HU214870B - N-(3-Amino-propil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

N-(3-Amino-propil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU214870B
HU214870B HU9500309A HU9500309A HU214870B HU 214870 B HU214870 B HU 214870B HU 9500309 A HU9500309 A HU 9500309A HU 9500309 A HU9500309 A HU 9500309A HU 214870 B HU214870 B HU 214870B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydronaphthalene
dihydro
carboxamide
mol
inden
Prior art date
Application number
HU9500309A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500309D0 (en
HUT73190A (en
Inventor
Régine Bartsch
Jonathan Frost
Pascal George
Jean Claude Muller
Patrick Pasau
Corinne Rousselle
Paul Howard Williams
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401198A external-priority patent/FR2715652B1/fr
Priority claimed from FR9401200A external-priority patent/FR2715658B1/fr
Priority claimed from FR9401199A external-priority patent/FR2715654B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9500309D0 publication Critical patent/HU9500309D0/hu
Publication of HUT73190A publication Critical patent/HUT73190A/hu
Publication of HU214870B publication Critical patent/HU214870B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általánős képletű vegyület, adőtt esetbenőptikailag tiszta izőmer vagy ilyen izőmerek elegye főrmájában, ahőlR1 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, metil- vagy 1–4 szénatőmősalkőxicsőpőrt, R1' jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, R1''jelentése hidrőgénatőm vagy metőxicsőpőrt, R3 jelentése 1–3 szénatőmősalkilcsőpőrt, R4 jelentése 2,3-dihidrő-1H-indén-2-il-, 2,3-dihidrő-1H-indén-1-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidrőnaft-1-il-csőpőrt vagy R3 és R4 aközbezárt nitrőgénatőmmal együtt 1,2,3,4-tetrahidrőizőkinőlin-2-il-,6,7-dimetőxi-1,2,3,4-tetrahidrőizőkinőlin-2-il-, 5,8-dimetőxi-1,2,3,4-tetrahidrőizőkinőlin-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidrő-9H piridő[3,4–b]indől-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidrő-9H-piridő[4,3–b]indől-3-il-, 4,5,6,7-tetrahidrőtienő[2,3–c]piridin-6-il-, 2,3-dihidrő-1H-izőindől-2-il-vagy 2,3,4,5-tetrahidrő-1H-benzazepin-3-il-csőpőrt t alkőt, azzal a megkötéssel, hőgy amikőr R1, R1' és R1'' közül az egyikszűbsztitűens jelentése hidrőgénatőm, és R3 és R4 a közbezártnitrőgénatőmmal együtt adőtt esetben szűbsztitűál 1,2,3,4-tetrahidrőizőkinőlin-2-il-csőpőrtőt alkőt, akkőr a harmadikszűbsztitűens jelentése 1–4 szénatőmős alkőxicsőpőrttól eltérő, bázisvagy savaddíciós só főrmában. A vegyületek idegsejtvédő és ischémia-ellenes hatású gyógyszerként használhatók. A találmány vőnatkőzik avegyületek előállítására szőlgáló eljárásra és a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítménye re is. ŕ

Description

A találmány tárgya N-(3-amino-propil)-N-fenil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek az I általános képlettel írhatók le, ahol
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoport,
R1’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R1 ’ ’ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-indén-2-il-, 2,3-dihidrolH-indén-l-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il-csoport vagy
R3ésR4a közbezárt nitrogénatommal együtt 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 5,8-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, l,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[3,4-b]indol-2-il-, l,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[4,3-b]indol-3-il-, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il-, 2,3-dihidro-lH-izoindol-2il- vagy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin-3-íl-csoportot alkot, amely csoportok sorrendben az a, b, c, d, e, f, g és h képlettel írhatók le, azzal a megkötéssel, hogy amikor R1, R1’ és R1” közül két szubsztituens jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoportot alkot, akkor a harmadik szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, illetve metoxicsoporttól eltérő.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése halogénatom,
R1’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R1 ’ ’ jelentése hidrogénatom,
R-3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-inden-2-il-, 2,3-dihidrolH-inden-l-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il-csoport, vagy
R3ésR4a közbezárt nitrogénatommal együtt 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il- vagy 5,8-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoportot alkot. Különösen előnyösek a következő vegyületek: az N-{3-[(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-metil-amino]propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2-karboxamid, az N-{3-[(2,3-dihidro-lH-indén-l-il)metil-amino]-propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid és az N-{3-[(l,2,3,4tetrahidronaftalin-1 -il)-metil-amino]-propil} -N-(3,4diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad bázis vagy savaddíciós só formában.
Amikor R4 aszimmetriás szénatomot jelent, vagyis
R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-inden-l-il- vagy 1,2,3,4tetrahidronaft-l-il-csoport, akkor a vegyületek optikailag tiszta izomer vagy ezen izomerek elegye formájában fordulhatnak elő.
Az I általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
Egy II általános képletű benzamint, ahol R1, R1’ és R1” jelentése a fenti, a III képletű 5,6,7,8-tetrahidronaftil-2-karbonsav-metil-észterrel reagáltatunk, például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. Egy IV általános képletű amidot kapunk, amelyet azután az V képletű l-bróm-3klór-propánnal reagáltatunk, például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például Ν,Ν-dimetilformamidban.
Egy VI általános képletű klórszármazékot állítunk így elő, amelyet végül egy HNR3R4 általános képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, például kálium-jodid és bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például Ν,Ν-dimetilformamidban.
A II általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, a szakirodalomból ismertek például az EP-0144730 és az EP-0300865 számú szabadalmi bejelentésből is, vagy a szakirodalomban megtalálható, vagy a szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatok.
Az 5,6,7,8-tetrahidronaftil-2-karbonsav-metil-észter a J. Amer. Chem. Soc. (1943) 65, 1097 irodalmi helyről ismert.
Az olyan VII általános képletű aminok, ahol R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-indén-2-il-csoport, ugyancsak ismertek [lásd J. Med. Chem. (1980) 23, 745],
Az olyan VII általános képletű aminok, ahol R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-indén-l-il-csoport, a J. Amer. Chem. Soc. (1966) 88, 2233 irodalmi helyről ismertek.
Azok a VII általános képletű aminok, ahol R4 jelentése 1,2,3,4-tetrahidronaftil-l-il-csoport, ugyancsak ismertek [lásd J. Amer. Chem. Soc. (1960) 82, 459; C. R. Hebd. Séances Acad. Sci. Ser. C. (1969) 268, 2225; és J. Med. Chem. (1966) 9, 830],
A VII általános képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-származékok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek.
A VII általános képletnek megfelelő 1,2,3,4tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol az Organic Synthesis (1971) 51, 136 irodalmi helyről ismert.
A VII általános képletnek megfelelő 1,2,3,4tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol a J. Chem. Soc. (1968) 1235 irodalmi helyről ismert.
A VII általános képletnek megfelelő 4,5,6,7tetrahidrotieno[2,3-c]piridin az Arkiv. Kérni (1970) 73 (19) 217 irodalmi helyről ismert.
A VII általános képletnek megfelelő 2,3-dihidrolH-izoindol az Organic Synthesis Coll. (1973) 5, 406 irodalmi helyről ismert.
A VII általános képletnek megfelelő 2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin a Helv. Chim. Acta (1935) 18, 1388 irodalmi helyről ismert.
Néhány találmány szerinti vegyület előállítását részletesen bemutatjuk a következő példákban.
Az elemanalízis, az IR- és NMR-spektrumok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét. A példák címében zárójelben feltüntetett számok a későbbi táblázat első oszlopának megfelelő számok.
HU 214 870 Β
1. példa (2. számú vegyület)
N-{3-[(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il)-metil-amino]-propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karboxamid etán-dioát (1:1) és (E)-2-butén-dioát (1:1)
1.1 N-(3,4-Diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karboxamid
1,008 g (0,021 mól) nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió formájában) 8 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához argon atmoszférában egy csepp metanolt adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,94 g (0,012 mól) 3,4-diklór-anilint. Az elegyet 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (0,0105 mól) 5,6,7,8-tetrahidronaftil-2karbonsav-metil-észter 8 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. Lassan hozzáadunk 150 ml vizet, 50 ml dietil-étert és 50 ml etil-acetátot, majd a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán keverékéből kristályosítjuk, és így 2,09 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
1.2 N-(3-Klór-propil)-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid
2,05 g (0,0064 mól) N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid 11 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában lassan, kis részletekben hozzáadunk 0,369 g (0,0077 mól) nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenzió formájában, majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 1,26 g (0,008 mól) l-bróm-3klór-propánt, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, lassan hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml vízzel, ezután 50 ml 1 n sósavoldattal, kétszer 50 ml vízzel, végül egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 2,51 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
1.3 N-{3-[(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il)-metil-amino]propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid (1:1) etán-dioát
2,45 g (0,0062 mól) N-(3-klór-propil)-N-(3,4diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 9 ml dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 1,71 g (0,0124 mól) káliumkarbonátot és 1,03 g (0,062 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,14 g (0,0062 mól) N-metil-2,3dihidro-lH-indén-2-amin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 4 órán keresztül 85 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fásizokat egyesítjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.
3,04 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,930 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban készítjük oly módon, hogy 0,930 (0,0018 mól) bázishoz 0,165 g (0,0018 mól) oxálsavat adunk, majd az oxalátot izoláljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Végül 0,64 g oxalátot kapunk fehér kristály formájában. Olvadáspont: 140-141 °C.
1.4 N-{3-[(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il)-metil-amino]propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid (1:1) (E)-2-butén-dioát A fumarátot propán-2-ol és diizopropil-éter elegyében állítjuk elő oly módon, hogy 4,58 g (0,009 mól) bázishoz 1,05 g (0,009 mól) fúmársavat adunk. A sót izoláljuk és propán-2-ol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Végül 4,28 g fumarátot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 160-161 °C.
2. példa (13. számú vegyület)
N-(4-Klór-fenil)-N-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2-karboxamid etán-dioát
2.1 N-(4-Klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
0,912 g (0,019 mól) nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 7 ml dimetil-szulfoxiddal alkotott szuszpenziójához argon atmoszférában egy csepp metanolt adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,40 g (0,011 mól) 4-klór-anilint. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,8 g (0,0095 mól) 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsavmetil-észter 7 ml dimetil-szulfoxiddal alkotott oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3 órán keresztül keveijük, majd lassan hozzáadunk 150 ml vizet, 50 ml dietil-étert és 50 ml etil-acetátot, majd a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűqük és az oldószert ledesztilláljuk.
A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, és így 1,96 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
2.2 N-(4-Klór-fenil)-N-(3-klór-propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
1,92 g (0,0067 mól) N-(4-klór-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid 11 ml N,N-dimetil3
HU 214 870 Β formamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában lassan, kis részletekben hozzáadunk 0,384 g (0,0080 mól) nátrium-hidrid szuszpenziót (50%-os olajos), majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 1,325 g (0,0084 mól) l-bróm-3-klór-propánt, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 4 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet ezután lehűtjük, lassan hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml 1 n sósavval, kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
2,29 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
2.3 N-(4-Klór-fenil)-N-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát
2,29 g (0,0063 mól) N-(4-klór-fenil)-N-(3-klórpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 9 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal alkotott oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 1,738 g (0,0126 mól) káliumkarbonátot és 1,04 g (0,0063 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,45 g (0,0063 mól) 6,7-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot és az elegyet 85 °C-on 4 órán keresztül melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
3,1 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,33 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban állítjuk elő úgy, hogy 1,32 g (0,0025 mól) bázishoz 0,230 g (0,0025 mól) oxálsavat adunk, majd a kapott terméket propán-2-olból átkristályosítjuk. Végül 1,0 g oxalátot kapunk fehér színű kristályok formájában. Olvadáspont: 162-163 °C.
3. példa (17. számú vegyület)
N-[3-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)propil]-N-(4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karboxamid etán-dioát
3.1 N-(4-Metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronafltalin-2karboxamid
0,912 g (0,019 mól) nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió formájában) 7 ml dimetil-szulfoxiddal alkotott szuszpenziójához argon atmoszférában egy csepp metanolt adunk, majd az elegyet 10 percig keveijük és hozzáadunk 1,177 g (0,011 mól) 4-metil-anilint. Az elegyet 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk
1,8 g (0,0095 mól) 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metil-észter 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. Ezután lassan hozzáadunk 150 ml vizet, 50 ml dietil-étert és 50 ml etil-acetátot, majd a szerves fázist leválasztjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietíl-éterből kristályosítjuk, és így 1,43 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
3.2 N-(3-Klór-propil)-N-(4-metil-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid
1,4 g (0,0053 mól) N-(4-metil-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid 9 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal alkotott oldatához nitrogén atmoszférában lassan, kis részletekben 0,307 g (0,0064 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 1,048 g (0,0066 mól) l-bróm-3-klór-propánt, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és még 4 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet ezután lehűtjük, lassan hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml 1 n sósavoldattal, kétszer 50 ml vízzel, végül egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,55 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
3.3 N-[3-(6,7-Dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2il)-propil]-N-(4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát
1,55 g (0,0045 mól) N-(3-klór-propil)-N-(4-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 7 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 1,24 g (0,009 mól) káliumkarbonátot és 0,747 g (0,0045 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,03 g (0,0045 mól) 6,7dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 4 órán keresztül 85 °C-on melegítjük.
A reakcóelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
2,07 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
0,920 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban állítjuk elő oly módon, hogy 0,9 g (0,0018 mól) bázishoz 0,162 g (0,0018 mól) oxálsavat adunk, majd az oxalátot izoláljuk és propán4
HU 214 870 Β
2-olból átkristályosítjuk. Végül 0,797 g oxalátot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 159-160 °C.
4. példa (26. számú vegyület)
N-[4-(2-Metil-propoxi)-fenil]-N-{3-(l,2,3,4-tetrahidro9H-pirido[4,3-b]indol-3-il)-propil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát
4.1 N-[4-(2-Metil-propoxi)-fenil]-acetamid g (0,15 mól) N-(4-hidroxi-fenil)-acetamid 124 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 32,6 ml (0,3 mól) l-bróm-2-metil-propánt és 31 g (0,225 mól) kálium-karbonátot, majd az elegyet 5 órán keresztül 100 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml dietil-éterrel és 200 ml 1 n nátrium-hidroxiddal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 50 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, háromszor 100 ml vízzel és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 30,96 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
4.2 4-(2-Metil-propoxi)-anilin
30,35 g (0,146 mól) N-[4-(2-metil-propoxi)-fenil]acetamid 157 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 41,5 ml (0,309 mól) 30%-os nátrium-hidroxidot és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml dietil-éterrel és 350 ml vízzel felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 100 ml vízzel, majd egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűqük és az oldószert ledesztilláljuk. 23,64 g terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként ciklohexán/acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 22,43 terméket kapunk.
4.3 N-[4-(2-Metil-propoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
1,25 g (0,026 mól) nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához argon atmoszférában egy csepp metanolt adunk, majd az elegyet 10 percig keverjük és hozzáadunk 2,6 g (0,015 mól) 4-(2-metil-propoxi)-anilint. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (0,0013 mól) 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metil-észter 10 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután lassan hozzáadunk 200 ml vizet, 100 ml dietilétert és 100 ml etil-acetátot, a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel, 100 ml 1 n sósavval, kétszer 50 ml vízzel és egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, és így 3,10 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
4.4 N-(3-Klór-propil)-N-[4-(2-metil-propoxi)-fenil]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
2,5 g (0,008 mól) N-[4-(2-metil-propoxi)-fenil]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 13 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában lassan, kis részletekben hozzáadunk 0,5 g (0,0010 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót, majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, cseppenként hozzáadunk 1,6 g (0,010 mól) l-bróm-3-klór-propánt, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a keverést még 4 órán keresztül folytatjuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, lassan hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml 1 n sósavval, kétszer 50 ml vízzel, végül egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 3,13 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
4.5 N-[4-(2-Metil-propoxi)-fenil]-N-{3-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-3-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát
3,13 g (0,008 mól) N-(3-klór-propil)-N-[4-(2-metilpropoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 11 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 2,21 g (0,016 mól) kálium-karbonátot és 1,33 g (0,008 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,67 g (0,008 mól) 1,2,3,4tetrahidro-9H-pirido[4,3-6]indol-hidrokloridot, majd az elegyet 85 °C-on 4 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
4,29 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, eluensként diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,63 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban állítjuk elő oly módon, hogy 1,32 g (0,0025 mól) bázishoz 0,221 g (0,0025 mól) oxálsavat adunk, majd az oxalátot izoláljuk és propán-2-olból átkristályosítjuk. Végül 1,0 g oxalátot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 121-122 °C.
5. példa (20. számú vegyület)
N-(4-Metoxi-fenil)-N-{3-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido [3,4-b]-indol-2-il)-propil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karboxamid etán-dioát
HU 214 870 Β
5.1 N-(4-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karboxamid
1,25 g (0,026 mól) nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához argon atmoszférában egy csepp metanolt adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk
1,92 g (0,015 mól) 4-metoxi-anilint, az elegyet 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (0,013 mól) 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsavmetil-észter 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten még 3 órán keresztül keverjük. Ezután lassan hozzáadunk 200 ml vizet, 100 ml dietil-étert és 100 ml etil-acetátot, a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml 1 n sósavoldattal, kétszer 50 ml vízzel, végül egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
3,34 g maradékot kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítunk. 2,69 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
5.2 N-(3-Klór-propil)-N-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8,tetrahidronaftalin-2-karboxamid
2,47 g (0,0088 mól) N-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid 14 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában lassan, kis részletekben 0,506 g (0,0105 mól) 50%os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 1,73 g (0,011 mól) l-bróm-3-klór-propánt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a keverést még 4 órán keresztül folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, lassan hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml 1 n sósavval, kétszer 50 ml vízzel, végül egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
3,11 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
5.3 N-(4-Metoxi-fenil)-N-{3-(l,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[3,4-b]indol-2-il)-propil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát
2,28 g (0,0064 mól) N-(3-klór-propil)-N-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 8 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 1,76 g (0,0128 mól) káliumkarbonátot és 1,06 g (0,0064 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,1 g (0,0064 mól) 1,2,3,4-tetrahidro9H-pirido[3,4-b]indol-hidrokloridot és az elegyet 85 °C-on 4 órán keresztül melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
2,66 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
0,930 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban állítjuk elő oly módon, hogy 0,930 g (0,0019 mól) bázishoz 0,170 g (0,0019 mól) oxálsavat adunk, majd az oxalátot izoláljuk és propán-2-olból átkristályosítjuk. Végül 0,515 g oxalátot kapunk fehér színű kristályok formájában. Olvadáspont: 245 °C.
6. példa (28. számú vegyület)
N-(4-Klór-fenil)-N-[3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát
6.1 N-(4-Klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
0,912 g (0,019 mól) nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzióban) 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához argon atmoszférában egy csepp metanolt adunk, az elegyet 10 percig keverjük, hozzáadunk 1,40 g (0,011 mól) 4-klór-anilint, majd újabb 15 percig keverjük és cseppenként hozzáadjuk 1,8 g (0,0095 mól)
5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metil-észter 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. Az elegyhez lassan hozzáadunk 150 ml vizet, 50 ml dietilétert és 50 ml etil-acetátot, a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
2,5 g maradékot kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk.
1,96 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
6.2 N-(4-Klór-fenil)-N-(3-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
1,92 g (0,0067 mól) N-(4-klór-fenil)-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karboxamid 11 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában lassan, kis részletekben hozzáadjuk 0,384 g (0,008 mól) nátrium-hidrid 50%-os olajos szuszpenzióját, az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,325 g (0,0084 mól) l-bróm-3-klór-propánt, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és még 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, lassan hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml 1 n sósavoldattal, kétszer 50 ml vízzel, végül egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
HU 214 870 Β
2,29 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
6.3N-(4-Klór-fenil)-N-[3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepin-3-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2-karboxamid etán-dioát
2,5 g (0,0069 mól) N-(4-klór-fenil)-N-(3-klórfenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 9 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 1,9 g (0,0138 mól) káliumkarbonátot és 1,14 g (0,0069 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,26 g (0,0069 mól) 2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot és az elegyet 85 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
3,04 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk, 1,18 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban állítjuk elő úgy, hogy 1,18 g (0,0025 mól) bázishoz hozzáadunk 0,225 g (0,0025 mól) oxálsavat, majd a sót izoláljuk és propán2-olból átkristályosítjuk.
Végül 1,04 g oxalátot kapunk fehér színű kristályok formájában. Olvadáspont: 180 °C.
7. példa (27. számú vegyület)
N-(4-Klór-fenil)-N-{3-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c] piridin-6-il)-propil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karboxamid etán-dioát (1:1)
2,37 g (0,0065 mól) N-(4-klór-fenil)-N-(3-klórpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 2,69 g (0,0195 mól) káliumkarbonátot és 1,1 g (0,0065 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 1,49 g (0,0065 mól) 4,5,6,7tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-oxalátot és az elegyet 4 órán keresztül 85 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
3,0 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,16 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot propán-2-olban állítjuk elő úgy, hogy 1,16 g (0,0022 mól) bázishoz hozzáadunk 0,26 g (0,0022 mól) oxálsavat, majd a sót izoláljuk és propán2-olból átkristályosítjuk. Végül 1,09 g oxalátot kapunk fehér színű kristályok formájában. Olvadáspont: 164-165 °C.
8. példa (31. számú vegyület)
N-(4-Klór-fenil)-N-[3-(2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il)propil]-5,6,7,8-tetrahidronaffalin-2-karboxamid (E)-2-butén-dioát (1:1)
2,0 g (0,0055 mól) N-(4-klór-fenil)-N-(3-klórpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 1,15 g (0,0083 mól) káliumkarbonátot és 0,92 g (0,0055 mól) kálium-jodidot, majd 5 perccel később 0,66 g (0,0055 mól) 2,3-dihidro-lHizoindolt és az elegyet 4 órán keresztül 85 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml dietil-étert, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 2,8 g olajos terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
0,82 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
A fümarátot propán-2-olban készítjük el oly módon, hogy 0,82 g (0,0018 mól) bázishoz 0,21 g (0,0018 mól) fümársavat adunk, a sót izoláljuk és propán-2-olból átkristályosítjuk.
Végül 0,43 g fümarátot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 141-142 °C.
9. példa (44. számú vegyület) (±)-N-{[3-(2,3-Dihidro-lH-indén-l-il)-metil-amino]propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2-karboxamid etán-dioát (1:1) g (0,0075 mól) N-(3-klór-propil)-N-(3,4-diklórfenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 12 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 2,07 g (0,015 mól) káliumkarbonátot és 1,25 g (0,0075 mól) kálium-jodidot, majd 5 perc keverés után 1,37 g (0,0075 mól) N-metil-2,3dihidro-lH-indén-l-amin-hidrokloridot és az elegyet 85 °C-on 3,5 órán keresztül melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet, a gesztenyeszínű csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk.
3,58 terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklórmetán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,12 g tiszta bázist kapunk.
Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy 0,73 g (0,0014 mól) bázist és 0,13 g (0,0014 mól) oxálsavat feloldunk 10 ml propán-2-olban, az elegyet oldódásig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd hagyjuk lehűlni, a fehér színű csapadékot elválasztjuk és propán-2olból átkristályosítjuk. Szűrés és szárítás után végül 0,58 g oxalátot kapunk. Olvadáspont: 142-143 °C.
HU 214 870 Β
10. példa (45. számú vegyület) (±)-N- {3- [(1,2,3,4-T etrahidronaftalin-1 -il)-metilamino]-propil}-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid etán-dioát (1:1) g (0,0075 mól) N-(3-klór-propil)-N-(3,4-diklórfenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid 12 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 2,07 g (0,015 mól) káliumkarbonátot és 1,25 g (0,0075 mól) kálium-jodidot, majd keverés után 1,48 g (0,0075 mól) N-metil-1,2,3,4tetrahidronaftalin-l-amin-hidrokloridot és az elegyet
3,5 órán keresztül 85 °C-on melegítjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 50 ml vizet, a sárga színű csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk.
4,32 g terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,34 g tiszta bázist kapunk olaj formájában.
Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy a kapott 1,34 g (0,0026 mól) bázist és 0,23 g (0,0026 mól) oxálsavat 15 ml propán-2-olban feloldjuk, az elegyet oldódásig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot nagy mennyiségű diizopropiléterből kristályosítjuk, a fehér színű csapadékot szűréssel elválasztjuk és megszárítjuk. Végül 0,71 g oxalátot kapunk. Olvadáspont: 116-117 °C.
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait tütnetjük fel. A „só” oszopban a azt jelenti, hogy a vegyület bázis állapotban van. „ox” oxalátot vagy más néven etán-dioátot jelent, „fűm” fümarátot vagy (E)-butén15 dioátot, „cit” citrátot vagy 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarboxilátot jelöl és „mes” mezotartrátot vagy más néven 2,3-dihidroxi-bután-diotátot jelent. A zárójelben megadott arány a sav:bázis mólarányt jelent.
HU 214 870 Β táblázat
u 0 « • o 132-133 140-141 160-161 130-131 167-168 64-65 116-117
Ό W fun. (1,5:1) ox. (1:1) fűm. (1:1) cit. (1:1) més. (1:1) 1 1 fűm. (1:1) i •
*r & 8 o p f'' 9 9 T
e*\ & «*> X υ Γ*Ί X o r*i X o t<l X u Oi X a Ο» X u
tó tó tó H H TD-fr 3— Cl 4- C1 H ΓΜ »*» X u X u X X CM X υ o 1 -a· 4-C1 H H
Vegyülétszám rH ca rí
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
o • a d 73-74 64-65 185-186 149-150 159-160 181-182 154-155
'0 ül ox. (1,3:1) fűm. (1,5:1) ox. (1:1) X—* rd t—1 e 0 Ή fűm. (1:1) r fűm. (1:1) fűm. (1:1)
fí Ύ n n T <O> η n X X u u o o ΓΛ x χ5
X Cl X u CN X o CN X o Cl X u CN X o CN X o O _t ^3
X X X 3- Cl 4- Cl H CN m X u X u X X CN X o o 1 Ί· 2-Cl H H 2-Cl H H 3-C1 H H 3-C1 H H 4-Cl H H 1
i# ® E ^15 σ» ω > in có d ó rH •ττ
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
n in LO f—l O O LO
o 10 o ω LO η o
o o σ» 1 LO 2-1 4-1 5-1 0-1 9-1 9-2 5-2
a σ» LD o σι in CM O
ί—1 1—1 1—1 H ι—Ι rH CM CM
ó
in X—H. 1—í i—l cH
ί—1 H ·> ·· ··
«. in in in 1“f in in H
rH H 1—1 1—1 τ—| r—( o ° h
Ό w i—1 i—l ί—1 ί—1 iH H
X fűm X X X *xo X e . 3 x “
o 0 0 0 o o
K ο pi ο pl 1 Pl 1 rt
1 1 G G o o <j c § ΛΛ 5 o o p
Λ-Ο \_/ \ / \ /
ΖΛ ΓΛ \=/ SZ
? > Ο
J ' J o < j
K
r»
2 X—«.
Öí X
o
- -Cl X X rH V X X ti 1 X X -Cl -Cl H ttí u -F Η χ o X X (H V X X
K M* m TJ* C4 X in ’Ú*
u
o
a CM
CM ró in LO í< co
1 1—1 i—l 1—1 r-1 ι—1 rH H
Ο) <Λ δ
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
o o á ó 121-122 164-165 180 202-203 149-150 141-142 159-161
(—1 rd r—1
·· ·· • 4 • 4 cd cd
in in in in ·· 4«
n o o rd cd cd
cd T“d cd cd
'••s •S—X • •
ε ε
• • • • 3 3
X X X X <*d Ud
o o 0 0
ΛΛ
a Q
w P o X
o ( ? <7 o \ / O
o
1*1 X
tó u
CM d
—
f*k
te X tó
u r> υ
rd rd X rd
• a ® x y χ ® 9 X 32 η K K Ö χ x Y £E X XXX
tó CM X 1 CM X
u u
— o o
tó 1
M*
1 **
« 4
\D co cn O cd CM
slS CM CM CM CM n m n
S
| >
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
1 o • a ő 157-159 146-148 155-157 159-161 142-143 1 116-117 <n o C4 1 H O na
w rH rH ϊ—1 r-l r4 rM
r4 rH r4 i-1 Τ-Ί rM
V»*
KO
w
g β g 6 V» X g
3 3 3 3 A 3
4-4 <4-1 <w 4-1 V u <w
o o o T~\\ <T3
*r tó n l) n H \={ y=Z L\
Y < Ύ 1
1*» Ct «*>
tó X X X X X X X
u u υ o υ o o
tó
1 X X X i-H r-4 rH
- X X u o X X oc X X OC X X u 1 —c H o 1 -c H α 1 V «
tó KÍ* 1 1 CM 1 r> n M* m *3· na vo
tó
4-»
ü E :3 Ό1 S S 6 rd Γ4 m in kő
Tt -^r tJ· M·
<ü >
HU 214 870 B
1. táblázat (folytatás)
υ o á • o 141-143 87-89 164-166 144-146 118-120 158-159
rd rd rd rd • · rd rd
rd rd • · rd rd K rd * · rd »· rd
w
• • •
’XO fűm fűm • X o •xo fűm
o o o n n
H H
< ) ( i / \ / 1
r Y Y T Τ'-
ΥΛ
co co o
X X X X X
u u u υ o
---1
Pi
n rn ro
rd rd rd rd te ® rd X M X r-1 rd
V v x V γ x V χ x G U m O | ® u o U Ο 1 O u u 1 1 *
(Xt ΓΜ ’S* n m C4 * ΓΊ i in 1 η
N cn <r
«*
Pi
üle ám S oó cA O rd m
X N •CÚ· in in in
Φ
>
HU 214 870 Β
A találmány szerinti vegyületeket számos kísérletnek vetettük alá, amelyekből nyilvánvalóvá vált, hogy a vegyületek a gyógyászatban használhatók.
A vegyületeket megvizsgáltuk egérnél a globális agyi ischémia vizsgálattal. Az ischémia a szívmegállás következménye, amelyet magnézium-klorid gyors intravénás injektálása vált ki. Ebben a vizsgálatban a „túlélési időt” mérjük, vagyis azt az intervallumot, amely eltelik a magnézium-klorid injektálásának pillanata és az egyes egereknél megfigyelhető utolsó légzőmozgás között. Ez utóbbi mozgást tekintjük a központi idegrendszer működése utolsó jelének.
A légzés megállása körülbelül a magnézium-klorid injektálás után 19 másodperccel jelenik meg.
Hímnemű egereket (Swiss OF1 IFFA CREDO) vizsgáltunk tízes csoportokban. Az egerek a kísérlet előtt tetszés szerinti mennyiségű táplálékot és italt fogyaszthatnak. A túlélési időt 10 perccel a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális adagolása után mérjük. Az eredményeket a különbség formájában adjuk meg, amelyet a találmány szerinti vegyületet kapott tíz egér csoportjában mért túlélési idő és a csak vivőfolyadékot kapott tíz egér csoportjában mért túlélési idő között tapasztaltunk. A túlélési idő módosulása és a vegyület dózisa közötti arányt grafikusan ábrázoltuk féllogaritmikus görbével.
Ebből a görbéből számítható az úgynevezett „három másodperces hatékony dózis” (DE3··), vagyis az a dózis mg/kg-ban, amely 3 másodperces túlélésiidő-növekedést okoz a kezeletlen tíz egérből álló összehasonlító csoporthoz képest.
A három másodpercnyi növekedés a túlélési időben egyrészt statisztikusan szignifikáns, másrészt reprodukálható.
A találmány szerinti vegyületek DE3- értéke intraperitoneális adagolás esetén 0,1-30 mg/kg.
A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk a bárium potenciálfuggő áram („feszültségfüggő”) kísérletben is az úgynevezett „patch-clamp” eljárással.
A kalcium-csatornákon áthaladó potenciálfuggő báriumáramok mérését újszülött patkány kéregállomány sejtpreparátumán (Sprague-Dawley patkányok) tenyészetben (6-10 nap tenyészet) mértük; ezen sejtek esetében összetett áramokról van szó, amelyekben az L, N és P csatornák játszanak szerepet, lásd Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 75, 823.
A kéregállomány sejteket tartalmazó 800 μί térfogatú mérőkamrákat Olympus IMT-2 inverz mikroszkóp tárgylemezére helyezzük, és a sejteket 400-szoros nagyítással figyeljük meg. A kamrákat folyamatosan átöblítjük (4-6 ml/perc) egy oldatelosztó szerkezet segítségével, amelynek 9 bemenete van (holt térfogat <50 μί), és amelynek az egyetlen kimenete, amely egy 500 μιη-es nyílású polietilén csőből áll, legalább 3 mmre helyezkedik el a vizsgált sejttől. Ennek a szerkezetnek az az előnye, hogy lehetővé teszi a vizsgált sejten belül az oldat gyors cseréjét.
Az alkalmazott patch-clamp eljárást a Pfluegers Archives (1981) 391, 85—100 irodalmi helyen írják le. A sejtek stimulálására, az adatok gyűjtésére és az eredmények analízisére az Axon Instruments PCLAMP programját alkalmazó AT 386-33 MHz típusú számítógéphez kapcsolódó Axopatch-ID erősítőt alkalmaztunk. A báriumáramok regisztrálására bór-szilikát üvegpipettákat közelítünk a sejtekhez egy Narishige WR 60 típusú hidraulikus mikromanipulátor segítségével. A pipetták hegyét megtöltjük az összehasonlító intracelluláris oldattal, amelynek összetétele (mmolban) a következő: CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11; pCa = 8), Hepes (10), Trisz-OH (pH = 7,2).
Amikor az úgynevezett teljes sejt (whole cell) konfigurációt elérjük, a sejtet az úgynevezett TEA-báriumoldattal átmossuk. Ennek az oldatnak az összetétele mmol-ban a következő: TEA-C1 (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glükóz (10), Hepes (10), Trisz-OH (pH = 7,4).
Ezzel az oldattal lehetséges a kalciumáram mérése (amely a potenciálfuggő kalciumcsatomákon áthaladó báriummal azonosul), miközben mentes a nátrium- és káliumáramoktól.
A teljes potenciálfüggő báriumáramot egy 250 ms időtartamú potenciáldepolarizáló változtatás alkalmazásával kapjuk meg, amely a membrán potenciálját -80 mV-ról 0 mV-ra változtatja. A stimulálás frekvenciája 0,25 Hz.
A találmány szerinti vegyületeket a TEA-bárium közegben feloldjuk és akkor alkalmazzuk, amikor a báriumáram amplitúdója stabilizálódik. Stabil inhibitor hatás kialakulása után a sejtet ismét az összehasonlító TEA-bárium-oldattal mossuk át, hogy megfigyeljük a hatás megfordulását.
A kapott hatás mértékét 100 pmolos kadmiumoldatéhoz hasonlítjuk. A potenciálfuggő báriumáram gátlása a vizsgált vegyületek dózisa függvényében változik, a leghatékonyabb vegyületek esetén 1 pmol koncentrációnál 49%, 10 pmol koncentrációnál 83%.
A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy in vitro a vegyületek neuron kalcium antagonista tulaj donságúak, és in vivő idegsejtvédő és ischémia-ellenes hatásúak.
A vizsgálatokból az a következtetés vonható le, hogy a vegyületek használhatók olyan agyi rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amelyek például ischémiás roham, szív- vagy légzésleállás, trombózis vagy agyi embólia okán fordulnak elő, továbbá agyi szenilitás kezelésére, többszörös infarktus utáni elbutulás kezelésére, aggkori elmegyengeség, például Alzheimer-kór vagy Pick-betegség kezelésére, olivopontocerebellaris atrófia és egyéb neurodegeneratív betegségek, például Huntington-kór, izomsorvadásos egyoldali meszesedés kezelésére, agyi vagy gerincsérülések kezelésére, görcsös állapotok utáni idegkárosodás megelőzésére, bizonyos rákfajták kezelésére, az AIDSet követő idegkárosodások kezelésére, cukorbetegséggel kapcsolatos recehártya-bántalom megelőzésére és kezelésére, látóideg-sorvadás megelőzésére és kezelésére, glaucomával kapcsolatos recehártya-bántalom kezelésére és megelőzésére, és általában minden olyan betegség kezelésére, amely a neuron kalcium homeosztázis kóros működésével kapcsolatos.
HU 214 870 Β
Ebből a célból a vegyületeket kiszerelhetjük bármely enterális vagy parenterális adagolásra megfelelő gyógyszer formában, alkalmas vivőanyagokkal összekeverve, az ilyen formák közül példaként megemlítjük a tablettákat, drazsékat, zselatinkapszulákat, kapszulákat, kúpokat, iható vagy injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, ezek dózisa olyan, amely lehetővé teszi a hatóanyag napi 1-1000 mg-os adagolását.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, adott esetben optikailag tiszta izomer vagy ilyen izomerek elegye formájában, ahol
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy
    1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R1’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R1” jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-indén-2-il-, 2,3-dihidro1 H-indén-1 -il- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il-csoport vagy
    R3 és R4 közbezárt nitrogénatommal együtt 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 5,8-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[3,4-b]indol-2-il-, l,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[4,3-b]indol-3-il-, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il-, 2,3 -dihidro-1 H-izoindol-2il- vagy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin-3-il-csoportot alkot, amely csoportok sorrendben az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) és (h) képlettel írhatók le, azzal a megkötéssel, hogy amikor R1, R1’ és R1” közül két szubsztituens jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoportot alkot, akkor a harmadik szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, illetve metoxicsoporttól eltérő, bázis vagy savaddíciós só formában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése halogénatom,
    R1’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R1” jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése 2,3-dihidro-lH-indén-2-il-, 2,3-dihidro1 H-indén-1-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il-csoport, vagy
    R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il- vagy 5,8-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoportot alkot.
  3. 3. Az N-[3-[(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-metilamino]-propil]-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid szabad bázis vagy savaddíciós só formában.
  4. 4. Az N-[3-[(2,3-dihidro-lH-indén-l-il)-metilamino]-propil]-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid optikailag tiszta izomer vagy ilyen izomerek elegye formájában bázis vagy savaddíciós só állapotban.
  5. 5. Az N-[3-[(l,2,3,4-tetrahidronafitalin-l-il)-metilamino]-propil]-N-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid optikailag tiszta izomer vagy ilyen izomerek elegye formájában bázis vagy savaddíciós só állapotban.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű anilinszármazékot, ahol R1, R1’ és R1” jelentése az 1. igénypont szerinti, a (III) képletű 5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metil-észterrel reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű amidot az (V) képletű l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű klórszármazékot egy HNR3R4 általános képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képzünk.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és vivőanyagot tartalmaz.
HU9500309A 1994-02-03 1995-02-02 N-(3-Amino-propil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU214870B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401198A FR2715652B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401200A FR2715658B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401199A FR2715654B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500309D0 HU9500309D0 (en) 1995-03-28
HUT73190A HUT73190A (en) 1996-06-28
HU214870B true HU214870B (hu) 1998-07-28

Family

ID=27252865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500309A HU214870B (hu) 1994-02-03 1995-02-02 N-(3-Amino-propil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5550162A (hu)
EP (1) EP0666250B1 (hu)
JP (1) JPH07304717A (hu)
KR (1) KR100294727B1 (hu)
CN (1) CN1069309C (hu)
AT (1) ATE163178T1 (hu)
AU (1) AU680078B2 (hu)
CA (1) CA2141729A1 (hu)
CZ (1) CZ286703B6 (hu)
DE (1) DE69501596T2 (hu)
DK (1) DK0666250T3 (hu)
ES (1) ES2114277T3 (hu)
FI (1) FI950458A (hu)
GR (1) GR3026517T3 (hu)
HK (1) HK1005618A1 (hu)
HU (1) HU214870B (hu)
IL (1) IL112531A (hu)
NO (1) NO307825B1 (hu)
NZ (1) NZ270443A (hu)
PL (1) PL179247B1 (hu)
RU (1) RU2138479C1 (hu)
SI (1) SI0666250T1 (hu)
SK (1) SK280913B6 (hu)
TW (1) TW281667B (hu)
ZA (1) ZA95835B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US6008219A (en) * 1995-03-27 1999-12-28 Smithkline Beech P.L.C. Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
CN1152055C (zh) 2001-03-20 2004-06-02 清华大学 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用
KR101096528B1 (ko) * 2003-04-17 2011-12-20 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 망막신경질환의예방·치료제
US7846579B2 (en) 2005-03-25 2010-12-07 Victor Krasnov Thin film battery with protective packaging
US8865340B2 (en) 2011-10-20 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Thin film battery packaging formed by localized heating
US9887429B2 (en) 2011-12-21 2018-02-06 Front Edge Technology Inc. Laminated lithium battery
US8864954B2 (en) 2011-12-23 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Sputtering lithium-containing material with multiple targets
US9257695B2 (en) 2012-03-29 2016-02-09 Front Edge Technology, Inc. Localized heat treatment of battery component films
US9077000B2 (en) 2012-03-29 2015-07-07 Front Edge Technology, Inc. Thin film battery and localized heat treatment
US9159964B2 (en) 2012-09-25 2015-10-13 Front Edge Technology, Inc. Solid state battery having mismatched battery cells
US8753724B2 (en) 2012-09-26 2014-06-17 Front Edge Technology Inc. Plasma deposition on a partially formed battery through a mesh screen
US9356320B2 (en) 2012-10-15 2016-05-31 Front Edge Technology Inc. Lithium battery having low leakage anode
US10008739B2 (en) 2015-02-23 2018-06-26 Front Edge Technology, Inc. Solid-state lithium battery with electrolyte
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
DK3697785T3 (da) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine forbindelser som pad-inhibitorer
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
CA3083374A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
CN115521306B (zh) * 2022-09-26 2024-03-26 贵州大学 一种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483206A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Ciba Geigy Corp N-isoquinolylalkanoyl-n-arylamines
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3405329A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4548293A (en) * 1984-07-13 1985-10-22 Brock Manufacturing, Inc. Bin ladder construction
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
FR2694557B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2141729A1 (en) 1995-08-04
FI950458A0 (fi) 1995-02-02
RU2138479C1 (ru) 1999-09-27
DE69501596T2 (de) 1998-09-10
HK1005618A1 (en) 1999-01-15
PL179247B1 (pl) 2000-08-31
EP0666250B1 (fr) 1998-02-11
HU9500309D0 (en) 1995-03-28
ES2114277T3 (es) 1998-05-16
CZ286703B6 (en) 2000-06-14
US5550162A (en) 1996-08-27
KR950032087A (ko) 1995-12-20
GR3026517T3 (en) 1998-07-31
ZA95835B (en) 1996-03-29
DK0666250T3 (da) 1998-09-23
TW281667B (hu) 1996-07-21
RU95101375A (ru) 1996-11-20
US5663183A (en) 1997-09-02
DE69501596D1 (de) 1998-03-19
CN1109870A (zh) 1995-10-11
JPH07304717A (ja) 1995-11-21
AU1154495A (en) 1995-08-10
IL112531A0 (en) 1995-05-26
KR100294727B1 (ko) 2001-09-17
CN1069309C (zh) 2001-08-08
SI0666250T1 (en) 1998-06-30
AU680078B2 (en) 1997-07-17
SK12995A3 (en) 1995-08-09
FI950458A (fi) 1995-08-04
IL112531A (en) 1999-03-12
HUT73190A (en) 1996-06-28
NO950379L (no) 1995-08-04
NO307825B1 (no) 2000-06-05
SK280913B6 (sk) 2000-09-12
EP0666250A1 (fr) 1995-08-09
PL307039A1 (en) 1995-08-07
ATE163178T1 (de) 1998-02-15
CZ26995A3 (en) 1995-09-13
NO950379D0 (no) 1995-02-02
NZ270443A (en) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214870B (hu) N-(3-Amino-propil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA2442114C (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
JP5072827B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
MX2011012712A (es) Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
JP2000256358A (ja) ピラゾール誘導体
EP1268466A1 (en) Decahydro-isoquinolines
WO2007036131A1 (fr) Dérivés de carzole sulfamide et leur procédé de préparation
JP5536776B2 (ja) Ｎｋ３アンタゴニストとしてのイソキノリノン誘導体
JPH06502165A (ja) 治療上有用な２−アミノテトラリン誘導体
KR20240019157A (ko) 세로토닌 수용체의 디메톡시페닐알킬아민 활성화제
JP2004508359A (ja) アリール置換テトラヒドロインダゾール、及び、ｇａｂａ−ａ受容体に対するリガンドとしてのそれらの使用
EA017007B1 (ru) Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht
Bolteau et al. Quinazoline and phthalazine derivatives as novel melatonin receptor ligands analogues of agomelatine
US20040019079A1 (en) Beta3-Adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
JP4388376B2 (ja) 新規な縮合環インダゾール化合物
MXPA06014473A (es) Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central.
Wasfy Studies on quinazolines: Part II-Synthesis and antimicrobial evaluation of some 2, 2-disubstituted-3, 3-biquinazolin-4 (3H)-ones
JPH05125024A (ja) 新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JP2004508352A (ja) 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン
CN107750250A (zh) 吲哚酮化合物及其作为ampa受体调节剂的用途
CN107400088B (zh) 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
CA1263862A (fr) Derives d&#39;amino-5 pentanenitrile et leur procede de preparation
CA2118920A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee