WO2006016720A1 - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2006016720A1
WO2006016720A1 PCT/JP2005/015045 JP2005015045W WO2006016720A1 WO 2006016720 A1 WO2006016720 A1 WO 2006016720A1 JP 2005015045 W JP2005015045 W JP 2005015045W WO 2006016720 A1 WO2006016720 A1 WO 2006016720A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
type
crystal
compound
group
crystals
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/015045
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryotaro Shiratake
Noriyuki Imayoshi
Fuminori Sato
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2004234538A external-priority patent/JP2007302559A/ja
Priority claimed from JP2005130008A external-priority patent/JP2007302560A/ja
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Publication of WO2006016720A1 publication Critical patent/WO2006016720A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a crystalline polymorph of a heterocyclic compound having an elastase inhibitory activity, a method for producing the same, and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • a compound that is an active ingredient of a pharmaceutical is required to have a strong pharmacological action, low toxicity, and constant quality. Therefore, it is usually required to use crystalline compounds as drug substances.
  • WOO 3 6 6 6 7 not only the above compound B but also all the other compound groups described therein are not crystals but are amorphous, and further, in this document, crystals are obtained. The manufacturing method is not described.
  • An object of the present invention is to obtain a crystal of a compound having elastase inhibitory activity.
  • the present inventors have intensively studied. Tried. However, even with various commonly used organic solvents, this compound could not be crystallized. However, when Compound B was dissolved in a specific organic solvent and the container was left open, the crystals were successfully obtained. As a result of analysis, the molecular weight of the obtained crystalline compound is the sum of compound B and one water molecule, and one water molecule is not a hydrate, but is a ketone trifluoride.
  • the present invention was completed by obtaining the knowledge that a diol crystal in which one molecule of water was added to the romethylketone site and that this crystal had an elastase inhibitory activity.
  • the present invention provides the following inventions.
  • [5] A type 1 crystal of compound ⁇ ⁇ showing an X-ray powder diffraction pattern having peaks at approximately 8.0 ° and 8.6 ° when expressed by a diffraction angle of 20 (Cu Kal line).
  • [6] When expressed by diffraction angle 20 (CuK al line), approximately 8.0 °, 8.6 °, 9.2 °, 10.6 °, 1 1.9 °, 13.6
  • the type 1 crystal according to [5] which shows an X-ray powder diffraction pattern having peaks at the positions of °, 14.5 °, and 20.4 °.
  • a medicament comprising the crystal according to any one of [1] to [13] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of [1] to [: I3] above.
  • Group 1-1 a single solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate and isoamyl acetate,
  • 1 1 2 groups a single solvent selected from the group consisting of methylisoptyl ketone, dizopropyl ketone and 2-hexanone,
  • Group 1-3 Getinoreethenole, t e r t —Butinolemethinoleetenore, a single solvent selected from the group consisting of cyclopentyl methyl ether and diphenyl ether,
  • 1 1 6 groups Isopropyl acetate, Isobutyl acetate, Isoamyl acetate, Methyl iso Butinoreketone, diisopropinoleketone, cyclopentylmethinoleatenole and
  • Group 1-7 Mixed solvent of ethyl acetate and cyclohexane.
  • a method for producing a type 2 crystal of compound A comprising the following 2— :! ⁇ Organic solvent selected from any one of 2 to 3 groups
  • a single solvent selected from the group consisting of dichloromethane, chlorohonolem, black benzene, toluene, xylene, anisonor, n-hexane, methylcyclohexane and n-heptane;
  • Group 2-2 One organic solvent selected from the group consisting of toluene, xylene and anisole, and one organic solvent selected from the group consisting of jetyl ether, cyclohexane, n-hexane, and methyl hexane Mixed solvent with solvent; and Group 2-3: Mixed solvent of toluene and dimethoxetane.
  • FIG. 1 shows single crystal structure data of type 1 crystal of Compound A.
  • Figure 2 shows single crystal structure packing data for Compound A type 1 crystals.
  • FIG. 3 shows the 13 C solid state NMR spectrum of Compound A type 1 crystals.
  • FIG. 4 shows the 13 C solid state NMR spectrum of Compound A type 2 crystals.
  • FIG. 5 shows a 13 C solid state NMR spectrum chart of the compound A type 3 crystal.
  • FIG. 6 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the type 1 crystal of compound A obtained using X 'Pert A 1 ha 1 manufactured by Spectris.
  • FIG. 7 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the type 1 crystal of compound A obtained using the high-intensity synchrotron radiation facility Spri g—8 B L 24 XU Hut c h B.
  • FIG. 8 shows a differential scanning calorimetry (D S C) chart of Compound A type 1 crystals.
  • FIG. 9 shows a thermogravimetric analysis (TG) chart of compound A type 1 crystals.
  • FIG. 10 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the type 2 crystal of compound A obtained using X'P rt A lp h a 1 manufactured by Spectris Co., Ltd.
  • Figure 11 shows the powder X-ray diffraction spectrum chart of the type 2 crystal of Compound A obtained using the high-intensity synchrotron radiation facility S Pring—8 B L 24 XU Hu t c h B.
  • Figure 12 shows the differential scanning calorimetry (DSC) chart of compound A type 2 crystals.
  • FIG. 13 shows a thermogravimetric analysis (TG) chart of Compound A type 2 crystals.
  • FIG. 14 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the type 3 crystal of Compound A obtained using X'P rt A lp h a 1 manufactured by Spectris Co., Ltd.
  • Figure 15 shows the powder X-ray diffraction spectrum chart of the type 3 crystal of compound A obtained using the high-intensity synchrotron radiation facility SP ring-8 BL 24 XU Hu tch B. Show.
  • Figure 16 shows a differential scanning calorimetry (D S C) chart of compound A type 3 crystals.
  • FIG. 17 shows a thermogravimetric analysis (TG) chart of type 3 crystals of compound A.
  • FIG. 18 shows type 1 to type 3 crystals of compound A and Raman spectrum chart of compound B.
  • FIG. 19 shows type 1 to type 3 crystals of compound A and Raman spectrum chart of compound B (3550-300 cm).
  • FIG. 20 shows the Raman spectrum of compound A type 1 to type 3 crystals (3 0 5 0 to 2 8 5 0 cm _ 1 ).
  • FIG. 21 shows the Raman spectrum (1 75 0-; 1 3 80 cm- 1 ) of type 1 to type 3 crystals of compound A.
  • FIG. 22 is a graph showing the hygroscopicity of compound A type 1 to crystal 3 and compound B.
  • — ⁇ — indicates the result for compound B
  • —Kuniichi indicates the result for type 1 crystal
  • — ⁇ — indicates the result for type 2 crystal
  • — — indicates the result for type 3 crystal.
  • FIG. 23 is a graph showing the solubility of each of the 1st to 3rd crystals of Compound A at pH.
  • -Country— indicates the results for type 1 crystals
  • — ⁇ — indicates the results for type 2 crystals
  • —ki— indicates the results for type 3 crystals.
  • One of the present invention [(1-i ri-butyl-1 5-methinole 1 H-virazole 1 4-inole) canoleboninole] — L-valinole 1 V_ [3, 3, 3, 3-trifluoro-2,2-dihydroxy 1-Isopropylpropyl] —L-proline amide crystals, more specifically compound A crystals, can be prepared starting from compound B, ie, the ketone body. This ketone body can be produced by the method described in WO 0 3/0 6 6 6 71.
  • the crystal of Compound A shows a characteristic peak in the X ⁇ powder diffraction pattern. That is, the crystal has a diffraction angle of 20 (Cu Kal line) and has at least one peak at a position of about 7.5 ° to 9.0 °, specifically, at least two peaks. An X-ray powder diffraction pattern with a peak is shown.
  • Diffraction angle of characteristic main peak of each type 1 to 3 crystal when measured under the conditions shown in the examples using an apparatus of X 'Pert Alpha 1 manufactured by Spectris 2 ⁇ (C uK al line) is as follows. table
  • the crystal of Compound A has at least one peak at a position of about 6.0 ° to 7.3 °, specifically, at least two peaks when expressed by a diffraction angle 2 ⁇ (1 OK e V).
  • each of the crystals of Compound A and Compound B are analyzed by Raman spectroscopy, each of the crystals of Compound A has a peak in the range of 3500 to 3 1 70 cm- 1 , but Compound B does not have a peak in that range.
  • type 1 to type 3 crystals are in the range of 3500 to 3 1 70 cm- 1 (see Fig. 19), 3050 to 2850 cm- 1 (see Fig. 20), 1 7 50 to 1 380 cm— In the range of 1 (see Fig. 2 1), the peak pattern is different and can be distinguished between crystals.
  • the type A crystal, type 2 crystal and type 3 crystal of the compound A of the present invention are specified by the physicochemical properties described in the present specification, but the above data varies slightly depending on the measuring method and measuring instrument. Because it is a thing, it should not be understood strictly.
  • the type 1 crystal, type 2 crystal, and type 3 crystal are not limited to pure crystals, and may include other crystals including unknown crystals.
  • Type A crystals of Compound A can be produced by the methods described in the Examples or below. That is, type 1 crystals can be produced by dissolving compound B in a specific solvent, adding water, and allowing it to stand. “Fareing” usually takes several hours to several days with slow stirring or standing (preferably at least about 6 hours, more preferably at least about 18 hours), usually at room temperature ( For example, it is performed at about 20 ° C to about 30 ° C).
  • the specific solvent herein include single solvents shown in the following (1-1 group) to (1-4 group).
  • a single solvent selected from the group consisting of ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, isoptyl acetate, n-butyl acetate and isoamyl acetate
  • a single solvent selected from the group consisting of jetyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether and diphenyl ether
  • Jetinoreethenore Shikuguchi Hexane Isopropyl acetate Type 1 Type 1 N-propyl acetate Type 1 Type 1 Isobutyl acetate Type 1 Type 1 Isosoamyl acetate Type 1 Type 1 Methyl isobutyl ketone Type 1
  • mixed solvents (group 11) of ethyl acetate and hexane hexane shown in the following examples can also be exemplified.
  • the amount of these solvents to be used varies depending on the type of solvent used and the mixing ratio, and it is difficult to specify them in general, but the minimum amount required to dissolve Compound B is preferred.
  • the amount of water added is the amount necessary to form a diol, and is preferably selected from a range of equimolar to slightly excessive amount of Compound B to increase the yield. It is more preferable to add about 1 mol to about 1.5 mol. In some cases, water is not added artificially, but by absorbing moisture in the atmosphere.
  • compound B may be dissolved in the mixed solvent and left standing, or compound B may be dissolved in one organic solvent and left standing, and another organic solvent may be added thereto. You can leave it alone. The crystals thus precipitated are usually filtered, washed with a suitable solvent and dried.
  • the type 1 crystal can also be obtained by dissolving the type 2 crystal or type 3 crystal obtained below in the above specific solvent and crystallization in the same manner.
  • Type A crystals of Compound A can be produced by the methods described in the Examples or below. That is, the following single solvent or mixed solvent is used as the specific solvent. It can be produced in the same manner as in the case of the type 1 crystal. Examples of the single solvent include the following (2-1 group).
  • Dichloromethane chlorohonolem, black benzene, tonolene, xylene, aniso / re, n-hexane, methinorecyclohexane, n-heptane.
  • Examples of the mixed solvent include the following combinations. Table 6 (2-2 groups)
  • a mixed solvent of toluene and dimethoxetane can also be exemplified (2-3 group).
  • the type 2 crystal can also be obtained by dissolving the type 1 crystal obtained above or the type 3 crystal obtained below in the above-mentioned specific solvent and crystallization in the same manner.
  • Type 3 crystals of Compound A can be produced by the methods described in the Examples or below. That is, it can be produced in the same manner as in the case of the type 1 crystal, using a mixed solvent of n-propyl acetate and methylcyclohexane as the specific solvent.
  • the type 3 crystal can also be obtained by dissolving the type 1 crystal or type 2 crystal obtained above in the above mixed solvent and crystallization in the same manner.
  • the ketone portion of the trifluoromethyl ketone portion of Compound B is converted to diol. This has been confirmed by single-crystal X-ray crystal diffraction and 13 C solid-state nuclear magnetic resonance spectrum shown below.
  • the crystal of the present invention has an elastase inhibitory activity, and diseases in which neutrophil elastase is considered to be involved in pathogenesis, such as chronic obstructive pulmonary disease (including emphysema and chronic bronchitis) Chronic and acute interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia
  • IIP intrapulmonary fibrosis
  • ALI acute lung injury
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • bronchiectasis asthma, knee inflammation, nephritis, hepatitis (liver failure), chronic Rheumatoid arthritis, arthrosclerosis, osteoarthritis, psoriasis, periodontal disease, atherosclerosis, rejection in organ transplantation, tissue injury during ischemia / reperfusion, shock, sepsis, disseminated blood vessel
  • DIC internal coagulation
  • thrombosis conjunctivitis
  • corneal ulcer corneal ulcer
  • Crohn's disease systemic lupus erythemat
  • the crystals of Compound A of the present invention are preferably administered orally.
  • the dosage can vary greatly depending on the route of administration, patient symptoms, weight and age.
  • the dose of Compound A is usually in the range of about 0.5 to about 500 mg per 60 kg body weight per 1 S, preferably per 60 kg body weight per day. It is in the range of about 5 to about 200 mg, and most preferably in the range of 15 to 300 mg per 60 kg body weight per day.
  • the crystals of Compound A of the present invention are administered in the form of conventional preparations.
  • usual preparations include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, aqueous or oily liquids, and the like.
  • These preparations can contain Compound A crystals in an amount of 0.1 to 1% by weight or more, preferably 0.1 to 70% by weight.
  • These formulations may also contain other therapeutically effective ingredients.
  • pharmacological preparations can be prepared and formulated by ordinary techniques using usual pharmaceutically acceptable formulation ingredients.
  • a formulation ingredient a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with an active ingredient is used.
  • Reference example 1 N — [(1—Petitrou 5—Methyl-1 // — Pyrazole 1-4-yl) Carbonyl] — L—Vearliestu; V— “(1 S) — 3, 3, 3—Trifno Leo 1—Isopropyl 1—Oxosoap pill ⁇ —— Manufacture of L 1 pro-amide (I compound B)
  • Crystallographic data is shown in Table 7.
  • Table 8 and Table 9 show atomic coordinates and isotropic temperature factor data, and bond distance and bond angle data.
  • Table 10 shows the distance between specific atoms.
  • the single crystal structure data and single crystal packing data obtained based on the data are shown in Fig. 1 and Fig. 2, respectively.
  • the numbers of atoms described in Tables 8 to 10 are the numbers of atoms described in FIG. Table 7
  • the 13 C NMR measurement was performed using the 1 type crystal, 2 type crystal and 3 type crystal of the compound A obtained in the example.
  • the measurement conditions are as follows.
  • Figures 3 to 5 show the solid state 13 C nuclear magnetic resonance spectra of type 1 to type 3 crystals, respectively.
  • no peaks derived from the carbonyl carbon of trifluoromethyl ketone (usually around 190 ppm) were observed in any of the crystals of type 1 to type 3, and peaks derived from the quaternary carbon of diol ( 94.8 p pm (type 1), 95.4 ppm (type 2), 95.1 p pm (type 3)) were detected, and the trifluoromethyl ketone moiety had two hydroxyl groups, ie, diol It was confirmed that it was converted to.
  • Measurement sample lmm ⁇ enclosed in glass glass
  • Second slit 0.1 mm
  • Ar + laser 5 14.5 nm, 100 mW
  • Measuring range 400 cm— 1 to 4000 cm— 1
  • Test Example 1 Inhibitory activity against human neutrophil elastase (HNE) -induced lung hemorrhage Intrabronchial administration of human neutrophil elastase to hamsters induces bleeding in the lungs. For this reason, hemoglobin is detected in bronchoalveolar lavage fluid obtained by airway lavage after a certain time after elastase administration. In this experiment, a test was made to determine how much this bleeding is suppressed by the crystal of the present invention by measuring the concentration of the hemogout bottle.
  • HNE human neutrophil elastase
  • a 0.5% tragacanth solution was added to and suspended in Compound A type 1, crystal 2 or type 3, and this was orally administered to a hamster (dosage: 10 mg / kg). After 30 minutes, human neutrophil elastase was administered by the same method as in (A) above. One hour later, the hemoglobin concentration in the alveolar lavage fluid was measured in the same manner as (A).
  • each of the above crystals was confirmed to have an inhibitory activity against human neutrophil elastase (HNE) -induced pulmonary hemorrhage.
  • HNE human neutrophil elastase
  • Test example 2 Equilibrium hygroscopicity test
  • a desiccator (25 ° C, 0 to 5 ° C) prepared by immersing approximately 5 Omg each of Compound B, Compound A Type 1, Crystal 2, and Type 3 crystals in a laboratory atmosphere overnight with a saturated aqueous solution of inorganic salt. 9 3% RH (RH means relative humidity) and measured over time until the weight was almost constant (maximum 1 month).
  • RH relative humidity
  • Compound B, Compound A type 1, crystal 2, and type 3 crystals are stored at 40 ° C, and the remaining amount after a certain period of time, the amount of geometric isomers and the amount of related substances such as degradation products are measured with HP LC. Quantified. As a result, when stored at 40 ° C for 2 months, Compound B showed an increase in the amount of geometric isomers, but all of Compound A's Type 1, Crystal 2 and Type 3 crystals had geometric isomers. No increase in the amount of related substances was observed. Furthermore, no increase in the amount of geometric isomers or related substances was observed for type 1 crystals even after storage for 9 months.
  • the crystallized compound of the present invention is useful as a drug substance for the prevention and / or treatment of diseases in which neutrophil elastase is considered to be involved in pathogenesis by having elastase inhibitory activity.
  • This application is based on Japanese Patent Application Nos. 2004-234538 and 2005-1-30008 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full in this application.

Abstract

Ｎ−［（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドの結晶、より具体的にはＮ−［（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドの結晶、その製造方法および該結晶を有効成分として含む医薬を提供する。

Description

明細書
医薬化合物
技術分野
本発明は医薬、 特にエラスターゼ阻害作用を有する複素環式化合物の結晶多 形、 その製造方法およびそれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
次式で示される構造を有する Λ—[( 1 - tert—ブチル— 5—メチル一 1 H— ピラゾール一4—ィル） カルボニル] — L—バリル [( 1 S) — 3, 3, 3— トリフルォロ一 1—ィソプロピル一 2—ォキソ一プロピル] — L—プロリ ンアミ ド （以下、 「化合物 B」 または 「ケトン体」 とレヽうこともある） は、 エラ スターゼ阻害剤として有用な化合物であり、 WO 0 3 0 6 6 6 7 1の実施例 3 2に記載されている。
Figure imgf000002_0001
医薬品の有効成分となる化合物は、 強い薬理作用を有し、 且つ低毒性である とともに品質が一定であることが条件となる。 そのために、 通常、 結晶状態の 化合物を原薬として用いることが求められている。 しかしながら、 WOO 3ノ 0 6 6 6 7 1においては、 上記化合物 Bのみならずそこに記載の他の化合物群 のすべてが結晶ではなく非晶質であり、 さらに、 該文献には結晶を得るための 製造方法も記載されていない。
発明の開示
本発明は、 エラスターゼ阻害活性を有する化合物の結晶を得ることを目的と する。
本発明者らは、 上記化合物 B、 即ち、 ケトン体の結晶を得る為に、 鋭意検討 を試みた。 しかし、 通常使用される種々の有機溶媒をもってしてもこの化合物 を結晶化させることができなかった。 ところが、 化合物 Bを特定の有機溶媒に 溶解し、 容器を開口状態にして放置したところ、 結晶を得ることに成功した。 分析の結果、 得られた結晶の化合物の分子量は、 化合物 Bと水分子 1個分を合 わせたものであること、 そして水分子 1個分は水和物ではなく、 ケトン体のト リフルォロメチルケトン部位に水 1分子が付加したジオール体の結晶が得られ ていること、 およびこの結晶はエラスターゼ阻害活性を有していることの知見 を得て、 本発明を完成した。
本発明は、 以下の発明を提供する。
〔 1〕 TV— [( 1― tert—プチ;レー 5—メチノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） カルボニル] — L—バリル一 V— (3, 3, 3—トリフルオロー 2， 2—ジヒ ドロキシ一 1—ィソプロピルプロピル） 一L—プロ リンアミ ドの結晶。
Figure imgf000003_0001
〔2〕 V-[( 1一 tert—プチ^— 5—メチル一 1 H—ピラゾール— 4 _ィル） カルボ二ル] — L—バリル一 V— [( 1 S) _ 3， 3， 3—トリフルオロー 2， 2—ジヒ ドロキシ一 1ーィソプロピルプロピル] — L—プロリンアミ ド （以下
「化合物 A」 または 「ジオール体」 ということもある ；構造下記） の結晶。
Figure imgf000003_0002
〔3〕 回折角 20 (C uKa l線） で表したとき、 約 7. 5° 〜9. 0° の位 置に少なくとも 1本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記 〔2〕 に記載の結晶。
〔4〕 回折角 2 0 (CuKa l線） で表したとき、 約 7. 5° ~9. 0° の位 置に少なくとも 2本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記 〔3〕 に記載の結晶。
〔5〕 回折角 2 0 (C u Ka l線） で表したとき、 ほぼ 8. 0° および 8. 6° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 化合物 Αの 1型結晶。 〔6〕 回折角 2 0 (C uKa l線） で表したとき、 ほぼ 8. 0° 、 8. 6° 、 9. 2° 、 1 0. 6° 、 1 1. 9° 、 1 3. 6° 、 14. 5° および 20. 4° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記 〔5] に記載の 1型 結晶。
〔7〕 昇温速度が 10°C 分の示差走査熱量測定において、 約 1 6 1°Cに脱 水吸熱ピークを有する上記 〔5〕 または 〔6〕 に記載の 1型結晶。
〔8〕 回折角 2 0 (CuKa l線） で表したとき、 ほぼ 7. 6° 、 8. 1° お よび 8. 7° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 化合物 A の 2型結晶。
〔9〕 回折角 2 0 (C uKa l線） で表したとき、 ほぼ 5. 0° 、 7. 6° 、
8. 1° 、 8. 7° 、 9. 6° 、 10. 2° 、 1 0. 6° 、 1 3. 5° 、 14.
9° および 1 9. 9° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す上 記 〔8〕 に記載の 2型結晶。
〔10〕 昇温速度が 1 0°C/分の示差走査熱量測定において、 約 1 26°Cに 脱水吸熱ピークを有する上記 〔8〕 または 〔9〕 に記載の 2型結晶。
〔1 1〕 回折角 2 0 (C uKa l線） で表したとき、 ほぼ 8. 1° および 8.
4° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 化合物 Aの 3型結 曰 〔1 2〕 回折角 20 (C uKa l線） で表したとき、 ほぼ 4. 8° 、 7. 3° 、 8. 1° 、 8. 4° 、 9. 4° 、 1 2. 5° 、 1 4. 3° 、 1 6. 4° および 1 9. 1° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す上記 〔1 1〕 に記載の 3型結晶。
〔1 3〕 昇温速度が 1 0 °CZ分の示差走査熱量測定において、 約 1 1 4でに 脱水吸熱ピークを有する上記 〔 1 1〕 または 〔1 2〕 に記載の 3型結晶。
〔1 4〕 上記 〔1〕 〜 〔1 3〕 のいずれかに記載の結晶を有効成分として含 む医薬。
〔1 5〕 上記 〔1〕 〜 〔： I 3〕 のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。 〔1 6〕 化合物 Aの 1型結晶の製造方法であって、 以下の 1一 1〜1— 7群 のいずれかから選択される有機溶媒に
( a ) 化合物 Bを溶解させ、 これに水を添加した溶液から化合物 Aの 1型結晶 を晶析させる力 \ または
( b ) 化合物 Aの 2型結晶または 3型結晶を溶解させ、 該溶液から化合物 Aの 1型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法：
1— 1群：ギ酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プロピル、 酢酸ィ ソプロピル、 酢酸イソブチル、 酢酸 n—ブチルおよび酢酸イソァミルからなる 群から選択される単一溶媒、
1一 2群： メチルイソプチルケトン、 ジィゾプロピルケトンおよび 2—へキサ ノンからなる群から選択される単一溶媒、
1—3群： ジェチノレエーテノレ、 t e r t —ブチノレメチノレエーテノレ、 シクロペン チルメチルエーテルおよびジフエ二ルエーテルからなる群から選択される単一 溶媒、
1—4群： ァセトニトリル、
1— 5群：酢酸 n—プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸イソブチル、 酢酸イソ ァミル、 メチルイソブチルケトン、 ジイソプロピルケトン、 シクロペンチルメ チルエーテルおよび 2—へキサノンからなる群から選ばれる 1種の有機溶媒と、 ジェチルエーテルまたはシクロへキサンとの混合溶媒；
1一 6群：酢酸イソプロピル、 酢酸イソブチル、 酢酸イソァミル、 メチルイソ ブチノレケ トン、 ジイソプロピノレケトン、 シクロペンチルメチノレエーテノレおよび
2—へキサノンからなる群から選ばれる 1種の有機溶媒と、 n—へキサン、 ジ メ トキシェタンおよびメチルシクロへキサンからなる群から選ばれる 1種の有 機溶媒との混合溶媒；および
1— 7群：酢酸ェチルとシクロへキサンとの混合溶媒。
〔1 7〕 化合物 Aの 2型結晶の製造方法であって、 以下の 2—：！〜 2— 3群 のいずれかから選択される有機溶媒に
( a ) 化合物 Bを溶解させ、 これに水を添加した溶液から化合物 Aの 2型結晶 を晶析させるか、 または
( b ) 化合物 Aの 1型結晶または 3型結晶を溶解させ、 該溶液から化合物 Aの 2型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法：
2— 1群： ジクロロメタン、 クロロホノレム、 クロ口ベンゼン、 トノレェン、 キシ レン、 ァニソ一ノレ、 n—へキサン、 メチルシクロへキサンおよび n—ヘプタン からなる群から選ばれる単一溶媒；
2— 2群： トルエン、 キシレンおよびァニソールからなる群から選ばれる 1種 の有機溶媒とジェチルェ一テル、 シクロへキサン、 n—へキサンおよびメチル シク口へキサンからなる群から選ばれる 1種の有機溶媒との混合溶媒；および 2— 3群： トルエンとジメ トキシェタンとの混合溶媒。
〔 1 8〕 化合物 Aの 3型結晶の製造方法であって、
( a ) 化合物 Bを、 酢酸 n—プロピルとメチルシクロへキサンとの混合溶媒に 溶解させ、 これに水を添加した溶液から化合物 Aの 3型結晶を晶析させるか、 または
( b ) 化合物 Aの 1型結晶または 2型結晶を該混合溶媒に溶解させ、 該溶液か ら化合物 Aの 3型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
図面の簡単な説明 図 1は、 化合物 Aの 1型結晶の単結晶構造データを示す。
図 2は、 化合物 Aの 1型結晶の単結晶構造パッキングデータを示す。
図 3は、 化合物 Aの 1型結晶の13 C固体 NMRスぺク トルチヤ一トを示す。 図 4は、 化合物 Aの 2型結晶の13 C固体 NMRスぺク トルチヤ一トを示す。 図 5は、 化合物 Aの 3型結晶の13 C固体 NMRスペク トルチャー トを示す。 図 6は、 スぺク トリス （S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A 1 h a 1を用いて得られた化合物 Aの 1型結晶の粉末 X線回折スぺク トルチヤ一 トを示す。
図 7は、 高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Aの 1型結晶の粉末 X線回折スぺク トルチャートを 示す。
図 8は、化合物 Aの 1型結晶の示差走査熱量測定（D S C)チャートを示す。 図 9は、 化合物 Aの 1型結晶の熱重量分析測定 （TG) チャートを示す。 図 1 0は、 スぺク トリス （S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A l p h a 1を用いて得られた化合物 Aの 2型結晶の粉末 X線回折スペク トルチヤ ートを示す。
図 1 1は、 高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Aの 2型結晶の粉末 X線回折スぺク トルチヤ一トを 示す。
図 1 2は、 化合物 Aの 2型結晶の示差走査熱量測定 （D SC) チャートを示 す。
図 1 3は、 化合物 Aの 2型結晶の熱重量分析測定 （TG) チャートを示す。 図 14は、 スぺク トリス （S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A l p h a 1を用いて得られた化合物 Aの 3型結晶の粉末 X線回折スぺク トルチヤ ートを示す。
図 1 5は、 高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h Bを用いて得られた化合物 Aの 3型結晶の粉末 X線回折スぺク トルチヤ一トを 示す。
図 1 6は、 化合物 Aの 3型結晶の示差走査熱量測定 （D S C) チャートを示 す。
図 1 7は、 化合物 Aの 3型結晶の熱重量分析測定 （TG) チャートを示す。 図 1 8は、 化合物 Aの 1型〜 3型結晶および化合物 Bのラマンスペク トルチ ヤートを示す。
図 1 9は、 化合物 Aの 1型〜 3型結晶および化合物 Bのラマンスぺク トルチ ヤート （ 3 5 5 0〜 3 0 5 0 c m—つ を示す。 ,
図 2 0は、 化合物 Aの 1型〜 3型結晶のラマンスぺク トルチヤ一ト （3 0 5 0〜2 8 5 0 c m_ 1) を示す。
図 2 1は、 化合物 Aの 1型〜 3型結晶のラマンスぺク トルチヤ一ト （ 1 7 5 0〜； 1 3 8 0 c m—1) を示す。
図 2 2は、 化合物 Aの 1型〜 3型結晶および化合物 Bの吸湿性を示すグラフ である。 —♦—は化合物 B、 —國一は 1型結晶、 —▲—は 2型結晶、 — —は 3型結晶の結果を示す。
図 2 3は、 化合物 Aの 1型〜 3型結晶の各 p Hにおける溶解度を示すグラフ である。 ー國—は 1型結晶、 —▲—は 2型結晶、 —き—は 3型結晶の結果を示 す。
発明の詳細な説明
本発明の 一 [( 1 - i ri—ブチル一 5—メチノレ一 1 H—ビラゾール一 4ーィ ノレ） カノレボニノレ] — L—バリノレ一 V_ [ 3， 3 , 3— トリフルオロー 2， 2— ジヒ ドロキシ一 1—イソプロピルプロピル] — L—プロリンアミ ドの結晶、 よ り具体的には化合物 Aの結晶は、 化合物 B、 即ち、 ケトン体を出発物質として 製造することができる。 このケトン体は、 WO 0 3 /0 6 6 6 7 1に記載の方 法によって製造することができる。
本発明者らの研究によって、 化合物 Aの結晶として、 少なくとも 3種類の異 なる結晶形が存在することが判明した。この 3種類の結晶形を、本明細書では、 1型、 2型および 3型と称する。
化合物 Aの結晶は、 X缄粉末回折パターンにおいて、特徴的なピークを示す。 即ち、 該結晶は、 回折角 2 0 (C u Ka l線） で表したとき、 約 7. 5° 〜9. 0° の位置に少なくとも 1本のピーク、 具体的には、 少なくとも 2本のピーク を有する X線粉末回折パターンを示す。
スぺク トリス （S p e c t r i s ) 社製 X' P e r t A l p h a 1の 装置を用いて実施例で示す条件下で測定したときの 1型〜 3型各結晶の特徴的 な主ピークの回折角 （2 Θ (C uKa l線）） は以下のとおりである。 表
Figure imgf000009_0001
化合物 Aの結晶は、回折角 2 Θ ( 1 O K e V) で表したときには、約 6. 0° 〜7. 3° の位置に少なくとも 1本のピーク、 具体的には、 少なくとも 2本の ピークを有する X線粉末回折バタ ンを示す。
高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h B (財団 法人高輝度光科学研究センター（J AS R 1 ))の装置を用いて実施例で示す条 件下で測定したときの 1型〜 3型各結晶の特徴的な主ピークの回折角（ 2 Θ ( 1 0 K e V)) は以下のとおりである （図 7、 1 1および 1 5参照）。 表 2
Figure imgf000010_0001
1型〜 3型の各結晶の昇温速度が 1 0°CZ分の示差走査熱量測定 （DS C) における特徴および熱重量分析 （TG) における特徴は以下のとおりである。 表 3
Figure imgf000011_0001
化合物 Aの各結晶と化合物 Bについてラマン分光分析を行うと、 化合物 Aの 各結晶は 3500〜 3 1 70 c m—1の範囲においてピークを有するが、化合物 Bでは該範囲においてピークを持たないことから、 化合物 Aの結晶と化合物 B とは区別される （図 1 9参照）。 また、 1型〜 3型結晶は、 各々 3500〜 3 1 70 c m—1の範囲 （図 1 9参照）、 3050〜 2850 cm— 1の範囲 （図 20 参照）、 1 7 50〜 1 380 c m— 1の範囲 （図 2 1参照） においてピークパタ ーンが異なり、 各結晶間で区別できる。
本発明の化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶は、 本明細書に記載 の物理化学的性質によって特定されるものであるが、 上記データは、 測定方法 や測定機器によって多少変わるものであるから、厳密に解されるべきではなレ、。 また、 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶は、 純粋な結晶に限られず、 未知の 結晶を含めた他の結晶が混在しているものであってもよい。
1型結晶
化合物 Aの 1型結晶は、 実施例または以下に記載した方法によって製造する ことができる。 即ち、 1型結晶は、 化合物 Bを特定溶媒に溶解し、 水を添加し たのち放置することにより製造できる。 「放匱」 は、 通常、 ゆっく りと攪拌しな がらまたは静置させて数時間ないし数日間（好ましくは、少なくとも約 6時間、 より好ましくは、 少なくとも約 1 8時間）、 通常、 室温 （例えば、 約 20 °C〜約 30°C) において行われる。 ここにおける、 特定溶媒としては、 例えば、 次の （1— 1群） 〜 （1 _ 4群） に示される単一溶媒が挙げられる。
( 1 — 1群） ギ酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プロピル、 酢酸 イソプロピル、 酢酸イソプチル、 酢酸 n—ブチルおよび酢酸イソァミルからな る群から選択される単一溶媒
( 1— 2群） メチルイソプチルケトン、 ジイソプロピルケトンおよび 2—へキ サノンからなる群から選択される単一溶媒
( 1— 3群） ジェチルエーテル、 t e r t —ブチルメチルエーテル、 シクロぺ ンチルメチルエーテルおよぴジフヱニルエーテルからなる群から選択される単 一溶媒
( 1 — 4群） ァセ トニトリル
または、 以下の組み合わせの 2種混合溶媒であってもよい。 表 4 ( 1 _ 5群)
ジェチノレエーテノレ シク口へキサン 酢酸ィソプロピル 1型 1型 酢酸 n—プロピル 1型 1型 酢酸ィソブチル 1型 1型 酢酸ィソァミル 1型 1型 メチルイソブチルケトン 1型 1型
2—へキサノン 1型 1型 ジイソプロピルケトン 1型 1型 シク口ペンチノレメチノレエーテノレ 1型 1型 表 5 ( 1— 6群)
Figure imgf000013_0001
上記混合溶媒の他に、 下記実施例に示す酢酸ェチルとシク口へキサンとの混 合溶媒 （1一 7群） も例示できる。
これらの溶媒の使用量は、 使用する溶媒の種類や混合比によって異なるため 一概に規定することは困難であるが、 化合物 Bを溶解するに必要な最小量が好 ましい。 また、 水の添加量は、 ジオール体を形成するに必要な量であり、 収率 を上げるために化合物 Bと当モル〜やや過剰量の範囲から選択するのが好まし く、 化合物 B 1モルに対し約 1モル〜約 1 . 5モル添加するのがより好まし レ、。 なお、 水の添加は、 人為的に行わず、 大気中の水分を吸収させることによ つて行える場合もある。 混合溶媒を用いる場合には、 例えば、 混合溶媒に化合 物 Bを溶解させて放置してもよいし、 一方の有機溶媒に化合物 Bを溶解させて 放置し、 これに他の有機溶媒を添加して放置してもよい。 かく して析出した結 晶は、 通常、 濾取後、 適当な溶媒で洗浄し、 乾燥される。
また、 1型結晶は下記で得られる 2型結晶または 3型結晶を上記特定溶媒に 溶解させ、 同様に晶析させることによって得ることもできる。
2型結晶
化合物 Aの 2型結晶は、 実施例または以下に記載した方法によって製造する ことができる。 即ち、 特定溶媒として次の単一溶媒または混合溶媒を用いるほ かは、 前記の 1型結晶の場合と同様にして製造することができる。 単一溶媒としては、 以下のものが例示できる （2— 1群）。
ジクロロメタン、 クロロホノレム、 クロ口ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ァニ ソ一/レ、 n—へキサン、 メチノレシクロへキサン、 n—ヘプタン。
混合溶媒としては以下の組み合わせが例示できる。 表 6 ( 2— 2群)
Figure imgf000014_0001
上記例のほかに、 トルエンとジメ トキシェタンとの混合溶媒も例示できる（2 — 3群）。
また、 2型結晶は、 上記で得られる 1型結晶または下記で得られる 3型結晶 を上記特定溶媒に溶解させ、同様に晶析させることによって得ることもできる。
3型結晶
化合物 Aの 3型結晶は、 実施例または以下に記載した方法によつて製造する ことができる。 即ち、 特定溶媒として酢酸 n—プロピルとメチルシクロへキサ ンとの混合溶媒を用いて、 前記の 1型結晶の場合と同様にして製造することが できる。
また、 3型結晶は、 上記で得られる 1型結晶または 2型結晶を上記の混合溶 媒に溶解させ、 同様に晶析させることによって得ることもできる。
上記製法によって得られる本発明の結晶は、 化合物 Bのトリフルォロメチル ケトン部分のケトン部分がジオールに変換されている。 このことは、 後記に示 す単結晶の X線結晶回折および1 3 C固体核磁気共鳴スぺク トルによって確認 されている。 本発明の結晶は、 エラスターゼ阻害活性を有し、 好中球エラスターゼが病態 発症に関与していると考えられている疾患、 例えば、 慢性閉塞性肺疾患 （肺気 腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎
(IIP) , びまん性汎細気管支炎、 嚢胞性肺線維症、 急性肺傷害（ALI)Z急性呼吸 促迫症候群 (ARDS)、 気管支拡張症、 喘息、 膝炎、 腎炎、 肝炎 （肝不全）、 慢性関 節リウマチ、 関節硬化症、 変形性関節炎、 乾癬、 歯周病、 ァテローム性動脈硬 化症、 臓器移植における拒絶反応、 虚血 ·再灌流時の組織傷害、 ショック、 敗 血症、播種性血管内凝固症 (DIC)や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜 炎、 角膜炎、 角膜潰瘍、 クローン病、 全身性エリテマトーデスの予防および または治療剤として有用であると期待される。
本発明の化合物 Aの結晶は、 好ましくは経口投与される。 その投与量は、 投 与経路、 患者の症状、 体重および年齢などにより大いに変動し得る。 例えば、 経口投与の場合、 化合物 Aの投与量は、 通常 1 Sにっき体重 6 0 k g当たり約 0 . 5〜約 5 0 0 O m gの範囲内であり、 好ましくは 1 日につき体重 6 O k g 当たり約 5〜約 2 0 0 O m gの範囲内であり、 最も好ましくは 1 日につき体重 6 0 k g当たり 1 5〜3 0 0 m gの範囲内である。
本発明の化合物 Aの結晶は、 通常の製剤の形で投与される。 かかる通常の製 剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 水性もしくは油性の 液剤などが挙げられる。 これらの製剤は、 化合物 Aの結晶を 0 . 0 1重量％以 上、 好ましくは 0 . 1〜 7 0重量％の割合で含有することができる。 これらの 製剤はまた、 治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
これらの薬学上の製剤は、 通常の薬学的に許容しうる製剤化成分を用い、 通 常の手法にて調合、 製剤され得る。 製剤化成分としては、 製剤分野において常 用され、 かつ有効成分と反応しない物質が用いられる。
実施例
以下、 参考例および実施例を挙げて本発明の新規な結晶形について説明する 力、 本発明はこれに限定されるものではない。 参考例 1 ： N— [( 1— プチルー 5—メチルー 1 //—ピラゾール一 4ーィ ル） カルボ二ル] — L—バリルー； V— 「（ 1 S) — 3 , 3, 3—トリフノレオ口 一 1—ィソプロピル一 2—ォキソープ口ピル Ί—— L一プロリ ァミ ド (ィ匕合物 B) の製造
Figure imgf000016_0001
化合物 B
工程 1 ) Ν_Λ 1 - tert—ブ千; — 5—メチルー 1 H—ピラゾール— 4 _ィル） カルボ二ル] — L—バリル一 A_ [( 1 S, 25) - 3 , 3, 3—トリフルォロ — 2 -ヒ ドロキシ一 1—ィソプロピルプロピル， 一 L—プロ リンアミ ド （化合 物 2) の製造
工程 1の出発物質である Lーバリル— Λ— [( 1 S, 25) - 3 , 3， 3—ト リフルオロー 2—ヒ ドロキシ一 1—イソプロピルプロピル] —L—プロリンァ ミ ド 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 （化合物 1 ) は、 WOO OZ5203 2に記載の方法に準じて製造した。
得られた化合物 1 2 2. 8 g (4 2. 3 mm o l )および J. Heterocycl. Chem. , 24(6) 1669-1675 (1987)に記載の方法に準じて製造した 1 _ ί ί—ブチ ノレ _ 5—メチルピラゾール一 4—カルボン酸 7. 0 g ( 38. 4mmo l )を 含むピリジン溶液（ 1 50 m 1 )に、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミ ド塩酸塩を 8. 8 g (46. 1 mm o 1 )加え、 室温にて 1 4 時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。
残渣に酢酸ェチルを加え、 1 0%クェン酸水溶液で 2回、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 標題化合物 （化合物 2) 1 8. 8 g (収率 92%)を 得た。
A P C I -MS : 532 (MH + )
工程 2)Λ— [( 1—tert—プチ) ー 5—メチル一 1 H—ピラゾー/レー 4—ィル） カルボ二ル， — L—バリルー V— [(1 S) — 3, 3, 3—トリフルオロー 1— イソプロピル一 2—ォキソ—プロピル] _L一プロリンアミ ド （化合物 B) の 製造
工程 1で得られた化合物 2 1 8. 7 g (35. 2mmo 1 )を塩化メチレン (14 Om 1 )とジメチルスルホキシド（35m 1 )の混合溶媒に溶解し、 1—ェ チル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 27.0 g (1 40. 1 mmo 1 )を加え、氷冷下で懸濁した溶液にジクロロ酢酸 2. 9m 1 (3 5. 2mmo 1 )を滴下し、 氷冷下で 1 5分間攪拌した。 反応完了後、 反応液に 氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 氷水、 次い で飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチルー n 一へキサン） で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、 非晶質である 標題化合物 （化合物 B) 1 6. 4 g (収率 88%)を得た。
A P C I -MS : 530 (MH + )
元素分析： C25H38F3N5O4 ' 0. 75H20として
計算値 C 55. 29、 H 7. 33、 F 1 0. 49, N 1 2. 89 実験値 C 55. 4 1、 H 7. 3 1、 F 10. 28、 N 1 2. 80 実施例 1 ：化合物 Aの 1型結晶の製造
酢酸ェチル 4 1 m 1に化合物 B 1 0. 4 g ( 1 9. 6 mm o l )を加えて室 温で溶解し、 蒸留水 0. 36m l (1 9. 6 mm o 1 )を加え室温で一晚緩やか に攪拌した。 結晶が析出したが、 シクロへキサン 1 0m 1を追加し、 さらに一 晚攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 結晶を少量の酢酸ェチル： シクロへキサ ン =4 ： 1で洗浄した後、 50°Cで一晩送風乾燥して化合物 Aの 1型結晶を得 た。 収量 6. 55 g (収率 6 1 %)
元素分析： C25H40F3N5O5として
計算値 C 54. 83、 H 7. 36、 F 1 0. 4 1、 N 1 2. 7 9 測定値 C 54. 79、 H 7. 36、 F 1 0. 26、 N 1 2. 8 2 実施例 2 ：化合物 Aの 2型結晶の製造
トルエン 20m 1に化合物 B 1 2. 1 g (22. 8mmo l )を加えて室温 で溶解し、 攪拌しながらジェチルエーテル 2 Om 1を加えた。 容器口を開口し たまま室温で 2晚攪拌し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を少量のジ ェチルェ一テルで洗浄した後、 50°Cでー晚送風乾燥して、 化合物 Aの 2型結 晶を得た。 収量 1 0. 6 g (収率 84%)
元素分析： C25H40F3N5O5として
計算値 C 54. 83, H 7. 36、 F 1 0. 4 1, N 1 2. 79 測定値 C 54. 65, H 7. 33、 F 10. 29、 N 1 2. 8 1 実施例 3 ：化合物 Aの 2型結晶の製造
トルエン 5 Om 1に化合物 B 1 3. 0 g ( 24. 5mmo l )を加えて室温 で溶解し、 蒸留水 0. 44 g (24. 5 mm o 1 )を加え室温でー晚攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 得られた結晶をジェチルエーテル 2 Om 1で洗浄した 後、 45 °Cで 4日間送風乾燥して、 化合物 Aの 2型結晶を得た。 収量 10. 0 g (収率 77 %)
元素分析： C25H4。F3N505として
計算値 C 54. 83、 H 7. 36、 F 10. 4 1, N 1 2. 7 9 測定値 C 54. 65、 H 7. 30、 F 1 0. 3 3、 N 1 2. 7 5 実施例 4 ：化合物 Aの 1型結晶の製造
酢酸ェチル 33. 6m 1に実施例 3で得られた 2型結晶 5. 60 g ( 10. 2 mmo 1 )を加えてホッ トプレート上で溶解し、徐々に室温に戻しながらー晚攪 拌した。 析出した結晶を濾取し、 室温で一晩送風乾燥して化合物 Aの 1型結晶 を得た。 収量 3. 34 g (収率 60%)。
実施例 5 ：化合物 Aの 3型結晶の製造
酢酸 n—プロピル 4m 1に上記実施例で得られた 1型結晶 1 g (1. 82m m o 1 ) を加えて 1 30°Cのホットプレート上で溶解し、 メチルシクロへキサ ン 6m lを加え、 4°Cで 1 日攪拌することなく放置した。 析出した結晶を濾取 し、得られた結晶をメチルシク口へキサン 6 m 1で洗浄した後、減圧下、 40°C で乾燥して、 化合物 Aの 3型結晶を得た。 収量 0. 6 3 g (収率 6 3%) 元素分析： C25H40F3N5O5として
計算値 C 54. 83、 H 7. 36、 F 10. 4 1、 N 1 2. 7 9 測定値 C 54. 95、 H 7. 2 1、 F 1 0. 36、 N 1 2. 7 1 実施例 6 ：化合物 Aの単結晶 （1型結晶） の製造およびその単結晶 X線回折 実施例 1で得た 1型結晶 5mgを 200 μ 1の 2—へキサノンに溶解させ、 室温下へキサン蒸気中に一日間静置して保存することによつて化合物 Αの単結 晶 （single crystal(0. 4 X 0. 2 X 0. 2mm)) を得た。 得られた単結晶 を用いて、 単結晶 X線結晶回折をおこなった。 条件は以下のとおりである。 装置： ブルカー エイニックスエス （B r u k e r A X S ) 社製 単結晶 X 線回折装置 SMART APEX CCD
ターゲット ：モリブデン （波長 0. 7 1 073 A)
電圧： 50 k V
電流： 90mA
測定温度： — 1 73°C
結晶学的データは表 7に示す。 また、 原子座標と等方性温度因子データおよ び結合距離と結合角データを表 8および表 9に示す。 併せて、 特定の原子間の 距離を表 1 0に示す。 そのデータに基づいて得られた単結晶構造データおよび 単結晶パッキングデータを各々図 1および図 2に示す。 尚、 表 8〜1 0に記載 の原子の番号は、 図 1に記載の原子の番号である。 表 7
a 10. 7438Α 格子定数 b 13. ιιοοΑ c 20. 2863 Α α 90° 格子角 β 90°
Ύ 90° 空間群 Ρ212ι2ι
R因子 0. 043
oz
ε) L6Z0 •0 (9) ΐ8ί •0 (8) οε8 ο •ΐ (2ΐ)8 198 •0 £d ε) ZSZO •0 (9) 98C •0 (Τΐ) 9 C86 •0 (fl) 9Z L •0 Zd ε) Ζ Ζ •0 (9) 086 •0 (Οΐ) Ζ6868 •0 (Ζΐ)6Ζ688 •0 \ά ε) ΖΖΖΟ •0 (9) 89S6 •0 (6) C6968 •0 •0 SO ε) 1910 •0 (9) 6ΪΠ0 •I (6) IU •0 (n)96 •0 0 ε) 0910 •0 (9) 11698 •0 (6) C6929 •0 (Π)0ΐ98Ζ •0 εο ε) 6810 •0 (9) L LLS Ό (Οΐ) •0 (2ΐ)Π86Ζ •0 20 ε) LU0 •0 (9) 9ετεδ •0 (Οΐ) ε 86 •0 (CT)9T029 •0 ΐθ ε) 6910 •0 ( ) LZZ0 •ΐ (Π) 8ΐ •ΐ (9 )9\ιη •0 SN ε) Ϊ020 •0 (8) 88896 •0 (Ζ ) 669ΐ •ΐ (9ΐ)ε60ΐε •0
ε) 0910 •0 ( ) LZ9W ■ΐ (01) \Z9LS •0 εΝ ε)
Figure imgf000021_0001
•0 (ετ)9ΐεο9 •0
ε) εετο •0 (Ζ) S9898 •0 (Οΐ) fZ0 L •0 ( ΐ)90 S9 •0 IN
S) L6Z0 •0 (π) 9^131 •ΐ (3ΐ) Ζ9092 •ΐ (Z)£6 Z •0 923 ) Ζ£ΖΟ •0 (Οΐ) ε •ΐ (Η) 9L £ •ΐ (6ΐ)εεζε •0 Z3
9) 8820 •0 (2ΐ) S IO •ΐ (3ΐ〕 sso ε •ΐ '0 ZZD
Ζ8Ϊ0 •0 (6) 69SS0 •ΐ (ετ) •ΐ (L\)\zm •0 ZZO ) 9120 •0 (6) 9εειτ •ΐ (Η) 60^60 •ΐ (61)3969^ '0 \Z0 ε) Ϊ5Ϊ0 '0 (8) 9Η) •ΐ (ετ) •ΐ ( )86ΐ •0 OZO ) Ϊ6Τ0 •0 (6) Z2Z 6 •0 (Η) Z06L •ΐ (S\)ZZ •0 613 ε) 9W0 •0 (8) 96^66 •0 (ζ\) ηζζ •ΐ ΐ) 9 •0 813 ε) OSTO •0 (6) 02Ϊ66 •0 (ετ) 880G6 •0 (9ΐ) 9^ ^ •0 LID s) 9820 •0 (Οΐ) 6SI •ΐ (9ΐ〕 SS008 '0 (Ζ)9929 •0 913 ) 8C20 •0 (6) 8 ΐΐ •ΐ (3D LSZZ9 •0 (2)0ΐΐ9 •0 913 ε) ΐθ •0 (8) Lzm •I (ετ) 8862Z •0 (91)01399 •0 no ε) δετο •0 (8) Z £ 0 •ΐ (εΐ〕 2ί 11 •0 (9\)Z Z •0
ε) ΟΖΐΟ •0 (8) SZZOO •ΐ {ζ\) Π90Ζ •0 (91)Z9S9^ •0 Z\D
Ϊ8Ϊ0 •0 (6) •0 ) 9ZS9S •0 (l\)Z9L\ •0 no 〕 6 Ϊ0 •0 (6) "968 •0 (ει; 2998^ •0 (L\)0Z 0 •0 010 ε) 9910 •0 (6) ιε S6 •0 (ζ\) 0186 •0 UDS29Z9 •0 60 ε) 0210 •0 (8) 099^6 •0 (ζ ) 9εεΐ9 '0 (91)^ΐ 9 •0 83 ε〕 Ζ\ •0 (8〕 26^88 •0 {ζ\) 98^99 •0 (91)9^269 •0 10
9) οε ο •0 (ζι) fUZL •0 (61； 29989 •0 (C)86 S •0 93
9) εο ο •0 (ZD ££OLL •0 (2)^28 •0 (Z)\L •0 93 ) 9\Ζ0 •0 (6) 96 L •0 (31； 99^6Ζ •0 (6ΐ)228Ζ9 •0
£) 6SI0 •0 (8) S9 08 •0 (ετ; 0 08 (Ζΐ)8Ζ Ζ9 •0 εο
Ζ) Ζ \0 '0 (8) \£ Z2 •0 (ετ; Ϊ6Η6 •0 ( ΐ)98 Α •0 ZD
Figure imgf000021_0002
8挲 Sl0/S00Zdf/X3d 0Ζ.9Ϊ0/900Ζ OAV OAV/voさ sssooifcld
Figure imgf000022_0001
o σ> o o o
e
o z
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
o o
σι 1
o o o o o σ> 1 eg
u o o a:
Figure imgf000022_0004
e e CM 1
i- o J
Figure imgf000022_0005
o o o o o o
表 10
原子間の距離 （A)
01 05 2.70
01 N1 2.79
N1 02 2.78 これらデータから、 トリフルォロメチルケトン部分に 2個の酸素原子 （O 1 および 02) が存在し、 これら酸素原子が結合している炭素原子 （C 2) との 距離はそれぞれ 1. 39 7 Aと等しいこと、 2個の酸素原子の温度因子の値は 個々に正常値を示しており、 1個の酸素原子が振動して 2個に観測されるとい つたゆらぎではなかったこと、 およびこれら基が分子内で水素結合を形成し、 結晶構造の安定化に寄与していることが判明した。 この結果、 当該ケトンは 2 本の水酸基、 即ち、 ジオールに変換されていることが確認できた。
13 C固体核磁気共鳴スぺク トル
実施例で得られた化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶を用いて13 C NMR測定を行った。
測定条件は以下のとおりである。
装置：ノくリアン （V a r i a n) 社製 マーキュリ一プラス （me r c u r y p l u s)
磁場： 40 OMH z
図 3〜図 5に各々 1型〜 3型結晶の固体状態の1 3 C核磁気共鳴スぺク トル を示す。 この結果、 1型〜 3型の結晶のいずれも、 トリフルォロメチルケトン のカルボニル炭素に由来するピーク （通常 1 90 p pm付近） は見られず、 ジ オールの 4級炭素に由来するピーク （94. 8 p pm (l型）、 9 5. 4 p p m (2型）、 95. 1 p pm (3型）） が検出され、 トリフルォロメチルケトン部 分が 2本の水酸基、 即ち、 ジオールに変換されていることが確認できた。
粉末 X線結晶回折、 熱分析およびラマン分光分析
実施例で得られた化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶について、 以下の条件により、 粉末 X線回折測定 （2種類）、 示差走査熱量計 （D SC) お よび熱重量分析計 （TG) による熱分析、 ならびにラマン分光分析を行った。 ラマン分光分析を除くそれぞれの結果を 1型結晶については図 6〜図 9に、 2 型結晶については図 10〜図 1 3に、 3型結晶については図 14〜図 1 7に示 す。
尚、 ラマン分光分析は化合物 Bについても行い、 図 1 8にラマンスペク トル のチヤ一トを、 図 1 9〜図 2 1にラマンスぺク トルのチヤ一トを拡大したもの (3 550〜 3050 c m_1、 3050〜 2850 c m— 1 750〜 1 38 0 cm-1) を示す。 尚、 図 18と図 1 9は各結晶と化合物 Bのデータを重ねて 示し、 図 20と図 2 1は各結晶のデータを重ねて示す。
(1) 粉末 X線回折
装置：スぺクトリス （S p e c t r i s )社製 X' P e r t A l p h a 1 線源： C uKa l線
管電圧： 45 k V
管電流： 4 OmA
検出器： X' C e l e r a t o r
ステップ： 0. 0 1 67°
各ステップにおける積算時間： 100秒 Zステップ
ソーラースリ ッ ト ： 0. 0 1 r a d i a n
(2)高輝度放射光施設 S P r i n g— 8 B L 24 XU Hu t c h B (財 団法人高輝度光科学研究センター （J AS R I )) を用いた粉末 X線回折： 装置： B L 24XU Hu t c h Bに設置された小型回折計
測定エネルギー： 1 0 K e V
測定試料： lmm φ ガラスキヤビラリ一に封入
第 1スリ ッ ト ： 0. 2 mm
第 2スリ ッ ト ： 0. 1 mm
測定間隔： 0. 004° (2 Θ) 測定範囲： 3. 2〜24. 1° (20)
スキャン速度： 2〜4秒
(3) 示差走査熱量計 （DSC) による熱分析
装置：パーキンエルマ一 （P e r k i n E l me r) 社製 P y r i s 試料量： 3〜 4 m g
試料セノレ： アルミ二ゥムセノレ
窒素ガス流量： 20m lノ分
昇温温度： 10°CZ分
(4) 熱重量分析計 （TG) による熱分析
装置：パーキンエルマ一 （P e r k i n E l me r) 社製 TG A 7 試料量： 5 ~ 10 m g
試料セル：プラチナパン
窒素ガス流量： 70m lノ分
昇温温度： 10°C/分
(5) ラマン分光分析
装置： 日本分光社製レーザーラマン分光光度計 NR S— 2 1 00
A r +レーザー： 5 14. 5 nm、 1 00 mW
試料照射系：後方散乱照射
マク口対物レンズ
アパーチャ一 ： 200 μ m
入出射スリ ッ ト S 1 ： 1 00 m
中間スリット S 3 ： 200 μ m
中間スリ ット S 5 ： 200 μ m
測定範囲： 400 cm―1〜 4000 cm— 1
測定時間： 900秒
積算回数： 3〜6回
試験例 1 ： ヒ ト好中球エラスターゼ （HNE) 誘発肺出血に対する抑制活性 ハムスターにヒ ト好中球エラスターゼを気管支内投与すると肺において出血 が誘発される。 このため、 エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的に肺を洗 浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはへモグロビンが検出される。本実験は、 このへモグ口ビン濃度を測定することにより、 本発明の結晶によってこの出血 がどの程度抑制するか試験した。
ハムスター （S y r i a n系、 7〜1 0週齢の雄性） を一群あたり 8〜 1 6 匹に分け、 各群について以下の処理を行った。
(A) 結晶の非投与群 （病態対照群） ：
25 単位のヒ ト好中球エラスターゼ（エラスチンプロダク ト社 （Elastin Product Co. , Inc. ) )を溶解した生理食塩水 0. 2 m 1をハムスターの気管支 内に投与して肺出血を誘発せしめた。 エラスターゼ投与の 1時間後、 ハムスタ 一を脱血により屠殺し、生理食塩液 2.5 m 1で経気道的に肺胞を 2回洗浄し、 その肺胞洗浄液 5m 1中のヘモグロビン濃度 （4 14 nmの吸光度 （A414)) を測定した。
(B) 結晶投与群：
化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶または 3型結晶に、 0. 5%トラガント溶液 を加えて懸濁させ、 これをハムスターに経口投与した （投与量： 1 0mg/k g)。 30分後、 前記 （A) と同様の方法によりヒ ト好中球エラスターゼを投与 した。 そして、 その 1時間後に （A) と同様にして肺胞洗浄液中のへモグロビ ン濃度を測定した。
その結果、 上記各結晶は、 ヒ ト好中球エラスターゼ （HNE) 誘発肺出血に 対する抑制活性を有していることが確認された。
試験例 2 ：平衡吸湿性試験
実験室内の雰囲気中に一晩おいた化合物 B、 化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶 および 3型結晶各約 5 Omgを、 無機塩の飽和水溶液で調湿したデシケーター (25°C、 0〜9 3%RH ； RHは相対湿度を意味する） に入れ、 ほぼ一定の 重量になるまで経時的に測定を行った（最大 1箇月）。試験結果を図 2 2に示す。 図 22から明らかなように、 化合物 Bは相対湿度に応じて重量が変化し、 高湿 度になるほど重量増加が認められたが、 化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶はほとんど重量変化が認められなかった。
試験例 3 ：溶解度試験
(1) 水に対する溶解度
化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶の各々適量と蒸留水をミク口 テス トチューブに入れ、 37°Cで約 5時間振盪し飽和させた。 振盪後、 メンブ ランフィルターで濾過し、水に対する溶解度を HP L Cで定量した。その結果、 1型結晶の溶解度は 290 At g/m 1 s 2型結晶のそれは 4970 ^ g /m K 3型結晶のそれは 4 140 /X g/m 1 といずれの結晶も水に対して良く溶解し た。
(2) 各 pH (2〜9) の緩衝液に対する溶解度
化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶の各々適量と各 p Hの 0. 1 mo 1 1 リン酸緩衝液をミクロテストチューブにいれ、 3 7 °Cで約 5時間振 盪し飽和させた。 振盪後、 メンブランフィルターで濾過し、 各々の溶解度を H P LCで定量した。 試験結果を図 23に示す。 1型結晶、 2型結晶および 3型 結晶は各々 p H 3〜 8の間でほぼ一定に溶解することが判明した。
試験例 4 ： 固体安定性試験 （化学的安定性）
化合物 B、 化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結晶を、 40°Cで保存 し、 一定期間経過後の残存量、 幾何異性体量および分解物等の類縁物質量を H P LCで定量した。 その結果、 40°Cで 2箇月保存すると、 化合物 Bには幾何 異性体量の増加が認められたが、 化合物 Aの 1型結晶、 2型結晶および 3型結 晶はいずれも幾何異性体量や類縁物質量の増加は認められなかった。 さらに 1 型結晶は 9箇月保存しても幾何異性体量や類縁物質量の増加は認められなかつ た。
試験例 5 ：固体安定性試験 （物理的安定性）
化合物 Aの 1型結晶を、 40°C密栓、 60°C密栓、 60°じー 75%1 ^1ぉょ び 80°C密栓で 1 5日間保存し、 性状および結晶について確認した。 なお、 結 晶は、 粉末 X線回折 （スぺクトリス （S p e c t r i s) 社製 X， P e r t A l p h a 1) により確認した。 その結果、 化合物 Aの 1型結晶はいずれの 条件であっても、性状に変化は無く、 1型結晶のままであることが確認できた。
産業上の利用可能性
本発明の結晶化された化合物は、 ェラスターゼ阻害活性を有することにより 好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患の予防お よび または治療剤の原薬として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2004- 234538および特願 200 5- 1 30008を基礎としており、 それらの内容は本出願にすべて包含され るものである。

Claims

請求の範囲
1. N- [( 1— iari—ブチル— 5—メチルー 1 / /—ピラゾール一 4一ィル） カルボニル] —L—バリル一 Λ— (3， 3， 3— トリフルオロー 2, 2—ジヒ ドロキシ— 1—イソプロピルプロピル） 一 L—プロ リンアミ ドの結晶。
2. N— [( 1— ieri—プチルー 5—メチル一 1 —ピラゾール一 4—ィル） カルボ二ル] — Lーバリル一 Λ— [( 1 S) — 3， 3 , 3— トリフルオロー 2, 2—ジヒ ドロキシー 1—ィソプロピルプロピル]一 L—プロリンアミ ドの結晶。
3. 回折角 2 Θ (C u Ka l線） で表したとき、 約 7. 5° 〜9. 0° の位置 に少なくとも 1本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 2に記 載の結晶。
4. 回折角 2 Θ (C u Ka l線） で表したとき、 約 7. 5° 〜9. 0° の位置 に少なくとも 2本のピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 3に記 載の結晶。
5. 回折角 2 0 (C u Ka l線） で表したとき、 ほぼ 8. 0° および 8. 6° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 N— [( 1一 ier—ブチ ノレ一 5—メチル一 1 / —ピラゾール一 4—ィル） カルボニル] —L—バリル一 N— [( 1 5) — 3, 3 , 3— トリフルォロ一 2 , 2—ジヒ ドロキシ一 1—イソ プロピルプロピル] 一 L—プロリンアミ ドの 1型結晶。 6. 回折角 2 Θ (C u Ka l線） で表したとき、 ほぼ 8. 0° 、 8. 6° 、 9. 2° 、 1 0. 6° 、 1 1. 9° 、 1 3.
6° 、 1 4. 5° および 2 0. 4° の 位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 5に記載の 1型結晶。
7. 昇温速度が 1 0°CZ分の示差走査熱量測定において、 約 1 6 1°Cに脱水 吸熱ピークを有する請求項 5または 6に記載の 1型結晶。 8. 回折角 2 Θ (C u Ka l線） で表したとき、 ほぼ 7. 6° 、
8. 1° およ び 8. 7° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 — [( 1— ieri—ブチル _ 5—メチル一 1 / —ピラゾールー 4—ィル） カルボニル] — L —バリル一； V— [( 1 ) - 3 , 3, 3— トリフルォロ一 2, 2—ジヒ ドロキシ - 1—ィソプロピルプロピル] —L—プロ リンアミ ドの 2型結晶。
9. 回折角 2 Θ (C u Ka l線） で表したとき、 ほぼ 5. 0° 、 7. 6° 、 8. 1° 、 8. 7° 、 9. 6° 、 1 0. 2° 、 1 0. 6° 、 1 3. 5° 、 1 4. 9° および 1 9. 9° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 8に記載の 2型結晶。 '
1 0. 昇温速度が 1 0°C/分の示差走査熱量測定において、 約 1 2 6°Cに脱 水吸熱ピークを有する請求項 8または 9に記載の 2型結晶。
1 1. 回折角 2 Θ (C u Ka l線） で表したとき、 ほぼ 8. 1° および 8. 4° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 N— [( l _ieri—ブチ ルー 5—メチル一 1 /—ピラゾールー 4—ィル） カルボニル] —L一バリノレ一 N— [( 1 ) — 3, 3 , 3— トリフルォロ一 2， 2—ジヒ ドロキシー 1—イソ プロピルプロピル] —L—プロリンアミ ドの 3型結晶。 1 2. 回折角 2 0 (C u K 線） で表したとき、 ほぼ 4. 8° 、 7. 3° 、 8. 1° 、 8. 4° 、 9. 4° 、
1 2. 5° 、 1 4. 3° 、 1 6. 4° および 1 9. 1° の位置にピークを有する X線粉末回折パターンを示す請求項 1 1に 記載の 3型結晶
1 3. 昇温速度が 10°CZ分の示差走査熱量測定において、 約 1 14°Cに脱 水吸熱ピークを有する請求項 1 1または 1 2に記載の 3型結晶。
14. 請求項 1〜 1 3のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。
1 5. 請求項 1〜 1 3のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
16. Λ— [( 1一 ί—プチルー 5—メチル一 1 ーピラゾールー 4—ィノレ） カノレボニル] — L—バリルー Λ— [( 1 S) — 3， 3, 3— トリフノレオ口一 2, 2—ジヒ ドロキシ一 1—イソプロピルプロピル] —L—プロ リンアミ ド （化 合物 Α) の 1型結晶の製造方法であって、 以下の 1一 1〜 1一 7群のいずれか から選択される有機溶媒に
(a) N— [( 1一 er —プチル一 5—メチル一 1 ピラゾール一 4—ィル） カルボ二ル] — L—バリルー [( 1 S) — 3 , 3, 3—トリフルオロー 1 _ イソプロピル一 2—ォキソ一プロピル] _ L—プロ リンアミ ドを溶解させ、 こ れに水を添加した溶液から化合物 Aの 1型結晶を晶析させるか、 または
(b) 化合物 Aの 2型結晶または 3型結晶を溶解させ、 該溶液から化合物 Aの 1型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法：
1— 1群： ギ酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プロピル、 酢酸ィ ソプロピル、 酢酸イソプチル、 酢酸 n—プチルおよび酢酸イソァミルからなる 群から選択される単一溶媒、
1 _ 2群 ： メチルイソブチルケトン、 ジイソプロピルケトンおよび 2—へキサ ノンからなる群から選択される単一溶媒、
1— 3群 ： ジェチノレエーテノレ、 t e r t—ブチノレメチノレエーテル、 シクロペン チルメチルェ一テルぉよびジフエニルェ一テルからなる群から選択される単一 溶媒、
1— 4群：ァセトニトリル、
1 一 5群 ：酢酸 n—プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸イソブチル、 酢酸イソ ァミル、 メチルイソブチルケトン、 ジイソプロピルケトン、 シクロペンチルメ チルエーテルおよび 2—へキサノンからなる群から選ばれる 1種の有機溶媒と、 ジェチルエーテルまたはシクロへキサンとの混合溶媒；
1— 6群：酢酸イソプロピル、 酢酸イソブチル、 酢酸イソァミル、 メチルイソ プチルケトン、 ジイソプロピルケトン、 シクロペンチルメチノレエーテノレおよび 2 _へキサノンからなる群から選ばれる 1種の有機溶媒と、 n—へキサン、 ジ メ トキシェタンおよびメチルシクロへキサンからなる群から選ばれる 1種の有 機溶媒との混合溶媒；および
1— 7群：酢酸ェチルとシク口へキサンとの混合溶媒。
1 7. [( 1 — e_ri_ブチル一 5—メチノレ一 1 / —ピラゾーノレ一 4—ィノレ） カノレポニル] — L—バリノレ一； V— [( 1 S) _ 3 , 3， 3— トリフルオロー 2 ,
2—ジヒ ドロキシー 1一イソプロピルプロピル] — L—プロリンアミ ド （ィ匕 合物 A) の 2型結晶の製造方法であって、 以下の 2 _ 1〜 2— 3群のいずれか から選択される有機溶媒に
( a ) N— [( 1 — eri—プチルー 5—メチノレ一 1 ピラゾーノレ一 4—ィル） カルボ二ル] — L—バリル一 ― [( 1 S) — 3， 3 , 3— トリフルオロー 1— イソプロピル一 2 _ォキソ一プロピル] — L—プロ リンアミ ドを溶解させ、 こ れに水を添加した溶液から化合物 Aの 2型結晶を晶析させるか、 または
(b) 化合物 Aの 1型結晶または 3型結晶を溶解させ、 該溶液から化合物 Aの 2型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法：
2— 1群： ジクロロメタン、 クロロホノレム、 クロ口ベンゼン、 トゾレエン、 キシ レン、 ァニソール、 n—へキサン、 メチルシクロへキサンおよび n—ヘプタン からなる群から選ばれる単一溶媒；
2— 2群： トルエン、 キシレンおよびァニソールからなる群から選ばれる 1種 の有機溶媒とジェチルエーテル、 シクロへキサン、 n—へキサンおよびメチル シク口へキサンからなる群から選ばれる 1種の有機溶媒との混合溶媒；および 2— 3群： トルエンとジメ トキシェタンとの混合溶媒。
1 8. Λ^-[( 1 - tert—プチ/レー 5—メチル一 1 H—ピラゾール— 4—ィル） カノレボニル] — L—バリノレ一 Λ— [( 1 S) — 3 , 3， 3— トリフルォロ一 2， 2—ジヒ ドロキシ一 1一イソプロピルプロピル] 一 L—プロリンアミ ド （化 合物 A) の 3型結晶の製造方法であって、
(a ) N— [( 1— ie ^—プチノレ一 5—メチノレ一 1 ピラゾーノレ一 4—ィノレ） カノレボニル] ― L—バリノレ一 T — [( 1 S) — 3, 3, 3— トリフルォロ一 1— イソプロピル— 2—ォキソープ口ピル] — L—プロリンアミ ドを、 酢酸 n—プ 口ピルとメチルシクロへキサンとの混合溶媒に溶解させ、 これに水を添加した 溶液から化合物 Aの 3型結晶を晶析させるか、 または
(b) 化合物 Aの 1型結晶または 2型結晶を該混合溶媒に溶解させ、 該溶液か ら化合物 Aの 3型結晶を晶析させる
ことを特徴とする製造方法。
PCT/JP2005/015045 2004-08-11 2005-08-11 医薬化合物 WO2006016720A1 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004234538A JP2007302559A (ja) 2004-08-11 2004-08-11 医薬化合物
JP2004-234538 2004-08-11
JP2005-130008 2005-04-27
JP2005130008A JP2007302560A (ja) 2005-04-27 2005-04-27 医薬化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006016720A1 true WO2006016720A1 (ja) 2006-02-16

Family

ID=35839465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/015045 WO2006016720A1 (ja) 2004-08-11 2005-08-11 医薬化合物

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2006016720A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10513173A (ja) * 1995-02-03 1998-12-15 ゼネカ・リミテッド ヒト白血球エラスターゼの阻害剤として有用なプロリン誘導体
WO2003066671A1 (fr) * 2002-02-05 2003-08-14 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Composes heterocycliques presentant une activite d'inhibition de l'elastase et intermediaires de ceux-ci

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10513173A (ja) * 1995-02-03 1998-12-15 ゼネカ・リミテッド ヒト白血球エラスターゼの阻害剤として有用なプロリン誘導体
WO2003066671A1 (fr) * 2002-02-05 2003-08-14 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Composes heterocycliques presentant une activite d'inhibition de l'elastase et intermediaires de ceux-ci

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6025861B2 (ja) カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
CN114728899B (zh) 新型三苯基化合物盐
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
WO2006016720A1 (ja) 医薬化合物
US20200283381A1 (en) Solid state forms of elafibranor
WO2003055885A1 (fr) Nouveau derive de triazolobenzazepine tricyclique cristalline
KR102013566B1 (ko) ６-(피페리딘-４-일옥시)-２ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 결정성 용매화물
RU2664538C2 (ru) Тартратная соль [(s)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты
KR102013567B1 (ko) ６-(피페리딘-４-일옥시)-２ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 다형체
JP2007302560A (ja) 医薬化合物
WO2006025216A1 (ja) 医薬結晶化合物
JP2007302559A (ja) 医薬化合物
TW200302830A (en) Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate
JP2007332032A (ja) 医薬結晶化合物
JP2019116445A (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
JP2007332028A (ja) 医薬結晶化合物
NZ620864B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP