CN1227540A - 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物 - Google Patents

具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1227540A
CN1227540A CN97197048A CN97197048A CN1227540A CN 1227540 A CN1227540 A CN 1227540A CN 97197048 A CN97197048 A CN 97197048A CN 97197048 A CN97197048 A CN 97197048A CN 1227540 A CN1227540 A CN 1227540A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
compound
tlc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97197048A
Other languages
English (en)
Inventor
D·A·奥文
J·G·墨塔纳
J·F·凯利
R·J·瓦特森
A·D·巴克斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Darwin Discovery Ltd
Original Assignee
Darwin Discovery Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9616599.8A external-priority patent/GB9616599D0/en
Priority claimed from GBGB9707427.2A external-priority patent/GB9707427D0/en
Application filed by Darwin Discovery Ltd filed Critical Darwin Discovery Ltd
Publication of CN1227540A publication Critical patent/CN1227540A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及具有MMP和TNF抑制活性的如式(Ⅰ)所示的异羟肟酸与羧酸的衍生物：B－X－(CH2)n－CHR1－(CH2)m－CONHOH，以及式(Ⅰa)：B－S(O)1－2－(CH2)n－CHR1－(CH2)m－COOR2，其中X为O、NR3或S(O) 0－2，其它基团如权利要求所述定义。

Description

具有MMP和TNF抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物
发明领域
本发明涉及异羟肟酸与羧酸的衍生物以及它们在药物中的应用。
发明背景
WO-A-9611209、WO-A-9712902和WO-A-9719075公开了金属蛋白酶、它们的作用方式、它们的抑制剂以及它们的临床功效，所述金属蛋白酶包括基质金属蛋白酶(MMP)、(人成纤维细胞)胶原酶、明胶酶和TNF(肿瘤坏死因子)转化酶(TACE)，上述文献的内容在此引入作为参考。MMP抑制剂还可有效抑制哺乳动物的其它金属蛋白酶并参与破坏髓磷脂碱性蛋白，这是一种与多发性硬化有关的现象，所述的其它金属蛋白酶可例如adamalysin族金属蛋白酶(或ADAM族)，其成员包括TNF转化酶(TACE)和ADAM-10(其可诱发细胞释放出TNFα)，以及其它已被证实由人体关节软骨细胞表达的金属蛋白酶。
对参与破坏结缔组织的金属蛋白酶(例如胶原酶、基质溶素和明胶酶)的活性具有抑制作用的化合物在体外和体内都表现出TNF释放抑制作用。参见Gearing等人(1994)，自然370:555-557；McGeehan等人(1994)，自然370:558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047公开的内容。所有这些报道的抑制剂均含有与锌结合的异羟肟酸基团，如WO-A-9523790中所述的咪唑取代的化合物。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中还公开了抑制MMP和/或TNF的其他化合物。
WO-A-9718188公开具有下式的MMP抑制剂：
    Ph1-Ph2-X-(CH2)0-6-(CZ)0-1-(CHR1)0-1-CO-NHOH其中ph1和ph2分别为任选性取代的苯基，X为不存在、O、NH或S；Z为-CONR2R3；并且R1为H、烷基、链烯基、OH、任选性取代的苯基烷基或苯基-SO0-2-烷基或烷基-COOR7。
EP-A-0780386公开了下式所示的对MMP及TNF具有抑制活性的化合物：
                Y-CO-CR1R2-CR3R4-S(O)nR5其中n为0、1或2；Y为OH或NHOH；R1为H或低级烷基；R2为H、低级烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳杂烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、杂环、杂环-低级烷基、杂环-低级杂芳基或NR6R7；R3为H、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂烷基或低级烷氧基；R4为H、低级烷基、环烷基或环烷基烷基；和R5为低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
EP-A-0780386中描述了具有同样结构式的化合物，而这些化合物首次公开在美国专利申请号8939(申请日为1995.12.20)中，其中R1为H；R2为H、低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或NR6R7；R3为H、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、或芳烷基；R4为H或低级烷基；而R5为低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
US-A-4325964公开某些对神经精神疾病有效的二苯甲基亚磺酰基异羟肟酯。
Zayed等人(Zeitschrift fur Naturforschung(1966),180-182)中公开了作为杀真菌剂的3-苯磺酰基丙酸的N-羟基酰胺。
发明概述
本发明包括新的式(Ⅰ)化合物，所述式(Ⅰ)化合物是由基质金属蛋白酶和/或TNFα介导的疾病(包括变性疾病和某些癌症)的有效抑制剂。
本发明所述的新化合物为式(Ⅰ)表示的一类物质：
          B-X-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-COY    (Ⅰ)其中m和n皆独立地为0或1但不同时为0；
X为O、NR3或S(O)0-2；
Y为OR2或NHOH；
R1为H或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、环烷基及C1-6烷基-环烷基的基团(被R9任选性取代)；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、C1-6烷基、COR2、CON(R2)2、CO2R4或SO2R4，其中R2相同或不同，和
R4为C1-6烷基；
B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、环烯基、杂环烯基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、芳基或杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，取代基选自R5、C1-6烷基-R5、C2-6链烯基-R5、芳基(被R5任选性地取代)、芳基-C1-6烷基-R5、C1-6烷基-芳基(被R5任选性取代)、C1-6烷基-杂芳基(被R5任选性取代)、芳基-C2-6链烯基-R7、杂芳基(被R5任选性取代)、杂芳基-C1-6烷基-R5、环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合环烷基(被R5任选性取代)、杂环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合杂环烷基(被R5任选性取代)以及下式基团：
Figure A9719704800121
条件是当X为SO并且R1为H时B不能为二苯甲基；
R5为C1-6烷基、C2-6链烯基-R7、卤素、CN、NO2、N(R6)2、OR6、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8或SO2N(R6)2；
R6为H或选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、杂环烷基和C1-6烷基-杂环烷基的基团，其中这些基团可被任选性取代并且取代基选自R8、COR8、SO0-2R8、CO2R8、OR8、CONR2R8、NR2R8、卤素、CN、SO2NR2R8或NO2，并且在N(R6)2的各种情况下其R6可相同或不同，或者N(R6)2为任选性取代的杂环烷基并且取代基选自R8、COR8、SO0-2R8、CO2R8、OR8、CONR2R8、NR2R8、卤素、CN、SO2NR2R8或NO2；
R7为COR6、CON(R6)2、CO2R8或SO2R8；
R8为C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；和
R9为OR6、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8、SO2N(R6)2、苯二酰亚氨基、琥珀酰亚胺基或下式所示的基团：
Figure A9719704800131
以及它们的盐、溶剂化物、水合物、氨基保护的和羧基保护的衍生物；
条件是，式Ⅰ化合物不是3-苯磺酰基丙酸的N-羟基酰胺。
也可以将取代基和/或各种变化相联合，前提是这样的合用应保持化合物的稳定。发明详述
本发明优选的化合物是那些其中一个或多个基团为下列基团的化合物：
X为S、SO或SO2；
R1为H或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-杂环烷基及C1-6烷基-环烷基的基团(被R9任选性取代)；
B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、环烯基、杂环烯基、C1-6烷基-杂芳基、芳基或杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代并且取代基选自R5、C1-6烷基-R5、芳基(被R5任选性地取代)、芳基-C1-6烷基-R5、C1-6烷基-芳基(被R5任选性地取代)、C1-6烷基-杂芳基(被R5任选性地取代)、杂芳基(被R5任选性取代)、杂芳基-C1-6烷基-R5、杂芳基-C1-6烷基-R5环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合环烷基(被R5任选性取代)、杂环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合杂环烷基(被R5任选性取代)以及下式基团：
Figure A9719704800141
R5为卤素、CN、NO2、N(R6)2、OR6、COR6、CON(R6)2、NR6R7或S(O)0-2R8；
R7为COR6；和R9为OR6、CO2R2、CON(R6)2、苯二酰亚氨基、琥珀酰亚胺基或下式所示基团：
更优选实施例中的化合物。
本发明化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。式(Ⅰ)化合物存在的一个或多个不对称中心将产生立体异构体，在各种情况下本发明均应被理解为扩展到所有这些立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物(包括外消旋混合物)。
在本说明书中，单独或结合使用的术语“C1-6烷基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基基团，其中包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基以及类似基团。
术语“C2-6链烯基”是指直链或支链的具有2-6个碳原子并同时含有一个双键的烷基，并且也可使用其立体化学构型E或Z型。该术语所包括的实例为乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和脂环烃基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及类似基团。“苯并稠合环烷基”包括2,3-二氢化茚基和四氢化萘基。
术语“杂环烷基”是指具有3-6个碳原子以及一个或多个杂原子的饱和杂环基团，所述杂原子选自N、O、S，并且包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基以及类似基团。“苯并稠合杂环烷基”包括二氢吲哚基和四氢喹啉基。
术语“环烯基”是指具有3-6个碳原子并还含有一个双键的脂环烃基。该术语应包括，例如，环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环烯基”是指具有3-6个碳原子并含有一个或多个杂原子以及一个双键的脂环烃基。所述杂原子选自N、O、S。该术语包括，例如，二氢吡喃基。
术语“芳基”是指任选性取代的苯基或萘基，并且所述取代基为选自，例如，卤素、三氟甲基、C1-6烷基、烷氧基、苯基以及类似基团。
术语“杂芳基”是指具有5-10个原子并且其中至少一个原子选自O、N和S的芳香环体系，其中包括，例如，呋喃基、硫代苯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基以及类似基团。
术语“烷氧基”是指直链或支链的最多含有6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基以及类似基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“被保护氨基”和“被保护羧基”是指以本领域技术人员熟知的方式保护的氨基基团和羧基基团。例如，氨基可以用苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或类似基团来保护或以苯二酰亚氨基等形式存在。羧基可以以易断裂的酯的形式进行保护，例如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯。
式(Ⅰ)化合物的盐包括可药用盐，例如从无机酸或有机酸制备的酸加成盐，具体例如：盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐及苯甲酸盐。
盐还可以是从和碱反应生成的盐。此类盐包括衍生自无机碱或有机碱的盐，例如碱金属盐(如镁盐或钙盐)以及有机胺盐(例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐)。
当本发明化合物中的“被保护羧基”为成酯的羧基基团时，它可以为式CO2R10所示的代谢不稳定的酯，其中R10可以为乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α-或β-萘基、2,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2,2,2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2,4,6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰基甲基。
式(Ⅰ)化合物可通过本领域已知的适当方法和/或下列方法来制备。
应理解的是，当需要获得式(Ⅰ)的特定立体异构体时，此处的合成方法可采用适当的同手性反应物和/或利用常规的分离技术(例如HPLC)来拆分出混合物中的异构体。
本发明所述化合物可以按照下列方法制备。在下文及结构式中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、B、X和Y如上述定义，除非另有说明。那些在下列不同化合物中存在并希望保留的官能团(例如氨基、羟基或羧基)需在所有反应开始前已成为被保护形式。在此情况下，特定反应中的保护基脱除可能成为最后的反应步骤。适用于所述官能团的保护基都是本领域技术人员熟知的基团。具体详情可参见Greene等人所著的“有机合成中的保护基团”，WileyInterscience。
式(Ⅰ)化合物的一种制备方法包括：将式B-XH(Ⅱ)化合物与式Z-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-COY(Ⅲ)表示的烷基化试剂或(m=0时)式CH2=CR1-COY(Ⅳ)所示的丙烯酸酯进行烷基化反应，其中式(Ⅱ)的B和X如上所述，式(Ⅲ)和(Ⅳ)中的R1和Y具有上述含义并且Z代表适当的离去基团(例如卤素，如溴，或烷基磺酸酯，如甲磺酸酯)。
烷基化试剂(Ⅲ)可以是手性或外消旋的形式。许多此类衍生物很容易利用市售原料并通过本领域专业人员已知的方法来制备(参见WO-A-9005719)。
由式HO2C-CHR1-CO2H(V)所示的二羧酸经曼尼期反应(即，与多聚甲醛和哌啶在适当的有机溶剂中进行反应，所述溶剂例如是1,4-二氧六环)可制得式(Ⅳ)丙烯酸酯。该反应包括一个脱羧的消除步骤，从而直接生成α,β-不饱和羧酸(即，Y=OH)。随后，以本领域已知的标准化学方法使所得羧酸进一步反应以制得酯(Y=OR2)或羟胺(NHOR11)，其中R11为适当的保护基并且可例如是苄基、叔丁基或叔丁基二甲基硅基(TBDMS)。
式(Ⅴ)的二羧酸可通过烷基化反应来制备，例如，将丙二酸二乙酯与式R1-Z(Ⅵ)所示的烷基化试剂反应，其中Z如上述定义，随后在碱性条件下水解。
包含B在内的式(Ⅱ)化合物是由芳基、杂芳基、官能团或其它化合物与通式A-B1-XR12(Ⅶ)所示的化合物在钯催化下偶联制成，其中的B包括：芳基、杂芳基、官能团或其它成为其中心部分取代基的基团(B’)，其中R12为适当的保护基团，例如甲基、叔丁基、苄基或三苯甲基，同时A为卤化物，例如碘化物或溴化物，有时为氯化物。此后的步骤为脱除所有保护基。
许多此类钯催化的偶联反应都是本领域技术人员已知的并且可以由此制得式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物带有R5所定义的取代基(例如COR6、CO2R2或CON(R6)2)以及被R5任选取代的芳基、杂芳基、链烯基或烷基。例如，参见Syn.Comm.(1981)11:513；Tet.Lett.(1987)28:5093；和有机化学杂志(1994)59:6502。B和/或R5所描述的其它基团可利用本领域技术人员已知的化学转化方法引入。
式(Ⅱ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中的多数化合物可购得或从市售原料通过已知的标准芳香族、杂芳香族或其它的化学方法制备。
若需要，式(Ⅷ)和(Ⅸ)的中间体
Figure A9719704800181
可由简单的芳香体系Ph-XH(Ⅹ)与邻苯二甲酸酐或马来酸酐、通过弗里德尔-克拉夫茨酰化反应来制成，随后用式H2N-NHR2(Ⅺ)所示的肼来处理。
式(Ⅰ)化合物也可以从其它的式(Ⅰ)化合物的互变反应来得到。因此，例如，氢化(用碳载钯，在适当的溶剂中，例如醇中，具体如乙醇中)R1为C2-6链烯基的式(Ⅰ)化合物可制得R1为C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物。此外，氧化X为S的式(Ⅰ)化合物可制得X为S(O)1-2的式(Ⅰ)化合物。利用本领域已知的方法可将式(Ⅰ)化合物的羧酸(Y=OH)转化为其它的式(Ⅰ)化合物，例如酯(Y=OR2)或异羟肟酸(Y=NHOH)。
所得终产物或中间体的所有混合物应依据成分的物理-化学的差异以已知方式进行分离，从而得到纯的终产物或中间体，例如，分离时可采用层析法、蒸馏、分级结晶，或者，在适当或可行的条件下还可通过成盐来分离。
本发明所述化合物表现出对基质溶素、胶原酶及明胶酶的体外抑制活性。同时本发明化合物还可在体外抑制TNF的释放、TNF受体、IL-6(白细胞介素-6)以及L-选择蛋白的脱落。
80kD TNF受体(TNFR80)在细胞表面被蛋白酶解(脱落)，释放出与配体结合的可溶性受体片段。令人感兴趣地是，在活化T-细胞内，TNFα的加工与TNFR80的脱落是同时进行的，从而会导致有普通蛋白酶也同时参与的风险。据Crowe等人在实验医学杂志(1995)181:1205中称，合成的TNF加工抑制剂也可以阻断TNFR80的脱落，并且在T-细胞活化中这些过程的调节是协同的。特别是，前TNF中蛋白酶解的位点(Ala-Val)也存在于TNFR80(Ala213-Val214)细胞外的结构域内，并且该位点与观测到的受体脱落片段的分子量一致。因此，金属蛋白酶抑制剂可同时在两种水平上提供对抗TNFα全身性有害作用的保护功效，即，首先防止可溶性TNFα的释放，其次是阻断已脱落TNFR80的蓄积。
金属蛋白酶抑制剂还可以与TNF协同抑制参与敏感靶细胞内编程性细胞死亡的APO-1/Fas(CD95)配体(APO-1L)的释放。脱落出的APO-1/Fas(CD95)属于神经生长因子/TNF受体亚族的I型跨膜糖蛋白，它由已知金属蛋白酶抑制剂而非普通丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制剂阻断。参见Mariani等人，欧洲免疫学杂志，(1995),25:2303。据证明，在金属蛋白酶的作用下，自细胞表面可脱落出其他若干由活化T-细胞和B-细胞表达的重要受体。这些总体上称为脱落酶(sheddase)的酶为金属蛋白酶抑制剂提供了新的靶向，所述金属蛋白酶抑制剂包括本发明化合物。
利用适当的酶抑制检测实验(例如下列试验例A-M)可测定化合物的活性及选择性。本发明中的某些化合物具有选择性抑制作用以及上述相关活性，特别是总体上对于MMP而非TNF的释放的抑制作用。这对减少副作用的有关活性来说尤为重要。
本发明还涉及一种治疗方法，该治疗方法适用于患有细胞溶素(如上所述)相关障碍症或疾病的患者(包括人和/或畜牧场养殖的哺乳动物、肉制品工业或皮毛工业、宠物)；具体而言，一种施用作为活性组分的式(Ⅰ)基质金属蛋白酶抑制剂的治疗方法。
因此，在骨关节炎和类风湿性关节炎的治疗中以及导致上述基质金属蛋白酶过度表达(例如在转移瘤细胞系中发现的)的疾病和指征中，还可用式Ⅰ化合物医治其他病症。
如上所述，鉴于式(Ⅰ)化合物具有的TNF和MMP抑制剂活性，可在人用的或兽用的医药领域应用它们。另一方面，本发明涉及：
一种处理哺乳动物(特别是人体)中由TNF和/或MMP类介导的疾病或病症的方法(尤其是指预防的处理方法)，该方法包括给予哺乳动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐；和
式(Ⅰ)化合物在人用或兽用医药中的应用，特别是在处理(治疗或预防)由TNF和/或MMP类介导的疾病或病症中的应用；和
式(Ⅰ)化合物在制备以处理(是指治疗或预防)由TNF和/或MMP类介导的疾病或病症为目的的试剂中的应用。
如上所述的疾病或病症包括：炎症疾病、自身免疫性癌、心血管疾病、与组织破坏有关的疾病(例如类风湿性关节炎)、骨关节炎、骨质疏松症、神经变性、早老性痴呆、中风、结节性脉管炎、节段性回肠炎、溃疡性结膜炎、多发性硬化症、牙周炎、齿龈炎以及涉及组织损伤的疾病(例如骨吸收)、出血症、血凝固、急性相位应答(phase response)、恶病质和食欲缺乏、急性感染、HIV感染、发热、休克状态、移植物对宿主的反应、皮肤病、外伤的愈合、牛皮癣、特应性皮炎、大疱性表皮松解、肿瘤生成、血管生成和转移瘤的侵入、眼科疾病、视网膜病、角膜溃疡、偏头痛、脑膜炎、哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、过敏症、再狭窄、充血性心力衰竭、子宫内膜异位、粥样硬化症、内硬化症(endosclerosis)和阿斯匹林非依赖型抗血栓形成。
在类风湿关节炎、骨质疏松症、由基质金属蛋白酶(例如在某些转移瘤细胞系中发现的金属蛋白酶)引起的疾病和指征中或在其它由基质金属蛋白酶或TNF生成的增加所介导的疾病的治疗中，式(Ⅰ)化合物可以通过口服、局部、肠胃外、喷吸或直肠并以包含无毒的、可药用载体、辅剂及赋形剂的单位剂量的制剂来给药。此处所用的术语肠胃外包括：皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。除治疗温血动物(例如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等)之外，本发明化合物还适用于人类的治疗。
含有活性成分的药物组合物可以为适宜口服给药的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭剂、水或油性的悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。任何制备药物组合物的已知方法都可用来制备本发明的口服用组合物，并且组合物可含有一种或多种选自下列的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂以及防腐剂，其目的在于提供美观可口的药用制剂。片剂含有与适宜制片的无毒、可药用赋形剂相结合的活性成分。所述赋形剂可以例如是：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，也可以利用已知技术包衣以使片剂在肠胃道内的崩解和吸收都被延迟，从而在较长时间内持续产生活性作用。例如，可以采用缓释性材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。还可根据美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中公开的包衣技术来制备控释的渗透性治疗片剂。
口服用途的制剂也可以是其活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)相混合的硬明胶胶囊，或是其活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)相混合的软明胶胶囊。
水悬浮液中含有与适宜制得含水悬浮液的赋形剂相结合的活性成分。所述赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以采用天然磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙氧基十六烷醇)、环氧乙烷与从脂肪酸和己烷醇衍生来的偏酯所得的缩合产物(例如聚氧化乙烯与从脂肪酸和己烷醇酐衍生得到的偏酯)(具体如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。含水悬浮液还可包含一种或多种的防腐剂(例如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或多糖)。
油性悬浮液的制备是通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中。所述油性悬浮液也可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。为提供可口的口服制剂，还可以加入如上所述的甜味剂和矫味剂。在此类组合物中可加入抗氧剂(例如抗坏血酸)以便于储存。
可分散性的粉剂和颗粒剂在加入水后制成适当的含水悬浮液，从而得到与分散剂、湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂及悬浮剂的例子业已例举，此外可以存在的物质例如是甜味剂、矫味剂及着色剂。
本发明的药物组合物也可以采用水包油的乳液形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。适当的乳化剂可以为天然树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)或天然磷脂(例如大豆卵磷脂)，以及从脂肪酸和己烷醇酐衍生的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液也可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂及酏剂的制备可采用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)。此类制剂还可含有粘滑剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物的形式可以采用灭菌注射用的含水或油状悬浮液。本领域技术人员用那些适当的分散剂或湿润剂以及如上所述的悬浮剂可制备出此类悬浮液。灭菌注射用制剂可以是介于无毒的、可肠胃外使用的稀释剂或溶剂中的灭菌注射用溶液或悬浮液，例如介于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以选用的有水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的非挥发性油通常被作为溶剂或悬浮介质来使用。为达到此目的，任何适宜的温和、非挥发性油包括：合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，注射用制剂中可使用脂肪酸，例如油酸。
式(Ⅰ)化合物同样可以以经直肠给药的栓剂形式来施用。此类组合物的制备可通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合，所述无刺激性赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，从而在直肠内熔化以释放出药物。此类材料为椰子油和聚乙二醇。
局部给药亦可采用含有式(Ⅰ)化合物的膏霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。具体而言，局部使用的包括口腔洗剂和含漱剂。
约0.05mg至约140mg/kg体重/天的有序剂量水平可以有效治疗上述病症(约2.5mg-约-7g/位患者/天)。例如，约0.01-50mg化合物/kg体重/天(约0.5mg-约3.5mg/位患者/天)的给药将有效治疗炎症。
与载体材料结合并制成单剂量形式的活性成分的用量将取决于被治疗的宿主和给药的具体方式。例如，用于人体口服给药的制剂可在约5-95％之间变化，以全部组合物计。通常，剂量单位应含有约1mg-约500mg的活性成分。
应了解的是，任何特定患者所用的具体剂量水平应取决于许多因素，这些因素包括：所用的特定化合物的活性、年龄、体重、日常健康状况、性别、给药时间、给药途径、排泄速率、药物的联用以及待治疗特定疾病的严重程度。
下列实施例将说明本发明。
在实施例中，采用了下列缩写：
    TNFα        肿瘤坏死因子α
    LPS              脂多糖
    ELISA      酶联免疫吸附测定
    EDC    1-乙基-2-二甲基氨基丙基碳化二亚胺
    RT                    室温中间体1 4-乙酰基苯硫酚
该化合物按照EP302321公开的方法制备。TLC Rf 0.3(5％甲醇-二氯甲烷)中间体2 二(4-苯甲酸)二硫化物
室温下将碘(1.23g)分次加入到4-巯基苯甲酸(1.5g)的甲醇溶液(30ml)溶液中。持续搅拌3小时。加入水(1ml)和亚硫酸钠(0.2g)并将反应物连续搅拌30分钟。真空下除去甲醇并过滤得到成为白色固体的本标题化合物(1.38g,93％)。TLC Rf 0.05(2.5％甲醇-二氯甲烷)中间体3 二(4-N,N-二甲基甲酰胺苯)二硫化物
室温下将中间体2(0.5g)在四氢呋喃(15ml)和DMF(7ml)混合液中的溶液搅拌。加入盐酸二甲胺(0.27g)、三乙胺(1.37g)和EDAC(0.63g)并将反应物搅拌过夜。真空下除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯中分配。用乙酸乙酯提取水相，合并的有机相以硫酸镁干燥、过滤、真空下浓缩，得到粗产物，在硅胶上进行柱层析并用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱。分离出白色固体的本标题化合物(0.245g,42％)。TLC Rf 0.24(5％甲醇-二氯甲烷)中间体4 4-硫基-N,N-二甲基苯甲酰胺
室温下，将硼氢化钠(0.076g)分次加入到中间体3(0.245g)的乙醇(10ml)溶液中，混合物搅拌16小时。随后真空下除去溶剂并向残余物中加入水。将所得溶液酸化至pH=2，再以乙酸乙酯提取。除去溶剂，得到白色固体的本标题化合物(0.23g,93％)。TLC Rf 0.41(5％甲醇-二氯甲烷)中间体5 1-溴-5-苯基戊-2-酮
重氮甲烷的制备：向标准重氮甲烷试剂盒的反应容器(与CO2冷凝器和捕集器以及附加漏斗固定在一起)加入溶于在水(8ml)和乙醇(10ml)中的氢氧化钾(5.00g)溶液。加热反应容器到65℃并从附加漏斗在30分钟内滴加N-甲基-N-亚硝基-4-甲苯磺酰胺(Diazald5.00g)的乙醚(45ml)溶液。通过连续蒸馏收集重氮甲烷溶液。在-12℃和氮气氛下，将氯代甲酸乙酯滴加到搅拌中的4-苯基丁酸(1.36g)与N-甲基吗啉(1.28ml)的THF(15ml)溶液中。白色沉淀物开始形成，90分钟后滤除沉淀物。在0℃下，用预制的重氮甲烷(16.6mmol)的乙醚溶液处理所得滤液。重氮甲烷与酸酐的合并溶液在0℃下搅拌3.5h并在室温下搅拌1h。缓慢加入介于乙酸(45％,10ml)和水(10ml)中的氢溴酸溶液。将混合物搅拌20分钟，随后加入碳酸氢钠(200ml)的饱和水溶液。以乙酸乙酯(3×200ml)提取混合物并将合并的提取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂，残余物用含10％乙醚的己烷自硅胶柱上洗脱，得到无色液体的本标题化合物(765mg,38％)。TLC Rf 0.6(3∶1己烷-乙醚)中间体6 1-(4-甲氧基苯基硫基)-5-苯基戊-2-酮
室温和氮气氛下，用三乙胺(0.210ml)处理中间体5(365mg)和4-甲氧基苯硫酚(0.186g)的DMF(15ml)溶液。将混合物搅拌4小时，随后倾入0.5N HCl(100ml)中。用乙酸乙酯提取混合物(3×100ml)，合并的提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂，残余物自硅胶柱上用含10％乙醚的己烷洗脱，得到无色固体的本标题化合物(375g,83％)。TLC Rf 0.3(3∶1己烷-乙醚)中间体7 3-(4-甲氧基苯基硫基)甲基-6-苯基己-2-烯酸甲酯
在-12℃和氮气氛下，将二乙基磷酰基乙酸甲酯(0.246ml)滴加到搅拌中的六甲基二硅叠氮(disilazide)化钾(0.5M的甲苯溶液，2.67ml)的THF(20ml)溶液中。将混合物搅拌20分钟，随后在-12℃和氮气压下，经双尖探针加入中间体6(365mg)的THF(20ml)溶液。在不超过0℃的温度下将混合物搅拌1小时，随后升至室温，再在20小时内加热至40℃。加入氯化铵的饱和水溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×100ml)提取混合物，合并的提取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂，残余物用含10％乙醚的己烷自硅胶柱洗脱，得到无色液体的本标题化合物(265mg,61％)，该化合物为E异构体与Z异构体的等量混合物。TLC Rf 0.25和0.35(3∶1己烷-乙醚)中间体8 3-(4-甲氧基苯基硫基)甲基-6-苯基-己酸甲酯
向装有10％碳载钯(150mg)的抽真空氢化烧瓶内加入中间体7(265mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液。对混合物进行脱气，随后通入氢气并搅拌过夜。随后用Celite滤除催化剂，真空下除去溶剂，得到浅黄色液体的本标题化合物(242mg,91％)。TLC Rf 0.4(5∶1己烷-乙醚)中间体9 二(4-羟基苯)二硫化物
室温下，将碘(5.12g)分次加入到4-羟基苯硫酚(5.09g)的甲醇(50ml)溶液中。持续搅拌2小时后，加入水(2ml)和亚硫酸钠(0.2g)至溶液褪色，将化合物迅速搅拌后真空下浓缩至干。残余的橙色固体在乙醚(50ml)和水之间进行分配，分离各层。有机层用水(3×20ml)和饱和盐水(10ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并真空下浓缩至干，得到黄色固体的本标题化合物(5.06g,100％)。TLC Rf 0.29(5％甲醇-二氯甲烷)中间体10 二(4-氨基甲酰基甲氧基苯)二硫化物
将中间体9(3.00g)、2-溴乙酰胺(3.47g)和碳酸钾(3.48g)在丙酮(100ml)中加热回流。7小时后，在冰中冷却混合物，通过过滤将沉淀出的白色固体分离，用丙酮、水和丙酮洗涤，真空下干燥至恒重，得到无色固体的本标题化合物(3.659g,84％)。TLC Rf 0.23(5％甲醇-二氯甲烷)中间体11 2-(4-硫基苯氧基)乙酰胺
在无水乙醇中将中间体10(1.46g)和硼氢化钠(0.45g)加热回流90分钟。以薄层层析监测，向回流混合物(小心)中加入硼氢化钠，直至薄层色谱分析证明反应完全。冷却后将溶液真空浓缩至干，残余物悬浮在水中(40ml)。用浓盐酸酸化所得碱性含水混合物并用乙醚提取(100ml)。醚溶液用水(2×50ml)、饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩至干，得到橙色固体的本标题化合物(1.22g,84％)。TLC Rf 0.54(5％甲醇-二氯甲烷)中间体12 (3-琥珀酰亚胺基丙基)丙二酸二苄酯
将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，4.4g)加入到丙二酸二苄酯(29.5g)的THF(300ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后滴加1-溴-3-氯-丙烷(10ml)的THF(30ml)溶液。将溶液加热回流18小时，此后冷却并真空蒸发。将油性残余物溶于己烷(500ml)中并用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到无色的油。将此油溶于丙酮(300ml)中并加入碘化钠(20g)。溶液在室温下搅拌18小时，随后蒸发，残余物在水和己烷之间进行分配。分离各层并干燥有机层(硫酸镁)，蒸发，得到浅黄色的油，将其溶于无水DMF中。加入琥珀酸亚胺钾(15g)，将混合物加热至80℃并持续18小时。冷却混合物，倾入水中(500ml)，用乙醚提取(3×200ml)。合并醚层，以水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过柱层析并用乙醚作为洗脱液来纯化。得到无色油状的本标题化合物(9.65g,23％)。TLC Rf 0.45(乙醚)中间体13 1-(2-溴乙基)-3,4,4-三甲基乙内酰脲
室温下，将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，1.7g)加入到3,4,4-三甲基乙内酰脲(5.5g)的DMF(20ml)溶液中。将混合物搅拌30分钟。随后滴加二溴乙烷(3.5ml)并且溶液搅拌过夜。将混合物加入到水中(200ml)并用乙醚提取。醚层用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，残余物通过柱层析并以乙醚作为洗脱液来纯化，得到无色固体的本标题化合物(4.2g,50％)。TLC Rf 0.5(乙醚)中间体14 1-(3-碘代丙基)-3,4,4-三甲基乙内酰脲
室温下，将氢化钠(2.2g)加入到3,4,4-三甲基乙内酰脲(7.1g)的DMF(50ml)溶液中并将混合物搅拌1小时。随后加入3-氯-1-溴丙烷(4.9ml)，溶液搅拌过夜。再将混合物倾入水中(300ml)并用乙醚提取；将醚层干燥(MgSO4)并蒸发，残余物溶解在含有碘化钠(10g)的丙酮(100ml)中。混合物加热回流18小时，最后蒸发，将残余物溶于乙醚中并用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到棕色油状的本标题化合物(11g,70％)。TLC Rf 0.85(乙醚)中间体15 4-苯甲酰基苯硫醇
将氮气氛下，将搅拌中的硫氢化钠一水合物(43g)的N-甲基吡咯烷酮(400ml)溶液在迪安-斯达克(Dean & Stark)条件下加热至160℃；在90分钟内收集到10ml水的共沸物。将混合物冷却到140℃并加入4-氯二苯甲酮(50g)。将混合物在160℃下搅拌3小时，随后冷却至室温，过夜。真空下除去N-甲基吡咯烷酮。将黑色油性残余物溶解在水(500ml)中。用6N盐酸酸化溶液并用乙酸乙酯(3×300ml)提取混合物。以盐水洗涤合并的提取液，真空下除去溶剂，得到棕色固体(41g)。将固体溶于乙酸乙酯(500ml)中并用氢氧化钠(5％,4×200ml)提取溶液。合并的提取液用6N盐酸酸化至pH为6，过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到米色固体的本标题化合物(21g,43％)。TLC Rf 0.4(3∶1己烷-乙酸乙酯)中间体16 苯并〔1,3〕间二氧杂环戊烯-5-硫醇
本标题化合物是按照Hitotsuyangi等人(化学学会会志(J.Chem.Soc.),Perkin Trans.,1,1995,1387-1390)公开的方法、从5-溴苯并〔1,3〕间二氧杂环戊烯制备，所得化合物为无色油(7.48g,61％)。TLC Rf 0.5(10％乙酸乙酯/己烷)。中间体17 4-乙酰基硫基四氢吡喃
将偶氮二甲酸二乙酯(7.24ml)加入到搅拌中的三苯基膦(12.1g)的THF(80ml)溶液中，室温下搅拌10分钟。加入硫代乙酸(3.29ml)和四氢-4H-吡喃-4-醇(2.3g)(小心：放热)，室温下进一步搅拌混合物18小时。减压下除去THF，在己烷(50ml)和水(50ml)中搅拌，得到沉淀物，过滤出该沉淀物。分离两相的滤液，用己烷提取1次水相(50ml)。合并的己烷提取物用水(30ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到黄色液体(2.73g)。在硅胶上纯化并用己烷/乙醚(10∶1)洗脱，得到浅黄色液体的本标题化合物(0.98g,27％)。TLC Rf 0.20(己烷/乙醚(10∶1))中间体18 四氢吡喃4-硫醇
在0℃和氮气氛下，将硼氢化钠(0.278g)加入到搅拌中的中间体17的甲醇(15ml)溶液中。2小时后，再加入部分硼氢化钠(0.370g)，将混合物升至室温并进一步搅拌18小时。随后用1M盐酸(50ml)终止该反应并用乙醚(2×30ml)提取。合并的有机提取液以盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到无色液体的本标题混合物(0.472g,60％)。TLC Rf 0.70(己烷/乙酸乙酯(3∶1))中间体19 1-苯甲酰基-4-溴哌啶
0℃下，将苯甲酰氯(1.41g)加入到4-溴哌啶氢溴化物(2.45g)的THF(30ml)溶液中，随后加入三乙胺(2.2g,2.2当量)。室温下搅拌溶液1小时，蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用水、1M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发，得到无色油状的本标题化合物(2.76g,100％)。TLC Rf 0.55(乙醚)中间体20 1-苯甲酰基-4-(乙酰基硫基)哌啶
室温下，将硫代乙酸钾(2.3g)加入到中间体19的DMF(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3天，随后加入水并用乙醚提取。用水和碳酸氢钠溶液洗涤溶剂，干燥，蒸发，得到浅琥珀色油状的本标题化合物(2.6g,100％)。TLC Rf 0.45(乙醚)中间体21 1-苯甲酰基哌啶-4-硫醇
将硫代乙酸酯中间体20(2.6g)的甲醇溶液用硼氢化钠(1.2g)处理并在室温下搅拌4小时，随后蒸发，残余物溶解在水中。用柠檬酸固体酸化溶液并用二氯甲烷提取(2×100ml)。溶剂用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到棕色油状的本标题化合物(2.0g)。TLC Rf 0.30(乙醚)中间体22 1-叔丁氧基羰基-4-溴哌啶
0℃下，将二碳酸二叔丁酯(4.4g)的二氯甲烷溶液加入到氢溴酸4-溴哌啶(5g)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中，随后加入三乙胺(5.1g)。将溶液在室温下搅拌3小时，以水、0.5M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发，得到无色油状的本标题化合物(5.3g,99％)。TLC Rf 0.70(乙醚)中间体23 1-叔丁氧基羰基-4-(乙酰基硫基)哌啶
将硫代乙酸钾(4.4g)加入到中间体22(5.3g)的DMF(100ml)溶液中并将混合物加热到100℃并维持4小时，随后冷却，加入水中。用乙醚提取混合物，溶剂以水和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发，得到本标题化合物(5.10g,96％)。TLC Rf 0.60(乙醚)中间体24 4-(4-硫基苯甲酰基)吡啶
将硫氢化钠(6g)的DMF(100ml)悬浮液加热回流至1小时，随后冷却并加入4-(4-氯苯甲酰基)哌啶(5g)。混合物加热回流2小时，冷却，加入水中。所得棕色溶液用乙醚洗涤，以柠檬酸酸化，二氯甲烷提取(2×100ml)。将溶剂干燥并蒸发，得到米色粉末的本标题化合物(2.4g,50％)。TLC Rf 0.45(乙醚)采用类似方法制备的是：中间体25 2-(4-硫基苯甲酰基)硫苯
本标题化合物从2-(4-氟代苯甲酰基)硫苯(10g)制得并为米色固体(4.50g,42％)。TLC Rf 0.65(乙醚)中间体26 4-甲氧基-1-(2-苯乙基硫基)苯
在0℃下，将4-甲氧基苯硫醇(5.7g)、三乙胺(4.1g)和2-溴乙基苯(5.6ml)的DMF(50ml)溶液搅拌2小时，随后加入水并用乙醚提取。溶剂以水、1M氢氧化钠和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到无色油状的本标题化合物(8.9g,95％)。TLC Rf 0.80(乙醚)中间体27 2-(3-苯二酰亚氨基丙基)丙二酸二苄酯
0℃下，用氢化钠(60％在矿物油中的分散体，3.1g)处理丙二酸二苄酯(20g)的无水THF(200ml)溶液。将混合物升至室温并在氮气氛下继续搅拌30分钟。此后，该混合物用N-(3-溴丙基)苯二酰亚胺(20.5g)的THF(100ml)溶液处理并加热回流12小时。然后将反应液冷却、过滤、真空蒸发滤液。令残余物在乙酸乙酯(200ml)和饱和的氯化铵水溶液(150ml)间分配。有机层以水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发滤液。残余物在硅胶上经柱层析纯化，洗脱液为含20％乙酸乙酯的己烷。得到白色固体的本标题化合物(17.5g,50％)。TLC Rf 0.16(20％乙酸乙酯-己烷)。采用类似方法制备的是：中间体28 2-(2-苯二酰亚氨基乙基)丙二酸二苄酯
本标题化合物是从丙二酸二苄酯(20g)和N-(2-溴乙基)苯二酰亚胺(18.7g)制得并且为透明树胶(32g,100％)。TLC Rf 0.15(20％乙酸乙酯-己烷)中间体29 (2-(3,4,4-三甲基乙内酰脲-1-基)乙基)丙二酸二苄酯
本标题化合物是从丙二酸二苄酯(4.8g)和中间体13(4.2g)制得该化合物为无色的油(7.2g,100％)。TLC Rf 0.4(乙醚)中间体30 (3-(3,4,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丙基)丙二酸二苄酯
本标题化合物是从丙二酸二苄酯(5.7g)和中间体14(6.2g)制得，该化合物为无色的油(7.1g,80％)。TLC Rf 0.53(乙醚)中间体31 (3-苯基丙基)丙二酸二苄酯
本标题化合物是从丙二酸二苄酯(30g)和1-溴-3-苯基丙烷(21g)制得，该化合物为无色的油(34g,80％)。TLC Rf 0.48(20％乙酸乙酯-己烷)中间体32 丙基丙二酸二苄酯
本标题化合物是从丙二酸二苄酯(22g)和1-溴丙烷(7.3g)制得，该化合物为无色的油(25.9g,100％)。TLC Rf 0.31(20％乙酸乙酯-己烷)中间体33 (3-(乙氧基羰基)丙基)丙二酸二乙酯
本标题化合物是从丙二酸二乙酯(5.0g)和4-溴丁酸乙酯(6.65g)制得，该化合物为透明树胶(3.79g,45％)TLC Rf 0.29(20％乙酸乙酯/己烷)中间体34 2-亚甲基-5-苯二酰亚氨基戊酸
将中间体27(16.75g)的二噁烷(200ml)溶液用10％碳载钯(1.7g)处理并在常压下氢化直至不再吸收氢气。以Celite滤除催化剂并在室温下以哌啶(3.2g)处理滤液。30分钟后，该反应用甲醛(37％的水溶液，15ml)处理，室温下搅拌2小时，随后在80℃下加热2小时。冷却混合物，真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(200)和10％柠檬酸水溶液(100ml)中分配。有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空蒸发。残余物在硅胶上进行柱层析纯化，洗脱液为含40％乙酸乙酯的己烷，得到白色固体的本标题化合物(12.2g,70％)。TLC Rf 0.44(50％乙酸乙酯-己烷)采用类似方法制备的还有：中间体35 2-亚甲基-4-苯二酰亚氨基丁酸
本标题化合物从中间体28(10g)制得，该化合物为白色固体(5g,93％)。TLC Rf 0.12(50％乙酸乙酯-己烷)中间体36 2-亚甲基-5-琥珀酰亚胺基戊酸
本标题化合物从中间体12(9.65g)制得，该化合物为无色的油(2.85g,59％)。TLC Rf 0.6(乙醚)中间体37 2-亚甲基-4-(3,4,4-三甲基乙内酰脲-1基)丁酸
本标题化合物从中间体29(7.2g)制得，该化合物为无色固体(1.5g,37％)。TLC Rf 0.35(乙酸乙酯)中间体38 2-亚甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物从中间体31(17.6g)制得，该化合物为无色的油(5.0g,60％)。TLC Rf 0.31(20％乙酸乙酯-己烷)中间体39 2-亚甲基-5-(3,4,4-三甲基乙内酰脲-1-基)-戊酸
本标题化合物从中间体30(10g)制得，该化合物为无色的油(5.40g,95％)。TLC Rf 0.4(乙酸乙酯)中间体40 2-亚甲基-3-苯基丙酸
本标题化合物从苄基丙二酸二苄酯(10g)制得，该化合物为无色的油(4.5g,100％)。TLC Rf 0.34(乙酸乙酯)中间体41 2-亚甲基戊酸
本标题化合物从中间体32(25.9g)制得，该化合物为无色的油(5.8g,64％)。TLC Rf 0.33(乙酸乙酯)中间体42 1-亚甲基丁烷-1,4-二甲酸
将中间体33(3.79g)的乙醇(10ml)溶液用水(50m1)和氢氧化钾(4.65g)处理。将反应物加热至100℃并保持2小时，真空除去溶剂。含水的残余物用乙酸乙酯(50ml)洗涤，分离，用6M盐酸将碱性层酸化为pH=1。以乙酸乙酯(3×100mL)提取产物，合并提取液，硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空蒸发，室温下用哌啶(0.7g)处理残余物。30分钟后，该反应用甲醛处理(37％的水溶液，3.3ml)，室温下搅拌2小时，随后加热至80℃并保持2小时。冷却混合物，真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯(100ml)和10％柠檬酸水溶液(50ml)间分配。有机层以水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。残余物在硅胶上进行柱层析纯化，洗脱液为含50％乙酸乙酯的己烷，得到白色固体的本标题化合物(1.0g,49％)。TLC Rf 0.28(50％乙酸乙酯-己烷)中间体43 2-亚甲基-3-甲基丁酸
将哌啶(6ml)加入到丙二酸异丙酯(5g)的二噁烷(70ml)溶液中并将反应物搅拌0.5小时。再加入甲醛(37％的水溶液，6ml)并将反应物搅拌16小时。该反应物加热至80℃并保持2小时，冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。水相酸化至pH=1并用二氯甲烷提取。干燥合并的有机相，真空除去溶剂，得到无色油状的本标题化合物(3.1g,79％)。TLC Rf 0.5(5％甲醇/二氯甲烷)采用类似方法制备的还有：中间体44 2-亚甲基-4-(吡啶-2-基)丁酸
本标题化合物从2-(2-吡啶基乙基)丙二酸(2.5g)制得，该化合物为无色固体(1.80g,90％)。TLC Rf 0.3(乙酸乙酯)中间体45 2-溴甲基-5-苯二酰亚氨基戊酸
室温下，用45％溴化氢的乙酸(30ml)液处理中间体34(1.0g)。3小时后，将该溶液倾入水中(300ml)并以乙酸乙酯(3×100ml)提取产物。合并提取液，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空下蒸发滤液。将残余物与甲苯(2×10ml)一起共沸干燥，得到白色固体的本标题化合物(1.3g,100％)。TLC Rf 0.34(50％乙酸乙酯-己烷)采用类似方法制备的还有：中间体46 2-溴甲基-4-苯二酰亚氨基丁酸
本标题化合物由中间体35(4.7g)制得并且为白色固体(5.3g,85％)。TLC Rf 0.36(50％乙酸乙酯-己烷)中间体47 2-溴甲基-5-琥珀酰亚胺基戊酸
本标题化合物由中间体36(2.86g)制得并且为无色固体(2.50g,63％)。TLC Rf 0.3(乙酸乙酯)中间体48 2-溴甲基-4-(3,4,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丁酸
本标题化合物由中间体37(1.5g)制得并且为无色固体(0.80g,45％)。TLC Rf 0.2(5％甲醇-二氯甲烷)中间体49 2-溴甲基-5-(3,4,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物由中间体39(5.4g)制得并且为粘性的油(4.0g,56％)。TLC Rf 0.35(乙酸乙酯)中间体50 2-溴甲基-3-苯基丙酸
本标题化合物由中间体40(26.2g)制得并且为无色的油(33.2g,86％)。TLC Rf 0.45(1∶1乙酸乙酯-己烷)中间体51 2-(溴甲基)戊酸
本标题化合物由中间体41(4.8g)制得并且为无色的油(7.0g,85％)。TLC Rf 0.36(20％乙酸乙酯-己烷)中间体52 2-溴甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体38(3.4g)制得并且为无色的油(4.2g,87％)。TLC Rf 0.32(20％乙酸乙酯-己烷)中间体53 1-(溴甲基)丁烷-1,4-二甲酸
本标题化合物由中间体42(0.6g)制得并且为白色固体(0.8g,88％)。TLC Rf 0.38(50％乙酸乙酯-己烷)中间体54 2-溴甲基-3-甲基丁酸
本标题化合物由中间体43(3.1g)制得并且为无色的油(4.6g,87％)。MS 196MH+中间体55 2-溴甲基-4-(2-吡啶基)丁酸的氢溴化物
将中间体44(1.80g)溶于48％的HBr/乙酸(20ml)中并搅拌2小时，随后真空下并且与异丙醇共沸(4×100ml)蒸发，得到米色固体的本标题化合物(3.3g,90％)。TLC Rf 0.40(1∶4∶4水/乙酸乙酯/甲醇)中间体56 2-(溴甲基)-5-苯基戊酸甲酯
用重氮甲烷的乙醚溶液处理中间体52(5.0g)。真空下除去溶剂，得到无色油状的本标题化合物(5.2g,100％)。TLC Rf 0.31(5％乙酸乙酯-己烷)中间体57 2-乙酰基硫基甲基-5-苯基戊酸甲酯
在60℃下，用硫代乙酸钾(6.0g)处理中间体56的DMF溶液，反应时间为18小时。随后将反应混合物加入到水中并用乙醚提取，再以水和盐水洗涤溶剂，干燥，蒸发，得到棕色油状的本标题化合物(8.5g,90％)。TLC Rf 0.80(乙醚)中间体58 2-氯磺酰基甲基-5-苯基戊酸甲酯
向中间体57(0.7g)在冰水(20ml)中的悬浮物通入30分钟的氯。随后用二氯甲烷提取黄色悬浮液并将溶剂用水、偏亚硫酸氢钠及盐水洗涤，再干燥，蒸发，得到无色油状的本标题化合物(0.7g,100％)。TLC Rf 0.45(乙醚)中间体59 2-(4-羟基-3,5-二甲基苯甲酰基)苯甲酸
本标题化合物按照化学报告(Chem.Ber),1983,116,970所述方法制备。中间体60 4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-1(2H)2,3-二氮杂萘酮(phthalazinone)
本标题化合物按照化学报告，1983,116,970所述方法制备。中间体61 1-叔丁氧基羰基哌啶-4-硫醇
将硼氢化钠(5.0g)加入中间体23(5.1g)的甲醇(200ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时并真空下蒸发。仔细地将残余物溶于水中，加入柠檬酸(5.0g)。用二氯甲烷(2×100ml)提取该产物，合并提取液，硫酸镁干燥，过滤并真空下蒸发滤液，得到浅黄色油状的本标题化合物(4.70g,98％)。TLC Rf 0.40(乙醚)中间体62 2-(4-苯甲酰基苯基硫基甲基)-5-苯二酰亚氨基戊酸
向中间体45(1.0g)的THF(20ml)溶液中吹入5分钟氮气并用中间体15(0.7g)和三乙胺(1.0ml)处理。室温下将混合物搅拌24小时，随后真空除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯提取(50ml)，合并提取液，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤。滤液在真空下干燥，残余物在硅胶上通过柱层析纯化，洗脱液为含50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到透明树胶的本标题化合物(0.5g,35％)。TLC Rf 0.33(50％乙酸乙酯-己烷)采用类似方法制备的还有：中间体63 3-(4-苯甲酰基苯基硫基)丙酸
本标题化合物是由中间体15(1.5g)和3-溴丙酸(1.07g)制得并且为白色固体(0.32g,16％)。TLC Rf 0.05(50％乙酸乙酯-己烷)中间体64 2-(4-乙酰基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体1(0.37g)和中间体52(1.34g)制得并且为橙色油(0.5g,41％)。TLC Rf 0.47(5％甲醇-二氯甲烷)中间体65 2-(噻唑-2-基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体52(1.16g)和2-巯基噻唑(0.5g)制得并且为无色的油(0.125g,9％)。TLC Rf 0.6(5％甲醇-二氯甲烷)中间体66 2-(4-N,N-二甲基氨基甲酰基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体52(0.2g)和中间体4(0.344g)制得并且为无色的油(0.29g,59％)。TLC Rf 0.22(5％甲醇-二氯甲烷)中间体67 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由4-甲氧基苯硫醇(0.556g)和中间体52(1.08g)制得并且为黄色油(1.021g,78％)。TLC Rf 0.80(50％乙酸乙酯-己烷)中间体68 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-5-苯二酰亚氨基戊酸
本标题化合物是由中间体45(1.0g)和4-甲氧基苯硫醇(0.45g)制得并且为透明树胶(1.1g,94％)。TLC Rf 0.62(4％甲醇-二氯甲烷)中间体69 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-4-苯二酰亚氨基丁酸
本标题化合物是由中间体46(1.0g)和4-甲氧基苯硫醇(0.47g)制得并且为透明树胶(0.92g,78％)。TLC Rf 0.19(2％甲醇-二氯甲烷)TLC Rf 0.41(50％乙酸乙酯-己烷)中间体70 5-苯基-2-(苯基硫基甲基)戊酸
本标题化合物是由苯硫醇(0.107g)和中间体52(0.248g)制得并且为乳白色油(0.223g,82％)。TLC Rf 0.46(4∶1己烷-乙酸乙酯)中间体71 2-(2-甲氧基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由2-甲氧基苯硫醇(0.324g)和中间体52(0.597g)制得并且为无色的油(0.539g,74％)。TLC Rf 0.29(20％乙酸乙酯-己烷)中间体72 2-(3-甲氧基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由3-甲氧基苯硫醇(0.318g)和中间体52(0.585g)制得并且为无色的油(0.662g,93％)。TLC Rf 0.29(20％乙酸乙酯-己烷)中间体73 2-(4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体11(0.503g)和中间体52(0.744g)制得并且为白色固体(0.884g,86％)。TLC Rf 0.41(5％甲醇-二氯甲烷)中间体74 2-(4-苯甲酰基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体52(5.6g)和中间体15(4.6g)制得并且为浅琥珀色的油(7.5g,92％)。TLC Rf 0.32(3∶1己烷-乙酸乙酯)中间体75 2-(吡啶_4-基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由4-巯基吡啶(0.33g)和中间体52(0.84g)制得并且为白色固体(0.53g,58％)。TLC Rf 0.45(乙酸乙酯)中间体76 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-5-琥珀酰亚胺基戊酸
本标题化合物是由中间体47(1.5g)和4-甲氧基苯硫醇(0.71g)制得并且为无色的油(1.56g,80％)。TLC Rf 0.3(乙醚)中间体77 2-(4-苯甲酰基苯基硫基甲基)-5-琥珀酰亚胺基-戊酸
本标题化合物是由中间体15(0.21g)和中间体47(0.29g)制得并且为白色固体(0.34g,80％)。TLC Rf 0.27(乙酸乙酯)中间体78 2-(4-乙酰氨基苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由4-乙酰氨基苯硫醇(0.17g)和中间体52(0.28g)制得并且为无色的油(0.25g,45％)。TLC Rf 0.5(乙酸乙酯)中间体79 2-((1-甲基咪唑-2-基)甲基硫基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由2-巯基-1-甲基咪唑(1.14g)和中间体52(2.8g)制得并且为白色固体(0.5g,16％)。TLC Rf 0.30(6％甲醇-二氯甲烷)中间体80 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-5-(3,3,4-三甲基-乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物是由4-甲氧基苯硫醇(0.28g)和中间体49(0.68g)制得并且为白色固体(0.64g,80％)。TLC Rf 0.4(乙酸乙酯)中间体81 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基-4-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丁酸
本标题化合物是由中间体48(0.48g)和4-甲氧基苯硫醇(0.21g)制得并且为白色固体(0.49g,87％)。TLC Rf 0.31(乙酸乙酯)中间体82 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-3-苯基丙酸
本标题化合物是由中间体50(2.43g)和4-甲氧基苯硫醇(1.4g)制得并且为白色固体(2.95g,98％)。TLC Rf 0.55(乙酸乙酯)中间体83 4-(4-甲氧基苯基)硫基丁酸乙酯
本标题化合物是由4-甲氧基苯硫醇(10.0g)和4-溴代丁酸乙酯(10.2ml)制得并且为无色液体(16.7g,92％)。TLC Rf 0.5(3∶1己烷-乙酸乙酯)中间体84 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-戊酸
本标题化合物是由中间体51(2.0g)和4-甲氧基苯硫醇(1.3g)制得并且为黄色的油(2.6g,99％)。TLC Rf 0.40(50％乙酸乙酯-己烷)中间体85 1-(4-甲氧基苯基硫基甲基)丁烷-1,4-二甲酸
本标题化合物是由中间体53(0.6g)和4-甲氧基苯硫醇(0.38g)制得并且为透明树脂(0.57g,76％)。TLC Rf 0.36(50％乙酸乙酯-己烷)中间体86 3-甲基-2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-丁酸
本标题化合物是由中间体54(3.5g)和4-甲氧基苯硫醇(2.51g)制得并且为无色的油(3.26g,71％)。TLC Rf 0.25(5％甲醇/二氯甲烷)中间体87 2-〔(苯并(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基)硫基甲基〕-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体16(2.0g)和中间体(3.52g)制得并为黄棕色的油(3.78g,85％)。TLC Rf 0.52(5％甲醇/二氯甲烷)中间体88 2-〔(4-三氟甲氧基苯基硫基)甲基〕-5-(1,5,5-三甲基乙内酰脲-3-基)戊酸
本标题化合物是由中间体49(0.51g)和4-三氟甲氧基苯硫醇(0.29g)制得并且为无色的油(0.47g,70％)。TLC Rf 0.32(50％己烷/二氯甲烷，含有痕量的乙酸)中间体89 2-〔(4-三氟甲基甲氧基苯基硫基)甲基〕-戊酸
本标题化合物是由中间体51(2.00g)和4-三氟甲氧基苯硫醇(1.99g)制得并且为浅黄色的油(2.78g,88％)。TLC Rf 0.50(己烷/乙酸乙酯/乙酸(200∶50∶3))中间体90 2-(喹啉-2-基硫基)甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由2-巯基喹啉(256mg)和中间体52(0.3g)制得并且为无色固体(0.3g,50％)。TLC Rf 0.40(乙酸乙酯)MS 352〔MH+〕中间体91 2-(4-苯甲酰基苯基)硫基甲基-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丁酸
本标题化合物是由4-巯基二苯甲酮(0.17g)和中间体48(0.20g)制得并且为白色固体(0.20g,85％)。TLC Rf 0.50(乙醚)MS 470〔M+〕中间体92 2-(4-苯甲酰基苯基)硫基甲基-4-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物是由4-巯基苯并苯酮(0.34g)和中间体49(0.40g)制得并且为浅棕色油(0.52g,62％)。TLC Rf 0.45(乙酸乙酯)MS 468〔M+〕中间体93 2-(4-苯甲酰基苯基)硫基甲基-3-苯基丙酸
本标题化合物是由4-巯基二苯甲酮(0.85g)和中间体50(0.80g)制得并且为浅黄色树胶(1.01g,59％)。TLC Rf 0.60(乙醚)MS 372〔MH+〕中间体94 2-(4-甲氧基苯基)硫基甲基-4-(吡啶-2-基)丁酸
本标题化合物是由中间体55(1.0g)和4-甲氧基苯硫醇(0.42g)制得并且为无色的油(0.25g,25％)。TLC Rf 0.25(10％甲醇/二氯甲烷)MS 318〔MH+〕中间体95 2-(4-(4-吡啶酰基(pyridinoyl))苯基硫基)甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体24(1.1g)和中间体52(1.4g)制得并且为白色固体(1.62g,80％)。TLC Rf 0.6(乙酸乙酯)MS 406〔M+〕中间体96 2-(4-(2-噻吩酰基(thienoyl))苯基硫基)甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体25(1.3g)和中间体52(1.4g)制得并且为白色固体(1.8g,85％)。TLC Rf 0.60(乙醚)MS 410〔MH+〕中间体97 2-(4-(4-吡啶酰基)苯基)硫基甲基-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物是由中间体24(0.21g)和中间体49(0.34g)制得并且为白色固体(0.25g,65％)。TLC Rf 0.50(10％甲醇/二氯甲烷)MS 469〔MH+〕中间体98 2-(4-(2-噻吩酰基)苯基)硫基甲基)-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物是由中间体25(0.66g)和中间体49(1.0g)制得并且为白色固体(1.3g,90％)。TLC Rf 0.70(乙酸乙酯)中间体99 2-(4-羟苯基)硫基甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由4-巯基苯酚(1.26g)和中间体52制得并且为白色固体(3.0g,95％)。TLC Rf 0.63(乙醚)中间体100 2-((喹啉-8-基)硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由8-喹啉的硫醇(120mg)和中间体52(170mg)制得并且为无色的固体(105mg,50％)。TLC Rf 0.50(乙醚)中间体101 2-(呋喃-2-基甲基硫基)甲基-5-苯基戊酸
在0℃和氮气氛下，将叔丁醇钾(415mg)加入到搅拌中的糠基硫醇(0.186ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将混合物搅拌3分钟，随后加入中间体37(500mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。反应混合物升至室温并搅拌6小时，随后倾入盐酸中(0.5M,100m1)。用乙酸乙酯提取混合物(2×100ml)。合并的有机相以盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂，得到黄色油状的本标题化合物(560mg,99％)。TLC Rf 0.3(4∶1己烷-乙酸乙酯)采用类似方法制备的还有：中间体102 2-(环戊基硫基)甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体52(500mg)和环戊基硫醇(0.198g)制得并且为浅黄色的油(540mg,99％)。TLC Rf 0.4(4∶1己烷-乙酸乙酯)中间体103 2-(苄基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由苄基硫醇(0.059g)和中间体52(0.128mg)制得并且为无色的油(0.116g,78％)。TLC Rf 0.49(己烷-乙酸乙酯-乙酸(200∶50∶3))中间体104 5-苯基-2-〔(四氢吡喃-4-基硫基)甲基〕苯基戊酸
本标题化合物是由中间体18(0.40g)和中间体52(0.700g)制得并且为浅黄色的油(0.99g,94％)。TLC Rf 0.50(己烷/乙酸乙酯(1∶1))MS 373(M+NH4 +)中间体105 2-(2-苯乙基硫基甲基)-5-苯基戊酸
在-78℃下，将六甲基二硅叠氮化钾(0.5M的甲苯溶液，20ml)加至苯乙基硫醇(0.7g)的THF(50ml)溶液中并搅拌10分钟，随后滴加中间体52(1.4g)的THF(10ml)溶液并将混合物搅拌3小时，升至室温。再将混合物加入到水中并用乙醚洗涤该溶液，用乙酸酸化，以乙醚提取。醚层以水和盐水洗涤，干燥，蒸发，残余物利用柱层析纯化并以含20％乙酸乙酯的己烷为洗脱液，得到无色油状的本标题化合物(1.30,78％)。TLC Rf 0.3(20％乙酸乙酯-己烷)采用类似方法制备的还有：中间体106 2-(3-苯基丙基硫基)甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由苯丙基硫醇(1.5g)和中间体52(2.8g)制得并且为无色的油(1.6g,50％)。TLC Rf 0.86(乙醚)中间体107 2-(2-甲基丙基硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物是由异丁基硫醇(0.9g)和中间体52(2.8g)制得并且为无色的油(2.6g,93％)。TLC Rf 0.83(乙醚)中间体108 2-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)硫基甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体21(2.0g)和中间体52(2.0g)制得并且为无色的油(1.6g)。TLC Rf 0.34(乙醚)中间体109 2-((1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)硫基甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物是由中间体61(4.2g)和中间体52(5.2g)制得并且为无色的油(4.5g,53％)。TLC Rf 0.3(1∶1乙醚/己烷)中间体110 2-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-5-(甲氧基-羰基)戊酸
室温下，将中间体85(0.5g)的甲醇(10ml)溶液用4-甲苯磺酸(16mg)处理。在氮气氛和40℃下将混合物加热2小时，随后冷却，真空除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。分离出有机层，硫酸镁干燥，过滤，真空下蒸发滤液。残余物用柱层析纯化，以含40％乙酸乙酯的己烷为洗脱液，得到白色固体的本标题化合物(0.38g,72％)。TLC Rf 0.48(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体111 2-(4-溴苯基硫基甲基)-5-苯基戊酸甲酯
将中间体46(4.70g)和4-溴代硫苯酚(4.79g)的四氢呋喃(50ml)溶液用10％氢氧化钠的水溶液(4.0)处理并加热回流3小时。真空下将反应混合物浓缩为含水残余物并在乙醚(250ml)和水(150ml)之间分配。有机相以硫酸镁干燥，与硅胶一起在真空下浓缩，随后利用硅胶层析法纯化，洗脱液为含20％乙酸乙酯的己烷，得到无色油状的本标题化合物(6.46g,71％)。TLC Rf 0.2(3％乙酸乙酯-庚烷)中间体112 3-(4-甲氧基苯基硫基)丙酸甲酯
在0℃下，将4-甲氧基硫苯酚(4.80g)加入到丙烯酸甲酯(3.08g)的二氯甲烷(60ml)溶液中。再加入碳酸钾(4.72g)并将混合物升至室温并过夜。该混合物经Celite塞过滤，真空下除去溶剂，得到黄色液体的本标题化合物(7.70g,100％)。TLC Rf 0.3(2∶1己烷-乙酸乙酯)采用类似方法制备的是：中间体115 2][4-(4-氯苯基)苯基硫基甲基]-5-苯基丙酸甲酯
本标题化合物由4-溴代硫苯酚(6.26g)制得并为黄色的油(8.75g,96％)。TLC Rf 0.5(60％乙酸乙酯-庚烷)中间体114 3-〔4-(氯苯基硫基)甲基〕丙酸甲酯
在室温和氮气氛下，将中间体113(2.80g)和4-氯代苯硼酸(1.91g)的THF(80ml)溶液用二氯二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(1.43g)处理。加入碳酸钠水溶液(2M)，将混合物加热回流并过夜。将混合物冷却至室温，真空下除去THF。残余物溶解在乙醚中，盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂并将残余物从硅胶柱上以含10％乙醚的己烷溶液洗脱，得到白色固体的本标题化合物(700mg,22％)。TLC Rf 0.2(5％乙醚-己烷)MS 323 MNH4 +采用类似方法制备的还有：中间体115 2-[4-(4-氯苯基)苯基硫基甲基]-5-苯基丙酸甲酯
本标题化合物由中间体111(5.20g)和4-氯代苯硼酸(2.48g)制得并为无色的油(4.07g,74％)。TLC Rf 0.3(10％乙醚-庚烷)MS 425 MH+中间体116 3-(4-溴苯基硫基)丙酸
在0℃下，将中间体113(1.01g)的THF(15ml)和水(5ml)溶液用氢氧化锂(154mg)处理。混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。用10％柠檬酸水溶液酸化至pH 5且以水(75ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。用乙酸乙酯(100ml)提取水相，合并的有机相以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，得到白色固体的本标题化合物(890mg,93％)。TLC Rf 0.3(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 261 MH+采用类似方法制备的有：中间体117 3-〔4-(氯苯基)苯基硫基〕丙酸
本标题化合物由中间体114(450mg)制得并为白色固体(430g,100％)。TLC Rf 0.3(10％乙醚-己烷)MS 244中间体118 3-(4-甲氧基苯基)硫基丙酸
本标题化合物由中间体112(5.00g)制得并为白色固体(4.40g,94％)。TLC Rf 0.4(1∶1己烷-乙酸乙酯)MS 330 MNH4 +中间体119 3-(4-甲氧基苯基硫基甲基)-6-苯基己酸
本标题化合物由中间体8(240mg)制得并为无色的油(234mg,100％)。TLC Rf 0.1(3∶1己烷-乙醚)中间体120 4-(4-甲氧基苯基硫基)-丁酸
本标题化合物由中间体83(5.00g)制得并为白色固体(4.10g,92％)。TLC Rf 0.1(3∶1己烷-乙醚)中间体121 2-〔4-(4-氯苯基)苯基硫基甲基)〕-5-苯基-戊酸
本标题化合物由中间体115(1.57g)制得并为白色固体(1.42g,93％)。TLC Rf 0.3(10％乙醚-庚烷)MS 428 MNH4 +实施例1  2-(4-苯甲酰基苯基-亚磺酰基甲基)5-苯基戊酸
将中间体74(84mg)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并用4-氯过苯甲酸(73mg)处理。反应物被升至室温并搅拌3小时。将反应混合物与硅胶一起在真空下浓缩，随后通过硅胶层析法纯化，所用洗脱液为含1％乙酸和1％甲醇的二氯甲烷溶液，得到无色油状的本标题化合物(42mg,48％)。TLC Rf 0.10(30％乙酸乙酯-己烷)MS 421 MH+采用类似方法制备的还有：中间体122 3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)〕丙酸
本标题化合物由中间体118(1.00g)制得并为白色固体(688mg,63％)。TLC Rf 0.1(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 229 MH+实施例2 2-(4-苯甲酰基苯磺酰基甲基)5-苯二酰亚氨基戊酸
中间体62(0.4g)的甲醇(50ml)溶液在室温下用过硫酸氢钾试剂(Oxone)(0.52g)的水(10ml)溶液处理。将混合物搅拌24小时并真空除去有机溶剂。残余物用水稀释(100ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机提取液，盐水(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤。真空下蒸发滤液并将残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为含2％甲醇的二氯甲烷，得到白色固体的本标题化合物(0.37g,87％)TLC Rf 0.24(2％甲醇-二氯甲烷)MS 506 MH+采用类似方法制备的还有：中间体123 3-(4-苯甲酰基苯磺酰基)丙酸
本标题化合物由中间体63(0.257g)制得并为白色固体(0.20g,69％)。TLC Rf 0.3(乙酸乙酯)MS 319 MH+实施例3 2-(4-乙酰基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体64(0.12g)制得并为膏状固体(0.094mg,72％)。TLC Rf 0.43(10％甲醇-二氯甲烷)MS 374 MH+中间体124 2-(2-噻唑基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体65(0.125g)制得并为无色的油(0.094mg,67％)。TLC Rf 0.4(5％甲醇-二氯甲烷)MS 341 MH+实施例4 2-(4-N,N-二甲基氨基甲酰基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体66(0.289g)制得并且为无色的油(0.250g,83％)。TLC Rf 0.36(10％甲醇-二氯甲烷)MS 404 MH+实施例5 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯二酰亚氨基-戊酸
本标题化合物由中间体68(0.9g)制得并且为白色固体(0.7g,72％)。TLC Rf 0.58(5％甲醇-二氯甲烷)MS 432 MH+实施例6 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-4-苯二酰亚氨基丁酸
本标题化合物由中间体69(0.9g)制得并且为白色固体(0.8mg,82％)。TLC Rf 0.19(4％甲醇-二氯甲烷)MS 418 MH+中间体125 3-(4-溴苯磺酰基)丙酸
本标题化合物由中间体116(260mg)制得并且为白色固体(241mg,83％)。TLC Rf 0.3(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 294 MH+中间体126 3-〔4-(氯苯基)苯磺酰基〕丙酸
本标题化合物由中间体117(195mg)制得并且为白色固体(196mg,90％)。TLC Rf 0.2(10％乙醚-己烷)MS 341 MNH4 +中间体127 3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸
本标题化合物由中间体118(1.00mg)制得并且为白色固体(1.13g,98％)。TLC Rf 0.2(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 262 MNH4 +实施例7 2-(呋喃-2-基甲基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体101(560mg)制得并且为无色的油(401mg,64％)。TLC Rf 0.3(3∶1己烷-乙酸乙酯)MS 354 MNH4 +实施例8 2-(环戊基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体102(540mg)制得并且为无色的油(387mg,64％)。TLC Rf 0.3(3∶1己烷-乙酸乙酯)MS 342 MNH4 +实施例9 3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-6-苯基己酸
本标题化合物由中间体119(230mg)制得并且为无色的油(157mg,62％)。TLC Rf 0.2(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 394 MNH4 +实施例10 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体67(0.50g)制得并且为白色固体(0.52g,95％)。TLC Rf 0.61(50％乙酸乙酯-己烷)MS 380 MNH4 +实施例11 2-(苄基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体103(0.569mg)制得并且为白色固体(0.613g,98％)。TLC Rf 0.53(50％乙酸乙酯-己烷)MS 364 MNH4 +实施例12 5-苯基-2-(苯磺酰基甲基)戊酸
本标题化合物由中间体70(0.494g)制得并且为白色固体(0.543g,100％)。TLC Rf 0.52(50％乙酸乙酯-己烷)MS 348 MNH4 +实施例13 2-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体71(0.539g)制得并且为无色的油(0.561g,95％)。TLC Rf 0.47(50％乙酸乙酯-己烷)MS 380 MNH4 +实施例14 2-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体72(0.610g)制得并且为无色的油(0.617g,92％)。TLC Rf 0.58(50％乙酸乙酯-己烷)MS 380 MNH4 +中间体128 2-(4-(氨基甲酰基甲氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体73(0.864g)制得并且为白色固体(0.653g,70％)。TLC Rf 0.29(5％甲醇-二氯甲烷)MS 423 MNH4 +实施例15 2-(4-苯甲酰基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体74(7.5g)制得并且为无色的固体(7.4g,91％)。TLC Rf 0.3(1∶1乙酸乙酯-己烷)MS 437 MH+实施例16 2-(吡啶-4-基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体75(0.52g)制得并且为白色固体(0.55g,96％)。TLC Rf 0.25(5％甲醇-二氯甲烷)MS 334 MH+中间体129 2-((4-乙酰氨基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体78(0.20g)制得并且为无色的固体(0.12g,56％)。TLC Rf 0.3(乙酸乙酯)MS 390 MH+中间体130 2-((1-甲基咪唑-2-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体79(0.5g)制得并且为白色固体(0.35g,64％)。TLC Rf 0.2(6％甲醇-二氯甲烷)MS 337 MH+实施例17 2-(2-苯基乙基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体105(1.35g)制得并且为白色固体(1.40g,94％)。TLC Rf 0.5(乙醚)MS 361 MH+实施例18 2-((2-甲基丙基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体107(2.6g)制得并且为白色固体(1.7g,59％)。TLC Rf 0.5(40％乙醚-己烷)MS 312 M+实施例19 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-琥珀酰亚胺基-戊酸
本标题化合物由中间体76(1.56g)制得并且为白色固体(1.4g,82％)。TLC Rf 0.15(乙酸乙酯)MS 383 M+实施例20 2-(4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基-5-琥珀酰亚胺基戊酸
本标题化合物由中间体77(0.34g)制得并且为白色固体(0.28g,78％)。TLC Rf 0.2(乙酸乙酯)MS 457 M+实施例21 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基-乙内酰脲-1-基)-戊酸
本标题化合物由中间体80(0.8g)制得并且为白色固体(0.6g,70％)。TLC Rf 0.4(6％甲醇-二氯甲烷)MS 427 MH+实施例22 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-4-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丁酸
本标题化合物由中间体81(0.57g)制得并且为白色固体(0.50g,79％)。TLC Rf 0.35(10％甲醇二氯甲烷)MS 413 MH+实施例23 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-3-苯基丙酸
本标题化合物由中间体82(2.95g)制得并且为白色固体(3.0g,90％)。TLC Rf 0.43(乙酸乙酯)MS 334 MH+中间体131 4-(4-甲氧基苯磺酰基)丁酸
本标题化合物由中间体120(1.00g)制得并且为白色固体(1.12g,98％)。TLC Rf 0.2(2∶1己烷-乙酸乙酯)MS 259 MH+实施例24 2-〔4-(4-氯苯基)苯磺酰基)甲基〕-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体121(1.24g)制得并且为白色固体(1.01g,75％)。TLC Rf 0.2(10％乙醚-庚烷)MS 443 MH+实施例25 2-〔4-甲氧基苯磺酰基甲基〕戊酸
本标题化合物由中间体84(2.6g)制得并且为白色固体(2.2g,74％)。TLC Rf 0.32(5％甲醇-二氯甲烷)MS 287(M+H)中间体132 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-(甲氧基羰基)戊酸
本标题化合物由中间体110(0.3g)制得并且为白色固体(0.2g,61％)。TLC Rf 0.19(50％乙酸乙酯-己烷)MS 345 MH+实施例26 3-甲基-2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)丁酸
本标题化合物由中间体86(3.26g)制得并且为白色固体(2.3g,63％)。TLC Rf 0.43(10％甲醇/二氯甲烷)中间体133 2-((苯并〔1,3〕间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体87制得并且为无色的油(3.4g,81％)。TLC Rf 0.48(10％甲醇/二氯甲烷)实施例27 2-〔(4-三氟甲氧基苯磺酰基)甲基〕-5-(1,5,5-三甲基乙内酰脲-3-基)戊酸
本标题化合物由中间体88(0.47g)制得并且为白色固体(0.49g,96％)。TLC Rf 0.43(己烷/乙酸乙酯(1∶2)，含有痕量乙酸)MS 481(MH+)实施例28 2-〔(4-三氟甲氧基苯磺酰基)甲基〕戊酸
本标题化合物由中间体89(2.77g)制得并且为白色固体(2.79g,91％)。TLC Rf 0.73(50％己烷/乙酸乙酯，含有痕量乙酸)MS 358(M+NH4 +)中间体134 5-苯基-2-((四氢吡喃4-基磺酰基)甲基)戊酸
本标题化合物由中间体104(0.99g)制得并且为蜡状白色固体(0.62g,57％)。TLC Rf 0.10(乙酸乙酯/己烷/乙酸(49∶49∶2))实施例29 2-((喹啉-2-基)硫基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体90(0.2g)制得并且为黄色树胶(0.10g)。TLC Rf 0.53(60％乙酸乙酯-己烷)MS 384(MH+)实施例30 2-(4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基-4-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丁酸
本标题化合物由中间体91(0.3g)制得并且为白色固体(0.20g,66％)。TLC Rf 0.54(10％甲醇/二氯甲烷)MS 486(M+)实施例31 2-(4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物由中间体92(0.6g)制得并且为白色固体(0.25g,40％)。TLC Rf 0.50(10％甲醇/二氯甲烷)MS 500(M+)实施例32 2-((4-苯甲酰基苯磺酰基)甲基)-3-苯基丙酸
本标题化合物由中间体93(1.10g)制得并且为白色固体(0.80g,60％)。TLC Rf 0.60(10％甲醇/二氯甲烷)MS 408(M+)中间体135 2-((1-苯甲酰基哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体108(1.6g)制得并且为白色固体(1.05g,26％)。TLC Rf 0.57(乙酸乙酯)MS 443(M+)实施例33 2-((4-甲氧基苯基)磺酰基甲基)-4-(2-吡啶基)丁酸
本标题化合物由中间体94(0.25g)制得并且为白色固体(0.26g,100％)。TLC Rf 0.22(10％甲醇/二氯甲烷)MS 350(MH+)中间体136 2-(4-(4-吡啶酰基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体95(1.62g)制得并且为白色固体(1.20g,65％)。TLC Rf 0.65(10％甲醇/二氯甲烷)MS中间体137 2-(4-(2-噻吩酰基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体96(1.8g)制得并且为白色固体(1.60g,80％)。TLC Rf 0.60(10％甲醇/二氯甲烷)MS 442(M+)中间体138 2-(4-(4-吡啶酰基)苯磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物由中间体97(0.25g)制得并且为白色固体(0.12g,50％)。TLC Rf 0.45(乙酸乙酯)MS 502(MH+)中间体139 2-(4-(2-噻吩酰基)苯磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸
本标题化合物由中间体98(1.3g)制得并且为白色固体(1.2g,85％)。TLC Rf 0.45(乙酸乙酯)MS 506(M+)中间体140 2-((4-羟苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体99(3.0g)制得并且为白色固体(3.1g,95％)。TLC Rf 0.30(乙酸乙酯)MS 348(M+)实施例34 2-((喹啉-8-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体100(100mg)制得并且为白色固体(60mg,55％)。TLC Rf 0.30(乙酸乙酯)MS 391(M+)实施例35 2-(3-苯基丙基磺酰基)甲基-5-苯基戊酸
本标题化合物由中间体106(1.6g)制得并且为白色固体(1.45g,90％)。TLC Rf 0.75(乙醚)MS 374(M+)中间体141 4-甲氧基-1-(2-苯基乙基磺酰基)苯
本标题化合物由中间体26(8.9g)制得并且为白色固体(10.0g,100％)。TLC Rf 0.75(乙醚)实施例36 3-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-苯基丁酸
在-78℃下，将正丁基锂(12.5mmol)加至中间体141(2.75g)的THF溶液中并在此温度下搅拌4小时，随后滴加入溴代乙酸锂(10mmol)溶液。该混合物在-78℃下搅拌2小时。再升至室温，用稀盐酸终止反应，真空蒸发。将残余物溶于稀的氢氧化钠中，乙醚洗涤，用盐酸水溶液酸化，乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯提取液，用水洗涤，干燥并蒸发，用快速柱层析法纯化残余物，洗脱液为含40％乙酸乙酯的己烷，得到无色固体的本标题化合物(150mg,7％)。TLC Rf 0.40(40％乙酸乙酯/己烷)中间体142 2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
室温下，将过硫酸氢钾试剂(Oxone)(13g)加入到中间体109(4.5g)和醋酸钠(5g)的甲醇(200ml)与水(50ml)溶液中，并且将该混合物搅拌18小时，随后蒸发，用水稀释，过滤收集产物，得到白色固体的本标题化合物(3.50g,75％)TLC Rf 0.35(乙酸乙酯)MS 439(M+)中间体143 2-((吡咯烷-1-基)-磺酰基甲基)-5-苯基戊酸甲酯
-10℃下，将吡咯烷(0.2ml)加入到中间体58(0.7g)和三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且该混合物搅拌18小时，随后，用水、碳酸氢钠、0.5M盐酸洗涤。将溶剂干燥并蒸发。用快速柱层析法纯化残余物，洗脱液为含40％乙醚/己烷，得到无色油状的本标题化合物(0.16g,25％)TLC Rf 0.28(40％乙醚/己烷)中间体144 2-((吡咯烷-1-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸
将氢氧化锂(100mg)加入到成酯的中间体143(0.16g)的甲醇(5ml)、THF(10ml)和水(5ml)的溶液中，该溶液搅拌6小时后真空下蒸发，将所得残余物溶于水中。用乙醚洗涤该水溶液，以柠檬酸水溶液酸化，用二氯甲烷提取。合并二氯甲烷相并以水洗涤，干燥，蒸发。得到粗产物。该粗产物用快速柱层析法纯化，洗脱液为60％乙醚/己烷，得到无色油状的本标题化合物(60mg,40％)。TLC Rf 0.40(60％乙醚/己烷)实施例37 2-(4-苯甲酰基苯磺酰基甲基)-5-苯二酰亚氨基戊酸的N-羟基酰胺胺
在室温下，实施例2(0.1g)的无水THF(10ml)溶液用邻-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(0.032g)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.042g)处理。将该反应混合物搅拌24小时，真空下除去有机溶剂。残余物在水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。有机提取液以盐水洗涤(40ml)、硫酸镁干燥并过滤。真空下蒸发滤液并将残余物溶于THF(10ml)中。0℃下，该溶液用1.0M氟化四丁基铵的THF(1.0ml)溶液处理并搅拌1小时。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)之间分配。有机层用盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。残余物在硅胶上用柱层析纯化并用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色固体的本标题化合物(0.06g,58％)。TLC Rf 0.74(乙酸乙酯)MS 521 MH+采用类似方法制备的还有：实施例38 3-(4-苯甲酰基苯磺酰基)丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体123(0.158g)制得并且为白色固体(0.032g,20％)。TLC Rf 0.15(5％甲醇-二氯甲烷)MS 334 MH+实施例39 2-(4-乙酰基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例3的化合物(0.080g)制得并且为白色固体(0.022g,30％)。TLC Rf 0.36(5％甲醇-二氯甲烷)MS 389 MH+实施例40 2-(噻唑-2-基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体124(0.125g)制得并且为油性的半固体(0.023g,26％)。TLC Rf 0.3(5％甲醇-二氯甲烷)MS 354 MH+实施例41 2-(4-N,N-二甲基氨基甲酰基苯硫基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例4的化合物(0.232g)制得并且为白色固体(0.046g,25％)。TLC Rf 0.49(10％甲醇-二氯甲烷)MS 419 MH+实施例42 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯二酰亚氨基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例5的化合物(0.35g)制得并且为白色固体(0.12g,43％)。TLC Rf 0.52(5％甲醇-二氯甲烷)MS 447 MH+实施例43 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-4-苯二酰亚氨基丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例6的化合物(0.3g)制得并且为白色固体(0.11g,35％)。TLC Rf 0.48(5％甲醇-二氯甲烷)MS 433 MH+实施例44 3-(4-溴代苯磺酰基)丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体125(130mg)制得并且为白色固体(87mg,64％)。TLC Rf 0.1(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 310 MH+实施例45 3-〔4-(氯苯基)苯磺酰基〕丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体126(123mg)制得并且为白色固体(39mg,30％)。TLC Rf 0.1(10％乙醚-己烷)MS 341 MH+实施例46 3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体127(764mg)制得并且为白色固体(100mg,12％)。TLC Rf 0.1(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 277 MNH4 +实施例47 3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体122(200mg)制得并且为无色的油(32mg,15％)。TLC Rf 0.1(1∶1己烷-乙酸乙酯)MS 261 MNH4 +实施例48 2-〔(4-苯甲酰基苯基)亚磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例1的化合物(450mg)制得并且为白色固体(45mg,9％)。TLC Rf 0.3(乙酸乙酯)MS 436 MH+实施例49 2-(呋喃-2-基甲基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例7的化合物(350mg)制得并且为无色油状物(228mg,62％)。TLC Rf 0.4(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 369 MNH4 +实施例50 2-(环戊基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例8的化合物(342mg)制得并且为无色的油(265mg,75％)。TLC Rf 0.2(1；2己烷-乙酸乙酯)MS 357 MNH4 +实施例51 3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-6-苯基己酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例9的化合物(135mg)制得并且为无色油状物(86mg,61％)。TLC Rf 0.2(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 392 MH+实施例52 2-(苯甲基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例11的化合物(0.559g)制得并且为白色固体(0.500g,86％)。TLC Rf 0.41(乙酸乙酯-己烷(2∶1))MS 362 MH+实施例53 5-苯基-2-(苯磺酰基甲基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例12的化合物(0.487g)制得并且为白色固体(0.394g,79％)。TLC Rf 0.51(乙酸乙酯-己烷(2∶1))MS 348 MH+实施例54 2-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例13的化合物(0.547g)制得并且为白色固体(0.392g,69％)。TLC Rf 0.25(乙酸乙酯-己烷(2∶1))MS 378 MH+实施例55 2-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例14的化合物(0.636g)制得并且为白色固体(0.460g,70％)。TLC Rf 0.48(乙酸乙酯-己烷(2∶1))MS 378 MH+实施例56 2(4-(4-氯苯基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例24的化合物(0.511g)制得并且为白色固体(0.348g,66％)。TLC Rf 0.61(乙酸乙酯-己烷(2∶1))MS 459,461(M-O+NH4 +)实施例57 2-(4-(氨基甲酰基甲氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体128(0.297g)制得并且为白色固体(0.049g,16％)。TLC Rf 0.18(乙酸乙酯)MS 422 M-O+NH4 +实施例58 2-(4-苯甲酰基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例15的化合物(7.4g)制得并且为无色固体(3.80g,50％)。TLC Rf 0.42(10％甲醇-二氯甲烷)MS 452 MH+实施例59 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例10的化合物(0.425g)制得并且为白色固体(0.185g,40％)。TLC Rf 0.31(乙酸乙酯-己烷(2∶1))MS 378 MH+实施例60 2-(吡啶-4-基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例16的化合物(0.23g)制得并且为白色固体(0.2g,80％)。TLC Rf 0.2(5％甲醇-二氯甲烷)MS 337 MH+实施例61 2-(4-乙酰基氨基苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体129(0.12g)制得并且为米色固体(0.04g,32％)。TLC Rf 0.2(5％甲醇-二氯甲烷)MS 406 MH+实施例62 2-(1-甲基咪唑-2-基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体130(0.20g)制得并且为白色固体(0.06g,31％)。TLC Rf 0.35(10％甲醇-二氯甲烷)MS 352(MH+)实施例63 2-(2-苯乙基)磺酰基甲基-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例17的化合物(0.50g)制得并且为白色粉末(0.23g,42％)。TLC Rf 0.4(乙醚)MS 376(MH+)实施例64 2-(2-甲基丙基)磺酰基甲基-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例18的化合物(1.7g)制得并且为白色固体(0.85g,47％)。TLC Rf 0.32(乙醚)MS 328(MH+)实施例65 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-琥珀酰亚胺基-戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例19的化合物(0.15g)制得并且为白色固体(0.90g,74％)。TLC Rf 0.35(10％甲醇-二氯甲烷)MS 398(M+)实施例66 2-(4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基-5-琥珀酰亚胺基-戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例20的化合物(0.26g)制得并且为白色固体(0.22g,79％)。TLC Rf 0.45(10％甲醇-二氯甲烷)MS 471(M+)实施例67 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例21的化合物(0.6g)制得并且为白色固体(0.45g,70％)。TLC Rf 0.55(10％甲醇-二氯甲烷)MS 442(MH+)实施例68 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-4-(3,3,4-三甲基-乙内酰脲-1-基)丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例22的化合物(0.42g)制得并且为白色固体(0.22g,53％)。TLC Rf 0.32(10％甲醇-二氯甲烷)MS 428(MH+)实施例69 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-3-苯基丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例23的化合物(1.7g)制得并且为白色固体(1.4g,78％)。TLC Rf 0.55(10％甲醇-二氯甲烷)MS 349(M+)实施例70 4-(4-甲氧基苯磺酰基)丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体131(500mg)制得并且为白色固体(210mg,40％)。TLC Rf 0.1(1∶2己烷-乙酸乙酯)MS 291(MNH4 +)实施例71 2-〔4-甲氧基苯磺酰基甲基〕戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例25的化合物(500mg)制得并且为白色固体(390g,73％)。TLC Rf 0.29(5％甲醇-二氯甲烷)MS 302(MH+)实施例72 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-5-(甲氧基羰基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体132(0.2g)制得并且为白色固体(0.08g,38％)。TLC Rf 0.45(10％甲醇-二氯甲烷)MS 360(MH+)实施例73 2-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-3-甲基丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例26的化合物(2.2g)制得并且为白色固体(0.46g,34％)。TLC Rf 0.2(10％甲醇/二氯甲烷)MS 302(MH+)实施例74 2-((苯并〔1,3〕间二氧杂环戊烯-5-基)硫基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体133制得并且为褐色固体(1.636g,70％)。TLC Rf 0.36(10％甲醇-二氯甲烷)MS 392(MH+)实施例75 2-((4-三氟甲氧基苯磺酰基)甲基)-5-(1,5,5-三甲基乙内酰脲-3-基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例27的化合物(0.46g)制得并且为白色固体(0.36g,77％)。TLC Rf 0.16(乙酸乙酯/己烷(3∶1)，含有痕量乙酸)MS 496(MH+)实施例76 2-((4-三氟甲氧基苯磺酰基)甲基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例28的化合物(2.70g)制得并且为白色固体(2.09g,74％)。TLC Rf 0.53(10％甲醇/二氯甲烷)MS 373(M+NH4 +)实施例77 5-苯基-2-((四氢吡喃-4-基磺酰基)甲基)-戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体134(0.60g)制得并且为白色固体(0.40g,65％)。TLC Rf 0.20(乙酸乙酯/己烷(5∶1)，含有痕量乙酸)MS 373(M+NH4 +)实施例78 2-((喹啉-2-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例29的化合物(100mg)制得并且为浅黄色固体(0.046g,42％)。TLC Rf 0.5(6％甲醇/二氯甲烷)MS 396(MH+)实施例79 2-(4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基)-4-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例30的化合物(0.25g)制得并且为白色固体(0.20g,80％)。TLC Rf 0.55(6％甲醇/二氯甲烷)MS 501(M+)实施例80 2-((4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基-乙内酰脲-1-基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例31的化合物(0.25g)制得并且为白色固体(0.20g)。TLC Rf 0.50(6％甲醇/二氯甲烷)MS 515(M+)实施例81 2-((4-苯甲酰基苯基)磺酰基甲基)-3-苯基丙酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例32的化合物(0.80g)制得并且为白色固体(0.43g,50％)。TLC Rf 0.43(10％甲醇/二氯甲烷)MS 423(M+)实施例82 2-((1-苯甲酰基哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体135(1.05g)制得并且为白色固体(0.85g,80％)。TLC Rf 0.43(7％甲醇/二氯甲烷)MS 458(M+)实施例83 2-((1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体142(3.5g)制得并且为白色泡沫(2.40g,66％)。TLC Rf 0.7(7％甲醇/二氯甲烷)MS 454(M+)实施例84 2-(4-甲氧基苯基)磺酰基甲基)-4-(吡啶-2基)丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例33的化合物(0.26g)制得并且为白色固体(0.20g,75％)。TLC Rf 0.5(10％甲醇/二氯甲烷)MS 365(MH+)实施例85 2-((4-吡啶酰基苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体136(1.08g)制得并且为白色固体(0.75g,67％)。TLC Rf 0.40(7％甲醇/二氯甲烷)MS 453(MH+)实施例86 2-(4-(2-噻吩酰基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体137(1.4g)制得并且为白色固体(0.85g,57％)。TLC Rf 0.63(10％甲醇/二氯甲烷)MS 457(M+)实施例87 2-((4-(4-吡啶酰基)苯基)磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体138(0.10g)制得并且为白色固体(0.025g,26％)。TLC Rf 0.60(10％甲醇/二氯甲烷)MS 517(MH+)实施例88 2-((4-(2-噻吩酰基)苯基)磺酰基甲基)-5-(3,3,4-三甲基乙内酰脲-1-基)戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体139(1.2g)制得并且为白色固体(0.66g,60％)。TLC Rf 0.52(7％甲醇/二氯甲烷)MS 521(M+)实施例89 2-((4-羟苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体140(0.35g)制得并且为白色固体(0.20g,60％)。TLC Rf 0.40(7％甲醇/二氯甲烷)MS 363(M+)实施例90 2-((吡咯烷-1-基))磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体144(60mg)制得并且为无色固体(30mg,50％)。TLC Rf 0.40(7％甲醇/二氯甲烷)MS 340(M+)实施例91 2-((喹啉-8-基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例34的化合物(60mg)制得并且为白色固体(20mg,30％)。TLC Rf 0.30(5％甲醇/二氯甲烷)MS 396(MH+)实施例92 3-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-苯基丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例36的化合物(100mg)制得并且为白色固体(60mg,60％)。TLC Rf 0.30(6％甲醇/二氯甲烷)MS 348(M+)实施例93 2-(3-苯丙基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例35的化合物(1.45g)制得并且为白色固体(1.35g,90％)。TLC Rf 0.42(5％甲醇/二氯甲烷)MS 389(M+)实施例94 3-(4-氯苯磺酰基)丁酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由3-(4-氯苯磺酰基)丁酸(2.63g)制得并且为无色固体(1.00g,37％)。TLC Rf 0.37(5％甲醇/二氯甲烷)MS 277(M+)实施例95 2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体67(0.53g)制得并且为无色固体(0.17g,31％)。TLC Rf 0.25(5％甲醇/二氯甲烷)MS 345(M+)实施例96 5-苯基-2-(4-(苯甲基)苯磺酰基甲基)-戊酸的N-羟基酰胺
在三氟乙酸(10ml)中将实施例58化合物(0.203g)和三乙基硅烷(0.42ml)在回流条件下保持30小时。真空下除去溶剂，用己烷研制(两次)的残余物经真空干燥后得到红色固体(0.253g)。随后红色粗产物用硅胶层析法纯化，洗脱液为4％甲醇/二氯甲烷，收集比移值为0.27的级分，得到白色固体。将该白色固体再用柱层析以及2％甲醇/二氯甲烷的洗脱液纯化，收集比移值为0.14的白色固体(0.10g)。为除去痕量的原料异羟肟酸。残余物按照下列方法进一步纯化：将2,4-二硝基苯基肼(0.15g)悬浮在甲醇中，用浓硫酸(0.3ml)处理，反应混合物热过滤。向该混合物中加入经柱层析纯化的产品的甲醇(3ml)溶液，将混合物迅速加热。加入丙酮(1ml)，混合物出现结晶。过滤出固体，由滤液浓缩得到的残余物用水(20ml)稀释并以乙酸乙酯(2×30ml)提取。此后，合并的有机提取物用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空下干燥。利用硅胶层析法纯化所得的红色油，洗脱液为4％甲醇/二氯甲烷。得到浅橙色的本标题化合物(0.061g,31％)TLC Rf 0.29(4％甲醇/二氯甲烷)MS 439(M-O+NH4 +)实施例97 2-((哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基-戊酸的三氟乙酸N-羟基酰胺
室温下，将三氟乙酸(20ml)加入到实施例83所述酸(2.4g)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且该溶液搅拌2小时，随后真空下蒸发，残余物与甲苯共沸(2×50ml)。通过加入乙醚可从甲醇中沉淀出所需固体，得到本标题化合物(1.54g,65％)。TLC Rf 0.25(10％甲醇/二氯甲烷2％羟胺)MS 323(MH+)实施例98 2-((1-苄基哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基-戊酸的N-羟基酰胺
将三乙酰氧基氢硼化钠(0.22g)加入到在二氯甲烷(10ml)和甲醇(2ml)中含有实施例97化合物(0.23g)、三乙胺(60mg)和苯甲醛(106mg)的混合液中。将混合物在室温下搅拌6小时，随后真空下蒸发，所得残余物在水和二氯甲烷间分配。有机溶剂用水洗涤干燥，所得残余物经层析法纯化，洗脱液为含6％甲醇的二氯甲烷和1％的羟胺，得到白色固体的本标题化合物(60mg,25％)。TLC Rf 0.35(6％甲醇/二氯甲烷1％羟胺)MS 445(MH+)采用类似方法制备的还有：实施例99 2-((1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)磺酰基甲基)-5-苯基-戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由实施例97的化合物(0.23g)和4-氰基苯甲醛(65mg)制得并且为白色固体(35mg,14％)。TLC Rf 0.40(6％甲醇/二氯甲烷)MS 470(MH+)中间体145 2-((4-羟基苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-叔丁氧基酰胺(tert-butyloxy amide)
在室温下，将EDC(2.0g)加入到中间体140(3.5g)、三乙胺(1.0g)和盐酸邻-叔丁基羟胺(1.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，将混合物搅拌18小时。该混合物用水、1M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发，得到无色固体的本标题化合物(4.0g,95％)。TLC Rf 0.46(乙醚)中间体146 2-((4-苄氧基苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-叔丁氧基酰胺
将溴苄(0.16g)加至中间体145(0.42g)和碳酸铯(0.33g)的DMF(10ml)悬浮液中并在室温下将混合物搅拌18小时，随后再加至水中，用乙醚提取。该溶剂用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物以快速柱层析纯化，洗脱液为乙醚，得到无色油状的本标题化合物(0.25g,50％)。TLC Rf 0.70(乙醚)采用类似方法制备的还有：中间体147 2-(4-(1-甲基乙-1-氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-叔丁氧基酰胺
本标题化合物由中间体145(0.42g)制得并且为无色的油(0.35g,80％)。TLC Rf 0.65(乙醚)中间体148 2-((4-丁氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-叔丁氧基酰胺
本标题化合物由中间体145(0.42g)制得并且为无色的油(0.40g,90％)。TLC Rf 0.75(乙醚)中间体149 2-((4-环戊氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-叔丁氧基酰胺
本标题化合物由中间体145(0.42g)制得并且为无色的油(0.40g,90％)。TLC Rf 0.68(乙醚)中间体150 2-(4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-叔丁氧基酰胺
本标题化合物由中间体145(0.42g)制得并且为无色的油(0.35g,75％)。TLC Rf 0.63(乙醚)实施例100 2-((4-苄氧基苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
将中间体146(0.17g)的TFA(10ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液搅拌过夜，随后真空下蒸发。残余物与甲苯搅拌共沸，此后用快速柱层析法纯化，洗脱液为7％甲醇/二氯甲烷，得到无色固体的本标题化合物(0.06g,40％)。TLC Rf 0.45(5％甲醇/二氯甲烷)MS 453(M+)实施例101 2-(4-(1-甲基乙-1-氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体147(0.35g)制得并且为白色固体(0.20g,48％)。TLC Rf 0.25(5％甲醇/二氯甲烷)MS 405(M+)实施例102 2-((4-丁氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体148(0.40g)制得并且为白色固体(0.20g,45％)。TLC Rf 0.30(5％甲醇/二氯甲烷)MS 419(M+)实施例103 2-((4-环戊氧基苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
本标题化合物由中间体149(0.40g)制得并且为白色固体(0.15g,33％)。TLC Rf 0.30(5％甲醇/二氯甲烷)、MS431(M+)。实施例104 2-(4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺从中间体150(0.25g)制备，为白色固体(0.265g,100％)。TLC Rf 0.25(6％甲醇/二氯甲烷)MS 469(M+)实施例105 2-((4-(1-羟基-1-苯甲基)苯基)磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-羟基酰胺
将硼氢化钠(0.38g)加入到实施例58的化合物(0.45g)的甲醇(100ml)溶液中并将该溶液搅拌2小时，随后蒸发，残余物溶解在水中，以柠檬酸酸化，再用乙酸乙酯提取。有机层以盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物，该粗产物经柱层析纯化，洗脱液为含7％甲醇的二氯甲烷，得到白色固体的本标题化合物(0.43g,95％)。TLC Rf 0.35(7％甲醇/二氯甲烷)MS 454(M+)实施例106 2-(吡啶-4-基磺酰基甲基)-5-苯基戊酸的N-盐酸羟基酰胺
将实施例60的化合物溶解在二氯甲烷中并用过量的1M盐酸乙醚溶液处理，随后蒸发，得到浅黄色固体的本标题化合物(0.20g)。实施例107 4-〔4-(甲氧基羰基)甲氧基-3,5-二甲基苯基〕-2-甲基-1(2H)2,3-二氮杂萘酮(phthalazinone)
在0℃下，将中间体60(1.40g)加至氢化钠(0.24g)的DMF(30ml)悬浮液中。搅拌30分钟后加入溴代乙酸甲酯(1.15g)，将混合物搅拌18小时。加入水(90ml)，所得沉淀经过滤收集，真空下干燥，得到白色固体的本标题化合物(1.54g)。MS 353 MH+实施例108 4-〔4-(羧基)甲氧基-3,5-二甲基苯基〕-2-甲基-1(2H)2,3-二氮杂萘酮(phthalazinone)
将氢氧化钾一水合物(0.22g)加至实施例107化合物(1.52g)的水：THF(1∶1 50ml)的溶液中，将反应物搅拌18小时。所得混合物真空下浓缩，残余的料浆用10％盐酸酸化。收集形成的沉淀物，得到白色固体的本标题化合物(1.36g)。MS 338 MH+实施例109 4-〔4-(羟胺基羰基)甲氧基-3,5-二甲基苯基〕-2-甲基-1(2H)2,3-二氮杂萘酮
在0℃下，将实施例108化合物(1.15g)二氯甲烷(30ml)溶液依次用三乙胺(0.52g)、氯甲酸异丙烯酯(0.41g)处理，将混合物搅拌1小时。再加入邻-叔丁基二甲基硅羟胺(0.50g)，所得混合物继续搅拌18小时。用10％柠檬酸(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤反应混合物并真空下浓缩至干，溶解在四氢呋喃(30ml)和水(5ml)中的残余固体的溶液用1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃(1ml)处理并搅拌1小时。所得粗品混合物与硅胶一起浓缩并经层析法纯化，洗脱液为含5％甲醇的二氯甲烷溶液，得到白色固体的本标题化合物(0.190g)。Rf 0.18(含5％甲醇的二氯甲烷)试验例A对胶原酶的抑制活性
采用Cawston和Barrett(生物化学分析〔Anal.Biochem〕.99:340-345,1979)公开的方法来测定式(Ⅰ)化合物作为胶原酶抑制剂的功效，所述方法是将1mM被测抑制剂的溶液或其稀释液与胶原及胶原酶(用50mM Tris缓冲，pH为7.6，含有5mM CaCl2、0.05％Brij 35、60mM NaCl和0.02％NaN3)一起在37℃下保温放置16小时。根据Cawston & Murphy(酶学方法，80:711,1981)所述的方法制备乙酰化的3H或14C-胶原。但选择性标记并不使胶原酶对胶原底物的降解发生变化。将样品离心，沉淀出未消化的胶原，取出一等份放射活性的上清液并用闪烁计数器进行分析，以便测定水解作用。1mM抑制剂或其稀释液存在下的胶原酶的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行对比，结果以有效抑制50％胶原酶时的抑制剂浓度(IC50)来反映。试验例B对基质溶素的抑制活性
采用Nagase等人(酶学方法.254卷,1994)公开的方法来测定式(Ⅰ)化合物作为基质溶素抑制剂的功效，该方法为是将1mM被测抑制剂的溶液或其稀释液与基质溶素及3H转铁蛋白(用50mM Tris缓冲，pH为7.6，含有10mM CaCl2、150M NaCl、0.05％Brij 35和0.02％NaN3)一起在37℃下保温放置16小时。转铁蛋白以氚代碘乙酸进行羧甲基化。1mM抑制剂或其稀释液存在下的基质溶素的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行对比，结果以有效抑制50％基质溶素时的抑制剂浓度(IC50)来反映。试验例C对明胶酶的抑制活性
采用Harris & Krane(生物化学和生物学学报〔BiochemBiophys.Acta〕,258.566-576,1972)公开的方法来测定式(Ⅰ)化合物作为明胶酶抑制剂的功效，该方法为是将1mM被测抑制剂的溶液或其稀释液与明胶酶及热的、变性的3H或14C-乙酰化胶原(用50mM Tris缓冲，pH为7.6，含有5mMCaCl2、0.05％Brij35和0.02％NaN3)一起在37℃下保温放置16小时。按照Cawston & Murphy(酶学方法，80:711,1981)所述的方法、通过在60℃下保温30分钟将3H或14C胶原变性，从而制得3H或14C明胶。加入三氯乙酸并离心，沉积出未消化的明胶。1mM抑制剂或其稀释液存在下的明胶酶的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行对比，结果以有效抑制50％明胶酶时的抑制剂浓度(IC50)来反映。试验例D对MMP的抑制活性-荧光分析法
利用下列方法来测定式(Ⅰ)化合物作为胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、明胶酶-A(MMP-2)、明胶酶-B(MMP-9)和基质溶素-1(MMP-3)抑制剂的功效：
将抑制剂溶于含有0.02％β-巯基乙醇的二甲基亚砜中并且制成连续稀释液。分别在抑制剂存在和不存在的条件下，将活化的酶在含50mM Tris液(pH为7.4)、5mMCaCl2、0.002％NaN3及0.05％Brij35的试验缓冲液中保温放置。在加入荧光底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)前，将样品在37℃下预保温放置15分钟，以使其达到10μm的终浓度。在37℃下保温20-30分钟，随后用荧光扫描仪并在λex(340nm)和λem(405)下读数。抑制剂存在下的酶的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行对比，结果以有效抑制50％基质溶素的抑制剂浓度(IC50)来反映。试验例E对TNFα产生的抑制作用
采用下列方法来测定式(Ⅰ)化合物作为TNFα产生抑制剂的功效。在5％CO2的气氛及37℃下，将100μM待测抑制剂的溶液或其稀释液与悬浮在RPM1 1640介质和20μMβ-巯基乙醇中并用LPS刺激的THP-1细胞(人体单核细胞)(达到1×106/ml的细胞密度)一起保温放置。18小时后，用市售的ELISA试剂盒(R&D体系)检测上清液中的TNFα水平。
0.1mM抑制剂或其稀释液存在下的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行对比，结果以有效抑制50％TNFα产生的抑制剂浓度(IC50)来反映。试验例F
对L-选择蛋白脱落的抑制作用
利用外周血单核细胞(PBMC)来评估式(Ⅰ)化合物在L-选择蛋白脱落实验中的作用。用水溶性聚蔗糖(Ficoll)并以标准方法从血沉棕黄层中分离出PBMC。将100μM待测抑制剂溶液或其稀释液与用PMA处理的4×106/ml PBMC一起在37℃和5％CO2的气氛下保温放置20分钟。将细胞离心沉淀并取待测上清液用市售ELISA试剂盒(R&D体系)检测sL-选择蛋白。
100μM抑制剂或其稀释液存在下的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行比较，并且结果以有效抑制50％L-选择蛋白时的抑制剂浓度来反映。试验例G对sIl-1RⅡ脱落的抑制作用
利用外周血单核细胞(PBMC)来评估式(Ⅰ)化合物在sIl-1RⅡ脱落实验中的作用。用水溶性聚蔗糖(Ficoll)并以标准方法从血沉棕黄层中分离出PBMC。将100μM待测抑制剂溶液或其稀释液与用Il-13处理的2×106/ml PBMC一起在37℃及5％CO2的气氛下保温放置18小时。将细胞离心沉淀，取待测上清液并用市售ELISA试剂盒(R & D体系)检测sIl-1RⅡ。
100μM抑制剂或其稀释液存在下的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行比较，并且结果以有效抑制50％sIl-1RⅡ时的抑制剂浓度来反映。实施例H对Il-6R脱落的抑制作用
利用HL-60细胞来评估式(Ⅰ)化合物在sIl-6R脱落实验中的作用。用Ficoll通过标准方法从血沉棕黄层中分离出PBMC。将100μM待测抑制剂溶液或其稀释液与用PMA处理的2×106/ml HL-60细胞一起在37℃及5％CO2的气氛下保温放置24小时。将细胞离心沉淀，取待测上清液并用市售ELISA试剂盒(R & D体系)检测sIl-6R。
100μM抑制剂或其稀释液存在下的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行比较，并且结果以有效抑制50％Il-6R时的抑制剂浓度来反映。试验例Ⅰ对TNF RⅡ脱落的抑制作用
利用下列方法测定式(Ⅰ)化合物作为TNF RⅡ脱落抑制剂的功效。在5％CO2的气氛及37℃下，将100μM待测抑制剂的溶液或其稀释液与悬浮在RPM1 1640介质和20μMβ-巯基乙醇中并用LPS处理的THP-1细胞(人体单核细胞)(达到1×106/ml的细胞密度)一起保温放置。18小时后，用市售的ELISA试剂盒(R & D体系)检测上清液中的TNFRⅡ水平。
0.1mM抑制剂或其稀释液存在下的活性应与不含抑制剂的对照物的活性进行对比，结果以有效抑制50％TNFRⅡ脱落时的抑制剂浓度(IC50)来反映。实施例J佐剂型关节炎大鼠模型
以B.B.Newbould(1963)，英国药物学杂志，21,127-136及C.M.Pearson & F.D.Wood(1959)，类风湿关节炎,2,440-459中公开的方法为基础来评估式(Ⅰ)化合物在大鼠佐剂型关节炎模型中的作用。在雄性Wistar大鼠(180-200g)的尾根部快速注射入弗氏佐剂。在12天后将应答动物随机分成实验组在实验第12天至实验第22天结束时，式(Ⅰ)化合物可以以1％甲基纤维素悬浮液的口服剂型或0.2％羧甲基纤维素的腹膜内剂型给药。从实验的第12天开始每两天测定后爪体积并在实验结束时进行后爪的X-射线检测。所得结果以爪体积相对于第12天数值的百分增长率来表示。试验例K小鼠卵巢癌异种移植模型
基于B.Davies等人(1993)在癌症学研究，53,2087-2091中公开的方法，对式(Ⅰ)化合物在卵巢癌异种移植的癌症模型中的作用进行评估。简单而言，该模型是由腹腔内接种了1×1010 OVCAR3-icr细胞的雌性nu/nu小鼠组成。式(Ⅰ)化合物可以以1％甲基纤维素的悬浮液经口服途径给药或以在磷酸盐缓冲的盐水+0.01％吐温-20的悬浮液经腹膜内途径来给药。在实验结束时(4-5周)计数腹膜细胞的数量并称重固体瘤沉积物。在一些试验中，通过测定肿瘤的特异性抗原来监测肿瘤的进展。试验例L大鼠乳腺癌模型
评估式(Ⅰ)化合物在HOSP.1大鼠乳腺癌的癌症模型(S.eccles等人(1995)，癌症学研究，印刷中)中的作用。该模型是由颈静脉内接种了2×104肿瘤细胞的雌性CBH/cbi大鼠组成。式(Ⅰ)化合物可以以1％甲基纤维素悬浮液形式经口服给药或以磷酸盐缓冲的盐水+0.01％Tween-20的悬浮液经腹膜内给药。在试验结束时(4-5周)将动物处死，取出肺部并在Methacarn中固定20小时后对肿瘤计数。试验例M小鼠B16黑素瘤模型
评估式(Ⅰ)化合物在B16黑素瘤模型中的C57BL/6的抗转移功效。将由体外培养获得的2×105B16/F10鼠科肿瘤细胞静脉内注射到小鼠体内。式(Ⅰ)化合物可以以1％甲基纤维素悬浮液形式经口服给药或以磷酸盐缓冲的盐水(pH 7.2)+0.01％Tween-20的悬浮液经腹膜内给药。在细胞接种后第14天处死小鼠，取出肺部并在Bouin氏溶液固定前称重。肉眼观测出各套肺叶表面上存在的菌落数目。

Claims (27)

1．式(Ⅰ)化合物：
            B-X-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-CONHOH    (Ⅰ)其中m和n皆独立地为0或1，但不同时为0；
X为O、NR3或S(O)0-2；
R1为H或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、环烷基及C1-6烷基-环烷基的基团，并且这些基团可被R9任选性取代；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、C1-6烷基、COR2、CON(R2)2、CO2R4或SO2R4，其中CON(R2)2中R2相同或不同，并且R4为C1-6烷基；
B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、环烯基、杂环烯基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、芳基或杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，所用取代基选自R5、C1-6烷基-R5、C2-6链烯基-R5、芳基(被R5任选性地取代)、芳基-C1-6烷基-R5、C1-6烷基-芳基(被R5任选性取代)、C1-6烷基-杂芳基(被R5任选性取代)、芳基-C2-6链烯基-R7、杂芳基(被R5任选性取代)、杂芳基-C1-6烷基-R5、环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合环烷基(被R5任选性取代)、杂环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合杂环烷基(被R5任选性取代)以及下式基团：
Figure A9719704800021
条件是当X为SO并且R1为H时B不能为二苯甲基；
R5为C1-6烷基、C2-6链烯基-R7、卤素、CN、NO2、N(R6)2、OR6、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8或SO2N(R6)2；
R6为H或选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、杂环烷基和C1-6烷基-杂环烷基的基团，其中这些基团可被任选性取代并且取代基选自R8、COR8、SO0-2R8、CO2R8、OR8、CONR2R8、NR2R8、卤素、CN、SO2NR2R8或NO2，并且在N(R6)2的各种情况下其R6可相同或不同，或者N(R6)2为任选性取代的杂环烷基并且取代基选自R8、COR8、SO0-2R8、CO2R8、OR8、CONR2R8、NR2R8、卤素、CN、SO2NR2R8或NO2；
R7为COR6、CON(R6)2、CO2R8或SO2R8；
R8为C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；和
R9为OR6、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8、SO2N(R6)2、苯二酰亚氨基、琥珀酰亚胺基或下式所示的基团：以及它们的盐、溶剂化物、水合物、氨基保护的和羧基保护的衍生物；
条件是，式Ⅰ化合物不是3-苯磺酰基丙酸的N-羟基酰胺。
2．式(Ⅰa)化合物，
          B-S(O)1-2-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-COOR2   (Ⅰa)其中m和n皆独立地为0或1，但不同时为0；
X为O、NR3或S(O)0-2；
R1为C1-6烷基(被R9任选性取代)、C1-6烷基-芳基(被R9任选性取代)或C1-6烷基-杂芳基(被R9任选性取代)；
R2为C1-6烷基；
B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基-杂芳基、C6芳基或杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，所用取代基选自R5、芳基(被R5任选性地取代)、杂芳基(被R5任选性取代)以及下式基团：
R5为卤素、N(R6)2、OR6、OC1-6烷基-R7、COR6、CO2R2、CON(R6)2或NR6R7；
R6为由一个或多个F原子或芳基任选性取代的C1-6烷基，在N(R6)2的各种情况下R6可相同或不同；
R7为CON(R6)2；和
R9为OR6、苯二酰亚氨基、琥珀酰亚胺基或下式所示的基团：
Figure A9719704800042
或它们的盐、溶剂化物或水合物。
3．根据权利要求1的化合物，其中，
R1为H或任选性取代的烷基、链烯基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或烷基-杂芳基；
B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C6芳基或C5-6杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，所用取代基选自R5、C1-6烷基-R5、C2-6链烯基-R5、芳基(被R5任选性地取代)、芳基-C1-6烷基-R5、芳基-C2-6链烯基-R7、杂芳基(被R5任选性取代)、环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合C5-6环烷基(被R5任选性取代)、杂环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合C5-6杂环烷基(被R5任选性取代)以及下式基团：
Figure A9719704800051
R5为C1-6烷基、C2-6链烯基-R5、卤素、CN、NO2、N(R6)2、OR6、OC1-4烷基-R7、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8或SO2N(R6)2；
R6为H、烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或烷基-杂芳基。
4．根据权利要求2的化合物，其中，
B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基-杂芳基、C6芳基或C5-6杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，所用取代基选自R5、芳基(被R5任选性地取代)、杂芳基(被R5任选性取代)以及下式基团：
Figure A9719704800052
并且R5为卤素、N(R6)2、OR6、OC1-4烷基-R7、COR6、CO2R2、CON(R6)2或NR6R7。
5．根据权利要求1或3的化合物，其中X为S(O)0-2。
6．根据上述权利要求任一项的化合物，其中R1为H或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-杂环烷基及C1-6烷基-环烷基的基团，并且这些基团可被R9任选性取代。
7．根据上述权利要求任一项的化合物，其B为C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、环烷基、环烯基、杂环烯基、C1-6烷基-杂芳基、芳基或杂芳基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，所用取代基选自R5、C1-6烷基-R5、芳基(被R5任选性地取代)、芳基-C1-6烷基-R5、C1-6烷基-芳基(被R5任选性取代)、C1-6烷基-杂芳基(被R5任选性取代)、杂芳基(被R5任选性取代)、杂芳基-C1-6烷基-R5、杂芳基-C1-6烷基-R5环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合环烷基(被R5任选性取代)、杂环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合杂环烷基(被R5任选性取代)以及下式基团：
Figure A9719704800061
8．根据上述权利要求任一项所述的化合物，共甲R5为卤素、CN、NO2、N(R6)2、OR6、COR6、CON(R6)2、NR6R7或S(O)0-2R8。
9．根据上述权利要求任一项的化合物，其中R7为COR6。
10．根据上述权利要求任一项的化合物，其中R9为OR6、CO2R2、CON(R6)2、苯二酰亚氨基、琥珀酰亚胺基或所述基团。
11．根据上述权利要求任一项的化合物，其中
m为O；
B为C6芳基或C5-6杂芳基，它们可被所述取代基取代；
R5为C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、CN、NO2、N(R6)2、OR6、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8或SO2N(R6)2；和
R9为OR6、COR6、CO2R2、CON(R6)2、NR6R7、S(O)0-2R8、SO2N(R6)2、苯二酰亚氨基、琥珀酰亚胺基。
12．根据权利要求1、3和5-11任一项的化合物，该化合物为异羟肟酸，其中
X为SO2；
B为芳基或杂芳基，两种基团分别被R5任选性地取代；和
R5为COR6。
13．根据权利要求1、3和5-11任一项的化合物，该化合物为异羟肟酸，其中
X为SO2；
B为环烷基、环烯基、杂环烯基、杂环烷基或C1-6烷基-杂环烷基，这些基团中的任一基团可被任选性取代，所用取代基选自R5、C1-6烷基-R5、C2-6链烯基-R5、芳基(被R5任选性地取代)、芳基-C1-6烷基-R5、C1-6烷基-芳基(被R5任选性取代)、C1-6烷基-杂芳基(被R5任选性取代)、芳基-C2-6链烯基-R7、杂芳基(被R5任选性取代)、杂芳基-C1-6烷基-R5、环烷基(被R5任选性取代)、苯并稠合环烷基(被R5任选性取代)、杂环烷基(被R5任选性取代)以及苯并稠合杂环烷基(被R5任选性取代)，条件是B不是未取代的环烷基。
14．根据权利要求1或2的化合物，该化合物选自：
4-〔4-(甲氧基羰基)甲氧基-3,5-二甲基苯基〕-2-甲基-1(2H)-2,3二氮杂萘酮(phthalazinone)
4-〔4-(羧基)甲氧基-3,5-二甲基苯基〕-2-甲基-1(2H)-2,3二氮杂萘酮，和
4-〔4-(羟氨基羰基)甲氧基-3,5-二甲基苯基〕-2-甲基-1(2H)-2,3二氮杂萘酮。
15．根据权利要求1或2的化合物，这些化合物选自在专利申请号为9707427.2中首次公开的实施例。
16．根据权利要求12或13的化合物，该化合物如具体实例。
17．根据上述权利要求任一项的化合物，该化合物为单一的对映体或非对映体形式。
18．治疗用的药物组合物，该组合物包括上述任一权利要求所述的化合物以及可药用稀释剂或载体。
19．权利要求1-16任一项所述的化合物在制备药物中的应用，该药物可用于治疗或预防与基质金属蛋白酶有关或由参与L-选择蛋白、TNF受体或IL-6受体脱落的TNFα或酶介导的病症。
20．根据权利要求19的应用，其中的病症选自：癌症、炎症和炎性疾病、组织变性、牙周病、眼科疾病、皮肤病、发热、心血管疾病、出血症、血凝固、急性相位应答、恶病质、厌食、急性感染、HIV感染、休克状态、移植物抗宿主、自身免疫性疾病、再灌注损伤、脑膜炎、偏头痛和阿斯匹林依赖型抗血栓形成。
21．根据权利要求19的应用，其中的病症选自：肿瘤生长、血管生成、肿瘤的侵入和扩散、转移瘤、恶性腹水和恶性胸膜渗漏。
22．根据权利要求19的应用，其中的病症选自：小脑的局部贫血、心脏局部贫血、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性硬化、神经变性、早老性痴呆、动脉粥样硬化、中风、结节性脉管炎、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。
23．根据权利要求19的应用，其中的病症选自角膜溃疡、视网膜病以及外伤的愈合。
24．根据权利要求19的应用，其中的病症选自牛皮癣、特应性皮炎、慢性溃疡和大疱性表皮松解。
25．根据权利要求19的应用，其中的病症选自牙周炎和齿龈炎。
26．根据权利要求19的应用，其中的病症选自鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹和过敏症。
27．根据权利要求19的应用，其中的病症选自再狭窄、充血性心力衰竭、子宫内膜异位、粥样硬化症和内硬化症。
CN97197048A 1996-08-07 1997-08-07 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物 Pending CN1227540A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9616599.8 1996-08-07
GBGB9616599.8A GB9616599D0 (en) 1996-08-07 1996-08-07 Compounds
GB9707427.2 1997-04-11
GBGB9707427.2A GB9707427D0 (en) 1997-04-11 1997-04-11 Compounds having mmp and tnf inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1227540A true CN1227540A (zh) 1999-09-01

Family

ID=26309836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97197048A Pending CN1227540A (zh) 1996-08-07 1997-08-07 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6118001A (zh)
EP (1) EP0968182B1 (zh)
JP (1) JP2000517297A (zh)
KR (1) KR20000029858A (zh)
CN (1) CN1227540A (zh)
AT (1) ATE266000T1 (zh)
AU (1) AU730464B2 (zh)
BR (1) BR9711027A (zh)
CA (1) CA2263154A1 (zh)
CZ (1) CZ297278B6 (zh)
DE (1) DE69729007T2 (zh)
DK (1) DK0968182T3 (zh)
ES (1) ES2217425T3 (zh)
NO (1) NO314452B1 (zh)
PL (1) PL193829B1 (zh)
PT (1) PT968182E (zh)
WO (1) WO1998005635A1 (zh)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT960096E (pt) 1997-01-22 2005-08-31 Aventis Pharma Inc Acidos beta-tiocarboxilicos substituidos
CN1253474A (zh) * 1997-03-04 2000-05-17 孟山都公司 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
US6794511B2 (en) * 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039316A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EA003585B1 (ru) 1997-11-21 2003-06-26 Фармация Энд Апджон Компани α-ГИДРОКСИ, -АМИНО И ГАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ β-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ
ES2310636T3 (es) 1998-06-18 2009-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para sulfuros de arilalquilo.
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1107953A1 (en) * 1998-08-29 2001-06-20 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
GB9911073D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
GB9911075D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd HYdroxamic and carboxylic acid derivatives
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
GB9922825D0 (en) * 1999-09-25 1999-11-24 Smithkline Beecham Biolog Medical use
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU3385401A (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
GB0009760D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Oxford Biomedica Ltd Method
AU5499401A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
JP2003533525A (ja) * 2000-05-15 2003-11-11 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
AU778368B2 (en) 2000-05-15 2004-12-02 Darwin Discovery Limited Hydroxamic acid derivatives
GB0020498D0 (en) 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2344208A1 (en) 2001-04-30 2002-10-30 Oxford Biomedica (Uk) Limited Method
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
CA2486402C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-chalcogenmethylcarbonyl compounds
CA2486303C (en) 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
DE10226370B4 (de) 2002-06-13 2008-12-11 Polyic Gmbh & Co. Kg Substrat für ein elektronisches Bauteil, Verwendung des Substrates, Verfahren zur Erhöhung der Ladungsträgermobilität und Organischer Feld-Effekt Transistor (OFET)
DE10233085B4 (de) 2002-07-19 2014-02-20 Dendron Gmbh Stent mit Führungsdraht
US8425549B2 (en) 2002-07-23 2013-04-23 Reverse Medical Corporation Systems and methods for removing obstructive matter from body lumens and treating vascular defects
AU2003261319A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
GB0411562D0 (en) 2004-05-24 2004-06-23 Sterix Ltd Compound
GB0412492D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
DE102005019181A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Novartis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
CA2606251A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Novartis Ag Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives useful as peptide deformylase (pdf) inhibitors
SG162726A1 (en) 2005-05-27 2010-07-29 San Raffaele Centro Fond Gene vector comprising mi-rna
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0526210D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Oxford Biomedica Ltd Vectors
GB0604142D0 (en) 2006-03-01 2006-04-12 Sterix Ltd Compound
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
EP2046736B1 (en) * 2006-07-27 2019-06-12 Emisphere Technologies, Inc. Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
US11337714B2 (en) 2007-10-17 2022-05-24 Covidien Lp Restoring blood flow and clot removal during acute ischemic stroke
US8088140B2 (en) 2008-05-19 2012-01-03 Mindframe, Inc. Blood flow restorative and embolus removal methods
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
CN103549986B (zh) 2008-02-22 2015-12-09 泰科保健集团有限合伙公司 可去除的结合的血栓装置团块
DK3192874T3 (da) 2008-06-18 2019-12-16 Oxford Biomedica Ltd Virusoprensning
EP2364362B1 (en) 2008-11-12 2015-10-21 Ospedale San Raffaele S.r.l. Gene vector for inducing transgene-specific immune tolerance
PL2424571T3 (pl) 2009-04-30 2020-10-19 Ospedale San Raffaele S.R.L Wektor genowy
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
US9039749B2 (en) 2010-10-01 2015-05-26 Covidien Lp Methods and apparatuses for flow restoration and implanting members in the human body
WO2012156839A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Ospedale San Raffaele S.R.L. New generation of splice-less lentiviral vectors for safer gene therapy applications
AU2014214325B2 (en) 2013-02-06 2018-06-07 Merck Patent Gmbh Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
AU2014229506B2 (en) 2013-03-11 2017-04-13 Nobesita As Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids
US10076399B2 (en) 2013-09-13 2018-09-18 Covidien Lp Endovascular device engagement
WO2015059674A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Ospedale San Raffaele S.R.L. Method
GB201322798D0 (en) 2013-12-20 2014-02-05 Oxford Biomedica Ltd Production system
GB201407322D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Ospedale San Raffaele Gene therapy
GB201412494D0 (en) 2014-07-14 2014-08-27 Ospedale San Raffaele And Fond Telethon Vector production
GB201418965D0 (zh) 2014-10-24 2014-12-10 Ospedale San Raffaele And Fond Telethon
GB201608944D0 (en) 2016-05-20 2016-07-06 Ospedale San Raffaele And Fond Telethon Gene Tharapy
GB201706394D0 (en) 2017-04-21 2017-06-07 Ospedale San Raffaele Srl Gene Therapy
DE102017211110A1 (de) 2017-06-30 2019-01-03 Continental Reifen Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Silans, Verfahren zur Modifizierung einer Kieselsäure mit dem Silan und modifizierte Kieselsäure
GB201807944D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ospedale San Raffaele Srl Compositions and methods for haematopoietic stem cell transplantation
GB201807945D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ospedale San Raffaele Srl Vector production
CA3104948A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Ospedale San Raffaele S.R.L Gene therapy
SG11202103647YA (en) 2018-10-11 2021-05-28 Ospedale San Raffaele Srl Selection by means of artificial transactivators
CN113260360A (zh) 2019-01-18 2021-08-13 雀巢产品有限公司 用于增加干细胞功能的试剂和方法
JP2023504593A (ja) 2019-11-12 2023-02-06 オックスフォード バイオメディカ（ユーケー）リミテッド 産生系
CN115667533A (zh) 2020-02-13 2023-01-31 牛津生物医学（英国）有限公司 慢病毒载体的生产
CN115667534A (zh) 2020-03-13 2023-01-31 牛津生物医学（英国）有限公司 慢病毒载体
GB202007106D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Ucl Business Plc Cyclosporine analogues
GB202007199D0 (en) 2020-05-15 2020-07-01 Oxford Biomedica Ltd Viral vector production
AU2021348257A1 (en) 2020-09-28 2023-03-02 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions and methods for increasing stem cell function
AU2021350472A1 (en) 2020-09-28 2023-03-02 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions and methods for increasing stem cell function
GB202017725D0 (en) 2020-11-10 2020-12-23 Oxford Biomedica Ltd Method
EP4284932A1 (en) 2021-02-01 2023-12-06 Epsilen Bio S.r.l. Gene silencing
AU2021202658A1 (en) 2021-04-28 2022-11-17 Fondazione Telethon Gene therapy
WO2022233767A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Société des Produits Nestlé S.A. Urolithin for increasing stem cell function
GB202114534D0 (en) 2021-10-12 2021-11-24 Oxford Biomedica Ltd Novel viral regulatory elements
GB202114529D0 (en) 2021-10-12 2021-11-24 Oxford Biomedica Ltd Lentiviral vectors
GB202114532D0 (en) 2021-10-12 2021-11-24 Oxford Biomedica Ltd Lentiviral Vectors
GB202114528D0 (en) 2021-10-12 2021-11-24 Oxford Biomedica Ltd Lentiviral vectors
GB202114530D0 (en) 2021-10-12 2021-11-24 Oxford Biomedica Ltd Retroviral vectors
GB202114972D0 (en) 2021-10-19 2021-12-01 Ospedale San Raffaele Srl Gene therapy
GB202117844D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Oxford Biomedica Ltd Purification method
WO2023209223A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Ospedale San Raffaele S.R.L. Methods for haematopoietic stem cell transplantation
GB202206346D0 (en) 2022-04-29 2022-06-15 Ospedale San Raffaele Srl Gene therapy
GB202209098D0 (en) 2022-06-21 2022-08-10 Ucl Business Ltd Cyclosporine analogues
GB202211935D0 (en) 2022-08-16 2022-09-28 Oxford Biomedica Ltd envelope proteins
WO2024079644A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Fondazione Telethon Ets 3d cell culture methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4127722A (en) * 1975-10-02 1978-11-28 Laboratoire L. Lafon Benzhydrylsulphinyl derivatives
CH630606A5 (en) * 1977-02-15 1982-06-30 Lafon Labor Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics
EP0634998B1 (en) * 1992-04-07 1997-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US5698706A (en) * 1995-05-10 1997-12-16 Chiroscience Limited Heterocyclic amides and methods of use
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
PT780386E (pt) * 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
PT871439E (pt) * 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)
ES2236829T3 (es) * 1996-09-27 2005-07-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
WO1998039316A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE266000T1 (de) 2004-05-15
AU3856497A (en) 1998-02-25
PL331598A1 (en) 1999-08-02
PL193829B1 (pl) 2007-03-30
JP2000517297A (ja) 2000-12-26
CZ36899A3 (cs) 1999-07-14
EP0968182A1 (en) 2000-01-05
EP0968182B1 (en) 2004-05-06
CZ297278B6 (cs) 2006-10-11
US6118001A (en) 2000-09-12
KR20000029858A (ko) 2000-05-25
DE69729007D1 (de) 2004-06-09
CA2263154A1 (en) 1998-02-12
NO314452B1 (no) 2003-03-24
WO1998005635A1 (en) 1998-02-12
NO990543L (no) 1999-04-06
DE69729007T2 (de) 2005-04-07
PT968182E (pt) 2004-08-31
NO990543D0 (no) 1999-02-05
ES2217425T3 (es) 2004-11-01
BR9711027A (pt) 1999-08-17
AU730464B2 (en) 2001-03-08
DK0968182T3 (da) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1227540A (zh) 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物
CN1207289C (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1183119C (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途
CN1146543C (zh) 凝血酶抑制剂
CN1055684C (zh) 取代的吡啶化合物的制备方法
CN1158254C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸
CN1105114C (zh) 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物
CN1193978A (zh) 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
CN1035508A (zh) 新的取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1168709C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸的α-羟基、-氨基和卤代衍生物
CN1265647A (zh) 无环金属蛋白酶抑制剂
CN1294577A (zh) 钾通道抑制剂
CN1115982A (zh) 具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法
CN1104634A (zh) 具有氨磺酰基和脒基的化合物，其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1015054B (zh) N-吲哚基乙基-磺酰胺类的制备方法
CN1272841A (zh) 新的内酰胺金属蛋白酶抑制剂
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1649893A (zh) 作为血管肽酶抑制剂的带有n－末端2－酰硫基的二肽衍生物
CN1071930A (zh) 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
CN86100964A (zh) 哌啶化合物的制备方法
CN1058019C (zh) 环状氨基酸衍生物
CN1255119A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1044243C (zh) 联苯基取代的喹啉衍生物及其药物组合物和用途
CN1067072C (zh) 三环化合物、它们的制备及其用途
CN1418210A (zh) 含有碳环侧链的n－取代金属蛋白酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication