ITMI970415A1 - Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidroaftalene attivi in campo cardiovascolare - Google Patents
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Description
Derivati idrossimetilici del 2-ammino- 1,2, 3, 4-tetraidronaflalene attivi in campo cardiovascolare.
Descrizione
La presente invenzione riguarda composti attivi in campo cardiovascolare ed in particolare derivati idrossimetilici del 2-ammino- 1 ,2,3,4-tetraidronaftalene ed il loro uso in campo terapeutico.
La domanda di brevetto intemazionale N. WO 96/08228 descrive derivati del 2-ammino-l,2,3,4-tetraidro-naftalene di formula I
C C C
in cui
m e un numero intero scelto tra 4, 5, 6, 7 ed 8;
R, R<1 >ed R" sono atomi di idrogeno o gruppi OH, purché almeno
uno tra R, R' ed R" sia un atomo di idrogeno ma R, R’ ed R" non siano tutti contemporaneamente atomi di idrogeno ed R' e R" non siano ambedue contemporaneamente gruppi OH;
oppure uno tra R<' >ed R" è un gmppo NHCHO, NHCH3, NHS02CH3, CH2OH o CH3 e l'altro è idrogeno;
Ri ed R2, uguali o diversi tra loro, sono atomi di idrogeno, gruppi alchile C1-C3 o, insieme all'atomo di carbonio cui sono legati, formano un ciclopropile; n è un numero intero scelto tra 0, 1, 2, 3 e 4;
p è un numero intero scelto tra 0 e 1 ;
R3 è un atomo di idrogeno o un gmppo alchile C1-C4;
5
R4 ed R5, in posizione orto fra loro, insieme formano una catena costituita da 3 o 4 gruppi scelti tra CR"'R<rv>, CO, S, O ed NR<V >dove R<m >è un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C4 alchile, R<IV >è un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C4 alchile o un gruppo ammino e R<v >è un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C4 alchile; oppure R<,N >insieme ad un R<MI >o R<v >vicinale costituisce un legame singolo, oppure R<v >insieme ad un R<1>" o R<v >vicinale costituisce un legame singolo; CH2, CO, S, O edNH;
R7 è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C4;
Rg è un atomo di idrogeno;
oppure
R7 ed Rg insieme formano una catena -CH2- o -CH2-CH2-; o
R4, quando in posizione orto rispetto ad X, può formare con R7 una catena
quando X=0
R4, quando in porzione òrto rispetto ad X, può formare con R3 una catena
l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico;
purché
a) quando p=l, X sia un gruppo N(Rg);
b) quando Y è N(Ry), R7 è idrogeno o alchile ed R3 è idrogeno, almeno imo tra R4, R5 ed R5 sia diverso da idrogeno, alogeno, C1-C4 alchile e C1-C4 alcossi; c) quando Y è N(Ry), R7 è idrogeno o alchile, R3 è idrogeno ed X è un legame semplice, almeno uno tra R4, R5 ed R6 sia diverso da idrogeno, alogeno, NH2, C1-C4 alchile, C J-C4 alcossi e nitro;
d) quando Y è N(R7), R7 è idrogeno o alchile, n è 1, R3 è idrogeno ed X è un legame semplice, almeno uno tra R4, R5 ed R^ sia diverso da idrogeno e da OH; e loro sali farmaceuticamente accettabili
Questi composti sono agonisti dei recettori dopaminergici più potenti della dopamina e di altri composti noti, sono sostanzialmente privi di interazione con gli altri sistemi recettoriali e sono biodisponibili per via orale con lunga durata d'azione. E' stato ora trovato che una ristretta sottoclasse di composti di formula I è dotata di un profilo di attività in campo cardiovascolare tanto caratteristico da distinguerla sorprendentemente dai composti facenti parte della domanda di brevetto sopra citata. Questa peculiarità risiede nella maggiore biodisponibilità che questa classe limitata, caratterizzata dalla presenza di una funzione idrossimetilica sull'anello tetraidronafialenico, mostra rispetto ai corrispondenti derivati privi di tale funzione. Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
R4 ed R5, in posizione orto fra loro, insieme formano una catena costituita da 3 o 4 gruppi scelti tra CTT", CO, S, O ed NT" , dove P è un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C4 alchile, T" è un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C4 alchile o un gruppo animino e T'" è un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C4 alchile; oppine T insieme ad un ΤΓ o T vicinale costituisce un legame singolo, oppure P" insieme ad un P o P" vicinale costituisce un legame singolo;
l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula II hanno almeno un centro asimmetrico, contrassegnato dal un asterisco, e possono quindi essere in forma di stereoisomeri.
Oggetto della presente invenzione sono composti di formula II in forma di miscele stereoisomeriche così come di singoli stereoisomeri.
Composti preferiti di formula Π sono quelli in cui l'atomo di carbonio contrassegnato da un asterisco ha la configurazione S.
1 composti di formula Π sono agonisti dei recettori dopaminergici, attivi anche per via orale. Essi sono terapeuticamente utili in campo cardiovascolare, in particolare nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, nello scompenso cardiaco e renale, nel trattamento delle arteiiopatie periferiche, delle aritmie, dell'insufficienza cerebrale e delle cardiopatie ischemiche. La loro biodisponibilità è molto maggiore dei composti della domanda di brevetto intemazionale N. WO 96/08228 e questa caratteristica rende il loro uso vantaggioso, garantendo una maggiore costanza di effetto tra diverse popolazioni di pazienti, soprattutto nel caso di compromissioni anche lievi o fisiologiche a carico degli organi deputati al metabolismo di primo passaggio.
Col termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio. Esempi specifici di gruppi alchile o alcossi sono metile, etile, n-propile, i-propile, nbutile, s-butile, t-butile, metossi, etossi, n-propossi, i-propossi, n-butossi e i-butossi.
Di seguito vengono fomiti specifici esempi di catene facoltativamente insature
Composti preferiti di formula n sono quelli in cui l'atomo di carbonio contrassegnato da un asterisco ha la configurazione S.
Ancora più preferiti sono i composti dove r è 6 e l'atomo di carbonio contrassegnato da un asterisco ha la configurazione S.
Tra i significati di R4 e R5 e R'g vengono preferiti idrogeno, idrossi, metossi, metile, nitro, cloro, metilsolfonile, NH2> SO2NH2, metilsolfonilammino, NHCONH2, metossicarbonile, acetilammino, CONH2, CH2OH e SO3H oppure, quando R'4 e R5 in posizione orto l'uno rispetto all'akro formano una catena, un gruppo di formula -S-CONTT"- dove T" è un atomo di idrogeno, o metilendiossi. Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula Π sono i sali con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, benzoico, maleico, fumarìco, succinico, tartarico, citrico, aspartico, metan solfonico e 3,7-di-t.butilnaftalen-l,5-disolfonico (acido dibudinico), xinafoico. Il dicloridrato risulta essere il sale preferito.
La preparazione dei composti di formula Π può venire condotta seguendo i metodi di sintesi qui esposti.
I composti di formula Π possono venire ottenuti a partire da una naftilammina, facoltativamente in forma di sale, di formula ITT
dove PG sono gruppi protettivi adatti alla finizione idrossilica quale benzile e metile, che viene sintetizzata, ad esempio, come descritto nella domanda di brevetto intemazionale N. WO 95/07885. Questo composto viene protetto sulla finizione amminica con un opportuno gruppo protettivo adatto a tale finizione quale, ad esempio, trifluoroacetile, in presenza di una base quale, ad esempio, un carbonato di metallo alcalino o trietilammina, e successivamente si effettua la deprotezione in posizione 5 con iodotrimetilsilano a dare un composto di formula IV
dove PG è come sopra definito e PG' è un gruppo protettivo che viene di seguito selettivamente rimosso in maniera opportuna e sostituito con un nuovo gruppo protettivo della funzione ammmica PG" diverso da PG' quale, ad esempio, t.butossicarbonile a dare un composto di formula V
In alternativa il composto di formula ΙΠ può essere deprotetto in posizione 5 senza che venga precedentemente protetta la sua finizione amminica. In questo modo la finizione ammmica viene direttamente protetta col gruppo protettivo PG" dopo tale reazione di deprotezione in 5.
La funzione idrossihca del composto di formula V viene trasformata in trillato tramite reazione con, ad esempio, N-fenihrifluorometansolfonimmide o anidride trifluorometansolfonica, quindi sottoposta ad una reazione di carbonilazione con monossido di carbonio catalizzata da complessi di metalli di transizione, preferibilmente acetato di palladio, in presenza di un agente legante quale, ad esempio, 1,3-bisdifenilfosfinopropano, 1,4-bisdifenilfo sfin obut ano, a dare un composto di formula VI
dove r, Z, s, A, R4, R’5 e R'g hanno i significati sopra riportati, o con un suo derivato reattivo quale un alogenuro acilico o un'anidride mista che possono eventualmente venire preparati in situ, in un solvente inerte in presenza di ima base quale un carbonato o un bicarbonato alcalino o un 'ammiri a terziaria, ad ottenere un intermedio di formula Vili
dove PG, r, Z, s, A, R'4, R'5 e R'g sono come sopra definiti, che viene dapprima deprotetto sulla funzione idrossilica in 6, e successivamente sottoposto alla contemporanea riduzione del gruppo ammidico ed esterno con un agente riducente quale borano metilsolfuro o litio alluminio idruro, a dare i composti di formula Π. I composti di formula Π in forma otticamente attiva vengono ottenuti per separazione ottica o attraverso sintesi stereo specifiche 0 stereo selettive.
La preparazione dei sali dei composti di formula II viene effettuata secondo metodi convenzionali.
I composti di formula II sono agonisti dei recettori dopaminergici D1 e D2 al pari degli altri composti della domanda di brevetto intemazionale N. WO 96/08228 come risulta dalle prove di attività sui recettori D1 e D2 in vitro (esempio 14). Le prove di interazione con altri sistemi recettoriali hanno mostrato che i composti di formula II non interagiscono significativamente e quindi sono dotati di elevata specificità.
I composti di formula Π sono risultati anche inattivi sul sistema nervoso centrale per somministrazione orale e tale assenza di effetto è una ulteriore proprietà positiva.
Appare chiaro come queste caratteristiche di selettività e specificità recettoriale associate alla mancanza di attività sul sistema nervoso centrale rendano i composti di formula I I particolarmente adatti per il trattamento di disturbi cardiovascolari e principalmente nella terapia antiipertensiva, nella terapia dello scompenso cardiaco, dell'insufficienza renale, nel trattamento delle arteriopatie periferiche, delle aritmie, delle insufficienze cerebrovascolari e della cardiopatia ischemica.
Oltre alla già sottolineata maggiore attività farmacologica, l'aspetto che più caratterizza i composti di formula II oggetto della invenzione, è la loro biodisponibilità orale sorprendentemente superiore a quella di altri composti della domanda di brevetto intemazionale N. WO 96/08228. Infatti l'aumentata biodisponibilità dei composti dell'invenzione dà luogo a concentrazioni piasmatiche più elevate e ad una maggiore omogeneità di effetto tra diverse popolazioni di pazienti
Ne consegue che per gli inpieghi pratici in terapia, i conposti di formula Π possono essere somministrati sia per via parenterale sia per via enterale a differenza della dopamina e della dopexamina.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 1 e 100 mg al giorno e tra 0,5 e 50 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula II o di loro sali farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante. Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Le purificazioni cromatografiche sono state effettuate su colonne di gel di silice (230-400 mesh).
Gli spettri di massa, qualora non diversamente specificato, sono stati effettuati nelle seguenti condizioni: ionizzazione chimica, isobutano, ioni positivi.
Esempio 1
Preparazione di ( SVN-(6-benzilossi-5-idrossi- 1.2.3.4-tetraidro-2-naftilVN-propiltrifluoroacetammide
Ad una sospensione di (S)-N-propil-5,6-dibenzilossi- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (5 g; 11,42 mmoli) e trietilammina (4,2 mi; 28,57 mmoli) in cloruro di metilene (100 mi), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, è stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di anidride trifluoro acetica (1,7 mi; 12 mmoli) in cloruro di metilene (20 mi). Dopo 30 minuti è stata aggiunta acqua (100 mi). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con una sohizione di acido cloridrico IN (100 mi) e quindi con acqua (100 mi), anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo così ottenuto è stato sciolto in cloroformio (60 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, iodotrimetilsilano (2,44 mi; 17,13 mmoli). Dopo 3 ore la miscela di reazione è stata versata in metanolo (200 mi) ed i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti cloruro di metilene (200 mi) e acqua (150 mi). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con una soluzione di tiosolfàto di sodio 5% (150 mi) e quindi con una soluzione satura di cloruro di sodio (150 mi ), anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (ehiente etere di petrolio: acetato d'etile - 8:2).
Sono stati ottenuti 3,4 g di (S)-N-(6-benzilossi-5-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftil)-N-propil-trifhioroacetammide.
Ad ima sospensione di (S)-N-(6-benzilossi-5-idrossi- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftil)-N-propil-trifluoroacetammide (1 g; 2,45 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 1, in metanolo (10 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione a temperatura ambiente, una soluzione di idrossido di sodio (0,4 g; 9,83 mmoli) in acqua (0,6 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 3,3 ore, quindi lasciata a temperatura ambiente per una notte. Dopo raffreddamento a 0°C è stato aggiunto etere etilico saturo di acido clorìdrico gassoso sino a completa acidificazione ed i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti acetato d'etile e ima soluzione di ammoniaca 3%. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Sono stati ottenuti 740 mg di (S)-N-propil-6-benzilossi-5-jdrossi- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilammina.
Ad una soluzione di (S)-N-propil-6-benzilossi-5-idTOSsi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (1 g; 3,2 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 2, in cloruro di metilene (10 mi) è stata aggiunta goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, una soluzione di di-(t-butil)-dicarbonato (0,74 g; 3,37 mmoli) in cloruro di metilene (2 mi). Dopo 4 ore sono stati aggiunti acqua e cloruro di metilene, le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta.
Sono stati ottenuti 1,3 g di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-benzilossi-5-idrossi- 1 ,2 , 3,4-tetraidro- 2-naftilammina.
Ad una soluzione di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-benzilossi-5-idrossil,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (1 g; 2,43 mmoli), preparato come descrìto nell'esempio 3, in acetonitrile (40 mi) sono stati aggiunti a temperatura ambiente carbonato di potassio (670 mg ; 4,86 mmoli) e, goccia a goccia, una soluzione di N-fenihrifluorometansolfonimmide (1,04 g; 2,92 mmoli) in acetonitrile (5 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a 55°C per 19 ore, quindi il solvente è stato evaporato a pressione ridota. Al residuo sono stati aggiunti cloruro di metilene e acqua. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrìficata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridota. Π grezzo cosi otenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (ehiente etere di petrolio: acetato d'etile = 95:5).
Sono stati otenuti 1,0 g di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-benzilossi-5-trifluorometilsolfonilossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina.
Massa (thermospray) : 544 (M H)+.
Esempio 5
Preparazione di ( S VN-propi1-6-henzi1nssi-5-metossicarhonil- 1 2,3.4-tetraidro-2-naftilanrmina cloridrato
Ad una soluzione di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-benzilossi-5-trifluorometilsolfonilossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (8,97 g; 16,52 mmoli), preparato come descrìtto nell'esempio 4, in dimetilsolfossido (53 mi) e metanolo (21 mi) sono stati aggiunti, sotto azoto a temperatura ambiente, trìetilammina (4,6 mi; 33 mmoli), palladio acetato (222 mg; 0,99 mmoli) e 1,3-bisdifenilfosfinopropano (409 mg; 0,99 mmoli). La miscela di reazione è stata quindi scaldata a 70°C sotto pressione di CO (8 bar) per 48 ore. Dopo raf&eddamento a temperatura ambiente la miscela è stata versata in acqua e acetato d'etile. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta. H residuo è stato sciolto in acetato d'etile (80 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto, sotto agitazione a temperatura ambiente, acetato d'etile saturo di acido cloridrico gassoso (110 mi). Dopo 3 ore il precipitato formatosi è stato filtrato su setto poroso e seccato sottovuoto a 40°C. Il solido così ottenuto è stato trattato a riflusso con una miscela di etanolo 95° (85 mi) e acqua (5 mi); dopo filtrazione dell'insolubile a caldo e raffreddamento a temperatura ambiente si ottiene un precipitato che è stato filtrato su setto poroso, lavato sul filtro con acetato d'etile e seccato sottovuoto a 40°C.
Sono stati ottenuti 3,8 g di (S)-N-propil-6-benzilossi-5-metossicarbonil-l, 2,3,4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato.
Esempio 6
Preparazione di (SI 6-N-propil-N-(6-((4-metilsolfoni1fenillacetilammmoVl-chetoesillammmo-6-benzilossi-5-metossicarbonil-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina Ad una sospensione di acido 6-(4-metilsolfonilfenil)acetammidoesanoico (1,38 g; 4,23 mmoli) in cloruro di metilene (13 mi) è stato aggiunto, sotto agitazione a temperatura ambiente, cloruro di tionile (0,37 mi; 5,07 mmoli). Dopo 1 ora il solvente e l'eccesso di cloruro di tionile sono stati evaporati a pressione ridotta. L'olio risultante è stato sciolto in cloruro di metilene (5 mi) e la soluzione così ottenuta è stata aggiunta goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, ad una soluzione di (S)-N-propil-6-benzilossi-5-metossicarbonil-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (1,5 g; 3,84 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 5, e trietilammina (1,2 mi; 8,6 mmoli) in cloruro di metilene (15 mi). Dopo 40 minuti alla miscela di reazione è stata aggiunta acqua. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con acido cloridrico 10%, poi con una soluzione di bicarbonato di sodio 5% ed infine con una soluzione satura di cloruro di sodio, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta. Sono stati ottenuti 2,5 g di (S) 6-N-propil-N-(6-((4-metilsoIfonilfenil)acetilammino)- l-cheto-esil)ammino-6-benzilossi-5-metossicarbonil- 1 ,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina
Esempio 7
Preparazione di (SVN-propil-N-(6-(2-(4-metilsolfonilfeni1tetilamminoksilV5-idrossimetil-6-idrossi- 1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina
Una soluzione di (S) 6-N-propil-N- {6-[(4-metilsolfonilfenil)acetilammino]- 1-chetoesil} ammino-6-benzilossi-5-metossicarbonil-l,2)3,4-tetraidro-2-naftilammina (0,5 g; 0,75 nnnoli), preparato come descritto nell'esempio 6, in etanolo assoluto (10 mi) è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente sotto pressione di idrogeno (50 psi) in presenza di palladio su carbone 10% (0,3 g) per 3,5 ore. Dopo filtrazione del catalizzatore la miscela di reazione è stata evaporata a secchezza a pressione ridotta. Al residuo sciolto in tetraidrofurano anidro (8 mi) è stato aggiunto, goccia a goccia a temperatura ambiente, borano metilsolfiiro (0,42 mi ; 4,3 mmoli), quindi la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente è stato aggiunto altro borano metilsolfuro (0,27 mi; 2,8 mmoli). La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1,5 ore. Dopo aver raffreddato a 5°C è stata aggiunta goccia a goccia una miscela 1:1 di acido acetico ed acqua (6 mi), quindi la miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 30 minuti· Il residuo ottenuto dopo evaporazione dei solventi a pressione ridotta è stato sciolto in metanolo e la soluzione è stata riportata a secchezza. Il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metileneimetanolo: ammoniaca 30% in gradiente da 95:5:0,5 a 90:10:1).
Sono stati ottenuti 250 mg di (S)-N-propil-N-(6-(2-(4-metilsolfonilfenil)etilammino)esil)-5-idrossimetil-6-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina.
Il corrispondente sale dimaleato è stato preparato tramite dissoluzione del prodotto in acetato d'etile, aggiunta di 2 equivalenti di acido maleico sciolti in acetato d'etile ed evaporazione del solvente a pressione ridotta.
Ad una sospensione di (S) N-propil-5,6-dimetossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina bromidrato (2 g; 6,06 mmoli), in cloroformio (40 mi) è stato aggiunto goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, iodotrimetilsilano (3 mi; 21,2 mmoli). Dopo 16 ore la miscela di reazione è stata versata in metanolo ed i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti cloruro di metilene e una soluzione di bicarbonato di sodio 5%. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con ima soluzione di tiosolfato di sodio 5% e quindi con una soluzione di bicarbonato di sodio 5%, anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo cosi ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca 30% = 95:5:0,5).
Sono stati ottenuti 1,13 g di (S)-N-propil-6-metossi-5-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2naftilammina.
Ad una soluzione di (S)-N-propil-6-metossi-5-idrossi- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilamtnina (1,05 g; 4,46 mmoli), preparata come descritto nell'esempio 8, in dimetilformammide (10 mi) è stata aggiunta goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, una soluzione di di-(t-butil)- dicarbonato (0,97 g; 4,46 mmoli) in dimetilformammide (3 mi). Dopo 1 ora sono stati aggiunti acqua ed etere etilico, le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta.
Sono stati ottenuti 1,42 g di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-metossi-5-idrossi- 1 ,2,3 , 4-tetraidro- 2-naftilammina.
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Ad una soluzione di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-metossi-5-idrossi-1.2.3.4-tetraidro- 2-naftilammina (1,4 g; 4,17 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 9, in acetonitrile (42 mi) sono stati aggiunti a temperatura ambiente carbonato di potassio (1,15 g; 8,34 mmoli) e, goccia a goccia, una soluzione di N-feniltrifluorometan solfonimmide (1,78 g; 5,0 mmoli) in acetonitrile (10 mi). La miscela di reazione è stata scaldata a 55°C per 19 ore, quindi il solvente è stato evaporato a pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti cloruro di metilene e acqua. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in dimetilsolfossido (13 mi) e metanolo (5 mi) ed alla soluzione sono stati aggiunti, sotto azoto a temperatura ambiente, trietilammina (1,1 mi; 7,87 mmoli), palladio acetato (53 mg; 0,236 mmoli) e 1,3-bisdifenilfosfinopropano (97 mg; 0,236 mmoli). La miscela di reazione è stata quindi scaldata a 70°C sotto pressione di CO (9 bar) per 90 ore, nel corso delle quali sono stati aggiunti in un'unica porzione altro palladio acetato (18 mg; 0,080 mmoli) e 1,3-bisdifenilfosfinopropano (33 mg; 0,080 mmoli). Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la miscela è stata versata in acqua e cloruro di metilene. Le fasi sono state separate e quella organica è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta. Il grezzo risultante è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente etere di petrolio: acetato d'etile = 90:10).
Sono stati ottenuti 1,08 g di (S)-N-(t-butossicarbonil)-N-propil-6-metossi-5-metossicarbonil- 1 ,2,3,4-tetraidro-2-naftiIammina.
Massa (impatto elettronico) : 377 (M)<+ >
Esempio 11
Preparazione di ( SVN-propil-6-metossi-5-metossicarbonil- 1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammma cloridrato
Ad una soluzione di (S)-N-(t-butossicarboni])-N-propil-6-metossi-5-metossicarbonil-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (1,06 g; 2,81 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 10, in acetato d'etile (12 mi) è stato aggiunto, sotto agitazione a temperatura ambiente, acetato d'etile saturo di acido cloridrico gassoso (5 mi). Dopo 16 ore la miscela di reazione è stata raffreddata a 0°C ed il precipitato formatosi è stato filtrato su setto poroso, lavato sul filtro con acetato d'etile ed etere etilico e seccato sottovuoto a 50°C.
Sono stati ottenuti 0,79 g di (S)-N-propil-6-metossi-5-metossicarbonil- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato.
m
Ad una sospensione di acido 6-(4-metilsolfonilfenil)acetammidoesanoico (0,88 g; 2,7 mmoli) in cloruro di metilene (8 mi) è stato aggiunto, sotto agitazione a temperatura ambiente, cloruro di tionile (235 mi; 3,2 mmoli). Dopo 1 ora il solvente e l'eccesso di cloruro di tionile sono stati evaporati a pressione ridotta. L'olio risultante è stato sciolto in cloruro di metilene (5 mi) e la soluzione così ottenuta è stata aggiunta goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, ad una soluzione di (S)-N-propil-6-metossi-5-metossicarboni]- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (0,76 g; 2,43 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 11, e trietilammina (0,75 mi; 5,4 mmoli) in cloruro di metilene (10 mi). Dopo 30 minuti alla miscela di reazione è stata aggiunta acqua. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata prima con acido cloridrico IN, poi con una soluzione di bicarbonato di sodio 5% ed infine con una soluzione satura di cloruro di sodio, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta.
Sono stati ottenuti 2,5 g di (S) 6-N-propil-N- { 6- [(4-metilsolfonilfenil)acetilammìno]- 1 - cheto- esil) ammino-6-benzilossi-5-metossicarbonil- 1 , 2,3 ,4-tetraidro- 2-naftilammina. Il grezzo cosi ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene: metanolo = 97:3).
Sono stati ottenuti 1,29 g di (S) 6-N-propil-N-{6-[(4-metilsolfonilfenil)acetilammino]- 1 -cheto-esil} ammino- 6-metossi- 5-metossicarb onil- 1 ,2 , 3 ,4-tetraidro-2-naftilammina
Ad una soluzione di (S) 6-N-propil-N- {6-[(4-metilsolfonilfenil)acetilammino]- 1 -cheto-esil} ammino-6-metossi- 5-metossicarbonil- 1 ,2,3 ,4-tetraidro-2-naftilammina (100 mg; 0,17 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 12, in cloroformio (3 ml) è stata aggiunta, sotto agitazione a 0°C, una soluzione 1M di trìbromuro di boro in cloruro di metilene (0,43 mi; 0,43 mmoli). Al termine dell'aggiunta la temperatura è stata lasciata salire sino a temperatura ambiente; dopo 2 ore la miscela di reazione è stata scaldata a 50°C per 2,5 ore, quindi è stata raffreddata a temperatura ambiente e versata in metanolo. Il residuo ottenuto dopo evaporazione dei solventi a pressione ridotta è stato sciolto in tetraidrofurano anidro (3 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto, goccia a goccia a temperatura ambiente, borano metilsolfuro (97 mi; 1,02 mmoli), quindi la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente è stato aggiunto altro borano metilsolfìiro (65 mi; 0,68 mmoli). La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1,5 ore. Dopo aver raffreddato a 5°C è stata aggiunta goccia a goccia una miscela 1:1 di acido acetico ed acqua (3 mi), quindi la miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 40 minuti. Il residuo ottenuto dopo evaporazione dei solventi a pressione ridotta è stato sciolto in metanolo e la soluzione è stata riportata a secchezza. Il grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca 30% in gradiente da 95:5:0,5 a 90:10:1).
Sono stati ottenuti 44 mg di (S)-N-propiI-N- ( 6- [2-(4-metilsolfonilfenil)etilammino]esi!}-5-idrossimetiI-6-idrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina.
Saggio di valutazione dell'atività DI nell'arteria splenica di coniglio (RSAÌ Si sono preparati anelli di arteria come da Semeraro et aL, Naunyn. Schnied. Arch. Phannacol., 1990, 342. 539. Questi preparati arteriali sono stati contratti con U46619 (9,ll-dideossi-lla,9a-epossi-metanprostaglandina F2a) alla concentrazione submassimale Ο,ΙΜ. I composti saggiati sono stati somministrati cumulativamente.
Come sostanza di riferimento è stato usato (S)-N-propil-N-{6-[2-(2-metossifenossi)-etilammino]esil}-5,6-diidrossi- 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Rif. A), descrìtto nell'esempio 6 della domanda di brevetto intemazionale N. WO 93/19036. Inoltre un conposto dell'invenzione è stato confrontato con il suo diretto corrispondente recante in posizione 5 un gruppo idrossilico invece che idrossimetilico, vale a dire il Conposto 22 della domanda di brevetto intemazionale N. WO 96/08228, (S)-N-propil-N-{6-[2-(4-metilsolfonilfenil)-etilammino]esil}-5,6-diidrossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina dibromidrato (Rif B).
L'attività agonistica è stata valutata al picco dell'efFetto ed espressa come rapporto di potenza (ECSQ di Rif A/EC50 del composto testato), come illustrato nella Tabella 1.
Saggio della valutazione dell'attività D2 nell'arteria auricolare di coniglio /RF.A) Si sono preparati anelli di arteria secondo il metodo descrìtto da Steinsland et al., Science, 1978, 443. 199, modificato come segue.
Conigli maschi New Zealand (2,5-3 Kg di peso) sono stati sacrificati con un'iniezione endovena di pentobarbitale sodico e dissanguati. L'arteria auricolare centrale è stata tagliata in anelli lunghi 3 mm.
I preparati sono stati sistemati in un bagno da 25 mi contenente una soluzione di Krebs (mM/1): cloruro di sodio 118, cloruro di potassio 4,7, cloniro di calcio 2,5, solfato di magnesio 1,2, bicarbonato di sodio 25, bifosfato di potassio 1,2, glucosio 11,1, equilibrata con ossigeno 95%/anidride carbonica 5% e mantenuta a 35±1°C. La soluzione di Krebs è stata medicata con EDTA (ΙΟμΜ per prevenirne l'ossidazione catecolamminica, con desipramina (0,1 μΜ) e corticosterone (30μΜ) per bloccare il recupero neuronaie ed extraneuronale di catecolammina.
Le preparazioni sono state stimolate elettricamente (10 Hz, 1 msec., 40-80 mA, 500 msec di durata) ad intervalli di 5 minuti.
I composti saggiati sono stati somministrati cumulativamente.
Come sostanza di riferimento sono stati usati il composto di riferimento A e B sopra detti .
L'attività agonistica è stata valutata al picco dell'elètto ed espressa come rapporto di potenza (EC50 di Rif A/EC50 del composto testato), come illustrato nella Tabella 1.
Tabella 1
m
Questi dati mostrano che i composti di formula U, oggetto della presente invenzione, hanno una notevole attività dopaminergica, per lo meno paragonabile a quella del composto di riferimento A.
Esempio 14
Studi di funzionalità dopamtnergica in vivo
Saggio di valutazione dell'attività ipotensiva nel cane
Cani Beagle sono stati anestetizzati con sodio pentobarbitale (30 mg/kg i.v.) e si è cateterizzata la loro arteria carotidea per misurare la pressione sanguigna. Il catetere è stato collegato ad un trasduttore di pressione. I composti sono stati somministrati attraverso un catetere posizionato nel duodeno. L'effetto sulla pressione sanguigna media è stato espresso come effetto medio rispetto al tempo sperimentale (Eavg=AUCo_36o/niimiti) secondo quanto descritto da Fettner S.H. et aL, Eur. J. Clin. Pharmacol., 48:351-359, 1995.
Come composto di riferimento è stato utilizzato il composto di riferimento B (Rif B) sopra detto. Il gruppo di controllo è stato trattato con il solo veicolo.
Le dosi utilizzate per la somministrazione orale sono state scelte sulla base dei dati di attività ipotensiva ottenuti per somministrazione endovena.
Per la valutazione della biodisponibilità i composti sono stati pertanto somministrati per via orale in dosi equiattive rispetto alla somministrazione endovenosa, ovvero 184 nmoli/kg per il composto dell'invenzione e 55,5 nmoli/kg per quello di riferimento (Rif B).
I risultati sono riportati nella Figura 1, e mostrano come i composti di formula Π oggetto della presente invenzione siano in grado di diminuire la pressione sanguigna in maniera assai più rilevante. Ad esempio, il composto dell'Esempio 13 ha fornito un effetto medio di -17,4±3,0 mmHg rispetto a quello di -3,5±3,8 mmHg del composto di riferimento B.
Claims (6)
- dR'4 ed R'5, in posizione orto fra loro, insieme formano una catena costituita da 3 o 4 gruppi scelti tra CTT", CO, S, O ed NT", dove T è un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C4 alchile, T" è un atomo di idrogeno, un gruppo C1-C4 alchile o un gruppo ammino e T" è un atomo di idrogeno o un gruppo C1-C4 alchile; oppure P insieme ad un T o T vicinale costituisce un legame singolo, oppure T"' insieme ad un Γ o T"' vicinale costituisce un legame singolo; l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui l'atomo di carbonio contrassegnato con un asterisco ha configurazione S.
- 3) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui r è 6 e l'atomo di carbonio contrassegnato con un asterisco ha configurazione S.
- 4) Un processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 che comprende la deprotezione e la successiva riduzione di un composto di formula
- 5) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante.
- 6) Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 per il trattamento di disturbi cardiovascolari
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