ES2970624T3 - Compuesto heterocíclico - Google Patents

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ES2970624T3 ES18864868T ES18864868T ES2970624T3 ES 2970624 T3 ES2970624 T3 ES 2970624T3 ES 18864868 T ES18864868 T ES 18864868T ES 18864868 T ES18864868 T ES 18864868T ES 2970624 T3 ES2970624 T3 ES 2970624T3
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Shinji Nakamura
Satoshi Mikami
Tomoaki Hasui
Tohru Yamashita
Shinji Morimoto
Hidekazu Tokuhara
Norio Oyabu
Masami Yamada
Atsuko Ochida
Kazuaki Takami
Xin Liu
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un compuesto heterocíclico que potencia la función del receptor AMPA y se puede esperar que sea útil como agente preventivo o terapéutico para la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y similares. La presente invención se refiere a un compuesto, o una sal del mismo, que está representado por la fórmula (I). (Los símbolos de la fórmula se definen en la descripción). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico, particularmente a un compuesto heterocíclico que tiene un efecto potenciador del receptor AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), que se espera que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
(Antecedentes de la invención)
El ácido glutámico es un neurotransmisor excitador presente con mayor abundancia en el sistema nervioso central de los mamíferos. El ácido glutámico desempeña un papel importante en la cognición, el estado de ánimo y el control de la función motora, y la neurotransmisión del mismo se vuelve inestable en las enfermedades psiquiátricas y la neuropatía. Los receptores de ácido glutámico se clasifican en canales iónicos activados por ligando y receptores de tipo conjugado con proteína G, y el canal iónico activado por ligando se clasifica además en receptor de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) y receptor de ácido kaínico (KA) (Documento no de patente 1).
El receptor AMPA es un tipo de receptor para el neurotransmisor excitador ácido glutámico y recibió su nombre en función de la activación selectiva del receptor por AMPA. El receptor AMPA consiste en 4 subunidades (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4). Cada subunidad contiene variantes de corte y empalme de tipo flip y flop. En el cuerpo vivo, el receptor AMPA forma un tetrámero homogéneo o heterogéneo que consiste en dichas subunidades. Se ha informado que la propiedad fisiológica del receptor AMPA varía dependiendo de las subunidades que constituyen el receptor (Documentos no de patente 1, 2 y 3).
La importancia del receptor AMPA en la fisiología cerebral es bien conocida y se espera que un compuesto que tenga un efecto potenciador del receptor AMPA sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de memoria, un trastorno del sueño, enfermedades genéticas asociadas con trastornos psiquiátricos y deterioro cognitivo, accidente cerebrovascular y pérdida de audición (Documentos que no son de patente 4 a 10).
Como compuesto heterocíclico que tiene un efecto potenciador del receptor AMPA, se divulgan los siguientes compuestos.
(1) El Documento de Patente 1 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
(2) El Documento de Patente 2 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
(3) El Documento de Patente 3 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
(4) El Documento de Patente 4 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
(5) El Documento de Patente 5 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
(6) El Documento de Patente 6 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
(7) El Documento de Patente 7 divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula:
en la que cada símbolo es como se define en el documento.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: Documento WO 2009/119088
Documento de patente 2: Documento WO 2010/140339
Documento de patente 3: Documento WO 2011/036889
Documento de patente 4: Documento WO 2011/036885
Documento de patente 5: Documento WO 2012/020848
Documento de patente 6: Documento WO 2012/137982
Documento de patente 7: Documento WO 2013/118845
Documento no de patente
Documento No de Patente 1: Pharmacological Reviews, Vol.51, pág. 7-61, 1999
Documento No de Patente 2: Neuropharmacology, Vol.34, pág.123-139, 1995
Documento No de Patente 3: Annual Review of Neuroscience, Vol.25, pág. 103-126, 2002
Documento No de Patente 4: CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol.7, pág. 129-143, 2008 Documento No de Patente 5: Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol.9, pág. 571-579, 2006 Documento No de Patente 6: Journal of Neuroscience, Vol.27, pág.10912-10917, 2007 Documento No de Patente 7: Journal of Neuroscience, Vol.27, pág.5338-5348, 2007
Documento No de Patente 8: Neurobiology of Disease, Vol.47, pág. 210-215, 2012
Documento No de Patente 9: Journal of Neuroscience, Vol.31, pág. 3766-3775, 2011
Documento No de Patente 10: Journal of Neurophysiology, Vol.94, pág.1814-1824, 2005
Sumario de la invención
[Problemas a resolver con la invención]
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto heterocíclico que tiene un efecto potenciador del receptor AMPA, que se espera que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (potenciador del receptor AMPA; El potenciador del receptor AMPA a veces también se denomina modulador positivo del receptor AMPA, AMPAquina, modulador alostérico del receptor AMPA, modulador alostérico positivo del receptor AMPA o modulador alostérico positivo del receptor AMPA).
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia en el presente documento deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han descubierto que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo (en la presente memoria descriptiva, a veces denominado compuesto (I) o simplemente como el compuesto de la presente invención) puede tener un efecto potenciador del receptor AMPA y realizaron más estudios, lo que dio como resultado que se completara la presente invención. En la presente memoria descriptiva, el compuesto (I) y un profármaco del mismo a veces también se denominan colectivamente el compuesto de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
o una sal del mismo;
en donde
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1>-<6>,
(e) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(3) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno o
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros o
o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo de sustituyentes A (definido a continuación),
X es CR4 o N,
R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo de sustituyentes A (definido a continuación) o un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo de sustituyentes A (definido a continuación) y
el anillo A es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido además con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo C<1-6>y un grupo alcoxi C<1>-<6>.
[2] El compuesto o sal del punto [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1>-<6>,
(e) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(3) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno o
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
(e) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
(f) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>;
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno o
(3) un grupo alquilo C<1>-<6>;
X es CH o N;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un átomo de hidrógeno; y
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con 1 o 2 átomos de halógeno.
[3] El compuesto o sal del punto [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1>-<6>,
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo oxetanilo,
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno,
(4) un grupo tetrahidrofurilo o
(5) un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano y
(c) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
(3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
(e) un grupo alcoxi C<1>-<6>,
(4) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo alquilo C<1>-<6>,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>y
(e) un grupo cicloalquilo C<3>-<6>,
(5) un anillo de oxazepano opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 átomos de halógeno, (6) un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
(7) un anillo de 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano o
(8) un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano;
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno o
(3) un grupo alquilo C<1>-<6>;
X es CH o N;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6789102345es un átomo de hidrógeno; y
el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con 1 o 2 átomos de halógeno.
[4] El compuesto o sal del punto [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 es un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>o
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 grupos ciano;
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno o
(3) un grupo alquilo C<1>-<3>;
X es CH;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un átomo de hidrógeno; y
el anillo A es un anillo de benceno.
[5] El compuesto o sal del punto [1] mencionado anteriormente, en donde
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 es un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con un grupo alquilo C<1>-<6>;
es
(1) un átomo de halógeno o
(2) un grupo alquilo C<1>-<3>;
X es CH;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un átomo de hidrógeno; y
el anillo A es un anillo de benceno.
[6] 3-Bromo-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona o una sal de la misma.
[<7>] 3-Bromo-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona o una sal de la misma.
[8] 4-(3-Metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida o una sal de la misma.
[9] Un medicamento que comprende el compuesto o sal de cualquiera de [1] a [8] mencionados anteriormente.
[10] El medicamento del [9] mencionado anteriormente, que es un potenciador del receptor AMPA.
[<1 1>] El medicamento del [9] mencionado anteriormente, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
[12] El compuesto o sal de cualquiera de [1] a [8] mencionados anteriormente para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
[13] Un método para mejorar la función del receptor AMPA en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz del compuesto o sal de cualquiera de [1] a [8] mencionados anteriormente.
[14] Un método para la profilaxis o tratamiento de la depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o trastorno por déficit de atención con hiperactividad en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz del compuesto o sal de cualquiera de [1] a [8] mencionados anteriormente.
[15] Uso del compuesto o sal de cualquiera de los [1] a [8] mencionados anteriormente para la fabricación de un agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un compuesto útil que tiene un efecto potenciador del receptor AMPA, que se espera que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
(Descripción detallada de la invención)
La presente invención se explica con más detalle a continuación.
La definición de cada sustituyente usado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquilo C W incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilo C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquenilo C<2-6>" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquinilo C<2-6>" incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo cicloalquilo C<3-10>" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo cicloalquilo C<3-10>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo cicloalquenilo C<3-10>" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo arilo C<6-14>" incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo aralquilo C<7-16>" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alcoxi C<1-6>" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tere-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C<3-10>" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquiltio C<1-6>" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, tere-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquiltio Ci-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo" incluyen acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 3-metilbutanoílo, 2-metilbutanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo y heptanoílo. En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos del mismo incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo y hexanoílo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alcoxi-carbonilo C W incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo,terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo aril C6-14-carbonilo" incluyen benzoílo, 1-naftoílo y 2-naftoílo. En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo aralquil C7-16-carbonilo" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo. En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoílo, isonicotinoílo, tenoílo y furoílo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo mono o di-alquil C<1>-<6>-carbamoílo" incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo" incluyen bencilcarbamoílo y fenetilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C W incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C<1-6>que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferentemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo arilsulfonilo C<6>-<14>" incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo hidrocarburo" (incluyendo "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") incluyen un grupo alquilo C<1>-<6>, un grupo alquenilo C<2>-<6>, un grupo alquinilo C<2>-6, un grupo cicloalquilo C<3>-<10>, un grupo cicloalquenilo C<3>-<10>, un grupo arilo C<6-14>y un grupo aralquilo C<7>-<16>.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes A.
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C<6-14>(por ejemplo, fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C<7-16>(por ejemplo, benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi), (11) un grupo alquil C<1>-<6>-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono o di-alquil C<1>-<6>-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C6-14-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi),
(19) un grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo,
(30) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoílo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono o di-alquil C<1>-<6>-carbamoílo,
(35) un grupo aril C<6>-<14>-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo, tienilcarbamoílo),
(37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoílo, piperidinilcarbamoílo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C<6>-<14>,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C<6-14>(por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo, tienilsulfinilo), (44) un grupo amino,
(45) un grupo mono o di-alquilamino C<1-6>(por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono o di-arilamino C<6-14>(por ejemplo, fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C<7-16>(por ejemplo, bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C<1>-<6>) (alquil C<1>-<6>-carbonil) amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C<1-6>(por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C<6-14>opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C<2>-<6>,
(59) un grupo alquinilo C<2>-<6>,
(60) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>,
(61) un grupo cicloalquenilo C<3-10>y
(62) un grupo arilo C<6>-<14>.
El número de los sustituyentes mencionados anteriormente en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterocíclico" (incluyendo "grupo heterocíclico" de "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros, conteniendo cada uno, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (incluyendo un "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y
grupos heterocíclicos aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares; y grupos heterocíclicos no aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bi o tricíclicos) de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinnolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidrop-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo, octahidroisoquinolilo, y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen un "grupo heterocíclico" que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente.
El número de sustituyentes en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoílo y un grupo fosfono, teniendo cada uno opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo cicloalquenilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoílo".
Ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
En el presente documento, el grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Ejemplos preferentes del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo alquenil C<2-6>-carbonilo (por ejemplo, crotonoílo), un grupo cicloalquilcarbonilo C<3-10>(por ejemplo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C3-<10>-carbonilo (por ejemplo, 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo), un grupo mono o di-aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C7-16-carbamoílo, un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo), un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquenil C<2-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C<1-6>(por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo arilsulfonilo C<6-14>, un grupo fosfono y un grupo mono o di-alquilfosfono C<1>-6 (por ejemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-aralquil C<7>-<16>-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>y un grupo alquilsulfonilo C<6-14>, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Ejemplos preferentes del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono o di-(alquil C<1-6>opcionalmente halogenado)amino (por ejemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono o di-alquenilamino C<2-6>(por ejemplo, dialilamino), un grupo mono o di-cicloalquilamino C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono o di-arilamino C<6-14>(por ejemplo, fenilamino), un grupo mono o di-aralquilamino C<7-16>(por ejemplo, bencilamino, dibencilamino), un grupo mono o di-(alquil C<1-6>opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino), un grupo mono o di-aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino), un grupo mono o di-aralquil C7-16-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino), un grupo mono o di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono o di-heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarbonilamino), un grupo mono o di-alcoxi C<1-6>-carbonilamino (por ejemplo,terc-butoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono o di-alquil C<1-6>-carbamoil)amino (por ejemplo, metilcarbamoilamino), un grupo (mono o di-aralquil C7-16-carbamoil) amino (por ejemplo, bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C<1-6>(por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C<6-14>(por ejemplo, fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C<1-6>)(alquilcarbonil C<1-6>)amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C<1-6>) (aril C<6-14>-carbonil )amino (por ejemplo, N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo Ca-14, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Ejemplos preferentes del grupo carbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil Ci-6-carbamoílo, un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo), un grupo mono o di-aril C6-<14>-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C7-16-carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, acetilcarbamoílo, propionilcarbamoílo), un grupo mono o di-aril C6-14-carbonilcarbamoílo (por ejemplo, benzoilcarbamoílo) y un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo Ca-14, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Ejemplos preferentes del grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, dimetiltiocarbamoílo, dietiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-cicloalquil C<3-10>-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo mono o di-alquil C<1>-6-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, acetiltiocarbamoílo, propioniltiocarbamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, benzoiltiocarbamoílo) y un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2>-6, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C<7-16>-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Ejemplos preferentes del grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-sulfamoílo (por ejemplo, metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N-etil-N-metilsulfamoílo), un grupo mono o di-alquenil C<2-6>-sulfamoílo (por ejemplo, dialilsulfamoílo), un grupo mono o dicicloalquilsulfamoílo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilsulfamoílo, ciclohexilsulfamoílo), un grupo mono o di-aril C<6-14>-sulfamoílo (por ejemplo, fenilsulfamoílo), un grupo mono o di-aralquil C7-16-sulfamoílo (por ejemplo, bencilsulfamoílo, fenetilsulfamoílo), un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo), un grupo mono o di-aril C6-14-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, benzoilsulfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxi que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo cicloalquilo C<3-10>, un grupo arilo C<6-14>, un grupo aralquilo C<7-16>, un grupo alquil C<1-6>-carbonilo, un grupo aril C<6-14>-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C<1-6>-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di-alquil C<1-6>-carbamoílo, un grupo mono o di-aralquil C<7>-<16>-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>y un grupo alquilsulfonilo C<6-14>, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Ejemplos preferentes del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo alqueniloxi C<2-6>(por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C<3-10>(por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C<6-14>(por ejemplo, fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C<7-16>(por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C<1-6>-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi), un grupo aralquilcarboniloxi C<7-16>(por ejemplo, bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C<1-6>-carboniloxi (por ejemplo, ferc-butoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C<1-6>-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carbamoiloxi (por ejemplo, bencilcarbamoiloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>(por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C<6-14>(por ejemplo, fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C<2>-<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-<10>, un grupo arilo C<6>-<14>, un grupo aralquilo C<7>-<16>, un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo, un grupo aril C<6>-<14>-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Ejemplos preferentes del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C<1>-<6>, un grupo alqueniltio C<2-6>(por ejemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C<3-10>(por ejemplo, ciclohexiltio), un grupo ariltio C<6-14>(por ejemplo, feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C<7-16>(por ejemplo, benciltio, fenetiltio), un grupo alquil C<1>-<6>-carboniltio (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C6-14-carboniltio (por ejemplo, benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltio) y un grupo tio halogenado (por ejemplo, pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente "de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C<1>-<6>, un grupo alquenilo C<2>-<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-<10>, un grupo arilo C<6-14>y un grupo aralquilo C<7>-<16>, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Ejemplos preferentes del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-alquilsililo C<1-6>(por ejemplo, trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo que constituye el anillo además del átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos preferentes del "heterociclo no aromático" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano y similares; y
heterociclos no aromáticos condensados policíclicos (preferentemente bi o tricíclicos) de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-p-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina y similares.
La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica a continuación.
R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido adicionalmente.
El "sustituyente" representado por R1 o R2 es, preferentemente
(1) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo),
(2) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo)).
El "sustituyente" representado por R1 o R2 es más preferentemente
(1) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilo)),
(2) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo)).
Ejemplos del "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" del "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido adicionalmente" formado por R1 y R2 unidos unos a otros, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, incluyen un heterociclo no aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo, de entre los "heterociclos no aromáticos".
El "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" incluye un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3,5]nonano) y un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano).
Los ejemplos preferentes del "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" incluyen un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático monocíclico de 3 a 14 miembros (preferentemente un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)), un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferentemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina), un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano), un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano)).
El "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" es preferentemente un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)), un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferentemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina), un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano) o un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano).
El "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" es más preferentemente un anillo de morfolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de azetidina, un anillo de oxazepano (preferentemente 1,4-oxazepano), un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, un anillo de 1-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano o un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano.
El "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" es aún más preferentemente un anillo de morfolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de azetidina, un anillo de oxazepano (preferentemente 1,4-oxazepano), un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina o un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano.
El "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" es aún más preferentemente un anillo de morfolina o un anillo de pirrolidina.
De manera especialmente preferente, el "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" es un anillo de morfolina.
El "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" del "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido adicionalmente" formado por R1 y R2 unidos unos a otros, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, opcionalmente se sustituye adicionalmente, en una o más posiciones sustituibles, por sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Adicionalmente, el Grupo de Sustituyentes A está opcionalmente sustituido además por sustituyente(s) seleccionado(s) entre el Grupo de Sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos preferentes del "sustituyente" del "heterociclo que contiene nitrógeno no aromático" incluyen
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(f) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo).
R1 y R2 son preferentemente cada uno de manera independiente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo),
(3) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo) o
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo)) o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferentemente un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)), un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferentemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina), un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano), un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano)).
R1 y R2 son más preferentemente cada uno de manera independiente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilo)),
(3) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo)) o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)), un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferentemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina), un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano), un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano)) opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(f) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo).
R1 y R2 son preferentemente además cada uno de manera independiente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilo),
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(4) un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo) o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)),
(2) un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático, bicíclico o tricíclico condensado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina),
(3) un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano) o (4) un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano),
cada uno opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(f) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo).
R1 y R2 son aún más preferentemente cada uno de manera independiente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo oxetanilo,
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo tetrahidrofurilo o
(5) un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano y
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(4) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo),
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) y
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo),
(5) un anillo de oxazepano (preferentemente 1,4-oxazepano) opcionalmente además sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(6) un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
(7) un anillo de 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano o
(8) un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano.
R1 y R2 son incluso más preferentemente cada uno de manera independiente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) y
(d) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano, 345 (3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo),
(4) un grupo tetrahidrofurilo o
(5) un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo ciano,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(4) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(5) un anillo de oxazepano (preferentemente 1,4-oxazepano) opcionalmente además sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(6) un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina o
(7) un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano.
Incluso más preferentemente, R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos alquilo C<1-6>o (2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos ciano. De manera particularmente preferente, R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además por un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) o (2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con un grupo ciano.
Como otra realización, de manera particularmente preferente,
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 es un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo).
R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido.
El "grupo alquilo C<1>-<6>" del "grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido" representado por R3, R4, R5 o R6 opcionalmente está además adicionalmente sustituido, en una o más posiciones sustituibles, por sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El "grupo alcoxi C<1>-<6>" del "grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido" representado por R3, R4, R5 o R6 está además adicionalmente sustituido, en una o más posiciones sustituibles, por sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
es preferentemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o
(3) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo).
es más preferentemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o
(3) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo).
es además más preferentemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de bromo) o
(3) un grupo alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo).
R3 es particularmente preferente
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de bromo) o
(2) un grupo alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo).
R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
R5 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
R6 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
X es CR4 o N.
X es preferentemente CH o N.
De manera especialmente preferente X es CH.
El anillo A es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido además con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo C<1-6>y un grupo alcoxi C<1>-<6>.
Ejemplos del "anillo aromático de 6 miembros" incluyen un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina y un anillo de triazina. El "anillo aromático de 6 miembros" es preferentemente un anillo de benceno.
El anillo A es preferentemente un anillo aromático de 6 miembros (por ejemplo, benceno) opcionalmente sustituido además con de 1 a 4 (preferentemente 1 o 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
El anillo A es más preferentemente un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con 1 o 2 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
De manera especialmente preferente, el anillo A es un anillo de benceno.
Como otra realización, el anillo A es preferentemente un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con de 1 a 4 (preferentemente 1) sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (ii) un grupo alquilo C<1-6>y un grupo alcoxi C<1>-<6>.
Ejemplos preferentes del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos:
[Compuesto A]
El compuesto (I), en el que
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo),
(3) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo) o
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo)) o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferentemente un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)), un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferentemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina), un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano), un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano));
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o
(3) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo);
X es CH o N;
R3 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un átomo de hidrógeno; y
El anillo A es un anillo aromático de 6 miembros (por ejemplo, benceno) opcionalmente sustituido además con de 1 a 4 (preferentemente 1 o 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto B]
El compuesto (I), en el que
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilo)),
(3) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo)) o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 3 a 14 miembros (preferentemente un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)), un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferentemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina), un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano), un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano)) opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(f) un grupo cicloalquilo C<3-10>(por ejemplo, ciclopropilo);
R3 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo) o
(3) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo);
X es CH o N;
R3 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un átomo de hidrógeno; y
El anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con 1 o 2 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto C]
[Compuesto B] en donde
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilo),
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(4) un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo) o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano (por ejemplo, 1,4-oxazepano)),
(2) un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático, bicíclico o tricíclico condensado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina),
(3) un anillo espiro que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano) o (4) un anillo con puente que contiene nitrógeno de 6 a 9 miembros (por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano),
cada uno opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(f) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo).
[Compuesto D]
[Compuesto B] en donde
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi, etoxi),
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y
(f) un grupo oxetanilo, 34
(3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo tetrahidrofurilo o
(5) un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano y
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(ii) un grupo hidroxi y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(4) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo),
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) y
(e) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo),
(5) un anillo de oxazepano (preferentemente 1,4-oxazepano) opcionalmente además sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(6) un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
(7) un anillo de 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano o
(8) un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano.
[Compuesto E]
[Compuesto B] en donde
R1 y R2 son cada uno independientemente
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi) y
(d) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano, 345 (3) un grupo cicloalquilo C<3-6>(por ejemplo, ciclopropilo),
(4) un grupo tetrahidrofurilo o
(5) un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(b) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo ciano,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(d) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(e) un grupo alcoxi C<1-6>(por ejemplo, metoxi),
(4) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(5) un anillo de oxazepano (preferentemente 1,4-oxazepano) opcionalmente además sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(6) un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina o
(7) un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano; y
X es CH.
[Compuesto F]
El compuesto (I), en el que
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 es un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos alquilo C<1>-6 o
(2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos ciano; R3 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de bromo) o
(3) un grupo alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo);
X es CH;
R3 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un átomo de hidrógeno; y
el anillo A es un anillo de benceno.
[Compuesto G]
[Compuesto F] en donde
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
(1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además por un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo) o (2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con un grupo ciano; y
R3 es
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de bromo) o
(2) un grupo alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo).
[Compuesto H]
[Compuesto F] en donde
R1 es un átomo de hidrógeno y
R2 es un grupo tetrahidropiranilo o
R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con un grupo alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo); y
R3 es
(1) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de bromo) o
(2) un grupo alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo).
[Compuesto I]
3-bromo-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona o una sal de la misma. 3- bromo-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona o una sal de la misma.
4- (3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida o una sal de la misma.
Ejemplos específicos del Compuesto (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 133.
Cuando el compuesto (I) es una sal, es preferentemente una sal farmacológicamente aceptable y ejemplos de dicha sal incluyen una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con un aminoácido básico o ácido y similares.
Los ejemplos preferentes de sal con base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de aluminio, sal de amonio y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], ferc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos preferentes de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. El método de producción del compuesto de la presente invención se explica a continuación.
El compuesto de materia prima y el reactivo utilizados y el compuesto obtenido en cada etapa del siguiente método de producción pueden estar cada uno en forma de sal y ejemplos de dicha sal incluyen aquellas similares a las sales del compuesto (I) y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa está en forma libre, se puede convertir en la sal objetivo según un método conocido per se. Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, se puede convertir en la forma libre objetivo o a la otra sal según un método conocido per se.
El compuesto obtenido en cada etapa se puede utilizar directamente como mezcla de reacción o como producto bruto para la siguiente reacción. Como alternativa, el compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y purificarse a partir de una mezcla de reacción según un método conocido per se, por ejemplo, un medio de separación tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con disolvente, destilación fraccionada, cromatografía en columna y similares.
Cuando el compuesto de materia prima y el reactivo utilizado en cada etapa están disponibles comercialmente, el producto disponible comercialmente también se puede utilizar directamente.
En la reacción en cada etapa, si bien el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es de 1 min-48 h, preferentemente 10 min - 8 h, a menos que se indique otra cosa.
En la reacción en cada etapa, si bien el temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es -78 °C - 300 °C, preferentemente -78 °C - 150 °C, a menos que se indique otra cosa.
En la reacción en cada etapa, si bien la presión varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, es generalmente de 0,10 MPa-2,02 MPa (1 atm-20 atm), preferentemente de 0,10 MPa-0,30 MPa (1 atm-3 atm), a menos que se indique otra cosa.
Se puede usar un sintetizador de microondas tal como un iniciador fabricado por Biotage y similares para la reacción en cada etapa. Si bien el temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es temperatura ambiente - 300 °C, preferentemente 50 °C - 250 °C, a menos que se indique otra cosa. Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se va a utilizar, generalmente es de 1 min-48 h, preferentemente 1 min - 8 h, a menos que se indique otra cosa.
En la reacción en cada etapa, el reactivo se utiliza en una cantidad de 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferentemente de 0,8 equivalentes-5 equivalentes, con respecto al sustrato, a menos que se indique otra cosa. Cuando el reactivo se usa como catalizador, el reactivo se utiliza en una cantidad de 0,001 equivalentes -1 equivalentes, preferentemente de 0,01 equivalentes-0,2 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando el reactivo se utiliza como disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad de disolvente.
A menos que se especifique otra cosa, la reacción en cada etapa se lleva a cabo sin disolvente o disolviendo o suspendiendo el compuesto materia prima en un disolvente adecuado. Los ejemplos del disolvente incluyen los descritos en los Ejemplos y los siguientes disolventes.
alcoholes: metanol, etanol, alcohol ferc-butílico, 2-metoxietanol, 2-metil-2-butanol y similares;
éteres: dietiléter, difeniléter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno y similares;
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y similares; amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares;
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono y similares;
nitrilos: acetonitrilo y similares;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido y similares;
bases orgánicas aromáticas: piridina y similares;
anhídridos: anhídrido acético y similares;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ésteres: acetato de etilo y similares; cetonas: acetona, metil etil cetona y similares;
agua.
El disolvente mencionado anteriormente se puede utilizar en una mezcla de dos o más tipos del mismo en una proporción apropiada.
Cuando se usa una base en la reacción en cada etapa, los ejemplos de los mismos incluyen los descritos en los Ejemplos y las siguientes bases,
bases inorgánicas: hidróxido sódico, hidróxido de magnesio, carbonato sódico, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio y similares;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina, N,N-diisopropiletilamina y similares; alcóxidos de metal: etóxido de sodio, ferc-butóxido de potasio y similares;
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y similares;
amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares;
litios orgánicos: n-butil litio y similares.
Cuando se usa un ácido o un catalizador ácido para la reacción en cada etapa, ejemplos de los mismos incluyen los descritos en los Ejemplos y los siguientes ácidos y catalizadores ácidos.
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares; ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10canforsulfónico y similares; ácido de Lewis: complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de cinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y similares.
A menos que se especifique otra cosa, la reacción en cada etapa se realiza de acuerdo con un método conocidoper se,por ejemplo, el método descrito en Jikken Kagaku Kouza, 5a edición, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Segunda edición revisada (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Edición revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANlC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 o similares, o el método descritos en los Ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o desprotección de un grupo funcional se lleva a cabo según un método conocidoper se,por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3a Ed." Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), o similares, o el método descrito en los Ejemplos.
Ejemplos del grupo protector del grupo hidroxi de un alcohol y similares y un grupo hidroxilo fenólico incluyen grupos protectores de éter tales como éter de metoximetilo, éter bencílico, éter terc-butildimetilsilílico, éter tetrahidropiranílico y similares; grupos protectores de tipo éster de carboxilato tales como éster de acetato y similares; grupos protectores de tipo éster de sulfonato tales como éster de metanosulfonato y similares; grupos protectores de tipo éster de carbonato tales como carbonato de t-butilo y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de un aldehído incluyen grupos protectores de tipo acetal tales como dimetilacetal y similares; grupos protectores de tipo acetal cíclico tales como 1,3-dioxano cíclico y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de una cetona incluyen grupos protectores de tipo cetal tales como dimetilcetal y similares; grupos protectores de tipo cetal cíclico tales como 1,3-dioxano cíclico y similares; grupos protectores de tipo oxima tales como O-metiloxima y similares; grupos protectores de tipo hidrazona tales como N,N-dimetilhidrazona y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo incluyen grupos protectores de tipo éster tales como éster metílico y similares; grupos protectores de tipo amida tales como N,N-dimetilamida y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector para un tiol incluyen grupos protectores de tipo éter tales como benciltioéter y similares; grupos protectores de tipo éster tales como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector de un grupo amino y un heterociclo aromático tales como imidazol, pirrol, indol y similares incluyen grupos protectores de tipo carbamato tales como carbamato de bencilo y similares; grupos protectores de tipo amida tales como acetamida y similares; grupos protectores de tipo alquilamina tales como N-trifenilmetilamina y similares; grupos protectores de tipo sulfonamida tales como metanosulfonamida y similares, y similares.
Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con un método conocidoper se,por ejemplo, empleando un método que utiliza ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) y similares, un método de reducción y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de reducción en cada etapa, los ejemplos del agente reductor a usar incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos tales como complejo de borano tetrahidrofurano y similares; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico; trietilsilano y similares. Cuando se reduce un doble enlace o triple enlace carbono-carbono, se puede usar un método que utiliza un catalizador tal como paladio-carbono, catalizador de Lindlar y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de oxidación en cada etapa, los ejemplos de un agente oxidante que se va a usar incluyen peróxidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno,terc-butilhidroperóxido y similares; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio y similares; cloratos tales como clorato de sodio y similares; cloritos tales como clorito de sodio y similares; ácidos peryodatos tales como peryodato de sodio y similares; reactivos de yodo con alto contenido de valencia, tales como yodosilbenceno y similares; reactivos que contienen manganeso tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; conductores tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que contienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivo de Jones y similares; compuestos de halógeno tales como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre-piridina; tetróxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (D<d>Q) y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de ciclación radical en cada etapa, los ejemplos del iniciador de radicales a usar incluyen compuestos azo tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores de radicales solubles en agua tales como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoílo y similares. Los ejemplos del reactivo radical a utilizar incluyen tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1, 1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wittig en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Wittig que se va a utilizar incluyen alquilidenofosforanos y similares. Los alquilidenfosforanos se pueden preparar según un método conocidoper se,por ejemplo, haciendo reaccionar una sal de fosfonio con una base fuerte.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, los ejemplos del reactivo a utilizar incluyen fosfonoacetatos tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y bases tales como hidruros de metales alcalinos, litios orgánicos y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, una combinación de un ácido de Lewis y un cloruro de ácido o una combinación de un ácido de Lewis y un agente alquilante (por ejemplo, un haluro de alquilo, un alcohol, una olefina, etc.) se utiliza como reactivo. Como alternativa, también puede usarse un ácido orgánico o un ácido inorgánico en lugar de un ácido de Lewis y también puede usarse un anhídrido tal como anhídrido acético, y similares, en lugar de cloruro de ácido.
Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleofílica aromática en cada etapa, un nucleófilo (por ejemplo, una amina, imidazol, etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, etc.) se utilizan como reactivo.
Cuando se lleva a cabo un reacción de adición nucleofílica por un anión carbo, una reacción de adición nucleofílica en 1,4 (reacción de adición de Michael) mediante un anión carbo o una reacción de sustitución nucleofílica mediante un anión carbo en cada etapa y los ejemplos de la base que se utilizará para la generación del anión carbo incluyen litios orgánicos, alcóxidos de metal, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Grignard en cada etapa, ejemplos del reactivo de Grignard a usar incluyen haluros de arilmagnesio tales como bromuro de fenilmagnesio y similares; y haluros de alquilmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El reactivo de Grignard puede prepararse de acuerdo con un método conocidoper se,por ejemplo, haciendo reaccionar un haluro de alquilo o un haluro de arilo con magnesio metálico en éter o tetrahidrofurano como disolvente.
Cuando se lleva a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, un compuesto que tiene un grupo metileno activado con dos grupos aceptores de electrones (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo, etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, un alcóxido metálico, una base inorgánica) se utilizan como reactivo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, se usan cloruro de fosforilo y un derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.) como reactivo.
Cuando se lleva a cabo reacción de azidación de un alcohol, un haluro de alquilo o un sulfonato en cada etapa, los ejemplos del agente de azidación que se va a usar incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida sódica y similares. Por ejemplo, para la reacción de azidación de un alcohol, se usa un método que usa difenilfosforil azida y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), un método que usa trimetilsililazida y un ácido de Lewis, y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de aminación reductora en cada etapa, ejemplos el agente reductor a usar incluyen triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidrógeno, ácido fórmico, y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, ejemplos del compuesto carbonílico que se va a usar incluyen paraformaldehído, aldehídos tales como acetaldehído y similares, y cetonas tales como ciclohexanona y similares. Cuando el sustrato es un compuesto carbonilo, ejemplos de la amina que se va a usar incluyen amoniaco, aminas primarias tales como metilamina y similares; aminas secundarias tales como dimetilamina y similares, y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Mitsunobu en cada etapa, se usan un azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), etc.) y trifenilfosfina como reactivo.
Cuando se llevan a cabo una reacción de esterificación, una reacción de amidación o una reacción de formación de urea en cada etapa, ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen haluros de acilo tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido y similares; ácidos carboxílicos activados tales como anhídridos, ésteres activados, sulfatos y similares. Ejemplos del agente activador del ácido carboxílico incluyen agentes de condensación de carbodiimida tales como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) y similares; agentes de condensación de triazina tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-n-hidrato (DMT-MM) y similares; agentes de condensación de carbonato tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforil azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior, tales como cloroformiato de etilo y similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; combinaciones de los mismos y similares. Cuando se usa un agente de condensación de carbodiimida, pueden añadirse un aditivo tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), la N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y similares al sistema de reacción.
Cuando se lleva a cabo la reacción de acoplamiento en cada etapa, ejemplos del catalizador metálico a usar incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), cloruro (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) y similares; compuestos de níquel, tales como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0) y similares; compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (III) y similares; compuestos de cobalto; compuestos de cobre, tales como óxido de cobre, yoduro de cobre (I), y similares; compuestos de platino y similares. Adicionalmente, se puede añadir una base al sistema de reacción y ejemplos de la misma incluyen bases inorgánicas y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de tiocarbonilación en cada etapa, normalmente se utiliza pentasulfuro de fósforo como agente tiocarbonilante. Como alternativa, también se puede usar un reactivo que tiene una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (por ejemplo, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson), etc.) en lugar de pentasulfuro de fósforo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, ejemplos del agente de halogenación a usar incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y similares. Adicionalmente, la reacción se puede acelerar sometiendo un iniciador de radicales tal como calor, luz, peróxido de benzoílo, azobisisobutironitrilo y similares a la reacción del sistema de reacción.
Cuando se lleva a cabo una reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada etapa, ejemplos del agente halogenante que se va a usar incluyen ácidos hidrohálicos y haluros ácidos de ácidos inorgánicos, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares para cloración, 48 % de ácido bromhídrico y similares para bromación. Adicionalmente, se puede emplear un método para producir un haluro de alquilo haciendo reaccionar un alcohol con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono o similares. Como alternativa, también se puede usar un método para producir un haluro de alquilo mediante dos etapas que comprenden convertir un alcohol en el sulfonato correspondiente y, a continuación, hacer reaccionar el sulfonato con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Arbuzov en cada etapa, ejemplos del reactivo a usar incluyen haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo y similares; y fosfitos tales como fosfito de trietilo, tri(isopropil)fosfito y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de esterificación de sulfonato en cada etapa, ejemplos del agente de sulfonación que se va a usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de hidrólisis en cada etapa, se usa un ácido o una base como reactivo. Para la reacción de hidrólisis ácida de éster de tere-butilo, se pueden añadir ácido fórmico, trietilsilano y similares para atrapar de forma reductora el catión tere-butilo que se produce como subproducto.
Cuando se lleva a cabo la reacción de deshidratación en cada etapa, ejemplos del agente deshidratante a usar incluyen ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina, ácido polifosfórico y similares.
El compuesto (I-1), que es el compuesto (I) en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido, se puede producir a partir del compuesto (1) de acuerdo con el siguiente método.
en donde Hal es un átomo de halógeno, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido, R es un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, R' es un grupo alquilo C<1-6>e Y es un grupo de ácido borónico (-B(OH)<2>), un grupo éster de boronato (-B(OR")<2>, un grupo trifluoroborato;
R" es un grupo alquilo C<1>-<6>) o un grupo cíclico del mismo (por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, etc.), y los demás símbolos son como se ha definido anteriormente.
Ejemplos del "grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido" y "grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido" representado por R7 incluyen aquellos ilustrados como el R3 mencionado anteriormente y similares.
Ejemplos del "grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido" representado por R incluye aquellos ilustrados como el R3 mencionado anteriormente y similares.
El compuesto (I-1) se puede producir sometiendo el compuesto (2) a la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con el compuesto (9).
El compuesto (I-1) también se puede producir sometiendo el compuesto (5) a una reacción de amidación.
El compuesto (2) se puede producir sometiendo el compuesto (1) a una reacción de ciclación con el compuesto El compuesto (5) se puede producir sometiendo el compuesto (4) a una reacción de hidrólisis.
El compuesto (4) se puede producir sometiendo el compuesto (3) a una reacción de ciclación con el compuesto El compuesto (4) también se puede producir sometiendo el compuesto (2) a la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con el compuesto (10).
El compuesto (4) también se puede producir sometiendo el compuesto (2) a una reacción de borilación, seguido de la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con el compuesto (11). La reacción de borilación del compuesto (2) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto (2) con un reactivo de borilación en presencia de un catalizador de paladio y una base. Ejemplos de reactivo de borilación incluyen bispinacolatodiborano y similares.
El compuesto (3) se puede producir sometiendo el compuesto (1) a la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con el compuesto (10).
El compuesto (I-2), que es el compuesto (I) en el que R3 es un átomo de halógeno, se puede producir a partir del compuesto (I-1-1), que es el compuesto (I-1) en donde R7 es un átomo de hidrógeno, de acuerdo con el método siguiente.
en donde R8 es un átomo de halógeno y los demás símbolos son como se ha definido anteriormente.
El compuesto (1-2) se puede producir sometiendo el compuesto (I-1-1) a una reacción de halogenación.
El compuesto (1-2) también se puede producir a partir del compuesto (4-1), que es el compuesto (4) en donde R7 es un átomo de hidrógeno, de acuerdo con el método siguiente.
Reacción
de halogenación
(4-1)
Reacción
de hidrólisis
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (I-2) se puede producir sometiendo el compuesto (6) a una reacción de amidación.
El compuesto (6) se puede producir sometiendo el compuesto (7) a una reacción de hidrólisis.
El compuesto (7) se puede producir sometiendo el compuesto (4-1) a una reacción de halogenación.
El compuesto (6) se puede producir a partir del compuesto (5-1), que es el compuesto (5) en donde R7 es un átomo de hidrógeno, de acuerdo con el método siguiente.
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (6) se puede producir sometiendo el compuesto (5-1) a una reacción de halogenación.
El compuesto (9) se puede producir a partir del compuesto (12) de acuerdo con el siguiente método.
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (9) se puede producir sometiendo el compuesto (13) a una reacción de borilación. La reacción de borilación del compuesto (13) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto (13) con un reactivo de borilación, en presencia de un catalizador de paladio y una base. Ejemplos de reactivo de borilación incluyen bispinacolatodiborano y similares.
El compuesto (13) se puede producir sometiendo el compuesto (12) a una reacción de amidación.
El compuesto (10) se puede producir a partir del compuesto (11) de acuerdo con el siguiente método.
en donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (10) se puede producir sometiendo el compuesto (11) a una reacción de borilación. La reacción de borilación del compuesto (11) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto (11) con un reactivo de borilación, en presencia de un catalizador de paladio y una base. Ejemplos de reactivo de borilación incluyen bispinacolatodiborano y similares.
Cuando sea necesario, en cualquiera de los esquemas de reacción mencionados anteriormente, R1-R8, Hal, R y R' también se pueden convertir usando una reacción orgánica general sola o usando una pluralidad de reacciones orgánicas generales en combinación, por ejemplo, reacción de halogenación, reacción de acilación, reacción de sulfonilación, reacción de alquilación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de amidación, reacción de esterificación, reacción de eterificación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de protección, reacción de desprotección, reacción de acoplamiento, reacción de adición, reacción de eliminación, reacción de sustitución y similares.
El compuesto (1), el compuesto (8), el compuesto (11) y el compuesto (12) pueden estar disponibles comercialmente como productos o también pueden producirse mediante un método conocidoper seo un método análogo al mismo. En el compuesto (I) así obtenido, un grupo funcional intramolecular también puede convertirse en un grupo funcional objetivo mediante una combinación de reacciones químicas conocidasper se. Ejemplos de reacciones químicas incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alquilación, reacción de acilación, reacción de ureación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento de arilo, reacción de desprotección y similares.
En el método de producción mencionado anteriormente, cuando un compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo o un grupo mercapto como sustituyente, en estos grupos se puede introducir un grupo protector utilizado generalmente en la química de péptidos y el compuesto objetivo se puede obtener eliminando el grupo protector según sea necesario después de la reacción.
El compuesto (I) obtenido mediante el método de producción mencionado anteriormente se puede aislar y purificar mediante medios conocidos, tales como extracción por disolvente, conversión de líquidos, transferencia de fase, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
Cuando un compuesto (I) contiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero y un rotámero, estos compuestos también están incluidos en el compuesto (I) y cada uno puede obtenerse como un producto único según un método de síntesis o método de separación conocidoper se.Por ejemplo, cuando existe un isómero óptico en el compuesto (I), el isómero óptico resuelto a partir del compuesto también se incluye en el compuesto (I).
El isómero óptico puede producirse de acuerdo con un método conocidoper se.Específicamente, el isómero óptico se obtiene utilizando un intermedio sintético ópticamente activo o sometiendo el producto final racémico a una resolución óptica de acuerdo con un método conocido.
La resolución óptica puede ser un método conocidoper se,tal como un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereómero, etc.
1) Método de recristalización fraccionada
Un método en donde se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por ejemplo, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina, (-)-cinconidina, brucina, etc.), que se separa mediante un método de recristalización fraccionada y, si se desea, una etapa de neutralización para dar un isómero óptico libre.
2) Método de columna quiral
Un método en donde se aplica un racemato o una sal del mismo a una columna (una columna quiral) para la separación de un isómero óptico para permitir la separación. En el caso de una cromatografía líquida, por ejemplo, se aplica una mezcla de los isómeros ópticos a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation), serie CHIRAL (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) y similares, y desarrollada con agua, varios tampones (por ejemplo, tampón fosfato, etc.) y disolventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, etc.) como eluyente, solos o en mezcla para separar el isómero óptico.
3) Método del diastereoisómero
Un método en donde una mezcla racémica se prepara en una mezcla diastereomérica mediante reacción química con un reactivo ópticamente activo, que se convierte en una sola sustancia mediante un medio de separación típico (por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de cromatografía, etc.) y similares, y se somete a un tratamiento químico tal como hidrólisis y similares para separar un resto reactivo ópticamente activo, con lo que se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario en una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA [ácido ametoxi-a-(trifluorometil)fenilacético], ácido (-)-mentoxiacético, etc.) y similares se someten a una reacción de condensación para dar diastereómeros del compuesto éster o del compuesto amida, respectivamente. Cuando el compuesto (I) tiene un grupo carboxi, el compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol ópticamente activo se someten a una reacción de condensación para dar diastereómeros del compuesto de amida o del compuesto de éster, respectivamente. El diastereómero separado se convierte en un isómero óptico del compuesto original mediante hidrólisis ácida o hidrólisis básica.
El compuesto (I) puede ser un cristal. En el compuesto (I) se incluyen tanto una forma monocristalina como una mezcla de formas cristalinas.
Se puede producir un cristal del compuesto (I) cristalizando el compuesto (I), aplicando un método de cristalización conocidoper se.
En la presente memoria descriptiva, el punto de fusión significa un punto de fusión medido, por ejemplo, mediante aparatos de micropunto de fusión (Yanako, MP-500D o Buchi, B-545), aparato de DSC (análisis de calorimetría diferencial de barrido) (SEIKO, EXs Ta R6000) y similares.
Generalmente, el punto de fusión a veces varía según el dispositivo de medición, las condiciones de medición y similares. El cristal del compuesto (I) puede ser un cristal que muestra un punto de fusión diferente de los valores descritos en la presente memoria descriptiva siempre que la diferencia esté dentro de un intervalo de error general.
El cristal del compuesto (I) es superior en las propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, punto de fusión, la solubilidad, la estabilidad) y en las propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocinética (capacidad de absorción, distribución, metabolismo, excreción), expresión de eficacia) y es extremadamente útil como medicamento.
Además, el compuesto (I) puede ser un cocristal o una sal de cocristal farmacéuticamente aceptables. El cocristal o sal de cocristal significa una sustancia cristalina constituida por dos o más sólidos especiales a temperatura ambiente, cada una con diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad). El cocristal o sal de cocristal pueden producirse mediante un método de cocristalización conocidoper se.
Cuando el compuesto (I) tiene un centro asimétrico, pueden estar presentes isómeros tales como enantiómeros, diastereómeros y similares. Dicho isómero y una mezcla de los mismos están abarcados en la presente invención. Adicionalmente, cuando está presente un isómero debido a conformación o tautomerismo, dicho isómero y una mezcla del mismo también están incluidos en el compuesto (I) de la presente invención.
El compuesto (I) puede usarse como profármaco. Un profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) de la presente invención con una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico, etc., bajo la condición fisiológica del cuerpo vivo, esto es, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) de la presente invención con oxidación, reducción, hidrólisis, etc. de acuerdo con una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) de la presente invención por hidrólisis, etc. debido al ácido gástrico, etc.
Un profármaco del compuesto (I) puede ser
un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y ferc-butilación, etc.);
un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.);
un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo y metilamidación, etc.) y similares. Cualquiera de estos compuestos puede producirse a partir del compuesto (I) mediante un método conocidoper se.
Un profármaco para el compuesto (I) también puede ser uno que se convierta en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas, tales como los descritos en IYAKUHIN no KAIHATS<u>(Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
En la presente memoria descriptiva, un profármaco puede formar una sal y los ejemplos de dicha sal incluyen aquellos ilustrados como una sal del compuesto (I).
El compuesto (I) puede marcarse con un isótopo (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) y similares.
Puede usarse el compuesto (I) marcado con o sustituido por un isótopo, por ejemplo, como trazador utilizado para tomografía por emisión de positrones (PET) (trazador de PET) y se espera que sea útil en el campo del diagnóstico médico y similares.
Además, el compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato o un no solvato (por ejemplo, anhídrido) o un solvato (por ejemplo, hidrato).
El compuesto (I) también abarca una forma de conversión de deuterio en la que 1H se convierte en 2H (D).
Un medicamento que contiene el compuesto (I) (en la presente memoria descriptiva, a veces denominada "el medicamento de la presente invención") se puede usar solo o como una composición farmacéutica preparada mezclando con un vehículo farmacológicamente aceptable, según un método conocidoper se(por ejemplo, el método descrito en la Farmacopea Japonesa, etc.) como método de producción de una preparación farmacéutica.
Como "vehículo farmacéuticamente aceptable", se pueden usar diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales de preparación. Estos se incorporan como excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante para preparaciones sólidas; o disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agente tampón y lenitivo para preparaciones líquidas; y similares; y se pueden usar aditivos de preparación tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes y similares según sea necesario.
Los ejemplos preferentes del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético y alumino metasilicato de magnesio.
Los ejemplos preferentes del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los ejemplos preferentes del aglutinante incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferentes del disgregante incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, carboximetil almidón de sodio, ácido silícico anhidro ligero e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos preferentes del disolvente incluyen agua para inyectables, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón.
Los ejemplos preferentes del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferentes del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol y similares; polímeros hidrófilos tales como alcohol (poli)vinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares, polisorbatos; y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Los ejemplos preferentes del agente isotonizante incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos preferentes del tampón incluyen tampones de fosfato, acetato, carbonato, citrato etc.
Los ejemplos preferentes del agente lenitivo incluyen alcohol bencílico.
Los ejemplos preferentes del conservante incluyen ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferentes del antioxidante incluyen sales de sulfito y sales de ascorbato.
Los ejemplos preferentes del colorante incluyen colorantes de alquitrán alimentario acuosos (por ejemplo, colorantes alimentarios tales como colorantes alimentarios rojos números 2 y 3, colorante alimentario amarillo N.° 4 y 5, colorante alimentario azul N.° 1 y 2, y similares), colorantes lacosos insolubles en agua (por ejemplo, sal de aluminio del colorante acuoso de alquitrán alimentario mencionado anteriormente), pigmentos naturales (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo) y similares.
Los ejemplos preferentes del agente edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato de dipotasio, aspartamo y stevia.
Los ejemplos de la forma de dosificación del medicamento de la presente invención incluyen preparaciones orales tales como comprimidos (incluidos comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos con cubierta pelicular, comprimidos sublinguales, comprimidos de disgregación oral, comprimidos bucales), cápsulas (incluyendo cápsulas blandas, microcápsulas), píldoras, gránulos, polvo, trociscos, jarabe, líquidos, emulsión, suspensión, aerosol, películas (por ejemplo, películas de disgregación oral, película adhesiva para la mucosa oral) y similares; y agentes parenterales tales como inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión por goteo), preparación externa (por ejemplo, preparación de tipo absorción transdérmica, ungüento, loción, preparación adhesiva), supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), microgránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), colirio y similares. El compuesto (I) y el medicamento de la presente invención se pueden administrar respectivamente de forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, intrarrectal, intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, administraciones proximales al tumor y administración en la lesión).
Estas preparaciones pueden ser una preparación de control de liberación (por ejemplo, microcápsula de liberación sostenida) tal como una preparación de liberación inmediata, una preparación de liberación sostenida y similares.
Si bien el contenido del compuesto (I) en el medicamento de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación, la dosis del compuesto (I) y similares, es, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 100 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso, más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso.
Cuando se produce una preparación oral, se podrá aplicar un recubrimiento cuando sea necesario para enmascarar el sabor, solubilidad entérica o sostenibilidad.
Ejemplos de la base de recubrimiento utilizada para el recubrimiento incluyen base de recubrimiento de azúcar, base de recubrimiento de película hidrosoluble, base de recubrimiento de película entérica y base de recubrimiento de película de liberación sostenida.
Como base de recubrimiento de azúcar, se utiliza sacarosa y uno o más tipos seleccionados entre talco, y el carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba y similares se pueden usar además combinados.
Ejemplos de base de recubrimiento de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y similares; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona y similares; y polisacáridos tales como pululano y similares.
Ejemplos de base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de ácido metracrílico L [Eudragit L (nombre comercial), copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D-55 (nombre comercial), copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)] y similares; y sustancias de origen natural tales como goma laca y similares.
Ejemplos de base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa y similares; y polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)] y similares.
Se pueden usar dos o más tipos de las bases de recubrimiento mencionadas anteriormente en una mezcla en una proporción apropiada. Adicionalmente, por ejemplo, también se pueden usar agentes protectores de la luz, tales como óxido de titanio, óxido férrico rojo y similares durante el recubrimiento.
El compuesto (I) se puede usar como agente profiláctico o terapéutico o agente de diagnóstico para las diversas enfermedades mencionadas a continuación en mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, hámster, conejos, gatos, perros, vacas, oveja, monos, seres humanos, etc.). Se puede esperar que el compuesto (I) sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, por ejemplo,
(1) enfermedades psiquiátricas [por ejemplo, depresión, depresión mayor, depresión bipolar, trastorno distímico, trastorno emocional (por ejemplo, trastorno afectivo estacional), depresión recurrente, depresión posparto, trastorno por estrés, síntoma de depresión, manía, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, síndrome de ansiedad, trastorno de pánico, fobia, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, trastorno del espectro autista, trastorno de adaptación, trastorno bipolar, neurosis, drogodependencia, esquizofrenia (por ejemplo, síntomas positivos, síntomas negativos, deterioro cognitivo), neurosis, síndrome de fatiga crónica, neurosis de ansiedad, neurosis compulsiva, trastorno de pánico, epilepsia, ansiedad, estado mental ansioso, anomalía emocional, ciclotimia, eretismo nervioso, desmayos, adicción, bajo deseo sexual, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDHA), depresión mayor psicótica, depresión mayor refractaria, depresión resistente a tratamiento, deterioro cognitivo en la depresión mayor],
(2) enfermedades genéticas asociadas con trastornos psiquiátricos y deterioro cognitivo [por ejemplo, síndrome de Rett, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Angelman, esclerosis tuberosa, Síndromes RAS/MAPK (RASopatía) (por ejemplo, neurofibromatosis de tipo 1, síndrome de Noonan, síndrome de Noonan con múltiples lentigos, síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), síndrome de Costello, síndrome de Legius, síndrome de Leopard, síndrome de malformación capilar-malformación arteriovenosa (CM-AVM), síndrome de Parkes Weber, etc.), síndrome de deleción 22q11.2]
(3) enfermedades neurodegenerativas [por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia asociada con la enfermedad de Huntington, demencia multiinfarto, demencia frontotemporal, demencia de tipo Parkinson, demencia frontotemporal tipo Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, enfermedad de Down, demencia vascular (VaD) (por ejemplo, demencia por infarto múltiple, demencia estratégica por infarto único, enfermedad de vasos pequeños con demencia, demencia vascular por hipoperfusión, demencia hemorrágica, hematoma subdural crónico, etc.), parkinsonismo postencefálico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de neurogénesis motora (ENM), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad priónica, parálisis cerebral, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, neurodegeneración que acompaña al accidente cerebrovascular, neurodegeneración que acompaña al infarto cerebral],
(4) trastornos de la memoria cognitiva relacionados con la edad [por ejemplo, trastornos de la memoria relacionados con la edad, demencia senil]
(5) trastornos del sueño [por ejemplo, trastornos intrínsecos del sueño (por ejemplo, insomnio psicofisiológico), trastorno extrínseco del sueño, trastornos del ritmo circadiano (por ejemplo, síndrome de cambio de zona horaria (desfase horario), trastorno del sueño en el trabajo por turnos, patrón irregular de sueño-vigilia, síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome de fase avanzada del sueño, sueño-vigilia no de 24 horas), parasomnias, trastornos del sueño asociados con trastornos médicos o psiquiátricos internos (por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis de ansiedad), insomnio por estrés, insomnio, neurosis insomne, síndrome de la apnea del sueño],
(6) depresión respiratoria causada por anestésicos, enfermedad traumática o enfermedad neurodegenerativa, (7) traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, infarto cerebral, apoplejía cerebral, pérdida de audición, anorexia neurótica, trastorno alimentario, anorexia nerviosa, hiperorexia, otro trastorno alimentario, dependencia del alcohol, alcoholismo, amnesia alcohólica, paranoia alcohólica, preferencia de alcohol, abstinencia de alcohol, locura alcohólica, envenenamiento por alcohol, celotipia alcohólica, manía alcohólica, trastorno psiquiátrico dependiente del alcohol, locura alcohólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomanía, abstinencia por drogas, migraña, dolor de cabeza por estrés, dolor de cabeza catatónico, neuropatía diabética, obesidad, diabetes, espasmo muscular, enfermedad de Meniere, ataxia autonómica, alopecia, glaucoma, hipertensión, cardiopatía, taquicardia, insuficiencia cardíaca, hiperventilación, asma bronquial, apnea, síndrome de muerte súbita infantil, enfermedad inflamatoria, enfermedades alérgicas, impotencia, trastorno climatérico, infertilidad, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia causado por la infección por VIH, encefalitis autoinmune (por ejemplo, encefalitis límbica autoinmune), síndrome de inmunodeficiencia causado por el estrés, meningitis cerebroespinal, acromegalia, incontinencia, síndrome metabólico, osteoporosis, úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastorno gastrointestinal por estrés, vómitos por estrés, úlcera por estrés, diarrea, estreñimiento, íleo postoperatorio, trastorno gastrointestinal por estrés.
En particular, se puede esperar que el compuesto (I) sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Dado que el compuesto (I) tiene un excelente efecto potenciador del receptor AMPA, se espera que proporcione un excelente efecto profiláctico o terapéutico para las enfermedades mencionadas anteriormente.
El compuesto (I) muestra una excelente solubilidad en agua, la segunda solución de la prueba de elución de la farmacopea japonesa o la segunda solución de la prueba de disgregación de la farmacopea japonesa, muestra excelente cinéticain vivo(por ejemplo, semivida plasmática del fármaco, migración intracerebral, estabilidad metabólica, inhibición de CYP), muestra baja toxicidad (por ejemplo, más excelente como medicamento en términos de toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción entre fármacos, carcinogenicidad, fototoxicidad y similares), y también tiene excelentes propiedades como producto farmacéutico, como algunos efectos secundarios. Por consiguiente, el compuesto (I) se puede administrar de forma segura por vía oral o parenteral a un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano y similares).
La dosis del compuesto (I) varía dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración y los síntomas, y no está particularmente limitada. Por ejemplo, para administración oral a pacientes adultos (peso corporal adulto de 40 a 80 kg, por ejemplo, 60 kg) con la enfermedad antes mencionada, la dosis puede ser, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal/día, como compuesto (I). Esta cantidad se puede administrar de una a tres porciones al día.
También es posible aplicar el compuesto (I) a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente en combinación con un fármaco o como una terapia combinada en combinación con un método de terapia, generalmente utilizado para la enfermedad.
Ejemplos de otros principios activos (en lo sucesivo, denominados fármaco concomitante) para usar en combinación con el compuesto (I) incluyen los siguientes fármacos benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato potásico, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo L (pregabalina, etc.), antidepresivo tricíclico o tetracíclico (clorhidrato de imipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina, etc.), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (maleato de fluvoxamina, clorhidrato de fluoxetina, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de desvenlafaxina, etc.), inhibidor de la recaptación de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina (clorhidrato de bupropión, etc.), mirtazapina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de bupropión, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (clorhidrato de buspirona, citrato de tandospirona, clorhidrato de osemozotan, etc.), antagonista de 5-HT3 (ciamemazina, etc.), inhibidor p no selectivo del corazón (clorhidrato de propranolol, clorhidrato de oxprenolol, pindolol, etc.), antagonista de histamina H<1>(clorhidrato de hidroxizina, etc.), fármaco terapéutico para la esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol, etc.), antagonista de CRF, otros ansiolíticos (meprobamato, etc.), antagonista de taquiquinina (aprepitant, saredutant, etc.), medicamento que actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato, medicamento que actúa sobre el receptor GABA, medicamento que actúa sobre el receptor de acetilcolina, un antagonista de CCK, antagonista de adrenalina p3 (clorhidrato de amibegrón, etc.), inhibidor de GAT-1 (clorhidrato de tiagabina, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica II, agonista del resto de glicina NMDA, antagonista de NMDA (ketamina, S-ketamina, R-ketamina, metabolito de ketamina (por ejemplo, (2S,6S;2R,6R)-hidroxinorketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina, etc.), memantina, etc.), agonista del receptor periférico de benzodiazepinas, antagonista de vasopresina, antagonista de vasopresina V1b, antagonista de vasopresina V1a, inhibidor de fosfodiesterasa, antagonista de opioideos, agonista de opioideos, uridina, agonista del receptor del ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de la MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inhibidor de COMT (entacapona, etc.), fármaco terapéutico para el trastorno bipolar (litio (por ejemplo, carbonato de litio, etc.), valproato de sodio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista del cannabinoide CB1 (rimonabant, etc.), inhibidor de FAAH, inhibidor de los canales de sodio, fármaco contra el TDAH (clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de metanfetamina, etc.), fármaco terapéutico para el alcoholismo, fármaco terapéutico para el autismo, fármaco terapéutico para el síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para el espasmo, fármaco terapéutico para el síndrome de fibromialgia, fármaco terapéutico para el dolor de cabeza, fármaco terapéutico para el insomnio (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteón, indiplón, etc.), fármaco terapéutico para dejar de fumar, fármaco terapéutico para la miastenia gravis, fármaco terapéutico para el infarto cerebral, fármaco terapéutico para la manía, fármaco terapéutico para la hipersomnia, fármaco terapéutico para el dolor, fármaco terapéutico para la distimia, fármaco terapéutico para la ataxia autonómica, fármaco terapéutico para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para la migraña, fármaco terapéutico para el jugador patológico, fármaco terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas, fármaco terapéutico para la adicción a sustancias, fármaco terapéutico para el síndrome relacionado con el alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome del intestino irritable, fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (donepezilo, galantamina, memantina, etc.), fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson, fármaco terapéutico para la ELA (riluzol, etc., factor neurotrófico, etc.), fármaco terapéutico para anomalías lipídicas, tales como fármacos hipocolesterolemiantes (serie de estatinas (pravastatina sódica, atrovastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inhibidor de la escualeno sintetasa, fármaco terapéutico para el comportamiento anormal o supresor de la dromomanía debida a la demencia (sedantes, ansiolíticos, etc.), inhibidor de la apoptosis, fármaco antiobesidad, fármaco terapéutico para la diabetes, fármaco terapéutico para la hipertensión, fármaco terapéutico para la hipotensión, fármaco terapéutico para el reumatismo (FAME), agente contra el cáncer, fármaco terapéutico para la paratiroides (PTH), antagonista del receptor de calcio, hormona sexual o un derivado de la misma (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), promotor de la diferenciación neuronal, promotor de la regeneración nerviosa, fármaco antiinflamatorio no esteroideo (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), fármaco anticitocina (inhibidor de TNF, inhibidor de MAP quinasa, etc.), medicamento de anticuerpos, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico, fármaco aptámero y similares.
Combinando el compuesto (I) y un fármaco concomitante, un efecto superior tal como
(1) la dosis se puede reducir en comparación con la administración única del compuesto (I) o un fármaco concomitante,
(2) el fármaco que se va a combinar con el compuesto (I) se puede seleccionar según el estado de los pacientes (caso leve, caso grave y similares),
(3) el período de tratamiento puede prolongarse seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y un mecanismo diferentes a los del compuesto (I),
(4) se puede diseñar un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y un mecanismo diferentes a los del compuesto (I),
(5) se puede conseguir un efecto sinérgico mediante el uso combinado del compuesto (I) y un fármaco concomitante, y similares.
En lo sucesivo, el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante usado en combinación se denominarán "agente combinado de la presente invención".
Cuando se utiliza el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto (I) y el fármaco concomitante no está restringido y el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo se pueden administrar a un sujeto de administración simultáneamente o se pueden administrar en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede determinarse según la dosis clínicamente utilizada y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad, una combinación y similares.
El modo de administración del agente de combinación de la presente invención no está particularmente restringido y es suficiente que el compuesto (I) y el fármaco concomitante se combinen en la administración. Ejemplos de dicho modo de administración incluyen los métodos siguientes:
(1) administración de una única preparación obtenida procesando simultáneamente el compuesto (I) y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de manera escalonada, (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración, (5) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración de manera escalonada (por ejemplo, administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, o en el orden inverso) y similares.
El agente de combinación de la presente invención se puede utilizar como una composición farmacéutica preparada mezclando el compuesto (I) o(y) el fármaco concomitante mencionado anteriormente con un vehículo farmacológicamente aceptable, como el medicamento de la presente invención.
La dosis del fármaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente según la dosis clínicamente utilizada. La proporción de mezcla del compuesto (I) al fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, el síntoma, una combinación y similares.
Por ejemplo, el contenido de compuesto (I) en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de la preparación, y normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente un 20 % en peso, en base a la preparación.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de la preparación y normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente un 20 % en peso, en base a la preparación.
Cuando el compuesto (I) y un fármaco concomitante se formulan por separado en preparaciones, el contenido de las mismas es similar al anterior.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación por referencia a los Ejemplos, Ejemplos experimentales y Ejemplos de formulación. No obstante, los ejemplos no limitan la presente invención y los ejemplos pueden modificarse dentro del alcance de la presente invención.
La "temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos es generalmente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C. La relación para un disolvente mixto es, a menos que se especifique otra cosa, una relación de mezcla en volumen y % significa % en peso, a menos que se especifique de otro modo.
La elución por cromatografía en columna en los ejemplos se realizó bajo observación mediante TLC (cromatografía en capa fina) a menos que se especifique lo contrario. En la observación de TLC, 60°F254 fabricada por Merck se utilizó como placa de TLC, el disolvente utilizado como disolvente de elución en la cromatografía en columna se utilizó como eluyente y se utilizó un detector de UV para la detección. En la cromatografía en columna sobre gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano y la indicación de Diol significa el uso de gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano. En la HPLC preparatoria (cromatografía líquida de alta resolución), la indicación de C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La relación pera el disolvente de elución es, a menos que se especifique otra cosa, una relación de mezcla en volumen.
Para el análisis de RMN 1H, se usaron software ACD/SpecManager (nombre comercial) y similares. Los picos de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo hidroxi y similares, que tienen un pico de protones muy suave, a veces no se describen.
La MS se midió por LC/MS. Como método de ionización, se usó el método ESI o el método APCI. Los datos indican el valor medido real (encontrado). Si bien generalmente se observa el pico de iones moleculares, a veces se observa un ion fragmentado. En el caso de una sal, generalmente se observa un pico de iones moleculares o un pico de fragmentos iónicos de forma libre.
La unidad de la concentración de muestra (c) para rotación óptica ([a]p) es de g/100 ml.
El valor del análisis elemental (Anal.) se describe como valor calculado (Caled) y valor medido real (Encontrado).
En los siguientes ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
pf: punto de fusión
MS: espectro de masas
M: concentración molar
N: normalidad
CDCb: deuterocloroformo
DMSO-d6: deuterodimetilsulfóxido
RMN 1H: resonancia magnética nuclear de protón
LC/MS: cromatografía liquida-espectrómetro de masas
ESI: ionización por electropulverización
APCI: ionización química a presión atmosférica
IPE: 2-isopropoxipropano
AcOH: ácido acético
HOBt: 1H-benzotriazol-1-ol
WSC: N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DMSO: (metilsulfinil)metano
NBS: 1-bromopirrolidina-2,5-diona
DIPEA: N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
DMF: N,N-dimetilformamida
Ejemplo 14
3-bromo-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
A) 9-Bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se agitó en una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (25 g), 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (42,3 ml) y tricloruro de bismuto (2,28 g), a 150 °C durante 8 horas y luego durante la noche a 120 °C. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (16,3 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 6,83 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 6,8 Hz).
B) 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 9-bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,24 g), ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)borónico (4,29 g), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (0,743 g), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (11,1 ml) y tolueno (100 ml) a 100 °C durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,59 g).
MS: [M+H]+ 363,2.
C) Ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico
Una mezcla de 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo (3,42 g), ácido clorhídrico concentrado (17,3 ml) y ácido acético (32,0 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,34 g). MS: [M+H]+ 335,2.
D) 9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Una mezcla de ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico (383 mg), morfolina (120 mg), clorhidrato de WSC (264 mg), HOBt anhidro (186 mg), trietilamina (0,400 ml) y DMF (6,00 ml) se agitó en atmósfera seca con un tubo de cloruro de calcio, a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (362 mg). MS: [M+H]+ 404,1.
E) 3-bromo-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2,42 g), NBS (1,18 g) y acetonitrilo (50 ml) se agitó mientras se secaban con un tubo de cloruro de calcio a 60 °C durante 1 hora. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol) y las fracciones objetivo se combinaron y concentraron. El sólido obtenido se trituró con hexano/acetato de etilo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo y el sólido obtenido se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,07 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 63,34-3,83 (8H, m), 7,48-7,59 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,76-7,87 (2H, m), 8,25 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 9,10 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz).
Ejemplo 48
3-bromo-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
A) 9-Bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se agitó en una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (25 g), 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (42,3 ml) y tricloruro de bismuto (2,28 g), a 150 °C durante 8 horas y luego durante la noche a 120 °C. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (16,3 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 66,83 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 6,8 Hz).
B) 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 9-bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,24 g), ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)borónico (4,29 g), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (0,743 g), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (11,1 ml) y tolueno (100 ml) a 100 °C durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,59 g).
MS: [M+H]+ 363,2.
C) Ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico
Una mezcla de 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo (3,42 g), ácido clorhídrico concentrado (17,3 ml) y ácido acético (32,0 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,34 g). MS: [M+H]+ 335,2.
D) 9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
A una mezcla de ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico (1,22 g) y clorhidrato de (S)-2-metilmorfolina (0,501 g) en DMF (20 ml) se añadieron HATU (2,08 g) y DIPEA (0,956 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,53 g).
MS: [M+H]+ 418,2.
E) 3-bromo-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,53 g), NBS (0,719 g) y acetonitrilo (40 ml) se agitó en atmósfera seca con un tubo de cloruro de calcio, a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol) y se recristalizó (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,36 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 60,80-1,36 (3H, m), 2,76-3,35 (2H, m), 3,36-4,04 (4H, m), 4,15-4,67 (1H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,76-7,86 (2H, m), 8,25 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 9,10 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz).
Ejemplo 93
4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo )benzamida
A) 9-Bromo -3- metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se agitó una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (5 g), 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (11,5 g) y tricloruro de bismuto (0,456 g) en una atmósfera de nitrógeno a 120 °C durante 2 horas y luego a 150 °C durante 18 horas. A la mezcla se le añadieron 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (5 ml) y tricloruro de bismuto (0,3 g) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 42 horas. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), el eluato se concentró y el residuo se lavó con hexano para dar el compuesto del título (1,73 g).
MS: [M+H]+ 307,0.
B) 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 9-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,73 g), ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)borónico (2,19 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (0,379 g), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (5,63 ml) y tolueno (40,0 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), el eluato se concentró y el residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1,86 g).
MS: [M+H]+ 377,2.
C) Ácido 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico
Una mezcla de 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo (1,83 g), ácido clorhídrico concentrado (8,92 ml) y AcOH (16,2 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título (1,40 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 62,24-2,34 (3H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,80-7,88 (2H, m), 7,96-8,07 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz).
D) 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida
Una mezcla de ácido 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico (60 mg), HATU (98 mg), DIPEA (0,060 ml), clorhidrato de (S)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (28,4 mg) y DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió gel de sílice, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (63,6 mg).
MS: [M+H]+ 307,0.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 61,42-1,78 (3H, m), 1,94 (1H, s a), 2,30 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,08-3,25 (1H, m), 3,23 3,39 (1H, m), 3,71-3,87 (2H, m), 3,88-4,05 (1H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,74-7,88 (2H, m), 7,90-8,02 (2H, m), 8,10 (1H, dd, J = 7,0, 1,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 7,2, 1,1 Hz)
Ejemplo 121
Isómero óptico de 1-(4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)pirrolidin-3-carbonitrilo (tiempo de retención más largo)
A) 9-Bromo -3- metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se agitó una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (5 g), 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (11,5 g) y tricloruro de bismuto (0,456 g) en una atmósfera de nitrógeno a 120 °C durante 2 horas y luego a 150 °C durante 18 horas. A esto se añadió 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (5 ml) y tricloruro de bismuto (0,3 g) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 42 horas. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), el eluato se concentró y el residuo se lavó con hexano para dar el compuesto del título (1,73 g).
MS: [M+H]+ 307,0.
B) 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 9-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,73 g), ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)borónico (2,19 g), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (0,379 g), Se sometió a reflujo una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (5,63 ml) y tolueno (40,0 ml) a 100 °C durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,86 g).
MS: [M+H]+ 377,2.
C) Ácido 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico
Una mezcla de 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo (1,83 g), ácido clorhídrico concentrado (8,92 ml) y AcOH (16,2 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título (1,40 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 2,24-2,34 (3H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,80-7,88 (2H, m), 7,96-8,07 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz).
D) Isómero óptico de 1-(4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)pirrolidin-3-carbonitrilo (tiempo de retención más largo)
Una mezcla de ácido 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico (100 mg), clorhidrato de pirrolidina-3-carbonitrilo ( 41,9 mg), Ha Tu (164 mg), DIPEA (37,7 mg) y DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió gel de sílice, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar un racemato (93 mg) del compuesto del título. MS: [M+H]+ 427,1
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 2,10-2,40 (5H, m), 3,38-3,76 (4H, m), 3,77-3,94 (1H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,07-8,15 (1H, m), 9,03
(1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz)
El racemato (91 mg) se resolvió mediante HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mm de DI*500 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil: metanol/trifluoroetanol) y la fracción que tenía un tiempo de retención más largo se concentró para dar el compuesto del título (31 mg).
MS: [M+H]+ 427,2.
Ejemplo 122
4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida
A) 9-Bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se agitó una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (25 g), 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (42,3 ml) y tricloruro de bismuto (2,28 g) en una atmósfera de nitrógeno a 150 °C durante 8 horas y luego durante la noche a 120 °C. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (16,3 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 6,83 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 6,8 Hz).
B) 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 9-bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,24 g), ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)borónico (4,29 g), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (0,743 g), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (11,1 ml) y tolueno (100 ml) a 100 °C durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,59 g).
MS: [M+H]+ 363,2.
C) Ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico
Una mezcla de 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo (3,42 g), ácido clorhídrico concentrado (17,3 ml) y ácido acético (32,0 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,34 g). MS: [M+H]+ 335,2.
D) 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida
Una mezcla de ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico (100 mg), HATU (171 mg), DIPEA (0,051 ml), clorhidrato de (3S)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (41,2 mg) y DMF (2 ml) se agitó durante la noche. A esto se añadió gel de sílice, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (119 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,46-1,78 (3H, m), 1,94 (1H, s a), 3,19 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,26-3,35 (1H, m), 3,66-3,87 (2H, m), 3,87-4,07 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,10 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz)
Ejemplo 123
4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
A) 9-Bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se agitó en una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (25 g), 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (42,3 ml) y tricloruro de bismuto (2,28 g), a 150 °C durante 8 horas y luego durante la noche a 120 °C. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (16,3 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 56,83 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 6,8 Hz).
B) 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 9-bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,24 g), ácido (4-(etoxicarbonil)fenil)borónico (4,29 g), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (0,743 g), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (11,1 ml) y tolueno (100 ml) a 100 °C durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,59 g).
MS: [M+H]+ 363,2.
C) Ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico
Una mezcla de 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoato de etilo (3,42 g), ácido clorhídrico concentrado (17,3 ml) y ácido acético (32,0 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,34 g). MS: [M+H]+ 335,2.
D) 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
Una mezcla de ácido 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoico (100 mg), HATU (171 mg), DIPEA (0,051 ml), clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (45,3 mg) y DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice a la misma y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH/hexano/acetato de etilo), el eluato se concentró y el residuo se trituró con agua/IPE para dar el compuesto del título (118 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,45-1,72 (2H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 3,34-3,47 (2H, m), 3,76-3,95 (2H, m), 3,95-4,15 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,90-7,99 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,10 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz)
Los compuestos de los Ejemplos se muestran en las siguientes Tabla 1-1 a Tabla 1-19. MS en las tablas significa valor medido real. Los compuestos de los Ejemplos 1-13, 15-47, 49-92, 94-120 y 124-133 en las siguientes tablas se produjeron según los métodos descritos en los Ejemplos mencionados anteriormente o métodos análogos a los mismos.
T l 1-11
T l 1-21
continuación
T l 1-1
continuación
T l 1-41
continuación
T l 1-1
T l 1-1
T l 1-71
continuación
T l 1-1
continuación
T l 1-1
continuación
T l 1-11
T l 1-111
T l 1-121
continuación
T l 1-11
continuación
T l 1-141
continuación
T l 1-11
T l 1-11
-
continuación
T l 1-11
continuación
T l 1-1
continuación
En los Ejemplos 15, 16, 106, 107, 113, 114, 120, 121, 127 y 128, el isómero óptico se obtuvo resolviendo cada racemato de la misma manera que en la etapa D) del Ejemplo 121. El compuesto obtenido de la fracción que tiene un tiempo de retención más largo se indica como "tiempo de retención más largo", mientras que el compuesto obtenido a partir de la fracción que tiene un tiempo de retención más corto se indica como "tiempo de retención más corto".
En los Ejemplos 15 y 16, se usó HPLC (columna: CHIRALPAK AS-H, 20 mm DI*250 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil: Se usó dióxido de carbono/metanol = 840/160 (v/v)).
En los Ejemplos 106 y 107, se usó HPLC (columna: CHIRALPAK AS-H, 20 mm DI*250 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil: Se usó dióxido de carbono/metanol = 840/160 (v/v)). En los Ejemplos 113 y 114, HPLC (columna: CHIRALPAK AS-H, 20 mm DI*250 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil: Se usó dióxido de carbono/metanol = 800/200 (v/v)).
En el ejemplo 120, se usó HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mm de DI*500 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil:metanol).
En el ejemplo 121, se usó HPLC (columna: CHIRALPAK IA, 50 mm de DI*500 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil:metanol).
En los Ejemplos 127 y 128, se usó HPLC (columna: CHIRALPAK AS-H, 20 mm DI*250 mml, Fabricado por Daicel Chemical Industries, fase móvil: Se usó dióxido de carbono/metanol = 700/300 (v/v)).
Ejemplo experimental 1 Método de medición de la actividad potenciadora de la función del receptor AMPA del compuesto usando la entrada de calcio como índice
(1) Construcción del gen de expresión
El ADNc de GluRl flip humano se amplificó mediante el método de PCR usando el cebador directo ACT GAATT CGCCACCATGCAGCAATTTTTGCCTT CTT CT GC (SEQ ID NO: 1) y el cebador inverso CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG (SEQ ID NO: 2) sintetizados artificialmente usando ADNc derivado de cerebro humano (BD Bioscience) como molde. El producto amplificado se digirió con las enzimas de restricción EcoRI, NotI (TAKARA SHUZO CO. Lt D.) y se incorporó en el mismo sitio de pcDNA3.1(+) (Invitrogen) para construir pcDNA3.1(+)/gen GluR1 flip humano. El ADNc de estargazina humano se amplificó mediante el método de PCR usando el cebador directo GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA (SEQ ID NO: 3) y el cebador inverso GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG (SEQ ID NO: 4) sintetizados artificialmente usando ADNc de hipocampo humano como molde. El producto amplificado se digirió con las enzimas de restricción XhoI, BamHI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) y se incorporó en el mismo sitio de pcDNA3.1(-) (Invitrogen) para construir pcDNA3.1 Zeo(-)/gen de estargazina humano.
(2) Construcción de una célula que expresa GluRl flip/estargazina
Células CHO-K1 pasadas en un medio de cultivo (medio Ham's F12 (Invitrogen) al que se añadió 10 % de suero bovino fetal inactivado (Morgate) y penicilina, estreptomicina (Invitrogen)) se separaron utilizando tripsina al 0,05 % y EDTA 0,53 mM (Invitrogen) diluido con D-PBS(-). Las células desprendidas se suspendieron en un medio de cultivo y se recuperaron mediante centrifugación a 1.000 rpm. Las células recuperadas se resuspendieron en D-PBS (-) y se añadieron a una cubeta de electroporación de 0,4 cm (BioRad). Se añadieron pcDNA3.1(+)/gen flip GluR1 humano (5 pg) y pcDNA3.1 Zeo(-)/gen de estargazina humano (15 pg), y se introdujeron en células CHO-K1 en condiciones de 950 pFd, 250 mV y utilizando Gene Pulser II (BioRad). Las células introducidas se cultivaron durante la noche en un medio de cultivo. El día después, usando un medio de selección (medio de cultivo añadido con zeocina (Invitrogen) a 250 pg/ml), las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a razón de 250 células/pocillo. Se seleccionaron los clones que mostraban resistencia al fármaco, y los clones de expresión de GluR1 flip/estargazina se seleccionaron mediante un método de ensayo que se muestra a continuación usando la entrada de calcio como índice.
(3) Método de medición de la actividad potenciadora de la función del receptor AMPA del compuesto, utilizando el influjo de calcio como índice
Se sembraron células que expresan CHO-Kl/GluRI flip/estargazina en una placa transparente de fondo negro de 384 pocilios y se cultivaron durante 2 días en una incubadora de CO<2>(SANYO ELECTRIC Co. Ltd.) a 37 °C. Se eliminó el medio de la placa celular. Se diluyó un indicador de calcio (Calcium5 Assay Kit, Molecular Devices) con un tampón de ensayo (H<e>S<s>(Thermo Fisher Scientific), Se añadió BSA al 0,1 % (Merck Millipoer) y HEPES 10 mM (Thermo Fisher Scientific)) y probenecid 1,25 mM (Dojindo Laboratories). La mezcla preparada anteriormente se añadió a 30 pl/pocillo (100 pl/pocillo en el caso de 96 pocillos) al pocillo y el pocillo se dejó reposar a 37 °C, incubador de CO<2>durante 1 hora. La placa celular se configuró en CellLux (PerkinElmer), se añadió a la misma una mezcla (15 pl) (50 pl/pocillo en el caso de 96 pocillos) de ácido glutámico 9 mM (concentración final 3 mM) diluido con un tampón de ensayo y un compuesto de prueba (concentración del compuesto de prueba 30 pM) y se midió la variación en la cantidad de fluorescencia durante 3 minutos. La variación del nivel de fluorescencia de un pocillo añadido con una concentración final de 3 mM de ácido glutámico y 300 pM de ciclotiazida (TOCRIS) se definió como 100 %, la variación del nivel de fluorescencia de un pocillo al que se añadió una concentración final de 3 mM de ácido glutámico solo se definió como 0 % y la actividad del compuesto se calculó mediante la siguiente fórmula.
actividad (%) = (X-C)/(T-C)* 100
T: variación del nivel de fluorescencia del pocillo al que se ha añadido una concentración final de 3 mM de ácido glutámico y 300 pM de ciclotiazida
C: variación del nivel de fluorescencia del pocillo al que se ha añadido una concentración final de 3 mM de ácido glutámico solo
X: variación del nivel de fluorescencia del pocillo al que se ha añadido el compuesto de prueba
Los resultados se muestran en la Tabla 2-1 a la Tabla 2-3.
T l 2-1
continuación
T l 2-21
continuación
T l 2- 1
Como se muestra en la tabla 2, el compuesto de la presente invención indujo la entrada de calcio celular en células que expresan el receptor AMPA. Es decir, el compuesto de la presente invención tiene un efecto potenciador del receptor AMPA.
Ejemplo experimental 2 Prueba de reconocimiento de objetos nuevos
(1) Animales
Las ratas Long Evans macho fueron suministradas por Japan SLC y se usaron en los experimentos a las 7 semanas de edad. Después de llegar al vivero, a los animales se les permitió un mínimo de 1 semana para aclimatarse. Fueron alojados en un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h en un laboratorio con temperatura y humedad controladas y se les permitió comida y aguaad libitum.
(2) Administración de fármaco
Se suspendió un compuesto de prueba en metilcelulosa al 0,5 % en agua destilada y se administró por vía oral (v.o.). Todos los compuestos de prueba se dosificaron en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal para ratas.
(3) Prueba de reconocimiento de objetos nuevos
La prueba de reconocimiento de objetos nuevos es un sistema de prueba que utiliza las características de preferencia de objetos nuevos de los roedores. Esta prueba de reconocimiento de objetos nuevos consiste en dos pruebas, "prueba de adquisición" y "prueba de retención", y, cuando el intervalo entre estas dos pruebas es corto, los roedores pasan un período más largo en conductas de exploración de objetos nuevos y la preferencia se disipa a medida que el intervalo se hace más largo. A partir de esto, se considera que el cambio de comportamiento en la prueba de reconocimiento de objetos nuevos refleja la memoria de los roedores sobre el objeto durante la prueba de adquisición. En este ejemplo experimental, la prueba de retención se llevó a cabo 48 horas después de la prueba de adquisición. El día antes del ensayo, para la aclimatación, se permitió que las ratas Long-Evans se movieran libremente alrededor de la caja de prueba (40 x 40 x 50 cm) durante 10 minutos. El día del ensayo, las ratas se aclimataron a la sala de pruebas durante aproximadamente 1 hora antes de la prueba. El compuesto de prueba (Compuesto A (Ejemplo 14), Compuesto B (Ejemplo 48), 1 mg/kg) se administraron por vía oral a las ratas dos veces 1 hora antes de la prueba de adquisición y 1 hora antes de la prueba de retención. Para la prueba de adquisición, se colocaron dos objetos idénticos (A1, A2) en la caja de prueba. Las ratas se colocaron en la caja de prueba durante 3 minutos y se midió el tiempo de contacto con cada objeto. La prueba de retención se llevó a cabo 48 horas después de la prueba de adquisición. Para la prueba de retención, el objeto familiar (A3) utilizado para la prueba de adquisición y el objeto novedoso (B) de forma diferente a A3 se colocaron en la caja de prueba. Las ratas se colocaron en la caja de prueba durante 3 min. Se calculó la duración del contacto con cada objeto en la prueba de adquisición y la prueba de retención, y la interacción con el objeto nuevo (%). La interacción con el objeto nuevo (%) se expresó como (la duración del contacto con el objeto nuevo)/[(la duración del contacto con el objeto nuevo) (la duración del contacto con el objeto familiar)] x 100 (%) con media ± error estándar. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
T l
Como se muestra en la tabla 3, los compuestos A y B aumentaron la interacción con nuevos objetos. Es decir, el compuesto de la presente invención tiene una acción de mejora de la función cognitiva.
Ejemplo de preparación
1. Cápsula
(1) compuesto obtenido en el Ejemplo 1 40 mg
(2) lactosa 70 mg
(3) celulosa microcristalina 9 mg
(4) estearato de magnesio 1 mg
1. Cápsula 120 mg
(1), (2), (3) y 1/2 de (4) se mezclan y granulan. A esto se le añade el resto (4) y se sella el conjunto en una cápsula de gelatina.
2. Comprimido
(1) compuesto obtenido en el Ejemplo 1 40 mg
(2) lactosa 58 mg
(3) almidón de maíz 18 mg
(4) celulosa microcristalina 3,5 mg
(5) estearato de magnesio 0,5 mg
1 comprimido 120 mg
(1), (2), (3), 2/3 de (4) y 1/2 de (5) se mezclan y granulan. A esto se le añaden los restantes (4) y (5) y la mezcla se comprime formando un comprimido.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene un efecto potenciador del receptor AMPA y se espera que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
La presente solicitud se basa en la solicitud de patente N.° 2017-195904 presentada el 6 de octubre de 2017 en Japón.
[Texto libre de listado de secuencias]
SEQ ID NO: 1 es un cebador directo para el ADNc de GluR1 flip.
SEQ ID NO: 2 es un cebador inverso para el ADNc de GluR1 flip.
SEQ ID NO: 3 es un cebador directo para el ADNc de estargazina.
SEQ ID NO: 4 es un cebador inverso para el ADNc de estargazina.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    o una sal del mismo, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo alcoxi C<1>-<6>, (e) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y (f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (3) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno o (4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes A, X es CR4 o N, R3, R4, R5 y R678910son cada uno independientemente: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes A, o (4) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes A y el anillo A es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido además con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo C<1-6>y (iii) un grupo alcoxi C<1>-<6>, en donde el sustituyente del grupo A se selecciona entre: (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo nitro, (3) un grupo ciano, (4) un grupo oxo, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente halogenado, (7) un grupo ariloxi C<6>-<14>, (8) un grupo aralquiloxi C<7>-<16>, (9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros, (10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros, (11) un grupo alquil C<1>-<6>-carboniloxi, (12) un grupo aril C6-i4-carboniloxi, (13) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carboniloxi, (14) un grupo mono o di-alquil C1-6-carbamoiloxi, (15) un grupo aril C6-14-carbamoiloxi, (16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros, (17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros, (18) un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>opcionalmente halogenado, (19) un grupo arilsulfoniloxi C<6-14>opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1>-<6>, (20) un grupo alquiltio C<1-6>opcionalmente halogenado, (21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (23) un grupo formilo, (24) un grupo carboxi, (25) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilo opcionalmente halogenado, (26) un grupo aril C6-14-carbonilo, (27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, (28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, (29) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilo, (30) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo, (31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo, (32) un grupo carbamoílo, (33) un grupo tiocarbamoílo, (34) un grupo mono o di-alquil C<1>-<6>-carbamoílo, (35) un grupo aril C6-14-carbamoílo, (36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros, (37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros, (38) un grupo alquilsulfonilo C<1-6>opcionalmente halogenado, (39) un grupo arilsulfonilo C<6>-<14>, (40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros, (41) un grupo alquilsulfinilo C<1-6>opcionalmente halogenado, (42) un grupo arilsulfinilo C<6>-<14>, (43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros, (44) un grupo amino, (45) un grupo mono o di-alquilamino C<1>-<6>, (46) un grupo mono o di-arilamino C<6>-<14>, (47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros, (48) un grupo aralquilamino C<7>-<16>, (49) un grupo formilamino, (50) un grupo alquil C<1>-<6>-carbonilamino, (51) un grupo (alquil C<1>-e)(alquil C<1>-<6>-carbonil)amino, (52) un grupo aril C6-14-carbonilamino, (53) un grupo alcoxi C<1>-<6>-carbonilamino, (54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino, (55) un grupo alquilsulfonilamino C<1>-<6>, (56) un grupo arilsulfonilamino C<6-14>opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C<1>-<6>, (57) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente halogenado, (58) un grupo alquenilo C<2>-<6>, (59) un grupo alquinilo C<2>-<6>, (60) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>, (61) un grupo cicloalquenilo C<3-10>y (62) un grupo arilo C<6>-<14>.
  2. 2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo alcoxi C<1>-<6>, (e) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y (f) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (3) un grupo cicloalquilo C<3-10>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno o (4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, (e) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y (f) un grupo cicloalquilo C<3>-<10>; R34es: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) un grupo alquilo C<1>-<6>; X es CH o N; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con 1 o 2 átomos de halógeno.
  3. 3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo alcoxi C<1>-<6>, (e) un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos ciano y (f) un grupo oxetanilo, (3) un grupo cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo tetrahidrofurilo o (5) un grupo tetrahidropiranilo o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, (1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano y (c) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, (2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo alcoxi C<1>-<6>, (4) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo alquilo C<1>-<6>, (d) un grupo alcoxi C<1-6>y (e) un grupo cicloalquilo C<3>-<6>, (5) un anillo de oxazepano opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 átomos de halógeno, (6) un anillo de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, (7) un anillo de 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano o (8) un anillo de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano; R3 es: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) un grupo alquilo C<1>-<6>; X es CH o N; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido además con 1 o 2 átomos de halógeno.
  4. 4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo tetrahidropiranilo o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, (1) un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 grupos alquilo C<1-6>o (2) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 grupos ciano; R3 es: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) un grupo alquilo C<1>-<3>; X es CH; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es un anillo de benceno.
  5. 5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo tetrahidropiranilo o R1 y R2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido además con un grupo alquilo C<1>-<6>; R3 es: (1) un átomo de halógeno o (2) un grupo alquilo C<1>-<3>; X es CH; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es un anillo de benceno.
  6. 6. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que se selecciona entre los siguientes compuestos y sales de los mismos: N-metil-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; N-(2,2-difluoroetil)-N-metil-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; 9-(4-((3,3-difluoropiperidin-1 -il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((2,2-difluoromorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; 9-(4-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; N-(2-cianoetil)-N-metil-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; N-(ciclopropilmetil)-N-metil-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; 3-bromo-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- cloro-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 3- bromo-9-(4-((2,2-difluoromorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(3-metoxipropil)benzamida; 3- bromo-9-(4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(3-fluoro-4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((2-(difluorometil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3,3-difluoroazetidin-1 -il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2-cianoetil)-N-etilbenzamida; N-(2,2-difluoroetil)-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; 9-(4-((3-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3-etil-3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3-(difluorometil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-(((3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; N-etil-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-(3-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 9-(4-((3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- metil-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 1- (4-(3-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)piperidin-3-carbonitrilo; 4- (3-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2-cianoetil)-N-metilbenzamida; 3- cloro-9-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2,2-difluoroetil)-N-metilbenzamida; N-(2,2-difluoroetil)-2-fluoro-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; 2- fluoro-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 9-(3-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(3-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(3-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(((2R)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(((3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(((3R)-3-metoxipirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(4-((4-metoxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(oxetan-3-ilmetil)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)benzamida; 3- bromo-9-(4-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 3- bromo-9-(4-((3-metoxiazetidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(3-etoxipropil)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-etil-N-(2-metoxietil)benzamida; 9-(4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil)-3-bromo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-((3-(difluorometoxi)pirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-((3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a ]pirimidin-4-ona; 3-metil-9-(4-(((2R)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-metil-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((2,2-difluoromorfolin-4-il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- metil-9-(4-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(ciclopropilmetil)-2-fluorobenzamida; 3- bromo-9-(4-((2,2-difluoromorfolin-4-il)carbonil)-3-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fluoro-N-(2-metoxietil)benzamida; 3-bromo-9-(3-fluoro-4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(3-fluoro-4-(((2R)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(3-fluoro-4-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(3-fluoro-4-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(2-fluoro-4-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-(2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilcarbonil)-3-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilcarbonil)-3-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a ]pirimidin-4-ona; 9-(4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- cloro-9-(3-fluoro-4-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 2-fluoro-N-metil-4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 2-fluoro-N-metil-4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fluoro-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 2-fluoro-4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 2- fluoro-4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)benzamida; 9-(3-fluoro-4-((4-metoxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(3-fluoro-4-((4-metoxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(3-fluoro-4-((4-metoxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(3-fluoro-4-(((3R)-3-metoxipirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(3-fluoro-4-(((3R)-3-metoxipirrolidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-ciclopropil-2-fluoro-N-metilbenzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-ciclopropil-N-etil-2-fluorobenzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(ciclopropilmetil)-2-fluoro-N-metilbenzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fluoro-N-metil-N-(1-metilciclopropil)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(ciclobutilmetil)-2-fluoro-N-metilbenzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(2-cianoetil)-N-metilbenzamida; N-(2-cianoetil)-N-metil-4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3R)-tetrahidro-2H-piran-3 -il)benzamida; 3-bromo-9-(4-((2-(difluorometil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 1-(4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)pirrolidin-3-carbonitrilo; 9-(4-((2-(difluorometil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((2-(difluorometil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(3-hidroxipropil)-N-metilbenzamida; 3- bromo-9-(4-(2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]hept-5-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fluoro-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fluoro-N-((3R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 1- (4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)pirrolidin-3-carbonitrilo; 3-bromo-9-(4-((2-(difluorometil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(4-((2-(difluorometil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 2- fluoro-4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 4- (3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(ciclopropilmetil)-N-metilbenzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-ciclopropil-N-metilbenzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((1-cianociclopropil)metil)-N-metilbenzamida; 3- bromo-9-(4-((6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 1-(4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)pirrolidin-3-carbonitrilo; 1-(4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)pirrolidin-3-carbonitrilo; 4- (4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 4-(4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 4-(3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; (2R)-4-(4-(3-bromo-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzoil)morfolin-2-carbonitrilo; 3-bromo-9-(4-(2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]hept-5-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-bromo-9-(4-(2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]hept-5-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 9-(4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3- bromo-9-(4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil)-3-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 4- (3-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 4-(3-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida; 9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin-4-ona; y sales de los mismos.
  7. 7. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 3-bromo-9-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona o una sal de la misma.
  8. 8. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 3- bromo-9-(4-(((2S)-2-metilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona o una sal de la misma.
  9. 9. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 4- (3-metil-4-oxo-2-(trifluorometil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N-((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida o una sal de la misma.
  10. 10. Un medicamento que comprende el compuesto o la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
  11. 11. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende además un vehículo farmacológicamente aceptable.
  12. 12. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  13. 13. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en la profilaxis o tratamiento de la depresión, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
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