CN1550232A - 杂环酰胺化合物在制备自身免疫性疾病抑制剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐在制备自身免疫性疾病抑制剂中的用途,其中，R代表氢原子、烷基、－CHO、－COOH等；R5、R6和R7各代表氢原子、烷基或芳基等；M代表碳原子或氮原子；Y代表芳基等；Z代表氢原子、烷基、芳基等。

Description

杂环酰胺化合物在制备自身免疫性疾病抑制剂中的用途
本申请是申请日为1999年3月10日、申请号为CN 99803839.3、发明名称为“IgE抗体产生的抑制剂和自身免疫性疾病的抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及自身免疫性疾病的抑制剂，其特征为包含具有特定结构的杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
背景技术
变态反应性疾病(如支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性皮炎等)的发病率近年来显著提高，成为今日社会严重关注的热点。这些变态反应性疾病被归入I型变态反应，这些疾病的病原学机制推测如下。
即，在第一时象中，抗原侵入机体，导致巨噬细胞、T细胞、B细胞相互作用，产生与I型变态反应密切相关的IgE抗体，这些抗体结合于组织肥大细胞和血液噬碱细胞上的受体使机体致敏。在随后的第二时象中，再侵入机体的抗原附着在已结合于受体的IgE抗体，引起的抗原-抗体反应触发脱颗粒，导致如组织胺、SRS-A等各种介质的细胞外释放。在第三时象，释放的介质因其平滑肌收缩作用、增加血管渗透性作用、刺激分泌作用等而引起各种变态反应。
业已开发并投入市场的变态反应性疾病的很多治疗剂和预防制剂是作用于上述第二时象或第三时象的药物。由于变态反应性疾病的基本病因是体内产生IgE抗体，鉴于上述病原学机制，凡能抑制或干扰IgE抗体产生的任何药物应认为对根治此病有显著效应。
此外，在很多病例，如系统性红斑狼疮、淋巴瘤性甲状腺肿、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性热病性多神经炎、肾小球性肾炎、全身性红斑等自身免疫性疾病，伴有细胞免疫和体液免疫的异常调节，并且伴有针对血液中自身抗原的T细胞、B细胞和巨噬细胞效应功能的异常或增强。对抗自身抗原的这些细胞成分的激活被认为与涉及自身抵抗力的反馈系统紊乱有关。
自身免疫性疾病在机体各器官的一个或几个特定部位产生症状，但其特征为在多个部位这些症状具有共同性。而且，有一个特征性的倾向，即这些症状总是慢性的，有时不可理解地消退或自发性暴发，甚至以链式反应的方式伴有其它器官的症状。
一般认识到这样的自身免疫性疾病引起血液中自身抗体的出现、II类抗原不适当的表达、巨噬细胞激活和T细胞渗入靶器官等。但是，自身免疫性疾病的激活中所涉及的触发机制还未搞清楚，自身免疫性疾病的发展机制也未阐明。因此，预防和治疗方法目前仍不能令人满意。
为了抑制自身免疫性疾病，现已尝试了各种治疗方法，包括金盐、甲氨蝶呤、抗疟药、糖皮质激素(如甲基泼尼松龙)等的给药；血浆除去法；抗性诱导等。但是，从效果以及副作用上来看，无一被证明足以令人满意。
因此，迫切需要开发能抑制自身免疫性疾病而副作用危险极小的药物。
发明概要
鉴于本领域的上述状况，本发明的目的是提供药学上有用的包括具有IgE抗体产生抑制作用的物质作为活性成分的IgE抗体产生抑制剂。鉴于本领域的上述状况，本发明的进一步目的是创造全新的自身免疫性疾病抑制剂。
本发明的第一个方面是IgE抗体产生抑制剂，它包含下面通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
Figure A20041003246900061
其中，R代表氢原子、烷基、-CHO、-COOH、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1’、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1’或-SO2E；
R1和R1’可以相同或不同，各代表烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
R2、R3和R4可以相同或不同，各代表氢原子、烷基或芳烷基，或-NR3R4的R3和R4可互相结合形成杂环；
X代表单键、氧原子、硫原子或-NH-；
W代表单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；
E代表羟基或氨基；
R5、R6和R7可以相同或不同，各代表氢原子或烷基，或R5、R6和R7中一个代表芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，其余两个均为氢原子；
M代表碳原子或氮原子，当M代表氮原子时R6不存在；
Y代表环烷基、芳基或杂芳基；
Z代表氢原子、-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9、-CONR9R10、下式(i)一组、下式(ii)一组、或下式(iii)一组；
R8代表氢原子、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；R9和R10可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，或-NR9R10的R9和R10可以互相结合形成杂环；
Figure A20041003246900071
其中a、b、c和d分别代表碳原子，或a、b、c和d中一个代表氮原子，其余三个代表碳原子；
R11、R12、R13和R14可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基，杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR17R17’、-NHSO2R17、-ORU17、-COOR17、-CONHSO2R17或-CONR17R17’；条件是当a、b、c和d中一个代表氮原子时，不存在结合于上述关于a、b、c和d所述氮原子的R11、R12、R13或R14；
R15和R16可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基，杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR17R17’、-NHSO2R17、-OR17、-COOR17、-CONHSO2R17或-CONR17R17’；
R17和R17’可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或三氟甲基，或-NR17R17’的R17和R17’可互相结合形成杂环；
A代表氧原子、硫原子或-NR18-；R18代表氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基；
n代表0或1；
所述烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环和杂环烷基可以分别被一个或一个以上取代基取代。
在本发明第一方面的优选实施方案中，所述IgE抗体产生抑制剂是支气管哮喘预防剂、变应性鼻炎预防剂、变应性皮炎预防剂、支气管哮喘治疗剂、变应性鼻炎治疗剂或变应性皮炎治疗剂。
本发明的第二方面是自身免疫性疾病抑制剂，它包含上面通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明第二方面的优选实施方案中，所述自身免疫性疾病抑制剂包括系统性红斑狼疮预防剂、淋巴瘤性甲状腺肿预防剂、重症肌无力预防剂、类风湿性关节炎预防剂、急性热病性多神经炎预防剂、肾小球性肾炎预防剂、全身性红斑预防剂、系统性红斑狼疮治疗剂、淋巴瘤性甲状腺肿治疗剂、重症肌无力治疗剂、类风湿性关节炎治疗剂、急性热病性多神经炎治疗剂、肾小球性肾炎治疗剂或全身性红斑治疗剂。
附图的简要说明
图1显示试验例2中的抗关节炎效应(后爪体积)。
图2显示试验例2中的抗关节炎效应(严重程度计分)。
图3显示试验例2中测得的抗ssDNA抗体滴度。
图4显示试验例2中测得的抗II型胶原抗体滴度。
发明详述
本发明的第一个方面是IgE抗体产生抑制剂，包含下面的通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
Figure A20041003246900091
其中，R代表氢原子、烷基、-CHO、-COOH、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1’、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1’或-SO2E；
R1和R1’可以相同或不同，各代表烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
R2、R3和R4可以相同或不同，各代表氢原子、烷基或芳烷基，或-NR3R4的R3和R4可互相结合形成杂环；
X代表单键、氧原子、硫原子或-NH-；
W代表单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；
E代表羟基或氨基；
R5、R6和R7可以相同或不同，各代表氢原子或烷基，或R5、R6和R7中一个代表芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，其余两个均为氢原子；
M代表碳原子或氮原子，当M代表氮原子时R6不存在；
Y代表环烷基、芳基或杂芳基；
Z代表氢原子、-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9、-CONR9R10、下式(i)一组、下式(ii)一组或下式(iii)一组；
R8代表氢原子、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；R9和R10可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，或-NR9R10的R9和R10可以互相结合形成杂环；
其中a、b、c和d分别代表碳原子，或a、b、c和d中一个代表氮原子，其余三个代表碳原子；
R11、R12、R13和R14可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基，杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR17R17’、-NHSO2R17、-OR17、-COOR17、-CONHSO2R17或-CONR17R17’；条件是当a、b、c和d中一个代表氮原子时，不存在结合于上述关于a、b、c和d所述氮原子的R11、R12、R13或R14；
R15和R16可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基，杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR17R17’、-NHSO2R17、-OR17、-COOR17、-CONHSO2R17或-CONR17R17’；
R17和R17’可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或三氟甲基，或-NR17R17’的R17和R17’可互相结合形成杂环；
A代表氧原子、硫原子或-NR18-；R18代表氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基；
n代表0或1；
所述烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环和杂环烷基可以分别被一个或一个以上取代基取代。
R、R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R17’和R18的烷基无特别限定，但较佳为1-6个碳原子的直链或支链烷基。具体地说，所述烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
R1、R1’、R9、R10、R17、R17’、R18和Y的环烷基无特别限定，但较佳为3-7个碳原子的环烷基。具体地说，所述环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
R1、R1’、R9、R10、R17、R17’和R18的环烷基烷基无特别限定，但较佳为可由上述任何一种环烷基和1-3个碳原子的烷基组成的基团。具体地说，所述环烷基烷基包括例如环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基等。
R1、R1’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R17’和Y的芳基无特别限定，但包括例如苯基、萘基；邻位结合的二环基团，如吲哚基，它包含8-10个环原子，且至少一个环是芳族环。
R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R17’的芳烷基无特别限定，但较佳的是例如任何一种所述芳基的芳基与1-3个碳原子的直链或支链烷基组成的基团。具体地说，所述芳烷基包括例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。
R5、R6和R7的芳基链烯基无特别限定，但较佳的是例如任何一种所述芳基的芳基与2-6个碳原子的直链或支链链烯基组成的基团。具体地说，所述芳基链烯基包括例如3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基等。
R8、R9和R10的芳基链烯基无特别限定，但较佳的是例如任何一种所述芳基的芳基与3-6个碳原子的直链或支链链烯基组成的基团。作为具体的例子，有3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基。
R1、R1’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R17’和Y的杂芳基无特别限定，但较佳的包括例如含碳原子和1-4个杂原子(氧、硫和/或氮原子)的五元或六元环基团；衍生自上述五元或六元环基团的8-10个环原子的邻位结合的二环杂芳基；苯衍生物；1，3-亚丙烯基、1，3-亚丙基和四亚甲基与苯衍生物结合而成的基团；和苯衍生物N-氧化物等。作为具体的例子，可提到的有吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、苯并噁嗪基等。
R1、R1’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R17’的杂芳基烷基无特别限定，但较佳的是例如任何一种所述杂芳基的杂芳基与1-3个碳原子的直链或支链烷基组成的基团。作为具体的例子，可提到的有2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。
R5、R6和R7的杂芳基链烯基无特别限定，但较佳的是例如任何一种所述杂芳基的杂芳基与2-6个碳原子的直链或支链链烯基组成的基团。作为具体的例子，可提到的有3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-3-丁烯基、5-(2-吡咯基)-4-戊烯基、6-(2-噻吩基)-5-己烯基等。
R8、R9和R10的杂芳基链烯基无特别限定，但较佳的是例如任何一种所述杂芳基的杂芳基与3-6个碳原子的直链或支链链烯基组成的基团。作为具体的例子，可提到的有3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(2-吡啶基)-3-丁烯基等。
R1和R1’的杂环是具有碳原子和1-4个杂原子(氧、硫和/或氮原子)的四元-六元环基。此杂环无特别限定，但包括例如氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、二噁环己基等。
-NR3R4、-NR9R10或-NR17R17’代表的杂环是包含碳原子和至少一个氮原子、可任选地具有其它杂原子(氧和/或硫原子)的四元-六元环基。-NR3R4、-NR9R10或-NR17R17’的杂环无特别限定，但包括例如氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基等。
R1、R1’、R9和R10的杂环烷基无特别限定，但较佳的是例如包含上面R1、R1’所述任何一种杂环的杂环基与1-3个碳原子的直链或支链烷基组成的基团。具体地说，所述杂环烷基包括例如氮杂环丁烷乙基、吡咯烷基丙基、哌啶基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基丙基、吗啉代甲基、硫代吗啉基乙基、氧代硫代吗啉基乙基、二氧代硫代吗啉基乙基、四氢吡喃基丙基、二噁环己基甲基等。
R8、R11、R12、R13、R14、R15和R16的卤素无特别限定，但包括例如氟、氯、溴和碘。
R8的全氟烷基无特别限定，但较佳的为1-6个碳原子的直链或支链基团。作为具体的例子，可提到的有三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
R8的氨基烷基无特别限定，但较佳的为其烷基包含1-6个碳原子的直链或支链烷基的基团。作为具体的例子，可提到的有氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基等。
R8的烷基氨基烷基无特别限定，但较佳的为其烷基分别包含1-6个碳原子的直链或支链烷基。作为具体的例子，可提到的有甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基丁基、甲基氨基戊基、甲基氨基己基等。
R8的二烷基氨基烷基无特别限定，但较佳的为其烷基分别包含1-6个碳原子的直链或支链烷基。作为具体的例子，可提到的有二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基丙基、二乙基氨基丁基、二甲基氨基戊基、二甲基氨基己基等。
R8的烷氧基烷基无特别限定，但较佳的为包含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基和包含1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷基组成的烷氧基烷基。作为具体的例子，可提到的有甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基等。
R8的羟基烷基无特别限定，但较佳的为其烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的羟烷基。作为具体的例子，可提到的有羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等。
R9和R10的链烯基无特别限定，但较佳的为其烷基是3-6个碳原子的直链或支链链烯基。作为具体的例子，可提到的有2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
上述烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环和杂环烷基可以各自被一个或一个以上上述取代基取代。上述取代基包括例如卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代、苯基、芳烷基、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、-NRk-SO2T3、-SO2NRlRm、-SO2NRnCOT4等。
上面提到的卤素无特别限定，但包括通式(1)描述中列举的几种。
上面提到的烷基无特别限定，但包括通式(1)描述中提到的几种。
上面提到的芳烷基无特别限定，但包括通式(1)描述中提到的几种。
上面提到的烷氧基无特别限定，但较佳的为1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。作为具体的例子，可提到的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
上面提到的烷硫基无特别限定，但较佳的为1-6个碳原子的直链或支链烷硫基。作为具体的例子，可提到的有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
上面提到的酰氧基无特别限定，但较佳的为1-6个碳原子的直链或支链酰氧基。作为具体的例子，可提到的有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm和Rn分别代表氢原子、烷基或芳烷基。上述烷基无特别限定，但包括通式(1)描述中列举的几种。芳烷基无特别限定，但包括通式(1)描述中列举的几种。
-NRbRc、-NReRf、-NRiRj和-NRlRm均可与氮原子连在一起形成杂环。此杂环无特别限定，但包括例如关于-NR3R4、-NR9R10和-NR17R17’所列举的杂环基团。
此外，-NReRf可代表具有＝O的杂芳基。上述杂芳基无特别限定，但包括例如2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亚氨基、噁唑烷-2-酮-3-基、2-苯并噁唑啉酮-3-基、苯二酰亚氨基、顺-六氢苯二酰亚氨基等。
T1、T2、T3和T4各代表上述R1的同样基团。T1、T2、T3和T4还可被上文所述取代基取代。
Q代表＝O或＝S。
例如，通式(1)中R代表烷基或-COR1(R1＝烷基)时，该烷基可被-COORa取代。
此外，通式(1)中Z代表的-CF2CONR9R10可以是式-CF2CON(R9’)-D1-CONR19R20。这时，R9’代表氢原子、烷基、或芳烷基；R19和R20可以相同或不同各代表氢原子、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，或-NR19R20的R19和R20可以互相结合形成杂环；
D1代表如下通式(iv)所示基团、如下通式(v)所示基团和如下通式(vi)所示基团；
Figure A20041003246900151
其中R21和R22可以相同或不同，各自代表氢原子、烷基、芳烷基或杂芳基烷基；R21和R22可以结合在一起代表具有2-6个碳原子的亚甲基链；
m代表1、2、3、4、5或6；
G代表单键、氧原子、硫原子或-NR23-，其中R23代表氢原子、烷基或芳烷基；
p和r可以相同或不同，各自代表0、1、2或3；
s和t代表整数，其和等于1-6。
上述烷基、芳烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基和杂环各自无特别限定，但分别包括通式(1)说明中列举的基团。而且，这些基团可分别被上文所述取代基取代。
此外，通式(1)中Z代表的-CF2CONR9R10可以是式-CF2CON(R9″)-(CH2)u-COOR24或-CF2CON(R9″)-D2。这时，R9″代表氢原子、烷基、或芳烷基；R24代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；u代表1、2或3；D2代表下式(vii)所示基团：
其中R25代表氢原子、烷基、烷氧基或卤素。
上述烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、烷氧基和卤素无特别限定，但分别包括通式(1)说明中列举的基团。而且，这些基团可被上文所述取代基取代。
就-(CH2)n-Y基团上所连的不对称碳原子而言，通式(1)所示化合物可作为旋光物质及外消旋化合物存在，外消旋化合物可用已知方法拆分成各旋光异构体。此外，当通式(1)所示化合物具有另外的不对称碳原子时，它可作为非对映异构体混合物或各非对映异构体存在。该混合物还可用已知方法分离成各非对映异构体。
通式(1)所示化合物可能呈现多晶型现象，还可以众多互变异构体的形式存在。此外，通式(1)所示化合物还可作为溶剂合物如酮酸合物(ketonate)或水合物的形式存在。因此，通式(1)所示化合物包括包括所有所述的立体异构体、旋光异构体、多晶、互变异构体、溶剂合物，及其任选的其混合物。
本说明书中，药学上可接受的盐无特别限定，但可包括常规用于本领域的任何类型的盐，例如与矿酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等)的盐；与有机酸(如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等)的盐；及与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙等)的盐。
WO 96/39373、日本公开公报平-10-7661、国际专利申请PCT/JP97/03839和日本专利申请平-9-353572中将通式(1)所示化合物描述成具有胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性的化合物。制备这些人物化合物的方法也在上述专利文献有所以描述。
关于胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，已知当肥大细胞中胰凝乳蛋白酶样蛋白酶活性受到抑制时，经IgE受体的肥大细胞组织胺释放会受到抑制(Kido H.等，Biochem.Int.，10，863-871，1985)。此外，日本公开公报平-8-208654公开了具有抑制胰凝乳蛋白酶样蛋白酶作用的化合物，它显示了抑制组织胺释放作用。
然而，本研究者在其研究过程中发现，本发明的杂环酰胺化合物具有很弱的抑制组织胺释放的作用(有些化合物甚至使用1mM也不显示抑制作用)，而该化合物具有很高的胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制作用。因此，本发明的杂环酰胺化合物具有完全不同于组织胺释放抑制作用的极好的IgE抗体产生抑制作用，基于此作用，该化合物作为IgE抗体产生抑制剂的活性成分是极为有效的，预计从发病机制上根治该类疾病应具有显著效果，这是为所述组织胺释放抑制作用知识预料不到的一个发现。
可将通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与合适的常规稀释剂和其它添加剂进行配制，以合适的剂型来提供本发明的IgE抗体产生抑制剂，并用适合于各种剂型的给药方法给予人或哺乳动物。
关于本发明的通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为人用或动物用药物进行给药，它可以化合物形式或以药物组合物形式对动物(包括人)进行给药，所述药物组合物可以通过将例如0.1-99.5％(较佳为0.5-90％)的化合物或其盐配制在药学上可接受的、无毒的惰性载体中而制得。
作为上述载体，可以使用一种或一种以上固体、半固体或液体稀释剂、填充剂和其它配方添加剂。本发明的化合物或其药学上可接受的盐宜以单位剂型给药。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可安全地口服或非口服给药。非口服给药包括局部给药(如间质给药)、皮下给药、肌内给药、动脉/静脉给药等。
口服给药可采用常规方法制备的固体或液体剂型(如纯粉、粉剂、片剂、糖衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮液、溶液、糖浆、滴剂、舌下片剂等。
如果需要，口服剂量单位制剂可微囊化。为了延长作用时间或缓释，同一制剂还可用聚合物、蜡等进行包衣或包埋。
使用常规方法制备的液体剂型(如非经口溶液或悬浮液)可进行非口服给药。
在各种给药方法中，以口服和静脉注射为佳。当然，应以适合于各种给药方法的剂型给药。
本发明化合物的剂量宜考虑患者背景(包括年龄和体重、疾病的性质和严重程度等)加以确定。例如，化合物作为自身免疫性疾病抑制剂给人口服给药，成人可服单剂0.1-100mg/kg/天，较佳为0.5-10mg/kg/天，或一天分几次剂量给药。对于非口服给药，虽然不同的给药途径剂量可有相当大的变动，但通常可单剂给予0.001-10mg/kg/天，或一天分几次剂量给药。
本发明第一方面的IgE抗体产生抑制剂较佳的为支气管哮喘的预防剂、变应性鼻炎的预防剂、变应性皮炎的预防剂、支气管哮喘的治疗剂、变应性鼻炎的治疗剂和变应性皮炎的治疗剂。
本发明的化合物作为支气管哮喘的预防剂、变应性鼻炎的预防剂、变应性皮炎的预防剂、支气管哮喘的治疗剂、变应性鼻炎的治疗剂和变应性皮炎的治疗剂口服给药时，可以0.1-100mg/kg/天(较佳为0.1-1mg/kg/天)单剂给药，或一天分几次剂量给药。对非口服给药，通常可以0.01-1mg/kg/天单剂给药，或一天分几次剂量给药。
除人外，本发明的IgE抗体产生抑制剂也可给动物(如家禽和诸如鸡、猪、牛等动物)甚至可给鱼口服或非口服给药。作为口服给药，通常宜给予活性化合物与常规载体(如脱脂稻糠、脱脂黄豆粉、麦麸、乳糖、水等)混合而成的组合物，或本发明这类组合物或化合物直接与动物饲料或水的混合物。上述动物饲料可以是通常用作动物食物的物质，如玉米、麦麸、稻粒、麦粒、棉籽饼、蜀黍、黄豆饼、鱼食、脱脂稻糠、油和脂、碳酸钙、磷酸钙、氯化钠、维生素、硫酸镁、硫酸铁等。这些物质的一些或全部混合使用。
每天配给的本发明化合物的浓度可以明智地选自50-2000ppm的范围。
非口服给药可按人非口服给药同样的方式进行。
口服给药时，本发明化合物的剂量通常是10-400mg/kg/天，非口服给药时，通常是5-200mg/kg/天，给药以连续几天为宜。
本发明的第二方面是包含通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的自身免疫性疾病抑制剂。
本说明书中所用的术语“自身免疫性疾病抑制剂”具有被一般接受的含意，包括预防自身免疫性疾病的药物和治疗自身免疫性疾病的药物。
本发明中，自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、淋巴瘤性甲状腺肿、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性热病性多神经炎、肾小球性肾炎、全身性红斑。
如下文所给的试验实施例中证实的那样，本发明的通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐具有极好的抗关节炎作用、抑制自身抗体产生的作用等。因此，本发明的通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为自身免疫性疾病抑制剂的活性成分是极有用的。
将通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐与合适的常规稀释剂和其它添加剂以适当的剂量配方，可制成本发明的自身免疫性疾病抑制剂，用适合于各剂型的方法对人和其它动物进行给药。
关于本发明第二方面的自身免疫性疾病抑制剂的制药方法、配方、剂型、剂量等可与上文本发明第一方面所述的相同。
本发明第二方面的自身免疫性疾病抑制剂较佳的为系统性红斑狼疮预防剂、淋巴瘤性甲状腺肿预防剂、重症肌无力预防剂、类风湿性关节炎预防剂、急性热病性多神经炎预防剂、肾小球性肾炎预防剂、全身性红斑预防剂、系统性红斑狼疮治疗剂、淋巴瘤性甲状腺肿治疗剂、重症肌无力治疗剂、类风湿性关节炎治疗剂、急性热病性多神经炎治疗剂、肾小球性肾炎治疗剂或全身性红斑治疗剂。
本发明的还有一个方面是为了治疗和/预防的目的口服或非口服应用本发明的IgE抗体产生抑制剂或自身免疫性疾病抑制剂以处理包括人在内的动物。
本发明的另外一个方面是采用本发明通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐，制备本发明的所述IgE抗体产生抑制剂和所述自身免疫性疾病抑制剂。
因为本发明的所述IgE抗体产生抑制剂和所述自身免疫性疾病抑制剂包含发明的通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，因此，无论它们是否包含其它成分，均落在本发明的范围内。
由于本发明的IgE抗体产生抑制剂和自身免疫性疾病抑制剂各自可以药物组合物的形式给包括人在内的动物给药，它们可分别称作IgE抗体产生抑制剂组合物和自身免疫性疾病抑制剂组合物。
本发明实施的最佳方式
下面的试验实施例和制备实施例进一步详细阐述本发明，而不是为了限制本发明。
在下面所给的参考实施例中，1H-NMR在500MHz下进行测定。用TMS作为内部参照品测定1H-NMR中的化学位移，相对δ值用百万分之几份(ppm)表示。至于耦合常数，重复度的显性成分用Hertz单位(Hz)表示为s(单谱线)、d(双谱线)、t(三重线)、q(四重线)、m(多重线)、dd(双谱线之一)、brs(宽单线)或ABq(AB四重线)。用Merck’s硅胶进行薄层色谱(TLC)和柱色谱。用东京Rika Kikai有限公司制造的旋转蒸发器进行浓缩。
参考实施例1
(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)乙酸的合成
步骤(1)：在冰冷却下将氯化氢气泡通入4-氟代苄腈(50.9g，0.420mol)的乙醇(500ml)溶液达到饱和，混合物室温搅拌21小时。减压蒸去溶剂，所得的结晶用乙醚洗涤，真空干燥，得到78.8g(产率92％)目的化合物盐酸4-氟代苄基亚氨酸乙酯，为一白色结晶。
步骤(2)：于冰冷却下，向步骤(1)目的化合物(78.8g，0.387mol)的乙醇(350ml)溶液中滴加氨基乙醛二乙缩醛(62ml，0.43mol)，混合物于5℃搅拌16小时。减压蒸去乙醇，将所得的浓缩物加到1N氢氧化钠水溶液(750ml)中，用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到含目的化合物N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-氟代苄脒的无色油状物。
步骤(3)：于室温下向步骤(2)目的化合物(上述反应得到的粗产物)的乙醇(150ml)溶液中滴加乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(86ml，0.43mmol)，将混合物加热至100℃，搅拌3小时。减压蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯-己烷1∶1)，得到135g(从步骤(1)中合成的目的化合物计，产率92％)目的化合物1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯，为一淡黄色油状物。
步骤(4)：向步骤(3)目的化合物(135g，0.358mol)的吡啶(480ml)溶液中加入碘化锂(120g，0.895mol)，于100℃加热下将混合物搅拌16小时。减压蒸去有机溶剂后，加入甲苯(100ml)，减压蒸去剩余的痕量吡啶。将残渣加到饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯抽提除了羧酸外的有机化合物。滤除不溶性物质，分离水层。将此水层与不溶性物质合并，用2N盐酸(约1L)调节至pH3，用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，得到含目的化合物1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的棕褐色油状物。
步骤(5)：于室温下向步骤(4)目的化合物(上述反应得到的粗产物)和三乙胺(87.5ml，0.63mol)的1，4-二噁烷(900ml)溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮(diphenylphosphoryl azide)(84ml，0.37mol)。滴加完毕后，将混合物加热至110℃，搅拌2小时。冷却至室温后，加入苯甲醇(44ml，0.43mol)。将反应混合物再加热至110℃，搅拌4小时。冷却至室温后，减压蒸去1，4-二噁烷。将残渣加到饱和氯化铵水溶液(1L)中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水相继洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到126g目的化合物(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)乙醛二乙缩醛和苯甲醇的混合物，为淡黄色油状物(目的化合物的得率69％)。
步骤(6)：向步骤(5)目的化合物(与苯甲醇的混合物126g；步骤(5)目的化合物0.247mol)的THF(650ml)溶液中加入1N盐酸(500ml)，将混合物于70℃搅拌14小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸去THF。所得的浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到含目的化合物(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)乙醛的白色固体。
步骤(7)：向步骤(6)目的化合物(上述反应得到的粗产物)、2-甲基-2-丙醇(900ml)和2-甲基-2-丁烯(106ml，1.00mol)的混合物中加入磷酸二氢钠(180g，1.15mol)和亚氯酸钠(80％，136g，1.20mol)的水(400ml)溶液，将混合物室温搅拌2小时。滤除不溶性物质，减压蒸去有机溶剂。所得的浓缩物加入2N盐酸(650ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯-己烷(1∶1)，析出结晶，得到10.6g标题化合物5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)乙酸，为白色固体。将前面分离得到的不溶性物质加到1N盐酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，又得到67.7g标题化合物5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)乙酸，为白色固体(总得率80％)。
上述化合物的1H-NMR和IR谱如下：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.3(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，7.56(dd，J＝5.4，8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.42(m，5H)，5.19(s，2H)，4.53(s，2H).
IR(KBr)3650-2300，1720，1660，1600cm-1
参考实施例2
2-氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷的合成
步骤(1)：向4-羟基-3-硝基苯甲酸(15.8g，86.3mmol)的1-二氯乙烷(150ml)溶液中加入甲醇(14ml)和浓硫酸(0.5ml)，将此混合物于80℃搅拌加热。在此过程中加入甲醇(9ml)，混合物搅拌21小时。将此反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)中，用氯仿萃取。萃取液用饱和盐酸洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到11.5g目的化合物4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，为黄色固体(得率68％)。
步骤(2)：在氮气氛围下，向步骤(1)目的化合物(11.4g，57.8mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入10％钯炭(1.80g)，混合物于氢气氛围和室温下搅拌18小时。滤去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。所得的固体产物用乙醚-己烷(1∶1)洗涤，真空干燥，得到9.34g3-氨基4-羟基苯甲酸甲酯，为浅棕色固体(得率97％)。
步骤(3)：于冰冷却下经10分钟向氯仿(10ml)和乙醇(9.5ml，0.16mol)的混合物中滴加乙酰氯(10ml，0.14mol)。混合物于0℃搅拌30分钟后，  加入步骤(2)目的化合物(1.50g，4.83mol)的氯仿(10ml)溶液。混合物于0℃搅拌3小时后，减压蒸去溶剂，得到淡黄色固体。向此固体中加入乙醇(35ml)和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.94g，11.6mmol)，将混合物于90℃搅拌加热18小时。减压蒸去溶剂，将所得的浓缩物加入0.5N氢氧化钠水溶液(50m1)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析提纯(100∶1氯仿-甲醇)，得到1.80g 2-苄氧基羰基氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷，为浅棕色固体(得率81％)。
步骤(4)：于氮气氛围下，向步骤(3)目的化合物(1.65g，3.58mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入10％钯炭(378mg)，在氢气氛围下将混合物室温搅拌24小时。滤去催化剂，然后用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到1.14g 2-氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷，为浅棕色固体(得率98％)。
所得化合物的1H-NMR和IR谱如下：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.27(d，J＝1.3Hz，0.4H)，8.25(d，J＝1.3Hz，0.6H)，8.03(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.4H)，8.02(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.6H)，7.84(d，J＝8.6Hz，0.4H)，7.81(d，J＝8.6Hz，0.6H)，7.28-7.23(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(m，0.6H)，3.50(m，0.4H)3.06(ddJ＝13.6，4.8Hz，0.4H)，2.88(dd，J＝13.6，7.3Hz，0.6H)，2.81(dd，J＝13.6，6.8Hz，0.6H)，2.65(dd，J＝13.6，8.2Hz，0.4H).
IR(KBr)3300，1710，1615cm-1
参考实施例3
2-氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷的合成
步骤(1)：向4-羟基-3-硝基苯甲酸(15.8g，86.3mmol)的1-二氯甲烷(150ml)溶液中加入甲醇(14ml)和浓硫酸(0.5ml)，将混合物于80℃搅拌加热。在此过程中加入甲醇(9ml)，混合物搅拌21小时。将此反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)中，用氯仿萃取。萃取液用饱和盐酸洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到11.5g目的化合物4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，为黄色固体(得率68％)。
步骤(2)：在氮气氛围下，向步骤(1)目的化合物(11.4g，57.8mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入10％钯炭(1.80g)，混合物于氢气氛围和室温下搅拌18小时。滤去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。所得的固体产物用乙醚-己烷(1∶1)洗涤，真空干燥，得到9.34g 3-氨基4-羟基苯甲酸甲酯，为浅棕色固体(得率97％)。
步骤(3)：向L-苯丙氨酸醇(L-phenylalaninol)(20.2g，0.134mol)、碳酸钠(21.2g，0.200mol)和1，4-二噁烷(150ml)的混合物中加入苄氧基羰基氯(19.1ml，0.134mol)的1，4-二噁烷(50ml)溶液，混合物室温搅拌3小时。向此反应混合物中加水(300ml)，将所得混合物加入冰冷却的、5N盐酸(500ml)中。过滤回收所得的结晶，用己烷洗涤，干燥，得到28.8g目的化合物N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸醇白色结晶(得率76％)。
步骤(4)：于-10℃下向步骤(3)目的化合物(10.7g，37.5mmol)和三乙胺(21，3ml，153mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(23.9g，150mmol)的二甲基亚砜(DMSO)(100ml)溶液。所得溶液于10-20℃搅拌45分钟后，将其加入饱和盐水(400ml)，用乙醚萃取。萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液饱和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到10.6g(定量地)目的化合物N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸醛白色固体。
步骤(5)：向步骤(4)目的化合物(5.O0g，17.6mmol)和丙酮合氰化氢(4.8mo，53mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.5ml，11mmol)，将混合物室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，将所得浓缩物加到水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(2∶1己烷-乙酸乙酯)提纯，得到5.15g目的化合物N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸醛羟腈淡黄色固体(得率94％)。
步骤(6)：于冰冷却下，经10分钟向氯仿(10ml)和乙醇(9.5ml，0.16mol)的混合物中滴加乙酰氯(10ml，0.14mol)。混合物0℃搅拌30分钟后，加入步骤(5)目的化合物(1.50g，4.83mmol)的氯仿(10ml)溶液。将混合物于0℃搅拌3小时，减压蒸去溶剂，得到淡黄色固体。向此固体中加入乙醇(35ml)和步骤(2)的目的化合物(1.94g，11.6mmol)，将混合物于90℃加热搅拌18小时。减压蒸去溶剂，将所得的浓缩物加到0.5N氢氧化钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(100∶1氯仿-甲醇)提纯，得到1.80g目的化合物2-苄氧基羰基氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷，为浅棕色固体(得率81％)。
步骤(7)：于氮气氛围下，向步骤(6)目的化合物(1.65g，3.58mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入10％钯炭(378mg)，将混合物于氢气氛围下室温搅拌4小时。滤去催化剂，然后用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到1.14g标题化合物2-氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷浅棕色固体(得率98％)。
所得化合物的1H-NMR和IR谱如下：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.27(d，J＝1.3Hz，0.4H)，8.25(d，J＝1.3Hz，0.6H)，8.03(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.4H)，8.02(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.6H)，7.84(d，J＝8.6Hz，0.4H)，7.81(d，J＝8.6Hz，0.6H)，7.28-7.23(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(m，0.6H)，3.50(m，0.4H)3.06(ddJ＝13.6，4.8Hz，0.4H)，2.88(dd，J＝13.6，7.3Hz，0.6H)，2.81(dd，J＝13.6，6.8Hz，0.6H)，2.65(dd，J＝13.6，8.2Hz，0.4H).
IR(KBr)3300，1710，1615cm-1
实施例1
2-(5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基)-2-苯基乙基)乙酰胺(化合物1)的合成
步骤(1)：将参考实施例1中得到的(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)乙酸(1.30g，3.27mmol)和参考实施例2中得到的2-氨基-1-羟基-1-(5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷(1.08g，3.31mmol)溶解于DMF(10ml)中，然后加入HOBT(884mg，6.54mmol)和盐酸WSCI(752mg，3.92mmol)，混合物室温搅拌4.5小时。将反应混合物加到0.5N盐酸(80ml)中，用乙酸乙酯萃取。过滤回收沉淀的固体，真空干燥，得到1.26g2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羟甲基)-2-苯基乙基)乙酰胺，为白色固体。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水相继洗涤，并真空浓缩。所得的固体用乙醚洗涤，真空干燥，得到408mg 2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羟甲基)-2-苯基乙基)乙酰胺，为浅棕色固体)总重量1.66g，总得率72％)。
步骤(2)：向步骤(1)目的化合物(1.56g，2.21mmol)的DMSO(20ml)-甲苯(20ml)溶液中加入盐酸WSCI(5.09g，26，6mmol)和二氯乙酸(087ml，11mmol)，混合物室温搅拌7小时。将此反应混合物加入1N盐酸(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。过滤回收沉淀的固体，真空干燥，得到1.06g 2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基)-2-苯基乙基)乙酰胺，为白色固体。滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析(5∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)提纯，得到另外222mg 2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基)-2-苯基乙基)乙酰胺，为淡黄色固体(总量1.28g，总得率82％)。
步骤(3)：于冰冷却下，向步骤(2)目的化合物(462mg，0.657mmol)和茴香醚(0.21ml，1.9mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液中加入三氟甲磺酸(0.35ml，4.0mmol)，将混合物于0℃至室温搅拌1小时。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液13ml，混合物继续搅拌30分钟。将此反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(30∶1氯仿-甲醇)提纯，得到368mg2-(5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基)-2-苯基乙基)乙酰胺(化合物1)，为淡黄色结晶(得率98％)。
化合物1的熔点、1H-NMR、IR和MS谱数据如下：
mp：208～213℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.28-7.1 7(m，6H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，5.50(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.41(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H).
IR(KBr)3370，1705，1655，1600cm-1
MS(SIMS，positive)m/z570(MH+)
用人心脏胰凝乳蛋白酶样蛋白酶对酰胺酶的抑制活性来测试所得化合物1的人心脏胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性，对该化合物的效果评估如下。
在终浓度为2.5mmol的合成底物琥珀酰基-丙氨酰基-丙氨酰基-脯氨酰基-苯丙氨酸-p-硝基-N-酰苯胺存在下，用浓度系列(＜×1、＜×10、＜×100当量)化合物1从5nM胰凝乳蛋白酶样蛋白酶残余活性百分率的改变来测定抑制活性。通过利用双分子平衡反应线性化的Easson-Stedman作图的最小二乘回归法(Proc.Roy.Soc.B.，121，141，1936)进行抑制强度分析。用此分析所得的表观抑制常数(Kiapp)和从反应混合物中底物的终浓度计算得到的抑制常数(Ki)及另外测得的Km值来评估抑制活性。为了测定酶促反应的初始速度，从减去650nm处吸光度后405nm处吸光度值的增加确定底物水解产生的对硝基苯胺的量。化合物1的凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性计算为存在抑制剂时与无抑制剂时的酶活性相比的残余活性百分率，在所用酶底物浓度的起始速度-保证吸光度的点上完成测定值的读数。
反应混合物的组成是140μl Tris-HCl(100mmol)-KCl(2M)缓冲液(pH 7.5)、溶于20μl 10％二甲基亚砜(DMSO)的化合物1、溶于10μl DMSO的底物，及20μl凝乳蛋白酶样蛋白酶，总体积为200μl。
从加入酶以后即刻读取吸光度起，以准确相等的时间间隔将吸光度的增加记录为累加曲线。
必要时，从上述数据进行抑制活性分析，即通过从反应时间终点的吸光度与加入酶即刻的吸光度之差，确定加抑制剂样品相对于无抑制剂的对照样品活性的残余活性，或通过按恒定的时间间隔(≥20分钟)计算对照样品和加抑制剂样品的反应速度，每10-30分钟改变速度计算，将这些值以总的反应时间平均，以同样的方法从各自的反应速度确定残余活性百分率。
通过上述人心脏凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性试验测得化合物1的凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性(Ki)为0.023μM。
实施例2
2-(5-氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3-(N-(苄基)氨基甲酰基)-3，3-二氟-2-氧代丙基)乙酰胺(化合物2)的合成
步骤(1)：于冰冷却下，将氯化氢气泡通入3-氯苄腈(25.5g，0.185mol)的乙醇(250ml)溶液中至饱和，将反应混合物室温搅拌17小时。减压蒸去溶剂，残余的固体悬浮在乙醚(200ml)中，然后过滤回收，用乙醚(200ml)洗涤，60℃真空干燥，得到38.3g盐酸3-氯苄基亚氨酸乙酯，为白色结晶(产量94％)。
步骤(2)：于冰冷却下，向步骤(1)目的化合物(38.0g，0.73mol)的乙醇(130ml)溶液中滴加氨基乙醛二乙缩醛(29ml，0.20mol)，将化合物于5℃搅拌17小时。减压蒸去乙醇，所得的浓缩物加入1M氢氧化钠水溶液(300ml)中，用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到62.6g含3-氯-N-(2，2-二乙氧基乙基)苄脒的无色澄清油状物。
步骤(3)：向步骤(2)目的化合物(上述反应得到的粗产物；62.6g)的乙醇(75ml)溶液中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(40ml，0.20mol)，将反应混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，残留液用硅胶柱层析(1∶1己烷-乙酸乙酯)提纯，得到66.4g 2-(3-氯苯基)-1-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯淡黄色油状物(从盐酸3-氯苄基亚氨酸乙酯计得率为97％)。
步骤(4)：向步骤(3)目的化合物(66.1g，0.167mol)的吡啶(200ml)溶液中加入碘化锂(56.0g，0.418mol)，将混合物回流18小时。减压蒸去吡啶后，加入甲苯(100ml)，减压蒸去残余的痕量吡啶。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(100ml)，将混合物室温搅拌30分钟。滤去沉淀，分离出水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)抽提有机层中的羧酸。将全部水层和前面分离出的沉淀合并，用2M盐酸(约500ml)调节至pH 4，用乙酸乙酯抽提。萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到53.7g(88％)含2-(3-氯苯基)-1-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的深棕褐色油状物。
步骤(5)：于室温下，向步骤(4)目的化合物(53.4g，0.146mol)和三乙胺(41ml，0.29mol)的二噁烷(400ml)溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮(36ml，0.16mol)。滴加完毕后，将混合物于110℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，加入苯甲醇(20ml，0.19mol)。将反应混合物再加热至110℃，搅拌5小时，然后冷却至室温。将反应混合物减压浓缩，残渣加到饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用1M氢氧化钠水溶液(450ml)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留液用硅胶柱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到58.8g(得率79％)目的化合物(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)乙醛二乙缩醛和苯甲醇的1∶0.36混合物，为淡黄色油状物。
步骤(6)：将步骤(5)目的化合物(与苯甲醇的混合物58.6g，0.115mol)在THF(300ml)和1M盐酸(250ml)混合物中的溶液70℃加热搅拌20小时。减压蒸去THF，浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到52.0g含(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)乙醛的淡黄色油状物。
步骤(7)：向步骤(6)目的化合物(上述反应得到的粗产物；52.0g)、2-甲基-2-丙醇(750ml)和2-甲基-2-丁烯(122ml，1.15mol)的混合物中加入磷酸二氢钠二水合物(131g，0.840mol)和亚氯酸钠(80％，91.0g，0.805mol)的水(300ml)溶液，将混合物室温搅拌3小时。减压蒸去有机溶剂。残渣加入2M盐酸(450ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得一淡黄色油状物。将此油状物溶于乙酸乙酯-己烷(1∶2，150ml)，室温搅拌。过滤收集结晶，60℃真空干燥，得到40.3g(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)乙酸，为白色结晶(从(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)乙醛二乙缩醛)计，得率为85％)。
步骤(8)：向N-苄氧基羰基-DL-苯丙氨酸(155g，0.518mol)的DMF(800ml)溶液中加入用研钵细粉化的碳酸氢钾(104g，1.04mol)和甲基碘(53ml，0.86mol)，混合物室温搅拌5小时。将反应混合物加入水(1800ml)中，用乙酸乙酯-己烷(4∶1)萃取。萃取液用两批水(每批500ml)、5％亚硫酸钠水溶液(500ml)和饱和盐水相继洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到164g(100％)N-苄氧基羰基-DL-苯丙氨酸甲酯，为无色澄清的油状物。
步骤(9)：向步骤(8)目的化合物(109g，0.345mol)的THF(500ml)溶液中加入研钵细粉化的氯化锂(29.2g，0.689mol)和四氢硼酸钠(26.1g，0.690mol)。向所得的悬浮液经40分钟滴加乙醇(1000ml)，混合物室温搅拌14小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(700ml)，混合物室温搅拌30分钟。减压蒸去有机溶剂。残渣加到水(700ml)中，用二氯甲烷澄清。萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到白色结晶。将此结晶用乙酸乙酯-己烷(1∶2.7，370ml)重结晶，得到86.8g(89％)N-苄氧基羰基-DL-苯丙氨酸醇，为白色结晶。
步骤(10)：于冰冷却下，经1.5小时向步骤(9)目的化合物(87.8g，0.308mol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(480mg，3.07mol)和溴化钠(31.7g，0.308mol)在乙酸乙酯(900ml)-甲苯(900ml)中的溶液中滴加6％次氯酸钠水溶液(PURELOX，410ml，0.34mol)和碳酸氢钠(75g，0.89mol)水(540ml)溶液，混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用含碘化钾(2.5g，15mmol)的10％硫酸氢钾水溶液(400ml)、10％硫代硫酸钠水溶液(2×200ml)、0.2M磷酸盐缓冲液(pH 7，500ml)和饱和盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯(150ml)和己烷(500ml)，将混合物于室温-0℃搅拌5小时。过滤回收形成的结晶，用己烷-乙酸乙酯(3∶1，300ml)洗涤，真空干燥，得到63.28g(73％)N-苄氧基羰基-DL-苯丙氨酸醛，为白色结晶。
步骤(11)：于26-49℃下，向步骤(10)目的化合物(42.8g，0.151mol)、锌粉(15.9g，0.243mol)和THF(105ml)的混合物中经2小时滴加溴代二氟乙酸乙酯(31.6ml，0.246mol)。所得混合物室温搅拌2小时。向此反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(110ml)，将混合物搅拌几分钟。所得的混合物加到饱和氯化铵水溶液(650ml)中，用乙酸乙酯(500ml，2×300ml)萃取。萃取液用饱和盐水(400ml)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(2∶1己烷-乙酸乙酯)提纯，得到56.15g4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基戊酸乙酯，为淡黄色油状物(非对映异构体的混合物，75％)。
步骤(12)：于室温下，向步骤(11)目的化合物(12g，30mmol)的THF(85ml)溶液中经3分钟滴加苄胺(16.5ml，0.151mol)，混合物室温搅拌21小时。过滤回收白色沉淀，用乙酸乙酯(3×15ml)洗涤(2.455g)。滤液用乙酸乙酯(455ml)稀释，用1M盐酸(3×120ml)和饱和盐水(2×120ml)相继洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体残渣(10.70g)。将前面收集的白色沉淀和上述残渣合并(非对映异构体混合物，13.155g)，使其参加下一步反应。
步骤(13)：在氮气氛围下，向步骤(12)产物(13.155g)的甲醇(350ml)-二噁烷(350ml)溶液中加入1M盐酸(42ml)和10％钯炭(4.039g，31wt％)，在氢气氛围下将混合物室温搅拌18小时。滤去催化剂，用甲醇(10×40ml)洗涤。将滤液和洗液合并，减压浓缩。所得的残渣溶于乙酸乙酯(500ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。将所得的有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和盐水(300ml)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(94∶6氯仿-甲醇)提纯，得到5.928g 4-氨基-2，2-二氟-3-羟基-5苯基戊酰基苄胺，为一白色固体(非对映异构体的混合物；60％，二步总收率)。
步骤(14)：向步骤(7)目的化合物(39.83g，96.25mmol)、步骤(13)目的化合物(32.13g，96.09mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)一水合物(29.62g，0.1934mol)和DMF(590ml)的混合物中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCIHCl)(20.57g，0.1073mol)，全部混合物室温搅拌24小时。将此反应混合物加到。0.5M盐酸(1800ml)中，用乙酸乙酯(1800ml)萃取。将有机层过滤，回收的沉淀用乙酸乙酯(50ml，2×20ml)洗涤，室温下真空干燥，得到18.34g2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3-(N-(苄基)氨基甲酰基)-3，3-二氟-2-羟基丙基)乙酰胺，为一白色固体(含5.1wt％DMF)。用乙酸乙酯(2×800ml)萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(800ml)和饱和盐水(700ml)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(98∶2氯仿-甲醇)提纯，得到59.24g 2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3-(N-(苄基)氨基甲酰基)-3，3-二氟-2-羟基丙基)乙酰胺，为一淡黄色固体(含13wt％DMF)。得到目的化合物总量69g(非对映异构体混合物，98％)。
步骤(15)：于冰冷却下，向步骤(14)目的化合物(69g，95mmol)和WSCIHCl(99.87g，0.5209mol)的DMSO(590ml)-甲苯(590ml)溶液中经20分钟滴加二氯乙酸(15.6ml)。在冰冷却下将所得混合物室温搅拌2.5小时，然后加到0.5M盐酸(1800ml)中，用乙酸乙酯(1800ml，2×800ml)萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(800ml)和饱和盐水(800ml)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(99∶1氯仿-甲醇)提纯，得到52.95g(77％)2-(5-苄氧基羰基氨基-2-(3-氯苯基)-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3-(N-(苄基)氨基甲酰基)-3，3-二氟-2-氧代丙基)乙酰胺，为一白色固体。
步骤(16)：于冰冷却下，向步骤(15)目的化合物(52.93g，72.69mmol)和茴香醚(24ml，0.22mol)的二氯甲烷(1000ml)溶液中经19分钟滴加三氟甲磺酸(31ml，0.35mol)。所得混合物于冰冷却下搅拌30分钟。移去冰水浴，使温度逐渐上升，反应混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液(800ml)。将混合物搅拌至烧瓶壁上不再见到沉积物，加饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)，再加氯仿(1000ml)。所得混合物分成两份，每份用乙酸乙酯(1800ml，2×600ml)萃取。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(96∶4氯仿-甲醇)提纯，得到41.47g白色固体(含14wt％氯仿)，用氯仿-甲醇-己烷和乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到30.44g(71％)标题化合物，为一淡黄色固体。
所得化合物2的熔点、1H-NMR、IR和MS谱及元素分析如下：
mp：115～118.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.727(t，J＝5.9Hz，1H)，8.83(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58-7.08(m，15H)，5.24(s，2H)，4.97(m，1H)，4.52-4.25(m，4H)，3.13(dd，J＝14，3，3.7Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.3，9.5Hz，1H).
IR(KBr)3433，3323，3064，3032，1757，1659，1612，1544cm-1
MS(ESI)m/z594(MH+)
分析元素：
计算值：C＝60，66，H＝4.41，N＝11.79
实测值：C＝60.87，H＝4.46，N＝11.83
试验例1
化合物1的药理试验
(1)IgE抗体滴度测定
给雄性BN大鼠(每组8只动物)背部皮下注射HgCl2(1mg/ml/kg)(HgCl组)。同样，另外给雄性BN大鼠(每组8只动物)背部皮下注射HgCl2.以30mg/kg的日剂量口服化合物1-4，从给HgCl2之日起连续6天(分别为化合物1给药组，化合物2给药组，化合物3给药组和化合物4给药组)。此处，化合物3为2-(5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-苯并噁唑-2-基)羰基)-2-苯基乙基)乙酰胺，化合物4为2-(5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1-((5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基)-2-苯基乙基)乙酰胺。在给予HgCl2后第7天，用CO2气体将动物处死，切开胸腔，取心脏血离心得到血清。将血清样品储存于-20℃，用下面的方法测定抗体滴度。
将抗大鼠IgE单克隆抗体(MCARE-01)(biochemical Industry Co.，01404)用0.02％NaN3/PBS稀释至5μg/ml，于4℃下，用50μl此溶液包被ELISA板过夜。各孔洗涤后，室温下用3％脱脂乳/TBS封闭至少一小时。再洗涤后，将以1％BSA/TBS稀释200倍的待测样品50μl加入各孔，室温培育2小时。洗涤各孔，加入以1％BSA/TBS稀释500倍的ALP标记抗大鼠κ和λ链单克隆抗体(Sigma，批号113H4804)50μl。板室温培育2小时。再洗涤各孔，加入磷酸对硝基苯(在0.1M二乙醇胺中，1mg/ml，pH 9.8)50μl/孔，作为底物溶液。显色后，用等量0.5M NaOH终止反应，在405nm波长下测定OD。用Chemicon’s大鼠IgE作为标准大鼠IgE。
结果见表1。
                             表1
组别     血清IgE抗体滴度(mg/ml)     抑制率(％)
HgCl2组     86.24±7.99     -
化合物1给药组     62.04±5.08*     27.8
化合物2给药组     67.04±7.57     22.3
化合物3给药组     65.25±6.71*     24.3
化合物4给药组     66.10±8.46*     23.4
注：*：p＜0.05
上述结果表明，化合物1、化合物3和化合物4显著地抑制了IgE抗体滴度，IgE抗体滴度明显提高见于HgCl2组。化合物2也显示有抑制IgE抗体产生的倾向。
试验例2
(1)关节炎试验
从第1天至第10天，隔天给雄性BN大鼠(每组8只动物)背部皮下注射HgCl2(1mg/ml/kg)，共5次(HgCl2给药组)。另外，在平行给予HgCl2时，以30mg/kg/天的日剂量口服给药化合物1(化合物1给药组)。在正常组，给予PBS代替HgCl2。第1、12、14、16和18天，测量右后爪、左后爪的体积，对关节炎的严重程度进行评分。
关于右后爪、左后爪的体积，将每只大鼠的左后爪和右后爪分别浸入水中，测定水体积的增加以计算增加率(％)。
结果见图1。“左”表示左后爪的体积，“右”表示右后爪的体积。纵坐标表示体积增加百分率(5)。横坐标表示从试验的第一天至测量日的天数。□表示正常组(PBS组)；○表示HgCl2组；●表示HgCl2+化合物1给药组。**表示与HgCl2组有显著性差异，显著性水平不大于0.01；*表示同一意义显著性水平不大于0.05。
结果发现，化合物1显著地抑制左后爪和右后爪体积增加百分率，而这在HgCl2组可见明显增加。
按照下面的标准对每个肢体关节炎严重程度评分，计算四肢的总分(最大分＝16)和8只动物分数的平均值。
0：无症状
1：小关节(如趾关节)红肿
2：小关节(如两个或多个趾关节)或较大关节(如腕关节和踝关节)红肿
3：全肢红肿
4：全肢极大红肿
结果见图2。纵坐标表示四肢总分的平均值。横坐标表示从试验的第一天至测量日的天数。□表示正常组(PBS组)；○表示HgCl2组；●表示HgCl2+化合物1给药组。##表示与PBS组有显著性差异，显著性水平不大于0.01；**表示与HgCl2组有显著性差异，显著性水平不大于0.01。
显然，化合物1明显地降低了HgCl2所增加的关节炎严重程度计分。
(2)自身抗体的测定
从第1天至第10天，隔天给雄性BN大鼠(每组8只动物)背部皮下注射HgCl2(1mg/ml/kg)，共5次(HgCl2给药组)。另外，在按同样方法平行给予HgCl2时，以30mg/kg/天的日剂量口服给药化合物1(化合物1给药组)。正常组给予PBS。第12、14和16天，从尾静脉取血，离心分离血清。
(2-1)抗ssDNA抗体的测定
于室温下，用分子量2000-4000的ε-聚-L-酪氨酸(Wako Pure ChemicalIndustries，ECN 6644，25μg/ml，以PBS配)50μl/孔包被96孔板3小时。用PBS洗孔三次后，在ELISA板上加入以0.02％NaN3/PBS稀释至50μg/ml的牛胸腺单股DNA(Sigma，43H67951)50μL/孔，4℃包被过夜。
洗涤后，在每孔中加入以1％BSA/PBS稀释50倍的待试样品50μl，板室温培育2小时。提供不加待试样品的孔作为背景孔。测定结合抗体的量分别以过氧化物酶标记的大鼠IgE(Fc)单克隆抗体与邻苯二胺和H2O2结合产生的490nm-650nm吸光度的变化(用第一天的OD值作为对照)来衡量。从与背景的吸光度差值(ΔOD)计算抗ssDNA抗体的量。
结果见图3。纵坐标表示吸光度差值(ΔOD)。横坐标表示从试验的第一天至测量日的天数。□表示正常组(PBS组)；○表示HgCl2组；●表示HgCl2+化合物1给药组。###表示与PBS组有显著性差异，显著性水平不大于0.001；*表示与HgCl2组有显著性差异，显著性水平不大于0.05。
显然，化合物1明显地降低了由HgCl2所增高的抗ssDNA抗体的量。
(2-2)抗II型胶原抗体的测定
用0.02％NaN3/PBS将II型胶原(Collagen Technology Forum，64-50823)稀释成50μg/ml，以50μg/孔4℃包被ELISA板过夜。洗涤后，在每孔中加入以1％BSA/PBS稀释50倍的待试样品50μl，板室温培育2小时。提供不加待试样品的孔作为背景孔。结合抗体的量分别以过氧化物酶标记的抗大鼠IgE(Fc)单克隆抗体与邻苯二胺和H2O2结合产生的490nm-650nm吸光度的变化(用第一天的OD值作为对照)来衡量。从与背景的吸光度差值(ΔOD)计算抗II型胶原抗体的量。
结果见图4。纵坐标表示吸光度差值(ΔOD)。横坐标表示从试验的第一天至测量日的天数。□表示正常组(PBS组)；○表示HgCl2组；●表示HgCl2+化合物1给药组。###表示与PBS组有显著性差异，显著性水平不大于0.001；**表示与HgCl2组有显著性差异，显著性水平不大于 0.01；*表示同一含意，显著性水平不大于0.05。
显然，化合物1降低了由HgCl2所增高的抗II型胶原抗体滴度。
制剂实施例l
片剂
(1)化合物1                                            10mg
(2)直接压制的微型颗粒No.209(Fuji Chemical)            46.6mg
   硅酸镁铝                                           20％
   玉米淀粉                                           30％
   乳糖                                               50％
(3)结晶纤维素                                         24.0mg
(4)羧甲基纤维素钙                                     4.0mg
(5)硬脂酸镁                                           0.4mg
将组分(1)、(3)和(4)预先分别过100目筛。将这些组分(1)、(3)和(4)及组分(2)分别脱水至水分含量不超过预定值，然后按重量比用混合器混合。向这样得到的均匀粉状混合物中加入组分(5)，全部化合物作短时搅拌(30秒)。将所得混合粉压制(冲头：6.3mm，6.0mm R)成每片重85mg的片剂。
需要时，可用常用的胃膜包衣剂(如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯)或食用着色剂包裹这些片剂。
制剂实施例2
胶囊
(1)化合物1                                   50g
(2)乳糖                                      935g
(3)硬脂酸镁                                  15g
将上述组分分别称重，均匀混合，将所形成的混合粉填充到明胶胶囊壳中，200mg/个胶囊。
制剂实施例3
注射剂
(1)化合物1盐酸盐                                 5mg
(2)蔗糖                                          100mg
(3)生理盐水                                      10ml
将混合溶液经滤膜过滤和再过滤达到无菌。滤液无菌操作灌装小瓶，然后充氮气密封，得到静脉注射液。
工业实用性
本发明的含具有特定结构的杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的IgE抗体产生抑制剂，具有极好的IgE抗体产生抑制作用，可极好地用作支气管哮喘预防剂、变应性鼻炎预防剂、变应性皮炎预防剂、支气管哮喘治疗剂、变应性鼻炎治疗剂或变应性皮炎治疗剂等。
本发明的含具有特定结构的杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的自身免疫性疾病抑制剂，具有极好的抗关节炎作用和自身抗体产生抑制作用，可极好地用作自身免疫性疾病抑制剂，具体说用作系统性红斑狼疮预防剂、淋巴瘤性甲状腺肿预防剂、重症肌无力预防剂、类风湿性关节炎预防剂、急性热病性多神经炎预防剂、肾小球性肾炎预防剂、全身性红斑预防剂、系统性红斑狼疮治疗剂、淋巴瘤性甲状腺肿治疗剂、重症肌无力治疗剂、类风湿性关节炎治疗剂、急性热病性多神经炎治疗剂、肾小球性肾炎治疗剂或全身性红斑治疗剂等。

Claims (2)

1.通式(1)所示杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐在制备自身免疫性疾病抑制剂中的用途：
Figure A2004100324690002C1
其中，R代表氢原子、烷基、-CHO、-COOH、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1’、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E；
R1和R1可以相同或不同，各代表烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
R2、R3和R4可以相同或不同，各代表氢原子、烷基或芳烷基，或-NR3R4的R3和R4可互相结合形成杂环；
X代表单键、氧原子、硫原子或-NH-；
W代表单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；
E代表羟基或氨基；
R5、R6和R7可以相同或不同，各代表氢原子或烷基，或R5、R6和R7中一个代表芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，其余两个均代表氢原子；
M代表碳原子或氮原子，当M代表氮原子时R6不存在；
Y代表环烷基、芳基或杂芳基；
Z代表氢原子、-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9、-CONR9R10、下式(i)一组、下式(ii)一组、下式(iii)一组；
R8代表氢原子、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；R9和R10可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，或-NR9R10的R9和R10可以互相结合形成杂环；
Figure A2004100324690003C1
其中a、b、c和d分别代表碳原子，或a、b、c和d中一个代表氮原子，其余三个代表碳原子；
R11、R12、R13和R14可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基，杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR17R17’、-NHSO2R17、-OR17、-COOR17、-CONHSO2R17或-CONR17R17’；条件是当a、b、c和d中一个代表氮原子时，不存在结合于上述关于a、b、c和d所述氮原子上的R11、R12、R13或R14；
R15和R16可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基，杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR17R17’、-NHSO2R17、-OR17、-COOR17、-CONHSO2R17或-CONR17R17’；
R17和R17’可以相同或不同，各代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或三氟甲基，或-NR17R17’的R17和R17’可互相结合形成杂环；
A代表氧原子、硫原子或-NR18-；R18代表氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基；
n代表0或1；
所述烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环和杂环烷基可以分别被一个或一个以上取代基取代。
2.如权利要求1所述的用途，所述自身免疫性疾病抑制剂包括系统性红斑狼疮预防剂、淋巴瘤性甲状腺肿预防剂、重症肌无力预防剂、类风湿性关节炎预防剂、急性热病性多神经炎预防剂、肾小球性肾炎预防剂、全身性红斑预防剂、系统性红斑狼疮治疗剂、淋巴瘤性甲状腺肿治疗剂、重症肌无力治疗剂、类风湿性关节炎治疗剂、急性热病性多神经炎治疗剂、肾小球性肾炎治疗剂或全身性红斑治疗剂。
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