CN1069309C - N-(-氨基丙基)n-苯基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物、制法及应用 - Google Patents

N-(-氨基丙基)n-苯基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物、制法及应用 Download PDF

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Abstract

对应于通式(Ⅰ)的化合物
其中各代号意义详见说明书。

Description

N-(3-氨基丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物、制法及应用
本发明涉及N-(3-氨基丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物，它们的制法及在医药中的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ)
其中
R1表示氢原子或卤原子、甲基或C1～C4烷氧基；
R1′表示氢原子或卤原子；
R1″表示氢原子或甲氧基：
R3如果是单独的则表示C1～C3烷基；
R4如果是单独的则表示2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基，或者
R3和R4-起与和它们相连的N原子构成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基、4,5,6,7-四氢噻嗯并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下：
但不包括下列化合物，其中：
R1为烷氧基；
R1′和R1″各自为氢；和
R3和R4与氮原子一起为取代或未取代的1,2,3,4-四氢异喹
啉-2-基；
在本发明的这些化合物中，优选的是下列化合物，其中R1表示卤原子；R1′表示氢原子或卤原子；R1″表示氢原子；R3在单独时代表C1～C3烷基；R4在单独时代表2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H
-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基：或者R3和R4一起和与它们相连的N原子构成1,2,3,4-四氢异喹啉
-2-基、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或
5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
在这些优选的化合物中，最有意义的是：
N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺，
N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺，和
N-[3-[(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
本发明化合物可以以碱或以酸加成盐的状态存在。
此外，当R4含有非对称碳原子，即当R4表示2,3-二氢-1H-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基时，该化合物可以以纯的旋光异构体或异构体混合物的形式存在。
可以按照如下所示的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。
反应流程图
例如在如二甲基亚砜等溶剂中，在氢化钠存在下使通式(Ⅱ)的苯胺与通式(Ⅲ)的5,6,7,3-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，其中在式(Ⅱ)中R1、R1′、R1″如前面所定义。得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后例如在如N,N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中在氢化钠存在下使它与通式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到式(Ⅵ)的氯化衍生物，最后例如在如N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中在碘化钾及碳酸钾之类的碱存在下，使之与通式HNR3R4的胺反应，其中R3与R4如前面所定义。
通式(Ⅱ)的苯胺可购得，在例如专利申请EP-0144730和EP-0300865等文献中有描述，或者按文献中所述或本领域专业人员所公知的方法得到。
在J.Amer.Chem.Soc.(1943)65 1097中叙述过5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯。
在J.Med.Chem.(1980)23745中叙述过其中R4表示2,3-二氢-1H-茚-2-基的通式(Ⅶ)的胺类。
在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中叙述过其中R4表示2,3-二氢-1H-茚-1-基的通式(Ⅶ)的胺类。
在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459.C.R.Hebd.SeancesAcad.Sci.Ser.C(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中叙述过其中R4表示1,2,3,4-四氢化萘-1-基的通式(Ⅶ)的胺类。
对应于通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基类可购得，在文献中也有叙述。
在Organic Synthesis(1971)51 136中叙述过对应于通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。
在J.Chem.Soc.(1968)1235中叙述过对应于通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚。
在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中叙述过对应于通式(Ⅶ)的4,5,6,7-四氢噻嗯并[2,3-c]吡啶。
在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406中叙述过对应于通式(Ⅶ)的2,3-二氢-1H-吲哚。
在Helv.Chim.Acta(1935)18 1388中叙述过对应于通式(Ⅶ)的2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
下面的实施例详细说明本发明的几种化合物的制备过程。微量元素分析、红外光谱和核磁共振证实了所得到化合物的结构。在实施例标题的括号中的数字对应于后面表格中第一列的数字。
实施例1(化合物No.2)
N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺的乙二酸盐(1∶1)和(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
1.1 N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氩气氛下，向1.008克(0.021摩尔)氢化钠(50％，在油中)的二甲基亚砜(8ml)悬浮液中加入少许甲醇，搅拌该混合物10分钟，再加入1.94克(0.012摩尔)3,4-二氯苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入2.0克(0.0105摩尔)5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在8毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水、50毫升二乙醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，相继用50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂。
用二乙醚和己烷混合物结晶残渣，得到2.09克产物，原样用于下一步中。
1.2 N-(3-氯丙基)-N-(3.4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氮气氛下，向2.05克(0.0064摩尔)N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺溶于11毫升N,N-二甲基甲酰胺形成的溶液中，一小部分一小部分地慢慢加入0.369克(0.0077摩尔)氢化钠在油中的50％悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.26克(0.008摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复到室温并持续搅拌4小时。
将混合物冷却，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙醚，分离两相，用50毫升二乙醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(2次)、50毫升1N盐酸(1次)、50毫升水(2次)、50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
得到2.51克产物，原样用于下一步中。
1.3 N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)
在氩气氛下，向2.45克(0.0062摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺在9毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.71克(0.0124摩尔)碳酸钾和1.03克(0.0062摩尔)碘化钾，在5分钟后再加入1.14克(0.0062摩尔)N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，并将混合物在85℃加热4小时。
将混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相两次。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。
用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物作洗出液，用硅胶柱色谱提纯得到的3.04克油状产物。得到0.930克油状的纯的碱。
在0.930克(0.0018摩尔)碱中加入0.165克(0.0018摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并在乙酸乙酯中重结晶。
最后得到0.64克白色晶状草酸盐。
熔点：140～141℃。
1.4 N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
在4.58克(0.009摩尔)碱中加入1.05克(0.009摩尔)富马酸，在2-丙醇和二异丙基醚的混合物中制备富马酸盐，分离出盐并用2-丙醇和二异丙基醚进行重结晶。
得到4.28克白色晶状富马酸盐。
熔点：160～161℃。
实施例2(化合物No.13)
N-(4-氯苯基)-N-[3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
2.1 N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50％油溶液)在7毫升二甲基亚砜的悬浮液中加入少量甲醇，搅拌该混合物10分钟，并加入1.40克(0.011摩尔)4-氯苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在常温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水、50毫升二乙基醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，依次用50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。
用二乙基醚结晶残留物，得到1.96克产物，直接用在下一步中。
2.2 N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氮气氛下，向1.92克(0.0067摩尔)N-(4-氯苯基)-5,6,7,8,-四氢化萘-2-羧酰胺的11毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分批慢慢加入0.384克(0.0080摩尔)氢化钠在油中的50％悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.325克(0.0084摩尔)1-溴-3-氯丙烷，使温度自行恢复至室温并持续搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，分离有机相，用50毫升二乙基醚萃取水相，合并有机相，依次用50毫升水(2次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)及50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。
得到2.29克产物，直接用于下一步。
2.3 N-(4-氯苯基)-N-[3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐
在氩气氛下,向2.29克(0.0063摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.738克(0.0126摩尔)碳酸钾和1.04克(0.0063摩尔)碘化甲，5分钟之后再加入1.45克(0.0063摩尔)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，在85℃下加热该混合物4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.1克油状产物，用97/3二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.33克油状纯的碱。
在1.32克(0.0025摩尔)碱中加入0.230克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将盐分离并用2-丙醇中重结晶。最后得到1.0克白色晶状草酸盐。
熔点：162～163℃。
实施例3(化合物No.17)
N-[3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
3.1 N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向0.91 2克(0.019摩尔)氢化钠(50％，在油中)于7毫升二甲基亚砜中形成的悬浮液中加入少量甲醇，搅拌混合物10分钟，再加入1.177克(0.011摩尔)4-甲基苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯的7毫升二甲基亚砜溶液，在常温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水，50毫升二乙基醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，依次用50毫升水、50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。残留物用二乙基醚结晶，得到1.43克产物，直接将其用在下一步中。
3.2 N-(3-氯丙基)-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氮气氛下，向1.4克(0.0053摩尔)N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分批慢慢加入0.307克(0.0064摩尔)氢化钠在油中的50％悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.048克(0.0066摩尔)1-溴-3-氯丙烷，使其自行恢复到常温，持续搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到1.55克产物，直接将其用于下一步中。
3.3 N-[3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐
在氩气氛下，向1.55克(0.0045摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于7毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.24克(0.009摩尔)碳酸钠和0.747克(0.0045摩尔)碘化钾，5分钟后再加入1.03克(0.0045摩尔)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，将混合物在85℃加热4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相，合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸出溶剂。
得到2.07克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.920克油状纯碱。
在0.9克(0.0018摩尔)碱中加入0.162克(0.0018摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.797克白色晶状草酸盐。
熔点：159～160℃。
实施例4(化合物No.26)
N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-[3-(1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)-丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
4.1 N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺。
向23克(0.15摩尔)N-(4-羟基苯基)-乙酰胺于124毫升的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入32.6毫升(0.3摩尔)1-溴-2-甲基丙烷和31克(0.225摩尔)碳酸钾，将混合物在100℃加热5小时。
将该混合物冷却，蒸出溶剂，用400毫升二乙基醚和200毫升1N碳酸钠处置残留物，分离有机相，浓次用50毫升1N碳酸钠(三次)、100毫升水(三次)及氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂
得到30.96克产物，直接将其用在下一步中。
4.2 4-(2-甲基丙氧基)苯胺。
向30.35克(0.146摩尔)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺于157毫升乙醇中的溶液中加入41.5毫升(0.309摩尔)30％的碳酸钠，在回流下将混合物加热5小时。
蒸出溶剂，用400毫升二乙基醚和350毫升水处理残留物，分离有机相。依次用100毫升水(三次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。
得到23.64克产物，用7/3的环己烷/醋酸乙酯混合物在硅胶柱色谱上提纯。得到22.43克产物。
4.3 N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氩气氛下，向1.25克(0.026摩尔)氢化钠(50％油溶液)于10毫升二甲基亚砜中的溶液中，加入少量甲醇，搅拌混合物10分钟，再加入2.6克(0.015摩尔)4-(2-甲基丙氧基)苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入2.5克(0.013摩尔)5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在10毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入200毫升水、100毫升二乙基醚和100毫升醋酸乙酯，分离有机相，依次用100毫升水、100毫升1N盐酸、50毫升水(二次)及100毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤、蒸出溶剂。
残留物用二乙基醚和己烷混合物结晶，得到3.10克产物，直接用在下一步中。
4.4 N-(3-氯丙基-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氮气氛下，向2.5克(0.008摩尔)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于13毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分次慢慢加入0.5克(0.010摩尔)50％氢化钠油悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.6克(0.010摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复到室温并持续搅拌4小时。
将该混合物冷却，慢慢加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，并用100毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤。用硫酸镁干燥，并蒸出溶剂。
得到3.13克产物，直接将其用于下一步中。
4.5 N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-[3-(1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)-丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
在氩气氛下，向3.13克(0.008摩尔)N-(3-氯丙基)-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于11毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液里加入2.21克(0.016摩尔)碳酸甲和1.33克(0.008摩尔)碘化钾，在5分钟之后加入1.67克(0.008摩尔)1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐，并将混合物在85℃加热4小时。
将该混合物冷却，加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
用95/5的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上对得到的4.29克油状产物进行提纯。
得到1.63克油状纯碱。
在1.32克(0.0025摩尔)碱中加入0.221克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.0克白色晶状草酸盐。
熔点：121～122℃。
实施例5(化合物No.20)
N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐
5.1 N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向1.25克(0.026摩尔)氢化钠(50％油溶液)于10毫升二甲基亚砜中的悬浮液里加入少量甲醇，搅拌10分钟。加入1.92克(0.015摩尔)4-甲氧基苯胺，搅拌15分钟，逐滴加入2.5克(0.013摩尔)5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在10毫升二甲基亚砜中的溶液，并在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入200毫升水、100毫升二乙基醚和100毫升醋酸乙酯，分离有机相，相继用100毫升水、100毫升1N盐酸、50毫升水(两次)和100毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂。
得到3.34克残留物，用二乙基醚和己烷混合物结晶。
得到2.69克产物，直接将其用在下一步中。
5.2 N-(3-氯丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氮气氛下，向2.47克(0.0088摩尔)N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺在14毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中，少量分批慢慢加入0.506克(0.0105摩尔)氢化钠在油中的50％悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.73克(0.011摩尔)1-溴-3-氯丙烷，放置让温度恢复至室温并持续搅拌4小时。
将该混合物冷却，慢慢加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用100毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，相继用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.11克产物，将其直接用到下一步中。
5.3 N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙基]5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
在氩气氛下，向2.28克(0.0064摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于8毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.76克(0.0128摩尔)碳酸钾和1.06克(0.0064摩尔)碘化钾，在5分钟后加入1.1克(0.0064摩尔)1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐，在85℃将混合物加热4小时。
将混合物冷却，加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到2.66克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.930克油状纯碱。
在0.930克(0.0019摩尔)碱中加入0.170克(0.0019摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.515克白色晶体状草酸盐。
熔点：245℃。
实施例6(化合物No.28)
N-(4-氯苯基)-N-[3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-羧酰胺乙二酸盐
6.1 N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50％油溶液)于7毫升二甲基亚砜中的溶液中加入少量甲醇，搅拌10分钟，再加入1.40克(0.011摩尔)4-氯苯胺，搅拌15分钟，再逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。
慢慢加入150毫升水、50毫升二乙基醚和50毫升醋酸乙酯。分离有机相，相继用50毫升水和50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸出溶剂。
得到2.5克残留物，用二乙基醚结晶。
得到1.96克产物，将其直接用在下一步中。
6.2 N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺
在氮气氛下，向1.92克(0.0067摩尔)N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于11毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中少量分批慢慢加入0.384克(0.008摩尔)氢化钠在油中的50％悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.325克(0.0084摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复至室温，搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，相继用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)及50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到2.29克产物，直接将其用在下一步中。
6.3 N-(4-氯苯基)-N-[3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐
在氩气氛下，向2.5克(0.0069摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入1.9克(0.0138摩尔)碳酸钾、1.14克(0.0069摩尔)碘化钾，5分钟之后加入1.26克(0.0069摩尔)2,3,4,5-四氢-1H-苯并吖庚因盐酸盐，在85℃加热混合物4小时。
将混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.04克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.18克油状纯碱。
在1.18克(0.0025摩尔)碱中加入0.225克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.04克白色结晶状草酸盐。
熔点：180℃。
实施例7(化合物No.27)
N-(4-氯苯基)-N-[3-(4,5,6,7-四氢噻嗯并[2,3-c]吡啶-6-基)-丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向2.37克(0.0065摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于10毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中，加入2.69克(0.0195摩尔)碳酸钾和1.1克(0.0065摩尔)碘化钾，在5分钟之后加入1.49克(0.0065摩尔)4,5,6,7-四氢噻嗯并[2,3-c]吡啶草酸盐，在85℃加热混合物4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相，合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.0克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.16克油状纯碱。
在1.16克(0.0022摩尔)碱中加入0.26克(0.0022摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.09克白色结晶状草酸盐。
熔点：164～165℃。
实施例8(化合物No.31)
N-(4-氯苯基)-N-[3-(2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向2.0克(0.0055摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于10毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入1.15克(0.0083摩尔)碳酸钾和0.92克(0.0055摩尔)碘化钾，在5分钟之后，再加入0.66克(0.0055摩尔)2,3-二氢-1H-异吲哚，将混合物在85℃下加热4小时。
将该混合物冷却，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相两次。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂。
得到2.8克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.82克油状纯碱。
在0.82克(0.0018摩尔)碱中加入0.21克((0.0018摩尔)富马酸、在2-丙醇中制造富马酸盐，将盐分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.43克白色结晶状富马酸盐。
熔点：141～142℃。
实施例9(化合物No.44)
(±)-N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向3克(0.0075摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于12毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入2.07克(0.015摩尔)碳酸钾和1.25克(0.0075摩尔)碘化钾，在搅拌5分钟之后再加入1.37克(0.0075摩尔)N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐，在85℃加热3.5小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水，过滤分离栗色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到3.58克产物，用96/4的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.12克纯碱。
为制备其草酸盐，将0.73克(0.0014摩尔)碱与0.13克(0.0014摩尔)草酸溶解于10毫升2-丙醇，加热回流该混合物直至溶解。放置冷却，回收白色沉淀并用2-丙醇重结晶。经过滤及干燥后，最后得到0.58克草酸盐。
熔点：142～143℃。
实施例10(化合物No.45)
(±)-N-[3-[(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)
在氩气氛下，向3克(0.0075摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺于12毫升N,N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入2.07克(0.015摩尔)碳酸钾和1.25克(0.0075摩尔)碘化钾，在搅拌5分钟之后加入1.48克(0.0075摩尔)N-甲基-1,2,3,4-四氢化萘-1-胺盐酸盐，在85℃加热混合物3.5小时。
将混合物冷却，加入50毫升水，过滤分离黄色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到4.32克产物，用96/4的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.34克油状纯碱。
为制备草酸盐，将1.34克(0.0026摩尔)的碱和0.23克(0.0026摩尔)草酸溶解在15毫升2-丙醇中，将混合物加热回流直至溶解，蒸出溶剂，残留物用大量二异丙基醚重结晶，过滤回收白色沉淀并将其干燥。
最后得到0.71克草酸盐。
熔点：116～117℃。
下表说明本发明化合物的化学结构和物理性质。在“盐”列中，“-”表示该化合物处于碱的状态，“OX”表示是草酸盐，即乙二酸盐；“fum”表示富马酸盐，即(E)-2-丁烯二酸盐：“Cit”表示是柠檬酸盐，即2-羟基-1,2,3-丙三羧酸盐，“més”表示是中酒石酸盐，即2,3-二羟基丁二酸盐：括号内的比值是酸与碱的摩尔比。表
Figure C9510165400281
Figure C9510165400282
Figure C9510165400301
Figure C9510165400311
Figure C9510165400321
Figure C9510165400331
Figure C9510165400351
本发明的各化合物进行了各种试验，证实了其作为医药物的意义。
因此，对它们进行了鼠大脑局部缺血试验。通过静脉内快速注射氯化镁诱发心跳停止而造成脑缺血。在此试验中测量了每只鼠的“存活时间(temps de Survie)”，即从注射氯化镁的瞬间到可观察到的最后一次呼吸运动之间的间隔。这个最后的运动看作是中枢神经系统功能的最终指征。
在注射氯化镁之后大约19秒出现呼吸停止。
用一组10只雄鼠(Swiss OFI IFFA CREDO)进行研究。在试验前随意进食饮水。在经腹膜施以本发明化合物之后10分钟测量存活时间。以在一组10只接受了该化合物的小鼠所测量的存活时间与在一组10只仅接受液体赋形剂的小鼠测量的存活时间之差来表示得到的结果。以半对数曲线记录存活时间变化与化合物给药剂量之间的关系。
通过该曲线能计算出“3秒有效剂量”(DE3..)，即能使存活时间比未给药一组10只样本鼠延长达3秒钟的剂量(毫克/千克)。
增加3秒钟存活时间在统计上是能说明问题的，同时也是可重现的。
本发明化合物的DE3..在经腹膜给药时为0.1～30毫克/千克。
还通过所谓的Patch-clamp技术对本发明的化合物进行了电位相关[即“电压相关”(Voltage-dependent)]钡流(Courants dubaryum Potentiel-dependent)研究。在培养的新生鼠(Sprague-Dawley)皮质细胞(培养6～10天)的制备物上测定通过电位相关钙通道(Canaux Calcique Potential-dependent)的钡流：在皮质细胞的情况下，如在Soc.Neurosci.Abstr.(1989)15 823中所述，涉及到使用L、N及P通道的复合流。
测量室的容积为800微升，装有皮质细胞，放在倒装显微镜OlymPus IMT-2TM的载物台上，以400×的倍数观察细胞。藉助于溶液分配器连续地向测量室内输液(4～5毫升/分钟)，分配器有9个入口(死容积＜50微升)，它的500微米孔径的聚乙烯管构成的唯一出口位于离被研究的细胞不到3毫米处。此装置有利于在所研究的细胞附近快速交换溶液。
使用的patch-clamp技术在Pfluegers Archives(1981)391 85-100中有叙述。与AT 386-33NHz型微机相联的放大器Axopatch-1 DTM使用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM软件，用来刺激细胞、获得数据和分析结果。为了记录钡流，由液压显微操作器Narishige WR 60TM将硅硼酸盐玻璃细管靠近细胞。细管尖端充满了参考细胞内溶液，其组成(mM)如下：CsCl(140)、CaCl2(1)、Na2ATP(4)、EGTA(11；pCa=8)、Hepes(10)、Tris-OH(pH=7.2)。
一旦得到所谓完整细胞的构形，就用所谓TEA-钡溶液灌注细胞，该溶液的组成(mM)如下：TEA-Cl(144)、BaCl2(5)、MgCl2(2)、CsCl(3)、葡萄糖(10)、Hepes(10)、Tris～OH(pH=7.4)。
该溶液使得能够测量钙流(通过电位相关的钙通道的钡流亦然)，而同时完全摆脱了钠流和钾流。
应用250毫秒的去极化电势跳变，使细胞膜的电位从-80mV升至0mV，得到总的电位相关钡流。刺激的频率为0.25赫兹。
本发明化合物在TEA-钡介质中制成溶液，一旦钡流振幅稳定下来，即使用该溶液。在得到稳定的抑制作用后，重新用参照TEA-钡溶液灌注细胞以观察该作用的复原。
将得到的作用强度与浓度100μM的镉溶液相比较。随着所研究化合物剂量的变化，对电位相关钡流抑制能力也在变化，对最具活性化合物，从浓度1μM的约49％变到浓度约10μM的约83％。
对本发明化合物进行的试验表明，在活体外它们具有神经元钙拮抗性能，而在活体内它们具有保护神经和抗局部缺血性能。
建议此类化合物可用来治疗和预防脑功能失调，比如由于局部缺血、心跳和呼吸停止、血栓或脑栓塞所造成的疾患：用来治疗脑衰退、由于复合梗塞造成的痴呆、老年性痴呆比如阿尔茨海默症或皮克症；用来治疗橄榄体-脑桥-小脑萎缩及其它神经退化症状，如享延顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化；用来治疗颅骨或脊柱外伤：用来预防继痉挛态之后产生的神经元损害：用来治疗某些癌症：用来治疗由于SIDA造成的神经变性；以及用来治疗和预防糖尿病视网膜症、视神经退化、青光眼视网膜症；以及用来治疗与神经元钙机体内环境稳定机能障碍相关的各种病患。
它们可以以各种适合于肠内或肠外给药的药剂形式，与适当的赋形剂相结合来实现这些作用，例如呈片剂、糖衣片、胶囊、微胶囊、栓剂、口服或注射的溶液或悬浮液，每日给药剂量为1～1000毫克活性物。

Claims (8)

1．纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，以碱或酸加成盐形式存在的对应于通式(Ⅰ)的化合物，
Figure C9510165400021
其中
R1表示氢原子或卤原子、甲基或C1～C4烷氧基；
R1′表示氢原子或卤原子；
R1″表示氢原子或甲氧基；
R3表示C1～C3烷基；
R4表示2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基，或者
R3和R4一起与和它们相连的N原子构成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基、4,5,6,7-四氢噻嗯并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2,3,4,5-四氢-1H崐-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下，
但不包括下列化合物，其中：
R1为烷氧基；
R1′和R1″各自为氢；和
R3和R4与氮原子一起为取代或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
2．按照权利要求1的化合物，其特征在于，
R1表示卤素原子；
R1′表示氢原子或卤原子；
R1″表示氢原子；
R3表示C1～C3烷基；
R4代表2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基；或者
R3和R4一起与和与它们相连的N原子构成1,2,3,4-四氢异喹啉
-2-基、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或5,8
-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
3．按照权利要求1的化合物，为碱或酸加成盐状态的N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
4．按照权利要求1的化合物，为纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，处于碱或酸加成盐状态的N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
5．按照权利要求1的化合物，为纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，处于碱或酸加成盐状态的N-[3-[(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。
6．制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，得到通式(Ⅳ)的酰胺，
Figure C9510165400041
式(Ⅱ)中R1、R1′和R1″如权利要求1所定义，
Figure C9510165400042
然后使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到通式(Ⅵ)的氯化衍生物：
Figure C9510165400052
最后使式(Ⅵ)化合物与通式为HNR3R4的胺反应，其中R3与R4如权利要求1中所定义。
7．以含有权利要求1至5中任一项的化合物为特征的药物，用来治疗和预防脑功能失调、脑衰退、由于复合梗塞造成的痴呆、老年性痴呆、橄榄体-脑桥-小脑萎缩及其它神经退化症状、颅骨或脊柱外伤、继痉挛态之后产生的神经元损害、癌症、由于AIDS造成的神经变性以及用来治疗和预防糖尿病视网膜症、视神经退化、青光眼视网膜症以及用来治疗与神经元钙机体内环境稳定机能障碍相关的各种病患。
8．按照权利要求7的药物，含有赋形剂。
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