PL179247B1 - PochodneN-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny zawierajacy te zwiazki PL PL PL PL - Google Patents

PochodneN-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny zawierajacy te zwiazki PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179247B1
PL179247B1 PL95307039A PL30703995A PL179247B1 PL 179247 B1 PL179247 B1 PL 179247B1 PL 95307039 A PL95307039 A PL 95307039A PL 30703995 A PL30703995 A PL 30703995A PL 179247 B1 PL179247 B1 PL 179247B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
dihydro
tetrahydro
tetrahydronaphthalene
mol
Prior art date
Application number
PL95307039A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307039A1 (en
Inventor
Jonathan Frost
Pascal George
Patric Pasau
Regine Bartsch
Corinne Rousselle
Paul H Williams
Jean-Claude Muller
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401198A external-priority patent/FR2715652B1/fr
Priority claimed from FR9401199A external-priority patent/FR2715654B1/fr
Priority claimed from FR9401200A external-priority patent/FR2715658B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of PL307039A1 publication Critical patent/PL307039A1/xx
Publication of PL179247B1 publication Critical patent/PL179247B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 1 Pochodne N-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftale- no-2-karboksyamidu o wzorze I, ewentualnie w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w którym R 1 oznacza atom w odo- ru lub chlorowca, grupe metylowa lub grupe alkoksylowa C 1 -C4, R'1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R'' 1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksy- lowa, R3, wziety oddzielnie, oznacza grupe alkilowa C 1-C3, R4, wziety od- dzielnie, oznacza grupe 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylowa, grupe 2,3-dihydro- - 1H-inden-1-ylow a lub grupe 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylowa, lub tez R3 i R4 tworza razem, i z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilowa, grupe 1,2,3,4-tetrahy- dro-9H- -pirydo[4,3-b]indol-3-ilowa, grupe 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2r3-c]- pirydyn-6 -ylowa, grupe 2,3-dihydro-1H-izomdol-2-ilowa lub grupe 2,3, 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazapan-3-ylowa, o wzorach odpowiednio od 5 do 9, albo R 1 oznacza grupe alkoksylowa, R'1 i R'' 1 kazdy oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworza razem, i z atomem azotu, grupe 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- -2-ylowa, grupe 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tettahydroizochinolin-2-ylowa, lub grupe 5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylowa, odpowiednio o wzorach 2, 3 , 4, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem 6 Sposób wytwarzania pochodnych N-( 3-aminopropylo)-N-feny- lo-5,6,7,8-tetrahydro- naftaleno-2-karboksyamidu o wzorze I, ewentualnie w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe metylowa lub grupe al- koksylowa C1-C4, R'1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R''1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa; R3, wziety oddzielnie, oznacza grupe alki- low a C1 -C3 , R 4 wziety oddzielnie, oznacza grupe 2,3-dihydro-1H-inden-2-y- lowa, grupe 2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylow a lub grupe 1,2,3,4-tetrahydro- naftalen-1 -ylowa, lub te z R3 i R4 tworza razem, i z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilowa, grupe 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-3-ilowa, grupe 4,5,6,7-te- trahydrotieno[2,3-c]pirydyn-6-ylowa, grupe 2,3-dihydro-1H-izoindol-2-1- lowa lub grupe 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazapin-3-ylowa, Wzór I PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne N-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie w lecznictwie jako środki farmaceutyczne.
Związki według wynalazku odpowiadająwzorowi ogólnemu I, w którym Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę metylową lub grupę alkoksylową CrC4; Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca; R\ oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; R3, wzięty oddzielnie, oznacza grupę alkilową CrC3; R4, wzięty oddzielnie, oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylową, grupę 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylowąlub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylową lub też R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilową grupę l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-3-ilową grupę 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pirydyn-6-ylową grupę 2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ilową lub grupę 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazapin-3-ylową o wzorach odpowiednio 5, 6, 7, 8 i 9, albo Rj oznacza grupę alkoksylową Rj i R^ każdy oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową grupę 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową łub grupę 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową odpowiednio o wzorach 2, 3, 4, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Spośród związków z wynalazku preferowane są te, we wzorze których R] oznacza atom chlorowca, Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca, Rj oznacza atom wodoru, R3, wzięty oddzielnie, oznacza grupę alkilową CrC3, R4, wzięty oddzielnie, oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylową grupę 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylową lub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylową lub też R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową grupę 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową lub grupę 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową.
179 247
Spośród wymienionych związków preferowanych szczególnie interesujące są: N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid, N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid i N-[3-[(1,2,3,4-tetrahy dronaftalen-1 -ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofeny lo)-5,6,7,8 -tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Związki z wynalazku mogą istnieć w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami.
Ponadto, jeśli R4 zawiera asymetryczny atom węgla, to znaczy, gdy R4 oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylowąlub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylową związki mogą istnieć w postaci izomerów optycznych czystych lub mieszanin tych izomerów.
Związki o wzorze ogólnym I można otrzymać sposobem przedstawionym na załączonym schemacie.
Benzenoaminę o wzorze ogólnym II, w którym Rb R\ i Rff] mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji z 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanem metylu o wzorze ΠΙ, na przykład w obecności wodorku sodu i w rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek. Otrzymuje się amid o wzorze ogólnym IV, który następnie poddaje się reakcji z l-bromo-3-chloropropanem o wzorze V, na przykład w obecności wodorku sodu i w rozpuszczalniku, takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid. Otrzymuje się chloropochodnąo wzorze ogólnym VI, którą na koniec poddaje się reakcji z aminąo wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R3 i R4 mająznaczenie podane poprzednio, na przykład w obecności jodku potasu i zasady, takiej jak węglan potasu, w rozpuszczalniku, takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid.
Benzenoaminy o wzorze ogólnym II są dostępne w handlu, opisane w literaturze, na przykład w zgłoszeniach patentowych EP-0144730 i EP-0300865, lub dają się otrzymać za pomocą znanych metod opisanych w literaturze.
5,6,7,8- Tetrahydronaftaleno-2-karboksylan metylu opisano w J. Amer. Chem. Soc. 65, 1097 (1943).
Aminy o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R4 oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden2-ylową. opisano w J. Med. Chem. 23, 745 (1980).
Aminy o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R4 oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden1-ylową opisano w J. Amer. Chem. Soc. 88, 2233 (1966).
Aminy o wzorze ogólnym powyższym, w którym R4 oznacza grupę 1,2,2,3-tetrahydronaftalen-l-ylową opisano w J. Amer. Chem. Soc. 82,459 (1960), w C. R. Hebd, Seances Acad. Sci. Ser. C. 268, 2225 (1969) oraz w J. Med. Chem. 9, 830 (1966).
1,2,3,4- Tetrahydroizochinoliny odpowiadające wzorowi ogólnemu aminy są dostępne w handlu lub opisane w literaturze.
l,2,3,4- Tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol odpowiadający wzorowi ogólnemu aminy opisano w Organie Synthesis 51, 136 (1971).
l,2,3,4- Tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol odpowiadający wzorowi ogólnemu aminy opisano w J. Chem. Soc. 1235 (1968).
4,5,6,7- Tetrahydrotieno[2,3-c]pirydynę odpowiadającą wzorowi ogólnemu aminy opisano w Arkiv. Kemi 13 (19), 217 (1970).
2,3-Dihy dro-lH-izoindol odpowiadający wzorowi ogólnemu aminy opisano w Organie Synthesis Coli. 5,406 (1973).
2,3,4,5- Tetrahydro-lH-3-benzazepinę odpowiadającą wzorowi ogólnemu aminy opisano w Hwlv. Chim. Acta 18, 1388 (1935).
Poniższe przykłady ilustrują szczegółowo wytwarzanie niektórych związków według wynalazku.
Strukturę otrzymanych związków potwierdzająmikroanalizy elementarne, widma IR i NMR.
Numery podane w nawiasach w tytułach przykładów odpowiadają numerom w pierwszej kolumnie tabeli podanej w dalszej części opisu.
179 247
Przykład I (związek nr 2). Etanodionian (1:1) i (E)-2-butenodionian (1:1) N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo)metyloamino]propylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
I. 1. N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do zawiesiny 1,008 g (0,021 mola) wodorku sodu (o stężeniu 50% w oleju) w 8 ml dimetylosulfotlenku, w atmosferze argonu, dodano kroplę metanolu, mieszano mieszaninę w ciągu 10 min. i dodano 1,94 g (0,012 mola) 3,4-dichlorobenzenoaminy. Całość mieszano w ciągu 15 min., po czym wkroplono 2,0 g (0,0105 mola) 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanu metylu w roztworze w 8 ml dimetylosulfotlenku i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Dodano powoli 150 ml wody, 50 ml eteru dietylowego i 50 ml octanu etylu, oddzielono fazę organiczną, przemyto jąkolejno 50 ml wody i 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, otrzymując 2,09 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
I. 2. N-(3-chloropropylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do roztworu 2,05 g (0,0064 mola) N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 11 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodano powoli małymi porcjami 0,369 g (0,0077 mola) zawiesiny wodorku sodu w oleju o stężeniu 50%, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 1,26 g (0,008 mola) l-bromo-3-chloropropanu, mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w ciągu 4 godzin. Mieszaninę oziębiono, dodano powoli 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto kolejno dwa razy 50 ml wody, raz 50 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,51 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
I. 3. Etanodionian (1:1) N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 2,45 g (0,0062 mola) N-(3-chloropropylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 9 ml Ν,Ν-dimetyłoformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,71 g (0,0124 mola) węglanu potasu i 1,03 g (0,0062 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 minutach, 1,14 g (0,0062 mola) chlorowodorku N-metylo-2,3-dihydro-lH-indeno-2-aminy i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godzin. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i fazę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,04 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 0,930 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu przez dodanie 0,165 g (0,0018 mola) kwasu szczawiowego do 0,930 g (0,0018 mola) zasady, oddzielono go i przekrystalizowano z octanu etylu. Ostatecznie otrzymano 0,64 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 140-141°C.
I. 4. (E)-2-butenodionian (1;1) N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Sporządzono fumaran w mieszaninie propan-2-olu i eteru diizopropyłowego, dodając 1,05 g (0,009 mola) kwasu fumarowego do 4,58 g (0,009 mola) zasady. Sól oddzielono i przekrystalizowano z mieszaniny propan-2-olu i eteru diizopropyłowego. Ostatecznie otrzymano 4,28 g fumaranu w postaci białych kryształków. Temperatura topnienia: 160-161°C.
179 247
Przykład II (związek nr 13). Etanodionian N-(4-chlorofenylo)-N-[3-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
II. 1. N-(4-chlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do zawiesiny 0,912 g (0,019 mola) wodorku sodu (o stężeniu 50% w oleju) w 7 ml dimetylosulfotlenku, w atmosferze argonu, dodano kroplę metanolu, mieszano mieszaninę w ciągu 10 min. i dodano 1,40 g (0,011 mola) 4-chlorobenzenoaminy. Całość mieszano w ciągu 15 min., wkroplono 1,8 g (0,0095 mola) 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanu metylu w roztworze w 7 ml dimetylosulfotlenku i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godz. Dodano powoli 150 ml wody, 50 ml eteru dietylowego i 50 ml octanu etylu, oddzielono warstwę organiczną przemyto ją kolejno 50 ml wody i 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z eteru dietylowego. Otrzymano 1,96 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
II. 2. N-(4-chlorofenylo)-N-(3-chloropropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do roztworu 1,92 g (0,0067 mola) N-(4-chlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 11 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodano powoli małymi porcjami 0,384 g (0,0080 mola) zawiesiny wodorku sodu o stężeniu 50% w oleju, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 1,325 g (0,0084 mola) l-bromo-3-chloropropanu, mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w ciągu 4 godz. Mieszaninę oziębiono, dodano powoli 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i ekstrahowano warstwę wodną 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono i przemyto kolejno dwa razy 50 ml wody, raz 50 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,29 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
II. 3. Etanodionian N-(4-chlorofenylo)-N-[3-(6J-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 2,29 g (0,0063 mola) N-(4-chlorofenylo)-N-(3-chloropropylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 9 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,738 g (0,0126 mola) węglanu potasu i 1,04 g (0,0063 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min. 1,45 g (0,0063 mola) chlorowodorku 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinohny i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i fazę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Fazy organiczne połączono, przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,1 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 1,33 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu, dodając 0,230 g (0,0025 mola) kwasu szczawiowego do 1,32 g (0,0025 mola) zasady. Oddzielono go i przekrystalizowano z propan-2-olu. Ostatecznie otrzymano 1,0 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 162-163°C.
Przykład III (związek nr 17). Etanodionian N-[3-(6,7-dimetoksy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yło)propylo]-N-(4-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
III. 1. N-(4-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do zawiesiny 0,912 g (0,019 mola) wodorku sodu (o stężeniu 50% w oleju) w 7 ml dimetylosulfotlenku, w atmosferze argonu, dodano kroplę metanolu, mieszaninę mieszano w ciągu 10 min. i dodano 1,177 g (0,011 mola) 4-metylobenzenoaminy. Całość mieszano w ciągu 15 min., wkroplono 1,8 g (0,0095 mola) 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanu metylu w roztworze w 7 ml dimetylosulfotlenku i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godz. Dodano powoli 150 ml wody, 50 ml eteru dietylowego i 50 ml octanu etylu, oddzielono warstwę organiczną przemyto ją kolej no 50 ml wody i 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik.
179 247
Pozostałość przekrystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując 1,43 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
III. 2. N-(3-chloropropylo)-N-(4-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do roztworu 1,4 g (0,0053 mola) N-(4-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 9 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodano powoli małymi porcjami 0,307 g (0,0064 mola) zawiesiny wodorku sodu w oleju o stężeniu 50%, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 1,048 g (0,0066 mola) l-bromo-3-chloropropanu, mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w ciągu 4 godz. Mieszaninę oziębiono, dodano powoli 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto kolejno dwa razy 50 ml wody, raz 50 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 1,55 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
III. 3. Etanodionian N-[3-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)propylo]-N-(4-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 1,55 g (0,0045 mola) N-(3-chloropropylo)-N-(4-metylofenylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 7 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,24 g (0,009 mola) węglanu potasu i 0,747 g (0,0045 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min. 1,03 g (0,0045 mola) chlorowodorku 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,07 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 0,920 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu, dodając 0,162 g (0,0018 mola) kwasu szczawiowego do 0,9 g (0,0018 mola) zasady. Oddzielono go i przekrystalizowano z propan-2-olu, otrzymując ostatecznie 0,797 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 159-160°C.
Przykład IV (związek nr 26). Etanodionian N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-3-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
IV. 1. N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo] acetamid.
Do roztworu 23 g (0,15 mola) N-(4-hydroksyfenylo)acetamidu w 124 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 32,6 ml (0,3 mola) l-bromo-2-metylopropanu i 31 g (0,225 mola) węglanu potasu i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 100°C w ciągu 5 godz. Następnie mieszaninę oziębiono, odparowano rozpuszczalnik, do pozostałości dodano 400 ml eteru dietylowego i 200 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, oddzielono warstwę organiczną przemyto ją kolejno trzy razy 50 ml IN wodorotlenku sodu, trzy razy 100 ml wody i raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 30,96 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
IV. 2. 4-(2-Metylopropoksy)benzenoamina.
Do roztworu 30,35 g (0,146 mola) N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]acetamidu w 157 ml etanolu dodano 41,5 ml (0,309 mola) 30% roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano mieszaninę w temperaturze refluksu w ciągu 5 godz. Następnie odparowano rozpuszczalnik, do pozostałości dodano 400 ml eteru dietylowego i 350 ml wody, oddzielono warstwę organiczną przemyto ją kolejno trzy razy 100 ml wody i jeden raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 23,64 g produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano 22,43 g produktu.
179 247
IV 3. N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do zawiesiny 1,25 g (0,026 mola) wodorku sodu (o stężeniu 50% w oleju) w 10 ml dimetyłosulfotlenku, w atmosferze argonu, dodano kroplę metanolu, mieszaninę mieszano w ciągu 10 min. i dodano 2,6 g (0,015 mola) 4-(2-metylopropoksy)benzenoaminy. Całość mieszano w ciągu 15 min., wkroplono 2,5 g (0,013 mola) 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanu metylu w roztworze w 10 ml dimetyłosulfotlenku i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godz. Dodano powoli 200 ml wody, 100 ml eteru dietylowego i 100 ml octanu etylu, oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją kolejno 100 ml wody, 100 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i raz 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, otrzymując 3,10 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
IV. 4. N-(3-chloropropylo)-N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do roztworu 2,5 g (0,008 mola) N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 13 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodano powoli małymi porcjami 0,5 g (0,010 mola) zawiesiny wodorku sodu o stężeniu 50% w oleju, mieszaninę oziębiono do 0°C, wkroplono 1,6 g (0,010 mola) l-bromo-3-chloropropanu, mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w ciągu 4 godz. Mieszaninę oziębiono, dodano powoli 100 ml wody i 100 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i ekstrahowano fazę wodną 100 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto kolejno dwa razy 50 ml wody, raz 50 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 mł wody i raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,13 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
IV. 5. Etanodionian N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]-N-[3-(l ,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b] indol-3-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 3,13 g (0,008 mola) N-(3-chloropropylo)-N-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 11 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 2,21 g (0,016 mola) węglanu potasu i 1,33 g (0,008 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min., 1,67 g (0,008 mola) chlorowodorku l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]-indolu i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, dodano 100 ml wody i 100 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i ekstrahowano warstwę wodną dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 4,29 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 95/5 dichlorometan/metanol. Otrzymano 1,63 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu, dodając 0,221 g (0,0025 mola) kwasu szczawiowego do 1,32 g (0,0025 mola) zasady. Produkt przekrystalizowano z propan-2-olu. Ostatecznie wyodrębniono 1,0 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 121-122°C.
PrzykładV (związek nr 20). Etanodionian N-(4-metoksyfenylo)-N-[3-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
V 1. N-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do zawiesiny 1,25 g (0,026 mola) wodorku sodu (o stężeniu 50% w oleju) w 10 ml dimetyłosulfotlenku, w atmosferze argonu, dodano kroplę metanolu, mieszano w ciągu 10 min., dodano 1,92 g (0,015 mola) 4-metoksybenzenoaminy, mieszano w ciągu 15 min., wkroplono 2,5 g (0,013 mola) 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanu metylu w roztworze w 10 ml dimetyłosulfotlenku i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godz. Dodano powoli 200 ml wody, 100 ml eteru dietylowego i 100 ml octanu etylu, oddzielono warstwę organiczną, przemyto jąkolejno 100 ml wody, 100 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i jeden raz 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu,
179 247 przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,34 g pozostałości, którą przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu. Otrzymano 2,69 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu. .
V. 2. N-(3-chloropropylo)-N-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydrpnaftaleno-2-karboksyamid.
Do roztworu 2,47 g (0,0088 mola) N-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 14 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodano powoli małymi porcjami 0,506 g (0,0105 mola) zawiesiny wodorku sodu o stężeniu 50% w oleju, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 1,73 g (0,011 mola) 1 -bromo-3-chloropropanu, mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w ciągu 4 godz. Mieszaninę oziębiono, dodano powoli 100 ml wody i 100 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano 100 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, umyto kolejno dwa razy 50 ml wody, raz 50 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i raz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,11 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
V. 3. Etanodionian N-(4-metoksyfenylo)-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 2,28 g (0,0064 mola) N-(3-chloropropylo)-N-(4-metoksyfenylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 8 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,76 g (0,0128 mola) węglanu potasu i 1,06 g (0,0064 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min., 1,1 g (0,0064 mola) chlorowodorku l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indolu i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz. Oziębiono, dodano 100 ml wody i 100 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,66 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 0,930 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu, dodając 0,170 g (0,0019 mola) kwasu szczawiowego do 0,930 g (0,0019 mola) zasady. Produkt oddzielono i przekrystalizowano zpropan-2-olu. Ostatecznie otrzymano 0,515 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 245°C.
Przykład VI(związeknr28).EtanodionianN-(4-chlorofenylo)-N-[3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
VI. 1. N-(4-chlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do zawiesiny 0,912 g (0,019 mola) wodorku sodu (o stężeniu 50% w oleju) w 7 ml dimetylosulfotlenku, w atmosferze argonu, dodano kroplę metanolu, mieszano w ciągu 10 min., wkroplono 1,8 g (0,0095 mola) 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanu metylu w roztworze w 7 ml dimetylosulfotlenku i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godz. Dodano powoli 150 ml wody, 50 ml eteru dietylowego i 50 ml octanu etylu, oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją kolejno 50 ml wody i 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,5 g pozostałości, którąprzekrystalizowano z eteru dietylowego, uzyskując 1,96 g produktu. Produkt użyto w tej postaci do następnego etapu.
VI. 2. N-(4-chlorofenylo)-N-(3-chloropropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid.
Do roztworu 1,92 g (0,0067 mola) N-(4-chlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 11 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodano powoli małymi porcjami, 0,384 g (0,008 mola) zawiesiny wodorku sodu o stężeniu 50% w oleju, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 1,325 g (0,0084 mola) l-bromo-3-chloropropanu, mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w ciągu 4 godz. Mieszaninę oziębiono, dodano powoli 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto kolejno dwa razy 50 ml wody, raz 50 ml IN kwasu solnego, dwa razy 50 ml wody i raz
179 247 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,29 g produktu, który użyto w tej postaci do następnego etapu.
VI. 3. Etanodionian N-(4-chlorofenylo)-N-[3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 2,5 g (0,0069 mola) N-(4-chlorofenylo)-N-(3-chloropropylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 9 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,9 g (0,0138 mola) węglanu potasu i 1,14 g (0,0069 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min., 1,26 g (0,0069 mola) chlorowodorku2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz.. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy, warstwę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,04 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy eluowaniu mieszaniną 97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 1,18 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu, dodając 0,225 g (0,0025 mola) kwasu szczawiowego do 1,18 g (0,0025 mola) zasady. Produkt oddzielono i przekrystalizowano z propan-2-olu. Ostatecznie otrzymano 1,04 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 180°C.
Przykład VII(związeknr27).Etanodionian(1:l)N-(4-chlorofenylo)-N-[3-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pirydyn-6-ylo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 2,37 g (0,0065 mola) N-(4-chlorofenylo)-N-(3-chloropropylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 2,69 g (0,0195 mola) węglanu potasu i 1,1 g (0,0065 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min., 1,49 g (0,0065 mola) szczawianu 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pirydyny i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,0 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 1,16 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono szczawian w propan-2-olu, dodając 0,26 g (0,0022 mola) kwasu szczawiowego do 1,16 g (0,0022 mola) zasady. Produkt oddzielono i przekrystalizowano z propan-2-olu. Ostatecznie otrzymano 1,09 g szczawianu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 164-165°C.
Przykład VHI (związek nr 31). (E)-2-butenodionian (1:1) N-(4-chlorofenylo)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 2,0 g (0,0055 mola) N-(4-chlorofenylo)-N-(3-chloropropylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,15 g (0,0083 mola) węglanu potasu i 0,92 g (0,0055 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min., 0,66 g (0,0055 mola) 2,3-dihydro-lH-izoindolu i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 4 godz. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody i 50 ml eteru dietylowego, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml eteru dietylowego. Warstwy organiczne połączono, przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,8 g oleistego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy eluowaniu mieszaniną97/3 dichlorometan/metanol. Otrzymano 0,82 g czystej zasady w postaci oleju.
Sporządzono fumaran w propan-2-olu, dodając 0,21 g (0,0018 mola) kwasu fumarowego do 0,82 g (0,0018 mola) zasady, oddzielono go i przekrystalizowano z propan-2-olu. Ostatecznie otrzymano 0,43 g fumaranu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 141-142°C.
179 247
Π
Przykład IX (związek nr 44). Etanodionian (1:1) (±)-N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-1 -ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 3 g (0,0075 mola) N-(3-chloropropylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu w 12 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 2,07 g (0,015 mola) węglanu potasu i 1,25 g (0,0075 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min., 1,37 g (0,0075 mola) chlorowodorku N-metylo-2,3-dihydro-lH-indeno-l-aminy i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 3,5 godz. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody, odsączono brązowy osad, przemyto wodąi wysuszono. Otrzymano 3,58 g produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 96/4 dichlorometan/metanol. Otrzymano 1,12 g czystej zasady.
W celu sporządzenia szczawianu, 0,73 g (0,0014 mola) zasady i 0,13 g (0,0014 mola) kwasu szczawiowego rozpuszczono w 10 ml propan-2-olu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu do rozpuszczenia, pozostawiono do oziębienia, odsączono biały osad i przekrystalizowano go z propan-2-olu. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymano ostatecznie 0,58 g szczawianu. Temperatura topnienia: 142-143°C.
PrzykładX (związek nr 45). Etanodionian (1:1) (±)-N-[3-[( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu.
Do roztworu 3 g (0,0075 mola) N-(3-chloropropylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksy amidu w 12 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 2,07 g (0,015 mola) węglanu potasu i 1,25 g (0,0075 mola) jodku potasu, a następnie, po 5 min. mieszania, 1,48 g (0,0075 mola) chlorowodorku N-metylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-1 -aminy i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 85°C w ciągu 3,5 godz. Pozostawiono do oziębienia, dodano 50 ml wody, odsączono wytrącony żółty osad, przemyto go wodąi wysuszono. Otrzymano 4,32 g produktu, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy eluowaniu mieszaniną 96/4 dichlorometan/metanol. Otrzymano 1,34 g czystej zasady w postaci oleju.
W celu sporządzenia szczawianu, 1,34 g (0,0026 mola) zasady i 0,23 g (0,0026 mola) kwasu szczawiowego rozpuszczono w 15 ml propan-2-olu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu do rozpuszczenia, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość przekrystalizowano z dużej objętości eteru diizopropylowego, odsączono biały osad i wysuszono go. Ostatecznie otrzymano 0,71 g szczawianu. Temperatura topnienia: 116-117°C.
Tabela poniżej ilustruje struktury chemiczne i własności fizyczne niektórych związków według wynalazku. W kolumnie „sól” znak „-” oznacza związek w postaci zasady, „szcz.” oznacza szczawian, czyli etanodionian, „fum.” oznacza fumaran, czyli (E)-2-butenodionian, „cyt.” oznacza cytrynian, czyli 2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylan, a „mez.” oznacza mezowinian, czyli 2,3-dihydroksybutanodionian; stosunek podany w nawiasach oznacza stosunek molowy kwas:zasada.
Tabela Wzór I
Nr R. R'i R. r3 R4 Sól T. t. (0°C)
1 2 3 4 5 6
1 4-0 H H CHj wzór 16 fum. (1,5:1) 132-133
2 3-C1 4-C1 H ch3 wzór 16 szcz.(1:1) fum. (1:1) cyt. (1:1) mez. (1:1) 140-141 160-161 130-131 167-168
179 247
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6
3 4-OCH2CH(CH3)2 H H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 64-65
4 4-C1 H ch2ch2ch3 wzór 16 - 116-117
5 3-C1 4-C1 H ch2ch2ch3 wzór 16 szcz.(1,3.1) 73-74
6 4-OCH2CH(CH3)2 H H ch2ch2ch3 wzór 16 fiim. (1,5.1) 64-65
7 2-C1 H H wzór 2 szcz.(1:1) 185-186
8 2-C1 H H wzór 3 fum. (1:1) 149-150
9 3-C1 H H wzór 2 fiim. (1:1) 159-160
10 3-C1 H H wzór 3 fiim. (1:1) 181-182
11 4-C1 H H wzór 2 fiim. (1:1) 154-155
12 4-C1 H H wzór 4 szcz. (1:1,15) fum. (1:1) 190 196-197
13 4-C1 H H wzór 3 szcz. (1,15:1) 162-163
14 4-F H H wzór 3 szcz. (1,15:1) 104-105
15 3-C1 4-C1 H wzór 3 szcz. (1,15:1) 145-146
16 2-OCH2CH(CH3)2 5-F H wzór 2 szcz.(11) 190-191
179 247
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6
17 4-CH3 H H wzór 3 szcz. (1,05:1) 159-160
18 4-C1 H H wzór 5 szcz. (1,05:1) fum. (1:1) 229-230 205-206
19 3-C1 4-C1 H wzór 5 szcz.(1,2:1) 234-235
20 4-OCH3 H H wzór 5 szcz.(1,1:1) 245
21 2-OCH2CH(CH3 )2 H H wzór 5 szcz.(1,3:1) 118-119
22 4-OCH2CH(CH3)2 H H wzór 5 szcz.(1:1) 117-118
23 4-C1 H H wzór 5 szcz. (1:1) 144
24 3-C1 4-C1 H wzór 5 szcz.(1:1) 134-135
25 4-OCH3 H H wzór 5 szcz. (1,15:1) 134-135
26 4-OCH2CH(CH3)2 H H wzór 5 szcz. (1,35:1) 121-122
27 4-C1 H H wzór 7 szcz.(1:1) 164-165
28 4-C1 H H wzór 9 szcz. (1,05:1) 180
29 4-OCHj H H wzór 8 szcz. (1,05:1) 202-203
30 4-OCH2CH(CH3)2 H H wzór 8 szcz. (1,15:1) 149-150
179 247
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6
31 4-C1 H H wzór 8 fum. (1:1) 141-142
32 H H H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 159-161
33 2-C1 3-C1 H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 119-121
34 3-C1 5-C1 H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 177-179
35 2-C1 5-C1 H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 158-160
36 2-C1 4-C1 H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 162-164
37 2-C1 H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 169-171
38 3-C1 H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 157-159
39 4-CH3 H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 153-155
40 4-F H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 157-159
41 4-OCH3 H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 146-148
42 2-OCH3 H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 155-157
43 3-OCH3 H H ch3 wzór 16 fiim. (1:1) 159-161
44 3-C1 4-C1 1 H ch3 wzór 16 szcz. (1:1) 142-143
179 247
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6
45 3-C1 4-C1 H ch3 wzór 17 szcz. (1:1) 116-117
46 2-C1 6-C1 H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 201-203
47 2-C1 4-C1 H ch3 wzór 16 szcz. (1:1) 141-143
48 3-C1 5-C1 H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 87-89
49 2-CH3 H H ch3 wzór 16 fum. (1:1) 164-166
50 2-OCH3 3-C1 H ch3 wzór 16 szcz. (1,1:1) 144-146
51 2-OCH3 5-C1 4-OCH3 ch3 wzór 16 szcz. (1:1) 118-120
52 3-C1 4-C1 H wzór 2 fum. (1:1) 158-159
Związki z wynalazku były przedmiotem różnych badań, które wykazały ich znaczenie jako substancji leczniczych.
Na przykład, związki z wynalazku zostały poddane testowi globalnego niedokrwienia mózgowego u myszy. Niedokrwienie było wynikiem zatrzymania pracy serca wywołanego przez szybkie wstrzyknięcie dożylne chlorku magnezu. W teście tym mierzy się „czas przeżycia”, to znaczy okres między momentem wstrzyknięcia chlorku magnezu i ostatnim ruchem oddechowym obserwowanym u każdej myszy. Ten ostatni ruch uważa się za ostateczny wskaźnik funkcji centralnego układu nerwowego. Zatrzymanie oddechu następuje po około 19 sekundach po wstrzyknięciu chlorku magnezu.
Samce myszy (Swiss OF1IFFA CREDO) badano w grupach po 10 sztuk. Przed próbami myszy były odżywiane i pojone ad libitum. Czas przeżycia mierzono po 10 minutach po dootrzewnowym podaniu związków z wynalazku. Rezultaty przedstawiono jako różnicę między czasem przeżycia mierzonym w grupie 10 myszy, które otrzymały związek a czasem przeżycia w grupie 10 myszy, które otrzymały placebo. Zależności zmian czasu przeżycia od dawek związku rejestrowano graficznie według krzywej półlogarytmicznej. Krzywa ta pozwalała na wyliczenie „skutecznej dawki 3 sekund” (DE3„), to jest dawki (w mg/kg) powodującej wydłużenie o 3 sekundy czasu przeżycia w stosunku do grupy kontrolnej 10 myszy nie traktowanych związkiem z wynalazku. Wydłużenie czasu przeżycia o 3 sekundy jest zarazem statystycznie znaczące i odtwarzalne. Wartości DE3„ związków z wynalazku wynoszą 0,1-10 mg/kg drogą dootrzewnową.
179 247
Związki z wynalazku były również przedmiotem badania przepływów baru zależnych od potencjału („voltage dependent”) metodą zwaną „patch-clamp”. Pomiar przepływów baru przez kanały wapniowe, zależnych od potencjału, prowadzono na preparacie z komórek kory mózgowej noworodka szczura (Sprague-Dawley) w hodowli (6 do 10 dni hodowli); w przypadku takich komórek chodzi o przepływy złożone wykorzystujące kanały L, N i P, jak to opisano w Soc. Neurosci. Abstr. 15, 823 (1989).
Komory pomiarowe, o objętości 800 μΐ, zawierające komórki kory mózgowej, umieszczono na płytce mikroskopu inwersyjnego Olympus IMT-2™ i obserwowano komórki przy powiększeniu 400x. Komory były w sposób ciągły perfundowane (4 do 5 ml/min.) za pomocą dystrybutora roztworów o 9 wejściach (objętość martwa<50 μΐ), którego jedyne wyjście, stanowiące rurkę polietylenową o średnicy 500 pm umieszczono w odległości nie większej niż 3 mm od badanej komórki. Zaletą tego urządzenia jest umożliwienie szybkiej wymiany roztworu na poziomie badanych komórek.
Zastosowaną metodę „patch-clamp” opisano w Pfluegers Archives 391, 85-100 (1981). Wzmacniacz Axopatch-1D™ przyłączony do komputera typu AT386-33 MHz, wykorzystującego logiki PCLAMP™ firmy Axon Instruments użyto do stymulacji komórek, zbierania danych i analizy wyników. Dla przeprowadzenia pomiarów przepływów baru, pipety ze szkła borokrzemianowego przysunięto do komórek za pomocą mikromanipulatora hydraulicznego Narishige WR 60™. Koniec pipet napełniono roztworem międzykomórkowym (roztwór odniesienia), którego skład (w mM) był następujący: CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11 ;pCa=8), Hepas (10), Tris-OH (pH=7,2).
Po uzyskaniu konfiguracji zwanej całą komórką” (whole celi), komórkę perfundowano roztworem zwanym TEA-Bar, którego skład (w mM) był następujący: TEA-C1 (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glukoza (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4). Roztwór ten pozwala na pomiar przepływu wapniowego (zaadaptowanego do przepływu baru przechodzącego przez kanały wapniowe zależne od potencjału), z pominięciem przepływów sosowych i potasowych.
Globalny przepływ baru zależny od potencjału uzyskano przez zastosowanie skoku depolaryzującego potencjału o czasie trwania 250 ms, zmieniającego potencjał membrany od -80 mV do 0 mV. Częstotliwość stymulacji wynosiła 0,25 Hz.
Związki z wynalazku rozpuszczono w środowisku TEA-Bar i zastosowano jednorazowo ustabilizowaną amplitudę przepływu baru. Po uzyskaniu trwałego efektu hamującego, komórkę ponownie perfundowano kontrolnym roztworem TEA-Bar w celu obserwacji rewersji efektu.
Wielkość uzyskanego efektu porównano z wielkością efektu otrzymanego dla roztworu kadmu przy 100 pm. Hamowanie przepływu baru zależnego od potencjału zmienia się w zależności od dawek badanych związków i, dla związków najaktywniejszych, jest rzędu 49% przy stężeniu 1 μΜ oraz 83% przy stężeniu 10 μΜ.
Rezultaty badań przeprowadzonych ze związkami według wynalazku wykazały że, in vitro, mają one własności antagonistów neuronowych wapniowych i, in vivo, działanie neurochronne i przeciwniedokrwienne.
Rezultaty te wskazują, że związki mogąbyć stosowane do leczenia i zapobiegania zaburzeniom mózgowym, takim jak będące następstwem np. ataku niedokrwienia, zatrzymania serca lub oddechu, zakrzepicy lub zatoru mózgowego, do leczenia starości mózgowej, otępienie w wyniku zawału mnogiego, demencji starczej, na przykład choroby Alzheimera lub choroby Pieką, do leczenia zaniku oliwkowo-mostkowo-móżdżkowego i innych chorób zwyrodniających układ nerwowy, takich jak pląsawica Huntingtona, choroba Charcota-Duchenne'a, do leczenia urazów czaszki lub rdzenia, do zapobiegania szkodom neuronalnym będących wynikiem stanów drgawkowych, do leczenia niektórych raków, do leczenia uszkodzeń neurologicznych wywołanych SIDA, oraz do zapobiegania i leczenia zmian siatkówki w cukrzycy, degeneracji nerwu wzrokowego i retinopatii związanych z jaskrą i ogólnie, do leczenia wszelkich patologii związanych z zaburzeniami homeostazy neuronałnej wapniowej.
Do tych celów, związki według wynalazku mogą mieć dowolne formy farmaceutyczne dostosowane do podawania jelitowego lub pozajelitowego, w połączeniu z odpowiednimi napełnia
179 247 czarni, na przykład formę tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, kapsułek, czopków, roztworów lub zawiesin do picia lub do wstrzyknięć, dawkowanych dla umożliwienia podawania dziennego 1-1000 mg substancji aktywnej.
Zgodnie z tym, jak wskazano na stronie 32, korzystne jest podawanie związków według wynalazku w postaci środków farmaceutycznych drogą dootrzewnową w ilości 0,1-10 mg/kg.
Przykładami takiego środka może być typowy środek do iniekcji zawierający: substancję czynną - 5 mg (np. N-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid) glukozę - 250 mg wodę do iniekcji - 5 ml do przygotowania 1 ampułki 5 ml. Analogicznie do znanych postaci leków można podawać związki farmaceutyczne, zawierające jako substancję czynną związek o wzorze I w postaci kapsułek żelatynowych: substancja czynna -100 mg (związek z poprzedniego przykładu) talk silikażel do wytworzenia 1 kapsułki 125 mg.

Claims (7)

1. Pochodne N-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu o wzorze I, ewentualnie w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w którym R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę metylową lub grupę alkoksylową Ci-C4; Rh oznacza atom wodoru lub chlorowca; R^ oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; R3, wzięty oddzielnie, oznacza grupę alkilowąCrC3; R4, wzięty oddzielnie, oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylową, grupę 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylową lub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-y Iową; lub też R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilową, grupę l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-3-ilową, grupę 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pirydyn-6-ylową, grupę 2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ilową lub grupę 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazapin-3-ylową, o wzorach odpowiednio od 5 do 9, albo Rj oznacza grupę alkoksylową, R^ i R^ każdy oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, grupę 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, lub grupę 5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, odpowiednio o wzorach 2,3,4, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystne sązwiązki, w których R] oznacza atom chlorowca, Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, R3, wzięty oddzielnie, oznacza grupę alkilowąC1-C3, R4, wzięty oddzielnie, oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylową, grupę 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylową lub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-y Iową, lub też R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, grupę 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, lub grupę 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową.
3. N-[3-[(2,3-Dihydro-lH-inden-2-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
4. N-[3-[(2,3-Dihydro-lH-inden-l-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5, 6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid, w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
5. N-[3-[(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-l-ylo)metyloamino]propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamid, w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
6. Sposób wytwarzania pochodnych N-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu o wzorze I, ewentualnie w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w którym Rt oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę metylową lub grupę alkoksylowąC rC4; R^ oznacza atom wodoru lub chlorowca; R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; R3, wzięty oddzielnie, oznacza grupę alkilowąCrC3; R4, wzięty oddzielnie, oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylową, grupę 2,3-dihydro-lH-inden-1-yIową lub grupę 1,2,3,4-tetrahy dronaftalen-1 -ylową; lub też R3 i R4 tworząrazem, i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę l,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilową, grupę 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-3-ilową,grupę4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pirydyn-6-ylową, grupę 2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ilową lub grupę 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazapin-3-ylową, o wzorach odpowiednio od 5 do 9, albo Ri oznacza grupę alkoksylową, R^ i R, każdy oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworząrazem, i z atomem azotu, grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, grupę 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, lub grupę 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową, odpowiednio o wzorach 2, 3,4, w postaci zasady
179 247 lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że benzenoaminę o wzorze ogólnym II, w którym Ru Rj i R\ mają takie znaczenie jak we wzorze I, poddaje się reakcji z 5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksylanem metylu o wzorze III z wytworzeniem amidu o wzorze ogólnym IV, w którym Rb R'j i R^ mają takie znaczenie jak we wzorze I, który następnie poddaje się reakcji z l-bromo-3-chloropropanem o wzorze V z wytworzeniem chloropochodnej o wzorze ogólnym VI, w którym podstawniki Rb Rj i R1 majątakie znaczenie jak we wzorze I, i następnie poddaje się reakcji z aminąo wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R3 i R4 mająznaczenie takie jak we wzorze I, otrzymując związek o wzorze I.
7. Środek farmaceutyczny, zawierający związek aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub napełniacz, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera nowe pochodne N-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu o wzorze I, ewentualnie w postaci izomeru optycznego czystego lub mieszaniny takich izomerów, w którym R] oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę metylową lub grupę alkoksylowąC!-C4; Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca; R^ oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową R3, wzięty oddzielnie, oznacza grupę alkilową Cj-C3; R4, wzięty oddzielnie, oznacza grupę 2,3-dihydro-lH-inden-2-ylową grupę 2,3-dihydro-lH-inden-l-ylową lub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yIową; lub też R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-ilową grupę 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-3-ilową grupę 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pirydyn-6-ylową grupę 2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ilową lub grupę 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazapin-3-ylową o wzorach odpowiednio od 5 do 9, albo Rj oznacza grupę alkoksylową, Rj i R, każdy oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworzą razem, i z atomem azotu, grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową grupę 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową lub grupę 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylową odpowiednio o wzorach 2,3,4, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, w ilości skutecznej.
PL95307039A 1994-02-03 1995-02-02 PochodneN-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny zawierajacy te zwiazki PL PL PL PL PL179247B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401198A FR2715652B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401199A FR2715654B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401200A FR2715658B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307039A1 PL307039A1 (en) 1995-08-07
PL179247B1 true PL179247B1 (pl) 2000-08-31

Family

ID=27252865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307039A PL179247B1 (pl) 1994-02-03 1995-02-02 PochodneN-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny zawierajacy te zwiazki PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5550162A (pl)
EP (1) EP0666250B1 (pl)
JP (1) JPH07304717A (pl)
KR (1) KR100294727B1 (pl)
CN (1) CN1069309C (pl)
AT (1) ATE163178T1 (pl)
AU (1) AU680078B2 (pl)
CA (1) CA2141729A1 (pl)
CZ (1) CZ286703B6 (pl)
DE (1) DE69501596T2 (pl)
DK (1) DK0666250T3 (pl)
ES (1) ES2114277T3 (pl)
FI (1) FI950458A (pl)
GR (1) GR3026517T3 (pl)
HK (1) HK1005618A1 (pl)
HU (1) HU214870B (pl)
IL (1) IL112531A (pl)
NO (1) NO307825B1 (pl)
NZ (1) NZ270443A (pl)
PL (1) PL179247B1 (pl)
RU (1) RU2138479C1 (pl)
SI (1) SI0666250T1 (pl)
SK (1) SK280913B6 (pl)
TW (1) TW281667B (pl)
ZA (1) ZA95835B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US6008219A (en) * 1995-03-27 1999-12-28 Smithkline Beech P.L.C. Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
CN1152055C (zh) 2001-03-20 2004-06-02 清华大学 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用
NZ543100A (en) * 2003-04-17 2008-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve dieases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
US7846579B2 (en) 2005-03-25 2010-12-07 Victor Krasnov Thin film battery with protective packaging
US8865340B2 (en) 2011-10-20 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Thin film battery packaging formed by localized heating
US9887429B2 (en) 2011-12-21 2018-02-06 Front Edge Technology Inc. Laminated lithium battery
US8864954B2 (en) 2011-12-23 2014-10-21 Front Edge Technology Inc. Sputtering lithium-containing material with multiple targets
US9077000B2 (en) 2012-03-29 2015-07-07 Front Edge Technology, Inc. Thin film battery and localized heat treatment
US9257695B2 (en) 2012-03-29 2016-02-09 Front Edge Technology, Inc. Localized heat treatment of battery component films
US9159964B2 (en) 2012-09-25 2015-10-13 Front Edge Technology, Inc. Solid state battery having mismatched battery cells
US8753724B2 (en) 2012-09-26 2014-06-17 Front Edge Technology Inc. Plasma deposition on a partially formed battery through a mesh screen
US9356320B2 (en) 2012-10-15 2016-05-31 Front Edge Technology Inc. Lithium battery having low leakage anode
US10008739B2 (en) 2015-02-23 2018-06-26 Front Edge Technology, Inc. Solid-state lithium battery with electrolyte
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
CN115521306B (zh) * 2022-09-26 2024-03-26 贵州大学 一种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483206A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Ciba Geigy Corp N-isoquinolylalkanoyl-n-arylamines
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3405329A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4548293A (en) * 1984-07-13 1985-10-22 Brock Manufacturing, Inc. Bin ladder construction
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
FR2694557B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE163178T1 (de) 1998-02-15
CA2141729A1 (en) 1995-08-04
SI0666250T1 (en) 1998-06-30
CZ286703B6 (en) 2000-06-14
IL112531A (en) 1999-03-12
IL112531A0 (en) 1995-05-26
NO950379L (no) 1995-08-04
ZA95835B (en) 1996-03-29
FI950458A0 (fi) 1995-02-02
JPH07304717A (ja) 1995-11-21
US5663183A (en) 1997-09-02
KR950032087A (ko) 1995-12-20
HUT73190A (en) 1996-06-28
GR3026517T3 (en) 1998-07-31
CN1069309C (zh) 2001-08-08
KR100294727B1 (ko) 2001-09-17
DE69501596T2 (de) 1998-09-10
US5550162A (en) 1996-08-27
NO307825B1 (no) 2000-06-05
CN1109870A (zh) 1995-10-11
AU680078B2 (en) 1997-07-17
SK12995A3 (en) 1995-08-09
NO950379D0 (no) 1995-02-02
CZ26995A3 (en) 1995-09-13
DE69501596D1 (de) 1998-03-19
EP0666250A1 (fr) 1995-08-09
HU9500309D0 (en) 1995-03-28
SK280913B6 (sk) 2000-09-12
EP0666250B1 (fr) 1998-02-11
FI950458A (fi) 1995-08-04
RU2138479C1 (ru) 1999-09-27
TW281667B (pl) 1996-07-21
NZ270443A (en) 1996-02-27
ES2114277T3 (es) 1998-05-16
AU1154495A (en) 1995-08-10
RU95101375A (ru) 1996-11-20
PL307039A1 (en) 1995-08-07
HU214870B (hu) 1998-07-28
HK1005618A1 (en) 1999-01-15
DK0666250T3 (da) 1998-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179247B1 (pl) PochodneN-(3-aminopropylo)-N-fenylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karboksyamidu, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny zawierajacy te zwiazki PL PL PL PL
CA2962569C (en) N-alkylaryl-5-oxyaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b
ES2392796T3 (es) Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7
US8389544B2 (en) Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors MT1 and MT2
DE60111621T2 (de) Decahydro-isochinolinderivate
RU2140417C1 (ru) Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2612495A1 (en) Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders
JP2006522041A (ja) インドロンアセトアミド誘導体、その調製方法及びその使用
CA3004680A1 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
JPWO2020017587A1 (ja) ピリダジノン誘導体
JP2004508359A (ja) アリール置換テトラヒドロインダゾール、及び、ｇａｂａ−ａ受容体に対するリガンドとしてのそれらの使用
JP2010529144A (ja) 治療用ピラゾロキノリン尿素誘導体
DE69736890T2 (de) Kondensierte heterozyklische verbindungen und ihre pharmazeutische anwendung
US5834482A (en) Heterocyclic chemistry
CN108623537B (zh) 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
US6133258A (en) Inhibitor of kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative
MXPA04007606A (es) Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.
RU2155766C2 (ru) Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция
KR20140023269A (ko) 치환된 메틸아민, 세로토닌 5-ht6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2004508352A (ja) 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
JP2004538273A (ja) Ｇａｂａ−ａレセプターリガンドとしてのシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体
JP4530853B2 (ja) 抗コレシストキニン活性（抗−ｃｃｋ−１）を有するアントラニル酸誘導体、その製造法および医薬用途
JP2956788B2 (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
CN112752760B (zh) 杂环化合物