CN1172486A - 作为人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂使用的脯氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特殊形式的新的式(Ⅰ)1－取代的－N－[2－甲基－1－(三氟乙酰)丙基]吡咯烷－2－甲酰胺,它们是人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)(也称作人类中性白细胞弹性蛋白酶(HNE))的抑制剂,这使得它们可用于需要这种抑制作用的场合,例如在药理、诊断及有关研究中作为研究工具,和用于治疗哺乳动物中与HLE有关的疾病。本发明还包括含有上述形式的药物组合物,制备这些形式的方法和可用于合成这些形式的中间体。

Description

作为人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂 使用的脯氨酸衍生物
本发明涉及新的脯氨酸衍生物，更具体地说，涉及一种新的1-取代的-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺衍生物的特殊形式，它们是人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)(也称作人类中性白细胞弹性蛋白酶(HNE))的抑制剂，其价值在于，例如在药理、诊断及有关的研究中可作为研究工具使用，并可用于治疗哺乳动物中与HLE有关的疾病。例如，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、类风湿性关节炎，动脉粥样硬化、肺气肿及其它炎症，包括以气道分泌增多和反常为特征的气道炎症如急性和慢性支气管炎及囊性纤维化等，其病因与HLE有关。另外，HLE还与其中涉及或牵连到中性白细胞参与的某些血管疾病和有关症状的病因(及其治疗)有关，例如，与急性非淋巴细胞性白血病有关的出血，以及与例如心肌局部缺血有关的再灌注损伤和与冠状动脉疾病有关的相关症状如心绞痛和梗塞形成，脑血管局部缺血如瞬时局部缺血发作及中风，外周闭塞性血管疾病如间歇性跛行和肢体严重局部缺血，静脉机能不全如静脉高血压、静脉曲张和静脉溃疡、以及受损的再灌注状态，例如与血管再造术、血栓溶解和血管成形术有关的那些状态。本发明还涉及治疗一种或多种上述病症的方法，以及使用所述所述新衍生物的一种或多种特殊形式制造用于治疗一种或多种所述病症的药剂。本发明还涉及含有一种或多种特定形式新衍生物作为活性组分的药物组合物，以及用于制备特殊形式新衍生物的方法，在该方法中使用的新中间体和制备这些中间体的方法。
由于HLE具有明显的作用，近年来对于研制HLE抑制剂作了大量的研究工作。在美国专利4,910,190中公开了一系列结构上相关的肽基三氟甲烷衍生物，它们是HLE抑制剂。我们现在发现，式I这种特殊形式的新的1-取代的-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(后面说明)出乎意料地是强有力的HLE抑制剂。
根据本发明的一个方面，提供了化合物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶剂化物，其形式为(S)-1-[(S)-2-甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(或其溶剂化物)与(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(R)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(或其溶剂化物)的非对映异构体混合物，或是大体上或基本上纯的非对映异构体(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶剂化物。
可以看出，式I化合物有三个手性中心(在式I中用*和#标出)，因此可以存在八种不同的立体异构形式，或是作为这些形式中的两种或多种的非对映体混合物存在。例如，化合物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺是一种式I化合物，其中用*标出的两个手性中心具有S构型，用#标出的第三个手性中心具有RS构型。因此该化合物是一种非对映体混合物，其中包括具有用*和#标出的全有S构型的手性中心的非对映异构体，即(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(以后称作式I的“SSS非对映异构体，它也可以如式Ia中所示，其中的加重的键表示自低平面投射的键)，还包括具有用*标出具有S构型和用#标出具有R构型的手性中心的非对映异构体，即(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(R)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(以后称为式I的“SSR非对映异构体”)，或是它们的溶剂化物。这样一种非对映异构体混合物包括例如其中含有近似相等数量的SSS和SSR非对映异构体的混合物，即，SSS∶SSR之比约为1∶1。例如，已得到含有比例为53∶47和47∶53(SSS∶SSR)的SSS与SSR非对映异构体的非对映体混合物。优选的特殊形式式I化合物是其中富含SSS非对映异构体的非对映混合物，即，SSS∶SSR之比大于1∶1。该化合物的一种特别优选的形式是大体上或基本上纯的SSR非对映异构体，即，其它非对映异构体含量少于5％(特别是少于3％，最好是少于2％)的SSS非对映异构体。
应该了解，式I的SSS非对映异构体也可以与式I的一种或多种其它形式形成非对映体混合物，例如可以得到(S)-1-[2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(式I的SSS形式和RSS形式的非对映体混合物或1-[(S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(式I的SSS与SRS形式的非对映体混合物)。因此这些特殊的非对映体混合物，以及其中含有约50％或更多的SSS非对映异构体和在式I中标有*和#的手性中心处具有不同构型的一种或多种其它可能的非对映异构体的其它非对映体混合物，构成了本发明的另一方面。
SSS和SSR非对映异构体的非对映混合物，根据存在的SSS∶SSR非对映异构体的比例，可以以无定形的非晶形式或晶体形式存在。优选的非对映体混合物是可以以晶体形式分离的混合物，它在化合物或其制剂的制备中对于达到规定标准所要求的纯度和均匀性特别有利。应该理解，得到完全没有其它可能的非对映异构形式的单个非对映异构体化合物是极其困难的，特别是带有三个手性中心的化合物。因此本发明包括一种晶体形式的式I的SSS非对映异构体或其溶剂化物，它含有在式I中标有*和#的手性中心处具有不同构型的其它可能的非对映异构体。已经发现，可以得到SSS和SSR非对映异构体或其水合物的晶态非对映混合物，它大体上或基本上是比例(SSS∶SSR)为65∶35或更大的SSS和SSR非对映异构体的非对映混合物，即，它含有35％或更少的SSR非对映异构体。本发明因此包括一种晶体形式的式I化合物或其溶剂化物，其SSS非对映异构体含量至少为65％。这种晶态非对映混合物的SSS∶SSR比优选为例如80∶20或更大，如95∶5或更大，尤其是98.5∶1.5或更大。本发明化合物的一种特别优选的形式是大体上或基本上纯的晶态SSS非对映异构体，即，其含有少于5％的其它非对映异构体，例如SSR非对映异构体少于5％，优选SSR非对映异构体少于3％，最好是SSR非对映异构体少于2％。
SSS和SSR形式的无定形或晶态的非对映混合物，或是大体上或基本上纯的SSS非对映异构体，以大体上或基本上无溶剂的形式(以后称为“酮”形式，对纯的SSS非对映异构体如式Ia所示)或以溶剂化的(如水合的)形式存在，或是作为酮形式与溶剂化(水合)形式的混合物存在。水合形式可以以例如具有三氟酮官能度的偕二醇形式存在，即，对于大体上或基本上纯的SSS非对映异构体是作为式Ib化合物(以后说明)，或是作为式Ic化合物(以后说明)，或是作为其结合一个水分子作为晶格的一部分的形式，或是这些形式的混合物。式Ib或Ic化合物可以被进一步水合。
应该理解，非对映混合物或者大体上或基本上纯的SSS非对映异构体的水合度可以用水合物形式与酮形式之比表示。例如，已分离出一种无定形、非晶态的SSS与SSR形式的非对映体混合物，其中水合物形式与酮形式之比从例如约30∶70(即富含酮形式)到约95∶5或更大(即，大体上或基本上为水合形式)变化，包括例如约50∶50和约60∶40这种比例。例如已得到这样的晶体形式，其SSS∶SSR比约为95∶5，并且水合物∶酮之比约为80∶20，以及SSS∶SSR比约为65∶35或更大(例如98.5∶1.5)，并且大体上或基本上为水合形式。含有约4.1％(w/w)和7.8％(w/w)水的大体上或基本上纯的SSS非对映异构体的晶态水合物也已得到。这些特殊形式是本发明的又一方面。还应该理解，本发明还包括非对映体混合物或SSS非对映异构体形式的任何缩酮或半缩酮(或它们的混合物)，或它们的溶剂化物，本文中认为它们在体内通过例如水解或酶切解(其中的残余物是药学上可接受的)转化成偕二醇。本发明还包括SSS非对映异构体的任何互变异构体或前体药物或其溶剂化物。
应该理解，式Ib化合物可以称作式Ia化合物的偕二醇形式，或者用其化学名称(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰)-N-[(S)-2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1，1-二羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺。还应该理解，式Ia化合物的另一名称是N-[(1S)-1-((2S)-2-[N-((1S)-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰)丙基)氨基甲酰]吡咯烷-1-基-羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸甲酯，而式Ib化合物的另一名称是N-[((S)-1-((2S)-2-[N-[N-((S)-3，3，3-三氟-2，2-二羟基-1-异丙基丙基)氨基甲酰吡咯烷-1-基-羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酰氨基甲酸甲酯。
含SSR非对映异构体的晶态SSS非对映异构体的熔点通常取决于其中存在的SSR非对映异构体的含量和溶剂化(水化)的程度。它可以用本领域众所周知的常规步骤测定，例如用差示扫描量热法(DSC)。
晶态SSS非对映异构体最好是水化形式。例如，已发现水化形式的SSS非对映异构体具有不吸湿的有利性质，如后面提到的形式A和形式B。因此，SSS非对映异构体的优选形式是一种晶体形式，其中SSR非对映异构体的含量少于5％(优选少于3％，尤其是少于2％)，而且大体上或基本上是水化形式。已经发现，这样一种晶态的水合物形式，例如形式A和形式B，在缓冲水溶液中具有良好的生物利用率和良好的溶解度，二者均为有利的性质。
特别优选的晶态形式的式ISSS非对映异构体，当它是大体上或基本上纯的并且为水合物形式时，其X射线粉末衍射图谱在约2θ＝10.8和11.4°处有两个主要特征峰。这种形式(以后称作形式A)含约4.1％的水。其X射线粉末衍射图谱还包含位置在约2θ＝15.4、16.8、18.2、18.6、20.6、21.6、21.9、22.8和25.0°处的强度相对较弱的特征峰。这种形式的一个典型样品的X射线粉末衍射图谱(XDS)示于后面的图1和2中，其中图2在放大的比例上展示了强度较弱的峰。进一步的物理数据表明，这种结晶形式大体上或基本上是式Ib的二醇形式。
更为优选的晶态形式的式ISSS非对映异构体，当它是大体上或基本上纯的并且是水合物形式时，其X射线粉末衍射图谱在约2θ＝7.2°处有一个主特征峰。这种形式(以后称作形式B)含约7.8w/w(例如7.3-8.3％w/w)水。其X射线粉末衍射图还在约2θ＝7.4、9.0、10.8、11.3、14.5、15.9、17.8、18.1、19.7和22.5°处有强度较弱的特征峰。此形式的一个典型样品的XDS示于后面的图3。进一步的物理数据表明，这种结晶形式大体上或基本上是式Ib二醇的一水合物。
在大体上或基本上纯并且大体上或基本上不含溶剂(即为“酮”形式)时，SSS非对映异构体的X射线粉末衍射图在约2θ＝12.1处有一主特征峰。该图谱还在约2θ＝6.0、16.8和17.7°处有强度较弱的峰。这种“酮”形式的一个典型样品的XDS示于后面的图4中。
X射线粉末衍射图谱是例如用Scintag XDS-2000 X-射线衍射仪测定的，该衍射仪带有EC&G固态光子检测器，用Microvax计算机操纵的GLP系列(锗)，使用Scintag公司(Sunnyda1e，Ca1ifornia，美国)供应的衍射操纵系统软件。所用的X射线管是在45KV和40mA下波长为1.5406A的CuK-α。关于入射光束途径，接收狭缝设定为2和4mm，发散狭缝设定为0.5和0.2mm。图谱以连续扫描的模式得到，断续器增量为0.02。各样品均在每分种1度2θ下曝光(运行时间38分钟)，收集2-40°2θ的数据，得到此范围内的间距对强度图形。
为进行衍射分析，将样品填入直径25mm、深2mm的园形铝合金样品盘中。放入盘中的粉末样品要超过盘的容积，随后用玻璃质显微镜载片将盘边刮平。使用硅型-NBS 640b作为外标。
或者是使用Siemens D5000X射线衍射仪，以θ-θ模式在2-40°2θ的范围内记录衍射图，每0.02°2θ增量曝光4秒钟。
对于典型的形式A样品得到红外光谱图。红外光谱图是用本领域众所周知的溶剂浇铸法得到，用乙腈将样品浇铸在盐窗上用于直接透射分析。在4000-400cm-1的波数范围内测定红外光谱。红外光谱示于图5中。图5的图谱中在约2968、1762、1721、1690、1632、1525、1447、1207和1154cm-1处有尖锐的峰。
还用Nicolet 20SXC FTIR光度计得到了形式A的一个典型样品的红外光谱。该图谱是用样品在溴化钾中的2％分散体得到的。红外光谱示于后面的图6中。图6的谱图在约3402、3321、3252、3060、2967、2878、1699、1674、1629、1535、1532、1446、1271、1258、1249、1175、1152、1118、1089、1029、1013、1004、635、593和567cm-1处有尖锐的峰。采用类似的条件得到形式B的一个典型样品的红外光谱图。该红外光谱图示于后面的图7。图7的谱图在约3428、3304、2971、2875、1708、1682、1637、1556、1518、1470、1449、1428、1316、1310、1277、1265、1236、1196、1175、1144、1120、1081、1036、1005、928、818、790和727cm-1处有尖锐的峰。采用类似的条件对于基本上是“酮”形式的一个典型的SSS非对映异构体样品得到了红外光谱图。该红外光谱图示于图8中。图8的谱图在约3415、3300、2967、2876、1764、1723、1711、1695、1686、1634、1527、1445、1356、1286、1234、1213、1139、1105、1061、1020、774、732和671cm-1处有尖锐的峰。
应该明白，X射线粉末衍射图的2θ值和红外光谱图的波长可以随仪器不同而有轻微变化，因此所引用的数值不应认为是绝对的，例如，对于一个典型的形式A样品，当使用Scintag XDS-2000X射线衍射仪时，两个主特征峰位于约2θ＝10.8和11.4°处，而在使用Siemens D-5000X射线衍射仪时分别位于约θ＝10.6和11.2°处(强度较弱的峰也位于按比例降低的相对的2θ值处)。
应该理解，式Ib或Ic(或其水合物)形式的羟基的氢原子是酸性的，因此这类化合物可以用常规方法，例如与能提供生理上可接受的阳离子的碱，形成晶态的可药用的盐，如碱金属(如钠或钾)、碱土金属或有机胺盐。本发明因此包括式Ib和Ic或其水合物形式的晶态的可药用盐。
上面提到的各种形式的式I化合物或其溶剂化物(水合物)，可以用例如以下方法得到，它们是本发明的另一个独立的方面。
SSS和SSR非对映异构体的非晶态(无定形)的非对映混合物可以通过用合适的氧化剂氧化式II化合物得到。
合适的氧化剂是本领域已知的用于将羟基转化成酮基的氧化剂。合适的氧化剂及条件包括例如使用草酰氯、二甲基亚砜和叔胺；使用乙酸酐和二甲基亚砜；在二氯甲烷中使用三氧化铬吡啶络合物；使用高价碘试例，例如在二氯甲烷中使用1，1，1-三乙酰氧基-2，1-苯并碘氧杂环戊二烯-3(3H)-酮与三氟乙酸；在二氯乙酸存在下使用过量的二甲基亚砜和水溶性碳化二亚胺；或是碱金属高锰酸盐的碱性水溶液，例如高锰酸钾或高锰酸钠碱性水溶液。特别合适的氧化剂是后面提到的两种，尤其是高锰酸钾或钠的碱性水溶液，例如氢氧化钠与高锰酸钾或钠的混合物。
式II化合物可以如方案1和2所示用常规方法得到，或按照实施例中的说明得到。方案1的步骤(a)至(d)可以如美国专利5,194,588或欧洲专利189305中所述进行。步骤(e)利用由伯胺形成氨基甲酸酯的常规方法进行，例如使用卤代甲酸甲酯(如氯甲酸甲酯)在合适的碱(如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下于合适的溶剂或稀释剂(例如氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或醚类溶剂如四氢呋喃或二噁烷)中进行，温度范围为例如-10℃至50℃，如0℃至30℃。方案2的反应步骤包括本领域众所周知的保护(步骤(10))、去保护或选择性去保护(步骤(1)、(3)、(6)、(8)、(9)和(12))、偶合(步骤(4)、(5)、(13)和(14)及氨基甲酸酯形成(步骤(2)、(7)和(11))等常规步骤。
应该理解，SSS和RSS非对映异构体的非对映混合物以及SSS和SRS非对映异构体的非对映混合物，可以用类似的步骤，通过适当选择L-或DL-缬氨酸或脯氨酸(或其被保护的衍生物)作为起始物并且在适当的偶合步骤中使用(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇来制得。
大体上或基本上纯的SSS非对映异构体可以通过例如用合适的氧化剂(如上面提到的氧化剂之一)将(S)-1-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1((R-2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(式IIa)氧化来得到。起始物醇可以按方案2所示得到。
SSR非对映异构体含量在35％以下的结晶形式的SSS非对映异构体，可以由含有近似等量的SSS与SSR非对映异构体(即，比例约为1∶1，通常为53∶47或47∶53)的SSS和SSR非对映异构体的非晶态(无定形)非对映混合物自合适的非极性溶剂中结晶得到，这类溶剂的实例包括甲基叔丁基醚和己烷的混合物，最好是含少量水并且优选地含有少量盐酸，例如0-0.2摩尔当量的36％w/w盐酸和1-2.1摩尔当量的水。发现在使用SSS∶SSR比例为47∶53的SSS与SSR的非晶态非对映混合物时最好是向结晶溶剂中加入盐酸水溶液。为了引发结晶，最好是加入晶态的SSS非对映异构体作为晶种。晶态产物一般是以水合物形式和醇形式的混合物被分离，其比例通常为约80∶20(水合物∶酮)或更大。水合物形式或酮与水合物形式的混合物可以通过在真空烘箱中干燥(例如在约50℃)转化成大体上或基本上的“酮”形式。但是，这种酮形式是吸湿性的。
大体上或基本上纯的晶态形式的SSS非对映异构体可以用含有SSR非对映异构体的结晶形式的SSS非对映异构体经过重结晶或反复重结晶得到。可以使用的溶剂或溶剂混合物包括例如乙酸丁酯、乙酸丁酯/己烷、丙酮/水、丙酮/己烷、丙酮/沸程100-120℃的石油馏分，1，2-二甲氧基乙烷/己烷、1，2-二甲氧基乙烷/水/己烷、乙酸乙酯/水/己烷、乙酸乙酯/己烷、水、二丁醚/己烷、二氯甲烷/己烷、1，2-二甲氧基乙烷/水、甲醇/甲苯、甲基叔丁基醚/己烷、异丙醇/己烷和四氢呋喃/己烷。为了得到形式A，优选使用上面提到的前十种溶剂或溶剂混合物。特别优选用含水乙酸乙酯/己烷/得到形式A。为得到形式B，特别适用的溶剂或溶剂混合物是1，2-二甲基乙烷/水和水/甲醇，但是这种形式也可以用乙酸乙酯/水/己烷得到。这里提到的己烷包括己烷的异构体(如异己烷)或其混合物。
大体上或基本上纯的结晶形式的SSS非对映异构体也可以通过以非晶态形式(例如油)分离出的(例如通过式IIa化合物的氧化)大体上或基本上纯的SSS非对映异构体经过结晶得到，使用与上面提到的相似的溶剂或溶剂混合物，尤其是乙酸乙酯、水和己烷的混合物。
另外，形式A也可以由形式B通过重结晶得到，例如见实施例9中的说明，此外，晶态的“酮”形式(它是吸湿性的)可以如实施例10中说明的由形式A得到。
由酮制备缩酮或半缩酮是本领域众所周知的。
3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇可以如美国专利4,910,190或实施例中所述得到。
一种特别方便的制造(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇的程序是本发明的又一方面，它包括以下步骤(如方案3中的示意说明)：
(1)(2RS，3SR)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇或其盐在合适的碱存在下与三光气或碳酸二甲酯反应，得到(4RS，5SR)-4-异丙基-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮；随后
(2)(4RS，5SR)-4-异丙基-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮或其碱金属盐与(一)氯甲酸酯反应，得到(4RS，5SR)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S)3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮，分离出(4S，5R)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮异构体；随后
(3)(4S，5R)-4-异丙基-3-[1R，3R，4S)-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮异构体在碱性条件下水解，得到(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇。
在步骤(1)中，合适的碱是碱金属氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠或钾。反应通常在合适的惰性溶剂或稀释剂中，例如在甲苯等烃类中进行。此反应是放热的，因此反应一般在使用外冷条件下进行以便保持温度约为0℃至50℃，例如在环境温度附近。
在步骤(2)中，反应在合适的溶剂或稀释剂中，例如在醚类溶剂如四氢呋喃中进行。最好是先将噁唑烷酮转化成它的碱金属盐，例如在约-78℃下用丁基锂，然后再加入(-)氯甲酸酯。在后处理时，所要的(4S，5R)异构体从异构体混合物中结晶并用过滤法收集。
在步骤(3)中，合适的条件包括例如在例如60-130℃(如90-120℃)的温度范围内于醚类溶剂或稀释剂(如二噁烷)中使用碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或钾)水溶液。
本发明化合物的效用可以用标准试验和临床研究证实，包括下述的试验：抑制作用测定
本发明化合物(或其特殊形式)作为人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)的抑制剂对于低分子量肽底物甲氧基-丁二酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-缬氨酸-对硝基苯胺起作用的效力按照美国专利4,910,190中所述测定。对于由抑制剂与HLE相互作用形成的络合物的解离常数Ki进行动力学测定，由此评价化合物的效力。发现实施例1化合物的Ki为36nM。实施例2化合物的Ki为9nM。急性肺损伤模型：
动物的气肿模型包括在气管内(i.t.)施用一种促弹性组织解离的蛋白酶以引起肺的缓慢进展的破坏性损伤。这些损伤通常在开始损害之后的几周至几个月内进行评价。但是，这些蛋白酶也诱发一种在最初几小时就明显的损伤。这种早期损伤先是出血，在头24小时结束时发展成炎症性损伤，在开始损害后的头一周内消退。为了利用这种早期损伤，可以采用以下模式。
选用甲己炔巴比妥钠将仓鼠轻度麻醉。然后将含或不含人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)的磷酸缓冲盐水(PBS，pH7.4)直接施用到气管中。24小时后将动物杀死，取出肺，仔细地修整外组织。在测定了湿肺重量之后，将肺用PBS灌洗，回收并测定可洗出的总的红细胞与白细胞。按照与剂量有关的方式在施用HLE后对湿肺重量、总的可洗出的红细胞和总的可洗出的白细胞的数值进行评价。与只施用HLE相比，作为有效的弹性蛋白酶抑制剂的化合物能防止酶诱导的损伤或减小其严重程度，这种损伤会造成湿肺重量减小且可洗出的红细胞与白细胞总量均降低。为评价各化合物，可以将它们以在PBS中的溶液或悬浮液的形式，与HLE一起或在HLE攻击(400μg)之前的不同时间经气管内给药，或者在HLE攻击(100μg)之前的不同时间以溶液形式静脉内或口服给药，以便确定它们在防止HLE损伤方面的用途，本发明化合物(或其特殊形式)的溶液可以方便地用10％的聚乙二醇400/PBS配制。急性出血试验
此试验只是监测气管内施用人类中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)之后的肺部出血的量。将回收在肺灌洗液体中的红细胞破坏并与仓鼠全血的稀释液比较，从而定量测定出血量。检诊步骤与Fletcher等在美国呼吸道疾病评论(American Review of Respiratory Disease)(1990)，141，672-677中叙述的相似，现说明如下。在体外试验中证明是HNE抑制剂的化合物可方便地按照上面“急性肺损伤模型”中所述制备以便给药。将雄性叙利亚仓鼠(用前禁食16-18小时)用甲己炔巴比妥钠(30mg/kg，腹膜内)轻度麻醉。然后在气管内施用50μg/每只动物的HNE(在pH7.4的300μl磷酸缓冲盐水(PBS)中)之前的固定时间，例如30或90分钟，对仓鼠静脉内或口服各化合物。在施用酶4小时后，利用过剂量的戊巴比妥钠杀死动物，打开胸腔，取出肺和心，清除肺的外部物质。将切除下的肺通过气管插管用2mlPBS灌洗，更换PBS三次。将回收的灌洗液合并，记录其体积(约5ml)，试验前在4℃下存放。为了计算各样品中的血液量，将解冻的灌洗液和一份仓鼠全血样品超声处理以破坏其红血球，并适当地稀释到一个96孔微量滴定板的各孔之中。在540nm下测定被破坏的灌洗液和血液样品的光密度(OD)。通过比较试验样品的OD与由仓鼠全血得到的标准曲线的OD，确定(μl血当量)/(ml灌洗液)。将回收的灌洗液体积乘以各样品的(μl血当量)/(ml灌洗液)，测得回收到的血的总μl当量数。结果以在施用HNE之前的指定时间和剂量下施用试验化合物时，与用PBS处理的对照样相比HNE诱导的出血的抑制％表示。口服用药后发现，实施例1的化合物的ED50为4.5mg/kg。实施例2化合物口服用药后的ED50为1.9mg/kg，静脉内用药后为0.6mg/kg。
在上述的体内试验中施用本发明化合物时未观察到有明显的毒性。
应该理解，在“急性肺损伤模型”或“急性出血试验”中化合物活性的含意不限于气肿，更确切地说，该试验提供了在体内对HLE一般抑制作用的证据。
根据本发明的另一特点，提供了一种药物组合物，其中含有药学上有效数量的本发明化合物(或其特殊形式)或其溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。如上所述，本发明的另一特点是一种使用本发明化合物(或其特殊形式)或其溶剂化物治疗哺乳动物(特别是人)的涉及HLE的疾病或病症的方法，例如上面提到的那些疾病，特别是急性和慢性支气管炎、肺气肿、再灌注损伤、成年呼吸窘迫综合症、囊性纤维化或外周血管疾病(例如肢体严重局部缺血或间歇性跛行)。
本发明化合物(或其特殊形式)可以以常规的药物组合物的形式，例如在美国专利4,910,190中一般性公开的，施用于需要治疗其中涉及HLE的疾病的热血动物，特别是人类。一种服用方式是通过粉末或液体气溶胶用药。在粉末气溶胶中，本发明化合物(或其特殊形式)可以按照与色甘酸钠相同的方式通过一个由Fisons公司(Bedford，Massachusets)得到的“Spinhaler”商标涡轮式吸入器装置给药，给药量为每胶囊约0.1-50mg，普通人每天用药1-8粒胶囊。在涡轮式吸入器内使用的各胶囊中含有所需量的本发明化合物(或其特殊形式)，20mg胶囊的其余物质是可药用的载体如乳糖。在液体气溶胶中，本发明化合物(或其特殊形式)可以用一台喷雾器给药，例如“Retec”(商标)喷雾器，其中用压缩空气将溶液喷雾。气溶胶可以按照每天1至约8次的频率给药如下：将喷雾器用化合物(或其特殊形式)的溶液充满，例如含量为10mg/ml的3.5ml溶液；将喷雾器内的溶液用压缩空气喷雾；患者在喷雾器置于口中的情况下正常呼吸(潮流气量)8分钟。
或者是，给药方式可以是非肠道给药，包括用渗透泵的方法皮下沉积或者最好是口服。本发明化合物(或其特殊形式)可以方便地配制成口服或非肠道用药剂型，其作法是每单位剂量用约10-250mg与常规的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料或者公认的药学操作所要求的类似物质混合，例如象美国专利3,755,340中所述。对于非肠道用药，每天应3-4次静脉内、肌内或皮下注射1-10ml，其中含约0.02-10mg/kg体重本发明化合物(或其特殊形式)。注射液应在等渗的无菌水溶液或悬浮液中含有本发明化合物(或其特殊形式)，还可任选地含有防腐剂如苯酚或稳定剂如乙二胺四乙酸(EDTA)。对于非肠道用药或以气溶胶形式使用，可以制备水基制剂，例如，将化合物(或其特殊形式)溶在5-10％聚乙二醇400/磷酸缓冲盐水中，随后无菌过滤，按标准程序无菌贮存。
一般来说，本发明化合物(或其特殊形式)按例如5-100mg化合物(或其特殊形式)的日剂量范围以气溶胶形式对人类用药，或者按50-1000mg静脉内用药或口服，或是几种方式的组合。但是容易理解，根据众所周知的医学实践，可能需要改变化合物(或其特殊形式)的剂量以考虑所治疗的疾病的性质及严重程度、同时进行的治疗，以及接受治疗的患者的年龄、体重和性别。同样也应该理解，一般也可以使用当量数量的溶剂化(例如水化)形式的化合物。在欧洲专利申请458535、458536、458537和463811中分别叙述了HLE抑制剂的用药方案和患者对其治疗或防止以下病症的效力的评价：囊性纤维化、ARDS、支气管炎以及与急性非淋巴细胞性白血病或其治疗有关的出血；本发明化合物(或其特殊形式)同样可以或者优选是以口服方式，单独地或与为治疗特定病症通常指定的其它治疗药剂相组合，用于治疗上述疾病和病症。为治疗或预防哺乳动物中涉及或牵连到中性白细胞的血管疾病或有关症状，可以方便地以口服或非肠道用药的方式施用本发明化合物(或其特殊形式)，可以单独给药或者与通常用于该病症的其它有治疗活性的药剂同时或顺次施用。本发明化合物(或其特殊形式)在对血管疾病及有关病症的这种治疗中的效用，可以用国际专利申请WO92/22309中所述的步骤来证实。
现在用以下非限制性实施例来说明本发明的各个方面，除非另外说明，其中：
(i)温度均为摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即，在18-25℃的温度范围内进行；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)进行，浴温最高达60℃。
(iii)色谱法意味着在Merck Kieselgel(E.Merck公司产品9385，Darmstadt，德国)上进行的“快速色谱”(蒸馏法)，采用阶式和斜面两种梯度的洗脱用加括号的术语“梯度”项和随后的初始及最终溶剂比表示；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行，例如0.25mm硅胶GHLF板(产品21521，Analtech公司，Newark，DE，美国)。
(iv)一般来说，反应过程用TLC跟踪，给出的反应时间仅供示例说明用；
(v)熔点未经校正，(dec)代表分解；给出的熔点是由按所述制得的物质得到的；在某些制备中同质多晶现象可能造成具有不同熔点的物质的分离；
(vi)最终产物具有令人满意的核磁共振(NMR)图谱；在进行检验的场合，用HPLC测得为基本上纯；
(vii)给出的产率仅供示例说明用，不一定是经过努力改进工艺后可以达到的产率；如果需要更多的材料，可以重复制备；
(viii)凡给出的NMR数据均为主要特征质子的δ值形式，用相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之份数(ppm)表示，以DMS0-d6作为溶剂在250MHZ下测定；采用对信号形状常用的缩写符号；对于AB谱图报道直接观测到的位移；
(ix)化学符号具有其常用含义；使用SI制和符号；
(x)减压用以帕(Pa)为单位的绝对压力表示；升压用以巴为单位的表压表示；
(xi)溶剂比用体积∶体积(v/v)表示；
(xii)质谱(MS)以化学电离方式用直接辐照探头在70电子伏特的电子能量下进行；凡用电子轰击(EI)或快原子轰击(FAB)进行电离的场合均已标明，一般来说，只列出指示母体质量的峰；
(xiii)使用HPLC确定分离出的物质中式ISSS∶SSR非对映异构体之比，使用SUPELCO LC-18逆相，25cm×4.6mm柱，以水∶乙腈(70∶30)作为洗脱剂。流速为1.0ml/分，阀门注入体积为20μl，检测波长为205nm。SSS非对映异构体的保留时间为约99分钟，SSR非对映异构体为约11.7分钟。
                实施例1
将1.84g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物加到(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[-2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.41g)在5ml二甲基亚砜(DMSO)和5ml甲苯中的溶液里，随后逐滴加入二氯乙酸(0.32ml)。将所形成的溶液在20℃下搅拌2小时。然后将溶液倒入乙酸乙酯(200ml)中，依次用1M盐酸、水和盐水洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物用快速层析法纯化(梯度洗脱；甲醇∶二氯甲烷，3∶97至5∶95)，得到(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.27g)，为白色泡沫状物(酮形式和水合物形式的混合物)；TLC，Rf＝0.4(甲醇∶二氯甲烷，2.5∶97.5)；1H NMR(DMSO/D2O)：444(m，1H)，4.00(m，2H)，3.72(m，1H)，3.51(m，4H)，202-1.75(m，6H)，0.95-0.78(m，12H)；C18H28F3N3O5.0.3H2O的元素分析，计算值：C，50.42，H，6.72；N，9.80；实验值：C，50.31；H，6.28；N，9.56。
起始物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺得到如下；
在0℃下将氯甲酸甲酯(0.12ml)加到(2RS，3SR)-L-缬氨酰-N-[3-(4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟戊基)]-L-脯氨酰胺(按美国专利5,194,588中所述得到，0.5g)和三乙胺(0.57ml)在二氯甲烷(13.6ml)中的溶液里。将溶液搅拌0.5小时，然后倒入100ml乙酸乙酯中。该有机溶液依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。将溶液用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物用快速层析法纯化(梯度洗脱；甲醇∶二氯甲烷5∶95至7∶93)得到(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-]-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.51g)；TLC，Rf＝0.2(甲醇∶二氯甲烷，5∶95)；MS：m/z＝426(M+1)。
             实施例2
将高锰酸钾(16.6g)的水(100ml)溶液逐滴加到(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(15g)在叔丁醇(175ml)、水(100ml)和0.6M氢氧化钠溶液(175ml)中的0℃溶液内。将溶液搅拌2小时，然后加入70ml甲醇使反应停止，随后搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤，用1M盐酸使滤液呈酸性至pH2，用氯化钠将其饱和。将产物萃取到乙醚中(5×100ml)，减压除去溶剂。将所得到的油层析(甲醇∶二氯甲烷，5∶90)，除去溶剂得到油状物。在搅拌下向该油在乙酸乙酯(40ml，预先用水饱和)的溶液中加入己烷(40ml)，继续搅拌24小时，其间形成晶态固体。加入另一份己烷(40ml)，收集固体，真空干燥(40℃)，得到(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(9.45g)，为白色晶状固体(大体上或基本上是形式A)；1HNMR(300Mhz，DMSO/D2O)：4.42(m，1H)4.02(d，1H)，3.73(m，1H)，3.59(m，1H)，3.54(s，3H)，2.23(m，1H)，2.00-1.76(m，6H)，0.91(m，6H)，0.85(d，3H)，0.80(d，3H)；元素分析，C18H28F3N3O5·H2O计算值：C，48.97；H，6.85；N，9.51；实验值：C，49.02；H，6.80；N，9.66(XDS示于图1)。
起始物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-((R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺如下制备：
(i)将N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰-L-脯氨酸叔丁酯(905g)溶在乙醇(4升)中。加入10％钯/碳(20g)。将反应混合物在氢气氛(50psi)下摇动12小时，然后经硅藻土过滤除去催化剂。将滤液减压浓缩，残余物自甲苯(1升)中重蒸发二次，得到L-缬氨酰-L-脯氨酸叔丁脂，为油状物(628g)；TLC，Rf=0.2，丙酮∶己烷(20∶80)；MS：m/z＝271(M+1)。
(ii)将碳酸钠(110.5g)在水(1.5升)中的溶液与L-缬氨酰-L-脯氨酸叔丁酯的四氢呋喃(THF，1升)溶液合并，冷却到0℃。将混合物用乙醚(400ml)稀释逐滴加入39.4g氯甲酸甲酯。然后将反应混合物于2小时内温热至环境温度。分离出各层，有机相用1M盐酸洗二次，随后用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗。水相用乙醚萃取。将全部有机相合并，用MgSO4干燥，去除溶剂，得到N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸叔丁酯(125.9g)；1HNMR(300MHz，DMSO/d4-三氟乙酸：4.23(dd，1H)，4.06(d，1H)，3.78(m，1H)，3.57(m，1H)，3.55(s，3H)，2.16(m，1H)，1.95(m，3H)，1.80(m，1H)，1.42(s，9H)，0.94(m，6H)；MS：m/z＝329(M+1)。
(iii)向N-[甲氧羰基]-L-缬氨酰-L-脯氨酸叔丁酯(813g)在甲苯(3升)中的溶液里加入Amberlyst-15离子交换树脂(190g)。将反应混合物在120℃下加热以便藉助水/甲苯共沸蒸走树脂中的水。收集约400ml馏出物。然后继续回流加热1.5小时。将反应混合物冷却至60℃，过滤除去树脂。滤液依次用1M NaOH(2.5升)和碳酸氢钠饱和水溶液萃取。合并的碱性萃取液用THF/乙酸乙酯的混合物(1∶1，1升)萃取，然后在冰浴中冷却。用3M的冷盐酸(1升)将上述水溶液调成酸性至pH1.5，用THF/乙酸乙酯(1∶1，1.5升和1升)萃取两次。将萃取液合并，用盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。所得的物质溶在1升乙醚中，在0℃下结晶48小时。过滤收集所形成的固体，用冷乙醚洗，真空干燥1，得到N-[甲氧羰基]-L-缬氨酰-L-脯氨酸(373g)；1HNMR(300MHz，DMSO)12.4(s，1H)，7.37(d，1H)，4.25(dd，1H)，4.00(t，1H)，3.79(m，1H)，3.55(m，1H)，3.51(s，3H)，2.11(m，1H)，1.85(m，4H)，0.91(d，3H)，0.87(d，3H)；MSm/z＝273(M+1)。
(iv)将N-甲基吗啉(8.5ml)加到N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(12.5g)在THF(150ml)中的溶液里，将该溶液在冰/丙酮浴中冷却到-l5℃。逐滴加入氯甲醇异丁酸(6.6ml)，将混合物搅拌一小时，加入第二份N-甲基吗啉(8.5ml)，随后加入(2R，3S，)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇半草酸盐(10g)。然后将反应混合物搅拌12小时，同时温热至环境温度。将反应混合物用乙醚(500ml)稀释，依次用碳酸氢钠饱和水溶液、1M HCL和盐水洗。水层用乙醚萃取，将全部有机相合并，干燥(MgSO4)。将溶液过滤，蒸发除去溶剂。所形成的物质经硅胶过滤，用乙醚作为洗脱剂。将含产物的乙醚级分合并，蒸发除去溶剂。将产物真空干燥，得到16.1g(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(R)-2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺；1HNMR(300MHz，DMSO)：7.61(d，1H)，7.28(d，1H)，6.44(d，1H)，4.44(m，1H)，4.05(m，1H)，3.98(m，1H)，3.75(m，2H)，3.55(m，1H)，3.50(s，3H)，1.83(m，6H)，0.90(d，3H)，0.86(d，3H)；MS：m/z＝426。
步骤ix中使用的(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇半草酸盐如下得到：
(i)在充分搅拌下向(2RS，3SR-)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇半草酸盐(50g)在甲苯(250ml)和2M氢氧化钠溶液(350ml)中的混合物内一次加入23g三光气。反应开始放热，将其置于冰浴中。半小时后将反应混合物温热至25℃，TLC分析表明有相当大量未反应的胺存在。用50％的氢氧化钠溶液将溶液的pH重新调节至约12。加入另一份三光气(8g)，将溶液搅拌1小时。用1M的盐酸将反应混合物的pH降低到pH7，用乙醚萃取二次。合并的醚层依次用水和盐水洗，用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到油状物，它在放置时结晶。过滤收集所形成的固体，用乙醚∶己烷(1∶1)洗，得到27g(4RS，5SR)-4-异丙基-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮，为白色固体，熔点71-72℃；1HNMR(300MHz，DMSO)：8.45(s，1H)，5.11(m，1H)，3.61(m，1H)，1.72(m，1H)，0.86(d，6H)。
(ii)将正丁基锂(20ml10M己烷溶液)加到-78℃的(4RS，5SR)-4-异丙基-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮(35.8g)在THF(600ml)中的溶液，随后搅拌0.5小时。加入(-)氯甲酸酯(41ml，新鲜蒸馏的)，接着继续在-78℃搅拌0.5小时。将溶液温热至25℃，加入饱和的碳酸氢钠水溶液使反应停止。将产物萃取到乙醚中，用水和盐水洗。将溶液用MgSO4干燥，减压除去溶剂。所形成的油在放置时结晶生成固体，过滤收集之。将该固体用乙醚∶己烷(1∶1)洗，干燥，得到(4S，5R)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮(23.15g)；熔点138-140℃；1HNMR(300MHz，DMSO)：5.51(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.26(m，1H)，2.27(m，1H)，1.94(d，1H)，1.78(m，1H)，1.62(d，2H)，1.42(m，2H)，1.01(dd，2H)，0.95-0.84(m，24H)，0.71(d，3H)；19FNMR(376.5MHz，DMSO)：-76.9910；99％d.e。(从母液中得到又一批4.3g(99％d.e.))。[注意：(4R，5S)异构体的熔点为80-82℃，19FNMR(376.5MHz，DMSO)：-77.0019。]
(iii)将(4S，5R)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮(27g)在二噁烷(70ml)和50％氢氧化钾溶液(80ml)中的溶液在100℃下加热2天。将反应混合物冷却，用400ml乙醚稀释，分离出有机层。用6M盐酸将水溶液的pH调节至9(原来为约14)。水层用乙醚(300ml)萃取3次。将有机相合并，干燥(MgSO4)，在充分搅拌下加到草酸二水合物(4.5g)在乙腈(100ml)中的溶液里。过滤收集沉淀出的固体，用乙醚洗，真空干燥(60℃)，得到15.9g白色固体。将该固体与乙醚(300ml)一起研磨，过滤收集，干燥，得到以半草酸盐形式分离出的(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇(13.4g，产率88％)，为白色固体，熔点184-186℃。1HNMR(300MHz，DMSO)：5.71(bs，3H)，4.08(ddd，1H)，2.88(m，1H)，1.81(m，1H)，0.92(m，6H)；元素分析：C6H12F3NO.0.5C2H2O4理论值：C，38.89，H，6.06；N，6.48；实验值：C，38.75；H，5.95；N，6.47。
步骤(1)中使用的(2RS，3SR)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇按照美国专利4,910,190中所述得到。
              实施例3
使用与实施例2中所述的类似的氧化步骤，但是用(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺，在5-10℃下加入高锰酸钾，然后在10℃下搅拌1小时，再用甲醇处理，经过后处理(萃取到叔丁基甲基醚中，用盐水洗，减压浓缩)之后，得到胶状的(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(产率75℃)；SSS∶SSR比为53∶47；水合物∶酮为1∶1；1HNMR与实施例1的产物相似。[使用类似的步骤，但是在环境温度下而不是5-10℃加入高锰酸钾溶液，所得产物的SSS∶SSR比为47∶53。
起始物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺是用与实施例2部分(iv)中所述相似的步骤得到，为油状物(产率55％)，但是使用3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇(为非对映异构体的混合物)，它本身是按照美国专利4,910,190中所述得到或如下得到：
(i)向亚硝酸钠(90g)中加入尿素(72g)在DMF(810ml)中的溶液，搅拌10分钟，然后冷却到15℃。在30分钟内加入97.2ml异丁基碘，在环境温度下搅拌反应混合物20小时。将混合物重新冷却到15℃，缓慢地加入810ml水。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有机萃取液用20％的硫代硫酸钠水溶液洗二次，减压浓缩，得到2-甲基-1-硝基丙烷(39g)，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
(ii)将3A分子筛(27.04g)在120℃和真空下加热20小时，加到2-甲基-1-硝基丙烷(13.0g)在甲基叔丁基醚(420ml)中的溶液里。将混合物搅拌5分钟，加入碳酸钾(64.5g)，再搅拌混合物30分钟。将混合物冷却到15℃，于30分钟内用加入氟化钠水合物(22.0g)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后冷却到15℃，加270ml水。在环境温度下搅拌5分钟之后，分离出有机相，用10％碳酸钾水溶液、2M盐酸溶液和水洗。然后在40℃以下的温度减压蒸发掉溶剂，油状物与异丙醇一起在低于50℃的温度下共沸干燥，得到油状的4-甲基-3-硝基-1，1，1-三氟-2-戊醇(21.3g)，它不经进一步纯化直接使用。
(iii)4-甲基-3-硝基-1，1，1-三氟-2-戊醇(17.1g)在异丙醇(115ml)和乙酸(0.43ml)中的溶液在3.5巴的压力下于10％钯/碳(2.4g)上加氢，直到吸收氢完全。经硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用异丙醇洗。将滤液减压蒸发直到异丙醇不再馏出，将残余物溶在40ml乙腈中。在搅拌下加入3.94g草酸在80ml乙腈中的溶液，将混合物冷却到5℃，过滤收集结晶的产物，用冷乙腈洗，在50℃下干燥，得到草酸盐形成的3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇(9.08g)。
               实施例4
向(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.85g；SSS∶SSR，53∶47；水合物∶酮，1∶1)在叔丁基甲基醚(8.5ml)中的溶液里加入己烷(13ml)，直到混浊不再消失。然后将溶液温热，形成透明的溶液，加入基本上纯的晶态SSS非对映异构体作为晶种并放置。过滤收集结晶出的白色固体，得到(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]l-N-[(S)-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺，为晶状固体，产率30％，SSS∶SSR 95∶5；水合物∶酮，80∶20；NMR与实施例2的产物相似。
                   实施例5
采用与实施例4中所述相似的步骤，但是由SSS∶SSR为53∶47、水合物∶酮为95∶5的非对映混合物(1.73g)出发，在加入己烷之前先向结晶溶剂中加入36％w/w的盐酸(0.06ml)和水(0.04ml)，得到晶态的SSS非对映异构体，产率22％，SSS∶SSR为98.5∶1.5，大体上或基本上为水合物形式。
                  实施例6
采用与实施例5中所述相似的步骤，但是不用盐酸，得到晶态的非对映体混合物，SSS∶SSR比为65∶35，大体上或基本上是水合物形式。
                  实施例7
采用与实施例5中所述相似的步骤，但是由SSS∶SSR为47∶53、水合物∶酮为60∶40的非对映混合物出发，得到晶态的SSS非对映异构体，产率18％，SSS∶SSR为98.5∶1.5，大体上或基本上为水合物形式。
                  实施例8
将实施例2的产物(5g)在轻微温热下溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME，6ml)中。向该溶液中小心地加入5ml水以形成透明溶液。将溶液冷却到环境温度，加入基本上纯的晶态SSS非对映异构体作为晶种，放置16小时。装在容器底部形成的晶态物质小心地弄碎，抽气过滤收集。晶体产物用DME和水的混合物洗，在空气流中干燥16小时，得到晶态的SSS非对映异构体(含不到2％的SSR非对映异构体)，它是大体上或基本上纯的形式B，水含量为7.3％w/w；(XDS图谱示于图3)。[采用类似的步骤但是用重结晶过的形式A作为起始物，得到水含量为7.7％w/w的形式B。]
                   实施例9
将实施例8的产物(4.78g)在乙酸乙酯(14.7ml)中于惰性气氛下温热至60℃使其溶解。缓慢地加入22ml己烷，将溶液冷却到22℃。过滤收集晶体产物，用10ml己烷洗，然后在空气流中干燥，得到晶态的SSS非对映异构体(SSR非对映异构体含量少于2％)，它大体上或基本上是形式A，水含量4.1％w/w。
                   实施例10
将实施例2的产物(1g)溶在环己烷(20ml)中，将溶液在大气压和80℃下蒸馏，以便使体积减少到7ml。然后将此透明溶液冷却到24℃。在干燥的氮气流下抽气过滤以便收集悬浮的固体，在装有五氧化二磷的干燥器中真空干燥。这样得到大体上或基本上“酮”形式的晶态SSS非对映异构体(SSR非对映异构体含量少于2％)；(XDS图谱示于图4中)。
化学式
方案1
Figure A9619172100271
合适的条件包括：
(a)DMF，1-羟基苯并三唑，三乙胺，二环己基碳化二亚胺，0℃至环境温度。
(b)R＝叔丁基：三氟乙酸，CH2Cl2，0℃至环境温度。
R＝甲基∶甲醇/NaOH水溶液，环境温度。
(c)iBuO.CO.Cl，N-甲基吗啉，THF，-35℃至0℃，随后是氨基醇
(d)H2，10％Pd-C，乙醇
(e)CH3O.CO.Cl，三乙胺，CH2Cl2，0℃。
方案2
Figure A9619172100281
方案2(续)方案2的合适条件包括：
步骤(1)、(8)、(9)：同方案1的步骤(d)；步骤(2)、(7)、(11)：MeOCOCl，三乙胺或N-甲基吗啉，CH2Cl2或THF，0℃至30℃；步骤(3)、(6)：三氟乙酸，CH2Cl2，0℃至环境温度；步骤(4)、(5)：同方案1步骤(a)；步骤(10)：Me3SiCl，THF，N-甲基吗啉，0-30℃；步骤(12)：酸性水溶液水解；步骤(13)、(14)、同方案1的步骤(c)。
方案3
Figure A9619172100291

Claims (16)

1.式I化合物或其溶剂化形式，或缩酮或半缩酮形式，它是一种非对映体混合物，其中含有50％或更多的式Ia非对映异构体
Figure A9619172100022
或其溶剂化形式，或缩酮或半缩酮形式。
2.权利要求1的一种化合物，它是化合物(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶剂化物，其形式为(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶剂化物与(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(R)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶剂化物的非对映体混合物，或者是大体上或基本上纯的式Ia非对映异构体(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺或其溶剂化物形式。
3.权利要求1或2的化合物、溶剂化物、缩酮或半缩酮，它们是结晶形式。
4.上述任何权利要求中的化合物，其形式为大体上或基本上纯的式Ia非对映异构体或其水合物形式。
5.上述任何权利要求中的化合物，其形式为大体上或基本上纯的式Ib非对映异构体
Figure A9619172100031
或其水合形式，或是它的可药用的盐。
6.权利要求4的一种化合物，它是晶态的水合物形式，其X射线粉末衍射图在大约2θ＝1O.8、11.4、15.4、21.6和21.9°处有特征峰。
7.权利要求4的一种化合物，它是晶态的水合物形式，其X射线粉末衍射图在约2θ＝7.2、7.4、9.0、9.2、10.8、11.3、14.5、15.9、17.8、19.7和22.5°处有特征峰。
8.一种药物组合物，其中含有上述任何权利要求中的一种化合物、溶剂化物、缩酮、半缩酮或可药用的盐，以及一种可药用的稀释剂或载体。
9.一种制备权利要求1的化合物或其溶剂化物的方法，其中包括用合适的氧化剂氧化式II化合物
Figure A9619172100032
10.权利要求9的一种方法，其中使用式IIa化合物作为起始物。
Figure A9619172100033
11.权利要求10的一种方法，随后自产物在溶剂中的溶液中形成晶体，该溶剂选自乙酸丁酯、乙酸丁酯和己烷的混合物、丙酮和水的混合物、丙酮和己烷的混合物、丙酮和沸程100-120℃的石油醚的混合物、1，2-二甲氧基乙烷和己烷的混合物、1，2-二甲氧基乙烷与水和己烷的混合物、乙酸乙酯和己烷的混合物、乙酸乙酯与己烷和水的混合物、水、二丁醚和己烷的混合物、二氯甲烷和己烷的混合物、甲醇和甲苯的混合物、叔丁基甲基醚和己烷的混合物、异丙醇和己烷的混合物以及四氢呋喃和己烷的混合物。
12.一种制备权利要求6或7的化合物的方法，其中包括由大体上或基本上纯的水合物形式的式Ia非对映异构体在某种溶剂内的溶液中结晶，该溶剂选自：乙酸丁酯、乙酸丁酯和己烷的混合物、丙酮和水的混合物、丙酮和己烷的混合物、丙酮和沸程100-120℃的石油醚的混合物、1，2-二甲氧基乙烷和己烷的混合物、1，2-二甲氧基乙烷与水和己烷的混合物、乙酸乙酯和己烷的混合物、乙酸乙酯与己烷和水的混合物以及水。
13.可以用权利要求11或12的方法得到的化合物。
14.式II或式IIa化合物。
15.一种制备中间体(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇或其盐的方法，其中包括：
(i)(4RS，5SR)-4-异丙基-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮或其碱金属盐与(-)氯甲酸酯反应，得到(4RS，5SR)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S )-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮；
(ii)将(4S，5R)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮异构体分离出来；和
(iii)将(4S，5R)-4-异丙基-3-[(1R，3R，4S)-3-对氧基羰基]-5-三氟甲基噁唑烷-2-酮异构体在碱性条件下水解，得到(2R，3S)-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇。
16.对需要治疗其中涉及白细胞弹性蛋白酶的疾病或症状的人类施用权利要求1的化合物或其溶剂化物的方法。
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