RU2155766C2 - Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2155766C2 RU2155766C2 RU95121158/04A RU95121158A RU2155766C2 RU 2155766 C2 RU2155766 C2 RU 2155766C2 RU 95121158/04 A RU95121158/04 A RU 95121158/04A RU 95121158 A RU95121158 A RU 95121158A RU 2155766 C2 RU2155766 C2 RU 2155766C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- methyl
- salts
- compound
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Описываются новые тиенопиридоны общей формулы I, где В обозначает СН или N; Y обозначает группу формулы II, где R1 = А = Н, С1-С4-алкил, R2 обозначает Н, С1-C4-алкил или Гал, R обозначает фенокси, 3-м-нитфенокси, 3-о-ацетамидофенокси, 3-п-метоксибензоил, 3-п-гидроксибензоил, R6 обозначает Н или Гал, Гал обозначает фтор, хлор, бром или иод, а также их соли, обнаруживают высокое химическое сродство с местами привязки рецепторов аминокислоты и пригодны поэтому для лечения невродегенеративных заболеваний. Описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 15 табл.
Description
Изобретение касается новых производных тиенопиридинов формулы I
где B имеет значение CH или N,
R1, R2 и R5 каждый означают H, A или Гал,
R3 и R4 каждый означают H, A, OH, OA, Гал, CF3, NO2, NH2, NHA, N(A)2 или NHac,
R6 означает H или Гал,
X означает -CH2-, -CO-, -O-, -NH- или S, и -NA-,
A означает алкил с 1-4 атомами C,
Ac означает алканоил с 1-6 атомами C или бензоил и
Гал означает F, Cl, Br или I, а также их солей.
где B имеет значение CH или N,
R1, R2 и R5 каждый означают H, A или Гал,
R3 и R4 каждый означают H, A, OH, OA, Гал, CF3, NO2, NH2, NHA, N(A)2 или NHac,
R6 означает H или Гал,
X означает -CH2-, -CO-, -O-, -NH- или S, и -NA-,
A означает алкил с 1-4 атомами C,
Ac означает алканоил с 1-6 атомами C или бензоил и
Гал означает F, Cl, Br или I, а также их солей.
Подобные соединения известны из Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 1402-1405.
В основу изобретения положена задача открыть новые соединения с ценными свойствами, в частности такие, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их физиологически переносимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обнаруживают высокое сродство с местами связывания рецепторов аминокислоты, в частности с местом связывания рецептора NMDA (NMDA=N-метил-D-аспартат). Поэтому соединения пригодны для лечения невродегенеративных заболеваний, включая цереброваскулярные заболевания. Новые активные вещества могут применяться также в качестве анальгетиков или анксиолитиков, а также для лечения эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, Паркинсона, а также Хангтингтона, церебральных ишемий или инфарктов. Далее, они пригодны для лечения психозов, обусловленных повышенным уровнем аминокислоты.
Тест связывания /3H/-CGP-39653 для места связывания глютамата рецептора NMDA может быть проведен, к примеру, по методике M.A. Stills et al., описанной BEur, J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991). Тест для места связывания глицина рецептора NMDA может быть доказан с помощью метода M.B. Baron et al., описанного в Eur.J. Pharmacol. 206, 149-154 (1991). Освобождение аминокислоты в лабораторных условиях может быть доказано по методу D. Lobner и P. Lipton (Neurosci. Lett. 117, 169-174 (1990)).
Действие против болезни Паркинсона, т. е. потенцирование контралатерального поворота, индуцированного L-DOPA, у гемипаркинсонских крыс, доказуемо по методу U. Ungerstedt и G.W. Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970).
Особенно пригодными являются эти соединения для лечения или профилактики апоплексических ударов, а также для защиты от отеков мозга и состояний недостаточности снабжения центральной нервной системы, прежде всего гипоксии или аноксии, и для лечения их.
Названные воздействия могут быть, кроме того, доказаны или перепроверены по методикам, которые описаны в следующих литературных источниках: J.W. Mcdonald, F. S. Silverstein, M. V. Johnson, Eur. J. Pharmacol., 140, 359 (1987); R. Gill, A.C. Foster and G.N. Woodruff, J. Neurosci., 7, 343 (1987); S. M. Rothmann, J.H. Thurson, R.E. Hauhart, G.D. Clark and J.S. Soloman, J. Neurosci., 21, 73 (1987) or M.P. Goldbert, P.-C. Pham, D.W. Choi, Neurosci., Lett., 80, 11 (1987).
Поэтому соединения могут быть использованы в качестве лекарственных активных веществ в медицине и ветеринарии. Далее, они пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений, обладающих ценными свойствами.
Предметом изобретения являются соединения формулы I и их соли, а также способ получения этих соединений, а также их солей, отличающийся тем, что
(а) соединение формулы II
где A, B, R, R6 и -Y-Z имеют указанные выше значения, обрабатывают циклизирующим средством.
(а) соединение формулы II
где A, B, R, R6 и -Y-Z имеют указанные выше значения, обрабатывают циклизирующим средством.
и что, при необходимости, в соединении формулы I один остаток R превращают в другой остаток R и/или соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из ее солей.
Выше и ниже остатки или же параметры B, R, R1-R5, X, -Y-Z-, A, Ac и Гал имеют значения, указанные в формуле I, если нет никаких других указаний.
В указанных выше формулах A означает, предпочтительным образом, метил, этил, пропил, изопропил, далее, бутил, изобутил, вторичный бутил или трет. бутил.
Ac означает, предпочтительным образом, формил, ацетил, пропионил или бензоил, далее, например, бутирил, изобутирил, пентаноил или гексаноил.
Гал означает, предпочтительным образом, фтор или хлор, далее также бром или иод.
Остаток X означает, предпочтительным образом, -CH2-, -CO-, -O-, -NH-, далее, -NA- или -S-.
B означает, предпочтительным образом, CH, но также и N.
Группа -Y-Z- означает, предпочтительным образом, 4-R1-5-R2-тиофен-2,3-диил, далее, предпочтительным образом, 2-R1-5-R2-тиофен-3,4-диил, или 3-R1-2-R2-тиофен-4,5-диил.
R является, предпочтительным образом, H, далее, преимущественно, незамещенный или монозамещенный фенокси, в частности, предпочтительным образом, o-, m-, или p-метил-фенокси, o-, m- или p-метоксифенокси, o-, m- или p-хлорфенокси, далее, предпочтительным образом, o-, m- или p-фторфенокси, o-, m- или p-трифторметилфенокси. R является далее, предпочтительным образом, незамещенный или монозамещенный бензил, в частности, предпочтительным образом, o-, m- или p-метилбензил, o-, m- или p-метоксибензил, o-, m- или p-фторбензил, o-, m- или p-хлорбензил, далее, предпочтительным образом, o-, m- или p-трифторметилбензил. R является, далее, предпочтительным образом, незамещенный или монозамещенный бензоил, в частности, предпочтительным образом, o-, m- или p-метилбензоил, o-, m- или p-метоксибензоил, o-, m- или p-фторбензоил, o-, m-, или p-хлорбензоил, далее, предпочтительным образом, o-, m-, или p-трифторметилбензоил, o-, m- или p-трифторметилбензоил. R означает, далее, предпочтительным образом, незамещенный или монозамещенный анилино, в частности, предпочтительным образом, o-, m- или p-метиланилино, o-, m- или p-метоксианилино, o-, m- или p-фторанилино, o-, m- или p-хлоранилино, далее, предпочтительным образом, o-, m- или p-трифторметиланилино.
R является, кроме того, предпочтительным образом, o-, m- или p-метил-нитрофенокси, o-, m- или p-N,N-диметиламинофенокси, o-, m- или p-ацетамидофенокси, o-, m- или p-нитробензил, o-, m- или p-N,N-диметиламинобензил, o-, m- или p-ацетамидобензил, o-, m- или p-нитробензоил, o-, m- или p-N,N-диметиламинобензоил, o-, m- или p-ацетамидобензоил, o-, m- или p-нитроанилино, o-, m- или p-N,N-диметиламиноанилино, o-, m- или p-ацетамидоанилино.
R1, R2 и R5 являются, предпочтительным образом, H, метил, этил, хлор, далее, пропил или бром, R3 и R4 являются, соответственно, предпочтительным образом, H, далее, метил, метокси, фтор, хлор или трифторметил.
R6 означает, предпочтительным образом, H или F, далее, также Br.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и выступать, поэтому, в различных оптически активных или оптически неактивных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться следующими частичными формулами от 1a до 1e, которые соответствуют формуле I и где более подробно не обозначенные остатки имеют указанные в формуле I значения, где, однако:
в 1a B означает CH;
в 1b B означает N;
в 1c -Y-Z-
R1 - H или CH3,
R2 - H, CH3, C2H5, Cl или Br,
R3 - H, CH3, OH, OCH3, F, Cl, CF3, NO2, N(CH3)2 или NHCOCH3,
R4 - H,
R5 - H и
X - -CH2-, -CO-, -O-, или -NH-, в Id -Y-Z- означает
R - H или
R1 - H или CH3,
R2 - H, CH3, C2H5, Cl или Br,
R3 - H, CH3, OCH3, F, Cl или CF3,
R4 - H и
X - -CH2-, -CO-, -O-, или -NH-,
в 1e B означает CH,
-Y-Z- означает
R - H,
R1 - H или CH3 и
R2 - H, CH3, C2H5, Cl или Br.
в 1a B означает CH;
в 1b B означает N;
в 1c -Y-Z-
R1 - H или CH3,
R2 - H, CH3, C2H5, Cl или Br,
R3 - H, CH3, OH, OCH3, F, Cl, CF3, NO2, N(CH3)2 или NHCOCH3,
R4 - H,
R5 - H и
X - -CH2-, -CO-, -O-, или -NH-, в Id -Y-Z- означает
R - H или
R1 - H или CH3,
R2 - H, CH3, C2H5, Cl или Br,
R3 - H, CH3, OCH3, F, Cl или CF3,
R4 - H и
X - -CH2-, -CO-, -O-, или -NH-,
в 1e B означает CH,
-Y-Z- означает
R - H,
R1 - H или CH3 и
R2 - H, CH3, C2H5, Cl или Br.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения в основном получают по известным методикам, которые описаны в литературе (например, в стандартных изданиях, как например, Houben - Weyl, Методы органической химии, издательство "Georg - Thieme - Verjag - Штуттгарт; в частности, однако, в Journal of Medical Chemistry 1994, 37, 1402-1405, а именно в условиях реакции, которые известны и пригодны для названных реакций обмена. При этом можно использовать также сами по себе известные, но более подробно не упоминаемые варианты.
Исходные вещества могут быть получены, при желании, также в лабораторных условиях, так что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу же превращают в соединения формулы I.
Соединения формулы I могут быть также получены с помощью обработки соединения формулы II циклизирующим средством, предпочтительным образом, с помощью основания. В качестве основания служат, например, алкоголят калия или натрия, как то - метилат, этилат или трет-бутилат калия или натрия - в инертном растворителе, предпочтительно в соответствующем спирте. NaH в диметилформамиде (DMF) или KN/Si(CH3)3/2 в инертном растворителе.
Циклизация осуществляется, целесообразным образом, при температурах между -100 и приблизительно +160oC, предпочтительным образом работают в диапазоне температур между -85 и +50oC.
В качестве инертного растворителя пригодны, в частности, спирты, как то - метанол, этанол, изопропанол, п-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, как то - диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) или диоксан; гликолевые эфиры, как то - этиленгликолевый монометиловый эфир или этиленгликолевый моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликолевый диметиловый эфир (диглимы); кетоны, как то - ацетон или бутанон; нитрилы, как то - ацетонитрил; нитросоединения, как то - нитрометан или нитробензол; карбоновые кислоты, как то - муравьиная кислота или уксусная кислота; сложные эфиры, как то - этилацетат; амиды, например, DMF, диметилацетамид или гексаметилтриамидфосфорной кислоты (HMPT); сульфоксиды, как например, диметилсульфоксид, сероуглеводород; хлорированные углеводороды, как например, метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или углеводородный тетрахлорид; углеводороды, как например, гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодны также смеси этих растворителей.
В соединениях формулы II A означает, предпочтительным образом, метил, далее этил.
Исходные соединения формулы II являются, как правило, новыми. Но они могут быть получены по известным технологиям. Так, например, метиловый эфир 2-амино-4-метил-тиофен-3-карбоновой кислоты, например, с помощью хлорида фенилуксусной кислоты может быть подвергнут реакции обмена в инертном растворителе, при этом образуется метиловый эфир 2-фенилацетамидо-4-метил-тиофен-3-карбоновой кислоты. Это происходит, целесообразным образом, при температурах между 0 и приблизительно 200oC; работают, предпочтительным образом, в диапазоне температур между 60 и 90oC.
Далее, можно превратить соединение формулы I в другое соединение формулы I, если превратить один остаток R в другой остаток R, например, если восстановить нитрогруппы (например, путем гидрирования на никеле Ренея или палладия на угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) в аминогруппы и/или подвергнуть функциональному превращению свободные амино- и/или гидроксигруппы и/или с помощью сольволиза или гидрогенолиза высвободить функционально превращенные амино- и/или гидроксигруппы.
Так, например, можно ацилировать свободные аминогруппы обычным способом с помощью хлорида кислоты или ангидрида кислоты или алкилировать их с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, целесообразным образом, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или THF и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60 и +30oC. Аналогичным образом могут алкилироваться свободные гидроксильные группы.
При желании, в соединении формулы I функционально превращенная аминогруппа и/или гидроксильная группа может изолироваться с помощью сольволиза или гидрогенолиза с использованием обычных методик. Так, например, соединение формулы I, которое содержит группу NHCOA или OA, может превращаться в соответствующее соединение формулы I, которое вместо этого содержит группу NH2 или OH.
Ацилированные амины формулы I, в которых фенильный или пиридиновый остаток замещены однократно NHCO-алкилом, могут расщепляться, при этом возникают соответствующие аминопроизводные. Например, можно расщеплять ациламинные соединения с помощью обработки метанольным калийным щелоком при температуре около 20-140oC.
Простые эфиры формулы I, в которых фенильный или пиридиновый остаток однократно замещен O-алкилом, могут расщепляться, при этом возникают соответствующие гидроксильные производные. Например, простые эфиры можно расщеплять посредством обработки комплексом из диметилсульфита и бортрибромида, например, в толуоле, простых эфирах, таких как THF или диметилсульфоксид, или путем сплавления с гидрогалогенидами пиридина или анилина, предпочтительным образом, с гидрохлоридом пиридина, при температуре около 150-250oC, или с помощью обработки гидридом диизобутилалюминия в толуоле при температуре около 0-110oC.
Основание формулы I может с помощью кислоты быть переведено в соответствующую соль присоединения кислоты, например с помощью реакции обмена эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и последующего упаривания. Для этой реакции обмена подходят, в частности, кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как хлорводородная кислота или бромводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические однооосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, нафталиновая моно- и дисульфоновая кислота, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически совместимыми кислотами, например пикраты, могут быть использованы для изолирования и/или очищения соединений формулы I.
С другой стороны, соединения формулы I с помощью оснований (например, с помощью гидроксида или карбоната натрия или калия) могут быть превращены в соответствующие соли металлов, в частности соли щелочных или щелочноземельных металлов, или в соответствующие соли аммония.
Предметом изобретения является, далее, применение соединений формулы I и их физиологически совместимых солей для получения фармацевтических составов, в частности, нехимическим путем. При этом их можно переводить вместе, по меньшей мере, с одним твердым, жидким и/или полужидким материалом-носителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами, в соответствующую дозировочную форму.
Предметом изобретения являются, далее, фармацевтические составы, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически совместимых солей.
Эти составы могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве материалов-носителей речь может идти об органических веществах, которые пригодны для энтерального (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленовые гликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатины, углеводы, как, например, лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения служат, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительным образом, масляные и водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы или пудра. Новые соединения могут также лиофилизоваться, а полученные лиофилизаты могут, например, применяться для получения инъекционных препаратов. Указанные составы могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как смазка, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматические вещества. Они могут содержать, при желании, также одно или несколько других активных веществ, например один или несколько витаминов.
Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли могут применяться в борьбе с болезнями, в частности с болевыми состояниями, но и также для уменьшения последствий после ишемии. В частности, соединения пригодны для лечения невродегенеративных заболеваний или соответственно заболеваний, которые вызываются ошибочной функцией на месте привязки глицина, полиамина или глютамата рецептора NMDA.
При этом соединения по изобретению прописываются, как правило, предпочтительным образом, в дозировках между 1 и 500 мг, в частности между 5 и 100 мг на единицу дозировки. Суточная доза составляет, предпочтительным образом, приблизительно 0,02 и 10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента зависит, однако, от различных факторов, например, от эффективности использованного специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от пищи, от времени и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести заболевания, которое лечится. Предпочтительным является оральное введение.
Выше и ниже все температуры указываются в градусах Цельсия. В последующих примерах выражение "приготовление обычным способом" означает: если есть необходимость, то дают воду, значение pH, в случае необходимости, в зависимости от конституции конечного продукта устанавливается между 2 и 10 с помощью этилацетата или дихлорметана проводится экстракция, отделение, сушка органической фазы над сульфатом натрия, упаривание и очистка с помощью хроматографии на силикагеле и/или с помощью кристаллизации. Значения Rf на силикагеле.
Пример 1
Раствор 0,6 г метилового эфира 5-хлор-4-метил-2-(фенилацетамидо)-тиофен-3-карбоновой кислоты (т. пл. 105-107oC; получено за счет хлорирования соответствующего бесхлорного соединения с помощью N-хлорсукцинимида) в 20 мл ТГФ охлаждают до температуры -70oC. Затем прикапывают 8.16 мл 0.5-мольного раствора KN(Si(CH3)3)2 в толуоле. Реакционный раствор медленно доводят до комнатной температуры и затем упаривают. Осадок поглощают водой и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют затем 2N HCl, а осадок отфильтровывают, промывают водой и после извлечения диэтиловым эфиром снова отфильтровывают и высушивают. Получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено/2,3-b/-пиридин-6-он, Rf (CH2Cl2-MeOH 10:1) 0.43.
Раствор 0,6 г метилового эфира 5-хлор-4-метил-2-(фенилацетамидо)-тиофен-3-карбоновой кислоты (т. пл. 105-107oC; получено за счет хлорирования соответствующего бесхлорного соединения с помощью N-хлорсукцинимида) в 20 мл ТГФ охлаждают до температуры -70oC. Затем прикапывают 8.16 мл 0.5-мольного раствора KN(Si(CH3)3)2 в толуоле. Реакционный раствор медленно доводят до комнатной температуры и затем упаривают. Осадок поглощают водой и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют затем 2N HCl, а осадок отфильтровывают, промывают водой и после извлечения диэтиловым эфиром снова отфильтровывают и высушивают. Получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено/2,3-b/-пиридин-6-он, Rf (CH2Cl2-MeOH 10:1) 0.43.
Примеры 2-8
Аналогично примеру 1 из указанных ниже сложных метиловых или этиловых эфиров 2-фенилацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 1 в конце описания).
Аналогично примеру 1 из указанных ниже сложных метиловых или этиловых эфиров 2-фенилацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 1 в конце описания).
Получают приведенные ниже 2-R2-3-R1-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено/2,3-b/ пиридин-6-оны (см. табл. 2 в конце описания).
Примеры 9-72
Аналогично примеру 1 из указанных ниже метиловых эфиров 2-(3-R-фенил)-ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 3 в конце описания).
Аналогично примеру 1 из указанных ниже метиловых эфиров 2-(3-R-фенил)-ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 3 в конце описания).
Получают указанные ниже 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-R-фенил)-6,7-дигидро-тиено/2,3-b/пиридин-6-оны (см. табл. 4 в конце описания).
Примеры 73-136
Аналогично примеру 1 из приведенных ниже метиловых сложных эфиров 2-(4-R-2-пиридил)ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 5 в конце описания).
Аналогично примеру 1 из приведенных ниже метиловых сложных эфиров 2-(4-R-2-пиридил)ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 5 в конце описания).
Получают приведенные ниже 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(4-R-2-пиридил)-6,7 -дигидро-тиено/2,3-b/пиридин-6-оны (см. табл. 6 в конце описания).
Примеры 137-143
Аналогично примеру 1 из указанных ниже сложных метиловых эфиров 2-(2-пиридил)-ацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 7 в конце описания).
Аналогично примеру 1 из указанных ниже сложных метиловых эфиров 2-(2-пиридил)-ацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 7 в конце описания).
Получают приведенные ниже 2-R2-3-R1-4-гидрокси-5-(2-пиридил)-6,7-дигидро-тиено /2,3-b/пиридин-6-оны (см. табл. 8 в конце описания)
Примеры 143-146
Аналогично примеру 1 из приведенных ниже сложных метиловых эфиров 2-(3-R-фенил)-ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 9 в конце описания).
Примеры 143-146
Аналогично примеру 1 из приведенных ниже сложных метиловых эфиров 2-(3-R-фенил)-ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 9 в конце описания).
Получают приведенные ниже 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-R-фенил)-6,7-дигидро-тиено/2,3-b/пиридин- 6-оны (см. табл. 10 в конце описания).
Примеры 147-182
Аналогично из приведенных ниже сложных метиловых эфиров 2-(3-R-фенил)-ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 11 в конце описания).
Аналогично из приведенных ниже сложных метиловых эфиров 2-(3-R-фенил)-ацетамидо-4-метил-5-хлор-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 11 в конце описания).
Получают указанные ниже 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-R-фенил)-6,7-дигидро-тиено/2,3-b/пиридин-6-оны (см. табл. 12 в конце описания).
Пример 183
Аналогично примеру 1 из метилового сложного эфира 3-фенилацетамидо-тиофен-2-карбоновой кислоты с помощью циклизации получают 7-гидрокси-6-фенил-4,5-дигидро-тиено [3,2-b]пиридин-5-он, Rf 0.31 (дихлорметан/метанол 10: 1).
Аналогично примеру 1 из метилового сложного эфира 3-фенилацетамидо-тиофен-2-карбоновой кислоты с помощью циклизации получают 7-гидрокси-6-фенил-4,5-дигидро-тиено [3,2-b]пиридин-5-он, Rf 0.31 (дихлорметан/метанол 10: 1).
Пример 184
Аналогично примеру 1 из метилового сложного эфира 4-фенилацетамидо-тиофен-2-карбоновой кислоты с помощью циклизации получают соединение 4-гидрокси-3-фенил-1,2-дигидро-тиено [3,2-b]пиридин-2-он, Rf 0.37 (дихлорметан/метанол 10:1).
Аналогично примеру 1 из метилового сложного эфира 4-фенилацетамидо-тиофен-2-карбоновой кислоты с помощью циклизации получают соединение 4-гидрокси-3-фенил-1,2-дигидро-тиено [3,2-b]пиридин-2-он, Rf 0.37 (дихлорметан/метанол 10:1).
Пример 185
Раствор 4.28 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-m-нитрофеноксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b] пиридин-6-она в 50 мл 95% этанола смешивают с 20 мг окиси платины. Через раствор пропускают водород до тех пор, пока не абсорбируются три мольных эквивалента. Платину отфильтровывают, а спирт дистиллируют. Получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-m-аминофенокси-фенил)-6,7-дигидро-тиено-[2,3-b] пиридин-6-она.
Раствор 4.28 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-m-нитрофеноксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b] пиридин-6-она в 50 мл 95% этанола смешивают с 20 мг окиси платины. Через раствор пропускают водород до тех пор, пока не абсорбируются три мольных эквивалента. Платину отфильтровывают, а спирт дистиллируют. Получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-m-аминофенокси-фенил)-6,7-дигидро-тиено-[2,3-b] пиридин-6-она.
Пример 186
Раствор 4.4 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-о-ацетамидофенокси-фенил)-6,7-дигидро- тиено[2,3-b] пиридин-6-она в 80 мл 10% метанольного раствора КОН кипятят в течение 48 часов. После обычной переработки получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-о-аминофенокси-фенил)-6,7-дигидро-тиено[2,3-b] пиридин-6-она.
Раствор 4.4 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-о-ацетамидофенокси-фенил)-6,7-дигидро- тиено[2,3-b] пиридин-6-она в 80 мл 10% метанольного раствора КОН кипятят в течение 48 часов. После обычной переработки получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-о-аминофенокси-фенил)-6,7-дигидро-тиено[2,3-b] пиридин-6-она.
Пример 187
Смесь 4.25 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-p-метоксибензоилфенил)-6,7-дигидро-тиено[2,3-b] пиридин-6-она и 3.5 г гидрохлорид пиридина перемешивают в течение 3 часов при 160o. После обычной переработки получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-p-гидроксибензоил-фенил)-6,7-дигидро-тиено /2,3-b/пиридин-6-она.
Смесь 4.25 г 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-p-метоксибензоилфенил)-6,7-дигидро-тиено[2,3-b] пиридин-6-она и 3.5 г гидрохлорид пиридина перемешивают в течение 3 часов при 160o. После обычной переработки получают 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-(3-p-гидроксибензоил-фенил)-6,7-дигидро-тиено /2,3-b/пиридин-6-она.
Примеры 188-198
Аналогично примеру 1 из приведенных ниже метиловых сложных эфиров 2-(3-R-4-R6-фенил)-ацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 13 в конце описания).
Аналогично примеру 1 из приведенных ниже метиловых сложных эфиров 2-(3-R-4-R6-фенил)-ацетамидо-4-R1-5-R2-тиофен-3-карбоновой кислоты (см. табл. 13 в конце описания).
Получаютуказанныениже2-R2-3-R-4-гидрокси-5-(3-R-4-R6-фенил)-6,7-дигидро-тиено/2,3-b/ пиридин-6-оны (см.табл. 14 в конце описания).
Приведенные ниже примеры касаются составов, содержащих активные вещества формулы 1 или их соли.
Пример A: Таблетки и драже
Обычно прессуют таблетки нижеприведенного состава, которые при необходимости покрывают обычной для драже оболочкой на основе сукрозы:
Активное вещество формулы 1 - 100 мг
микрокристаллическая целлюлоза - 278,8 мг
лактоза - 110 мг
кукурузный крахмал - 11 мг
стеарат магния - 5 мг
тонкодисперсная двуокись кремния - 0,2 мг
Пример B: Капсулы из твердого желатина
Обычные капсулы, состоящие из двух частей, наполняются соответственно:
Активное вещество формулы 1 - 100 мг
лактоза - 150 мг
целлюлоза - 50 мг
стеарат магния - 6 мг
Пример C: Капсулы из мягкого желатина
Обычные капсулы из мягкого желатина наполняют смесью соответственно из 50 мг активного вещества и 250 мг оливкового масла.
Обычно прессуют таблетки нижеприведенного состава, которые при необходимости покрывают обычной для драже оболочкой на основе сукрозы:
Активное вещество формулы 1 - 100 мг
микрокристаллическая целлюлоза - 278,8 мг
лактоза - 110 мг
кукурузный крахмал - 11 мг
стеарат магния - 5 мг
тонкодисперсная двуокись кремния - 0,2 мг
Пример B: Капсулы из твердого желатина
Обычные капсулы, состоящие из двух частей, наполняются соответственно:
Активное вещество формулы 1 - 100 мг
лактоза - 150 мг
целлюлоза - 50 мг
стеарат магния - 6 мг
Пример C: Капсулы из мягкого желатина
Обычные капсулы из мягкого желатина наполняют смесью соответственно из 50 мг активного вещества и 250 мг оливкового масла.
Пример D: Ампулы
Раствор из 200 г активного вещества в 2 кг 1,2-пропандиола дополняют водой до 10 л так, что каждая ампула содержит 20 мг активного вещества.
Раствор из 200 г активного вещества в 2 кг 1,2-пропандиола дополняют водой до 10 л так, что каждая ампула содержит 20 мг активного вещества.
Пример E: Водная суспензия для орального введения
Водную суспензию активного вещества получают обычным способом. Стандартная доза (5 мл) содержит 100 мг активного вещества, 100 мг Na-карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг Na-бензоата и 100 мг сорбита.
Водную суспензию активного вещества получают обычным способом. Стандартная доза (5 мл) содержит 100 мг активного вещества, 100 мг Na-карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг Na-бензоата и 100 мг сорбита.
Связывание к рецептору определяли по аналогии с методом B.M.Baron с сотр. J.Pharmacol., 206, 149-154 (1991). Значение IC50 (концентрация в моль/л соответствует 50%-ному ингибированию связывания лиганда к рецептору) было определено для некоторых характерных соединений общей формулы 1.
Полученные данные показывают, что соединения являются антагонистами возбудительных аминокислот, обладают высоким сродством сайта связывания для полиамина и/или NMDA (N-метил-D-аспартата) к рецептору NMDA.
Значение Rf получено на силикагеле, (1)=CH2Cl2/ метанол=10:1.
Результаты приведены в табл. 15 (см. также приложение 1 в конце описания после таблицы 15).
Claims (4)
1. Тиенопиридоны формулы I
где В обозначает СН или N,
обозначает
или
R1 = А = Н, С1-С4-алкил;
R2 обозначает Н, С1-С4-алкил или Гал;
R обозначает фенокси, 3-м-нитрофенокси, 3-о-ацетамидофенокси, 3-п-метоксибензоил, 3-п-гидроксибензоил;
R6 обозначает Н или Гал;
Гал обозначает фтор, хлор, бром или йод,
а также их соли.
где В обозначает СН или N,
обозначает
или
R1 = А = Н, С1-С4-алкил;
R2 обозначает Н, С1-С4-алкил или Гал;
R обозначает фенокси, 3-м-нитрофенокси, 3-о-ацетамидофенокси, 3-п-метоксибензоил, 3-п-гидроксибензоил;
R6 обозначает Н или Гал;
Гал обозначает фтор, хлор, бром или йод,
а также их соли.
2. Тиенопиридон по п.1, представляющий собой 2-хлор-3-метил-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он.
3. Способ получения тиенопиридона формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
где A, B, R, R6 и
имеют указанные в п.1 значения,
обрабатывают циклизующим средством и, при необходимости, в соединении формулы I один остаток R превращают в другой остаток R и/или соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.
где A, B, R, R6 и
обрабатывают циклизующим средством и, при необходимости, в соединении формулы I один остаток R превращают в другой остаток R и/или соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к местам связывания рецепторов аминокислоты, содержащая активное вещество и обычные вспомогательные вещества и носители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4444815A DE4444815A1 (de) | 1994-12-15 | 1994-12-15 | Thienopyridone |
| DEP4444815.5 | 1994-12-15 | ||
| CN95120906A CN1133843A (zh) | 1994-12-15 | 1995-12-19 | 噻吩并吡啶酮 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95121158A RU95121158A (ru) | 1998-01-10 |
| RU2155766C2 true RU2155766C2 (ru) | 2000-09-10 |
Family
ID=37698014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95121158/04A RU2155766C2 (ru) | 1994-12-15 | 1995-12-07 | Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5602144A (ru) |
| EP (1) | EP0717044A1 (ru) |
| JP (1) | JPH08239387A (ru) |
| CN (1) | CN1133843A (ru) |
| AU (1) | AU703603B2 (ru) |
| BR (1) | BR9505899A (ru) |
| CA (1) | CA2165129A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ319395A3 (ru) |
| DE (1) | DE4444815A1 (ru) |
| FI (1) | FI956024A (ru) |
| HU (1) | HUT75091A (ru) |
| NO (1) | NO955075L (ru) |
| PL (1) | PL311838A1 (ru) |
| RU (1) | RU2155766C2 (ru) |
| SK (1) | SK157195A3 (ru) |
| TR (1) | TR199501562A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA9510671B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2510396C2 (ru) * | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE50212652D1 (de) * | 2001-03-14 | 2008-09-25 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Thiazolopyrimidine als Analgetika |
| GB0124848D0 (en) * | 2001-10-16 | 2001-12-05 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
| US7119205B2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-10-10 | Abbott Laboratories | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity |
| EP1754483A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Merck Sante | Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them |
| CN101998853B (zh) | 2008-04-11 | 2015-02-11 | 默克专利有限公司 | 作为amp-活化的蛋白激酶(ampk)激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物 |
| MY160357A (en) * | 2008-05-05 | 2017-02-28 | Merck Patent Gmbh | Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators |
| EP2679591A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-01 | Poxel | Thienopyridone derivatives useful as activators of AMPK |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5112821A (en) * | 1989-05-16 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists which are certain thienopyridives |
| US5026700A (en) * | 1989-05-16 | 1991-06-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Certain quinolines and thienopyridines as excitatory amino acid antagonists |
| NZ233641A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-28 | Merrell Dow Pharma | Quinoline and thienopyridine derivatives and excitatory amino acid antagonistic pharmaceutical compositions |
| GB9022785D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5129864A (en) * | 1991-02-27 | 1992-07-14 | Dayco Products, Inc. | Tensioner for a power transmission belt and method of making the same |
| US5155115A (en) * | 1991-03-12 | 1992-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives |
| US5219864A (en) * | 1991-03-12 | 1993-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives |
| JPH05134373A (ja) * | 1991-11-14 | 1993-05-28 | Konica Corp | 新規な写真用カプラー |
| DE4227747A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-02-24 | Basf Ag | Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung |
-
1994
- 1994-12-15 DE DE4444815A patent/DE4444815A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-12-01 CZ CZ953193A patent/CZ319395A3/cs unknown
- 1995-12-02 EP EP95119009A patent/EP0717044A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-07 AU AU40292/95A patent/AU703603B2/en not_active Ceased
- 1995-12-07 RU RU95121158/04A patent/RU2155766C2/ru active
- 1995-12-12 TR TR95/01562A patent/TR199501562A2/xx unknown
- 1995-12-13 CA CA002165129A patent/CA2165129A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-14 ZA ZA9510671A patent/ZA9510671B/xx unknown
- 1995-12-14 HU HU9503582A patent/HUT75091A/hu unknown
- 1995-12-14 PL PL95311838A patent/PL311838A1/xx unknown
- 1995-12-14 FI FI956024A patent/FI956024A/fi unknown
- 1995-12-14 BR BR9505899A patent/BR9505899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-14 NO NO955075A patent/NO955075L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-12-14 US US08/572,750 patent/US5602144A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-15 JP JP7347097A patent/JPH08239387A/ja active Pending
- 1995-12-15 SK SK1571-95A patent/SK157195A3/sk unknown
- 1995-12-19 CN CN95120906A patent/CN1133843A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТРИНУС Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. - Киев, Здоровья, 1989, с.38. Eur. J. Pharmacol., 192, 19 - 24 (1991). Eur. J. Pharmacol., 359 (1987). * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2510396C2 (ru) * | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5602144A (en) | 1997-02-11 |
| HU9503582D0 (en) | 1996-02-28 |
| SK157195A3 (en) | 1996-07-03 |
| CA2165129A1 (en) | 1996-06-16 |
| AU703603B2 (en) | 1999-03-25 |
| NO955075L (no) | 1996-06-17 |
| PL311838A1 (en) | 1996-06-24 |
| FI956024A0 (fi) | 1995-12-14 |
| BR9505899A (pt) | 1998-01-06 |
| CZ319395A3 (en) | 1996-07-17 |
| JPH08239387A (ja) | 1996-09-17 |
| HUT75091A (en) | 1997-04-28 |
| ZA9510671B (en) | 1996-07-11 |
| CN1133843A (zh) | 1996-10-23 |
| DE4444815A1 (de) | 1996-06-20 |
| EP0717044A1 (de) | 1996-06-19 |
| TR199501562A2 (tr) | 1996-07-21 |
| NO955075D0 (no) | 1995-12-14 |
| FI956024A (fi) | 1996-06-16 |
| AU4029295A (en) | 1996-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1285564C (en) | 1-heteroaryl-4-¬(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl|piperazine derivatives | |
| JP4216197B2 (ja) | 新規ピリジン及びキノリン誘導体 | |
| WO2021032074A1 (zh) | 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO1997047601A1 (fr) | Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales | |
| KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
| KR20090114439A (ko) | 아실구아니딘 유도체 | |
| RU2155766C2 (ru) | Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| CA2575785A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| KR20070046878A (ko) | 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 | |
| JP2023527498A (ja) | Ｓｔａｔ阻害化合物および組成物 | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| US6277839B1 (en) | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands | |
| EP0668275A1 (en) | Pyrrolidinone derivatives | |
| CA2443870A1 (en) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonists | |
| US5389684A (en) | Naphthalene carboxamides | |
| JP6401156B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体、その製造方法、および医薬品としての使用 | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| CN108689996A (zh) | 氮杂环丁基甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US20040122003A1 (en) | Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
| KR20240046742A (ko) | 소분자 sting 길항제 | |
| ES2257167B1 (es) | Inhibidores del receptor 5-ht7. | |
| JP2004529980A (ja) | 正のアロステリックａｍｐａレセプターモジュレーター（ｐａａｒｍ）であるナフトチアジン化合物 | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| JPH054986A (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 |