JPH07304717A - Ｎ−（３−アミノプロピル）−ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療への適用 - Google Patents
Ｎ−（３−アミノプロピル）−ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療への適用Info
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- JPH07304717A JPH07304717A JP7015893A JP1589395A JPH07304717A JP H07304717 A JPH07304717 A JP H07304717A JP 7015893 A JP7015893 A JP 7015893A JP 1589395 A JP1589395 A JP 1589395A JP H07304717 A JPH07304717 A JP H07304717A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−フェニル
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療へ
の適用を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 で示される塩基の形の化合物またはその酸付加塩、また
はそれらの純粋な光学異性体もしくはそのような異性体
の混合物は、インビトロでは神経細胞のカルシウム拮抗
薬としての特性を有し、またインビボでは神経保護性お
よび抗虚血性を有するので、大脳疾患の処置および予
防、神経細胞のカルシウム恒常性の機能不全に伴う幾つ
かの病状の処置等に使用することができる。
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療へ
の適用を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 で示される塩基の形の化合物またはその酸付加塩、また
はそれらの純粋な光学異性体もしくはそのような異性体
の混合物は、インビトロでは神経細胞のカルシウム拮抗
薬としての特性を有し、またインビボでは神経保護性お
よび抗虚血性を有するので、大脳疾患の処置および予
防、神経細胞のカルシウム恒常性の機能不全に伴う幾つ
かの病状の処置等に使用することができる。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−（３−アミノプロピル）−
Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそ
れらの治療への適用に関する。
Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそ
れらの治療への適用に関する。
【０００２】本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化８】 ［式中、Ｒ1は水素またはハロゲン原子、メチル基もし
くはＣ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｒ1'は水素またはハロゲン
原子、Ｒ1"は水素原子またはメトキシ基であり、Ｒ3は
単独でＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｒ4は単独で２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル基または１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−イル基であるか、あるい
はまた、Ｒ3とＲ4はそれらに結合している窒素原子と一
緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノー
ル−２−イル基、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノール−２−イル基、５，８−ジ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール
−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル基、１，
２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］インドール−３−イル基、４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリド−６−イル基、２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル基また
は２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾア
ゼピン−３−イル基を形成し、これら各々の式が以下の
通り：
くはＣ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｒ1'は水素またはハロゲン
原子、Ｒ1"は水素原子またはメトキシ基であり、Ｒ3は
単独でＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｒ4は単独で２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル基または１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−イル基であるか、あるい
はまた、Ｒ3とＲ4はそれらに結合している窒素原子と一
緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノー
ル−２−イル基、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノール−２−イル基、５，８−ジ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール
−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル基、１，
２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］インドール−３−イル基、４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリド−６−イル基、２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル基また
は２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾア
ゼピン−３−イル基を形成し、これら各々の式が以下の
通り：
【化９】 である。ただし、式中、Ｒ1がアルコキシ、Ｒ1'とＲ1"
が各々水素であり、またＲ3とＲ4が窒素原子と一緒にな
って未置換または置換１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノール−２−イル基を形成するものは除く。］で示
される。
が各々水素であり、またＲ3とＲ4が窒素原子と一緒にな
って未置換または置換１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノール−２−イル基を形成するものは除く。］で示
される。
【０００３】本発明の化合物のうち、式中、Ｒ1がハロ
ゲン原子、Ｒ1'が水素またはハロゲン原子、Ｒ1"が水素
原子であり、Ｒ3が単独でＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｒ4が単
独で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル基または
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基
であるか、あるいはまた、Ｒ3とＲ4がそれらに結合して
いる窒素原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル基、６，７−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル基または５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノール−２−イル基を形成する化合物が
好ましい。
ゲン原子、Ｒ1'が水素またはハロゲン原子、Ｒ1"が水素
原子であり、Ｒ3が単独でＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｒ4が単
独で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル基または
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基
であるか、あるいはまた、Ｒ3とＲ4がそれらに結合して
いる窒素原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル基、６，７−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル基または５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノール−２−イル基を形成する化合物が
好ましい。
【０００４】これらの好ましい化合物のうち、Ｎ−［３
−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）
メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボキサミド、Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルアミノ］プロピ
ル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
およびＮ−［３−［（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドが最も有利で
ある。
−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）
メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボキサミド、Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルアミノ］プロピ
ル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
およびＮ−［３−［（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドが最も有利で
ある。
【０００５】本発明の化合物は、塩基の形または酸付加
塩の形で存在し得る。
塩の形で存在し得る。
【０００６】さらに、Ｒ4に不斉炭素原子が存在する場
合、すなわちＲ4が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル基である場合、該化合物は、純粋な光
学異性体の形もしくはそのような異性体の混合物の形で
存在し得る。
合、すなわちＲ4が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル基である場合、該化合物は、純粋な光
学異性体の形もしくはそのような異性体の混合物の形で
存在し得る。
【０００７】一般式(Ｉ)で示される化合物は、以下の反
応式で示す方法により製造することができる。
応式で示す方法により製造することができる。
【０００８】
【化１０】
【０００９】例えば、ジメチルスルホキシドといったよ
うな溶媒中、水素化ナトリウムの存在下に、一般式(II)
［式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"は先に定義した通りであ
る］で示されるベンゼンアミン化合物を式(III)で示さ
れる５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カ
ルボン酸メチルと反応させる。一般式(IＶ)で示される
アミド化合物を得た後、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドといったような溶媒中、水素化ナトリウムの存
在下に、これを式(Ｖ)で示される１−ブロモ−３−クロ
ロプロパンと反応させる。
うな溶媒中、水素化ナトリウムの存在下に、一般式(II)
［式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"は先に定義した通りであ
る］で示されるベンゼンアミン化合物を式(III)で示さ
れる５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カ
ルボン酸メチルと反応させる。一般式(IＶ)で示される
アミド化合物を得た後、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドといったような溶媒中、水素化ナトリウムの存
在下に、これを式(Ｖ)で示される１−ブロモ−３−クロ
ロプロパンと反応させる。
【００１０】一般式(ＶI)で示されるクロロ誘導体を
得、最後に、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと
いったような溶媒中、ヨウ化カリウムの存在下および炭
酸カリウムといったような塩基の存在下に、これを一般
式 ＨＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通
りである］で示されるアミンと反応させる。
得、最後に、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと
いったような溶媒中、ヨウ化カリウムの存在下および炭
酸カリウムといったような塩基の存在下に、これを一般
式 ＨＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通
りである］で示されるアミンと反応させる。
【００１１】一般式(II)で示されるベンゼンアミン化合
物は市販されていて、文献(例えば、欧州特許出願第０,
１４４,７３０号および同第０,３００,８６５号)に記載
されており、また文献に記載されている方法により、も
しくは当業界に既知の方法により入手可能である。
物は市販されていて、文献(例えば、欧州特許出願第０,
１４４,７３０号および同第０,３００,８６５号)に記載
されており、また文献に記載されている方法により、も
しくは当業界に既知の方法により入手可能である。
【００１２】５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
−２−カルボン酸メチルは、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.（１
９４３） ６５ １０９７ に記載されている。
−２−カルボン酸メチルは、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.（１
９４３） ６５ １０９７ に記載されている。
【００１３】一般式(ＶII)で示され、式中、Ｒ4が２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基であるアミ
ンは、Ｊ.Ｍed.Ｃhem（１９８０） ２３ ７４５ に記載
されている。
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基であるアミ
ンは、Ｊ.Ｍed.Ｃhem（１９８０） ２３ ７４５ に記載
されている。
【００１４】一般式(ＶII)で示され、式中、Ｒ4が２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル基であるアミ
ンは、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.（１９６６） ８８ ２２３
３に記載されている。
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル基であるアミ
ンは、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.（１９６６） ８８ ２２３
３に記載されている。
【００１５】一般式(ＶII)で示され、式中、Ｒ4が１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基であ
るアミンは、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.（１９６０） ８２
４５９、Ｃ.Ｒ.Ｈebd.Ｓeances Ａcad.Ｓci.Ｓer.Ｃ.
（１９６９） ２６８ ２２２５およびＪ.Ｍed.Ｃhem.
（１９６６） ９ ８３０ に記載されている。
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基であ
るアミンは、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.（１９６０） ８２
４５９、Ｃ.Ｒ.Ｈebd.Ｓeances Ａcad.Ｓci.Ｓer.Ｃ.
（１９６９） ２６８ ２２２５およびＪ.Ｍed.Ｃhem.
（１９６６） ９ ８３０ に記載されている。
【００１６】一般式(ＶII)で示される１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル類は市販されてお
り、また文献に記載されている。
テトラヒドロイソキノール−２−イル類は市販されてお
り、また文献に記載されている。
【００１７】一般式(ＶII)で示される１，２，３，４−
テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
は、Ｏrganic Ｓynthesis（１９７１） ５１ １３６に
記載されている。
テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
は、Ｏrganic Ｓynthesis（１９７１） ５１ １３６に
記載されている。
【００１８】一般式(ＶII)で示される１，２，３，４−
テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
は、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.（１９６８） １２３５ に記載され
ている。
テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
は、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.（１９６８） １２３５ に記載され
ている。
【００１９】一般式(ＶII)で示される４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンは、Ａrki
v.Ｋemi（１９７０） １３（１９） ２１７ に記載され
ている。
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンは、Ａrki
v.Ｋemi（１９７０） １３（１９） ２１７ に記載され
ている。
【００２０】一般式(ＶII)で示される２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドールは、Ｏrganic Ｓynthesis Ｃol
l.（１９７３） ５ ４０６ に記載されている。
−１Ｈ−イソインドールは、Ｏrganic Ｓynthesis Ｃol
l.（１９７３） ５ ４０６ に記載されている。
【００２１】一般式(ＶII)で示される２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、Ｈelv.Ｃ
him.Ａcta（１９３５） １８ １３８８ に記載されてい
る。
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、Ｈelv.Ｃ
him.Ａcta（１９３５） １８ １３８８ に記載されてい
る。
【００２２】以下の実施例により、本発明の幾つかの化
合物の製造を詳細に示す。
合物の製造を詳細に示す。
【００２３】元素微量分析およびＩ.Ｒ.並びにＮ.Ｍ.
Ｒ.スペクトルにより、得られた化合物の構造を確認す
る。
Ｒ.スペクトルにより、得られた化合物の構造を確認す
る。
【００２４】実施例の標記において括弧内に示した番号
は、後程添付する表の第１欄中の番号に対応する。
は、後程添付する表の第１欄中の番号に対応する。
【００２５】実施例 １（化合物番号 ２） Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２
−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボキサミド エタンジオエート（１：
１）および（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボキサミド エタンジオエート（１：
１）および（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
【００２６】〈１.１〉 Ｎ−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１.００８ｇ(０.
０２１mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(８ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、３.４−ジクロロベンゼ
ンアミン１.９４ｇ(０.０１２mol)を添加する。その混
合物を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド８ml中に
溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボン酸メチル２.０ｇ(０.０１０５mol)を滴加し
て、室温で３時間撹拌し続ける。水１５０ml、ジエチル
エーテル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、
有機相を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和
水溶液５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１.００８ｇ(０.
０２１mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(８ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、３.４−ジクロロベンゼ
ンアミン１.９４ｇ(０.０１２mol)を添加する。その混
合物を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド８ml中に
溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボン酸メチル２.０ｇ(０.０１０５mol)を滴加し
て、室温で３時間撹拌し続ける。水１５０ml、ジエチル
エーテル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、
有機相を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和
水溶液５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
【００２７】残渣をジエチルエーテルとヘキサンとの混
合物から結晶化すると、生成物２.０９ｇが得られるの
で、この生成物を以下の段階において使用する。
合物から結晶化すると、生成物２.０９ｇが得られるの
で、この生成物を以下の段階において使用する。
【００２８】〈１.２〉 Ｎ−（３−クロロプロピル）
−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド２.０５ｇ(０.００６４mol)のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(１１ml)溶液に、５０％油中懸濁液とし
て水素化ナトリウム０.３６９ｇ(０.００７７mol)を徐
々に少量ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１
−ブロモ−３−クロロプロパン１.２６ｇ(０.００８mo
l)を滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間
撹拌し続ける。
−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド２.０５ｇ(０.００６４mol)のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(１１ml)溶液に、５０％油中懸濁液とし
て水素化ナトリウム０.３６９ｇ(０.００７７mol)を徐
々に少量ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１
−ブロモ−３−クロロプロパン１.２６ｇ(０.００８mo
l)を滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間
撹拌し続ける。
【００２９】その混合物を冷却し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性
相をジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わ
せ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。
チルエーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性
相をジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わ
せ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。
【００３０】生成物２.５１ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００３１】〈１.３〉 Ｎ−［３−［（２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−メチルアミノ］プ
ロピル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ
ミドエタンジオエート（１：１） アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
（３,４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド２.４５ｇ
(０.００６２mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(９m
l)溶液に炭酸カリウム１.７１ｇ(０.０１２４mol)およ
びヨウ化カリウム１.０３ｇ(０.００６２mol)を添加
し、５分後、Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−２−アミン塩酸塩１.１４ｇ(０.００６２mol)
を添加して、その混合物を８５℃で４時間加熱する。
ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−メチルアミノ］プ
ロピル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ
ミドエタンジオエート（１：１） アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
（３,４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド２.４５ｇ
(０.００６２mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(９m
l)溶液に炭酸カリウム１.７１ｇ(０.０１２４mol)およ
びヨウ化カリウム１.０３ｇ(０.００６２mol)を添加
し、５分後、Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−２−アミン塩酸塩１.１４ｇ(０.００６２mol)
を添加して、その混合物を８５℃で４時間加熱する。
【００３２】その混合物を放冷し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【００３３】油状生成物３.０４ｇが得られるので、こ
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
【００３４】純粋な塩基０.９３０ｇが油状で得られ
る。
る。
【００３５】２−プロパノール中、シュウ酸０.１６５
ｇ(０.００１８mol)を塩基０.９３０ｇ(０.００１８mo
l)に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成
物を単離して、酢酸エチルから再結晶する。
ｇ(０.００１８mol)を塩基０.９３０ｇ(０.００１８mo
l)に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成
物を単離して、酢酸エチルから再結晶する。
【００３６】最終的には、シュウ酸塩０.６４ｇが白色
結晶状で得られる。 融点：１４０−１４１℃
結晶状で得られる。 融点：１４０−１４１℃
【００３７】〈１.４〉 Ｎ−［３−［（２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−メチルアミノ］プ
ロピル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ
ミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） ２−プロパノールとジイソプロピルエーテルとの混合物
中、フマル酸１.０５ｇ(０.００９mol)を塩基４.５８ｇ
(０.００９mol)に添加することによりフマル酸塩を製造
する。その塩を単離して、２−プロパノールとジイソプ
ロピルエーテルとの混合物から再結晶する。
ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−メチルアミノ］プ
ロピル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ
ミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） ２−プロパノールとジイソプロピルエーテルとの混合物
中、フマル酸１.０５ｇ(０.００９mol)を塩基４.５８ｇ
(０.００９mol)に添加することによりフマル酸塩を製造
する。その塩を単離して、２−プロパノールとジイソプ
ロピルエーテルとの混合物から再結晶する。
【００３８】最終的には、フマル酸塩４.２８ｇが白色
結晶状で得られる。 融点：１６０−１６１℃
結晶状で得られる。 融点：１６０−１６１℃
【００３９】実施例 ２（化合物番号 １３） Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（６，７−ジ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール
−２−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール
−２−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
【００４０】〈２.１〉 Ｎ−（４−クロロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０.９１２ｇ(０.
０１９mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(７ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−クロロベンゼンアミ
ン１.４０ｇ(０.０１１mol)を添加する。その混合物を
１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド７ml中に溶解し
た５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボン酸メチル１.８ｇ(０.００９５mol)を滴加して、室
温で３時間撹拌し続ける。水１５０ml、ジエチルエーテ
ル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、有機相
を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、溶媒を蒸発乾固する。
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０.９１２ｇ(０.
０１９mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(７ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−クロロベンゼンアミ
ン１.４０ｇ(０.０１１mol)を添加する。その混合物を
１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド７ml中に溶解し
た５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボン酸メチル１.８ｇ(０.００９５mol)を滴加して、室
温で３時間撹拌し続ける。水１５０ml、ジエチルエーテ
ル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、有機相
を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、溶媒を蒸発乾固する。
【００４１】残渣をジエチルエーテルから結晶化する
と、生成物１.９６ｇが得られるので、この生成物を以
下の段階において使用する。
と、生成物１.９６ｇが得られるので、この生成物を以
下の段階において使用する。
【００４２】〈２.２〉 Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
１.９２ｇ(０.００６７mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド(１１ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水素化
ナトリウム０.３８４ｇ(０.００８０mol)を徐々に少量
ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブロモ
−３−クロロプロパン１.３２５ｇ(０.００８４mol)を
滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌
し続ける。
−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
１.９２ｇ(０.００６７mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド(１１ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水素化
ナトリウム０.３８４ｇ(０.００８０mol)を徐々に少量
ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブロモ
−３−クロロプロパン１.３２５ｇ(０.００８４mol)を
滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌
し続ける。
【００４３】その混合物を冷却し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性
相をジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わ
せ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。
チルエーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性
相をジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わ
せ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。
【００４４】生成物２.２９ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００４５】〈２.３〉 Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル）−プロピル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド２.２９ｇ(０.００
６３mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(９ml)溶液に
炭酸カリウム１.７３８ｇ(０.０１２６mol)およびヨウ
化カリウム１.０４ｇ(０.００６３mol)を添加し、５分
後、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩１.４５ｇ(０.００６３mol)を添
加して、その混合物を８５℃で４時間加熱する。
−Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル）−プロピル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド２.２９ｇ(０.００
６３mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(９ml)溶液に
炭酸カリウム１.７３８ｇ(０.０１２６mol)およびヨウ
化カリウム１.０４ｇ(０.００６３mol)を添加し、５分
後、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩１.４５ｇ(０.００６３mol)を添
加して、その混合物を８５℃で４時間加熱する。
【００４６】その混合物を放冷し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【００４７】油状生成物３.１ｇが得られるので、この
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／３)
混合物を用いて溶離する。
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／３)
混合物を用いて溶離する。
【００４８】純粋な塩基１.３３ｇが油状で得られる。
【００４９】２−プロパノール中、シュウ酸０.２３０
ｇ(０.００２５mol)を塩基１.３２ｇ(０.００２５mol)
に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物
を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
ｇ(０.００２５mol)を塩基１.３２ｇ(０.００２５mol)
に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物
を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【００５０】最終的には、シュウ酸塩１.０ｇが白色結
晶状で得られる。 融点：１６２−１６３℃
晶状で得られる。 融点：１６２−１６３℃
【００５１】実施例 ３（化合物番号 １７） Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノール−２−イル）プロピル］−Ｎ−
（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
トラヒドロイソキノール−２−イル）プロピル］−Ｎ−
（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
【００５２】〈３.１〉 Ｎ−（４−メチルフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０.９１２ｇ(０.
０１９mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(７ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−メチルベンゼンアミ
ン１.１７７ｇ(０.０１１mol)を添加する。その混合物
を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド７ml中に溶解
した５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カ
ルボン酸メチル１.８ｇ(０.００９５mol)を滴加して、
室温で３時間撹拌し続ける。水１５０ml、ジエチルエー
テル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、有機
相を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶
液５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテル
から結晶化すると、生成物１.４３ｇが得られるので、
この生成物を以下の段階において使用する。
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０.９１２ｇ(０.
０１９mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(７ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−メチルベンゼンアミ
ン１.１７７ｇ(０.０１１mol)を添加する。その混合物
を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド７ml中に溶解
した５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カ
ルボン酸メチル１.８ｇ(０.００９５mol)を滴加して、
室温で３時間撹拌し続ける。水１５０ml、ジエチルエー
テル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、有機
相を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶
液５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテル
から結晶化すると、生成物１.４３ｇが得られるので、
この生成物を以下の段階において使用する。
【００５３】〈３.２〉 Ｎ−（３−クロロプロピル）
−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−メチルフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
１.４ｇ(０.００５３mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド(９ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水素化ナト
リウム０.３０７ｇ(０.００６４mol)を徐々に少量ずつ
加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブロモ−３
−クロロプロパン１.０４８ｇ(０.００６６mol)を滴加
し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌し続
ける。
−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−メチルフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
１.４ｇ(０.００５３mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド(９ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水素化ナト
リウム０.３０７ｇ(０.００６４mol)を徐々に少量ずつ
加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブロモ−３
−クロロプロパン１.０４８ｇ(０.００６６mol)を滴加
し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌し続
ける。
【００５４】その混合物を冷却し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性
相をジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わ
せ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。
チルエーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性
相をジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わ
せ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。
【００５５】生成物１.５５ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００５６】〈３.３〉 Ｎ−［３−（６，７−ジメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）プロピル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド１.５５ｇ(０.００
４５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(７ml)溶液に
炭酸カリウム１.２４ｇ(０.００９mol)およびヨウ化カ
リウム０.７４７ｇ(０.００４５mol)を添加し、５分
後、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩１.０３ｇ(０.００４５mol)を添
加して、その混合物を８５℃で４時間加熱する。
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）プロピル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド１.５５ｇ(０.００
４５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(７ml)溶液に
炭酸カリウム１.２４ｇ(０.００９mol)およびヨウ化カ
リウム０.７４７ｇ(０.００４５mol)を添加し、５分
後、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩１.０３ｇ(０.００４５mol)を添
加して、その混合物を８５℃で４時間加熱する。
【００５７】その混合物を放冷し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【００５８】油状生成物２.０７ｇが得られるので、こ
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
【００５９】純粋な塩基０.９２０ｇが油状で得られ
る。
る。
【００６０】２−プロパノール中、シュウ酸０.１６２
ｇ(０.００１８mol)を塩基０.９ｇ(０.００１８mol)に
添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物を
単離して、２−プロパノールから再結晶する。
ｇ(０.００１８mol)を塩基０.９ｇ(０.００１８mol)に
添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物を
単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【００６１】最終的には、シュウ酸塩０.７９７ｇが白
色結晶状で得られる。 融点：１５９−１６０℃
色結晶状で得られる。 融点：１５９−１６０℃
【００６２】実施例 ４（化合物番号 ２６） Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドール−３−イル）プロピル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド エタンジオエート
［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］インドール−３−イル）プロピル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド エタンジオエート
【００６３】〈４.１〉 Ｎ−［４−（２−メチルプロ
ポキシ）フェニル］アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド２３ｇ
(０.１５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２４m
l)溶液に１−ブロモ−２−メチルプロパン３２.６ml
(０.３mol)および炭酸カリウム３１ｇ(０.２２５mol)を
添加し、その混合物を１００℃で５時間加熱する。
ポキシ）フェニル］アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド２３ｇ
(０.１５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２４m
l)溶液に１−ブロモ−２−メチルプロパン３２.６ml
(０.３mol)および炭酸カリウム３１ｇ(０.２２５mol)を
添加し、その混合物を１００℃で５時間加熱する。
【００６４】その混合物を冷却し、溶媒を蒸発乾固し
て、残渣をジエチルエーテル４００mlおよび１Ｎ 水酸
化ナトリウム２００ml中に溶解する。有機相を分離し、
１Ｎ 水酸化ナトリウム５０mlで３回、水１００mlで３
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を蒸発
乾固する。
て、残渣をジエチルエーテル４００mlおよび１Ｎ 水酸
化ナトリウム２００ml中に溶解する。有機相を分離し、
１Ｎ 水酸化ナトリウム５０mlで３回、水１００mlで３
回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を蒸発
乾固する。
【００６５】生成物３０.９６ｇが得られるので、この
生成物を以下の段階において使用する。
生成物を以下の段階において使用する。
【００６６】〈４.２〉 ４−（２−メチルプロポキ
シ）ベンゼンアミン Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］アセト
アミド３０.３５ｇ(０.１４６mol)のエタノール(１５７
ml)溶液に、３０％ 水酸化ナトリウム４１.５ml(０.３
０９mol)を加え、その混合物を５時間加熱還流する。
シ）ベンゼンアミン Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］アセト
アミド３０.３５ｇ(０.１４６mol)のエタノール(１５７
ml)溶液に、３０％ 水酸化ナトリウム４１.５ml(０.３
０９mol)を加え、その混合物を５時間加熱還流する。
【００６７】溶媒を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテ
ル４００mlおよび水３５０ml中に溶解する。有機相を分
離し、水１００mlで３回、また塩化ナトリウム飽和水溶
液５０mlで続けて洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
ル４００mlおよび水３５０ml中に溶解する。有機相を分
離し、水１００mlで３回、また塩化ナトリウム飽和水溶
液５０mlで続けて洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
【００６８】生成物２３.６４ｇが得られるので、この
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル(７／３)混
合物を用いて溶離する。生成物２２.４３ｇが得られ
る。
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル(７／３)混
合物を用いて溶離する。生成物２２.４３ｇが得られ
る。
【００６９】〈４.３〉 Ｎ−［４−（２−メチルプロ
ポキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１.２５ｇ(０.０
２６mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド(１
０ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−（２−メチルプロポ
キシ）ベンゼンアミン２.６ｇ(０.０１５mol)を添加す
る。その混合物を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシ
ド１０ml中に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボン酸メチル２.５ｇ(０.０１３mo
l)を滴加して、室温で３時間撹拌し続ける。水２００m
l、ジエチルエーテル１００mlおよび酢酸エチル１００m
lを徐々に加え、有機相を分離して、水１００ml、１Ｎ
塩酸１００ml、水５０mlで２回、また塩化ナトリウム飽
和水溶液１００mlで続けて洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
ポキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１.２５ｇ(０.０
２６mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド(１
０ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−（２−メチルプロポ
キシ）ベンゼンアミン２.６ｇ(０.０１５mol)を添加す
る。その混合物を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシ
ド１０ml中に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボン酸メチル２.５ｇ(０.０１３mo
l)を滴加して、室温で３時間撹拌し続ける。水２００m
l、ジエチルエーテル１００mlおよび酢酸エチル１００m
lを徐々に加え、有機相を分離して、水１００ml、１Ｎ
塩酸１００ml、水５０mlで２回、また塩化ナトリウム飽
和水溶液１００mlで続けて洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
【００７０】残渣をジエチルエーテルとヘキサンとの混
合物から結晶化すると、生成物３.１０ｇが得られるの
で、この生成物を以下の段階において使用する。
合物から結晶化すると、生成物３.１０ｇが得られるの
で、この生成物を以下の段階において使用する。
【００７１】〈４.４〉 Ｎ−（３−クロロプロピル）
−Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボキサミド２.５ｇ（０.００８mol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(１３ml)溶液に、５０％油中懸
濁液として水素化ナトリウム０.５ｇ(０.０１０mol)を
徐々に少量ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、
１−ブロモ−３−クロロプロパン１.６ｇ(０.０１０mo
l)を滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間
撹拌し続ける。
−Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ
キサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボキサミド２.５ｇ（０.００８mol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(１３ml)溶液に、５０％油中懸
濁液として水素化ナトリウム０.５ｇ(０.０１０mol)を
徐々に少量ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、
１−ブロモ−３−クロロプロパン１.６ｇ(０.０１０mo
l)を滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間
撹拌し続ける。
【００７２】その混合物を冷却し、水１００mlおよびジ
エチルエーテル１００mlを徐々に加えて、相を分離し、
水性相をジエチルエーテル１００mlで抽出する。有機相
を合わせ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０m
lで２回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続け
て洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾
固する。
エチルエーテル１００mlを徐々に加えて、相を分離し、
水性相をジエチルエーテル１００mlで抽出する。有機相
を合わせ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０m
lで２回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続け
て洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾
固する。
【００７３】生成物３.１３ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００７４】〈４.５〉 Ｎ−［４−（２−メチルプロ
ポキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール
−３−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３.１３ｇ(０.００８mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド(１１ml)溶液に炭酸カリウム２.２１ｇ(０.０１６m
ol)およびヨウ化カリウム１.３３ｇ(０.００８mol)を添
加し、５分後、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１.６７ｇ(０.
００８mol)を添加して、その混合物を８５℃で４時間加
熱する。
ポキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール
−３−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３.１３ｇ(０.００８mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド(１１ml)溶液に炭酸カリウム２.２１ｇ(０.０１６m
ol)およびヨウ化カリウム１.３３ｇ(０.００８mol)を添
加し、５分後、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１.６７ｇ(０.
００８mol)を添加して、その混合物を８５℃で４時間加
熱する。
【００７５】その混合物を放冷し、水１００mlおよびジ
エチルエーテル１００mlを加えて、相を分離し、水性相
をジエチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液１００mlで洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
エチルエーテル１００mlを加えて、相を分離し、水性相
をジエチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液１００mlで洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【００７６】油状生成物４.２９ｇが得られるので、こ
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９５／
５)混合物を用いて溶離する。
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９５／
５)混合物を用いて溶離する。
【００７７】純粋な塩基１.６３ｇが油状で得られる。
【００７８】２−プロパノール中、シュウ酸０.２２１
ｇ(０.００２５mol)を塩基１.３２ｇ(０.００２５mol)
に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物
を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
ｇ(０.００２５mol)を塩基１.３２ｇ(０.００２５mol)
に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物
を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【００７９】最終的には、シュウ酸塩１.０ｇが白色結
晶状で単離される。 融点：１２１−１２２℃
晶状で単離される。 融点：１２１−１２２℃
【００８０】実施例 ５（化合物番号 ２０） Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イ
ンドール−２−イル）プロピル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジ
オエート
３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イ
ンドール−２−イル）プロピル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジ
オエート
【００８１】〈５.１〉 Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
カルボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１.２５ｇ(０.０
２６mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド(１
０ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−メトキシベンゼンア
ミン１.９２ｇ(０.０１５mol)を添加する。その混合物
を撹拌しながら１５分間放置し、ジメチルスルホキシド
１０ml中に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボン酸メチル２.５ｇ(０.０１３mol)
を滴加して、室温で３時間撹拌し続ける。水２００ml、
ジエチルエーテル１００mlおよび酢酸エチル１００mlを
徐々に加え、有機相を分離して、水１００ml、１Ｎ 塩
酸１００ml、水５０mlで２回、また塩化ナトリウム飽和
水溶液１００mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
カルボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１.２５ｇ(０.０
２６mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド(１
０ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−メトキシベンゼンア
ミン１.９２ｇ(０.０１５mol)を添加する。その混合物
を撹拌しながら１５分間放置し、ジメチルスルホキシド
１０ml中に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルボン酸メチル２.５ｇ(０.０１３mol)
を滴加して、室温で３時間撹拌し続ける。水２００ml、
ジエチルエーテル１００mlおよび酢酸エチル１００mlを
徐々に加え、有機相を分離して、水１００ml、１Ｎ 塩
酸１００ml、水５０mlで２回、また塩化ナトリウム飽和
水溶液１００mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過し、溶媒を蒸発乾固する。
【００８２】残渣３.３４ｇが得られるので、この残渣
をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物から結晶化す
る。
をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物から結晶化す
る。
【００８３】生成物２.６９ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００８４】〈５.２〉 Ｎ−（３−クロロプロピル）
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ
ミド２.４７ｇ(０.００８８mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(１４ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水
素化ナトリウム０.５０６ｇ(０.０１０５mol)を徐々に
少量ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン１.７３ｇ(０.０１１mol)を
滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌
し続ける。その混合物を冷却し、水１００mlおよびジエ
チルエーテル１００mlを徐々に加えて、相を分離し、水
性相をジエチルエーテル１００mlで抽出する。有機相を
合わせ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０ml
で２回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて
洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固
する。
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ
ミド２.４７ｇ(０.００８８mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(１４ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水
素化ナトリウム０.５０６ｇ(０.０１０５mol)を徐々に
少量ずつ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン１.７３ｇ(０.０１１mol)を
滴加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌
し続ける。その混合物を冷却し、水１００mlおよびジエ
チルエーテル１００mlを徐々に加えて、相を分離し、水
性相をジエチルエーテル１００mlで抽出する。有機相を
合わせ、水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０ml
で２回、また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて
洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固
する。
【００８５】生成物３.１１ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００８６】〈５.３〉 Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロ
ピル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボキサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボキサミド２.２８ｇ(０.０
０６４mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ml)溶液
に炭酸カリウム１.７６ｇ(０.０１２８mol)およびヨウ
化カリウム１.０６ｇ(０.００６４mol)を添加し、５分
後、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール塩酸塩１.１ｇ(０.００６４m
ol)を添加して、その混合物を８５℃で４時間加熱す
る。
ル）−Ｎ−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロ
ピル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボキサミド エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−カルボキサミド２.２８ｇ(０.０
０６４mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ml)溶液
に炭酸カリウム１.７６ｇ(０.０１２８mol)およびヨウ
化カリウム１.０６ｇ(０.００６４mol)を添加し、５分
後、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール塩酸塩１.１ｇ(０.００６４m
ol)を添加して、その混合物を８５℃で４時間加熱す
る。
【００８７】その混合物を放冷し、水１００mlおよびジ
エチルエーテル１００mlを加えて、相を分離し、水性相
をジエチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液１００mlで洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
エチルエーテル１００mlを加えて、相を分離し、水性相
をジエチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液１００mlで洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【００８８】油状生成物２.６６ｇが得られるので、こ
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
【００８９】純粋な塩基０.９３０ｇが油状で得られ
る。
る。
【００９０】２−プロパノール中、シュウ酸０.１７０
ｇ(０.００１９mol)を塩基０.９３０ｇ(０.００１９mo
l)に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成
物を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
ｇ(０.００１９mol)を塩基０.９３０ｇ(０.００１９mo
l)に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成
物を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【００９１】最終的には、シュウ酸塩０.５１５ｇが白
色結晶状で得られる。 融点：２４５℃
色結晶状で得られる。 融点：２４５℃
【００９２】実施例 ６（化合物番号 ２８） Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３
−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３
−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
【００９３】〈６.１〉 Ｎ−（４−クロロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０.９１２ｇ(０.
０１９mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(７ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−クロロベンゼンアミ
ン１.４０ｇ(０.011mol)を添加する。その混合物を撹拌
しながら１５分間放置し、ジメチルスルホキシド７ml中
に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボン酸メチル１.８ｇ(０.００９５mol)を滴加
して、室温で３時間する。水１５０ml、ジエチルエーテ
ル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、有機相
を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、溶媒を蒸発乾固する。
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０.９１２ｇ(０.
０１９mol)(油中含量５０％)のジメチルスルホキシド
(７ml)懸濁液にメタノールを一滴加え、その混合物を撹
拌しながら１０分間放置して、４−クロロベンゼンアミ
ン１.４０ｇ(０.011mol)を添加する。その混合物を撹拌
しながら１５分間放置し、ジメチルスルホキシド７ml中
に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボン酸メチル１.８ｇ(０.００９５mol)を滴加
して、室温で３時間する。水１５０ml、ジエチルエーテ
ル５０mlおよび酢酸エチル５０mlを徐々に加え、有機相
を分離して、水５０mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
５０mlで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、溶媒を蒸発乾固する。
【００９４】残渣２.５ｇが得られるので、この残渣を
ジエチルエーテルから結晶化する。
ジエチルエーテルから結晶化する。
【００９５】生成物１.９６ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００９６】〈６.２〉 Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
１.９２ｇ(０.００６７mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド(１１ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水素化
ナトリウム０.３８４ｇ(０.００８mol)を徐々に少量ず
つ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブロモ−
３−クロロプロパン１.３２５ｇ(０.００８４mol)を滴
加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌し
続ける。その混合物を冷却し、水５０mlおよびジエチル
エーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性相を
ジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わせ、
水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２回、
また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
１.９２ｇ(０.００６７mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド(１１ml)溶液に、５０％油中懸濁液として水素化
ナトリウム０.３８４ｇ(０.００８mol)を徐々に少量ず
つ加え、その混合物を０℃まで冷却して、１−ブロモ−
３−クロロプロパン１.３２５ｇ(０.００８４mol)を滴
加し、その混合物を放置して室温に戻し、４時間撹拌し
続ける。その混合物を冷却し、水５０mlおよびジエチル
エーテル５０mlを徐々に加えて、相を分離し、水性相を
ジエチルエーテル５０mlで抽出する。有機相を合わせ、
水５０mlで２回、１Ｎ 塩酸５０ml、水５０mlで２回、
また塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで続けて洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【００９７】生成物２.２９ｇが得られるので、この生
成物を以下の段階において使用する。
成物を以下の段階において使用する。
【００９８】〈６.３〉 Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド２.５ｇ(０.００６
９mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(９ml)溶液に炭
酸カリウム１.９ｇ(０.０１３８mol)およびヨウ化カリ
ウム１.１４ｇ(０.００６９mol)を添加し、５分後、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼ
ピン塩酸塩１.２６ｇ(０.００６９mol)を添加して、そ
の混合物を８５℃で４時間加熱する。
−Ｎ−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
エタンジオエート アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（３−クロロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−カルボキサミド２.５ｇ(０.００６
９mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(９ml)溶液に炭
酸カリウム１.９ｇ(０.０１３８mol)およびヨウ化カリ
ウム１.１４ｇ(０.００６９mol)を添加し、５分後、
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼ
ピン塩酸塩１.２６ｇ(０.００６９mol)を添加して、そ
の混合物を８５℃で４時間加熱する。
【００９９】その混合物を放冷し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【０１００】油状生成物３.０４ｇが得られるので、こ
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
の生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／
３)混合物を用いて溶離する。
【０１０１】純粋な塩基１.１８ｇが油状で得られる。
【０１０２】２−プロパノール中、シュウ酸０.２２５
ｇ(０.００２５mol)を塩基１.１８ｇ(０.００２５mol)
に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物
を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
ｇ(０.００２５mol)を塩基１.１８ｇ(０.００２５mol)
に添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物
を単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【０１０３】最終的には、シュウ酸塩１.０４ｇが白色
結晶状で得られる。 融点：１８０℃
結晶状で得られる。 融点：１８０℃
【０１０４】実施例 ７（化合物番号 ２７） Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリド−６
−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
（１：１）
６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリド−６
−イル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボキサミド エタンジオエート
（１：１）
【０１０５】アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド２.３
７ｇ(０.００６５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１０ml)溶液に炭酸カリウム２.６９ｇ(０.０１９５mo
l)およびヨウ化カリウム１.１ｇ(０.００６５mol)を添
加し、５分後、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｃ］ピリジンシュウ酸塩１.４９ｇ(０.００
６５mol)を添加して、その混合物を８５℃で４時間加熱
する。
ニル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド２.３
７ｇ(０.００６５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１０ml)溶液に炭酸カリウム２.６９ｇ(０.０１９５mo
l)およびヨウ化カリウム１.１ｇ(０.００６５mol)を添
加し、５分後、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｃ］ピリジンシュウ酸塩１.４９ｇ(０.００
６５mol)を添加して、その混合物を８５℃で４時間加熱
する。
【０１０６】その混合物を放冷し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【０１０７】油状生成物３.０ｇが得られるので、この
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／３)
混合物を用いて溶離する。
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／３)
混合物を用いて溶離する。
【０１０８】純粋な塩基１.１６ｇが油状で得られる。
【０１０９】２−プロパノール中、シュウ酸０.２６ｇ
(０.００２２mol)を塩基１.１６ｇ(０.００２２mol)に
添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物を
単離して、２−プロパノールから再結晶する。
(０.００２２mol)を塩基１.１６ｇ(０.００２２mol)に
添加することによりシュウ酸塩を製造し、その生成物を
単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【０１１０】最終的には、シュウ酸塩１.０９ｇが白色
結晶状で得られる。 融点：１６４−１６５℃
結晶状で得られる。 融点：１６４−１６５℃
【０１１１】実施例 ８（化合物番号 ３１） Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボキサミド （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
【０１１２】アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド２.０
ｇ(０.００５５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１０ml)溶液に炭酸カリウム１.１５ｇ(０.００８３mo
l)およびヨウ化カリウム０.９２ｇ(０.００５５mol)を
添加し、５分後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール０.６６ｇ(０.００５５mol)を添加して、その混合
物を８５℃で４時間加熱する。
ニル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド２.０
ｇ(０.００５５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１０ml)溶液に炭酸カリウム１.１５ｇ(０.００８３mo
l)およびヨウ化カリウム０.９２ｇ(０.００５５mol)を
添加し、５分後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール０.６６ｇ(０.００５５mol)を添加して、その混合
物を８５℃で４時間加熱する。
【０１１３】その混合物を放冷し、水５０mlおよびジエ
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
チルエーテル５０mlを加えて、相を分離し、水性相をジ
エチルエーテル５０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液５０mlで洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。
【０１１４】油状生成物２.８ｇが得られるので、この
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／３)
混合物を用いて溶離する。
生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン／メタノール(９７／３)
混合物を用いて溶離する。
【０１１５】純粋な塩基０.８２ｇが油状で得られる。
【０１１６】２−プロパノール中、フマル酸０.２１ｇ
(０.００１８mol)を塩基０.８２ｇ(０.００１８mol)に
添加することによりフマル酸塩を製造し、その生成物を
単離して、２−プロパノールから再結晶する。
(０.００１８mol)を塩基０.８２ｇ(０.００１８mol)に
添加することによりフマル酸塩を製造し、その生成物を
単離して、２−プロパノールから再結晶する。
【０１１７】最終的には、フマル酸塩０.４３ｇが白色
結晶状で得られる。 融点：１４１−１４２℃
結晶状で得られる。 融点：１４１−１４２℃
【０１１８】実施例 ９（化合物番号 ４４） （±）−Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオ
エート（１：１）
デン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジオ
エート（１：１）
【０１１９】アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロ
ピル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３ｇ(０.００７５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１２ml)溶液に炭酸カリウム２.０７ｇ(０.０１５mol)
およびヨウ化カリウム１.２５ｇ(０.００７５mol)を添
加し、５分後、Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−アミン塩酸塩１.３７ｇ(０.００７５mo
l)を添加して、その混合物を８５℃で３時間３０分加熱
する。
ピル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３ｇ(０.００７５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１２ml)溶液に炭酸カリウム２.０７ｇ(０.０１５mol)
およびヨウ化カリウム１.２５ｇ(０.００７５mol)を添
加し、５分後、Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−アミン塩酸塩１.３７ｇ(０.００７５mo
l)を添加して、その混合物を８５℃で３時間３０分加熱
する。
【０１２０】その混合物を放冷し、水５０mlを加えて、
濾過することにより褐色の沈殿を分取し、水で洗浄して
乾燥する。
濾過することにより褐色の沈殿を分取し、水で洗浄して
乾燥する。
【０１２１】生成物３.５８ｇが得られるので、この生
成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン／メタノール(９６／４)混
合物を用いて溶離する。
成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン／メタノール(９６／４)混
合物を用いて溶離する。
【０１２２】純粋な塩基１.１２ｇが得られる。
【０１２３】シュウ酸塩を製造するため、塩基０.７３
ｇ(０.００１４mol)およびシュウ酸０.１３ｇ(０.００
１４mol)を２−プロパノール１０ml中に溶解し、物質が
溶解するまで、その混合物を加熱還流して、冷却し、白
色の沈澱を集めて２−プロパノールから再結晶する。濾
過した後に乾燥すると、最終的には、シュウ酸塩０.５
８ｇが得られる。 融点：１４２−１４３℃
ｇ(０.００１４mol)およびシュウ酸０.１３ｇ(０.００
１４mol)を２−プロパノール１０ml中に溶解し、物質が
溶解するまで、その混合物を加熱還流して、冷却し、白
色の沈澱を集めて２−プロパノールから再結晶する。濾
過した後に乾燥すると、最終的には、シュウ酸塩０.５
８ｇが得られる。 融点：１４２−１４３℃
【０１２４】実施例 １０（化合物番号 ４５） （±）−Ｎ−［３−［（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ
−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジ
オエート（１：１）
ナフタレン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ
−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド エタンジ
オエート（１：１）
【０１２５】アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロプロ
ピル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３ｇ(０.００７５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１２ml)溶液に炭酸カリウム２.０７ｇ(０.０１５mol)
およびヨウ化カリウム１.２５ｇ(０.００７５mol)を添
加し、５分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−アミン塩酸塩１.４８
ｇ(０.００７５mol)を添加して、その混合物を８５℃で
３時間３０分加熱する。
ピル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
３ｇ(０.００７５mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(１２ml)溶液に炭酸カリウム２.０７ｇ(０.０１５mol)
およびヨウ化カリウム１.２５ｇ(０.００７５mol)を添
加し、５分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−アミン塩酸塩１.４８
ｇ(０.００７５mol)を添加して、その混合物を８５℃で
３時間３０分加熱する。
【０１２６】その混合物を放冷し、水５０mlを加えて、
濾過することにより黄色の沈殿を分取し、水で洗浄して
乾燥する。
濾過することにより黄色の沈殿を分取し、水で洗浄して
乾燥する。
【０１２７】生成物４.３２ｇが得られるので、この生
成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン／メタノール(９６／４)混
合物を用いて溶離する。
成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン／メタノール(９６／４)混
合物を用いて溶離する。
【０１２８】純粋な塩基１.３４ｇが油状で得られる。
【０１２９】シュウ酸塩を製造するため、塩基１.３４
ｇ(０.００２６mol)およびシュウ酸０.２３ｇ(０.００
２６mol)を２−プロパノール１５ml中に溶解し、物質が
溶解するまで、その混合物を加熱還流して、溶媒を蒸発
乾固する。残渣を多量のジイソプロピルエーテルから再
結晶し、濾過することにより白色の沈澱を集めて乾燥す
る。最終的には、シュウ酸塩０.７１ｇが得られる。 融点：１１６−１１７℃
ｇ(０.００２６mol)およびシュウ酸０.２３ｇ(０.００
２６mol)を２−プロパノール１５ml中に溶解し、物質が
溶解するまで、その混合物を加熱還流して、溶媒を蒸発
乾固する。残渣を多量のジイソプロピルエーテルから再
結晶し、濾過することにより白色の沈澱を集めて乾燥す
る。最終的には、シュウ酸塩０.７１ｇが得られる。 融点：１１６−１１７℃
【０１３０】以下の表は、本発明の幾つかの化合物の化
学的構造および物理的性質を示す。「塩」の欄中、
「−」は化合物が塩基の形で存在することを示し、「o
x.」はシュウ酸塩またはエタンジオエート、「fum.」は
フマル酸塩または（Ｅ）−２−ブテンジオエート、「ci
t.」はクエン酸塩または２−ヒドロキシ−１，２，３−
プロパントリカルボン酸塩、また「mes.」はメソ酒石酸
塩または２，３−ジヒドロキシブタンジオエートの形で
存在することを示す。括弧内に示した比率は、酸：塩基
のモル比である。
学的構造および物理的性質を示す。「塩」の欄中、
「−」は化合物が塩基の形で存在することを示し、「o
x.」はシュウ酸塩またはエタンジオエート、「fum.」は
フマル酸塩または（Ｅ）−２−ブテンジオエート、「ci
t.」はクエン酸塩または２−ヒドロキシ−１，２，３−
プロパントリカルボン酸塩、また「mes.」はメソ酒石酸
塩または２，３−ジヒドロキシブタンジオエートの形で
存在することを示す。括弧内に示した比率は、酸：塩基
のモル比である。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
【表５】
【０１３６】
【表６】
【０１３７】
【表７】
【０１３８】
【表８】
【０１３９】
【表９】
【０１４０】
【表１０】
【０１４１】
【表１１】
【０１４２】我々は、本発明の化合物に対し、治療物質
としての有効性を実証する種々の試験を行った。
としての有効性を実証する種々の試験を行った。
【０１４３】そこで我々は、本発明の化合物に対し、全
般的な大脳虚血試験をマウスにおいて行った。この虚血
の原因は、塩化マグネシウムの急速な静脈内注射によっ
て起こる心拍停止である。この試験では、各々のマウス
の「生存時間」、すなわち塩化マグネシウムを静脈内注
射した時点から最後の呼吸運動が観察されるまでの間隔
を測定する。最後の呼吸運動は、中枢神経系が機能して
いることの最終的な指標と見なす。
般的な大脳虚血試験をマウスにおいて行った。この虚血
の原因は、塩化マグネシウムの急速な静脈内注射によっ
て起こる心拍停止である。この試験では、各々のマウス
の「生存時間」、すなわち塩化マグネシウムを静脈内注
射した時点から最後の呼吸運動が観察されるまでの間隔
を測定する。最後の呼吸運動は、中枢神経系が機能して
いることの最終的な指標と見なす。
【０１４４】塩化マグネシウムを静脈内注射した後、約
１９秒で呼吸停止が発現する。
１９秒で呼吸停止が発現する。
【０１４５】雄のマウス［スイス ＯＦ１ ＩＦＦＡ Ｃ
ＲＥＤＯ］１０匹のグループで試験する。試験を行う前
は、マウスに飼料や飲物を無制限に与える。本発明の化
合物を腹腔内投与して１０分後に、生存時間を測定す
る。結果は、本発明の化合物を投与した１０匹のマウス
のグループにおいて測定される生存時間と、液体ビヒク
ルを投与した１０匹のマウスのグループにおいて測定さ
れる生存時間との差の形で示す。生存時間における変化
と本発明の化合物用量との割合を半対数曲線としてグラ
フに記録する。
ＲＥＤＯ］１０匹のグループで試験する。試験を行う前
は、マウスに飼料や飲物を無制限に与える。本発明の化
合物を腹腔内投与して１０分後に、生存時間を測定す
る。結果は、本発明の化合物を投与した１０匹のマウス
のグループにおいて測定される生存時間と、液体ビヒク
ルを投与した１０匹のマウスのグループにおいて測定さ
れる生存時間との差の形で示す。生存時間における変化
と本発明の化合物用量との割合を半対数曲線としてグラ
フに記録する。
【０１４６】この曲線により、「３秒有効量」(ＥＤ
3〃)、すなわち処置していない１０匹の対照マウスグル
ープに比べて生存時間を３秒延長する用量(mg／kg単位)
を計算することができる。
3〃)、すなわち処置していない１０匹の対照マウスグル
ープに比べて生存時間を３秒延長する用量(mg／kg単位)
を計算することができる。
【０１４７】生存時間が３秒延長されるということは、
統計的に有意であり、また再現可能なことでもある。
統計的に有意であり、また再現可能なことでもある。
【０１４８】本発明の化合物のＥＤ3〃は、腹腔内投与
により０.１〜３０mg／kgの範囲内である。
により０.１〜３０mg／kgの範囲内である。
【０１４９】本発明の化合物についてまた、いわゆる
「パッチ−クランプ」法により、電位−依存性(「電圧
量−依存性」)バリウム電流に関する試験を行った。
「パッチ−クランプ」法により、電位−依存性(「電圧
量−依存性」)バリウム電流に関する試験を行った。
【０１５０】電位−依存性カルシウムチャンネルを介し
て発生するバリウム電流は、新生児ラット［Ｓprague-
Ｄawley］の皮質細胞の培養調製物(６〜１０日間培養)
について測定する。これらの細胞の場合、Ｓoc.Ｎeuros
ci.Ａbstr.（１９８９） １５８２３ に記載されている
通り、Ｌ、ＮおよびＰチャンネルが関連する複成電流が
存在する。
て発生するバリウム電流は、新生児ラット［Ｓprague-
Ｄawley］の皮質細胞の培養調製物(６〜１０日間培養)
について測定する。これらの細胞の場合、Ｓoc.Ｎeuros
ci.Ａbstr.（１９８９） １５８２３ に記載されている
通り、Ｌ、ＮおよびＰチャンネルが関連する複成電流が
存在する。
【０１５１】皮質細胞の入った測定箱(容量８００μl)
をオリンパスのＩＭＴ−２TM倒立顕微鏡のステージ上に
置いて、倍率４００倍で細胞を観察する。９インプット
(死容積＜５０μl)を有する溶液分配装置を用いて、そ
の箱を連続的に潅流し(４〜５ml／分)、５００μmの開
口部をもつポリエチレン製チューブからできた１つの排
出口を試験細胞から３mm以上離れないようにして置く。
この装置には、試験細胞において溶液を急速に変化させ
ることができるという利点がある。
をオリンパスのＩＭＴ−２TM倒立顕微鏡のステージ上に
置いて、倍率４００倍で細胞を観察する。９インプット
(死容積＜５０μl)を有する溶液分配装置を用いて、そ
の箱を連続的に潅流し(４〜５ml／分)、５００μmの開
口部をもつポリエチレン製チューブからできた１つの排
出口を試験細胞から３mm以上離れないようにして置く。
この装置には、試験細胞において溶液を急速に変化させ
ることができるという利点がある。
【０１５２】利用するパッチ−クランプ法は、Ｐfluege
rs Ａrchives（１９８１） ３９１８５−１００に記載
されている。細胞を刺激し、データを入手して、結果を
分析するには、Ａxon ＩnstrumentsTMの製品であるＰＣ
ＬＡＭＰTMソフトウェアを用いる、ＡＴ ３８６−３３
ＭＨzタイプのコンピューターを接続したＡxopatch−１
ＤTMアンプリファイアを利用する。バリウム電流を記録
するため、ＮarishigeＷＲ ６０TM 水硬性ミクロマニピ
ュレーターを用いて、ホウケイ酸塩ガラス製のピペット
を細胞に近づける。ピペットの先端は、組成(mＭ単位)
がＣsＣl(１４０)、ＣaＣl2(１)、Ｎa2ＡＴＰ(４)、Ｅ
ＧＴＡ(１１；pＣa＝８)、ヘペス(１０)、トリス−ＯＨ
(pＨ＝７.２)である対照細胞内溶液で満たす。
rs Ａrchives（１９８１） ３９１８５−１００に記載
されている。細胞を刺激し、データを入手して、結果を
分析するには、Ａxon ＩnstrumentsTMの製品であるＰＣ
ＬＡＭＰTMソフトウェアを用いる、ＡＴ ３８６−３３
ＭＨzタイプのコンピューターを接続したＡxopatch−１
ＤTMアンプリファイアを利用する。バリウム電流を記録
するため、ＮarishigeＷＲ ６０TM 水硬性ミクロマニピ
ュレーターを用いて、ホウケイ酸塩ガラス製のピペット
を細胞に近づける。ピペットの先端は、組成(mＭ単位)
がＣsＣl(１４０)、ＣaＣl2(１)、Ｎa2ＡＴＰ(４)、Ｅ
ＧＴＡ(１１；pＣa＝８)、ヘペス(１０)、トリス−ＯＨ
(pＨ＝７.２)である対照細胞内溶液で満たす。
【０１５３】一度、いわゆる「全細胞」構造が解明され
たなら、その細胞を、組成(mＭ単位)がＴＥＡ−Ｃl(１
４４)、ＢaＣl2(５)、ＭgＣl2(２)、ＣsＣl(３)、グル
コース(１０)、ヘペス(１０)、トリス−ＯＨ(pＨ＝７.
４)である、いわゆるＴＥＡ−バリウム溶液で潅流す
る。
たなら、その細胞を、組成(mＭ単位)がＴＥＡ−Ｃl(１
４４)、ＢaＣl2(５)、ＭgＣl2(２)、ＣsＣl(３)、グル
コース(１０)、ヘペス(１０)、トリス−ＯＨ(pＨ＝７.
４)である、いわゆるＴＥＡ−バリウム溶液で潅流す
る。
【０１５４】この溶液により、ナトリウムおよびカリウ
ム電流とは無関係である、カルシウム電流(電位−依存
性カルシウムチャンネルを介して発生するバリウム電流
に類似する)を測定することができる。
ム電流とは無関係である、カルシウム電流(電位−依存
性カルシウムチャンネルを介して発生するバリウム電流
に類似する)を測定することができる。
【０１５５】膜電位を−８０mＶ〜０mＶに維持しなが
ら、持続時間が２５０msである脱分極電位段階を適用す
ることにより、全般的な電位−依存性バリウム電流が得
られる。刺激周波数は０.２５Ｈzである。
ら、持続時間が２５０msである脱分極電位段階を適用す
ることにより、全般的な電位−依存性バリウム電流が得
られる。刺激周波数は０.２５Ｈzである。
【０１５６】本発明の化合物は、バリウム電流の大きさ
を安定化してから、ＴＥＡ−バリウム媒質中に溶解して
適用する。安定な抑制効果が得られたなら、逆の効果を
観察するために、その細胞を再びＴＥＡ−バリウム対照
溶液で潅流する。
を安定化してから、ＴＥＡ−バリウム媒質中に溶解して
適用する。安定な抑制効果が得られたなら、逆の効果を
観察するために、その細胞を再びＴＥＡ−バリウム対照
溶液で潅流する。
【０１５７】得られた効果の強さを１００μＭのカドミ
ウム溶液の場合の効果と比較する。電位−依存性バリウ
ム電流の抑制は、試験化合物の用量の関数として変動
し、最も活性な化合物に関しては、１μＭの濃度で約４
９％、また１０μＭの濃度で８３％抑制する。
ウム溶液の場合の効果と比較する。電位−依存性バリウ
ム電流の抑制は、試験化合物の用量の関数として変動
し、最も活性な化合物に関しては、１μＭの濃度で約４
９％、また１０μＭの濃度で８３％抑制する。
【０１５８】本発明の化合物に関して行った試験の結果
により、本発明の化合物が、インビトロでは神経細胞の
カルシウム拮抗薬としての特性を有し、またインビボで
は神経保護性および抗虚血性を有するということが示さ
れる。
により、本発明の化合物が、インビトロでは神経細胞の
カルシウム拮抗薬としての特性を有し、またインビボで
は神経保護性および抗虚血性を有するということが示さ
れる。
【０１５９】これらの結果より、本発明の化合物を、例
えば、虚血性発作、心拍または呼吸停止、大脳塞栓症ま
たは血栓症といったような大脳疾患の処置および予防
に、大脳老化、多様な梗塞形成の後に起こる痴呆、老年
痴呆、例えば、アルツハイマー病またはピック病の処置
に、ハンチントン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症とい
ったようなオリーブ橋小脳萎縮や他の神経変性病の処置
に、頭部または脊髄外傷の処置に、痙攣状態の後に起こ
る神経細胞傷害の予防に、ある種の癌の処置に、エイズ
によって起こる神経系傷害の処置に、並びに糖尿病性網
膜症、緑内障に伴う視神経の変性および網膜症の予防お
よび処置、また一般的には、神経細胞のカルシウム恒常
性の機能不全に伴う幾つかの病状の処置に使用できると
いうことが示唆される。
えば、虚血性発作、心拍または呼吸停止、大脳塞栓症ま
たは血栓症といったような大脳疾患の処置および予防
に、大脳老化、多様な梗塞形成の後に起こる痴呆、老年
痴呆、例えば、アルツハイマー病またはピック病の処置
に、ハンチントン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症とい
ったようなオリーブ橋小脳萎縮や他の神経変性病の処置
に、頭部または脊髄外傷の処置に、痙攣状態の後に起こ
る神経細胞傷害の予防に、ある種の癌の処置に、エイズ
によって起こる神経系傷害の処置に、並びに糖尿病性網
膜症、緑内障に伴う視神経の変性および網膜症の予防お
よび処置、また一般的には、神経細胞のカルシウム恒常
性の機能不全に伴う幾つかの病状の処置に使用できると
いうことが示唆される。
【０１６０】最後に、本発明の化合物は、適当な賦形剤
と組み合わせて、経小腸または非経口投与に適した、あ
らゆる医薬品形態(例えば、錠剤、糖衣錠剤、ゼラチン
カプセル剤、オブラートカプセル剤、坐剤、または飲用
可能な、もしくは注射可能な溶液もしくは懸濁液の形)
で提供することができ、１日の投与量が活性物質にして
１〜１０００mgとなるように投与する。
と組み合わせて、経小腸または非経口投与に適した、あ
らゆる医薬品形態(例えば、錠剤、糖衣錠剤、ゼラチン
カプセル剤、オブラートカプセル剤、坐剤、または飲用
可能な、もしくは注射可能な溶液もしくは懸濁液の形)
で提供することができ、１日の投与量が活性物質にして
１〜１０００mgとなるように投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＡ 31/55 ＡＡＭ Ｃ０７Ｃ 233/80 9547−4Ｈ 233/88 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/44 8217−4Ｃ E31 217/04 471/04 １０３ Ａ 495/04 １０５ Ａ (72)発明者 パトリック・パソー フランス92220バーニュ、アブニュー・ヴ ィクトール・ユーゴ24番 (72)発明者 レジーヌ・バルシュ フランス92260フォントネー・オー・ロゼ、 リュ・シモン・レトアール１番 (72)発明者 コリーヌ・ルセル フランス92260フォントネー・オー・ロゼ、 リュ・ゲラール22ビス番 (72)発明者 ポール・ハワード・ウィリアムズ フランス75011パリ、リュ・サン・ベルナ ール24番 (72)発明者 ジャン・クロード・ミュラー フランス91390モルサン・シュール・オル ジュ、アブニュー・ドゥ・レスペランス４ 番
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素またはハロゲン原子、メチル基もしくはＣ1−
Ｃ4アルコキシ基、 Ｒ1'は水素またはハロゲン原子、 Ｒ1"は水素原子またはメトキシ基であり、 Ｒ3は単独でＣ1−Ｃ3アルキル基、 Ｒ4は単独で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−
イル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
基または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−イル基であるか、あるいはまた、 Ｒ3とＲ4はそれらに結合している窒素原子と一緒になっ
て、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−
イル基、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル基、５，８−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール−２−イル基、１，２，３，
４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インド
ール−３−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［２，３−ｃ］ピリド−６−イル基、２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル基または２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３
−イル基を形成し、これら各々の式が以下の通り： 【化２】 である。ただし、式中、Ｒ1がアルコキシ、Ｒ1'とＲ1"
が各々水素であり、またＲ3とＲ4が窒素原子と一緒にな
って未置換または置換１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノール−２−イル基を形成するものは除く。］で示
される塩基の形の化合物またはその酸付加塩、またはそ
れらの純粋な光学異性体もしくはそのような異性体の混
合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がハロゲン原子、Ｒ1'が水素または
ハロゲン原子、Ｒ1"が水素原子であり、Ｒ3が単独でＣ1
−Ｃ3アルキル基、Ｒ4が単独で２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−２−イル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル基または１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル基であるか、あるいはまた、Ｒ
3とＲ4がそれらに結合している窒素原子と一緒になっ
て、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−
イル基、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル基または５，８−ジメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル基を形成している、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−２−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ
−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドである塩基
またはその酸付加塩。 - 【請求項４】 Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）メチルアミノ］プロピル］−Ｎ
−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドである塩基
またはその酸付加塩、またはそれらの純粋な光学異性体
もしくはそのような異性体の混合物。 - 【請求項５】 Ｎ−［３−［（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル）メチルアミノ］プロピ
ル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
である塩基またはその酸付加塩、またはそれらの純粋な
光学異性体もしくはそのような異性体の混合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、一般式(II): 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ1'およびＲ1"は請求項１に定義した通
りである］で示されるベンゼンアミン化合物を式(II
I)： 【化４】 で示される５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボン酸メチルと反応させて、一般式(IＶ)： 【化５】 で示されるアミド化合物を得た後、これを式(Ｖ)： 【化６】 で示される１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させ
て、一般式(ＶI)： 【化７】 で示されるクロロ誘導体を得、最後にこれを一般式： ＨＮＲ3Ｒ4 ［式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１に定義した通りであ
る］で示されるアミンと反応させることを特徴とする製
造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
を賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9401199 | 1994-02-03 | ||
| FR9401199A FR2715654B1 (fr) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9401200 | 1994-02-03 | ||
| FR9401198 | 1994-02-03 | ||
| FR9401198A FR2715652B1 (fr) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9401200A FR2715658B1 (fr) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304717A true JPH07304717A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=27252865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7015893A Withdrawn JPH07304717A (ja) | 1994-02-03 | 1995-02-02 | Ｎ−（３−アミノプロピル）−ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造およびそれらの治療への適用 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5550162A (ja) |
| EP (1) | EP0666250B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07304717A (ja) |
| KR (1) | KR100294727B1 (ja) |
| CN (1) | CN1069309C (ja) |
| AT (1) | ATE163178T1 (ja) |
| AU (1) | AU680078B2 (ja) |
| CA (1) | CA2141729A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ286703B6 (ja) |
| DE (1) | DE69501596T2 (ja) |
| DK (1) | DK0666250T3 (ja) |
| ES (1) | ES2114277T3 (ja) |
| FI (1) | FI950458A (ja) |
| GR (1) | GR3026517T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005618A1 (ja) |
| HU (1) | HU214870B (ja) |
| IL (1) | IL112531A (ja) |
| NO (1) | NO307825B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ270443A (ja) |
| PL (1) | PL179247B1 (ja) |
| RU (1) | RU2138479C1 (ja) |
| SI (1) | SI0666250T1 (ja) |
| SK (1) | SK280913B6 (ja) |
| TW (1) | TW281667B (ja) |
| ZA (1) | ZA95835B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004091605A1 (ja) * | 2003-04-17 | 2006-07-06 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| JPH11503116A (ja) * | 1995-03-27 | 1999-03-23 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 二環式アミン誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用 |
| CN1152055C (zh) | 2001-03-20 | 2004-06-02 | 清华大学 | 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用 |
| US7846579B2 (en) | 2005-03-25 | 2010-12-07 | Victor Krasnov | Thin film battery with protective packaging |
| US8865340B2 (en) | 2011-10-20 | 2014-10-21 | Front Edge Technology Inc. | Thin film battery packaging formed by localized heating |
| US9887429B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-06 | Front Edge Technology Inc. | Laminated lithium battery |
| US8864954B2 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-21 | Front Edge Technology Inc. | Sputtering lithium-containing material with multiple targets |
| US9257695B2 (en) | 2012-03-29 | 2016-02-09 | Front Edge Technology, Inc. | Localized heat treatment of battery component films |
| US9077000B2 (en) | 2012-03-29 | 2015-07-07 | Front Edge Technology, Inc. | Thin film battery and localized heat treatment |
| US9159964B2 (en) | 2012-09-25 | 2015-10-13 | Front Edge Technology, Inc. | Solid state battery having mismatched battery cells |
| US8753724B2 (en) | 2012-09-26 | 2014-06-17 | Front Edge Technology Inc. | Plasma deposition on a partially formed battery through a mesh screen |
| US9356320B2 (en) | 2012-10-15 | 2016-05-31 | Front Edge Technology Inc. | Lithium battery having low leakage anode |
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