JPH07505873A - Ｈｌｅ阻害活性を有するラクタムジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ＨＬ　Ｅ阻害活性を有するラクタムジペプチド本発明は、ヒト好中球エラスター ゼ（ＨＮ　Ｅ　）としても知られるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害物 質である一定の複素環式化合物、特に一定の１＝ピリジルアセトアミド化合物に 関し、そのような阻害が望まれるときはいつでも、例えば、薬学、診断及び関連 する研究における及びＨＬＥが関係する哺乳動物の疾患の治療における探索ツー ルに有用なものである。例えば、ＨＬＥは、急性呼吸困難症候群（八ＲＤＳ）　 、リウマチ様動脈炎、アテローム硬化症、肺気腫、及び慢性気管炎と膵嚢胞性線 維症の如き増加した又は異常な気道分泌によって特徴付けられる気道炎症性疾患 を含むその他の炎症性疾患の病因に関係している。また、ＨＬ　Ｅは、好中球が 関与又は関係する一定の血管性疾患及び関連する障害（及びそれらの治療）、例 えば、急性非リンパ性白血病に伴う出血、並びに、例えば、アンギーナ及び梗塞 の如き冠状動脈疾患に伴う心筋虚血及び関連する障害ニー過性脳虚血発作及び卒 中の如き脳血管虚血１間欠性波行及び重症四肢虚血の如き末梢閉塞性血管疾患： 静脈高血圧、拡張蛇行静脈及び静脈潰瘍の如き静脈機能不全症に伴う再濯′Ｉｉ Ｌ傷害、並びに再建血管手術、血栓症及び血管形成術に伴うものの如き損なわれ た再潅流状態に関連している。本発明は、これら複素環式化合物の合成に有用な 中間体、これら複素環式化合物の製造方法、かかる複素環式化合物を含有する医 薬組成物及びそれらを用いる方法にも関する。 ＩＣ＋アメリカズ社（ＩｃＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ　Ｉｎｃ、）　（現ゼネカ社（ Ｚｅｎｅｃａ　Ｉｎｃ、））に譲渡された１９９０年３月２０日の米国特許第４ ，９１０．１９０号には、ＨＬＥ阻害物質である一連のペプチドイルトリフルオ ロメタン誘導体が開示されている。ここに開示するのは、一連の置換２−（２− オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−［：１．３．３−トリフル オロ−１−（低級アルキル）−２−オキソプロピル］アセトアミド誘導体である 。これらは、意外にもＩ−Ｉ　Ｌ　Ｅに対する阻害特性を有し、本発明の基礎を 提供するものである。 本発明によれば、式■　（ローマ数字を付記した他の式と共に実施例の後に示さ れている式）の化合物である本発明のコンパウンド又は、酸性若しくは塩基性で ある式■の化合物については、薬学的に許容できるその塩が提供される。 式中： Ｒａは、（１〜５Ｃ）アルキルであり：Ｒは、２．２．２−トリフルオロエトキ シカルボニル又は２．２．２−）リフルオロエチルアミノカルボニルであるか： 又は Ｒは、ＤＷ−が−緒になってヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、 ２．２．２−トリフルオロエチルアミノ、３．３．３−１−リフルオロプロピル 、２．２．２−トリフルオロエチル又はトリフルオロメチルである式Ｄｗｓｏｔ −のスルホニル基であるか：又は Ｗが直接結合、イミノ、カルボニルイミノ、オキシカルボニルイミノ又はイミノ カルボニルイミノであり、そして Ｄが以下に定義する通りであるか、又はＲは、以下に定義する基Ｇである：即ち 基り又はＧは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜３Ｃ） アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（１〜３Ｃ）−アルキルであって 、ピリドンの３−アミノ窒素に結合していないＧのアルキル炭素は１つのオキソ 基を有していてもよく、アリール又はヘテロアリール部分はｌ又は２以上のハロ ゲン、ニトロ、メチル又はトリフルオロメチル基を有していてもよく、更に基り 又はＧは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ＣＯＯＲａ、ＣＨ ，ＣＯＯＲａ、Ｃ０ＮＲｂＲｃＳＣ４１，Ｃ０ＮＲｂＲｃ、Ｃｏｏ　（ＣＨ＊） ＊ＮＲｅＲｆ、シアノ、ＳＯ，Ｒ’　５ＣＯＮＲｄＳＯ，Ｒ’　５ＮＲｅＲｆ、 ＮＲｇＣＨＯＳＮＲｇＣＯＲ”　、ＮＲｇＣＯＯＲ”　、ＮＲｈＣＱＮＲｉ　Ｒ ｊ、ＮＲｋＳＯ，Ｒ”　、ＳＯ！ＮＲＩＲｍ、３口、ＮＲｎＣＯＲ’及びＰ　（ ０）（ＯＲａ）２からなる群から選ばれるｌ又は２以上の置換基を有していても よい：ここで、Ｑは酸素又は硫黄であり： Ｒａ＝Ｒ口は、独立に、水素、ベンジル又は低級アルキルであるか；又は、独立 に、基ＮＲｂＲｃ、ＮＲｃＲｆ、ＮＲｉＲｊ又はＮＲＩＲｍが、４位に低級アル キル置換基を有していてもよい１−ピロリノニル、ピペリジノ、モルホリノ又は ｌ−ピペラジニルからなる群から選ばれる環基であるか、又は、独立に、基ＮＲ ｅＲｆか、２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサノリジン−２ −オン−３−イル、２−ベンゾキサシリノン−３−イル、フタルイミド及びｃｉ ｓ−ヘキサヒトロブタルイミドからなる群から選ばれる環基である：そしてＲ１ −Ｒ４は、独立に、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ） シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、アリール又はヘテロア リールは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキン、ハロゲノ又はトリフル オロメチルからなる群から選ばれるｌ又は２以上の置換基を有していてもよく： Ｒ１とＲ−それぞれは、独立に、水素又は低級アルキルであるか；又はＲｓとＲ ’の一方が水素又はメチルでＲ５とＲａの他方か式ＢＹ−の基である、ここで Ｂが、Ｄ又はＧ又はそのアリール若しくはヘテロアリール部分について定義され た置換基を独立に１又は２以上有していてもよいアリール若しくはヘテロアリー ルであり： Ｙか、直接結合、メチレン、エチレン又はｔ　ｒａｎｓ−ビニレンである。 但し、環状ケタールの一部として又は窒素かカルボニル基を有する場合を除いて は、どの脂肪族炭素も１を越える窒素又は酸素と結合することはない。 この明細書では、他に断らない限り次の定義が用いられる：ハロゲノは、フルオ ロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖及び分 枝鎖のいずれをも表すが“プロピル”の如き個々の基への言及は直鎖（ノルマル ）基のみを包含するものとし“イソプロピル゛の如き分枝鎖異性体はその都度特 定して言及するものとする。低級アルキル及び低級アルコキシは、１〜約４の炭 素原子を含有する基のことをいう。低級アシルオキシは、１〜約５の炭素原子を 含有する基のことをいう。アリールは、フェニル基又は少なくとも１つの環が芳 香族である約９〜ｌＯの環員原子を有する〇−縮合二環式炭素環基を表す。ヘテ ロアリールは、炭素と、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれる４のへテロ 原子のうちの１とからなる５又は６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭 素を介して結合した基、並びにそれから誘導された約８〜ＩＯの環員原子のＯ− 縮合二環式復素環の基、特にベンズ誘導体又はプロペニレン、トリメチレン又は テトラメチレンニ価基をそれに縮合させることにより誘導される誘導体、並びに その安定なＮ−オキシドを包含する。 式■の＊”により示されるキラル中心における不斉置換炭素原子のため鎖式Ｉの 化合物は、光学活性体及びラセミ体で存在しても単離されてもよ（１ことが分か るであろう。式Ｉの化合物か更なるキラル要素を含有する場合は、そのような式 Ｉの化合物はジアステレオマー混合物の形で又は単一のジアステレオマーとして 存在しても単離されてもよい。本発明は、ジアステレオマーの混合物として、並 びに個々のノアステレオマ−の形で式Ｉの化合物を包含するものであり、そして 本発明は、エナンチオマーの混合物として、並びに個々のエナンチオマーの形で 式Ｉの化合物を包含するものと理解されるべきである。Ｒｏがイソプロピルであ るときは、式■の化合物はアラニルトリフルオロメタン誘導体と見ることができ る。一般に、“＊°により示されるキラル中心で（Ｓ）−配置を有するし一アラ ニル配置に対応する式Ｉの化合物が好ましい。従って、例えば、少なくとも９５ ％、９８％又は９９％エナンチオマー過剰（ｅ　ｅ）の（Ｓ）一体を含有すると して特徴付けられる形の式■の化合物を用いるのが好ましいとｔｌえる。し力１ しなか軟式Ｉの“＊゛により示されるキラル中心のエピマー化が簡単番二進行す ることによる（Ｓ）−異性体と（Ｒ）−異性体の相互変換のために、式１の化合 物を式■の“＊２により示されるキラル中心における（Ｓ）−及び（Ｒ）−異性 体の混合物として用いるのが好ましいといえる。 当業者により理解されるであろうが、式■のトリフルオロメチルケトン

【ま溶媒 和物、特に水和物として存在することができる；そしてそのような式ｌの化合物 の溶媒和物は、本発明により包含される。 式Ｉの化合物は多形現象を示してもよい。この化合物は、上に挙げたケトン溶媒 和物の他の溶媒和物を形成してもよい。化合物はｌを越える互変異性体で存在し てもよい。従って、本発明は、ＨＬＥに対する阻害特性を有するあらゆるラセミ 体又は光学活性体、あらゆる多形現象体、あらゆる互変異性体又（よあらゆる溶 媒和物、又はそれらのあらゆる混合物を包含するものと理解されるべきであり、 光学活性体の調製の仕方（例えば、ラセミ体の分割によるか又番ま光学活性な出 発原料からの合成によるもの）及び以下に説明する標準試験にょるＨＬＥに対す る阻害特性の測定の仕方は当該技術分野において周知である。 基Ｒ＠、　Ｒ，Ｒ’及びＲ“が、式１の“＊“により示されるキラル中心よりも 多く更にキラル要素を含有しないばかりかこの分子内に導入もしないのが好まし い。 説明のためだけに基、置換基及び範囲についての特定的な意義を以下に掲げるが 、それらは他に定義される意義又は基及び置換基について定義される範囲外の意 義を排除するものではない。 Ｒａについての特定的な意義は、エチル又はイソプロピルである。 ＤＷ−についての特定的な意義は、それらが−緒になって、アミノ、２，２．２ −トリフルオロエチルアミノ又は２．２．２−）リフルオロエチルである。 Ｗについての特定的な意義は、直接結合又はイミノである。 Ｇについての特定的な意義は、Ｇ又はその一部について上に定義したｌ又は２以 上の置換基を有してもよい（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（ｌ〜Ｃ）アルキル 又はヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキルである。 （１〜６Ｃ）アルキルの特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、ｌ−エ チルプロピル、ヘキシル又は４−メチルペンチルである。（３〜６Ｃ）シクロア ルキルの特定的な意義は、シクロブロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル である。（３〜６Ｃ）クロロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（ｌ〜 ３Ｃ）アルキル又はヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルの（１〜３Ｃ）アルキ ル部分についての特定的な意義は、メチレン、エチレン又はトリメチレンである 。アリールについての特定的な意義は、フェニル、インデニル又はナフチルであ る。ヘテロアリールについての特定的な意義は、フリル、イミダゾリル、テトラ ゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チェニル、ピリミジニル（又はそ のＮ−オキシド）、インドリル又はキノリニル（又はそのＮ−オキシド）である 。低級アルキルについての特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。低級アシルオキシについて の特定的な意義はアセトキシである。低級アルコキシについての特定的な意義は 、メトキノ、エトキン、プロポキノ、イソプロポキン又はｔ−ブトキシである。 ハロゲノについての特定的な意義は、ブロモ、クロロ又はフルオロである。 ＣＯＯＲａについての特定的な意義は、カルボキン又はメトキシカルボニルであ る。ＮＲｇＣＨＯについての特定的な意義は、ホルミルアミノである。ＮＲｇＣ ＯＲ”についての特定的な意義は、アセチルアミノ又はトリフルオロアセチルア ミノである。Ｃ０ＮＲｄＳＯ，Ｒ’　についての特定的な意義は、Ｎ−フェニル スルホニルカルバモイル又はＮ−（４−クロロフェニルスルボニル）カルバモイ ルである。 Ｒｏについてのより特定的な意義は、イソプロピルである。Ｄについてのより特 定的な意義は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキ シル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、チェニル、５−テトラゾリ ル、チアゾリル、キノリニル、ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチ ル、２−（ピリジル）エチル、２−（チェニル）エチル又は２−（チアゾリル） エチルであって、フェニル又はヘテロアリール基はｌ又は２のハロゲノ又はメチ ル基を有してもよく、更に基りは、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、アセ トキシ、ピバロイルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ カルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｎ−メチルスル ホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（４−クロロ フェニルスルホニル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノ、アミノ、ジメチ ルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、アセチルアミノ、トリフルオ ロアセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニル、スルファモイル、ジメチルホ スホリル又はジエチルホスホリルから選ばれる置換基を有してもよい。Ｇについ てのより特定的な意義は、メチル、エチル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、 ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチル、又は２−（ピリジル）エチ ルであって、アルキル炭素は１つのオキソを有してもよく、フェニル又はヘテロ アリール基はｌ又は２のハロゲノ又はメチル基を有してもよく、更に基Ｇは、ヒ ドロキシ、メトキシ、アセトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ピ リジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、アミノ、ツメチルアミノ、アセ チルアミノ、ニコチノイルアミノ、又はトリフルオロアセチルアミノから選ばれ る置換基を有してもよい。 Ｒについての特定的な意義は、例えば、スルホ、アミノスルホニル、ジメチルア ミノスルホニル、２．２．２−）リフルオロエチルアミノスルホニル、２．２． ２−トリフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルス ルホニル（メトキシカルボニル、カルボキン又はエチルスルホニル置換基を有し ていてもよい）、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブ チルスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ＬｅｒＬ−ブチルアミノスルホニル 、シクロヘキシルアミノスルホニル、フェニルスルホニル（そのフェニルは、ク ロロ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、メトキ シ、カルボキン、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイル、又はメ チルスルホニルアミノ置換基を３−又は４−位に有してもよい）、アニリノ、ピ リジルスルホニル、キノリニルスルホニル、ベンジルスルホニル（そのフェニル 環は、ニトロ又はアミノ置換基を３−又は４−位にをしてもよい）、ピリジルメ チルスルホニル、２−（ピリジル）エチルスルホニル又はベンジルアミノスルホ ニルである。 式Ｉの化合物の１つの特定的なグループは、ＲｏとＲが上に定義した意義のいず れかを有し、Ｒａが水素でＲ６が水素であるグループである。 式■の化合物の他の特定的なグループは、Ｒ９とＲが上に定義した意義のいずれ かを有し、Ｒ３かベンジルであって、そのフェニル環が３−フルオロ、４−フル オロ、４−トリフルオロメチル、４−メトキシカルボニル、３−アセトキン、３ −ヒドロキシ、３−ピバロイルオキシ、４−ヒドロキシ、４−ビバロイルオキシ 、３−トリフルオロアセチルアミノ又は３−アミン置換基を有してもよいベンジ ルであり、Ｒａか水素であるグループである。 式■の化合物の更に特定的なグループは、ＲｏとＲが上に定義した意義のいずれ かを有し、Ｒ５か水素であり、Ｒ“か２−フリル、２−チェニル、３−ピリジル 、又はｌ若しくは２のハロゲノ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、メ トキシ、１ｅ「【−ブトキシ、メトキンカルボニル又はカルボキシ置換基を有し てもよいフェニルであるグループであり：より特定的にはＲａがフェニル、４− フルオロフェニル又は２−チェニルであるグループである。 式■の具体的な化合物は、添付の実施例に記載されている。これらのうち、特に 興味深い化合物には、それらの薬学的に許容できる塩を伴うが、実施例２１．４ ５．４６及び５７に記載する化合物が含まれる。 式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できるカチオンを付 与する塩基で調製された塩であり、アルカリ金属（特にリチウム、ナトリウム及 びカリウム）塩、アルカリ土類金属（特にカルシウム及びマグネシウム）塩、ア ルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びにトリエチルアミン、モルホリン、ピペ リジン及びトリエタノールアミンの如き適当な有機塩基から調製された塩が含ま れる。式■の塩基性化合物の薬学的に許容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸又 はリン酸の如き強酸を含む薬学的に許容できるアニオンを供給する酸で調製され た酸付加塩が含まれる。 式Ｉの化合物は、構造的に類似した複素環及びペプチド性化合物を製造するため の化学技術分野で知られた方法を含む方法によって製造することができる。上で 定義した式Ｉの化合物の製造のための方法及び中間体は、本発明の更なる特徴を 提供するものであって、次の操作により説明される。ここで、一般的な基の意味 は上に定義した通りである： （Ａ）式１■の対応するアルコールを酸化する。酸化前のピリドン３−アミノ置 換基の保護及び酸化後のその保護基の除去は、そのアミノ基が採用する酸化条件 に安定でない場合は必要であるか又は好ましいことが認識されるであろう。過剰 のジメチルスルホキシドと水溶性カルボジイミドを触媒としてのジクロロ酢酸と 共にトルエンの如き不活性溶媒中で室温辺りで、例えば、実施例１に記載するよ うにして用いるのが便利な方法であり得る。他の有用な方法には、アルカリ性過 マンガン酸カリウム水溶液の使用：塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及び ３級アミンの使用；無水酢酸及びジメチルスルホキシドの使用；塩化メチレン中 での二酸化クロム・ピリジン錯体の使用：及びパーヨーシナン（ｐｅｒｉｏｄｉ ｎａｎｅ）の如き超多価ヨード試薬の使用、例えば、塩化メチレン中でのトリフ ルオロ酢酸との１．１．１−トリアセトキシ−２，１−ベンゾキシドール（ｂｅ ｎｘｏｘｉｄｏｌ）　−３（３Ｈ）−オンの使用が含まれる。 （Ｂ）アリール又はヘテロアリール基上にヒドロキシ置換基を有する式■の化合 物については、アリール又はヘテロアリール基上に低級アルコキシ又は低級アシ ルオキシ基換基を有する式■の対応する化合物のアルキルエーテル又はアシルオ キシエステルを切断する。便利な方法には、例えば、アルキルエーテルについて の三臭化ホウ素を用いるメトキン基の切断及びトリフルオロ酢酸を用いるし一ブ トキシ基の切断が含まれ、アシルオキシ基の酸性又はアルカリ性加水分解が含ま れる。 （Ｃ）Ｒか２．２．２−トリフルオロエトキシカルボニル又は２．２．２−トリ フルオロエチルアミノカルボニルである式Ｉの化合物については、式■の対応す るアミンをクロルギ酸２．２．２−１−リフルオロエチル又は２．２．２−トリ フルオロエチル・イソシアネートでアシル化する。このアシル化は、塩化メチレ ン、テトラヒドロフラン又はトルエンの如き不活性溶媒又は希釈剤中で、周囲温 度辺りで、クロルギ酸エステルを用いる場合は、酸受容体として、例えば、トリ エチルアミン若しくはピリジンの如き有機塩基又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸 カリウムの如き無機塩を用いてうまい具合に行われる。イソシアネートを用いる 場合は、例えば、塩化第一銅の如き触媒を用いるのが好ましいといえる。 （Ｄ）Ｒが式Ｄ　Ｗ　Ｓ　Ｏｖ−のスルホニル基である式Ｉの化合物については 、式Ｖの対応するアミンを式ＤＷＳＯ，ＯＨの対応するスルホン酸、又は酸ハラ イド、特に式ＤＷＳＯ，ＣＩの塩化スルホニル（又はスルファモイル）の如きそ の活性化誘導体でスルホニル化する。このスルホニル化は、塩化メチレン、テト ラヒドロフラン又はトルエンの如き不活性溶媒又は希釈剤中で、周囲温度辺りで 、酸受容体として、例えば、トリエチルアミン若しくはピリジンの如き有機塩基 又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの如き無機塩を用いてうまい具合に行 われる。塩化スルホニルか市販されていない場合は、常法により得ることができ る。 （Ｅ）Ｒが基Ｇである式Ｉの化合物については、式（、−Ｘ　（Ｘは、例えば、 ハロゲノ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ又は ジアゾニウムの如き通常の脱離基である）の対応する化合物の基Ｘを式Ｖの対応 するアミンで、随意に通常の触媒を用いて置換する。 （Ｆ）Ｒａが水素である式ＣＯＯＲａの基（カルボキシ基）を有する式■の化合 物については、うまい具合に除去される酸保護基で調製された対応するエステル 、例えば、Ｒａか水素ではない式Ｉの対応する化合物のエステル基を分解する。 この分解は、有機化学において周知である種々の操作のいずれか、例えば、水酸 化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いる塩基性加水分解を用いて、又はベンジ ルエーテルの水素化分解により行うことかできる。 （Ｇ）通常の窒素保護基を有する対応する化合物の窒素保護基を常法を用いて除 去し、アミノＮ−Ｈ残基を含有する式Ｉの対応する化合物を得る。特にＲがＧで ある式Ｉの化合物については、式ｖｂの対応する化合物から賦活／保護基Ｒｘを 除去する。Ｒｘは、例えば、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチ ルの如き、置換反応に対して１級アミノ基を保護及び活性化する基である。常法 には、例えば、水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去、強酸での 処理、例えば、塩化メチレンの如き不活性溶媒中でのトリフルオロメタンスルホ ン酸での処理によるベンジルオキシカルボニル又はＬｅｒＬ−ブトキシカルボニ ル基の除去、又はトリフルオロアセチル基の塩基性加水分解が含まれる。 （Ｈ）式ＣＯＯＲａ、ＣＨ，ＣＯＯＲａ、Ｃ０ＮＲｂＲｃ、ＣＨ，Ｃ０ＮＲｂＲ ｃ。 Ｃｏｏ　（Ｃ１ｌｔ）ｔＮＲｅ　Ｒｆ又はＣ０ＮＲｄＳＯ，Ｒ’の部分を有する 式！の化合物については、式ＨＯＲａ、ＨＮＲｂＲｃ％ＨＯ（ＣＩ＋、）ｙＮＲ ｅＲｆ又はＨＮＲｄＳＯ，Ｒ’の対応する化合物を、Ｒａが水素である弐ＣＯＯ Ｒａの部分を有する式【の対応する酸又はその活性化誘導体でアシル化する。 （１）低級アシルオキシ基又は式Ｎ　Ｒｇ　ＣＨＯｌＮＲｇＣＯＲ”　、ＮＲｇ ＣＯＯＲ’　、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ又はＮＲｋＳＯ□Ｒ３の基を有する式Ｉの 化合物については、水酸基又は式ＮＨＲｇ、ＮＨＲｈ若しくはＮＨＲｋのアミノ 基（即ち、式ＮＲｅＲｆのアミノ基のＲｅが水素でＲｆがＲｇ、Ｒｈ又はＲｋで あるアミノ基）を有する式Ｉの対応する化合物を、式ＨＯＣＨＯ，ＨＯＣＯＲ” 　、ＨＯＣＯＯＲ”　、ＨＯＣＱＮＲｉ　Ｒｊ　（イソシアネート又はイソチオ シアネートを含む）又はＨＯＳＯ，Ｒ”でそれぞれ常法を用いてアシル化又はス ルホニル化する。 （Ｊ）へテロアリールＮ−オキシド基を有する式■の化合物については、ヘテロ アリール基を有する式Ｉの対応する化合物を通常の酸化剤、例えば、ジオキシラ ンを用いてアセトン中で酸化する。 （Ｋ）１級アミノ基を打する式■の化合物については、ニトロ基を有する対応す る化合物を、例えば、パラジウム触媒での水素化又は塩化錫（Ｉ＋）での還元の 如き通常の還元法を用いて還元する。 その後、上のいずれかの操作について、式■の酸性又は塩基性化合物の藁学的に 許容できる塩が必要である場合は、それは、式■のかかる化合物の酸又は塩基型 を生理的に許容できる対イオンを付与する塩基又は酸と反応させるか又は他の通 常の操作により得ることができる。 市販されていない場合には、上の操作に必要な出発原料は、複素環化学及びペプ チド化学の標準技術、構造的に類似の既知化合物の合成法に類似の技術及び上記 操作又は実施例に記載する操作に類似の技術から選ばれる操作により作ることか できる。−貫性及び明瞭性のために、ここに示す化合物は、互変異性体である２ −ヒドロキシピリジンというよりむしろ２−ピリドンとして表現する。 当業者には明らかであろうか、出発原料の調製には種々の順序を利用することが できる。利用可能なルートのうちの１つによれば、鍵となる中間体である式ＩＩ ＋のピリド−２−オン−３−カルボン酸はスキーム■（他のスキームと共に実施 例の後に示されている）に示すようにして及び実施例に記載するようにして調製 することかできる。このスキームにおいて、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル 基を表す。 一般に、形式的な意味では、式Ｒ’　Ｃ１ｈＣＯＲ“のケトンをホルミル化して から、シアノアセトアミドで環化して式ＩＶのピリド−２−オン−３−カルボニ トリルを得る。実施例１７パートＣに示すように、（環化法Ａ）このケトンをア セトニトリル中でジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールでホルミル化し、 次いでジメチルホルムアミド中でナトリウムメトキシドを用いてシアノアセトア ミドで環化してもよい。また別に、（環化法Ｂ）このケトンをテトラヒドロフラ ン又はエーテル中でナトリウムメトキッドとギ酸エチルを用いてホルミル化し、 溶媒を蒸留し、得られた塩を水に溶解し、ｐＨ９まで酢酸を加え、そしてシアノ アセトアミドと９０℃で加熱して環化を行ってもよい。更なる変法として、（環 化法Ｃ）ナトリウムメトキッドとギ酸エチルでのホルミル化後に溶媒を留去して 得られた塩を、酢酸ピペリノンを触媒として水溶液を加熱することによってシア ノアセトアミドで環化してもよい。環化反応から１種を越える生成物か生じ得る 場合は、環化（及びホルミル化）法を選ぶことによって生成物の選択性をコント ロールすることができる。例えば、環化法Ａによりフェニルアセトノを環化する と、６−メチル−５−フェニルピリド−２−オン−３−カルボニトリルが得られ る：しかし、環化法Ｃによりフェニルアセトンを環化すると、６−ベンジルピリ ド−２−オン−３−カルボニトリルか得られる。例えば、酢酸中で４８％臭化水 素酸と加熱するか（加水分解法Ａ、実施例【、パートｄ）又は加圧容器中で水酸 化ナトリウムと加熱する（加水分解法Ｂ）ことにより式ＩＶの化合物のンアノ基 を加水分解すると、式１１１の対応するカルボキシ誘導体が得られる。Ｒ１がＢ Ｙ−でありＹがエチレン又はｔｒａｎｓ−ビニレンである化合物については、別 ルートを介して式ＩＩ＋の酸に進むのか好ましいといえる。かくして、式Ｒ’　 Ｃ１，Ｃ０ＣＨ，のケトンを環化、例えば、環化法Ｃによりアセトンを環化する と、式ＩＶａの６−メチルビリドン誘導体か得られる。ビスメタレーション（ｍ ｅｔａｌｌａＬｉｏｎ）後に、例えば、式ＢＣＨｔＩ３ｒの試薬でアルキル化す ると、Ｙがエチレンである式ｔＶの対応するニトリルが得られる。また、式ＩＶ ａの６−メチルピリドンのビスメタレーション後に、式ＢＣＨＯのアルデヒドと 縮合すると、式ＩＶｂのピリド−２−オン−３−カルボニトリルが得られ、これ は酸加水分解及び脱水によりＹがｔｒａｎｓ−ビニレンである式ＩＩ＋の対応す るピリド−２−オン−３−カルボン酸に転化され得る。 式ＩＩ＋の酸を、常法により、例えば、実施例１．パートｅに記載するように、 不活性溶媒中でジフェニルホスホリルアジドを用いることによって式！■の対応 するイソシアネートに転化してもよい。イソシアネートを単離しないのが便利で あるが、やはりスキームＩに示すように、式Ｖｌ＋のベンジルウレタンに転化す る。 （式ｖ１のイソシアネートはピリドン２−位の酸素に分子内環化することができ 、それによって、対応する環状カルバメートを形成する。このカルノくメートは 同じく式Ｖｌ＋の対応する化合物を生成する。）弐Ｖ１１の置換アミノピリドン は、スキームＩＩに概要を示したよ引こして、式Ｉ＋の対応する中間体アルコー ル又は式Ｖの対応する中間体アミン又６よ式ｖｂの保護されたアミンに仕上げる ことができる。例えば、Ｒ＠がイソプロピルである化合物について実施例１．パ ートｆに記載するように、式Ｖ１１の化合物をヨードアセドアミド誘導体でアル キル化すると、式Ｖｌｌ＋の１−置換ピリドン（Ｒｐはアルコール保護基、部会 長くはＬｅｒＬ−ブチルジメチルシリルを表す）が得られる。（〇−アルキル化 の結果として対応する２−アルコキシピリジンも得られる。Ｒ１の回転が妨害さ れる場合、例えば、Ｒ３がメチルでＲ１がフェニルである場合、又は、例えば、 実施例１のようにＲ３が水素でＲ＠が２−クロロフェニルである場合、０−アル キル化生成物に対するＮ−アルキル化生成物の比率が増加する。）式Ｖｌｌ＋の 化合物のベンジルオキシカルボニル基を常法により、例えば、実施例１゜パート ｇに記載するよに水素化分解により除去して、式１ｘの対応する３−アミノピリ ドンを得ることができる。（実施例１では、フェニル置換基の２−クロロ基の水 素化分解も記載されている。） Ｒが２．２．２−トリフルオロエトキシカルボニル又は２．２．２−１−リフル オロエチルアミノカルボニルである式Ｘの化合物については、式１ｘの３−アミ ノピリドンを方法（Ｃ）において上記した方法と類似の方法を用いることにより アシル化して、式Ｘの対応するピリドンを得ることができる。Ｒが式ＤＷＳＯ！ −のスルホニル基である式Ｘの化合物については、式１ｘの３−アミノピリドン を常法を用いることによりスルホニル化して、式Ｘの対応するピリドンを得るこ とができる。通常のスルホニル化法には、式Ｖのアミンのスルホニル化について 方法（Ｄ）に上記した方法が含まれる。（もしビススルホニル化生成物が得られ たら、その合成の都合の良い段階で塩基水溶液で高温で処理して、より不安定な 第２スルホニル基を除去することができる：例えば、実施例６．バーｈａ−ｂを 参照のこと。）Ｒが基Ｇである式Ｘの化合物については、式１ｘの３−アミノピ リドンを方法（Ｅ）において上記したのと類似の通常の置換反応に付して、式Ｘ の対応するピリドンを得ることかできる。 ＲｐがｔｅｒＬ−ブチルジメチルシリルである式Ｘの化合物から【ｅ「【−ブチ ルジメチルシリル基を除去して式１１の対応するアルコールを得るのは、不活性 溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うことができる：反応条件 を緩和するために酢酸を用いるのか好ましいといえる。 式Ｖｌ１１の保護された化合物を式１１の対応するアルコールに転化するのに、 別の工程順序も用いることができる。が（して、式Ｖｌｌ＋の化合物のアルコー ル保護基を除去すると、式Ｖｌｌｌ　ａの対応するアルコールが得られる。式Ｖ ｌｌｌａの化合物のアミノ基を脱保護すると、式ＸＸＶＩ＋の対応するアミノア ルコールが得られ（式ＸＸＶＩ＋についてのスキームＶｌを参照のこと）、これ は通常の操作を用いて式ＩＩの対応するアルコールに転化することができる。 アルコール脱保護工程の必要性を取り除く異なるルートもスキーム１１に示しで ある。かくして、式Ｖｌｌのピリドンを、例えば、ヨード酢酸エチル又はｔ−ブ チルでアルキル化して、弐ＸＩの対応するエステルを得ることができる。ここで 、Ｒｑはうまい具合に除去できる酸保護基、例えば、エチル又はｔ−ブチルであ る。 式ｘ１のエステルの酸保護基を常法により、例えば、塩基触媒下の加水分解又は 酸触媒下の脱離により除去すると、弐〇ｌの対応する酸が得られる。式Ｘｌｌの 酸を必要なアミノアルコール、例えば、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ −４−メチル−２−ペンタノールと、例えば、実施例７．パートｇに記載するよ うにしてカップリングして、式Ｖｌｌｌａの対応するアルコールを得ることがで きる。 式Ｒ’　ＣＨ，ＣＯＲ’のケトンで開始して新規なピリドン合成を包含する、好 ましいルートであるといえる式Ｉｌ＋の中間体酸の別の調製ルートが、実施例７ ．パートａ〜ｆに、アセトフェノンの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ −オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル酢酸への転化につい て記載されている。式Ｖｌｌｌａの対応するアルコール、っまり２−（３−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ− １−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ ソプロピル−プロピル）アセトアミドを提供するカップリングも、上述のように 実施例７ｇに記載されている。 式１１のアルコールの酸化について方法（Ａ）に記載したのと類似の方法を用い て式Ｖｌｌｌ　ａのアルコールを酸化すると、式Ｖｌｌｌｂの対応するケトンが 得られる。 式Ｖｌｌｌｂのケトンの窒素保護基を、例えば、実施例７１に記載するようにし て水素化分解により又は強酸での処理により除去すると、式■の対応する出発原 料アミンが得られる。 置換基Ｒが基Ｇである場合、特にそれがアルキル又は置換アルキル基である場合 、それを導入する好ましい方法は、ピリドン３−アミノ置換基が式Ｒｘの賦活／ 保護基、例えば、べ／ノルオキシヵルボニル又はトリフルオロアセチルを有する χ・ｊ応する化合物を用いることによる方法である。かくして、式■の化合物を 無水トリフルオロ酢酸でアシル化すると、Ｒｘがトリフルオロアセチルである式 Ｖａの対応する化合物が得られる。この化合物は、式ＩＸの対応する化合物及び 、式Ｖｌｌ＋及びＶｌｌｌａの化合物に類似する３−トリフルオロアセチルアミ ノピリドンを介して別の工程順序により調製することもできる。式■１１１ｂの 化合物は、それ自体、Ｒｘがベンジルオキシカルボニルである式Ｖａの対応する 化合物であることが分かるであろう。Ｇかアルキル又はｌ換アルキルである式Ｇ Ｘの対応する試薬を用いてアルキル化すると、例えば、実施例５３ａに記載する ような式ｖｂの対応する中間体が得られる。 置換基Ｒｓを中間体化合物に導入するための交差カップリング反応を含む合成ル ートの概要をスキームＩＩ＋に示す。これらルートは、Ｒ５がＢＹ−の意義を有 しＹがメチレン、エチレン又はｔｒａｎｓ−ビニレンである場合に好ましいとい える。 かくして、Ｒ″が水素である式Ｖ１１のピリドンを、ヨウ素化剤、例えば、Ｎ− ヨードコハク酸イミドでの処理によって式ＸＸ＋の対応する５−ヨードピリドン に転化することができる。適当なハロゲン化物、例えば、弐ＢＣＨ，Ｂｒの臭化 物をテトラヒドロフラン中で亜鉛末と処理することによって対応する有機亜鉛試 薬、例えば、ＢＣＨｔＺｎＢｒに転化し、ジクロロ（１，ｌ’−ビス（ジフェニ ルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）の如きパラジウム触媒を用いて 弐〇１のヨウ化物と交差カップリングして、Ｒ５がＢＹ−でＹがメチレンである 式Ｖｌ＋の対応する化合物を得ることかできる。Ｙがｔｒａｐｓ−ビニレンであ る式ＢＹＢｒの臭化物を用いる類似の交差カップリングは、式ＸＸＩのヨウ化物 を、Ｒ８がＢＹ−でＹがｔｒａｎｓ−ビニレンである式Ｖｌ＋の対応する化合物 に転化するのに有用であり得る。合成中の好都合な時点で、Ｒ１がＢＹ−でＹが ｔｒａｎｓ−ビニレンである化合物を水素化すると、ＲゝがＢＹ−でＹかエチレ ンである対応する化合物を得ることができる。 また、式ＸＸＩのヨウ化物をアルキル化すると、式ＸＸ１１又はＸＩＩＩ＋の対 応するヨウ化物が得られる。これを上記のようにして更にカップリングして式Ｖ ｌｌ＋又はｘｌの対応する化合物を提供することができる。 ３−ニトロピリドンが３−アミノピリドンの前駆体として役立つ別の合成ルート の概要をスキーム＋Ｖに示す。それらは、Ｒ′とＲ“が水素である場合の如き３ −ニトロ誘導体が容易に入手できる場合に特に有用であり得る。別に、式Ｒ″Ｃ ＨｔＣＯＲ’のケトンで開始して、ニトロアセトアミドのアンモニウム塩のジメ チルホルムアミド溶液を、このケトンをアセトニトリル中でジメチルホルムアミ ド・ジメチルアセタールと処理して単離される生成物と加熱することによって、 環化法Ａと類似の方法で対応する３−ニトロピリドンを調製することができる。 ニトロ基を直接還元した後、得られるアミンをベンジルオキシカルボニル基で保 護して弐Ｖ１１のピリドンを得る。これは、スキームＩＩに概要を示したルート を用いて式ＩＬ　Ｖ又はｖｂの対応する中間体に転化することができる。一方、 Ｒがアンル又はスルホニル基である化合物については、ニトロ基の直接還元後に 得られるアミンのアシル化又はスルホニル化行い、式Ｖｌｌｂのピリドンを得る 。これは、式Ｖｌ＋の化合物についてスキーム１１に概要を示したのと類似のル ートを用いて式１１の対応する中間体に転化することができる。 異なる工程順序を用いて、３−ニトロピリドンを最初にアルキル化して式ｍＶの エステルを得ることができる。この式ＸＸＩＶのエステルは、式ｘｘｖの対応す る酸に転化することができる。式ＸＸＶの酸は、出発３−ニトロピリドンのアリ ル化後に、過マンガン酸カリウムを用いてｌ−アリル基を酸化開裂することによ っても得ることができる。適当なアミノアルコールとのカップリングによって、 式ＸＩＶの酸を式ＸＸＶ＋のニトロアルコールに転化することができる。式ＩＸ ＶＩのニトロアルコールを還元して式ＨＶＩＩの対応する３−アミノピリドンを 得ることができ、これは、上記の方法の１つを用いて式ＩＩの対応する中間体ア ルコールに転化するもとができる。更に、式ＸＸＶＩのニトロアルコールを式Ｘ ＸＶＩＩＩの対応するニトロケトンに酸化することができる。式ＸＸＶＩＩ＋の ニトロケトンのニトロ基を還元すると、式Ｖの中間体アミンが得られる。 式ＸＸＩＶのニトロ化合物からの類似のルートは、最初にニトロ基を還元して式 ＩＸＩＸの対応するアミノ化合物を得ることを包含する。式ＨＩＸの化合物をベ ンジルオキシカルボニル基で保護すると、式ｘ１の化合物が得られる。これは、 スキームＩ＋に記載した方法を用いて、更に式Ｉ＋、■又はｖｂの対応する化合 物に転化することができる。一方、Ｒがアノル又はスルホニル基である化合物に ついては、式ＩＩＨの化合物をアシル化又はスルホニル化すると、式Ｘｌｂの化 合物が得られる。 これは、式ｘ１の化合物についてスキーム１１に記載したのと類似の方法、即ち 、弐Ｘ１ｌｂの対応する酸に転化した後に必要なアミノアルコールとカップリン グするという方法を用いて、更に式］１の対応する化合物に転化することができ る。 Ｒが基Ｇである化合物については、ピリドン３−アミノ基上に置換基Ｒを導入す るために式Ｒｘの賦活／保護基を用いる上記の方法を、合成スキームのいずれか の好都合な段階において同じように用いることができることが明らかであろう。 上記の合成ルートに要求されるトリフルオロメチルアミノアルコールは、既知ル ートにより調製することができる。例えば、３−アミノ−１，１，１−）リフル オロ−４−メチル−２−ペンタノール（その塩酸として）は、米国特許第４．９ １０゜１９０号において実施例４（単一ジアステレオマーとして）又は実施例６ （単一ジアステレオマーの単一エナンチオマーとして）に記載されているように してうまい具合に得ることができる。式Ｉの化合物のキラル合成を行うことが望 ましいときは、エナンチオマー的に実質的に純粋な形の単一エナンチオマーを用 いがっ式Ｉの°＊”により示されるキラル中心におけるエピマー化を回避する方 法及び条件を用いれば、そのような合成ができる。 上記の方法の全て又は一部の間、随意に保護基を用いることが望ましいといえる 。その保護基は、最終化合物又は必要な出発原料が形成されるときに除去すれば よい。当業者には明らかであろうが、本発明の出発原料及び生成物をもたらす工 程の順序は、カップリング法、ラセミ化法、脱保護法等に関連して適切に考慮さ れるのであれば、変更してよい。 本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩（以下、総称して“コンパウンド °という）の有用性は、以下に記載するものを含む標準試験及び臨床研究により 証明することができる。 凪ｌ應定二 低分子員ペプチド基質メトキシースクシニル−アラニル−アラニル−プロリル− バリン−ｐ−ニトロアニリド上でヒト白血球エラスターゼ（ＨＬ　Ｅ）の阻害物 質として作用するコンパウンドの強さを、米国特許第４．９１０．１９０号に記 載されたようにして測定する。この阻害物質の強さを、この阻害物質とＨＬＥの 相互作用から形成される複合体の解離定数に１の速度論的測定値を得ることによ って評価する。コンパウンドかＨＬＥの“緩慢結合性”阻害物質であることが分 かった場合には、ＨＬＥの阻害についてのに、を正確に測定するために、米国特 許第４．９１０．１９０号に記載された特別の分析法を行う。一般に、試験した 本発明のコンパウンドについてのに、値は、一般に１０−’Ｍのオーダーか又は それよりずっと少ない。 ｌ性舅傷１至ヱ土二 気腫の動物モデルは、ゆっくり進行する破壊的な肺の傷害を生じさせるためにエ ラスチン分解プロテアーゼの気管内投与（ｉ、Ｌ、）を含む。これら傷害を普通 は最初の発作後２．３週間から２．３力月に評価する。しかしながら、これらプ ロテアーゼは、最初の２，３時間に明らかになる傷害も誘発する。この早期傷害 は最初は出血性で、最初の２４時間経過時までに炎症性傷害に進行し、そして発 作後の最初の退的に消散する。この早期傷害を利用するために、次のモデル（ウ ィリアムス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）　ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｒ 　Ｒｅ５ｐｉｒａＬｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　（１９９１）B １４４、８７５〜８８３に記載されている）を用いた。 まず、ハムスターをブレビタールで軽く麻酔にがける。次いで、食塩加リン酸緩 衝液（Ｐ’ＢＳ）ｐＨ７，４を、単独で又はヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ） を３存させるかのいずれかで、気管内に直接に投与する。２４時間後、この動物 を殺して肺を取り出し余分な組織を注意して切り取る。肺の湿量を測定した後、 この肺をＰＢＳで洗浄し、回収した全洗浄可能赤血球及び白血球を測定する。肺 湿量値、全洗浄可能赤血球及び全洗浄可能白血球は、ＨＬ　Ｅの投与後は投与量 依存的に上昇する。有効なエラスターゼ阻害物質であるコンパウンドは、酵素誘 発傷害が重くなるのを阻止又は抑制し、ＨＬＥ単独での投与に比較してより低い 肺湿量値及び赤血球と白血球両方の全洗浄可能血球の減少をもたらす。コンパウ ンドをＰＢＳ溶液又は懸濁液としてＨＬ　Ｅ攻撃（４００ｔ１ｇ）と−緒に又は 攻撃前の種々の時点で気管内投与するか、又は溶液としてＨＬＥ攻撃（１００μ ｇ）前の種々の時点で静脈内又は経口投与して、ＨＬ　Ｅ傷害阻止におけるそれ らの有用性を測定することによりそれらを評価する。１０％ポリエチレングリコ ール４００／ＰＢＳ又は１０％ポリエチレングリコール４００／水を用いて、コ ンパウンドの溶液をうまい具合に調製する。酸性又は塩基性のフンパウンドにつ いては、塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）又は酸（例えば、塩酸）を必要 なだけ添加して溶液にしてもよい。この発明のフンパウンドは、ＨＬ　Ｅ単独に 比較して肺湿量及び全洗浄可能血球に十分に有意な減少をもたらした。 ｌ杜■血二二二工二 このアッセイは、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の気管内投与後の肺内での 出血型だけの追跡に依拠する。肺洗浄液の中に回収された赤血球を崩壊させるこ とによって出血型を定量して、それを全ハムスター血の希釈液と比較する。この スクリーニング手順は、フレソチ＋　−（Ｆｌｅｌｃｈｅｒ）　ら、　Ａｍｅｒ ｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｒＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　（ ＋９９０）、　１４１．６７２−［ｉ７７に記載された手順と似ており、次の通 りである。ｉｎ　ｖｉＬｒｏでＨＮ　Ｅ阻害物質であることが証明されたフンパ ウンドを、急性肺傷害モデルについて上記した投与用にうまい具合に調製する。 次イテ、３００μＬ食塩加リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨ７，４）中のＨＮＥ５ ０ａｇ／動物を気管内投与する前の３０又は９０分の如き固定した時間に、この フンパウンドをオスのシリアンハムスターに口から投与する。＃素を投与した４ 時間後に、ベントパルビタールナトリウムを過剰投与してこの動物を殺し、胸部 を切開して肺と気管を切り離す。切り取った肺を気管カニユーレを介して２ｍＬ の通常生理食塩溶液を３回取り換えて洗浄する。回収した洗浄液をプールして、 その容量（約５ｍＬ）を記録しアッセイまでその洗浄液を４℃で貯蔵する。各サ ンプル中の血液量を計算するために、暖まった洗浄液と全ハムスター血のサンプ ルを超音波処理して赤血球を崩壊させ、９６ウエルマイクロタイタープレートの 個々のウェル中に適度に希釈する。崩壊させた洗浄液及び血液サンプルの光学密 度（ＯＤ）を４０５μｍで測定する。（μＬ血液当量）／（ｍＬ洗浄液）を、試 験サンプルのＯＤを全ハムスター血から調製した標準曲線のＯＤと比較すること によって決定する。回収した血液の全μＬ当量を、回収した洗浄液容量を各サン プルについての（μＬ血液当量）／（ｍＬ洗浄液）に乗じることによって決定す る。 試験化合物を特定の投与量で及びｆ（ＮＥ投与前の特定の時間に投与したときの ＰＢＳ処理コントロールに関する出血抑制率（％）として結果を示す。 本発明のコンパウンドを上のｉｎ　ｖｉｖｏ試験で投与したとき、明白な毒性は 認められなかった。 急性肺傷害モデル又は急性出血アッセイにおけるコンパウンドの活性の連累は気 腫に限定されず、むしろ、この試験は、広いｉｎ　ｖｉｖｏ　ＨＬ　Ｅ阻害性の 証拠を提供することか分かるであろう。 試験した本発明のコンパウンドは、阻害測定、急性肺傷害モデル及び急性出血ア ッセイの下での上記試験の少なくとも１種で活性を示した。ｉｎ　ｖｉＬｒｏと １ｎｖｉｖｏの結果を比較して予期されるように、阻害測定試験においてに１値 として測定される化合物の活性と、急性肺傷害モデル試験において得られるＨＬ Ｅ単独の投与に比較して減少した全洗浄可能血球と肺の湿量の値又は急性出血ア ッセイにおける出血の抑制との間に常に直接の相関関係があるとは限らないとい うことに留意すべきである。 本発明の更なる特徴によれば、薬学的に有効量のコンパウンドと薬学的に許容で きる希釈剤又はキャリヤーを含む医薬組成物が提供される。上述のように、本発 明のもう１つの特徴は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨ　Ｌ　Ｅが関係する疾患 又は障害の治療に本発明のコンパウンドを用いる方法である。 本発明のコンパウンドは、ＨＬ　Ｅが関係する疾患を治療するためにそれを必要 とする温血動物、特にヒトに、例えば、米国特許第４，９１０．１９０号に一般 的に開示された通常の医薬組成物の形態で投与することができる。好ましい投与 様式は、粉末エアロゾル又は液体エアロゾルを介する様式であってもよい。粉末 エアロゾルでは、本発明のフンパウンドを、クロモリンナトリウムと同じやり方 で、マサチューセッツ州ベッド７オードのファイソンス社（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｃｏ ｒｐ、）から入手できる　°スピンヘイラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）’　（商標 ）ターボ式吸入装置を介して、カプセル当たり約０．１〜５０ｍｇの割合で平均 的ヒトで毎日Ｉ〜８カプセルを投与してもよい。このターボ式吸入器で用いられ る各カプセルは、必要量の本発明のフンパウンドを薬学的に許容できるラクトー スの如きキャリヤーである残りの２０ｍＨカプセルと共に含有する。液体エアロ ゾルでは、本発明のコンパウンドを、例えば゛レテック（ＲｅＬｅｃ）“（商標 ）ネブライザーの如き、溶液を圧縮空気で霧状にするネブライザーを用いて投与 してもよい。このエアロゾルは、例えば、ｌＢ当たり１〜約８回の割合で次のよ うに投与してもよい：ネブライザーをコンパウンド溶液、例えば、ｌｏｍｇ／ｍ Ｌを含有する溶液３．５〜ｌで満たし：このネブライザー中の溶液を圧縮空気で 霧状にし、そして患者か彼の口の中にそのネブライザーで８分間普通に（−同容 量を）呼吸をする。 また、投与の様式は経口であっても浸透圧ポンプによる皮下沈積を含む非経口で あってもよい。本発明の化合物は、通常の溶剤、翼形剤、結合剤、保存剤、安定 剤、矯味剤又は、例えば、米国特許第３．７５５．：１４０号に記載された一般 に認められている薬学的慣用手段により要求されるようなものと共に、投与量単 位当たり約ｌＯ〜２５０ｍｇを混合することによって、経口又は非経口投与形態 に常法で配合することができる。非経口投与については、約０．０２ｍｇ−１０ ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の化合物を含有するｌ−１−１Ｏの静脈内、筋肉内又は 皮下注射液を毎日３又は４回投与することになろう。この注射液は、等偏性無菌 水溶液又は懸濁液中に、本発明の化合物を、任意にフェノールの如き保存剤又は エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ八）の如き可溶化剤と共に含有することになろ う。 非経口投与又はエアロゾルで用いるには、例えば、コンパウンド（１０ｍｇ）、 リン酸水素二ナトリウム・７水和物、ＵＳＰ　（１１，９７ｍｇ）　、リン酸二 水素ナトリウム、ＵＳＰ　（０，７４ｍｇ）　、塩化ナトリウム、ＵＳＰ　（４ ，５０ｍｇ）及び十分なＩＮ水酸化ナトリウム溶液又は０．０５Ｍリン酸二水素 ナトリウム溶液をｌ。 Ｏｍｌ、（１，０１ｇ）となるのに十分な注射用水、ＵＳＰ中にＩ）　Ｒ７，Ｏ −７，５になるように溶解した後、標準操作を用いて無菌濾過し、そして殺菌保 存することによって、酸性コンパウンドの１０ｍｇ／ｍＬ水性製剤を調製するこ とができる。 一般に、本発明のコンパウンドは、例えば、エアロゾルにより５〜ｌ　Ｏｏｍｇ のコンパウンド又は静脈内で５０〜Ｉ　ＯＯＯｍｇの範囲内で又はこれら２つを 組み合わせて毎日ヒトに投与することになろう。しかしながら、治療中の疾患の 性質及び重さ、同時に行う治療、及び治療を受ける患者の年齢、体重及び性別を 考慮する周知の医学的慣用手段に従って、投与されるコンパウンドの投与量を変 動させることが必要であり得ることは容易に理解されるであろう。このコンパウ ンドの概して当量の薬学的に許容できる塩も使用できることが同じように理解さ れるであろう。ＨＬ　Ｅ阻害物質の投与及び患者の評価の手順は、ヨーロッパ特 許出願の公開番号４５８５３５．４５８５３６．４５８５３７、及び４６３８１ １に、それぞれ、膵貴胞性線維症、ＡＲＤＳ、気管炎、及び急性非リンパ性白血 病又はその治療に伴う出血の治療又は予防について記載されている；そして本発 明のコンパウンドは、単独で又は個々の障害の治療に通例水される他の治療剤と 組み合わせて、それら疾患及び障害の治療に同じように用いることができる。好 中球が関与又は関係する哺乳動物の血管疾患又は関連する障害の治療的又は予防 的処理には、非経口ルートにより本発明のコンパウンドを、単独で又はこの障害 のために通例投与される他の治療的活性物質と同時に若しくは続けて、うまい具 合に投与することができる。 これから、以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。この場合、他に断 らない限り： （ｉ）温度は、摂氏（℃）で示し、操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２ ５℃の範囲内で行った： （１１）有機溶媒は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の留去は、減圧下（６ ００〜４０００パスカル：４，５〜３０−■）Ｉｇ）６０℃までの浴温で、ロー タリーエバポレーターを用いて行った： （Ｒ１）クロマトグラフィーは、メルク・キーゼルゲル（ドイツ、ダルムシュタ ット　メルクからのアート９３８５’Ｊで行う　°フラツンユクロマトグラフイ ー。 （ステイル（Ｓｔｉｌｌ）の方法）を意味する：　“酸性シリカゲル”が必要な 場合は、米国ニューシャーシー州フィリブブスバーグのベイカー・ケミカル社（ Ｊ、丁。 Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅ組０１１　Ｃｏ、）により注文製造され水中でスラリーにし たときに約６のｐＨを有する物質を用いた。逆相クロマトグラフィーは、”ＰＲ ＥＰ−４０−ＯＤＳ”　（米国ペンシルバニア州アストンのボドマン・ケミカル ズ（Ｂｏｄｍａ口Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）からのアート７３１７４０−１００）と して知られる粒径３２〜７４μを有するオクタデシルシラン（ＯＤＳ）をコーテ ィングした支持体でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマト グラフィー（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート（米国プラ ウエア−Ｈニューアークのアナルテブク（Ａｎａｌｔｅｃｈ）からのアート２１ ５２１）上で行った：逆相ＴＬＣ（ＲＰ−ＴＬＣ）は、ワットマンＭＫＣ１，Ｆ プレート（ボドマン・ケミカルズからのアート４８０３−１１０）で行った。 （ｉｖ）一般に、反応の経過はＴ　Ｌ　Ｃで追跡し、反応時間は説明のために示 したに過ぎない。 （ｖ）融点は補正しておらず（ｄｅｃ）は分解を示ず：示した融点は記載したよ うにして調製した物質について得られたものである。多形現象により幾つかの調 製で異なる融点を有する物質か単離された：（ｖｉ）最終生成物は満足のゆく核 磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した；（ｖｉｉ）収率は説明のために示した に過ぎず、必ずしもできる限り工程改良して得られたものではない、もつと寥く の物質が必要である場合は調製を繰り返した： （ｖｉｉｉ）示されている場合、ＮＭＲデータは、主要な特性表示的プロトンに ついてのδ値の形であり、内部標帛としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比 較して１００万に対して何部（ｐｐｍ）かで示し、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ、（ 又はＤＭＳＯ−ｄ＠／Ｄ、Ｏ，ここではＤＭＳＯ／［１，０と示す）を用いて２ ５０ＭＨｚで測定する：／グナルの形状について通常の略号を用いる一へＢスペ クトルについて直接観察されたシフトを報告する： （１ｘ）化学記号はそれらの普通の意味を育する：Ｓ■単位及び記号を用いる： （Ｘ）減圧度は、絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で示し；高圧塵は、ゲージ圧と してバールで示す。 （ｘｉ）溶媒比は、容量、容量（ｖ　／　ｖ　）で示す：そして（ｘｉｉ）　？ ススベクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ（ｄｉｒｅｃＬ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｐｒｏｂｅ）を用いる化学イオン化モードで７０エレクトロンボルトの電子エネ ルギーで行った：必要なイオン化が電子衝撃（Ｅｌ）又は高速原子衝撃法（ＦＡ Ｂ）によってもたらされる場合；概して、ペアレントマスを示すピークだけを報 告する。 ！Ａ何上二立 Ｒ１１がイソプロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ′がフェニルであり、モし てＲが示した意義である式Ｉの次の化合物を次の操作と類似の操作を用いて式１ １の対応するアルコールを酸化することにより調製した：Ｒ＠かイソプロピルで あり、Ｒ５か水素であり、Ｒ１がフェニルであり、モしてＲが示した意義である 式Ｉ＋のアルコールの溶液（ジメチルスルホキシド：トルエン、ｌ：１中０．２ ミリモル１度）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド−塩酸塩（１０当量）及びジクロロ酢酸（５当量）を添加する。−晩攪拌 した後、この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、洗浄（１０％塩酸、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液、食塩水）し、乾燥して溶媒を留去し、他に断る場合を除いて は、クロマトグラフィーを用い示した溶媒で溶出して精製し、生成物を得る。 ｍ上二Ｒ＝ベンジルスルホニル：　りロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：酢 酸エチル（９５：５）、減圧オーブン中で一晩乾熾；ｍｐ１９２〜１９３”Ｃ； 　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．２　’１．　メタノール：塩化メチレン（５：　９５） ；ＮＭＲ：０．８５　（ｄ、３）、０．９０　（ｄ、３）、２．１４　（ｍ、ｌ ）、４．５７　（１，５）、６．１０　（ｄ、ｌ）、７．２４　（ｄ、h）。 ７．３６　（ｍ、ｉｏ）、８．７４　（ｄ、ｌ）、８．８２　（ｓ、Ｉ）；　Ｍ Ｓ　：　ｍ／ｚ＝５　５　０　（Ｍ＋　１　）　。 Ｃ，ＩＨ□Ｆ　ｓ　Ｎ　３０　ｇについての分析：計算値：Ｃ，５６，８２；Ｈ ，４，７７、Ｎ、　７．６５実測値：Ｃ，５６，４６；Ｈ，５，０３、Ｎ、　７ ．５０Ｌｉｔｕ：　Ｒ＝２−　（２−ピリジル）エチルスルホニル：　りロマト グラフィー溶媒ニメタノール：塩化メチレン（２：９８）、その後、メチルＬｃ ｒＬ−プチルエーテ）Ｌで磨り潰した；ｍｐ８０−８６℃；　ＴＬＣ；　ＲＩ＝ ０．４３．　メタノール：塩化メチレン（５：　９５）　；　ＮＭＲ：　０．７ ６　（ｄ、３）、　０．８５　（ｄ、３）、　２．２１（ｍ、１）、３．２４　 （ｔ、２）、３．８３　（ｔ、２）、４．４４　（ｄ、ｌ）、４．５８　（ｄ、 ｌ）、６．２５　（ｄ、１）、７．S６ （ｍ、７）、７．７４　（ｄｄ、１）、８．４８　（ｄ、ｌ）、８．７３　（ｄ 、ｌ）、９．１３　（ｓ、１）；　ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　＝@５ ６５（Ｍ＋１）。 Ｃ２ｓ　Ｈ！　７　Ｎ　＋　Ｏｓ　Ｓ・０．３メチルＬｅｒｉ−ブチルエーテル についての分析二計算値：Ｃ，５４，８８；Ｈ，５，３３；Ｎ、　９．３１実測 値：Ｃ，５４，７８；Ｈ，５，４１；Ｎ、　８．９４！惠叢主：　Ｒ＝　８−キ ノリルスルホニル・　クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：テトラヒドロフ ラン（２０：　ｌ）　；　ＴＬＣ：　ＲＩ−０，３９，塩化メチレン：メタノー ル（５：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７　（Ｍ＋１）。 Ｃｘ５ＨｔｓＦｓｌ’ＬＯｓＳ　・１．０Ｈ２Ｏについての分析：計算値：Ｃ， ５５，６２；Ｈ，４，５０；Ｎ、９．４３実測値：Ｃ，５５，９７；Ｈ，４，４ ６；Ｎ、　９．１５１隻皿土：　Ｒ＝ブチルスルホニル・　クロマトグラフィー 溶媒：塩化メチレン：メタノール（９５：　５）　；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．４ ５．塩化メチレン：メタノール（２０：　Ｉ）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５１６　（ Ｍ＋１）。 ＣｚｊＨ宜−ＦｘＮｘＯｓＳ　・０．２５１１２０についての分析：計算値：Ｃ ，５３，１２；）［，５，５２；Ｎ、８．０８実測値：Ｃ，５３，＋７；Ｈ，５ ，６４；Ｎ、　８．０１ｍ：　Ｒ−４−ニトロベン刀しスルホニル・　クロマト グラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（勾配、１００：０．９９：１．９ ８・２）；ＴＬＣ：　ＲＩ＝０．４５．塩化メチレン・メタノール（９５：５） ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋１）。 ＣｚａＨｔｓＦｚＮ、ＯｔＳについての分析・計算値：Ｃ，５２，５２；Ｈ，４ ，２４；Ｎ、９．４２実測値：Ｃ，５２，１７；Ｈ，４，２７；Ｎ、９．４９１ １Ｌ・Ｒ＝３−ピリジルスルホニル＝３つのカラムについて溶出液としてメタノ ール　塩化メチレン（２：　９８）で、４番目のカラムについては溶出液として 酢酸エチル、ヘキサン（３：　１）でクロマトグラフィーにより精製した：ＴＬ Ｃ：　Ｒ１＝０．３５．酢酸エチル、ヘキサン（３：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３ ７（Ｍ＋１）。 Ｃｔ４ＨｔｚＦｘＮ４０ｓＳ　Ｈｌ、５）１ｔｏについての分析。 計算値　Ｃ，５１，１５；Ｈ，４，６５；Ｎ、　９．９４実測値：Ｃ，５１，１ ８；Ｈ，４，５９，Ｎ、　９．３７実施例１〜６で用いた式１１の中間体アルコ ールは次のようにして調製した。 ｌ１を口」Ｅ二［ｌ Ｒ＠がイソプロピルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ“がフェニルであり、モして Ｒが示した意義である式ＩＩのアルコールのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ ーテルを、次の一般操作を用いて調製した：２−（３−アミノ−２−オキソ−６ −フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ　−（２−Ｌｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロ ピル）アセトアミドを、トリエチルアミン及び必要な塩化スルホニルを用いてテ トラヒドロフラン中でスルホニル化する。この溶液を一晩攪拌し、酢酸エチルで 希釈し、洗浄（１０％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水）し、乾燥し て溶媒を留去し、他に断る場合を除いては、クロマトグラフィーを用い示した溶 媒で溶出して精製し、スルホンアミドを得る。 ｍ上ｌ：Ｒ−ベンジルスルホニル、生成物は更に精製することなく用いた。ＴＬ Ｃ：Ｒ，−０，８２，）ルエン：酢酸エチル（２：　ｌ）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６ ６６（Ｍ＋１）６ 去鼻撚１立：Ｒ＝２−（２−ピリジル）エチルスルホニル：生成物は更に精製す ることなく用いた；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４２．　トルエン：酢酸エチル（１：１ ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６８１　（Ｍ＋１）。 ｉｔλｌ」工・Ｒ＝８−キノリルスルホニル・　クロマトグラフィー溶媒二塩化 メチレン、メタノール（２５：　１）；ＴＬＣ：Ｒ，−０，５１，塩化メチレン ：メタノール（２０：ｌ）；ＭＳ＋ｍ／ｚ＝７３１　（Ｍ＋１）。 大爽桝土ａ：Ｒ＝ブチルスルホニル：生成物は更に精製することなく用いた：Ｔ ＬＣ：　Ｒ，＝０．６８．　）ルエン：酢酸エチル（２：　１）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝６３２（Ｍ＋１）。 ｕ：　Ｒ＝４−ニトロベンジルスルホニル：トリエチルアミンの代わりにピリジ ンを用い、生成物は更に精製することなく用いた；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．６３ 、塩化メチレン・酢酸エチル（７０：　３０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７１１　（Ｍ ＋ｌ）。 ｘ１１舛ｌ」工：Ｒ＝３−ピリジルスルホニル：テトラヒドロフランの代わりに 塩化メチレンを用い、塩化３−ピリジルスルホニルの塩酸塩を２当量の塩基と共 に用いた。得られた物質は、モノ及びビススルホニル化生成物の混合物であった 。 この混合物を実施例６ｂで直接に用いた。 実施例６ａに必要な塩化スルホニルは、塩化２−（４−ピリジル）エチルスルホ ニル・塩酸塩について米国特許第４．３１５．０１４号にミック（Ｔ、Ｐ、　Ｍ ｉｃｈ）により記載されたのと類似の方法により調製した二四塩化炭素、アセト ニトリル、及びノエチルエーテルで磨り潰すことにより精製した。 寒寒外上旦二ｌ立 Ｒ１１がイソプロピルであり、Ｒｓが水素であり、Ｒ１がフェニルであり、モし てＲか示した意義である式ＩＩのアルコールを、次の一般操作（酢酸緩衝フッ化 物法）を用いて調製した： 実施例１ａ〜６ａで調製した対応するＬｅｒＬ−ブチルジメチルシリルエーテル をテトラヒドロフラン中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラ ヒドロフラン中ＩＭ、１．１当ｆｔ）及び氷酢酸（ｌ当量）で処理する。この混 合液を４．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄（水９食塩水）し、乾燥し て溶媒を留去し生成物を得る。他に断る場合を除いては、これを更に精製するこ となく用いる。 叉亙叢上立　Ｒ＝ベンジルスルホニル：　ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３１．　トルエン ：酢酸エチル（２：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２　（Ｍ＋１）。 ！亘撚ｌ亘：　Ｒ＝　２−　（２−ピリジル）エチルスルホニル：　メタノール ：塩化メチレン（３：　９７）を溶出液とするクロマトグラフィーに付しした後 、ヘキサンで磨り潰した：　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．３３．　メタノール：塩化メ チレン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７　（Ｍ＋１）。 ス施五工豆、Ｒ＝８−キノリルスルホニル：　ＴＬＣ：Ｒ１＝０．１６．塩化メ チレン：メタノール（２０：　ｌ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９　（Ｍ＋１）。 ｍ・Ｒ＝ニブチルスルホニル　塩化メチレン：メタノール（９８：２）を溶出液 とするクロマトグラフィーに付しした。ＴＬＣ・Ｒ＋　＝　０．５　、塩化メチ レン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８　（Ｍ＋１）。 叉塵■旦立：Ｒ−４−ニトロベンノルスルホニル・　ＴＬＣ：　Ｒ，−０，５１ ゜塩化メチレン、酢酸エチル（７０：３０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７　（Ｍ＋１ ）。 大責桝旦工：Ｒ＝３−ピリジルスルホニル：この生成物は、モノ及びビススルホ ニル化合物の混合物であった。この混合物をテトラヒドロフランに溶解させて、 ＩＮ　ＮａＯＨで６０℃で［，５時間処理した。酢酸エチルを添加した後、ＩＮ 塩酸をｐＨ２まで添加した。この混合液を水で希釈して有機層を乾燥（ＭｇＳＯ ｓ）し、溶媒を留去し、そしてメタノール：塩化メチレン（３：９７）を溶出液 とするクロマトグラフィーにより精製して、モノスルホニル化合物を得た一ＴＬ Ｃ：　Ｒ，＝０．４０．メタノール：塩化メチレン（１０：　９０）；ＭＳ　＋ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）。 実施例１ａ〜６ａで用いた中間体２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル −１，２−ジヒドロ−１−ビリノル）　−Ｎ　−（２−Ｌｃｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセ トアミドは、ヨーロッパ特許出願、公開番号５０９７６９の実施例２２ａ〜２２ ｅに記載された通りに調製した：その出願の実施例１ａ−１ｈ及び実施例１４ａ に記載された調製法も参照のこと。 去鼻桝工 ２−（３−メトキシカルボニルメチルスルホニルアミノ−２−オキソ−６−７二 二ルー１．２−ジヒドロ−■−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドθ℃に冷却したテトラ ヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１ ，２−ジヒドロ−■−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ−１− イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（０，５０ｇ）の溶液に、ク ロロスルホニル酢酸メチル（０，２９ｇ）を滴下した。この反応混合液にすぐに トリエチルアミン（０，３８ｇ）を滴下すると、淡橙色から緑色に変色した。１ ０分間攪拌後、この反応混合液を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈してＩＮ塩酸水溶 液で酸性にした。有機層を洗浄（水１食塩水）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し て溶媒を留去すると、０．６ｇの橙色泡状物が得られた。酸性シリカゲル及び塩 化メチレン：テトラヒドロフラン（２０：ｌ）の溶出液を用いてクロマトグラフ ィーに付した後、−晩減圧乾燥（４０℃、２７Ｐａ）して、淡黄色白状物（０， ３５ｇ）を得た；ｍｐ１６５−１６８℃；　ＴＬＣ：　Ｒ１＝０．３３．塩化メ チレン、テトラヒドロ７ラン（９：　１．痕跡量の酢酸）　、　ＮＭＲ：　０． ９０　（２ｄ、６）。 ２．２０　（ｔｌ）、３．７０　（ｓ、３）、４．４−４．６　（ｓ及び−，４ ）、４．６５　（ｔ、１）、６．２０　（ｄ、ｌ）、７．４T （ｖ６）、８．７５　（ｄ、Ｉ）、９．３５　（ｓ、ｌ）；ＭＳ　：　ｍ／ｚ＝ ５　３　２　（Ｍ＋　１）　。 Ｃ２！　Ｈ！　Ｉ　Ｆ　ｓ　Ｎ　ｘ　Ｏｔ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ，４ ９，７２；Ｈ，４，５５；Ｎ、７．９１実測値：（、５０，５５；Ｈ，４，７９ ；Ｎ、７．５５中間体２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２− ジヒドロ−■−ビリノル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−Ｉ−イソプロピ ル−２−オキソプロピル）アセトアミドは、ヨーロッパ特許出願、公開番号５０ ９７６９の実施例４９（及びその下のサブパート）に記載された通りに調製でき る；その出願の実施例２２ａ〜２２ｂ及び実施例１６７も参照のこと。 大塵に１又 実施例７に記載したのと類似の操作を用いて、Ｒｏがイソプロピルであり、Ｒゝ が水素であり、Ｒ１がフェニルであり、モしてＲが示した意義である式■の次の 化合物を、２−　（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ −１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２ −オキソプロピル）アセトアミドを対応する塩化スルホニルでスルホニル化する ことによって調製した。他に断らない限り、生成物をシリカゲルでのクロマトグ ラフィーによって精製した。 １ｉ１：　Ｒ−メチルスルホニル：　溶出液として塩化メチレン、テトラヒドロ フラン（２０：Ｉ）を用いる酸性シリカゲルでのクロマトグラフィー；ＴＬＣ・ Ｒ１＝０．３７．塩化メチレン　テトラヒドロフラン（９：１．２．５％酢酸） 　；　３００ＭＩ（ｚ　ＮＭＲ：　０．９０　（２ｄ、６）、　２．１５　（ｍ 、１）、　３．１０　（ｓ、３）、　４．５０（ｑ、２）、　４．６３　（Ｌ、 Ｉ）、　６．２０　（ｄ、ｌ）、　７．４０　（ｍ、６）、　８．７５　（ｄ、 Ｉ）、　８．９２　（ｓ、P）　：　Ｍ Ｓ　：ｍ／ｚ＝４７１　（Ｍ＋　１）。 Ｃ７゜Ｈ！２ＦコＮ、ＯＳ５についての分析：計算値：Ｃ，５０，７４、Ｈ，４ ，６８；Ｎ、　８．８８実測値　Ｃ，５１，２５；Ｈ，４，８９；Ｎ、　８．４ ８’ＩＪＭ！ｉ！ｉｎ　：　Ｒ−メチルスルホニルメチルスルホニル、酢酸エチ ルで磨り潰すことによって精製した；　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．２．　メタノール ：塩化メチレン（５：９５）　＋　３００Ｍ）ｌ　ｚ　ＮＭＲ：　０．８４　（ ｄ、３）、　０．８９　（ｄ、３）、　２．１５　（ｍ、１）、　３．２２　（ ｓ。 ３）、　４．４８　（ｑ、２）、　４．６４　（ｔ、Ｉ）、　５．３６　（ｓ、 ２）、　６．２３　（ｄ、１）、　７．４１　（ｍ、６）、@８．７５　（ｄ。 １）、　９．７１　（ｓ、１）　；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝５５２　（Ｍ＋１）。 Ｃ□ｆ（ｔ４ＦｚＮｔＯ＋Ｓｔについての分析・計算値・Ｃ，４５，７３；Ｈ， ４，３８；Ｎ、　７．６２実測値：Ｃ，４５，４１；Ｈ，４，４０；Ｎ、７．５ ９大鼻皿土立：　Ｒ−アミノスルホニル：ヘキサン・酢酸エチル（１：１０）か ら再結晶した；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．２２．塩化メチレン、メ９／−ル（２０ ：　ｌ）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４７５　（Ｍ＋１）。 Ｃｌ＠Ｈｔ　＋　Ｆ　ＩＮ　ａ　Ｏｓ　Ｓ・０．２５１１．０についての分析： 計算値：Ｃ，４７，６５；Ｈ，４，５２；Ｎ、１１．７０実測値：（：、４７． ７３　；Ｈ，４，４６；Ｎ、１１．６０ｑ：　Ｒ−ベンジルアミノスルホニル： ジエチルエーテルで磨り潰すことにより精製した；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．２６ ．塩化メチレン：メタノール（２ｏ：１）’；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５６５　（Ｍ＋ １）。 Ｃｘ＊ＨｘｔＦｘＮ４０ｓＳ・０．２５ＬＯについての分析：計算値：Ｃ，５５ ，３１；Ｈ，４，８２；Ｎ、９．９２実測値：Ｃ，５４，９１；Ｈ，４，８８； Ｎ、９．７４ｘ】Ｉ汁１」工、Ｒ−トリフルオロメチルスルホニル：　りロマト グラフィー溶媒：塩化メチレン・メタノール（４０：　ｌ）　；　ＴＬＣ：　Ｒ ，＝０．１７．塩化メチレン：メタノール（２０：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８ 　（Ｍ＋１）。 Ｃｘ　ｏ　Ｈｌ　＃　Ｆ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ， ４５，５４；Ｈ，３，６３；Ｎ、　７．９７実測値：Ｃ９４５，４９；Ｈ，３， ６８；Ｎ、　７．７６！鬼叢上に１旦 トリエチルアミンをピリジンに代えた以外は実施例７に記載したのと類似の操作 を用いて、ＲＩ′がイソプロピルであり、Ｒｓが水素であり、Ｒｓがフェニルで あり、そしてＲが示した意義である式Ｉの次の化合物を、２−（３−アミノ−２ −オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３ ，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを 対応する塩化スルホニルでスルホニル化することによって調製し、他に断る場合 を除いてはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。塩化スルホニ ルが塩酸ピリジンである場合は、過剰当量の塩基を用いた。 大鬼皿１３：Ｒ＝フェニルスルホニル、　クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレ ン：テトラヒドロフラン（２０：　１．）　、　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．３１．塩 化メチレン：メタノール（２０：　ｌ）：ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５３６　（Ｍ＋１） 。 Ｃ！　５　Ｈｚ　＋　Ｆ　ｘ　Ｎ　！　Ｏｓ　Ｓについての分析・計算値：Ｃ， ５６，０７；８．４．５２　；Ｎ、　７．８５実測値：Ｃ，５５，８２、Ｈ，４ ，６６、Ｎ、　７．５８スＪｕ牲ユ」−：　Ｒ＝４−クロロフェニルスルホニル ：　りロマトグラフィー溶媒、塩化メチレン：テトラヒドロフラン（２０：　１ ）；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３０゜塩化メチレン　メタノール（２０：　ｌ）；ＭＳ ：ｍ／ｚ＝５７０　（Ｍ＋１）。 Ｃ＊５Ｈｔ−ＣＩ　Ｆ−ＮｓＯｓＳについての分析：計算値：（、５２，６８； Ｈ，４，０？　、Ｎ、　７．３７実測値：Ｃ，５２，７１；［１４，２５；Ｎ、 　７．１２Ｕユ、Ｒ−４−メトキシフェニルスルホニル：　りロマトグラフィー 溶媒・塩化メチレン：テトラヒドロフラン（７：　］）　；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝ ０．１８．塩化メチレン：テトラヒドロフラン（５：　１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝ ５６６　（Ｍ＋１）。 Ｃｚ＊ｆｈｍＦｓＮｓＯｍＳ　’０．２５１１ｚＯについての分析：計算値：Ｃ ，５４，７８；Ｈ，４，６９；Ｎ、　７．３７実測値：Ｃ，５４，８０；Ｈ，４ ，６９；Ｎ、　７．３９大践珂土旦、Ｒ−アミノスルホニルニ　りロマトグラフ ィー溶媒：塩化メチレン：アセトニトリル（８０：　２０）：ＴＬＣ：Ｒ，＝０ ．４２．塩化メチレン：酢酸エチル（７０：３０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１　（ Ｍ＋１）。　Ｃ□Ｈｘ　ｓ　Ｆ　ｓ　Ｎ　４０　ｓ　Ｓ・０．５１１．０につい ての分析計算値：Ｃ，５３，６６；Ｈ，４，６８、Ｎ、１０．０１実測値　Ｃ， ５３，７６；Ｈ，４，６８、Ｎ、　９．９７７　：　Ｒ＝ブチルアミノスルホニ ル：メチル１２ｒＬ−ブチルエーテルで磨り潰すことによって精製した；ＴＬＣ ・ＲＩ＝０．５７．塩化メチレン・酢酸エチル（７０：３０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ５３１　（Ｍ＋１）。 Ｃｔ　ｉ　Ｈｚ　ｍ　Ｆ　ｙ　Ｎ　４０　ｓ　Ｓについての分析。 計算値：（、５２，０７；Ｉ−１，５，５１，Ｎ、１０．５６実測値・Ｃ，５１ ，９２；Ｈ，５，５２；Ｎ、１０．５１大血Ｎ工８：Ｒ＝メチルアミノスルホニ ル：メチルＬｅｒＬ−ブチルエーテルで磨り潰すことによって精製した；ＴＬＣ ：　Ｒ，＝０．２　Ｌ塩化メチレン、酢酸エチル（７０：３０）；ＭＳ：ｍ／ｚ ＝４８９　（Ｍ＋１）。 Ｃｉ　、Ｈ２３Ｆ　−Ｎ　、Ｏｓ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ，４９，１８ ；Ｈ，４，７４；Ｎ、１１．４７実測値：Ｃ，４９，１１；Ｈ，４，７５；Ｎ、 １１．４２実施例１９：Ｒ＝シクロヘキシルアミノスルホニル：メチルＬｅｒＬ −ブチルエーテルで磨り潰すことによって精製した；ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．５８ ．塩化メチレン：酢酸エチル（７０：３０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７　（Ｍ＋１ ）。 Ｃ−＝　Ｈｆｆ１Ｆ　−Ｎ　−Ｏｓ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ，５３，９ ５；Ｈ，５，６１；Ｎ、１０．０６実測値：Ｃ，５３，５７；Ｈ，５，５９、Ｎ 、　９．９７叉鼻皿Ｉ立：　Ｒ＝４−二トロフェニルスルホニル：　りロマトグ ラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（２０：　ｌ）；ＴＬＣ：ＲＩ＝０． ２５．塩化メチレン：テトラヒドロ７ラン：酢酸（１００：１０：ｌ）；ＭＳ＋ ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）。 Ｃ２Ｓ　Ｈｔ　ｚ　Ｆ　ｓ　Ｎ　ａ　Ｏｔ　Ｓ・０．２５１１□０についての分 析：計算値：Ｃ，５１，３３；Ｈ，４，０５、Ｎ、　９．５８実測値：Ｃ，５１ ，２０；Ｈ，３，７２；Ｎ、９．４１叉施立ｌ土：Ｒ−４−アセチルアミノフェ ニルスルホニル：　りロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（２０ ：　ｌ）　；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝Ｏ，ｌ　２．塩化メチレン：メタノール（２０ ：　Ｉ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９３　（Ｍ＋１）。 Ｃｘ　ｔ　Ｈｔ　ｔ　Ｆ　３　Ｎ　−０・Ｓ−１，ＯＨ，ｏについての分析。 計算値：Ｃ，５３，１１；Ｈ，４，８０；Ｎ、９．１８実測値：（、５３，３１ ；Ｈ，４，８３，Ｎ、　８．９４４：　Ｒ＝４−ピリジルメチルスルホニル：　 クロマトグラフィー溶媒・塩化メチレン　メタ／−ル（９９：　ｌから９８　： 　２へ）　、　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０゜２６、塩化メチレン・メタノール（９５： ５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１　（Ｍ＋１）。 Ｃｘ５ＨｙｓＦｘＮｓＯｓＳ−０，５ＨｚＯについての分析：計算値　Ｃ，５３ ，６６；Ｉ−１，４，６８；Ｎ、ｉｏ、ｏ　１実測値：Ｃ，５３，７０；Ｈ，４ ，６０；Ｎ、　！］、８７入」１１又」−：　Ｒ＝３−ピリジルメチルスルホニ ル　りロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン　メタノール（９９：　ｌ）；ＴＬ Ｃ：Ｒ１＝０．２８．塩化メチレン、メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ５５１　（Ｍ＋１）。 Ｃｘ　ｓ　Ｈ！　−Ｆ　ｙ　Ｎ　ａ　Ｏｓ　Ｓについての分析計算値　Ｃ，５３ ，６６：Ｈ，４，６８；Ｎ、１０．０１実測値　Ｃ，５３，７５；Ｈ，４，４８ ；Ｎ、　９．！１８スｊ１穫ｌ」−：　Ｒ＝　Ｌ　ｅ　ｒ　ｌ−ブチルアミノス ルホニル、　クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン・酢酸エチル（ＴＯ：３０ ）；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５５．塩化メチレン：酢酸エチル（７０：３０）＋ＭＳ ：ｍ／ｚ＝５３１　（Ｍ＋１）。 Ｃ＊　ｓ　Ｈ□ｍ　Ｆ　ｓ　Ｎ　ａ　Ｏｓ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ，５ ２，０７；Ｈ，５，５１；Ｎ、１０．５６実測値・Ｃ，５２，１９；Ｈ，５，５ １；Ｎ、１０．５２大寒各ｌ旦：　Ｒ＝４−カルボキノフェニルスルホニル・　 逆相クロマトグラフィー溶媒：メタノール：水（５０：　５０）　；　ＲＰ−Ｔ ＬＣ：　Ｒ１＝０．３６．メタノール：水（６５：　３５）；ＭＳ＋ｍ／ｚ＝５ ８０　（Ｍ＋１）。 Ｃ＊＊ｌ（＋ＩＦｚＮ、ＣｈＳについての分析計算値　Ｃ，５３，８８：Ｈ，４ ，１７；Ｎ、７．２５実測値：Ｃ，５３，９５；Ｈ，４，１９；Ｎ、７．１７大 爽阿ｌ立 ２−（２−オキソ−６−フェニル−３−スルホアミノ−１，２−ジヒドロ−１− ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキ ソプロピル）アセトアミド・ナトリウム塩 塩化スルホニル及びトリエチルアミンを二酸化硫黄／トリエチルアミン錯体に代 えた以外は実施例７に記載したのと類似の操作を用いて、表題の化合物を調製し た。精製は、ナトリウム型のＤＯＷＥＸ５０でのイオン交換クロマトグラフィー により、メタノール　水（１：１０）を溶出液として行った。適切な画分を合わ せ、メタノールとトリエチルアミンを留去して残りの溶液を凍結乾燥した。この 残留固体を熱酢酸エチルに部分的に溶解して、固体を濾過してその溶液から溶媒 を留去すると、白色固体か得られた；ｍｐ１４０℃（ｄｅｃ）　；　ＲＰ−ＴＬ Ｃ：Ｒ，＝０．６７、メタノール：水（６５：３５）；ＭＳ：ＦＡＢによるｍ／ ｚ”４７４（フリーの酸についてＭ−１）、ｍ／ｚ＝４９６　（ナトリウム塩に ついてＭ−１）。 Ｃ＋ｓＨ１＊ＦｚＮ３０＊ＳＮａ　Ｈｌ、０１１２０にライての分析：計算値： Ｃ，４４，２７，Ｈ，４，１０；Ｎ、　８．１５実測値：Ｃ，４４，０１；Ｈ， ４，１５；Ｎ、７．８４去施五ｌ工 ２−（３−カルボキシメチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル −２−オキソプロピル）アセトアミド ２−（３−メトキシカルボキンメチルスルホニルアミノ−２−オキソ−６−フェ ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ− １−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドをメタノール中に溶解さ せ、ＩＮ水酸化ナトリウムで処理した。この混合液を水で希釈し、ＩＮ塩酸で酸 性にして酢酸エチルで抽出した。この有機層を洗浄（食塩水）し、乾燥して溶媒 を留去すると、固体か得られた。メタノール　水（１：　ｌ）を溶出液とする逆 相クロマトグラフィーによりこれを精製した。得られた物質をヘキサンで磨り潰 して表題の化合物を得た：ＲＰ−ＴＬＣ：Ｒ１＝０．５８．メタノール：水（６ ５：３５）　；　３００　Ｈｚ　ＮＭＲ：　０．８５　（２ｄ、６）、　２．１ ５　（ｍ、ｌ）、　４．３０　（ｓ、２）、　４．５０（ｑ、２）、　４．６５ 　（Ｌ、ｌ）、　６．２５　（ｄ、ｌ）、　７．４５　（ｍ、６）、　７．７５ 　（ｄ、Ｉ）、　９．２０　（ｂｒ盾≠■ ５．１）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝５１８　（Ｍ＋ｌ）。 Ｃ！　ｌ　Ｈｘ　ｘ　Ｆ　３Ｎ　３０７Ｓについての分析−計算値：Ｃ，４８， ７４；［（，４，２８；Ｎ、８．１２実測値：Ｃ，４８，７９；Ｈ，４，５２； Ｎ、　７．８５去責聾１工 ２−［３−（４−アミノフェニルスルホニルアミノ）−２−オキソ−６−フェニ ルー１．２−ジヒドロ−１−ピリ、〉ル］　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド無水エタノール（３ｍ 　ｌ　）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，５ｍＬ）の混合液中の２−１ １３−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２ −ジヒドロ−１−ピリノル１−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロ ピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（１６７ｍｇ）及び１０％（Ｗ　／　 Ｗ　）パラジウム炭素（４２ｍｇ）を水素気流下（３，５バール）で震盪した。 ２４時間及び２８時間後にそれぞれ３２ｍｇ及び４２ｍｇの１０％（ｗ／ｗ）パ ラジウム炭素を追加した。３２時間後に反応混合液を珪黒土で濾過して、溶媒を 留去した。その残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、珪藻土で濾過して、溶媒 を留去した。この残渣を塩化メチレンに溶解させてヘキサンを添加すると生成物 が析出し、表題の化合物（１０５ｍｇ）が１／２水和物として得られた；ｍｐ１ ４０〜１４２℃（ｄｅｃ）　；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．４１　；塩化メチレン： メタノール（９５：５）：ＭＳ：ＦＡＢによるｍ／ｚ＝５６３　（Ｍ−１）。 Ｃ！−Ｈ！ｖＦ＋Ｎ、ＯｓＳ・０．５Ｈ，Ｏについての分析。 計算値：（、５４，４４；Ｈ，４，９２；Ｎ、９．７７実測値・Ｃ，５４，６５ ：Ｈ，４，８８；Ｎ、９．７９大塵聾主ユ ２−　（３−（４−アミノベンジルスルホニルアミノ）−２−オキソ−６−フェ ニル刊、２−ジヒドロー１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ− １−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド２−　（３−（４−ニト ロフェニルスルホニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ノヒドロー■− ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ プロピル）アセトアミド（０，２０ｇ）、１０％（ｗ／ｗ）パラジウム炭素（０ ，０５ｇ）、及び２．５ｍＬ無水エタノールを混合して水素気流下（３，５バー ル）で震盪した。４時間後に反応混合液を珪藻土で濾過して溶媒を留去すると、 Ｏ，１，５ｇの淡鼠色固体か得られた。塩化メチレン：メタノール（４０ｌ）を 溶出液としてクロマトグラフィーに付した後、−晩減圧乾燥（５０℃。 ２７Ｐａ）して、表題の化合物（０，０８ｇ）をくすんだ白色固体として得た； ｍｐＨｏ−１１３℃；　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．１９．塩化メチレン：メタノール （２０：　ｌ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１　（Ｍ＋１）。 Ｃ＊５ＨｔｓＦ、Ｎ、ＯｓＳ　・０．７５１１ｔＯについての分析：計算値：Ｃ ，５３゜２３　：Ｈ，４，７４；Ｎ、　９．９３実測値・Ｃ，５３，５０；［（ 、４，６８、Ｎ、　９．６２１鳳皿ユニ ２−　［３−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニルスルホニルアミノ）− ２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］　−Ｎ−（３， ３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−　（３−（４−アミノフェニルスルホニル）−２−オキソ−６−フェニル− １，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ−１ −イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを、塩化スルホニルを無水 トリフルオロ酢酸に代えてテトラヒドロフランを塩化メチレンに代えた以外は実 施例１ａに記載したのと類似の操作を用いてアシル化して、表題の化合物を得た ：クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（３０：　１）　；　Ｔ ＬＣ：　Ｒ，＝０．３３、塩化メチレン：テトラヒドロフラン：酢酸（１００： １０：ｌ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７　（Ｍ＋１．）。 Ｃ２？　Ｈ１４Ｆ　−Ｎ　４０　＠　Ｓについての分析：計算値　Ｃ，５０，＋ ６　；Ｈ，３，７４；Ｎ、　８．６７実測値・Ｃ，５０，４２；Ｉ−Ｌ　３．８ ７　；Ｎ、　８．４６去鳳旦ユ土二土上 トリエチルアミンをピリジンに代えた以外は実施例７に記載したのと類似の操作 を用いて、Ｒｏがイソプロピルであり、Ｒ５か水素であり　Ｒ１がフェニルであ り、モしてＲか示した意義である式］の次の化合物を、２−（３−アミノ−２− オキソ−６−フェニル−１，２−ノヒドローＬ−ピリジル）　−Ｎ−（３，３， ３−）リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを対 応する塩化スルホニルを用いてスルホニル化することによって調製し、他に断ら ない限り、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。 、１Ｌｉｌｉ、Ｒ＝ｌ−リフルオロメチルスルホニル：　クロマトグラフィー溶 媒　塩化メチレン：メタノール（４０：ｌ）：ＴＬＣ：Ｒ＋＝Ｏ，＋７．塩化メ チレン、メタノール（２０：　ｌ）　：　ＮＭＲ：　８．７５　（ｓ、１）、　 ７．４５　（ｍ、７）、　６．２２（ｄ、２）、　４．６３　（ｍ、ｌ）、　４ ．５０　（ｄｄ、２）、　２．１６　（ｍ、１）、　０．８８　（ｄｄ、６）　 ；　ＭＳ　：　香^ｚ　＝ ５２８（Ｍ＋ｌ）。 Ｃ１゜Ｈｌ、Ｆ、Ｎ、０．Ｓについての分析：計算値：Ｃ，４５，５４；Ｈ，３ ，６３；Ｎ、　７．９７実測値：Ｃ，４５，６４；Ｈ，３，６６；Ｎ、７．７８ 大惠各ニドＲ−ニトロフェニルスルホニル：　クロマトグラフィー溶媒：塩化メ チレン：メタノール（３０：　ｌ）　；　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．５．塩化メチレ ン：メタノール、酢酸（９り　：　１０　：　Ｉ）　；ＮＭＲ：　１０．２０　 （ｓ、１）、　８．６５　（ｍ、２）、　８．４７（ｄ、１）、　８．３０　（ ｄ、ｌ）、　７．８５　（ｄｄ、Ｉ）、　７．４７　（ｍ、５）、　７．３０　 （ｄ、ｌ）、　６．１８　（ｄA１）。 ４．５８　（ｄｄ、ｌ）、　４．３５　（ｄｄ、２）、　２．１４　（ｍ、ｌ） 、　０．８２　（ｄｄ、６）　；　ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　＝@５８１ （Ｍ＋１）。 Ｃ□Ｈｚ　３Ｎ　、０７　Ｆ　３　Ｓについての分析：計算値・Ｃ，５１，７２ ；Ｈ，３，９９；Ｎ、　９．６５実測値：Ｃ，５１，ＦＩＯ；Ｈ，４，０８；Ｎ 、　９．５７天施桝１１・Ｒ＝イソプロピルアミノスルホニル：　クロマトグラ フィー溶媒：塩化メチレン：テトラヒドロフラン（８５：１５）、その後、ジエ チルエーテルで磨り潰した；ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．４４．塩化メチレン・メタノ ール（２０゜１）　；　ＮＭＲ：　８．７３　（ｄ、ｌ）、　８．３２　（ｓ、 １）、　７．５８　（ｍ、ｌ）、　７．４３　（ｍ、６）、　６．７２（ｄ、ｌ ）、　４．６３　（ｄｄ、Ｉ）、　４．５０　（ｄｄ、２）、　３．４０　（ｍ 、ｌ）、　２．１５　（＠、ｌ）、　１．０５　（香A１）。 ０．８９　（ｄ、３）、　０．８３　（ｄ、３）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５１７　 （Ｍ＋１）。 Ｃ＝　！　Ｈｔ　ｔ　Ｆ　ｓ　Ｎ　ａ　Ｏｓ　Ｓについての分析：計算値：（， ５１，１６；Ｈ，５，２７；Ｎ、１０．８５実測値：Ｃ，５０，９０；Ｈ，５， ２４；Ｎ、１０．７７ｆｉｌｌ±：Ｒ＝４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメ チル）フェニルスルホニル：ジエチルエーテルで磨り潰すことによって精製した ；ＴＬＣ：　Ｒ，＝０゜２１、塩化メチレン：メタノール（２０：　ｌ）＋ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ／ＤｔＯ）：　７゜８８　（ｄ、２）、７．４２　（ｍ、８）、６ ．１６　（ｄ、１）、４．４２　（ｄｄ、２）、４．０５　（ｄ、ｌ）、３．８ ０　（ｓ、２j。 ３．０３　（ｓ、３）、　２．８４　（ｓ、３）、　２．１５　（ｍ、　ｌ）、 　０．８５　（ｄｄ、６）　；　ＭＳ　：　ｍ／　Ｚ　＝　U２１ （Ｍ＋　１　）。 Ｃ宜會Ｈ）　ｌ　Ｆ　ｙ　Ｎ　４０−　Ｓ・０．５０Ｈ２０についての分析：計 算値：（、５５，３２；Ｈ，５，１２；Ｎ、８．９０実測値：Ｃ，５５，３３； Ｈ，５，１３：Ｎ、８．８３去施叢ユ旦：　Ｒ＝ベンゾイルアミノスルホニル： メチルＬｅｒｔ−ブチルエーテルで磨り潰すことによって精製した：　ＴＬＣ： 　Ｒ＋＝０．３６．塩化メチレン：メタノール（９：　１　）　；　ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ／Ｄ！Ｏ）　：　６．２５　（ｄ、１．　Ｊ＝７．７）、　４．５５（ｄ 、１．　Ｊ＝１６．５）、　４．４０　（ｄ、１．　Ｊ＝１６．５）、　４．０ ２　（ｄ、１．　Ｊ＝２．９）、　２．２２　（ｍ、ｌj、　０．８４ （ｄ、３．　Ｊ＝６．８）、　０．７６　（ｄ、３．　Ｊ＝６．８１　：　ＭＳ 　：　ＦＡＢｍ／　ｚ＝５７９　（Ｍ＋１　）　。 ５７７（Ｍ−１）。 Ｃｘ　ｇ　Ｈ２ｓ　Ｆ　３　Ｎ　、Ｏｓ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ，５３ ，９８；Ｈ，４，３６：Ｎ、　９．６８実測値：Ｃ，５３，６５；Ｈ，４，４４ ：Ｎ、９．６７ｆｆｉ：　Ｒ−メトキシカルボニルアミノスルホニル：まず、ジ エチルエーテル：ヘキサン（１：　ｌ）で磨り潰し、続いてメチルＬｅｒｔ−ブ チルエーテルで磨り潰すことによって精製した；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．２０． 塩化メチレン：メタノール（９：　ｌ　）　：　ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ／Ｄ！Ｏ ）　：　７．４４　（１，６）、　６．２５　（ｄ、　１．　Ｊ・７．５）。 ４．５６　（ｄ、１．　Ｊ＝１６．４）、　４．４２　（ｄ、１．　Ｊ＝１６． ４）、　４．０４　（ｄ、１．　Ｊ＝２．６）、　３．６５@（ｓ、３）、　２ ゜ ２３　（ｍ、１）、　０．８５　（ｄ、３．　Ｊ＝６．６）、　０．７８　（ｄ 、３．　Ｊ＝６．７）　；　ＭＳ　：　ＦＡＢｍ／ｚ＝５３３　（Ｍ＋１）、５ ３１　（Ｍ−１）。 Ｃ□ＨｚｊＦｚＮ＜ＯｖＳ・０．５Ｈ，０についての分析：計算値：Ｃ，４６， ’５８　；Ｈ，４，４７、Ｎ、１０．３５実測値：（、４６，７７；Ｈ，４，３ ９、Ｎ、１０．２９ｉ　：　Ｒ＝２．２．２−　トリフルオロエチルスルホニル ：メチルＬｅｒＬ　−ブチルエーテル：ヘキサンで磨り潰すことによって精製し た。ＴＬＣ：　ＲＩ−０，８３、塩化メチレン：テトラヒドロフラン・酢酸（１ ００：１０：ｌ）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／１ｈｏ）　：　７．４５　（ｍ、６）、 　６．２８　（ｄ、１．　Ｊ４．６）、４．５２　（ｍ、４）、４．０５（ｄ、 １．　Ｊ＝２．６）、　２．２：Ｉｆ　（ｍ、１）、　０．８６　（ｄ、３．　 Ｊ＝６．８）、　０．７９　（ｄ、３．　Ｊ：６．８j　；　ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２　（Ｍ＋１）。 ＣｚｌＨｚ＋Ｆ−ＮｉＯ＋Ｓ・０．５１１．０についての分析：計算値：Ｃ，４ ５，８２；Ｈ，４，０３：Ｎ、　７．６３実測値・Ｃ，４６，ｌ　Ｉ　；Ｈ，４ ，０２；Ｎ、　７．６０７　：　Ｒ＝２．２．２−　トリフルオロエチルアミノ スルホニル、ジエチルエーテル　酢酸エチル（２０：Ｉ）で磨り涜すことによっ て精製した；ＴＬＣ：Ｒ１＝０．７５．ｋＭ化１ｆＬｉン：テトラヒド０７−Ｆ ：／　（９：　１）；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ＋０）　：　７．４４　（＋ｓ、 ６）、　６．２３　（ｄ、１．　Ｊ＝７．６）、　４．５６　（ｄ、１．　Ｊ＝ １６．５）、　４．３P　（ｄ、１゜ Ｊ：１６．５）、４．０６　（ｄ、１．　Ｊ＝２．９）、３．７１　（Ｑ、２． 　」＝９．６）、２．２４　（ｍ、１）、０．８６　（ｄ、R゜ Ｊ＝６．８）、　０．７９　（ｄ、３．　Ｊ＝６．８）　；　ＭＳ　：　ｍ／ｚ ＝５５７　（Ｍ＋　１）。 Ｃ＋＋Ｈｚ＊Ｆ−Ｎ＋ＯｉＳ　・０．５８−０についての分析：計算値：Ｃ，４ ４，６０＋１（、４，１０；Ｎ、　９．９１実測値　Ｃ，４４，５６；８．３． ９２　；Ｎ、　！３．９８ｆｆｉ：　Ｒ−アセチルアミノスルホニル、　逆相ク ロマトグラフィー溶媒：メタノール：水（５０：５０）：ＴＬＣ：Ｒ＋＝０．２ ７．塩化メチレン・メタノール（９０：　１０）　；ＮＭＲ：　７．７０　（ｄ 、１．　Ｊ＝７．６）、　７．４３　（腸、５）、　６．２４（ｄ、１．　Ｊ＝ ７．６）、４．５６　（ｄ、１．　Ｊ＝＋６．４）、４．４１　（ｄ、１．　Ｊ 二１６．４）、４．０４　（ｄ、ｌ）、２D２２ （ｓ、り、１．９６　（ｓ、３）、０．８５　（ｄ、３．　Ｊ＝６．８）、０． ７８　（ｄ、３．　Ｊ＝６．８）　；　ＭＳ　：　ＦＡＢｍ／ｚ＝５１７　（Ｍ ＋１）、５１５　（Ｍ−１）。 Ｃ＋＋ＨｔｔＦ！Ｎ＋０ｓＳ−１，０１１□０についての分析：計算値：Ｃ，４ ７，１９；Ｈ，４，７１、Ｎ、１０．４８実測値・Ｃ，４７，＋３　、Ｈ，４， ６２；Ｎ、１０．５２ス】１汁ユ」−：　Ｒ＝エトキシカルボニルアミノスルホ ニル：ヘキサン：ジエチルエーテル（５：　ｌ）を用いて磨り潰すことによって 精製した；ＴＬＣ：　Ｒ１＝０゜１６、塩化メチレン：メタノール（１０：　ｌ ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｌｏ、０）：　７゜４４　（履、６）、６．２６　（ｄ、 １）、４．４８　（ｄｄ、２）、４．１２　（ｑ、２）、４．０５　（ｄ、ｌ） 、２．２５　（−、ｌj。 １．８０　（Ｌ、３）、　０．８５　（ｄ、３）、　０．７８　（ｄ、３）　； 　ＭＳ　：　ｍ／ｚ＝ＦＡＢ　５４７　（Ｍ＋　１）　。 ５４５（Ｍ−１）。 Ｃ５ｚＨｘｓＦｔＮ、０７Ｓにライての分析：計算値：Ｃ，４８，３５：Ｈ，４ ，６１；Ｎ、１０．２５実測値：Ｃ，４８，１６；Ｈ，４，６９；Ｎ、１０．０ ６ΣＪ１舛Ａ」−：　Ｒ＝ンアノメチルスルホニル　りロマトグラフィー溶媒： 塩化メチレン：メタノール（９：１）、その後ジエチルエーテルで磨り潰した一 ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．５．塩化メチレン：メタノール（９：　１）；　ＮＭＲ（ ＤＭＳＯｌｏ。 ０）　：　７．４７　（ａ＋、６）、　６．２４　（ｄ、１．　Ｊ４．５）、　 ４．５７　（ｄ、ｌ、　Ｊ：１６．３）、　４．４２　（ｄA１゜ Ｊ＝１６．３）、　４．０６　（ｄ、１．　Ｊ＝２．９）、　２．２２　（騰、 １）、　０．８５　（ｄ、３．　Ｊ＝６．８）、　０．７８@（ｄ、３゜ Ｊ＝６．８）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４９９　（Ｍ＋１）。 Ｃ□Ｈｘ＋Ｆ−ＮａＯｓＳ　０．２５）１ｚＯについての分析：計算値：（、５ ０，１５；Ｈ，４，３１ＩＮ、１１．１４実測値：Ｃ，５０，１４；Ｈ，４，１ ０；Ｎ、１１．０１去鳳匠土主 ２−　［３−（３−アミノフェニルスルホニルアミノ）−２−オキソ−６−フェ ニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド実施例２９に記載した のと類似の操作を用いて、２−　（３−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（ ３，３，３−１−リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセト アミドを表題の化合物に転化した。クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：メ タノール（４０・１）；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２０．塩化メチレン：メタノール（ ２０：　ｌ）　；ＮＭＲ：　９．４３　（ｓ、１）、　８．６２　（ｄ、１）、 　７．４８　（龍、６）、　７．１８（ｄｄ、１）、　７．０９　（ｄｄ、１） 、　７．０３　（ｄ、１）、　６．７７　（ｄｄ、ｌ）、　６．１５　（ｄ、１ ）、　５．６２　iｂｒｏａｄ ｓ、２）、４．６３　（ｍ、１）、４．４５　（ｄｄ、２）、２．１５　（ｔ　 ｌ）、０．８７　（ｄｄ、６）；　ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　＝@５ ５１（Ｍ＋１）。 ＣｚｓＨｔｓＮ、０ｓＦｘＳについての分析・計算値：Ｃ，５４，５４ｌＨ，４ ，５８；Ｎ、１０．１８実測値：Ｃ，５４，５６；Ｈ，４，７４；Ｎ、１０．０ ６去鳳Ａ土１ ２−　（３−（３−アセチルアミノフェニルスルホニルアミノ）−２−オキソ− ６−フェニル−１，２−ジヒドロ−■−ピリジル］　−Ｎ−（３，３，３−１− リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド無水トリフ ルオロ酢酸を無水酢酸に代えた以外は実施例７１に記載したのと類似の操作を用 いて、２−　［３−（３−アミノフェニルスルホニルアミノ）−２−オキソ−６ −フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］　−Ｎ−（３，３，３−）リフ ルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドを表題の化合物 に転化した。クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（３５：１） 　：　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．２４．塩化メチレン：メタノール（２０：　１）； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ、Ｏ）　：　８．２２　（ｓ、ｌ）、　７．７３　（ｄ、 ｌ）、　７．６０　（ｄ、ｌ）、　７．５　（ｂｒ　＋７）、　６K ＋６　（ｄ、Ｉ）、４．４０　（膳、２）、４．０２　（ｄ、ｌ）、２．１２　 （−，１）、２．０９　（ｓ、３）、０．８０　（ｄ、２）@； ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３　（Ｍ＋１）。 Ｃｚ　ｔ　Ｈ！　ｔ　Ｆ　３Ｎ　、Ｏ−Ｓ・０．５０ｉ１ｉ０についての分析： 計算値　Ｃ，’、）３．９１　；Ｈ，４，６９；Ｎ、　９．３１実測値：Ｃ，５ ４，０７；Ｈ，４，８６；Ｎ、　９．１０大施五土土 ２−　［３−（４−（Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル）フェニルスルホニル アミノコ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ −（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセ トアミド 塩化メチレノ（４，５ｍＬ）中の２−　（１（４−カルボキシフェニルスルホニ ルアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ＝■−ピリノル］− Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル） アセトアミド（０，６００ｇ）、メタンスルホンアミド（０，１９８３ｇ）　、 １−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ ０，２３２７ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０，１４７２ｇ）の溶液 を攪拌した。４時間及び７時間後に、Ｏ，０１６７ｇと０．　Ｏｌ　７２　ｇの １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩をそ れぞれ添加し、攪拌を２４時間続けた。メタンスルホンアミド（０，０１８０ｇ ）を追加し、この溶液を２５時間攪拌した。この反応液を酢酸エチル（ｌｏｏｍ Ｌ）で希釈し、洗浄（０，１Ｎ塩酸（２回）、水、食塩水）し、乾燥（硫酸ナト リウム）して溶媒を留去すると、橙褐色固体が得られた。メタノール　水（４０ ：６０）を溶出液とする逆相クロマトグラフィーに付した後、メタノールを留去 してＩＮ塩酸を添加すると、表題の化合物が白色粉末（０，１９６ｇ）として析 出した。ＲＰ−ＴＬＣ：　Ｒ＋”０．６６゜メタノール：水（６５：　３５．ｐ Ｈ６，７）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＤｚＯ）：　８．０６（ｓ、４）、　７．６４ 　（ｄ、１）、　７．４１　（＋ｓ、６）、　６．１６　（ｄ、ｌ）、　４．４ ８　（ｄ、ｌ）、　４．３２　（ｄAＩ）、　４．０３ （ｄ、ｌ）、３．３７　（ｓ、３）、２．２１　（ｍ、ｌ）、０．８２　（ｄ、 ３）、０．７５　（ｄ、３）　；　ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　＝U ５７（Ｍ＋１）。 ＣｚｔＨ□Ｆ　ｓ　Ｎ　−０−Ｓ　ｘ・＋、ＯＩ１．Ｏについての分析：計算値 ：Ｃ，４８，０７：Ｈ，４，３３；Ｎ、　８．３０実測値：Ｃ，４７，８０、Ｈ ，４，２９；Ｎ、　８．２０去五五土ユニ土旦 メタンスルホンアミドを必要なスルホンアミドに代えた以外は実施例４４に記載 したのと類似の操作を用いて、Ｒ″がイソプロピルであり、Ｒ′が水素であり、 Ｒ６がフェニルであり、そしてＲが示したぎ義である式Ｉの次の化合物を調製し た。 Ｗ・Ｒ＝４−　［Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイル〕フェニ ルスルホニル：　クロマトグラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（５０： 　ｌ）；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３１．塩化メチレン：メタノール：酢酸（１００： 　５　：　１）　；　ＮＭＲ：　９．８７　（ｓ、１）、　８．７０　（ｄ、ｌ ）、　８．０１　（ｄ、２）、　７．９１　（ｍ、４j。 ７．５７　（ｄ、２）、　７．３８　（ｍ、６）、　６．１３　（ｄ、ｌ）、　 ４．６０　（ｍ、１）、　４．３８　（ｄｄ、２）、　２．P２　（ｍ、１）。 ０．８５（ｄｄ、６）；ＭＳ：ＦＡＢｍ／ｚ＝７５１　（Ｍ−１）、７５３　（ Ｍ＋１）。 ＣｚｔＨｚｓＣＩ　ＦｘＮ＋Ｏ＊Ｓ２・１．０）１２０についての分析・計算値 ：Ｃ，４９，８４；Ｉｌ、　３．９２；Ｎ、７．２７実測値：Ｃ，４９，６３； １１．　：３．７７　、Ｎ、　７．０９ｍ土６　：　Ｒ＝４−　（Ｎ−（２−メ チルフェニルスルホニル）カルノくそイル〕フェニルスルホニル：　逆相クロマ トグラフィー溶媒：メタノール、水（４０：　６０）；　ＰＲ−ＴＬＣ：　ＲＩ ＝０．４８．メタノール：水（６５：３５．ｐＨ６，７）　；　ＮＭＲ：　１０ ．０１　（ｓ、ｌ）、８．６８　（ｄ、Ｉ）、８．０２　（鳳、１）、７．３５ 　（ｍ、ｌ）、６．１２（ｄ、ｌ）、　４．５９　（ｄｄ、ｌ）、　４．４４　 （ｄ、ｌ）、　４．３３　（ｄ、ｌ）、　２−６１　（ｓ、３）、　２．１１　 （ｍAｌ）。 ０．８５　（ｄ、３）、　０．７９　（ｄ、３）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７３３　 （Ｍ＋１）。 Ｃｓ５Ｈｔ＋ＦｓＮｔＯｍＳｙ　・０．５１１２０にライての分析：ｔ１算＃Ｉ ：Ｃ，５３，４５；ｔ（、４，３５；Ｎ、　７．５５実測値＋（、５３，３７； Ｈ，４，４４；Ｎ、　７．７３去鳳桝土工 ２−　（３−（４−メチルスルホニルアミノフェニルスルホニルアミノ）−２− オキソ−６−フェニル刊、２−ジヒドロー１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３ −トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド無水ト リフルオロ酢酸に代えて塩化メタンスルホニルを用いた以外は実施例３０に記載 したのと類似の操作を用いて、表題の化合物を調製した。クロマトグラフィー溶 媒：塩化メチレン、テトラヒドロフラン（２０：　１）；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．２ ３．塩化メチレン：テトラヒドロフラン：酢酸（９９：　１０　：　１）；ＮＭ Ｒ：　Ｌｏ、４５　（ｓ、ｌ）、　９．６０　（ｓ、１）、　８．７０　（ｄ、 １）、　７．９０　（ｄ、２）、　７．３７　（ｄ、２）、@６．１４ （ｄ、ｌ）、　４．６０　（ｄｄ、１）、　４．４１　（ｄｄ、２）、　３．１ ５　（ｓ、３）、　２．１５　（腸、ｌ）、　０．８８　（рпA６）　。 ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６２９　（Ｍ＋１）。 Ｃｚｉ＋−ｈｔＦｓＮ＋ｃ）＋Ｓｚ　・０．０５Ｃ＋５Ｈｘ４０についての分析 ：計算値：（、５０，２２＋８．４．４４　：Ｎ、　８．７６実測値：Ｃ，５０ ，２０；８．４．４９　；Ｎ、　８．６９Ｘ護桝土工 ２−　［３−（４−メトキンカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ）−２ −オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］　−Ｎ−（３，３ ，３−１−１ノフルオローｌ−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミ ド無水トリフルオロ酢酸に代えてクロルギ酸メチルを用いた以外は実施例３０に 記載したのと類似の操作を用い、ヘキサン・ノエチルエーテル（２：　ｌ）を用 ｔ）で磨り潰すことによって精製して、表題の化合物を得た；　ＴＬＣ：　Ｒ， ＝０．２６゜クロロホルム：テトラヒドロフラン、酢酸（９９：　１０　：　ｌ ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ＊Ｏ）　：　１０．＋２　（ｓ、１）、７．８５　（ ｄ、２）、７．６２　（ｄ、２）、７．４０　（論、６）、６．１５　（ｄ、Ｉ j。 ４．４０　（ｑ、２）、　４．０３　（ｄ、　ｌ）、　２．２２　（ｍ、　ｌ） 、　０．８３　（ｄ、３）、　０．７６　（ｄ、３）　；　l　Ｓ　＋　ｍ／　 ｚ ＝６０９　（Ｍ＋　１）。 Ｃ２ｔ　Ｈｔ　７Ｆ　２　Ｎ　ａ　Ｏｔ　Ｓ・０．５１１．０についての分析。 計算値：Ｃ，５２，５１；Ｈ，４，５６；Ｎ、　９．２２実測値：Ｃ，５２，６ ３；Ｈ，４，５７；Ｎ、　８．８７大責鳳土エニ１立 トリエチルアミンに代えてピリジンを用いた以外は実施例７に記載したのと類似 の操作を用いて、Ｒ１１がイソプロピルであり、ＲゝとＲ１がそれぞれ水素であ り、モしてＲが示した意義である式ｌの次の化合物を、２−（３−アミノ−２− オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（ヨーロツ！＜特許出 願、公開番号５０９７６９の実施例７５）を対応する塩化スルホニルでスルホニ ルことによって調製した。他に断らない限り、シリカゲルでのクロマトグラフィ ーによって生成物を精製した。 人血桝土主：　Ｒ　＝　４−アセチルアミノフェニルスルホニル：　りロマトグ ラフィー溶媒：塩化メチレン：メタノール（勾配９８：２から９５：５ｆこ）； ＴＬＣ　：　Ｒ＋＝０．　４　６．塩化メチレン：メタノール（９　０　：　１ 　０）　；　ＮＭＲ　：　１．０．３１（ｓ．ｌ）、　９．３５　（ｓ．１）、 　８．８７　（ｄ．１．　Ｊ＝６．７）、　１．１８　（ｄ．２）、　７．７０ 　（ｄ．２）、　７D２９ （ｍ，２）、６．１７　（Ｌ．１．　Ｊ４．ｌ）、４．６３　（鳳．３）、２． １８　（鵬，ｌ）、２．０６　（ｓ．３）、０．９４　（ｄD３。 Ｊ＝６．８）、　０．９１　（ｄ．３．　Ｊ：６．８）　；ＭＳ　：　ｍ／　ｚ ＝４　１　７　（Ｍ＋　１）。 Ｃ　２　１　Ｈ　１　３Ｆ　ｚ　Ｎ　、Ｏ　ｓ　Ｓについての分析：計算値−Ｃ ．　４８．８４　；Ｈ．　４．４９　：Ｎ．　１０．８５実測値：Ｃ．　４８． ８０　；Ｈ．　４．５６　；Ｎ．　１０．５０７：　Ｒ−ベンジルスルホニル： 酢酸エチルからの再結晶によって精製しり：　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．４１．塩化 メチレン：メタノール（９５：５）；ＮＭＲ：　８．９５　（ｄ、１．　Ｊ＝６ ．５）、　８．７４　（ｓ、ｌ）、　７．４０　（ｄｄ、１）、　７．３３　（ ｓ、５）、　７．１８@（ｄｄ、ｌ。 Ｊ＝１．７．　７．３）、６．１７　（ｔ、１．　Ｊ＝７．１）、４．５５　（ ｓ、２）、２．２１　（ｍ、ｌ）、０．９７　（ｄ、３゜Ｊ＝６．８）、　０． ９５　（ｄ、３．　Ｊ＝６．８）　；　ＭＳ　＋　ｍ／ｚ＝４７４　（Ｍ＋　１ ）。 Ｃｚ−ＨｔｔＦ３Ｎ＋ＯｓＳにツイテノ分析：計算値：Ｃ，５０，７４；Ｈ，４ ，６８、Ｎ、　８．８８実測値：Ｃ，５０，７６、Ｈ，４，６７；Ｎ、　８．８ ６叉施■工上 ２−（３−エチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１− ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ プロピル）アセトアミド ジメチルホルムアミド（４，５ｍＬ）中の２−（３−アミノ−２−オキソ−６− フェニル刊、２−ジヒドロー１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ ロ−■−イソプロピルー２−オキソプロピル）アセトアミド（０，３０５ｇ）と ２．６−ルチジン（０，１ｍＬ）の溶液に、ヨウ化エチル（０，０９ｍＬ）を添 加した。２０分後、更に２，６−ルチジン（０，１ｍＬ）とヨウ化エチル（０， ０９ｍＬ）を追加した。 ５時間後、この反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分岐し、洗浄（食 塩水）し、乾燥（ＭｇＳＣＬ）　Ｌ、そして溶媒を留去した。塩化メチレン：メ タノール（勾配、９９．５　：０．５．　９９　：　１）を溶出液とするクロマ トグラフィー（２回）に付し、表題の化合物（６８ｍｇ）を黄色固体として得た 。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４２．塩化メチレン　メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ ／ｚ＝４２４　（Ｍ＋１）。 Ｃｘ＋Ｈ＋＋Ｆ３ＮｘＣ）＋についての分析：計算値：Ｃ，５９，５６；Ｉ−１ ，５，７１；Ｎ、　９．９２実測値：Ｃ，５９，１７；Ｈ，５，７６；Ｎ、　９ ．５２大責桝工１ ２−（２−オキソ−３−フェネチルアミノ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ− １＝ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２− オキソプロピル）アセトアミド ヨウ化エチルに代えて臭化２−フェニチルとヨウ化ナトリウムを用い、試薬の追 加を省略し、塩化メチレン：メタノール（勾配、９９．５　：　１．　９７　： 　３）を溶出液とするクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例５１に記 載したのと類似の操作を用いて、表題の物質を淡黄色泡状物として得た。ＴＬＣ ：　Ｒ１＝０゜４１、塩化Ｊ−ｆ−レン：メ９／−）Ｉ、Ｃ９８：２）；ＭＳ： ｍ／ｚ＝５００　（Ｍ＋１）。 ＣｙｔＨｔｓＦ−Ｎ＋Ｏｓ・０．４Ｈ，０についての分析：計算値：Ｃ，６３， ９９、Ｈ，５，７２；Ｎ、　８．２９実測値：Ｃ，６３，９３；Ｈ，５，６２： Ｎ、　８．２９害鳳桝旦工 ２−（３−メチルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−【− ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキ ソプロピル）アセトアミド 次の抽出操作を用いた以外は、１−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）化合物 の３−アミノ化合物への塩基性加水分解について、ヨーロッパ特許出願、公開番 号５０９７６９の実施例４９ｊに記載されたのと類似の操作を用いて、２−［３ −（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−６−フェニ ル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドから表題の化合物を調 製した。 加水分解が完結すると、すぐに酢酸エチルと食塩水を加えた。有機層を分液し、 洗浄（食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）　し、そして溶媒を留去した。得られた 固体をジエチルエーテルで磨り潰し、塩化メチレン：メタノール（９６＋４）を 溶出液とするクロマトグラフィーに付し、減圧下で一晩乾燥して、表題の物質を 白色固体として得た。ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．２０．塩化メチレン：メタノール（ ９６：４）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝４１０　（Ｍ＋Ｉ）。 Ｃ１゜Ｈ！　！　Ｆ　ｓ　Ｎ　３０ゴ・０．５１１．０についての分析：計算値 ：Ｃ，５Ｔ、４１　；Ｈ，５，５４、Ｎ、１０．０４実測値・Ｃ，５７，４２、 Ｈ，５，３４；Ｎ、　９．７８この出発原料は次のようにして調製した。 ａ、２−［３−（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ −６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−） リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドジメチルホ ルムアミド（２ｍＬ）中の２−（３−１−リフルオロアセチルアミノ−２−オキ ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３− トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（ヨーロ ッパ特許出願、公開番号５０９７６９の実施例１６７）　（２００ｍｇ）の溶液 に、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ）とヨウ化メチル（１３０μＬ）を添加した。 この混合液を栓をした容器内で一晩攪拌した。酢酸エチルと食塩水を加えた。こ の有機層を分液し、洗浄（食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）し、そして溶媒を留 去した。塩化メチレン：メタノール（９８：　２）を溶出液とするクロマトグラ フィーに付し、表題の物質（８０ｍｇ）を白色固体として得た；ＴＬＣ：　Ｒ１ ＝０．１５、塩化メチレン：メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６　 （Ｍ＋１）。 去鳳■旦土 ２−　（３−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１ ，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イ ソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド ２−　（３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ ノ］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルＥ−Ｎ−（ ３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトア ミドを、塩化メチレン、メタノール（勾配、９９．５　＋０．５．　９９　：　 １）を溶出液とするクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例５３に記載 したのと類似の操作に付し、表題の化合物を得た、ＴＩ、Ｃ：　Ｒ，−０，４５ ，塩化メチレン：メタノール（９８：　２）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０４　（Ｍ４ −１）。 ＣｙｓＨ＊５ＦＩＮｘＯｚ・０．３１１．０についての分析：計算値：Ｃ，６１ ，３６、Ｈ，５，０７；Ｎ、　８．２５実測値・Ｃ，６１，４５、Ｈ，５，００ 、Ｎ、　８．２３この出発原料は次のようにして調製した。 ａ、２−［３−（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ア ミノコ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕−Ｎ− （３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセト アミド ヨウ化メチルに代えて臭化４−フルオロベンジルとヨウ化ナトリウムを用い、塩 化メチレン　メタノール（勾配、９９．５　：０．５．　９８　：　２）を溶出 液とするクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例５３ａに記載したのと 類似の操作を用いて、表題の物質を電電ガム状物として調製した；ＴＬＣ：　Ｒ ＋＝０．２９゜塩化メチレン：アセトン（９５：　５）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６０ ０　（Ｍ＋１）。 犬鬼桝旦旦 ２−　［３−（Ｎ−４リフルオロアセチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミ ノコ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドａ−１−ピリジル）−Ｎ−（ ３，３，３−トリフルオロ−■−イソプロピルー２−オキソプロピル）アセトア ミドを、塩化メチレン、メタノール（勾配、９９：１．９８：２）を溶出液とす るクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例５３に記載したのと類似の操 作に付し、表題の化合物を白色固体として得た；　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．２４． 塩化メチレン：メタノール（９８：　２）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝５１６　（Ｍ＋１ ）。 ＣｚｔＨｔ＊ＦｚＮｚＯａ・０．５Ｈ２０についての分析：計算値：Ｃ，６１， ８３：Ｉ−１，５，５７；Ｎ、　８．０１実測値：Ｃ，６１，５８；Ｈ，５，５ ７，Ｎ、　７．７７この出発原料は次のようにして調製した。 ａ、２−　（３−［Ｎ　−（４−メトキンベンジル）−Ｎ−トリフルオロアセチ ルアミノ〕−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〕− Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）ア セトアミド ヨウ化メチルに代えて臭化４−メトキシベンジルとヨウ化ナトリウムを用い、塩 化メチレン：メタノール（９９：ｌ）を溶出液とするクロマトグラフィーにより 精製した以外は実施例５３ａに記載したのと類似の操作を用いて、表題の化合物 を調製した。　ＴＬＣ：　Ｒ１＝０．３３．塩化メチレン：メタノール（９８： ２）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６１２　（Ｍ＋１）。 叉鬼珂工旦 ２−（３−ベンジルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１ −ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−）リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキ ソプロピル）アセトアミド ２−　（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）−２−オキソ −６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−ト リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセト・アミドを、塩化 メチレン：メタノール（勾配、９９．５　：０．５＋　９８　＋　２）を溶出液 とするクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例５３に記載したのと類似 の操作に付し、表題の化合物を白色固体として得た；　ＴＬＣ：　Ｒ１＝０．４ ５．塩化メチレン・メタノール（９８：２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６　（Ｍ＋１ ）。 ＣｚｍＨｘａＦｓＮｓＯ２・０．２ＬＯについての分析。 計算値：Ｃ，６３，８４：夏（、５，４４；Ｎ、　８．５９実測値：Ｃ，６３， ８６、Ｈ，５，６８；Ｎ、　８．３１この出発原料は次のようにして調製した。 ａ、２−　（３−（Ｎ　−トリフルオロアセチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−２− オキソ−６−フェニルー１．２−ジヒドロ−■−ピリジル）　−Ｎ−（３，３， ３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミドヨウ 化メチルに代えて臭化ベンジルとヨウ化ナトリウムを用い、反応混合液を５０℃ に加熱し、そして塩化メチレン・メタノール（９９：ｌ）を溶出液とするクロマ トグラフィーにより精製した以外は実施例５３ａに記載したのと類似の操作を用 いて、表題の物質を調製した；　ＴＬＣ：　Ｒ，−０，３５，塩化メチレン：メ タノール（９８：　２）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５８２　（Ｍ＋１）。 叉鳳皿旦工 ２−　［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ）−２−オ キソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３ −トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド塩化メ チレン（８ｍＬ）中の２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２− ジヒドロ−１−ピリジル）　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ−１−イソプ ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド（４００ｍｇ）の溶液に、０℃でピ リジン（３２０ｍｇ）を添加し、続いてクロルギ酸２．２．２−トリフルオロエ チル（１８０ｕＬ）を添加した。１時間後、この反応混合液をジエチルエーテル で希釈し、氷で反応を止めた。相を分離して、有機相を洗浄（希塩酸、食塩水） し、乾燥して溶媒を留去すると、ガム状固体が得られた。この固体をジエチルエ ーテル：ヘキサン（１０ｍＬ、１　：　ｌ）で磨り潰すと白色粉末が得られ、こ れを濾取及び減圧乾燥して、表題の化合物（３８８ｍｇ）を得た；ｍｐ１９６〜 １９８”Ｃ：　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．６８．　クロロホルム：メタノール（２０ ：　Ｉ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｌｏ、０）　：　７．９１　（ｄ、１．　Ｊ・８． １９）、　７．３０−７．５０　（難、５）、　６．２９　（ｄ、１．　Ｊ＝W ゜ １９）、　４．８３　（ｄ、１．　Ｊ＝９）、　４．７５　（ｄ、１．　Ｊ＝９ ）、　４．７１　（ｄ、ｌ、　Ｊ＝１６）、　４．４１　（пAｌ。 Ｊ＝１６．４）、２．２３　（ｔ　１）、０．８６　（ｄ、３．　Ｊ＝６．７） 、０．８０　（ｄ、３．　Ｊ＝６．７）；　ＭＳ　＋　ｍ／@ｚ ＝５２２（Ｍ＋１）。 Ｃ２ｚ　Ｈ＊　１Ｆ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ−・０．５Ｈ，Ｏについての分析：計算値 ：Ｃ，４９，８２；Ｈ，４，１８；Ｎ、　７．９２実測値：Ｃ，４９，９６；Ｈ ，４，２１；Ｎ、　７．８０中間体クロルギ酸２．２．２−トリフルオロエチル は、ホスゲンに代えて炭酸ビス（トリクロロメチル）を用いた以外は米国特許第 ３．８５２．４６４号に記載されたのと類似の操作を用いて調製した。 スキーム１Ｉ Ｖａ スキームＩＩ＋ Ｒ５＝Ｈ ＶＩＩＩ　ＸＩ スキーム＋Ｖ ＸＶＩＩＩ 国際膿審謡失 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１５５　 ＡＢＲ （３１）優先権主張番号　９２１４４４８．４（３２）優先日　１９９２年７月 ８日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２１７３ ６２．４（３２）優先日　１９９２年８月１４日（３３）優先権主張国　イギリ ス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２１７３６３．２（３２）優先日　１９ ９２年８月１４日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張 番号　９２１７３６４．０（３２）優先日　１９９２年８月１４日（３３）優先 権主張国　イギリス（ＧＢ）ＦＩ Ａ６１Ｋ　３７／６４　ＡＢＮ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ 、ＳＮ。 ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。 ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、 ＳＥ。 ＳＫ、ＵＡ フロントページの続き （７２）発明者　トーマス、ロイストン・マーティンイギリス国　チェシャー　 ニスケイ１０３エイテイー、マックレスフィールド、アビ−・ロード　７１ （７２）発明者　ワーナー、ピーター イギリス国　チェシャー　ニスケイ１０２ティーズイー、マックレスフィールド 、バーンサイド・ウェイ　２５ （７２）発明者　ウオラニン、ドナルド・ジョンアメリカ合衆国コネチカット州 ０６４７７、オレンジ、ロングメト−・ロード　３２０

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ（この後に示した式）の化合物、又は酸性若しくは塩基性である式Ｉの 化合物についての薬学的に許容できる塩。 式中： Ｒ０は、（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒは、２，２，２−トリフルォロエトキ シカルボニル又は２，２，２−トリフルォロエチルアミノカルボニルであるか； 又はＲは、ＤＷ−が−緒になってヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミ ノ、２，２，２−トリフルォロエチルアミノ、３，３，３−トリフルォロプロピ ル、２，２，２−トリフルォロエチル又はトリフルォロメチルである式ＤＷＳＯ ２−のスルホニル基であるか；又は Ｗが直接結合、イミノ、カルボニルイミノ、オキシカルボニルイミノ又はイミノ カルボニルイミノであり；そして Ｄが以下に定義する通りであるか；又はＲは、以下に定義する基Ｇである；即ち 基Ｄ又はＧは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜３Ｃ） アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（１〜３Ｃ）−アルキルであって 、ピリドンの３−アミノ窒素に結合していないＧのアルキル炭素は１つのオキソ 基を有していてもよく、アリール又はヘテロアリール部分は１又は２以上のハロ ゲノ、ニトロ、メチル又はトリフルオロメチル基を有していてもよく、更に基Ｄ 又はＧは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ＣＯＯＲａ、ＣＨ ２ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｎ ＲｅＲｆ、シアノ、Ｓ０２Ｒ１、ＣＯＮＲｄＳ０２Ｒ１、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣ ＨＯ、ＮＲｇＣＯＲ２、ＮＲｇＣＯＯＲ２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳＯ ２Ｒュ、Ｓ０２ＮＲ１Ｒｍ、ＳＯ２ＮＲｎＣＯＲ４及びＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２か らなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい；ここで、Ｑは 酸素又は硫黄であり； Ｒａ〜Ｒｎは、独立に、水素、ベンジル又は低級アルキルであるか；又は、独立 に、基ＮＲｂＲｃ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ又はＮＲ１Ｒ用が、４位に低級アル キル置換基を有していてもよい１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は １−ピペラジニルからなる群から選ばれる環基であるか；又は、独立に、基ＮＲ ｅＲｆが、２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２ −オン−３−イル、２−ベンンキサゾリノン−３−イル、フタルイミド及びＣｉ Ｓ−ヘキサヒドロフタルイミドからなる群から選ばれる環基である；そして Ｒ１〜Ｒ４は、独立に、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、アリール又はヘテ ロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ又はトリ フルオロメチルからなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよ く； Ｒ５とＲ５それぞれは、独立に、水素又は低級アルキルであるか；又はＲ５とＲ ６の−方が水素又はメチルでＲ５とＲ６の他方が式ＢＹ−の基である、ここで Ｂが、Ｄ又はＧ又はそのアリール若しくはヘテロアリール部分について定義され た置換基を独立に１又は２以上有していてもよいアリール若しくはヘテロアリー ルであり； Ｙが、直接結合、メチレン、エチレン又はｔｒａｎｓ−ビニレンである。 但し、環状ケタールの−部として又は窒素がカルボニル基を有する場合を除いて は、どの脂肪族炭素も１を越える窒素又は酸素と結合することはない。
2. ２．Ｒ０が、エチル又はイソプロピルであり；ＤＷ−が−緒になって、アミノ、 ２，２，２−トリフルオロエチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエチルで あり； Ｗが、直接結合又はイミノであり； Ｇが、請求項１でＧ又はその部分について定義した１又は２以上の置換基を有し ていてもよい（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（１〜Ｃ）アルキル又はヘテロア リール（１〜２Ｃ）アルキルであり；（１〜６Ｃ）アルキルが、メチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３− メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル又は４−メチルペンチルであり； （３〜６Ｃ）シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ キシルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、アリール （１〜３Ｃ）アルキル又はヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルの（１〜３Ｃ） アルキル部分が、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり；アリールが、フ ェニル、インデニル又はナフチルであり；ヘテロアリールが、フリル、イミダゾ リル、テトラゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジ ニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル又はキノリニル（又はそのＮ−オキ シド）であり；低級アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；低級アシルオキシが、アセトキシであ り；低級アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又は ｔ−ブトキシであり；ハロゲノが、ブロモ、クロロ又はフルォロであり；ＣＯＯ Ｒａが、カルボキシ又はメトキシカルボニルであり；ＮＲｇＣＨＯがホルミルア ミノであり；ＮＲｇＣＯＲ２が、アセチルアミノ又はトリフルオロアセチルアミ ノであり；そしてＣＯＮＲｄＳ０２Ｒ１が、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ ル又はＮ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイルである、請求項１記 載の化合物。
3. ３．Ｒ０が、イソプロピルであり；Ｄが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、 チエニル、５−テトラゾリル、チァゾリル、キノリニル、ピリジルメチル、テニ ル、５−テトラゾリルメチル、２−（ピリジル）エチル、２−（チエニル）エチ ル又は２−（チァゾリル）エチルであって、フェニル又はヘテロアリール基はＩ 個又は２個のハロゲノ又はメチル基を有していてもよく、更に基Ｄは、ヒドロキ シ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキシ、メ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル 、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フ ェニルスルホニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニ ルカルバモイル、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイル、メチル スルホニルアミノ、アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３− イル、アセチルアミノ、トリフルオロァセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホ ニル、スルファモイル、ジメチルホスホリル及びジエチルホスホリルから選ばれ る置換基を有してもよく；そしてＧが、メチル、エチル、ベンジル、フェネチル 、ピリジル、ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチル又は２−（ピリ ジル）エチルであって、アルキル炭素は１つのオキソを有してもよく、フェニル 又はヘテロアリール基は１個又は２個のハロゲノ又はメチル基を有してもよく、 更に基Ｇは、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、カルボキシ、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカ ルバモイル、ピリジルカルパモイル、メチルスルホニルアミノ、アミノ、ジメチ ルアミノ、アセチルアミノ、ニコチノイルアミノ及びトリフルオロアセチルアミ ノから選ばれる置換基を有してもよい、請求項１又は２記載の化合物。
4. ４．Ｒが、スルホ、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２，２，２ −トリフルオロエチルアミノスルホニル、２，２，２−トリフルォロエチルスル ホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルスルホニル（メトキシカルボニ ル、カルボキシ又はエチルスルホニル置換基を有していてもよい）、メチルアミ ノスルホニル、イソプロピルァミノスルホニル、ブチルスルホニル、ブチルアミ ノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルァミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスル ホニル、フェニルスルホニル（フェニルは、クロロ、ニトロ、アミノ、アセチル アミノ、トリフルオロアセチルアミノ、メトキシ、カルボキシ、Ｎ−（４−クロ ロフェニルスルホニル）カルバモイル又はメチルスルホニルアミノ置換基を３− 又は４−位に有してもよい）、アニリノ、ピリジルスルホニル、キノリニルスル ホニル、ベンジルスルホニル（フェニル環は、ニトロ又はアミノ置換基を３−又 は４−位に有してもよい）、ピリジルメチルスルホニル、２−（ピリジル）エチ ルスルホニル又はベンジルアミノスルホニルである、請求項１、２又は３記載の 化合物。
5. ５．Ｒ５が水素でＲ６が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物 。
6. ６．Ｒ５がベンジルであって、そのフェニル環が３−フルオロ、４−フルオロ、 ４−トリフルオロメチル、４−メトキシカルボニル、３−アセトキシ、３−ヒド ロキシ、３−ピバロイルオキシ、４−ヒドロキシ、４−ビバロイルオキシ、３− トリフルオロァセチルアミノ又は３−アミノ置換基を有してもよいベンジルであ り：Ｒ６が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
7. ７．Ｒ５が水素であり；Ｒ６が２−フリル、２−チエニル、３−ピリジル、又は １若しくは２のハ口ゲノ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ 、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシカルボニル又はカルボキシ置換基を有してもよ いフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
8. ８．Ｒ６がフェニル、４−フルオロフェニル又は２−チエニルである、請求項７ 記載の化合物。
9. ９．Ｒ０がイソプロピルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６がフェニルであり；そ してＲが４−アセチルアミノフェニルスルホニル、４−［Ｎ−（４−クロロフェ ニルスルホニル）カルバモイル］フェニルスルホニル、４−〔Ｎ−（２−メチル フェニルスルホニル）カルバそイル］フェニルスルホニル又は２，２，２−トリ フル木口エトキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
10. １０．以下から選ばれる、請求項１記載の塩。 （ａ）式１の酸性化合物については、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア ルミニウム塩、アンモニウム塩、又は薬学的に許容できるカチオンを付与する有 機塩基で調製された塩；及び （ｂ）式Ｉの塩基性化合物については、薬学的に許容できるアニオンを供給する 酸で調製された酸付加塩。
11. １１．請求項１〜１０のいずれかＩ項記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき るその塩の製造方法であって、 （Ａ）式ＩＩの対応するアルコールを酸化する；（Ｂ）アリール又はヘテロアリ ール基上にヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物については、アリール又はヘ テロアリール基上に低級アルコキシ又は低級アシルオキシ置換基を有する式Ｉの 対応する化合物のアルキルエーテル又はアシルオキシエステルを切断する；（Ｃ ）Ｒが２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル又は２，２，２−トリフル オロエチルアミノカルボニルである式Ｉの化合物については、式Ｖの対応するア ミンをクロルギ酸２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオ ロエチル・イソシァネートでアシル化する；（Ｄ）Ｒが式ＤＷＳＯ２、−のスル ホニル基である式Ｉの化合物については、式Ｖの対応するアミンを式ＤＷＳＯ２ ＯＨの対応するスルホン酸、又はその活性化誘導体でスルホニル化する； （Ｅ）Ｒが基Ｇである式Ｉの化合物については、式Ｇ−Ｘ（Ｘは、例えば、ハロ ゲノ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ又はジア ゾニウムの如き通常の脱離基である）の対応する化合物の基Ｘを式Ｖの対応する アミンで置換する； （Ｆ）Ｒａが水素である式ＣＯＯＲａの基（カルボキシ基）を有する式Ｉの化合 物については、うまい具合に除去される酸保護基で調製された対応するエステル のエステル基を分解する； （Ｇ）アミノＮ−Ｈ残基を含有する式Ｉの化合物については、通常の窒素保護基 を有する対応する化合物の窒素保護基を常法を用いて除去する、これには、Ｒが Ｇである式Ｉの化合物について、式Ｖｂの対応する化合物から賦活／保該基Ｒｘ を除去することが含まれる；（Ｈ）式ＣＯＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲ ＢＲｃ、ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ又はＣＯＮＲｄ ＳＯ２Ｒ１の部分を有する式Ｉの化合物については、式ＨＯＲａ、ＨＮＲｂＲｃ 、ＨＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ又はＨＮＲｄＳＯ２Ｒ１の対応する化合物を、Ｒ ａが水素である式ＣＯＯＲａの部分を有する式Ｉの対応する酸又はその活性化誘 導体でアシル化する； （Ｉ）低級アシルオキシ基又は式ＮＲｇＣＨＯ、ＮＲｇＣＯＲ２、ＮＲｇＣＯＯ Ｒ２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ又はＮＲｋＳＯ２Ｒ３の基を有する式Ｉの化合物に ついては、水酸基又は式ＮＨＲｇ、ＮＨＲｈ若しくはＮＨＲｋのアミノ基（即ち 、式ＮＲｅＲｆのアミノ基のＲｅが水素でＲｆがＲｇ、Ｒｈ又はＲｋであるアミ ノ基）を有する式Ｉの対応する化合物を、式ＨＯＣＨＯ、ＨＯＣＯＲ２、ＨＯＣ ＯＯＲ２、ＨＯＣＱＮＲｉＲｊ（イソシアネート又はイソチオシアネートを含む ）又はＨＯＳＯ２Ｒ３でそれぞれ常法を用いてアシル化又はスルホニル化する； （ｊ）ヘテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉの化合物については、ヘテロ アリール基を有する式Ｉの対応する化合物を通常の酸化体を用いて酸化する；又 は （Ｋ）１級アミノ基を有する式Ｉの化合物については、ニトロ基を有する対応す る化合物を通常の還元法を用いて還元する；ことを特徴とし、 その後、上のいずれかの操作について、式Ｉの酸性又は塩基性化合物の薬学的に 許容できる塩が必要である場合は、式Ｉのそのような化合物の酸又は塩基型を生 理的に許容できる対イオンを付与する塩基又は酸と反応させることにより又は他 の通常の操作により製造する方法。 ここで、化学式Ｉ、ＩＩ、Ｖ及びＶｂはこの後に示されており；Ｒ、Ｒ０、Ｒ５ 、Ｒ６、Ｄ、Ｗ、Ｇ、Ｒａ〜Ｒｎ、Ｒ１〜Ｒ■及びＱは、より特定して記載した 場合を除き、請求項１〜１０のいずれか１項に定義した意味を有する。
12. １２．Ｒ、Ｒ■、Ｒ５及びＲ６が請求項１で定義した通りである、この後に示し た式ＩＩの化合物又はその塩。
13. １３．Ｒが請求項１でＧについて定義した意義を有し；Ｒ０、Ｒ５及びＲ６が請 求項１で定義した通りであり；そしてＲｘが置換のために１級アミノ基を保護及 び活性化する基である、この後に示した式Ｖｂの化合物又はその塩。
14. １４．請求項１で定義した化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に 許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む医薬組成物。 式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖｂ発 明の詳細な説明