SK157195A3 - Thienopyridone derivative, preparing method, pharmaceutical agent containing it and its preparing method - Google Patents

Thienopyridone derivative, preparing method, pharmaceutical agent containing it and its preparing method Download PDF

Info

Publication number
SK157195A3
SK157195A3 SK1571-95A SK157195A SK157195A3 SK 157195 A3 SK157195 A3 SK 157195A3 SK 157195 A SK157195 A SK 157195A SK 157195 A3 SK157195 A3 SK 157195A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methyl
compound
hydroxy
pyridin
Prior art date
Application number
SK1571-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Gottschlich
Joachim Leibrock
Christian Noe
Michael Berger
Hans-Peter Buchstaller
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK157195A3 publication Critical patent/SK157195A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Derivát tienopyridónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a spôsob jeho prípravy
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu tienopyridónu, spôsobu jeho prípravy, farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje, a spôsobu prípravy tohto farmaceutického prostriedku.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podlá vynálezu sú opísané v časopise Journal of Medicinal Chemistry 37, str. 1402 až 1405, 1994.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, vhodné najmä na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát tienopyridónu všeobecného vzorca I
kde znamená
B skupinu CH, atóm dusíka, skupinu vzorca
R atóm vodíka, skupinu vzorca
-χ^Χ·-χξ>5 aieb° xOr5 r!, R^ a r5 vždy atóm vodíka, skupinu A alebo Hal,
R3 a R4 vždy atóm vodíka, skupinu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, Hal, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu NH2, NHA, N(A)2 alebo skupinu NHAc,
R6 vždy atóm vodíka alebo Hal,
X skupinu -CH2- , -CO- , -O- , -NH- , NA, alebo atóm síry,
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Ac alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzoylovú skupinu a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a jeho soli.
S prekvapením sa totiž zistilo, že deriváty tienopyridónu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazujú vysokú afinitu pre väzbové miesta aminokyselinových receptorov, najmä pre glycínové, polyamínové a/alebo NMDA väzbové miesta NMDA receptoru (NMDA = N-metyl D-aspartát). Deriváty tienopyridónu všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgocievnych ochorení. Rovnako sa môžu používať: ako analgetika alebo anxiolytika, ako tiež na ošetrovanie epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby pri3 padne Huntingtonovej choroby, na ošetrovanie mozgovej ischémie alebo infarktov. Ďalej sú tiež vhodné na ošetrovanie psychóz spôsobených nadmernou hladinou aminokyselín.
Test [3H]-CGP-3965 väzby pre glutamátové väzbové miesto NMDA receptoru sa môže vykonávať napríklad spôsobom, ktorý opísal M.
A. Stills a kol. (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24 (1991). Test pre glycínové väzbové miesto NMDA receptoru sa môže vykonávať napríklad spôsobom, ktorý opísal M.B.Barón a kol. (Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). Uvolňovanie aminokyselín in vitro sa dá doložiť spôsobom, ktorý opísal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci. Lett. 117, str. 169 až 174, 1990).
Pôsobenie voči Parkinsonovej chorobe, to znamená potenciácia L-DOPA navodeného kontralaterálneho otáčania hemiparkinsonických potkanov, je možné doložiť spôsobom, ktorý opísal U. Ungerstedt a G.W. Arbutnott (Brain Res. 24, str. 485, 1970).
Deriváty tienopyridónu všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú osobitne vhodné na ošetrovanie alebo na profylaxiu mŕtvicových príhod ako tiež na ochranu pred edémom mozgu a na ošetrovanie tohto stavu a na ošetrovanie stavov nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému predovšetkým hypoxie a anoxie.
Hore uvedené účinky je tiež možné doložiť a preskúšať spôsobmi, ktoré sú opísané v nasledujúcich odkazoch na literatúru: J.W. McDonald, F.S. Silverstein a M.V. Johnston (Eur. J. Pharmacol. 140, str. 359, 1987); R. Gill, A.C. Foster a G.N. Woodruff (J. Neurosci. 7, str. 3343, 1987); S.M. Rotmann, J.H. Thurston,
R.E. Hauhart, G.D. Clark a J.S. Soloman (Neurosci. 21, str. 73, 1987) alebo M.P. Goldbert, P.-C. Pham a D.W. Choi (Neurosci. Lett 80, str. 11, 1987).
Deriváty tienopyridónu všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa teda môžu používať ako účinné látky liečiv pre humánnu i vete4 rinárnu medicínu. Okrem toho vykazujú hodnotné vlastnosti tiež ako medziprodukty pre výrobu iných zlúčenín.
Spôsob prípravy derivátov tienopyridónu všeobecného vzorca I a jeho solí spočíva podlá vynálezu v tom, že sa
a) necháva reagovať s cyklizačným činidlom zlúčenina všeobecného vzorca II
kde A, B, R, R6 a -Y-Z majú hore uvedený význam, a prípadne sa v získanej zlúčenine všeobecného vzorca I premieňa skupina symbolu R na inú skupinu symbolu R a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I necháva reagovať s kyselinou alebo so zásadou za získania zodpovedajúcej soli.
Všetky zvyšky a symboly B, R, R1 až R6, X, -Y-Z, A, Ac a Hal v prípade všeobecných vzorcov I a II majú hore uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak.
S výhodou vo všeobecnom vzorci I a II znamená symbol A skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú ďalej butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú.
S výhodou znamená symbol Ac skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú alebo benzoylovú, ďalej napríklad skupinu butyrylovú izobutyrylovú, pentanoylovú alebo hexanoylovú.
Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu
S výhodou znamená symbol X skupinu , -CO- , -0- ,
-NH- ,ďalej skupinu -NA- alebo atóm síry.
S výhodou znamená symbol B skupinu -CH- avšak tiež atóm dusíka.
S výhodou znamená symbol-Y-Z skupinu 4-R1-5-R2-tiofén-2,3diylovú, ďalej s výhodou skupinu 2-R1-5-R2-tiofén-3,4-diylovú alebo 3-R1-2-R2-tiofén-4,5-diylovú skupinu.
S výhodou znamená symbol R atóm vodíka, ďalej s výhodou nesubstituovanú alebo monosubstituovanú fenoxyskupinu, najmä o-, malebo p-metylfenoxyskupinu, o-, m- alebo p-metoxyfenoxyskupinu, o-, m- alebo p-fluórfenoxyskupinu o-, m- alebo p-chlórfenoxyskupinu a ďalej s výhodou o-, m- alebo p-trifluórmetylfenoxyskupinu.
Symbol R znamená ďalej s výhodou nesubstituovanú alebo monosubstituovanú benzylovú skupinu, najmä s výhodou skupinu o-, malebo p-metylbenzylovú, o-, m- alebo p-metoxybenzylovú, o-, malebo p-fluórbenzylovú, o-, m- alebo p-chlórbenzylovú a ďalej s výhodou o-, m- alebo p-trifluórmetylbenzylovú skupinu. Symbol R znamená ďalej s výhodou nesubstituovanú alebo monosubstituovanú benzoylovú skupinu, najmä skupinu o-,m- alebo p-metylbenzoylovú, o-, m- alebo p-metoxybenzoylovú, o-, m- alebo p-fluórbenzoylovú, o-, m- alebo p-chlórbenzoylovú a ďalej s výhodou o-, m- alebo p-trifluórmetylbenzoylovú skupinu. Symbol R znamená ďalej s výhodou nesubstituovanú alebo monosubstituovanú anilinoskupinu, najmä o-, m- alebo p-metylanilinoskupinu, o-, m- alebo p-metoxyanilinoskupinu, o-, m- alebo p-fluóranilinoskupinu, o-, m- alebo p-chlóranilinoskupinu a ďalej s výhodou o-, m- alebo p-trifluórmetylanilinoskupinu.
Okrem toho znamená symbol R rovnako s výhodou o-, m- alebo pnitrofenoxyskupinu, o-, m- alebo p-N,N-dimetylaminofenoxyskupinu, o-, m- alebo p-acetamidofenoxyskupinu, skupinu o-, m- alebo p-nit6 robenzylovú, ο-, n- alebo p-N,N-dimetylaminobenzylovú, o-, m- alebo p-acetamidobenzylovú skupinu, o-, m- alebo p-nitrobenzoylovú, o-, m- alebo p-N,N-dimetylaminobenzoylovú, o-, m- alebo p-acetamidobenz oylovú skupinu, o-, m- alebo p-nitroanilinoskupinu, o-, m- alebo p-N,N-dimetylaminoanilinoskupinu a ďalej o-, m- alebo p-acetamidoanilinoskupinu.
S výhodou znamená symbol R1, R2 a R5 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, atóm chlóru, ďalej skupinu propylovú alebo atóm brómu, a s výhodou znamená symbol R3 a R4 atóm vodíka, ďalej skupinu metylovú, metoxyskupinu atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu.
* »
S výhodou znamená symbol R atóm vodíka, atóm fluóru dalej tiež atóm brómu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byt preto v rôznych opticky aktívnych alebo opticky inaktívnych formách. Vynález sa týka všetkých týchto foriem.
Výhodné sú skupiny derivátov tienopyridónu nasledujúcich všeobecných vzorcov la až Ie, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, kde bližšie nešpecifikované symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la B skupinu CH,
Ib B atóm dusíka,
Ic -Y-Z skupinu vzorca
Ί kde znamená
R1 atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú, atóm chlóru alebo brómu
R3 atóm vodíka, skupinu metylovú, hydroxylovú, metoxyskupinu, atóm fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo sku pinu NHCOCH3,
R4 atóm vodíka,
R5 atóm vodíka a
X skupinu -CH2~ , -CO- alebo -NHId -Y-Z skupinu vzorca
kde znamená
R atóm vodíka alebo skupinu vzorca
R1 atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n t
R atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú, atóm chlóru alebo brómu
R3 atóm vodíka, skupinu metylovú, metoxyskupinu, atóm fluóru alebo chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu,
R4 atóm vodíka,
X skupinu -CH2~ , -CO- , -O- alebo -NHIe B skupinu CH,
-Y-Z skupinu vzorca
kde znamená
R atóm vodíka,
R1 atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 atóm vodíka, skupinu .metylovú alebo etylovú, atóm chlóru alebo brómu.
Deriváty tienopyridónu všeobecného vzorca I podlá vynálezu a východiskové látky pre ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; najmä však v časopise Journal of Medicinal Chemistry 37, str. 1402 až 1405, 1994) a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať, známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať spracovaním zlúčenín všeobecného vzorca II cyklizačným činidlom, s výho9 dou zásadou. Ako zásady sú vhodné napríklad alkoholát draselný alebo sodný, ako metylát, etylát alebo terc.-butylát draselnýalebo sodný, v inertnom rozpúšťadle s výhodou v zodpovedajúcom alkohole. Tiež sa môže použiť hydrid sodný v dimetylformamide alebo zlúčenina KN[Si(CH3)3]2 v inertnom rozpúšťadle.
Cyklizácia sa s výhodou uskutočňuje pri teplote približne -100 až približne +160°C, s výhodou pri teplote -85 až +50°C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; nitrily ako acetonitril; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; estery ako etylacetát; amidy ako dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej (HMPT); sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; sírouhlík; chlórované uhlovodíky ako metylénchlorid, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén. Môže sa tiež používať zmes uvedených rozpúšťadiel.
V zlúčenine všeobecného vzorca II znamená symbol A s výhodou skupinu metylovú a ďalej etylovú skupinu.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú spravidla nové. Môžu sa však pripravovať známymi spôsobmi. Tak sa môže nechávať reagovať napríklad metylester 2-amino-4-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny napríklad s chloridom fenyloctovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle, pričom sa získa metylester 2-fenylacetamido4-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny. Reakcia sa vykonáva účelne pri teplote približne 0 až približne 200°C, s výhodou pri teplote 60 až 90°C.
Okrem toho je možné premieňať zlúčeniny všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I premenením zvyšku symbolu R na iný zvyšok symbolu R napríklad redukciou nitroskupiny (napríklad hydrogenáciou na Raney-nikle alebo na paladiu na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol) na aminoskupinu a/alebo sa vol’ná aminoskupina a/alebo hydroxylová skupina môžu funkčne obmeňovať a/alebo sa funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxylová skupina môže uvoľňovať solvolýzou alebo hydrogenolýzou.
Tak sa môžu napríklad voľné aminoskupiny známym spôsobom acylovať chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkyhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín pri teplote -60 až +30°C. Podobne sa môžu alkylovat voľné hydroxylové skupiny.
Prípadne sa môže v zlúčenine všeobecného vzorca I funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxylová skupina solvolýzou alebo hydrogenolýzou uvoľňovať známym spôsobom. Tak sa napríklad môže premieňať zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu NHCOA alebo OA na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá má miesto toho aminoskupinu alebo hydroxylovú skupinu.
Acylované amíny všeobecného vzorca I, v ktorých je fenylový alebo pyridínový zvyšok raz substituovaný skupinou NHCO alkylovou, sa môžu štiepiť, pričom sa získajú zodpovedajúce aminoderiváty. Napríklad sa môže acylaminozlúčenina štiepiť spracovaním metanolickým draselným lúhom pri teplote približne 20 až 140“C.
Étery všeobecného vzorca I, v ktorých je fenylový alebo pyridylový zvyšok raz substituovaný 0-alkylovou skupinou, sa môže štiepiť za získania zodpovedajúceho hydroxylového derivátu. Napríklad sa étery môžu štiepiť spracovaním dimetylsulfidbórtribromidovým komplexom, napríklad v toluéne, v éteroch, ako je tetrahydrofurán alebo v dimetylsulfoxide alebo tavením s pyridínhydrohalogenidmi alebo anilínhydrohalogenidmi, s výhodou s pyridínhydrochloridom, pri teplote približne 150 až 250’C, alebo spracovaním diizobutylalumíniumhydridom v toluéne pri teplote približne 0 až 110°C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú sol s kyselinou napríklad reakciou s ekvivalentným množstvom zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahu najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heteŕocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenyl propiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu alebo na čistenie zlúčení všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu nechávať reagovať so zásadami (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) za získania zodpovedajúcich solí s kovmi, najmä s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín alebo amóniových solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, · najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbiva, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na liečbu chorôb, najmä na liečbu bolestivých stavov, avšak tiež na zmierňovanie následných poškodení po ischémii. Osobitne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu vhodné na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení prípadne ochorení vyvolaných špatnou funkciou glycínových, polyamínových alebo glutamátových väzbových miest NMDA-receptorov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
V nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania sa teploty uvádzajú v ’C. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená: Prípadne sa pridáva voda, prípade sa podlá konštitúcie koncového produktu upravuje hodnota pH na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, organická fáza sa vysuší síranom sodným, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagélu a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagélu.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. (Symbol Me znamená metyl a Et etyl.)
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Roztok 0,6 g metylesteru 5-chlór-4-metyl-2-(fenylacetamido)tiofén-3-karboxylovej kyseliny (teplota topenia 105 až 107°C, pripravítelného chlórovaním zodpovedajúcej chlór neobsahujúcej zlúčeniny N-chlórsukcínimidom) v 20 ml tetrahydrofuránu sa ochla dí na teplotu -70°C. Prikvapká sa 8,16 ml 0,5 molárneho roztoku zlúčeniny KN[Si(CH3)3]2 v toluéne. Reakční roztok sa pomaly privedie na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa vyberie do vo dy a niekolkokrát sa extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa okysl 2N kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a digeruje sa s dietyléterom, opäť sa sfiltruje a vysuší. Získa sa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-fenyl-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on. Rf (systém metylénchlorid/metanol 10 : 1) 0,43
Príklady 2 až 8
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metylesterov pripadne z etylesterov 2-fenylacetamido-4-R -5-R tiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R1 R2 A F
2 Me H Me 105,5-106,5°
3 H Me Me 110,5-111,5°
4 Me Me Et 84-86°
5 H Et Me 105-106°
6 H H Me 90-92° (známy)
7 Me Br Me 105-106,5°
8 H Br Me
nasledujúce 2-R2- 3-R1-4-hydroxy- -5-fenyl- 6,7-dihydrotieno[
pyridín-6-ony
Príklad R1 R2 Rf (CH2Cl2/MeOH 10:1)
2 Me H 0,43
3 H Me 0,36
4 Me Me 0,49
5 H Et 0,44
6 H H 0,31
7 Me Br 0,38
8 H Br 0,34
Príklady 9 až 72
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(3-R-fenyl)acetamido-4-metyl-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R
9 fenoxy, teplota topenia 113 až 115°C
10 o-metylfenoxy
11 m-metylfenoxy
12 p-metylfenoxy
13 o-metoxyfenoxy
14 m-metoxyfenoxy
15 p-metoxyfenoxy
16 o-fluórfenoxy
17 m-fluórfenoxy
18 p-fluórfenoxy
19 o-chlórfenoxy
20 m-chlórfenoxy
21 p-chlórfenoxy
22 o-trifluórmetylfenoxy
23 m-trifluórmetylfenoxy
24 p-trifluórmetylfenoxy
- 16 ríf benzyl o-metylbenzyl m-metylbenzyl p-metylbenzyl o-metoxybenzyl m-metoxybenzyl p-metoxybenzyl o-fluórbenzyl m-fluórbenzyl p-fluórbenzyl o-chlórbenzyl m-chlórbenzyl p-chlórbenzyl o-trifluórmetylbenzyl m-trifluórmetylbenzyl p-trifluórmetylbenzyl benzoyl o-metylbenzoyl m-metylbenzoyl p-metylbenzoyl o-metoxybenozyl m-metoxybenozyl p-metoxybenozyl o-fluórbenzoyl m-fluórbenzoyl p-fluórbenzoyl o-trifluórmetylbenzoyl m-trifluórmetylbenzoyl p-trifluórmetylbenzoyl o-chlórbenzoyl m-chlórbenzoyl p-chlórbenzoyl anilino o-metylanilino m-metylanilino
60 p-metylanilino
61 o-metoxyanilino
62 m-metoxyanilino
63 p-metoxyani1ino
64 o-fluóranilino
65 m-fluóranilino
66 p-fluóranilino
67 o-chlóranilino
68 m-chlóranilino
69 p-chlóranilino
70 o-trifluórmetylanilino
71 m-trifluórmetylanilino
72 p-trifluórmetylanilino
nasledujúce 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy
tieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R
9 fenoxy, Rf 0,44
10 o-metylfenoxy
11 m-metylfenoxy
12 p-metylfenoxy
13 o-metoxyfenoxy
14 m-metoxyfenoxy
15 p-metoxyfenoxy
16 o-fluórfenoxy
17 m-fluórfenoxy
18 p-fluórfenoxy
19 o-chlórfenoxy
20 m-chlórfenoxy
21 p-chlórfenoxy
22 o-trifluórmetylfenoxy
23 m-trifluórmetylfenoxy
24 p-trifluórmetylfenoxy
(3-R-fenyl)-6,7-dihydro rv irit- <}r benzyl o-metylbenzyl m-metylbenzyl p-metylbenzyl o-metoxybenzyl m-metoxybenzyl p-metoxybenzyl o-fluórbenzyl m-fluórbenzyl p-fluórbenzyl o-chlórbenzyl m-chlórbenzyl p-chlórbenzyl o-trifluórmetylbenzyl m-trifluórmetylbenzy1 p-trifluórmetylbenzyl benzoyl o-metylbenzoyl m-metylbenzoyl p-metylbenzoyl o-metoxybenozyl m-metoxybenozyl p-metoxybenozyl o-fluórbenzoyl m-fluórbenzoyl p-fluórbenzoyl o-trifluórmetylbenzoyl m-trifluórmetylbenzoyl p-trifluórmetylbenzoyl o-chlórbenzoyl m-chlórbenzoyl p-chlórbenzoyl anilino o-metylanilino m-metylanilino
60 p-metylanilino
61 o-metoxyanilino
62 m-metoxyanilino
63 p-metoxyanilino
64 o-fluóranilino
65 m-fluóranilino
66 p-fluóranilino
67 o-chlóranilino
68 m-chlóranilino
69 p-chlóranilino
70 o-trifluórmetylanilino
71 m-trifluórmetylani1ino
72 p-trifluórmetylanilino
Príklady 73 až 136
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metyl esterov 2-( 4-R-2-pyridyl)acetamido-4-mety 1-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R
73 fenoxy, teplota topenia 113 až 115°C
74 o-metylfenoxy
75 m-mety1fenoxy
76 p-metylfenoxy
77 o-metoxyfenoxy
78 m-metoxyfenoxy
79 p-metoxyfenoxy
80 o-fluórfenoxy
81 m-fluórfenoxy
82 p-fluórfenoxy
83 o-chlórfenoxy
84 m-chlórfenoxy
Pv !rn-<tr p-chlórfenoxy o-trifluórmetylfenoxy m-trifluórmetylfenoxy p-trifluórmetylfenoxy benzyl o-metylbenzyl m-metylbenzyl p-metylbenzyl o-metoxybenzyl m-metoxybenzyl p-metoxybenzyl o-fluórbenzyl m-fluórbenzyl p-fluórbenzyl o-chlórbenzyl m-chlórbenzyl p-chlórbenzyl o-trifluórmetylbenzyl m-trifluórmetylbenzyl p-trifluórmetylbenzyl benzoyl o-metylbenzoyl m-metylbenzoyl p-metylbenzoyl o-metoxybenozyl m-metoxybenozyl p-metoxybenozyl o-fluórbenzoyl m-fluórbenzoyl p-fluórbenzoyl o-trifluórmetylbenzoyl m-trifluórmetylbenzoyl p-trifluórmetylbenzoyl o-chlórbenzoyl m-chlórbenzoyl
120 p-chlórbenzoyl
121 anilino
122 o-metylanilino
123 m-metylanilino
124 p-metylanilino
125 o-metoxyanilino
126 m-metoxyanilino
127 p-metoxyanilino
128 o-fluóranilino
129 m-fluóranilino
130 p-fluóranilino
131 o-chlóranilino
132 m-chlóranilino
133 p-chlóranilino
134 o-trifluórmetylanilino
135 m-trifluórmetylanilino
136 p-trifluórmetylanilino
nasledujúce 2 -chlór-3-metyl-4-hydroxy-
hydrotieno[2, 3-b]pyridín-6-ony
Príklad R
73 fenoxy
74 o-metylfenoxy
75 m-metylfenoxy
76 p-metylfenoxy
77 o-metoxyfenoxy
78 m-metoxyfenoxy
79 p-metoxyfenoxy
80 o-fluórfenoxy
81 m-fluórfenoxy
82 p-fluórfenoxy
83 o-chlórfenoxy
84 m-chlórfenoxy
- 22 p-chlórfenoxy o-trifluórmetylfenoxy m-trifluórmetylfenoxy p-trifluórmetylfenoxy benzyl o-metylbenzyl m-metylbenzyl p-metylbenzyl o-metoxybenzyl m-metoxybenzyl p-metoxybenzyl o-fluórbenzy1 m-fluórbenzyl p-fluórbenzyl o-chlórbenzyl m-chlórbenzyl p-chlórbenzyl o-trifluórmetylbenzyl m-trifluórmetylbenzy1 p-trifluórmetylbenzyl benzoyl o-metylbenzoyl m-metylbenzoyl p-metylbenzoyl o-metoxybenozyl m-metoxybenozyl p-metoxybenozyl o-fluórbenzoyl m-fluórbenzoyl p-fluórbenzoyl o-trifluórmetylbenzoyl m-trifluórmetylbenzoyl p-trifluórmetylbenzoyl o-chlórbenzoyl m-chlórbenzoyl
120 p-chlórbenzoyl
121 anilino
122 o-metylanilino
123 m-metylanilino
124 p-metylanilino
125 o-metoxyanilino
126 m-metoxyanilino
127 p-metoxyanilino
128 o-fluóranilino
129 m-fluóranilino
130 p-fluóranilino
131 o-chlóranilino
132 m-chlóranilino
133 p-chlóranilino
134 o-trifluórmetylanilino
135 m-trifluórmetylanilino
136 p-trifluórmetylanilino
Príklady 137 až 143
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(2-pyridyl)acetamido-4-R1-5-R2-tiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R1 R2
137 Me H
138 H Me
139 Me Me
140 H Et
141 H H
142 Me Br
143 H Br
nasledujúce 2-R2-3-R1-4-hydroxy-5-(2-pyridyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R1 R2
137 Me H
138 H Me
139 Me Me
140 H Et
141 H H
142 Me Br
143 H Br
Príklady 143 až 146
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metyl
esterov 2-(3- -R-fenyl)acetamido-4-metyl-5-chlórtiofén-3-karboxylo-
vej kyseliny
Príklad R
143 2-tienylkarbonyl
144 2-tienylmetyl
145 3-tienylkarbonyl
146 3-tienylmetyl nasledujúce 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-R-fenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R
143 2-tienylkarbonyl
144 2-tienylmetyl
145 3-tienylkarbonyl
146 3-tienylmetyl
- 24 r* TPťf- ir nasledujúce 2-R2-3-R1-4-hydroxy-5-(2-pyridyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R1 R2
137 Me H
138 H Me
139 Me Me
140 H Et
141 H H
142 Me Br
143 H Br
Príklady 144 až 147
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(3-R-fenyl)acetamido-4-metyl-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R
144 2-tienylkarbonyl
145 2-tienylmetyl
146 3-tienylkarbonyl
147 3-tienylmetyl nasledujúce 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-R-fenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R
144 2-tienylkarbonyl
145 2-tienylmetyl
146 3-tienylkarbonyl
147 3-tienylmetyl
- 25 w N·*' - Ή
Príklady 148 až 183
Podobne sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(3-R-fenyl)acetamido-4-metyl-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R
148 o-nitrofenoxy
149 m-nitrofenoxy
150 p-nitrofenoxy
151 o-N,N-dimetylaminofenoxy
152 m-N,N-dimetylaminofenoxy
153 p-N,N-dimetylaminofenoxy
154 o-acetamidofenoxy
155 m-acetamidofenoxy
156 p-acetamidofenoxy
157 o-nitrobenzyl
158 m-nitrobenzyl
159 p-nitrobenzyl
160 o-N,N-dimetylaminobenzyl
161 m-N,N-dimetylaminobenzyl
162 p-N,N-dimetylaminobenzyl
163 o-acetamidobenzyl
164 m-acetamidobenzyl
165 p-acetamidobenzyl
166 o-nitrobenzoyl
167 m-nitrobenzoyl
168 p-nitrobenzoyl
169 o-N,N-dimetylaminobenzoyl
170 m-N,N-dimetylaminobenzoyl
171 p-N,N-dimetylaminobenzoyl
172 o-acetamidobenzoyl
173 m-acetamidobenzoyl
174 p-acetamidobenzoyl
Príklady 147 až 182
Podobne sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(3-R-fenyl) acetamido-4-metyl-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny
Príklad R
147 o-nitrofenoxy
148 m-nitrofenoxy
149 p-nitrofenoxy
150 o-N,N-dimetylaminofenoxy
151 m-N,N-dimetylaminofenoxy
152 p-N,N-dimetylaminofenoxy
153 o-acetamidofenoxy
154 m-acetamidofenoxy
155 p-acetamidofenoxy
156 o-nitrobenzyl
157 m-nitrobenzyl
158 p-nitrobenzyl
159 o-N,N-dimetylaminobenzyl
160 m-N,N-dimetylaminobenzyl
161 p-N,N-dimetylaminobenzyl
162 o-acetamidobenzyl
163 m-acetamidobenzyl
164 p-acetamidobenzyl
165 o-nitrobenzoyl
166 m-nitrobenzoyl
167 p-nitrobenzoyl
168 o-N,N-dimetylaminobenzoyl
169 m-N,N-dimetylaminobenzoyl
170 p-N,N-dimetylaminobenzoyl
171 o-acetamidobenzoyl
172 m-acetamidobenzoyl
173 p-acetamidobenzoyl
- 26 ry
175 o-nitroanilino
176 m-nitroanilino
177 p-nitroanilino
178 o-N,N-dimetylaminoanilino
179 m-N,N-dimetylaminoanilino
180 p-N,N-dimetylaminoanilino
181 o-acetamidoanilino
182 m-acetamidoanilino
183 p-acetamidoanilino
nasledujúce 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5
tieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R
148 o-nitrofenoxy
149 m-nitrofenoxy
150 p-nitrofenoxy
151 o-N,N-dimetylaminofenoxy
152 m-N,N-dimetylaminofenoxy
153 p-N,N-dimetylaminofenoxy
154 o-acetamidofenoxy
155 m-acetamidofenoxy
156 p-acetamidofenoxy
157 o-nitrobenzyl
158 m-nitrobenzyl
159 p-nitrobenzyl
160 o-N,N-dimetylaminobenzyl
161 m-N,N-dimetylaminobenzyl
162 p-N,N-dimetylaminobenzyl
163 o-acetamidobenzyl
164 m-acetamidobenzyl
165 p-acetamidobenzyl
166 o-nitrobenzoyl
167 m-nitrobenzoyl
, 7-dihydro26
174 o-nitroanilino
175 m-nitroanilino
176 p-nitroanilino
177 o-N,N-dimetylaminoanilino
178 m-N,N-dimetylaminoanilino
179 p-N,N-dimetylaminoanilino
180 o-acetamidoanilino
181 m-acetamidoanilino
182 p-acetamidoanilino
nasledujúce 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5
tieno[2, 3-b]pyridín-6-ony
Príklad R
147 o-nitrofenoxy
148 m-nitrofenoxy
149 p-nitrofenoxy
150 o-N,N-dimetylamiriofenoxy
151 m-N,N-dimetylaminofenoxy
152 p-N,N-dimetylaminofenoxy
153 o-acetamidofenoxy
154 m-acetamidofenoxy
155 p-acetamidofenoxy
156 o-nitrobenzyl
157 m-nitrobenzyl
158 p-nitrobenzyl
159 o-N,N-dimetylaminobenzyl
160 m-N,N-dimetylaminobenzyl
161 p-N,N-dimetylaminobenzyl
162 o-acetamidobenzyl
163 m-acetamidobenzyl
164 p-acetamidobenzyl
165 o-nitrobenzoyl
166 m-nitrobenzoyl
, 7-dihydro
- 27 TV f ΓΗ
168 p-nitrobenzoyl
169 o-N,N-dimetylaminobenzoyl
170 m-N,N-dimetylaminobenzoyl
171 p-N,N-dimetylaminobenzoyl
172 o-acetamidobenzoyl
173 m-acetamidobenzoyl
174 p-acetamidobenzoyl
175 o-nitroanilino
176 m-nitroanilino
177 p-nitroanilino
178 o-N,N-dimetylaminoanilino
179 m-N,N-dimetylaminoanilino
180 p-N,N-dimetylaminoanilino
181 o-acetamidoanilino
182 m-acetamidoanilino
183 p-acetamidoanilino
Príklad 184
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa z metylesteru 3-fenylacetamidotiofén-2-karboxylovej kyseliny cyklizáciou 7-hydroxy-6fenyl-4,5-dihydrotieno[3,2-b]pyridín-5-on, Rf 0,31 (systém dichlórmetán/metanol 10 : 1)
Príklad 185
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa z metylesteru 4-fenylacetamidotiofén-3-karboxylovej kyseliny 4-hydroxy-3-fenyl-1,2dihydrotieno[3,4-b]pyridín-2-on, Rf 0,37 (systém dichlórmetan/metanol 10 : 1)
Príklad 186
Roztok 4,28 g 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-m-nitrofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-onu v 50 ml 95% etanolu
167 p-nitrobenzoyl
168 o-N,N-dimetylaminobenzoyl
169 m-N,N-dimetylaminobenzoyl
170 p-N,N-dimetylaminobenzoyl
171 o-acetamidobenzoyl
172 m-acetamidobenzoyl
173 p-acetamidobenzoyl
174 o-nitroanilino
175 m-nitroanilino
176 p-nitroanilino
177 o-N,N-dimetylaminoanilino
178 m-N,N-dimetylaminoanilino
179 p-N,N-dimetylaminoanilino
180 o-acetamidoanilino
181 m-acetamidoanilino
182 p-acetamidoanilino
Príklad 183
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa z metylesteru 3-fenylacetamidotiofén-2-karboxylovej kyseliny cyklizáciou 7-hydroxy-6fenyl-4,5-dihydrotieno[3,2-b]pyridín-5-on, Rf 0,31 (systém dichlórmetán/metanol 10 : 1)
Príklad 184
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa z metylesteru 4-fenylacetamidotiofén-3-karboxylovej kyseliny 4-hydroxy-3-fenyl-1,2dihydrotieno[3,4-b]pyridín-2-on, Rf 0,37 (systém dichlórmetan/metanol 10 : 1)
Príklad .185
Roztok 4,28 g 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-m-nitrofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-onu v 50 ml 95% etanolu
- 28 sa zmieša s 20 mg oxidu platiny. Roztokom sa vodík vedie tak dlho, kým sa absorbujú tri molárne ekvivalenty. Platina sa odfiltruje a alkohol sa oddestiluje. Získa sa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3m-aminofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on.
Príklad 187
Roztok 4,40 g 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-o-acetamidofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-onu v 80 ml 10% metanolického roztoku hydroxidu draselného sa varí počas 48 hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy5-(3-o-aminofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on.
Príklad 188
Zmes 4,25 g 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-p-metoxybenzoylfenyl)-6,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridín-6-onu a 3,5 g pyridínhydrochlóridu sa mieša počas troch hodín pri teplote 160°C. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5(3-p-hydroxybenzoylfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on.
Príklady 189 až 199
Podobne ako podía príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(3-R-4-R6-fenyl)acetamido-4-R1-5-R2-tiofén-3-karboxylovej kyseliny (T.t. = teplota topenia)
Príklad R R6 R1 R2 1.1. ( ’C)
189 H F H H 102,5 - 104,0
190 H H etyl H 116,0 - 117,0
191 H H etyl Br 92,0 - 93,0
192 H H etyl C1 89,5 - 91,5
193 OC6H5 H metyl H 83,0 - 85,0
sa zmieša s 20 mg oxidu platiny. Roztokom sa vodík vedie tak dlho, kým sa absorbujú tri molárne ekvivalenty. Platina sa odfiltruje a alkohol sa oddestiluje. Získa sa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3m-aminofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on.
Príklad 186
Roztok 4,40 g 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-o-acetamidofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-onu v 80 ml 10% metanolického roztoku hydroxidu draselného sa varí počas 48 hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy5-(3-o-aminofenoxyfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on.
Príklad 187
Zmes 4,25 g 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-(3-p-metoxybenzoylfenyl)-6,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridín-6-onu a 3,5 g pyridínhydrochlóridu sa mieša počas troch hodín pri teplote 160°C. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5(3-p-hydroxybenzoylfenyl)-6,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-6-on.
Príklady 188 až 198
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získajú z nasledujúcich metylesterov 2-(3-R-4-R6-fenyl)acetamido-4-R1-5-R2-tiofén-3-karboxylovej kyseliny (T.t. = teplota topenia)
Príklad R R6 R1 R2 t.t. (°c)
188 H F H H 102,5 - 104,0
189 H H etyl H 116,0 - 117,0
190 H H etyl Br 92,0 - 93,0
191 H H etyl C1 89,5 - 91,5
192 0C6H5 H metyl H 83,0 - 85,0
194 OC6H5 H etyl Cl 116,0 - 118,0
195 H H CH(CH3)2 Cl 70,0 - 71,0
196 0C6H5 H ch(ch3)2 Cl 61,0 - 63,0
197 °C6H5 H cyklohexyl Cl 83,5 - 84,5
198 OC6H5 H cyklopropyl Cl 95,0 - 97,0
199 OC6H5 H terc.-butyl Cl 63,5 - 66,0
nasledujúce 2-R2-3-R1 tieno[2,3-b]pyridín-6 -4-hydroxy-5-(3- -ony -R-4-R6· -fenyl)-6,7-dihydro
Príklad R R6 R1 R2 Rf(CH2Cl2/MeOH 10
189 H F H H 0,34
190 H H etyl H 0,38
191 H H etyl Br 0,35
192 H H etyl Cl 0,40
193 OC6H5 H metyl H 0,39
194 °C6H5 H etyl Cl 0,59
195 H H ch(ch3)2 Cl 0,56
196 OC6H5 H ch(ch3)2 Cl 0,58
197 °c6h5 H cyklohexyl Cl 0,44
198 OC6H5 H cyklopropyl Cl 0,42
199 °C6 H5 H terc.-butyl Cl 0,45
Nasledujúce príklady sa týkajú farmakoceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soli.
193 OC6H5 H etyl Cl 116,0 - 118,0
194 H H ch(ch3)2 Cl 70,0 - 71,0
195 oc6h5 H ch(ch3)2 Cl 61,0 - 63,0
196 °c6h5 H cyklohexyl Cl 83,5 - 84,5
197 °c6h5 H cyklopropyl Cl 95,0 - 97,0
198 °c6h5 H terc.-butyl Cl 63,5 - 66,0
nasledujúce 2-R2-3-R1-4-hydroxy-5-(3-R-4-R6-fenyl)-6,7-dihydro tieno[2,3-b]pyridín-6-ony
Príklad R R6 R1 R2 Rf(CH2Cl2/MeOH 10
188 H F H H 0,34
189 H H etyl H 0,38
190 H H etyl Br 0,35
191 H H etyl Cl 0,40
192 OC6 H5 H metyl H 0,39
193 oc6h5 H etyl Cl 0,59
194 H H ch(ch3)2 Cl 0,56
195 OC6H5 H ch(ch3)2 Cl 0,58
196 °c6h5 H cyklohexyl Cl 0,44
197 °C6H5 H cyklopropyl Cl 0,42
198 °C6 H5 H terc.-butyl Cl 0,45
Nasledujúce príklady sa týkajú farmakoceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soli.
Príklad A Tablety a dražé
Známym spôsobom sa lisujú tablety nasledujúceho zloženia, a prípadne sa poťahujú bežným povlakom na sacharózovej báze
účinná zlúčenina všeobecného vzorca I 100,0 mg
mikrokryštalická celulóza 278,8 mg
laktóza 110,0 mg
kukuričný škrob 11,0 mg
stearát horečnatý 5,0 mg
oxid kremičitý s jemnými časticami 0,2 mg
Príklad B
Tvrdé želatínové kapsuly
Bežné dvojdielne tvrdé želatínové kapsuly sa plnia zmesou nasledujúceho zloženia
účinná zlúčenina všeobecného vzorca I 100,0 mg
laktóza 150,0 mg
celulóza 50,0 mg
stearát horečnatý 6,0 mg
Príklad C
Mäkké želatínové kapsuly
Bežné dvojdielne mäkká želatínové kapsuly sa plnia zmesou vždy 50 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I a 250,0 mg oli vového oleja.
Príklad D Ampulky
Roztok 200 mg účinnej látky všeobecného vzorca I v 2 kg 1,2-propándiolu sa doplní vodou na 10 litrov a plní sa do ampuliek, aby každá ampulka obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad E
Vodná suspenzia pre orálne podávanie
Pripraví sa vodná suspenzia účinnej látky známym spôsobom. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 100 mg nátriumkarboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát tienopyridónu a jeho fyziologicky vhodné soli vykazuje vysokú afinitu pre väzbové miesta aminokyselinových receptorov a hodí sa preto na výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane mozgocievnych ochorení.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Derivát tienopyridónu všeobecného vzorca I kde znamená
B skupinu CH, atóm dusíka, skupinu vzorca atóm vodíka, skupinu vzorca >3
R1, R2 a R5 vždy atóm vodíka, skupinu alebo X-jf 4} R ^C>
Ä alebo Hal,
R3 a R4 vždy atóm vodíka, skupinu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, Hal, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu NH2, NHA, N(A)2 alebo skupinu NHAc,
R6 vždy atóm vodíka alebo Hal,
X skupinu “CH2~ , -CO- , -0- , -NH- , NA, alebo atóm síry,
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Ac alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzoylovú skupinu a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a jeho soli.
2. Derivát tienopyridónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-chlór-3-metyl-4-hydroxy-5-f enyl-6,7-dihydrotieno-[ 2,3-b] pyridín-6-on.
3. Spôsob prípravy derivátov tienopyridónu všeobecného vzorca I a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa
a) necháva reagovať s cyklizačným činidlom zlúčenina všeobecného vzorca II kde A, B, R, R6 a -Y-Z majú v nároku 1 uvedený význam, a prípadne sa v získanej zlúčenine všeobecného vzorca I premieňa skupina symbolu R na inú skupinu symbolu R a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca X necháva reagovať s kyselinou alebo so zásadou za získania zodpovedajúcej soli.
(
4., Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznáX.__„S čujúci sa tým, že sa účinná látka všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodná soľ spracováva s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
5. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie neurodegenera.tívnych ochorení vrátane mozgocievnych ochorení a najmä mozgovej ischémie a schizofrénie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát tienopyridónu všeobecného vzorca I pódia nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhod nú sol.
b
‘ 6. Použitie derivátu tienopyridónu všeobecného vzorca I
V pódia nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na prípravu farmaceutického prostriedku.
yí. Použitie derivátu tienopyridónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na liečbu chorôb, najmä na ošetrovanie mozgovej ischémie a schizofrénie.
SK1571-95A 1994-12-15 1995-12-15 Thienopyridone derivative, preparing method, pharmaceutical agent containing it and its preparing method SK157195A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444815A DE4444815A1 (de) 1994-12-15 1994-12-15 Thienopyridone
CN95120906A CN1133843A (zh) 1994-12-15 1995-12-19 噻吩并吡啶酮

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK157195A3 true SK157195A3 (en) 1996-07-03

Family

ID=37698014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1571-95A SK157195A3 (en) 1994-12-15 1995-12-15 Thienopyridone derivative, preparing method, pharmaceutical agent containing it and its preparing method

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5602144A (sk)
EP (1) EP0717044A1 (sk)
JP (1) JPH08239387A (sk)
CN (1) CN1133843A (sk)
AU (1) AU703603B2 (sk)
BR (1) BR9505899A (sk)
CA (1) CA2165129A1 (sk)
CZ (1) CZ319395A3 (sk)
DE (1) DE4444815A1 (sk)
FI (1) FI956024A (sk)
HU (1) HUT75091A (sk)
NO (1) NO955075L (sk)
PL (1) PL311838A1 (sk)
RU (1) RU2155766C2 (sk)
SK (1) SK157195A3 (sk)
TR (1) TR199501562A2 (sk)
ZA (1) ZA9510671B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368355B1 (de) * 2001-03-14 2006-06-07 Grünenthal GmbH Substituierte pyrazolo- und thiazolopyrimidine als analgetika
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US7119205B2 (en) * 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
EP1754483A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Merck Sante Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them
EA017756B1 (ru) 2008-04-11 2013-02-28 Мерк Патент Гмбх Производные тиенопиридона в качестве активаторов амр-активированной протеинкиназы (амрк)
DK2280952T3 (da) 2008-05-05 2012-07-23 Merck Patent Gmbh Thienopyridinonderivater som amp-aktiverede proteinkinase(ampk)aktivatorer
ES2439291T3 (es) * 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2679591A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-01 Poxel Thienopyridone derivatives useful as activators of AMPK

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112821A (en) * 1989-05-16 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists which are certain thienopyridives
US5026700A (en) * 1989-05-16 1991-06-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Certain quinolines and thienopyridines as excitatory amino acid antagonists
NZ233641A (en) * 1989-05-16 1992-07-28 Merrell Dow Pharma Quinoline and thienopyridine derivatives and excitatory amino acid antagonistic pharmaceutical compositions
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5129864A (en) * 1991-02-27 1992-07-14 Dayco Products, Inc. Tensioner for a power transmission belt and method of making the same
US5219864A (en) * 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
US5155115A (en) * 1991-03-12 1992-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
JPH05134373A (ja) * 1991-11-14 1993-05-28 Konica Corp 新規な写真用カプラー
DE4227747A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Basf Ag Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2165129A1 (en) 1996-06-16
EP0717044A1 (de) 1996-06-19
HUT75091A (en) 1997-04-28
AU4029295A (en) 1996-06-20
DE4444815A1 (de) 1996-06-20
PL311838A1 (en) 1996-06-24
NO955075L (no) 1996-06-17
HU9503582D0 (en) 1996-02-28
AU703603B2 (en) 1999-03-25
US5602144A (en) 1997-02-11
TR199501562A2 (tr) 1996-07-21
FI956024A (fi) 1996-06-16
ZA9510671B (en) 1996-07-11
CN1133843A (zh) 1996-10-23
NO955075D0 (no) 1995-12-14
CZ319395A3 (en) 1996-07-17
RU2155766C2 (ru) 2000-09-10
JPH08239387A (ja) 1996-09-17
BR9505899A (pt) 1998-01-06
FI956024A0 (fi) 1995-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
AU2006305271B2 (en) Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
NZ554927A (en) Thienopyridinone compounds and methods of treatment
SK157195A3 (en) Thienopyridone derivative, preparing method, pharmaceutical agent containing it and its preparing method
DE19858340A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen
EP1572646A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
DD139579A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-azabenzimidazolen
US5783574A (en) Imidazolylakyl derivatives of imidazo 5,1-c! 1,4!benzoxazin-1-one process for their preparation
CA2576862C (en) A process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine
AU2006215084B2 (en) Cyclohepta(b)pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same
GB2308362A (en) Pharmaceutical indole derivatives
BR102013031270A2 (pt) Processo para a síntese of 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil) propanonitrila, e aplicação na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável
WO2000073313A1 (en) New tricyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
US5424328A (en) Phenyl-imidazolidinone derivatives
TWI547485B (zh) 取代吡唑啉羧酸脒衍生物的合成
WO2000073312A1 (en) Compounds
US5874457A (en) Imidazolylalkyl derivatives of imidazo 1,5-a!indol-3-one
US4816461A (en) 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them
NZ206305A (en) Benzazepine and benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2000040574A1 (en) 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments
KR840001036B1 (ko) 7, 8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1h-3-벤자제핀 유도체의 제조방법
GB2153354A (en) Novel therapeutically active compounds of the formula
ITMI970415A1 (it) Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidroaftalene attivi in campo cardiovascolare
IE871908L (en) Fused benzazepines
WO1998001420A1 (de) 4(4-oxocyclohexyl) benzamide als zwischenprodukte für arzneimittel