JPH07505876A - エラスターゼ阻害剤としてのピリミジニルアセトアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

エラスターゼ阻害剤としてのピリミジニルアセトアミド本発明は、ヒト好中球エ ラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻 害剤であって、ＨＬＥが関係している哺乳動物の疾患の薬学的、診断上のおよび 関連の研究並びに治療における探求手段のためなどのこのような阻害が望まれる 時にはいつでもそれらを有効にさせるある種の置換ケトン、特に、ある種の１− ピリミジニルアセトアミド化合物に関する。例えば、ＨＬＥは、急性呼吸窮迫症 候群（ＡＲＤＳ）　、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、肺気腫、並びに慢 性気管支炎および嚢胞性線維症のような増加したおよび異常な気道分泌を特徴と する気道炎症性疾患を含む他の炎症性疾患の発病に関係している。更に、ＨＬＥ は、例えば、急性非リンパ性白血病に関係した出血、更には、例えば、アンギナ および不完全骨折などの冠状動脈疾患に関係した心筋虚血および関連症状、一過 性脳虚血発作および虚血症などの脳血管性虚血、間欠性波付および臨界四肢虚血 などの末梢閉塞性血管症、静脈高血圧症、拡張蛇行静脈および静脈潰瘍などの静 脈不全、並びに再建的血管手術、血栓崩壊および血管形成術に関係したものなど の損傷された再潅流状態に関係した再潅流損傷に好中球が関与しているまたは関 係しているある種の血管症および関連症状（およびそれらの治療法）に関係して いる。本発明は、更に、これらの置換ケトンの合成において有用な中間体、置換 ケトンの製造法、このような置換ケトンを含む薬剤組成物およびそれらの使用法 を包含する。 ＩＣＩアメリカズ・インコーホレーテッド（Ａｍｅｒｉｃａｓ　Ｉｎｃ、）（現 在はゼネカ・インコーホレーテッド（ＺＥＮＥＣＡ　Ｉｎｃ、））に譲渡された １９８９年１１月１４日の米国特許第４，８８０．７８０号明細書および１９９ ０年３月２０日の米国特許第４，９１０，１９０号明細書において、ＨＬＥ阻害 剤である２系列のペプチドのフルオロアルキルケトン誘導体が開示されている。 本明細書中に開示されているのは、一連の置換２−（６−オキソ−１，６−シヒ ドロー１−ピリミジニル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−（低級アルキル） −２−オキソ−３−（Ｎ−置換カルバモイル）プロビルコアセトアミド誘導体で あり、意外にも、それはＨＬＥに対する阻害性を有し、本発明の根拠を提供する 。 本発明により、式Ｉ　（ローマ数字で示された他の式と一緒に、実施例の後に記 載された式） ［式中、ＲＯは（１〜５Ｃ）アルキルであり。 Ｒは水素であるか；または Ｒは、式Ａ、Ｘ、Ｃ０− （式中、Ａ、Ｘ−は、総合して、水素、トリフルオロメチル、２．　２．　２− トリフルオロエトキシ、アミノ、メトキシアミノ、２．　２．　２−トリフルオ ロエチルアミ六ＲｂＲｃＮ、０−１ＲａＯＣＯＮＨ−１Ｒ５Ｏ２ＮＨ−１Ｒ，ａ 　ＯＣ０−１ＲｂＲｃＮＣＯ−またはＲａＣ０−である）を有するアシル基であ るか；または Ｒは、式Ａ、Ｘ、ＣＪ− （式中、Ｊは酸素または硫黄であり： Ｘは直接結合、イミノ、オキシまたはチオであり；そしてＡは以下に定義の通り であるかまたは Ａはテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリド−４−イル若しくは５ −メチル−１，３−ジオキサシクロへラス−５−イルメチルである）を有するア シル基であるか；または Ｒは、式り、Ｗ、５Ｏ２− （式中、Ｄ、Ｗ−は、総合して、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミ ノ、２．　２．　２−トリフルオロエチルアミノ、２．　２．　２−１−リフル オロエチル、３．　３．　３−トリフルオロプロピル若しくはトリフルオロメチ ルであるか；または Ｗは直接結合、イミノカルボニルイミノ、オキシカルボニルイミノ若しくはイミ ノカルボニルイミノであり：そしてＤは以下に定義の通りである） を有するスルホニル基であるか；またはＲは以下に定義の基Ｇであり； 基Ａ、ＤまたはＧは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（ ３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜 ３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリール（１〜３Ｃ）−アルキル であり、そこにおいて、アリール基またはへテロアリール基は１個またはそれ以 上のハロゲノ基、ニトロ基、メチル基またはトリフルオロメチル基を有していて よいし、そして更に、基Ａ、ＤまたはＧは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低群 より選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよいし、そこにおいて 、 Ｑは酸素または硫黄であり： Ｒａ−Ｒｎは独立して、水素、ベンジル若しくは低級アルキルであるか；または 独立して、基ＮＲｂＲｃ、、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ若しくはＮＲ１，Ｒｍは、 ４位に低級アルキル置換基を有していてよい】−ピロリジニル、ピペリジへモル ホリノ若しくは１−ピペラジニルから成る群より選択される環状基であるか：ま たは独立して、基ＮＲｅＲｆは、２−ピロリジ、ノンー１−イル、スクシンイミ ド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンズオキサシリノン−３−イ ル、フタルイミドおよびンスーヘキサヒドロフタル・ｒミドから成る群より選択 される環状基であり、そして Ｒ１−Ｒ４は独立して、トリフルオロメチル、　（１〜６Ｇ）アルキル、（３〜 ６Ｃ）シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールであり、そこにおいて、 アリールまたはへテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキソ、低級アルコキシ 、ハロゲノまたはト・リフルオロメチルから成る群より選択される１個またはそ れ以上の置換基を有１７ていてよいし： Ｒ６は、第三炭素を有していない（１〜５Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロア ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはへテロアリ ールは、独立して、基Ａに定義された置換基を１個若しくはそれ以上またはそ６ Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（１〜３Ｃ）アルキルまた はへ、テロアリール（１〜３Ｃ）アルキルであり、そこにおいて、アリールまた はへテロアリールは、１個またはそれ以上のハロゲノ基、メチル基またはトリフ ルオロメチル基を有していてよいし、そして更に、基ＲＡは、ヒドロキシ、低級 側またはそれ以上の置換基を有していてよいし、そこにおいて、Ｒ５−Ｒｕは独 立して、水素、ベンジル若しくは低級アルキルであるか、または独立して、基Ｎ ＲｔＲｕは、４位に低級アルキル基を有していてよい１−ピロリジニル、ピペリ ジ人モルホリノまたは１−ピペラジニルから成る群より選択される環状基であり ；そしてＲｖは、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６ｃ）シ クロアルキル、アリールまたはへテロアリールであり、そこにおいて、アリール またはへテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ ノまたはトリフルオロメチルから成る群より選択される１個またはそれ以上の置 換基を有していてよいし：そして 環状ケタールの一部分としてまたは窒素がカルボニル基を有している場合以外は 、脂肪族炭素は２個以上の窒素または酸素に結合していないという条件付きであ る］ を有する化合物；または 酸性または塩基性である式Ｉを有する化合物のためのその薬学的に許容しうる塩 である本発明の化合物を提供する。 本明細書中において、特に断らない限り以下の定義を用いる。ハロゲノは、フル オロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖お よび分岐状の両方の基を意味するが：　「プロピル」のような個々の基の意味は 直鎖（「ノルマル」）基のみを含み、「イソプロピル」などの分岐状鎖異性体は 具体的に言及される。低級アルキルおよび低級アルコキンは、１個〜約４個の炭 素原子を有する基を意味する。低級アシルオキシは、１個〜約５個の炭素原子を 有する基を意味する。アリールは、フェニル基または、少なくとも一方の環が芳 香族である約９個〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環状基を意味 する。ヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素から成る群より選択される１個 〜４個のへテロ原子と炭素とから成る５個または６個の環原子を有する単環式芳 香族環の環炭素によって結合［、た基、並びにそれに由来する約８個〜１０個の 環原子を有するオルト縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ誘導体または、それ に対してプロペニレン、トリメチしノン若しくはテトラメチレンジラジカルを縮 合させることによって誘導されたもの、更には、その安定なＮ−オキシドを含む 。 式１において「★」で示されたキラル中心において無対称的に置換された炭素原 子のために、式Ｉを有する化合物は光学活性体およびラセミ体で存在していて且 つ単離されることができることは理解される。式■を有する化合物が更に別のギ ラル元素を有する場合、式１を有するこのような化合物は、ジアステレオマー混 合物の形でまたは単一のジアステレオ−として存在していて且つ単離されること ができる。本発明が、式■を有する化合物をジアステレオマーの混合物として、 更には個々のジアステレオマーの形で含むということ、および本発明が、式Ｉを 有する化合物を鏡像異性体の混合物として、更には個々の鏡像異性体の形で含む ということは理解されるべきである。ＲＯがイソプロピルである場合、式Ｉを有 する化合物はバリル誘導体と考えることができる。概して、Ｌ−アラニル立体配 置に対応する、「大」で示されたキラル中心において（Ｓ）立体配置を有する式 ■の化合物が好ましい。したがって、例えば、少なくとも９５％、９８％または ９９％鏡像異性体過剰（ｅｅ）で（Ｓ）形を含むことを特徴とする形で式Ｉの化 合物を用いるのか好ましいことかある。しかしながら、式Ｉにおいて「火」で示 されたキラル中心のエピマー化による（Ｓ）異性体および（Ｒ）異性体の相互変 換能力のために、式Ｉにおいて「★」で示されたキラル中心における（Ｓ）およ び（Ｒ）異性体の混合物として式Ｉの化合物を用いることは好ましいことがある 。 当業者に理解されるように、式ｌを有するケトンは溶媒化合物、特に、水和物と し、て存在することができ：そして式Ｉを有する化合物のこのような溶媒化合物 は本発明に包含される。 式Ｉを有する化合物は冬型性を示すことがある。化合物は、上述のケトン溶媒化 合物の他にも溶媒化合物を生成することができる。化合物は、２種類以上の互変 異性体で存在することができる。したがって、本発明が、ＨＬＥに対する阻害性 を有する任意のラセミ体若しくは光学活性体、任意の冬型体、任意の互変異性体 若しくは任意の溶媒化合物またはそれらの任意の混合物を含むことは理解される べきであり、光学活性体をどのように製造するか（例えば、ラセミ体の分割によ ってまたは光学活性出発物質からの合成によって）および以下に記載の標準的な 試験によってＨＬＥに対する阻害性をどのように決定するかというは当該技術分 野において周知である。 Ｏ 基Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ６は、式■において「・ｋ」で示されたキラル中心を越え た分子中にキラリティーを有する追加の元素を含まないし導入もしないことが好 ましい。 詳細な意味を、単に例示するための基、置換基および範囲に関して以下に記載す るが、それらが、他の定義された意味または基および置換基の定義された範囲内 の他の意味を除外することはない。 ＲＯの詳細な意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチ ルである。 Ｗの詳細な意味は、直接結合またはイミノである。 Ｇの詳細な意味は、Ｇに関して前記に定義の置換基を１個若しくはそれ以上また はその一部分を有していてよい（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（１〜Ｃ）アル キルまたはへテロアリール（１〜２Ｃ）アルキルである。 （１〜６Ｃ）アルキルの詳細な意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチ ルプロピル、ヘキシルまたは４−メチルペンチルである。（３〜６Ｃ）シクロア ルキルの詳細な意味は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル である。（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（１〜３ Ｃ）アルキルまたはへテロアリール（１〜３Ｃ）アルキルの（１〜３Ｃ）アルキ ル部分の詳細な意味は、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである。アリー ルの詳細な意味は、フェニル、インデニルまたはナフチルである。ヘテロアリー ルの詳細な意味は、フリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（またはそ のＮ−オキシド）、チェニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、イン ドリルまたはキノリニル（またはそのＮ−オキシド）である。低級アルキルの詳 細な意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルま たはｔ−ブチルである。低級アシルオキシの詳細な意味はアセトキシである。 低級アルコキシの詳細な意味は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキ シまたはｔ−ブトキシである。ハロゲノの詳細な意味は、ブロモ、クロロまたは フルオロである。 ＣＯＯＲａの詳細な意味は、カルボキシまたはメトキシカルボニルである。 Ｃ０ＮＲｂＲｃの詳細な意味は、カルバモイルまたはＮ、　Ｎ〜ジメチルカルバ モイルである。Ｎ２ｇＣＯＲ２の詳細な意味は、トリフルオロアセチルげミノで あす る。Ｃ０ＮＲｄＳＯ２Ｒの詳細な意味は、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル またはＮ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイルである。Ａ、Ｘ−の 詳細な意味は、総合して、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ、トリス（ アセトキシメチル）メチルアミノまたは２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロ ポキシである。 Ｒ６の詳細な意味は、例えば、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル 、フェニル、フリル、チェニルまたはピリジルであり、そこにおいて、フェニル またはへテロアリールは、前記に定義の置換基を１個または２個有していてよい 。 ＲＯの更に詳細な意味はイソプロピルである。Ｊの更に詳細な意味は酸素である 。Ｘの更に詳細な意味は、直接結合、イミノまたはオキシである。Ａの更に詳細 な意味は、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、チェ ニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾ リルメチル、２−（ピリジル）エチル、２−（チェニル）エチルまたは２−（チ アゾリル）エチルであり、そこにおいて、フェニル基またはへテロアリール基は 、１個または２個のハロゲノ基またはメチル基を有していてよいし、そして更に 、基Ａは、ヒドロキシ、メトキシ、１−ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキ シ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジ メチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、シア人メチ ルスルホニ Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、アミ人ジメチルアミノ、オキサゾリジン −２−オン−３ーイル、アセチルアミ人ｌ・リフルオロアセチルアミ人ウレイド 、メチルスルホニル、スルファモイル、ジメチルホスホリルまたはジエチルホス ホリルから選択される置換基を有していてよい。Ｄの更に詳細な意味は、メチル 、エチ゛ル、イソプロピル、１−メチルし、シクロヘキシル、フェニル、ベニノ ジル、フェネチル、ピリジル、チェニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、キノ リニル、ピリジルメチノ区テニル、５−テトラゾリルメチル、２−（ピリジル） エチル、２−（チェニル）エチルまたは２−（チアゾリル）エチルであり、そこ において、フェニル基またはへテロアリール基は、１個または２個のハロゲノ基 またはメチル基を有していてよいし、そして更に、基りは、ヒドロキシ、メトキ シ、ｔ−ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキシ、メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジ メチルアミノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスル ボニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモ イル、Ｎ−　（４−クロ頭）！ニルスルホニル）カルバモイル、メチルスルホニ ルアミ人アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、アセ チルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニル、スル ファモイル、ジメチルホスホリルまたはジエチルホスホリルがら選択される置換 基を有していてよい。Ｇの更に詳細な意味は、メチノ区エチル、ベンジル、フェ ネチル、ピリジル、ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチルまたは２ −（ピリジル）エチルであり、そこにおいて、アルキル炭素はオギソ基を有して いてよいし且つフェニル基またはへテロアリール基は、１個または２個のハロゲ ノ基またはメチル基を有していてよいし、そして更に、基Ｇは、ヒドロキシ、メ トキシ、アセトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 カルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ピリジルカルバ モイル、メチルスルホニルアミノ、アミ人ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニ コチノイルアミノまたはトリフルオロアセチルアミノから選択される置換基を有 していてよい。 Ｒの詳細な意味は、例えば、水素、トリフルオロアセチル、ヒドロキシオキサリ ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、４ −フルオロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−メト キシフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル オキシカルボニル、４〜ピリジルメトキシカルボニル、３−メチルピリド−４− イルメトキシカルボニル、２，６−シメチルピリドー４−イルメトキシカルボニ ル、２−ピリジルメトキシカルボニル、６−メチルピリド−２−イルメトキシカ ルボニル、２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、アセチル、カルバモイルメ チルアミノカルボニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル アセチル、スルホ、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、トリフルオ ロメチルスルホニル、メチルスルホニル（メトキシカルボニル置換基、カルボ− キシ置換基またはエチルスルホニル置換基を有していてよい）、メチルアミノス ルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルスルホニル、ブチルアミノス ルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、フ ェニルスルホニル（そこにおいて、フェニルは、３位または４位にクロロ置換基 、ニトロ置換基、アミノ置換基、アセチルアミノ置換基、トリフルオロアセチル アミノ置換基、メトキシ置換基、カルボキシ置換基、Ｎ−（４−クロロフェニル スルホニルりカルバモイル置換基またはメチルスルホニルアミノ置換基を有して いてよい）、アニリ人ピリジルスルホニル、キノリニルスルホニル、ベンジルス ルホニル（そこにおいて、フェニル環は、３位または４位にニトロ置換基または アミノ置換基を有していてよい）、ピリジルメチルスルホニル、２−（ピリジル ）エチルスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、メチル、エチル、ベンジル、 フェネチルまたはピリジルメチルである。 Ｒ　の詳細な意味は、例えば、水素、メチル、エチル、プロピル、２−（３〜６ Ｃ）シクロアルキルエチル、フェネチル、２−（ピリジル）エチル、（そこにお いて、フェニル基またはピリジル基は１個または２個のハロゲノ基またはメチル 基を有していてよいし、そして更に、基ＲＡは、ヒドロキシ、メトキシ、カルボ キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチルスルホ ニル、Ｎ−メトスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル 、アミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を有していてよ（りまたは ２−（ジメチルアミン）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル または２−（４−メチルビペラジン−１−イル）エチルである。 式Ｉを有する化合物の詳細な基は、ＲＡ，ＲＯおよびＲが前記に定義の意味のい ずれかを有し且つＲ６が２−フリル、２−チェニル、３−ピリジルまたはフェニ ルであり、そこにおいて、フェニルは１個または２個のハロゲノ置換基、トリフ ルオロメチル置換基、メチル置換基、ヒドロキシ置換基、メトキシ置換基、ｔ− ブトキシ置換基、メトキシカルボニル置換基またはカルボキシ置換基を有してい てよいし；更に詳しくは、Ｒ６がフェニル、４−フルオロフェニルまたは２−チ ェニルであるものである。 式Ｉを有する具体的な化合物を下記の実施例に記載する。これらの内で、それら の薬学的に許容しつる塩と共に、特に興味深い化合物としては、実施例２、５、 ６および１１に記載したものがある。 式Ｉを有する酸性化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオ ンを与える塩基によって製造されたものであり、アルカリ金属塩（特に、リチウ ム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよ びマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩並びに、適当な有機塩 基、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびトリエタノール アミンから製造される塩がある。式Ｉを有する塩基性化合物の薬学的に許容しう る塩としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの強酸を含む薬学的に許容 しつる陰イオンを与える酸によって製造された酸付加塩がある。 式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の複素環式のおよびペプチドの化合物の製 造のための化学技術分野において知られている方法を含む方法によって製造する ことかできる。前記に定義の式Ｉを有する化合物の製造のためのこのような方法 および中間体を、本発明のもう一つの特徴として提供し、そして総称の基の意味 が前記に定義の通りである下記の手順によって例証する。 （Ａ）式ＩＩを有する対応するアルコールの酸（ｔ、　Ｒが水素または基Ｇであ る場合、酸化の前にピリドン３−アミノ置換基を保護し且つ酸化後に保護基を除 去することは、用いられた酸化条件に対してアミン基が不安定である場合に好ま しいかまたは必要でありうることが認められる。好都合な方法は、例えば、実施 例１に記載のように、過剰のジメチルスルホキシドおよび水溶性カルボジイミド を、触媒としてのジクロロ酢酸と一緒にトルエンなどの不活性溶媒中においてほ ぼ室温でもちいることである。有用でありうる他の方法としては、アルカリ性過 マンガン酸カリウム水溶液の使用；塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよ び第三アミンの使用；無水酢酸およびジメチルスルホキシドの使用；塩化メチレ ン中の三酸化クロムピリジン錯体の使用：並びにペリオディナンのような過多原 子価ヨウ素試薬、例えば、１．　１．　１−トリアセトキシ−２，１−ベンズオ キシド−ルー３（３Ｈ）−オンを、ジクロロメタン中においてトリフルオロ酢酸 と一緒に用いることがある。 （Ｂ）Ｎ−Ｈ残基を有する式■の化合物については、アミノＮ−Ｈ残基を有する 式Ｉの化合物を与えるように慣用法を用いることによる慣用的な窒素保護基を有 する対応する化合物の窒素保護基の除去、特に、Ｒが水素である式Ｉの化合物に ついては、式Ｉを有する対応する化合物からの基の除去、またはＲがＧの意味を 有する式■の化合物については、式Ｖｌ）を有する対応する化合物からの活性化 、／保護基Ｒｘの除去。Ｒｘは、置換のために第一アミノ基を保護し且つ活性化 する基、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである 。 慣用法としては、例えば、式１１を有するアルコールに関して実施例８のａ部分 に記載の水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去；実施例５に記載 の、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でトリフルオロメタンスルホン 酸を用いる強酸処理によるベンジルオキシカルボニルの除去；およびトリフルオ ロアセチル基の塩基性加水分解がある。 （Ｃ）Ｒがア：ノル基である式Ｉを有する化合物については、Ｒが水素である式 Ｉを有する対応するアミンのアシル（ｔ、慣用法としては、式Ｘ１ｌｌを有する アミンのアシル化に関して以下に記載したもの、例えば、Ｊが酸素である場合の 、酸ハロゲン化物などの活性カルボン酸誘導体の使用、カルボン酸および結合試 薬の使用、Ｘがイミノである化合物についてのイソシアネートの使用、並びに二 活性炭酸誘導体、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン（ クロロギ酸トリクロロメチル）またはトリホスゲン候酸ビス（トリクロロメチル ））を、式Ａ、ＯＨを有するアルコール、式Ａ、ＳＨを有するチオールまたは式 Ａ、ＮＨ２を有するアミンおよびトリエチルアミンなどの塩基と一緒に用いるこ と、またはＪが硫黄である場合の、活性チオカルボン酸誘導体、例えば、塩化チ オニルまたはニチオ酸の低級アルキルエステルの使用、チオ酸および結合試薬の 使用、Ｘがイミノである化合物についてのイソチオシアネートの使用並びに二活 性千オ炭酸誘導体、例えば、トリチオ炭酸ジメチルを、式Ａ、ＯＨを有するアル コール、式Ａ、ＳＨを有するチオールまたは式Ａ、ＮＨ２を有するアミンと一緒 に用いることがある。更に、Ｒが式Ａ、Ｘ、Ｃｏ−を有するアシル基であり且っ Ｘがオキシまたはイミノである式１の化合物について、アシル化は、実施例７に 記載されたのと同様の方法を用いて、Ｒが水素である式Ｉを有する対応するアミ ンをその対応するイソシアネートに変換した後、そのイソシアネートと、式（Ｄ ）Ｒがスルホニル基である式Ｉを有する化合物については、式り、Ｗ、ＳＯ２， ＯＨを有する対応するスルホン酸またはその活性誘導体、例えば、酸ハロゲン化 物、特に、式り、Ｗ、８０２．ＣＩを有する塩化スルホニルによる、Ｒが水素で ある式Ｉを有する対応するアミンのスルホニルイースルホニル化は、便宜上、不 活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはト ルエン中においてほぼ周囲温度で、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンな どの有機塩基または炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基を酸受容 体として用いて行なわれる。塩化スルホニルが商業的に入手可能でない場合、そ れは慣用法によって得ることができる。 （Ｅ）Ｒが基Ｇである式Ｉを有する化合物については、Ｒが水素である式１を有 する対応するアミンによる、場合により慣用的な触媒を用いる、Ｌが慣用的な脱 離基、例えば、ハロゲノ、メ羊ルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホ ニルオキシまたはジアゾニウムである式（、−Ｌを有する対応する化合物の基り の置換。 （Ｆ）アリール基またはヘテロアリール基上にヒドロキシ置換基を有する式ｌの 化合物については、アリール基またはへテロアリール基上に低級アルコキシ置換 基または低級アシルオキシ置換基を有する式Ｉの対応する化合物のアルキルニー ・チルまたはアシルオキシエステルの開裂。慣用法としては、例えば、三臭化ホ ウ素または塩化ピリジニウムを用いるメトキシ基の開裂およびアルキルエーテル のためにトリフルオロ酢酸を用いるｔブトキシ基の開裂、並びにアシルオキシ基 の酸性またはアルカリ性加水分解がある。 （Ｇ）ＲａまたはＲｓが水素である式ＣＯＯＲａまたはＣ００Ｒｓの基（カルボ キシ基）を有する式Ｉの化合物については、好都合に除去された酸保護基によっ て製造された対応するエステル、例えば、ＲａまたはＲｓが水素でない弐■を有 する対応する化合物のエステル基の分解。分解は、有機化学において周知の種々 の手順のいずれか一つ、例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナト・クロムを 用いる塩基性加水分解を用いて、またはベンジルエステルの水素化分解によって 行なうことができる。 （１１）式ＣＯＯＲａ　−ＣＨ２ＣＯＯＲａ　ＳＣＯＮ　Ｒｂ　Ｒｃ　−る式Ｃ ＯＯＲａの残基を有する式Ｉの対応する酸またはその活性誘導体による、合物に ついては、Ｒｓが水素である式Ｃ００Ｒｓの残基を有する式Ｉの対応する酸また はその活性誘導体による、式ＨＯＲｓ、ＨＮＲｔＲ１，１またはる式Ｉの化合物 については、式ＨＯＣＨＯ１ＨＯＣＯＲ、ＨＯＣＯＯＲ２、ＨＯＣＱＮＲ４Ｒｊ 　（イソシアネートまたはイソチオシアネートを含む）またはＨＯ８ＯＲ３の対 応する酸の活性誘導体によってそれぞれ慣用法を用いる、ヒドロキシ基または式 ＮＨＲｇ、ＮＨＲｂ若しくはＮＨＲｋのアミノ基（すなわち、Ｒｅが水素であり 且つＲｆがＲｇＳＲｈまたはＲｋである式ＮＲｅＲｆを有するアミノ基）を有す る式■の対応する化合物のアシル化またはスルホニル化；或いは、対応して、式 ＮＲ５Ｃ０ＲｖＳＮＲｓＣＯＯＲｖ、ＮＲ５Ｃ０ＮＲｔＲｕまたはＮ　Ｒｓ　Ｓ 　Ｏ２Ｒｖの基を有する式Ｉの化合物については、式ＨＯＣＯＲｖ、ＨＯＣＯＯ ＲｖＳＨＯＣＯＮＲｔＲｕ　（イソシアネートを含む）またはＨＯ８０２Ｒｖの 対応する酸の活性誘導体によってそれぞれ慣用法を用いる、式ＮＲ１Ｒｕ（式中 、ＲｔはＲｓに関して定義した意味を有し且つＲｕは水素である）のアミノ基を 有する式Ｉの対応する化合物のアシル化またはスルホニル（［。 （Ｊ）へテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉの化合物については、例えば 、アセトン中のジオキシランなどの慣用的な酸化体を用いる、ヘテロアリール基 を有する式ｌの対応する化合物の酸（１゜（Ｋ）第一アミノ基を有する式Ｉの化 合物については、例えば、パラジウム触媒上の水素化分解または塩化スズ（Ｉ　 Ｉ）による還元などの慣用的な還元法を用いる、二１・０基を有する対応する化 合物の還元。 次に、上記手順のいずれに対しても、式ｌを有する酸性または塩基性化合物の薬 学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、式Ｉを有するこのような化合 物の酸性または塩基性形と、生理学的に許容しうる対イオンを与える塩基または 酸とを反応させることによってまたは任意の他の慣用法によって得ることができ る。 商業的に入手可能でない場合、上記手順に不可欠な出発物質は、複素環式化学お よびペプチド化学の標準的な技法、既知の構造的に類似の化合物の合成と同様の 技法並びに前記の手順または実施例に記載の手順と同様の技法から選択される手 順によって製造することができる。均一性および透明性のために、本明細書中の 化合物は、互変異性体である６−ヒドロキシピリミジンよりもむしろ６−ピリミ ドンとして表わされる。 当業者に明らかであるように、出発物質の製造のために種々の順序力’＋ｌＪ用 可能である。利用可能な経路の一つにより、式ＩＩＩを有する重要な中間体ピリ ミジン−６−オン−１−酢酸は、スキームエ　（他のスキームと一緒に、実施例 の後に記載された）で示したようにおよび実施例に記載したように製造すること ができる。スキームにおいて、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基を表わす。 概して、式ＲＣＮを有するニトリルは、Ｒ７がメチルまたはエチルである式ＩＶ を有する対応するイミドエステルに変換され、そのイミドエステルが商業的を有 するアミンとの反応は、その塩酸塩として好都合に単離される式Ｖを有する対応 するアミジンを与える。エトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いる式■を有す るアミジンの環化は、式Ｖｌを有する対応する１、２−二置換−６−ピリミドン −５−カルボン酸エチルを与え、それを加水分解して式Ｖｌｌを有する１゜２− 二置換−６−ピリミドン−５−カルボン酸にする。 式ＶＩＩを有する酸は、慣用法によって、例えば、実施例に記載したように、ア ジ化ジフェニルホスホリルを不活性溶媒中で用いることによって式ｖＩＩＩを有 する対応するイソシアネートに変換することができる。便宜上、インシアネート は単離されないが、スキームｌでも示されているように、式ＩＸを有するベンジ ルウレタンに変換される。概して、Ｘがオキシまたはイミノである式Ａ、Ｘ、Ｈ を有するある選択されたアルコールまたはアミンによる式Ｖｌｉｌを有するイソ シアネートの処理が、Ｘがオキシまたはイミノである式ＩＸａを有する対応する 生成物を提供するということ、および式ＩＸａを有する生成物を、下記に概略を 示した経路の一つを用いて式Ｉを有する対応する生成物まで進行させチル基また はジェトキシェヂル基である場合、アセタールは、希塩酸によって加水分解する ことができる。式Ｘを有するアセトアルデヒド誘導体を酸化して式ＩＩＩを有す る対応する置換酢酸を提供することは、便宜上、実施例ｉｆに記載のように亜塩 素酸ナトリウムを酸化体として用いて行なわれる。 式Ａ、ＢおよびＣを有する中間体アミンは、スキームＩａで概略を示したように 、既知のまたは類似の方法論を用いて製造することができる。例えば、ＲＯがイ ソプロピルである式りを有する共通の中間体を１、−バリノールから製造するこ とは、Ｒがベンジルである式Ｅを有する対応する化合物であるように、米国特許 第４，８８０．７８０号明細書の実施例１に記載されている。ＲＯがイソプロピ ルである式りを有する中間体並びに式ＥおよびＢを有する対応する中間体（例え ば、プロピルまたはフーネチルとしてＲＡを含む）の製造は、特に、欧州特許出 願公開策３９７，４２７Ａ１号明細書にも記載されている。弐Ｅを有する化合物 のヒドロキシ基は慣用法によって保護されて、Ｒｐがアルコール保護基、便宜上 、ｔ−ブチルジメチルシリルを表わず式Ｆを有する対応する化合物を与えること ができる。慣用法による、例えば、実施例１のａ部分に記載のような、式Ｄ１Ｅ またはＦを有する化合物のアミン保護基の除去は、式Ａ、ＢまたはＣを有する対 応するアミンを与え、便宜上、それをその酸付加塩、例えば、塩酸塩または臭化 水素塩として単離し且つ用いることができる。スキームＩＩで概略を示したよう に、式ＩＩＩを有する酸は、例えば、実施例１のｂ部分に記載のように、弐Ａ、 ＢまたはＣを有するア′ミンと結合して、それぞれ式ＸＶＩ　Ｉ　ｉｃ、ＸＶＩ 　Ｉ　ｌａまたはＸＶＩＩｉを有する対応する生成物を与えることができる。例 えば、実Ｉｃを有するエステルの処理は、式ＸＶＩＩＩａを有する対応するアミ ンを与える。慣用法を用いることにより、式ＸＶｉｌｌａを有する化合物のヒド ロキシ基は保護されて、式ＸＶＩＩＩを有する対応する化合物を与えることがで きる。（逆に、式ｘｖｉｉｒを有する化合物は脱保護されて、式ＸＶｉｌＩａを 有する化合物を与えることができる。） 式Ｖｌｌｌを有する化合物のベンジルオキシカルボニル基は、慣用法によって、 例えば、水素化分解によって除去されて、式ＸＩＸを有する対応する３−アミノ ピリドンを与えることができる。次に、式ＸＩＸを有する３−アミノピリドンを 、慣用法を用いることによってアシル化、スルホニル化または基Ｇで置換して、 式ＸＸを有する対応するピリドンを与えることができる。慣用的なアシル化法お よびスルホニル化法並びに基Ｇの導入法としては、Ｒが水素である式Ｉを有する アミンを置換するための工程（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）において前記に記載の 方法がある。（二回スルホニル化生成物の一部分が得られるとしても、水性塩基 による高温での処理を用いて、更に不安定な第二スルホニル基を合成中の好都合 な段階で除去することができる。）式ＩＩを有する対応するアルコールを与える ためのｔ−ブチルジメチルシリル基の除去は、フッ化テトラブチルアンモニウム を不活性溶媒中で用いて行なうことができ、酢酸を用いて反応条件を緩衝させる のか好ましいことがある。別の工程順序も同様に用いることができる。したがっ て、式ＸＶＩＩＩを有する化合物のアルコール保護基の除去は、式ＸＶＩＩＩａ を有する対応するアルコールを与える。式ＸＶＩＩＩａを有する化合物のアミノ 基の脱保護は、Ｒが水素である式ＩＩを有する対応するアミノケトンを与え、そ れを、式ＸＩＸを有する化合物を式ＸＸを有する化合物に変換するための前記に 記載の慣用法を用いて、式ＩＩを有する対応する化合物に変換することができる 。 或いは、式ｖｂを有する中間体の製造のために、工程（Ａ）に記載の方法を用い る、Ｒがベンジルオキシカルボニルである式１１を有するアルコールである式Ｘ ＶＩＩＩａのアルコールの酸化は、Ｒがベンジルオキシカルボニルである式Ｉを 有する対応するケトンを与える。水素化分解によるかまたは、例えば、実施例５ に記載のような強酸処理によってＲがベンジルオキシカルボニルである式Ｉを有 するケトンの窒素保護基を除去することは、Ｒが水素である式Ｉを有する対応す るアミンを与える。置換基Ｒを導入するための好ましい方法は、それが基Ｇであ る場合、特に、それかアルキル基または置換アルキル基である場合、ピリミドン ５−アミノ置換基が、式Ｒｘを有する活性化／保護基、例えば、ベンジルオキシ カルボニルまたはトリフルオロアセチルを有している対応する化合物の使用によ る。したがって、トリフルオロ酢酸無水物による、Ｒが水素である式Ｉを有する 化合物のアシル化は、Ｒｘがトリフルオロアセチルである式Ｖａを有する対応す る化合物を与え、その化合物は、式ＸＩＸを有する対応する化合物を経由する別 の工程順序によっても製造することができる。Ｒｘがベンジルオキシカルボニル またはトリフルオロアセチルである式Ｖａを有する化合物はそれぞわ、Ｒがアシ ル基である式ｌを有する化合物でもあることは注目される。次に、Ｇがアルキル または置換アルキルである弐Ｇ、Ｌを有する対応する試薬を用いるアルキル化は 、式ｖｂを有する対応する中間体を提供する。 場合により、前記の全工程またはその一部分の際に保護基を用いることは望まし いことがあり；最終化合物または要求された出発物質が生成された場合、引き続 き保護基を除去することができる。当業者に明らかであるように、本発明の出発 物質および生成物をもたらす連続した工程順序は、結合法、ラセミ（限脱保護法 等に関して適切に考慮されるならば、変更することができる。 本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、集合的に「化合物」と 称する）の有用性は、以下に記載のものを含む標準的な試験および臨床実験によ って実証することができる。 一バリンーｐ−ニトロアニリドに対してヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻 害剤として作用する化合物の力価は、米国特許第４，９１０，１９０号明細書に 記載されたように決定される。阻害剤の力価は、阻害剤とＨＬＥとの相互作用か Ｋ、値は、１０”Ｍ程度またはそれよりはるかに小さいのが一般的である。 ロチアーゼの気管内（ｉ、ｔ、）投与を含む。これらの損傷は、通常、最初の損 傷後数週間〜数か月間評価される。しかしながら、これらのプロテアーゼは、最 初の数時間で明らかになる損傷をも引起こす。初期の損傷は、最初に出血し、初 めの２４時間の終わりまでに炎症性損傷へと進行し、そして損傷後１週間以内に 消散する。この初期の損傷を利用して、下記のモデル（ウィリアムス（Ｗｉ　Ｉ 　１　ｉ　ａｍｓ）　ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆＲｅｓ　１ｒ ａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ　（１９９１）、１４４．８７５〜８８３に記載さ れた）を用いた。 最初に、ハムスターにブレビタールで軽く麻酔する。次に、単独かまたはヒト白 血球エラスターゼ（ＨＬＥ）含有のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）ｐＨ７，４を気管 中に直接的に投与する。２４時間後、被験動物を層殺し、そしてその肺を取出し 且つ外側に付着した組織を注意深く切り取る。湿潤した肺重量を測定後、肺をＰ ＢＳで洗浄し、そして回収された洗浄されうる赤血球および白血球全部を測定す る。湿潤肺重量、全洗浄赤血球および全洗浄白血球の値は、ＨＬＥ投与後に用量 依存方式で評価される。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、酵素に誘導 された損傷の苛酷さを予防するかまたは減少させることができ、ＨＬＥ単独投与 に相対して低い湿潤肺重量並びに赤血球および白血球双方の全洗浄細胞の減少し た値を生しる。化合物は５、それらをＰＢＳ中の溶液または懸濁液としてＨＬ　 Ｅ試験投与（４００μｇ）と−緒にかまたは様々な時間後に気管内投与して、或 いはそれらを溶液としてＨＬＥ試験投与（１００μｇ）後の様々な時間に静脈内 または経口投与し７て、ＨＬ　Ｅ損傷を予防する場合のそれらの有用性を決定す ることによって評価することができる。化合物の溶液は、便宜上、１０％ポリエ チレングリコール４００／ＰＢＳまたは１０％ポリエチレングリコール４００／ 水を用いで調製される。酸性または塩基性である化合物の場合、塩基（例えば、 水酸化ナトリウム溶液）または酸（例えば、塩酸）を指示通りに加えて溶液を達 成することかできる。製造された本発明の化合物は、湿測肺重社および全洗浄細 胞をト（ＬＥ単独に相対して統計的に有意に減少させる。 急性出血検定・ この検定は、ヒト好中球ニーラスターｔ’（ＨＮＥ）の気管内投与後の肺におけ る出血Ｈたけを監視する。二とにたよる。出血は、肺洗浄液中に回収された赤血 球を破壊し月−）ハムスター全血の希釈度とそ才１を比較することによって定量 される。 Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ　（１９９０）、１４１．６７２〜６ ７７に記載されたのと同様のスクリーニングプロトコルは、以下の通りである。 インビトロのＨＮＥ阻害剤であることが実証された化合物は、便宜上、急性肺損 傷モデルに関して前記に記載されたように投与するために調製される。次に、化 合物を雄のシリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ハムスターに対して経口によって、リン酸 緩衝溶液（ＰＢＳ）ｐＨ７，４の３００μｌ中のＨＮＥ５０μｇ／被験動物を、 気管内投与する３０分前または９０分前などの一定時間に投与する。酵素投与の ４時間後に、被験動物をベントパルビタールナトリウムの過剰投与によって層殺 し、胸部を開き、そして肺および気管を取出す。切り取った肺を、気管カニユー レを通して規定食塩水２ｍｌを３回交換することによって洗浄する。回収された 洗浄液をプールし、その量（約５　ｍ　Ｌ　）を記録し、そして洗浄液を検定す るまで４℃で貯蔵する。各試料中の血液量の計算のために、解凍した洗浄液およ びハムスター全血試料を超音波処理して赤血球を破壊し、そして９６ウ工ル微量 滴定プレートの一つ一つのウェル中に適当に希釈する。破壊された洗浄液および 血液試料の光学濃度（ＯＤ）を４０５ｎｍで測定する。（２）液相当量μＬ）／ （洗浄液ｍ　１−　）は、試験試料のＯＤと、ハムスター全血から作成された標 準曲線のＯＤとを比較することによって決定される。回収された全血液相当量μ Ｌは、回収された洗浄液量に各試料の（血液相当量μＬ）／（洗浄液ｍＬ）を掛 けることによって決定される。結果は、ＨＮＥ投与前に指定された用量および時 間で試験化合物を与える場合、ＰＢＳで処理された対照に関する出血阻害％とし て報告される。 本発明の化合物を上記インビボ試験において投与した場合、明白な毒性は観察さ れなかった。 急性肺損傷モデルまたは急性出血検定における化合物の活性の意味は気腫に制限 されないが、むしろ、試験がＨＬＥの一般的インビボ阻害の根拠を提供すること は理解される。 試験された本発明の化合物は、阻害測定、急性肺損傷モデルおよび急性出血検定 に基く前記の試験の少なくとも一つにおいて活性を示した。インビトロおよびイ ンビボ結果を比較して予想されるように、阻害測定試験においてに、値として測 定される化合物の活性と、急性肺損傷モデル試験において得られたＨＬＥ単独の 投与に相対し−Ｃ減少した全洗浄細胞および湿潤肺重量の値または急性出血検定 における出血阻害との間に直接的相関関係は必ずしも存在しな力じたということ に注目すべきである。 本発明のもう−っの特徴により、薬学的有効量の化合物および薬学的に許容しう る希釈剤または担体を含む薬剤組成物を提供する。前述のように、本発明のもう 一つの特徴は、哺乳動物、特に、ヒトにおいてＨＬＥか関係している疾患または 症状の治療における本発明の化合物の使用法である。 本発明の化合物は、ＨＬ　Ｅが関係している疾但の治療のためにそれを必要とし ている温血動物、特に、ヒトに対（７て、例えば、概して米国特許第４．９１０ ゜１９０号明細書に開示された慣用的薬剤組成物の形で投与することができる。 好ましい投！ｊ方法は、粉末または液体エアゾル剤によることができる。粉末エ アゾル剤の場合、本発明の化合物は、マサチューセッツ州ベッドフォードのフィ ソンス・コーポレーション（Ｆ　１ｓｏｎｓ　Ｃｏｒｐ、）から入手された「ス ピンハラ−（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）Ｊ　（商標）ターボ吸入装置によってクロモ リンナトリウムと同様の方法において約０．　１〜５０ｍｇ／カプセルの割合で 投与することかでき、平均的なヒトに対して毎日１−８カプセル投与される。タ ーボ吸入器”Ｃ用いられるカプセルはそれぞれ、必要量の本発明の化合物を含み 、カプセル２０ｍｇの内の残りの部分はラクトドースなどの薬学的に許容しうる 担体である。 液体エアゾル剤の場合、本発明の化合物は、例えば、［レテク（Ｒ，ｅ　ｔ　ｅ 　ｅ）　Ｊ（商標）噴霧器のような、液剤を圧縮空気によって噴霧する噴霧器を 用いて投与することができる。エアゾル剤は、例えば、以下のように１日に１〜 約８回の割合で投与することかできる。すなわち、噴霧器に化合物の溶液、例え ば、１．０ｍｇ７’ｍＬ含有溶液３．５ｍＬを充填し：噴霧器中の溶液を圧縮空 気によって噴霧し、モし１て患者は日中で噴霧器を用い′Ｃ８分間正常に（１回 呼吸量）呼吸する。 或いは、投与方法は経口であるかまたは浸透ポンプによる皮下沈着物を含む非経 口でありうる。本発明の化合物は、例えば、米国特許第３，７５５，３４０号明 細書に記載の認可された薬剤診療で要求される慣用的なビヒクル、賦形剤、結合 剤、保存剤、安定化剤、着香剤または類似のものと一緒に単位用量当たり約１０ 〜２５０ｍｇを配合することによ−）て経［］または非経口用剤形で慣用的に処 方することができる。非経日投与用には、本発明の化合物的０．０２ｍｇ〜１０ ｍｇ／ｋｇ（体重）を含む静脈内、筋肉または皮下注射剤１〜１０ｍＬを、１日 ３回または４回投与するであろう。注射剤は、本発明の化合物を、場合により、 フェノールなどの保存剤またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの可溶 化剤と一緒に、水性等張滅菌溶液または懸濁液中に含むであろう。 非経口投与またはエアゾル剤での使用のために、酸性化合物の水性製剤１０ｍｇ ／’ｍＬは、例えば、化合物（１０ｍｇ）　、二塩基リン酸ナトリウム七水和物 、米国薬局方（１１，９７ｍｇ）、−塩基リン酸ナトリウム、米国薬局方（０， ７４ｍｇ）、塩化ナトリウム、米国薬局方（４，５０ｍｇ）および、ｐＨ７，０ 〜７．５を達成するのに十分なＩＮ水酸化ナトリウム溶液または０．０５Ｍ−塩 基リン酸ナトリウム溶液を、１．　０ｍＬ　（１，Ｏｌｇ）を与えるのに十分な 注射剤用常水、米国薬局方中に溶解し、た後、無菌濾過し、そして標準的な方法 を用いて滅菌貯蔵することによって調製することができる。 概して、本発明の化き物は、ヒトに対して、例えば、エアゾル剤で化合物を５・ ・〜１００ｍｇ若しくは静脈内に５０〜１．０００ｍｇの範囲の１日用量でまた はそれら二つの組合せで投与される。しかしながら、治療中の疾患の性状および 苛酷さ、同時療法並びに治療を受けている患者の年齢、体重および削すを考慮す る周知の診療にしたがって投与される化合物の用量を変更することが不可欠であ りうることは容易に理解される。同様に、化合物の薬学的に許容しうる塩の一般 的同等量を用いてもよいことは理解される。ＨＬＥ阻害剤の投与および患者の評 価のためのプロトコルは、嚢胞性線維症、ＡＲＤＳ、気管支炎および、急性非リ ンパ性白血病またはその療法に関係した出血の治療または予防それぞれに関する 欧州特許出願公開第４５８５３５号明細書、第４５８５３６号明細書、第４５８ ５３７号明細書および第４６３８１１号明細書に記載されており：そして本発明 の化合物は、同様に、このような疾患および症状の治療のために単独でかまたは 、特定の症状の治療のために慣例的に指示された別の治療薬と併用して用いるこ とができる。好中球が関与しているまたは関係している哺乳動物における血管症 または関連症状の治療的または予防的処置のために、本発明の化合物は、便宜上 、非経口経路によって単独でかまたは、症状に対して慣例的に投与される他の治 療用活性剤と同時にまたは逐次的に投与することができる。 ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、そこにおいて、特に 断らない限り、 （ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ：作業は室温または周囲温度で、すなわち 、１８〜２５℃の範囲の温度で行なっていて；（ｉ　ｉ）有機溶液は無水硫酸ナ トリウム上で乾燥されていて；溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカ ル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用いて最大６０℃ま での浴温度で行なわれていて；（ｉ　ｉ　ｉ）クロマトグラフィーは、メルック ・キーゼルゲル（ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ）（Ｅ、メルツク、ダルムシュ タット、ドイツからのアート（Ａｒ　ｔ）９３８５）上で行なわれた「フラッシ ュクロマトグラフィー」　（ステイル（Ｓｔｉｌｌ）の方法）を意味し；　「酸 性シリカゲル」が指示されている場合、Ｊ、Ｔ、ペイカー・ケミカル拳カンパ＝ −（Ｂａｋｅｒ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、）、フィリップスバーブ、ＮＪ、米国 によって注文製造された、水中スラリーにした場合のｐＨが約６である材料を用 いていて：逆相クロマトグラフィーは、ｒＲＰＥＰ−４０−ＯＤＳＪ　（ボード マン・ケミカルズ（ＢｏｒｄｍａｎＣｌｌｅｍｉｃａｌｓ）、アストン、ＰＡ、 米国からのアート７３１７４０−１００）として知られる、粒径３２〜７４μの オクタデシルシラン（ＯＤＳ）被覆支持体上のフラッシュクロマトグラフィーを 意味し：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍのシリカゲルＧＨ ＬＦプレート（アナルテク（Ａｎａｌｔｅｃｈ）、＝ニーアーク、ＤＥ、米国か らのアート２１５２１）上で実施されていて；逆相ＴＬＣ（ＲＰ−ＴＬＣ）は、 ワットマン（Ｗｈａ　ｔｍａｎ）ＭＫＣ１８Ｆプレート（ボードマン・ケミカル ズからのアート４８０３−１１０）で行なわれていて；（ｉｖ）概して、反応経 過はＴＬＣによって追跡されていて、反応時間は例示のためにのみ与えられ； （Ｖ）融点は不正確であり、（ｄ　ｅ　ｃ）は分解を示し：与えられた融点は、 記載のように製造された材料について得られたものであり、冬型性は、いくつか の製法において融点が異なる材料の単離を引起こすことがあり：（ｖｉ）最終生 成物は納得のいく核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していて； （ｖｉｉ）収率は単に例示のために与えられへ高度な方法の開発によって得るこ とができるものを必要としているのではなく；製法は、更に材料が必要とされる 場合に反復されていて： （ｖｉｔｉ）与えられた場合のＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチル シラン（ＴＭＳ）に相対するｐｐｍで与えられる、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を 用いて２５０ＭＨｚで決定された主要な特徴的プロトンのデルタ値の形であり： シグナル形に慣用的な略語を用い、ＡＢスペクトルに関して直接的に観察された シフトを報告し； （ｉｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ｓ１単位および記号を用い：（ ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えられ；高圧はゲージ圧としてバ ールで与えられ； （ｘｉ）溶媒比は容量：容１ｉｔ（ｖ／ｖ）の関係で与えられ；そしで（ｘｉｉ ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化方式で７ ０エレクトロンボルトの電子エネルギーを用いて実験を行なっていて；そこにお いて、指示されたイオン化は電子衝撃（Ｅｌ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）に よってもたらされていて；概して、親質量を示すピークのみを報告している。 実施例１．、２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フ ェニル−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル’）−Ｎ−［３，３−ジフルオ ロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロビ ルコ　アセトアミド。 実施例１．ｃ、からのアルコール（０，７２ｇ）の１＝１ジメチルスルホキシド 、トルエン（１２ｍＬ）中溶液に対して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ ノプロピルカルボジイミド（２，３ｇ）およびジクロロ酢酸（０，３９ｍＬ）を 加えた。溶液は黄色から黒色に変色した。１時間後、反応を水で希釈し且つ酢酸 エチルで抽出した。抽出物を洗浄しく飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥 させ、そして蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー、すなわち、第一およ び第二の溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、ｔｏｏ：ｏ、９７： ３）を用い且つ第三の溶離剤としてクロロホルム：メタノール（勾配、１００： ０．４０：１）を用いる３種類のカラムによって精製して、表題化合物（０゜３ ３１　ｇ）を白色固体として生じた。 ｄ、３）、１．、　４０〜１．　４８　（ｍ、２）、２．　１９〜２．　２５　 （ｍ、１）。 ３、０８　（ｑ、　２）、　４．５４　（ｑ、　２）、　４．８２　（ｄｄ、　 １）、　５．１９　（ｓ、２）、７．３３〜７．５３（ｍ、１．０）、８．４５ （ｓ、１）、８．６０（ｄ、１）　８．　９６　（ｓ、１）　、９．　１０　（ ｔ、１）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９８　（Ｍ＋１）。 実測値：Ｃ，５９，６７、Ｈ，５，５４；Ｎ、１１．　２６゜出発アルコールを 以下のように製造した。 ａ、　（４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチ ルベキサン酸エチル臭化水素酸塩。 （４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒ ドロキシ−５−メチルベキサン酸エチル（３０，０４ｇ、欧州特許出願公開第３ ９７４２７Ａ１号明細書の実施例１ｆに記載のよ・うに製造された；米国特許第 ４．８８０．７８０号明細書の実施例１を参照されたい）の氷酢酸（２００ｍｌ 、）中溶液に対して、酢酸（７５ｍＬ）中の３０％（Ｗ／Ｗ）臭化水素溶液を加 えた。混合物を２．５時間撹拌し、そして蒸発させてペーストにした。残留物を トルエンから２回蒸発させて、得られた固体をジエチルエーテルで摩砕した。固 体をジエチルエーテルで洗浄し且つ真空中で乾燥させて臭化水素酸塩（］、３． ８５ｇ）を淡褐色粉末として生じた。 ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／）リフルオロ酢酸）　：０．　９６　（ｍ、 ６）。 １、　３０（ｔ、２．　Ｊ＝８．　５）、２．　０４（ｍ、１）、３．　２０（ ｍ、２）。 ４、　２１　（ｍ、１）、４．　３５　（ｍ、２）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝２２６ 　（Ｍ＋１．）。 ｂ、　２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル −１，６−シヒドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２− ヒドロキシ−１−イソプロピル−３−（エトキシカルボニル）プロビルコアセト アミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−シヒドロピリミジンー１−イル）酢酸（１，９３ｇ）　、ｌ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物（１，３８ｇ）　、４−メチルモルホリン（約１．　４ ｍＬ）および実施例１．ａ、からの臭化水素酸塩（１，５６ｇ）のテトラヒドロ フラン（５０ｍＬ）中溶液に対し、て、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１，１２ｇ）を加えた。得られた溶液を一晩 中撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、洗浄しく１０％塩酸、飽和重炭酸 ナトリウム）、乾燥させ、そして蒸発させて淡褐色泡（２，５２ｇ）を生じた。 溶離剤としてクロロホルム：メタノール（３０：１）を用いるクロマトグラフィ ーによって泡を精製して、アミド（１，８２ｇ）を白色固体として生じた。 １、　２５　（ｔ、３）、１．　７０〜１．　８０　（ｍ、１）、３．　８２　 （ｔ、ｉ、Ｊ＝＝８、　８）、４．　２４〜４．　６２（ｍ、５）、５．　１． ９　（ｓ、２）、６．　２７（ｄ、１．　Ｊ＝７．　２）、　７．　３３〜７． 　５３　（ｍ、１０）、　７．　９０　（ｄ、１．　Ｊ＝９．　７）、　８．４ ５　（ｓ、１）、８．９５　（ｓ、１）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５８７　（Ｍ＋１ ）。 Ｃ，２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル− １，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒ ドロキシ−１−イソプロピル−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］ア セトアミド。 実施例１．ｂ、からの生成物（０，７５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に 対して、プロピルアミン（０，９５ｍＬ）を加えた。溶液を一晩中撹拌し、クロ ロホルムで希釈し、洗浄しく１０％塩酸、ブライン）、乾燥させ、そして蒸発さ せてアルコール（０，７３ｇ）をオフホワイト固体として生じた。 ＴＬＣ：Ｒ，〜０．３４、メタノール：クロロホルム（５：９５）；３００ＭＨ ｚ　ＮＭＲ：０．　７６　（ｄ、３）、０．　８１　（ｔ、３）、０．　８４　 （ｄ、３）、１．　４０〜１．４７　（ｍ、２）　、１．　６０〜１．　７２　 （ｍ、１）　。 ２．９８〜３．　１０　（ｍ、２）、３．　７７　（ｔ、１）、４．００〜４． ２５（ｍ、１）、４．５１（ｓ、２）、５．１９（ｓ、２）、６．０６（ｄ、１ ）。 ７．３１〜７．５３（ｍ、１０）、７．８７（ｄ、１）、８．３４（ｔ、１）。 ８、　４６　（ｓ、１）、８．　９４　（ｓ、１）　；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６００ 　（Ｍ＋１）。 実施例１．ｂ、で用いた中間体２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６ −オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル）酢酸を以下 のように製造した。 ｄ、Ｎ−アリルベンズアミジン塩酸塩。 ベンズイミド酸エチル塩酸塩（２０ｇ）の０℃のメタノール中溶液に対してアリ ルアミンを加えた。得られた溶液を５℃で２日間放置した。溶液を蒸発させて固 体を生じ、それを集め且つエーテルで洗浄して、Ｎ−アリルベンズアミジン塩酸 塩（２１，５ｇ）を白色固体として生じた。 ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：１０．　１　（ｓ、１）、９．　６８　（ｓ、１）、９ ．　２９　（ｓ、１）、７．７２（ｓ、５）、５．９２（ｍ、１）、５．３５（ ｄ、２）。 ５、　２６　（ｄ、２）、４．　１４　（ｓ、２）。 ｅ、　１−アリル−２−フェニルピリミジン−６（ＬＨ）−オン−５−カルボン 酸エチル。 Ｎ−アリルベンズアミジン塩酸塩の遊離塩基は、Ｎ−アリルベンズアミジン塩酸 塩（７９，７ｇ）をＩＮ水酸化ナトリウム中に溶解させることによって発生した 。次に、遊離塩基をジクロロメタン中に抽出し、それを乾燥させ且つ蒸発させて Ｎ−アリルベンズアミジン（６５，２ｇ）を生じた。これをエタノール（５０ｍ Ｌ）中のエトキシメチレンマロン酸ジエチル（７８ｍＬ）に加えた。得られた溶 液を１２０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、洗浄しく 飽和塩化アンモニウム、水）、乾燥させ、そして蒸発させて固体を生じ、それを 集め且つエーテル：ヘキサン（１：　１）で２回洗浄して、１−アリル−２−フ ェニルピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボン酸エチル（６２，５ｇ）を 白色固体として生じた。 ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：８．５６　（ｓ、１）、７．５４　（ｍ、５）、５．８ ０　（ｍ、１）、５．０９（ｄ、１）、４．８２（ｄ、１）、４．４７（ｄ、２ ）。 ４、　２８　（ｑ、２）、１．　２８　（ｔ、３）。 ｆ、　１−アリル−２−フェニルピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボン 酸。 １−アリル−２−フェニルピリミジン−６（ＬＨ）−オン−５−カルボン酸エチ ル（２５，６ｇ）の０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に対して、 ０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１９８ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を１時 間撹拌し、ジクロロメタン中に注加し、そして有機層を除去した。残りの水性部 分をジクロロメタンで抽出し、ＩＮ塩酸（ｐＨ２）で酸性にし、そしてジクロロ メタンで抽出した。酸性抽出からの有機抽出物を乾燥させ且つ蒸発させて油を生 じ、エーテルを加えることによってそれを結晶化させた。得られた白色固体を集 め且つエーテル：ヘキサン（１：　１）で洗浄して、１−アリル−２−フェニル ピリミジン〜６（ｌＩ（）−オン−５−カルボン酸（１１，Ｉｇ）を生じた。 ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：１３．０（幅広ｓ、１）、８．　６９　（ｓ、４）。 ７．５８（ｍ、５）、５．８２（ｍ、１）、５．１６（ｄ、１）、４．８７（ｄ 、１）、４．　５１　（ｄ、２）。 ｇ、１−アリル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルピリミド −６（ＬＨ）　−オン。 １−アリル−２−フェニルピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボン酸（３ ０，２ｇ）およびトリエチルアミン（３２，８ｍＬ）のジオキサン（３９０ｍＬ ）中溶液に対して、アジ化ジフェニルホスホリル（２５，６ｍＬ）の溶液を加え 、そして得られた溶液を１．００℃で２時間加熱した。ベンジルアルコール（２ ４，５ｍＬ）を加え、得られた溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶液を冷却 し且つ溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸ユ、チル中に溶解させ、洗浄しく飽和塩 化ナトリウム、１Ｎ水酸化ナトリウム、水）、乾燥させ、蒸発させて油を生じ、 エーテルを加えることによってそれを結晶化させて白色固体を生じ、それを集め 且つエーテルで洗浄して、１−アリル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ２−フェニルピリミド−６（ＬＨ）−オン（２５，１ｇ）を生じた。 ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：８．９３　（ｓ、１）、８．４５　（ｓ、１）、７．４ ３　（ｍ、１０）、５．７５（ｍ、１）、５．１８（ｓ、２）、５．０８（ｄ、 １）。 ４、　８２　（ｄ、１）、４．　４６　（ｄ、２）。 ｈ、　５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−フェニル−１， ６−シヒドロー１−ピリミジニルアセトアルデヒド。 １−アリル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルピリミド−６ （ＬＨ）−オンのテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶 液に対して、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９，８２ｇ）および四酸化 オスミウム（４，４ｍＬ、水中４％）を加えた。得られた溶液を一晩中撹拌した 。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド０．６５ｇ）を加え、溶液を４時間撹拌 した。ヂオ硫酸ナトリウノ・（飽和水溶液、１０ｍＬ）および珪藻±（３０ｇ） を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を濾過し且つ蒸発させて油を生し た。この油を酢酸エチル中に溶解させ、洗浄しく飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 、ＩＮ塩酸、ブライン）、そして蒸発させて油を生じた。油をエタノール（２３ ０ｍＬ）中に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（２７ｇ）の水（４０ｍＬ）中溶 液を加えた。混合物を２時間撹拌し、珪藻土を介して濾過し、そして蒸発させた 。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シ ヒドロー１−ピリミジニルアセトアルデヒド（２５ｇ）を白色固体として生じた 。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８、酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：　１）。 ｉ、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６ −シヒドロー１−ピリミジニル酢酸。 ｔ−ブチルアルコール（１７５ｍＬ）および０℃の２−メチル−２−ブテン（１ ４８ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニ ル−１，６−シヒドロー１−ピリミジニルアセトアルデヒド（２５ｇ）の溶液に 対して亜塩素酸ナトリウム（５７ｇ）および二水素リン酸ナトリウムー水和物（ ６７ｇ）の水（１９０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を３時間撹拌し、そして蒸 発させた。得られた物質を酢酸エチルで希釈し且つＩＮ水酸化ナトリウム水溶′ 　液で抽出した。水溶液を塩酸によってｐＨ３まで酸性にし、そしてジクロロメ タンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ且つ蒸発させて白色固体を生じ、それを エーテル；ヘキサン（１：　１）で洗浄して酸（１７，２ｇ）を生じた。 ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ＋１３．３　（ｓ、１）、９．０４　（ｓ、１）、８．４ ８　（ｓ、１）、７．　４３　（ｍ、１０）、５．　１９　（ｓ、２）、４．　 ５１　（ｓ、２）。 実施例２．２−　（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フ ェニル−１，６−シヒドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）プロピ ル］アセトアミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロ キシ−１−イソプロピル−３−（Ｎ−７エネチルカルバモイ／Ｉ／）プロピル］ アセトアミドに、実施例１に記載したのと同様の条件を施して粗製ケトンを生じ 、それを、溶離剤としてメタノール：クロロホルム（勾配、９８：２．９７：３ ）を用いるクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ〜０．２３　メタノール：クロロホルム（５：９５）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝６６０　（Ｍ＋１）。 Ｃ３５■４３５Ｆ２Ｎ５０６°０・　４Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，６３，０４ ；Ｈ，５，４１；Ｎ、１０．５０；実測値：Ｃ，６２，９７，Ｈ，５，３７，Ｎ 、１０．５２゜中間体２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ −２−フェニル−１，６−シヒドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジ フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−３−（Ｎ−フェネチルカルバモ イル）プロビルコアセトアミドを以下のように製造した。 実施例１．ｃ、に記載したのと同様の方法を用いて、プロピルアミンの代わりに フェネチルアミンを代用し且つ溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９７： ３）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、フェネチルカルバモイル化 合物を製造した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４、メタノール：クロロホルム（５：９５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝６６２　（Ｍ＋１）。 実施例３．２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−）ユ ニルー１．６−シヒドロピリミジンー１−イル）　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチルｊ カルバモイ°ル］プロピル］アセトアミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−シヒドロビリミジンー１−イル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキ シ−１−イソプロピル−３−［Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイ ル］プロピル］アセトアミドに、実施例１に記載したのと同様の条件を施して粗 製ケトンを生じ、それを、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル：メタノー ル（勾配、６０：４０：０１６０　：　３９　：　１．３８：６０：２）を用い るクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５、メタノール：知ロホルム（５：　９５）の後、メタノ ール：ジクロロメタン（５：９５）； ＭＳ＋ｍ／ｚ＝６６１　（Ｍ＋１）。 Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６０６・０．５Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ＋　６０．９８； Ｈ，５，２７；Ｎ、１２．５５゜実測値ＩＣ，６１，００；Ｈ，５，１７，Ｎ、 １２．６２゜中間体２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ− ２−フェニル−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフ ルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−３−［Ｎ−［２−（２−ピリジル ）エチルコカルバモイル］プロピル］アセトアミドを以下のように製造した。 実施例１．ｃ、に記載１５たのと同様の方法を用いて、プロピルアミンの代わり に２−（２−ピリジル）エチルアミンおよび１０％塩酸洗浄の代わりに塩化アン モニウム洗浄を代用して、２−（２−ピリジル）エチル化合物を製造した。粗製 材料をエーテルによる摩砕によって精製した。 ＴＬＣ：Ｒ，ｆ＝０．２３、メタノール：クロロホルムＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３　 （Ｍ＋１）。 実施例４．２−　（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ネギソー２−フ ェニル−１．　６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−　［３．３−ジフル オロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−　［Ｎ−　（４−ピリジルメチル） カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１、 ６−シヒドロビリミジンー１−イル−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−２−ヒドロ キシ−１−イソプロピル−３−　［Ｎ−　（４−ピリジルメチル）カルバモイル ］プロピル］アセトアミドに、実施例１に記載し７たのと同様の条件を施して粗 製ケトンを生じ、それを、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル：メタノー ル（５０：４８：２）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。得られた 物質をメタノール：クロロホルムおよびヘキサンから結晶化して表題化合物を生 じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８、メタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン（２：４８ ：５０）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６４７　（Ｍ＋１）。 Ｃ３３Ｈ３２Ｆ２Ｎ６０６°０・　３Ｈ２０の分析・計算値：Ｃ，６０．７９． Ｈ，５．０４．Ｎ，１２．８９。 実測値：Ｃ．６０．８４；Ｈ，５．０３；Ｎ．１２．８７。 中間体２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル −１．６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−２ −ヒドロキシ−１−イソプロピル−３−　［Ｎ−　（４−ピリジルメチル）カル バモイル〕プロピル］アセトアミドを以下のように製造した。 実施例１．ｃ．に記載したのと同様の方法を用いて、プロピルアミンの代わりに ４−ピリジルメチルアミンを代用して、４−ピリジルメチルカルバモイル化合物 を製造した。大部分の生成物が反応混合物から沈殿し且つ濾過によつ”Ｃ単離さ れた。次に、１０％洗浄の代わりに飽和塩化アンモニウム洗浄を用いたこと以外 は実施例１．ｃ．に記載のように濾液を調製した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１、メタノール：クロロホルム（１：２０）；ＭＳ　＋ｍ ／ｚ＝６４９　（Ｍ＋１）。 実施例５．２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１．６−シヒドロビ リミジンー１−イル）−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２− オキソ−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 実施例１からの生成物（０．　２９ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびアニ ソール（０．１７ｍＬ）中懸濁液を氷水浴中において冷却した。トリフルオロメ タンスルホン酸（０．２３ｍＬ）を混合物に１滴ずつ加えた。暗色のゴム状反応 混合物を室温まで加温した。３０分後、反応混合物を氷水浴中において冷却し且 つ飽和重炭酸ナトリウムで急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を洗 浄しく飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させた。粗生 成物をエーテルによる摩砕によって精製して、表題化合物を白色固体（０．　１ ６ＮＭＲ：０．　７５　（ｄ．　３）、０．　８２　（ｔ，　３）、０．　８６ 　（ｄ，　３）。 １、４０〜１．　５０　（ｍ，　２）、２．　２０〜２．　３０　（ｍ．　１） 、３．　０８　（ｑ、２）、４．５０（ｑ．２）、４．８２（ｄｄ．１）、５． １７（幅広　ｓ，　２）： ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４６４　（Ｍ＋１）。 リミジンー１ーイル）−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２− オキソ−３−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 実施例５に記載したのと同様の条件を用いて実施例２の生成物から表題生成物を 製造した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、９７ ：３、９５：５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を 生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８、メタノールニジ知ロメタン（１０：９０）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝５２６　（Ｍ＋１）。 Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ５０４の分析： 計算値：Ｃ，６１．７１，Ｈ，５．５６．Ｎ．１３．３３。 実測値：Ｃ，　６１．　４８；Ｈ．　５．　６０．Ｎ．　１３．　０８。 実施例７．２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１．６−シヒドロピ リミジンー１−イル）−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２− オキソ−３−　（Ｎ−　［２−　（２−ピリジル）エチル］カルバモイル）プロ ピル］アセトアミド。 実施例５に記載したのと同様の条件を用いて実施例３の生成物から表題生成物を 製造した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、９８ ：２、９５：５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を 生じた。 ＴＬＣ：Ｒ−０．２５、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５２７　（Ｍ＋１）。 計算値：Ｃ，５８．０２．Ｈ．５．４９．Ｎ．１５．６１。 実測値：Ｃ．　５７．　９９；Ｈ．　５．　３３；Ｎ，　１５．　５４。 実施例８．２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１．６−シ ヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−１−イソプロピ ル−２−オキソ−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 ２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロピリ ミジンー１−イル）−Ｎ−　［３．３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソ プロピル−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミドに、実施 例１に記載したのと同様の条件を施して表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ　＋ ｍ／ｚ＝５０６　（Ｍ＋１）　。 Ｃ２４■（２９Ｆ２Ｎ５０５・ｏ、５Ｈ２ｏの分析：計算値：Ｃ，５６，０２； Ｈ，５，８８；Ｎ、１３．６１；実測値：Ｃ，５６，０７，Ｈ，５，７８；Ｎ、 １３．　５７゜出発アルコールを以下のように製造した。 ａ、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロビリミジ ンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピ ル−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−シヒドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロ キシ−１−イソプロピル−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセト アミド（０，７ｇ）をエタノール（１，５ｍ１−）中に加熱しながら溶解させた 。 溶液に対して、炭素（０，７ｇ）上１０％（ｗ／ｗ）パラジウムを加え、混合物 を水素雰囲気下（３バール）で−晩中振とうさせた。珪藻土を介して混合物を濾 過１．且つ濃縮しまた。残留物に前記の水素化条件をもう１回施した。４．５時 間後、珪藻土を介して混合物を濾過し、濾液を濃縮してガラス状薄膜にした。残 留物をジクロロメタン／ヘキサン、エーテル／′ヘキサンおよびヘキサンに再溶 解させ且つ蒸発させて、生成物を固体として生じた。 ＴＩ−Ｃ：Ｒｒ＝０．３８、メタノ−・ル：ジクロロメタン（５：９５）；ＮＭ Ｒ：０．７８（ｄ、２）、０．８２（ｔ、３）、０．８６（ｄ、３）。 １．４０〜１．　５０　（ｍ、２）、１．　６０〜１．　７５　（ｍ、１）、２ ．　９０〜３、　１０　（ｍ、２）、３．　７７　（ｔ、１）、４．　００〜４ ．　２０　（ｍ、１）　。 ４．４６（幅広　ｓ、２）、５．　１６　（幅広　ｓ、２）、６．　０５　（ｄ 、１）。 ７、　３４（ｓ、１）、７．　３７−７、　４７（ｍ、５）、７．　７８（ｄ、 １）。 ８、　３６　（ｔ、１）　； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４６６　（Ｍ＋１）。 ｂ、　２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒド ロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１− イソプロピル−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 実施例８．ａ、からの生成物（０，２３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中 温液に対して、トリエチルアミン（０，０８ｍ、Ｌ）を加えた。塩化アセチル（ ０，０４ｇ）を加えてガスを発生させ且つ沈殿を生成させた。１時間後、追加の トリエチルアミン（０，０４ｍＬ）および塩化アセチル（０，０２ｍＬ）を加え た。１５分後、反応を酢酸エチルで希釈し且つ水で洗浄した。水性相を飽和重炭 酸ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物 をブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発によって物質を生じ、それをジクロロメ タン：ヘキサンから更に蒸発させることによって凝固させた。固体（０，３１３ ｇ）を更に精製することはしなかった。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；３００Ｍ Ｈｚ　ＮＭＲ：２．　１５　（ｓ、３）、７．　８７　（ｄ、１）、８．３４　 （ｔ、１）、８．　８２　（ｓ、１）、９．　５４　（ｓ、１）　；ＭＳ　＋ｍ ／ｚ＝５０８　（Ｍ＋１）。 実施例９．２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シ ヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル −２−オキソ−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル］プロピル］ア セトアミド。 ２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロピリ ミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプ ロピル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル］プロビルコアセトア ミドに、実施例１に記載したのと同様の条件を施した。粗生成物を、溶離剤とし てジクロロメタン：メタノール（勾配、９６二４．９４：６）を用いるクロマト グラフィーによって精製して表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４、メタノール：ジクロロメタン（６：９４）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝５５５　（Ｍ＋１）。 Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ６０５・０．５５Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５７，４５； Ｈ，５，２０，Ｎ、１．４．　８９；実測値：Ｃ，５７，４８；Ｈ，５，１６； Ｎ、１４．６０゜出発アルコールを以下のように製造した。 ａ、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロピリミジ ンー１−イル’）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ ピル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモ、イル］プロピル］アセトア ミ　ド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−シヒドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロ キシ−１−イソプロピル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル］ブ ロビルコアセトアミドに、テトラヒドロフランを溶媒として用い且つ水素圧が３ ．５バールであったこと以外は実施例８．ａ、に記載したのと同様の水素化分解 条件を施した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、 ９６：４．９４：６．９２：８）を用いるクロマトグラフィーによって精製して アミンを生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１、メタノール：ジクロロメタン（８：９２）；ＭＳ　： ｍ／ｚ−５１５（Ｍ＋１）。 ｂ、　２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒド ロピリミジンー　１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１ −イソプロピル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイルコプロビル］ アセトアミド。 実施例９．ａ、からの生成物に、実施例８．ｂ、に記載したのど同様のアシル化 条件を施した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、 ９７・３．９６・４．９４：６）を用いるクロマトグラフィーによって精製した 。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１、メタノール：ジクロロメタン（４：９６）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝５５６　（Ｍ＋１）。 実施例１０．２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６− シヒドロピリミジンー１−イル’）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロ ピル−２−オキソ−３−［Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］ プロピル］アセトアミド。 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フエ：、ルー１．６−シヒドロピリミジン ー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３ −［Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチルコカルバモイル］プロピルコアセトアミ ドに、実施例８、ｂ、に記載したのと同様の手順を施した。粗生成物を、溶離剤 としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるクロマトグラフィーに よって精製して表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ　二 ｍ／ｚ＝５６９　（Ｍ＋１）　。 Ｃ２８Ｈ３ｏＦ２Ｎ６０５・０．４Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５８，４１；Ｈ ，５，３９；Ｎ、］−４，６０；実測値：Ｃ，５８，４７，Ｈ，５，３２，Ｎ、 １４．　２１゜実施例１１．．２−［６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピ リジルメトキシカルボニルアミノ）−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル］ 　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−フ ェネチルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニ ル−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１ −イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）プロピル］ アセトアミド（０，１４０ｇ）を塩／氷水浴中において冷却した。トリエチルア ミン（０，０４５ｍＬ）を加えた後、トリホスゲン（０，０３０ｇ）のテトラヒ ドロフラン（０，５ｍＬ）中温液を１滴ずつ加えた。更に、シリンジの２回のす すぎ液０．５ｍＬずつを反応混合物に加えた。混合物を塩／氷水浴中において４ ０分間撹拌した。固体の４−ピリジルカルビノール（０，０５８ｇ）を加え、混 合物を室温まで徐々に加温した。テトラヒドロフラン（１，５ｍＬ）を溶液に加 え、それを−晩中撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し且つ飽和重炭酸塩で洗 浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて油を生じた。 溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、９８：２〜９５：５〜９０〜 １０）を用いるクロマトグラフィーの後、真空下で乾燥させることにより、表題 化合物を白色固体（０，０６ｇ）として生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、４５、メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）；３００Ｍ Ｈｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／）リフルオロ酢酸）　：０．７７　（ｄ、３）。 ０、　８９（ｄ、３）、２．　２０〜２．　４０（ｍ、１）、２．　８０（ｔ、 ２）。 ３、　３３〜３．　４５　（ｍ、２）、４．　６４　（ｑ、２）、４．　８７　 （ｄ、１）。 ５、　５７　（ｓ、２）　、７．　２０〜７．　３２　（ｍ、５）、７．　４７ 〜７．６２（ｍ、５）、８．２３（ｄ、２）、８．５６（ｓ、１）、９．００（ ｄ、２）。 ９、　２５　（ｔ、１）　； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６６１　（Ｍ＋１）。 Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６０６の分析： 計算値：Ｃ，６１，８１，Ｈ，５，１９，Ｎ、１２．７２゜実測値：Ｃ，６２， ０７，Ｈ，５，４７，Ｎ、１２．　６７゜実施例１２．２−　［６−オキソ−２ −フェニル−５−（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，６−シヒド ロビリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル− ２−オキソ−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プロビルコアセトアミド。 ２−（６−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロピリミジンー １−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３− （Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミドに、実施例１１に記載し たのと同様の手順を施した。粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム：メタノー ル（９６：４）を用いるクロマトグラフィーによって精製しで、表題化合物を生 した。 ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、２９、エタノール：クロロホルム（４：９６）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝５９９　（Ｍ−１−１）。 Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ６０６の分析。 計算値：Ｃ，５８，１８；比　５．３９；Ｎ、１４．０４；実測値：Ｃ，５８， ４０，Ｈ，５，４６，Ｎ、１３．８３゜１．６−シヒドロピリミジンー１−イル コーＮ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（ ２−モルホリノエチル）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 実施例８．ａ、に記載したのと同様の方法を用いて、２−　［５−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−シ ヒドロビリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピ ル−２−オキソ−３−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］プロピル ］アセトアミドを表題化合物に変換した。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン：メタノール（勾配、９５：５．９： １）； ＴＬＣ：Ｒ〜０．０７、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；

【 ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５５３　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮｏ　・０．３０ＣＨ３Ｃ００Ｃ２Ｈ５の分析：計算値：Ｃ，５４，３５ ，Ｈ，５，８１，Ｎ、１４．５２゜実測値：Ｃ，５４，０５，Ｈ，５，７７、Ｎ 、１４．　５６゜出発ウレタンを以下のように製造した。 ａ、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル ）−６−オキソ−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル］　−Ｎ−（３，３− ジフルオロ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルプロ ピル）アセトアミド。 ２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）− ６−オキソ−１，６−シヒドロビリミジンー１−イル］酢酸（欧州特許出願公開 第５２８６３３号明細書に記載のように製造された）に、実施例１．ｂ、に記載 したのと同様の手順を施して、アミドを生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１、ジクロロメタン：メタノール；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６０ ５　（Ｍ＋１）。 ｂ、　２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニ ル）−６−オキソ−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル］’−Ｎ−［３，３ −ジフルオロ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−モルホリ ノエチル）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 抽出する前に水で希釈し且つ不完全に蒸発させ、１０％塩酸および飽和重炭酸ナ トリウム洗浄を省略し、そしてエーテルで摩砕すること以外は実施例１．Ｃ１に 記載したのと同様の手順を用いてアミドを製造した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２、ジ知ロメタン：メタノール；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６８９ 　（Ｍ＋１）。 ｃ、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル ）−６−オキソ−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３− ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（２−モルホリノエチ ル）カルバモイルコプロピルコアセトアミド。 １０％塩酸洗浄を省略すること以外は実施例１に記載したのと同様の手順を用い てケトンを製造した。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン：メタノール（勾配、９６：４．９５ ．５）； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１、ジ知口メタン：メタノール（９５＋５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝６８７　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮｏ　・０．９５Ｈ２０の分析：旧算値：Ｃ，５６，３２，Ｈ，５，５７ ；Ｎ、１１．９４゜実測値：Ｃ，５６，２８，Ｈ，５，６３，Ｎ、１１．　９０ ゜実施例１４〜１９ 実施例８．ａ、に記載したのと同様の手順を用いて、式Ｉ　（式中、Ｒは水素で あり、ＲＯはイソプロピルであり、そしてＲＡおよびＲ６は示された意味を有す る）を有する下記の化合物を、記載のような例外を用いて、式Ｉ　（式中１．Ｒ はベンジルオキシカルボニルである）を有する対応する化合物から製造した。 ロフェニル。溶媒としてエタノール：テトラヒドロフラン（２＋　１）を用いる ことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン：メタノール（９３ニア）；ＴＬＣ： Ｒ＝Ｑ、１６、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５ ６８　（Ｍ＋１）。 ０２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５°６（″）分析。 計算値：Ｃ，５５，０２；Ｈ，５，６８；Ｎ、１２．３４；実測値：Ｃ，５４， ９９；Ｈ，５，７７、Ｎ、１２．　１１゜。溶媒としてエタノール：テトラヒド ロフラン（３：　１）を用いることを例外とする。 ＴＬＣ：Ｒ〜０．４０、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５４５　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮｏ　・０．２０ＣＨ２Ｃ１２の分析：計算値：Ｃ，５６，０４，Ｈ，４ ゜９２．Ｎ、１４．９７゜実測値：Ｃ，５６，３３；Ｈ，５，１１；Ｎ、１４． 　５９゜ル。溶媒としてエタノール：テトラヒドロフラン（２：　１）を用いる ことを例外とする。濾過後、生成物を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル を洗浄しくブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ〜０．０７２、クロロホルム：メタノール（９：１）；ＭＳ　＋ｍ／ ｚ＝５１１　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮｏ　・０．４０Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５３，３６；Ｈ，５，８０ ；Ｎ、１６．２３；実測値：Ｃ，５３，６１；Ｈ，５，８７，Ｎ、１５．８４゜ ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、１２、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝４５４　（Ｍ＋１）。 ０２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５°４′７）分析０計算値：Ｃ，５２，９８；Ｈ，４，８９ ；Ｎ、１５．４５；実測値：Ｃ，５３，１７，Ｈ，５゜０６；Ｎ、１５．１３゜ 出発物質を予めテトラヒドロフラン中において炭素上１０％（Ｗ／Ｗ）パラジウ ムで４日間処理したことを例外とする。溶離剤としてクロロポルム：メタノール （９５：５）を用いるクロマトグラフィーによって表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３、クロロホルム：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ 、／ｚ＝４３６　（Ｍ＋１）。 Ｃ２ｏＨ２３Ｆ２Ｎ５０４・０．９Ｈ２ｏの分析：計算値二Ｃ，５３，１９；Ｈ ，５，５３，Ｎ、１５．５１；実測値：Ｃ，５３，４５；Ｈ，５，、２４；Ｎ、 １．５．　１４゜実施例１９：Ｒ＝２−モルホリエチル：Ｒ６＝フェニル。 溶媒としてテトラヒドロフランを用いることを例外とする。溶離剤としてクロロ ホルム：メタノール（勾配、９５：５．９３ニア、９１：９）を用いるクロマト ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５３５　（Ｍ＋１）。 ０２５Ｆ１３２Ｆ２Ｎ６ｏ５・ｏ、２ｃＨｃ１３の分析：計算値：Ｃ，５４，２ ０；Ｈ，５，８１，Ｎ、１５．０５；実測値：Ｃ，５４，４８；Ｈ，５，９７， Ｎ、１４．９４゜実施例１４〜１９の出発物質を以下にょうに製造した。 実施例１４．ａ、〜］、９．ａ。 実施例１．ｃ、に記載したのと同様の手順を用いるが、そこにおいて用いたプは イソプロピルであり、そし２てＲおよびＲ６は示された意味を有する）を有する 下記の化合物を、記載のような例外を用いて製造した。 １４、ａ、　Ｒ＝２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル；Ｒ６＝４−フルオロ フェニル。１当量のトリエチルアミンを用いてアミンの遊離塩基を発生させたこ とを例外とする。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８、’ｙｏｏホＡＬ：メタ）−ル（４０：　１）；ＭＳ　 ：ｍ／ｚ＝７０４　（Ｍ＋１）。 １５、ａ、　Ｒ＝２−（４−ピリジル）エチル、Ｒ６＝４−フルオ０７　二ニル 。 クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム：メタノール（勾配、４０：１．３０： １）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２、ジクロロメタン：メタノール；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６８ １　（Ｍ＋１）。 １６、ａ、　Ｒ＝２−（ジメチルアミノ）エチル；Ｒ６＝４−フルオロフェニル 。反応が完了したら、混合物を蒸発さぜ；そして残留物を酢酸エチルと水とに分 配した。有機相を洗浄しく飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水） 且つニーチルで摩砕して生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５３、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　 ：ｍ／ｚ＝６４７　（Ｍ＋１）。 １７、ａ、Ｒ＝メチル；Ｒ６＝４−フルオロフェニル。 メチルアミンの４０％水溶液を用いることを例外とする。 ＴＬＣ：Ｒ，＝０．１１、クロロホルム、メタノール（４０：１）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５９０　（Ｍ＋１）。 １８、ａ、Ｒ＝ジメチルＲ６−フェニル。 メチルアミンの４０％水溶液を用いることを例外とする。反応を酢酸エチルで希 釈し７、洗浄しく１４％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、 そして蒸発させた。 クロマトグラフィーニジクロロメタン：メタノール（勾配、９２：２．９７：３ ）； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；　’ＭＳ 　：　ｍ／　ｚ　＝　５７２　ＣＭ　＋　１）。 １９、ａ、　Ｒ＝２−モルホリノエチル；Ｒ６＝フェニル。 反応を酢酸エチルで希釈し、洗浄しく飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥 させ、そして蒸発させて白色泡を生じた。 クロマトグラフィー：ジクロロメタン：メタノール（９７：３）；ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０．３９、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６７ １　（Ｍ＋１）。 実施例１４．ｂ、〜１９．ｂ。 実施例１に記載したのと同様の手順を用いて、式ｌ　（式中、Ｒはベンジルオキ Ａ ジカルボニルであり、Ｒはイソプロピルであり、そしてＲおよびＲ６は示された 意味を有する）を有する下記の化合物を、記載のような例外を用いて、実施例１ ４．ａ、〜１９．ａ、に記載した式目を有する対応するアルコールから製造した 。これらの生成物も本発明の化合物であることは注目される。 １４、ｂ、　Ｒ＝２−（ｔ−ブトキージカルボニル）エチル；Ｒ”＝４−フルオ ロフェニル。 クロマトグラフィｍ：クロロホルム：メタノール（４０：１）；ＴＬＣ：Ｒｆ− ０，２１、クロロホルム、メタノール（４ｏ：１）：ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７０２　 （Ｍ＋１）。 １５、ｂ、　Ｒ＝２−（４−ピリジル）エチル；　Ｒ”＝４−フルオロフェニル 。１０％塩酸洗浄を省略することを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン：メタノール（勾配、９７：３．９５ ５）。 Ｔ’ＬＣ：Ｒｆ＝０．３４、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　 ：ｍ／ｚ＝６７９　（Ｍ＋１）。 Ｃ３４Ｈ３３Ｆ３Ｎ６０６・ｏ、５Ｈ２ｏの分析：計算値　Ｃ，５９，３８，Ｈ ，４，９８；Ｎ、１２．２２；実測値　Ｃ，５９，３９；Ｈ，４，９９；Ｎ、１ １．　９１゜１．６．　ｂ、　Ｒ＝２−（ジメチルアミノ）エチル；Ｒ６＝４− フルオロフェニル。飽和塩化アンモニウム洗浄を行なったことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒、ジクロロメタン：メタノール（勾配、９５：５．９： １）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８、ジクロロメタン　メタノール（９５：５）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝６４５　（ｈｉ＋１）。 １７、ｂ、　ＲＡ−メチル；Ｒ”＝４−フルオロフェニル。 飽和塩化アンモニウム洗浄を行なったことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム、メタノール（４０：１）；ＴＬＣ：Ｒ ｆ＝０．３１、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５ ８７　ＣＭ＋１）。 １８、’１．　ＲＡ＝メチル：Ｒ６−フェニル。 溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９８：　２）を用いるクロマトグラ フィー並びに酢酸エチル、エーテルおよびヘキサンからの結晶化によって白色粉 末を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８、クロロホルム：メタノール（９６：４）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５７０　（Ｍ＋１）。 Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５０６の分析： 計算値：Ｃ，５９，０４；Ｈ，５，１，３；Ｎ、１２．　３０；実測値：Ｃ，５ ８，８７，Ｈ，５，１５；Ｎ、１．２．　０２゜１９、ｂ、　Ｒ，＝２−モルホ リノエチル；Ｒ６＝フェニル。 回収された粗生成物が、出発アルコールおよび所望のケトンの混合物であったこ とを例外とする。粗生成物を実施例１に記載のように再処理した。溶離剤として クロロホルム：メタノール（９８：２）を用いるクロマトグラフィーによって白 色固体を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１、ジクロロメタン、メタノール（９５：５）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝６６９　（Ｍ＋１）。 Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６０７°０・　ｌＨ２Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９，０１、 Ｈ，６，０１，、Ｎ、１２．　５３　。 実測鎮：Ｃ，５８，６９；Ｈ，５，７１，Ｎ、１．２．　３９゜実施例２０〜２ ２ 実施例５に記載したのと同様の手順を用いて、式Ｉ　（式中、Ｒは水素であり、 Ｒはイソプロピルであり、そしてＲＡおよびＲ６は示された意味を有する）を有 する下記の化合物を、記載のような例外を用いて、式ｌ　（式中、Ｒはベンジル オキシカルボニルである）を有する対応する化合物から製造した。 実施例２０・Ｒ−フェネチル、Ｒ”＝４−フルオロフェニル。 急冷後、有機相を水だけて洗浄したことを例外とする。生成物をエーテルで摩砕 した後、酢酸エチル／エーテルから結晶化した。同溶媒からの再結晶によって生 酸物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、３９、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ ｚ＝５４４　（Ｍ＋１）。 Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ５ｏ４の分析： 計算値：Ｃ，５９，６６、Ｈ，５，１９，Ｎ、１２．８８；実測値：Ｃ，６０， ０３；Ｈ，５，２６，Ｎ、１２．５９゜実施例２１：Ｒ＝２−ピリジルメチル； Ｒ６＝２−チェニル。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒドロフランコジクロロメタン（４０：６０） ；ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、２、テトラヒト０７ラン：ジクロロメタン（２５：　７５） ＋ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５１９　（Ｍ＋１）。 Ｃ２５Ｈ２ｓ　Ｆ　２　Ｎ　ｓ　Ｏａ　Ｓ　’り分析・計算値　Ｃ，５３，２８ ，Ｈ，４，６６；Ｎ、１６．２１；実測値・Ｃ，５３，０６，Ｈ，４，７２，Ｎ 、Ｒ５，９２゜実施例２２：Ｒ＝ピロリドン：Ｒ６−２−チェニル。 クロマトグラフィー溶媒：メタノール：ジクロロメタン（６：９４）；ＴＬＣ： Ｒ＝Ｑ、５、メタノール：ジクロロメタ：／（１０：９０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝ ４８２　（Ｍ＋１）　。 Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ５ｏ４ｓの分析。 計算値　Ｃ，５２，３８；Ｈ，５，２３；Ｎ、１４．５４；実測値：Ｃ，５２， ５９；Ｈ，５，４０；Ｎ、１３．９５゜出発物質ウレタンを以下のように製造し た。 実施例２０．　ａ、〜２２．　ａ。 実施例】、Ｃ１に記載したのと同様の手順を用いるが、そこにおいて用いたプは イソプロピルであり、そし、てＲＡおよびＲ６は示された意味を有する）を有す る下記の化合物を、記載のような例外を用いて製造した。 ２０、ａ、Ｒ＝フェネチル、Ｒ６−４−フルオロフェニル。 処理において反応を水で希釈し、そしてｐＨを１０％塩酸および飽和重炭酸ナト リウムで６〜７に調整したことを例外とする。次に、混合物を蒸発させた。残留 物を酢酸エチル中に溶解させ、洗浄しく水、飽和塩化アンモニウム、１０％塩酸 、ブライン）、そして乾燥させた。泡をエーテルで摩砕してアミドを生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７、クロロホルム：メタノール（４０：１）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝６８０　（Ｍ＋１）。 ２１、ａ、　Ｒ＝２−ピリジルメチル；Ｒ６＝２−チェニル。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（１０：９０） ；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（５：　９５ ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６５５　（Ｍ＋１）。 Ａ　。 ２２、ａ、　Ｒ＝ｂｏリドン、Ｒ”＝２−チェニル。 クロマトグラフィー溶媒コメタノール：ジクロロメタン（５：９５）；ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（１０：９０）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝６１８　（Ｍ＋１）。 ジカルボニルであり、ＲＯはイソプロピルであり、そしてＲＡおよびＲ６は示さ れた意味を有する）を有する下記の化合物を、記載のような例外を用いて、実施 例２０．ａ、〜２３．　ａ、　に記載した式ＩＩを有する対応するアルコールか ら製造した。これらの生成物も本発明の化合物であることは注目される。 ２０、ｂ、Ｒ＝フェネチル、Ｒ６＝４−フルオロフェニル。 混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し且つ１０％塩酸で洗浄したことを 例外とする。得られた物質を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（勾配、 ５０　：　］、４０　：　１）を用いるクロマトグラフィーによって２回分＊ｔ 、て所望の化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２、ジ知ロメタン、メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝６７８　（Ｍ＋１）。 ２１、ｂ、Ｒ＝２−ピリジルメチル；Ｒ６＝２−チェニル。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒド口フラン：ジクロロメタン（１０：９０） ；ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．７、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（２５＋７５） ：ＭＳ　：ｍ／′ｚ＝６５３　（Ｍ＋１）。 ２２、ｂ、Ｒ−ピロリドン、Ｒ６，＝２−チェニル。 クロマトグラフィー溶媒　テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（６：９４）； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（：１．０：９０ ）；Ｎｉｓ　：ｍ／ｚ＝６１６　（Ｍ＋１）。 実施例２３．２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（ ２−チェニル）−１，６−シヒドロビリミジンー１−イルコーＮ−［３，３−ジ フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−、−（カルボキシメチル ）カルバモイル］プロビルコアセトアミド。 下記のＣ部分に記載の化合物に、反応が純トリフルオロ酢酸中において実施され たこと以外は実施例２４に記載したのと同様の手順を施し、エーテルから結晶化 させて表題化合物を生した。 Ｉ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｔ　””　０．７、テトラヒドロフランニジ知ロメタン（８： ９２）；ＭＳ　：ｍ／’ｚ＝６２０　（Ｍ＋１）。 Ｃ２７■（２７Ｆ２Ｎ５０８Ｓの分析・計算値：Ｃ，５２，３４；Ｈ，４，３９ ；Ｎ、１１．３０；実測値：Ｃ，５１，６８，１ｉ、４．　５５；Ｎ、１０．　 ７５゜出発物質エステルを以下のように製造した。 ａ、　２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（：２− チェニル）−１，６−シヒドロビリミジンー１−イル］＝Ｎ−Ｃ３，３−ジフル オロ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 実施例２７．ａ、に記載の化合物およびｔ−ブヂルグリシンに、実施例１．　ｃ 、に記載したのと同様の手順を施してアルコールを生じ、それをエーテル：ヘキ ナン（１１）から結晶化させて生成物を生じた。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｔ　−０，５、テトラヒドロ７う：／：　ジクロロメタ：／（ ５：９５）；ＭＳ　：ｍ／′ｚ＝６７８　（Ｍ→１）。 ｂ、　２−４５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チ ェニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イルコーＮ〜［３，３−ジフルオ ロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル ）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 ８０部分に記載の化合物に、実施例１に記載したのと同様の手順を施Ｉ７てケト ンを生じた。 クロマトグラフィー、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（６二９４）；ＴＬ Ｃ：Ｒ＝０．６、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（１０：９０）；ＭＳ　 ：ｍ／ｚ＝６７６　（Ｍ＋１）。 この生成物も本発明の化合物である。 実施例２４．２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ フェニル）−６−オキソ−１，６−シヒドロピリミジンー１−イルコーＮ−［３ ５３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（２−カルボキ シエチル）カルバモイル］プロビルコアセトアミド。 実施例１４．ｂ、に記載の化合物（０，２０８ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ） 中溶液に対して、トリフルオロ酢酸（０，３４ｍＬ）を加えた。反応が完了した ら、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を洗浄しくブライン）、そし て乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物を白色固体として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７：２：１） ；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６４６　（Ｍ＋１）。 Ｃ３ｏＨ３ｏＦ３Ｎ５０８の分析・ 計算値：Ｃ，５５，８１，Ｈ，４，６８；Ｎ、１０．８５；実測値：Ｃ，５５， ６９：Ｈ，４，８６；Ｎ、１０．５１゜実施例２５．２−　［５−アミノ−２− （４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−シヒドロビリミジンー１−イ ルコーＮ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ− ［２−（４−ピリジル）エチル］カルバモイル〕プロピル］アセトアミド。 実施例８．ａ、に記載したのと同様の手順を用い、その手順に対して下記を例外 として、実施例２４に記載の化合物を表題化合物に変換した。用いた溶媒は、エ タノール　テトラヒドロフラン（２：　１）であった。濃縮後、得られた油を酢 酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄した。合わせた水性相を酢 酸エチルで抽出しまた。合わせた有機物を乾燥させ且つ蒸発させた。ヘキサンの 添加による熱酢酸エチルからの沈殿によって表題化合物を生じた。 ＭＳ　：ｍ／ｚ＝！５１２　（Ｍ＋１）。 Ｃ２２）（２４Ｆ：３Ｎ５０６の分析゛計算値：Ｃ，５１，６６；Ｈ，４，７３ ；Ｎ、１３．６９；実測値：Ｃ，５０，７７；ＥＩ、４．　８１　；Ｎ、１３． ００゜実施例２６．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ ル）−１，６−シヒドロビリミジンー３−−−イル１−Ｎ−［３，３−ジフルオ ロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ ル）カルバモイルコプロビル］アセトアミド。 溶媒とし５てエタノール：テトラヒドロフラン（２：　１）を用いること以外は 実施例８．ａ、に記載１．たのと同様の手順を用いて表題化合物を製造した。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン：メタノール（９６：４）；Ｔ　Ｌ　 Ｃ：　Ｒｔ−０−２５、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５５４　（Ｍ＋１）。 Ｃ２５■（３０Ｆ３Ｎ５０６・０．３Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５３，７２； Ｈ，５，５２；Ｎ、１２．５３；実測値ニーＣ，５３，６８，Ｈ，５，４８，Ｎ 、１２．　４５゜出発物質を以下のように製造した。 ａ、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル ）−６−オキソ−１，６−ンヒドロピリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３− ジフルオロ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｔ−ブト・キシ カルボニルメチル）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩に、実施例１４．ａ、に記載したのと同様の 手順を施した。反応が完了したら、混合物を水中において蒸発させ且つ撹拌した 。得られた固体を集め、そしてエーテルからの摩砕によって生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．２２、ジクロロメタン：メタノール；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６９ ０　（Ｍ＋１）。 ｂ、　２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニ ル）−６−オキソ−１，６−シヒドロビリミジンー１−イルコーＮ−［３，３− ジフルオロ−１−−イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカル ボニルメチル）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 手順は、１０％塩酸洗浄を行なったこと以外は実施例１と同様であった。 クロマトグラフィー溶媒：クロロホルム：メタノール（４０：１）；ＴＬＣ：Ｒ ＝０．５、クロロホルム：メタノール（４ｏ：１）；ＭＳ　：ｒｎ／ｚ＝６８８ 　ＣＭ＋１）。 この生成物も本発明の化合物である。 実施例２７．２−　［５−アミノ−６−オキソ−２−（２−チェニル）−１，６ −シヒドロピリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプ ロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル］アセトアミド 。 実施例５に記載したのと同様の手順を用いて、対応するウレタンを表題化合物に 変換した。 クロマトグラフ什−溶媒：テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（４０：６０） ；ＴＬＣ：Ｒ＝０．３、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（３５：６５）； ＮＭＲ：０．　８ｏ　（ｄ、３）、０．　８９　（ｄ、３）、２．２７　（ｍ、 １）。 ２．６７（ｄ、３）、４．　８４（ｍ、３）、５．　３１（ｄ、１）、７．　０ ６（ｔ、１）、７．　１６　（ｄ、１）、７．　２９　（ｓ、１）、７．　６８ 　（ｄ、１）。 ８、　７４　（ｄ、１）　、９．　０８　（ｄ、１）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４４ ２　（Ｍ＋１）。 Ｃｔ　ｓ　Ｈ２１Ｆ　２　Ｎ　５０４Ｓ　’）分析・計算値：Ｃ，４８，９７； Ｈ，４，７９，Ｎ、１５．８６；実測値：Ｃ，４９，０２；Ｈ，４，９６；Ｎ、 １５．　６１゜出発アルコールを以下のように製造した。 ８、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２（２−チェニ ル）−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル］Ｎ（３，３−′）フルオロ−１ −イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルプロピル）アセトア ミド。 ２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２（２−チェニル） −１，６−シヒドロビリミジンー１−イル］酢酸（欧州特許出願公開第５２８６ ３３号明細書に記載のよ・うに製造された）および実施例１．ａ、からの臭化水 素酸塩に、実施例１．ｂ、に記載し、たのと同様の手順を施してアルコールを生 じた。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒド口フラン：ジクロロメタン（１０：９０） ；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４、−ｒトラピドｏフ’ｆｊン：ジクｏｏメ９ンＣ１０： ９０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９３　（Ｍ＋１）。 ｂ、　２−　［：５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２ −チェニル）−１，６−シヒドロピリミジンー１−イルｌＮ［３，３−ジフルオ ロ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロ ピル］アセトアミド。 実施例１．ｃ、において用いられたプロピルアミンの代わりにメチルアミン（４ ０％水溶液）を代用したこと以外はそこに記載されたのと同様の手順を用いてア ミドを製造し；エーテル：ヘキサン（１：　１）から結晶化した。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、テトラヒドロフランニジクロロメタン（１０：９０）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５７８　（Ｍ＋１）。 ｃ、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チェ ニル）−１，６−シヒドロビリミシンー１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオ ロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル 」アセトアミド。 ２−　［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チェニ ル）−１，６−シヒドロビリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ −１−−−イソプロピル−２−ヒドロキシー：３−（Ｎ−メチルカルバモイル） プロピル］アセトアミドに、実施例１−に記載したのと同様の手順を施し、て、 ケトンを生じた。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒド泊フラン・ジクロロメタン（１５：８５） 、丁’１．ｃ：Ｒｆ＝０．５、テトラヒ！・ロワラン。ジクロロメタン（１５： ８５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５７６　（Ｍ＋１）。 この生成物も本発明の化合物である。 実施例２８．２−　（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒド ロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２ −オキソ−３−［Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル］プ ロピル］アセトアミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプ ロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］カ ルバモイル］プロピル］アセ［・アミドに、エタノールおよびテトラヒドロフラ ンの混合物を用い且つ２４時間後に使用済み触媒を除去することなく追加の触媒 を加えたこと以外は実施例８．ａ、に記載したのと同様の条件を施した。溶離剤 としてクロロホルム：酢酸エチル（８５：１５）およびクロロホルム：メタノー ル（９８：　２）を用いるクロマトグラフィーによって表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４、クロロホルム：メタノール（９６：４）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５５０　（Ｍ＋１）。 ０２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ５０６・０．６Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５５，７２ｉＨ ，６，１５；Ｎ、１２．５０；実測値：Ｃ，５５，８６，Ｈ，６，１４，Ｎ、１ ２．　４７゜出発ウレタンを以下のように製造した。 ａ、２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−フェニル− １，６−シヒドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イ ソプロピル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エ チル］カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 実施例１．ｂ、に記載の生成物（１，６６ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液 に対して、トリエチルアミン（１、４ｍ　Ｌ　）およびβ−アラニンｔ−ブチル エステル塩酸塩（１，７０ｇ）を加えた。２４時間後、追加のトリエチルアミン （０，９５ｍＬ）およびβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１，、１３ｇ ）を加えた。２．５日後、反応混合物を蒸発させ、固体を水で摩砕し、濾過によ って集め、洗浄しく水、エーテル、ヘキサン）、そして真空下で乾燥させて表題 化合物を白色固体として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム：酢酸エチル（６：４）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝６８６　（Ｍ＋１）。 ｂ、　２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−）二ニル ー１，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１− イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−［２−０−ブトキシカルボニル）エチル ］カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 ８１部分に記載の化合物に、反応を洗浄して（１０％塩酸、飽和重炭酸ナトリウ ム、ブライン）ケトンを生じたこと以外は実施例１に記載したのと同様の条件を 施し；溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、９９：１．９８：２） を用いるクロマトグラフィーによって生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、３５、クロロホルム、メタノール（９６：４）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝６８４　（Ｍ＋１）。 この生成物も本発明の化合物である。 実施例２９．２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロ ビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２− オキソ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］プロピル ］アセトアミド。 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６・−オキソ−２−フェニル−１ ，６−シヒドロピリミシンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソ プロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモ イル］プロピル〕アセトアミド（０，２０ｇ）のエタノール（１ｍＬ）およびテ トラヒドロフラン（２ｍｌ、）中溶液に対して、炭素（０，０７５ｇ）上〕０％ （ｗ／ｗ）パラジウムを加え、そして混合物を水素雰囲気下（３バール）で２． ５時間系とフさせた。珪藻上を介して混合物を濾過し且・つ蒸発させた。溶離剤 としてクロロホルム、メタノール（９６：４）を用いるクロマトグラフィーによ って物質を生じ、それをジクロロメタンおよびヘキサンから沈殿させて表題化合 物を白色固体（０，１２８ｇ）として生じた。 ］’ＬＣ：Ｒ＝０．３５、クロロホルム、メタノール（９６：４）；ＭＳ　：　 ｍ／　ｚ　＝４９８　（Ｍ−１１）。 Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ５ｏ６・０．３Ｈ２０の分析・計算値：Ｃ，５５，５１；Ｈ ，５，８９，Ｎ、１２．９５；実測値：Ｃ，５５，６５；Ｈ，５，７３；Ｎ、１ ２．６０゜出発ウレタンを以下のように製造した。 ａ、２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル− １，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イ ソプロピル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カ ルバモイル］プロピル］アセトアミド。 実施例１．ｂ、に記載の生成物（１，０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ ）中溶液に対して、トリエチルアミン（０，８２ｍＬ）およびグリシンｔ−ブチ ルエステル塩酸塩（０，９９０ｇ）を加えた。１８時間後、追加のトリエチルア ミン（０，３０ｍＬ）およびグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（０，３３ｇ） を加えた。１日後に添加を繰り返し、反応混合物を１日間撹拌した。混合物を蒸 発させ、固体を水で摩砕し、濾過によって集め、洗浄しく水、エーテル、ヘキサ ン）、そして真空下で乾燥させて表題化合物を白色粉末として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７、クロロホルム：メタノール（９７：３）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝６７２　（Ｍ＋１）。 ｂ、’　２−　（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェ ニル−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ− １〜イソプロピル−２−オキソ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 ８１部分に記載の化合物に、実施例１に記載したのと同様の条件を施１７てケト ンを生じた。 クロマトグラフィー、クロロホルム：酢酸エチル（８５：１５）；ＴＬＣ：Ｒ， ＝０．３８、知ロホルム：酢酸エチル（８５：１５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６７０ 　（Ｍ＋１．）。 この生成物も本発明の化合物である。 実施例３０．２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６〜ジヒドロ ピリミジン−１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２ −オキソ−３−［Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチルコヵルバモイル］プロピル ］アセトアミド。 実施例５に記載したのと同様の手順を用いて、溶離剤としてクロロホルム：メタ ノ−・ル（９４：６）を用いるクロマトグラフィーによって精製された２−（５ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒ ドロビリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル− ２−イキソー３−　［Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル）カルバモイル］プロ ピル］アセトアミドを表題化合物に変換した。 Ｔ　１．　Ｃ・Ｒ，＝０．　２１、ジクロロメタン、メタノール（９３ニア）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２７　（Ｍ＋１）。 ０２６日２８Ｆ２Ｎ６０４・０．３ＣＩ（Ｃ１３・ｏ、５Ｈ２ｏの分析：計算値 ・Ｃ，５５，２９；Ｈ，５，１７；Ｎ、１４．７１；実測値：Ｃ，５５，０９； Ｈ，５，０７，Ｎ、１４．５１゜出発ウレタンを以下のように製造した。 ａ、　２−　（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニ ル−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１ −イソプロピル−２−ヒドロキシー：３−　［Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチ ル）カルバモイル］カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 反応は、プロピルアミンの代オ）りに２−　（４−ピリジル）エチルアミンを用 い月つ反応を蒸発させたこと以外は実施例１．ｃ、に記載のように行なった。残 留物を酢酸エチル中に溶解させ、洗浄しく水、ブライン）、乾燥させ、そして蒸 発させた。溶離剤としてクロロホルム、メタノール（勾配、９７：３．９５：５ ）を用いるクロマトグラフィーによってアルコールを生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５、クロロポルム：メタノール（９５＋５）。 ｂ、２−（５−べ＞　’、；ルオキシ力ルポニルアミノ−６−オキソー２−フェ ニル−１，６−シヒドロビリミジンー　１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ −１−イソプロピル−２−オキソ−，３−［Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル ）カルバモイル］プロピル］アセトアミド。 ３９部分に記載の化合物に、実施例１に記載したのと同様の条件を施した。クロ ロホルム：メタノール（勾配、９７：３．９４：６）（第一カラム）、クロロホ ルムコメタノール（９８：２）（第二カラム）、ジクロロメタン：メタノール（ 勾配、９８：２．９６：４）（りｏｖトドａン−２ｍｍプレート二流量６ｍｌ／ 分）を用いる多数のクロマトグラフィー使用によって表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１、ジ知ロメタン：メタノール（９７：３１Ｍ５　：ｍ／ ｚ＝６６１　（Ｍ＋１）。 Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６０６・０．７Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，６０，６５；Ｒ １５，３０；Ｎ、１２．４８；実測値：Ｃ，６０，６２；Ｈ，５，２４，Ｎ、１ ２．　３９゜この生成物も本発明の化合物である。 実施例３１〜４１ 実施例８．ｂ、に記載したのと同様の手順を用いるが、そこにおいて用いられた 塩化アセチルに代わりに必須のクロロギ酸塩または無水物を代用して、式Ｉ　（ 式中、ＲＯはイソプロピルであり且つＲ，ＲＡおよびＲ６は示された意味ををす る）を有する下記の化合物を、記載のような例外を用いて、式Ｉ　（式中、Ｒは 水素である）を有する対応する化合物から製造した。 ニル。反応が完了したら、混合物を蒸発させ、水を加え、そして得られた固体を 集めた。水性相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを洗浄しくブライン）、乾 燥させ、そして蒸発させてガラスを生じ、それを、エーテル−ヘキサンを加える ことによって凝固させた。その固体を最初の採収物と混合し、そして両方ともエ ーテルで摩砕した。 ＴＬＣ：Ｒ＝＝０．１７、クロロホルム：メタノール（４０：１）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５１２　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮＯ・０．５Ｈ２０の分析： Ｊ」算値：Ｃ，５０，７７、Ｈ，４，８４，Ｎ、１３．４６゜ユニル。反応か完 了したら、反応を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチルを洗浄しく飽和重炭 酸すｌ−ＩＪ　’７ム、飽和塩化アンモニウム、ブライン）、蒸発させ、そして 残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：　５）を用いるク ロマトグラフィーによって精製して、生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝５５０　（Ｍ＋１）。 ０２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ５°５″分析” 計算値：Ｃ，４８，０９；Ｈ，３，８５；Ｎ、１２．７５；実測値：Ｃ，４８， ４０；Ｈ，４，２２；Ｎ、１２．３５゜クロマトグラフィー溶媒・ジクロロメタ ン：メタノール（９５：５）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４、ジクロロメタン：メタ ノール；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６４９　（Ｍモ１）。 Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ６０６′：′分析゛計算値　Ｃ，５０，００；Ｈ，４，６６ ；Ｎ、１２．９６；実測値：（：、５０．００．Ｈ，４，８０，Ｎ、１２．５４ ゜１７６７１３４　：　Ｒ，＝メトキシカルボ、ニル：Ｒ−フェネチル；Ｒ６＝ ４−フルオロフェニル。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン　メタノール（９７：３）；ＴＬＣ： Ｒ１＝０．５０、ジクロロメタン：メタノール。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２　（Ｍ＋１）。 Ｃ２９Ｈ３ｏＦ　３Ｎ　ｓ　Ｏｓ　”　ｏ、３５　Ｈ２０”）分析：計算値：Ｃ ，５７，３０；Ｈ，５，０９；Ｎ、１１．５２；実測値：Ｃ，５７，２９；Ｈ， ５，０２；Ｎ、１１．．３９゜ＸＭλ５：Ｒ＝ｔ−リフルオロアセチル；Ｒ−７ エネチル；Ｒ６＝４−フルオロフェニル。 炭酸ナトｌＪ’７ムをトリエチルアミンの代わりに代用したことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒　ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；刊−Ｃ： Ｒｆ−０，２７、ジクロロメタン・メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６ ４０　（Ｍ＋１）。 Ｃ２９Ｈ２７Ｆ６Ｎ５０５の分析： 計算値：Ｃ，５４，４６，Ｈ，４，４６；Ｎ、１０．９５；実測値：Ｃ，５４， ７３；Ｈ，４，４３；Ｎ、１０．８９゜水性相を酢酸エチル並びにジクロロメタ ンで抽出したことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒ニジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６５、ジクロロメタン：メタノール（９：１）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６ ４１　（Ｍ＋−］、）。 ０２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ６°５′７）分析゛計算値：Ｃ，５２，５０，Ｈ，４，０９ ，Ｎ、１３．２０；実測値：Ｃ，５２，１９；Ｈ，４，３８；Ｎ、１２．４０゜ 実施例３７：Ｒ−メトキシカルボニル：ＲＡ＝メチル、Ｒ６＝２−チェニル。 炭酸ナトリウムをトリエチルアミンの代わりに代用したことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒド口フラン、ジクロロメタン（２０：８０） ；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、テトラヒト０７う：／：ジクｏｏメタ：／（２０＋８ ０）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝５００　（Ｍ＋Ｄ。 ０２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ５０６８″分析゛ 計算値：Ｃ，４８，０９，Ｈ，４，６４，Ｎ、１４．０２；実測値二Ｃ，４７， ８０，Ｈ，４，４３，Ｎ、１３．９２゜実施例３８：Ｒ−イソプロポキシカルボ ニル：ＲＡ−メチル；Ｒ６＝２−チェニル。炭酸ナトリウムをトリエチルアミン の代わりに代用したことを例外とする。 クロマトグラフィー溶媒：テトラヒド口フラン：ジクロロメタン（１０：８０） ；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（２０：８０） ；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２８　（Ｍ＋１）。 Ｃ２２Ｈ２７Ｆ　２　Ｎ　５０６Ｓの分析：計算値：Ｃ，５０，０９；Ｈ，５， １６；Ｎ、１３．２８；実測値：Ｃ，４９，９４，Ｈ，５，［７；Ｎ、１３．　 １４゜実施例３９・Ｒ−メトキシカルボニル；Ｒ−２−ピリジルメチル：Ｒ６＝ ２−チェニル。 炭酸ナトリウムをトリエチルアミンの代わりに代用したことを例外とする。ニー チルから結晶化された。 ′Ｔ’ＬＣ：Ｒｆ＝０．４、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（２０：８０ ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５７７　（Ｍ＋１）。 Ｃ２５Ｈ２６Ｆ　２　Ｎ　６０　ｓ　Ｓ　ノ分析・計算値　Ｃ，５２，０８；Ｈ ，４，５４；Ｎ、１４．５８；実測値：Ｃ，５１，４９；Ｈ，４，６２；Ｎ、１ ４．１１゜去塵聾±旦・Ｒ−メトキンカルボニル：ＲＡ−シクロペンチル：Ｒ６ ＝２−チェニル。 炭酸ナトリウムをトリエチルアミンの代わりに代用したことを例外とする。 クロマトグラフィー・メタノール、ジクロロメタン（４：９６）ＴＬＣ：Ｒｆ＝ ０．７、テトラヒト０７　ラ：／　ニジ’ｙｏｏメ９ン（２０＋　８０）；ＭＳ 　：ｍ／ｚ＝５４０　（Ｍ−１−１）。 Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ５０６Ｓの分析・ 計算値：Ｃ，５］、２０；Ｈ，５，０４；Ｎ、１２．９８；実測値：Ｃ，５１， 、２３；Ｈ，５，］、、３；Ｎ、１２．　８１゜実施例４１．Ｒ−メトキシカル ボニル；ＲＡ＝４−クロロフェニルスルボニルアミノカルボニルメチル；Ｒ６− ２−チェニル。 炭酸ナトリウムをトリエチルアミンの代わりに代用したことを例外とする。 クロマトグラフィー　メタノール：ジクロロメタン・酢酸（５：９４：１）ＴＬ Ｃ：Ｒｆ＝０．３、メタノール　ジクロロメタン：酢酸（５：９４：］、）；Ｍ Ｓ　：ｍ／ｚ＝７１７　（Ｍ＋１）。 Ｃ２□Ｈ２７Ｆ２Ｎ６ｏ９ｓ２の分析。 計算値　Ｃ，４５，２２，Ｈ，３，７９；Ｎ、１１．７２；実測値・Ｃ，４５， ５１；Ｈ，３，９７；Ｎ、１１．　５１゜味を有する）を有する下記の化合物を 、記載された手順を用いて製造した。 実施例４６に記載の化合物に、実施例５に記載１．だのと同様の手順を施して表 題化合物を生じた。 クロマト・グラフィー溶媒：勾配溶離、メタノール：ジクロロメタン：酢酸（４ ：９５：１）〜（１０：８９：１）； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５、メタノール：ジクロロメタン：酢酸（５：９４：１） ；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６５９　（Ｍ＋１）。 ０２５Ｈ２５°１Ｆ２Ｎ６°７Ｓ　２　”）分析０計算値：Ｃ，４５，５６；Ｈ ，３，８２；Ｎ、１２．７５；実測値：Ｃ，４５，７４，Ｈ，３，９９，Ｎ、１ ２．　３１゜製造は、実施例２４に記載された手順と同様に行なった。反応が完 了したら、反応混合物を蒸発させ且つ酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル 相を洗浄しくブライン）且つ乾燥させた。生成物を酢酸エチルと１０％塩酸とに 分配［、た。再乾燥および蒸発によって生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０６１、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７：２：１ ）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６３２　（Ｍ＋１）、６３０　（Ｍ−１）。 ＣＨＦＮＯ・０．９５Ｈ２０の分析： 計算値：Ｃ，５３，７０，Ｈ，４，６５，Ｎ、１０．８０；実測値：Ｃ，５３， ７１，Ｈ，４，４２，Ｎ、１０．７］。 対応するｔ−ブチルエステル（０，５４５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ） で０．５時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル 部分を洗浄しく水、ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて白色泡を生じた。 エーテルおよびヘキサンを用いる摩砕によって表題化合物を白色固体（０，１３ ４ｇ）として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｒ−０，３３、クロロホルム：メタノール：酢酸（８９：　１０　： 　１）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６１４　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮｏ　・０．３Ｈ２０の分析： 計算値：Ｃ，５６，２７，Ｈ，４，８２；Ｎ、１１．３１；実測値：Ｃ，５６， ４６，Ｉ−Ｉ、４．９３．Ｎ、１０．９４゜ホニルアミノカルボニル）エチル； Ｒ６＝４−フルオロフェニル。 テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例２４の生成物（０，３００ｇ）に対し て、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ ０，０９４ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，０６６ｇ） 、４−ジメチルアミノピリジン（０，０６０ｇ）およびベンゼンスルホンアミド （０，０７７ｇ）を加えた。−晩生撹拌した後、試薬の追加量を加えた。すなわ ち、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ ０，０４５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，０３１ｇ）お よびベンゼンスルホンアミド（０，０３７ｇ）と、４−メチルモルホリン（０， ０５４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）。反応混合物を酢酸エチルと １０％塩酸とに数回分配した。酢酸エチル相を洗浄しくブライン）、乾燥させ、 そして蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール （９７：３．９：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。その生成 物を、溶離剤としてメタノール：水（６５：３５）を用いる逆相クロマトグラフ ィーによって更に精製した。適当な画分を不完全に蒸発させ、そして水性残留物 を１０％塩酸でｐＨ１まで酸性にした。得られた沈殿を集め、ジクロロメタン中 に溶解させ、濾過し、蒸発させ、そして乾燥させて生成物を固体として生じた。 ＲＰ−ＴＬＣ：Ｒ＝０．２５．０．１−％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（ｐ　Ｈ＝６　）で 緩衝されたメタノール、水（６５：３５）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７８５　（Ｍ＋１）。 Ｃ３６Ｈ３５Ｆ３Ｎ６０９Ｓの分析・ 計算値：Ｃ，５５，１０；Ｈ，４，５０；Ｎ、１０．　７１．；実測値：Ｃ，５ ４，７５，Ｈ，４，２５，Ｎ、１０．　５５゜実施例２３に記載の化合物（０， ３９ｇ）および４−クロロペソゼンスルホンアミド（０，３ｇ）の溶液をテトラ ヒドロフラン中に溶解させ、これに対して１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，２１ｇ）および４−ジメチルアミノピ リジン（０，１３ｇ）を加えた。得られた溶液を１２時間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルで希釈し且つ洗浄しくＩＮ塩酸、水）、乾燥させ、そして蒸発させ て油を生じ、それをクロマトグラフィー（勾配溶離、テトラヒドロフラン：ジク ロロメタン（３０ニア０）〜メタノール：ジクロロメタン：酢酸（５二９４：１ ））によって精製して表題化合物（０，４５ｇ）を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝０．　３、メタノール：ジクロロメタン：酢酸（５：９４：１）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９３　（Ｍ＋１）。 Ｃａ　ａ　Ｈ３ｔ　ＣＩ　Ｆ　２　Ｎ　６０９　Ｓ　２の分析：計算値：Ｃ，４ ９，９７，Ｈ，３，９４，Ｎ、１０．５９；実測値：Ｃ，５０，］、８．Ｈ，４ ，０７，Ｎ、１０．　６７゜下記の８１部分に記載の化合物（０，２６ｇ）のテ トラヒドロフラン（５ｍＬ）中温液に対して、水（１ｍＬ）および炭酸カリウム （０，２７５ｇ）を加えた。 反応が完了したら、混合物をジクロロメタンと水とに分配した。得られたエマル ジョンを、水および塩化ナトリウムを加えることによって分散させた。水性相を 酢酸エチルで抽出した。それぞれの有機相を別個にブラインで洗浄し、混合し、 乾燥さ也そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３ ）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、４０、ジクロロメタン・メタノール（９５：５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５５８　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮＯ・０．３５Ｈ２０の分析： 計算値：Ｃ，５９，６４，Ｈ，５，４９，Ｎ、１２．４２；実測値：Ｃ，５９， ６４；Ｈ，５，４５，Ｎ、１２．　１９゜出発物質を以下のように製造した。 ａ、２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−トリフルオ ロアセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１，６−シヒドロピリミジンー１−イル］− Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−フェネ チルカルバモイル）プロピル］アセトアミド。 実施例３５に記載の化合物（０，４３ｇ）のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ３，５ｍＬ）中温液に対して、炭酸すトリウム（０，２ｇ）およびヨードメタン （０，３１０ｍＬ）を加えた。−晩生撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン と水とに分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、そして得られたエマルジョン を塩によって分散させた。有機相を洗浄しくブライン）、混合し、乾燥させ、そ して蒸発させた。クロロホルム：メタバール（４０：１）で溶離するクロマトグ ラフィーによる精製によって生成物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝ｏ、１６、クロロポルム：メタノール（４０：１）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝６５４　（Ｍ＋１）。 実施例２８．　ｂ、に記載の化合物に、摩砕後に生成物を熱酢酸エチルおよびエ ーテルからヘキサンによって沈殿させて表題化合物を生じたこと以外は実施例４ ４に記載したのと同様の条件を施した。 ＴＬＣ：Ｒ＝０．３２、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９４：５：１）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６２８　（Ｍ＋１）。 Ｃ３ｏＨ３１Ｆ２Ｎ５０８・０．４Ｈ２０の分析：言１算値：（，５６，７６、 Ｈ，５，０５，Ｎ、１１．０３；実測値　Ｃ，５６，７２；Ｈ，５，００；Ｎ、 １０．　８９゜実施例１８に記載の化合物（０，１，４３ｇ）のテトラヒドロフ ラン（２ｍＬ）中温液に対して、炭酸ナトリウム（０，１８ｇ）およびクロロギ 酸イソプロピル（０，６８ｒｎＬ）を加えた。１８時間後、混合物を酢酸エチル で希釈し、洗浄しく１０％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥させ 、そして蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９９：１）を用 いるクロマトグラフィー並びにエーテルおよびヘキサンを用いる摩砕によって表 題化合物を白色固体（０，０９５ｇ）として生じた。 ＴＬＣ：Ｒ＝ｏ、ａｓ、クロロホルム：メタノール（９６：４）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝５２２　（ｍ＋１）。 Ｃ２４ＦＩ２９Ｆ２Ｎ５０６の分析。 計算値：Ｃ，５５，２７，Ｈ，５，６０；Ｎ、１３．４３；実施例４８に記載の 化合物に、実施例２８に記載したのと同様の条件を施した。 溶離剤としてクロロホルム：メタノール・酢酸（８９，５：　１０　：　０．　 ０５）を用いるクロマトグラフィーおよびクロロホルム：メタノール：ｎ−ヘプ タンからの濃縮によって表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：Ｒ−鉤　２９、クロロホルム：メタノール：酢酸（９４，５：５：Ｏ， ５，２回展開された）： ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝４９４　（Ｍ＋１）。 ＣＨＦＮｏ　・０．４ＣＨＣ１中０．１Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，４９，５３ ，Ｈ，５，０８，Ｎ、１．２．　８９゜下記の８１部分に記載の化合物（０，５ ６８ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中温液に対して、トリフルオロ酢酸（０ ，２１ｍＬ）および１．　１．、　１−１−ジアセトキシ−２，１−ベンズオキ シド−ルー３（３Ｈ）−オンｃｔ、１５ｇ）を１時間で加えた。反応を重炭酸す ｌ・クロムおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液によって急冷した後、酢酸エチル で希釈した。分離後、有機部分を洗浄しく重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナト リウムの水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、そして蒸発さ せた。ジクロロメタン：メタノール（勾配、９７：３．９５：５．９２：８）で 溶離するクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色固体（０，４２５ｇ） として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９、ジクロロメタン、メタノール（９５：５）；ＭＳ：ｍ ／ｚ＝６２７　（Ｍ＋１）。 Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ６０６・０．７Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５８，２４，Ｈ ，５，９０，Ｎ、１３．１５；実測値：Ｃ，５８，３８；Ｈ，５，７１；Ｎ、１ ２．　９２゜出発アルコールを以下のように製造した。 ａ、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル− １，６−シヒドロピリミジンー１−イル］　−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１− イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［１（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ チルコカルバモイル］プロピル］アセトアミド。 反応は、プロピルアミンの代わりにＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い且 つ反応混合物を蒸発させたこと以外は実施例１．ｃ、に記載のように行なった。 残留物を酢酸エチル中に溶解させ、洗浄しく飽和重炭酸ナトリウム、ブライン） 、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾 配、９７：３．９５：５．９３ニア、９０：１０）を用いるクロマトグラフィー によってアルコールを生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝６２９　（Ｍ＋１）。 実施例３０に記載の化合物（０，２２６ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液 に対して、ピリジン（０，１７ｍＬ）および塩化４−アセトアミドベンゼンスル ホニル（０，２０ｇ）を加えた。］−８８時間後反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、洗浄しく飽和重炭酸ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させた 。 溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配、９９：１．９７：３．９５： ５．９３ニア）を用いるクロマトグラフィーおよび熱酢酸エチルからの石油エー テルによる沈殿により、表題化合物を白色固体（０，１７６ｇ）として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７、クロロホルム：メタノール（９８：２）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝７２４　（ｍ＋１）。 Ｃ３４Ｈ３５Ｆ２Ｎ７０７Ｓ−Ｏ−ｏ、６Ｈ２ｏの分析：計算値：Ｃ，５５，５ ９；Ｈ，４，９７，Ｎ、１３．３５；実測値：Ｃ，５５，５２；Ｈ，４，９５， Ｎ、１３．１８゜反応は、実施例１９に記載の化合物を用いて出発すること以外 は実施例５２に記載のように行なった。生成物を、溶離剤としてクロロホルム： メタノール：濃水酸化アンモニウム（９９，５：４：０９５）およびクロロホル ム：エタノール：メタノール（８８：８：４）（第一カラム）並びにクロロホル ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（８９，５：　ｉｏ　：　０．　５）お よびクロロホルム：エタノール：メタノール（８７：８：５）（第二カラム）を 用いるクロマトグラフィーによって精製した。回収された固体を酢酸エチル／石 油エーテルで摩砕して、生成物を白色固体として生じた。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０、クロロホルム、メタノール：濃水酸化アンモニウム（ ９４，５＋５：０．５．２回展開された）およびクロロホルム：エタノール：メ タノール（８７，：８・５）； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７３２　（Ｍ＋１）。 ０３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ７°８８′）分析゛計算値：Ｃ，５４，１６；Ｈ，５，３７ ，Ｎ、１３．４０；実測値：Ｃ，５３，７７、Ｈ，５，４１、Ｎ、１３．　２５ ゜実施例５４：Ｒ＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、ＲＡ＝２−（Ｎ−フェニ ルスルホニルカルバモイル）エチル；Ｒ６−フェニル。 実施例４８に記載の化合物（０，３５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶 液に対して、トリエチルアミン（０，４８ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（０ ，２１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（０，１０３ｇ）およびベンゼンスルホンアミド（０，４３ｇ）を加えた 。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄しく１０％塩酸、ブライ ン）、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（ 勾配、９７：３．９５二５．９２：８）を用いるクロマトグラフィーおよび酢酸 エチル・石油エーテルを用いる摩砕によって、表題化合物を白色固体（０，０８ １ｇ）として生した。 ”ｒｒ−ｃ：Ｒｆ＝ｏ、３１、クロロホルム・メタノール（９７：３）およびク ロロホルム：メタノール：酢酸（９６：３・１）：ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７６７　（ ｍ＋１）。 ０３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ６０９Ｓ・１，０Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５５，１，Ｏ ，Ｈ，４，８８；Ｎ、１０．　７１；実測値：Ｃ，５４，０２；Ｈ，４，７６、 Ｎ、１０．５４゜４−ピリジル）エチル：Ｒ６＝４−フルオロフェニル。 実施例１５に記載の化合物（０，２１ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中冷溶液 に対して、ピリジン（０，１２５ｍＬ）を加えた。次に、クロロギ酸２．　２． 　２−トリフルオロエチル（０，１２ｍＬ）を加え、そして反応を１５分間放置 した。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（勾配、４０：１．３０：１）を 用いるクロマトグラフィーによって表題化合物を生じた。 ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．　１６、クロロホルム：メタノール（４０：１．）；ＭＳ 　：ｍ／ｚ＝６７１　（Ｍ＋１）。 Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ６０６の分析 計算値：Ｃ，５］、、９４．１（，４，２１，Ｎ、１２．５３；実測値・Ｃ，５ １，６６、Ｈ，４，６５；Ｎ、１１．　７６゜スキームＩ スキームＩａ スキームＩＩ ↓ ｂ 国際調査報告 １ｍ−＋１ｗａｌＡｓ＠ｋｓ＠ｅａＩＭ　ＰＣＴ／Ｇ”　９３１００７”フロン トページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１５５　 ＡＢＲ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＭＬ５．　ＰＴ、　 ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　 ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。 ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。 ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ 、ＰＴ、Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ。 ＳＫ、ＵＡ （７２）発明者　エドヮーズ、フィリップ°デュークアメリカ合衆国プラウエア 州１９７０３．クレイモント、パークサイド・プールヴアードＦＩ Ａ６１Ｋ　３７／６４　ＡＢＮ （７２）発明者　ショウ、アンドリューアメリカ合衆国ペンシルバニア州１９３ ４８゜ケネット・スクエア、ディア・パース１１２（７２）発明者　トーマス、 ロイストン・マーティンイギリス国　チェシャー　ニスケイ１０３エイテイー、 マックレスフィールド、アビ−・ロード　７１ （７２）発明者　ヴイール、グリス・アランアメリカ合衆国プラウエア用１９７ １１．ニューアーク、グリーン・ヴアレー、シックスス・ストリート７０９ フロントページの続き （７２）発明者　ワーナー、ピーター イギリス国　チェシャー　ニスケイ１０２ティーズイー、マツクレスフィールド 、バーンサイド・ウェイ　２５ アメリカ合衆国コネチカット州０６４７７、オレンジ、ロングメト−・ロード　 ３２０

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ（本明細書中に記載の式） ［式中、ＲＯは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒは水素であるか；または Ｒは、式Ａ．Ｘ．ＣＯ− （式中、Ａ．Ｘ−は、縫合して、水素、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ フルオロエトキシ、アミノ、メトキシアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル アミ、ＲｂＲｃＮ．Ｏ−、ＲａＯＣＯＮＨ−、Ｒ１ＳＯ２ＮＨ−、ＲａＯＣＯ− 、ＲｂＲｃＮＣＯ−またはＲａＣＯ−である）を有するアシル基であるか；また は Ｒは、式Ａ．Ｘ．ＣＪ− （式中、Ｊは酸素または硫黄であり； Ｘは直接結合、イミノ、オキシまたはチオであり；そしてＡは以下に定義の通り であるかまたは Ａはテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピベリド−４−イル若しくは５ −メチル−１，３−ジオキサシクロヘクス−５−イルメチルである）を有するア シル基であるか；または Ｒは、式Ｄ．Ｗ．ＳＯ２− （式中、Ｄ．Ｗ−は、総合して、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミ ノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル 、３，３，３−トリフルオロプロピル若しくはトリフルオロメチルであるか；ま たは Ｗは直接結合、イミノ、カルボニルイミノ、オキシカルボニルイミノ若しくはイ ミノカルボニルイミノであり；そしてＤは以下に定義の通りである） を有するスルホニル基であるか；またはＲは以下に定義の基Ｇであり； 基Ａ、ＤまたはＧは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（ ３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜 ３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロァリール（１〜３Ｃ）−アルキル であり、そこにおいて、アリール基またはヘテロアリール基は１個またはそれ以 上のハロゲノ基、ニトロ基、メチル基またはトリフルオロメチル基を有していて よいし、そして更に、基Ａ、ＤまたはＧは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級 アシルオキシ、ＣＯＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＨ２ＣＯＮ ＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、シアノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲｄＳ Ｏ２Ｒ１、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＨＯ、ＮＲｇＣＯＲ２、ＮＲｇＣＯＯＲ２、Ｎ ＲｈＣＱＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ１Ｒｍ、ＳＯ２ＮＲｎＣＯ Ｒ４およびＰ（Ｏ）（ＯＲａ）から成る群より選択される１個またはそれ以上の 置換基を有していてよいし、そこにおいて、 Ｑは酸素または硫黄であり； Ｒａ〜Ｒｎは独立して、水素、ベンジル若しくは低級アルキルであるか；または 独立して、基ＮＲｂＲｃ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ若しくはＮＲ１Ｒｍは、４位 に低級アルキル置換基を有していてよい１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホ リノ若しくは１−ピペラジニルから成る群より選択される環状基であるか；また は独立して、基ＮＲｅＲｆは、２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、 オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンズオキサゾリノン−３−イル、 フタルイミドおよびシス−ヘキサヒドロフタルイミドから成る群より選択される 環状基であり；そして Ｒ１〜Ｒ４は独立して、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そこにおいて、ア リールまたはヘテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 ハロゲノまたはトリフルオロメチルから成る群より選択される１個またはそれ以 上の置換基を有していてよいし； Ｒ６は、第三炭素を有していない（１〜５Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロア ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリ ールは、独立して、基Ａに定義された置換基を１個若しくはそれ以上またはその アリール基若しくはヘテロアリール基を有していてよいし；ＲＡは、水素、（１ 〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル （１〜３Ｃ）アルキル、アリール（１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（ １〜３Ｃ）アルキルであり、そこにおいて、アリールまたはヘテロアリールは、 １個またはそれ以上のハロゲノ基、メチル基またはトリフルオロメチル基を有し ていてよいし、そして更に、基ＲＡは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ ｓ、ＣＯＮＲｔＲｕ、ＳＯ２Ｒｖ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｖ、ＮＲｔＲｕ、ＮＲｓＣ ＨＯ、ＮＲｓＣＯＲｖ、ＮＲｓＣＯＯＲｖ、ＮＲｓＣＯＮＲｔＲｕ、ＮＲｓＳＯ ｗＲｖ、ＳＯ２ＮＲｔＲｕ、ＳＯ２ＮＲｓＣＯＲｖおよびＰ（Ｏ）（ＯＲｖ）か ら成る群より選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよいし、そこ において、Ｒｓ〜Ｒｕは独立して、水素、ベンジル若しくは低級アルキルである か、または独立して、基ＮＲｔＲｕは、４位に低級アルキル基を有していてよい １−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは１−ピペラジニルから成る群 より選択される環状基であり；そしてＲｖは、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであ り、そこにおいてアリールまたはヘテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ 、低級アルコキシ、ハロゲノまたはトリフルオロメチルから成る群より選択され る１個またはそれ以上の置換基を有していてよいし；そして 環状ケタールの一部分としてまたは窒素がカルボニル基を有している場合以外は 、脂肪族炭素は２個以上の窒素または酸素に結合していないという条件付きであ る］ を有する化合物；または 酸性または塩基性である式Ｉを有する化合物のためのその薬学的に許容しうる塩 。
2. ２．ＲＯは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり ；Ｗは直接結合またはイミノであり；Ｇは、Ｇに関して請求項１に定義の置換基 を１個若しくはそれ以上またはその一部分を有していてよい（１〜３Ｃ）アルキ ル、アリール（１〜Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキルで あり； （１〜６Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、 ヘキシルまたは４−メチルペンチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、シ クロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜６Ｃ）シク ロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アリール（１〜３Ｃ）アルキルまたはヘテロ アリール（１〜３Ｃ）アルキルの（１〜３Ｃ）アルキル部分は、メチレン、エチ レンまたはトリメチレンであり；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフ チルであり；ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジ ル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキ シド）、インドリルまたはキノリニル（またはそのＮ−オキシド）であり；低級 アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルま たはｔ−ブチルであり；低級アシルオキシはアセトキシであり；低級アルコキシ は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシまたはｔ−ブトキシであり ；ハロゲノは、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；ＣＯＯＲａは、カルボキ シまたはメトキシカルボニルであり；ＣＯＮＲｂＲｃは、カルバモイルまたはＮ ，Ｎ−ジメチルカルバモイルであり；ＮＲｇＣＯＲ２はトリフルオロアセチルア ミノであり；ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ１は、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイルま たはＮ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイルであり；Ａ．Ｘ−は、 総合して、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ、トリス（アセトキシメチ ル）メチルアミノまたは２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシであり； Ｒ６は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、 チエニルまたはピリジルであり、そこにおいて、フェニルまたはヘテロアリール は、Ｒ６に関して請求項１に定義の置換基を１個または２個有していてよいしそ して ＲＡは、水素、メチル、エチル、プロピル、２−（３〜６Ｃ）シクロアルキルエ チル、フェネチル、２−（ピリジル）エチル、（そこにおいて、フェニル基また はピリジル基は１個または２個のハロゲノ基またはメチル基を有していてよいし 、そして更に、基ＲＡは、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチルスルホニル、Ｎ−メトスルホ ニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、アミノおよびジメチ ルアミノから選択される置換基を有していてよい）または２−（ジメチルアミノ ）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチルまたは２−（４−メチ ルピベラジン−１−イル）エチルである請求項１に記載の化合物。
3. ３．ＲＯはイソプロピルであり；Ｊは酸素であり；Ｘは直接結合、イミノまたは オキシであり；Ａは、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリ ジル、チエニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、ピリジルメチル、テニル、５ −テトラゾリルメチル、２−（ピリジル）エチル、２−（チエニル）エチルまた は２−（チアゾリル）エチルであり、そこにおいて、フェニル基またはヘテロア リール基は、１個または２個のハロゲノ基またはメチル基を有していてよいし、 そして更に、基Ａは、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、アセトキシ、ピパ ロイルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ モイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、 シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバ モイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、アミノ、ジメチルアミノ、オキ サゾリジン−２−オン−３−イル、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ ノ、ウレイド、メチルスルホニル、スルファモイル、ジメチルホスホリルまたは ジエチルホスホリルから選択される置換基を有していてよいし；Ｄは、メチル、 エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フ ェネチル、ピリジル、チエニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、キノリニル、 ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチル、２−（ピリジル）エチル、 ２−（チエニル）エチルまたは２−（チアゾリル）エチルであり、そこにおいて 、フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のハロゲノ基またはメ チル基を有していてよいし、そして更に、基Ｄは、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ− ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメチルア ミノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、 Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、Ｎ −（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノ、 アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、アセチルアミ ノ、トリフルオロアセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニル、スルファモイ ル、ジメチルホスホリルまたはジエチルホスホリルから選択される置換基を有し ていてよいし；そしてＧは、メチル、エチル、ベンジル、フェネチル、ピリジル 、ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチルまたは２−（ピリジル）エ チルであり、そこにおいて、アルキル炭素はオキソ基を有していてよいし且つフ ェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のハロゲノ基またはメチル 基を有していてよいし、そして更に、基Ｇは、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキ シ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジ メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、メチルス ルホニルアミノ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニコチノイルアミ ノまたはトリフルオロアセチルアミノから選択される置換基を有していてよい請 求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｒが、水素、トリフルオロアセチル、ヒドロキシオキサリル、メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、４−フルオロフェノ キシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカ ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル 、４−ピリジルメトキシカルボニル、３−メチルピリド−４−イルメトキシカル ボニル、２，６−ジメチルピリド−４−イルメトキシカルボニル、２−ピリジル メトキシカルボニル、６−メチルピリド−２−イルメトキシカルボニル、２−ジ メチルアミノエトキシカルボニル、アセチル、カルバモイルメチルアミノカルボ ニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチル、スルホ 、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルスルホニ ル、メチルスルホニル（メトキシカルボニル置換基、カルボキシ置換基またはエ チルスルホニル置換基を有していてよい）、メチルアミノスルホニル、イソプロ ピルアミノスルホニル、ブチルスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチ ルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、フェニルスルホニル（ そこにおいて、フェニルは、３位または４位にクロロ置換基、ニトロ置換基、ア ミノ置換基、アセチルアミノ置換基、トリフルオロァセチルアミノ置換基、メト キシ置換基、カルボキシ置換基、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバ モイル置換基またはメチルスルホニルアミノ置換基を有していてよい）、アニリ ノ、ピリジルスルホニル、キノリニルスルホニル、ベンジルスルホニル（そこに おいて、フェニル環は、３位または４位にニトロ置換基またはアミノ置換基を有 していてよい）、ピリジルメチルスルホニル、２−（ピリジル）エチルスルホニ ル、ベンジルアミノスルホニル、メチル、エチル、ベンジル、フェネチルまたは ピリジルメチルである請求項１、２または３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ６が２−フリル、２−チエニル、３−ピリジルまたはフェニルであり、そ こにおいて、フェニルは１個または２週のハロゲノ置換基、トリフルオロメチル 置換基、メチル置換基、ヒドロキシ置換基、メトキシ置換基、ｔ−ブトキシ置換 基、メトキシカルボニル置換基またはカルボキシ置換基を有していてよい請求項 １〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル− １，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イ ソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）プロピル］アセ トアミド、 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン− １−イル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３− （Ｎ−プロピルカルバモイル）プロピル］アセトアミド、２−（５−アミノ−６ −オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［３ ，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３−（Ｎ−フェネチルカル バモイル）プロピル］アセトアミドおよび２−［６−オキソ−２−フェニル−５ −（４−ピリジルメトキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン− １−イル］−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−３− （Ｎ−フェネチルカルバモイル）プロピル］アセトアミド から選択される請求項１に記載の化合物。
7. ７．（ａ）式Ｉを有する酸性化合物のための、アルカリ金属塩、アルカリ土類金 属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩または、薬学的に許容しうる陽イオンを 与える有機塩基から製造された塩；および（ｂ）式Ｉを有する塩基性化合物のた めの、薬学的に許容しうる陰イオンを与える酸によって製造された酸付加塩 から選択される請求項１に記載の塩。
8. ８．請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的 に許容しうる塩の製造法であって、（Ａ）式ＩＩを有する対応するアルコールの 酸化；（Ｂ）Ｒが水素である式Ｉの化合物については、式Ｉを有する対応する化 合物からの基の除去、またはＲがＧの意味を有する式Ｉの化合物については、式 Ｖｂを有する対応する化合物からの活性化／保護基Ｒｘの除去を含む、Ｎ−Ｈ残 基を有する式Ｉの化合物については、アミノＮ−Ｈ残基を有する式Ｉの化合物を 与えるように慣用法を用いることによる慣用的な窒素保護基を有する対応する化 合物の窒素保護基の除去； （Ｃ）Ｒがアシル基である式Ｉを有する化合物については、Ｒが水素である式Ｉ を有する対応するアミンのアシル化；（Ｄ）Ｒがスルホニル基である式Ｉを有す る化合物については、式Ｄ．Ｗ．ＳＯ２．ＯＨを有する対応するスルホン酸また はその活性誘導体による、Ｒが水素である式Ｉを有する対応するアミンのスルホ ニル化；（Ｅ）Ｒが基Ｇである式Ｉを有する化合物については、Ｒが水素である 式Ｉを有する対応するアミンによる、場合により慣用的な触媒を用いる、Ｌが慣 用的な脱離基である式Ｇ−Ｌを有する対応する化合物の基Ｌの置換；（Ｆ）アリ ール基またはヘテロアリール基上にヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物につ いては、アリール基またはヘテロアリール基上に低級アルコキシ置換基または低 級アシルオキシ置換基を有する式Ｉの対応する化合物のアルキルエーテルまたは アシルオキシエステルの開裂；（Ｇ）ＲａまたはＲｓが水素である式ＣＯＯＲａ の基（カルボキシ基）を有する式Ｉの化合物については、ＲａまたはＲｓが水素 ではない式Ｉを有する対応する化合物を含む、除去するのに好都合な酸保護基に よって製造された対応するエステルのエステル基の分解； （Ｈ）式ＣＯＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲ ｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆまたはＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ１の残基を有する 式Ｉの化合物については、Ｒａが水素である式ＣＯＯＲａの残基を有する式Ｉの 対応する酸またはその活性誘導体による、式ＨＯＲａ、ＨＮＲｂＲｃ、ＨＯ（Ｃ Ｈ２）２ＮＲｅＲｆまたはＨＮＲｄＳＯ２Ｒ１を有する対応する化合物のアシル 化；或いは、対応して、式ＣＯＯＲｓ、ＣＯＮＲｔＲｕまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ ｖの残基を有する式Ｉの化合物については、Ｒｓが水素である式ＣＯＯＲｓの残 基を有する式Ｉの対応する酸またはその活性誘導体による、式ＨＯＲｓ、ＨＮＲ ｔＲｕまたはＨ２ＮＳＯ２Ｒｖを有する対応する化合物のアシル化；（Ｉ）低級 アシルオキシ基または式ＮＲｇＣＨＯ、ＮＲｇＣＯＲ２、ＮＲｇＣＯＯＲ２、Ｎ ＲｈＣＱＮＲｉＲｊ若しくはＮＲｋＳＯ２Ｒ３の基を有する式Ｉの化合物につい ては、式ＨＯＣＨＯ、ＨＯＣＯＲ２、ＨＯＣＯＯＲ２、ＨＯＣＱＮＲｉＲｊ（イ ソシアネートまたはイソチオシアネートを含む）またはＨＯＳＯ２Ｒ３の対応す る酸の活性誘導体によってそれぞれ慣用法を用いる、ヒドロキシ基または式ＮＨ Ｒｇ、ＮＨＲｈ若しくはＮＨＲｋを有するアミノ基（すなわち、Ｒｅが水素であ り且つＲｆがＲｇ、ＲｈまたはＲｋである式ＮＲｅＲｆを有するアミノ基）を有 する式Ｉの対応する化合物のアシル化またはスルホニル化；或いは、対応して、 式ＮＲｓＣＯＲｖ、ＮＲｓＣＯＯＲｖ、ＮＲｓＣＯＮＲｔＲｕまたはＮＲｓＳＯ ２Ｒｖの基を有する式Ｉの化合物については、式ＨＯＣＯＲｖ、ＨＯＣＯＯＲｖ 、ＨＯＣＯＮＲｔＲｕ（イソシアネートを含む）またはＨＯＳＯ２Ｒｖの対応す る酸の活性誘導体によってそれぞれ慣用法を用いる、式ＮＲｔＲｕ（式中、Ｒｔ は、Ｒｓに関して定義した意味を有し且つＲｕは水素である）のアミノ基を有す る式Ｉの対応する化合物のアシル化またはスルホニル化； （Ｊ）ヘテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉの化合物については、慣用的 な酸化体を用いる、ヘテロアリール基を有する式Ｉの対応する化合物の酸化；（ Ｋ）第一アミノ基を有する式Ｉの化合物については、慣用的な還元法を用いる、 ニトロ基を有する対応する化合物の還元；および次に、上記手順のいずれに対し ても、式Ｉを有する酸性または塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とさ れる場合に、式Ｉを有するこのような化合物の酸性または塩基性形と、生理学的 に許容しうる対イオンを与える塩基または酸とを反応させることまたは任意の他 の慣用法によることを特徴とし；そして化学式Ｉ、ＩＩおよびＶｂは本明細書中 に記載されていて；しかもＲＡ、Ｒ、ＲＯ、Ｒ６、Ｄ、Ｗ、Ｇ、Ｒａ〜Ｒｎ、Ｒ ｓ〜Ｒｖ、Ｒ１〜Ｒ３およびＱはそれぞれ、更に詳しく記載されている場合以外 は、請求項１〜７のいずれか１項に定義の意味を有する上記方法。
9. ９．本明細書中に記載の式ＩＩを有し、式中、ＲＡ、ＲＯおよびＲ６は請求項１ に定義の通りである化合物またはその塩。
10. １０．本明細書中に記載の式Ｖｂを有し、式中、Ｒは請求項１においてＧに関し て定義された意味を有し；ＲＡ、ＲＯおよびＲ６は請求項１に定義の通りであり ；そしてＲｘは置換のために第一アミノ基を保護し且つ活性化する基である化合 物またはその塩。
11. １１．請求項１に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に 許容しうる希釈剤または担体を含む薬剤組成物。