CN107750250A - 吲哚酮化合物及其作为ampa受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、N‑氧化物、或溶剂化物，

Description

吲哚酮化合物及其作为AMPA受体调节剂的用途
技术领域
本发明涉及具有AMPA受体调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与AMPA受体活性相关的疾病的用途。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸能信号转导参与广泛的神经功能，包括学习和记忆、长时程增强和突触可塑性。
谷氨酸受体可分为两个家族。离子型谷氨酸受体在结合激动剂时激活而形成离子通道，打开阳离子可流动通过的穿过质膜的孔。代谢型谷氨酸受体是G-蛋白偶联受体，激活细胞内信号转导级联反应。离子型谷氨酸受体可基于序列同源性和对外源激动剂的选择性进一步细分为四个亚家族。这些亚家族为AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、海人藻酸和δ受体。
谷氨酸受体的亚型AMPA是主要在中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上表达的谷氨酸-门控离子通道。AMPA受体聚集为亚基的四聚体。哺乳动物表达四种AMPA-受体亚基，称为GluA1-GluA4。每种GluA亚基可以多种剪接变体表达；两种最主要的剪接变体称为flop和flip。GluA亚基自由地形成功能性同质和异质四聚体。大多数编码GluA2亚基的RNA在转录后被编辑，使遗传编码的谷氨酰胺变更成精氨酸。该种RNA编辑致使AMPA受体优先地以两个GluA2单元形成，并且还防止钙通过激活的受体进入。
在其天然环境中，成孔GluA四聚体与改变AMPA受体(AMPAR)的运输、定位、门控特征和药理学的多种辅助蛋白直接或间接相关联。这些辅助亚基包括细胞骨架和锚定蛋白、其它信号转导蛋白、以及具有未知功能的几种细胞内和跨膜蛋白。可参与AMPA受体复合物的各种不同蛋白质极大地提高了神经元调节其突触响应特征的能力。
跨膜AMPA受体调节蛋白(TARP)是最近发现的蛋白质家族，已发现该家族与AMPA受体的活性相关联并调节AMPA受体的活性(Gill和Bredt.，Neuropsychopharmacology 36(1)：362-363(2011))。几种TARP在脑中表现出区域特异性表达，从而导致AMPA受体活性的生理分化。例如，TARPγ2-依赖性AMPA受体主要位于小脑和大脑皮层中，而TARPγ8-依赖性AMPA受体主要位于海马体中。
AMPA受体介导大多数快速跨越突触间隙的神经传递。因此，AMPA受体的抑制或负调节是用于治疗干预以过度的神经元活性为特征的CNS疾病的有吸引力的策略。然而，因为AMPA受体活性在CNS之内如此普遍存在，所以一般性拮抗作用影响大部分CNS区域，从而导致所有已知一般性AMPA受体拮抗剂所共有的不期望的效应，例如共济失调、镇静和/或头晕。
癫痫症影响全世界超过五千万人口，30-40％受治疗的患者对当前的药物疗法有抗性，并且仅约8％受治疗的患者能维持癫痫不发作。癫痫症通常被定义为某个人具有两次或更多次无故癫痫发作的情况。国际抗癫痫联合会(ILAE)将癫痫发作定义为”因脑部异常的过度或同步神经元活性而瞬时发生的病征和/或症状。癫痫被认为具有多种潜在的诱发性，这使治疗癫痫症的难度增加。癫痫根据其临床表现进行分类，包括全身性癫痫发作(失神、失张性、强直-阵挛(癫痫大发作)和肌阵挛癫痫发作)、简单和复杂部分性癫痫发作、痴笑样癫痫、哭泣样癫痫和癫痫持续状态。当前疗法以多种机制为目标，包括GABAγ-氨基丁酸受体激动作用、T-型钙通道阻滞剂、钠通道调节剂、突触囊泡蛋白SV2A调节、以及GABA转氨酶的抑制。最近，AMPA受体拮抗剂也已被研究用于治疗癫痫。
AMPA受体拮抗剂是已知的抗惊厥剂。通常，AMPA受体拮抗剂具有极窄的治疗给药窗口；获得抗惊厥活性所需的剂量接近于或重叠于观察到不期望效应时的剂量(MichaelA.Rogawski.“Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target”Epilepsy Currents 11.2(2011).)。然而，某些抗惊厥剂例如他仑帕奈((8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9--二氢-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5--h][2，3]苯并二氮杂)、selurampanel(BGG492)(N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰胺)和吡仑帕奈(5’-(2-氰基苯基)-1’-苯基-2，3’-联吡啶-6’(1’H)-酮)是一般性(非TARP依赖性/非选择性)AMPA受体拮抗剂。然而，此类一般性拮抗作用影响CNS的大部分区域，从而导致不期望的效应。
已知谷氨酸作为兴奋性神经递质通过例如中枢神经的异常兴奋来诱导神经毒性。神经毒性是神经系统中不利的结构或功能变化，并且形式可为细微或重大生物化学变化、轴突变性、树突修剪或生长、突触损失或重排、或细胞死亡。多种神经疾病涉及神经毒性成分，包括但不限于大脑局部缺血、颅脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经障碍、癫痫症、精神障碍、运动性失调、疼痛、痉挛、食物中毒素的神经障碍、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌痛和糖尿病性神经病变。
对兴奋性神经递质受体示出拮抗作用的物质可潜在地用于治疗上述病症。例如，WO2000001376表明，谷氨酸与AMPA和/或海人藻酸受体复合物的相互作用的抑制剂可用于治疗脱髓鞘疾病，例如脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林-巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、马-比二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴娄病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多病灶脑白质病、继发性脱髓鞘病；例如，CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、结节病、离体脑血管炎等。
海马体连接边缘系统与额皮质，从而连接情感与认知(Small等人，Nat.Rev.Neurosci.12：585-601，2011)。死后神经病理学研究的荟萃分析表明在患有心境障碍的患者中，海马体积的体积有所减小(Harrison，Brain125：1428-1449，2002)。海马神经元特别易受压力相关的萎缩的影响。以海马体内过度活性为特征的病理状态可通过选择性降低海马兴奋性的治疗干预进行改善。海马体内神经元兴奋性的调节可在心境障碍中提供治疗有益效果。
相比于对照而言，已在双相患者中观察到响应于令人情绪紧张的刺激的海马体内的过度活性(综述参见Chen等人，Bipolar Disord.，13：1-15，2011)。用情绪稳定剂例如锂或丙戊酸盐进行慢性治疗降低海马体内AMPA受体的表面表达(Du等人，J Neurosci 28：68-79，2008)。三环类抗抑郁药可在双相患者中引发躁狂症(Nolen和Bloemkolk，Neuropsychobiology，42增刊1：11-7，2000)；这些治疗可增加海马体内AMPA受体的表面表达(Du等人，J Neurosci 24：6578-6589，2004.)。
在Gray的Neuropsychological Theory of Anxiety(2003)中，隔膜和海马体形成“行为抑制系统”，该系统在引发焦虑的冲突情况过程中被激活。该理论的推论在于抗焦虑药物通过抑制该“行为抑制系统”起作用。实际上，海马内微输注GABAA激动剂足以复现其抗焦虑作用(Engin和Treit，Behav Pharmacol 18：365-374，2007)。具有多种作用机制的传统抗焦虑药，包括GABAA-受体拮抗剂、5-HT1A受体拮抗剂和SSRIs，抑制海马体内脑干刺激的θ节律(McNaughton等人，Behav Pharmacol 18：329-346，2007)。将神经元兴奋性抑制剂直接注射到啮齿动物海马体中示出降低海马体θ节律并产生抗焦虑表型。海马体内施用ZD7288即HCN通道抑制剂减缓了麻醉大鼠中的脑干刺激的θ节律，并且还增大了大鼠在高架十字迷宫的开放臂所花费的时间量(Yeung等人，Hippocampus 23：278-286，2013)。海马体内施用苯妥英即电压门控钠通道抑制剂和抗惊厥剂，示出对麻醉大鼠中的脑干刺激的θ节律频率有类似作用，并且在清醒大鼠中有抗焦虑作用(Yeung等人，Neuropharmacology 62：155-160，2012)。
已在患有精神分裂症的患者中观察到海马体过度活跃(Heckers和Konradi，CurrTop Behav Neurosci.4：529-553，2010)。极度活跃的程度与症状的严重程度正相关(Tregellas等人，Am J Psychiatry 171：549-556，2014)。海马体(尤其是CA1区域)中代谢亢进与处于风险的个体的疾病进展相关联，并且与诊断患有精神分裂症的患者的疾病严重程度相关联(Schobel等人，Arch Gen Psych，66：938-946，2009)。该种过度活跃与海马神经元对兴奋毒性损伤的敏感性相结合可导致所观察到的精神分裂症患者的海马体积减小。前驱期和早期的神经保护作用可防止进行性损伤(Kaur和Cadenhead，Curr Top BehavNeurosci，2010)。
鉴于AMPA受体的临床重要性，调节AMPA受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。
发明内容
本文提供了作为AMPA受体调节剂的化合物。在另一方面，本文提供了调节某些TARP依赖性AMPA受体的化合物。本文所述的化合物适用于治疗涉及AMPA受体活性的病症，以及治疗涉及TARP依赖性AMPA受体活性的选择性调节的病症，从而允许治疗特别是例如跨越突触间隙的异常神经传递、过度神经元活性、脑部异常的过度或同步神经元活性、神经毒性(例如，神经系统中不利的结构或功能变化、细微或重大生物化学变化、轴突变性、树突修剪或生长、突触损失或重排、或细胞死亡)、海马体内神经元兴奋性、神经元兴奋毒性、海马体过度活跃等病症。
本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐，
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N，其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；并且
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基。
其它实施方案涉及式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药学活性代谢物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文“具体实施方式”中所描述或例举的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的对映体和非对映体，以及它们药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(I)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)的药学活性代谢物。
根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的化学实施方案可用作AMPA受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节AMPA受体活性的方法，该方法包括当此类受体存在于受治疗者体内时，使AMPA受体暴露于有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(I)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)的化合物的药学活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及治疗患有或诊断患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(I)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)的化合物的药学活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的附加实施方案。
在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的式(I)的化合物的方法。例如，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。
本发明的附加实施方案包括制备式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(I)的化合物的药学上可接受的前药以及式(I)的化合物的药学活性代谢物的方法。
本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将会是显而易见的。
在另一方面，本文提供了式(IA)的化合物，以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)的药学活性代谢物。
在另一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(IA)的化合物，以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)的药学活性代谢物。
在另一方面，本文提供了可用作AMPA受体调节剂的式(IA)的化合物，以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)的药学活性代谢物。因此，在一个实施方案中，式(IA)的化合物，以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)的药学活性代谢物可用于调节AMPA受体活性以及治疗本文所述的任何病症。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N；
其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；1-甲基吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；并且
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为卤素。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为-Br或-F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R6为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R6为H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3和-CN。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1和R6为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据(A)定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R4和R5根据(A)定义，并且R3为H、-Cl、-CN、-CH3、或-CH2CN。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R4和R5根据(A)定义，并且R3为H、-CN。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2和R3根据(A)定义，并且R5为-Cl、-Br、-F、-CH2CN、-CH(CH3)CN、-OCF2H、-OCF3、-CH＝CH2、-O-CH2CF3、-O-CH2CF2H、-OCH(CH3)CF3、-CF3、-O-苄基、-CO2CH3、-OCH2CN、环丙基、苯基、
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2和R3根据(A)定义，并且R5为-Cl、-Br、-F、-CH2CN、-CH(CH3)CN、-OCF2H、或-OCF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据(B)定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据(C)定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据(D)定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1为N，Z2为C，并且R2、R4和R5根据(E)定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1为C，Z2为N，并且R2、R4和R5根据(E)定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z1为C，z2为N，R4为H，R3为H或-CF3，R5根据(E)定义，并且R2为-Cl、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、或-CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Z2为C，Z1为N，R4为H，R5根据(E)定义，并且R2为-Cl、-OCH3、或-CH3。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物：
其中：
R2为卤素或-C1-5烷基；并且
R3为-CN、-OCH3取代的哌啶、或1-甲基吡唑-4-基；
并且R1和R6如上式(I)中所定义。
本发明的另一个实施方案为式(II)的化合物，其中R6为-H、-F或-CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物如(A)中所定义，具有式(II)的结构，
其中
R2为卤素、-C1-5卤代烷氧基或-CN；
R5为卤素、-CH2CN、或-C(CH3)2CN；
并且R1和R6如上式(I)中所定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物如(B)中所定义，具有式(II)的结构，
其中
R2为-C1-5烷基；并且
R5为卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基或-CN；
并且R1和R6如上式(I)中所定义。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物如(C)中所定义，具有式(II)的结构，
其中
R2为-C1-5烷氧基；并且
R5为-C1-5卤代烷氧基。
并且R1和R6如上式(I)中所定义。
本发明的另一个实施方案为式(III)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，
其中
R2为卤素或-C1-5卤代烷氧基；
R3为-CN；并且
R5为卤素；
并且R1和R6如上式(I)中所定义。
本发明的另一个实施方案为式(IA)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物：
其中：
R2为卤素、-C1-5烷基、-CN、或-C1-5卤代烷氧基；
R3为H或-CN；
R4为H；
R5为卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-CN、-C(CH3)2CN；并且
R6为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基或-CN。
本发明的另一个实施方案为式(IA)的化合物，其中
R2为C1-5卤代烷氧基、或C(CH3)2CN；
R3为H或CN；
R4为H；
R5为卤素；并且
R6为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基或-CN。
本文提供了选自以下的化合物：式(II)、式(III)、或式(IA)的化合物、或它们的组合。
本发明的另一个实施方案为如下表1所示的化合物。
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为如下表2中所示的化合物。
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种式(I)的化合物，以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、 N-氧化物或溶剂化物：
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N；
其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；并且
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基；
以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种式(IA)(以及式(II)和式(III))的化合物，以及式(IA)(以及式(II)和式(III))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)(以及式(II)和式(III))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)(以及式(II)和式(III))的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种表1中的化合物，以及表1中的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，表1中的化合物的药学上可接受的前药，以及表1中的化合物的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种表2中的化合物，以及表2中的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，表2中的化合物的药学上可接受的前药，以及表2中的化合物的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的对映体和非对映体也在本发明范围之内。式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物也在本发明范围之内。式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学活性代谢物也在本发明范围之内。
式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的同位素变体如氘代的式(I)的化合物也在本发明范围之内。式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物也在本发明范围之内。式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药，以及式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物也在本发明范围之内。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受治疗者(对化合物有需要的受治疗者)施用有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物：
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N；
其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；并且
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基。
本发明一个实施方案为治疗患有或诊断患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种化合物，所述化合物选自：式(IA)(以及式(II)和式(III))的化合物，以及式(IA)(以及式(II)和式(III))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IA)(以及式(II)和式(III))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)(以及式(II)和式(III))的药学活性代谢物。
谷氨酸受体的亚型AMPA是主要在中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上表达的谷氨酸-门控离子通道。AMPA受体聚集为亚基的四聚体。哺乳动物表达四种AMPA-受体亚基，称为GluA1-GluA4。在其天然环境中，成孔GluA四聚体与多种辅助蛋白直接或间接相关联。可参与AMPA受体复合物的各种不同蛋白质极大地提高了神经元调节其突触响应特征的能力。
AMPA受体介导大多数快速跨越突触间隙的神经传递。然而，因为AMPA受体活性在CNS之内如此普遍存在，所以一般性拮抗作用影响大部分CNS区域，从而导致所有已知一般性AMPA受体拮抗剂所共有的不期望的效应，例如共济失调、镇静和/或头晕。
为克服与以上提及的副作用有关的问题，因此提出TARPγ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节提供了有效的治疗剂，该种治疗剂还避免或减少施用非选择性AMPA受体调节剂相关的副作用。TARPγ8主要在海马体和皮层中表达，而TARPγ2主要在小脑中表达。在一个方面，TARPγ8的选择性调节潜在地避免了在小脑中更为普遍的TARP γ2-相关的AMPA受体复合物的调节，从而减少与一般性(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗作用相关联的副作用。
例如，TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节被设想为有效的抗痫/抗癫痫治疗剂，降低了与一般性(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗剂相关联的副作用(例如，镇静、共济失调和/或头晕)。相似地，利用TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节降低海马体的过度兴奋性可导致精神分裂症症状的正常化，并且可防止海马体积后续降低。又如，经由TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节选择性地减小海马兴奋性可为患有双相性精神障碍的患者提供治疗有益效果。同样，海马体内TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节可提供有效的抗焦虑作用。
因此，本文提供了作为TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节剂的化合物。作为TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节剂的化合物改善和/或消除一般性(非TARP依赖性/非选择性)AMPA受体调节剂的副作用(例如，镇静、共济失调和/或头晕)。
在一些实施方案中，本文提供了选择性调节包含与蛋白质TARPγ8相关联的GluA1受体的复合物的活性的化合物。
在一个实施方案中，TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节是指TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性拮抗作用。在另一个实施方案中，TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节是指TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的选择性部分抑制。在另一个实施方案中，TARPγ8-相关的AMPA受体复合物的选择性调节是指TARP γ8-相关的AMPA受体复合物的负性变构调节。
本发明涉及使用本文所述的化合物来治疗诊断患有或患有由AMPA受体活性所介导的疾病、障碍或病症的受治疗者的方法。这些方法通过向受治疗者施用本发明的化合物而实现。在一些实施方案中，本文所述的化合物对TARPγ8-相关的AMPA受体复合物的调节有选择性。
AMPA受体介导的疾病、障碍或病症包括但不限于：大脑局部缺血、颅脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经障碍、癫痫症、精神障碍、运动性失调、疼痛、痉挛、食物中毒素的神经障碍、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌痛、糖尿病性神经病变、脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林-巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、马-比二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴娄病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多病灶脑白质病、继发性脱髓鞘病(例如，CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、结节病、离体脑血管炎等)、精神分裂症、抑郁以及双相性精神障碍。在一些实施方案中，AMPA介导的疾病、障碍或病症是抑郁、焦虑障碍、焦虑性抑郁、创伤后精神压力障碍、癫痫症、精神分裂症、精神分裂症前驱症状或认知障碍。
在一组实施方案中，AMPA受体介导的疾病、障碍或病症是与海马体兴奋过度有关的病症。在一个实施方案中，本文提供了选择性抑制脑中海马体活性的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在一个实施方案中，本文提供了治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症即抑郁的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。如本文所用，抑郁包括但不限于重性抑郁、精神病性抑郁症、持续抑郁障碍、产后忧郁症、季节性情感障碍、对其它抗抑郁药有耐受性的抑郁、与双相性精神障碍相关联的躁郁症、创伤后精神压力障碍等等。在另一个实施方案中，本文提供了治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症即创伤后精神压力障碍(PTSD)的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文提供了治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症即癫痫症、精神分裂症或精神分裂症前驱症状的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文提供了治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症即认知障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。如本文所用，认知障碍包括但不限于轻度认知损害、健忘症、痴呆、谵妄、与焦虑症相关联的认知损害、情绪障碍、精神分裂等。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐有效地预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经受或显示疾病病变或症状的个体的疾病、病症或障碍。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特征和优点将是显而易见的。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
某些定义
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为C1-6烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为C1-5烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与前述示例中任一项等同的基团。
术语“卤代烷基”是指链中具有1-12个碳原子并且具有至少一个被卤素取代的氢的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团为C1-6卤代烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团为C1-5卤代烷基基团。一个示例性取代基为氟。本发明的优选的取代的烷基基团包括三卤代烷基基团诸如三氟甲基基团。卤代烷基包括但不限于-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CH2-CF3等。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环非芳族烃基团。环烷基基团的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷氧基”包括以末端氧将烷基基团连接至分子的其余部分的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷氧基基团为C1-6烷氧基基团。在一些实施方案中，烷氧基基团为C1-5烷氧基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。
术语“卤代烷氧基”包括以末端氧将烷基基团连接至分子的其余部分并具有至少一个被卤素取代的氢的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团为C1-6卤代烷氧基基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团为C1-5卤代烷氧基基团。卤代烷氧基包括但不限于-OCF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2Cl、-O-CH2-CF3等。
术语“苯硫基”和“噻吩基”互换使用。
术语“卤素”表示氯、氟、溴、或碘。术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“苄基”和-CH2-苯基互换使用。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团旨在表示是未被取代的。
术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻′”，并且两个不同的间位被命名为“间和间”’。
当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，以下结构被描述为具有在邻位的X1取代基，在间位的X2取代基，在对位的X3取代基的3-吡啶基：
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分比的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比。
根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第五版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例如，通过将MgSO4和NaHCO3，以10∶1的重量/重量比添加至溶液，以保持所述溶液的pH值为约7.5，获得了缓冲溶液。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“.”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋的混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物可因而作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物而制备。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
某些示例包含被描绘成绝对的对映异构体的化学结构，但旨在表示具有未知构型的对映异构体物质。在这些情况下，(R*)或(S*)在名称中被用于表示对应的立构中心的绝对立体化学是未知的。因此，被命名为(R*)的化合物是指具有(R)或(S)的绝对构型的对映体纯化合物。在绝对的立体化学已被确认的情况下，使用(R)和(S)命名结构。
本发明的化合物也可作为“旋光异构体”即构型异构体存在，其在造成不同构型的旋转受阻时出现，所述阻碍产生旋转能垒，克服所述能垒以从一种构型异构体转变成另一种。
符号和被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。类似的，符号和被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。
波形线是指示点连接至分子的其余部分。
另外，本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。某些式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物，或式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或者固体或晶形。在一些实施方案中，溶剂为水，并且溶剂化物为水合物。此外，某些晶形的式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物，或式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物以某种晶形获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物的晶形在性质上是立方体。在其它实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐以某种晶形获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为晶形的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种非晶形获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物在溶液中在一种或多种晶形和/或多晶型物之间转变。
本文提及一种化合物表示提及下列任何一种：(a)此类化合物的实际描述的形式，和(b)在当被提及时认为该化合物处于其中的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指该化合物在溶剂中的非解离形式；并且R-COO-(sol)是指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是来源于R-COOH、来源于其盐或来源于任何其他在所考虑的介质中解离后可产生R-COO-的实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在另一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而这种选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31p、32p、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘或氚(即2H、3H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的方案中或实施例和制备中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施方案，并且是提及被明确提及的该集合的各个子集合的各个和每一个可能的实施方案。
作为取代基术语的第一示例，如果取代基S1 例是S1和S2中的一者，并且取代基S2 例是S3和S4中的一者，则这些指派是指根据S1 例为S1且S2 例为S3；S1 例为S1且S2 例为S4；S1 例为S2且S2 例为S；S1 例为S2且S2 例为S4的选择；以及此类选择中每一种的等同形式而给出的本发明实施方案。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 例是S1和S2中的一者，并且S2 例是S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至成员例如R1、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、Z1、Z2、PG、LG、Ra、Hal1和Hal2，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。
此外，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。作为取代基术语的第二示例，如果本文描述取代基S例是S1、S2和S3中的一者，该列表是指S例为S1；S例为S2；S例为S3；S例为S1和S2中的一者；S例为S1和S3中的一者；S例为S2和S3中的一者；S例为S1、S2和S3中的一者；并且S例为这些选择中的每一者的任何等同形式的本发明实施方案。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至成员例如R1、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、Z1、Z2、PG、LG、Ra、Hal1和Hal2，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。举例说，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链或支链)，并且链中碳成员总数N满足n≤N≤m，且m＞n。本文涉及的任何二取代基意指在允许多于一种此类可能性时涵盖各种连接的可能。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
本发明还包括式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学上可接受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及用此类盐进行治疗的方法。
术语“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其它国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其它公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的盐”旨在表示式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))所示化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于给予受治疗者的。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysisof the Orange Book Database”，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66：1-19，以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
当式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物为酸例如羧酸或磺酸时，则期望的药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在给予受治疗者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，在体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给对象的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
另外类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。这种类型的前药可如Robinson等人，J Med Chem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明还涉及式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物(只要可用)或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J MedChem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，DrugDev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Designof Prodrugs(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood AcademicPublishers，1991)。
本发明的式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IA))的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作AMPA受体调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指能降低、预防、失活、减敏或下调AMPA受体表达或活性的化合物，而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调AMPA受体表达或活性的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的生物学上耐受性的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，诸如惰性物质，其被加入到药物组合物中，或以其它方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类以及多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“受治疗者”包括人。术语“人”、“患者”和“受治疗者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的术语“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受治疗者无法辨别的。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、病症或病状的受治疗者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、病症或病状进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，该方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、病症或病状的严重程度和病程，受试者之前进行和现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天的范围，优选地约0.05至100mg/kg/天的范围，或者约1至35mg/kg/天的范围，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约10mg至约2.5g/天。
“本发明的化合物”和等同表述旨在涵盖如本文所述的式(I)的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂化物。
一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病状。另外的活性成分可单独与本发明化合物共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗食欲素活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病有关的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明所述的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
包含一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的适宜药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过适宜的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天、或约0.05至约35mg/kg/天、或约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，约5mg/天至5g/天的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂诸如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸)、湿润剂诸如卵磷脂；以及矫味剂或着色剂(如果需要)。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000.mu.g化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间段内输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与载体的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明的化合物的方式可利用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可在本发明方法中通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)，经由吸入施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)以及式(IA)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
缩写
表3：本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
方案A
根据方案A，在本领域技术人员已知的条件下，利用保护基团(PG)对式(IId)的酚化合物(其中Z1和Z2为C，R5为-Cl，并且Ra为H)进行保护，其中PG是常规酚保护基团，诸如甲氧基甲基醚(MOM)。在后续金属化之后进行卤化，提供式(IIId)的化合物。例如，在如-78℃的温度下，在合适的溶剂(诸如THF等)中，使保护的苯酚与强碱(诸如正丁基锂(n-BuLi)等)以及亲电卤素源(诸如碘)反应，提供式(IIId)的化合物(其中Hal1为-I，并且PG为甲氧基甲基醚)。使用本领域技术人员已知的条件移除式(IIId)的化合物的保护基团，得到式(IV)的化合物(其中R2a为-OH)。例如，在20-50℃的温度范围内在溶剂(诸如，二氧杂环己烷、醚等)中与酸诸如HCl反应得到式(IV)的化合物。在一个优选的方法中，酸是含有HCl的二氧杂环己烷。在一个类似的方法中，同样采用先前描述的方法利用合适的保护基团对式(IId)的化合物(其中一个Z1或Z2为N，R5为-Cl，并且Ra为H)进行保护，以提供式(IIId)的化合物。使式(III)的化合物在先前描述的金属化/卤化条件下反应，以提供式(IV)的化合物(其中一个Z1或Z2为N，R5为-Cl，Ra为H，并且Hal1为-I)。使用本领域技术人员已知的条件移除式(III)的化合物的保护基团，得到式(IV)的化合物(其中R2a为-OH)。
在一个可选的方法中，在如-78℃的温度下，在合适的溶剂(诸如THF等)中，采用强碱(诸如正丁基锂(n-BuLi)等)以及亲电卤素源(诸如I2、Br2、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等)对式(IId)的化合物(其中Ra为-C1-5卤代烷基并且R5为-Cl)进行去质子化，以提供式(IV)的化合物(其中Hal1为-I或-Br，R2a为-C1-5卤代烷氧基，并且R5为-Cl)。
在约0℃至室温的温度下，使式(IId)的酚化合物(其中Z1和Z2为C，R4a为-OH，R5为-Cl，Ra为-C1-5卤代烷基)与三氟甲磺酸酐、合适的碱(诸如磷酸钾)在溶剂(诸如甲苯等)中反应，以提供活化的式(IIIa)的化合物(其中R4a为-OLG，其中LG为三氟甲磺酸酯基)。在如120℃的温度下采用常规加热，在合适的溶剂(诸如DMF)中钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4等)的存在下，利用氰化物源(诸如氰化锌)取代式(IIIa)的化合物中的-OLG(其中LG为三氟甲磺酸酯基)，以提供式(IIIa)的苯基腈化合物(其中R4a为-CN)。采用常规加热在如60℃的温度下保持16h，在合适的溶剂(诸如THF)中利用混合的Zn/Li碱(诸如2，2，6，6四甲基哌啶氯化锌氯化锂复合物(TMPZnCl*LiCl))使式(IIIa)的苯基腈化合物(其中R4a为-CN)去质子化，然后在如60℃的温度下采用亲电体(例如碘)进行处理，以提供式(IV)的化合物(其中R4为-CN，并且Hal1为-I)。
方案B
根据方案B，在-78℃至100℃的温度范围内采用常规加热和冷却，在合适的溶剂(诸如乙腈、DMF、水等)中在碱(诸如氢氧化钾、碳酸铯等)的存在下，采用烷基化试剂诸如氯二氟乙酸钠或(溴二氟甲基)膦酸二乙酯对式(V)的化合物(其中R5为卤素，Z1或Z2为C或N(其中Z1和Z2不可两者为N)，Hal1为-I，并且Ra为H)进行处理，以提供式(VI)的二氟甲氧基化合物(其中R2为-C1-5卤代烷氧基)。
在-0℃至80℃的温度范围内采用常规冷却和加热，在合适的溶剂(诸如DMF)中在碱(诸如叔丁醇钾)的存在下，利用烷基化试剂例如二溴二氟甲烷等对式(V)的化合物(其中R5为卤素，Z1或Z2为C或N(其中Z1和Z2不可两者为N)，Hal1为-I，并且Ra为H)进行处理，以提供式(VII)的溴二氟甲氧基化合物。在-78℃至室温的温度范围内采用常规冷却，在合适的溶剂(诸如DCM)中，利用氟化物源(诸如四氟硼酸银)对式(VII)的溴二氟甲氧基化合物进行处理，以提供式(VI)的三氟甲氧基化合物(其中R2为-C1-5卤代烷氧基)。
方案C
根据方案C，在如90℃的温度下采用常规加热，在合适的溶剂(诸如四氯化碳)中在合适催化剂(诸如AIBN、ABCN等)的存在下，利用溴化剂例如NBS对式(VIII)的化合物(其中R2为卤素，R5a为-CH3，并且Hal1为-I)进行处理，以提供甲基溴化物化合物(其中R5a为-CH2Br)。在如40℃的温度下采用常规加热，在合适的溶剂(诸如DMF和水)中，使甲基溴化物化合物(其中R5a为-CH2Br)与氰化物源(例如氰化钾)发生后续反应，以提供式(IX)的化合物(其中R5为-CH2CN)。
在-78℃至室温的温度范围内采用常规冷却，在合适的溶剂(诸如DMF或THF)中在碱(诸如二异丙基氨基锂(LDA)、NaH等)的存在下，使式(IX)的化合物(其中R5为-CH2CN)与烷基化试剂(诸如碘甲烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷等)进一步反应，以提供式(IX)的化合物(其中R5为-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、或CN取代的-C3-6环烷基)。
方案D
根据方案D，在合适的溶剂(诸如DCM)中在碱(诸如三乙胺)的存在下，使式(IX)的甲基溴化物化合物(其中R2为-卤素，R5a为-CH2Br，并且Hal1为-1)与市售或合成获得的任选取代的5-6元杂环胺(诸如吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪等)在取代反应中进行反应，得到式(X)的化合物(其中R2为-Cl，R5为任选取代的5-6元杂环胺，诸如吗啉基、哌啶基、或N-甲基哌嗪基，并且Hal1为-I)。
方案E
根据方案D，使式(XI)的化合物(其中R3为-Br，并且Hal1为-Br)在本领域技术人员已知的条件下胺化，以提供式(XII)的化合物。例如，在如140℃的温度下采用常规或微波加热，在溶剂(诸如甲苯等)中在钯催化剂(诸如Pd2(dba)3等)、膦配体(诸如BINAP等)、合适碱(诸如叔丁醇钠(NaOt-Bu)等)的存在下，利用合适的环状或无环伯胺或仲胺对式(XI)的化合物(其中R3为-Br，并且Hal1为-Br)进行处理，以提供式(XII)的化合物(其中R2为-Cl，R3为4-甲氧基哌啶基，并且Hal1为-Br)。在一个优选的方法中，催化剂为Pd2(dba)3。
在如100℃的温度下采用常规或微波加热，在溶剂(诸如二氧杂环己烷、水或它们的混合物)中在钯催化剂(诸如PdCl2(dppf)-CH2Cl2、PdCl2(dtbpf)等)、合适碱(诸如磷酸钾等)的存在下，使式(VII)的化合物(其中R2为-Cl，R3为-Br，并且Hal1为-Br)在本领域技术人员已知的Suzuki反应条件下与市售或合成获得的合适的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯进行偶联，以提供式(VIII)的化合物(其中R2为-Cl，R3为任选取代的芳基或杂芳基，并且Hal1为-Br)。
方案E
根据方案E，在合适的溶剂(诸如AcOH)中，采用亲电卤素源(诸如溴)对市售或合成获得的式(XIII)的靛红化合物(其中R6为C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、或-C1-5烷氧基)进行处理，以提供式(XIV)的化合物(其中Hal2为-Br)。在如80℃的温度下采用常规加热，在合适的溶剂(诸如正丁醇)中采用肼对式(XIV)的化合物进行处理，然后采用碱(诸如三甲胺)进行处理，并且在如100℃的温度下进一步加热，以提供式(XV)的化合物(Hal2为-Br，并且R6为C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、或-C1-5烷氧基)。
在一个可选的方法中，在如0℃的温度下采用常规冷却，在溶剂(诸如TFA)中，采用亲电卤素源(诸如NBS)对式(XVI)的吲哚酮化合物(其中R6为卤素、-C1-5烷基、或-CN)进行处理，以提供式(XV)的化合物(其中Hal2为-Br，并且R6为卤素、-C1-5烷基、或-CN)。
方案F
根据方案F，采用常规加热在60-85℃的温度范围内保持约12-18h，在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、DMF等)中在钯催化剂(诸如PdCl2(dppf)-CH2Cl2、Pd2(dba)3等)、碱(诸如乙酸钾)的存在下，采用联(硼酸频那醇酯)对市售或合成得到的式(XV)的化合物(其中R1为-H或卤素，R6为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、或-CN，并且Hal2为-Br)进行处理，以提供式(XVII)的化合物。
方案G
根据方案G，在如100℃的温度下采用常规或微波加热，在溶剂(诸如甲苯、二氧杂环己烷、水或它们的混合物)中，在钯催化剂(诸如PdCl2(dppf)-CH2Cl2、PdCl2(dtbpf)、Pd2(dba)3等(具有或不具有二环己基(2’，6’-二甲氧基-[1，1’-联苯基]-2-基)膦))、合适的碱(诸如磷酸钾等)的存在下，使式(XV)的化合物(其中Hal2为-Br，R1和R6如式(I)中所定义)在Suzuki反应中与市售或合成得到的适当取代的苯基或吡啶基硼酸或硼酸酯偶合，以提供式(I)的化合物。
方案H
根据方案H，采用先前描述的方法，使式(XVII)的化合物(其中R1和R6如式(I)中所定义)在Suzuki反应中与市售或合成获得的适当取代的式(IV)、(VI)、(IX)、(X)或(XII)的化合物(如先前在以上方案中所描述)偶合，以提供式(I)的化合物。
式(I)的化合物可用本领域的普通技术人员已知的方法转化成其相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的可药用盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可通过形式特异性合成或通过拆分而作为单一形式，例如单一对映体获得。另选地，根据以上方案制备的化合物可以作为各种形式的混合物，例如外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域的普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中以及在适用的情况下，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来还说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪器中进行的。
除非另外指明，对于在连续流动条件下进行的反应，“流动通过LTF-VS混合器”是指使用经由1/16”PTFE(PolyTetraFluoroEthylene)管材与LTF-VS混合器串联的ChemyxFusion 100Touch注射器泵(Little Things Factory GmbH(http：//www.ltf-gmbh.com)。
正相硅胶色谱法(FCC)使用预充填管柱在硅胶(SiO2)上进行。
制备型反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下项上进行：
具有Xterra Prep RP18柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge C18 OBD柱(5μM，30×100或50×150mm)的Agilent HPLC，并且流动相为5％ACN溶于20mM NH4OH中，保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流速为40或80mL/min。
或者
具有Inertsil ODS-3柱(3μm，30×100mm，T＝45℃)的Shimadzu LC-8A系列HPLC，流动相为5％ACN溶于H2O中(均具有0.05％TFA)，保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流速为80mL/min。
或者
具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50×100mm)的Shimadzu LC-8A系列HPLC，流动相为5％ACN溶于H2O中(均具有0.05％TFA)，保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持10分钟，流速为80mL/min。
或者
具有XBridge C18柱(5μm，100×50mm)的Gilson HPLC，流动相为5-99％ACN溶于20mM NH4OH中，进行10分钟，然后在99％ACN下保持2分钟，流速为80mL/min。
制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Jasco制备型SFC系统，Bergerinstrument的SFC系统(APS 1010)或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离是在100-150巴以40-60mL/min范围的流速进行的。将该柱加热到35-40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得的。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得的。多重度的定义为如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯。
在10分钟的时间内，向冷却的(-78℃)1-氯-3-(三氟甲氧基)苯(20g，102mmo1)的THF(100mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M/己烷，41mL，102mmol)。在-78℃下保持搅拌1h，然后在30分钟内，在-78℃下滴加碘(26g，102mmol)的THF(100mL)溶液。在添加之后，使温度在-78℃下维持1h，然后使之升温至室温并搅拌总共18h。将反应混合物倾注到饱和Na2SO3水溶液中并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到油状标题化合物(28g，85％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.2，1.4Hz，1H)。
中间体2：2-(3-氯-2-碘苯基)乙腈。
步骤A：1-(溴甲基)-3-氯-2-碘苯。向1-氯-2-碘-3-甲基苯(4.0g，16mmol)的CCl4(12mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.6g，32mmol)和1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)(AIBN)(3.9g，16mmol)。采用氮气使混合物脱气并然后在90℃下加热1h。在冷却至室温之后，加入硅胶，并且在真空下移除溶剂。纯化(FCC，SiO-2；0-5％EtOAc/己烷)提供油状标题化合物(3.7g，70％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，4.65(s，2H)。
步骤B：2-(3-氯-2-碘苯基)乙腈。向1-(溴甲基)-3-氯-2-碘苯(1.0g，3.0mmol)的DMF(13mL)溶液中加入氰化钾(236mg，3.6mmol)的水(1.3mL)溶液。将混合物在40℃下搅拌1h。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状产物(770mg，92％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，3.93-3.83(m，2H)。
中间体3：2-氯-3-碘-4-(三氟甲氧基)苯基腈。
步骤A：2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯。向2-氯-4-(三氟甲氧基)酚(1.0g，4.7mmol)的甲苯(12.5mL)冷却(0℃)溶液中加入30重量％的磷酸钾水溶液(12.5mL)。在0℃下保持10分钟之后，滴加三氟甲磺酸酐(0.95mL，5.7mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌2h。使水相分离并将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得无需进一步纯化即粗用于下一步骤的标题化合物。
步骤B：2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基腈。
将2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯溶解于DMF(4.0mL)中，然后加入氰化锌(681mg，5.8mmol)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(335mg，0.3mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后在120℃下加热2h。在冷却至室温之后，将粗制反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-5％EtOAc/己烷)提供油状标题化合物(220mg，34％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，7.66-6.56(m，1H)。
步骤C：2-氯-3-碘-4-(三氟甲氧基)苯基腈。向2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基腈(90mg，0.41mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入TMPZnCl*LiCl(1.0M，0.5mL，0.5mmol)，并将混合物在60℃下加热16h。将碘(101mg，0.40mmol)的THF(2.0mL)溶液加入到温热的反应混合物中，并且在60℃下保持搅拌15分钟。在冷却至室温之后，将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-5％EtOAc/己烷)得到白色固体状标题化合物(105mg，74％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(dq，J＝8.6，1.5Hz，1H)。
中间体4：7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。
向5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮(585mg，2.54mmol)的二氧杂环己烷(8.0mL)溶液中加入乙酸钾(500mg，5.0mmol)、联(硼酸频那醇酯)(775mg，3.05mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(186mg，0.25mmol)。用氮气对溶液进行脱气，然后在85℃下加热2h。在冷却至室温之后，将反应混合物用盐水稀释，并且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，并且用DCM对粗产物进行研磨，以提供白色固体状标题化合物(535mg，75％收率)。MS(ESI)：C14H17BFNO3的质量计算值：277.1；m/z实测值：278.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，7.37-7.26(m，1H)，7.30-7.20(m，1H)，3.57-3.56(m，2H)，1.28(s，12H)。
中间体5：7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2- 酮。
标题化合物以与中间体4类似的方式制备，用5-溴-7-甲基二氢吲哚-2-酮代替5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮。用DCM对粗产物进行研磨，以提供白色固体状标题化合物(54％收率)。MS(ESI)：C16H12ClF2NO2的质量计算值：273.1；m/z实测值：275.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.32(s，1H)，7.31(s，1H)，3.47(s，2H)，2.19(s，3H)，1.26(s，12H)。
中间体6：4-氯-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基腈。
向4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基腈(1.0g，4.5mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入TMPZnCl.LiCl(1.0M，4.4mL，4.4mmol)并将混合物在60℃下搅拌16h。将碘(1.1g，4.5mmol)的THF(2.5mL)溶液加入到温热的反应混合物中并在60℃下保持15分钟。在冷却至室温之后，将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-5％EtOAc/己烷)得到白色固体状标题化合物(980mg，62％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)。
中间体7：3，5-二氯-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶。
标题化合物以与中间体6类似的方式制备，用3，5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶代替4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基腈，并且在60℃加热16h而非15分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)。
中间体8：3-氯-4-碘-5-(三氟甲氧基)吡啶。
步骤A：3-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶。向冷却的(0℃)5-氯吡啶-3-醇(5g，38.6mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(21.6g，193mmol)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。使反应再次冷却至(0℃)并滴加氯甲基甲基醚(7.4mL，96.5mmol)。在加入之后，将混合物在室温下再搅拌3h。将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到无需进一步纯化即可使用的油状标题化合物(4.3g，65％收率)。MS(ESI)：C7H8ClNO2的质量计算值：173.0；m/z实测值：174.0[M+H]+。
步骤B：3-氯-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶。在20分钟内，向冷却的(-78℃)3-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.4g，19.7mmol)的THF(20mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M/己烷，13mL，142mmol)。在-78℃下保持搅拌1h，然后在30分钟内，在-78℃下滴加碘(6.6g，26mmo1)的THF(20mL)溶液。在加入之后，然后使所得混合物升温至室温并再搅拌30分钟。将反应混合物倾注到饱和Na2SO3水溶液中并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色固体状标题化合物(2.8g，47％收率)。MS(ESI)：C7H7ClINO2的质量计算值：298.9；m/z实测值：300.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.18(s，1H)，5.40(s，2H)，3.44(s，3H)。
步骤C：5-氯-4-碘吡啶-3-醇。将3-氯-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(2.8g，9.2mmol)加入到4N HCl/二氧杂环己烷(15mL)中，并且将混合物在室温下搅拌24小时。过滤所得的黄色析出物，用DCM进行洗涤，以提供标题化合物(2.2g，93％收率)。MS(ESI)：C5H3ClINO的质量计算值：254.9；m/z实测值：255.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.29(s，3H)。
步骤D：3-(溴二氟甲氧基)-5-氯-4-碘吡啶。向冷却的(0℃)5-氯-4-碘吡啶-3-醇(1.6g，6.3mmol)的DMF(20mL)溶液中分批加入氢化钠(1.3g，31.3mmol)。然后使混合物温热至室温，剧烈搅拌1h。使反应混合物冷却至0℃，然后加入二溴二氟甲烷(4.6mL，50.1mmol)的DMF(5.0mL)溶液，接着分批加入叔丁醇钾(2.1g，18.8mmol)。将混合物在密封小瓶中加热至80℃，保持24h。在冷却至室温之后，将粗制反应混合物用水稀释，并且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)提供白色固体状标题化合物(350mg，15％收率)。MS(ESI)：C5H3ClINO的质量计算值：382.8；m/z实测值：383.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.48(t，J＝1.6Hz，1H)。
步骤E：3-氯-4-碘-5-(三氟甲氧基)吡啶。向冷却的(-78℃)3-(溴二氟甲氧基)-5-氯-4-淀吡啶(306mg，0.8mmol)的DCM(20mL)溶液中分批加入四氟硼酸银(341mg，1.7mmol)。然后，使反应混合物温热至室温并搅拌20h。向粗制反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)并对混合物进行过滤。将滤液用DCM(×2)萃取；将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)提供白色固体状标题化合物(160mg，62％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.53(q，J＝1.4Hz，1H)。
中间体9：3-氯-4-碘-5-(二氟甲氧基)吡啶。
向5-氯4-碘吡啶-3-醇(1g，3.9mmol)的DMF(16mL)溶液中加入氯二氟乙酸钠(1.2g，7.8mmol)的水(4mL)溶液，然后加入Cs2CO3(3.8g，12.0mmol)。然后将反应混合物加热至100℃保持24h。在冷却至室温之后，将粗制混合物用水稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并且将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)提供白色固体状标题化合物(326mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.31(t，J＝1.0Hz，1H)，7.40(t，J＝72.5Hz，1H)。
中间体10：7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2- 酮。
步骤A：5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮。向冷却的(0℃)7-氯二氢吲哚-2-酮(1g，6.0mmol)的TFA(11mL)溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1g，6.0mmol)并将混合物在同一温度下搅拌6h。用DCM(25mL)并然后用EtOAc在真空下浓缩TFA。用乙醇对粗产物进行研磨，以提供白色固体状标题化合物(861mg，58％收率)。MS(ESI)：C8H5BrClNO的质量计算值：244.9；m/z实测值：246.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，3.62(s，2H)。
步骤B：7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。标题化合物以与中间体4类似的方式制备，用5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮代替5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮。用DCM对粗产物进行研磨，以提供白色固体状标题化合物(84％收率)。MS(ESI)：C14H17BClNO3的质量计算值：293.1；m/z实测值：294.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.43(d，J＝1.1Hz，1H)，7.41(d，J＝1.2Hz，1H)，3.60(t，J＝1.0Hz，2H)，1.28(s，12H)。
中间体11：7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2- 酮。
标题化合物以与中间体10类似的方式制备，用7-乙基二氢吲哚-2-酮代替步骤A中的7-氯二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H22BNO3的质量计算值：287.2；m/z实测值：288.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.34(d，J＝1.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.3Hz，1H)，3.47(s，2H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(s，12H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体12：2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-7- 甲腈。
标题化合物以与中间体10类似的方式制备，用5-溴-2-氧代二氢吲哚-7-甲腈代替步骤A中的5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到白色固体状标题化合物(203mg，62％收率)。MS(ESI)：C15H17BN2O3的质量计算值：284.1；m/z实测值：285.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，3.58(s，2H)，1.29(s，12H)。
中间体13：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)二氢 吲哚-2-酮。
步骤A：5-溴-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2，3-二酮。向7-(三氟甲基)二氢吲哚-2，3-二酮(0.5g，2.3mmol)在AcOH(2.3mL)中的悬浮液加入溴(0.14mL，2.79mmol)。使混合物在室温下进行搅拌，并且在24h之后，另外加入100μL的溴。将反应物在室温下再搅拌24h，然后倾注到冰中并搅拌0.5h。过滤所得的混合物并用H2O洗涤固体，得到橙色固体状标题化合物(585mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.07-7.99(m，1H)，7.99-7.91(m，1H)。
步骤B：5-溴-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮。向5-溴-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2，3-二酮(585mg，1.99mmol)的正丁醇(20mL)溶液中加入水合肼(117μL，2.4mmol)。将混合物在80℃下加热0.5h。使温度维持于80℃，并且加入TEA(277μL，1.99mmol)。接着，使温度升高至100℃，将反应物在回流下搅拌24h。使反应物冷却至室温并真空浓缩。使粗制残余物悬浮于己烷中，并对所得混合物进行过滤。用己烷对固体进行洗涤，得到标题化合物(496mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)。
步骤C：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)二氢吲 哚-2-酮。向5-溴-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮(100mg，0.36mmol)的二氧杂环己烷(1.2mL)溶液中加入乙酸钾(70mg，0.71mmol)、联(硼酸频那醇酯)(110mg，0.43mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(26mg，0.04mmol)。用氮气对溶液进行脱气，然后在85℃下加热3h。在冷却至室温之后，将反应混合物用盐水洗涤并用(×2)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩。纯化(FFC，SiO2；0-100％EtOAc/己烷)得到期望产物(72mg，62％收率)。MS(ESI)：C15H17BF3NO3的质量计算值：327.1；m/z实测值：328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(s，1H)，3.59(s，2H)，1.29(s，12H)。
中间体14：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲氧基)二 氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与中间体13类似的方式制备，用7-(三氟甲氧基)二氢吲哚-2，3-二酮代替步骤A中的7-(三氟甲基)二氢吲哚-2，3-二酮。MS(ESI)：C15H17BF3NO4的质量计算值：343.1；m/z实测值：344.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，3.64-3.56(m，2H)，1.28(s，12H)。
中间体15：7-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1.3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚- 2-酮。
标题化合物以与中间体13类似的方式制备，用7-甲氧基二氢吲哚-2，3-二酮代替步骤A中的7-(三氟甲基)二氢吲哚-2，3-二酮。MS(ESI)：C15H20BNO4的质量计算值：289.2；m/z实测值：290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.16(d，J＝1.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，3.82(s，3H)，3.48(s，2H)，1.28(s，12H)。
实施例1：5-(2，6-二甲基苯基)二氢吲哚-2-酮。
采用氮气使(2，6-二甲基苯基)硼酸(71mg，0.47mmol)、5-溴二氢吲哚-2-酮(50mg，0.24mmol)、磷酸钾(150mg，0.71mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基-[1，1’-联苯基]-2-基)膦(9.7mg，0.024mmol)和Pd2(dba)3(5.4mg，0.006mmol)的甲苯(1.0mL)溶液脱气10分钟。将反应混合物在100℃下加热16h。在冷却至室温之后，将反应物直接转移到硅胶柱中并通过快速色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色固体状标题化合物(56mg，61％收率)。MS(ESI)：C16H15NO的质量计算值：237.1；m/z实测值：238.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.19-7.06(m，3H)，7.06-6.90(m，3H)，3.60(s，2H)，2.04(s，6H)。
实施例2：5-(2-溴-6-氯苯基)二氢吲哚-2-酮。
采用氮气使5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(250mg，0.96mmol)、1-溴-3-氯-2-碘苯(373mg，1.2mmol)和磷酸钾(410mg，1.9mmol)的4∶1二氧杂环己烷：水(3.0mL)溶液脱气10分钟。立即加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(35mg，0.05mmol)，采用氮气使所得的混合物再脱气10分钟。将反应混合物在100℃下加热16h。在冷却至室温之后，加入水并用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)提供白色固体状标题化合物(189mg，61％收率)。MS(ESI)：C14H9BrClNO的质量计算值：321.0；m/z实测值：321.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.91(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，3.53(s，2H)。
实施例3：5-(2-氯-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用1-氯-2-碘-3-甲基苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C15H12ClNO的质量计算值：257.1；m/z实测值：258.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，3.62(d，J＝2.8Hz，2H)，2.10(s，3H)。
实施例4：5-(2，6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用1，3-二氯-2-碘苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C14H9Cl2NO的质量计算值：277.0；m/z实测值：278.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.6，7.5Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61(s，2H)。
实施例5：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯(中间体1)代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C15H9ClF3NO2的质量计算值：327.0；m/z实测值：327.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.65(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.57-7.44(m，2H)，7.16-7.02(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.54(s，2H)。
实施例6：2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-(3-氯-2-碘苯基)乙腈(中间体2)代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H11ClN2O的质量计算值：282.1；m/z实测值：283.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.64-7.38(m，3H)，7.13-7.00(m，2H)，6.95-6.91(m，1H)，3.73-3.69(d，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.49(d，J＝15.9Hz，2H)。
实施例7-实施例80为预示性化合物，并且可按照与实施例2类似的方式制备。
实施例7：4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈。
预测的化学式：C16H8ClF3N2O2，准确质量：352.02
实施例8：5-(5-氯-2-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H12ClNO，准确质量：257.06
实施例9：5-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H9ClF3NO，准确质量：311.03
实施例10：5-(2-异丁氧基-5-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H21NO2，准确质量：295.16
实施例11：5-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H16ClNO2，准确质量：301.09
实施例12：5-(2，5-二氯苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C14H9Cl2NO，准确质量：277.01
实施例13：5-(2-氯-5-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H12ClNO，准确质量：257.06
实施例14：5-[2-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H16F3NO2，准确质量：335.11
实施例15：5-(2，6-二氯-3-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H11Cl2NO，准确质量：291.02
实施例16：5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H9ClF3NO，准确质量：311.03
实施例17：5-(2-苄氧基-6-氟-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C21H16FNO2，准确质量：333.12
实施例18：5-[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H9ClF3NO2，准确质量：327.03
实施例19：5-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H9ClF3NO，准确质量：311.03
实施例20：5-(2-氯-6-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H12ClNO，准确质量：257.06
实施例21：3-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C16H12N2O，准确质量：248.09
实施例22：4-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C16H12N2O，准确质量：248.09
实施例23：4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C15H9ClN2O，准确质量：268.04
实施例24：3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C16H12ClNO3，准确质量：301.05
实施例25：2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C16H12ClNO3，准确质量：301.05
实施例26：4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C16H12ClNO3，准确质量：301.05
实施例27：3-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C17H15NO3，准确质量：281.11
实施例28：2-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C17H15NO3，准确质量：281.11
实施例29：4-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C17H15NO3，准确质量：281.11
实施例30：2-甲氧基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯。
预测的化学式：C17H15NO4，准确质量：297.10
实施例31：5-(2，6-二氟苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C14H9F2NO，准确质量：245.07
实施例32：5-(2-氯-6-氟-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C14H9ClFNO，准确质量：261.04
实施例33：5-(2-氟-6-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H12FNO，准确质量：241.09
实施例34：5-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H15NO2，准确质量：253.11
实施例35：3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C15H9ClN2O，准确质量：268.04
实施例36：5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H12F3NO，准确质量：291.09
实施例37：5-(8-喹啉基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H12N2O，准确质量：260.09
实施例38：5-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H12F3NO，准确质量：291.09
实施例39：5-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H9ClF3NO，准确质量：311.03
实施例40：2-异丙氧基-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C18H16N2O2，准确质量：292.12
实施例41：2-溴-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C15H9BrN2O，准确质量：311.99
实施例42：5-(2-氯-3-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H12ClNO，准确质量：257.06
实施例43：2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)苯基腈。
预测的化学式：C16H9F3N2O，准确质量：302.07
实施例44：5-(2，3，6-三氯苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C14H8Cl3NO，准确质量：310.97
实施例45：2-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈
预测的化学式：C16H12N2O，准确质量：248.09
实施例46：2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
预测的化学式：C15H9ClN2O，准确质量：268.04
实施例47：5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C13H8Cl2N2O，准确质量：278.00
实施例48：5-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C14H11ClN2O，准确质量：258.06
实施例49：N-甲基-2-[2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
预测的化学式：C18H15F3N2O2，准确质量：348.11
实施例50：5-[2-氯-6-(2-呋喃基甲氨基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H15C1N2O2，准确质量：338.08
实施例51：5-[2-氯-6-(3-呋喃基甲氨基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H15ClN2O2，准确质量：338.08
实施例52：5-[2-异丙氧基-6-(三氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H16F3NO3，准确质量：351.11
实施例53：5-[2-(环丙基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H16F3NO3，准确质量：363.11
实施例54：5-[2-氯-6-(环丙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H14ClNO2，准确质量：299.07
实施例55：5-[2-氯-6-(环丙基甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H16ClNO2，准确质量：313.09
实施例56：(±)-5-[2-氯-6-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H14ClF2NO2，准确质量：349.07
实施例57：5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H10ClF2NO2，准确质量：309.04
实施例58：5-[2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H11ClF3NO2，准确质量：341.04
实施例59：5-[2-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H12ClF2NO2，准确质量：323.05
实施例60：2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基]乙腈。
预测的化学式：C16H11ClN2O2，准确质量：298.05
实施例61：5-(2-苄氧基-6-氯-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C21H16ClNO2，准确质量：349.09
实施例62：3-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁 酯。
预测的化学式：C22H23ClN2O4，准确质量：414.13
实施例63：5-(2-氯-6-噻唑-5-基氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H11ClN2O2S，准确质量：342.02
实施例64：5-[2-(2，2-二氟乙氧基）-6-甲氧基-苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H15F2NO3，准确质量：319.10
实施例65：5-[2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H14F3NO3，准确质量：337.09
实施例66：5-(2-苄氧基-6-甲氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C22H19NO3，准确质量：345.14
实施例67：5-[2-[(4-氟代苯基)乙氧基]-6-甲氧基-苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C22H18FNO3，准确质量：363.13
实施例68：5-[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H16F3NO2，准确质量：335.11
实施例69：5-[2-氯-3-(环丙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H14ClNO2，准确质量：299.07
实施例70：5-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H16ClNO2，准确质量：301.09
实施例71：(±)-5-[2-氯-3-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H14ClF2NO2，准确质量：349.07
实施例72：5-[2-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H12ClF2NO2，准确质量：323.05
实施例73：5-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H10ClF2NO2，准确质量：309.04
实施例74：3-[2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁 酯。
预测的化学式：C22H23ClN2O4，准确质量：414.13
实施例75：5-(3-氯-2-异丙氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H16ClNO2，准确质量：301.09
实施例76：(±)-5-[2-氯-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2- 酮。
预测的化学式：C17H13ClF3NO2，准确质量：355.06
实施例77：(±)-5-[2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-二氢吲哚- 2-酮。
预测的化学式：C18H16F3NO3，准确质量：351.11
实施例78：2-[3，4-二氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C16H10Cl2N2O，准确质量：316.02
实施例79：2-[2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-3-三氟甲氧基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C17H11F3N2O2，准确质量：332.08
实施例80：(±)-2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]丙腈。
预测的化学式：C17H13ClN2O，准确质量：296.07
实施例81：2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]-2-甲基-丙腈。
步骤A：2-(3-氯-2-碘苯基)-2-甲基丙腈。向冷却的60重量％氢化钠/矿物油(180mg，4.5mmol)的DMF(5.0mL)溶液中滴加含有2-(3-氯-2-碘苯基)乙腈(250mg，0.90mmol)的THF(2.5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(0.06mL，0.90mmol)。在室温下搅拌16h之后，用水(1.0mL)猝灭反应混合物并真空移除溶剂。在EtOAc和1N HCl之间分配粗制残余物。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到油状产物(370mg，90％收率)，其被直接用于下一反应。
步骤B：2-(3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基)-2-甲基丙腈。标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-(3-氯-2-碘苯基)-2-甲基丙腈代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C18H15ClFN2O的质量计算值：310.1；m/z实测值：311.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.08-6.97(m，2H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，3.59-3.41(m，2H)，1.57(s，6H)。
实施例82-实施例114、实施例116和实施例120为预示性化合物，并且可按照与实施例1类似的方式制备。
实施例82：1-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]环丙烷甲腈。
预测的化学式：C18H13ClN2O，准确质量：308.07
实施例83：1-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]环丁烷甲腈。
预测的化学式：C19H15ClN2O，准确质量：322.09
实施例84：2-[2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C16H11ClN2O，准确质量：282.06
实施例85：2-[2，4-二氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基）苯基]乙腈。
预测的化学式：C16H10Cl2N2O，准确质量：316.02
实施例86：2-[3-溴-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C16H11BrN2O，准确质量：326.01
实施例87：2-[3-(4-氟代苯基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C22H15FN2O，准确质量：342.12
实施例88：2-[3-(2-氟代苯基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C22H15FN2O，准确质量：342.12
实施例89：2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C23H18N2O2，准确质量：354.14
实施例90：2-[3-环丙基-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈。
预测的化学式：C19H16N2O，准确质量：288.13
实施例91：5-(2-氯-6-环丙基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H14ClNO，准确质量：283.08
实施例92：5-(2-氯-6-乙烯基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C16H12ClNO，准确质量：269.06
实施例93：5-(2-氯-6-苯基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H14ClNO，准确质量：319.08
实施例94：5-[2-氯-6-(4-氟代苯基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H13ClFNO，准确质量：337.07
实施例95：4-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]苯基腈。
预测的化学式：C21H13ClN2O，准确质量：344.07
实施例96：5-[2-氯-6-(3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H13ClN2O，准确质量：320.07
实施例97：5-[2-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H12ClFN2O，准确质量：338.06
实施例98：5-[2-氯-6-(6-氟-3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H12ClFN2O，准确质量：338.06
实施例99：5-[2-氯-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H15ClN2O2，准确质量：350.08
实施例100：5-[2-氯-6-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H12ClF3N2O，准确质量：388.06
实施例101：5-[2-氯-6-(4-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H13ClN2O，准确质量：320.07
实施例102：5-[2-氯-6-(3-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H15ClN2O2，准确质量：350.08
实施例103：5-[2-氯-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H18ClN3O2，准确质量：367.11
实施例104：5-[2-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H14ClN3O，准确质量：323.08
实施例105：5-[2-氯-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H15ClN2O2，准确质量：338.08
实施例106：5-[2-氯-6-(2-异丙基吡唑-3-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C20H18ClN3O，准确质量：351.11
实施例107：5-[2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C17H12ClN3O，准确质量：309.07
实施例108：5-[2-氯-6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C19H16ClN3O，准确质量：337.10
实施例109：5-(2-氯-6-嘧啶-5-基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C18H12ClN3O，准确质量：321.07
实施例110：5-(2-甲基-6-苯基-苯基)-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C21H17NO，准确质量：299.13
实施例111：5-[2-(2-氟代苯基)-6-甲基-苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C21H16FNO，准确质量：317.12
实施例112：5-[2-(4-氟代苯基)-6-甲基-苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C21H16FNO，准确质量：317.12
实施例113：5-[2-甲氧基-6-(8-喹啉基)苯基]-二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C24H18N2O2，准确质量：366.14
实施例114：2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈。
预测的化学式：C16H8ClF3N2O2，准确质量：352.02
实施例115：4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用4-氯-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基腈(中间体6)代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C14H8ClF3N2O2的质量计算值：352.0；m/z实测值：353.7[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26-7.12(m，2H)，6.94(dd，J＝8.0，0.5Hz，1H)，3.55(s，2H)。
实施例116：5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H8ClF4NO2，准确质量：345.02
实施例117：5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体4)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用PdCl2(dtpf)代替PdCl2(dppf)-CH2Cl2。MS(ESI)：C15H8ClF4NO2的质量计算值：345.6；m/z实测值：346.6[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.08(dd，J＝10.8，1.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，3.64(t，J＝1.0Hz，2H)。
实施例118：5-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮。
步骤A：2-溴-1-氯-3-(二氟甲氧基)苯。立即向2-溴-3-氯酚(1.0g，4.8mmol)和氢氧化钾(5.4g，96.4mmol)在乙腈(40mL)和水(40mL)中的冷却(-78℃)溶液加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.7mL，9.6mmol)。在20分钟之后，使反应混合物温热至室温并搅拌16h。然后将混合物用水稀释并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈油状物的产物(1.2g，87％收率)，其被直接用于下一反应。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.13(m，J＝8.3，1.1Hz，1H)，6.54(t，J＝73.1Hz，1H)。
步骤B：5-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮。标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-1-氯-3-(二氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体4)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H9ClF3NO2的质量计算值：327.6；m/z实测值：328.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，7.17-6.92(m，3H)，3.62(s，2H)。
实施例119：2-(3-氯-2-(7-氟-2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基)-2-甲基丙腈。
标题化合物以与实施例81类似的方式制备，用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体4)代替步骤B中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C18H14ClFN2O的质量计算值：328.7；m/z实测值：329.71H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.68-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，7.11-6.91(m，2H)，3.68-3.53(m，2H)，1.63(s，3H)，1.58(s，3H)。
实施例120：6-溴-5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-2-酮。
预测化学式C15H8BrClF3NO2，准确质量：404.94
实施例121：5-(2-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮。
步骤A：1-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶。立即向1，3-二溴-2-氯苯(300mg，1.11mmol)、4-甲氧基哌啶(168mg，1.11mmol)、叔丁醇钠(160mg，1.67mmol)在甲苯(3.0mL)中的悬浮液加入BINAP(35mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，然后在微波中于140℃加热1h。在冷却至室温之后，将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-100％EtOAc/己烷)得到油状标题化合物(168mg，50％收率)。MS(ESI)：C12H15BrClNO的质量计算值：304.6；m/z实测值：305.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.28-7.14(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，3.28(s，3H)，3.14(dt，J＝10.5，4.5Hz，2H)，2.77(ddd，J＝12.0，9.2，3.0Hz，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.61(dtd，J＝12.2，8.8，3.4Hz，2H)。
步骤B：5-(2-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮。标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用1-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体4)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C20H20ClFN2O2的质量计算值：374.8；m/z实测值：375.81H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.38-7.25(m，1H)，7.18-7.05(m，3H)，7.01(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，3.61(t，J＝0.9Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.24-3.13(m，2H)，2.79(ddd，J＝11.8，9.1，2.8Hz，2H)，1.97(dd，J＝11.0，4.4Hz，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.07(s，1H)。
实施例122：5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯基]-7-氟-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用2-溴-3-甲基苯酚代替步骤A中的2-溴-3-氯酚。MS(ESI)：C16H12F3NO2的质量计算值：307.1；m/z实测值：308.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62-6.53(m，2H)，6.33(t，J＝74.0Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.13(s，3H)。
实施例123：5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯基]-7-氟-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用2-溴-3-甲氧基苯酚代替步骤A中的2-溴-3-氯酚。MS(ESI)：C16H12F3NO3的质量计算值：323.1；m/z实测值：324.00[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.72(dd，J＝9.4，1.2Hz，1H)，6.66-6.62(m，1H)，6.34(t，J＝73.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61-3.56(m，2H)。
实施例124：2-氯-3-(7-氟-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-氯-3-碘-4-(三氟甲氧基)苯基腈(中间体3)代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体4)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H7ClF4N2O2的质量计算值：370.0；m/z实测值：370.9[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.64(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.65(s，2H)。
实施例125：5-(3，5-二甲基-4-吡啶基)-7-氟-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用4-溴-3，5--二甲基吡啶盐酸盐代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H13FN2O的质量计算值：256.1；m/z实测值：257.00[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.28(s，2H)，6.92-6.86(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.08(s，6H)。
实施例126：5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-氟-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3，5-二氯-4-碘吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C13H7Cl2FN2O的质量计算值：296.0；m/z实测值：296.90[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.61(s，2H)，7.07-7.03(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)。
实施例127：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。将反应混合物在95℃下加热2h。MS(ESI)：C16H11ClF3NO2的质量计算值：341.7；m/z实测值：342.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，6.93(d，J＝1.7Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，3.54(s，2H)，2.23(s，3H)。
实施例128：5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H12ClF2NO2质量计算值：323.1；m/z实测值：324.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，6.88-6.87(m，1H)，3.92(s，1H)，3.53(s，2H)，2.23(s，3H)。
实施例129：5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用2-溴-3-甲基苯酚代替步骤A中的2-溴-3-氯酚，并且7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H15F2NO2的质量计算值：303.1；m/z实测值：304.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.29(t，J＝74.5Hz，1H)，3.64-3.59(m，2H)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例130：5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用2-溴-3-甲氧基苯酚代替步骤A中的2-溴-3-氯酚，并且7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H15F2NO3的质量计算值：319.1；m/z实测值：320.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，7.29(t，J-8.3Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.89-6.83(m，2H)，6.30(t，J74.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64-3.58(m，2H)，2.34(s，3H)。
实施例131：5-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用2-溴-3-氟苯酚代替步骤A中的2-溴-3-氯酚，并且7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H12F3NO2的质量计算值：307.1；m/z实测值：308.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.35(t，J＝73.7Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.36(s，3H)。
实施例132：2-[3-氯-2-(7-甲基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基]-2-甲基-丙腈。
标题化合物以与实施例81类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C19H17ClN2O质量计算值：324.1；m/z实测值：325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d10.56(s，1H)，7.61(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H)，6.87-6.85(m，1H)，3.60-3.42(m，2H)，2.22(s，3H)，1.57(s，3H)，1.55(s，3H)。
实施例133：4-氯-3-(7-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-氯-3-碘-4-(三氟甲氧基)苯基腈(中间体6)替代1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)替代5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H10ClF3N2O2的质量计算值：366.0；m/z实测值：367.05[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝1.7Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，3.55(s，2H)，2.24(s，3H)。
实施例134：2-甲基-3-(7-甲基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2-甲基苯基腈代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H14N2O的质量计算值：262.1；m/z实测值：263.20[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，3.64(s，2H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例135：5-(2-氯-6-甲基-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-氯-2-碘甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H14ClNO的质量计算值：271.1；m/z实测值：272.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.93-6.84(m，2H)，3.69-3.53(m，2H)，2.36(s，3H)，2.10(s，3H)。
实施例136：5-(2-氟-6-甲基-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-氟甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮替代5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H14FNO的质量计算值：255.1；m/z实测值：256.20[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.19(td，J＝7.9，5.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00-6.90(m，3H)，3.61(s，2H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例137：7-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-甲基三氟甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H14F3NO的质量计算值：305.1；m/z实测值：306.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.30(m，1H)，6.89-6.80(m，2H)，3.59(s，2H)，2.36(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例138：3-甲基-2-(7-甲基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-甲基苯基腈代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H14N2O的质量计算值：262.1；m/z实测值：263.20[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，3.70-3.57(m，2H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例139：5-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-氟苯甲醚代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H14FNO2的质量计算值：271.1；m/z实测值：272.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.81-6.75(m，2H)，3.79(s，3H)，3.63-3.58(m，2H)，2.30(s，3H)。
实施例140：5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用1-溴-2，6-二氟苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H11F2NO的质量计算值：259.1；m/z实测值：260.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.01-6.93(m，2H)，3.64-3.61(m，2H)，2.32(s，3H)。
实施例141：5-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-1-氯-3-氟苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H11ClFNO的质量计算值：275.1；m/z实测值：276.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.10-7.02(m，3H)，3.63(t，J＝1.0Hz，2H)，2.33(s，3H)。
实施例142：5-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-间-二甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。通过用EtOAc/己烷研磨进一步纯化由快速色谱法获得的产物。MS(ESI)：C17H17NO的质量计算值：251.1；m/z实测值：252.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.86-6.80(m，2H)，3.63-3.59(m，2H)，2.32-2.28(m，3H)，2.04(s，6H)。
实施例143：3-氯-2-(7-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮替代5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用2-溴-3-氯苯基腈替代1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H11ClN2O的质量计算值：282.1；m/z实测值：283.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，3.57(s，2H)，2.26(s，3H)。
实施例144：5-(3，5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮替代5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3，5-二氯-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶替代1-溴-3-氯-2-碘苯。通过反相HPLC使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)，含有10-100％ACN的20mM NH4OH为流动相，对粗制残余物进行纯化，得到标题化合物(25mg，23％收率)。MS(ESI)：C15H9Cl2F3N2O的质量计算值：360.0；m/z实测值：360.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.89(s，1H)，7.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，3.57(s，2H)，2.25(s，3H)。
实施例145：5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)-4-吡啶基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮并且用3-氯-4-碘-5-(三氟甲氧基)吡啶(中间体8)代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C15H10ClF3N2O2的质量计算值：342.0；m/z实测值：343.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.82(s，1H)，8.74(q，J＝1.4Hz，1H)，7.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，3.57(s，2H)，2.25(s，3H)。
实施例146：5-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶(中间体9)代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C15H11ClF2N2O2的质量计算值：324.0；m/z实测值：325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.66(s，1H)，8.54(t，J＝1.0Hz，1H)，7.21(t，J＝73.0Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，3.55(s，2H)，2.24(s，3H)。
实施例147：5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3，5-二氯-4-碘吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯。通过用DCM研磨来纯化粗产物，得到标题化合物(42mg，40％收率)。MS(ESI)：C14H10Cl2N2O的质量计算值：292.0；m/z实测值：294.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.71(s，2H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，3.56(s，2H)，2.25(s，3H)。
实施例148：5-(3，5-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用4-溴-3，5-二甲基吡啶盐酸盐代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H16N2O的质量计算值：252.1；m/z实测值：253.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.36-8.22(m，2H)，6.85(d，J＝1.7Hz，1H)，6.82-6.78(m，1H)，3.53(s，2H)，2.23(s，3H)，2.00(t，J＝0.6Hz，6H)。
实施例149：5-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2-氯-4-甲基吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H13ClN2O的质量计算值：272.1；m/z实测值：273.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.24(d，J＝5.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝4.9，0.8Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，3.71-3.55(m，2H)，2.34(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例150：5-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H16N2O2的质量计算值：268.1；m/z实测值：269.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，6.95-6.87(m，2H)，6.82(dd，J＝5.2，0.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(s，2H)，2.28(s，3H)，2.10(s，3H)。
实施例151：5-(2，4-二甲基-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2，4-二甲基吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H16N2O的质量计算值：252.1；m/z实测值：253.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.04(d，J＝5.0Hz，1H)，6.88-6.80(m，2H)，3.64(s，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，2.06(s，3H)。
实施例152：5-(2，4-二氯-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2，4-二氯吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C14H10Cl2N2O的质量计算值：292.0；m/z实测值：293.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，7.40(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02-6.93(m，2H)，3.64(s，2H)，2.39(s，3H)。
实施例153：7-氯-5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体10)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C15H8Cl2F3NO2的质量计算值：361.0；m/z实测值：362.0[M+H1+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.18(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，3.68(t，J＝1.1Hz，2H)。
实施例154：7-氯-5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例118类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H9Cl2F2NO2的质量计算值：343.0；m/z实测值：344.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.14(s，1H)，7.09-7.07(m，1H)，3.66(s，2H)。
实施例155：2-[3-氯-2-(7-氯-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基]-2-甲基-丙腈。
标题化合物以与实施例81类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替步骤B中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C18H14Cl2N2O的质量计算值：344.0；m/z实测值：347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.15-7.14(m，1H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，3.73-3.55(m，2H)，1.63(s，3H)，1.58(s，3H)。
实施例156：4-氯-3-(7-氯-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用4-氯-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基腈代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H7Cl2F3N2O2的质量计算值：386.0；m/z实测值：387.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28-7.16(m，1H)，3.69(q，J＝1.1Hz，2H)。
实施例157：7-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3-氯-4-碘-5-(三氟甲氧基)吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C14H7Cl2F3N2O2的质量计算值：361.9；m/z实测值：363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.85(s，1H)，8.77(q，J-1.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，3.69(s，2H)。
实施例158：7-氯-5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)-4-吡啶基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3-氯-4-碘-5-(二氟甲氧基)吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C14H8Cl2F2N2O2的质量计算值：344.0；m/z实测值：345.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.70(s，1H)，8.57(s，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.24(t，J＝72.8Hz，1H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，3.69(s，2H)。
实施例159：7-氯-5-(3，5-二氯-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3，5-二氯-4-碘吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯。通过用DCM研磨来纯化粗产物，得到标题化合物(44mg，42％收率)。MS(ESI)：C13H7Cl3N2O的质量计算值：312.0；m/z实测值：314.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.74(s，2H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，3.69(s，2H)。
实施例160：7-氯-5-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2-氯-4-甲基吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C14H10Cl2N2O的质量计算值：292.0；m/z实测值：293.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.27(d，J＝4.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09(q，J＝1.2Hz，1H)，3.73-3.60(m，2H)，2.11(s，3H)。
实施例161：7-氯-5-(2，4-二甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2，4-二甲基吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H13ClN2O的质量计算值：272.1；m/z实测值：273.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.94(q，J＝1.3Hz，1H)，3.71(d，J＝1.1Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.07(s，3H)。
实施例162：7-氯-5-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H13ClN2O2的质量计算值：288.1；m/z实测值：289.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.82(dd，J＝5.2，0.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，2H)，2.11(s，3H)。
实施例163：7-氯-5-(2，4-二氯-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-溴-2，4-二氯吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C13H7Cl3N2O的质量计算值：312.0；m/z实测值：313.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.31(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)。
实施例164：2-(7-氯-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-3-甲基-苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-甲基苯基腈代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H11ClN2O的质量计算值：282.1；m/z实测值：283.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，3.71(d，J＝5.9Hz，2H)，2.20(s，3H)。
实施例165：7-氯-5-(2-氯-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-氯-2-碘甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H11Cl2NO的质量计算值：291.0；m/z实测值：292.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.07(dt，J＝1.4，0.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，1H)，3.77-3.62(m，2H)，2.11(s，3H)。
实施例166：7-氯-5-(2-氟-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-氟甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C15H11ClFNO的质量计算值：275.1；m/z实测值：276.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.14(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，2.18(s，3H)。
实施例167：7-氯-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-甲基三氟甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C16H11ClF3NO的质量计算值：325.0；m/z实测值：326.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，2.06(s，3H)。
实施例168：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-乙基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C17H13ClF3NO2的质量计算值：355.1；m/z实测值：356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，6.95(d，J＝1.7Hz，1H)，6.92-6.89(m，1H)，3.54(t，J＝0.9Hz，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例169：2-(7-乙基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-3-甲基-苯基腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-甲基苯基腈代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C18H16N2O的质量计算值：276.1；m/z实测值：277.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.57(ddd，J＝7.7，1.2，0.7Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.8，1.4，0.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，3.64(d，J＝5.0Hz，2H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例170：5-(2-氯-6-甲基-苯基)-7-乙基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用3-氯-2-碘甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H16ClNO的质量计算值：285.1；m/z实测值：286.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，6.94-6.87(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例171：7-乙基-5-(2-氟-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-氟甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H16FNO的质量计算值：269.1；m/z实测值：270.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，7.24-7.15(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，7.02-6.92(m，3H)，3.67-3.59(m，2H)，2.66(q，J＝7.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.33-1.23(m，3H)。
实施例172：7-乙基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-溴-3-甲基三氟甲苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C18H16F3NO的质量计算值：319.1；m/z实测值：320.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.58(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.90-6.85(m，2H)，3.68-3.54(m，2H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例173：5-(3，5-二甲基-4-吡啶基)-7-乙基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用4-溴-3，5-二甲基吡啶盐酸盐代替1-溴-3-氯-2-碘苯，并且用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。MS(ESI)：C17H18N2O的质量计算值：266.1；m/z实测值：267.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.51(s，iH)，8.37-8.31(m，2H)，6.86-6.78(m，2H)，3.62(s，2H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05(s，6H)，1.32-1.21(m，3H)。
实施例174：5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-乙基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用7-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用3，5-二氯-4-碘吡啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C15H12Cl2N2O的质量计算值：306.0；m/z实测值：309.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.71(s，2H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.50(dt，J＝3.7，1.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例175：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-二氢吲哚-7-甲腈。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-7-甲腈代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H8ClF3N2O2的质量计算值：352.0；m/z实测值：353.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.58(t，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，3.67(s，2H)。
实施例176：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H8ClF6NO2的质量计算值：395.0；m/z实测值：395.80[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.04(s，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.58(t，J-8.2Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.44(d，J-1.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，3.67(s，2H)。
实施例177：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲氧基)二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H8ClF6NO3的质量计算值：411.0；m/z实测值：411.80[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.22(s，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.15(s，1H)，3.68(s，2H)。
实施例178：5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-二氢吲哚-2-酮。
标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-7-(甲氧基1)二氢吲哚-2-酮代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，并且用1-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C16H11ClF3NO3的质量计算值：357.0；m/z实测值：358.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，6.80(d，J＝1.4Hz，1H)，6.75(d，J＝1.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.55(s，2H)。
实施例179：5-[2-氯-3-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
步骤A：1-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶。采用氮气使1，3-二溴-2-氯苯(300mg，1.1mmol)、4-甲氧基哌啶盐酸盐(168mg，1.1mmol)、叔丁醇钠(160mg，1.7mmol)、BINAP(35mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)的甲苯(3.0mL)溶液脱气10分钟。将反应混合物在微波中于140℃加热1h。在冷却至室温之后，加入水并用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)提供油状标题化合物(168mg，50％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.28-7.14(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，3.28(s，3H)，3.14(dt，J＝10.5，4.5Hz，2H)，2.77(ddd，J＝12.0，9.2，3.0Hz，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.61(dtd，J＝12.2，8.8，3.4Hz，2H)。
步骤B：5-(2-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)二氢吲哚-2-酮。标题化合物以与实施例2类似的方式制备，用1-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶代替1-溴-3-氯-2-碘苯。MS(ESI)：C20H21ClN2O2的质量计算值：356.1；m/z实测值：[M+H]＝357.8[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，3H)，6.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.37-3.34(m，1H)，3.28(s，3H)，3.22-3.13(m，2H)，2.79(ddd，J＝11.7，9.1，2.9Hz，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.61(qd，J＝11.7，10.3，3.3Hz，2H)。
实施例180-184为预示性化合物，并且可按照与实施例2类似的方式制备。
实施例180：2-氯-3-(7-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈。
预测的化学式：C17H10ClF3N2O2，准确质量：366.04。标题化合物可按照与实施例2类似的方式使用中间体3和中间体5进行制备。
实施例181：2-氯-3-(7-氯-2-氧代二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈
预测的化学式：C16H7Cl2F3N2O2，准确质量：385.98。标题化合物可按照与实施例2类似的方式使用中间体3和中间体10进行制备。
实施例182：7-氯-5-(3，5-二甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H13ClN2O，准确质量：272.07。标题化合物可按照与实施例2类似的方式使用中间体10进行制备。
实施例183：7-氯-5-(4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C14H10Cl2N2O2，准确质量：308.01。标题化合物可按照与实施例2类似的方式使用3-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶和中间体10进行制备。
实施例184：7-甲基-5-(4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。
预测的化学式：C15H13ClN2O2，准确质量：288.07。标题化合物可按照与实施例2类似的方式使用3-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶和中间体5进行制备。
生物测定
钙通量测定
该测定用于测试化合物抑制TARP γ8依赖性AMPA受体活性的能力。AMPA受体是谷氨酸激活的非选择性阳离子通道。离子型谷氨酸受体通常脱敏过快而不允许在FLIPR测定中检测到钙内流(Strange等人(2006).“Functional characterisation of homomericionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6in a fluorescence-based highthroughput screening assay.”Comb Chem High Throughput Screen 9(2)：147-158)。但是，该脱敏不完全，并且在谷氨酸的持续存在下保持基本稳态电流(Cho等人(2007).“Twofamilies of TARP isoforms that have distinct effects on the kineticproperties of AMPA receptors and synaptic currents.”Neuron 55(6)：890-904)。
体外测定用来测定受试化合物作为由GluAlo-γ8形成的通道的谷氨酸响应的抑制剂的效能。为确保所表达通道中GluAlo和γ8亚基的1∶1的化学计量，使用GRIAlo和CACNG8的cDNA的融合体。根据Shi等人(2009)″The stoichiometry of AMPA receptorsand TARPs varies by neuronal cell type."Neuron 62(5)：633-640)，使GRIAlo的cDNA的C-端与γ8的cDNA的N-端融合。接头序列为QQQQQQQQQQEFAT。利用该构建体表达的通道似乎与GRIAlo和过量的CACNG8的共表达所形成的通道具有类似的特性(Shi等人2009)。产生用于该测定的稳定表达具有遗传霉素选择性标记的该构建体的HEK293细胞的克隆细胞系。
使表达GRIAlo-CACNG8融合构建体的细胞在96-或384-孔微量滴定板中以单层生长。使用Biotek EL405板清洗器，采用测定缓冲液(135mM NaCl、4mM KCl、3mM CaCl2、1mMMgCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4，300mOs)对其进行洗涤。然后，使细胞加载钙敏染料(Calcium-5或Calcium-6，Molecular Devices)和一定浓度范围的受试化合物。在加入15μM谷氨酸之后，使用Molecular Devices FLIPR Tetra监测钙通量。
将各个孔中的荧光值归一化为阴性和阳性对照孔的荧光值。阴性对照孔不添加化合物，并且阳性对照孔温育有10μM CP465022(非亚型选择性AMPA受体拮抗剂)(Lazzaro等人(2002).“Functional characterization of CP-465,022，a selective，noncompetitive AMPA receptor antagonist.”Neuropharmacology 42(2)：143-153)。将作为受试化合物浓度的函数的对谷氨酸的响应拟合成四参数逻辑斯谛函数。对应于中点的拟合参量被认为是化合物的抑制效能。下表4中的数据示出所观察到的本文所述化合物的效能。pIC50是指以摩尔计的IC50的负对数。
使用类似的方案，另外测试化合物抑制TARPγ2依赖性AMPA受体活性的能力。被用于测试TARP γ2AMPA受体活性的化合物具有小于6的pIC50值。
表4：
NT意指未测试
电生理测定
利用全细胞电生理学在急性离体的小鼠海马神经元上评价所选化合物对包含AMPA受体电流的内源性γ8的作用。海马体被选择用于该测定，因为CACNG8(由该基因编码的蛋白质是I型跨膜AMPA受体调节蛋白，即TARP)优先地富集于该脑区域(Tomita等人(2003).“Functional studies and distribution define a family of transmembraneAMPA receptor regulatory proteins.”J Cell Biol 161(4)：805-816.2003)。
根据Brewer描述的方案(Brewer，G.J.(1997).“Isolation and culture ofadult rat hippocampal neurons.”Journal of Neuroscience Methods 71(2)：143-155)，从出生后4-12周的C57black6小鼠解剖出海马体。以下是对规程的简单概述。将小鼠用CO2窒息，然后断头处死。迅速移除脑部，然后置入冰冷却的HABG培养基中。HABG培养基的配方为：HibernateA，补充剂有2％B27和0.5mM谷氨酰胺(所有试剂得自LifeTechnologies)。从脑部显微解剖出海马体，然后用不含钙的HABG(Hibernate A除去钙，BrainBits；2％B27，Life Technologies；0.5mM谷氨酰胺，Life Technologies)对其进行洗涤。
然后将海马体转移到补充有2mg/mL木瓜蛋白酶(Worthington Biochemical)的不含钙的HABG中。将其在辊上于30℃温育40分钟，然后用热磨光的玻璃移液管轻轻地研磨。收集包含离体的神经元的上清液，然后以200g离心2min。收集细胞沉淀，然后使其重悬于8mL的HABG中。对活细胞进行计数，然后以50-100个细胞/盖玻片的密度铺板到24-孔板的HABG(2mL)中的12mm盖玻片上。使这些细胞维持于室温下直至使用。
全细胞电生理学使用1.5mm直径玻璃毛细管(World Precision InstrumentsTW150-4)进行，该玻璃毛细管利用Sutter P-97微量移液管拉出器被拉制成尖端。细胞内缓冲液为90mM KF、30mM KCl、10mM HEPES和5mM EGTA，pH 7.4，290mOs。细胞外缓冲液为135mMNaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH7.4，300mOs。使用这些溶液，微量移液管开口尖端的电阻为2-4MΩ。神经元胞体的全细胞记录使用Axon Axopatch200B放大器以电压钳模式进行。使用5kHz低通滤波器，在-60mV下保持在细胞内部测量全细胞电流。使用螺线管控制的溶液切换装置(Warner Instruments，PF-77B)，通过7平方毫米玻璃筒连续灌注细胞。在暴露于受试化合物之前和之后，每5秒测量对500ms暴露于10mM谷氨酸响应的峰电流。
为进行分析，在受试化合物存在下描绘5次的平均峰电流除以在添加受试化合物之前描绘5次的平均峰电流。为了确保受体的近饱和占据，以比其在钙通量测定中所估计的效能高至少十倍的浓度对化合物进行测试。
本文提到的所有专利、专利申请、出版物和报告均全文以引用方式并入。
本文设想了以上对各种变量描述的基团的任何组合。贯穿说明书，基团及其取代基由本领域技术人员进行选择，以提供稳定的部分和化合物。
虽然前述说明书教导了本发明的原理并描述了本发明具体的实施方案以用于示例目的，并且出于示例目的提供实施例，但应当理解可在以下权利要求书及其等同物范围内作出各种修改而不脱离本发明的实质和范围。

Claims (46)

1.一种式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N；
其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；并且
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-Br或-F。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3和-CN。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R6为H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据权利要求1所述的(A)定义。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R4和R5根据权利要求1所述的(A)定义，并且R3为H、-Cl、-CN、-CH3、或-CH2CN。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，R2、R4和R5根据权利要求1所述的(A)定义，并且R3为H、-CN。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，R2和R3根据权利要求1所述的(A)定义，并且R5为-Cl、-Br、-F、-CH2CN、-CH(CH3)CN、-OCF2H、-OCF3、-CH＝CH2、-O-CH2CF3、-O-CH2CF2H、-OCH(CH3)CF3、-CF3、-O-苄基、-CO2CH3、-OCH2CN、环丙基、苯基、
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，R2和R3根据权利要求1所述的(A)定义，并且R5为-Cl、-Br、-F、-CH2CN、-CH(CH3)CN、-OCF2H、或-OCF3。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据权利要求1所述的(B)定义。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据权利要求1所述的(C)定义。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2为C，并且R2、R3、R4和R5根据权利要求1所述的(D)定义。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为N，Z2为C，并且R2、R4和R5根据权利要求1所述的(E)定义。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为C，Z2为N，并且R2、R4和R5根据权利要求1所述的(E)定义。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为C，Z2为N，R4为H，R3为H或-CF3，R5根据权利要求1所述的(E)定义，并且R2为-Cl、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、或-CH3。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中Z2为C，Z1为N，R4为H，R5根据权利要求1所述的(E)定义，并且R2为-Cl、-OCH3、或-CH3。
20.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物具有式(II)的结构，
其中：
R2为卤素或-C1-5烷基；并且
R3为-CN、-OCH3取代的哌啶、或1-甲基吡唑-4-基。
21.根据权利要求14所述的化合物，其中R6为-H、-F、或-CH3。
22.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物如(A)中所定义，具有式(II)的结构，
其中
R2为卤素、-C1-5卤代烷氧基或-CN；并且
R5为卤素、-CH2CN、或-C(CH3)2CN。
23.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物如(B)中所定义，具有式(II)的结构，
其中
R2为-C1-5烷基；并且
R5为卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基或-CN。
24.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物如(C)中所定义，具有式(II)的结构，
R2为-C1-5烷氧基；并且
R5为-C1-5卤代烷氧基。
25.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物具有式(III)的结构，
其中
R2为卤素或-C1-5卤代烷氧基；
R3为-CN；并且
R5为卤素。
26.一种式(IA)的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，
其中：
R2为卤素、-C1-5烷基、-CN、或-C1-5卤代烷氧基；
R3为H或-CN；
R4为H；
R5为卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-CN、-C(CH3)2CN；并且
R6为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基或-CN。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中：
R2为C1-5卤代烷氧基、或C(CH3)2CN；
R3为H或CN；
R4为H；
R5为卤素；并且
R6为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基或-CN。
28.一种化合物，所述化合物选自式(II)、式(III)、或式(IA)的化合物、或它们的组合。
29.一种化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物选自：
5-(2，6-二甲基苯基)二氢吲哚-2-酮；
5-(2-溴-6-氯苯基)二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮；
5-(2，6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]-2-甲基-丙腈；
4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈；
5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮；
2-(3-氯-2-(7-氟-2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基)-2-甲基丙腈；
6-溴-5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-7-氟二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯基]-7-氟-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯基]-7-氟-二氢吲哚-2-酮；
2-氯-3-(7-氟-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈；
5-(3，5-二甲基-4-吡啶基)-7-氟-二氢吲哚-2-酮；
5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-氟-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
2-[3-氯-2-(7-甲基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基]-2-甲基-丙腈；
4-氯-3-(7-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈；
2-甲基-3-(7-甲基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基腈；
5-(2-氯-6-甲基-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氟-6-甲基-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
3-甲基-2-(7-甲基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基腈；
5-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
3-氯-2-(7-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
5-(3，5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)-4-吡啶基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(3，5-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2，4-二甲基-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
5-(2，4-二氯-3-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
2-[3-氯-2-(7-氯-2-氧代-二氢吲哚-5-基)苯基]-2-甲基-丙腈；
4-氯-3-(7-氯-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈；
7-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)-4-吡啶基]二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(3，5-二氯-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2，4-二甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2，4-二氯-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮；
2-(7-氯-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-3-甲基-苯基腈；
7-氯-5-(2-氯-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2-氟-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-乙基-二氢吲哚-2-酮；
2-(7-乙基-2-氧代-二氢吲哚-5-基)-3-甲基-苯基腈；
5-(2-氯-6-甲基-苯基)-7-乙基-二氢吲哚-2-酮；
7-乙基-5-(2-氟-6-甲基-苯基)二氢吲哚-2-酮；
7-乙基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
5-(3，5-二甲基-4-吡啶基)-7-乙基-二氢吲哚-2-酮；
5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-乙基-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-二氢吲哚-7-甲腈；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲氧基)二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲氧基-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-3-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]二氢吲哚-2-酮。
30.一种化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物，所述化合物选自：
4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-2-(三氟甲氧基)苯基腈；
5-(5-氯-2-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-异丁氧基-5-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2，5-二氯苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-5-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2，6-二氯-3-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-苄氧基-6-氟-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
3-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
4-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯
2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯；
4-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯；
3-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯；
2-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯；
4-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯；
2-甲氧基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酸甲酯；
5-(2，6-二氟苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-氟-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氟-6-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
5-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(8-喹啉基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
2-异丙氧基-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
2-溴-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
5-(2-氯-3-甲基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)苯基腈；
5-(2，3，6-三氯苯基)-二氢吲哚-2-酮；
2-甲基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基腈；
5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-二氢吲哚-2-酮；
N-甲基-2-[2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
5-[2-氯-6-(2-呋喃基甲氨基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(3-呋喃基甲氨基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-异丙氧基-6-(三氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(环丙基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(环丙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(环丙基甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
(±)-5-[2-氯-6-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基]乙腈；
5-(2-苄氧基-6-氯-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
3-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
5-(2-氯-6-噻唑-5-基氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-苄氧基-6-甲氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-[(4-氟代苯基)乙氧基]-6-甲氧基-苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-3-(环丙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
(±)-5-[2-氯-3-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
3-[2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
5-(3-氯-2-异丙氧基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
(±)-5-[2-氯-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
(±)-5-[2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
2-[3，4-二氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-3-三氟甲氧基)苯基]乙腈；
(±)-2-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]丙腈；
1-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]环丙烷甲腈；
1-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]环丁烷甲腈；
2-[2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[2，4-二氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[3-溴-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[3-(4-氟代苯基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[3-(2-氟代苯基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
2-[3-环丙基-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]乙腈；
5-(2-氯-6-环丙基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-乙烯基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-苯基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(4-氟代苯基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
4-[3-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯基]苯基腈；
5-[2-氯-6-(3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(6-氟-3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(4-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(3-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(2-异丙基吡唑-3-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-氯-6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-氯-6-嘧啶-5-基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-(2-甲基-6-苯基-苯基)-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(2-氟代苯基)-6-甲基-苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-(4-氟代苯基)-6-甲基-苯基]-二氢吲哚-2-酮；
5-[2-甲氧基-6-(8-喹啉基)苯基]-二氢吲哚-2-酮；
2-氯-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈；
5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟二氢吲哚-2-酮；
6-溴-5-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-2-酮；
2-氯-3-(7-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈；
2-氯-3-(7-氯-2-氧代二氢吲哚-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基腈；
7-氯-5-(3，5-二甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮；以及
7-甲基-5-(4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
33.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)-4-吡啶基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
34.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)-4-吡啶基]-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
35.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
5-(3，5-二氯-4-吡啶基)-7-甲基-二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
36.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
7-氯-5-[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
37.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
7-氯-5-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
38.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
7-氯-5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)-4-吡啶基]二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
39.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
7-氯-5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)-4-吡啶基]二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
40.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为：
7-氯-5-(3，5-二氯-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物、或溶剂化物。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种式(I)的化合物：
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N；
其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；并且
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；
并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基；
以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种权利要求39所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种权利要求40所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
44.一种治疗患有或诊断患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物：
其中
R1为H或卤素；
R6为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基和-CN；
Z1和Z2独立地为C或N；
其中仅一个Z1或Z2可为N；
(A)当Z1和Z2为C时；则
R2为选自以下的成员：-卤素、-C1-5卤代烷氧基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CH2CN；
R3为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-CN和-CH2CN；
R4为选自以下的成员：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5为选自以下的成员：卤素；-CH＝CH2；-C1-5卤代烷基；-C1-5卤代烷氧基；-CH2CN；-CH(CH3)CN；-C(CH3)2CN；-O-CH2CN；-CO2C1-5烷基；-O-苄基；-O-环丙基、-O-CH2-环丙基；-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷；-O-噻唑、-CN取代的环丙基；-CN取代的-环丁基；苯基；-F、-CN、或-OCH3取代的苯基；环丙基、吡啶基；-F、-OCH3或-CF3取代的吡啶基；1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；2-异丙基吡唑-3-基；1H-吡唑-4-基；1，5-二甲基吡唑-4-基)；嘧啶-5-基；-NHCH2-呋喃基；两个-F取代的-O-CH2环丙基；以及1-甲基吡唑-4-基；
(B)当Z1和Z2为C并且R2为C1-5烷基时；则
R3选自：H、-C1-5卤代烷基、-CN和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-CN和-CO2C1-5烷基；并且
R5选自：H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CN、-CO2C1-5烷基、苯基、4-氟代苯基和2-氟代苯基；
(C)当Z1和Z2为C并且R2为-C1-5烷氧基时；则
R3选自：H、卤素和-CO2C1-5烷基；
R4选自：H、卤素、-C1-5烷基和-C1-5卤代烷基；并且
R5选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5卤代烷氧基、喹啉基、-O-苄基、以及-F取代的-O-CH2-苯基；
(D)当Z1和Z2为C并且R5为H时；则
R2选自：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CH2(C＝O)NH(CH3)和-CN；
R3选自：卤素、-CN、-CH2CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷氧基、-CO2C1-5烷基、-OCH3取代的哌啶、-CO2tBu取代的-O-氮杂环丁烷、两个-F取代的-O-CH2环丙基、以及-O-环丙基；并且
R4选自：H、卤素、-CN、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-CO2C1-5烷基；
(E)当Z1或Z2中的一者为N时；
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；
R3为H或-C1-5卤代烷基；
R4为选自以下的成员：H和-C1-5卤代烷氧基；并且
R5为选自以下的成员：-C1-5烷基、-C1-5卤代烷氧基和-卤素；并且
其中当Z1为N时，R3不存在；
或者
(F)当Z1和Z2为C，并且R3和R5为H时；则
R2为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基和-C1-5烷氧基；并且
R4为选自以下的成员：卤素、-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基、-CN、-CO2C1-5烷基。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述AMPA介导的病症选自：大脑局部缺血、颅脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经障碍、癫痫症、精神障碍、运动性失调、疼痛、痉挛、食物中毒素的神经障碍、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌痛、糖尿病性神经病变、脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林-巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、马-比二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴娄病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多病灶脑白质病、继发性脱髓鞘病(例如，CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、结节病、离体脑血管炎等)、精神分裂症、精神分裂症前驱症状、认知障碍、抑郁以及双相性精神障碍。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述AMPA介导的疾病、障碍或病症是抑郁、创伤后精神压力障碍、癫痫症、精神分裂症、精神分裂症前驱症状或认知障碍。
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