KR20170141769A - 인돌론 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 - Google Patents

인돌론 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20170141769A
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수치트라 라불라
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브락 티. 셔먼
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00260
.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법도 제공된다.

Description

인돌론 화합물 및 AMPA 수용체 조절제로서의 이의 용도
본 발명은 AMPA 수용체 조절 특성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 AMPA 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류의 뇌의 일차 흥분성 신경전달물질이다. 글루탐산 작동성 신호전달은 학습 및 기억, 장기 증강 및 시냅스 가소성을 비롯한 광범위한 신경 기능에 관여한다.
글루타메이트 수용체는 2개의 패밀리로 분류될 수 있다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 작용제와 결합 시에 활성화되는 이온 채널을 형성하여, 양이온이 통과할 수 있는 원형질막을 통해 기공을 개방한다. 대사형 글루타메이트 수용체는 G 단백질 결합 수용체이며, 세포내 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 서열 상동성 및 외인성 작용제에 대한 선택성에 기초하여 4개의 서브패밀리로 더욱 세분될 수 있다. 이러한 서브패밀리는 AMPA (α-아미노-3-하이드록실-5-메틸-4-아이속사졸-프로피온산), NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트), 카이네이트 및 델타 수용체이다.
AMPA 서브타입의 글루타메이트 수용체는 주로 중추신경계의 흥분성 시냅스의 시냅스후 막에서 발현되는 글루타메이트 의존성 이온 채널이다. AMPA 수용체는 서브유닛의 사량체로 어셈블리된다. 포유동물은 GluA1 내지 GluA4로 불리우는 4개의 AMPA 수용체 서브유닛을 발현한다. 각 GluA 서브유닛은 다수의 스플라이스 변이체로 발현될 수 있으며; 2종의 가장 두드러진 스플라이스 변이체는 플롭(flop) 및 플립(flip)으로 불리운다. GluA 서브유닛은 기능적 동종사량체 및 이종사량체를 자유로이 형성한다. GluA2 서브유닛을 코딩하는 대부분의 RNA는 전사 후에 편집되어, 유전자 코딩된 글루타민을 아르기닌으로 바꾼다. 이러한 RNA 편집으로 인해, AMPA 수용체가 2개의 GluA2 유닛으로 선택적으로 형성되고, 또한 활성화 수용체를 통한 칼슘 유입을 저지시킨다.
이의 본래의 환경에서, 기공 형성 GluA 사량체는 다수의 보조 단백질과 직접 또는 간접적으로 결합하여, AMPA 수용체(AMPAR)의 수송(trafficking), 국재화, 게이팅(gating) 특성 및 약리학을 변경시킨다. 이러한 보조 서브유닛은 세포 골격 및 앵커링 단백질, 다른 신호전달 단백질, 및 기능이 알려져 있지 않은 다수의 세포내 및 막관통 단백질을 포함한다. AMPA 수용체 복합체에 관여할 수 있는 각종 단백질이 시냅스의 반응 특성을 조절할 수 있는 뉴런의 능력을 크게 증가시킨다.
막관통 AMPA 수용체 조절 단백질(TARP)은 AMPA 수용체와 결합하여 AMPA 수용체의 활성을 조절하는 것으로 밝혀진 상당히 최근에 발견된 단백질 패밀리이다. (문헌[Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011)]). 몇몇 TARP는 뇌에서 위치 특이적 발현을 나타내어, AMPA 수용체 활성의 생리적 분화를 유도한다. 예를 들어, TARP γ2 의존성 AMPA 수용체는 주로 소뇌 및 대뇌 피질에 국한되어 있는 반면에, TARP γ8 의존성 AMPA 수용체는 주로 해마에 국한되어 있다.
AMPA 수용체는 시냅스 간극에 걸쳐서 대부분의 빠른 신경전달을 매개한다. 따라서, AMPA 수용체의 억제 또는 음성 조절은 과잉 뉴런 활동을 특징으로 하는 치료적 개입을 위한 매력적인 전략이다. 그러나, AMPA 수용체 활성이 CNS 내에 너무 편재되기 때문에, 일반적인 길항 작용은 모든 공지된 일반적인 AMPA 수용체 길항제에 의해 공유되는 운동실조, 진정 및/또는 현기증과 같은 바람직하지 않은 영향을 초래하는 CNS의 대부분의 부위에 영향을 미친다.
간질은 전세계적으로 5천만 명이 넘는 사람들에게 발병되며, 치료 환자의 30 내지 40%는 현재의 약물 요법에 대하여 내성을 나타내고, 치료 환자의 약 8%만 발작이 없는 상태로 유지된다. 간질은 종종 사람이 2회 이상의 자극되지 않은 간질 발작이 있는 경우로 정의된다. 국제간질퇴치연맹(International League Against Epilepsy; ILAE)에서는 간질 발작을 "뇌의 비정상적인 과잉 또는 동시 뉴런 활동으로 인한 징후 및/또는 증상의 일시적인 발생"으로 정의하고 있다. 발작은 여러 가지 근본적인 원인이 있는 것으로 간주되며, 이는 간질 치료에 어려움을 더하게 된다. 발작은 전신 발작(결신, 무긴장, 강직간대(대발작) 및 간대성 근경련), 단순 및 복합 부분 개시 발작, 웃음(gelastic) 발작, 우는(dacrystic) 발작 및 간질 지속증(status epilepticus)을 포함한 임상 증상에 따라 분류되었다. 현재 치료법은 GABA(γ-아미노부티르산) 수용체 작용제, T형 칼슘 채널 차단제, 나트륨 채널 조절제, 시냅스 소포 단백질 SV2A 조절 및 GABA 트랜스아미나제 억제를 비롯한 다양한 메커니즘을 표적으로 한다. 보다 최근에는, AMPA 수용체 길항제도 발작의 치료를 위해 연구되어 왔다.
AMPA 수용체 길항제는 기지의 항경련제이다. 전형적으로, AMPA 수용체 길항제는 치료 농도 범위(therapeutic dosing window)가 매우 좁으며; 항경련 작용을 얻는데 필요한 투여량은 바람직하지 않은 효과가 관찰되는 투여량에 가깝거나 겹친다. (문헌[Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011)]) 그러나, 탈람파넬((8R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-다이하이드로-8-메틸-7H-1,3-다이옥솔로[4,5-h][2,3]벤조다이아제핀), 셀루람파넬(BGG492) (N-[7-아이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-퀴나졸린-3-일]메탄설폰아미드) 및 페람파넬(5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-바이피리디닐-6'(1'H)-온)과 같은 특정 항경련제는 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 수용체 길항제이다. 그러나, 그러한 일반적인 길항작용은 대부분의 CNS 영역에 영향을 미치므로 바람직하지 않은 결과를 가져온다.
흥분성 신경전달물질로서의 글루타메이트는 예를 들어, 중추신경의 비정상적인 흥분에 의해 신경독성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 신경독성은 신경계의 불리한 구조 또는 기능 변화로서, 감지하기 힘들거나 심한 생화학적 변화, 축삭 변성, 수상 돌기 전정(dendritic pruning) 또는 발아, 시냅스의 손실 또는 재배열, 또는 세포사의 형태를 취할 수 있다. 다수의 신경 질환에는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 에이즈 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애(nervous disturbance by toxin in food), 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경독 성분이 포함된다.
흥분성 신경전달물질 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 물질은 상술한 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다. 예를 들어, WO2000001376은 글루타메이트와 AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 복합체와의 상호작용에 대한 억제제가 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증(길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome)), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병(Marchiafava-Bignami disease), 중심성 뇌교 수초용해증(central pontine myelinolysis), 데빅 증후군(Devic syndrome), 발로병(Balo disease), HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증(progressive multifocal leucoencephalopathy), 이차 탈수초 질환(secondary demyelinating disorder; 예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등)과 같은 탈수초 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사하고 있다.
해마는 변연계를 전두엽 피질에 연결시켜, 감정을 인지에 연결시킨다(문헌[Small et al, Nat. Rev. Neurosci. 12:585-601, 2011]). 사후 신경병리학 연구의 메타 분석은 해마 체적이 기분장애 환자에서 대량으로 감소됨을 시사하고 있다(문헌[Harrison, Brain 125:1428-1449, 2002]). 해마 뉴런은 특히 스트레스 관련 위축증의 영향을 받기 쉽다. 해마 내의 과잉 활동을 특징으로 하는 병적 상태는 해마 흥분성을 선택적으로 감소시키는 치료적 개입에 의해 개선될 수 있다. 해마 내의 뉴런 흥분성의 조절은 기분장애에서 치료상 유용할 수 있다.
대조군과 비교하여, 해마에서의 과잉 활동이 양극성 환자에서 감정적으로 고조된 자극에 반응하여 관찰되었다(문헌[Chen et al., Bipolar Disord., 13:1-15, 2011]에서 검토됨). 리튬 또는 발프로에이트와 같은 기분안정제를 사용한 만성 치료는 해마에서 AMPA 수용체 표면 발현을 감소시켰다(문헌[Du et al., J Neurosci 28: 68-79, 2008]). 삼환계 항우울제는 양극성 환자에서 조증을 유발할 수 있으며(문헌[Nolen and Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:11-7, 2000]); 이러한 치료는 해마에서 AMPA 수용체 표면 발현을 증가시킬 수 있다(문헌[Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004]).
문헌[Gray's Neuropsychological Theory of Anxiety (2003)]에서, 격막 및 해마는 불안을 일으키는 갈등 상황 시에 활성화되는 '행동 억제 시스템'을 형성한다. 이러한 이론의 필연적 결과는 항불안제가 이러한 '행동 억제 시스템'을 억제함으로써 작용한다는 것이다. 실제로, GABAA 작용제의 해마 내 미량 주입은 이의 항불안 작용을 재현하기에 충분하다(문헌[Engin and Treit, Behav Pharmacol 18:365-374, 2007]). GABAA-수용체 길항제, 5-HT1A 수용체 길항제 및 SSRI를 비롯한 다양한 작용 메커니즘을 갖는 기존의 항불안제는 해마 내의 뇌간 자극성 세타 리듬을 억제시킨다(문헌[McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007]). 설치류의 해마 내로의 뉴런 흥분성 억제제의 직접 주사는 해마 세타 리듬을 감소시키고 항불안 표현형을 생성시키는 것으로 나타났다. HCN 채널 억제제인 ZD7288의 해마 내 투여는 마취시킨 래트에서 뇌간 자극성 세타 리듬을 느리게 하고, 또한 래트가 고가식 십자 미로의 오픈 암에서 보낸 시간의 양을 증가시켰다(문헌[Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013]). 전위 의존성 나트륨 채널 억제제인 페니토인과 항경련제의 해마 내 투여는 마취시킨 래트에서 뇌간 자극성 세타 리듬 빈도에 유사한 효과를 나타내었으며, 의식이 있는 래트에서 항불안 작용을 나타내었다(문헌[Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155-160, 2012]).
해마 과다 활동이 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 관찰되었다(문헌[Heckers and Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4:529-553, 2010]). 과다 활동도는 증상의 중증도와 양의 상관관계가 있었다(문헌[Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549-556, 2014]). 해마(특히, CA1 영역)의 대사항진은 위험이 있는 환자의 질환 진행 및 정신분열증으로 진단받은 환자의 질환 중증도와 상관관계가 있다(문헌[Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009]). 흥분 독성 손상에 대한 해마 뉴런의 감수성과 결합된 이러한 과다 활동은 정신분열증 환자에서 해마 체적의 감소를 관찰할 수 있게 한다. 전구 증상적 단계 및 초기 단계에서의 신경보호작용(neuroprotection)은 진행성 손상을 예방할 수 있다(문헌[Kaur and Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010]).
AMPA 수용체의 임상적 중요성을 고려하여, AMPA 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 신규 치료제의 개발에 대한 매력적인 수단을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
AMPA 수용체 조절제인 화합물이 본 명세서에 제공된다. 다른 측면에서, 특정 TARP 의존성 AMPA 수용체를 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 AMPA 수용체 활성을 포함한 상태의 치료 및 TARP 의존성 AMPA 수용체 활성의 선택적 조절을 포함한 상태의 치료에 적합하므로, 상태, 예컨대 그 중에서도 특히, 시냅스 간극에 걸친 비정상적인 신경전달, 과잉 뉴런 활동, 뇌의 비정상적인 과잉 또는 동시 뉴런 활동, 신경독성(예를 들어, 신경계의 불리한 구조 또는 기능 변화, 감지하기 힘들거나 심한 생화학적 변화, 축삭 변성, 수상 돌기 전정 또는 발아, 시냅스의 손실 또는 재배열, 또는 세포사), 해마 내의 뉴런 흥분성, 뉴런 흥분 독성, 해마 과다 활동 등의 치료를 가능하게 한다.
본 발명은 본 명세서에 참고로 포함된, 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 그리고 바람직한 실시 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이며;
R6은 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며, 여기서 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
(A) Z1 및 Z2가 C이면;
R2는 -할로, -C1-5할로알콕시, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H, 할로, -C1-5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이며;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로프로 필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티아졸, -CN 으로 치환된 사이클로프로필; CN으로 치환된 -사이클로부틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리딜; -F, -OCH3 또는 -CF3 으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일; 3,5-다이메틸아이속사졸 -4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H-피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라졸-4- 일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나;
(B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1-5알킬이면;
R3은 H, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되고;
R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시, -CN, -CO2C1-5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으 로부터 선택되거나;
(C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1-5알콕시이면;
R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
R5는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤 질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할 로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아 제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O-사이클로프로필로 이 루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, 할로, -CN, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되거나;
(E) Z1 또는 Z2 중 하나가 N이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
R4는 H 및 -C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이 고;
R5는 -C1-5알킬, -C1-5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
(F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R4는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN, -CO2C1-5알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되는 구성원이다.
추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 이들 종류로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화학적 실시형태는 AMPA 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량에 AMPA 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, 이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, AMPA 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
다른 측면에서, 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다.
추가의 측면에서, 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
추가의 측면에서, AMPA 수용체 조절제로 유용한 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다. 따라서, 일 실시형태에서, 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물은 AMPA 수용체 활성의 조절 및 본 명세서에 기재된 임의의 상태의 치료에 유용하다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이며;
R6은 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며;
여기서, 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
(A) Z1 및 Z2가 C이면;
R2는 -할로, -C1-5할로알콕시, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H, 할로, -C1-5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이며;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로프로 필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티아졸, -CN 으로 치환된 사이클로프로필; -CN으로 치환된 -사이클로부틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리딜; -F, -OCH3 또는 -CF3 으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일; 1-메틸피라졸-4-일; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H-피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라졸-4-일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되 는 구성원이거나;
(B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1-5알킬이면;
R3은 H, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되고;
R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시, -CN, -CO2C1-5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으 로부터 선택되거나;
(C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1-5알콕시이면;
R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
R5는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤 질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할 로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아 제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O-사이클로프로필로 이 루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, 할로, -CN, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되거나;
(E) Z1 또는 Z2 중 하나가 N이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
R4는 H 및 -C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이 고;
R5는 -C1-5알킬, -C1-5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
(F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R4는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN, -CO2C1-5알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되는 구성원이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 할로인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 -Br 또는 -F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R6이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R6이 H, 할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -CN인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1 및 R6이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2, R3, R4 및 R5가 (A)에 따라 정의되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2, R4 및 R5가 (A)에 따라 정의되며, R3이 H, -Cl, -CN, -CH3 또는 -CH2CN인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2, R4 및 R5가 (A)에 따라 정의되며, R3이 H, -CN인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2 및 R3이 (A)에 따라 정의되며, R5가 -Cl, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H, -OCF3, -CH=CH2, -O-CH2CF3, -O-CH2CF2H, -OCH(CH3)CF3, -CF3, -O-벤질, -CO2CH3, -OCH2CN, 사이클로프로필, 페닐,
Figure pct00003
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2 및 R3이 (A)에 따라 정의되며, R5가 -Cl, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H 또는 -OCF3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2, R3, R4 및 R5가 (B)에 따라 정의되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2, R3, R4 및 R5가 (C)에 따라 정의되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1 및 Z2가 C이고, R2, R3, R4 및 R5가 (D)에 따라 정의되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1이 N이고, Z2가 C이며, R2, R4 및 R5가 (E)에 따라 정의되는화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1이 C이고, Z2가 N이며, R2, R4 및 R5가 (E)에 따라 정의되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z1이 C이고, Z2가 N이며, R4가 H이고, R3이 H 또는 -CF3이며, R5가 (E)에 따라 정의되고, R2가 -Cl, -OCH3, -OCF3, -OCF2H 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Z2가 C이고, Z1이 N이며, R4가 H이고, R5가 (E)에 따라 정의되며, R2가 -Cl, -OCH3 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R2는 할로 또는 -C1-5알킬이며;
R3은 -CN, -OCH3으로 치환된 피페리딘 또는 1-메틸피라졸-4-이고;
R1 및 R6은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R6이 -H, -F 또는 -CH3인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 (A)에 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R2는 할로, -C1-5할로알콕시 또는 -CN이며;
R5는 할로, -CH2CN 또는 -C(CH3)2CN이고;
R1 및 R6은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시형태는 (B)에 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R2는 -C1-5알킬이며;
R5는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시 또는 -CN이고;
R1 및 R6은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시형태는 (C)에 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R2는 -C1-5알콕시이며;
R5는 -C1-5할로알콕시이고;
R1 및 R6은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (III)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R2는 할로 또는 -C1-5할로알콕시이며;
R3은 -CN이고;
R5는 할로이며;
R1 및 R6은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IA)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R2는 할로, -C1-5알킬, -CN 또는 -C1-5할로알콕시이며;
R3은 H 또는 -CN이고;
R4는 H이며;
R5는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -CN, -C(CH3)2CN이고;
R6은 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 또는 -CN이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IA)의 화합물이다: 상기 식에서,
R2는 C1-5할로알콕시 또는 C(CH3)2CN이며;
R3은 H 또는 CN이고;
R4는 H이며;
R5는 할로이고;
R6은 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 또는 -CN이다.
화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물:
[표 1]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 표 2에 나타낸 화합물:
[표 2]
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 (A) 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
Figure pct00023
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이며;
R6은 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며;
여기서, 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
(A) Z1 및 Z2가 C이면;
R2는 -할로, -C1-5할로알콕시, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H, 할로, -C1-5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이며;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로프로 필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티아졸, -CN 으로 치환된 사이클로프로필; -CN으로 치환된 -사이클로부틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리딜; -F, -OCH3 또는 -CF3 으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일; 3,5-다이메틸아이속사졸 -4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H-피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라졸-4- 일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나;
(B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1-5알킬이면;
R3은 H, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되고;
R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시, -CN, -CO2C1-5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으 로부터 선택되거나;
(C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1-5알콕시이면;
R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
R5는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤 질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할 로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아 제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O-사이클로프로필로 이 루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, 할로, -CN, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되거나;
(E) Z1 또는 Z2 중 하나가 N이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
R4는 H 및 -C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이 고;
R5는 -C1-5알킬, -C1-5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
(F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R4는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN, -CO2C1-5알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되는 구성원이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물, 및 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 2의 화합물, 및 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 2의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로이며;
R6은 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며;
여기서, 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
(A) Z1 및 Z2가 C이면;
R2는 -할로, -C1-5할로알콕시, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H, 할로, -C1-5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이며;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로프로 필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티아졸, -CN 으로 치환된 사이클로프로필; ??CN으로 치환된 -사이클로부틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리딜; -F, -OCH3 또는 -CF3으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일; 3,5-다이메틸아이속 사졸-4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H-피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라 졸-4-일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프 로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나;
(B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1-5알킬이면;
R3은 H, -C1-5할로알킬, -CN 및 -CO2C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되고;
R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시, -CN, -CO2C1-5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으 로부터 선택되거나;
(C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1-5알콕시이면;
R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
R5는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤 질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할 로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아 제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O-사이클로프로필로 이 루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, 할로, -CN, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 및 -CO2C1-5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되거나;
(E) Z1 또는 Z2 중 하나가 N이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
R4는 H 및 -C1-5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이 고;
R5는 -C1-5알킬, -C1-5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
(F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R4는 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -CN, -CO2C1-5알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되는 구성원이다.
본 발명의 일 실시형태는 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물, 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA) (및 화학식 (II) 및 화학식 (III))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
AMPA 서브타입의 글루타메이트 수용체는 주로 중추신경계의 흥분성 시냅스의 시냅스후 막에서 발현되는 글루타메이트 의존성 이온 채널이다. AMPA 수용체는 서브유닛의 사량체로 어셈블리된다. 포유동물은 GluA1 내지 GluA4로 불리우는 4개의 AMPA 수용체 서브유닛을 발현한다. 이의 본래의 환경에서, 기공 형성 GluA 사량체는 다수의 보조 단백질과 직접 또는 간접적으로 결합한다. AMPA 수용체 복합체에 관여할 수 있는 각종 단백질이 시냅스의 반응 특성을 조절할 수 있는 뉴런의 능력을 크게 증가시킨다.
AMPA 수용체는 시냅스 간극에 걸쳐서 대부분의 빠른 신경전달을 매개한다. 그러나, AMPA 수용체 활성이 CNS 내에 너무 편재되기 때문에, 일반적인 길항 작용은 CNS의 대부분의 부위에 영향을 미쳐, 모든 알려진 일반적인 AMPA 수용체 길항제에 공통적인 운동실조, 진정 및/또는 현기증과 같은 바람직하지 않은 효과를 초래한다.
상술한 부작용의 문제점을 해결하기 위해, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절에 의해 효과적인 치료제를 제공하며, 또한 비선택성 AMPA 수용체 조절제의 투여와 관련된 부작용을 피하거나 감소시키는 것으로 본 명세서에 제안되어 있다. TARP γ8은 주로 해마 및 피질에서 발현되는 반면에, TARP γ2는 주로 소뇌에서 발현된다. 한 측면에서, TARP γ8의 선택적 조절은 소뇌에서 더 많이 보이는 TARP γ2 결합 AMPA 수용체 복합체의 조절을 잠재적으로 피함으로써, 일반적인 (비TARP 의존성/비선택성) AMPA 길항 작용과 관련된 부작용을 감소시킨다.
예를 들어, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 길항제와 관련된 부작용(예를 들어, 진정, 운동실조 및/또는 현기증)을 감소시키면서 효과적인 항경련/항간질 치료제로서 고려된다. 유사하게, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절을 이용한 해마 과흥분성의 감소는 정신분열증의 증상의 정상화를 가져올 수 있으며, 그 후의 해마 체적의 감소를 방지할 수 있다. 추가의 예에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절을 통한 해마의 흥분성을 선택적으로 경감시키는 것은 양극성 장애의 환자에게 치료상 유효할 수 있을 것이다. 마찬가지로, 해마 내의 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 효과적인 항불안제를 제공할 수 있다.
따라서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절제인 화합물이 본 명세서에 제공된다. TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절제인 화합물은 일반적인 (비TARP 의존성/비선택성) AMPA 수용체 조절제의 부작용(예를 들어, 진정, 운동실조 및/또는 현기증)을 개선시키고/시키거나 제거시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질 TARP γ8과 결합된 GluA1 수용체를 포함하는 복합체의 활성을 선택적으로 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 길항 작용을 의미한다. 다른 실시형태에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 부분 억제를 의미한다. 추가의 실시형태에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 길항 작용은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 음성 알로스테릭 조절을 의미한다.
본 발명은 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 조절에 대하여 선택적이다.
AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증 (ALS), 헌팅턴 무도병, 에이즈 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애, 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증 (길랭 바레 증후군), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 뇌교 수초용해증, 데빅 증후군, 발로병, HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증, 이차 탈수초 질환 (예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등), 정신분열증, 우울증 및 양극성 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, AMPA 매개 질환, 장애 또는 상태는 우울증, 불안장애, 불안 우울증(anxious depression), 외상 후 스트레스 장애, 간질, 정신분열증, 전구성 정신분열증(prodromal schizophrenia) 또는 인지장애이다.
일군의 실시형태에서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 해마 과잉흥분성과 관련된 상태이다. 일 실시형태에서, 뇌에서의 해마 활동을 선택적으로 억제시키는 것을 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌에서의 해마 활동을 선택적으로 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 우울증인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 우울증은 주요 우울증, 정신병적 우울증, 지속성 우울장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 다른 항우울제에 내성이 있는 우울증, 양극성 장애와 관련된 조울증, 외상 후 스트레스 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 실시형태에서, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 간질, 정신분열증 또는 전구성 정신분열증인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 인지장애인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용되는 인지장애는 경도인지장애, 기억상실증, 치매, 섬망, 불안장애와 관련된 인지장애, 기분장애, 정신병적 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 질환을 예방하는데 효과적인데, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 사람의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부의 정의
본 명세서에 사용되는 용어 "을 포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고, 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 C1-6알킬기이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 C1-5알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다.
용어 "할로알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12이고, 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 C1-6할로알킬기이다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 C1-5할로알킬기이다. 하나의 예시적인 치환기는 플루오로이다. 본 발명의 바람직한 치환된 알킬기는 트라이플루오로메틸기와 같은 트라이할로겐화 알킬기를 포함한다. 할로알킬은 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2-CF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 8인 모노사이클릭, 비방향족 탄화수소기를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예로는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알콕시기는 C1-C6알콕시기이다. 일부 실시 형태에서, 알콕시기는 C1-5알콕시기이다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖고, 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 C1-6할로알콕시기이다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 C1-5할로알콕시기이다. 할로알콕시는 -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl, -O-CH2-CF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "티오페닐" 및 "티에닐"은 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "벤질" 및 -CH2-페닐은 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 구조 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 특정된 부분 또는 기가 임의의 특정된 치환기로 선택적으로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라(p)" 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'로 표시될 것이다:
Figure pct00025
피리딜기 상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환기, 메타 위치의 X2 치환기 및 파라 위치의 X3 치환기를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
Figure pct00026
.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 실체(entity)의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충 용액" 또는 "완충액"은 이들의 표준적인 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되어 있는지를 설명하고 있는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S 순위 결정 규칙 (R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 상기 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체, 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하고 있으나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체(enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
본 발명의 화합물은 또한 "회전 이성질체", 즉, 다양한 형태를 유도하는 회전이 방해되어, 하나의 형태 이성질체에서 다른 형태 이성질체로 전환시키기 위해 넘어야 할 회전 에너지 장벽을 형성하는 경우에 발생하는 형태 이성질체로서 존재할 수 있다.
기호
Figure pct00027
및
Figure pct00028
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00029
및
Figure pct00030
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
물결선 "
Figure pct00031
"은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
추가로, 본 명세서에서 주어진 임의의 화학식은 또한, 수화물, 용매화물, 및 그와 같은 화합물의 다형체, 및 그의 혼합물 (비록 그러한 형태가 명쾌하게 열거되지는 않지만)을 말한다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 특정 화합물 또는 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물 또는 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로서 수득되었다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 자연에서 입방체이었다. 다른 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 결정질 형태로서 수득되었다. 더욱 다른 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체성 형태로서, 또는 비정질 형태로서 다수의 다형체 형태 중 하나에서 수득되었다. 다른 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체성 형태 사이의 용액 내에서 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 해리되지 않은 형태의 화합물을 말하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서의 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기는 이들 명명법 예에서 선택되었다; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시적일뿐 제한되지 않는 것이다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 전환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 전환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 전환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 알려진 바처럼, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않으며 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소 또는 삼중 수소(즉, 2H, 3H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 후술하는 반응 도식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나이면, 이러한 지정은 S1 예이 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택의 각각의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 상술한 표기법은 적용가능한 경우, R1,R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, Z1, Z2, PG, LG, Ra, Hal1 및 Hal2와 같은 구성원 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호로 확대 적용한다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 리스트는 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 상술한 표기법은 적용가능한 경우 R1,R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, Z1, Z2, PG, LG, Ra, Hal1 및 Hal2와 같은 구성원 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호로 확대 적용한다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 쇄의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 지방족 쇄를 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 염을 이용한 치료 방법을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))으로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 일반적으로, 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염,석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염,설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에 (예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프럭드럭이 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 다르게는 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
예시적인 프로드럭에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
추가의 프로드럭 유형이 예를 들어, 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 구조의 유리 카르복실기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이
포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[Robinson et al., J Med Chem . 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 프로드럭의 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물 (적용가능한 경우) 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs , Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I) (및 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IA))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 AMPA 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 작용제 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 AMPA 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 AMPA 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약리학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되어 약제의 투여를 용이하게 하고, 그 약제와 상용성인 불활성 물질과 같이, 비독성이고, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
용어 "대상"은 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시형태에서, 질환 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 저지시키거나 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시 형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 말한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 치료적 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 10 mg 내지 약 2.5 g/일이다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 획득되는지의 여부에 관계없이 문맥에 따라 허용되는 경우 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 오렉신 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 오렉신 조절제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비-수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 하기 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에 대하여 상기에 정의한 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
약어
[표 3]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 하기 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다.
반응 도식 A
Figure pct00035
반응 도식 A에 따라, Z1 및 Z2가 C이고, R5가 -Cl이며, Ra가 H인 화학식 (IId)의 페놀 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 PG가 통상적인 페놀 보호기, 예컨대 메톡시메틸 에테르 (MOM)인 보호기 (PG)로 보호하였다. 후속 메틸화, 이어서 할로겐화에 의해 화학식 (IIId)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, -78℃와 같은 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 등 및 친전자성 할로겐 공급원, 예컨대 요오드 중에서 강염기, 예컨대 n-부틸리튬 (n-BuLi) 등과 보호된 페놀의 반응에 의해 Hal1이 -I이고, PG가 메톡시메틸 에테르인 화학식 (IIId)의 화합물을 얻는다. 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 화학식 (IIId)의 화합물에서 보호기를 제거하여, R2a가 -OH인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 다이옥산, 에테르 등에서 산, 예컨대 HCl과의 반응에 의해 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 상기 산은 다이옥산 중의 HCl이다. 유사한 방법에서, 상술한 방법을 사용하여, 하나의 Z1 또는 Z2가 N이고, R5가 -Cl이며, Ra가 H인 화학식 (IId)의 화합물을 또한 적합한 보호기로 보호하여, 화학식 (IIId)의 화합물을 얻는다. 상술한 메탈화/할로겐화 조건 하에 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜, 하나의 Z1 또는 Z2가 N이고, R5가 -Cl이며, Ra가 H이고, Hal1이 -I인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다. 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 화학식 (III)의 화합물에서 보호기를 제거하여, R2a가 -OH인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다.
대안적인 방법에서, -78℃와 같은 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 등, 친전자성 할로겐 공급원, 예컨대 I2, Br2, N-요오도석신이미드 (NIS), N-브로모석신이미드 (NBS) 등에서, Ra가 -C1-5할로알킬이고, R5가 -Cl인 화학식 (IId)의 화합물을 강염기, 예컨대 n-부틸리튬 (n-BuLi) 등으로 탈양성자화하여, Hal1이 -I 또는 -Br이고, R2a가 -C1-5할로알콕시이며, R5가 -Cl인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다.
약 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔 등에서, Z1 및 Z2가 C이고, R4a가 -OH이며, R5가 -Cl이고, Ra가 -C1-5할로알킬인 화학식 (IId)의 페놀 화합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨과 반응시켜, R4a가 -OLG이고, LG가 트라이플레이트인 화학식 (IIIa)의 활성화 화합물을 얻는다. 통상적인 가열을 사용하여, 120℃와 같은 온도에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 (IIIa)의 화합물의 -OLG (여기서, LG는 트라이플레이트임)를 시안화물 공급원, 예컨대 시안화아연으로 치환하여, R4a가 -CN인 화학식 (IIIa)의 벤조니트릴 화합물을 얻는다. 통상적인 가열을 사용하여 60℃와 같은 온도에서 16시간 동안 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 R4a가 -CN인 화학식 (IIIa)의 벤조니트릴 화합물을 혼합된 Zn/Li 염기, 예컨대 아연 클로로 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드 염화리튬 착물 (TMPZnCl*LiCl)로 탈양성자화한 다음, 60℃와 같은 온도에서 친전자체, 예컨대 요오드로 처리하여, R4가 -CN이고, Hal1이 -I인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 B
Figure pct00036
반응 도식 B에 따라, 염기, 예컨대 수산화칼륨, 탄산세슘 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF, 물 등에서 통상적인 가열 및 냉각을 사용하여 -78℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, R5가 할로이고, Z1 또는 Z2가 C 또는 N (여기서, Z1 및 Z2 모두가 N일 수 없음)이며, Hal1이 -I이고, Ra가 H인 화학식 (V)의 화합물을 알킬화 시약, 예컨대 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트 또는 다이에틸 (브로모다이플루오로메틸)포스포네이트로 처리하여, R2가 -C1-5할로알콕시인 화학식 (VI)의 다이플루오로메톡시 화합물을 얻는다.
염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 통상적인 냉각 및 가열을 사용하여 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서, R5가 할로이고, Z1 또는 Z2가 C 또는 N (여기서, Z1 및 Z2 모두가 N일 수 없음)이며, Hal1이 -I이고, Ra가 H인 화학식 (V)의 화합물을 알킬화 시약, 예컨대 다이브로모다이플루오로메탄 등으로 처리하여, 화학식 (VII)의 브로모다이플루오로메톡시 화합물을 얻는다. 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 통상적인 냉각을 사용하여 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 화학식 (VII)의 브로모다이플루오로메톡시 화합물을 플루오라이드 공급원, 예컨대 은 테트라플루오로보레이트로 처리하여, R2가 -C1-5할로알콕시인 화학식 (VI)의 트라이플루오로메톡시 화합물을 얻는다.
반응 도식 C
Figure pct00037
반응 도식 C에 따라, 적합한 촉매, 예컨대 AIBN, ABCN 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 사염화탄소 중에서, 통상적인 가열을 사용하여 90℃와 같은 온도에서, R2가 할로이고, R5a가 -CH3이며, Hal1가 -I인 화학식 (VIII)의 화합물을 브롬화 시약, 예컨대 NBS로 처리하여, R5a가 -CH2Br인 메틸브로마이드 화합물을 얻는다. 적합한 용매, 예컨대 DMF 및 물 중에서, 통상적인 가열을 사용하여 40℃와 같은 온도에서, R5a가 -CH2Br인 메틸브로마이드 화합물을 시안화물 공급원, 예컨대 시안화칼륨과 후속 반응시켜, R5가 -CH2CN인 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다.
염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드 (LDA), NaH 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서, 통상적인 냉각을 사용하여 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서, R5가 -CH2CN인 화학식 (IX)의 화합물을 알킬화제, 예컨대 요오도메탄, 1,2-다이브로모에탄, 1,3-다이브로모프로판 등과 추가로 반응시켜, R5가 -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN 또는 CN으로 치환된 -C3-6사이클로알킬인 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 D
Figure pct00038
반응 도식 D에 따라, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 R2가 -할로이고, R5a가 -CH2Br이며, Hal1이 -I인 화학식 (IX)의 메틸브로마이드 화합물을 시판되거나 합성에 의해 입수가능한 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 아민, 예컨대 모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페라진 등과 치환 반응으로 반응시켜, R2가 -Cl이고, R5가 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 아민, 예컨대 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 N-메틸피페라지닐이고, Hal1이 -I인 화학식 (X)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 E
Figure pct00039
반응 도식 D에 따라, R3이 -Br이고, Hal1이 -Br인 화학식 (XI)의 화합물을, 당업자에게 공지된 조건 하에 아민화하여, 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 등, 포스핀 리간드, 예컨대 BINAP 등, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드 (NaOt-Bu) 등의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 통상적인 또는 마이크로파 가열을 사용하여 140℃와 같은 온도에서, R3이 -Br이고, Hal1이 -Br인 화학식 (XI)의 화합물을 적합한 1차 또는 2차 사이클릭 또는 비사이클릭(acyclic) 아민으로 처리하여, R2가 -Cl이고, R3이 4-메톡시피페라디닐이며, Hal1이 -Br인 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다.
당업자에게 공지된 스즈키(Suzuki) 반응 조건 하에 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)-CH2Cl2, PdCl2(dtbpf) 등, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨 등의 존재 하에 용매, 예컨대 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 통상적인 또는 마이크로파 가열을 사용하여 100℃와 같은 온도에서, R2가 -Cl이고, R3이 -Br이며, Hal1이 -Br인 화학식 (VII)의 화합물을 시판되거나 합성에 의해 입수가능한, 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 커플링하여, R2가 -Cl이고, R3이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, Hal1이 -Br인 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 E
Figure pct00040
반응 도식 E에 따라, 적합한 용매, 예컨대 AcOH 중에서 시판되거나 합성에 의해 입수가능한, R6이 C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시 또는 -C1-5알콕시인 화학식 (XIII)의 이사틴 화합물을 친전자성 할로겐 공급원, 예컨대 브롬으로 처리하여, Hal2가 -Br인 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는다. 적합한 용매, 예컨대 n-부탄올 중에서 통상적인 가열을 사용하여 80℃와 같은 온도에서, 화학식 (XIV)의 화합물을 하이드라진으로 처리한 다음, 염기, 예컨대 트라이메틸아민으로 처리하고, 100℃와 같은 온도에서 추가로 가열하여, Hal2가 -Br이고, R6이 C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시 또는 -C1-5알콕시인 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다.
대안적인 방법에서, 용매, 예컨대 TFA 중에서 통상적인 냉각을 사용하여 0℃와 같은 온도에서, R6이 할로, -C1-5알킬 또는 -CN인 화학식 (XVI)의 인돌론 화합물을 친전자성 할로겐 공급원, 예컨대 NBS로 처리하여, Hal2가 -Br이고, R6이 할로, -C1-5알킬 또는 -CN인 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 F
Figure pct00041
반응 도식 F에 따라, 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)-CH2Cl2, Pd2(dba)3 등, 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 다이옥산, DMF 등에서 통상적인 가열을 사용하여 60 내지 85℃의 범위의 온도에서 약 12 내지 18시간 동안, 시판되거나 합성에 의해 입수가능한, R1이 -H 또는 할로이고, R6이 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알콕시 또는 -CN이며, Hal2가 -Br인 화학식 (XV)의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론으로 처리하여, 화학식 (XVII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 G
Figure pct00042
반응 도식 G에 따라, 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)-CH2Cl2, PdCl2(dtbpf), Pd2(dba)3 등의 존재 하에, 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨 등이 있거나 없이, 용매, 예컨대 톨루엔, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물에서 통상적인 또는 마이크로파 가열을 사용하여 100℃와 같은 온도에서, Hal2가 -Br이고, R1 및 R6이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 화학식 (XV)의 화합물을 시판되거나 합성에 의해 입수가능한, 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜 보론산 또는 에스테르와 스즈키 반응으로 커플링하여, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 H
Figure pct00043
반응 도식 H에 따라, 상술한 방법을 사용하여, R1 및 R6이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 화학식 (XVII)의 화합물을 상기 반응 도식에서 상술한 바와 같이, 시판되거나 합성에 의해 입수가능한, 적절하게 치환된 화학식 (IV), 화학식 (VI), 화학식 (IX), 화학식 (X) 또는 화학식 (XII)의 화합물과 스즈키 반응으로 커플링하여, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민은 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태가 얻어진다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매 (극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함) 또는 비극성 용매 (비극성 용매의 혼합물을 포함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상술한 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기의 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터(Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트(Discover instrument)에서 행하였다.
연속류(continuous flow) 조건 하에 행해진 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 흐른다"는 것은 달리 지시하지 않는 한, 1/16" PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌) 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))로 일렬로 늘어선 케믹스 퓨전 100 터치 시린지 펌프(Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump)의 사용을 말한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피 (FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
또는
이너트실(Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈(Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 x 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 x 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토 그래피 (SFC)를 자스코(Jasco) 분취용 SFC 시스템, 베르거 인스트루먼츠(Berger instruments) (APS 1010) 상의 SFC 시스템 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션(PIC SOLUTION)) 중 하나에서 수행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 bar에서 수행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 12.0, 켐드로우 울트라 14.0 (매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 ACD/네임(Name) 버전 10.01 (어드밴스드 케미스트리(Advanced Chemistry))을 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 나타낸 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 1 - 클로로 -2- 요오도 -3-( 트라이플루오로메톡시 )벤젠.
Figure pct00044
THF (100 mL) 중의 1-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (20 g, 102 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-부틸리튬 (2.5 M/헥산, 41 mL, 102 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후, -78℃에서 30분에 걸쳐 THF (100 mL) 중의 요오드 (26 g, 102 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 온도를 -78℃에서 1시간 동안 유지한 후, 실온으로 가온시켜, 총 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 오일로서의 표제 화합물 (28 g, 85% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3)δ 7.40 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.16 (dt, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H).
중간체 2: 2 -(3- 클로로 -2- 요오도페닐 ) 아세토니트릴 .
Figure pct00045
단계 A: 1-( 브로모메틸 )-3- 클로로 -2- 요오도벤젠. CCl4 (12 mL) 중의 1-클로로-2-요오도-3-메틸벤젠 (4.0 g, 16 mmol)의 용액에, N-브로모석신이미드 (5.6 g, 32 mmol) 및 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴) (AIBN) (3.9 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 5% EtOAc /헥산)에 의해 오일로서의 표제 화합물 (3.7 g, 70% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.37 (m, 2H), 7.29 ― 7.23 (m, 1H), 4.65 (s, 2H).
단계 B: 2-(3-클로로-2-요오도페닐)아세토니트릴. DMF (13 mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-요오도벤젠 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 수중 (1.3 mL) 시안화칼륨 (236 mg, 3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서의 생성물 (770 mg, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H).
중간체 3: 2 - 클로로 -3- 요오도 -4-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
Figure pct00046
단계 A: 2- 클로로 -4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐트라이플루오로메탄설포네이트. 톨루엔 (12.5 mL) 중의 2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페놀 (1.0 g, 4.7 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 30 wt% 인산칼륨 수용액 (12.5 mL)을 첨가하였다. 10분 후에 0℃에서, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (0.95 mL, 5.7 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수상을 분리하고, 유기상을 물로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻어 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B. 2 - 클로로 -4-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐트라이플루오로메탄설포네이트를 DMF (4.0 mL)에 용해시킨 다음, 시안화아연 (681 mg, 5.8 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) (335 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시킨 후, 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해 오일로서의 표제 화합물 (220 mg, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.66 6.56 (m, 1H).
단계 C: 2- 클로로 -3- 요오도 -4- (트라이플루오로메톡시)벤조니트릴. THF (0.5 mL) 중의 2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴 (90 mg, 0.41 mmol)의 용액에 TMPZnCl*LiCl (1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. THF (2.0 mL) 중의 요오드 (101 mg, 0.40 mmol)의 용액을 따뜻한 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭(quenched)하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (105 mg, 74% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 (dq, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H).
중간체 4: 7 - 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00047
다이옥산 (8.0 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로인돌린-2-온 (585 mg, 2.54 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (500 mg, 5.0 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론 (775 mg, 3.05 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (186 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 탈기시킨 후, 2시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하여, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 DCM으로 트리튜레이션(triturated)하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (535 mg, 75% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C14H17BFNO3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.37 ― 7.26 (m, 1H), 7.30 ― 7.20 (m, 1H), 3.57 ― 3.56 (m, 2H), 1.28 (s, 12H).
중간체 5: 7 - 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00048
5-브로모-7-플루오로인돌린-2-온 대신 5-브로모-7-메틸인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (54% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C16H12ClF2NO2에 대한 질량 계산치, 273.1; m/z 실측치, 275.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (s, 12H).
중간체 6: 4 - 클로로 -3- 요오도 - 2-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
Figure pct00049
THF (2.5 mL) 중의 4-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴 (1.0g, 4.5 mmol)의 용액에 TMPZnCl.LiCl (1.0 M, 4.4 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. THF (2.5 mL) 중의 요오드 (1.1g, 4.5 mmol)의 용액을 따뜻한 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭(quenched)하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (980 mg, 62% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 ㎐, 1H).
중간체 7: 3 ,5- 다이클로로 -4- 요오도 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00050
4-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴 대신 3,5-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하고 60℃에서 15분 대신 16시간 동안 가열하여, 표제 화합물을 중간체 6과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H).
중간체 8: 3 - 클로로 -4- 요오도 -5-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘.
Figure pct00051
단계 A: 3- 클로로 -5- (메톡시메톡시)피리딘. 건조 THF (50 mL) 중의 5-클로로피리딘-3-올 (5g, 38.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (21.6g, 193 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 메틸 에테르 (7.4 mL, 96.5 mmol)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 오일로서의 표제 화합물 (4.3g, 65% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C7H8ClNO2에 대한 질량 계산치, 173.0; m/z 실측치, 174.0 [M+H]+.
단계 B: 3- 클로로 -4- 요오도 -5- (메톡시메톡시)피리딘. THF (20 mL) 중의 3-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘 (3.4g, 19.7 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-부틸리튬 (2.5 M/헥산, 13 mL, 102 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후, -78℃에서 30분에 걸쳐 THF (20 mL) 중의 요오드 (6.6 g, 26 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 이어서 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.8g, 47% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C7H7ClINO2에 대한 질량 계산치, 298.9; m/z 실측치, 300.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
단계 C: 5- 클로로 -4- 요오도피리딘 -3- 올. 3-클로로-4-요오도-5-(메톡시메톡시)피리딘 (2.8g, 9.2 mmol)을 4N HCl/다이옥산 (15 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, DCM으로 세정하여, 표제 화합물 (2.2 g, 93% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C5H3ClINO에 대한 질량 계산치, 254.9; m/z 실측치, 255.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29 (s, 3H).
단계 D: 3-( 브로모다이플루오로메톡시 )-5- 클로로 -4- 요오도피리딘. DMF (20 mL) 중의 5-클로로-4-요오도피리딘-3-올 (1.6g, 6.3 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (1.3g, 31.3 mmol)을 분액으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DMF (5.0 mL) 중의 다이브로모다이플루오로메탄 (4.6 mL, 50.1 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 칼륨 tert-부톡사이드 (2.1g, 18.8 mmol)를 분액으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 바이알에서 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (350 mg, 15% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C5H3ClINO에 대한 질량 계산치, 382.8; m/z 실측치, 383.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.48 (t, J = 1.6 ㎐, 1H).
단계 E: 3- 클로로 -4- 요오도 -5- (트라이플루오로메톡시)피리딘. DCM (20 mL) 중의 3-(브로모다이플루오로메톡시)-5-클로로-4-요오도피리딘 (306 mg, 0.8 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 은 테트라플루오로보레이트 (341 mg, 1.7 mmol)를 분액으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 혼합물을 DCM (x 2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (160 mg, 62% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (q, J = 1.4 ㎐, 1H).
중간체 9: 3 - 클로로 -4- 요오도 -5-( 다이플루오로메톡시 )피리딘.
Figure pct00052
DMF (16 mL) 중의 5-클로로4-요오도피리딘-3-올 (1g, 3.9 mmol)의 용액에 수중 (4 mL) 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트 (1.2g, 7.8 mmol)의 용액을 첨가한 다음, Cs2CO3 (3.8g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하여, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (326 mg, 27% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.31 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 72.5 ㎐, 1H).
중간체 10: 7 - 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00053
단계 A: 5- 브로모 -7- 클로로인돌린 -2- 온. TFA (11 mL) 중의 7-클로로인돌린-2-온 (1 g, 6.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N-브로모석신이미드 (1g, 6.0 mmol)를 분액으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 진공 하에 TFA를 DCM (25 mL), 이어서 EtOAc으로 농축시켰다. 조 생성물을 에탄올로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (861 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C8H5BrClNO에 대한 질량 계산치, 244.9; m/z 실측치, 246.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H).
단계 B: 7- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2- 온. 5-브로모-7-플루오로인돌린-2-온 대신 5-브로모-7-클로로인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (84% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C14H17BClNO3에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.60 (t, J = 1.0 ㎐, 2H), 1.28 (s, 12H).
중간체 11: 7 -에틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00054
단계 A에서 7-클로로인돌린-2-온 대신 7-에틸인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 10과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H22BNO3에 대한 질량 계산치, 287.2; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.10 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간체 12: 2 -옥소-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -7- 카르보니트릴 .
Figure pct00055
단계 A에서 5-브로모-7-클로로인돌린-2-온 대신 5-브로모-2-옥소인돌린-7-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 10과 유사한 방식으로 제조하였다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물 (203 mg, 62%)을 얻었다. MS (ESI): C15H17BN2O3에 대한 질량 계산치, 284.1; m/z 실측치, 285.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 7.73 ― 7.68 (m, 1H), 7.70 ― 7.65 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
중간체 13: 5 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-7-( 트라이플루오로메틸 )인돌린-2-온.
Figure pct00056
단계 A: 5- 브로모 -7-( 트라이플루오로메틸 ) 인돌린 -2,3- 다이온. AcOH (2.3 mL) 중의 7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2,3-다이온 (0.5 g, 2.3 mmol)의 현탁액에 브롬 (0.14 mL, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 24시간 후 추가로 100 μL의 브롬을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한 후, 얼음에 부어, 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 H2O로 세정하여, 주황색 고체로서의 표제 화합물 (585 mg, 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 8.07 ― 7.99 (m, 1H), 7.99 ― 7.91 (m, 1H).
단계 B: 5- 브로모 -7-( 트라이플루오로메틸 ) 인돌린 -2- 온. n-부탄올 (20 mL) 중의 5-브로모-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2,3-다이온 (585 mg, 1.99 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (117 μL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 온도를 80℃에서 유지하고, TEA (277 μL, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 온도를 100℃로 증가시키고, 반응물을 24시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (496 mg, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.71 ― 7.67 (m, 1H), 7.65 ― 7.61 (m, 1H), 3.65 ― 3.55 (m, 2H).
단계 C: 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-7-( 트라이플루오로메틸 )인돌린-2-온. 다이옥산 (1.2 mL) 중의 5-브로모-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (70 mg, 0.71 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론 (110 mg, 0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (26 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 탈기시킨 후, 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하여, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 농축시켰다. 정제 (FFC, SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산) 원하는 생성물 (72 mg, 62% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C15H17BF3NO3에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
중간체 14: 5 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-7-( 트라이플루오로메톡시 )인돌린-2-온.
Figure pct00057
단계 A에서 7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2,3-다이온 대신 7-(트라이플루오로메톡시)인돌린-2,3-다이온을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 13과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17BF3NO4에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 7.52 ― 7.44 (m, 1H), 7.39 ― 7.34 (m, 1H), 3.64 ― 3.56 (m, 2H), 1.28 (s, 12H).
중간체 15: 7 - 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00058
단계 A에서 7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2,3-다이온 대신 7-메톡시인돌린-2,3-다이온을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 13과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H20BNO4에 대한 질량 계산치, 289.2; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.28 (s, 12H).
실시예 1: 5 -(2,6- 다이메틸페닐 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00059
톨루엔 (1.0 mL) 중의 (2,6-다이메틸페닐)보론산 (71 mg, 0.47 mmol), 5-브로모인돌린-2-온 (50 mg, 0.24 mmol), 인산칼륨 (150 mg, 0.71 mmol), 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (9.7 mg, 0.024 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.4 mg, 0.006 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 실리카 겔 컬럼으로 직접 옮기고, 플래시 크로마토그래피 (0 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (56 mg, 61% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C16H15NO에 대한 질량 계산치, 237.1; m/z 실측치, 238.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.06-6.90 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.04 (s, 6H).
실시예 2: 5 -(2- 브로모 -6- 클로로페닐 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00060
4:1의 다이옥산: 물 (3.0 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (250 mg, 0.96 mmol), 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 (373 mg, 1.2 mmol) 및 인산칼륨 (410 mg, 1.9 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수층을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물 (189 mg, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C14H9BrClNO에 대한 질량 계산치, 321.0; m/z 실측치, 321.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.11 ― 6.97 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 0.6 ㎐, 1H), 3.53 (s, 2H).
실시예 3: 5 -(2- 클로로 -6- 메틸 -페닐) 인돌린 -2-온.
Figure pct00061
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-메틸벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H12ClNO에 대한 질량 계산치, 257.1; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.36 ― 7.28 (m, 1H), 7.23 ― 7.14 (m, 2H), 7.10 ― 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.62 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 2.10 (s, 3H).
실시예 4: 5 -(2,6- 다이클로로페닐 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00062
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1,3-다이클로로-2-요오도벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H9Cl2NO에 대한 질량 계산치, 277.0; m/z 실측치, 278.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 7.5 ㎐, 1H), 7.16 ― 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H).
실시예 5: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00063
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (중간체 1)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3NO2에 대한 질량 계산치, 327.0; m/z 실측치, 327.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.44 (m, 2H), 7.16 ― 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.54 (s, 2H).
실시예 6: 2 -[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00064
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-(3-클로로-2-요오도페닐)아세토니트릴 (중간체 2)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClN2O에 대한 질량 계산치, 282.1; m/z 실측치, 283.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 7.64 ― 7.38 (m, 3H), 7.13 ― 7.00 (m, 2H), 6.95 ― 6.91 (m, 1H), 3.73 ― 3.69 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.58 ― 3.49 (d, J = 15.9 ㎐, 2H).
실시예 7 내지 실시예 80은 예측(prophetic) 화합물이며, 실시예 2와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 7. 4 - 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)-2-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
Figure pct00065
예측된 화학식: C16H8ClF3N2O2, 정확한 질량: 352.02
실시예 8. 5 -(5- 클로로 -2- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00066
예측된 화학식: C15H12ClNO, 정확한 질량: 257.06
실시예 9. 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00067
예측된 화학식: C15H9ClF3NO, 정확한 질량: 311.03
실시예 10: 5 -(2- 아이소부톡시 -5- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00068
예측된 화학식: C19H21NO2, 정확한 질량: 295.16
실시예 11: 5 -(5- 클로로 -2- 아이소프로폭시 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00069
예측된 화학식: C17H16ClNO2, 정확한 질량: 301.09
실시예 12: 5 -(2,5- 다이클로로페닐 )- 인돌린 -2-온.
Figure pct00070
예측된 화학식: C14H9Cl2NO, 정확한 질량: 277.01
실시예 13: 5 -(2- 클로로 -5- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00071
예측된 화학식: C15H12ClNO, 정확한 질량: 257.06
실시예 14: 5 -[2- 아이소프로폭시 -5-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00072
예측된 화학식: C18H16F3NO2, 정확한 질량: 335.11
실시예 15: 5 -(2,6- 다이클로로 -3- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00073
예측된 화학식: C15H11Cl2NO, 정확한 질량: 291.02
실시예 16: 5 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00074
예측된 화학식: C15H9ClF3NO, 정확한 질량: 311.03
실시예 17: 5 -(2- 벤질옥시 -6- 플루오로 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00075
예측된 화학식: C21H16FNO2, 정확한 질량: 333.12
실시예 18: 5 -[3- 클로로 -2-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00076
예측된 화학식: C15H9ClF3NO2, 정확한 질량: 327.03
실시예 19: 5 -[3- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00077
예측된 화학식: C15H9ClF3NO, 정확한 질량: 311.03
실시예 20: 5 -(2- 클로로 -6- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00078
예측된 화학식: C15H12ClNO, 정확한 질량: 257.06
실시예 21: 3 - 메틸 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00079
예측된 화학식: C16H12N2O, 정확한 질량: 248.09
실시예 22: 4 - 메틸 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00080
예측된 화학식: C16H12N2O, 정확한 질량: 248.09
실시예 23: 4 - 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00081
예측된 화학식: C15H9ClN2O, 정확한 질량: 268.04
실시예 24: 메틸 3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00082
예측된 화학식: C16H12ClNO3, 정확한 질량: 301.05
실시예 25: 메틸 2- 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00083
예측된 화학식: C16H12ClNO3, 정확한 질량: 301.05
실시예 26: 메틸 4- 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00084
예측된 화학식: C16H12ClNO3, 정확한 질량: 301.05
실시예 27: 메틸 3- 메틸 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00085
예측된 화학식: C17H15NO3, 정확한 질량: 281.11
실시예 28: 메틸 2- 메틸 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00086
예측된 화학식: C17H15NO3, 정확한 질량: 281.11
실시예 29: 메틸 4- 메틸 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00087
예측된 화학식: C17H15NO3, 정확한 질량: 281.11
실시예 30: 메틸 2- 메톡시 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일) 벤조에이트 .
Figure pct00088
예측된 화학식: C17H15NO4, 정확한 질량: 297.10
실시예 31: 5 -(2,6- 다이플루오로페닐 )- 인돌린 -2-온.
Figure pct00089
예측된 화학식: C14H9F2NO, 정확한 질량: 245.07
실시예 32: 5 -(2- 클로로 -6- 플루오로 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00090
예측된 화학식: C14H9ClFNO, 정확한 질량: 261.04
실시예 33: 5 -(2- 플루오로 -6- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00091
예측된 화학식: C15H12FNO, 정확한 질량: 241.09
실시예 34: 5 -(2- 플루오로 -6- 메톡시 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00092
예측된 화학식: C16H15NO2, 정확한 질량: 253.11
실시예 35: 3 - 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00093
예측된 화학식: C15H9ClN2O, 정확한 질량: 268.04
실시예 36: 5 -[2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00094
예측된 화학식: C16H12F3NO, 정확한 질량: 291.09
실시예 37: 5 -(8- 퀴놀릴 )- 인돌린 -2-온.
Figure pct00095
예측된 화학식: C17H12N2O, 정확한 질량: 260.09
실시예 38: 5 -[2- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00096
예측된 화학식: C16H12F3NO, 정확한 질량: 291.09
실시예 39: 5 -[2- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00097
예측된 화학식: C15H9ClF3NO, 정확한 질량: 311.03
실시예 40: 2 - 아이소프로폭시 -6-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00098
예측된 화학식: C18H16N2O2, 정확한 질량: 292.12
실시예 41: 2 - 브로모 -6-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00099
예측된 화학식: C15H9BrN2O, 정확한 질량: 311.99
실시예 42: 5 -(2- 클로로 -3- 메틸 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00100
예측된 화학식: C15H12ClNO, 정확한 질량: 257.06
실시예 43: 2 -(2- 옥소인돌린 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )벤조니트릴.
Figure pct00101
예측된 화학식: C16H9F3N2O, 정확한 질량: 302.07
실시예 44: 5 -(2,3,6- 트라이클로로페닐 )- 인돌린 -2-온.
Figure pct00102
예측된 화학식: C14H8Cl3NO, 정확한 질량: 310.97
실시예 45: 2 - 메틸 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴
Figure pct00103
예측된 화학식: C16H12N2O, 정확한 질량: 248.09
실시예 46: 2 - 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00104
예측된 화학식: C15H9ClN2O, 정확한 질량: 268.04
실시예 47: 5 -(3,5- 다이클로로 -4- 피리딜 )- 인돌린 -2-온.
Figure pct00105
예측된 화학식: C13H8Cl2N2O, 정확한 질량: 278.00
실시예 48: 5 -(2- 클로로 -4- 메틸 -3- 피리딜 )- 인돌린 -2-온.
Figure pct00106
예측된 화학식: C14H11ClN2O, 정확한 질량: 258.06
실시예 49: N - 메틸 -2-[2-(2- 옥소인돌린 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 아세트아미드.
Figure pct00107
예측된 화학식: C18H15F3N2O2, 정확한 질량: 348.11
실시예 50: 5 -[2- 클로로 -6-(2- 푸릴메틸아미노 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00108
예측된 화학식: C19H15ClN2O2, 정확한 질량: 338.08
실시예 51: 5 -[2- 클로로 -6-(3- 푸릴메틸아미노 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00109
예측된 화학식: C19H15ClN2O2, 정확한 질량: 338.08
실시예 52: 5 -[2- 아이소프로폭시 -6-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00110
예측된 화학식: C18H16F3NO3, 정확한 질량: 351.11
실시예 53: 5 -[2-( 사이클로프로필메톡시 )-6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00111
예측된 화학식: C19H16F3NO3, 정확한 질량: 363.11
실시예 54: 5 -[2- 클로로 -6-( 사이클로프로폭시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00112
예측된 화학식: C17H14ClNO2, 정확한 질량: 299.07
실시예 55: 5 -[2- 클로로 -6-( 사이클로프로필메톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00113
예측된 화학식: C18H16ClNO2, 정확한 질량: 313.09
실시예 56: (±) -5-[2- 클로로 -6-[(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐]-인돌린-2-온.
Figure pct00114
예측된 화학식: C18H14ClF2NO2, 정확한 질량: 349.07
실시예 57: 5 -[2- 클로로 -6-( 다이플루오로메톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00115
예측된 화학식: C15H10ClF2NO2, 정확한 질량: 309.04
실시예 58: 5 -[2- 클로로 -6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00116
예측된 화학식: C16H11ClF3NO2, 정확한 질량: 341.04
실시예 59: 5 -[2- 클로로 -6-(2,2- 다이플루오로에톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00117
예측된 화학식: C16H12ClF2NO2, 정확한 질량: 323.05
실시예 60: 2 -[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일) 페녹시 ] 아세토니트릴 .
Figure pct00118
예측된 화학식: C16H11ClN2O2, 정확한 질량: 298.05
실시예 61: 5 -(2- 벤질옥시 -6- 클로로 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00119
예측된 화학식: C21H16ClNO2, 정확한 질량: 349.09
실시예 62: tert -부틸 3-[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일) 페녹시 ] 아제티딘 -1- 카르복실레이트 .
Figure pct00120
예측된 화학식: C22H23ClN2O4, 정확한 질량: 414.13
실시예 63: 5 -(2- 클로로 -6-티아졸-5- 일옥시 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00121
예측된 화학식: C17H11ClN2O2S, 정확한 질량: 342.02
실시예 64: 5 -[2-(2,2- 다이플루오로에톡시 )-6- 메톡시 -페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00122
예측된 화학식: C17H15F2NO3, 정확한 질량: 319.10
실시예 65: 5 -[2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00123
예측된 화학식: C17H14F3NO3, 정확한 질량: 337.09
실시예 66: 5 -(2- 벤질옥시 -6- 메톡시 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00124
예측된 화학식: C22H19NO3, 정확한 질량: 345.14
실시예 67: 5 -[2-[(4- 플루오로페닐 ) 에톡시 ]-6- 메톡시 -페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00125
예측된 화학식: C22H18FNO3, 정확한 질량: 363.13
실시예 68: 5 -[2- 아이소프로폭시 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00126
예측된 화학식: C18H16F3NO2, 정확한 질량: 335.11
실시예 69: 5 -[2- 클로로 -3-( 사이클로프로폭시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00127
예측된 화학식: C17H14ClNO2, 정확한 질량: 299.07
실시예 70: 5 -(2- 클로로 -3- 아이소프로폭시 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00128
예측된 화학식: C17H16ClNO2, 정확한 질량: 301.09
실시예 71: (±) -5-[2- 클로로 -3-[(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 메톡시 ]페닐]-인돌린-2-온.
Figure pct00129
예측된 화학식: C18H14ClF2NO2, 정확한 질량: 349.07
실시예 72: 5 -[2- 클로로 -3-(2,2- 다이플루오로에톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00130
예측된 화학식: C16H12ClF2NO2, 정확한 질량: 323.05
실시예 73: 5 -[2- 클로로 -3-( 다이플루오로메톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00131
예측된 화학식: C15H10ClF2NO2, 정확한 질량: 309.04
실시예 74: tert -부틸 3-[2- 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일) 페녹시 ] 아제티딘 -1- 카르복실레이트 .
Figure pct00132
예측된 화학식: C22H23ClN2O4, 정확한 질량: 414.13
실시예 75: 5 -(3- 클로로 -2- 아이소프로폭시 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00133
예측된 화학식: C17H16ClNO2, 정확한 질량: 301.09
실시예 76: (±)-5-[2- 클로로 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00134
예측된 화학식: C17H13ClF3NO2, 정확한 질량: 355.06
실시예 77: (±)-5-[2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00135
예측된 화학식: C18H16F3NO3, 정확한 질량: 351.11
실시예 78: 2 -[3,4- 다이클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00136
예측된 화학식: C16H10Cl2N2O, 정확한 질량: 316.02
실시예 79: 2 -[2-(2- 옥소인돌린 -5-일)-3- 트라이플루오로메톡시 )페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00137
예측된 화학식: C17H11F3N2O2, 정확한 질량: 332.08
실시예 80: (±)-2-[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 프로판니트릴 .
Figure pct00138
예측된 화학식: C17H13ClN2O, 정확한 질량: 296.07
실시예 81: 2 -[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐]-2- 메틸 - 프로판니트릴 .
Figure pct00139
단계 A: 2-(3- 클로로 -2- 요오도페닐 )-2- 메틸프로판니트릴. DMF (5.0 mL) 중의 60 wt% 수소화나트륨/광유 (180 mg, 4.5 mmol)의 얼음 냉각 용액에 THF (2.5 mL) 중의 2-(3-클로로-2-요오도페닐) 아세토니트릴 (250 mg, 0.90 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄 (0.06 mL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (1.0 mL)로 켄칭하여, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc 및 1N HCl에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 오일로서의 생성물 (370 mg, 90% 수율)을 얻고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 B: 2-(3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐)-2- 메틸프로판니트릴. 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-(3-클로로-2-요오도페닐)-2-메틸프로판니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClFN2O에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.7 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 7.64 ― 7.53 (m, 2H), 7.50 ― 7.40 (m, 1H), 7.08 ― 6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.59 ― 3.41 (m, 2H), 1.57 (s, 6H).
실시예 82 내지 실시예 114, 실시예 116, 및 실시예 120은 예측 화합물이며, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 82: 1 -[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 사이클로프로판카르보니트릴 .
Figure pct00140
예측된 화학식: C18H13ClN2O, 정확한 질량: 308.07
실시예 83: 1 -[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 사이클로부탄카르보니트릴 .
Figure pct00141
예측된 화학식: C19H15ClN2O, 정확한 질량: 322.09
실시예 84: 2 -[2- 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00142
예측된 화학식: C16H11ClN2O, 정확한 질량: 282.06
실시예 85: 2 -[2,4- 다이클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00143
예측된 화학식: C16H10Cl2N2O, 정확한 질량: 316.02
실시예 86: 2 -[3- 브로모 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00144
예측된 화학식: C16H11BrN2O, 정확한 질량: 326.01
실시예 87: 2 -[3-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00145
예측된 화학식: C22H15FN2O, 정확한 질량: 342.12
실시예 88: 2 -[3-(2- 플루오로페닐 )-2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00146
예측된 화학식: C22H15FN2O, 정확한 질량: 342.12
실시예 89: 2 -[3-(4- 메톡시페닐 )-2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00147
예측된 화학식: C23H18N2O2, 정확한 질량: 354.14
실시예 90: 2 -[3- 사이클로프로필 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐] 아세토니트릴 .
Figure pct00148
예측된 화학식: C19H16N2O, 정확한 질량: 288.13
실시예 91: 5 -(2- 클로로 -6- 사이클로프로필 -페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00149
예측된 화학식: C17H14ClNO, 정확한 질량: 283.08
실시예 92: 5 -(2- 클로로 -6-비닐-페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00150
예측된 화학식: C16H12ClNO, 정확한 질량: 269.06
실시예 93: 5 -(2- 클로로 -6-페닐-페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00151
예측된 화학식: C20H14ClNO, 정확한 질량: 319.08
실시예 94: 5 -[2- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00152
예측된 화학식: C20H13ClFNO, 정확한 질량: 337.07
실시예 95: 4 -[3- 클로로 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일)페닐]벤조니트릴.
Figure pct00153
예측된 화학식: C21H13ClN2O, 정확한 질량: 344.07
실시예 96: 5 -[2- 클로로 -6-(3- 피리딜 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00154
예측된 화학식: C19H13ClN2O, 정확한 질량: 320.07
실시예 97: 5 -[2- 클로로 -6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00155
예측된 화학식: C19H12ClFN2O, 정확한 질량: 338.06
실시예 98: 5 -[2- 클로로 -6-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00156
예측된 화학식: C19H12ClFN2O, 정확한 질량: 338.06
실시예 99: 5 -[2- 클로로 -6-(5- 메톡시 -3- 피리딜 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00157
예측된 화학식: C20H15ClN2O2, 정확한 질량: 350.08
실시예 100: 5 -[2- 클로로 -6-[5-( 트라이플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00158
예측된 화학식: C20H12ClF3N2O, 정확한 질량: 388.06
실시예 101: 5 -[2- 클로로 -6-(4- 피리딜 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00159
예측된 화학식: C19H13ClN2O, 정확한 질량: 320.07
실시예 102: 5 -[2- 클로로 -6-(3- 메톡시 -4- 피리딜 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00160
예측된 화학식: C20H15ClN2O2, 정확한 질량: 350.08
실시예 103: 5 -[2- 클로로 -6-[1-(2- 메톡시에틸 ) 피라졸 -4-일]페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00161
예측된 화학식: C20H18ClN3O2, 정확한 질량: 367.11
실시예 104: 5 -[2- 클로로 -6-(1- 메틸피라졸 -4-일)페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00162
예측된 화학식: C18H14ClN3O, 정확한 질량: 323.08
실시예 105: 5 -[2- 클로로 -6-(3,5- 다이메틸아이속사졸 -4-일)페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00163
예측된 화학식: C19H15ClN2O2, 정확한 질량: 338.08
실시예 106: 5 -[2- 클로로 -6-(2- 아이소프로필피라졸 -3-일)페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00164
예측된 화학식: C20H18ClN3O, 정확한 질량: 351.11
실시예 107: 5 -[2- 클로로 -6-(1H- 피라졸 -4-일)페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00165
예측된 화학식: C17H12ClN3O, 정확한 질량: 309.07
실시예 108: 5 -[2- 클로로 -6-(1,5- 다이메틸피라졸 -4-일)페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00166
예측된 화학식: C19H16ClN3O, 정확한 질량: 337.10
실시예 109: 5 -(2- 클로로 -6-피리미딘-5-일-페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00167
예측된 화학식: C18H12ClN3O, 정확한 질량: 321.07
실시예 110: 5 -(2- 메틸 -6-페닐-페닐)- 인돌린 -2-온.
Figure pct00168
예측된 화학식: C21H17NO, 정확한 질량: 299.13
실시예 111: 5 -[2-(2- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00169
예측된 화학식: C21H16FNO, 정확한 질량: 317.12
실시예 112: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00170
예측된 화학식: C21H16FNO, 정확한 질량: 317.12
실시예 113: 5 -[2- 메톡시 -6-(8- 퀴놀릴 )페닐]- 인돌린 -2-온.
Figure pct00171
예측된 화학식: C24H18N2O2, 정확한 질량: 366.14
실시예 114: 2 - 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)-4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조니트릴.
Figure pct00172
예측된 화학식: C16H8ClF3N2O2, 정확한 질량: 352.02
실시예 115: 4 - 클로로 -3-(2- 옥소인돌린 -5-일)-2-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조니트릴.
Figure pct00173
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 4-클로로-3-요오도-2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴 (중간체 6)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H8ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 352.0; m/z 실측치, 353.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.0, 0.5 ㎐, 1H), 3.55 (s, 2H).
실시예 116: 5 -(2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐)-6- 플루오로인돌린 -2-온.
Figure pct00174
예측된 화학식: C15H8ClF4NO2, 정확한 질량: 345.02
실시예 117: 5 -(2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐)-7- 플루오로인돌린 -2-온.
Figure pct00175
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 4)을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 대신 PdCl2(dtpf)를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H8ClF4NO2에 대한 질량 계산치, 345.6; m/z 실측치, 346.6 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.46 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 10.8, 1.4 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 3.64 (t, J = 1.0 ㎐, 2H).
실시예 118: 5 -(2- 클로로 -6-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-7- 플루오로인돌린 -2-온.
Figure pct00176
단계 A: 2- 브로모 -1- 클로로 -3- (다이플루오로메톡시)벤젠. 아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (40 mL) 중의 2-브로모-3-클로로페놀 (1.0 g, 4.8 mmol) 및 수산화칼륨 (5.4 g, 96.4 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 다이에틸 (브로모다이플루오로메틸)포스포네이트 (1.7 mL, 9.6 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 오일로서의 생성물 (1.2 g, 87% 수율)을 얻고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.38 ― 7.33 (m, 1H), 7.30 ― 7.23 (m, 1H), 7.13 (m, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 6.54 (t, J = 73.1 ㎐, 1H).
단계 B: 5-(2- 클로로 -6-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-7- 플루오로인돌린 -2- 온. 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-1-클로로-3-(다이플루오로메톡시)벤젠을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 4)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3NO2에 대한 질량 계산치, 327.6; m/z 실측치, 328.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 7.51 ― 7.46 (m, 2H), 7.33 ― 7.25 (m, 1H), 7.17 ― 6.92 (m, 3H), 3.62 (s, 2H).
실시예 119: 2 -(3- 클로로 -2-(7- 플루오로 -2- 옥소인돌린 -5-일)페닐)-2- 메틸프로판니트릴 .
Figure pct00177
단계 B에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 4)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 81과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClFN2O에 대한 질량 계산치, 328.7; m/z 실측치, 329.7 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.68 ― 7.54 (m, 2H), 7.54 ― 7.44 (m, 1H), 7.11 ― 6.91 (m, 2H), 3.68 ― 3.53 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
실시예 120: 6 - 브로모 -5-(2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐) 인돌린 -2-온.
Figure pct00178
예측된 화학식 C15H8BrClF3NO2, 정확한 질량: 404.94
실시예 121: 5 -(2- 클로로 -3-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)페닐)-7- 플루오로인돌린 -2-온.
Figure pct00179
단계 A: 1-(3- 브로모 -2- 클로로페닐 )-4- 메톡시피페리딘. 톨루엔 (3.0 ml) 중의 1,3-다이브로모-2-클로로벤젠 (300 mg, 1.11 mmol), 4-메톡시피페리딘 (168 mg, 1.11 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (160 mg, 1.67 mmol)의 현탁액에 BINAP (35 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시킨 후, 1시간 동안 140℃의 마이크로파에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 100% EtOAc /헥산)에 의해 오일로서의 표제 화합물 (168 mg, 50% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C12H15BrClNO에 대한 질량 계산치, 304.6; m/z 실측치, 305.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.42 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.14 (m, 2H), 3.39 ― 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (dt, J = 10.5, 4.5 ㎐, 2H), 2.77 (ddd, J = 12.0, 9.2, 3.0 ㎐, 2H), 2.04 ― 1.91 (m, 2H), 1.61 (dtd, J = 12.2, 8.8, 3.4 ㎐, 2H).
단계 B: 5-(2- 클로로 -3-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)페닐)-7- 플루오로인돌린 -2- 온. 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 4)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClFN2O2에 대한 질량 계산치, 374.8; m/z 실측치, 375.8 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 7.38 ― 7.25 (m, 1H), 7.18 ― 7.05 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 3.61 (t, J = 0.9 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24 ― 3.13 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 11.8, 9.1, 2.8 ㎐, 2H), 1.97 (dd, J = 11.0, 4.4 ㎐, 2H), 1.68 ― 1.55 (m, 2H), 1.07 (s, 1H).
실시예 122: 5 -[2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메틸 -페닐]-7- 플루오로 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00180
단계 A에서 2-브로모-3-클로로페놀 대신 2-브로모-3-메틸페놀을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3NO2에 대한 질량 계산치, 307.1; m/z 실측치, 308.00 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.31 ― 7.25 (m, 1H), 7.17 ― 7.12 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.62 ― 6.53 (m, 2H), 6.33 (t, J = 74.0 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
실시예 123: 5 -[2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메톡시 -페닐]-7- 플루오로 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00181
단계 A에서 2-브로모-3-클로로페놀 대신 2-브로모-3-메톡시페놀을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3NO3에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치,324.00 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.89 ― 6.84 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 9.4, 1.2 ㎐, 1H), 6.66 ― 6.62 (m, 1H), 6.34 (t, J = 73.8 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 ― 3.56 (m, 2H).
실시예 124: 2 - 클로로 -3-(7- 플루오로 -2-옥소- 인돌린 -5-일)-4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조니트릴.
Figure pct00182
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-클로로-3-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴 (중간체 3)을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 4)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H7ClF4N2O2에 대한 질량 계산치, 370.0; m/z 실측치, 370.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.64 (m, 1H), 7.21 ― 7.14 (m, 1H), 7.08 ― 7.03 (m, 1H), 3.65 (s, 2H).
실시예 125: 5 -(3,5- 다이메틸 -4- 피리딜 )-7- 플루오로 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00183
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 4-브로모-3,5-다이메틸피리딘 하이드로클로라이드를, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13FN2O에 대한 질량 계산치, 256.1; m/z 실측치, 257.00 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.28 (s, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).
실시예 126: 5 -(3,5- 다이클로로 -4- 피리딜 )-7- 플루오로 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00184
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3,5-다이클로로-4-요오도피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C13H7Cl2FN2O에 대한 질량 계산치, 296.0; m/z 실측치, 296.90 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.61 (s, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H).
실시예 127: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00185
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. MS (ESI): C16H11ClF3NO2에 대한 질량 계산치, 341.7; m/z 실측치, 342.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 7.63 ― 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48 ― 7.45 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.91 ― 6.86 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 128: 5 -[2- 클로로 -6-( 다이플루오로메톡시 )페닐]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00186
단계 B에서 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF2NO2에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 7.47 ― 7.41 (m, 2H), 7.29 ― 7.25 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.88 ― 6.87 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 129: 5 -[2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메틸 -페닐]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00187
단계 A에서 2-브로모-3-클로로페놀 대신 2-브로모-3-메틸페놀을, 단계 B에서 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2NO2에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.29 (t, J = 74.5 ㎐, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 130: 5 -[2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메톡시 -페닐]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00188
단계 A에서 2-브로모-3-클로로페놀 대신 2-브로모-3-메톡시페놀을, 단계 B에서 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2NO3에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.00 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.30 (t, J = 74.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 131: 5 -[2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 플루오로 -페닐]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00189
단계 A에서 2-브로모-3-클로로페놀 대신 2-브로모-3-플루오로페놀을, 단계 B에서 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3NO2에 대한 질량 계산치, 307.1; m/z 실측치, 308.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.35 (t, J = 73.7 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 132: 2 -[3- 클로로 -2-(7- 메틸 -2-옥소- 인돌린 -5-일)페닐]-2- 메틸 - 프로판니트릴 .
Figure pct00190
단계 B에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 81과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17ClN2O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d 10.56 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.54 (m, 1H), 7.47 ― 7.42 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.87 ― 6.85 (m, 1H), 3.60 ― 3.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
실시예 133: 4 - 클로로 -3-(7- 메틸 -2- 옥소인돌린 -5-일)-2-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
Figure pct00191
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-클로로-3-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴 (중간체 6)을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 5)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H10ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 366.0; m/z 실측치, 367.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.01 ― 6.97 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 134: 2 - 메틸 -3-(7- 메틸 -2-옥소- 인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00192
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2-메틸벤조니트릴을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14N2O에 대한 질량 계산치, 262.1; m/z 실측치, 263.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 135: 5 -(2- 클로로 -6- 메틸 -페닐)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00193
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-2-요오도톨루엔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClNO에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 136: 5 -(2- 플루오로 -6- 메틸 -페닐)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00194
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-플루오로톨루엔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14FNO에 대한 질량 계산치, 255.1; m/z 실측치, 256.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.19 (td, J = 7.9, 5.7 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 137: 7 - 메틸 -5-[2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00195
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-메틸벤조트라이플루오라이드를, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3NO에 대한 질량 계산치, 305.1; m/z 실측치, 306.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
실시예 138: 3 - 메틸 -2-(7- 메틸 -2-옥소- 인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00196
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-메틸벤조니트릴을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14N2O에 대한 질량 계산치, 262.1; m/z 실측치, 263.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.59 ― 7.54 (m, 1H), 7.50 ― 7.45 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.02 ― 6.94 (m, 2H), 3.70 ― 3.57 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 139: 5 -(2- 플루오로 -6- 메톡시 -페닐)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00197
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-플루오로아니솔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14FNO2에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.29 ― 7.22 (m, 1H), 7.13 ― 7.08 (m, 2H), 6.81 ― 6.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 ― 3.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 140: 5 -(2,6- 다이플루오로페닐 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00198
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-브로모-2,6-다이플루오로벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다 MS (ESI): C15H11F2NO에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.29 ― 7.22 (m, 1H), 7.19 ― 7.14 (m, 2H), 7.01 ― 6.93 (m, 2H), 3.64 ― 3.61 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 141: 5 -(2- 클로로 -6- 플루오로 -페닐)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00199
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-1-클로로-3-플루오로벤젠을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H11ClFNO에 대한 질량 계산치, 275.1; m/z 실측치, 276.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 3H), 3.63 (t, J = 1.0 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 142: 5 -(2,6- 다이메틸페닐 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00200
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-m-자일렌을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 플래시 크로마토그래피로부터 얻은 생성물을 EtOAc/헥산으로 트리튜레이션하여 추가로 정제하였다. MS (ESI): C17H17NO에 대한 질량 계산치, 251.1; m/z 실측치, 252.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.04 (s, 6H).
실시예 143: 3 - 클로로 -2-(7- 메틸 -2- 옥소인돌린 -5-일)벤조니트릴.
Figure pct00201
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-클로로벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClN2O에 대한 질량 계산치, 282.1; m/z 실측치, 283.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.95 ― 7.87 (m, 2H), 7.63 ― 7.53 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.06 ― 7.01 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 144: 5 -(3,5- 다이클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00202
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3,5-다이클로로-4-요오도-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 엑스브리지 C18 컬럼 (5μm, 100 x 4.6mm), 20 mM NH4OH 중의 10-100% ACN의 이동상을 사용한 역상 HPLC로 조 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 (25 mg, 23% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C15H9Cl2F3N2O에 대한 질량 계산치, 360.0; m/z 실측치, 360.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.02 ― 6.98 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 145: 5 -[3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메톡시 )-4- 피리딜 ]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00203
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-4-요오도-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘 (중간체 8)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 342.0; m/z 실측치, 343.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.74 (q, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.04 ― 6.98 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 146: 5 -(3- 클로로 -5-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-4-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00204
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)-4-요오도피리딘 (중간체 9)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H11ClF2N2O2에 대한 질량 계산치, 324.0; m/z 실측치, 325.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.21 (t, J = 73.0 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.95 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 147: 5 -(3,5- 다이클로로 -4- 피리딜 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00205
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3,5-다이클로로-4-요오도피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여 정제하여, 표제 화합물 (42 mg, 40% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C14H10Cl2N2O에 대한 질량 계산치, 292.0; m/z 실측치, 294.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.01 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.94 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 148: 5 -(3,5- 다이메틸 -4- 피리딜 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00206
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 4-브로모-3,5-다이메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16N2O에 대한 질량 계산치, 252.1; m/z 실측치, 253.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.36 ― 8.22 (m, 2H), 6.85 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.82 ― 6.78 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (t, J = 0.6 ㎐, 6H).
실시예 149: 5 -(2- 클로로 -4- 메틸 -3- 피리딜 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00207
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2-클로로-4-피콜린을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13ClN2O에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 4.9, 0.8 ㎐, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 3.71-3.55 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 150: 5 -(2- 메톡시 -4- 메틸 -3- 피리딜 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00208
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16N2O2에 대한 질량 계산치, 268.1; m/z 실측치, 269.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 5.2, 0.7 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 151: 5 -(2,4- 다이메틸 -3- 피리딜 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00209
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2,4-다이메틸피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16N2O에 대한 질량 계산치, 252.1; m/z 실측치, 253.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 152: 5 -(2,4- 다이클로로 -3- 피리딜 )-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00210
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2,4-다이클로로피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10Cl2N2O에 대한 질량 계산치, 292.0; m/z 실측치, 293.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 153: 7 - 클로로 -5-[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00211
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (중간체 10)을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H8Cl2F3NO2에 대한 질량 계산치, 361.0; m/z 실측치, 362.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.67 ― 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.48 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.14 ― 7.08 (m, 1H), 3.68 (t, J = 1.1 ㎐, 2H).
실시예 154: 7 - 클로로 -5-[2- 클로로 -6-( 다이플루오로메톡시 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00212
단계 B에서 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 118과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9Cl2F2NO2에 대한 질량 계산치, 343.0; m/z 실측치, 344.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 7.50 ― 7.46 (m, 2H), 7.32 ― 7.27 (m, 1H), 7.17 ― 7.15 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 ― 7.07 (m, 1H), 3.66 (s, 2H).
실시예 155: 2 -[3- 클로로 -2-(7- 클로로 -2-옥소- 인돌린 -5-일)페닐]-2- 메틸 - 프로판니트릴 .
Figure pct00213
단계 B에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 81과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14Cl2N2O에 대한 질량 계산치, 344.0; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 7.65 ― 7.55 (m, 2H), 7.50 ― 7.45 (m, 1H), 7.15 ― 7.14 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.73 ― 3.55 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
실시예 156: 4 - 클로로 -3-(7- 클로로 -2-옥소- 인돌린 -5-일)-2-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
Figure pct00214
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 4-클로로-3-요오도- 2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H7Cl2F3N2O2에 대한 질량 계산치, 386.0; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.16 (m, 1H), 3.69 (q, J = 1.1 ㎐, 2H).
실시예 157: 7 - 클로로 -5-(3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘-4-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00215
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-4-요오도-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H7Cl2F3N2O2에 대한 질량 계산치, 361.9; m/z 실측치, 363.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (q, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.32 (m, 1H), 7.25 ― 7.19 (m, 1H), 3.69 (s, 2H).
실시예 158: 7 - 클로로 -5-[3- 클로로 -5-( 다이플루오로메톡시 )-4- 피리딜 ] 인돌린 -2-온.
Figure pct00216
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-4-요오도-5-(다이플루오로메톡시)피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H8Cl2F2N2O2에 대한 질량 계산치, 344.0; m/z 실측치, 345.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.31 ― 7.29 (m, 1H), 7.24 (t, J = 72.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.69 (s, 2H).
실시예 159: 7 - 클로로 -5-(3,5- 다이클로로 -4- 피리딜 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00217
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3,5-다이클로로-4-요오도피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 조생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여 정제하여, 표제 화합물 (44 mg, 42% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C13H7Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 312.0; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.69 (s, 2H).
실시예 160: 7 - 클로로 -5-(2- 클로로 -4- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00218
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2-클로로-4-피콜린을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10Cl2N2O에 대한 질량 계산치, 292.0; m/z 실측치, 293.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.09 (q, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
실시예 161: 7 - 클로로 -5-(2,4- 다이메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00219
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2,4-다이메틸피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13ClN2O에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.15 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.94 (q, J = 1.3 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 162: 7 - 클로로 -5-(2- 메톡시 -4- 메틸 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00220
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13ClN2O2에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2, 0.7 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
실시예 163: 7 - 클로로 -5-(2,4- 다이클로로 -3- 피리딜 ) 인돌린 -2-온.
Figure pct00221
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-브로모-2,4-다이클로로피리딘을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C13H7Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 312.0; m/z 실측치, 313.00 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H).
실시예 164: 2 -(7- 클로로 -2-옥소- 인돌린 -5-일)-3- 메틸 -벤조니트릴.
Figure pct00222
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-메틸벤조니트릴을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClN2O에 대한 질량 계산치, 282.1; m/z 실측치, 283.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 3.71 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 165: 7 - 클로로 -5-(2- 클로로 -6- 메틸 -페닐) 인돌린 -2-온.
Figure pct00223
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-2-요오도톨루엔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H11Cl2NO에 대한 질량 계산치, 291.0; m/z 실측치, 292.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 1.4, 0.8 ㎐, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
실시예 166: 7 - 클로로 -5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -페닐) 인돌린 -2-온.
Figure pct00224
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-플루오로톨루엔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H11ClFNO에 대한 질량 계산치, 275.1; m/z 실측치, 276.15 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 167: 7 - 클로로 -5-[2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00225
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-메틸벤조트라이플루오라이드를, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClF3NO에 대한 질량 계산치, 325.0; m/z 실측치, 326.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
실시예 168: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]-7-에틸- 인돌린 -2-온.
Figure pct00226
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3NO2에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.64 ― 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.44 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.92 ― 6.89 (m, 1H), 3.54 (t, J = 0.9 ㎐, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 169: 2 -(7-에틸-2-옥소- 인돌린 -5-일)-3- 메틸 -벤조니트릴.
Figure pct00227
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-메틸벤조니트릴을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16N2O에 대한 질량 계산치, 276.1; m/z 실측치, 277.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 1.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.64 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 170: 5 -(2- 클로로 -6- 메틸 -페닐)-7-에틸- 인돌린 -2-온.
Figure pct00228
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3-클로로-2-요오도톨루엔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16ClNO에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.34 ― 7.28 (m, 1H), 7.19 ― 7.12 (m, 2H), 6.94 ― 6.87 (m, 2H), 3.65 ― 3.59 (m, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 171: 7 -에틸-5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -페닐) 인돌린 -2-온.
Figure pct00229
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-플루오로톨루엔을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16FNO에 대한 질량 계산치, 269.1; m/z 실측치, 270.15 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H).
실시예 172: 7 -에틸-5-[2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00230
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 2-브로모-3-메틸벤조트라이플루오라이드를, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3NO에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 173: 5 -(3,5- 다이메틸 -4- 피리딜 )-7-에틸- 인돌린 -2-온.
Figure pct00231
1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 4-브로모-3,5-다이메틸피리딘 하이드로클로라이드를, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18N2O에 대한 질량 계산치, 266.1; m/z 실측치, 267.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d 8.51 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.32-1.21 (m, 3H).
실시예 174: 5 -(3,5- 다이클로로 -4- 피리딜 )-7-에틸- 인돌린 -2-온.
Figure pct00232
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 3,5-다이클로로-4-요오도피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H12Cl2N2O에 대한 질량 계산치, 306.0; m/z 실측치, 309.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.03 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.50 (dt, J = 3.7, 1.8 ㎐, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 175: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]-2-옥소- 인돌린 -7- 카르보니트릴 .
Figure pct00233
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-7-카르보니트릴을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 352.0; m/z 실측치, 353.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.69 ― 7.66 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.50 (m, 1H), 7.47 ― 7.42 (m, 1H), 3.67 (s, 2H).
실시예 176: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]-7-( 트라이플루오로메틸 )인돌린-2-온.
Figure pct00234
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF6NO2에 대한 질량 계산치, 395.0; m/z 실측치, 395.80 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) d 11.04 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.67 (s, 2H).
실시예 177: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]-7-( 트라이플루오로메톡시 )인돌린-2-온.
Figure pct00235
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF6NO3에 대한 질량 계산치, 411.0; m/z 실측치, 411.80 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) d 11.22 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.68 (s, 2H).
실시예 178: 5 -[2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]-7- 메톡시 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00236
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(메톡시l)인돌린-2-온을, 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-클로로-2-요오도-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClF3NO3에 대한 질량 계산치, 357.0; m/z 실측치, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.65 ― 7.62 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.46 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 2H).
실시예 179: 5 -[2- 클로로 -3-(4- 메톡시 -1- 피페리딜 )페닐] 인돌린 -2-온.
Figure pct00237
단계 A: 1-(3- 브로모 -2- 클로로페닐 )-4- 메톡시피페리딘. 톨루엔 중의 (3.0 mL) 1,3-다이브로모-2-클로로벤젠 (300 mg, 1.1 mmol), 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드 (168 mg, 1.1 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (160 mg, 1.7 mmol), BINAP (35 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 140℃의 마이크로파로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 오일로서의 표제 화합물 (168 mg, 50% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.42 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.14 (m, 2H), 3.39 ― 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (dt, J = 10.5, 4.5 ㎐, 2H), 2.77 (ddd, J = 12.0, 9.2, 3.0 ㎐, 2H), 2.04 ― 1.91 (m, 2H), 1.61 (dtd, J = 12.2, 8.8, 3.4 ㎐, 2H).
단계 B: 5-(2- 클로로 -3-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)페닐) 인돌린 -2- 온. 1-브로모-3-클로로-2-요오도벤젠 대신 1-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21ClN2O2에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, [M+H] = 357.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 ― 7.12 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 0.6 ㎐, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.37 ― 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 ― 3.13 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 11.7, 9.1, 2.9 ㎐, 2H), 2.02 ― 1.92 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 11.7, 10.3, 3.3 ㎐, 2H).
실시예 180 내지 실시예 184는 예측 화합물이며, 실시예 2와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 180: 2 - 클로로 -3-(7- 메틸 -2- 옥소인돌린 -5-일)-4-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴.
Figure pct00238
예측된 화학식: C17H10ClF3N2O2, 정확한 질량: 366.04. 중간체 3 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 181: 2 - 클로로 -3-(7- 클로로 -2- 옥소인돌린 -5-일)-4-( 트라이플루오로메톡시 )벤조니트릴
Figure pct00239
예측된 화학식: C16H7Cl2F3N2O2, 정확한 질량: 385.98. 중간체 3 및 중간체 10을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 182: 7 - 클로로 -5-(3,5- 다이메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00240
예측된 화학식: C15H13ClN2O, 정확한 질량: 272.07. 중간체 10을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 183: 7 - 클로로 -5-(4- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00241
예측된 화학식: C14H10Cl2N2O2, 정확한 질량: 308.01. 3-브로모-4-클로로-2-메톡시피리딘 및 중간체 10을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 184: 7 - 메틸 -5-(4- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00242
예측된 화학식: C15H13ClN2O2, 정확한 질량: 288.07. 3-브로모-4-클로로-2-메톡시피리딘 및 중간체 5를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
생물학적 분석
칼슘 유출 (calcium flux) 분석
본 분석은 TARP γ8 의존성 AMPA 수용체 활성을 억제하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 사용되었다. AMPA 수용체는 글루타메이트에 의해 활성화된 비선택성 양이온 채널이다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 통상 너무 빠르게 탈감작하여, FLIPR 분석에서 칼슘 유입을 검출할 수 없다(문헌[Strange et al. (2006). "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158]). 그러나, 이러한 탈감작화는 완전하지 않고, 상당한 정상 전류가 지속적인 글루타메이트의 존재 하에 유지된다(문헌[Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890-904]).
시험관 내(in vitro) 분석을 이용하여, GluA1o-γ8에 의해 형성된 채널의 글루타메이트 반응의 억제제로서의 시험 화합물의 역가(potency)를 측정하였다. 발현된 채널에서 GluA1o와 γ8 서브유닛의 1:1 화학양론비를 보장하기 위해 GRIA1o와 CACNG8에 대한 cDNA의 융합체를 사용하였다. 문헌[Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633-640]에 따라, GRIA1o에 대한 cDNA의 C-말단은 γ8에 대한 cDNA의 N-말단에 융합되었다. 링커 서열은 QQQQQQQQQQEFAT이었다. 이러한 작제물로 발현된 채널은 GRIA1o와 과잉의 CACNG8의 동시 발현에 의해 형성된 채널과 유사한 성질을 갖는 것으로 나타난다(Shi et al. 2009). 게네티신 선택 마커와 함께 이러한 작제물을 안정하게 발현하는 HEK293 세포 내의 클론 세포주를 본 분석에 사용하기 위해 생산하였다.
GRIA1o-CACNG8 융합 작제물을 발현하는 세포를 96- 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 단층으로 성장시켰다. 이들을 바이오텍(Biotek) EL405 플레이트 워셔를 사용하여, 분석 완충액 (135 mM NaCl, 4 mM KCl, 3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4, 300 mOs)으로 세척하였다. 그 후에, 세포에 칼슘 감수성 염료(칼슘(Calcium)-5 또는 칼슘-6, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))와 시험 화합물을 다양한 농도로 로딩하였다. 글루타메이트 15 μM 첨가 후의 칼슘 유출을 몰레큘러 디바이시즈의 FLIPR 테트라(Tetra)를 사용하여 모니터링하였다.
각 웰의 형광을 음성 및 양성 대조군 웰의 형광으로 정규화하였다. 음성 대조군 웰은 화합물이 첨가되지 않고, 양성 대조군 웰은 10 μM CP465022 (비서브타입 선택성 AMPA 수용체 길항제)를 사용하여 배양하였다(문헌[Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist." Neuropharmacology 42(2): 143-153]). 시험 화합물 농도의 함수로서 글루타메이트에 대한 반응은 4 파라미터 로지스틱 함수(logistic function)로 피팅하였다. 중점에 대응하는 피팅된 파라미터를 화합물의 억제 역가로 취하였다. 하기 표 4의 데이터는 본 명세서에 기재된 화합물에 대해 관찰된 역가를 예시한다. pIC50은 몰 농도로 나타낸 IC50의 음의 로그를 의미한다.
유사한 프로토콜을 사용하여, 화합물에 대하여 TARP γ2 의존성 AMPA 수용체 활성을 억제하는 능력도 시험하였다. TARP γ2 AMPA 수용체 활성에 대하여 시험한 결과, pIC50 값이 6 미만이었다.
[표 4]
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
전기생리학적 분석
내인성 γ 8 함유 AMPA 수용체 전류에 대한 선택된 화합물의 효과는 급성 해리된 마우스 해마 뉴런 상의 전세포 전기생리학을 이용하여 평가된다. 본 분석을 위해 해마가 선택되었는데, CACNG8(이 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 I형 막관통 AMPA 수용체 조절 단백질, 즉, TARP임)이 이러한 뇌영역에서 우선적으로 풍부하기 때문이다(문헌[Tomita et al. (2003). "Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins." J Cell Biol 161(4): 805-816.2003]).
브루어(Brewer)가 설명한 프로토콜에 따라, 출생 후 4 내지 12주의 C57black6 마우스에서 해마를 해부하였다(문헌[Brewer, G. J. (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143-155]). 다음은 절차에 관한 개요이다. 마우스를 CO2로 질식시킨 후에 목을 잘랐다. 뇌를 신속하게 제거한 다음에, 빙냉 HABG 배지에 넣었다. HABG 배지의 레시피는 2% B27 및 0.5 mM 글루타맥스(Glutamax)가 보충된 하이버네이트(Hibernate) A이었다(모든 시약은 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies) 사제임). 해마를 뇌에서 현미해부시킨 다음에, 칼슘 비함유 HABG로 세척하였다(칼슘을 제외한 하이버네이트 A, 브레인비츠(BrainBits); 2% B27, 라이프 테크놀러지즈; 0.5 mM 글루타맥스, 라이프 테크놀러지즈).
그 후에 해마를 칼슘 비함유 HABG에 옮기고, 2 mg/mL 파파인(워싱턴 바이오케미컬(Worthington Biochemical)을 보충하였다. 롤러에서 40분간 30℃로 배양한 후에, 파이어 폴리싱(fire polishing)한 유리 피펫으로 조심스럽게 분쇄하였다. 해리된 뉴런을 포함하는 상청액을 회수한 후에, 200 g로 2분간 원심분리하였다. 세포 펠릿을 회수한 후에, 8 mL의 HABG에 재현탁시켰다. 생세포를 계수한 다음에, 24-웰 플레이트의 HABG (2 mL)의 12 mm 유리 커버슬립에 커버슬립 당 50 내지 100개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 이들 세포를 사용하기 전까지 실온으로 유지하였다.
전세포 전기생리학을 서터(Sutter) P-97 마이크로피펫 풀러(micropipette puller)를 갖춘 미세한 팁으로 끌어당긴 1.5 mm 직경의 유리 모세관(월드 프리시젼 인스트루먼츠(World Precision Instruments) TW150-4)을 사용하여 행하였다. 세포내 완충액은 90 mM KF, 30 mM KCl, 10 mM HEPES 및 5 mM EGTA, pH 7.4, 290 mOs이었다. 세포외 완충액은 135 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4, 300 mOs이었다. 이러한 용액을 사용한 마이크로피펫의 개구 팁 저항은 2 내지 4 MΩ이었다. 신경 세포체의 전세포 기록(whole-cell recording)을 액손 액소패치(Axon Axopatch) 200B 증폭기를 사용하여 전압 클램프 모드로 행하였다. 전세포 전류를 세포 내부를 -60 ㎷로 유지하면서 5 ㎑ 저역 필터를 사용하여 측정하였다. 세포를 솔레노이드 제어 용액 스위칭 장치(워너 인스트루먼츠(Warner Instruments), PF-77B)를 사용하여 7 mm 정사각형 유리 배럴을 통해 연속 관류하였다. 5초 마다 10 mM 글루타메이트에 대한 500 ms 노출에 대응하여 피크 전류를 시험 화합물에의 노출 전후에 측정하였다.
분석을 위해, 시험 화합물의 존재 하에서의 5개의 트레이스의 평균 피크 전류를 시험 화합물의 첨가 전의 5개의 트레이스의 평균 피크 전류로 나누었다. 수용체의 거의 포화된 점유 상태를 보장하기 위해, 칼슘 유출 분석에서 추정 역가보다 적어도 10배 높은 농도로 화합물을 시험하였다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 프리젠테이션은 전체적으로 참고로 포함된다.
다양한 변수에 대하여 상술한 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당해 분야의 숙련가는 기 및 치환기를 선택하여 안정한 잔기 및 화합물을 제공한다.
상술한 명세서가 본 발명의 원리를 교시하고, 본 발명의 특정 실시 형태가 예시의 목적으로 기술되며, 실시예가 예시의 목적으로 제공되었지만, 하기 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (46)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00248

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로이며;
    R6은 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며;
    여기서, 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
    (A) Z1 및 Z2가 C이면;
    R2는 -할로, -C1- 5할로알콕시, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R3은 H, 할로, -C1- 5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부 터 선택되는 구성원이며;
    R4는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로 프로필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티 아졸, -CN으로 치환된 사이클로프로필; ―CN으로 치환된 -사이클로부 틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리 딜; -F, -OCH3 또는 -CF3으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸- 4-일; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H- 피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라졸-4-일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이 루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나;
    (B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1- 5알킬이면;
    R3은 H, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부 터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
    R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알 콕시, -CN, -CO2C1 - 5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1- 5알콕시이면;
    R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거 나;
    (D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕 시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O- 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로, -CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (E) Z1 또는 Z2 중 하나가 N이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이고;
    R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
    R4는 H 및 -C1- 5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성 원이고;
    R5는 -C1- 5알킬, -C1- 5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
    (F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이고;
    R4는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -CN, -CO2C1 - 5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 할로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 -Br 또는 -F인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R6은 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R6은 H, 할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -CN인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R6은 H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 (A)에 따라 정의되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2, R4 및 R5는 제1항의 (A)에 따라 정의되며, R3은 H, -Cl, -CN, -CH3 또는 -CH2CN인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2, R4 및 R5는 제1항의 (A)에 따라 정의되며, R3은 H, -CN인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2 및 R3은 제1항의 (A)에 따라 정의되며, R5는 -Cl, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H, -OCF3, -CH=CH2, -O-CH2CF3, -O-CH2CF2H, -OCH(CH3)CF3, -CF3, -O-벤질, -CO2CH3, -OCH2CN, 사이클로프로필, 페닐,
    Figure pct00249

    Figure pct00250
    또는
    Figure pct00251
    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2 및 R3은 제1항의 (A)에 따라 정의되며, R5는 -Cl, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H 또는 -OCF3인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 (B)에 따라 정의되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 (C)에 따라 정의되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 C이고, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 (D)에 따라 정의되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Z1은 N이고, Z2는 C이며, R2, R4 및 R5는 제1항의 (E)에 따라 정의되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Z1은 C이고, Z2는 N이며, R2, R4 및 R5는 제1항의 (E)에 따라 정의되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Z1은 C이고, Z2는 N이며, R4는 H이고, R3은 H 또는 -CF3이며, R5는 제1항의 (E)에 따라 정의되고, R2는 -Cl, -OCH3, -OCF3, -OCF2H 또는 -CH3인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Z2는 C이고, Z1은 N이며, R4는 H이고, R5는 제1항의 (E)에 따라 정의되며, R2는 -Cl, -OCH3 또는 -CH3인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00252

    상기 식에서,
    R2는 할로 또는 -C1- 5알킬이며;
    R3은 -CN, -OCH3으로 치환된 피페리딘 또는 1-메틸피라졸-4-일이다.
  21. 제14항에 있어서, R6은 -H, -F 또는 -CH3인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, (A)에서 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    R2는 할로, -C1- 5할로알콕시 또는 -CN이며;
    R5는 할로, -CH2CN 또는 -C(CH3)2CN이다.
  23. 제1항에 있어서, (B)에서 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    R2는 -C1- 5알킬이며;
    R5는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5할로알콕시 또는 -CN이다.
  24. 제1항에 있어서, (C)에서 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    R2는 -C1- 5알콕시이며;
    R5는 -C1- 5할로알콕시이다.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00256

    상기 식에서,
    R2는 할로 또는 -C1- 5할로알콕시이며;
    R3은 -CN이고;
    R5는 할로이다.
  26. 화학식 (IA)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    R2는 할로, -C1- 5알킬, -CN 또는 -C1- 5할로알콕시이며;
    R3은 H 또는 -CN이고;
    R4는 H이며;
    R5는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -CN, -C(CH3)2CN이고;
    R6은 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시 또는 -CN이다.
  27. 제26항에 있어서,
    R2는 C1- 5할로알콕시 또는 C(CH3)2CN이며;
    R3은 H 또는 CN이고;
    R4는 H이며;
    R5는 할로이고;
    R6은 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시 또는 -CN인 화합물.
  28. 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 5-(2,6-다이메틸페닐)인돌린-2-온;
    5-(2-브로모-6-클로로페닐)인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-메틸-페닐)인돌린-2-온;
    5-(2,6-다이클로로페닐)인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌린-2-온;
    2-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]-2-메틸-프로판니트릴;
    4-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시) 벤조니트릴;
    5-(2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로인돌린-2-온;
    2-(3-클로로-2-(7-플루오로-2-옥소인돌린-5-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    6-브로모-5-(2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐)-7-플루오로인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-페닐]-7-플루오로-인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시-페닐]-7-플루오로-인돌린-2-온;
    2-클로로-3-(7-플루오로-2-옥소-인돌린-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시) 벤조니트릴;
    5-(3,5-다이메틸-4-피리딜)-7-플루오로-인돌린-2-온;
    5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)-7-플루오로-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메틸-페닐]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시-페닐]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-페닐]-7-메틸-인돌린-2-온;
    2-[3-클로로-2-(7-메틸-2-옥소-인돌린-5-일)페닐]-2-메틸-프로판니트릴;
    4-클로로-3-(7-메틸-2-옥소인돌린-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴;
    2-메틸-3-(7-메틸-2-옥소-인돌린-5-일)벤조니트릴;
    5-(2-클로로-6-메틸-페닐)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-7-메틸-인돌린-2-온;
    7-메틸-5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌린-2-온;
    3-메틸-2-(7-메틸-2-옥소-인돌린-5-일)벤조니트릴;
    5-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2,6-다이메틸페닐)-7-메틸-인돌린-2-온;
    3-클로로-2-(7-메틸-2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    5-(3,5-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-[3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)-4-피리딜]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(3,5-다이메틸-4-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2-메톡시-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2,4-다이메틸-3-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2,4-다이클로로-3-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온;
    7-클로로-5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌린-2-온;
    7-클로로-5-[2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)페닐]인돌린-2-온;
    2-[3-클로로-2-(7-클로로-2-옥소-인돌린-5-일)페닐]-2-메틸-프로판니트릴;
    4-클로로-3-(7-클로로-2-옥소-인돌린-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴;
    7-클로로-5-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-[3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)-4-피리딜]인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2-클로로-4-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2,4-다이메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2-메톡시-4-메틸-3-피리딜)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2,4-다이클로로-3-피리딜)인돌린-2-온;
    2-(7-클로로-2-옥소-인돌린-5-일)-3-메틸-벤조니트릴;
    7-클로로-5-(2-클로로-6-메틸-페닐)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2-플루오로-6-메틸-페닐)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-7-에틸-인돌린-2-온;
    2-(7-에틸-2-옥소-인돌린-5-일)-3-메틸-벤조니트릴;
    5-(2-클로로-6-메틸-페닐)-7-에틸-인돌린-2-온;
    7-에틸-5-(2-플루오로-6-메틸-페닐)인돌린-2-온;
    7-에틸-5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌린-2-온;
    5-(3,5-다이메틸-4-피리딜)-7-에틸-인돌린-2-온;
    5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)-7-에틸-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2-옥소-인돌린-7-카르보니트릴;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-7-(트라이플루오로메톡시)인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-7-메톡시-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-3-(4-메톡시-1-피페리딜)페닐]인돌린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  30. 4-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴;
    5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2-아이소부톡시-5-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    5-(5-클로로-2-아이소프로폭시-페닐)-인돌린 -2-온;
    5-(2,5-다이클로로페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-5-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-아이소프로폭시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2,6-다이클로로-3-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2-벤질옥시-6-플루오로-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[3-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    3-메틸-2-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    4-메틸-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    4-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    메틸 3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    메틸 2-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    메틸 4-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    메틸 3-메틸-2-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    메틸 2-메틸-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    메틸 4-메틸-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    메틸 2-메톡시-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조에이트;
    5-(2,6-다이플루오로페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-인돌린-2-온;
    3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(8-퀴놀릴)-인돌린-2-온;
    5-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    2-아이소프로폭시-6-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    2-브로모-6-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    5-(2-클로로-3-메틸-페닐)-인돌린-2-온;
    2-(2-옥소인돌린-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴;
    5-(2,3,6-트라이클로로페닐)-인돌린-2-온;
    2-메틸-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    2-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)벤조니트릴;
    5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-4-메틸-3-피리딜)-인돌린-2-온;
    N-메틸-2-[2-(2-옥소인돌린-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세트아미드;
    5-[2-클로로-6-(2-푸릴메틸아미노)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(3-푸릴메틸아미노)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-아이소프로폭시-6-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(사이클로프로폭시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(사이클로프로필메톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    (±) -5-[2-클로로-6-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시]페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(2,2-다이플루오로에톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    2-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페녹시]아세토니트릴;
    5-(2-벤질옥시-6-클로로-페닐)-인돌린-2-온;
    tert-부틸 3-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    5-(2-클로로-6-티아졸-5-일옥시-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-(2,2-다이플루오로에톡시)-6-메톡시-페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2-벤질옥시-6-메톡시-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-[(4-플루오로페닐) 에톡시]-6-메톡시-페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-아이소프로폭시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-3-(사이클로프로폭시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-3-아이소프로폭시-페닐)-인돌린-2-온;
    (±) -5-[2-클로로-3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시]페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-3-(2,2-다이플루오로에톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    tert-부틸 3-[2-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    5-(3-클로로-2-아이소프로폭시-페닐)-인돌린-2-온;
    (±)-5-[2-클로로-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    (±)-5-[2-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-인돌린-2-온;
    2-[3,4-다이클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[2-(2-옥소인돌린-5-일)-3-트라이플루오로메톡시)페닐]아세토니트릴;
    (±)-2-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]프로판니트릴;
    1-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐] 사이클로프로판카르보니트릴;
    1-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]사이클로부탄카르보니트릴;
    2-[2-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[2,4-다이클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[3-브로모-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[3-(4-플루오로페닐)-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[3-(2-플루오로페닐)-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[3-(4-메톡시페닐)-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    2-[3-사이클로프로필-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]아세토니트릴;
    5-(2-클로로-6-사이클로프로필-페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-비닐-페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-페닐-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(4-플루오로페닐)페닐]-인돌린-2-온;
    4-[3-클로로-2-(2-옥소인돌린-5-일)페닐]벤조니트릴;
    5-[2-클로로-6-(3-피리딜)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(5-플루오로-3-피리딜)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(6-플루오로-3-피리딜)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(5-메톡시-3-피리딜)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(4-피리딜)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(3-메톡시-4-피리딜)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(2-아이소프로필피라졸-3-일)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-클로로-6-(1,5-다이메틸피라졸-4-일)페닐]-인돌린-2-온;
    5-(2-클로로-6-피리미딘-5-일-페닐)-인돌린-2-온;
    5-(2-메틸-6-페닐-페닐)-인돌린-2-온;
    5-[2-(2-플루오로페닐)-6-메틸-페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-페닐]-인돌린-2-온;
    5-[2-메톡시-6-(8-퀴놀릴)페닐]-인돌린-2-온;
    2-클로로-3-(2-옥소인돌린-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시) 벤조니트릴;
    5-(2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로인돌린-2-온;
    6-브로모-5-(2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-2-온;
    2-클로로-3-(7-메틸-2-옥소인돌린-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴;
    2-클로로-3-(7-클로로-2-옥소인돌린-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)벤조니트릴;
    7-클로로-5-(3,5-다이메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)인돌린-2-온; 및
    7-메틸-5-(4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)인돌린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  31. 제29항에 있어서, 5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  32. 제29항에 있어서, 5-[2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  33. 제29항에 있어서, 5-[3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)-4-피리딜]-7-메틸-인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  34. 제29항에 있어서, 5-[3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)-4-피리딜]-7-메틸-인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  35. 제29항에 있어서, 5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)-7-메틸-인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  36. 제29항에 있어서, 7-클로로-5-[2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  37. 제29항에 있어서, 7-클로로-5-[2-클로로-6-(다이플루오로메톡시)페닐]인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  38. 제29항에 있어서, 7-클로로-5-[3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)-4-피리딜]인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  39. 제29항에 있어서, 7-클로로-5-[3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)-4-피리딜]인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  40. 제29항에 있어서, 7-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-피리딜)인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  41. (A) 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00258

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로이며;
    R6은 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며;
    여기서, 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
    (A) Z1 및 Z2가 C이면;
    R2는 -할로, -C1- 5할로알콕시, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R3은 H, 할로, -C1- 5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부 터 선택되는 구성원이며;
    R4는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로 프로필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티 아졸, -CN으로 치환된 사이클로프로필; ―CN으로 치환된 -사이클로부 틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리 딜; -F, -OCH3 또는 -CF3으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸- 4-일; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H- 피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라졸-4-일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이 루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나;
    (B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1- 5알킬이면;
    R3은 H, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부 터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
    R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알 콕시, -CN, -CO2C1 - 5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1- 5알콕시이면;
    R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거 나;
    (D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕 시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O- 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로, -CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (E) Z1 또는 Z2 중 하나가 N이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이고;
    R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
    R4는 H 및 -C1- 5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성 원이고;
    R5는 -C1- 5알킬, -C1- 5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
    (F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되 는 구성원이고;
    R4는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -CN, -CO2C1 - 5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
  42. 적어도 하나의 제39항의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 적어도 하나의 제40항의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  44. AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로이며;
    R6은 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이며;
    여기서, 단지 1개의 Z1 또는 Z2만이 N일 수 있고;
    (A) Z1 및 Z2가 C이면;
    R2는 -할로, -C1- 5할로알콕시, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R3은 H, 할로, -C1- 5알킬, -CN 및 -CH2CN으로 이루어진 군으로부 터 선택되는 구성원이며;
    R4는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R5는 할로; -CH=CH2; -C1- 5할로알킬; -C1- 5할로알콕시; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1 - 5알킬; -O-벤질; -O-사이클로 프로필, -O-CH2-사이클로프로필; -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘; -O-티 아졸, -CN으로 치환된 사이클로프로필; -CN으로 치환된 -사이클로부 틸; 페닐; -F, -CN 또는 -OCH3으로 치환된 페닐; 사이클로프로필, 피리 딜; -F, -OCH3 또는 -CF3으로 치환된 피리딜; 1-(2-메톡시에틸)피라졸- 4-일; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일; 2-아이소프로필피라졸-3-일; 1H- 피라졸-4-일; 1,5-다이메틸피라졸-4-일); 피리미딘-5-일; -NHCH2-푸릴; 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필; 및 1-메틸피라졸-4-일로 이 루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나;
    (B) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 C1- 5알킬이면;
    R3은 H, -C1- 5할로알킬, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부 터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -CN 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택 되며;
    R5는 H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알 콕시, -CN, -CO2C1 - 5알킬, 페닐, 4-플루오로페닐 및 2-플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (C) Z1 및 Z2가 C이고, R2가 -C1- 5알콕시이면;
    R3은 H, 할로 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5할로알콕시, 퀴놀리닐, -O-벤질 및 -F로 치환된 -O-CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거 나;
    (D) Z1 및 Z2가 C이고, R5가 H이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1- 5할로알콕 시, -CH2(C=O)NH(CH3) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로, -CN, -CH2CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -C1-5할로알콕시, -CO2C1 - 5알킬, -OCH3으로 치환된 피페리딘, -CO2tBu로 치환된 -O-아제티딘, 2개의 -F로 치환된 -O-CH2사이클로프로필 및 -O- 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로, -CN, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬 및 -CO2C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (E) Z1 및 Z2 중 하나가 N이면;
    R2는 할로, -C1-5알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이고;
    R3은 H 또는 -C1- 5할로알킬이며;
    R4는 H 및 -C1- 5할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성 원이고;
    R5는 -C1- 5알킬, -C1- 5할로알콕시 및 -할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나 (여기서 Z1이 N인 경우, R3은 부재함);
    (F) Z1 및 Z2가 C이고, R3 및 R5가 H이면;
    R2는 할로, -C1- 5알킬 및 -C1- 5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택 되는 구성원이고;
    R4는 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -CN, -CO2C1 - 5알킬로 이루어 진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
  45. 제44항에 있어서, AMPA 매개 상태는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 근위축성 측색경화증 (ALS), 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea), 에이즈 (AIDS) 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애 (nervous disturbance by toxin in food), 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증 (길랭 바레 증후군 (Guillain Barre syndrome)), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병 (Marchiafava-Bignami disease), 중심성 뇌교 수초용해증, 데빅 증후군 (Devic syndrome), 발로병 (Balo disease), HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증 (progressive multifocal leucoencephalopathy), 이차 탈수초 질환 (secondary demyelinating disorder; 예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군 (Sjogren syndrome), 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등), 정신분열증, 전구성 정신분열증, 인지장애, 우울증 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  46. 제44항에 있어서, AMPA 매개 질환, 장애 또는 상태는 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 간질, 정신분열증, 전구성 정신분열증 또는 인지장애인 방법.
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