JPH07507295A - Ｈｌｅ阻害活性を有するラクタムジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＬＥ阻害活性を有するラクタムジペプチド本発明は、ヒト好中球エラスターゼ （ＨＮＥ）としても知られるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤である 、ＨＬＥが関係している哺乳動物における疾患の薬学的、診断上のおよび関連の 研究並びに治療での探求手段などのためのこのような阻害が望まれる時にはいつ でもそれらを有効にさせるある種のアミド誘導体、特に、ある種のピリド［３， ４−ｂ］インドール−２−イルアセトアミドに関する。例えば、ＨＬＥは、急性 呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）　、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、肺気腫 、並びに慢性気管支炎および嚢胞性線維症のような増加したおよび異常な気道分 泌を特徴とする気道炎症性疾患を含む他の炎症性疾患の発病に関係している。更 に、ＨＬＥは、例えば、急性非リンパ性白血病に関係した出血、更には、例えば 、アンギナおよび不完全骨折などの冠状動脈栓崩壊および血管形成術に関係した ものなどの損傷された再潅流状態に関係した再潅流損傷において好中球の関与が 必要とされるまたは関係しているある種の血管症および関連症状（およびそれら の治療法）に関係している。本発明は、更に、これらのアミド誘導体の合成にお いて有用な中間体、該アミド誘導体の製造法、このようなアミド誘導体を含む薬 剤組成物およびそれらの使用法を包含する。

ＩＣＩアメリカズ・インコーホレーテッド（Ａｍｅｒｉｃａｓ　Ｉｎｃ、）（現 在はゼネカ・インコーホレーテッド（ＺＥＮＥＣＡ　Ｉｎｃ、））に譲渡された １９９０年３月２０日の米国特許第４．９１０．１９０号明細書において、ＨＬ Ｅ阻害剤である一連のペプチドイルトリフルオロメタン誘導体が開示されている 。本明細書中に開示されているのは、一連の置換２−　（１，２−ジヒドロ−１ −オキソピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル”）　−Ｎ−［３，３，３ −トリフルオロ−１−（低級アルキル）−２−オキソプロビルコアセトアミド誘 導体であり、意外にも、それらはＨＬＥに対する阻害性を有し、本発明の根拠を 提供する。

本発明により、式Ｉ　（ローマ数字で示された他の式と一緒に、実施例の後に記 載された式） ［式中、ＲＯは（１〜５Ｃ）アルキルであり。

Ｒ１は、シア人カルバモイル、ホルミル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコ水 素であり：または Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、ｘＣＯＯＲｈおよびＸＣ０ＮＲｉＲｊから成 る群より選択され；そしてＲ３は、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ） アルコキシ、（Ｒｋ　Ｏ）　２　Ｐ　（０）　、ＣＯＯＲｍおよびＣ０ＮＲｎＲ ｐから成る群より選択され； Ｒは水素であり；そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）アル キル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは弐Ｂ、　Ｙ−（式中、Ｂは、アリール またはへテロアリールであり且つアリールまたはヘテロアリール置換基を有して いてよいし、そして更に、ＢまたはＢ上のアリール若しくはヘテロアリール置換 基は、独立して、アミノ、ハロゲノ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ） アルコキン、低級アシルオキシ、Ｓ　Ｏ２Ｒａ　ＳＣＯＯＲｂ　１ＣＯＮ　Ｒｃ 　Ｒｄから成る群より選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有していてよ い）を有する基から成る群より選択され；またはＲおよびＲは−緒に二重結合を 形成し、そしてＲ６は前記に定義の通りであり、そしてそこにおいて、 Ｒｂ−ＲｄＸＲｆ、Ｒｈ−ＲｊおよびＲｍ−Ｒｐは、独立して、水素または（１ 〜４Ｃ）アルキルであり。

ＲｅおよびＲｋは、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され：Ｒａお よびＲｇは、独立ｔで、（１〜４Ｃ）アルキルであり：Ｘは、直接結合であるか またはメチレンであり；そしてＹは、直接結合、メチレン、エチレンまたはトラ ンス−ビニレンである］を有する化合物：または 酸性または塩基性である式Ｉを有する化合物のためのその薬学的に許容しうる塩 である本発明の化合物を提供する。

本明細書中において、特に断らない限り以下の定義を用いる。ハロゲノは、フル オロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖お よび分岐状両方の基を意味するが；　「プロピル」のような個々の基の意味は、 直鎖（「ノルマル」）基のみを含み、「イソプロピルｊなどの分岐状鎖異性体は 具体的に言及される。低級アシルオキシは、１個〜約５個の炭素原子を有する基 を意味する。アリールは、フェニル基または、少なくとも一方の環が芳香族であ る約９個〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環状基を意味する。ヘ テロアリールは、酸素、硫黄および窒素から成る群より選択される１個〜４個の へテロ原子と炭素とから成る５個または６個の環原子を有する単環式芳香族環の 環炭素によって結合した基、並びにそれに由来する約８個〜１０個の環原子を有 するオルト縮合」式複素環の基、特に、ベンズ誘導体または、それに対してプロ ペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルを縮合させることに よって誘導されたもの、更には、その安定なＮ−オキシドを含む。

式Ｉにおいて「＊」で示されたキラル中心において無対称的に置換された炭素原 子のために、式■を有する化合物は、光学活性体およびラセミ体で存在しうるし 且つ単離されうろことは理解される。式■を有する化合物が更に別のキラル元素 を有する場合、式ｌを有するこのような化合物は、ジアステレオマー混合物の形 でまたは単一のジアステレオ−として存在しうるし且つ単離されうる。本発明が 、式■を有する化合物をジアステレオマーの混合物として、更には個々のジアス テレオマーの形で含むということ、および本発明が、式Ｉを有する化合物を鏡像 異性体の混合物として、更には個々の鏡像異性体の形で含むということは理解さ れるべきである。ＲＯがイソプロピルである場合、式■を有する化合物は、バリ ルトリフルオロメタン誘導体と考えることができる。概して、Ｌ−バリル立体配 置に対応する、「＊」で示されたキラル中心において（Ｓ）立体配置を有する式 ｌの化合物は、対応する（Ｒ）異性体よりも効力があるので好ましい。しだがっ て、例えば、少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰（ｅ　ｅ） で（Ｓ）形を含むように特徴付けられている形の式■の化合物を用いることは好 ましいことがある。しかしながら、式Ｉにおいて「＊」で示されたキラル中心の 容易なエピマー化による（Ｓ）異性体および（Ｒ）異性体の相互変換能力のため に、式■において「＊」で示された中心における（Ｓ）および（Ｒ）異性体の混 水されたキラル中心を越えた分子中にキラリティーを有する追加の元素を含まな いし導入もしないことが好ましい。それは、更に、Ｒ５およびＲ６が同様の意味 を有するように、Ｒ４およびＲ５が一緒に二重結合を形成しない場合、これが追 出業者に理解されるように、式Ｉを有するトリフルオロメチルケトンは溶媒化合 物、特に、水和物として存在することができ：そして式１を有する化合物のこの ような溶媒化合物は本発明に包含される。

式Ｉを有する化合物は冬型性を示すことがある。化合物は、上述のケトン溶媒化 合物の他にも溶媒化合物を生成することができる。化合物は、２種類以上の互変 異性体で存在しつる。したがって、本発明が、ＨＬＥに対する阻害性を有する任 意のラセミ体若しくは光学活性体、任意の多型体、任意の互変異性体若しくは任 意の溶媒化合物またはそれらの任意の混合物を含むことは理解されるべきであり 、光学活性体をどのように製造するか（例えば、ラセミ体の分割によるかまたは 光学活性出発物質からの合成による）および以下に記載の標準的な試験によって ＨＬＥに対する阻害性をどのように決定するかということは当該技術分野におい て周知である。

詳細な意味を、単に例示するために、基、置換基および範囲について以下に記載 するが、それらは、基および置換基についての他の定義された意味または定義さ れた範囲内の他の意味を除外しない。

式夏を有する一群の化合物は、Ｒ１か、シアノ、カルバモイル、ホルミル、メリ ：またはＲ１は水素であり；Ｒ２は、水素、ＸＣＯＯＲｈおよびＸＣ０ＮＲｉＲ ｊから成る群より選択され：そしてＲ３は、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、　（ １〜４Ｃ）アルコキシ、　（ＲｋＯ）　２Ｐ　（０）　、Ｃ○ＯＲｍおよびＣ０ ＮＲｎＲｐから成る群より選択され；そして他の基の意味は前記に定義の通りで あるものである。

ＲＯの具体的な意味は、エチルまたはイソプロピルである。

（１〜４Ｃ）アルキルの具体的な意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。（１〜６Ｃ）アルキルの具 体的な意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシルま たは４−メチルペンチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルの具体的な意味は 、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。アリールの具 体的な意味は、フェニル、インデニルまたはナフチルである。ヘテロアリールの 具体的な意味は、フリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（またはその Ｎ−オキシド）、チェニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インド リルまたはキノリニル（またはそのＮ−オキシド）である。低級アシルオキシの 具体的な意味はアセトキシである。（１〜４Ｃ）アルコキシの具体的な意味は、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシまたはｔ−ブトキシである。

ハロゲノの具体的な意味は、ブロモ、クロロまたはフルオロである。

Ｒ１の具体的な意味は、水素、カルボキシ、ホルミルまたはメチルスルホニルで ある。Ｒ２の具体的な意味は、水素、カルボキシメチルまたはメトキシであるＲ Ｏの更に具体的な意味はイソプロピルである。Ｒ１の更に具体的な意味は、水素 またはカルボキシである。Ｒ３の更に具体的な意味は、水素またはジメトキシホ スホリルである。Ｒ６の更に具体的な意味は、水素またはフェニルである。

式Ｉを有する具体的な群の化合物は、Ｒがイソプロピルであり、Ｒ１がカルたは ２個のハロゲノ、トリフルオ、ロメチル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ− ブトキシ、メトキシカルボニルまたはカルボキシ置換基を有していてよいし：そ して更に詳しくは、Ｒ６はフェニルであるものである。

式Ｉを有する別の具体的な群の化合物は、ＲＯがイソプロピルであり、Ｒ１が水 素であり、Ｒ−Ｒが、前記に定義の意味のいずれかを有し、モしてＲ６がフェニ ルであり、そこにおいて、該フェニルは、１個または２個のハロゲノ、トリフル オロメチル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシ力式■を 有する具体的な化合物を下記の実施例において記載する。

式■を有する酸性化合物の薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩（特 に、リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カル シウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、並びに、 トリエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびトリエタノールアミンなどの 適当な有機塩基から製造される塩がある。式１を有する塩基性化合物の薬学的に 許容しつる塩としては、薬学的に許容しつる陰イオンを与える強酸、例えば、塩 酸、硫酸またはリン酸によって製造されたものなどの酸付加塩がある。

式１を有する化合物は、構造的に類似の複素環式およびペプチド化合物の製造に ついて化学技術分野において知られている方法を含む方法によって製造すること ができる。前記に定義の式Ｉを有する化合物の製造のためのこのような方法およ び中間体を、本発明のもう一つの特徴として提供し、そして総称の基の意味が前 記に定義の通りである以下の手順によって例証する。

（Ａ）式ＩＩを有する対応するアルコールの酸イし好都合な方法は、例えば、実 施例１に記載のように、過剰のジメチルスルホキシドおよび水溶性カルボジイミ ドを、触媒としてのジクロロ酢酸と一緒にトルエンなどの不活性溶媒中において ほぼ室温で用いることである。有用でありうる他の方法としては、アルカリ性過 マンガン酸カリウム水溶液の使用、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよ び第三アミンの使用；無水酢酸およびジメチルスルホキシドの使用：塩化メチレ ン中の三酸化クロムピリジン錯体の使用、並びにベリオデイナンなどの過多原子 価ヨウ素試薬、例えば、１．　１．　１−１−リアモトキシ−２，１−ベンズオ キシド−ルー３（３Ｈ）−オンを、ジクロロメタン中においてトリフルオロ酢酸 と一緒に用いることがある。

（Ｂ）アリール基またはへテロアリール基上にヒドロキシ置換基を有する式Ｉの 化合物については、アリール基またはへテロアリール基上に（１〜４Ｃ）アルコ キシまたは低級アルコキシ置換基を有する対応する式■の化合物のアルキルエー テルまたはアシルオキシエステルの開裂。好都合な方法としては、例えば、三臭 化ホウ素を用いるメトキシ基の開裂、トリフルオロ酢酸を用いるｔ−ブトキシの 開裂、およびアシルオキシ基の酸性またはアルカリ性加水分解がある。

（Ｃ）式Ｃ００ＲｂＳＣＯＯＲｆ、ＣＯＯＲｈまたｉ；ＩｌＣｏｏＲ（式中、Ｒ ｂ、Ｒｆ、ＲｈまたはＲｍは水素である）を有する基（カルボキシ基）を有する 式Ｉの化合物については、好都合に除去される酸保護基によって製造された対応 するエステルのエステル基の分解。分解は、有機化学において周知の種々の方法 のいずれか、例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムを用いる塩基性 加水分解償施例３の場合と同様）またはベンジルエステルの水素化分解を用いて 行なうことができる。

（Ｄ）Ｒ４およびＲ５が一緒に二重結合を形成している式Ｉを有する化合物につ いては、慣用的な試薬、例えば、２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツー１゜４ −ベンゾキノンなどを用いる（実施例６の場合と同様）、Ｒ４およびＲ５か両方 とも水素である式Ｉの対応する化合物の脱水素。

（Ｅ）アミノＮ−Ｈ残基を有する式Ｉの化合物については、慣用法、例えば、水 素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去、ジクロロメタンなどの不活 性溶媒中において強酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸を用いる処理に よるベンジルオキシカルボニル基若しくはｔ−ブトキシカルボニル基の除去、ま たはトリフルオロアセチル基の塩基性加水分解を用いることによる、慣用的な窒 素保護基を有する対応する化合物からの窒素保護基の除去。

（Ｆ）へテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉの化合物については、慣用的 な酸化体、例えば、アセト・ン中のジオキシランなどを用いる、ヘテロアリール 基を有する式Ｉの対応する化合物の酸化。

（Ｇ）第一アミレ基を有する式■の化合物については、例えば、パラジウム触媒 上の水素化分解または塩化スズ（Ｉ　Ｉ）による還元などの慣用的な還元法を用 いる、ニトロ基を有する対応する化合物の還元。

次に、上記手順のいずれについても、式Ｉを有する酸性または塩基性化合物の薬 学的に許容しつる塩が必要とされる場合、それは、式■を有するこのような化合 物の酸性または塩基性形と、生理学的に許容しうる対イオンを与える塩基または 酸とを反応させることによってまたは任意の他の慣用法によって得ることができ る。

商業的に入手不能な場合、上記手順に不可欠な出発物質は、複素環式化学および ペプチド化学の標準的な技法、既知の構造的に類似の化合物の合成と同様の技法 並びに前記の手順または実施例に記載の手順と同様の技法から選択される手順に よって製造することかできる。均一性および透明性のために、本明細書中の化合 物は、１−ヒドロキシ互変異性体よりもむしろ１−オキソ互変異性体として表わ される。

当業者に明らかであるように、出発物質の製造のためには、スキームＩおよびス キームＩＩ（実施例の後に記載された）に示されたものを含む種々の順序か利用 可能である。

概して、式ＩＩＩを有するインドールエステルは、実施例１．ｂ、て記載された のと同様の条件を用いて、保護された後に加水分解されて、式ＩＶ（式中、Ｐｇ は、例えば、ペンシルなどのインドール窒素保護基である）を有する酸を生しる ことかできる。例えば、実施例１．ｃ、て記載されたのと同様の条件を用いる、 鎖酸と、式■を有する適当なアミンとの結合は、式Ｖｌを有するアミドを生じる 。例えば、実施例１．ｄ、て記載されたのと同様の条件を用いる、式Ｖｌを有す る化合物の環化は、式Ｖｌｌを有するラクタムを生じる。式Ｖｌｌを有する化合 物は、例えば、実施例１．ｅ、〜１０ｇ、でそれぞれ記載されたのと同様の工程 を用いて、酸化されて式ＶＮＩを宵する酸を生型結合して式ＩＸを有するアミド を生じ、そして脱保護されて式１１を有するアルコールを生しることかてきる。

式Ｘを有するアントラニル酸エステルの、式ＸＩＩＩ（式中、Ｐｚは、例えば、 ベンジルなどのインドール窒素保護基である）を有する保護されたアミンへの変 換は、スキームＩＩで概説されたように、実施例４．ａ、〜４．ｂ、で記載され たのと同様の条件を用いて行なうことができる。式ＸＩＩＩを有する化合物と、 示されているようなヨウ化物との結合は、式ＸＩＶ　（式中、Ｐａは、例えば、 ｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルコール保護基である）を有する化合物を生 じる。例えば、実施例４．ｄ、で記載されたのと同様の条件を用いる二重結合の 導入は、式Ｘｖを有する化合物を生じる。例えば、実施例４．ｅ、で記載された のと同様の条件を用いるアルコール官能基の脱保護は、式ＩＩを有する化合物を 生じる。

或いは、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である式ＩＩを有するアルコールは、保 護基ＰｚおよびＦ’ａの除去によって式ＸＩＶを有する化合物から直接的に得る ことができる。

上記の合成経路に必要なトリフルオロメチルアミノアルコールは、既知の方法に よって製造することができる。例えば、便宜上、３−アミノ−１，Ｌ、１−トリ フルオロ−４−メチル−２−ペンタノール（その塩酸塩として）は、米国特許第 ４．９１０，１９０号明細書において実施例４（単一ジアステレオマーとして） または実施例６（単一ジアステレオマーの単一鏡像異性体として）で記載のよう に得ることができる。式Ｉを有する化合物のキラル合成を実施することか望まし い場合、実質的に鏡像異性体として純粋な形の単一鏡像異性体の使用並びに式Ｉ において「＊」で示された中心でのエピマー化を避ける方法および条件の使用は 、このような合成を提供する。

場合により、前記の全工程またはその一部分の際に保護基を用いることが望まし いことかあり：次に、最終化合物または必要な出発物質を生成する場合に、その 保護基を除去することができる。当業者に明らかであるように、本発明の出発物 質および生成物をもたらす配列順での工程順序は、結合法、ラセミ化、脱保護法 等に関連して適切に考慮するならば、変更することができる。

本発明の化合物またはその薬学的に許容しつる塩（以下、集合的に「化合物」と 称する）の有用性は、以下に記載されたものを含む標準的な試験および臨床実験 によって実証することができる。

阻害測定。

低分子量ペプチド基質メトキシ−スクシニル−アラニル−アラニル−プロリル− バリン−ｐ−ニトロアニリドに対するヒト白血球エラスターゼ（ＯＬ　Ｅ）の阻 害剤として作用する化合物の力価は、米国特許第４，９１０，１９０号明細書に 記載のように決定される。阻害剤の力価は、阻害剤とＨＬＥとの相互作用から形 成された複合体の解離定数Ｋ　の速度論的測定値を得ることによって評価される 。化合物かＨＬＥの「遅い結合」阻害剤であることが分かった場合、ＨＬＥの阻 気腫の動物モデルは、肺を徐々に漸進的破壊的に損傷させるエラスチン分解プロ テアーゼの気管内（ｉ、ｔ、）投与を含む。これらの損傷は、通常、最初の損傷 置数週間〜数か月間評価される。しかしながら、これらのプロテアーゼは、最、 初の数時間で明らかになる損傷も引起こす。初期の損傷は、最初に出血し、初め の２４時間の終わりまでに炎症性損傷へと進行し、そして損傷後第１週で消散す る。この初期の損傷を利用して、以下のモデルを用いた。

最初に、ハムスターにブレビタールで軽く麻酔する。次に、単独かまたはヒト白 血球エラスターゼ（ＨＬ　Ｅ）を含むリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）ｐＨ７，４を気 管中に直接投与する。２４時間後、被験動物を層殺し、そしてその肺を取出し且 つ外側に付着した組織を注意深く切り取る。湿潤肺重旦を測定後、肺をＰＢＳて 洗浄し、そして回収された全部の洗浄される赤血球および白血球を測定する。湿 潤肺重量、全洗浄赤血球および全洗浄白血球の値は、ＨＬＥの投与後に用量依存 方式で評価される。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、酵素に誘導され た１ａ（Ｉの苛酷さを予防するかまたは減少させることかでき、結果としてＨＬ 　ＩＥの単独投与に相対して低い湿潤肺重量並びに赤血球および白血球両方の全 洗浄細胞についての減少した値を生じる。化合物は、それらをＰＢＳ中溶液また は懸濁液としてＨＬＥ試験投与（４００μｇ）と−緒にかまたはその前の種々の 時間に気管内投与することによって、またはそれらを溶液として）ＩＬＦ−試験 投与（１００μｇ）前の種々の時間に静脈内または経口投与することによって評 価されて、ＨＬＥ損傷を予防する場合のそれらの有用性を決定することができる 。化合物の溶液は、便宜上、１０％ポリエチレングリコール４００／ＰＢＳまた は１０％ポリエチレングリコール４００／水を用いて製造される。酸性または塩 基性である化合物については、塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）または酸 （例えば、塩酸）を指示通りに加えて溶液を達成することができる。製造された 本発明の化合物は、ＨＬＥ単独に相対して湿潤肺重量および全洗浄細胞を統計的 に有意に減少この検定は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の気管内投与後の 肺における出血量だけを監視することにたよる。出血は、肺洗浄液中に回収され た赤血球を破壊し且つハムスター全血の希釈度とそれを比較することによって定 量される。

７７に記載されたのと同様のスクリーニングプロトコルは、以下の通りである。

インビトロてのＨＮＥ阻害剤であることが実証された化合物は、便宜上、急性肺 損傷モデルに関して前記に記載されたように投与するために製造される。次に、 化合物を、雄のシリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ハムスターに対して、リン酸緩衝溶液 （ＰＢＳ）ｐＨ７，４３００μｌ中のＨＮＥ５０μｇ／被験動物を気管内投与す る前の一定時間に、例えば、３０分または９０分に経口によって投与する。酵素 投与の４時間後に、被験動物をベントパルビタールナトリウムの過剰投与によっ て層殺し、胸部を開き、そして肺および気管を取出す。切り取った肺を、気管カ ニユーレを経由して規定食塩水２ｍｌを３回交換することによって洗浄する。

回収された洗浄液をプールし、その量（約５ｍＬ）を記録し、そして洗浄液を検 定するまで４℃で貯蔵する。各試料中の血液量の計算のために、解凍した洗浄液 およびハムスター全血試料を超音波処理して赤血球を破壊し、そして９６ウ工ル 微量滴定プレートの一つ一つのウェル中に適当に希釈する。破壊された洗浄液お よび血液試料の光学濃度（ＯＤ）を４０５ｎｍで測定する。（血液相当量μＬ） ／（洗ｆｔＩ液ｍＬ）は、試験試料のＯＤと、ハムスター全血から作成された標 準曲線のＯＤとを比較することによって決定される。回収された全血液相当量μ Ｌは、回収された洗浄液量に各試料の（血液相当量μＬ）／（洗浄液ｍＬ）を乗 じることによって決定される。結果は、規定の用量で且っＨＮＥ投与前の時間に 試験化合物を与える場合、ＰＢＳで処理された対照に関する出血阻害％として報 告される。

本発明の化合物を上記インビボ試験で投与した場合、明白な毒性は観察されなか った。

急性肺損傷モデルまたは急性出血検定における化合物の活性の意味は、気腫に制 限されないが、むしろ、試験がＨＬＥの一般的なインビボ阻害の根拠を提供する ことが理解される。

試験された本発明の化合物は、阻害測定、急性肺損傷モデルおよび急性出血検定 に基く前記の試験の少なくとも一つにおいて活性を示した。阻害測定試験におい てに、値として測定される化合物の活性と、急性肺損傷モデル試験において得ら れたＨＬＥ単独の投与に相対して減少した全洗浄細胞および湿潤肺重量の値また は急性出血検定における出血阻害との間に、直接的相関関係は必ずしも存在しな かったということに注目すべきである。

本発明のもう一つの特徴により、薬学的有効量の化合物および薬学的に許容しう る希釈剤または担体を含む薬剤組成物を提供する。前述のように、本発明のもう 一つの特徴は、哺乳動物、特に、ヒトにおいてＨＬＥが関係している疾患または 症状の治療における本発明の化合物の使用法である。

本発明の化合物は、ＨＬＥか関係している疾患の治療のためにそれを必要として いる温血動物、特に、ヒトに対して、例えば、概して米国特許第４．９ＬＯ。

１９０号明細書に開示されたような慣用的薬剤組成物の形で投与することかでき る。好ましい投与方法は、粉末または液体エアゾル剤によることかできる。粉末 エアゾル剤の場合、本発明の化合物は、マサチューセッツ州ヘットフォートのフ ィノンス・コーポレーション（Ｆｉｓｏｎｓ’　Ｃｏｒｐ、）から入手された［ スピンハラ−（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）Ｊ　（商標）ターボ吸入装置によってクロ モリンナトリウムと同様の方法において約０．　１〜５０ｍｇ／カプセルの割合 で投与することができ、平均的なヒトに対して毎日１〜８カプセル投与される。

ターボ吸入器で用いられるカプセルはそれぞね、必要量の本発明の化合物を含み 、カプセル２０ｍｇの内の残りの部分はラクトドースなどの薬学的に許容しうる 担体である。液体エアゾル剤の場合、本発明の化合物は、例えば、「レテク（Ｒ ｅｔｅｃ）Ｊ　（商標）噴霧器のような、液剤を圧縮空気によって噴霧する噴霧 器を用いて投与することができる。エアゾル剤は、例えば、以下のように１日に １〜約８回の割合で投与することがてきる。すなわち、噴霧器に化合物の溶液、 例えば、１０ｍｇ／ｍＬ含有溶液３．５ｍＬを充填し：噴霧器中の溶液を圧縮空 気によって噴霧し：そして患者は口中で噴霧器を用いて８分間正常に（１回呼吸 量）呼吸する。

或いは、投与方法は経口であるかまたは浸透ポンプによる皮下沈着物を含む非経 口でありうる。本発明の化合物は、例えば、米国特許第３．７５５，３４０号明 細書て記載の認可された薬剤診療で要求される慣用的なビヒクル、賦形剤、結合 剤、保存剤、安定化剤、着香剤または類似のものと一緒に単位用量当たり約１０ 〜２５０ｍｇを配合することによって経口または非経口投与用で慣用的に処方す ることかできる。非経口投与用には、本発明の化合物的０．０２ｍｇ〜１０ｍｇ ／ｋｇ（体重）を含む静脈内、筋向または皮下注射剤１〜１０ｍＬを、１日３回 または４回投与されるであろう。注射剤は、本発明の化合物を、場合により、フ ェノールなどの保存剤またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの可溶化 剤と一緒に、本性等張滅菌溶液または懸濁液中に含むであろう。

非経口投与またはエアゾル剤での使用のために、酸性化合物の水性製剤１０ｍｇ ／ｍＬは、例えば、化合物（ＬＯｍｇ）、二塩基リン酸ナトリウム七水和物、米 国薬局方（１１，９７ｍｇＬ−塩基リン酸ナトリウム、米国薬局方（０，７４ｍ ｇ）、塩化ナトリウム、米国薬局方（４，５０ｍｇ）および、ｐＨ７，０〜７． ５を達成するのに十分なＩＮ水酸化ナトリウム溶液または０．０５Ｍ−塩基リン 酸ナトリウム溶液を、１．ＯｍＬ　（１，ＯＬｇ）を与えるのに十分な注射剤用 常水、米国薬局方中に溶解した後、無菌濾過し、そして標準的な方法を用いて滅 菌貯蔵することによって製造することかできる。

概して、本発明の化合物は、ヒトに対して、例えば、エアゾル剤で化合物を５〜 １００ｍｇ若しくは静脈内に５０〜Ｌ　０００ｍｇの範囲またはそれら二つの組 合せの１日用量で投与される。しかしなから、治療中の疾患の性状および苛酷さ 、同時療法並びに治療を受けている患者の年齢、体重および性別を考慮する周知 の診療にしたがって投与される化合物の用量を変更することが不可欠でありうる ことは容易に理解される。同様に、化合物の薬学的に許容しつる塩の一般的同等 量を用いて−もよいことは理解される。ＨＬＥ阻害剤の投与および患者の評価の ためのプロトコルは、嚢胞性線維症、ＡＲＤＳ、気管支炎および、急性非リンパ 性白血病またはその療法に関係した出血のそれぞれの治療または予防に関する欧 州特許出願公開第４５８５３５号明細書、第４５８５３６号明細書、第４５８５ ３７号明細書および第４６３８１１号明細書で記載されており、そして本発明の 化合物は、同様に、このような疾患および症状の治療のために単独でかまたは、 特定の症状の治療のために慣例的に指示された別の治療薬と併用して用いること ができる。好中球か関与しているまたは関係している哺乳動物における血管症ま たは関連症状の治療的または予防的処置のために、本発明の化合物を、便室上、 非経口経路によって単独でかまたは、症状に対して慣例的に投与される他の治療 用活性剤を同時に若しくは逐次的に用いて投与することができる。

ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、ここにおいて、特に 断らない限り、 （ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ１作業は室温または周囲温度で、すなわち 、１８〜２５℃の範囲の温度で行なっていて。

（冒）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥されていて、溶媒の蒸発は、減 圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポ レーターを用いて最大６０℃までの浴温度で行なわれていて。

（ｉ　ｉ　ｉ）クロマトグラフィーは、メルク・キーセルケル（ＭｅｒｃｋＫｉ ｅｓｅｌｇｅｌ）（Ｅ、メルク、ダルムシュタット、ドイツの製品９３８５）上 で行なわれた「フラッシュ２０マドグラフイ刊　（ステイル（Ｓｔｉｌｌ）の方 法）を意味し、段階および傾斜両方の勾配を用いる溶離は、「勾配」という挿入 語に最初と最後の溶媒比率を伴って示され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） は、０．２５ｍｍのシリカゲルＧＨＬＦプレート（アナルテク（Ａｎａｊｔｅｃ ｈ）、＝ニーアーク、ＤＥ、米国の製品２１５２１）上で実施されていて： （ＩＶ）概して、反応経過はＴＬＣによって追跡されていて、反応時間は例示の ためにのみ与えられ： （Ｖ）融点は不正確であり、（ｄｅｃ）は分解を示し；与えられた融点は、記載 のように製造された材料について得られたものであり；各型性は、若干の製法に おいて融点か異なる材料の単離を引起こすことがあり：（ｖｉ）最終生成物は納 得のいく核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していて：そして検査された場合 、ＨＰＬＣによって実質的に純粋であって：（ｖｉｉ）収率は単に例示のために 与えられ、高度な方法の開発によって得ることかできるものを必要としているの ではなく：更に多くの材料が必要とされる場合、製法を反復していて。

（ｖｉｉｉ）与えられた場合のＮＭ’Ｒデータは、内部標準としてのテトラメチ ；シグナル形に慣用的な略語を用い、ＡＢスペクトルに関して直接的に観察され たシフトを報告し； （ＩＸ）化学記号はそれらの通常の意味を有し、ＳＩ単位および記号を用い；（ Ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐ　ａ）で与えられ：高圧はゲージ圧として バールで与えられ： （ｘｉ）溶媒比は容量、容Ｗｋ　（Ｖ／Ｖ）関係て与えられ；そして（ｘｉｉ） 質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化方式で７０ エレクトロンボルトの電子エネルギーを用いて実験を行なっていて、そこにおい て、指示されたイオン化は電子衝撃（Ｅ　Ｉ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）に よってもたらされていて；概して、親質量を示すピークのみを報告している。

実施例り、　２−（８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ ピリド［３，４−ｂコインドール−２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフル オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

２−（８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［３， ４−ｂ］コインドール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−）リフルオロ−２−ヒ ドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０，３ｇ）の、ジメチル スルホキシド（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中溶液に対して、１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１，４ｇ）およ びジクロロ酢酸（領　２３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を２時間撹拌した 。混合物を酢酸エチル中に注加し且つ洗浄しくＩＮ塩酸、Ｈ２Ｃ）、乾燥させ、 そして蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン （３：９７）を用いるクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（０，２３ｇ ）を黄色固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、メタノールニジ知ロメタン（５：９５）；ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ／Ｈ２０）　：８．４０　（ｄ、　１）、　７．９１　（ｄ、　１）。

７、　４２　（ｓ、５）　、７．　３３　（ｔ、１）、７．　０２　（ｓ、１） 、４．　５９（ｍ、２）、４．０１（ｄ、１）、２．１８（ｍ、１）、０．８０ （ｄ、３）。

０、　７４　（ｄ、３）　； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４９５　（Ｍ＋１）。

Ｃ２６Ｉ］２１Ｆ３Ｎ４０３の分析： 計算値：Ｃ，６３，１６；Ｈ，４，２８，Ｎ、１１．３３；実測値・Ｃ，６１， ８９；Ｈ，４，５３；Ｎ、ｉｏ、６２゜中間体アルコールを以下のように製造し た。

ａ、　７−シアノインドール−２−カルボン酸エチル。

７−オキソ−３ａ、８ａ、４．　５．　６．　７−へキサヒドロインドール−２ −カルボン酸エチル（１８，３ｇ）の２５℃でのベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に 対して、シアン化トリメチルシリル（１３ｍＬ）およびヨヴ化亜鉛（０，７ｇ） を加えた。得られた溶液を４時間撹拌し、そしてピリジン（１２５ｍＬ）で希釈 した。オキシ塩化リン（２５ｍＬ）を加え、そして混合物を８０℃で３時間加熱 し、室温まで冷却し、氷およびＩＮ塩酸の溶液中に注意深く注加し、そしてエー テル中に抽出した。エーテル溶液を乾燥させ且つ溶媒を蒸発させた。粗製物質を ジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解させ、そしてこれに対して２．３−ジクロロ −５，６−ジチアツー１．４−ベンゾキノン（２２ｇ）を加えた。３時間後、混 合物をエーテル中に注加し、洗浄しく飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン） 、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてエーテル：ヘキ サンを用いるクロマトグラフィーによって精製して、インドール（１５ｇ）をオ フホワイト固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、エーテル：へキサン（５０：５０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝ ２１５　（Ｍ＋１）。

ｂ、　１−ベンジル−７−シアノインドール−２−カルボン酸。

７−ジアツインドールー２−カルボン酸エチル（０，５４ｇ）のＮ、　Ｎ−ジメ チルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に対して、水素化ナトリウム（０，１５５ ｇ１油中６０％分散液）を加え、そしてその溶液を０．　５時間撹拌した。臭化 ベンジル（０，３３ｍＬ）を溶液に加え、混合物を一晩中撹拌した。溶液を飽和 塩化アンモニウム水溶液中に注加し、そしてエーテル中に抽出した。エーテル層 を洗浄しくＩＮ塩酸、Ｈ２Ｏ１ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて油を生 じ、それをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）　、メタノール（２ｍＬ）およびＨ２ ０（２ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム（０，１８ｇ）を加えた。１時間 後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｃで希釈し、そしてＩＮ塩酸を加えることに よってｐＨ２まで酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を 乾燥させ且つ蒸発させて、１−ベンジル化合物（０，３８ｇ）を白色固体として 生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５、メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）。

ｃ、　Ｎ−アリル−１−ベンジル−７−ンアノーＮ−（２，２−ジェトキシ−１ −フェニルエチル）−２−インドールカルボキサミド。

１−ベンジル−７−シアノインドール−２−カルボン酸（０，３８ｇ）のジクロ ロメタン（５ｍＬ）中溶液に対して、塩化オキサリル（０，２４ｍＬ）およびＮ 、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。得られた溶液を０．５時間撹 拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、そ してこれに対してＮ−アリル−２，２−ジェトキシ−１−フェニルエチルアミン （３６６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０，４ｍＬ）を加えた。得られた溶液 を一晩中撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄しくＩＮ塩酸、Ｈ２Ｃ、 ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させた。粗製物質を、溶離剤としてエーテル ：へキサン（３０ニア０）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、アミ ド（０，４４ｇ）を油として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、エーテル：ヘキサン（３０ニア０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝ ５０８　（Ｍ＋１）。

中間体Ｎ−アリル−２，２−ジェトキシ−１−フェニルエチルアミンを以下のよ うに製造した。

２．２−ジェトキシアセトフェノン（４２，３８ｇ）、　アリルアミン（４２゜ ３８ｇ）および活性３Ａモレキユラーシーブのエタノール（５００ｍＬ）中溶液 に対して、ｐＨが６．５になるまでエーテル性塩酸を加えた。得られた懸濁液を ３時間撹拌した。この溶液に対してシアノホウ水素化ナトリウム（１１，６９ｇ ）を加え、得られた溶液を一晩中撹拌した。反応を、ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ８ま で塩基性にし、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた物質をエーテルで希 釈し、洗浄しくＩＮ水性Ｎａ０Ｈ）、そして乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得ら れた物資を、溶離剤としてエーテル：ヘキサン（勾配、１０　：　９０．８０： １０）を用いるクロマトグラフィーで分離して、アミン（３６，５ｇ）を黄色油 として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、エーテル、ヘキサン（２０・８０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝ ２５０　（Ｍ＋１）。

ｄ、　２−アリル−９−ベンジル−８−シアノ−３−フェニルピリド［３，４− ｂ］コインドール１　（２Ｈ）−オン。

Ｎ−アリル−１−ベンンルー７−ンアノーＮ−（２，２−ジェトキシ−１−フェ ニルエチル）−２−インドールカルボキサミド（１０，４ｇ）の２５°でのエー テル（２００ｍＬ）中溶液に対して、濃硫酸（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を ３時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって急 冷し、酢酸エチルで希釈し、モしてＨ２Ｃで洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を 蒸発させて黄色固体を生じた。この固体を集め且っヘキサンで洗浄して、ピリド インドール（７，５ｇ）を黄色固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、エーテル：ヘキサン（４０：６０）；ＮＭＲ：８．５６ （ｄ、１）、７．９６（ｄ、１）、７．５２（ｓ、１）。

７．３７（ｔ、１）、７．２８（ｍ、９）、６．９７（ｄ、１）、５．７５（ｍ 、３）　、５．　０　（ｄ、１）　、４．　７０　（ｄ、１）　、４．　５７　 （ｄ、１）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４１６　（Ｍ＋１）。

ｅ、　９−ベンジル−８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒド ロピリド［３，４−ｂ］コインドール２−イル酢酸。

２−アリル−９−ベンジル−８−シアノ−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］コ インドール１（２Ｈ）−オン（１，０９ｇ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ） およびＨ２０（３ｍ　Ｌ）中溶液に対して、４−メトキシモルホリン−Ｎ−オキ シド（０，３４ｇ）および触媒量の四酸化オスミウム（Ｈ２０中４％溶液）を加 えた。得られた溶液を一晩中撹拌した。反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 を加えることによって急冷し、そして珪藻土を介して濾過した。溶媒を蒸発させ た。残留物を酢酸エチルで希釈し、洗浄した（ＩＮ塩酸、Ｈ２Ｃ）。溶液を蒸発 させ、得られた物質をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解さ也そしてＨ２Ｃ（１０ ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０，７３ｇ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残 留物を酢酸エチルで希釈し、洗浄しくＨ２Ｃ）、乾燥させ、そして蒸発させた。

粗製物質をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてｔ−ブチルア ルコール（２５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（５，８ｍＬ）を、亜塩素 酸ナトリウム（３，１５ｇ）および１ル酸二水素ナトリウムのＨ２Ｃ（１０ｍＬ ）中溶液と一緒に０℃で加えた。溶液を０．５時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナト！ 功ム水溶液を加えることによって急冷し、そして蒸発させた。残留物をＨ２０中 に溶解させ、ｐＨをＩＮ塩酸によってｐｔ−ｔａまで調整した。溶液をジクロロ メタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ且つ蒸発させて油を生じ、 それを、エーテルを加えることによって晶出させて、酸（０，８８ｇ）を黄色固 体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、４、メタノールニジクロロメタン（１５：８５）。

ｆ ｆ、　２−（９−ベンジル−８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２− ジヒドロピリド［３，４−ｂ］コイントール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３− トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド。

９−ベンジル−８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロビ’ ）　）’　［３，４−ｂ］　イ：／Ｆ−ルー２−イル酢酸（０，９ｇ）　、３− ７ミ／−１゜１、　１−１−リフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール塩酸塩 （０，６５ｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０，５７ｇ）およびト リエチルアミン（０，６ｍＬ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中 溶液に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（０，５ｇ）を加え、得られた溶液を一晩中撹拌した。反応混合物をエ ーテル中に注加し黄色油を生じ、それを晶出させて、アルコール（０，９ｇ）を 黄色固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、エーテル：　ヘキｔン（８０：　２０）　；ＭＳ　：ｍ ／ｚ−５８７（Ｍ＋１）。

ｇ、　２−（８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド ［３，４−ｂコインドール−２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ −２〜ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド。

２−（９−ベンジル−８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒド ロピリド［３，４−ｂコインドール−２−イノリーＮ−（３，３，３−トリフル オロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（２，０ｇ） の室温でのベンゼン（１５ｍＬ）中溶液に対して、塩化アルミニウム（１゜８１ ｇ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。追加の塩化アルミニウム（１ｇ ）を加え、そして出発物質か残留しなくなるまで混合物を撹拌した。溶液をＨ２ Ｏ中に注加し、そしてジクロロメタン中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ且つ 蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配 、ｔｏｏ：ｏ、０・１００）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、脱 保護されたアミン（１，４ｇ）を白色固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４、メタノール、ジクロロメタン（５：９５）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝４９７　（Ｍ＋１）。

実施例２．　２−（８−ホルミル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒド ロピリド［３，４−ｂ］コイントール２−イル）−Ｎ−（３，３，３−４リフル オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

２−（８−ホルミル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［３ ，４−ｂ］コイントール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２− ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０，１ｇ）の、ジメチ ルスルホキシド（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中溶液に対して、１”　（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，４６ｇ ）およびジクロロ酢酸（０，１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌した 。

混合物を酢酸エチル中に注加し、洗浄しくＩＮ塩酸、Ｈ２Ｃ）、乾燥さ也そして 蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてエーテル：酢酸エチル（勾配、１： １．０：１）を用いるクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（０，１ｇ） を白色固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）；３００　Ｍ Ｈｚ　ＮＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ／　Ｈ２０）　＝１０．３９　（ｓ　、１　）　 、８．４８（ｄ、１）、８．　１０（ｄ、１）、７．　４５（ｍ、６）、４．　 ５７（ｍ、２）。

４、　０３（ｄ、１）、２．　２０（ｍ、１）、０．　８２（ｄ、３）、０．　 ７６（ｄ、３）　； ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４９８　（Ｍ＋１）。

０２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３°４′）分析゛ 計算値：Ｃ，６２，７０；Ｈ，４，４５；Ｎ、８．４４゜実測値：Ｃ，６０，０ ３：Ｈ，４，３７，Ｎ、８．　２２゜中間体アルコールを以下のように製造した 。

２−（８−シアノ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［３、 ４−ｂ］コイントール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ−２− ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０，５ｇ）および次亜 リン酸ナトリウム水和物（０，３５ｇ）のピリジン（３ｍＬ）　、酢酸（１，５ ｍＬ）およびＨ２０（１−５ｍ　Ｌ　）中溶液に対して、少量のラニーニッケル （水中５０％スラリー、ｐＨ９より大）を加え、得られた混合物を６０℃で１時 間加熱した。追加の次亜リン酸ナトリウム水和物（０，１ｇ）を加え、混合物を ６００Ｃで１時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、珪藻土を介して 濾過し、蒸発させ、そして酢酸エチルで希釈した。得られた溶液をＩＮ塩酸で洗 浄し、乾燥させ、そして蒸発させて、アルデヒド（０，４ｇ）を黄色固体として 生した。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、メタノール、ジクロロメタン（５：９５）；ＮＭＲ： １１．９９　（Ｓ、１．インドール　ＮＨ）、１０．５３　（ｓ、１．　ＣＨＯ ）。

実施例３．　１（８−カルボキン−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒド ロピリド耳３．　４−ｂ］コイントール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリ フルオロ−１〜イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

実施例３．ｂ、からの生成物（０，１７ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）お よびＨ２Ｃ（１，５ｍＬ）中溶液に対して、ＬｉＯＨ水和物（０，０４ｇ）を加 え、得られた溶液を３時間撹拌した。溶液を、ＩＮ塩酸を加えることによってｐ Ｈ３まで酸性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒 を蒸発させてオフホワイト固体を生じた。この物質を、溶離剤としてメタノール ：ジクロロメタン（勾配、５：９５．１０：９０）を用いるクロマトグラフィー で分離して、表題化合物（０，１ｇ）を黄褐色固体として生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、メタノール：ジクロロメタ：／（１０：９０）；ＮＭＲ （ＤＭＳＯ／Ｄ２０）　：８．１２　（ｄ、　１）、　７．９４　（ｄ、　１） 。

７、　４１　（ｓ、５）、７．　２４　（ｄｄ、１）、７．　０２　（ｓ、１） 、４．　６（広幅　ｓ、２）、３．９８（広幅　ｓ、１）、２．　１５　（ｍ、 １）、０．　７６（ｍ、６）　； ＭＳ　：　ｍ／’ｚ　＝５１４　（Ｍ＋　１）。

実施例３て用いられる中間体エステルを以下のように製造した。

ａ、２−（８−メトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ノヒ トロピリト［３，４−ｂ］コイントール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリ フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド。

２−（８−ホルミル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［３ ，４−ｂコイントール−２−イル’Ｉ　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ− ２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０，２６ｇ）のｔ −ブチルフルコール（７ｍＬ）　、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および２−メ チル−２−ブテン（１，３ｍＬ）中溶液に対して、亜塩素酸ナトリウム（０，５ ｇ）および１ル酸二水素ナトリウム（０，６１ｇ）のＨ２０（２ｍ　Ｌ　）中溶 液を加えた。得られた溶液を０．５時間撹拌し、そしてテトラヒドロフランを蒸 発によって除去した。溶液をＨ２Ｃて希釈し、そしてＩＮ塩酸を加えることによ ってｐＨ３まで酸性にした。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ 且つ蒸発させた。残留物をエーテル（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中 に溶解させ、そして黄色が存続するまで溶液をエーテル性ンアゾメタンで処理し た。過剰のジアゾメタンを、酢酸を加えることによって消失させ、そして溶媒を 蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン（１： ９９）を用いるクロマトグラフィーで分離して、エステル（０，１８５ｇ）を生 した。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、メタノール・ジクロロメタン（１：９９）；ＮＭＲ：１ ０．９１　（ｓ、１．インドール　ＮＨ）、　４．００　（ｓ、　３゜Ｃ０２Ｃ Ｈ３）・ ｂ、　２−（８−メトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジ ヒトロピリド［３，４−ｂコインドール−２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−ト リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

実施例３．ａ、からの生成物（０，１ｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）お よびトルエン（１ｍＬ）中溶液に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボンイミド塩酸塩（０，３４ｇ）およびジクロロ酢酸（０゜０ ６ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中 に注加し、洗浄しくＩＮ塩酸、Ｈ２Ｃ）、乾燥さ也そして蒸発させた。得られた 物質を、溶離剤としてエーテルを用いるクロマトグラフィーで分離して、ケトン （０，９０ｇ）を白色固体として生した。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５、メタノール：ジクロロメタン（２：９８）；ＭＳ　： ｍ／ｚ＝５２８　（Ｍ＋４）。

実施例３．ｂ、の生成物が本発明の化合物でもあることを注記する。

実施例４．　２−（８−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリド［３，４ −ｂ］コインドール２−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ ロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

２−（８−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂｌインド ール−２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１− イソプロピルプロピル）アセトアミド（０，５７ｇ）のジメチルスルホキシド（ ６功ム）　およびトルエン（６功ム）中溶液に対して、１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２，３ｇ）およびジクロロ酢 酸（０，４３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物 をを用いるクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチルか ら再結晶させて、表題化合物（０，４１ｇ）を生じた。

ｍｐ　２１８〜２１９℃ ０２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３°５′７）分析。

計算値：Ｃ，５６，７７；Ｈ，４，７６；Ｎ、９．０３；実測値：Ｃ，５６，６ ８，Ｈ，４，７２，Ｎ、８．７７゜中間体アルコールを以下のように製造した。

ａ、　１−オキソ−１，２，３，４−ｊトラヒドロピリド［３，４−ｂ］コイン ドール８−カルボン酸エチル。

を、ＩＮ塩酸（７５ｍＬ）を加えることによってｐＨ４まで酸性にし且つ水浴中 で冷却した。この溶液に対して、Ｈ２０（５０ｍ　Ｌ　）中の亜硝酸ナトリウム （１５ｇ）を濃塩酸（４０ｍＬ）、氷（１００ｇ）および２−アミノ安息香酸エ チル（２３ｍＬ）のスラリーに加えることによって製造された塩化アリールジア ゾニウムの溶液を加えた。０℃で１，５時間撹拌後、溶液を室温まで加温し且つ ３時間撹拌した。生成された沈殿を集め、そしてエチルアルコールから再結晶さ せてヒドラゾン（３３，７ｇ）を生じた。この物質の５ｇ部分をエタノール（９ ０ｍＬ）および濃硫酸（Ｌ　ＯｍＬ）中に溶解させ、そして６時間還流しながら 加熱した。溶液を氷および重炭酸ナトリウム（４０ｇ）のスラリー中に注加し、 そしてジクロロメタンで抽出した。溶液を乾燥させ且つ蒸発させた。得られた物 質を、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン（１０：９０）を用いるクロマ トグラフィーで分離して、インドール（２，０ｇ）を生じた。

ＴＬＣ：Ｒ，＝０．５、酢酸エチル。

ｂ、　１−オキソ−９−［２−（トリメチルシリノリエトキシメチル］−１゜２ 、　３．　４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］コインドール８−カルボン酸 エチル。

１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌインドール− ８−カルボン酸エチル（１，２９ｇ）の０℃でのテトラヒドロフラン（５００ｍ Ｌ）中溶液に対して、水酸化ナトリウム（０，２ｇ、鉱油中６０％分散液）を加 え、得られた溶液を０．５時間撹拌した。この溶液に対して塩化２−（トリメチ ルシリル）エトキシメチル（０，９功ム）を加え、そして得られた溶液を一晩中 撹拌した。反応を、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることによって急冷し、 酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ且つ蒸発させた。得られ た油を、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル（６０：４０）を用いるクロ マトグラフィーで分離して、アルキル化アミン（１，１３ｇ）を生じ、それを放 置によって晶出させた。

１２６、　９．　１２４．　３．　１２１．　３．　１１９．　８．　１１９． 　２．　７３．　３゜６３、　９．　６０．　９．　２０．　２．　１６．　８ ．　１４．　Ｏ，−１，６６ｐｐｍ０ｃ、２−［８−エトキシカルボニル−９− ［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］　−１，２，３，４−テトラヒド ロピリド［３，４−ｂ］コインドール２−イル］　−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）ア セトアミド。

１−オキソ−９−［’２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１，２，３ ，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］コインドール８−カルボン酸エチル（ ０，９７ｇ）の０℃でのテトラヒドロフラン中溶液に対して、水酸化ナトリウム （０，１２ｇ、鉱油中６０％分散液）を加え、得られた溶液を０．５時間撹拌し た。この溶液に対して、Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３゜ ３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）−２−ヨードアセトアミド（１ ，２ｇ）を加え、そして得られた溶液を一晩中撹拌した。反応を、塩化アンモニ ウムの飽和溶液を加えることによって急冷した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そ して合わせた有機層を乾燥させ且つ蒸発させた。得られた油を、溶離剤として酢 酸エチル：ジクロロメタン（勾配、１０　：　９０．２０　：　８０）を用いる クロマトグラフィーによって精製して、アセトアミド（１，６５ｇ）を透明油と して生じた。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝１６、酢酸エチル　ジクロロメタン（１０：９０）。

ｄ、　２−（８−エトキシカルボニル−９−（２−（トリメチルシリル）エトキ シメチル］−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］コインドール２−イル）− Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−）リフルオロ−１− イソプロピルプロピル）アセトアミド。

２−（８−エトキシカルボニル−９−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチ ルコー１．　２．　３．　４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂコインドール− ２−イル］−Ｎ−（２−ｔ−プチルジメチルンリルオキシー３．　３．　３−１ −リフルオロ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（１７，８ｇ）のジオ キサン（２００ｍＬ）中溶液に対して、２．３−ジクｏｏ−５，６−ジシアツー １．４−ベンゾキノン（７，９５ｇ）を加え、反応を１００時間撹拌した。溶媒 を蒸発によって除去し、得られた残留物をエーテル中に溶解させ、そして洗浄し た（ＩＮ水酸化ナトリウム、Ｈ２Ｃ）。溶液を乾燥させ且つ溶媒を蒸発させて、 ３．４−デヒドロ化合物（１６，９ｇ）を黄色曲として生じた。

ＴＬＣ：Ｒ＝ｏ、６、酢酸エチル、ジクロロメタン（１０・９０）。

ｅ、２−（８−エトキシカルボニルー１．２−ンヒドロピリド［３，４−ｂ］コ インドール２−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１ −イソプロピルプロピル）アセトアミド。

２−（８−エトキシカルボニル−９−（２−（）リメチルシリル）エトキシメチ ル］−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂコインドール−２−イル）−Ｎ−（ ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−）リフルオロ−１−イソプ ロピルプロピル）アセトアミド（３，４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶 液に対して、Ｈ２０（Ｌ　Ｏｍ　Ｌ　）中４０％ＨＦの溶液を加え、得られた溶 液を一晩中撹拌した。反応を、重炭酸ナトリウム溶液中に注加することによって 急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し且つ乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そし て得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル（勾配、２：１． １：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、アルコール（１，０７ ｇ）を白色固体として生じた。

ＮＭＲ：１０．６（ｓ、１）、８．４（ｄ、１）、８．０（ｄ、１）、７．９７ （ｄ、１）、７．　３９（ｍ、２）、７．　１（ｄ、１）、６．　５６（ｄ、１ ）。

４、　９１　（ｄ、１）、４．　６５　（ｄ、１）、４．　４６　（ｑ、２）、 ４．　１５（ｍ、１）、３．８４（ｔ、１）、１．８５（ｍ、１）、１．４０（ ｔ、３）。

０、　９３　（ｍ、６）。

実施例４．Ｃ６て用いられる中間体Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピルプロピル）−２−ヨードアセト アミドを以下のように製造した。

ｆ、　２−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ ソブロピルプロビル）アセトアミド。

３−アミノ−１，１，１）リフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール塩酸塩（ ２０ｇ）の窒素下の蒸留テトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）中溶液に対して４− メチルモルホリン（２１，８功ム）を加えて、白色沈殿を生じさせた。塩化クロ ロアセチル（７，７功ム）の蒸留テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を１時 間にわたって滴加し、そして混合物を一晩中撹拌した。混合物を酢酸エチルで希 釈し且つ濾過して、不溶固体を除去した。濾液を、１０％塩酸、水、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。濾過された固体を水に溶解させ、 水性相を酢酸二チルで抽出しく２回）、そして抽出物を、最初の抽出物で行なっ たのと同様に洗浄した。有機相を合わせ、乾燥させ、そして蒸発させて、２−ク ロローＮ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプ ロピル）アセトアミドを油（２３，８ｇ）として生じた。

ｇ、Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−４リフルオロ− １−イソプロピルプロピル）−２−クロロアセトアミド。

前記のように製造され（２３，７９ｇ）且つ直接的に用いられた２−クロロ−Ｎ −（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル） アセトアミドをジクロロメタン（９６ｍＬ）中に溶解させ、２．６−ルチジン（ ２２，５ｍＬ）を加えた。ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホ ネート（３３ｍＬ）を速やかに滴加した。反応は激しく発熱して白煙を生じた。

冷却するのが賢明である。混合物を一晩中撹拌し；酢酸エチル（５００ｍＬ）で 希釈し；そして１０％塩酸（２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライ ンで洗浄した。酢酸エチル溶液をシリカゲル（１２０ｍＬ）上に蒸発によって吸 着させ、そしてヘキサン：酢酸エチル（勾配、１００　：　０１９３ニア、８５ ：１５および８０：２０）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、Ｎ−（２ −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー３．　３．　３４リフルオロ−１−イソプ ロピルプロピル）−２−クロロアセトアミドを白色固体（２０，４９ｇ）として 生じた。

ｈ、　Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー３．　３．　３−トリフル オロ−１−イソプロピルプロピル）−２−ヨードアセトアミド。

Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー３．　３．　３−１−リフルオロ −１−イソプロピルプロピル）−２−クロロアセトアミド（１５，５６ｇ）を、 Ｎａ　Ｉ　（１９，３ｇ）のアセトン（１３０ｍＬ）中溶液に対して加えた。混 合物を一晩中撹拌し、そして黄色反応混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈した。得 られた沈殿を濾過し、水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し；そして 真空下において４０℃で一晩中乾燥させた。スペクトルデータによって出発物質 の存在が示された後、生成物に、前記反応条件をもう１回繰り返して行なった。

それ以後の処理は、チオ硫酸ナトリウム洗浄を行なわなかったこと以外は同一で あった。ヘキサン：酢酸エチル（勾配、８０　：　２０および５０：５０）で溶 離するクロマトグラフィーによる精製および真空下での乾燥は、Ｎ−（２−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−３，３，３−４リフルオロ−１−イソプロピルプ ロピル）−２−ヨードアセトアミド（１７，９１ｇ）を生じた。

実施例５．　２−（８−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３ ，４−ｂ］コインドール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１− イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド。

２−（８−カルボキン−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］コ インドール２−イル’）　−Ｎ−（３，３，３−１−リフルオロ−２−ヒドロキ シ−１〜イソプロピルプロピル）アセトアミドに、実施例４で記載されたのと同 様の手順を施し、酢酸エチルから再結晶後に表題化合物を生じた。

ｍｐ　２４６℃ ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４４０　（Ｍ＋１）。

中間体アルコールを以下のように製造した。

実施例４　ｃ　からの生成物Ｃ’Ｊ、、６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ Ｌ）中溶液に対して、フッ化テトラブチルアンモニウム（７ｍ　Ｌ　ｓテトラヒ ドロフラン中ＬＭ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で２４時間加熱した。混 合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄しく水）、乾燥させ、そして蒸発させて固体を 生じ、それを酢酸エチルで７砕して、２−（８−カルボキシ−１，２，３，４− テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］コインドール２−イル）　−Ｎ−（３，３， ３−トリフルオロ１２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド （０，４５ｇ）を白色固体として生した。

ＭＳ　：ｍ／ｚ−４４２（Ｍ＋１）。

実施例６．　２−（８−カルボキシ−１，２−′）ヒドロピリドＣ３，４−ｂコ インドール−２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピ ル−２−オキソブロピノリアセトアミト。

２−（８−カルボキン−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］コ インドール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル −２−オキソプロピル）アセトアミド（０，１４ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ） 中に溶解させ、そして２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキ ノン（０，４５ｇ）を加えた。得られた溶液を一晩中撹拌した。酢酸エチル（１ ５０ｍＬ）を加え、そして溶液を洗浄しくＨ２０，ブライン）、乾燥させ、そし て蒸発させた。得られた固体をを酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物（０ ，０５６ｇ）を生じた。

ｍｐ　２６０−２６２℃ Ｃ２□Ｈ工８Ｆ３Ｎ３０５の分析。

計算値：Ｃ，５４，９２，Ｈ，４，１５，Ｎ、９．６１；実測値：Ｃ，５４，３ ６，Ｈ，４，２４，Ｎ、９．　２７゜実施例７．　２−（８−カルバモイル−１ ，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］・インドール−２−イル）　−Ｎ−（３， ３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド 。

２−（８−カルバモイル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール＝ ２−イル’）−Ｎ−（３，３，３−４リフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプ ロピルプロピル）アセトアミドに、実施例４で記載されたのと同様の手順を施し た。得られた物質を、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタンを用いるクロマ トグラフィーで分離して、表題化合物を生した。

ｍｐ　３１６℃。

＞ｉＳ　：ｍ％ｚ：＝−４３７（Ｍ＋１）。

中間体アルコールを以下のように製造した。

ａ、２−（８−カルボキシー１．２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］コインドー ル２−イル）　−Ｎ−（３，３，：３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−］−イ ソプロピルプロピル）アセトアミド。

２−（８−エトギノカルボニルー１．２−ンヒトロビリド［３，４−ｂ］コイン ドール２−イル）−Ｎ−（３，３，３−４−リフルオロ−２−ヒドロキシ−１− イソプロピルプロピル）アセトアミドに、実施例３で概説されたのと同様の加水 分解手順を施して、表題化合物を白色固体として生じた。

ＮＭＲ：１０．４（ｓ、１）、８．３６（ｄ、１）、８．０５（ｍ、２）。

７、　３５（ｍ、２）、７．　０９（ｄ、１）、４．　８６（ｄ、１）、４．　 ６３（ｄ、１）、４．　１１　（ｍ、１）、３．　８２（ｔ、１）、１．　７７ （ｍ、ｉ、）。

０、　９０　（ｍ、６）。

ｂ、　２−（８−カルバモイル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］コイン ドール２−イル）　−Ｎ−（３，３，３−）リフルオロ−２−ヒドロキシ−１− イソプロピルプロピル）アセトアミド。

２−（８−力ルホキシー１．２−ジヒドロピリド［，３，４−ｂｌインドール− ２−イル）−Ｎ〜（３，３，３−１−リフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプ ロピルプロピル）アセトアミド（０，６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ ）中溶液に対して、アンモニア　ヒドロキシベンゾトリアゾールの錯体（０，３ ８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロビル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０，５４ｇ）を加えた。得られた溶液を１２時間撹拌した。混合物を酢 酸エチルで希釈し、洗浄しく飽和塩化アンモニウム、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、Ｒ ２０）、乾燥さ也そして蒸発させて、２−（８−カルバモイル−１，２−ジヒド ロピリド［３，４−ｂ］コインドール２−イル）−Ｎ−（３，３，３−４リフル オロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）アセトアミド（０，４ｇ） を生じた。

ＭＳ　：ｍ／ｚ−４３９Ｇｖｉ＋１）。

実施例８〜１３ 実施例４で記載され且つスキーム冊で概説されたのと同様の順序を用いて、以下 の式Ｉ　（式中、ＲＯは旬プロピルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ６は水素であ り、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は示された意味を有する）を有する化合 物を製造した。

実施例８．　Ｒ１−水素、Ｒ３−水素、Ｒ４＝水素、Ｒ５＝５＝水素ｐ　１．９ ９−２０１℃。

Ｃ１９Ｈ２ｏＦ３Ｎ３０３の分析 計算値：Ｃ，５７，７２，Ｈ，５，１０１Ｎ、１０．６３；実測値：Ｃ＋　５７ ．　８７；Ｈ，５，１１，Ｎ、１０．　６１゜実施例９．Ｒ＝水素、Ｒ３＝クロ ロ、Ｒ４＝水素、Ｒ５＝水素；ｍｐ　２４２℃。

Ｃ１９Ｈ１９ＣＩＦ３Ｎ３０３の分析：計算値：Ｃ，５３，０９；Ｈ，４，４６ ；Ｎ、９．７８；実測値：Ｃ，５２，７８，）（，４，５４；Ｎ、９．６７゜実 施例１０．Ｒ＝水素、Ｒ３＝メトキシ、Ｒ４＝水素、Ｒ５＝水素；ｍｐ　２４４ 〜２４５℃。

Ｃ２ｏＨ２２Ｆ３Ｎ３０４の分析： 計算値：Ｃ＋　５６．４７；Ｈ，５，２１，Ｎ、９．８８；実測値：Ｃ＋　５６ ．５０．Ｈ，５，３６，Ｎ、９．９３゜実施例１１．Ｒ＝水素、Ｒ３＝水素、Ｒ ４およびＲ５が一緒に＝二重結合；ｍり　２７８℃。

０１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３°３′）分析０ 計算値：Ｃ，５８，０１，Ｈ，４，６１，Ｎ、１０．６８；実測値：Ｃ，５８， ０３；Ｈ，４，５６；Ｎ、１０．　５５゜実施例１２．Ｒ＝水素、Ｒ３＝クロロ 、Ｒ４およびＲ５が一緒に＝二重結合；ｍｐ　２９３〜２９５℃。

Ｃ１９Ｈ１７ＣＩＦ３Ｎ３０３・０．５Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５２，２４ ，Ｈ，４，１５；Ｎ、９．６２；実測値：Ｃ，５２，２０，Ｈ，３，９５；Ｎ、 ９．６０゜実施例１３．Ｒ＝水素、Ｒ３＝メトキシ、Ｒ４およびＲ５が一緒に一 二重結合；ｍｐ　２４８〜２５０℃。

ＣＨＦＮｏ　・０．３Ｈ２０の分析： 計算値：Ｃ，５５，９４，Ｈ，４，８５，Ｎ、９．７９：実測値：Ｃ，５５，９ ７，Ｈ，４，７３，Ｎ、９．７０゜実施例１４〜２６ 実施例１で記載され且つスキーム■で概説されたのと同様の順序を用いて、以実 施例１４．Ｒ＝水素、Ｒ＝エトキシカルボニル、Ｒ３＝水素、Ｒ６＝水素；ｍｐ 　２５５〜２５６℃。

Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３０５・０．６Ｈ２０の分析：計算値：Ｃ，５５，４８；Ｈ ，４，９１；Ｎ、ｓ、８２；実測値：Ｃ，５５，５２，Ｈ，４，８４，Ｎ、８． ６９゜１　２　、３ 実施例１５．Ｒ＝水素、Ｒ＝カルボキン、Ｒ＝水素、Ｒ６＝水素；ｍｐ　２８１ 〜２８３℃。

０２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３°５′）分析２ 計算値：Ｃ，５４，９２，Ｈ，４，１４；Ｎ、１３．０３；実測値：（，５４， ８０，Ｈ，４，０１；Ｎ、１２．８８゜実施例１６．Ｒ＝水素、Ｒ＝水素、Ｒ３ ＝水素、Ｒ６＝イソプロピル；ｍｐ　２５６℃。

０２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３°３′）分析０ 計算値：（，６０，６８；Ｈ，５，５５；Ｎ、９．６４；実測値：Ｃ，６０，５ １、Ｈ，５，４１、Ｎ、９．　３５゜実施例１７．Ｒ＝水素、Ｒ＝水素、Ｒ３＝ 水素、Ｒ６＝フーニル；ｍｐ　３１７〜３１９℃。

Ｃ２ｓ　Ｈ２２Ｆ　ａ　Ｎ　ａ　Ｏａ　”　ｏ、３　Ｈ２０）分析：計算値：Ｃ ，６３，２３；Ｈ，４，７９；Ｎ、ｓ、８４；実測値：（、６３，０９，Ｈ，４ ，６１，Ｎ、８．　５２゜実施例１８．　Ｒ１＝メチルスルホニル、Ｒ２＝水素 、Ｒ３＝水素、Ｒ６＝フェニル；ｍｐ　２５５〜２５６℃。

Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ３０６Ｓの分析： 計算値：Ｃ，５５，４１，Ｈ，４，２９，Ｎ、７．４６；実測値：Ｃ，５５，０ ８，Ｈ，４，４１，Ｎ、７．　２７゜０２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３０６′）分析２ 計算値：Ｃ，５９，６７；Ｈ，４，４５，Ｎ、７．７３゜実測値：Ｃ，５９，５ ７；Ｈ，４，５７；Ｎ、？、６１゜ｍｐ　２４４〜２４６℃。

ＣＨＦＮｏ　・０．２５Ｈ２０の分析＝計算値：Ｃ，６１，９６，Ｈ，４，９０ ；Ｎ、ｓ、３４゜実測値：Ｃ，６１，８６，Ｈ，５，０４，Ｎ、８．　２７゜ル 。

ＣＨＯＮ　Ｆ　−Ｌ　０Ｈ２０ノ分析：計算値：Ｃ，５５，５３，Ｈ，５，２６ ，Ｎ、８．４４゜実測値：Ｃ，５５，３１，Ｈ，５，０９，Ｎ、８．２９゜Ｃ２ ３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４０３の分析゛ 計算値：Ｃ，５９，９９，Ｈ，５，０３，Ｎ、１２．１６゜実測値　Ｃ，５９， ５７，Ｈ，５，１２，Ｎ、１１　８６゜エニル；ｍｐ　２２８〜２３１℃。

Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３０５の分析゛ 計算値・Ｃ，６１，４７，Ｈ，４，３８，Ｎ、７．９６；実測値：Ｃ，６１，３ ６，Ｈ，４，７４，Ｎ、７．７５゜ｍｌ）　３４４℃。

ＣＨＦＮＯ・０．３Ｈ２０の分析： 計算値：Ｃ，６１，１７，Ｈ，４，６８，Ｎ、８．５６；フェニル；ｍｐ　１４ ９〜１５０℃。

Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｆ３０６Ｐの分析・ 計算値：Ｃ，５６，０５；Ｈ，４，８７，Ｎ、７．２６；実測値：Ｃ，５５，８ ９，Ｈ，４，７２，Ｎ、７．　１１゜実施例２６．Ｒ＝水素、Ｒ＝水素、Ｒ３＝ ジメトキシホスホリル、Ｒ６＝フェニル；ｍｐ　２４８〜２５０℃。

Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｆ３０６Ｐの分析： 計算値：Ｃ，５６，０５；Ｈ，４，８７，Ｎ、７．２６；実測値：Ｃ，５５，７ １；Ｈ，４，６１、Ｎ、７．　０５゜■ ＩＩ スキームＩ ■ スキームＩＩ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，Ｌ Ｋ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ （７２）発明者　ウォラニン、ドナルド・ジョンアメリカ合衆国コネチカット州 ０６４７７、オレンジ、ロングメドウ・ロード　３２０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ（以下に記載された式） ［式中、Ｒ０は（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒ１は、シアノ、カルバモイル、 ホルミル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メタンスルホニルオキシ、メ タンスルホニル、（ＲｅＯ）２Ｐ（Ｏ）、ＣＯＯＲｆおよびＲｇＯＣＯＯから成 る群より選択され；そしてＲ２およびＲ３は水素であり；または Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、ＸＣＯＯＲｈおよびＸＣＯＮＲｉＲｊから成 る群より選択され；そしてＲ３は、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ） アルコキシ、（ＲｋＯ）２ｐ（Ｏ）、ＣＯＯＲｍおよびＣＯＮＲｎＲｐから成る 群より選択され； Ｒ４は水素であり；そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）ア ルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは式Ｂ．Ｙ−（式中、Ｂは、アリール またはヘテロアリールであり且つアリール置換基またはヘテロアリール置換基を 有していてよいし、そして更に、ＢまたはＢ上のアリール置換基若しくはヘテロ アリール置換基は、独立して、アミノ、ハロゲノ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキ ル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、 （１〜４Ｃ）アルコキシ、低級アシルオキシ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ ＲｃＲｄから成る群より選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有していて よい）を有する基から成る群より選択され；またはＲ４およびＲ５は一緒に二重 結合を形成し、そしてＲ６は前記に定義の通りであり；そしてここにおいて、 Ｒｂ〜Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ〜ＲｊおよびＲｍ〜Ｒｐは、独立して、水素または（１ 〜４Ｃ）アルキルであり； ＲｅおよびＲｋは、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され；Ｒａお よびＲｇは、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｘは、直接結合であるか またはメチレンであり；そしてＹは、直接待合、メチレン、エチレンまたはトラ ンス−ビニレンである］を有する化合物；または 酸性または塩基性である式Ｉを有する化合物のためのその薬学的に許容しうる塩 。
2. ２．Ｒ１は、シアノ、カルバモイル、ホルミル、メタンスルホニルオキシ、メタ ンスルホコル、（ＲｅＯ）２Ｐ（Ｏ）、ＣＯＯＲｆおよびＲｇＯＣＯＯから成る 群より選択され；そしてＲ２およびＲ３は水素であり；またはＲ１は水素であり ；Ｒ２は、水素、ＸＣＯＯＲｈおよびＸＣＯＮＲｉＲｊから成る群より選択され ；そしてＲ３は、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（Ｒ ｋＯ）２ｐ（Ｏ）、ＣＯＯＲｍおよびＣＯＮＲｎＲｐから成る群より選択される 請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ０は、エチルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルは、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルで あり；（１〜６Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロ ピル、ヘキシルまたは４−メチルペンチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキル は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；アリールは 、フェニル、インデニルまたはナフチルであり；ヘテロアリールは、フリル、イ ミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、 ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリルまたはキノリニル（また はそのＮ−オキシド）であり；低級アシルオキシはアセトキシであり；（１〜４ Ｃ）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシまたはｔ− ブトキシであり；そしてハロゲノは、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；Ｒ １は、水素、カルボキシ、ホルミルまたはメチルスルホニルであり；Ｒ２は、水 素、カルボキシメチルまたはメトキシであり；Ｒ３は、水素、ジメトキシホスホ リルまたはクロロであり；そしてＲ６は、水素、フェニルまたはイソプロピルで ある請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ０はイソプロピルであり；Ｒ１は水素またはカルボキシであり、Ｒ３は水 素またはジメトキシホスホリルであり；そしてＲ６は水素またはフェニルである 請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ０はイソプロピルであり、Ｒ１はカルボキシであり、Ｒ４およびＲ５は水 素であるかまたは一緒に二重結合を形成し、そしてＲ６は水素またはフェニルで あり、ここにおいて、該フェニルは、１個または２個のハロゲノ、トリフルオロ メチル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシカルボニルま たはカルボキシ置換基を有していてよい請求項１〜４のいずれか１項に記載の化 合物。
6. ６．Ｒ０はイソプロピルであり、Ｒ１は水素であり、そしてＲ６はフェニルであ り、ここにおいて、該フェニルは、１個または２個のハロゲノ、トリフルオロメ チル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシカルボニルまた はカルボキシ置換基を有していてよい請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合 物。
7. ７．（ａ）式Ｉを有する酸性化合物については、アルカリ金属塩、アルカリ土類 金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、または適当な有機塩基から製造され る塩；および （ｂ）式Ｉを有する塩基性化合物については、薬学的に許容しうる陰イオンを与 える酸によって製造された酸付加塩 から選択される請求項１に記載の塩。
8. ８．請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的 に許容しうる塩の製造法であって、（Ａ）式ＩＩを有する対応するアルコールの 酸化；（Ｂ）アリール基またはヘテロアリール基上にヒドロキシ置換基を有する 式Ｉの化合物については、アリール基またはヘテロアリール基上に（１〜４Ｃ） アルコキシ置換基または低級アルコキシ置換基を有する式Ｉの対応する化合物の アルキルエーテルまたはアシルオキシエステルの開裂；（Ｃ）式ＣＯＯＲｂ、Ｃ ＯＯＲｆ、ＣＯＯＲｈまたはＣＯＯＲｍ（式中、Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｈまたはＲｍは 水素である）を有する基（カルボキシ基）を有する式Ｉの化合物については、好 都合に除去される酸保護基によって製造された対応するエステルのエステル基の 分解； （Ｄ）Ｒ４およびＲ５が一緒に二重結合を形成している式Ｉを有する化合物につ いては、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である式Ｉを有する対応する化合物の脱 水素； （Ｅ）アミノＮ−Ｈ残基を有する式Ｉの化合物については、慣用的な窒素保護基 を有する対応する化合物からの窒素保護基の除去；（Ｆ）ヘテロアリールＮ−オ キシド基を有する式Ｉの化合物については、ヘテロアリール基を有する式Ｉの対 応する化合物の酸化；（Ｇ）第一アミノ基を有する式Ｉの化合物については、ニ トロ基を有する対応する化合物の還元；および 次に、上記手順のいずれについても、式Ｉを有する酸性または塩基性化合物の薬 学的に許容しうる塩が必要とされる場合、式Ｉを有するこのような化合物の酸性 若しくは塩基性形と、生理学的に許容しうる対イオンを与える塩基若しくは酸と を反応させることによりまたは任意の他の慣用法、によることを特徴とし；そし てここにおいて、 化学式ＩおよびＩＩは以下に記載されており；そしてＲ０〜Ｒ６、Ｒａ〜Ｒｋお よびＲｍ〜Ｒｐはそれぞれ、更に特定して記載されている場合を除き、請求項１ 〜７のいずれか１項に定義の意味を有することを特徴とする上記方法。
9. ９．Ｒ０〜Ｒ６、Ｒａ〜ＲｋおよびＲｍ〜Ｒｐが、請求項１の場合と同様に定義 される式ＩＩ（以下に記載された）を有する化合物またはその塩。
10. １０．請求項１に定義の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に 許容しうる希釈剤または担体を含む薬剤組成物。 式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 発明の詳細な説明