JPH10513173A

JPH10513173A - ヒト白血球エラスターゼの阻害剤として有用なプロリン誘導体

Info

Publication number: JPH10513173A
Application number: JP8523340A
Authority: JP
Inventors: バーンステイン，ピーター・ロバート; ヴェアレ，クリス・アラン; デイヴィーズ，エルウィン・ピーター
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1995-02-03
Filing date: 1996-01-30
Publication date: 1998-12-15
Also published as: AU704704B2; TR199700732T1; HUP9801991A2; EP0808327A1; CZ246697A3; NO973539L; RU2159249C2; PL321680A1; KR19980701869A; ZA96851B; AR003922A1; CA2209675A1; FI973211A0; US6054593A; AU4494396A; NO973539D0; US5808097A; NZ300256A; SK105497A3; BR9607095A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られているヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤である、式(Ｉ)で表される特定形の新規 1-置換-N-[2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドに関するものであり、この化合物は、そのような阻害が望まれるいかなる場合にも有用で、例えば薬理、診断及びその関連研究における、さらにはＨＬＥが関わっている哺乳動物の疾患を治療する際の研究手段として有用である。本発明には、このような化合物を含む薬剤組成物、その化合物の製法、及びその化合物を合成する際に有用な中間体も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】ヒト白血球エラスターゼの阻害剤として有用なプロリン誘導体本発明は新規プロリン誘導体に関するものであり、さらに詳述するならば、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られているヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤である、特定の新規 1-置換-N-[2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド誘導体に関するものである。これら誘導体は、例えば薬理、診断及びその関連研究において、さらにはＨＬＥが関わっている哺乳動物の疾患を治療する際に、研究手段として有用である。例えばＨＬＥは、急性呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、肺気腫、及びその他の炎症性疾患（急性及び慢性の気管支炎、及び嚢胞性繊維症のように、気道分泌の増大及び異常をその特徴とする気道の炎症性疾患を含む）の病因を考える際、その原因と見なされてきた。またＨＬＥは、好中球がその一因をなしている、または関連している特定の血管疾患、及び関連症状（及びそれらの療法）において、例えば急性非リンパ球性白血病に伴う出血においてその原因とされている。と同時にＨＬＥは潅流障害（reperfusion injury ）にも関連があるとされており、この例としては、アンギナ及び梗塞のような冠状動脈疾患、一過性の虚血発作及び卒中のような大脳血管虚血、間欠性跛行及び臨界四肢虚血（critical limb ischaemia）のような末梢閉塞性血管疾患、静脈高血圧、拡張蛇行静脈及び静脈潰瘍のような静脈不全、さらに血管の再建外科、血栓崩壊及び血管形成関連の場合のように悪化した潅流状態（impaired reperfu sion state）、これらに伴う心筋虚血とその関連症状が挙げられる。本発明はまた、これら病状の一つ以上を治療する方法に関するものであり、さらにこれら病状の一つ以上に対して用いる薬剤を製造する際、特定の本新規誘導体を一つ以上を用いることに関するものである。さらに本発明は、特定の本新規誘導体を一つ以上活性成分として含む医薬組成物に関するものであり、と同時に、その特定の新規誘導体の製法、その製法に有用な新規中間体、及びその中間体の製法に関するものである。ＨＬＥの役割が明らかになったことで、近年、多くの研究努力がＨＬＥ阻害剤の開発に向けられてきた。米国特許第 4,910,190 号には、ＨＬＥ阻害剤で、構造関連のある一連のペプチドイルトリフルオロメタン誘導体が報告されている。今回我々は、（後に示す）式Ｉで表され、予想外に有効なＨＬＥ阻害剤である、新規の 1-置換-N-[2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2- カルボキサミド誘導体の特定形（particular forms）を発見した。本発明の１側面によれば、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン- 2-カルボキサミド（またはその溶媒和物）及び(S)-1-[(S)-2-（メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(R)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（またはその溶媒和物）のジアステレオ異性体混合物（diastereomeric mixture）の形で存在し、かつ実質的または本質的に純粋なジアステレオ異性体 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたはその溶媒和物の形で存在する、化合物 (S)-1-[(S)-2 -(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたはその溶媒和物が提供される。式Ｉの化合物には三つのキラル中心（式Ｉでは * 及び # によって標識されている）があり、そのため、八個の異なる幾何異性体として、またはこれら異性体の二個以上から成るジアステレオ異性体混合物として存在し得ることが理解されるであろう。例えば化合物 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドは、* で標識された二個のキラル中心が S 配置で、# で標識された三番目のキラル中心が RS 配置の式Ｉで表される化合物である。そのためこの化合物は、* 及び # で標識されたキラル中心がすべて S 配置のジアステレオ異性体、すなわち (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル] -N-[(S)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（以降、式Ｉの“SSSジアステレオ異性体”と呼び、式Ｉａに示すように、平らな紙面から突き出した結合を太線の結合として標記することもある）、及び * で標識されたキラル中心が S 配置で、# で標識されたキラル中心が R 配置であるジアステレオ異性体、すなわち (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(R)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル] ピロリジン-2-カルボキサミド（以降、式Ｉの“SSRジアステレオ異性体”と呼ぶ）を含むジアステレオ異性体混合物、またはその溶媒和物である。このようなジアステレオ異性体混合物には、例えば SSS 及び SSR ジアステレオ異性体がほぼ同量含まれる、すなわち SSS：SSR の比が約１：１の混合物がある。例えば SSS 及び SSR ジアステレオ異性体を 53：47 及び 47：53（SSS：SSR）の比で含むジアステレオ異性体混合物が得られたこともある。式Ｉの化合物で特に好ましいのは、SSS ジアステレオ異性体が多く含まれる、すなわち SSS：SSR の比が約１：１よりも遥かに大きいジアステレオ異性体混合物である。化合物は、実質的及び本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体、すなわち他の異性体を 5％未満（さらに詳しく言えば 3％未満、さらに好ましくは 2％未満）しか含まない SSS ジアステレオ異性体が特に好ましい。式Ｉの SSS ジアステレオ異性体は、式Ｉの他の異性体一個以上とのジアステレオ異性体混合物であることも可能で、例えば (S)-1-[2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（式Ｉの SSS 体及び RSS 体のジアステレオ異性体混合物）、または 1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（式Ｉの SSS 体及び SRS 体のジアステレオ異性体混合物）が得られることもある。そのため、これら特定のジアステレオ異性体混合物、及び SSS ジアステレオ異性体を約 50％以上含み、さらに一個以上の他の可能なジアステレオ異性体（式Ｉにおいて * 及び # によって標識されているキラル中心の配置が異なる）を含むジアステレオ異性体混合物も本発明のもう一つの側面である。 SSS 及び SSR ジアステレオ異性体の混合物は、含まれている SSS 及び SSR ジアステレオ異性体の比によって、泡状の非晶体あるいは結晶体として存在している。ジアステレオ異性体混合物は、規定認可のため、純度及び均一性が必要とされる化合物の製造または配合の際に好都合なように、結晶体として単離できるものが好ましい。他の可能なジアステレオ異性体を一切含まず、唯一のジアステレオ異性体である化合物を得ることは、特にその化合物が三つのキラル中心を持つ場合、非常に困難であることは理解されるであろう。そのため本発明には、他の可能なジアステレオ異性体（式Ｉにおいて * 及び # によって標識されているキラル中心の配置が異なる）を含む、式Ｉの SSS ジアステレオ異性体またはその溶媒和物の結晶体が含まれる。SSS 及び SSR ジアステレオ異性体またはその水和物の結晶性混合物は、実質的または本質的に、SSS 及び SSR ジアステレオ異性体を 65：35（SSS：SSR）以上の比で含む、すなわち SSR ジアステレオ異性体が 35％以下の混合物として得られることが判った。したがって本発明には、S SS ジアステレオ異性体を 65％以上含む、式Ｉの化合物またはその水和物の結晶体が含まれる。例えばその結晶性ジアステレオ異性体混合物は、SSS：SSR の比が 80：20 以上、例えば 95：5 以上が好ましく、さらに 98.5：1.5 以上が特に好ましい。本発明の化合物で特に好ましいのは、実質的または本質的に純粋な、すなわち他のジアステレオ異性体を 5％未満しか含まない、例えば SSRジアステレオ異性体を 5％未満、好ましくは 3％未満、さらに好ましくは 2％未満しか含まない結晶性の SSSジアステレオ異性体である。 SSS 及び SSR 体の泡状または結晶性のジアステレオ異性体混合物、あるいは実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体は、実質的または本質的に溶媒のない形（以降“ケトン”体と呼び、式Ｉａには純粋な SSS ジアステレオ異性体を例示した）で、あるいは溶媒和体、例えば水和体として、あるいはケトン体と溶媒和（水和）体との混合物として存在している。例えば水和体は、トリフルオロケトン官能基の gem-ジオールとして、すなわち実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体の式Ｉｂ（後述）の化合物として、式Ｉｃ（後述）の化合物として、結晶格子の一部に水分子が結合した形で、またはこのような形の混合物として存在していることもある。例えば式ＩｂまたはＩｃの化合物は、さらに水和されていてもよい。ジアステレオ異性体混合物の、あるいは実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体の水和度が、ケトン体に対する水和体の比率として表し得ることは理解されるであろう。泡状で非晶質な SSS 及び SSR 体のジアステレオ異性体混合物を例にとると、そのケトン体に対する水和体の比が、例えば約 30：70 （すなわち、ケトン体が多い）から約 95：5 以上（すなわち、実質的または本質的に水和体）と様々な比の混合物として単離されており、これには約 50：50 、約 60：40 と言うような比も含まれる。例えば結晶体は、SSS：SSR の比が約 95：5 、かつ水和体とケトン体の比が約 80：20 の化合物として、さらに SSS： SSR の比が約 65：35 以上(98.5：1.5 のように)、かつ実質的または本質的に水和体として得られた。水を約 4.1％(w/w)及び7.8％(w/w)含む、実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体の結晶性水和体も得られている。このような特定の化合物も本発明の別な側面である。さらにジアステレオ異性体混合物または SSS ジアステレオ異性体のケタールまたはヘミケタール（またはそれらの混合物）、あるいはその溶媒和体は、そのいずれも本発明に含まれることが理解されるであろう。さらにここで言及するならば、これら化合物は、例えば加水分解または酵素分解（この際の残渣は医薬として使用可能である）によって、生体内では gem-ジオールに転化する。本発明には、SSSジアステレオ異性体またはその溶媒和物の互変異性体、またはプロドラッグも含まれる。式Ｉｂの化合物は、式Ｉａの化合物の gem-ジオール体と呼ぶことも可能であるし、またはその化学名 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル) プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドで呼ぶことも可能であることが理解されるであろう。また式Ｉａの化合物の別名が N-[(1S)-1-((2S)-2-[N-((1S)-2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)プロピル)カルバモイル]ピロリジン-1-イルカルボニル)-2-メチルプロピル]カルバミド酸メチルで、式Ｉｂの化合物の別名が N-[((S)-1-((2S)-2-[N-((S)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-1-イソプロピルプロピル)-カルバモイルピロリジン-1-イルカルボニル)-2-メチルプロピル]カルバミド酸メチルであることも理解されるであろう。 SSRジアステレオ異性体を含む結晶性 SSS ジアステレオ異性体の融点は、SSR ジアステレオ異性体がどの位含まれているかによって、さらに溶媒和（水和）度によって決まる。融点は、技術的によく知られた通常の方法、例えば示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定することができる。結晶性の SSS ジアステレオ異性体は、水和体であることが好ましい。例えば SSS ジアステレオ異性体の水和体は、非吸湿性という好都合な特性を有していることが判っており、例えばこの後出てくるＡ体及びＢ体がこれである。このように、SSS ジアステレオ異性体は、SSR ジアステレオ異性体を 5％未満（好ましくは 3％未満、特に 2％未満）しか含まない、実質的及び本質的には水和体の結晶体である。このような結晶性の水和体、例えばＡ体及びＢ体は、水性緩衝液中で優れた生体内効率と優れた溶解性とを合わせ持つことが判っており、これらは共に好都合な特性である。式Ｉの SSS ジアステレオ異性体が実質的または本質的に純粋で、かつ水和体である場合、その特に好ましい結晶体のＸ線粉末回折図形には、約 2θ=10.8 及び 11.4°に二つの大きな特有のピークがある。この化合物（ここではＡ体と呼ぶ）には約 4.1％の水が含まれている。またこのＸ線粉末回折図形には、約 2θ =15.4、16.8、18.2、18.6、20.6、21.6、21.9、22.8 及び 25.0°にあまり大きくない特有のピークもある。この化合物の代表的サンプルのＸ線粉末回折スペクトル（ＸＤＳ）を後記の図 1 及び 2 に示す。図 2 には、あまり大きくないピークが拡大した目盛で示されている。さらに物理的データから、この結晶体が実質的または本質的に式Ｉｂのジオール体であることが示唆される。式Ｉの SSS ジアステレオ異性体が実質的または本質的に純粋で、かつ水和体である場合、その特に好ましい結晶体のＸ線粉末回折図形には、約 2θ=7.2°に一つの大きな特有のピークがある。この化合物（ここではＢ体と呼ぶ）には約 7 .8％ w/w（例えば 7.3-8.3％ w/w）の水が含まれている。またこのＸ線粉末回折図形には、約 2θ=7.4、9.0、10.8、11.3、14.5、15.9、17.8、18.1、19.7 及び 22.5°にあまり大きくない特有のピークもある。この化合物の代表的サンプルのＸＤＳを後記の図 3 に示す。さらに物理的データから、この結晶体が実質的または本質的に式Ｉｂのジオールの一水和体であることが示唆される。 SSS ジアステレオ異性体が実質的または本質的に純粋で、かつ実質的または本質的に溶媒がついていない（すなわち、ケトン体）場合、そのＸ線粉末回折図形には、約 2θ=12.1°に一つの大きな特有のピークがある。またこの像には、約 2 θ=6.0、16.8 及び 17.7°にあまり大きくない特有のピークもある。この“ケトン”体の代表的サンプルのＸＤＳを後記の図 4 に示す。Ｘ線粉末回折スペクトルは、例えばシンタッグ(Scintag)ＸＤＳ-2000 Ｘ線回折計を、ＥＣ＆Ｇ固相光子検知器、及びミクロバックス(Microvax)コンピュータによって作動するＧＬＰシリーズ（ゲルマニウム）と共に用い、さらにアメリカ、カルフォルニア州、サニーデールのシンタッグ社製の回折管理システムソフトウェアを用いて測定した。Ｘ線管は、45 kＶ及び 40 mＡで波長が 1.5406ÅのＣ u Ｋ-アルファを用いた。入射ビームの通路に対し、受ける側のスリット(receiv ing slits)は 2 及び 4 mmでセットし、発散スリット(diverging slits)は0.5 及び 0.2 mmでセットした。このスペクトルは、チョッパーインクレメントを 0. 02 として連続走査モードで得た。各サンプルを 1°2θ/分で照射して（作動時間は 38 分）、2-40°2θに集中させると、この範囲の強度に対して僅かな間隔が生ずる。回折分析のため、サンプルを直径 25 mm、深さ 2 mmの円形アルミニウム合金のサンプルパンに充填した。パンの容量よりも過剰な量の粉末サンプルをパンの中に入れ、続いてガラスの顕微鏡スライドを使い、パンの縁に沿って平らに均した。外部標準としてシリコンＮＢＳ 640ｂ型を用いた。別法として、0.02°2θインクレメントに対して 4 秒照射し、2°から40°2θ の範囲にわたってθ-θモードで回折グラム(Diffractogram)を記録しながら、シーメンズ(Siemens)Ｄ5000 Ｘ線回折計を用いた。Ａ体の代表的サンプルについて、赤外スペクトルを取った。赤外スペクトルは、サンプルを分析用のサルトウィンドウにアセトニトリルで流し込み、直接透過させることによる、技術的によく知られた溶媒流延法で取った。赤外スペクトルは、4000 から 400 cm^-1の間の波数で測定した。その赤外スペクトルを図 5 に示した。図 5 のスペクトルには、約 2968、1762、1721、1690、1632、1525、14 47、1207 及び 1154 cm^-1に顕著なピークがある。またＡ体の代表的サンプルの赤外スペクトルは、ニコレット(Nico1et)20ＳＸＣＦＴＩＲ分光光度計を用いても取った。このスペクトルは、臭化カリウム中に 2％で分散させたサンプルを用いて取った。この赤外スペクトルをこの後の図 6 に示した。図 6 のスペクトルには、約 3402、3321、3252、3060、2967、2878 、1699、1674、1629、1535、1532、1446、1271、1258、1249、1175、1152、1118 、1089、1029、1013、1004、635、593 及び 567cm^-1に顕著なピークがある。同様な条件を用い、Ｂ体の代表的サンプルの赤外スペクトルも取った。この赤外スペクトルをこの後の図 7 に示した。図 7 のスペクトルには、約 3428、3304、2 971、2875、1708、1682、1637、1556、1518、1470、1449、1428、1316、1310、1 277、1265、1236、1196、1175、1144、1120、1081、1036、1005、928、818、790 及び 727cm^-1に顕著なピークがある。同様な条件を用い、実質上“ケトン”体の SSS ジアステレオ異性体の代表的サンプルの赤外スペクトルも取った。この赤外スペクトルを図 8 に示した。図 8 のスペクトルには、約 3415、3300、296 7、2876、1764、1723、1711、1695、1686、1634、1527、1445、1356、1286、123 4、1213、1139、1105、1061、1020、774、732及び 671cm^-1に顕著なピークがある。Ｘ線粉末回折図形の 2θ値、及び赤外スペクトルにおける波長は、機器によって若干変わってくることもあり、引用した値が絶対値とは言えないことが理解されるであろう。例えば、シンタッグＸＤＳ-2000 Ｘ線回折計を用いてＡ体の代表的サンプルを測定すると、約 2θ=10.8 及び 11.4°に二つの主要な特有ピークが見られたが、シーメンズＤ5000 Ｘ線回折計を用いて測定すると、それぞれ約 2θ=10.6 及び 11.2°にピークが現れた（あまり強くないピークも、全体的に低めの 2θ値に現れる）。式ＩｂまたはＩｃで表される化合物（またはその水和物）のヒドロキシル基の水素原子は酸性であるため、このような化合物は通常の方法により、例えば生理学的に使用可能な結晶性の陽イオンを与えるような塩基と医薬として使用可能な結晶性の塩を形成することが可能であり、このような塩の例としては、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリウムのような）、アルカリ土類金属または有機アミンの塩が挙げられる。そのため本発明には、式Ｉｂ及びＩｃの化合物またはその水和物の医薬として使用可能な結晶性の塩が含まれる。上で述べてきた様々な式Ｉの化合物、またはその溶媒和物（水和物）は、例えば以下に示す方法によって得ることが可能であり、これも本発明のまた別な側面である。 SSS 及び SSR ジアステレオ異性体の非結晶性（非晶質）ジアステレオ異性体混合物は、式IIの化合物を適当な酸化剤で酸化することにより得ることが可能である。酸化剤は、ヒドロキシ基をケトン基に変える、技術的に既知の酸化剤が適当である。適当な酸化剤及び条件には、例えば、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及び三級アミンを用いるもの；無水酢酸及びジメチルスルホキシドを用いるもの；ジクロロメタン中で酸化クロム(VI)ピリジン錯体を用いるもの；ジクロロメタン中で 1,1,1-トリアセトキシ-2,1-ベンゾキシドール-3(3H)-オンのような原子価の高いヨウ素をトリフルオロ酢酸と用いるもの；ジクロロ酢酸の存在下で過剰のジメチルスルホキシドと水溶性のカルボジイミドを用いるもの；またはアルカリ性の過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウム水溶液のような、アルカリ性の過マンガン酸アルカリ金属塩水溶液を用いるものが含まれる。とりわけ適当な酸化剤は、最後に名前の上がった二つで、特にアルカリ性の過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウム水溶液、例えば水酸化ナトリウムと過マンガン酸カリウムまたはナトリウムの混合物が最適である。式IIの化合物は、例えば従来の方法を用い、スキーム 1 及び 2 に示されたようにして、または実施例に示したようにして得ることができる。スキーム 1 のステップ(a)から(d)は、米国特許第 5,194,588 号または欧州特許第 189305 号に記載されたようにして行うことができる。ステップ(e)は、一級アミンからカルバミド酸塩を形成させるための従来法を用いて、例えば適当な溶媒または稀釈剤、例えば塩素化された炭化水素（ジクロロメタンまたはクロロホルムのような）またはエーテル系溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサンのような）中、例えば 0℃から 30℃のように -10℃から 50℃の温度範囲で、トリエチルアミンまたは N-メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下、クロロギ酸メチルのようなハロゲン化ギ酸メチルを用いて行う。スキーム 2 の反応ステップには、保護（ステップ(10)）、脱保護または選択的脱保護（ステップ(1)、(3)、(6)、(8)、 (9)及び(12)）、カップリング（ステップ(4)、(5)、(13)及び(14)）及びカーバメート形成（ステップ(2)、(7)及び(11)）の技術的によく知られた通常のステップが含まれる。出発原料として L-または DL-バリンまたはプロリン（またはそれらの保護された誘導体）を適当に選択し、さらに対応するカップリングステップで(2R,3S)- 3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールを用い、同様な方法で行えば、SSS 及び RSS ジアステレオ異性体混合物、さらに SSS 及び SRS ジアステレオ異性体混合物が得られることが判るであろう。実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体は、例えば上記酸化剤の一つのような適当な酸化剤を用い、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ )-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドキシエチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド(式IIa)を酸化することによって得ることができる。出発原料のアルコールは、スキーム 2 に示すようにして得ることができる。 SSR ジアステレオ異性体を 35％以下含む SSS ジアステレオ異性体の結晶体は、SSS 及び SSR ジアステレオ異性体をほぼ等量（すなわち、比が約１：１、代表的なものとしては 53：47 または 47：53）含む非結晶性（非晶質）の SSS 及び SSR ジアステレオ異性体混合物を、t-ブチルメチルエーテルとヘキサンとの混合物のような適当な非極性溶媒から再結晶することにより得ることができる。この t-ブチルメチルエーテル/ヘキサン混合溶媒は、少量の水を含むのが好ましく、さらに任意に少量の塩酸、例えば 0-0.2モル当量の 36％ w/w 塩酸、及び 1 -2.1モル当量の水を含んでいてもよい。SSS：SSR の比が 47：53 の非結晶性ジアステレオ異性体混合物を用いる場合には、結晶化溶媒に塩酸水溶液を加えるとよいことが判っている。結晶化を誘発するため、結晶性の SSS ジアステレオ異性体の種結晶を入れるのが望ましい。結晶性の生成物は、通常水和体とケトン体との混合物として単離され、その代表的なものとしては、比が約 80：20（水和体：ケトン）以上の混合物がある。水和体、またはケトン体と水和体との混合物は、真空オーブン中で（例えば約 50℃で）乾燥させることにより、実質的または本質的な“ケトン”体への転化が可能である。しかしながらケトン体は吸湿性である。実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体の結晶体は、SSR ジアステレオ異性体を含む SSS ジアステレオ異性体の結晶体を再結晶することにより、または再結晶を繰り返すことにより得ることができる。使用可能な溶媒または溶媒混合物には、例えば酢酸ブチル、酢酸ブチル/ヘキサン、アセトン/水、アセトン/ヘキサン、アセトン/石油留分 b.p．100-120℃、1,2-ジメトキシエタン/ ヘキサン、1,2-ジメトキシエタン/水/ヘキサン、酢酸エチル/水/ヘキサン、酢酸エチル/ヘキサン、水、ジブチルエーテル/ヘキサン、ジクロロンメタン/ヘキサン、1,2-ジメトキシエタン/水、メタノール/トルエン、t-ブチルメチルエーテル /ヘキサン、イソプロパノール/ヘキサン、及びテトラヒドロフラン/ヘキサンが含まれる。Ａ体を得るには、上記溶媒または溶媒混合物の初めの十種が好ましい。Ａ体を得るのには、湿気を含んだ酢酸エチル/ヘキサンが特に有効である。Ｂ体は、酢酸エチル/水/ヘキサンを用いても得ることが可能であるが、Ｂ体を得るのに特に有効な溶媒または溶媒混合物は、1,2-ジメトキシエタン/水、及び水/メタノールである。ここに引用したヘキサンには、ヘキサンの異性体（イソヘキサンのような）またはそれらの混合物も含まれる。実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体の結晶体は、オイルのような非結晶体として単離された（例えば、式IIａの化合物を酸化することにより）実質的または本質的に純粋な SSS ジアステレオ異性体を、前述の溶媒と同様な溶媒または溶媒混合物、特に酢酸エチル、水及びヘキサンの混合物を用いて結晶化させることによっても得ることができる。さらにＡ体は、例えば実施例 9 において例示したように、再結晶によってＢ体から得ることもできる。その上結晶性の“ケトン”体（吸湿性の）は、例えば実施例 10 において例示したように、Ａ体から得ることが可能である。ケタールまたはヘミケタールをケトンから製造する方法は、技術的によく知られている。 3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールは、米国特許第 4,91 9,190 号に記載されたようにして、または実施例に例示したようにして得ることができる。本発明のもう一つの側面である、(2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールの特に優れた製法には、 (1) (2RS,3SR)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールまたはその塩を、適当な塩基の存在下でトリホスゲン、または炭酸ジメチルと反応させて (4RS,5SR)-4-イソプロピル-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オンを得ること；次に (2) (4RS,5SR)-4-イソプロピル-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オンまたはそのアルカリ金属塩を、クロロギ酸(-)-メンチルと反応させて (4RS,5SR)-4 -イソプロピル-3-[(1R,3R,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オンを得、さらに (4S,5R)-4-イソプロピル-3-[(1R,3R ,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2- オン異性体を分離すること；続いて (3) (4S,5R)-4-イソプロピル-3-[(1R,3R,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5 -トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オン異性体を、塩基性条件下で加水分解して (2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールを得ることが含まれる（スキーム３に図示したように）。ステップ(1)で適当な塩基とは、水酸化アルカリ金属水溶液、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムである。通常、反応は不活性な溶媒または稀釈剤、例えばトルエンのような炭化水素中で行われる。発熱反応のため、外側を冷却して温度を約 0℃から 50℃、例えばほぼ周囲温度に維持しながら反応を行う。ステップ(2)の反応は、適当な溶媒または稀釈剤、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中で行う。オキサゾリジンは、例えばクロロギ酸(-)-メンチルを加える前に、約 -78℃でブチルリチウムを用いることによって、アルカリ金属塩へ転化するのがよい。後処理後、異性体混合物から望みの (4S,5R)異性体を結晶化させ、それを濾取する。ステップ(3)の適当な条件には、例えばジオキサンのようなエーテル系溶媒または稀釈剤中、例えば 60-130℃の温度範囲で（90-120℃のように）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウムまたはカリウムのような）の水溶液を用いることが含まれる。本発明化合物の有効性は、下記のものを含めた標準的試験、及び臨床研究によって証明することができる。阻害測定本発明化合物（またはその特定形）が、低分子量のペプチド基質、メトキシ- スクシニル-アラニル-アラニル-プロリル-バリン-ｐ-ニトロアニリド上でヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤として作用する能力は、米国特許第 4,910 ,190 号に記載されたようにして測定する。化合物の能力は、その阻害剤とＨＬＥとの間に形成された錯体の解離定数、Ｋ_iの反応速度を測定することよって評価する。実施例 1 の化合物のＫ_iは 36 nＭであることが判った。実施例 2 の化合物のＫ_iは 9 nＭであることが判った。急性肺傷害モデル肺気腫の動物病態モデルには、緩やかに進行する肺の破壊性病変の原因となる、弾性組織分解プロテアーゼを気管内（i.t.）に投与することが含まれる。これらの病変は、最初の処置(initial insult)後、数週間から数カ月たってから評価するのが通常である。しかしながらこれらプロテアーゼは、初めの数時間でも顕著な病変を引き起こす。この初期の病変は、出血に始まって 24 時間後には炎症性病変へと進行し、処置してから一週間後には回復する。この初期の病変を利用するためには、次の病態モデルを用いることが可能である。まずハムスターにブレビタルで軽く麻酔をかける。次にリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ 7.4 を単独で、またはヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）を含むＰＢＳとして、気管に直接投与する。 24 時間後、動物を殺して肺を取り出し、外側の組織を注意深く取り除く。続いて、肺の湿重量を測定してその肺をＰＢＳで洗浄し、洗浄可能な回復した赤色及び白色細胞の総重量を測定する。投与-依存法(dose-dependent manner)により、肺の湿重量、洗浄可能な総赤色細胞、及び洗浄可能な総白色細胞の値を高めた後、ＨＬＥを投与する。エラスターゼ阻害剤として有効な化合物は、ＨＬＥのみを投与した場合と比較して、酵素が要因の病変が深刻なものとならないよう予防または軽減し、結果的に肺の湿重量を減少させ、洗浄可能な赤色及び白色細胞全体の値を低下させることができる。化合物の評価は、ＨＬＥ抗原投与（400 μg）をする際に、または投与前の様々な時間に、その化合物をＰＢＳ中の溶液または懸濁液として気管内に投与することによって行うか、あるいはＨＬＥ抗原投与（100 μg）前の様々な時間に、その化合物を溶液として静脈内投与または経口投与することによって行い、ＨＬＥ病変の予防における有効性を測定する。本発明化合物（またはその特定形）の溶液は、10％ポリエチレングリコール 400/ＰＢＳを用いて容易に調製できる。急性出血の検定この検定は、肺の出血量のみを監視し、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を気管内投与することによって行う。肺の洗浄液中で回復した赤血球を崩壊し、それをハムスター全体の血液を稀釈したもとと比較することによって、血液を定量化する。スクリーニングプロトコルは、Fltcher等の American Review of Respi ratory Disease (1990)，141，672-677 に記載されているのと同様、以下のようにして行う。生体外でＨＮＥ阻害剤であることが証明された化合物は、急性肺傷害モデルのところで先に記載した通り、投薬に好都合なように調製する。雄のシリア産ハムスター（使用する前の 16-18 時間は絶食させた）を、バルビタルナトリウム（30 mg/kg 腹空内）で軽く麻酔をかける。さらに 300 μlのリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ 7.4 中のＨＮＥ 50 μg/動物を気管投与するのに先立ち、30 分前または 90 分前というような決められた時間に、ハムスターに対して化合物を静脈内投与または経口投与する。酵素を投与してから４時間後、ペントバルビタールナトリウムの過剰投与によりそれらの動物を殺して、胸郭を切開し、肺と心臓とを取り出して、肺からその外側の物質を取り除く。切り取った肺を、気管カニューレを用いてＰＢＳ 2 mlで三回取り替えて洗浄する。回収された洗浄液を集めてその容量（約 5 ml）を記録し、さらにそれを検定に用いるまで 4 ℃で保存した。各サンプルの血液量を計算するため、常温に戻した洗浄液とハムスターの全血液のサンプルとに超音波を当てて赤血球を破壊し、適当に稀釈して、96-ウェルミクロタイタープレートの個々のウェルに入れる。破壊した洗浄液と血液サンプルとの光学密度（ＯＤ）を 540 nmで測定する。試験サンプルのＯＤをハムスターの全血液から作成した標準的曲線のＯＤと比較することにより、（μl 血液当量(blood equivalents)）/（ml 洗浄液）を決定する。その結果を、ＰＢＳ処理した対照標準に対して、ＨＮＥ投与前に試験化合物がある量投与された時にＨＮＥ誘因の出血が抑制される％として報告する。実施例 1 の化合物のＥＤ₅₀は、経口投与後で 4.5 mg/kgであることが判った。実施例 2 の化合物のＥＤ₅₀は、経口投与後で1.9 mg/kg、静脈投与後で 0.6 mg/kgであることが判った。上記生体内試験において、本発明化合物は投与の際、顕著な毒性は認められなかった。急性肺傷害モデルまたは急性出血検定において、本発明化合物の活性は認められたが、これは肺気腫に限ったものではなく、むしろこの試験は生体内における一般的ＨＬＥ阻害の証明にもなっていると思われる。もう一つの側面から見れば本発明は、医薬として有効量の本発明化合物（またはその特定形）またはその溶媒和物を、医薬として使用可能な稀釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物を提供している。先に述べたように、本発明のもう一つの側面は、前記疾患のようなＨＬＥが関わっている、哺乳動物、特に人の疾患または症状、特に急性及び慢性気管支炎、肺気腫、潅流傷害（reperfusion in jury）、成人呼吸障害症候群（adult respiratory distress syndrome）、嚢胞性繊維症、あるいは末梢血管疾患（臨界四肢虚血または間欠性跛行のような）の治療において、本発明化合物を用いる方法にある。本発明の化合物（またはその特定形）は、ＨＬＥが関わっている疾患を治療することが必要な温血動物、特に人に対し、例えば米国特許第 4,910,190 号で一般に公開されているような通常の医薬組成物として投与することが可能である。一つの投与法として、粉末または液体のエアゾールによる投与も可能である。粉末エアゾールの場合、本発明の化合物（またはその特定形）は、クロモリンナトリウムと同様な方法で、マサチューセッツ州ベッドフォードのフィゾンズ社(Fis ons Corp.)製の´スピンハーラー(Spinhaler)´（商標）ターボ吸入装置を用い、約 0.1-50 mg/カプセル、これを平均的な人に対して一日に 1-8 カプセルの割合で投与することが可能である。ターボ吸入装置に用いられる各カプセルには、本発明の化合物（またはその特定形）が必要量が含まれており、カプセル 20 mg の残りの部分は、乳糖のような医薬として使用可能なキャリヤーである。液体エアゾールの場合、本発明の化合物（またはその特定形）は、例えば´レテック(R etec)´（商標）ネブライザのような噴霧器を用いて投与することが可能であり、この噴霧器には、溶液が圧縮空気で噴霧化されて入っている。エアゾールは以下のようにして、例えば一日に一回から約八回の割合で投与が可能である：噴霧器に、本化合物（またはその特定形）の溶液、例えば 10 mg/ml溶液 3.5 mlを充填する；噴霧器に入れた溶液を圧縮空気で噴霧化する；さらに患者は、口内に入れた噴霧器で、8 分間通常（一回呼吸量(tidal volume)）に呼吸する。また投与法として、浸透ポンプを使っての皮下沈渣(deposit)を含めた非経口投与、または経口投与（これが好ましい）も可能である。本発明の化合物（またその特定形）は、医薬として実際に使い易いよう、例えば米国特許第 3,755,340 号に記載されているように、一回の投与単位について約 10-250 mgを通常のビヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤またはその類いと混ぜ合わせることにより、経口または非経口投与に都合よく配合することができる。非経口投与の場合、本発明化合物（またはその特定形）を体重 1 kgに対して 0.02-10 mg含む注射液 1-10 mlが、一日に三回または四回、静脈、筋内または皮下注射される。この注射液は、水性の等張性無菌溶液または懸濁液中に本発明の化合物（またはその特定形）を含んでおり、これには任意にフェノールのような保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような可溶化剤が含まれていてもよい。非経口投与またはエアゾールとして用いる場合、水性配合物は、例えば本化合物（またはその特定形）を 5-10％のポリエチレングリコール 400/リン酸塩緩衝食塩水に溶かして無菌濾過し、さらに標準的な方法を用いて無菌貯蔵することにより、調剤することが可能である。通常本発明化合物（またはその特定形）は、例えばエアゾールの場合には化合物（またはその特定形）の 5-100 mgを、また静脈内、経口またはそれらの組み合わせ投与の場合には 50-1000 mgを、一日投与量として人に投与する。しかしながらこの化合物（またはその特定形）の投与量は、治療下にある疾患の性質及び深刻さ、同時進行中の療法、さらに治療を受ける患者の年齢、体重及び性別を考慮し、よく知られた診療法に従って変える必要が出てくるかもしれないことは、容易に理解されるであろう。同様に、通常その化合物の溶媒和体（例えば水和体）を当量を用いることも可能であることが理解されるであろう。ＨＬＥ阻害剤を投与し、患者を評価するためのプロトコルは、欧州特許出願公開番号 458535 、458536、458537、及び 463811において、嚢胞性繊維症、ＡＲＤＳ、気管支炎、及び急性非リンパ球性白血病またはその療法に関連した出血の治療または予防に関し、個々に記載されている。本発明の化合物（またはその特定形）も同様にして、また好ましくは経口投与によって、これら疾患及び症状の治療に用いることが可能であり、その際化合物は単独で用いてもよいし、または各症状の治療に通常望ましいとされる治療薬と組み合わせて投与してもよい。本発明化合物（またはその特定形）は、好中球がその一因をなしている、または関連している哺乳動物の血管疾患、またはその関連症状を治療または予防治療するため、適宜に経口または非経口投与することが可能で、その際化合物は単独で用いてもよいし、またはその症状に通常投与される治療上活性な他の薬剤と同時に、またはそれに続けて投与してもよい。このような血管疾患または関連症状の治療における本発明化合物の有効性は、国際特許出願公開番号 WO 92/22309 に記載の方法を用いて論証することができる。これから本発明の様々な側面を、次に示す非限定の実施例により例示する。実施例中、特に指定がない限りは以下の通りとする； (ｉ) 温度は摂氏度（℃）で表し；操作は室温または周囲温度、すなわち 18-2 5℃の範囲内の温度で行った； (ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の留去はロータリーエバポレータを用い、水浴の温度を 60℃以下にして、減圧下（600-4000 パスカル；4.5-30 mmHg）で行った； (iii) クロマトグラフィーとは、メルクキーセルゲル(Merck Kieselgel)（ドイツ、ダームスタットのＥ．メルク社製、商品 9385）で行う´フラッシュクロマトグラフィーのことで、段階的勾配及び傾斜勾配、そのどちらを用いる場合にも、溶離剤は“勾配”という用語、さらに最初と最後の溶媒比を書き入れて記述する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカプレート上、例えば 0.25 mm のシリカゲルＧＨＬＦプレート（アメリカ、ＤＥ，Ｎewarkのアナルテック社製の商品 21521）上で行った； (iv) 一般に反応の進行はＴＬＣで追跡し、反応時間のみを示した； (ｖ) 融点は正確なものではなく、(dec)は分解を指す；与えられた融点は、記載通りに製造した物質に関して得られたものである；いくつかの製法においては、多形現象により融点の異なる物質が単離されるかもしれない； (vi) 最終生成物は満足すべき核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示しており；ＨＰＬＣで測定の結果、それらは実質的に純粋であった； (vii) 収率は例として載せただけで、努力して方法を改良すれば得られるかも知れない必然的な収率ではない；より多くの物質を必要とする場合には、製造を繰り返した； (viii) ＮＭＲデータが添えられている場合、そのデータは測定しようとする主要なプロトンをデルタ値で示したもので、溶媒としてＤＭＳＯ-ｄ₆を用い、25 0 ＭＨzで測定したとき、内標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較したときのパートパーミリオン（ｐｐｍ）で表される； (ix) 化学記号にはそれら特有の意味がある；ＳＩ単位と記号が用いられる； (ｘ) 減圧は、絶対圧としてパスカル（Ｐa）で表される；高圧は、ゲージ圧としてバールで表される； (xi) 溶媒比は、体積：体積（ｖ/ｖ）として表される； (xii) 質量スペクトル（ＭＳ）は、化学イオン化モードで直接照射プローブを用い、70 電子ボルトの電子エネルギーで実施する；ここに示したイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）または高速電子衝撃（ＦＡＢ）によって起こした；原質量を示すピークのみを記載する；さらに (xiii) ＨＰＬＣは、スペルコ(SUPELCO)LC-18の 25 cm× 4.6 mm逆相カラム、及び溶離剤として水：アセトニトリル（70：30）を用い、単離した物質における式Ｉのジアステレオ異性体の比 SSS：SSR を決定するために用いた；流速は 1.0 ml/分、注入量はバルブで 20μlに調整、検出波長は 205 nmとした；SSS ジアステレオ異性体の滞留時間は約 9.9 分、SSR ジアステレオ異性体の滞留時間は約 11.7 分であった。実施例 1 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル- 1-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（0.41 g）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；5 ml）及びトルエン（5 ml）に溶かした溶液に、塩酸 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（1.84 g）を加え、続いてジクロロ酢酸（0.32 ml）を滴下して加えた。得られた溶液を 20℃で 2 時間撹拌した。その後、この溶液を酢酸エチル（200 ml）にあけ、1 モル塩酸、水及びブラインで順に洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配；メタノール：ジクロロメタン、3：97 から 5：95）で精製すると、(S)-1-[(S )-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル-1-(2,2,2- トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド(0.27 g)が、白色の泡として（ケトン体と水和体との混合物として）得られた；ＴＬＣ、Ｒf=0. 4（メタノール：ジクロロメタン、2.5：97.5）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ/Ｄ₂Ｏ)： 4.44(m，1Ｈ)，4.00(m，2Ｈ)，3.72(m，1Ｈ)，3.51(m，4Ｈ)，2.02-1.75(m，6Ｈ )，0.95-0.78(m，12Ｈ）；Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅・0.3Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，5 0.42；Ｈ，6.72；Ｎ，9.80；測定値：Ｃ，50.31；Ｈ，6.28；Ｎ，9.56。出発原料の(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N- [2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2 -カルボキサミドは、以下のようにして得た： (2RS,3SR)-L-バリール-N-[3-(4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンチル)]-L-プロリンアミド（米国特許第 5,194,588 号に記載の通りにして得た）（0.5 g）とトリエチルアミン（0.57 ml）とをジクロロメタン（13.6 ml）に溶かした溶液に、クロロギ酸メチル（0.12 ml）を 0℃で加えた。この溶液を 0. 5 時間撹拌した後、酢酸エチル（100 ml）にあけた。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで順に洗浄した。この溶液を乾燥し（ＭgＳＯ₄ ）、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配；メタノール：ジクロロメタン、5：95 から 7：93）で精製すると、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-1- ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（0.51 g）が得られた；ＴＬＣ、Ｒf=0.2（メタノール：ジクロロメタン、5：95）；ＭＳ：m/z=426 （Ｍ+1）。実施例 2 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2- カルボキサミド（15 g）を t-ブチルアルコール（175 ml）、水（100 ml）及び0 .6 モル水酸化ナトリウム水溶液（175 ml）に溶かして 0℃とし、ここへ、過マンガン酸カリウム（16.6 g）を水（100 ml）に溶かした溶液を滴下して加えた。この溶液を 2 時間撹拌した後、メタノール（70 ml）を加えることによって反応を終了させ、さらに 1 時間撹拌した。珪藻土を通して混合物を濾過し、濾液を 1 モル塩酸を用いてｐＨが 2 になるまで酸性にして塩化ナトリウムで飽和にした。生成物をエーテル（5×100 ml）中に抽出し、減圧下溶媒を除去した。得られたオイルをクロマトグラフ（メタノール：ジクロロメタン、5：95）にかけ、溶媒を除去してオイルを得た。このオイルの酢酸エチル（水で前以て飽和させた）（40 ml）溶液を撹拌し、ここへヘキサン（40 ml）を加えて、結晶性の固体が形成するまで 24 時間撹拌し続けた。もう一度ヘキサン（40 ml）を加えて固体を回収し、減圧下乾燥させると、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3- メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)プロピル] ピロリジン-2-カルボキサミド（9.45 g）が白色の結晶性固体として（実質的または本質的にＡ体として）得られた；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭＳＯ/Ｄ₂Ｏ）：4.42(m，1Ｈ)，4.02(d，1Ｈ)，3.73(m，1Ｈ)，3.59(m，1Ｈ)，3.54(s，3Ｈ) ，2.23(m，1Ｈ)，2.00-1.76(m，6Ｈ)，0.91(m，6Ｈ)，0.85(d，3Ｈ)，0.80(d，3 Ｈ)；Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅・Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，48.97；Ｈ，6.85；Ｎ，9. 51；測定値：Ｃ，49.02；Ｈ，6.8；Ｎ，9.66；（ＸＤＳは図１に示す）。出発原料の (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N -[(S)-2-メチル-1-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドは以下のようにして得た： (i) N-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-L-バリール-L-プロリン t-ブチルエステル（905 g）をエタノール（4 リットル）中に溶かし、ここへ 10％パラジウムオンカーボン（20 g）を加えた。この反応混合物を、水素雰囲気下（3.5 kg/cm² 、50 psi）で 12 時間撹拌した後、珪藻土を通して濾過することにより、触媒を除去した。濾液を減圧下濃縮し、その残渣をトルエン（1 リットル）から二回、再度溶媒留去すると、L-バリール-L-プロリン t-ブチルエステルがオイル（628 g）として得られた；ＴＬＣ、Ｒf=0.2（アセトン：ヘキサン、20：80）；ＭＳ： m/z=271（Ｍ+1）。 (ii) 炭酸ナトリウム（110.5 g）を水（1.5 リットル）に溶かした溶液と、L-バリール-L-プロリン t-ブチルエステルのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；1 リットル）溶液とを合わせ、0℃まで冷やした。この混合物をエーテル（400 ml）で稀釈し、クロロギ酸メチル（39.4 g）を滴下して加えた。さらに反応混合物を 2 時間以上かけて周囲温度にまで昇温した。層を分離して、有機層を 1 モル塩酸で二回洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。水層をエーテルで抽出した。全ての有機層を合わせて乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、溶媒を除去すると、N-(メトキシカルボニル)-L-バリール-L-プロリン t-ブチルエステル（125.9 g）が得られた；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭＳＯ/d4-トリフルオロ酢酸）：4.23(dd，1Ｈ)，4.06(d，1Ｈ)，3.78(m，1Ｈ)，3.57(m，1Ｈ)，3.5 5(s，3Ｈ)，2.16(m，1Ｈ)，1.95(m，3Ｈ)，1.80(m，1Ｈ)，1.42(s，9Ｈ)，0.94( m，6Ｈ)；ＭS：m/z=329（Ｍ+1）。 (iii) N,-(メトキシカルボニル)-L-バリール-L-プロリン t-ブチルエステル（81 3 g）のトルエン(３リットル)溶液に、アンバーリスト-15 イオン交換樹脂（190 g）を加えた。反応混合物を 120℃で加熱し、水/トルエンの共沸によって樹脂中に存在する水を留去した。約 400 mlの蒸留物を回収した。さらに 1.5 時間加熱還流を続けた。反応混合物を 60℃まで冷まし、濾過によって樹脂を取り除いた。濾液を 1 モルＮaＯＨ（2.5 リットル）で、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。この塩基性抽出物を合わせて、ＴＨＦ/酢酸エチル混合液（1：1、1 リットル）で抽出し、さらに氷浴で冷却した。この水溶液を冷やした 3 モル塩酸（1 リットル）でｐＨ 1.5 まで酸性とし、ＴＨＦ/酢酸エチル（1： 1、1.5 リットルと 1 リットル）で二回抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭgＳＯ₄）溶媒を留去した。得られた物質をエーテル（1 リットル）に溶かし、0℃で 48 時間以上かけて結晶化させた。得られた固体を濾取し、冷やしたエーテルで洗浄して減圧下乾燥させると、N-(メトキシカルボニル)-L- バリール-L-プロリン（373 g）得られた；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭＳＯ）：12.4(s，1Ｈ)，7.37(d，1Ｈ)，4.25(dd，1Ｈ)，4.00(t，1Ｈ)，3.79(m，1Ｈ) ，3.55(m，1Ｈ)，3.51(s，3Ｈ)，2.11(m，1Ｈ)，1.85(m，4Ｈ)，0.91(d，3Ｈ)， 0.87(d，3Ｈ)；ＭＳ：m/z=273（Ｍ+1）。 (iv) N-(メトキシカルボニル)-L-バリール-L-プロリン（12.5 g）のＴＨＦ（150 ml）溶液に N-メチルモルホリン（8.5 ml）を加え、この溶液を氷/アセトン槽中で -15℃まで冷やした。クロロギ酸イソブチル（6.6 ml）を滴下して加え、混合物を 1 時間撹拌した。もう一度 N-メチルモルホリン（8.5 ml）を加え、続いて(2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールヘミ蓚酸塩（10 g）を加えた。反応混合物をさらに 12 時間撹拌し、その間、反応温度は周囲温度まで上がった。反応混合物をエーテル（500 ml）で稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 モルＨＣl、さらにブラインの順で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、有機層を全て合わせて乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶液を濾過して溶媒を留去した。溶離剤としてエーテルを用い、得られた物質をシリカゲルを通して濾過した。生成物を含むエーテル部分を集め、溶媒を留去した。生成物を減圧下乾燥すると、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N -[(S)-2-メチル-1-(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（16.1 g）が得られた；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭSＯ）：7.61(d，1Ｈ)，7.28(d，1Ｈ)，6.44(d，1Ｈ)，4.44(m，1Ｈ)，4.05(m ，1Ｈ)，3.98(m，1Ｈ)，3.75(m，2Ｈ)，3.55(m，1Ｈ)，3.50(s，3Ｈ)，1.83(m， 6Ｈ)，0.90(d，3Ｈ)，0.86(d，3Ｈ)；ＭＳ：m/z=426。ステップ(iv)で用いた (2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールヘミ蓚酸塩は以下のようにして得た： (i) (2RS,3SR)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールヘミ蓚酸塩（50 g）のトルエン（250 ml）溶液と 2 モル水酸化ナトリウム溶液（350 m l）との混合物をよく撹拌し、ここにトリホスゲン（23 g）を一気に加えた。反応が発熱し始めたので、氷浴中に移した。0.5 時間後、反応は 25℃まで上がったが、ＴＬＣから未反応のアミンが相当量あることが示唆された。50％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを約 12 に再調整した。さらにトリホスゲン（8 g）を加え、溶液を 1 時間撹拌した。1 モル塩酸を用いて反応混合物のｐＨを 7 まで下げ、エーテルで二回抽出した。合わせたエーテル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を留去するとオイルが得られ、このオイルは放置すると結晶化した。得られた固体を濾取し、エーテル：ヘキサン（1：1）で洗浄すると、27 gの(4RS,5SR)-4-イソプロピル-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オンが白色結晶として得られた、融点 71-72℃；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭＳＯ）：8.45(s，1Ｈ)，5.11(m，1Ｈ)，3.61(m，1Ｈ)，1.72(m，1Ｈ) ，0.86(d，6Ｈ)。 (ii) (4RS,5SR)-4-イソプロピル-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オン（35.8 g）のＴＨＦ（600 ml）溶液に、-78℃でｎ-ブチルリチウム（10 モルヘキサン溶液を 20 ml）を加え、0.5 時間撹拌した。クロロギ酸(-)-メンチル（41 ml、直前に蒸留したもの）を加え、さらに 0.5 時間、-78℃で撹拌し続けた。溶液を 25℃まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた。生成物をエーテル中に抽出し、これを水及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、溶媒を減圧下留去した。得られたオイルは放置すると結晶化して固体となり、これを濾取した。この固体をエーテル：ヘキサン（1：1）で洗浄して乾燥すると、(4S,5R)-4-イソプロピル-3-[(1R,3R,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オン（23.15 g）が得られた、融点 138-140℃；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭＳＯ）：5.51(dd，1 Ｈ)，4.68(m，1Ｈ)，4.26(m，1Ｈ)，2.27(m，1Ｈ)，1.94(d，1Ｈ)，1.78(m，1Ｈ )，1.62(d，2Ｈ)，1.42(m，2Ｈ)，1.01(dd，2Ｈ)，0.95-0.84(m，24Ｈ)，0.71(d ，3Ｈ)；¹⁹ＦＮＭＲ(376.5 ＭＨz，ＤＭＳＯ)：-76.9910；99％ d.e．（母液からさらに 4.3 g(99％ d.e.)の生成物が得られた）。［注記：(4R,5S)異性体は、融点 80-82℃、¹⁹ＦＮＭＲ(376.5 ＭＨz，ＤＭＳＯ)：-77.0019 である。］ (iii) (4S,5R)-4-イソプロピル-3-[(1R,3K,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル] -5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オン（27 g）のジオキサン（70 ml）溶液と、50％水酸化カリウム溶液（80 ml）とを 100℃で二日間加熱した。反応混合物を冷やしてエーテル（400 ml）で稀釈し、有機層を分離した。6 モル塩酸を用いて水層のｐＨを 9 に調整した（調整前は約 14）。水層をエーテル（300 ml ）で三回抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、蓚酸二水和物（4. 5 g）のアセトニトリル（100 ml）溶液をよく撹拌させながら、そこへ加えた。沈殿した固体を濾取し、エーテルで洗浄して減圧下で乾燥させると（60℃）、白色固体が 15.9 g得られた。この固体をエーテル（300 ml）で粉砕し、濾取して乾燥させると、(2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールが、そのヘミ蓚酸塩（13.4 g、収率 88％）として白色結晶で得られた、融点 184-186℃；¹ＨＮＭＲ（300 ＭＨz，ＤＭＳＯ）：5.71(bs，3Ｈ)，4.08(ddd，1 Ｈ)，2.88(m，1Ｈ)，1.81(m，1Ｈ)，0.92(m,6Ｈ)；Ｃ₆Ｈ₁₂Ｆ₃ＮＯ・0.5Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ の分析：計算値：Ｃ，38.89；Ｈ，6.06；Ｎ，6.48；測定値：Ｃ，38.75；Ｈ，5 .95；Ｎ，6.47。ステップ(ｉ)で用いた (2RS,3SR)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2- ペンタノールは、米国特許第 4,910,190 号の記載と同様にして得た。実施例 3 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル- 1-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドを用いること、過マンガン酸カリウム溶液を 5-10℃で加えること、及びメタノールで処理する前に 10℃で 1 時間撹拌すること以外は、実施例 2 に記載されたのと同様な酸化方法を用いると、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドがガム（収率 75％で）として得られた（t-ブチルメチルエーテルに抽出し、ブラインで洗浄して減圧下濃縮することによる後処理後）；比は SSS：SSR が 53：47；水和物：ケトン 1：1；¹ＨＮＭＲは実施例 1 の生成物のそれと類似している。（過マンガン酸カリウム溶液を、5-10℃ ではなく周囲温度で加えること以外は同様な方法で行うと、SSS：SSR の比が 47 ：53 の生成物が得られた。）出発原料の (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N -[2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)プロピル]ピロリジン- 2-カルボキサミドは、3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-1-ペンタノール（ジアステレオ異性体の混合物として）を用いること以外、実施例 2 の(iv)に記載されたのと類似の方法を用いると、オイルとして得られた。さらに前記ペンタノールは、米国特許第 4,910,190 号の記載通りにして、または以下のようにして得た。 (i) 尿素(72 g)のＤＭＦ（810 ml）溶液を亜硝酸ナトリウム（90 g）に加え、10 分間撹拌してから 15℃まで冷やした。ヨウ化イソブチル（97.2 ml）を 30 分以上かけて加え、反応混合物を周囲温度で 20 時間撹拌した。混合物を再び 15 ℃まで冷やし、水（810 ml）をゆっくりと加えた。その混合物を周囲温度で 5 分間撹拌し、t-ブチルメチルエーテルで二回抽出した。合わせた有機抽出物を 2 0％チオ硫酸ナトリウム水溶液で二回洗浄し、減圧下で濃縮すると、2-メチル-1- ニトロプロパン（39 g）が得られ、これはそれ以上精製することなく用いた。 (ii) 3A モレキュラーシーブ（27.04 g）を 120℃で 20 時間減圧下で加熱し、これを 2-メチル-1-ニトロプロパン（13.0 g）の t-ブチルメチルエーテル（420 ml）溶液に加えた。混合物を 5 分間撹拌し、炭酸カリウム（64.５ g）を加えて混合物をさらに 30 分間撹拌した。混合物を 15℃まで冷やし、フルオラル水和物（22.0 g）を 30 分以上かけて加えた。反応混合物を周囲温度で 16 時間撹拌し、それから 15℃まで冷やして水（270 ml）を加えた。周囲温度で 5 分間撹拌した後、有機層を分離し、10％炭酸カリウム水溶液、2 モル塩酸、及び水で洗浄した。溶媒を 40℃未満の温度で減圧下留去し、得られたオイルを 50℃未満の温度でイソプロパノールと共沸させて乾燥すると、4-メチル-3-ニトロ-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノール（21.3 g）がオイルとして得られた。このオイルはそれ以上精製することなく用いた。 (iii) 4-メチル-3-ニトロ-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノール（17.1 g）をインプロパノール（115 ml）と酢酸（0.43 ml）とに溶かし、この溶液を、10％パラジウムオンカーボン（2.4 g）存在下で 3.5 バールの圧力をかけ、水素が吸収されなくなるまで水素添加した。珪藻土を通して濾過することによって触媒を除去し、濾液のケークをイソプロパノールで洗浄した。濾液を、それ以上イソプロパノールが蒸発しなくなるまで、減圧下留去し、残渣をアセトニトリル（40 ml）に溶かした。蓚酸（3.94 g）のアセトニトリル（80 ml）溶液を撹拌しながら加え、混合物を 5℃まで冷やした。結晶化した生成物を濾取し、冷やしたアセトニトリルで洗浄して 50℃で乾燥させると、3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールがその蓚酸塩（9.08 g）として得られた。実施例 4 (S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル- 1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミド（0.85 g；SSS：SSR 53：47；水和物：ケトン 1：1）の t-ブチルメチルエーテル（8.5 ml）溶液に、曇りが消えなくなるまでヘキサン（13 ml）を加えた。その後で溶液を温めて透明な溶液とし、ほぼ純粋な結晶性 SSS ジアステレオ異性体を種結晶として入れて放置した。結晶化した白色固体を濾取すると、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドが結晶性固体として、収率 30％で得られた；SSS：SSR 95：5；水和物：ケトン 80：20；ＮＭＲは実施例 2 の生成物のそれに類似している。実施例 5 SSS：SSR 53：47、水和物：ケトン 95：5のジアステレオ異性体混合物（1.73 g）を出発原料とすること、及びヘキサンを加える前に、結晶化溶媒に 36％ w/w 塩酸（0.06 ml）と水（0.04 ml）とを加えること以外は、実施例 4 に記載されたのと同様な方法を用いると、SSS：SSR 98.5：1.5 の結晶性 SSS ジアステレオ異性体が、実質的または本質的に水和体として収率 22％で得られた。実施例 6 塩酸を入れないこと以外は実施例 5 に記載されたのと同様な方法を用いると、SSS：SSR 65：35 の結晶性ジアステレオ異性体混合物が、実質的または本質的に水和体として得られた。実施例 7 SSS：SSR 47：53、水和物：ケトン 60：40 のジアステレオ異性体混合物を出発原料とすること以外は、実施例 5 に記載されたのと同様な方法を用いると、S SS:SSR 98.5：1.5 の結晶性 SSS ジアステレオ異性体が、実質的または本質的に水和体として収率 18％で得られた。実施例 8 実施例 2 の生成物（5 g）を、若干温めながら 1,2-ジメトキシエタン（ＤＭＥ；6 ml）に溶かした。この溶液に水（5 ml）を注意深く加え、透明な溶液にした。この溶液を周囲温度まで冷まし、ほぼ純粋な結晶性 SSS ジアステレオ異性体を種結晶として入れて 16 時間放置した。容器の底に形成した結晶の塊を注意深く砕き、減圧濾過によって回収した。この結晶性の生成物を、ＤＭＥと水との混合物をで洗浄し、気流で 16 時間乾燥させると、結晶性 SSS ジアステレオ異性体（SSR ジアステレオ異性体を 2％未満しか含まない）が実質的または本質的にＢ体として得られ、この生成物の水含有量は 7.3％ w/wであった（ＸＤＳスペクトルは図 3 に示す）。［再結晶したＡ体を出発原料として用いること以外は同様な方法を用いると、水含有量が 7.7％ w/w のＢ体が得られた。］実施例 9 実施例 8 の生成物（4.78 g）を不活性雰囲気下、60℃まで温めながら酢酸エチル（14.7 ml）に溶かした。ヘキサン（22 ml）をゆっくりと加え、溶液を 22 ℃まで放置して冷やした。結晶性の生成物を、濾取してヘキサン（10 ml）で洗浄し、さらに気流で乾燥させると、結晶性 SSS ジアステレオ異性体（SSR ジアステレオ異性体を 2％未満しか含まない）が実質的または本質的にＡ体として得られ、この生成物の水含有量は 4.1％ w/wであった実施例 10 実施例 2 の生成物（1 g）をシクロヘキサン（20 ml）に溶かし、この溶液を8 0℃、大気圧で蒸留し、その容量を 7 ml まで減らした。その透明な溶液を 24℃ まで放置して冷ました。乾燥した窒素の気流下で行う吸引濾過により、浮遊した固体を回収し、五酸化リンを入れたデシケーター中で減圧下乾燥した。このようにして、実質的または本質的に“ケトン”体の結晶性 SSS ジアステレオ異性体（SSR ジアステレオ異性体を 2％未満しか含まない）が得られた（ＸＤＳスペクトルは図 4 に示す）。適切な条件は以下のとおりである： (a) ＤＭＦ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｅt₃Ｎ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、0℃から周囲温度 (b) Ｒ=^tＢu：トリフルオロ酢酸、ＣＨ₂Ｃl₂、0℃から周囲温度Ｒ=Ｍe：メタノール/ＮaＯＨ水溶液、周囲温度 (c) ⁱＢuＯＣＯＣl、N-メチルモルホリン、ＴＨＦ、-35℃から 0℃、続いてアミノアルコール (d) Ｈ₂、10％Ｐd-Ｃ、ＥtＯＨ (e) ＣＨ₃ＯＣＯＣl、Ｅt₃Ｎ、ＣＨ₂Ｃl₂、0℃ スキーム 2（続き）スキーム 2 の適切な条件は以下のとおりである：ステップ(1)、(8)、(9)：スキーム 1 のステッブ(d)と同じ；ステッブ(2)、(7)、(11 )：ＭeＯＣＯＣl、Ｅt₃Ｎまたは N-メチルモルホリン、ＣＨ₂Ｃl₂またはＴＨＦ、0℃から 30℃；ステップ(3)、(6)：トリフルオロ酢酸、ＣＨ₂Ｃｌ₂、0℃から周囲温度；ステップ(4)、(5)：スキーム 1 のステップ(a)と同じ；ステップ(10)：Ｍe₃ＳiＣl、ＴＨＦ、N-メチルモルホリン、0℃から 30℃；ステップ(12)：酸性加水分解；ステップ(13)、(14)：スキーム 1 のステップ(c)と同じ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 213/02 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＥ 215/08 ＡＢＸＣ０７Ｋ 1/02 ＡＢＧ 1/14 ＡＣＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デイヴィーズ，エルウィン・ピーターイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オルダリー・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉａのジアステレオ異性体、あるいはそれらの溶媒和体、またはケタール若しくはヘミケタールを50％以上含む、ジアステレオ異性体混合物としての式Ｉの化合物、あるいはそれらの溶媒和体、またはケタール若しくはヘミケタール。２．(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2 -メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたはその溶媒和物と、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(R)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたはその溶媒和物とのジアステレオ異性体混合物の形で存在し、かつ式Ｉａの実質的または本質的に純粋なジアステレオ異性体(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[(S)-2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたはその溶媒和物の形で存在する、(S)-1-[(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブチリル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロアセチル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたはその溶媒和物である請求項１に記載の化合物。３．結晶形である請求項 1 または 2 に記載の化合物、溶媒和物、ケタールまたはヘミケタール。４．式Ｉａの実質的または本質的に純粋なジアステレオ異性体、またはその水和体である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または溶媒和物。５．式Ｉｂの実質的または本質的に純粋なジアステレオ異性体またはその水和体である、請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。６．結晶性で水和体であり、約 2θ=10.8、11.4、15.4、21.6 及び 21.9°に特有のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項 4 に記載の化合物。７．結晶性で水和体であり、約 2θ=7.2、7.4、9.0、9.2、10.8、11.3、14.5 、15.9、17.8、19.7 及び 22.5°に特有のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項４に記載の化合物。８．請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、溶媒和物、ケタール、ヘミケタールまたは薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される稀釈剤またはキャリヤーとともに含む薬剤組成物。９．式II の化合物を適当な酸化剤で酸化することを含む、請求項 1 に記載の化合物またはその溶媒和体の製造方法。 10．出発原料として式IIａの化合物を用いる、請求項 9 に記載の方法。 11．生成物を、酢酸ブチル、酢酸ブチル及びヘキサンの混合物、アセトン及び水の混合物、アセトン及びヘキサンの混合物、アセトン及び石油エーテル（沸点 100-120℃）の混合物、1,2-ジメトキシエタン及びヘキサンの混合物、1,2-ジメトキシエタン、水及びヘキサンの混合物、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、酢酸エチル、ヘキサン及び水の混合物、水、ジブチルエーテル及びヘキサンの混合物、ジクロロメタン及びヘキサンの混合物、メタノール及びトルエンの混合物、t -ブチルメチルエーテル及びヘキサンの混合物、イソプロパノール及びヘキサンの混合物、並びにテトラヒドロフラン及びヘキサンの混合物から選んだ溶媒中に溶かし、その溶液から結晶を形成させることをその後に行う、請求項 10 に記載の方法。 12．水和体で実質的または本質的に純粋な、式Ｉａのジアステレオ異性体を、酢酸ブチル、酢酸ブチル及びヘキサンの混合物、アセトン及び水の混合物、アセトン及びヘキサンの混合物、アセトン及び石油エーテル（沸点 100-120℃）の混合物、1,2-ジメトキシエタン及びヘキサンの混合物、1,2-ジメトキシエタン、水及びヘキサンの混合物、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、酢酸エチル、ヘキサン及び水の混合物、並びに水から選んだ溶媒中に溶かし、その溶液から結晶を形成させることを含む請求項 6 または請求項 7 に記載の化合物の製造方法。 13．請求項 11 または 12 の方法によって得られる化合物。 14．式IIまたはIIａの化合物。 15．(i) (4RS,5SR)-4-イソプロピル-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2- オンまたはそのアルカリ金属塩をクロロギ酸(-)-メンチルと反応させて、(4RS,5SR )-4-イソプロピル-3-[(1R,3R,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オンを得る反応； (ii)(4S,5R)-4-イソプロピル-3-[(1R,3R,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5 -トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オン異性体を分離すること；及び (iii)塩基性条件下、(4S,5R)-4-イソプロピル-3-[(1R,3R,4S)-3-p-メンチルオキシカルボニル]-5-トリフルオロメチルオキサゾリジン-2-オン異性体を加水分解して、(2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールを得ることを含む、中間体 (2R,3S)-3-アミノ-4-メチル-1,1,1-トリフルオロ-2-ペンタノールまたはその塩の製造方法。 16．人の白血球エラスターゼが関わっている疾患または症状を治療するため、請求項 1 の化合物またはその溶媒和物を、それを必要とする人に対して投与する方法。