IT8224997A1 - Derivati del piridazinone e processi per preparare gli stessi - Google Patents
Derivati del piridazinone e processi per preparare gli stessi Download PDFInfo
- Publication number
- IT8224997A1 IT8224997A1 IT1982A24997A IT2499782A IT8224997A1 IT 8224997 A1 IT8224997 A1 IT 8224997A1 IT 1982A24997 A IT1982A24997 A IT 1982A24997A IT 2499782 A IT2499782 A IT 2499782A IT 8224997 A1 IT8224997 A1 IT 8224997A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkyl group
- general formula
- stands
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- -1 benzyl mercapto Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 13
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FUCKRCGERFLLHP-VIFPVBQESA-N (2s)-4-amino-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FUCKRCGERFLLHP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJVTYVKQNOXPP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CCC2=C1 OSJVTYVKQNOXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRIXEWTILHNCG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2h-pyridine Chemical compound CCN1CC=CC=C1 UCRIXEWTILHNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGSULQFKYOYEU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1F IJGSULQFKYOYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDAKJLEKSSAMH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydro-1h-pyridazin-3-one Chemical class O=C1CC=CNN1 SSDAKJLEKSSAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(O)=O FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLFADZNUXQDNLT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1O KLFADZNUXQDNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCDAWKOTVOKIX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-3-oxobutanethioamide Chemical compound C1=CC(NC(=S)C(C(C)=O)C)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C QVCDAWKOTVOKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPETYBGRVSRTAP-RGUGMKFQSA-N 3-[2-amino-4-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(C(=O)[C@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C=C1N MPETYBGRVSRTAP-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- JBGSWIBJAGBGOP-UHFFFAOYSA-N Dehydronuciferine Natural products C1=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=CC(CCN4C)=C3C4=CC2=C1 JBGSWIBJAGBGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBAYRBVXCRIHT-VIFPVBQESA-N S-benzyl-L-cysteine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC1=CC=CC=C1 GHBAYRBVXCRIHT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati del piridazinone presentanti pregevoli attivit? farmacologiche ed a processi per la loro preparazione. Pi? particolarmente, la presente invenzione si riferisce a nuovi derivati di 6-(4-acilaminof enil)-4,5-diidro?3(2H)-piridazinoni presentanti pregevoli attivit? farmacologiche, quali ad esempio azione di riduzione della pressione sanguigna, azione inibitrice sull'aggregazione delle piastrine ed azione rinforzante sulla contrazione miocardica, nonch?' a processi per la preparazione di tali nuovi derivati del piridazinone.
Sino ad oggi, determinati tipi di composti diidropiridazinonici , ad esempio, 6-[p-(2-cloropropionilamino)fenil]-5-metil-4 ,5~diidropiridazone-(3) erano noti come sostanze presentanti un'azione di riduzione sulla pressione sanguigna ed un'azione inibitrice sull'aggregazione delle piastrine (domanda di brevetto giapponese aperta al pubblico esame No.Sho-54-9289)? Queste sostanze sono riconosciute utili come medicamenti per la cura di malattie di tipo cir_ colatorio, quali ad esempio agenti di riduzione della pressione sanguigna ed agenti anti?trombosi. E' previsto per queste sostanze un ulteriore sviluppo di impieghi farmacologici.
I nuovi derivati del piridazinone a cui si riferisce la presente invenzione sono pure nuove sostanze presentanti effetti farmacologici come ad esempio umazione rinforzante sulla contrazione mio_ cardica, oltre ad un'azione di riduzione della pres_ sione sanguigna ed un'azione inibitrice sull'aggrega zione delle piastrine, e sono assai utili come medicamenti per organi inerenti la circolazione sanguigna, come ad esempio agenti atti a ridurre la pressione del sangue, agenti anti-trombosi e medicine per la cura di malattie cardiache, oppure come intermedi per questi medicamenti.
La presente invenzione fornisce^,in qualit? di nuove sostanze^,chimiche derivati del piridazinone di formula generale:
ii)
in cui R sta per un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore; R per un atomo di idrogeno od un gruppo alchile inferiore; ed A per A<1 >, A<2 >oppure A<3 >dove A<1 >e' un anello scelto dal gruppo consistente di un anello benzenico, un anello furanico, un anello tiofenico ed un anello piridinico, sul quale anello possono essere presenti 1-3 sostituenti o atomi scelti fra gruppi aminici, nitrogruppi, gruppi alcanoilaminici inferiori , gruppi idrossile , gruppi alcanoilossile inferiore , gruppo solfammoile ed atomi di aloge no, A rappresenta un raggruppamento di formula;
in cui R3 sta per un atomo di idrogeno, un gruppo alchile inferiore, un gruppo f enil-inf eriore alchile, un gruppo idrossifenil-inferiore alchile, un gruppo inferiore alchilmercapto-inferiore alchile, un gruppo benzilmercapto?inferiore alchile, un gruppo guanidino? inferiore alchile, un gruppo nitroguanidino-inferiore alchile, un gruppo indolil-inferiore alchile, un gruppo carbammoil-inferiore alchile, oppure un gruppo carbossi-inf eriore alchile, R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alchile, R sta per un atomo di idrogeno, un gruppo inferiore alchile, un gruppo inferiore alcanoile , un gruppo benzoile , o un gruppo benzilossicarbonile , e R3 ed R4 possono essere combinati per formare un raggruppamento di for_ mula:
In grad? di formare un anello assieme al membro forman? te ponte esistente fra R ed R , ed A rap~ .
presenta un raggruppamento di formula:
in cui R , R ed R stanno per un atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alchile , B e' un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo, R sta per un atomo di idrogeno oppure un gruppo inferiore alcanoile, ed n e zero (0) oppure 1, come pure i relativi sali di addizione con acido fisiologicamente accettabili.
Nelle definizioni fornite per la formula gene rale di cui sopra (i), il termine "inferiore? signifi ca contenente da 1 a 4 atomi di carbonio. Di conseguenza, con "gruppo inferiore alchile" si intende un gruppo alchile a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 4 atomi di carbonio , ad esempio , metile , etile , n-propil'e , isopropile , n-butile , isobutile , sec.-butile oppure tert butile ? In modo analogo esempi del gruppo inferiore alcanoile nelle definizioni sopra fornite comprendono gruppi formile , acetile, pr?? panoile e butanoile.
Poich? i composti di formula generale (i) in cui A sta per A contengono vari atomi di carbonio asimmetrici nelle molecole, esistono parecchi isomeri ottici. Nel caso in cui A sta per A<1 >o A<3>, esi.stono pure isomeri ottici dipendentemente dai tipi di sosti_ tuenti. Resta sottinteso che la presente invenzione implica i composti di formula generale (i) sotto forma di isomeri ottici.
Nel caso in cui i composti di formula genera^ le (1) rechino atomi di azoto aminico nelle relative molecole (ad esempio A sta per A ), i composti possono formare sali di addizione con acidi con vari acidi inorganici ed organici. Acidi minerali come ad esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico ed acido nitrico, nonch?' acidi organici quali acido ossalico, acido succinico, acido tartarico ed acido citrico sono preferibili dal momento che formano sali di addizione con acido fisiologicamente accettabili con i composti della presente invenzione. Tali sali di addizione con acidi possono essere facilmente convertiti ai composti liberi mediante trattamento dei sali stessi con una sostanza alcalina come sodio idrossido , sodio carbonato o sodio bicarbonato , preferibilmente in un solvente quale acqua od un alcool acquoso
I nuovi composti della presente invenzione rappresentati dalla formula generale (i) comportano le seguenti tre classi di derivati di 6-(4-acilaminofenil )?4,5-diidro-3(2H)-piridazinoni:
(l) derivati di 6-(4~fenil- o -eterociclocarbonilaminof enil)?4,5?diiero-3(2H)-pi ridazinoni di formula generale:
(la)
in cui A<1 >, R<1 >ed R<2 >hanno i significati in precedenza forniti,
(2) derivati di 6-[4? (a?aminoacilamino)-fenilIn-4,5-diidro-3(2H)-piridazinoni di formula generale:
(Ib)
in cui A ha lo stesso significato in precedenza fornito e
R*? e' un gruppo inferiore alchile, e
Q
(3) derivati di 6?[4?(R ~B-acilamino)?fenil3?
4,5-diidro-3(2H)-piridazinoni di formula generale:
(IC)
in cui A<1 >, R<1 >ed R<2 >hanno gli stessi signi_ ficati in precedenza forniti.
Nel caso m cui R , R , R , R , R , R , R , R in
ed R stiano per gruppi inferiore alchile, essi pos_ sono essere uguali oppure differenti.
Esempi dei derivati del piridazinone di for_ mula generale(Ia)sono, ad esempio,
i derivati di formula generale (la) possono essere preparati facendo reagire un 6? (4? amminof enil )? 4 ,5? diidro-3 (2H)-pir sdazinone di formula generale:
(II )
in cui R sta per un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore,
R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo alchi_ le inferiore,
con un acido carbossilico di formula generale:
(III) in cui A<1 >rappresenta un anello scelto dal gruppo consistente di un anello benzenico, un anello ?ura_ nico y un anello tiofenico ed un anello piridinico, sul quale anello possono essere presenti 1?3 sosti_ tuenti o atomi scelti fra gruppi aminici, nitro-gruppi, gruppi inferiore alcanoilamino, gruppi idrossile, gruppi inferiore alcanoilossile , gruppi solfammoile ed atomi di alogeno,
oppure un suo derivato a funzionalit? reattiva.
Composti di formula generale (il) impiegati come uno dei materiali di partenza sono noti e facil__ mente disponibili sul mercato oppure possono essere facilmente preparati in conformit? ai metodi ben noti a questa tecnologia. Composti di formula generale (III) sono pure noti e disponibili in commercio e, se necessario , possono essere facilmente preparati in conformit? a metodi ordinari.
Esempi dell'acido carbossilico di formula gene__ rale (III) comprendono acidi carbossilici aromatici
Alogenuri acilici, quali cloruri o bromuri acilici degli acidi carbossilici sopra citati, di formula generale (ili ) , vengono preferibilmente impiegati come derivati a funzionalit? reattiva degli acidi carbossilici . Oltre a questi , anidridi aciliche , anidridi aciliche miste come ad esempio un'anidride acilica mista con un monoalchil carbonato , ed esteri attivi come ad esempio un p?nitrofen?l estere, un 2,4,5-triclorof enil estere, un estere N?ftalimmidico ed un estere N-ossisuccinimmidico , possono pure essere impiegati come derivati a funzionalit? reattiva dell'acido carbossilico.
Un composto di formula generale (il) viene fatto reagire con un acido carbossilico di formula generale (ili) od un suo derivato a funzionalit? reattiva in un appropriato solvente, preferibilmente entro una gamma di temperature compresa fra la temperatura ambiente ed il punto di ebollizione della miscela di reazione. Esempi preferibili del solvente utilizzabile per questa reazione comprendono idrocarburi aromatici quali benzene e toluene; idrocarburi clorurati come metilen cloruro e cloroformio; eteri quali di-(inferiore alchil) eteri, diossano e tetraidrofurano; di(inferiore alchil) formammidi come dimetilformamide; e di-(inferiore alchil)solfossidi come dimetilsolfossido. In certi casi, la reazione pu? essere condotta in assenza di tale solvente.
Se necessario, un adatto agente fissatore di acido, come ad esempio piridina, trietilammina o analoga base organica, od una base inorganica, ad esempio potassio carbonato o sodio carbonato, pu?' essere impiegato per promuovere la reazione.
Le sopra citate anidridi aciliche miste pos_ sono essere preparate facendo reagire l?acido carbos? silico di formula generale (ili) con un inferiore alchil clorocarbonato come ad esempio isobutil cloroformiato in un solvente quale etil acetato, dimetilformamide o dimetilsolfossido. Quando viene preparata l'anidride acilica mista, un composto di formula generale (il) solo oppure facoltativamente di_ sciolto in un solvente pu?? essere aggiunto alla mi_ scela di reazione dell'anidride acilica mista per effettuare la reazione.
In un?altra forma realizzativa del processo della presente invenzione, i derivati di formula generale (Ih) possono essere preparati facendo rea__ gire una 5-alchil-6-(4?amminofenil)-4,5-diidro-3(2H)-piridazina di formula generale:
(iv) in cui R<10 >sta per un gruppo inferiore alchile, con un aminoacido di formula generale:
(V)
2
in cui A sta per un raggruppaziento di formula:
(V )
in cui R sta per un atomo di idrogeno, un gruppo inferiore alchile, un gruppo fenil?inferiore alchile, un gruppo idrossifenil-inferiore alchile, un gruppo inferiore-alchilmercapto-inf eriore alchile, un gruppo benzilmercapto-inferiore alchile, un gruppo guanidino-inf eriore alchile, un gruppo nitro-guanidi_ no-inferiore alchile, un gruppo indolil-inferiore alchile , un gruppo carhaminoil-inferiore alchile,oppure un gruppo carbossi-inferiore alchile, R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo inferiore alchile, R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inferiore alchile, un gruppo infe_ riore alcanoile, un gruppo benzoile, oppure un gruppo benzilossicarbonile , ed R ed R possono essere combinati per formare un raggruppamento di formula
oppure
che forma un anello assieme al membro formante ponte
esistente fra R<3 >ed R<4>
od un suo derivato a funzionalit? reattiva*
Amino acidi di formula generale (v) sono noti e sono facilmente reperibili in commercio sotto forma di acidi tal quali o di loro derivati. Esempi dell*aminoacido di formula generale (V) sono, ad esempio, glicina, acetilglicina, N,N-dimetilglicina , N-metilglicina, alanina, fenilalanina, fenilclicina, vaiina, norvalina, leucina, isoleucina, serina, treonina, metionina, aspara_ gina, acido aspartico , glutamina, acido glutammico, piro_ glutammina, arginina, nitroarginina, triptofano, prolina, cisteina, tirosina, acido 1,2,3,4?tetraidrochinolin-2-carbossilico , acido 1,2,3,4?tetraidroisochinolin-3-carbossilico e s-benzilcisteina, come pure loro derivati funzionali. Questi aminoacidi possono essere impiegati come isomeri otticamente attivi per ottenere i prodotti otticamente attivi.
In generale, un processo utilizzato per la sinte_ si di peptidi pu?* essere applicato alla reazione
fra un composto di formula generale (IV) ed un aminoacido di formula generale (v) od un suo derivato reattivo. Durante questa reazione, un appropriato gruppo protettore viene selezionato ed impiegato per proteggere il gruppo aminico libero dell'amino acido o di catene laterali nelle condizioni di reazione impiegate .
Esempi di derivati a funzionalit? reattiva dei composti rappresentati dalla formula generale (v) comprendono alogenuri acilici, in particolare cloruri acilici, azidi, anidridi aciliche miste quali quelle formate con monoalchil carbonati, ed esteri attivi quali ?-nitrofenil esteri, 2,4,5-tri_ fluorofenil esteri, N-ftalimidi ed esteri N-ossisuccinimidici .
Un composto di formula generale (ib) pu?* essere ottenuto in buona resa facendo reagire un composto di formula generale (IV) con un tale derivato a funzionalit? reattiva*
Nel caso in cui un aminoacido stesso di formula generale (v) venga impiegato per la reazione, un composto di formula generale (ib) puor.essere ottenuto in buona resa effettuando la reazione con un composto di formula generale (IV) in presenza di un appropriato reagente di accoppiamento quale una ?,?-dicicloesilcarbodiimide o simile. In un composto di formula generale (Xb) in cui R rappresenta un gruppo benzilossicarbonile , il legame NH- pu?' essere facilmente rigenerato mediante un ordinario metodo per eliminare gruppi protettivi, ad esempio mediante riduzione catalitica con idrogeno e palladiocarbone, oppure mediante il metodo impiegante idrogeno bromuro-acido acetico?
I composti di formula generale (ib) cosi ottenuti possono essere convertiti, volendo, al relativi sali di addizione con acido inorganico fisiologicamente accettabili, come ad esempio cloridrati e bromidrati5 oppure sali di addizione con acido organico, come ad esempio ossalati, tartrati e citrati in modo ordinario.
Dal momento che i composti di formula generale (ib) presentano pi? atomi di carbonio asimmetrici, esistono antipodi ottici? La presente invenzione comprende anche tali isomeri ottici. Se si desidera risoluzione di racemati, un composto di formula gene__ rale (iv) viene risolto otticamente in modo adatto e viene quindi fatto reagire con un composto di formula generale (v) nella forma d o nella forma 1 otticamente attiva. Altrimenti, un composto di for_ mula generale (IV) in forma racemica, viene fatto reagire con uno degli antipodi ottici di un composto di formula generale (v) per formare un diastereomero che viene poi sottoposto a risoluzione ottica.
In ancora un'altra forma realizzativa del processo della presente invenzione, il derivato
di formula generale (le) pu?* essere preparato mediante trattamento di un composto di formula gene_ rale (il) con un agente di acilazione in conformit? a vari differenti modi di reazione. Un esempio di questi modi di reazione che viene ordinariamente impiegato e* il seguente:
Procedimento A
Un 6- (4-amirofenil)-4,5-diidro-3(2H)-piridazinone di formula generale (il) viene fatto reagire con un agente acilante di formula generale:
(IV)
6 7 8
in cui R , R' ed K rappresentano ciascuno un
atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alchile, B rappresenta un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo, R<11 >e* un gruppo inferiore alcanoile, n e* 0 oppure 1, e Z sta per OH, un atomo di cloro o di bromo, un raggruppamento di formula:
in cui R , R , R , S , B ed n hanno gli stessi significati in precedenza forniti, oppure un rag gruppamento di formula:
in cui R ha lo stesso significato in precedenza fornito .
L'agente di acilazione di formula generale (IV) implica, in aggiunta all'acido carbossilico fondamentale (z = OH), i relativi alogenuri acili_ ci come ad esempio cloruri acilicl e bromuri acili_ ci, la relativa anidride acilica, e le relative anidridi aciliche miste, ad esempio, quelle con un monoalchil carbonato. Esteri attivi di questo acido carbossilico, come ad esempio p?nitrofenil estere, 2 ,4,5?triclorofenil estere, estere N-ftalimidico ed estere N-ossisuccinimidico , fanno pure parte degli agenti acilanti.
Un composto di formula generale (II) viene fatto reagire con un agente acilante di formula generale (Vi) oppure sotto forma di un estere attivo dell'acido carbossilico fondamentale in assenza di un qualsiasi solvente oppure in presenza di un appropriato solvente, ad esempio, un idrocarburo aromatico come benzene, toluene o xilene, un idrocarburo clorurato come cloroformio o diclorometano, un etere come di-(inferiore alchil) etere, tetraidrofurano o diossano, una dialchilformamide, come dimetilformamide , oppure un dialchilsolfossido, come dimetilsolfossido , se necessario, mediante impiego di un'adatta base, ad esempio una base orga nica terziaria, come piridina o trietilamina, oppure una base inorganica debole come sodio carbona_ to , potassio carbonato o sodio idrogeno carbonato, per 0,5-5 ore entro un intervallo di temperatura compreso fra -20?C ed il punto di ebollizione della miscela di reazione.
Un altro esempio dei modi di reazione che vengono ordinariamente impiegati, e' il seguente: Procedimento B
Un composto di formula generale (II) viene fatto reagire con un agente aci1ante di formula generale:
(VII)
in cui R , R , R ed n hanno gli stessi significati in precedenza forniti, X rappresenta un atomo di cloro o un atomo di bromo, e Z' sta per un OH, un atomo di cloro, un atomo di bromo, un raggruppamento di formula:
in cui R , R , R , n ed X hanno gli stessi significati in precedenza forniti ,
oppure un raggruppamento di formula:
in cui R<10 >ha lo stesso significato in precedenza fornito ,
per formare un composto intermedio di formula gene_ rale:
(Vili)
in cui R , R , R , R , R , n ed X hanno gli stessi significati in precedenza forniti,
ed il composto intermedio di formula generale (Vili) viene poi fatto reagire con un composto di formula generale:
(IX)
in cui R e B hanno gli stessi significati in precedenza forniti.
Gli agenti acilanti di formula generale (VII) sono pressoch?' uguali a quelli di formula generale (Vi) a cui ci si riferisce nel procedimento A? Un composto intermedio di formula generale (vili) pu?* essere ottenuto in buona resa facendo reagire un composto di formula generale (II) con un agente ,acilante di formula generale (vii), ad esempio, sotto forma di cloruro o bromuro acilico, un'anidride acilica? un?anidride acilica mista, oppure un estere attivo ,in assenza oppure in presenza,di un appropriato solvente inattivo, ad esempio, un idrocarburo quale benzene o toluene, una dialchilformami? de quale dimetilformamide, una dialchilsolfossido, quelle dimetilsolfossido, un idrocarburo clorurato come cloroformio o d?clorometano, oppure un etere quale diossano o tetraidrofurano , se necessario, con l'ausilio di una base, ad esempio, una base organica come piridina o trietilamina, oppure una base inorganica come potassio carbonato , sodio carbonato o sodio idrogeno carbonato, per 0,5 - 5 ore entro l'intervallo di temperatura compreso fra ?20?C ed il punto di ebollizione della miscela di recezione. Il composto intermedio di formula generale (Vili) cos? ottenuto viene poi fatto r?agire con un composto di formula generale (ix) in un appro- . priato solvente scelto fra una dialchilformamide, un dialchilsolfossido, un alcool, acqua ed una miscela di essi in presenza di un adatto agente atto a legare acido, come ad esempio potassio carbonato, sodio carbonato, sodio idrogeno carbonato , piridina o trietilamina per 1-10 ore entro la gamma di temperature compresa fra 0?C ed il punto di ebollizione della miscela di reazione, per cui pu?? essere ottenuto un composto di formula generale (le) in cui R sta per R (vale a dire un gruppo infe_ riore alcanoile).
Composti di formula generale (Ic) in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, possono essere ottenuti mediante idrolisi dei corrispondenti composti in cui R9 sta per R11 (vale a dire un gruppo inferiore alcanoile), nel modo seguente:
Procedimento C:
in cui R<9 >sta per R Un composto di formula generale (lc)/viene idro_ lizzato secondo un metodo usuale . Pi? precisamente , la reazione di idrolisi pu? * essere condotta median_ te un trattamento di un composto di formula generale (le) in cui R sta per R con un' adatta base , ad esempio , un idrossido di metallo alcalino oppure un idrossido di metallo alcalino-terroso come sodio idrossido, potassio idrossido o bario idrossido, oppure un carbonato di metallo alcalino come potassio carbonato o sodio carbonato, in metanolo, etanolo, acqua od una miscela di essi per 1-5 ore entro l'intervallo di temperatura compreso fra 0?C e 100?C, ordinariamente all*incirca alla temperatura ambiente, per cui pu?' essere facilmente ottenuto un composto di formula generale (le) in cui R rappresenta un atomo di idrogeno.
Tutti i composti di formula generale (i) sono nuove sostanze chimiche e presentano pregevoli attivi^ t? farmacologiche quali un?M ?One di riduzione della pressione sanguigna, un'azione inibitrice sull'aggre_ gazione delle piastrine, e un'azione rinforzante sulla contrazione miocardica. Di conseguenza, i composti della presente invenzione sono utili come medi_ camenii per la cura e la prevenzione dell'ipertensione, disturbi trombotici e determinati disturbi cardiaci. Formulazioni farmaceutiche dei composti di formula generale (i) e relativi sali fisiologicamente accettabili possono essere preparate attraverso un metodo non-chimico. A tal fine, i composti o sali di addizione con acido fisiologicamente accettabili vengono portati in un'adatta forma di dosaggio, unita mente ad almeno un eccipiente o materiale ausiliario solido, liquido e/o semi?solido, se necessario, con uno o pi? altri ingredienti attivi.
L'azione inibitrice sull'aggregazione delle piastrine e l'azione riducente nei confronti della pressione sanguigna dei composti della presente invenzione, vennero esaminate in conformit? ai seguenti metodi di prova:
(l) Azione inibitrice sull'aggregazione delle piastrine:
L'influenza sull'aggregazione delle piastrine venne esaminata in base al metodo di Born [G.U.R.
Born, Nature 194, 927 (1962)]. Sangue di un coniglio estratto mediante inserimento di una cannula nell'arteria carotide di un coniglio allo stato norvanestetizzato , venne miscelato con una soluzione al 3,8/6 di sodio citrato in un rapporto di miscelazione pari a 9:1 e la miscela venne sottoposta ad azione centrifuga per 10 minuti a 1100 g.p.m?, impiegando un separatore centrifugo da laboratorio, per cui globuli rossi del sangue vennero precipita^ ti, a dare un plasma ricco in piastrine (che verr? d'ora in poi indicato in questo contesto semplicemente come PRP). Una piccola quantit? di PRP venne posta in una bacinella di Aglygomet?r ed agitata con un piccolo agitatore? A questa venne successi? vamente aggiunta una soluzione di una sostanza da sottoporre ad esame (pH 7,4, fisiologicamente isotonica) e collagene in modo da innescare l'aggre_ gazione delle piastrine. La differenza nella tra_ smissione di PRF nel processo di aggregazione venne registrata in continuo. La quantit? di collagene aggiunta per innescare 1*aggregazione venne fissata ad una quantit? minima tale da rendere possibile l'osservazione dell'aggregazione massima. La forza di inibizione dell'aggregazione da parte della sostanza da sottoporre ad esame venne calcolata dalla concentrazione della sostanza da esaminare che presentava il medesimo effetto inibitore mostrato da aspirina 10 M. Il risultato di questo esperimento e* mostrato nella Tabella, in cui la classi^ ficazione dell'effetto inibitore nei confronti del? l'aggregazione e' definita dai seguenti simboli: - ... Nessun effetto inibitore
+ ... Effetto inibitore dell'aggregazione pi? debole rispetto all'aspirina
+ ... Equivalente all'effetto inibitore di aggregazione dell'aspirina + ... Effetto inibitore di aggregazione al di sotto di 10 volte quello fornito dall*aspirina
++ ... Effetto inibitore di aggregazione
al di sotto di 100 volte quello fornito dall'aspirina
+++ ... Effetto inibitore di aggregazione superiore a 100 volte quello fornito dall'aspirina
(2) Attivit? anti-ipertensiva:
Dopo lo sviluppo di ipertensione in ratti dell'et? di almeno 20 settimane, ratti presentanti ipertensione spontanea (SHR) vennero lasciati a digiuno per 17 ore ed impiegati per la prova? La pressione sangui? gna sistolica dell'arteria caudale venne misurata mediante un metodo indiretto in condizioni non-aneste_ tiche prima della somministrazione di un medicamento e 1, 2, 4, 6 e 24 ore dopo la somministrazione del medicamento. La sostanza da esaminare venne disciolta o sospesa in una soluzione allo 0 ,2% di CMC e somministrata ad un gruppo consistente di 3-5 ratti presentanti una pressione sanguigna sistolica pari a 180 mm di Hg o superiore. Il risultato degli esperimenti secondo i metodi sopra citati e' mostrato nella se__ guente Tabella,in cui A , A ed A sono compresi
nel sostituente A.
La presente invenzione verr? ora illustrata
in maggiore dettaglio attraverso esempi.
TABELLA
Esempio 1
6-[4- (2-idrossibenzoilammino )-fenil ]-5-metil-4 , 5-diidro-3 ( 2H )-piridazinone
1 ,2 g (7 ,7 m-moli) di saliciloil cloruro e 1 ,0 g (4 ,9 m-moli) di 6- (p-aminof enil )-5-metil-4 ,5-diidro-3 (2H)-piridazinone in 10 ml di benzene vennero agitati per 6 ore a 50?C . Dopo raffreddam?nto , i cristalli risultanti vennero lavati con benzene e ricristallizzati da metanolo-acqua , per cui si ottennero 750 mg del composto del titolo ; p.f . 21S-220?C .
Esempio 2
6? (4?tenoilamminofenil)-5-metil-4,5?diidro?3(2H)-pirsdazinone
Una miscela di 1,1 g di 2-tenoil cloruro, 1,0 g di 6-(p-amminofenil)-5-metil-4,5-diidro-3(2H)-piridazinone e 10 ml di benzene venne trattata in modo analogo a quello descritto nell?Esempio 1, effettuando la reazione in base alla quale si ottennero 800 mg del composto del titolo; p.f?
256?258?C.
Esempi 3-7
I composti seguenti vennero ottenuti in modo analogo a quello descritto nell?Esempio 1, a partire dai corrispondenti cloruri di acidi car bossilici e dai corrispondenti composti del piri dazinone
(Esempio 3)
(Esempio 4)
-
(Esempio 5)
(Esempio 6)
(Esempio 7)
Esempio 3
In 20 ml di diclorometano vennero disciolti 0,56 g (5 m-moli) di acido 2-furancarbossilico? A ? questa soluzione vennero aggiunti 0,7 ml di trietil? amina e la miscela venne raffreddata a -20?C. Successivamente, 0,65 ml di isobutil cloroformiato vennero aggiunti alla miscela ed il tutto venne agita_ to per 30 minuti ad una temperatura compresa fra - 10?C e -20?C. A questa miscela venne aggiunta una soluzione in dimetilformammide contenente 1,0 g (4,9 m-moli) di 6-(p-amminofenil)-5-metil-4,5-diidropiridazinone. Dopo rimozione del bagno di ghiaccio impiegato per raffreddamento ,la miscela venne sottoposta ad agitazione per 3 ore a temperatura ambiente, ed il solvente venne poi rimosso mediante distillazione sotto pressione ridotta. Acqua
venne aggiunta al residuo ed un materiale solido venne raccolto mediante filtrazione. Il materiale solido venne lavato con acqua e diclorometano e quindi ricristallizzato da metanolo?acqua, per cui si ottennero 570 mg del composto del titolo;
p.f. 213-216?C?
Esempio 9
6-[4- (2- acetoaraminobenzoilammino)- f enil]- 5- metil-4 ,5-diidro? 3 (2H)-p ir sdazinone
Impiegando 1 ,3 g (7 ,26 m-moli) di acido
N? acetilantranilico , 20 ml di dimetilf ormammide , 1 ,01 ml di trietilammina e 0 ,94 ml di isobutil clorof ormiato , l ?operazione venne condotta in modo analogo a quello descritto nell 'Esempio 8 , in modo da formare un?anidride acilica mista. Impiegando questa anidride acilica mista e 1,0 g (4,92 m-moli) di 6-(p-amminofenil)-5-metil-4,5-diidro-3(2H)-piri_ dazinone in 20 ml di dimetilformammide, la reazione venne condotta pressoch?* allo stesso modo di quello descritto nell*Esempio 8 , per cui si ottenne il composto del titolo sotto forma di un prodotto grezzo, che venne purificato per mezzo di cromatografia su colonna di gel di silice (solvente: benzene , acido acetico e metanolo in un rapporto pari a 10:3:0,6). Si ottennero in tal modo 750 mg del composto del titolo allo stato puro, p.f.226-228?C. Esempio 10
6-[ 4- (2- ace tossi benzoil ammino )-f enil]-5--me til-4 ,5-diidro-3 (2H)-piridazinone
A 1,4 g (7,77 m-moli) di acido acetilsalicilico vennero aggiunti 2 ml di tionil cloruro e 5 mi di benzene, e la miscela venne agitata per 3 ore sotto riflusso. Dopo aver lasciato la miscela a se* per raffreddamente, la miscela stessa venne concen_ trata sotto pressione ridotta fino a secchezza. Al residuo vennero aggiunti 10 ml di benzene e 1,0 g (4,92 m-moli) di 6-(p?amminofenil)-5-metil-4,5-dii_ dro-3 (2H)-piridazinone, e la miscela venne agitata per.1,5 ore sotto riflusso. Dopo raffreddamento,! cristalli precipitati vennero raccolti per filtrazione e lavati successivamente con benzene e con acqua. Quando i cristalli vennero disciolti in una miscela di benzene , acido acetico e metanolo (in un rapporto di miscelazione pari a 10:3:0,6) e la solu_ zione venne lasciata a riposo, si verifico* la preci_ pitazione di cristalli, che vennero rimossi per filtrazione. Il filtrato venne concentrato ed il residuo venne ricristaliizzato da metemolo-acqua, per cui si ottennero 400 mg di composto del titolo, sotto forma di polvere amorfa.
Spettri IR (pastiglie di KBr): 1760, 1670, 1600, 1520 , 1340 , 1190 e 840 cm-1 (bande di assorbimento caratteristiche ) .
Esempio 11
6- [ (4? N? carbobenzossi? L? f enilalanil )? aminof enil 3?5? metil-4 , 5? diidro-3 (2H)-piridazinone
In 20 ml di metilen cloruro secco vennero disciolti 1,5 g di N?carbobenzossi-L?fenilalanina e 0,7 g di trietilamina, e la soluzione venne raffred_ data a -20?C. A questa soluzione si aggiunsero 0,65 mi di isobutil cloroformiato , e la miscela venne fatta reagire per 30 minuti ad una temperatura compresa fra -15?C e -lo?C. A questa miscela si aggiunsero 1,0 g di 6-(p-aminofenil).-5-metil-4,5-diidro-3(2H)- -piridazinone in ?0 ml di dimetilformamide secca a -20?C, e la miscela venne fatta reagire per 2 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta ed acqua venne aggiunta al residuo in modo da precipitare cristalli. I cristalli risultanti vennero ricristallizzati da metanolo-acqua, per cui si ottennero 1,91 g del prodotto finale; p.f. 187-189?C.
Esempio 12
6-[4- (L-feni1alani1)-aminofeni1]- 5-meti1-4,5-diidro-3 (2H)-piridazinone
In 10 ml di una soluzione di idrogeno bromuro in acido acetico al 25% venne disciolto, a temperatura ambiente, 1,0 g del composto ottenuto nell'Esempio 11, e la soluzione venne lasciata a se' per 90 minuti. A questa miscela di reazione venne aggiunta una forte quantit? di etere in modo da precipitare cristalli. I cristalli risultanti vennero raccolti mediante filtrazione, vennero trattati con una solu_ zione acquosa di sodio idrogeno carbonato e lavati con acqua e metanolo, ottenendosi 400 mg del prodotto finale; p.f. 191-196?C.
Esempio 13
6-(4-acetilglicilaminofenil)-5-metil-4 ,5-diidro-3(2H)-piridazinone
Un'anidride. acilica mista venne preparata a partire 0,58 g di acetilglicina in condizioni presso_ che' analoghe a quelle descritte nell'esempio 11, e venne poi fatta reagire con 6-(p?aminofenil)-5-metil-4.5-diidropiridazinone a dare il prodotto finale? In seguito a ricristallizzazione da dimetilformamide ed acqua si ottennero 410 mg del prodotto finale; p.f.260?C, o superiore.
I seguenti composti vennero ottenuti in modo analogo:
Esempio 14
Esempio 15
Esempio 16
Esempio 17
Esempio 18
-
Esempio 19
Esempio 20
Esempio 21
In 1 ml di acqua vennero disciolti 0,7 g di N ,N-dimetilglicina cloridrato. Questa soluzione venne miscelata con una soluzione consistente di 1,0 g di 6- (?-aminofenil)-5-metil-4,5-diidro-3(2H)-piridazino_ ne in 20 ml di dimetilformamide. A questa miscela si aggiunsero, sotto raffreddamento con ghiaccio, 1,2 g di dicicloesilcarbodiimide, e la reazione venne ef_ fettuata per 2 ore. La miscela di reazione venne la sciata a se' per 2 giorni in un luogo fresco e venne concentrata sotto pressione ridotta. Acqua venne aggiunta al residuo ed eventuale sostanza insolubile venne eliminata mediante filtrazione. Sodio idrogeno carbonato venne aggiunto al filtrato in modo da renderlo alcalino, per cui precipitarono cristalli che vennero poi ricristallizzati da metanolo-acqua, in m?do da ottenere 550 g del prodotto finale;
p.f .195-197?C.
Esempio 22
6-[4?.(G-nitro-a-carbobenzossi-L?arginil)-amminofenil]-5-metil-4 ,5-diidro-3(2H)-piridazinone
Il composto del titolo venne ottenuto facendo reagire la corrispondente G-nitro-cc-carbobenzossi-L-arginina con 6-(p-amminofenil)-5-metil?4,5-diidro?3 (2H)-piridazinone in modo analogo a quello descritto nell'Esempio 21. Polvere amorfa, spettri di assorbimento IR (pastiglie di KBr , cm<-1>): 1680, 1520, 1410, 1340, 1260, 1030 e 840.
Esempio 23
6-[4_ (N-Carbobenzossi-L-aspart)-aminofeni 1]-5-metil-4 ,5-diidro-3(2H)-piridazinone
In 10 ml di metanolo vennero disciolti 1,5 g del corrispondente derivato a carattere di ?-benzil estere. A questa soluzione si aggiunsero a temperatura ambiente 10 ml di soda caustica IN in modo da ot tenere idrolisi. La miscela venne trattata in modo usuale , per cui si ottennero 300 mi del prodotto finale; p.f. 177?C (con decomp.).
Esempio 24
6-[4- (N-carbobenzossi-L-asparaginil)-amminofenil]-5-metil-4 ,5-diidro-3(? )-piridazinone
In 0,8 ml di piridina, 1,4 ml di N-etilpiridina e 8 ml di cloroformio vennero disciolti 2,66 g di N-carbobenzossi-L-asparagina. A questa soluzione si aggiunse, goccia a goccia sotto raffreddamento a ?10?C , una soluzione di 1,2 g di cloruro pivalico in 2 ml di cloroformio. La miscela venne fatta reagire per 20 minuti a 0-10?c. Dopo raffreddamento della miscela nuovamente a -10?C , una soluzione di 2,03 g di 6-(p-amminofenil)-5-metil-4 ,5-diidro-3(2H)-piridazi none in 5 ml di dimetilformammide venne aggiunta alla miscela ed il tutto venne fatto reagire per 30 minuti a temperatura ambiente, ottenendosi 1,28 g del prodot_ to finale. Polvere amorfa, spettri di assorbimento IR (pastiglie di JCBr , cnT1): 3280, 1650, 1522, 1405, 1320 e 1258.
Esempio 25
6-[4- (N-carbobenzossi-L-prolii)-amminofenil]-5-metil-4,5-diidro-3 (2H)-piridazinone
Il composto del titolo verme ottenuto in modo analogo a quello descritto nell'Esempio 24.
Esempio 26
6-[4- (N-Carbobenzossi-L-metioni1)?amminofenil]-5-metil-4 ,5-diidro-3(2H)-piridazinone
Un estere attivo venne preparato a partire da N-carbobenzossi?L?metionina e trifluorofenolo e venne aggiunto ad una soluzione consistente di 1,0 g di 6- (p-amminofenil)-^-metil-4,5-diidro-3(2H)-pirida_ zinone in dimetilformammide? La miscela venne fatta reagire per 3 ore a 50-60?C e per altre 3 ore a 100?C. Il solvente venne rimosso mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo venne purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (solvente: benzene ed acido acetico in un rapporto pari a 10:3), per cui si ottennerp 1,1 g di una polvere amorfa* Spettri di assorbimento IR (pastiglie di KBr , cm-1): 1670, 1520, 1410, 1340, 1250, 1180 e 1040.
Esempio 27
6-[4- (D-fenilalanil)-amminofenil]-5-metil-4,5-diidro-3(2H)-piridazino ne
Il composto del titolo venne ottenuto sotto_ ponendo il composto ottenuto nell'esempio 14 a rea_ zione in modo analogo a quello descritto nell'Esempio 12. Punto di fusione: 192-197?C.
Esempio 28
6-[4_(L-alanil)-amminof enil]-5-metil-4 ?5-diidro-3(2H)-piridazinone
Il composto del titolo venne ottenuto sotto_ ponendo il composto ottenuto nell'Esempio 15 a reazione in modo analogo a quello descritto nell'Esempio 12; p.f. 222?223?C.
Esempio 29
6-[4- (3-acetiltio-2-metilpropanoilamiTiino)-fenil]-5?metil-4,5?diidro-3(2H)-piridazinone
Una miscela di 2,0 g di 6-(p?amminofenil-5-~ metil-4 ,5?diidro-3(2H)-piridazinone, 2,1 g di 3?acetil? tio-2-metil-propanoil cloruro, 0,92 g di piridina e 20 ml di benzene venne fatta reagire per 30 minuti sotto riflusso. Il solvente venne rimosso mediante distillazione sotto pressione ridotta e la miscela di reazione venne purificata mediante cromatografia su colonna di gel di silice (solvente: benzene, acido acetico e metanolo in un rapporto pari a 10:3:0,6), per cui si ottennero 2,25 9 del prodotto del titolo.
Spettri di assorbimento IR (pastiglie KBr, cnf1): 3280, 1680, 1620, 1540, 1360 e 960.
Esempio 30
6-[4- (3-mercapto~2-metilpropanoilammino)-fenil]-5-metil-4 , 5? diidro-3 (2H)-piridazinone
In 20 ml di metanolo acquoso vennero disciolti 1 ,0 g del composto ottenuto nell'Esempio 29? A questa soluzione si aggiunsero 10 ml di soluzione di soda caustica IN a temperatura ambiente in corrente di azoto , e la miscela venne fatta reagire per 3 ore.
La miscela venne poi resa acida mediante aggiunta di acido cloridrico 6N ed estratta con metilen cloruro. La fase in metilen cloruro venne essiccata sopra sodio solfato anidro ed il solvente venne rimosso per filtrazione. Benzene venne aggiunto al residuo per cristalliz_ zazione, ottenendosi 750 mg (resa: 85?3%) del prodotto finale; p.f.215-217?C (non corretto).
Spettri di assorbimento IR (pastiglie di KBr , cm<-1>): 3100, 2520, 1670, 1610, 1530 , 1340 e 1180.
Esempio 31
6-[4- (2-acetiltiopropanoilammino)-fenil]-5-metil-4 ,5-diidro-3 (2H)-piridazinone
A 20 ml di N ,N-dime tilformammide vennero aggiunti 0 , 54 g di acido tioacetico , 0 ,98 g di potassio carbonato anidro e quindi 2 ,0 g di 6-[4- (cx-bromopropionilammi_ no )-f enil]-5-metil-4 , 5-diidro-3 (2H )-piridazinone , e la miscela venne fatta reagire per 2 ore a temperatura ambiente. La miscela venne fatta ulteriormente reagire per 1 ora mediante aggiunta di 2 ml di acqua. Sostanze insolubili vennero rimosse dalla miscela mediante filtrazione ed il filtrato venne concentrato sotto pressione ridotta in modo da ottenere un prodotto finale grezzo che venne poi purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (solvente:benzene , acido acetico e metanolo in un rapporto pari a 10:3:0,6), per cui si ottennero 1,8 g del prodotto finale purificato. Polvere amorfa. Spettri di assorbimento IR (pastiglie di KBr, cm_1): 3275, 1680, 1540, 1350, 1040 e 840.
Esempio 32
6? [4? (2? mercaptopropanoilammino)-f enil]? 5? metil-4 ,5? diidro-3(2H)-piridazinone
In 20 ml di metanolo vennero disciolti 1,0 g del composto ottenuto nell'Esempio 31. A questa solu__ zione , vennero aggiunti, in una corrente di azoto, 10 ml di soluzione di soda caustica 1 N, e la miscela venne fatta reagire per SO minuti a temperatura ambiente. La miscela venne resa acida mediante aggiunta di acido cloridrico 6N , in modo da precipitare cri_ stalli, che vennero poi raccolti mediante filtrazione e lavati con metanolo, ottenendosi 750 mg del prodotto finale; p.f.236-237?C (non corretto).
Esempio 33
6-[4-(2-acetossipropanoil ambino)-?enil]-5-metil-4,5-diidro?3(2H)?piridazinone
In 45 ml di diclorometano vennero disciolti 2,0 g di acido a?acetossipropionico. A questa soluzione si aggiunsero 2,1 ml di trietilammina e la mi_ scela venne raffreddaia a -20?C. A questa miscela si aggiunsero goccia a goccia 1,95 ml di isobutil cloroformiato e la miscela venne fatta reagire per
30 minuti ad una temperatura compresa fra -10?C e -20?C. Alla miscela venne poi aggiunta una soluzione consistente di 3,0 g di 6- (p-amminofenil)-5-metil-4,5-diidro-3 (2H)-piridazinone in 20 ml di dimetilformammide, e la miscela venne fatta reagire per 90 minuti a temperatura ambiente. Dopo che il solvente fu rimosso mediante distillazione sotto pressione ridotta, acqua venne aggiunta al residuo ed il tutto venne estratto con diclorometano. Il solvente venne rimosso mediante distillazione ed il residuo venne purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (solvente: benzene, acido acetico, metan?lo,in un rapporto pari a 10:3:0,6), per cui si ottennero 2,7 g del prodotto finale .
Spettri di -assorbimento IR (pastiglie di KBr , cm<-1>): 1740, 1680, 1540, 1350, 1240, 1040 e 840.
Esempio 34
6-[4? (2-idrossipropanoilammino)-fenil]-5-metil-4?5? diidro-3(2H)-piridazinone
In 30 ml di metanolo vennero disciolti 1,0 g del composto ottenuto nell*Esempio 33. A questa soluzione si aggiunsero a temperatura ambiente 10 ml di soluzione di soda caustica IN, e la miscela venne fatta reagire per 2 ore. La miscela venne resa acida mediante aggiunta di acido cloridrico 6N e venne concentrata sotto pressione ridotta fino a minor volume, per cui precipito* e solidifico?, una sostan_ za oleosa, la quale venne poi raccolta mediante filtrazione e venne lavata con acqua, ottenendosi
700 mg del prodotto finale; p.f,224-233?C (non corretto).
E' sottinteso che i precedenti esempi rappresentativi possono essere variati entro l'ambito della presente descrizione, sia per quanto riguarda i reagenti che le condizioni di reazione, da parte di chi sia esperto nel campo,in modo da raggiungere praticamente i medesimi risultati.
Dal momento che numerose forme realizzative della presente invenzione, apparentemente assai diffe_ renti , possono essere attuate senza allontanarsi dallo spirito e dallo scopo di essa, resta inteso
Claims (17)
1. Derivati di 6? (4? acilamminof enil )-4 , 5-diidro-3 (2H)-piridazinoni di formula generale:
(I)
in cui R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo alchile inferiore ; R rappresenta un atomo di idro__ geno , oppure un gruppo alchile inferiore ; e A rappresents A , A o A , dove A e* un anello scelto dal gruppo consistente di un anello benzenico, un anello furanico, un anello tiofenico ed un anello piridinico , sul quale anello possono essere presenti da 1 a 3 sostituenti o atomi scelti fra amino-gruppi, nitro?gruppi, gruppi inferiore aleanoilamino, gruppi idrossile, gruppi inferiore alcanoilossile, gruppi solfammoile ed atoml di alogeno, A rappresenta un raggruppamento di formula:
in cui R sta per un atomo di idrogeno, un gruppo inferiore alchile, un gruppo fenil-inferiore alchile, un gruppo idrossifenil?inferiore alchile, un gruppo inferiore alchilmercapto-inferiore alchile, un gruppo benzilmercapto?inferiore alchile, un gruppo guanidino? inferiore alchile, un gruppo nitroguanidino-inferiore alchile, un gruppo indolil-inferiore cachile, un gruppo carbammoil-inferiore alchile , oppure un gruppo carbos _ si-inferiore alchile, R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alchile, R un atomo di idrogeno, un gruppo inferiore alchile, un gruppo inferiore alcanoile, un gruppo benzoile o un gruppo benzilossicarbonile , e R3 ed R4 possono essere combinati in modo da formare un raggruppamento di formula:
che forma un anello assieme al membro facente da
3 4 3
ponte esistente fra R ed R , e A e* un
raggruppamento di formula
in cui R , R , R ciascuno sta per un atomo di
idrogeno o un gruppo alchile inferiore, B rappresenta un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo,
R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alcanoile , ed n sta per zero (o) oppure 1,
come pure relativi sali di addizione con acido fisiologicamente accettabili,
2. Derivati di 6- (4?acilamminofenil)-4,5-diidro-3 (2H)-piridazinoni secondo la rivendicazione 1, carat terizzati dal fatto che presentano la formula gene_
rale:
(la)
m cui R , R , A hanno gli stessi significati
in precedenza forniti?
3. Derivati di 6-(4?acilamminofenil)-4,5-diidro-3(2H)-piridazinoni secondo la rivendicazione 1, carat_ terizzati dal fatto che presentano la formula genera_
le:
(Ib)
2
in cui A ha il medesimo significato in precedenza fornito e R10 e* un gruppo alchile inferiore,
4. Derivati di 6-(4-acilamminofenil)~4 , 5-diidro-3(2H)-piridazinoni di formula generale:
de)
in cui R , R , A hanno gli stessi significati in precedenza forniti.
7. Derivati di 6-(4-acilamminofenil)-4,5-diidro-3(2H)-piridazinoni secondo la rivendicazione 4, ca_ ratterizzati dal fatto che vengono scelti dal gruppo consistente di:
8. Processo per la preparazione di derivati di 6-(4-acilamminofenil)-4,5-diidro-3 (2H)-piridazinoni di formula generale:
(la)
in cui R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo alchile inferiore, R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo alchile inferiore, e rappresenta un anello scelto dal gruppo consistente di un anello benzenico, un anello furanico, un anello tiofenico ed un anello piridinico, sul quale anello possono essere presenti da 1 a 5 sostituenti o atomi scelti fra amino-gruppi, nitro-gruppi, gruppi inferiore alcanoilamino, gruppi idrossile, gruppi inferiore alcanoilossi, gruppi solfatmnoile ed atoml di alogeno, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un 6-(4-aminofenil)-4,5-diidro-3(2H)-piridazinone di formu_ la generale:
(II)
in cui R ed R presentano gli stessi significati in precedenza forniti, con un acido carhossilico di formula generale:
(III)
in cui A<1 >presenta lo stesso significato in precedenza fornito,
od un suo derivato a funzionalit? reattiva.
9. Processo secondo la rivendicazione 8, carat terizzato dal fatto che il derivato a funzionalit? reattiva si presenta sotto forma di un alogenuro acilico, un' anidride ac ilio a, un'anidrice acilica mista oppure un estere attivo.
10. Processo secondo la rivendicazione 8, carat terizzato dal fatto che la redazione viene condotta in presenza di un solvente, se necessario, con l'ausilio di un agente atto a legare acidi.
11. Processo secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che il solvente e* un idrocarburo aromatico, un idrocarburo clorurato, un etere una dialchilformamide oppure un dialchilsolfossido.
12. Processo per la preparazione di derivati di 6-(4-ac ilamminofenil)-4,5-diidro-3 (2H)-piridazinoni di formula generale:
(Ib)
in cui R rappresenta un gruppo alchile inferiore e A rappresenta un raggruppamento di formula:
dove R sta per un atomo di idrogeno, un gruppo alchile inferiore, un gruppo fenil- inferiore alchile, un gruppo idrossifenil-inferiore alchile, un gruppo inferiore alchilmercapto-inferiore alchile, un gruppo benzilmercapto- inferiore alchile, un gruppo guanidinoinferiore alchile, un gruppo nitroguanidino-inferiore alchile, un gruppo indolil-inferiore alchile, un gruppo carbanmoil-inferiore alchile oppure un gruppo carbossi-inferiore alchile, R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alchile, R
sta per un atomo di idrogeno, un gruppo inferiore alchile, un gruppo inferiore alcanoile, un gruppo benzoile, oppure un gruppo benzilossi-carbonile, e R<3 >ed R<4 >possono essere combinati per formare un raggruppamento di formula
che forma un anello assieme al membro formante ponte.
esistente fra R<3>?ed R<4 >,
come pure relativi sali di addizione con acido fisiologicamente accettabili,
caratterizzato dal fatto che si fa reagire un 5-alchil-6-(4-anminofenil)-4,5-diidro-3(2H)-piridazinone di formula generale:
(IV)
in cui R presenta lo stesso significato sopra fornito, con un aminoacido di formula generale:
A _ COOH (V)
in cui A presenta lo stesso significato in precedenza fornito,
oppure un suo derivato a funzionalit? reattiva.
13. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il derivato a funziona__ lit? reattiva si presenta sotto forma di un alogenuro acilito, un?anidride acilica, un?anidride acilica mista, oppure un estere attivo.
14. Processo secodo la rivendicazione 12, carat__ terizzato dal fatto che 1*aminoacido od un suo deri__ vato a funzionalit? reattiva viene impiegato in for_ ma otticamente attiva.
15. Processo per la preparazione di derivati di 6-(4-acilamminofenil )-4,5-diidro-3(2H)-piridazinoni di formula generale:
(lc)
in cui sta per un atomo di idrogeno od un gruppo alchile inferiore, R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile inferiore, e A rappresenta un raggruppamento di formula:
in cui R , R , R rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile inferiore, B ef un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo, R sta per un atomo di idrogeno od un gruppo inferiore alc.anoile, ed n sta per zero (0) od l, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un
6-(4-amminof enil)~4,5-diidro-3(2H)_piridazinone di formula generale:
(II)
in cui R<1 >ed R<2 >hanno gli stesai significati in precedenza forniti, con un agente di acilazione di formula generale:
(VI')
in cui R , R , R hanno gli stessi significati in precedenza fom iti, Y sta per un raggruppamento
-B-R<11 >o -X dove B rappresenta un atomo di ossigeno o un atomo di zolfo, R e' un gruppo inferiore alcanoi le, n sta per 0 oppure 1, e Z? sta per OH, un atomo di cloro o di bromo, un raggruppamento di formula:
in cui R R , R , R , Y ed n hanno gli stessi significati in precedenza forniti, oppure un raggruppamento di formula:
in cui R<10 >e' un gruppo alchile inferiore,
in un appropriato solvente, se necessario, in presenza di una base, e se s? ottiene un composto intermedio di formula generale :
(VII)
in cui R , R , R , X ed n hanno gli stessi signifi_ cati in precedenza forniti e Z' e' OH, un atomo di cloro o di bromo, un raggruppamento di formula :
in cui R , R , R , X ed n hanno gli stessi significati in precedenza forniti, od un raggruppamento di formula:
in cui R ha lo stesso significato in precedenza fornito,
si fa reagire il composto intermedio di formula gene rale (VII) con un composto di formula generale:
(IX) in cui B ha lo stesso significato in precedenza for_ nito e R" e' un gruppo inferiore alcanoile,
e, se necessario, si sottopone a idrolisi ilrisultan te composto di formula generale:
(lc')
in cui R<1>, R<2>, <6 >, R<7 >, R8, R<11 >B ed n hanno gli stessi significati in precedenza fom iti, con un
alcali in modo da convertire R11 nella formula gene_ rale (le') ad H.
16. Processo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che l?agente di acilazione di formula generale (VI*) dove Z" ef CH
viene impiegato sotto forma di un estere attivo.
17. Processo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che il solvente impiegato nell*acilazione e' un idrocarburo, un idrocarburo clorurato, un etere, una dialchilformammide od un dialchilsolf ossido.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56209937A JPS58113179A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ピリダジノン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224997A0 IT8224997A0 (it) | 1982-12-27 |
| IT8224997A1 true IT8224997A1 (it) | 1984-06-27 |
| IT1153918B IT1153918B (it) | 1987-01-21 |
Family
ID=16581124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24997/82A IT1153918B (it) | 1981-12-28 | 1982-12-27 | Derivati del piridazinone e processi per preparare gli stessi |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58113179A (it) |
| IT (1) | IT1153918B (it) |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP56209937A patent/JPS58113179A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-27 IT IT24997/82A patent/IT1153918B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58113179A (ja) | 1983-07-05 |
| JPH0353303B2 (it) | 1991-08-14 |
| IT8224997A0 (it) | 1982-12-27 |
| IT1153918B (it) | 1987-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113121530B (zh) | 作为krasg12c突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物 | |
| US4678783A (en) | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds | |
| ES2223470T3 (es) | Acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-(1,4)-benzodiazepina-3-hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. | |
| JPH07505874A (ja) | Ｈｌｅ阻害活性を有するラクタムペプチド | |
| EP0187371A2 (en) | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds | |
| JP2001512139A (ja) | Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物 | |
| TWI432423B (zh) | ３－二取代吲哚－２－酮衍生物，其製備及其治療用途 | |
| JPH07505873A (ja) | Ｈｌｅ阻害活性を有するラクタムジペプチド | |
| KR100622709B1 (ko) | 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제 | |
| EP3190111B1 (en) | Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives | |
| EP0107735B1 (en) | Novel pyridazinone derivatives | |
| PT2240487E (pt) | Triazolopiridazinas como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos | |
| JP2002529447A (ja) | Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド | |
| CN115353508B (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
| IL282425B2 (en) | New pyridazines | |
| JP2001521927A (ja) | アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| IT8224997A1 (it) | Derivati del piridazinone e processi per preparare gli stessi | |
| WO2025051180A1 (zh) | 内酰胺类衍生物及其应用 | |
| TW407155B (en) | Novel piperazine derivatives having GPIIb/IIIa antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1847536A1 (en) | Synthesis and uses of pyroglutamic acid derivatives | |
| JPH09500113A (ja) | エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 | |
| WO2022095965A1 (zh) | 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用 | |
| WO2020098658A1 (zh) | 20位取代的喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO1996011180A1 (en) | η-DIKETONE COMPOUND HAVING PLATELET AGGREGATION INHIBITING EFFECT | |
| WO2003104240A1 (ja) | 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体 |