JP2018514543A - インドロン化合物、及びampa受容体調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents
インドロン化合物、及びampa受容体調節因子としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018514543A JP2018514543A JP2017556532A JP2017556532A JP2018514543A JP 2018514543 A JP2018514543 A JP 2018514543A JP 2017556532 A JP2017556532 A JP 2017556532A JP 2017556532 A JP2017556532 A JP 2017556532A JP 2018514543 A JP2018514543 A JP 2018514543A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indoline
- chloro
- phenyl
- methyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Traffic Control Systems (AREA)
Abstract
【化1】
Description
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1及びZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1及びZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1及びZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される]、
及び、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物に関する。
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、
ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1及びZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;1−メチルピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1及びZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1及びZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される]
本発明の更なる実施形態は、R1が、Hである、式(I)の化合物である。
R2は、ハロ又は−C1〜5アルキルであり、かつ、
R3は、−CN、−OCH3で置換されたピペリジン、又は1−メチルピラゾール−4−イルであり、
かつ、R1及びR6は、式(I)における上述の定義と同様である]。
R2は、ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNであり、
R5は、ハロ、−CH2CN、又は−C(CH3)2CNであり、
かつ、R1及びR6は、式(I)における上述の定義と同様である]。
R2は、−C1〜5アルキルであり、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ又は−CNであり、
かつ、R1及びR6式(I)における上述の定義と同様である]。
R2は、−C1〜5アルコキシであり、かつ、
R5は、−C1〜5ハロアルコキシであり、
かつ、R1及びR6は、式(I)における上述の定義と同様である]。
R2は、ハロ又は−C1〜5ハロアルコキシであり、
R3は、−CNであり、かつ、
R5は、ハロであり、
かつ、R1及びR6は、式(I)における上述の定義と同様である]。
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、又は−C1〜5ハロアルコキシであり、
R3は、H又は−CNであり、
R4はHであり、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−CN、−C(CH3)2CNであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNである]
本発明の更なる実施形態は、
R2は、C1〜5ハロアルコキシ、又はC(CH3)2CNであり、
R3は、H又はCNであり、
R4はHであり、
R5は、ハロであり、かつ、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNである、式(IA)の化合物である。
(A)有効量の以下の式(I)の少なくとも1種類の化合物
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、
ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1及びZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1及びZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1及びZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される]、
及び、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物と、
(B)少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、
ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1及びZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1及びZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1及びZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される]、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物から選択される少なくとも1つの化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
本明細書で使用するとき、用語「含む」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
ここに本発明の方法に有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することにより記載する。
Xterra Prep RP18カラム(5μM、30×100若しくは50×150mm)又はXBridge C18 OBDカラム(5μM、30×100若しくは50×150mm)を備えたAgilent HPLCで、20mM NH4OH中5% ACNの移動相で2分間、次いで15分間かけて5〜99% ACNのグラジエント、次いで99% ACNで5分間を40又は80mL/分の流速で行うか、
又は、
Inertsil ODS−3カラム(3μm、30×100mm、T=45℃)を備えたShimadzu LC−8A Series HPLCで、(両方とも0.05% TFAを含む)H2O中5% ACNの移動相で1分間、次いで6分間かけて5〜99% ACNのグラジエント、次いで99% ACNで3分間を80mL/分の流速で行うか、
又は、
XBridge C18 OBDカラム(5μm、50×100mm)を備えたShimadzu LC−8A Series HPLCで、(両方とも0.05% TFAを含む)H2O中5% ACNの移動相で1分間、次いで14分間かけて5〜99% ACNのグラジエント、次いで99% ACNで10分間を80mL/分の流速で行うか、
又は、
XBridge C18カラム(5μm、100×50mm)を備えたGilson HPLCで、20mM NH4OH中5〜99% ACNの移動相を10分間かけて、次いで99 ACNで2分間、80mL/分の流速で行うか、のうちのいずれかで実施した。
トリフルオロメタンスルホン酸2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルをDMF(4.0mL)に溶解し、次いでシアン化亜鉛(681mg、5.8mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)(335mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を窒素により10分間脱気し、次いで120℃で2時間加熱した。rtまで冷却後、粗反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5% EtOAc/ヘキサン)により表題化合物を油状物として得た(220mg、34%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.16(d,J=8.7Hz,1H)、7.93(dd,J=2.2,1.0Hz,1H)、7.66〜6.56(m,1H)。
カルシウム流入アッセイ
このアッセイは、化合物のTARPγ8依存性AMPA受容体活性を阻害する能力について試験するために使用された。AMPA受容体は、グルタミン酸により活性化される非選択的カチオンチャネルである。イオノトロピック型グルタミン酸受容体は、FLIPRアッセイにおいて検出可能なカルシウム流入を可能にするにはあまりにも速やかに通常は脱感作する(Strange et al.(2006).「Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1−GluR6 in a fluorescence−based high throughput screening assay.」 Comb Chem High Throughput Screen 9(2):147〜158)。しかし、この脱感作は、不完全であり、相当程度の定常電流により、グルタミン酸は持続して存在したままとなる(Cho et al.(2007).「Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents.」 Neuron 55(6):890〜904)。
選択された化合物の内因性γ8含有AMPA受容体電流への効果は、急性分離性マウス海馬ニューロンでの全細胞電気生理学を使用して評価した。海馬を、このアッセイ用に選択した理由は、CACNG8(この遺伝子によりコードされたタンパク質は、I型膜貫通AMPA受容体調節タンパク質、即ち、TARP)は、この脳の領域で優先的に濃縮されるためである(Tomita et al.(2003).「Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins.」 J Cell Biol 161(4):805〜816.2003)。
Claims (46)
- 以下の式(I)で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、
ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1及びZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1及びZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1及びZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、かつ、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される] - R1は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、ハロである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、−Br又は−Fである、請求項1に記載の化合物。
- R6は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R6は、H、ハロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、及び−CNである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR6は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1に記載の(A)に従って定義される、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2、R4、及びR5は、請求項1に記載の(A)に従って定義され、R3は、H、−Cl、−CN、−CH3、又は−CH2CNである、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2、R4、及びR5は、請求項1に記載の(A)に従って定義され、R3は、H、−CNである、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2及びR3は、請求項1に記載の(A)に従って定義され、R5は、−Cl、−Br、−F、−CH2CN、−CH(CH3)CN、−OCF2H、−OCF3、−CH=CH2、−O−CH2CF3、−O−CH2CF2H、−OCH(CH3)CF3、−CF3、−O−ベンジル、−CO2CH3、−OCH2CN、シクロプロピル、フェニル、
- Z1及びZ2は、Cであり、R2及びR3は、請求項1に記載の(A)に従って定義され、R5は、−Cl、−Br、−F、−CH2CN、−CH(CH3)CN、−OCF2H、又は−OCF3である、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1に記載の(B)に従って定義される、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1に記載の(C)に従って定義される、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2は、Cであり、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1に記載の(D)に従って定義される、請求項1に記載の化合物。
- Z1は、Nであり、Z2は、Cであり、R2、R4、及びR5は、請求項1に記載の(E)に従って定義される、請求項1に記載の化合物。
- Z1は、Cであり、Z2は、Nであり、R2、R4、及びR5は、請求項1に記載の(E)に従って定義される、請求項1に記載の化合物。
- Z1は、Cであり、Z2は、Nであり、R4は、Hであり、R3は、H又は−CF3、R5は、請求項1に記載の(E)に従って定義され、R2は、−Cl、−OCH3、−OCF3、−OCF2H、又は−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Z2は、Cであり、Z1は、Nであり、R4は、Hであり、R5は、請求項1に記載の(E)に従って定義され、R2は、−Cl、−OCH3、又は−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式(II)で表される構造を有する請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R2は、ハロ又は−C1〜5アルキルであり、かつ、
R3は、−CN、−OCH3で置換されたピペリジン、又は1−メチルピラゾール−4−イルである] - R6は、−H、−F、又は−CH3である、請求項14に記載の化合物。
- 以下の式(II)の構造を有する、(A)において定義される、請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R2は、ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNであり、
R5は、ハロ、−CH2CN、又は−C(CH3)2CNである] - 以下の式(II)の構造を有する、(B)において定義される、請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R2は、−C1〜5アルキルであり、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNである] - 以下の式(II)の構造を有する、(C)において定義される、請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R2は、−C1〜5アルコキシであり、
R5は、−C1〜5ハロアルコキシである] - 以下の式(III)で表される構造を有する請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R2は、ハロ又は−C1〜5ハロアルコキシであり、
R3は、−CNであり、かつ、
R5は、ハロである] - 以下の式(IA)で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、又は−C1〜5ハロアルコキシであり、
R3は、H又は−CNであり、
R4は、Hであり、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−CN、−C(CH3)2CNであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNである] - R2は、C1〜5ハロアルコキシ、又はC(CH3)2CNであり、
R3は、H又はCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、ハロであり、かつ、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、又は−CNである、請求項26に記載の化合物。 - 式(II)、式(III)、若しくは式(IA)の化合物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
- 5−(2,6−ジメチルフェニル)インドリン−2−オン;
5−(2−ブロモ−6−クロロフェニル)インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)インドリン−2−オン;
5−(2,6−ジクロロフェニル)インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドリン−2−オン;
2−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル;
4−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロインドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7−フルオロインドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−7−フルオロインドリン−2−オン;
2−(3−クロロ−2−(7−フルオロ−2−オキソインドリン−5−イル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル;
6−ブロモ−5−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)−7−フルオロインドリン−2−オン;
5−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−フェニル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン;
5−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−メトキシ−フェニル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン;
2−クロロ−3−(7−フルオロ−2−オキソ−インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(3,5−ジメチル−4−ピリジル)−7−フルオロ−インドリン−2−オン;
5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−フルオロ−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−メトキシ−フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン;
2−[3−クロロ−2−(7−メチル−2−オキソ−インドリン−5−イル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル;
4−クロロ−3−(7−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
2−メチル−3−(7−メチル−2−オキソ−インドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
7−メチル−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン−2−オン;
3−メチル−2−(7−メチル−2−オキソ−インドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2,6−ジメチルフェニル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
3−クロロ−2−(7−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(3,5−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−7−メチルインドリン−2−オン;
5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)−4−ピリジル]−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル)−7−メチルインドリン−2−オン;
5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(3,5−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2,4−ジメチル−3−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
5−(2,4−ジクロロ−3−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]インドリン−2−オン;
2−[3−クロロ−2−(7−クロロ−2−オキソ−インドリン−5−イル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル;
4−クロロ−3−(7−クロロ−2−オキソ−インドリン−5−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
7−クロロ−5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−[3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−4−ピリジル]インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(2−クロロ−4−メチル−3−ピリジル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(2,4−ジメチル−3−ピリジル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(2−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(2,4−ジクロロ−3−ピリジル)インドリン−2−オン;
2−(7−クロロ−2−オキソ−インドリン−5−イル)−3−メチル−ベンゾニトリル;
7−クロロ−5−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−エチル−インドリン−2−オン;
2−(7−エチル−2−オキソ−インドリン−5−イル)−3−メチル−ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−7−エチル−インドリン−2−オン;
7−エチル−5−(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)インドリン−2−オン;
7−エチル−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン−2−オン;
5−(3,5−ジメチル−4−ピリジル)−7−エチル−インドリン−2−オン;
5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−エチル−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソ−インドリン−7−カルボニトリル;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメチル)インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(トリフルオロメトキシ)インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メトキシ−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−3−(4−メトキシ−1−ピペリジル)フェニル]インドリン−2−オンからなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。 - 4−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2−イソブトキシ−5−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[2−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2,6−ジクロロ−3−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2−ベンジルオキシ−6−フルオロ−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[3−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
3−メチル−2−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
4−メチル−3−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
4−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
2−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
4−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
3−メチル−2−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
2−メチル−3−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
4−メチル−3−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
2−メトキシ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)安息香酸メチル;
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−フルオロ−6−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−インドリン−2−オン;
3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(8−キノリル)−インドリン−2−オン;
5−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
2−イソプロポキシ−6−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
2−ブロモ−6−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−3−メチル−フェニル)−インドリン−2−オン;
2−(2−オキソインドリン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5−(2,3,6−トリクロロフェニル)−インドリン−2−オン;
2−メチル−3−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンゾニトリル;
5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−4−メチル−3−ピリジル)−インドリン−2−オン;
N−メチル−2−[2−(2−オキソインドリン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
5−[2−クロロ−6−(2−フリルメチルアミノ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(3−フリルメチルアミノ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−イソプロポキシ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(シクロプロポキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
(±)−5−[2−クロロ−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
2−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェノキシ]アセトニトリル;
5−(2−ベンジルオキシ−6−クロロ−フェニル)−インドリン−2−オン;
3−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
5−(2−クロロ−6−チアゾール−5−イルオキシ−フェニル)インドリン−2−オン;
5−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2−ベンジルオキシ−6−メトキシ−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[2−[(4−フルオロフェニル)エトキシ]−6−メトキシ−フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−イソプロポキシ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−3−(シクロプロポキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−3−イソプロポキシ−フェニル)−インドリン−2−オン;
(±)−5−[2−クロロ−3−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
3−[2−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
5−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−インドリン−2−オン;
(±)−5−[2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
(±)−5−[2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)フェニル]−インドリン−2−オン;
2−[3,4−ジクロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[2−(2−オキソインドリン−5−イル)−3−トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトニトリル;
(±)−2−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]プロパンニトリル;
1−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル;
1−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]シクロブタンカルボニトリル;
2−[2−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[2,4−ジクロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[3−ブロモ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[3−(2−フルオロフェニル)−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
2−[3−シクロプロピル−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]アセトニトリル;
5−(2−クロロ−6−シクロプロピル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−ビニル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−フェニル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)フェニル]−インドリン−2−オン;
4−[3−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イル)フェニル]ベンゾニトリル;
5−[2−クロロ−6−(3−ピリジル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(5−フルオロ−3−ピリジル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(6−フルオロ−3−ピリジル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(5−メトキシ−3−ピリジル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−[5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(4−ピリジル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(3−メトキシ−4−ピリジル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−[1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル]フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(2−イソプロピルピラゾール−3−イル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−クロロ−6−(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)フェニル]−インドリン−2−オン;
5−(2−クロロ−6−ピリミジン−5−イル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−(2−メチル−6−フェニル−フェニル)−インドリン−2−オン;
5−[2−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−フェニル]−インドリン−2−オン;
5−[2−メトキシ−6−(8−キノリル)フェニル]−インドリン−2−オン;
2−クロロ−3−(2−オキソインドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロインドリン−2−オン;
6−ブロモ−5−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドリン−2−オン;
2−クロロ−3−(7−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−(7−クロロ−2−オキソインドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
7−クロロ−5−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)インドリン−2−オン;
7−クロロ−5−(4−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)インドリン−2−オン;及び
7−メチル−5−(4−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)インドリン−2−オンからなる群から選択される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物。 - 前記化合物は、
5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
5−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)−4−ピリジル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
5−[3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−4−ピリジル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−メチル−インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
7−クロロ−5−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
7−クロロ−5−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
7−クロロ−5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)−4−ピリジル]インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
7−クロロ−5−[3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−4−ピリジル]インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - 前記化合物は、
7−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)インドリン−2−オン、
及びその薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物である、請求項29に記載の化合物。 - (A)有効量の以下の式(I)で表される少なくとも1種類の化合物と、
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、
ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1とZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1とZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1とZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される]
(B)少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。 - 有効量の請求項39に記載された少なくとも1種類の化合物と、少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項40に記載された少なくとも1種類の化合物と、少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- AMPA受容体活性に媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は前記疾患、障害、若しくは医学的状態と診断された対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、有効量の、以下の式(I)の化合物、及び、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、N−酸化物、又は溶媒和物の少なくとも1つを、投与することを含む、方法。
R1は、H又はハロであり、
R6は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−CNからなる群から選択され、
Z1及びZ2は、独立してC又はNであり、
ここで、Z1又はZ2の一方のみは、Nであってよく、
(A)Z1及びZ2がCのとき、
R2は、−ハロ、−C1〜5ハロアルコキシ、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−CN、及び−CH2CNからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ;−CH=CH2;−C1〜5ハロアルキル;−C1〜5ハロアルコキシ;−CH2CN;−CH(CH3)CN;−C(CH3)2CN;−O−CH2CN;−CO2C1〜5アルキル;−O−ベンジル;−O−シクロプロピル、−O−CH2−シクロプロピル;−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン;−O−チアゾール、−CNで置換されたシクロプロピル;−CNで置換された−シクロブチル;フェニル;−F、−CN、又は−OCH3で置換されたフェニル;シクロプロピル、ピリジル;−F、−OCH3又は−CF3で置換されたピリジル;1−(2−メトキシエチル)ピラゾール−4−イル;3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル;2−イソプロピルピラゾール−3−イル;1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチルピラゾール−4−イル);ピリミジン−5−イル;−NHCH2−フリル;2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル;及び1−メチルピラゾール−4−イルからなる群から選択され、
(B)Z1及びZ2がCであり、かつR2がC1〜5アルキルであるとき、
R3は、H、−C1〜5ハロアルキル、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CN、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CN、−CO2C1〜5アルキル、フェニル、4−フルオロフェニル、及び2−フルオロフェニルからなる群から選択され、
(C)Z1及びZ2がCであり、かつR2が−C1〜5アルコキシであるとき、
R3は、H、ハロ、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
R4は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5ハロアルキルからなる群から選択され、かつ、
R5は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、キノリニル、−O−ベンジル、及び−Fで置換された−O−CH2−フェニルからなる群から選択され、
(D)Z1及びZ2がCであり、かつR5がHのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CH2(C=O)NH(CH3)、及び−CNからなる群から選択され、
R3は、ハロ、−CN、−CH2CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロアルコキシ、−CO2C1〜5アルキル、−OCH3で置換されたピペリジン、−CO2tBuで置換された−O−アゼチジン、2つの−Fで置換された−O−CH2シクロプロピル、及び−O−シクロプロピルからなる群から選択され、かつ、
R4は、H、ハロ、−CN、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、及び−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択され、
(E)Z1又はZ2のうちの一方がNのとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H又は−C1〜5ハロアルキルであり、
R4は、H及び−C1〜5ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、及び−ハロからなる群から選択され、かつ、
Z1がNのとき、R3は存在せず、
あるいは、
(F)Z1及びZ2がCであり、かつR3及びR5がHであるとき、
R2は、ハロ、−C1〜5アルキル、及び−C1〜5アルコキシからなる群から選択され、かつ、
R4は、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−CN、−CO2C1〜5アルキルからなる群から選択される] - 前記AMPA媒介性状態は、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、AIDS神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙直、食品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神疾患、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害(ギランバレー症候群)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーバ−ビニャーミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック病、バロー病、HIV−若しくはHTLV−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次的脱髄障害(CNS紅斑性狼瘡、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、限局性脳血管炎など)、統合失調症、前駆期統合失調症、認知障害、うつ病、及び双極性障害からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記AMPA媒介性の疾患、障害、又は状態は、うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症、又は認知障害である、請求項44に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562154315P | 2015-04-29 | 2015-04-29 | |
US62/154,315 | 2015-04-29 | ||
PCT/US2016/029805 WO2016176463A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-04-28 | Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018514543A true JP2018514543A (ja) | 2018-06-07 |
JP6811187B2 JP6811187B2 (ja) | 2021-01-13 |
Family
ID=55919909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017556532A Active JP6811187B2 (ja) | 2015-04-29 | 2016-04-28 | インドロン化合物、及びampa受容体調節因子としてのそれらの使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10604484B2 (ja) |
EP (1) | EP3288935B1 (ja) |
JP (1) | JP6811187B2 (ja) |
KR (1) | KR20170141769A (ja) |
CN (1) | CN107750250B (ja) |
AU (1) | AU2016256413B2 (ja) |
BR (1) | BR112017023200A2 (ja) |
CA (1) | CA2984305C (ja) |
ES (1) | ES2767707T3 (ja) |
MX (1) | MX369806B (ja) |
WO (1) | WO2016176463A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3693368B1 (en) * | 2017-10-06 | 2023-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US11447488B2 (en) | 2017-10-06 | 2022-09-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000501432A (ja) * | 1996-10-01 | 2000-02-08 | ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ | 新規インドール―2,3―ジオン―3―オキシム誘導体 |
JP2002507613A (ja) * | 1998-03-20 | 2002-03-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピペリジン誘導体 |
WO2012021382A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55167282A (en) | 1979-06-12 | 1980-12-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Piperazine derivative or its salt and its preparation |
TW251284B (ja) | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
CN1067386C (zh) | 1994-02-10 | 2001-06-20 | 辉瑞大药厂 | 作为苯并二氮杂䓬受体位的兴奋剂和拮抗药的5-杂芳基吲哚衍生物 |
US5565483A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators |
JP2002519373A (ja) | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
GB0018473D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2001282865A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
EP1786812B1 (en) | 2004-09-03 | 2011-11-09 | Merck Serono SA | Pyridine methylene azolidinones and their use as phosphoinositide inhibitors |
UA101299C2 (uk) * | 2005-09-30 | 2013-03-25 | Глаксо Груп Лімітед | Сполуки, що мають активність стосовно рецепторів м1, та їх застосування в медицині |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
WO2008053031A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Glaxo Group Limited | Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine |
WO2008113795A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Glaxo Group Limited | Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine |
GB0711089D0 (en) | 2007-06-08 | 2007-07-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20110312938A1 (en) | 2008-06-30 | 2011-12-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine Carboxylic Acid Derivatives |
GB0822425D0 (en) | 2008-12-09 | 2009-01-14 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2011056985A2 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
EP2579717A4 (en) | 2010-06-09 | 2013-12-11 | Merck Sharp & Dohme | POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 |
US9481677B2 (en) * | 2011-10-31 | 2016-11-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
JO3225B1 (ar) | 2012-11-27 | 2018-03-08 | Lilly Co Eli | 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8 |
CN105121439A (zh) | 2013-02-19 | 2015-12-02 | 辉瑞公司 | 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物 |
-
2016
- 2016-04-28 US US15/569,313 patent/US10604484B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-28 KR KR1020177034370A patent/KR20170141769A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-28 EP EP16721040.0A patent/EP3288935B1/en active Active
- 2016-04-28 ES ES16721040T patent/ES2767707T3/es active Active
- 2016-04-28 CN CN201680024581.XA patent/CN107750250B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-28 WO PCT/US2016/029805 patent/WO2016176463A1/en active Application Filing
- 2016-04-28 MX MX2017013885A patent/MX369806B/es active IP Right Grant
- 2016-04-28 JP JP2017556532A patent/JP6811187B2/ja active Active
- 2016-04-28 AU AU2016256413A patent/AU2016256413B2/en not_active Ceased
- 2016-04-28 CA CA2984305A patent/CA2984305C/en active Active
- 2016-04-28 BR BR112017023200-6A patent/BR112017023200A2/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000501432A (ja) * | 1996-10-01 | 2000-02-08 | ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ | 新規インドール―2,3―ジオン―3―オキシム誘導体 |
JP2002507613A (ja) * | 1998-03-20 | 2002-03-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピペリジン誘導体 |
WO2012021382A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY, JPN7020000381, 2011, pages 1309289 - 50, ISSN: 0004278937 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3288935A1 (en) | 2018-03-07 |
WO2016176463A1 (en) | 2016-11-03 |
KR20170141769A (ko) | 2017-12-26 |
AU2016256413A1 (en) | 2017-10-19 |
EP3288935B1 (en) | 2019-10-30 |
ES2767707T3 (es) | 2020-06-18 |
NZ736056A (en) | 2021-07-30 |
JP6811187B2 (ja) | 2021-01-13 |
US10604484B2 (en) | 2020-03-31 |
CN107750250B (zh) | 2021-09-07 |
BR112017023200A2 (pt) | 2018-08-07 |
AU2016256413B2 (en) | 2020-10-08 |
CN107750250A (zh) | 2018-03-02 |
CA2984305C (en) | 2021-12-28 |
US20180118683A1 (en) | 2018-05-03 |
MX2017013885A (es) | 2018-06-13 |
CA2984305A1 (en) | 2016-11-03 |
MX369806B (es) | 2019-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6804469B2 (ja) | ベンゾイミダゾロン及びベンゾチアゾロン化合物並びにampa受容体調節因子としてのそれらの使用 | |
JP6800885B2 (ja) | イミダゾピラジン及びピラゾロピリミジン、並びにampa受容体調節物質としてのこれらの使用 | |
KR20240017991A (ko) | 아자벤즈이미다졸 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 | |
NZ736872A (en) | Modular photobioreactors system for the cultivation of algae | |
KR102416798B1 (ko) | 융합된 바이사이클릭 피리딘 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도 | |
JP2018514543A (ja) | インドロン化合物、及びampa受容体調節因子としてのそれらの使用 | |
KR102417483B1 (ko) | 융합된 아자헤테로사이클릭 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도 | |
US10100045B2 (en) | 3-aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine compounds and their use as AMPA receptor modulators | |
NZ751998B2 (en) | Fused bicylic pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators | |
NZ751999B2 (en) | Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators | |
NZ736057B2 (en) | Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200212 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200403 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200828 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6811187 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |