CN1329589A - 用作神经肽yy5受体的配体的n－芳烷基氨基1,2,3,4－四氢萘 - Google Patents

用作神经肽yy5受体的配体的n－芳烷基氨基1,2,3,4－四氢萘 Download PDF

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Abstract

神经肽YY5(NPY5)受体的配体的式(Ⅰ)β－氨基1,2,3,4－四氢萘衍生物,其制备方法,和含有所述β－氨基1,2,3,4－四氢萘衍生物作为活性组分的药物组合物得以描述。所述β－氨基1,2,3,4－四氢萘可用于治疗与NPY受体亚型Y5有关的障碍或疾病。

Description

用作神经肽YY5受体的配体的N-芳烷基氨基1，2，3，4-四氢萘
                     发明领域
本发明涉及一系列β-氨基1，2，3，4-四氢萘衍生物，含有它们的药物组合物，以及在其制备中使用的中间体。本发明化合物是神经肽YY5(NPY5)受体—与多种中枢神经系统障碍以及情感性病症有关的一种受体—的配体。
                     发明背景
哺乳动物中枢神经系统的调节和功能是由一系列互相依赖的受体、神经元、神经递质和蛋白控制的。神经元在该系统中起关键作用，例如，当在外部或内部刺激时，它们通过释放出与特异性蛋白结合的神经递质而起作用。内源性小分子神经递质的一般实例例如乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、谷氨酸盐、和γ-氨基丁酸是众所周知的，它们是识别作为配体的这些化合物的特异性受体(“神经药理学的生化基础”(“The Biochemical Basis ofNeuropharmacology”)，第6版，Cooper，J.R.；Bloom，F.E.；Roth，R.H.Eds.，Oxford University Press，New York，NY 1991)。
除了内源性小分子神经递质以外，还不断地有证据表明神经肽在神经原的功能中起固有作用。现在据信，神经肽与人中枢神经系统的1000亿个神经元的大概一半以上定位在一起。除了人以外，还在多种动物中发现了神经肽。某些情况下，在这些物种当中，这些肽的组成有显著同源性。该发现意味着神经肽的功能是关键的，并且没有受到进化的影响。此外，与小分子神经递质不同，神经肽一般是由神经元核糖体合成的。在有些情况下，活性神经肽是作为经受酶促加工以生成活性物质的较大蛋白的一部分而生成的。根据与小分子神经递质的这些不同，基于神经肽的策略可提供治疗CNS疾病和障碍的新手段。具体来说，影响神经肽与其各自的受体结合或者改善由神经肽介导的反应的活性剂具有治疗与神经肽有关的疾病的潜在可能。
有多种与中枢神经系统内的受体和配体的复杂且相互依赖的系统有关的病症；这些病症包括神经变性疾病，情感性障碍例如焦虑症、抑郁症、疼痛和精神分裂症，以及包括代谢病症、即肥胖症在内的情感性病症。人们已经用调节神经元对内源性神经递质的反应的小分子和多肽治疗这些病症、障碍和疾病。
神经肽类的一个实例是神经肽Y(NPY)。NPY首先是从猪脑中分离出来的(Tatemoto，K等人，Nature 1982，296，659)，并且据表明在结构上与胰多肽(PP)家族的其它成员例如主要由肠中的内分泌细胞合成的肽YY和由胰腺合成的胰多肽相似。神经肽Y是由36个氨基酸构成的包含酰氨化C-末端的单肽蛋白。象胰多肽家族的其它成员一样，NPY具有显著构象，这种构象是由通过特色PP-折叠连接的N-末端聚脯氨酸螺旋区域和两亲螺旋构成的(Vladimir，S.等人，Biochemistry 1990，20，4509)。此外，已经研究清楚了多种动物的NPY序列，并且它们都表现出与人的该蛋白有高度同源性(在大鼠、狗、兔子、猪、牛和绵羊中＞94％)(参见Larhammar，D“神经肽Y与相关肽的生物学”(“The Biology of Neuropeptide Y andRelated Peptides”)，Colmers，W.F.和Wahlestedt，C.Eds.，Human Press，Totowa，NJ 1993)。
已经鉴定和辨别了结合作为配体的NPY和相关肽的内源性受体蛋白，并且已经克隆和表达了几种这样的蛋白。假设标识是已知的，现在根据结合特性、药理性质和/或组成确认了6种不同受体亚型[Y1、Y2、Y3、Y4(PP)、Y5、Y6(以前称为Y5受体)](Wahlestedt，C.等人，Ann NY Acad.Sci.1990，611，7；Larhammar，D.等人，J.Biol.Chem.1992，267，10935；Wahlestedt，C.等人，Regul.Pept.1986，13，307；Fuhlendorff，J.U.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，182；Grundemar，L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1991，258，633；Laburthe，M.等人，Endocrinology 1986，118，1910；Castan，I.等人，Endocrinology 1992，131，1970；Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168；Weinberg，D.H.等人，Journal ofBiological Chemistry 1996，271，16435；Gehlert，D.等人，Current Pharmaceutical Design 1995，1，295；Lundberg，J.M.等人，Trends in Pharmaceutical Sciences 1996，17，301)。大多数、也许所有NPY受体蛋白属于所谓G蛋白偶联受体(GPCRs)家族。神经肽Y5受体—一种推定的GPCR—通过腺苷酸环化酶的作用负向调节细胞环腺苷酸(cAMP)的水平(Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168；Gerald，C.等人的PCT WO 96/16542)。例如，在成神经细胞瘤细胞系中NPY抑制毛喉素刺激的cAMP生成/水平。以该方式模拟NPY的Y5配体是激动剂，竞争性逆转NPY对毛喉素刺激的cAMP生成的抑制的配体是拮抗剂。
神经肽Y自身是NPY受体的原型底物，并且其结合可在体外和体内引起多种药理和生物作用。当施用到活动物的脑中(脑室内(icv)或扁桃体内)时，NPY在建立的焦虑动物模型例如升高的迷宫、Vogel处罚饮水和Geller-Seifter杆压冲突模型中产生抗焦虑作用(Heilig，M.等人，Psychopharmacology 1989，98，524；Heilig，M.等人，Reg.Peptides 1992，41，61；Heilig，M.等人，Neuropsycho-pharmacology 1993，8，357)。因此，假定模拟NPY的化合物可用于治疗焦虑性障碍。
在重性抑郁症患者和自杀者的脑脊液中神经肽Y的免疫反应性显著降低(Widdowson，P.S.等人，Journal of Neurochemistry 1992，59，73)，并且与对照组相比，用三环类抗抑郁剂治疗的大鼠中NPY显著增加(Heilig，M等人，European Journal of Pharmacology 1988，147，465)。这些发现意味着不充分的NPY反应可能在一些抑郁症中起作用，并且调节NPY释放系统的化合物可用于治疗抑郁症。
在学习动物模型中，神经肽Y改善了记忆和成绩分数(Flood，J.F.等人，Brain Research 1987，421，280)，并因此可用作用于治疗神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病(AD)以及AIDS相关病与老年性痴呆的认识增强剂。
在经受高交感神经活动发作例如手术、新生儿分娩以及出血的动物和人中存在增高的NPY血浆水平(Morris，M.J.等人，Journal ofAutonomic Nervous System 1986，17，143)。因此改变NPY释放系统的化学物质可用于减轻紧张症状。
在啮齿动物中神经肽Y还调节内分泌功能例如促黄体激素(LH)的释放(Kalra，S.P.等人，Frontiers in Neuroendrocrinology1992，13，1)。因为LH对于哺乳动物排卵起关键作用，所以模拟NPY作用的化合物可用于治疗不育症、特别是患有黄体期缺陷的妇女。
神经肽Y是食物摄取的强力刺激剂；当直接注射到CNS中时，低至十亿分之一克的NPY使得饱足大鼠进食过量(Clark，J.T.等人，Endocrinology 1984，115，427；Levine，A.S.等人，Peptides 1984，5，1025；Stanley，B.G.等人；Life Sci.1984，35，2635；Stanley，B.G.等人；Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1985，82，3904)。因此当脑室内施用时，NPY使啮齿动物开胃、但不引起焦虑，所以神经肽受体拮抗作用可用于治疗饮食障碍例如肥胖、神经性厌食和神经性食欲过盛。
近几年来发现和研发了多种强效、结构不同的小分子Y1拮抗剂(Hipskind，P.A.等人，Annu.Rep.Med.Chem.1996，31，1-10；Rudolf，K.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，271，R11；Serradeil-Le Gal，C.等人，FEBS Lett.1995，362，192；Wright，J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1809；Poindexter，G.S.等人的US 5668151；Peterson，J.M.等人的WO 9614307(1996))。然而，尽管提出了在进食啮齿动物模型中的活性，但是并不清楚进食反应的抑制是否归因于Y1受体的拮抗作用。
几个划时代的研究有力地提出，“非典型Y1”受体和/或Y5受体而不是经典的Y1受体是在动物中引起NPY刺激的食物消耗的原因。已经有人表明，尽管在经典的Y1受体上结合很弱，但是NPY片段NPY2-36是强效进食诱导剂(Stanley，B.G.等人，Peptides 1992，13，581)。相反，据报道，强效且选择性的Y1激动剂在刺激动物进食方面无效(Kirby，D.A.等人，J.Med.Chem.1995，38，4579)。与本发明更相关的是，据报道，当注射到大鼠丘脑下部时，[D-Trp32]NPY—一种选择性Y5受体激活剂—刺激食物摄取(Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168)。因为[D-Trp32]NPY似乎是没有适当Y1活性的Y5受体完全激动剂，因此假定Y5受体是引起进食反应的原因。所以拮抗Y5受体的化合物应当能有效地抑制食物摄取、特别是由NPY刺激的食物摄取。
PCT WO 97/20822中公开了起Y5拮抗剂作用的N-取代的2，4-二氨基喹唑啉，并且描述它们能降低动物的食物消耗。在该出版物以及其它任何出版物中都没有提及Y5受体的配体α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氢萘。在本申请中描述的N-取代的氨基1，2，3，4-四氢萘是新化合物，它们可能具有与其它已知Y5配体不同的结合方式，并且也结合到Y5受体的类似区域上。
                         发明简述
本发明涉及式I化合物、和其对映异构体、非对映异构体以及可药用盐：
Figure A9981421400141
(1)其中
R1独立地选自氢；羟基；卤素；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘、三氟烷基和C1-8烷氧基；C3-6环烷基；C3-8环烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8环烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基和氰基；
n是0-2；
R2选自氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；卤素例如氟和氯；C3-7环烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；苯硫基和取代的苯硫基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、硝基和氨基；杂芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的杂环基，其中取代基选自C1-6烷基和卤素；
L选自C1-8亚烷基；C2-8亚链烯基；C2-8亚链炔基；C1-4亚烷基C3 -8亚环烷基；
R3选自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；烷氧基烷基氧基；环烷基；取代的环烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；苯基；取代的苯基，其中取代基选自C1-8烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基和氰基；萘基；取代的萘基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基；杂芳基，其中所述杂芳基选自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的杂芳基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基。
除非另外指出，否则本文所用术语“烷基”和“烷氧基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都包括具有1-8个碳原子的直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基-3-丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基。烷氧基是由上述直链或支链烷基形成的氧醚。术语“芳基”包括苯基和萘基。除非另外指出，否则术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。术语“环烷基”包括具有3-7个碳原子的环烷基。在描述取代基时，术语“独立地”是表示，当可能有多于一个这样的取代基时，这些取代基彼此间可相同或不同。
可通过本领域技术人员已知的技术将包含碱性部分的本发明化合物转化成相应的酸加成盐。可用来形成酸加成盐的适当酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、和糖精等。酸加成盐一般可通过将式I化合物的游离碱与酸反应、并分离所得盐而制得。
含有一种或多种本发明化合物作为活性组分的药物组合物可依据常规制药技术通过将本发明化合物与药物载体充分混合而制得。根据所需给药途径(例如口服或非胃肠道给药)，载体可呈多种形式。因此，对于液体口服制剂例如悬浮剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。还可用物质例如糖将固体口服制剂包衣，或者进行肠溶包衣以控制主要吸收部位。对于非胃肠道给药，载体通常由无菌水组成，并且可加入其它组分来提高溶解度或保存。还可用含水载体与适当添加剂制备可注射悬浮剂或溶液剂。
本发明活性组分的日给药剂量取决于需要这种治疗的患者的年龄、待治疗的特定病症以及给药方式。一般情况下，根据给药方式和所治疗患者的体重，日给药剂量大约为约10mg-约250mg。对于特定疾病或障碍，确定最佳剂量和给药频率在了解所治疗的该特定疾病或障碍的技术人员的实验能力内。
作为NPY5受体调节剂，式I化合物可用于治疗饮食障碍例如肥胖症、神经性厌食和神经性食欲过盛，和异常病症例如癫痫症、抑郁症、焦虑症、以及调节NPY5受体可能对其有用的性/生殖障碍。本发明化合物与内源性配体NPY和PYY以及可能的非内源性配体竞争，并与NPY5受体结合。此外，本发明化合物通过结合Y5受体来拮抗NPY的作用而表现出拮抗剂活性。
本发明化合物是NPY5受体的配体，但是其作用并不是必须仅局限在由于结合这种或任何神经肽、神经递质或G蛋白偶联受体而有的药理或生物作用上。例如，本发明化合物还结合多巴胺或血清素受体。本发明化合物可用于调节代谢和内分泌功能、特别是与饮食有关的代谢和内分泌功能，并因此可用于治疗肥胖症。此外，本发明化合物可用于调节其它内分泌功能，特别是由垂体和下丘脑腺控制的内分泌功能，并因此可用于治疗由于促黄体激素(LH)释放不足而引起的不排卵/不育症。
本发明包括含有一种或多种式I化合物的药物组合物。此外，本发明还包括在式I化合物的制备中使用的中间体。
优选的式I化合物的实例包括：
Figure A9981421400171
Figure A9981421400181
Figure A9981421400191
                      发明详述
本发明式IN-取代的氨基1，2，3，4-四氢萘是通过几种不同的化学合成方法合成的，在下文实施例中对此作详细描述。由几个顺序化学操作组成的各合成路线一般可概括如下：合成路线A：·将取代基引入到四氢萘酮核上·将所得取代的四氢萘酮还原胺化以获得式I化合物或合成路线B：·将取代基引入到四氢萘酮核上·转化成相应的α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氢萘·将该氨基1，2，3，4-四氢萘酰化·还原以重新生成氨基1，2，3，4-四氢萘系统，来获得式I化合物
或
合成路线C：
·将取代基引入到四氢萘酮核上
·转化成相应的α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氢萘
·将α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氢萘还原烷基化以获得式I化合物
一般优选将各操作步骤的产物与反应混合物的其它成分分离开，并在用作随后的步骤中的原料之前将其纯化。分离技术一般包括蒸发、提取、沉淀和过滤。纯化技术一般包括柱色谱法(Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。终产物、中间体和原料的结构是通过分光镜、光谱和分析方法包括核磁共振(NMR)、质谱(MS)和液相色谱法(HPLC)证实的。在关于本发明化合物的制备的描述中，乙醚、四氢呋喃、和二氧杂环己烷是醚类溶剂的通常实例；苯、甲苯、己烷和环己烷是典型烃类溶剂，二氯甲烷和二氯乙烷是代表性卤代烃溶剂。当产物是作为酸加成盐分离出来时，可通过本领域技术人员已知的技术获得游离碱。
具体来说，在室温-回流温度下，在惰性卤代烃、醚或烃溶剂例如苯中，在碱例如哌啶存在下，将适当取代的四氢萘酮(II)与芳基或杂芳基醛反应，以获得相应的亚苄基四氢萘酮或杂芳基亚甲基四氢萘酮(III)。将四氢萘酮(III)溶于惰性烃、醚、酯或醇溶剂例如甲醇中，并在适当催化剂例如披钯炭存在下于常压-约100p.s.i.压力下与氢气反应。在室温-回流温度下进行该反应，以生成所需的取代四氢萘酮产物(IV)(反应方案1)。
制备取代的四氢萘酮(IV)的另一方法包括，在室温-回流温度下，在惰性卤代烃溶剂例如二氯甲烷或烃溶剂例如苯中于迪安-斯榻克(Dean-Stark)条件下(除去水)，或者在醇溶剂例如甲醇中，将适当取代的四氢萘酮(II)与碱例如吡咯烷反应，以获得烯胺(V)。通过在室温-回流温度下在惰性溶剂例如乙腈中与苄基卤化物、杂环烷基卤化物或烯丙型卤化物反应来将烯胺(V)烷基化，以获得取代的亚铵盐(VI)。通过在惰性烃、醚、醇或卤代烃溶剂或其混合物例如甲醇和二氯甲烷中将(VI)与水和无机酸或有机酸例如盐酸或冰醋酸反应来将盐(VI)水解，以获得所需的取代四氢萘酮产物(IV)(反应方案1)。
Figure A9981421400211
                         反应方案1
式IN-取代的氨基1，2，3，4-四氢萘是如下所述制得的：在室温-回流温度下，例如在惰性醚、卤代烃、或醇溶剂例如分别在二氯甲烷或甲醇中，在还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将适当取代的四氢萘酮(IV)与胺(H2N-L-R3)反应，以获得所需的顺式-N-取代的氨基1，2，3，4-四氢萘产物(I)(反应方案2)。在某些情况下，还形成了副产物反式氨基1，2，3，4-四氢萘。通过用有机酸或无机酸(HX)例如三氟乙酸或盐酸处理，顺式氨基1，2，3，4-四氢萘(I)还可以作为酸加成盐分离出来(反应方案2)。
Figure A9981421400221
                     反应方案2
或者，可如下所述将取代的四氢萘酮(IV)转化成相应的氨基1，2，3，4-四氢萘：例如在惰性卤代烃、烃、醚或醇溶剂例如甲醇中，在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，将取代的四氢萘酮(IV)与铵盐例如乙酸铵反应，以生成顺式氨基1，2，3，4-四氢萘(VII)。在某些情况下，还形成了副产物反式氨基1，2，3，4-四氢萘(VIII)。通过用有机酸或无机酸例如三氟乙酸或盐酸处理，顺式氨基1，2，3，4-四氢萘(VII)还可以作为酸加成盐分离出来(反应方案3)。
                       反应方案3
化合物IX是通过合适的酰胺化方法(参见Gross和Meienhofer，Eds.，“多肽”(“The Peptides”)，Vols.1-3，Academic Press，New York，NY，1979-1981)制得的。通过本领域技术人员已知的肽偶合方法将羧酸转化成活化酯，然后与氨基1，2，3，4-四氢萘(VII)反应，以获得相应的酰胺产物。例如，在室温-回流温度下，在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如二异丙基乙胺存在下，将羧酸例如3，4-二甲氧基丙酸与HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和β-氨基1，2，3，4-四氢萘(VII)反应，以获得酰胺(IX)。
本发明N-取代的氨基1，2，3，4-四氢萘化合物(I)是通过将四氢萘酰胺(IX)与合适的还原剂例如硼烷-四氢呋喃复合物或氢化锂铝在惰性烃溶剂例如甲苯或醚溶剂例如四氢呋喃中于室温-回流温度下反应而制得的。通过用合适的有机酸例如三氟乙酸或或无机酸例如盐酸处理，可将终产物作为酸加成盐分离出来(反应方案4)。
                        反应方案4在上式中，L′＝C1-7亚烷基
其中化合物L＝亚烷基亚环烷基的式(I)化合物是按照上述反应方案4所示方式制得的。在常用肽偶合试剂例如DCC、HOBT或HBTU存在下将环烷羧酸与适当取代的β-氨基1，2，3，4-四氢萘反应。例如，将2-苯基-1-环丙烷甲酸与β-氨基1，2，3，4-四氢萘(VII)偶合，然后还原，获得了其中L＝亚甲基亚环丙基、且R3＝苯基的式(I)芳烷基氨基1，2，3，4-四氢萘。其中L＝亚链烯基的式(I)化合物是通过将肉桂酸化合物与适当取代的氨基1，2，3，4-四氢萘反应、然后把酰胺还原而制得的。例如，使用3，4-二甲氧基肉桂酸可生成其中L＝亚链烯基、且R3＝3，4-二甲氧基苯基的式(I)芳烷基氨基1，2，3，4-四氢萘。其中L＝亚链炔基的式(I)化合物是通过将适当取代的氨基1，2，3，4-四氢萘与1-卤代-4-芳基-2-炔烃例如1-氯-4-苯基丙炔反应而制得的。
用于制备本发明新芳烷基氨基1，2，3，4-四氢萘的原料能方便地获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法由可方便获得的物质制得。
                         实施例
下述实施例更详细地描述了本发明，并且是举例说明本发明，而不是限制本发明。所有化合物都是通过包括核磁共振、质谱、以及在某些情况下红外光谱和元素分析在内的多种方法鉴定的。核磁共振(300MHz NMR)数据是在四甲基硅烷的低场以ppm(parts permillion)报告的。质谱数据是以质量/电荷(m/z)单位报告的。除非另外指出，否则在实施例中使用的材料都是从商业渠道方便地获得的，或者通过本领域技术人员已知的标准方法合成的。当在下文中使用时，己烷是指己烷或市售己烷混合物。
                       实施例1外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺(6)
A.将6-甲氧基四氢萘酮(3.0g，17.0mmol)置于250mL园底烧瓶中，并溶于苯(90mL)。在搅拌下加入吡咯烷(2.4mL，28.8mmol)，用氩气吹洗该烧瓶。安装上迪安-斯榻克分水器和回流冷凝器，并将该溶液加热回流67小时。冷却后，将溶剂真空蒸发，获得了烯胺2，为橙色玻璃状固体，将其不进一步纯化而直接用于下一反应。
MS(MH+)230；1H NMR(CDCl3)1.92(m，4H)，2.45(t，2H)，2.84(t，2H)，3.26(m，4H)，3.79(s，3H)，5.11(s，1 H)，6.65(m，2H)，6.81(m，1H).
B.在250mL园底烧瓶中将烯胺2溶于乙腈(90mL)中，在搅拌下向该溶液中加入苄基溴(3.4mL，29mmol)。用氩气吹洗该烧瓶，挂接上回流冷凝器。将该溶液加热回流19小时。冷却后，将溶剂真空除去，用乙醚研制所得橙色玻璃状固体，反复过滤直至除去所有残余的苄基溴。将所得亚铵盐3不进一步纯化而直接用于下一步反应。MS(MH-)320。
C.将上一反应所得亚铵盐3转移到500mL锥形瓶中，加入甲醇(100mL)、二氯甲烷(50mL)、水(50mL)、和冰醋酸(3mL)。用氮气吹洗所得混合物，盖上塞子，并搅拌14小时。将溶剂真空除去。把所得油状物溶于乙酸乙酯(250mL)中，并用水洗涤(4×100mL)。将有机提取液用硫酸镁干燥，过滤，把溶剂真空除去，获得了油状粗产物。通过色谱法(硅胶柱(大小为2.5×27cm)；洗脱剂为25％乙酸乙酯：75％己烷(v/v))纯化该粗产物。将收集的级分蒸发后，获得了3，4-二氢-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4，为黄色浓厚油状物(2.13g，8.0mmol)。
MS(MH+)267；1H NMR(CDCl3)2.43-2.60(m，3H)，2.75-2.81(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.68(dd，2H)，3.79(s，3H)，6.58-6.91(m，5H)，7.15(m，3H).(Figure 1).
                             图1
或者，如下所述制备3，4-二氢-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4：
B′.在搅拌下将6-甲氧基四氢萘酮1(1.0g，5.7mmol)溶于在50mL园底烧瓶内的苯(25mL)中。向该溶液中加入苯甲醛(0.60mL，5.9mmol)，然后加入催化哌啶(0.014mL，0.14mmol)。用氩气吹洗该烧瓶，并安装上装配有迪安-斯榻克分水器的回流冷凝器。将该溶液加热回流28小时，然后冷却至室温。把溶剂真空除去，获得了暗橙色油状物。将粗产物溶于乙醚(100mL)中，依次用3N盐酸(2×50mL)、水(1×50mL)、和最后用饱和盐水溶液(1×50mL)洗涤。将该橙色提取液用硫酸镁干燥，过滤，然后把溶剂真空除去。通过柱色谱法(硅胶柱(大小为5×25cm)；洗脱剂为25％乙酸乙酯：75％己烷(v/v))纯化所得油状物。将收集的级分蒸发后，获得了3，4-二氢-6-甲氧基-1-(苯基亚甲基)-2-萘酮5，为淡黄色油状物(0.70g，2.6mmol)，在冰箱中贮存时会固化。MS(MH+)265；1H NMR(CDCl3)2.54(t，2H)，2.98(t，2H)，3.79(s，3H)，6.63(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.12(d，1H)，7.29(m，3H)，7.40-7.48(m，3H).
C′.将化合物5(0.464g，1.8mmol)置于250mL Parr震动瓶内，并溶于乙酸乙酯(25mL)中。将10％披钯炭(0.029g)置于一个单独的瓶中，向该瓶中加入甲醇(25mL)以生成浆状液。然后将该混合物小心地加到上述Parr容器中，在大约50psi压力下将该混合物氢化19小时。将该反应溶液经由硅藻土垫过滤。把溶剂真空除去，通过柱色谱法(硅胶柱(大小为2.5×26cm)；洗脱剂为25％乙酸乙酯：75％己烷(v/v))纯化所得油状物。将收集的级分蒸发后，获得了3，4-二氢-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4，为灰白色油状物(0.40g，1.50mmol)(附图2)。图2
D.在园底烧瓶中将1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-酮4(0.134g，0.503mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向该搅拌的四氢萘酮溶液中加入3，4-二甲氧基苯乙胺(0.085mL，0.504mmol)和冰醋酸(0.029mL，0.507mmol)。向所得溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.150g，0.708mmol)，用氮气吹洗该烧瓶，将该溶液搅拌16小时。然后用1M氢氧化钠溶液(1×15mL)提取该反应溶液。再用乙醚(3×15mL)提取水相。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤，把溶剂真空除去。加入乙醚以溶解所得油状产物。向该乙醚溶液中加入过量1M HCl的乙醚溶液，使得粗产物以盐酸盐形式沉淀出来。用乙醚研制该粗产物盐，获得了棕褐色粉末。通过色谱法(硅胶柱(大小为2.5×16cm)；洗脱剂为98％二氯甲烷/1％甲醇/1％浓氨水溶液)纯化该粗产物。将收集的级分蒸发后，把产物溶于乙醚中，加入过量氯化氢乙醚溶液，生成了固体沉淀。用乙醚研制该固体，过滤，并通过抽吸进行干燥，获得了外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺6盐酸盐，为棕褐色粉末(0.051g，0.11mmol)(92％纯度，HPLC)(附图3)MS：M＋1＝432NMR(d6-DMSO)：9.43(br，1H)，9.27(br，1H)，7.32-7.15(m，3H)，7.11(d，2H)，6.94(m，2H)，6.82(m，1H)，6.68(d，1H)，6.33(dd，1H)，5.88(d，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.66(s，3H)，3.60-3.48(m，1H)，3.47-3.14(m，4H)，3.13-2.98(m，3H)，2.97-2.80(m，1H)，2.44(t，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.19-2.02(m，1H).
Figure A9981421400281
                             图3
                           实施例2外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半富马酸盐(8)
A.如实施例1所述制备四氢萘酮的烯胺(还参见Stork，G.；Brizzolara，A.；Landesman，H.；Szmuskovicz，J.；Terrell，R.J.Am.Chem.Soc.1963，85，207)。将四氢萘酮(25.0g，170mmol)与吡咯烷(19.9g，280mmol)在苯(500mL)中的溶液在装配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的园底烧瓶中加热。加热回流20小时后，将该反应混合物冷却，浓缩，获得了35.0g(定量产量)所需烯胺，为米色固体。将其不进一步纯化而直接使用。
B.如实施例1所述用苄基溴将上述烯胺烷基化(还参见Jensen，B.L.；Michaud，D.P.Synthesis 1977，848)。将苄基溴(45.7g，267mmol)加到该烯胺(33.3g，167mmol)在已经用4A分子筛干燥过的乙腈(400mL)内的溶液中。在氮气氛下将该混合物加热回流20小时。冷却后，将该反应混合物真空浓缩，获得了橙棕色半固体。用丙酮研制，然后过滤，获得了相应的亚铵盐，为米橙色固体。
C.将氯仿(50mL)、冰醋酸(100mL)、和水(400mL)加到该亚铵盐中，把所得混合物在室温搅拌20小时。再向该反应混合物中再加入氯仿，并分离各层。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了41.7g暗棕色油状物。将大约一半该产物在WatersDelta Prep 300LC装置上纯化，用0-100％氯仿-己烷梯度洗脱200分钟，获得了14.93g所需产物，为橙色油状物。合并含有不纯产物的级分，浓缩，并与另一半最初分离到的粗产物合并，在Waters DeltaPrep 300LC装置上纯化，用在己烷中的20-100％氯仿梯度洗脱200分钟，又另外获得了18.96g所需产物。3，4-二氢-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮7的总产量为33.89g(84％)。
MS(Cl-CH4)，m/z 237(MH+).1H NMR(CDCl3)2.37-2.64(m，3H)，2.75-2.87(m，1H)，3.12-3.30(m，2H)，3.72(t，J＝6.3Hz，1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.08-7.22(m，6H).
D.将氰基硼氢化钠(1.59g，25.3mmol)加到萘酮7(3.00g，12.7mmol)、色胺(2.03g，12.7mmol)、和乙酸(0.76g，12.7mmol)在甲醇(100mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌20小时，然后真空浓缩，获得了橙黄色固体。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了橙棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱纯化(10％己烷-氯仿-1％甲醇-氯仿)，获得了所需产物，为米红色泡沫状物。将该产物溶于最少量丙酮中，加入富马酸(0.84g)。加入乙醚和己烷以沉淀出乳色固体，用甲醇将所得固体结晶，获得了1.75g(31％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半富马酸盐8(附图4)。
mp241.5-244.5℃.MS(PB-CH4)，m/z 381(MH+).1H NMR(DMSO-d5)1.80-2.00(m，2H)，2.40-2.50(m 1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.88-3.24(m，9H)，6.27(d，J＝7.7Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.80(brt，J＝7.1Hz，1H)，6.88-7.28(m，11H)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，10.88(brs，1H).
元素分析C27H28N2·0.5 C4H4O4
计算值：C，79.42；H，6.89；N，6.39.
实测值：C，79.62；H，6.93；N，6.39.
Figure A9981421400301
                             图4
                           实施例3外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(9)
在氮气氛下，将氰基硼氢化钠(1.53g，24.4mmol)加到如实施例2所述制得的1-苄基四氢萘酮(2.88g，12.2mmol)、4-氟苄基胺(1.53g，12.2mmol)和乙酸(0.73g，12.2mmol)在甲醇(100mL)内的溶液中。搅拌20小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了黄色固体。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了黄棕色油状物，通过闪式硅胶色谱(25％己烷-氯仿)纯化该油状物，获得了3.80g暗棕色油状物。通过闪式硅胶色谱(25％己烷-氯仿)纯化该油状物，获得了2.39g红棕色油状物。把该油状物溶于甲醇(40mL)中，加入48％氢溴酸(0.73mL)。加入乙醚(900mL)后，从溶液中沉淀出了固体。从乙腈(用脱色炭脱色)和乙醚中结晶，获得了0.58g浅灰色针状物。再进行重结晶，获得了0.27g(5％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐9，为蓬松的白色粉末(附图5)。
mp251.5-252.5℃.MS(PB-CH4)，m/z 346(MH+).1H NMR(DMSO-d8)2.08-2.23(m，1H)，2.26-2.35(brs，1H)，2.83-3.00(m，1H)，3.07-3.20(m，2H)，3.25-3.45(brm，2H)，3.55-3.68(brd，1H)，4.40(AB quartet，2H)，5.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(t，1H)，6.97-7.15(m，4H)，7.16-7.29(m，3H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H).
元素分析C24H24FN·HBr
计算值：C，67.61；H，5.91；N，3.29；Br，18.47；F，4.46.
实测值：C，67.47；H，5.89；N，3.12；Br，17.97；F，4.26.
Figure A9981421400311
                               图5
                             实施例4外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺(11)；和外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(11a)
A.按照文献中的方法(Danheiser，R.L.；Morin，J.M.，Jr.；Salaski，E.J.J.Am.Chem.Soc.1985，107，8066；Ghosh，A.；Wang，W.；Freeman，J.P.；Althaus，J.S.；VonVoigtlander，P.F.；Scahill，T.A.；Mizsak，S.A.；Szmuskovicz，J.Tetrahedron1991，47，8653)制备1-苄基-1，2，3，4-四氢-2-萘胺。在氮气氛下，将氰基硼氢化钠(0.24g，3.81mmol)加到1-苄基四氢萘酮(0.90g，3.81mmol)、乙酸铵(2.94g，3.81mmol)、和未活化3A分子筛粉末在2-丙醇(21mL)内的悬浮液中。搅拌50小时后，将该反应混合物经由Dicalite过滤。用甲醇和氯仿洗涤滤饼。合并滤液，并真空浓缩，获得了乳色固体。向该固体中加入饱和碳酸钾水溶液直至呈碱性，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了有色油状物，将其通过闪式硅胶色谱纯化(2.5％甲醇-氯仿-5％甲醇-氯仿)，获得了0.38g 2-氨基-1-苄基四氢萘10，为棕色油状物(附图6)。
1H NMR(CDCl3)1.30(brs，可交换的，2H)，1.74-1.93(m，2H)，2.75-3.13(m，5H)，3.16-3.27(m，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-7.00(m，1H)，7.01-7.30(m，7H).
B.在氮气氛下，将2-茴香醛(0.22g，1.60mmol)加到2-氨基-1-苄基四氢萘10(0.38g，1.60mmol)与乙酸(0.096g，1.60mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g，2.40mmol)内的溶液中。将所得悬浮液搅拌5天，然后真空浓缩，获得了黄色膜状物。向该残余物中加入饱和碳酸钾水溶液(40mL)和氯仿(40mL)。分离各层，用氯仿提取水层。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了0.51g外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺11，为棕色油状物。
                        图6
或者，可如下所述制备化合物11：
A.在氮气氛下，将氰基硼氢化钠(0.46g，7.28mmol)加到1-苄基-2-四氢萘酮(0.86g，3.64mmol)、2-甲氧基苄基胺(0.50g，3.64mmol)、和乙酸(0.22g，3.64mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中。搅拌48小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了棕色油状物。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(25mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了棕色油状物，将其通过闪式硅胶色谱纯化(1％甲醇-氯仿-5％甲醇-氯仿)，获得了1.0g 1-苄基-2-(2-甲氧基苄基氨基)四氢萘，为棕色油状物。
以较大规模重复该反应顺序。在氮气氛下，将氰基硼氢化钠(1.71g，27.3mmol)加到1-苄基四氢萘酮(3.22g，13.6mmol)、2-甲氧基苄基胺(1.87g，13.6mmol)、和乙酸(0.82g，13.6mmol)在甲醇(40mL)内的溶液中。搅拌20小时后，TLC(薄层色谱法)分析表明反应进行了大约75％，因此再向该反应混合物中加入0.85g氰基硼氢化钠。在搅拌16小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了黄色固体。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(25mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了4.07g橙棕色油状物。将该油状物与上面制得的那批顺式-1-苄基-2-(2-甲氧基苄基氨基)四氢萘粗产物合并，并通过闪式硅胶色谱纯化(1％甲醇-氯仿-2.5％甲醇-氯仿)，获得了1.82g纯的所需产物，为棕色油状物，和0.85g含有微量杂质(TLC分析)的产物，以及1.01g为橙棕色油状物的不纯产物。将该纯产物溶于甲醇(75mL)中，加入氢溴酸(0.57mL)。当加入乙醚(900mL)时，从溶液中沉淀出了乳色固体。将该几乎纯的产物溶于甲醇，加入48％氢溴酸(0.27mL)。加入乙醚(900mL)，从溶液中沉淀出了乳色固体。将该不纯产物(1.01g)通过闪式硅胶色谱纯化(10％己烷-氯仿-纯氯仿)，又另外获得了0.46g所需产物，为金棕色油状物。将该产物溶于甲醇(5mL)中，加入氢溴酸(0.14mL)。当加入乙醚(500mL)时，从溶液中沉淀出了乳色固体。独立地收集这些固体；TLC分析表明它们是相同的，因此把这些盐粗产物合并，从甲醇中结晶(用脱色炭脱色)，获得了2.24g(24％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐11a，为白色蓬松的针状物。
mp 246.5-250.5℃.MS(Cl-CH4)，m/z 358(MH+).1HNMR(DMSO-d6)2.03-2.18(m，1H)，2.16-2.29(brm，1H)，2.83-3.18(m，5H)，3.23-3.40(m，2H)，3.58-3.69(brm，1H)，3.83(s，3H)，5.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(brt，J＝6.7Hz，1H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99-7.16(m，4H)，7.17-7.32(m，4H)，8.74-8.92(brs，1H)，8.90-9.12(brs，1H).
元素分析C25H27NO·HBr
计算值：C，68.49；H，6.44；N，3.19；Br，18.23.
实测值：C，68.51；H，6.41；N，3.14；Br，18.62.
                         实施例5外消旋-顺式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(12)
A.按照与实施例2制备1-苄基四氢萘酮相类似的方法制备1-(4-氟苄基)四氢萘酮。将四氢萘酮(10.0g，68.4mmol)与吡咯烷(8.0g，112mmol)在苯(200mL)中的溶液在装配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的园底烧瓶中加热。回流2天后，将该反应混合物冷却，浓缩，获得了所需烯胺，为棕灰色泡沫状物。该产物不纯化直接使用。
B.将4-氟苄基溴(20.7g，109mmol)加到烯胺在已经用4A分子筛干燥过的乙腈(200mL)内的溶液中。将该混合物在氮气氛下加热回流3天。冷却后，将该反应混合物真空浓缩，获得了棕色固体。向该物料中加入氯仿(25mL)、冰醋酸(50mL)和水(200mL)，把所得混合物在室温搅拌20小时。再向该反应混合物中加入氯仿，分离各层。用水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了24.2g相应的苄基四氢萘酮，为暗棕色油状物。通过闪式硅胶柱(25％己烷-氯仿)纯化该残余物，获得了17.9g红色油状物，将其通过闪式硅胶柱(1∶1己烷-氯仿)进一步纯化，获得了12.1g(70％)所需产物1-(4-氟苄基)四氢萘酮，为黄色油状物。MS(Cl-CH4)，m/z 255(MH+).1H NMR(CDCl3)2.38-2.56(m，3H)，2.76-2.86(m，1H)，3.21(AB octet，J＝15.5，6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6.2Hz，1H)，6.75-6.85(m，4H)，6.93(dd，J＝7.5，2.8Hz，1H)，7.09-7.22(m，3H).
C.将氰基硼氢化钠(2.05g，32.6mmol)加到1-(4-氟苄基)-β-四氢萘酮(4.15g，16.3mmol)、2-甲氧基苄基胺(1.79g，13.1mmol)、和乙酸(0.78g，13.1mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌20小时，然后真空浓缩，获得了棕色泡沫状物。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了5.92g红棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-39∶70己烷-氯仿)纯化该残余物，获得了1.92g纯的顺式异构体，为棕色油状物。把该油状物溶于甲醇(25mL)中，加入48％氢溴酸(0.53mL)。加入乙醚(900mL)，从溶液中沉淀出了乳色固体。除了1.92g纯的顺式异构体以外，还分离到了1.69g纯度稍差的顺式异构体。将其溶于甲醇(25mL)中，加入48％氢溴酸(0.46mL)。加入乙醚(900mL)，生成了浅粉红色沉淀。独立地收集这些固体，通过TLC分析表明它们是相同的。合并这些产物，从甲醇中结晶(用脱色炭脱色)，获得了2.24g(28％)外消旋-顺式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐12，为白色羽毛状结晶。
mp 253.5-255℃.MS(Cl-CH4)，m/z 376(MH+).1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.30(m，2H)，2.84-3.02(m，1H)，3.04-3.23(m，2H)，3.42(brd，J＝11.8Hz，2H)，3.53-3.68(brm，1H)，3.84(s，3H)，4.39(bAB quartet，2H)，5.98(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99-7.16(m，8H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，8.68-8.88(brs，1H)，9.00-9.22(brs，1H).
元素分析C25H26FNO·HBr
计算值：C，63.94；H，6.37；N，2.90；Br，16.55；F，3.93.
实测值：C，63.81；H，5.74；N，2.91；Br，16.19；F，4.19.
                     实施例6外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺-草酸盐(13)
从上述实施例5描述的色谱纯化中分离到0.29g纯的外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺，为金棕色油状物。此外，还分离到了0.60g顺式和反式萘胺的混合物，为棕色油状物。将该混合物通过闪式硅胶柱色谱法纯化(1∶1己烷-氯仿-1∶3己烷-氯仿)，获得了0.53g纯的反式异构体，为黄色玻璃状物。将这两批纯反式异构体合并，溶于甲醇(5mL)中，加入草酸(0.16g)。加入乙醚(150mL)和己烷(600mL)后，从溶液中沉淀出了白色固体。从乙腈(用脱色炭脱色)与乙醚中结晶，获得了0.20g(3％)外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐13，为雪白色粉末。
mp 191.5-193.5℃.MS(Cl-CH4)，m/z 376(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.92-2.09(brm，1H)，2.14-2.30(brm，1H)，2.67-3.00(m，6H)，3.13-3.26(brm，1H)，3.30-3.42(brm，1H)，3.71(s，3H)，6.90(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-7.32(m，10H)，7.36(t，1H).
元素分析C25H26FNO·C2H2O4
计算值：C，69.66；H，6.06；N，3.01；F，4.08.
实测值：C，69.33；H，6.03；N，3.08；F，4.28.
                         实施例7外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(14)
在氮气氛下将氰基硼氢化钠(1.49g，23.4mmol)加到如实施例2所述制得的1-苄基四氢萘酮(2.80g，11.8mmol)与4-氟苯乙胺盐酸盐(2.08g，11.8mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中。搅拌20小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了黄棕色固体。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了4.46g黄棕色油状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿)纯化该油状物，获得了3.70g红棕色油状物。通过闪式硅胶柱(1∶1己烷-氯仿)纯化该油状物，获得了3.10g红棕色油状物。再通过另一闪式硅胶柱(1∶1己烷-氯仿)纯化该油状物，获得了2.36g棕色油状物。把该油状物溶于甲醇(20mL)中，加入48％氢溴酸(0.66mL)。加入乙醚(950mL)后，从溶液中沉淀出了白色固体。从甲醇中结晶，获得了1.32g(25％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐14，为蓬松的雪白色粉末。
mp 259-260.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 360(MH+).1H NMR(DMSO-d6)2.02-2.12(brm，1H)，2.11-2.32(brm，1H)，2.82-3.00(brm，1H)，3.00-3.21(brm，4H)，3.20-3.52(m，5H)，3.52-3.70(brm，1H)，5.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(t，J＝6.7Hz，1H)，6.98-7.19(m，4H)，7.18-7.32(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，8.75-9.10(m，2H).
元素分析C25H26FN·HBr
计算值：C，68.18；H，6.18；N，3.18；Br，18.14；F，4.31.
实测值：C，67.96；H，6.04；N，3.00；Br，18.12；F，4.51.
                          实施例8外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(15)
A.将7-甲氧基四氢萘酮(5.0g，28.4mmol)与吡咯烷(3.31g，46.5mmol)在苯(80mL)中的溶液在装配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的园底烧瓶中加热。加热回流20小时后，将该反应混合物冷却，浓缩，获得了烯胺，为棕色油状物。该产物不纯化直接使用。
B.将苄基溴(7.76g，109mmol)加到烯胺在已经用4A分子筛干燥过的乙腈(100mL)内的溶液中。将该混合物在氮气氛下加热回流20小时。冷却后，将该反应混合物真空浓缩，获得了橙色泡沫状物。向该残余物中加入氯仿(12.5mL)、冰醋酸(25mL)和水(100mL)，把所得混合物在室温搅拌20小时。再向该反应混合物中加入氯仿，分离各层。用水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了10.31g红棕色油状物。通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-1∶3己烷-氯仿)纯化该残余物，获得了2.60g纯产物(为橙色油状物)，和1.99g棕色油状物，将该棕色油状物通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-1∶3己烷-氯仿)纯化，另外获得了1.62g所需产物，为棕色油状物。1-苄基-7-甲氧基四氢萘酮的总产量为4.22g(56％)。
1H NMR(CDCl3)2.36-2.61(m，3H)，2.74-2.82(m1H)，3.18(AB octet，J＝13.3，7.4Hz，2H)，3.60-3.70(m，4H)，6.39(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.20(m，3H).
C.将氰基硼氢化钠(0.84g，13.3mmol)加到1-苄基-7-甲氧基四氢萘酮(1.77g，6.64mmol)、2-甲氧基苄基胺(0.91g，6.64mmol)、和乙酸(0.40g，6.64mmol)在甲醇(100mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌3天，然后真空浓缩，获得了黄色泡沫状物。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了红棕色油状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-1∶9己烷-氯仿)纯化该残余物，获得了所需产物，为红棕色油状物。把该油状物溶于甲醇(300mL)中，加入48％氢溴酸(0.62mL)。加入乙醚(800mL)和己烷(200mL)，从溶液中沉淀出了乳色固体。用甲醇将该固体结晶，获得了1.31g(42％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐15。
mp 262-264.5℃.MS(Cl-CH4)，m/z 388(MH+).1HNMR(DMSO-d6)2.01-2.30(m，2H)，2.69-2.92(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.35(m，1H)，3.24(s，3H)，3.25-3.48(brm，2H)，3.51-3.62(brm，1H)，3.85(s，3H)，4.36(AB multiplet，2H)，6.66(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.98-7.15(m，6H)，7.18-7.32(m，4H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，8.62-8.82(brs，1H)，8.98-9.18(brs，1H).
元素分析C26H29NO·HBr
计算值：C，66.67；H，6.46；N，2.99；Br，17.06.
实测值：C，66.51；H，6.71；N，2.87；Br，16.59.
                    实施例9外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐(16)
将氰基硼氢化钠(1.33g，21.2mmol)加到如实施例5所述制得的1-(4-氟苄基)-β-四氢萘酮(2.70g，10.6mmol)、2-色胺(2.70g，10.6mmol)、和乙酸(0.64g，10.6mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌2天，然后真空浓缩，获得了橙黄色固体。向该残余物中加入饱和碳酸钾水溶液(100mL)，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了5.92g红棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)纯化该残余物，获得了0.43g反式产物，为红棕色泡沫状物。把该泡沫状物溶于丙酮(10mL)中，加入草酸(0.13g)。加入乙醚(100mL)和己烷(900mL)，从溶液中沉淀出了乳色固体。将该固体从丙酮和乙醚中结晶(用脱色炭脱色)，获得了0.08g(2％)外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐16，为白色细粉末。
mp 220.5-221.5℃.MS(PB-CH4)，m/z 399(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.93-2.10(m，1H)，2.12-2.30(m，1H)，2.67-2.98(m，6H)，2.97-3.20(m，2H)，3.28-3.45(m，2H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，7.04-7.23(m，8H)，7.20-7.31(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-9.05(brs，1H).
元素分析C27H27FN2·C2H2O4
计算值：C，71.30；H，5.98；N，5.73；F，3.89.
实测值：C，71.01；H，5.89；N，5.58；F，4.04.
                    实施例10外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(17)
A.在氮气氛下，将氰基硼氢化钠(1.00g，15.9mmol)加到1-苄基四氢萘酮(1.88g，7.96mmol)和乙酸铵(3.07g，39.8mmol)在甲醇(100mL)内的悬浮液中。搅拌5天后，将该反应混合物浓缩，获得了米色泡沫状物。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了暗绿色油状物。向该残余物中加入1N盐酸(50mL)和氯仿(50mL)。有相当量的固体未溶解，将该混合物在真空下部分浓缩。过滤所得悬浮液，用乙醚洗涤收集到的固体。将由乙醚和1N盐酸组成的滤液倒入分液漏斗中，分离各层。加入碳酸钾固体将酸的水溶液碱化，然后用氯仿提取。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了1.44g(76％)2-氨基-1-苄基四氢萘，为绿色油状物，其光谱特征与在实施例4中制得的样本相同。
B.将2-甲氧基苯甲酰氯(1.12g，6.57mmol)加到2-氨基-1-苄基四氢萘(1.30g，5.48mmol)与三乙胺(1.12g，11.0mmol)在二氯甲烷(50mL)内的冰冷溶液中。将该溶液缓慢地升至室温。搅拌3天后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层，用氯仿提取水层。合并有机提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了2.71g金棕色油状物。用乙醚将该残余物结晶，然后依次用乙醚(用脱色炭脱色)、乙醚与己烷重结晶2次。最后一次用乙醚重结晶后，获得了0.14g(7％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐17，为雪白色针状物。
mp 132-134℃.MS(PB-CH4)，m/z 372(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.92-2.03(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.89-2.99(m，3H)，3.13(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.31-3.42(m，1H)，3.66(s，3H)，4.49-4.59(m，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02-7.32(m，10H)，7.43(td，J＝15.6，1.9Hz，1H)，7.93(brd，J＝7.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H).
元素分析C25H25NO2
计算值：C，80.83；H，6.78；N，3.77.
实测值：C，80.75；H，6.69；N，3.12.
                    实施例11外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺0.8富马酸盐0.8甲醇0.2水合物(18)
将氰基硼氢化钠(0.85g，13.7mmol)加到如实施例7所述制得的1-苄基-7-甲氧基四氢萘酮(1.82g，6.83mmol)、2-色胺(1.09g，6.83mmol)、和乙酸(0.41g，6.83mmol)在甲醇(100mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌4天，然后真空浓缩，获得了橙黄色固体。向该残余物中加入饱和碳酸钾水溶液(100mL)，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了3.23g红棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)纯化该残余物，获得了1.81g玫红米色泡沫状物。把该泡沫状物溶于丙酮(150mL)中，加入富马酸(0.51g)。加入乙醚(500mL)和己烷(300mL)，从溶液中沉淀出了乳色固体。将该固体从甲醇中结晶(用脱色炭脱色)，获得了1.09g(30％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺0.8富马酸盐0.8甲醇0.2水合物18，为亮晶晶的白色粉末。
mp 210-215.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 411(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.82-1.98(m，1H)，2.40(brt，J＝10.6Hz，1H)，2.68-3.04(m，5H)，3.05-3.28(m，4H)，3.32(s，3H)，5.68(brd，J＝2.5Hz，1H)，6.55(s，2H)，6.62(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.92-7.08(m，4H)，7.09(t，J＝7.1Hz，1H)，7.13-7.28(m，4H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，10.89(s，1H).
元素分析C28H30N2O·0.8C4H4O4·0.8MeOH·0.8H2O
计算值：C，72.16；H，6.96；N，5.26；卡尔费歇尔H2O，0.68.
实测值：C，72.19；H，6.87；N，5.17；卡尔费歇尔H2O，1.15.
                     实施例12外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐(19)
从上述实施例11描述的色谱纯化中分离到0.46g反式1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺，为玫瑰色膜状物。把该膜状物溶于丙酮(10mL)中，加入草酸(0.15g)。加入乙醚(300mL)和己烷(200mL)，沉淀出了米色固体。将该固体从甲醇和乙醚中结晶(用脱色炭脱色)，获得了0.12g(4％)外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐19，为雪白色粉末。
mp 215.5-216.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 411(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.92-2.08(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.66-2.78(brd，2H)，2.77-2.92(m，3H)，2.92-3.18(m，3H)，3.22-3.43(brm，2H)，3.65(s，3H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03-7.12(m，3H)，7.19-7.39(m，6H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22-8.79(brs，1H).
元素分析C28H30N2O·C2H2O4
计算值：C，71.98；H，6.44；N，5.60.
实测值：C，71.69；H，6.93；N，5.54.
                        实施例13外消旋-顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半富马酸盐甲醇(20)
A.将四氢萘酮(10.0g，68.4mmol)与吡咯烷(7.98g，112mmol)在苯(200mL)中的溶液在装配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的园底烧瓶中加热。加热回流20小时后，将该反应混合物冷却，浓缩，获得了烯胺，为乳色固体。该产物不纯化直接用于下一步骤。
B.将2-萘基甲基溴(24.2g，109mmol)加到烯胺在已经用4A分子筛干燥过的乙腈(200mL)内的溶液中。将该混合物在氮气氛下加热回流20小时。冷却后，将该反应混合物真空浓缩，获得了橙色泡沫状物。向该残余物中加入氯仿(25mL)、冰醋酸(50mL)和水(200mL)，把所得混合物在室温搅拌20小时。再向该反应混合物中加入氯仿(200mL)，分离各层。用水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了31.13g红棕色油状物。在Waters Delta Prep300LC装置上纯化该产物，用4∶1己烷-二氯甲烷-1∶1己烷-二氯甲烷洗脱，获得了16.22g(83％)纯的1-(2-萘基)四氢萘酮产物，为橙黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)2.40-2.68(m，3H)，2.75-2.88(m，1H)，3.36(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(t，J＝6.3Hz，1H)，6.92(d，7.4Hz，1H)，7.02(d，J ＝8.3Hz，1H)，7.05-7.22(m，3H)，7.33(s，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.81(m，1H).MS(FAB)，m/z 287(MH+).
C.将氰基硼氢化钠(1.44g，22.9mmol)加到如上所述制得的1-(2-萘基)四氢萘酮(3.28g，11.5mmol)、2-色胺(1.84g，11.5mmol)、和乙酸(0.69g，11.5mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌22小时，然后真空浓缩，获得了橙红色泡沫状物。向该残余物中加入饱和碳酸钾水溶液(150mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了3.23g红棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1已烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)纯化该残余物，获得了2.91g红棕色泡沫状物。把该泡沫状物溶于丙酮(20mL)中，加入富马酸(0.78g)。加入乙醚(200mL)和己烷(800mL)，从溶液中沉淀出了浅粉红色固体。收集固体，并从甲醇和丙酮中结晶(用脱色炭脱色)，获得了0.51g(9％)外消旋-顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半富马酸盐甲醇20，为白色粉末。
mp 188.5-189.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 431(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.80-2.02(m，2H)，2.63(dd，J＝12.4，9.4Hz，1H)，2.76-3.04(m，7H)，3.25-3.45(m，2H)，6.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.74(t，J＝6.7Hz，1H)，6.93-7.13(m，4H)，7.15-7.28(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.90(m，1H)，10.83(s，1H).
元素分析C31H30N2·0.5C4H4O4·MeOH
计算值：C，78.43；H，6.97；N，5.38.
实测值：C，78.08；H，6.66；N，5.42.
                        实施例14外消旋-反式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐(21)
从上述实施例13描述的色谱纯化中分离到0.51g反式产物，为米色泡沫状物。把该泡沫状物溶于丙酮(20mL)中，加入草酸(0.15g)。加入乙醚(20mL)和己烷(450mL)，沉淀出了乳色固体。收集产物，并从甲醇和乙醚中结晶，获得了0.23g(3.8％)外消旋-反式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐21，为雪白色粉末。
mp220.5-222.5℃.MS(PB-NH3)，m/z 431(MH+).1H NMR(DMSO-d5)1.98-2.12(m，1H)，2.17-2.38(m，1H)，2.70-2.91(m，3H)，2.92-3.22(m，3H)，3.25-3.85(m，4H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98-7.13(m，2H)，7.10-7.28(m，4H)，7.35(t，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.52(m，3H)，7.75(s，1H)，7.79-7.92(m，3H)，8.32-8.45(brs，1H)，8.45-8.67(brs，1H)，10.83(s，1H).
元素分析C31H30N2O·C2H2O4
计算值：C，76.13；H，6.20；N，5.38.
实测值：C，75.75；H，6.10；N，5.23.
                      实施例15外消旋-顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(22)
将氰基硼氢化钠(1.40g，22.2mmol)加到如实施例13所述制得的1-(2-萘基甲基)四氢萘酮(3.18g，11.1mmol)、2-甲氧基苄基胺(1.52g，11.1mmol)、和乙酸(0.67g，11.1mmol)在甲醇(150mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌22小时，然后真空浓缩，获得了橙黄色泡沫状物。向该残余物中加入饱和碳酸钾水溶液(100mL)，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了4.70g棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)纯化该残余物，获得了1.31g纯的顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺，为金棕色油状物。将该油状物溶于最少量甲醇中，加入48％氢溴酸(0.36mL)。加入乙醚和己烷，从溶液中沉淀出了白色固体。还分离到了1.72g纯度稍差的氨基1，2，3，4-四氢萘，为浅棕色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(10mL)中，加入48％氢溴酸(0.47mL)。加入乙醚(700mL)和己烷(300mL)，从溶液中沉淀出了浅黄色固体。将通过TLC证实完全相同的由各批氨基1，2，3，4-四氢萘形成的盐合并，从甲醇中重结晶，获得了1.09g(30％)外消旋-顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐22，为白色细小晶体。
mp 237-248℃.MS(Cl-NH3)，m/z 408(MH+).1H NMR(DMSO-d6)2.15-2.37(brm，2H)，2.67(t，J＝12.3Hz，1H)，2.88-3.05(m，1H)，3.09-3.22(m，1H)，3.32-3.45(m，1H)，3.57-3.72(m，2H)，3.85(s，3H)，4.43(AB多重峰，2H)，5.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.57(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.83-7.93(m，2H)，8.85(brs，1H)，9.14(brs，1H).
元素分析C29H29NO·HBr
计算值：C，71.31；H，6.19；N，2.87；Br，16.36.
实测值：C，71.01；H，6.25；N，2.88；Br，16.29.
                  实施例16外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺(23)
将DCC(2.96g，14.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液滴加到如实施例10所述制得的2-氨基-1-苄基1，2，3，4-四氢萘(3.10g，13.1mmol)、2-甲氧基苯基乙酸(2.17g，13.1mmol)和1-HOBT(3.53g，26.1mmol)在DMF(150mL)内的溶液中。搅拌7天后，将水(200mL)加到该反应混合物中。用乙酸乙酯提取所得混合物。合并乙酸乙酯提取液，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，获得了7.76g棕色半固体。将该残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氢氧化铵水溶液洗涤所得溶液，干燥(硫酸镁)，并浓缩，获得了5.24g棕色固体，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿)将其纯化，获得了2.69g棕色固体。将该固体从丙酮(用脱色炭脱色)和己烷中重结晶，获得了1.00g(20％)外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺23，为白色粉末。
mp 144-145℃.MS(PB-CH4)，m/z 386(MH+).1H NMR(CDCl3)1.68-1.80(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，2.50(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.90(dd，J＝13.3，6.8Hz，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.52(AB四重峰，J＝14.3Hz，2H)，3.56(s，3H)，4.09-4.19(m，1H)，6.02(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.99(m，5H)，7.00-7.30(m，8H).
元素分析C26H27NO2
计算值：C，81.01；H，7.06；N，3.63.
实测值：C，80.92；H，6.89；N，3.50.
                     实施例17外消旋-顺式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(24)
将氰基硼氢化钠(1.63g，26mmol)加到如实施例5所述制得的1-(4-氟苄基)四氢萘酮(3.30g，13.0mmol)、3-苯基丙胺(1.75g，13.0mmol)、和乙酸(0.78g，13.0mmol)在甲醇(200mL)内的溶液中。将该反应混合物在氮气氛下搅拌3天，然后真空浓缩，获得了橙色泡沫状物。向该残余物中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸钠)，并浓缩，获得了橙棕色泡沫状物，通过闪式硅胶色谱(1∶1己烷-氯仿)纯化该残余物，获得了1.60g纯产物(棕色油状物)和1.40g纯度稍差的产物(棕色油状物)。将该纯产物溶于甲醇中，加入48％氢溴酸(0.48mL)。加入乙醚，沉淀出了米色固体。将纯度稍差的产物溶于最小量甲醇(75mL)中，加入48％氢溴酸(0.42mL)。加入乙醚(500mL)和己烷(500mL)，从溶液中沉淀出了白色固体。独立地收集这些产物，TLC证实它们完全相同。合并这些固体，从甲醇和乙醚中结晶，获得了1.90g(32％)外消旋-顺式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐24，为亮晶晶的白色晶体。
mp 241-245℃.MS(PB-NH3)，m/z 374(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.94-2.22(m，4H)，2.72(t，2H)，2.82-3.40(m，7H)，3.52-3.65(brm，1H)，5.93(d，1H)，6.75(t，1H)，6.92-7.16(m，6H)，7.18-7.38(m，5H)，8.50-8.93(brm，2H).
元素分析C26H28FN·HBr
计算值：C，68.72；H，6.43；N，3.00；Br，17.58；F，4.18.
实测值：C，68.94；H，6.44；N，3.02；Br，17.44；F，4.17.
                        实施例18外消旋-顺式-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐(28)
A.将四氢萘酮(25.0g，171.0mmol)置于1L园底烧瓶中，然后加入苯(650mL)。向该搅拌的溶液中加入3-吡啶甲醛(14.5mL，153.9mmol)，然后加入哌啶(0.423mL，4.28mmol)。用氮气吹洗该反应容器，并安装上装配有回流冷凝器的迪安-斯榻克分水器。将该反应混合物加热回流过夜，然后冷却，并将苯真空除去。通过硅胶色谱法纯化该残余物，用100％己烷-40％己烷/60％乙酸乙酯进行梯度洗脱。收集级分并浓缩后，获得了1-(3-吡啶基亚甲基)四氢萘酮25，为黄色蜡状固体(30.8g，130.9mmol)。MS：M＋1＝236。
B.在搅拌下将从上一反应中获得的四氢萘酮25(30.8g，130.9mmol)溶于甲醇(650mL)中。加入乙酸铵(151.3g，1964mmol)和氰基硼氢化钠(41.1g，654mmol)。用氮气吹洗该反应容器，并安装上回流冷凝器。将该反应混合物加热回流过夜。把溶剂真空除去，获得了粗产物。将该粗产物溶于二氯甲烷(600mL)和水(300mL)中。向该双相混合物中加入1N氢氧化钠溶液(1500mL)。除去水层，然后用稀的氢氧化钠溶液将有机层洗涤数次。用新制备的二氯甲烷提取合并的含水洗涤液。合并有机提取液，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂真空除去。把所得残余物溶于乙醚中，加入过量1N氯化氢的乙醚溶液以沉淀出产物。使用另外的乙醚研制该产物，并过滤。将所得产物真空干燥。获得了-皮考基甲基--氨基1，2，3，4-四氢萘二盐酸盐26，为吸湿性绿色粉末(26.0g，83.5mmol)。
MS：M＋1＝239；NMR(d6-DMSO)：8.71(br，3H)，8.62(d，1H)，8.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.24-7.08(m，2H)，6.83(dd，1H)，6.03(d，1H)，3.68-3.52(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.12-2.83(m，2H)，2.71-2.58(tapp.，1H)，2.21-1.97(m，2H)
C.将-皮考基甲基--氨基1，2，3，4-四氢萘二盐酸盐26(0.210g，0.672mmol)置于10L园底烧瓶中，并加入二甲基甲酰胺(7mL)。在搅拌下加入二异丙基乙胺(0.387mL，2.22mmol)，然后加入3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(0.144g，0.672mmol)。用氮气吹洗该反应，盖上塞子，并搅拌过夜。把该反应容器中的内容物转移到在锥形瓶内的水(70mL)中，结果形成了奶状沉淀。将该水溶液用二氯甲烷提取3次，合并有机相，用水洗涤7次以除去二甲基甲酰胺。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并真空除去溶剂。把所得潮湿产物在真空下彻底干燥，获得了相应的酰胺产物27(0.262g，0.629mmol)。MS：M＋1＝417
D.将从上一反应中获得的酰胺27(0.262g，0.629mmol)置于100mL园底烧瓶中，并溶解在四氢呋喃(25mL)中。向该溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(6.3mL，6.3mmol，在THF中，浓度为1M)。用氮气吹洗该反应，安装上回流冷凝器，将该反应混合物加热回流1小时。然后将该反应混合物冷却，小心地加入水(7mL)。将该终止的反应静置过夜。真空除去四氢呋喃；加入氯化氢(25mL 1N溶液)，并将该混合物加热回流30分钟。加入氢氧化钠(1N溶液)将该反应碱化，结果形成了奶状沉淀。将该水溶液用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，把溶剂真空除去。将所得残余物溶于甲醇(5mL)中，加入过量1N氯化氢的乙醚溶液。将溶剂真空除去，把所得残余物用乙醚研制，然后过滤，分离到了外消旋-顺式-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐28(0.125g，0.262mmol)(附图7)。MS：M＋1＝403；NMR(d6-DMSO)：9.94-9.75(br，1H)，9.61-9.40(br，1H)，8.79(d，1H)，8.73(s，1H)，8.32(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.24-7.05(m，3H)，6.96-6.73(m，3H)，5.95(d，1H)，3.81-3.68(m，6H)，3.67-3.47(m，3H)，3.46-3.23(m，2H)，3.22-3.01(m，3H)，3.00-2.63(m，3H)，2.39-2.13(m，1H).
Figure A9981421400491
图7体外分析
              NPY5 HTS离心分析
评价本发明化合物结合人神经肽Y5受体的能力。稳定的转染
将人NPY5受体cDNA(Genbank Accession号U66275)插到载体pCIneo(Invitrogen)内，并通过磷酸钙法(Cullen 1987)转染到人胚胎肾细胞(HEK-293)内。用G-418(600μg/mL)选择稳定转染的细胞。在NPY5受体结合试验中，稳定转染的细胞用作膜的来源。膜制备
让NPY5-转染的HEK293细胞在150cm2培养皿中生长至融合。用磷酸盐缓冲盐水(Gibco Ca#14040-133)将细胞洗涤一次。然后将细胞在不含钙和镁、补充有2mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水中培养。把细胞在室温培养10分钟，然后通过反复吸移来收集细胞。让细胞形成小团，然后在-80℃冷冻直至使用。用polytron以全速将冷冻的细胞团在均化缓冲液(20mM Tris HCl，5mM EDTA，pH7.4)均化12秒。将均化物在4℃以200g离心5分钟。把上清液转移到corex管中，并以28000g离心25分钟。把离心所得小团重悬在Binding(20mM HEPES，10mM NaCl，0.22mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，0.8mM MgSO4，pH7.4)。将所得膜制备物在冰上保存直至使用。
使用本领域技术人员已知的竞争结合分析，其中氨基1，2，3，4-四氢萘(I)和125I-PYY竞争与细胞膜的结合。说得简单一点，有较少125I-PYY结合到细胞膜上意味着化合物是良好抑制剂(竞争剂)。如下所述测定结合的125I-PYY：将细胞膜离心，抽吸上清液，洗涤掉残余的125I-PYY，然后将结合样本在g-计数器上计数。放射性配体结合分析的操作
将测试化合物在结合缓冲液中制备成10×贮备液，并首先加到分析管(RIA瓶，Sarstedt)中。将20μL各10×化合物贮备液吸移到小瓶中，并向化合物管中加入已经在0.25％BSA结合缓冲液中稀释至200pM浓度的80μl125I-PYY(NEN目录号NEX240)(125I-PYY的终浓度为80pM)。向每个管中加入100μL细胞膜，通过吸移2次搅拌该混合物。将样本在室温培养1小时。然后将放有这些小瓶的铝铸板(Sarstedt)在Sorvall RT6000中以3200rpm的转速离心10分钟。抽吸出上清液。向每个小瓶中加入400μL PBS，然后再次抽吸。将小瓶放置到载体聚丙烯12×75管中，并在γ计数器(Packard)上计数。在300nM NPY存在下测定非特异性结合。如下所述计算125I-PYY结合的抑制百分比：从测试样本(化合物(I))中减去非特异性结合，获得这些计数并除以总的结合，再乘100。
                            表1
            化合物(I)对人NPY Y5受体的结合亲合力
                (以125I-PYY结合的％抑制表示)
Figure A9981421400511
  #    R1  环连接     R2       L        R3  ％抑制@30μM ％抑制@3μM
  6   6-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-  (3，4-diOMe)Ph   101    86
  8     H  顺式     Ph  -CH2-CH2-     3-吲哚基   105    73
  9     H  顺式     Ph    -CH2-     (4-F)Ph    97    20
 11     H  顺式     Ph    -CH2-     (2-OMe)Ph    96    21
 12     H  顺式   (4-F)Ph    -CH2-     (2-OMe)Ph    98    16
 13     H  反式   (4-F)Ph    -CH2-     (2-OMe)Ph    89    16
 14     H  顺式     Ph  -CH2-CH2-     (4-F)Ph    98    13
 15   7-OMe  顺式     Ph    -CH2-     (2-OMe)Ph   100    31
 16     H  顺式     Ph  -CH2-CH2-     3-吲哚基   101    48
 17     H  顺式     Ph    -C(O)-     (2-OMe)Ph    98    65
 18   7-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-     3-吲哚基   104    61
 19   7-OMe  反式     Ph  -CH2-CH2-     3-吲哚基   100    49
 20     H  顺式    2-萘基  -CH2-CH2-     3-吲哚基    99    27
 21     H  反式    2-萘基  -CH2-CH2-     3-吲哚基   103    33
 22     H  顺式    2-萘基    -CH2-    (2-OMe)Ph    96    15
 23     H  顺式     Ph  -C(O)-CH2-    (2-OMe)Ph    47    12
 24     H  顺式     Ph   -(CH2)3-        Ph   102    19
 28     H  顺式  3-吡啶基  -CH2-CH2-        Ph    66    11
 29   6-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-        Ph    95    33
 30   6-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-    (4-OMe)Ph    99    62
 31   6-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-  (3，4-diCl)Ph    93    31
 32   6-OMe  顺式  (3-OMe)Ph  -CH2-CH2-  (3，4-diOMe)Ph    97    44
 33   6-OMe  顺式    1-萘基  -CH2-CH2-  (3，4-diOMe)Ph    73    16
 34   6-OMe  顺式  (4-OMe)Ph  -CH2-CH2  (3，4-diOMe)Ph   103    89
 35     H  顺式     Ph  -CH2-CH2-  (3，4-diOMe)Ph    99    47
 36   6-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-   (4-OPh)Ph    87    35
 37   6-OMe  顺式     Ph  -CH2-CH2-     (4-MeO-CH2CH2O-)Ph    ND*    84
*(ND＝未测定)

Claims (16)

1.式(I)化合物、和其对映异构体、非对映异构体以及可药用盐：(1)其中
R1独立地选自氢；羟基；卤素；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘、三氟烷基和C1-8烷氧基；C3-6环烷基；C3-8环烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8环烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基和氰基；
n是0-2；
R2选自氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；卤素例如氟和氯；C3-7环烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；苯硫基和取代的苯硫基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、硝基和氨基；杂芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的杂环基，其中取代基选自C1-6烷基和卤素；
L选自C1-8亚烷基；C2-8亚链烯基；C2-8亚链炔基；C1-4亚烷基C3 -8亚环烷基；
R3选自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；烷氧基烷基氧基；环烷基；取代的环烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；苯基；取代的苯基，其中取代基选自C1-8烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基和氰基；萘基；取代的萘基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基；杂芳基，其中所述杂芳基选自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的杂芳基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是卤素、烷基、烷氧基或氢；R2是烷基、卤素、苯基、取代的苯基、杂芳基或萘基；n是0-2；L是亚烷基；且R3是烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R2中的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。
4.权利要求2的化合物，其中R3中的杂芳基选自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。
5.权利要求1的化合物，其中所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐和三氟乙酸盐。
6.下式化合物：其中
R1独立地选自氢；羟基；卤素；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘、三氟烷基和C1-8烷氧基；C3-6环烷基；C3-8环烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8环烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基和氰基；
n是0-2；
R2选自氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；卤素例如氟和氯；C3-7环烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；苯硫基和取代的苯硫基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、硝基和氨基；杂芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的杂环基，其中取代基选自C1-6烷基和卤素；
L′选自C1-7亚烷基；C2-7亚链烯基；C2-7亚链炔基；C1-3亚烷基C3 -8亚环烷基；
R3选自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；烷氧基烷基氧基；环烷基；取代的环烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；苯基；取代的苯基，其中取代基选自C1-8烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基和氰基；萘基；取代的萘基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基；杂芳基，其中所述杂芳基选自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的杂芳基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
Figure A9981421400071
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半富马酸盐；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；和
外消旋-顺式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；
外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐；
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；和
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺0.8富马酸盐0.8甲醇0.2水合物。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐；
外消旋-顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半富马酸盐甲醇；
外消旋-反式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一草酸盐；
外消旋-顺式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；和
外消旋-顺式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
外消旋-顺式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐；和
外消旋-顺式-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢溴酸盐。
14.治疗与NPY受体亚型Y5有关的障碍和疾病的方法，包括给需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.治疗与NPYY5受体亚型有关的疾病或障碍的药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
16.用于治疗由下述病症引起的障碍或疾病状态的权利要求12的药物组合物：饮食障碍、肥胖症、神经性食欲过盛、糖尿病、血脂异常、高血压、记忆力遗失、癫痫发作、偏头痛、睡眠障碍、疼痛、性/生殖障碍、抑郁症、焦虑症、脑溢血、休克、充血性心力衰竭、鼻充血、或腹泻。
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