EA003585B1 - α-ГИДРОКСИ, -АМИНО И ГАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ β-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ - Google Patents

α-ГИДРОКСИ, -АМИНО И ГАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ β-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ Download PDF

Info

Publication number
EA003585B1
EA003585B1 EA200000551A EA200000551A EA003585B1 EA 003585 B1 EA003585 B1 EA 003585B1 EA 200000551 A EA200000551 A EA 200000551A EA 200000551 A EA200000551 A EA 200000551A EA 003585 B1 EA003585 B1 EA 003585B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methoxybenzenesulfonyl
methyl
compound
propionamide
Prior art date
Application number
EA200000551A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000551A1 (ru
Inventor
Марта А. Варпехоски
Марк Аллен Митчелл
Дональд Е. Харпер
Линда Луиза Маджора
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200000551A1 publication Critical patent/EA200000551A1/ru
Publication of EA003585B1 publication Critical patent/EA003585B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Предложены ингибирующие различные ферменты из семейства матриксных металлопротеиназ соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R- незамещенный или замещенный фенил; R- замещенный фенилсульфонилметил или группа -CHNHC(=O)R, где R- Сциклоалкил или фенил, необязательно замещенный Cалкокси; Y - ОН, а также промежуточные соединения для их синтеза, фармацевтическая композиция, применение соединений для ингибирования матриксной металлопротеиназы и лечения человека, страдающего от или предрасположенного к заболеванию, включающему деградацию соединительной ткани, способы ингибирования и лечения.

Description

Данное изобретение относится к новым αгидрокси, амино и галоидным производным βсульфонилгидроксамовых кислот, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способу их применения. Соединения согласно изобретению являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ, вовлеченных в деградацию тканей.
Нарушение целостности соединительной ткани происходит при многих патологических процессах, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеопении, такие как остеопороз, опухолевый метастаз (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, изъязвление роговицы, кожное изъязвление, язва желудка, воспаление, астма и другие заболевания, связанные с разрушением соединительной ткани. Хотя распространенность этих заболеваний в развитых странах высока, не существует терапии, которая предупреждает происходящее повреждение тканей. Целый ряд научных данных указывает на то, что неконтролируемая активность матриксных металлопротеиназ (ММРз) соединительной ткани ответственна за повреждение, и в результате целью терапевтического вмешательства становится ингибирование этих ферментов (см. МаЕШап, Ь.М., Вазез, Уо1. 14, рр. 445-463 (1992); Ешопагб, Н. е! а1., Се11и1аг апб Мо1еси1аг Вю1оду, Уо1. 36, рр. 131-153 (1990); 1)ос1кт1\;, А.ЕР. е! а1., Аппа1з о£ 1Ее КЕеишаЕс, Уо1. 49, рр. 469-479 (1990)).
Производные гидроксамовых кислот представляют собой класс известных терапевтически активных ингибиторов ММРз, и в данной области имеются многочисленные публикации, в которых описан целый ряд производных гидроксамовых кислот. Например, в европейском патенте № 0606046 А1 описывает арилсульфонамидзамещенные гидроксамовые кислоты, полезные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ. В международных заявках №№ АО 95/35275 и АО 95/35276 описаны сульфонамидные производные гидроксамовых кислот и карбоновых кислот, полезные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Все эти ссылки относятся к сульфонамидным гидроксамовым кислотам. Соединения данного изобретения являются новыми и отличаются от всех других сульфонамидных гидроксамовых кислот тем, что обычный атом азота замещен атомом углерода. В изобретении предложены производные сульфонилгидроксамовых кислот.
Соединения согласно изобретению ингибируют различные ферменты из семейства матриксных металлопротеиназ, преимущественно стромелизин и желатиназу, и, следовательно, полезны для лечения вызванных матриксными металлоэндопротеиназами заболеваний, таких как остеопороз, опухолевое метастазирование (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, изъязвление роговицы, кожное изъязвление, язва желудка, воспаление, астма и другие заболевания, связанные с разрушением соединительной ткани.
В заявке на европейский патент № ЕР 07080386 А1 описаны ингибиторы матриксных металлопротеиназ, полезные при лечении млекопитающих, болезненное состояние которых облегчается путем ингибирования таких матриксных металлопротеиназ.
В международной заявке № АО 97/24117 описаны соединения замещенного арила, гетероарила, арилметила или гетероарилметилгидроксамовых кислот, особенно полезные для ингибирования продукции или физиологических эффектов ΤΝΕ при лечении пациента, имеющего заболевание, связанное с физиологически вредным избытком фактора некроза опухоли (ΤΝΕ).
В международной заявке на патент № РСТ/и§ 97/16348 описаны β-сульфонилгидроксамовые кислоты как ингибиторы матриксных металлопротеиназ.
Соединения данного изобретения являются новыми и отличаются от вышеупомянутых гидроксамовых кислот тем, что они имеют гидрокси-, аминогруппу или фтор в α-положении и два атома водорода в β-положении гидроксаматной группы.
В данном изобретении предлагаются новые соединения формулы I
I или его фармацевтически приемлемые соли, где
К1 представляет собой фенил, замещенный С1-4акилом, С1-4алкокси, галогеном или фенилом;
К2 представляет собой фенилсульфонилметил, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси, галогеном или фенилом; или представляет собой группу -СН^НС(=О)К3, где К3 представляет собой С5-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкокси;
Υ представляет собой -ОН.
Соединения данного изобретения ингибируют различные ферменты из семейства матриксных металлопротеиназ, преимущественно стромелизин и желатиназу, и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, вызванных матриксными металлсодержащими эндопротеиназами.
Подробное описание изобретения
В случае необходимости, соединения данного изобретения могут быть превращены в их соли в соответствии с общепринятыми способами.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям присоединения кислот, полезным при введении соединений этого изо3 бретения, и включают в себя гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, соль лимонной кислоты, 2гидроксиэтилсульфонат, фумарат и подобные. Эти соли могут быть в гидратированной форме. Некоторые из соединений данного изобретения могут образовывать соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, и их объединяют термином «фармацевтически приемлемые соли».
Соединения формулы I данного изобретения содержат хиральный центр в α-положении гидроксамовых кислот, по существу, существуют два энантиомера или рацемическая смесь обоих. Данное изобретение относится к обоим энантиомерам, так же как и к смесям, содержащим оба изомера. Кроме того, в зависимости от заместителей, дополнительные хиральные центры и другие изомерные формы могут присутствовать в любой из К.2-групп, и данное изобретение охватывает все возможные стереоизомеры и геометрические формы в этой группе.
Примерами соединений по данному изобретению являются следующие:
Ы-гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(4-фенилбензолсульфонил)пропионамид,
Ы-гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил] -3-(4-фторбензолсульфонил)пропионамид,
Ы-гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(4-н-бутилбензолсульфонил)пропионамид,
Н-гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид,
Ы-гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(Ν-бензолкарбониламино)пропионамид,
Ы-гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -Ν-( циклопентилкарбонил)амино]пропионамид или №гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(№(4-метоксибензолкарбонил)амино)пропионамид.
Соединения данного изобретения могут быть приготовлены согласно способу, обсуждаемому ниже.
В схеме I Р1 и К.2 представляют собой группы, описанные выше. Замещенные эфиры малоновой кислоты 2 либо получают коммерчески, либо могут быть быстро получены из структуры | с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Например, реакция энолата структуры |, образованного соответствующим основанием в соответствующем растворителе с алкилирующим агентом К.2-1 (1 является бромом, хлором, тозилатом, мезилатом, эпоксидами и так далее), обеспечивает требуемые замещенные эфиры 2 малоновой кислоты. См. Огдашс Зуп111С515. Уо1. 1, р. 250 (1954); Огдашс 8уп1йе818, Уо1.3, р. 495 (1955). Соединение 2 гидролизуется до монокарбоновой кислоты 3 посредством реакции с одним эквивалентом соответствующего основания, такого как гидроокись щелочного металла в соответствующем растворителе при температурах от 0 до 30°С. В присутствии формальдегида и пиперидина в соответствующем растворителе, таком как пиридин, этанол, диоксан при температуре кипения, соединение 3 превращается в акриловые эфиры 4. Во многих случаях акриловые эфиры 4 коммерчески доступны. Акриловые эфиры 4 можно превратить в эфиры глицидной кислоты 5 путем окисления метахлорнадбензойной кислотой (МСРВА) при кипячении с обратным холодильником в этилендихлориде в присутствии ингибитора радикальных реакций, такого как 4,4-тиобис-(6-тбутил-3-метил фенол). См. ТС.8. Сйет. Сотт., рр. 64-65 (1972). Тиол (Н-8К.1) добавляют к эфиру глицидной кислоты при комнатной температуре, чтобы получить эфиры сульфокислоты 6 в присутствии основания, такого как гидрид натрия в сухом ТНЕ (тетрагидрофуране) или карбонат калия в толуоле, или третичный амин в хлороформе. Получающиеся в результате сульфиды 6 легко окисляются до сульфонов 7 с помощью окисляющего агента, такого как МСРВА в соответствующем растворителе, таком как хлористый метилен, или, используя перекись водорода, в уксусной кислоте в качестве растворителя. Альтернативно, глицидные эфиры 5 можно превращать в сульфоны 7 непосредственно путем реакции натриевых солей сульфиновой кислоты в растворителях, таких как ΌΜΕ (диметилформамид) или толуол. Сложные эфиры можно гидролизовать посредством хорошо известных в данной области способов, таких как использование 6Ν НС1 и кипячения с обратным холодильником в течение 10-20 ч или использование иодтриметилсилана в хлороформе, или посредством омыления водной щелочью в спиртовых растворах при 0°С до комнатной температуры, чтобы получить свободные кислоты 8. Связывание кислот 8 с солянокислым гидроксиламином с образованием гидроксаматов 10 можно осуществить несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, кислоты 8 можно активировать хлорэтилформатом в сухом ТНЕ или подобном совместимом растворителе, или с помощью карбодиимидного конденсирующего агента, такого как ЕЭС в присутствии или отсутствии НОВТ в ΌΜΕ и хлористом метилене. В обоих случаях необходим третичный амин. Последующая реакция активированной кислоты 8 с гидроксиламином дает требуемые производные гидроксамовых кислот. Альтернативно, кислоты 8 можно конденсировать, используя те же самые реагенты, которые описаны выше, или используя два эквивалента ЕЭС в водном ТНЕ с бензилзащищенным солянокислым гидроксиламином, чтобы получить защищенные гидроксаматы 9. Соединения 9 часто легче очищаются и могут быстро расщепляться гидрогенолизом до свободных гидроксаматов 10 с помощью палладиевого катализатора в спиртовых растворителях. Другие защищенные гидроксаматы такие как трет-бутилгидроксиламин также используют, и свободную гидроксамовую кислоту можно получить обработкой трифторуксусной кислотой.
Во втором способе получения соединений согласно изобретению, в частности, подходящем для соединений формулы I, где группа В2 содержит гетероатомы, используют коммерчески доступные бромметиловые эфиры акриловой кислоты, такие как 11, которые представлены на схеме II. Обработка 11 тиолами дает соединения 12. Реакцию можно проводить в диоксане, этаноле, толуоле или другом подходящем растворителе при комнатной температуре или кипячении с обратным холодильником в присутствии основания, такого как двууглекислый натрий или пиперидин. См. Аппе1еп, Уо1. 564, рр. 73-78 (1949). Эфир 11 также может быть прямо превращен в сульфон 13 путем обработки натриевыми солями сульфиновой кислоты в ΌΜΡ, толуоле, метаноле или другом подходящем растворителе при комнатной температуре или кипячении с обратным холодильником в присутствии или отсутствии йодистого натрия в качестве катализатора. См.: Те1гайебгоп Ьей., Уо1. 28, рр. 813-816 (1987). Сульфиды 12 или сульфоны 13 можно окислить до глицидных эфиров 14 путем окисления достаточным количеством МСРВА при кипячении с обратным холодильником в этилендихлориде в присутствии ингибитора радикальных реакций, такого как 4,4'-тиобис-(6-трет-бутил-3-метилфенол), как упомянуто выше. Глицидные эфиры 14 реагируют с нуклеофильными соединениями \У-Н или их солями щелочных металлов (где У представляет собой группу, присоединенную через гетероатом, такой как кислород, азот, сера или галоген) с образованием гидроксиэфиров 7 (В2=СН2-У). Эти реакции проводят в метаноле, ΌΜΡ, толуоле или других соответствующих растворителях при комнатной температуре или кипячении с обратным холодильником. В качестве примера такой реакции см.Те!гайебгоп, Уо1. 51, рр. 11841-11854 (1995). Нуклеофильному присоединению к глицидным эфирам способствуют координационными ионами, такими как Мд24 или другие виды, такие как алкоксиды титана. См. Те1гайебгоп Ьей., Уо1. 28, рр. 44354436 (1987) и 1. Огд. Сйеш., Уо1. 50, рр. 15601563 (1985). Соединения 7 могут быть превращены в гидроксамовые кислоты 10 согласно способам, представленных в схеме 1. Альтернативно, при вышеописанных условиях бромметиловые эфиры акриловой кислоты 11 реагируют сначала с нуклеофилами \У-Н или их солями щелочных металлов с образованием акриловых эфиров 4, где В2 представляет собой -СНДУ. Согласно способам, представленным на схеме 1, соединения 4 можно превращать в гидроксамовые кислоты 10, где В2 означает -СИЛУ.
Схема 3 иллюстрирует особый случай схемы 2, когда глицидные эфиры 14 взаимодействуют с тиолом или тиолатом как с нуклеофилом \У-Н или его солью щелочного металла с образованием α-гидрокси эфиров (В2 = -СН2-8-В4). Реакцию проводят в ТНР, толуоле или другом подходящем растворителе с тиолом и соответствующим основанием, таким как гидрид натрия или карбонат калия при комнатной температуре или кипячении с обратным холодильником. Эти эфиры могут быть окислены до биссульфоновых эфиров 15 с помощью МСРВА в хлористом метилене или перекиси водорода в уксусной кислоте. Альтернативно, биссульфоновые эфиры 15 получают непосредственно из глицидных эфиров 14 посредством реакции с натриевыми солями сульфиновой кислоты в ΌΜΡ, толуоле, метаноле или другом приемлемом растворителе при комнатной температуре или кипячении с обратным холодильником в присутствии или отсутствии йодистого натрия в качестве катализатора. Гидролиз биссульфоновых эфиров 15 до карбоновых кислот 8 (В2 = -СН2-8(О)2-В4) и последующее превращение в гидроксамовые кислоты 10 (В2 = -СН28(О)-Я4) осуществляют в соответствии со способами, представленными в схеме 1. В особом случае, когда Κι такой же как Κ3, получающиеся гидроксамовые кислоты являются ахиральными молекулами.
Другой вариант схемы 2 представлен на схеме 4, где глицидный эфир 14 реагирует с соединением нитрила Κ3ί.'Ν в присутствии кислого катализатора, предпочтительно бортрифторидэтератом в хлористом метилене, с образованием оксазолиновых эфиров. См. Весией бек Тгауаих С1итк|иек бек Раук-Вак, Уо1. 111, рр. 6974 (1992). Реакцию проводят в течение нескольких дней при комнатной температуре. Оксазолиновые эфиры 16 гидролизуются до αгидрокси эфиров 7 (В2 = -СН2^НСОВ) в присутствии кислот, предпочтительно щавелевой кислоты с обратным холодильником в этаноле. Последующее превращение эфиров 7 в гидроксамовые кислоты 10 ((В2 = -СН2^НСОВ3) осуществляют способами, описанными в схеме 1.
Схема 5 иллюстрирует способ, с помощью которого получают соединения данного изобретения, содержащие гетероциклический фрагмент. Глицидные эфиры 14 реагируют с третбутоксикарбонил (Вос)-защищенным аминоакрилонитрилом, например, согласно способам схемы 4, с образованием сначала оксазолиновых эфиров 17, а затем α-гидрокси эфиров 18 ((В2 = -СН2-NНСОСН2NНВос). Удаление защиты Вос группы трифторуксусной кислотой с последующей реакцией амина с ацилирующим агентом, таким как этилхлорформат в растворителе таком как хлористый метилен в присутствии третичного аминного основания, такого как триэтиламин, и последующее внутримолекулярное ацилирование амидного азота используют для получения соединения 19, содержащего, например, кольцо гидантоина. Превращение соединений 19 в гидроксамовые кислоты 20 осуществляют способами, представленными на схеме 1. С помощью подобных реакций, хорошо известных в данной области, и используя другие легко доступные производные нитрилов и ацилирующие или акилирующие агенты, можно получать соединения 19, содержащие другие азотсодержащие гетероциклы, и превращать их в соединения данного изобретения.
На схеме 6 представлен способ получения соединений формулы I, где Υ = -ΝΗ2 или -ΝΗΚ4, через глицидные эфиры 5. Так, реакция глицидных эфиров 5 с азидом натрия в водном этаноле дает азидоспирты 21. Кипячение с обратным холодильником азидоспиртов с трифенилфосфином в ацетонитриле приводит к образованию азиридинов 22. Азиридины подвергают раскрытию кольца с помощью тиола. Н8К1 (с последующим окислением с помощью МСРВА до сульфона) или солей сульфиновой кислоты, с получением α-аминоэфиров. Этой реакции способствует использование бортрифторидэтерата как катализатора на основе кислоты Льюиса в хлористом метилене. См.: I. Огд. Сйеш., Уо1. 60, р. 790 (1995). Соединения 23 превращают в аминокислоты 24, а затем в гидроксаматы 25 способами, представленными на схеме 1. Аминогруппы соединений 22, 23, 24 или 25 могут быть защищены Вос-группой или другой аминозащищающей группой способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Получение соединений формулы I, где Υ = Р, можно проводить согласно способам, представленным на схеме 7. α-Гидроксиэфиры 7 превращают в α-фторэфиры 26, применяя диэтиламиносеры трифторид (ΏΑ8Τ) в растворителе, таком как хлористый метилен, при температурах от 0°С до комнатной температуры. См. I. Огд. Сйеш., Уо1. 40, р. 574 (1975). Соединения превращают в °-фторгидроксамовые кислоты согласно способам, представленным в схеме 1.
Химический процесс на схемах 1-7 происходит через ахиральные или рацемические интермедиаты, а чистые энантиомеры конечных продуктов получают разделением интермедиатов 5-9,14-19, 21-24 или 26 или конечных продуктов 10, 20, 25 или 27 с помощью хиральной хроматографии или классических способов получения производных, таких как образование хиральных солей интермедиатов карбоновых кислот, таких как 8 или 24.
В данном изобретении предлагаются новые соединения формулы 8
или их фармацевтически приемлемые соли, где К.1, К2 и Υ являются такими, как описано выше.
Примеры соединений формулы 8 представляют собой следующее:
2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фторбензолсульфонил)пропионовую кислоту,
2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-н-бутилбензолсульфонил) пропионовую кислоту или
2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовую кислоту.
Фармацевтические композиции данного изобретения готовят, комбинируя соединения формулы I этого изобретения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, с фармацевтически приемлемыми адьювантами и наполнителями, применяя стандартные и общепринятые технологии. Твердые формы композиций включают в себя порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы и суппозитории. Твердый носитель может быть, по меньшей мере, одним веществом, которое также может функционировать как растворитель, вкусовое вещество, солюбилизатор, смазка, суспендирующий агент, смазывающее вещество, дезинтегрирующий таблетку агент и инкапсулирующий агент. Инертные твердые носители включают в себя карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, воск с низкой температурой плавления, масло какао и подобное. Жидкие формы композиций включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Например, они могут быть растворами соединений данного изобретения, растворенных в воде, в системах водапропиленгликоль и вода-полиэтиленгликоль, возможно содержащими общепринятые красящие вещества, вкусовые добавки, стабилизаторы и загустители.
Фармацевтичекую композицию готовят с помощью общепринятых технологий. Предпочтительно композиция представлена в виде однократной дозы, содержащей эффективное количество активного компонента, который представляет собой соединения формулы I согласно изобретению.
Количество активного компонента, который представляет собой соединения формулы I согласно изобретению, в фармацевтической композиции и ее одноразовой дозированной форме можно изменять и устанавливать в зависимости от определенного способа применения эффективности данного соединения и требуемой концентрации. Обычно количество активного компонента колеблется от 5 до 90 вес.% композиции.
При терапевтическом применении для лечения пациента, страдающего от или предрасположенного к заболеваниям, при которых имеет место разрушение соединительной ткани, или для ингибирования различных ферментов из семейства матриксных металлопротеиназ, включая коллагеназу, стромелизин и желатиназу, соединения или их фармацевтические композиции вводят перорально, парентерально и/или местно, в дозе, которая позволит достичь и поддерживать концентрацию, которая является количеством или уровнем в крови активного компонента у пациента, подвергающегося лечению, которое оказывается эффективным для ингибирования таких ферментов. Обычно эффективное количество активного соединения колеблется в пределах от 0,1 до 100 мг/кг. Понятно, что дозировки можно изменять в зависимости от потребностей пациента, тяжести поражения соединительной ткани, которое лечат, и конкретных используемых соединений. Также ясно, что начальная дозировка может быть назначена и выше вышеупомянутого верхнего уровня, для быстрого достижения требуемого уровня в крови, или же начальная доза может быть ниже оптимальной, а еженедельную дозу можно прогрессивно увеличивать в ходе лечения в зависимости от определенной ситуации. Если необходимо, суточную дозу делят на многократные дозы введения, например, от двух до четырех раз в день.
Соединения данного изобретения ингибируют различные ферменты из семейства матриксных металлопротеиназ, преимущественно стромелизин и желатиназу, и, следовательно, они полезны для лечения вызванных матриксными металло-эндопротеиназами заболеваний, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеопении, такие как остеопороз, опухолевое метастазирование (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, изъязвление роговицы, изъязвление кожи, язва желудка, воспаление, астма и другие заболевания, связанные с деградацией соединительной ткани. Такие заболевания и состояния хорошо известны и легко диагностируются врачом-специалистом.
Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно содержат фармацевтически приемлемое количество соединений формулы I в виде растворимой соли (соль присоединения кислот или основная соль), растворенной в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком, например, как вода для инъекций и подходящий забуференный изотонический раствор, имеющий рН около 3,5-6. Приемлемые забуферивающие агенты включают в себя, кроме прочего, например, тринатрийортофосфат, бикарбонат натрия, цитрат натрия, Ν метилглюкамин, Ь(+)-лизин и Ь(+)-аргинин. Обычно соединения формулы I растворяют в носителе в количестве, достаточном, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемую вводимую концентрацию в пределах приблизительно от 1 до 400 мг/мл. Полученную жидкую фармацевтическую композицию нужно вводить с тем расчетом, чтобы получить вышеупомянутую эффективную ингибирующую дозировку. Соединения формулы I согласно изобретению успешно вводят перорально в твердой и жидкой дозированных формах.
Соединения данного изобретения и их получение становятся более понятными благодаря следующим примерам, которые предназначены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его.
Пример 1. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(4-фенилбензолсульфонил)пропионамида.
Стадия 1. Получение этилового эфира 2[(4-метоксибензолтио)метил]акриловой кислоты.
К смеси этилбромметилакрилата (1,6 г, 8,3 ммоль) и 1,0 мл (8,1 ммоль) 4-метокситиофенола в этаноле, охлаждаемой на бане ледвода, добавляют по каплям и при перемешивании 8 мл 1М водного раствора бикарбоната натрия. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч. Затем смесь концентрируют, обрабатывают этилацетатом и дважды промывают водной 10% хлористо-водородной кислотой и один раз солевым раствором. Смесь сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме до светло-желтого масла. Хроматография на силикагеле с элюированием метиленхлоридом дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
' Н ЯМР(СОС13) δ 7,33, 6,82, 6,07, 5,32, 4,2, 3,78, 3,63, 1,31.
Стадия 2. Получение этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)метилоксиранкарбоновой кислоты.
К этиловому эфиру 2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]акриловой кислоты (38,4 г, 0,152 ммоль) в 200 мл этилендихлорида добавляют небольшое количество ингибитора радикалов 4,4'-тиобис-(6-трет-бутил-3-метилфенола) [ссылка: 1.С.8. Сйет. Соттип., 1972, рр. 64-65]. Техническую м-хлорнадбензойную кислоту (МСРВА, 154 г) добавляют порциями в течение приблизительно 45 мин. Реакционная смесь становится тяжелой белой взвесью. Для облегчения перемешивая, добавляют еще этилендихлорид (150 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом (250 мл) и водным сульфатом натрия. Затем медленно добавляют твердый бикарбонат калия.
Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Объединенные органические фазы промывают несколькими порциями водного бикарбоната калия, затем насыщенным солевым раствором и, наконец, сушат над сульфатом магния. Фильтрация и упаривание дают сырой продукт в виде бледно-желтого масла. Хроматография на силикагеле с градиентным элюированием от 40 до 60% этилацетатом в гексане дает указанное в заголовке соединение. Т.пл. 77-79°С;
1Н ЯМР (1)\18О-с1.) δ 7,78, 7,16, 4,11, 4,04, 3,85, 3,73, 2,95, 1,16.
13С ЯМР (ОМНО-П.) δ 168,4, 164,3, 132,3, 131,0, 115,3, 62,5, 58,5, 56,6, 53,2, 51,6, 14,6.
Стадия 3. Получение этилового эфира 2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-фенилбензолтио)пропионовой кислоты.
Гидрид натрия (0,212 г, 60% в масле) помещают в колбу и промывают гексаном. Гексан декантируют. Бифенилмеркаптан (0,82 г, 5,3 ммоль) добавляют в виде раствора в сухом тетрагидрофуране (25 мл). Происходит вспенивание и образуется гетерогенная смесь. Реакцию перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем добавляют раствор этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) метилоксиранкарбоновой кислоты (1,46 г, 4,9 ммоль) в 25 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь, которая опять становится желтой, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят 1н. НС1 и тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и хроматографируют на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.
'|| ЯМР (СЭС13) δ 7,81, 7,6-7,35, 6,98, 4,11, 3,98, 3,87, 3,68, 3,28, 1,21.
Стадия 4. Получение этилового эфира 2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-гидрокси-2[(4-метоксибензолсульфонил)метил] -3-(4-фенилбензолтио)пропионовой кислоты (0,99 г, 2 ммоль) в 100 мл хлористого метилена добавляют твердый МСРВА (1,3 г, 68 мас.%). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Метиленхлорид удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водным сульфитом натрия. Органическую фазу промывают несколькими порциями водного бикарбоната калия, чтобы удалить м-хлорбензойную кислоту. Затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.
' Н ЯМР (СОС13) δ 7,92, 7,80-7,72, 7,6, 7,47, 6,97, 4,29, 3,97, 3,86-3,58, 1,36.
Стадия 5. Получение 2-гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-гидрокси-2[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионовой кислоты (0,70 г, 1,3 ммоль) в 25 мл метанола добавляют гидроксид натрия (25 ммоль в 10 мл воды). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасят добавлением 25 мл 1н. НС1. Метанол удаляют при пониженном давлении и продукт экстрагируют несколькими порциями этилацетата. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.
'Н ЯМР (СОС13) δ 7,95, 7,82-7,72, 7,617,46, 6,98, 3,86, 3,86-3,70.
Стадия 6. Получение Ы-бензилокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионамида.
К 2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионовой кислоте (0,6 г, 1,2 ммоль) в 50 мл метиленхлорида добавляют моногидрат 1гидроксибензотриазола (0,185 г, 1,36 ммоль), гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (0,218 г, 1,36 ммоль), диизопропилэтиламин (0,177 г, 1,36 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС, 0,262 г, 1,36 ммоль) в таком порядке. Прозрачный бесцветный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Метиленхлорид удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают несколькими порциями 1н. НС1 и затем водным бикарбонатом калия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и хроматографируют на силикагеле. Элюирование с помощью этилацетат:гексан 1:1 дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта.
'|| ЯМР (СОС13) δ 7,95, 7,83-7,74, 7,5-7,25, 7,01, 4,99, 3,88, 4,0-3,6.
Стадия 7. Получение Ы-гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионамида.
Смесь Ы-бензилокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионамида (0,152 г), 10% палладия на углероде и 50 мл абсолютного этанола под давлением 20 ρκί водорода перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют через пад целита, промывая этанолом и этилацетатом. Концентрирова ние фильтрата дает указанное в заголовке соединение.
Т. пл. 72-76°С (размягчение), 120-125°С (разложение с выделением пузырьков);
1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6) δ 7,9-7,6, 7,55-7,40, 7,17,0, 3,82, 3,9-3,7.
Стадия 8. Разделение рацемического Νгидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил) пропионамида методом хиральной хроматографии с получением энантиомера А и энантиомера В.
Хиральную хроматографию проводят на препаративной колонке СЫга1рак АО 5,0 х 50 см, элюируя метанолом при 70 мл/мин. Полученные в результате этой хроматографии два образца отдельно растворяют в метаноле, перемешивают с активированным древесным углем, фильтруют через целит и упаривают досуха с получением очищенных энантиомера А и энантиомера В.
Пример 2. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-фторбензолсульфонил)пропионамида.
В соответствии с основным методом, описанным в примере 1 (стадии 1-7), и проводя несущественные модификации, но исходя из пфторфенилмеркаптана на стадии 3 вместо бифенилмеркаптана, получают указанное в заголовке соединение.
Т. пл. 85-90°С (размягчение), 110-115°С (разложение с выделением пузырьков);
'Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ 10,6, 8,86, 7,92-7,87, 7,75-7,72, 7,46-7,40, 7,11-7,08, 5,64, 3,85-3,69.
Пример 3. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-н-бутилбензолсульфонил)пропионамида.
В соответствии с основным методом, описанным в примере 1 (стадии 1-7), и проводя несущественные модификации, но исходя из п-нбутилфенилмеркаптана на стадии 3 вместо бифенилмеркаптана, получают указанное в заголовке соединение.
Т.пл. 63-68°С (размягчение), 150-160°С (разложение с выделением пузырьков);
'Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ 10,6, 7,76-7,71, 7,437,40, 7,11-7,08, 5,6, 3,75-3,72, 2,70-2,65, 1,601,55, 1,35-1,27, 0,93-0,88.
Пример 4. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсульфонид)пропионамида.
В соответствии с основным методом, описанным в примере 1 (стадии 1-7), и проводя несущественные модификации, но исходя из пметоксифенилмеркаптана на стадии 3 вместо бифенилмеркаптана, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта.
Т.пл. 75-80°С (размягчение), 150-165°С (разложение с выделением пузырьков);
' Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ 10,55, 8,83, 7,71, 7,08, 5,53, 3,83, 3,69;
13С ЯМР (ОМ8О-б6) δ 166,6, 163,5, 13,1, 130,7, 114,7, 73,5, 62,0, 56,2;
ИК (пленка) см-1 3417, 3342, 3316, 3102, 3077, 1682, 1597, 1581, 1520, 1498, 1324, 1295, 1271, 1257, 1150, 1089, 1074.
Рассчитано для С18Н2^О982: С 47,05, Н 4,61, N 3,05, найдено: С, 47,01, Н, 4,56, Ν, 3,07.
Пример 5. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -Щ-бензолкарбониламино)пропионамида.
Стадия 1. Получение этилового эфира 2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -бензолкарбониламино)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)метилоксиранкарбоновой кислоты (из примера 1, стадия 2, 0,3 г, 1 ммоль), эфират трифторида бора (0,495 мл, 4,0 ммоль) и бензонитрил (0,36 мл, 4,0 ммоль) растворяют в 40 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение трех дней с добавлением два раза 0,50 мл эфирата трифторида бора. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Неочищенный продукт растворяют в 40 мл абсолютного этанола. Добавляют щавелевую кислоту (0,30 г, 3,3 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение 19 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Хроматография на силикагеле с элюированием этилацетатом:гексаном 1:1 дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта.
'Н ЯМР (СОС13) δ 7,82-7,71, 7,55-7,41, 7,02-6,99, 6,57, 4,29-4,17, 3,88, 3,85-3,72, 3,603,56, 1,32-1,28;
МС (Е8+) 422,1 (М+Н), (Е8-) 420,1 (М-Н).
Стадия 2. Получение 2-гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил] -3-Щ-бензолкарбониламино)пропионовой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил] -3-Щ-бензолкарбониламино)пропионовой кислоты (0,27 г) в 4 мл метанола перемешивают с 1 мл 1н. гидроксида натрия в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляют 1н. НС1 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток дважды растирают в теплом этилацетате. Этилацетат удаляют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ 7,86-7,76, 7,54-7,39, 7,06-7,03, 3,91-3,85, 3,77-3,62;
МС (ЕЗ+) 394,1 (М+Н), (ЕЗ-) 392,1 (М-Н).
Стадия 3. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-Щ-бензолкарбониламино)пропионамида.
2-Гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-Щ-бензолкарбониламино)пропионовую кислоту (0,25 г, 0,63 ммоль), гидрохлорид 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,24 г, 1,26 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (0,066 г, 0,95 ммоль) и 5 мл 1метил-2-пирролидинона перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Эфир декантируют от масляного остатка. Масло дополнительно дважды промывают эфиром и затем хроматографируют на силикагеле, элюируя 20% гексаном и 4% уксусной кислотой в этилацетате. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ 7,87-7,79, 7,55-7,45, 7,09-7,06, 3,88, 3,84-3,55;
МС (Е8-) 406,9 (М-Н);
МС с высоким разрешением (ΕΙ), рассчитано для С18Н20^О78+Н1 409,1069, найдено 409,1076.
Пример 6. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -|Ν-( циклопентилкарбонил )амино | пропионамида.
Следуя основному методу, описанному в примере 5 (стадии 1-3), и проводя несущественные модификации, но исходя из циклопентанкарбонитрила на стадии 1 вместо бензонитрила, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого продукта.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ 7,86-7,83, 7,09-7,06, 3,88, 3,81-3,76, 3,54-3,39, 2,71-2,58, 2,03-1,67;
МС(ЕЗ+) 401,1 (М+Н), (Е8-) 399,1 (М-Н)
МС с высоким разрешением (ΕΙ), рассчитано для СиН^^З+Щ 401,1382, найдено 401,1378.
Пример 7. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -Щ-(4-метоксибензолкарбонил)амино) пропионамида.
Стадия 1. Получение 2-гидрокси-2-|(4метоксибензолсульфонил)метил]-3 -(N-(4метоксибензолкарбонил)амино)пропионовой кислоты.
Следуя основному методу, описанному в примере 5 (стадии 1 и 2), и проводя несущественные модификации, исходя из 4-метоксибензонитрила на стадии 1 вместо бензонитрила, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ 7,86-7,83, 7,77-7,74, 7,07-7,06, 6,97-6,94, 3,89-3,87, 3,83, 3,72-3,61;
МС (ЕЗ+) 423,9 (М+Н), (ЕЗ-) 421,9 (М-Н).
Стадия 2. Получение №гидрокси-2гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3 -Щ-(4-метоксибензолкарбонил)амино) пропионамида.
2-Гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-Щ-(4-метоксибензолкарбонил) амино)пропионовую кислоту (100 мг, 0,24 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (68 мг, 0,35 ммоль), гидрохлорид О-трет-бутилгидроксиламина (118 мг, 0,944 ммоль) и 4-метилморфолин (131 мг, 0,354 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают 1н. гидросульфатом натрия, 5% бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют с получением 71 мг белого твердого продукта, который перекристаллизовывают из метанола. Трет-бутилзащитную группу удаляют обработкой 50% трифторуксусной кислотой в метиленхлориде в течение 24 ч. Растворители удаляют и неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой на колонке С 18 Уубае, используя элюирующую систему вода/ацетонитрил с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.
'Н ЯМР (МеОЭ) δ 7,87-7,84, 7,80-7,77, 7,09-7,06, 6,99-6,96, 3,88, 3,84, 3,70-3,59;
МС (ЕЗ+) 438,9 (М+Н), (ЕЗ-) 436,8 (М-Н);
МС с высоким разрешением (ΕΙ), рассчитано для С19Н22^О88 + Н 439,1175, найдено 439,1195.
Пример 8. Исследование биологической активности.
Ингибирующую активность оценивают по одному или более ферментов ММР (стромелизину, желатиназе и коллагеназе) ίη νίίτο, используя флуоресцентный анализ концентрации частиц. Ингибитор связывает ММР-ферменты, что предотвращает деградацию субстрата стромелизином, желатиназой или коллагеназой. Субстрат присоединяют к флуоресцеину и фрагменту биотина. Интактный субстрат затем связывается с покрытой авидином частицей через фрагмент биотина. Частицу один раз промывают и сушат, флуоресцентный сигнал возникает после того как флуоресцентная группа связывается с частицей. В отсутствие ингибитора субстрат расщепляется ММР-ферментами и флуоресцентная группа удаляется, поэтому флуоресцентный сигнал нельзя определить. Исследуемые соединения растворяют в ИМ8О до требуемой концентрации, затем растворы разбавляют до 1:5 ММР-буфером (50 мМ трис-НС1, рН 7,5; 150 мМ №С1, 0,02% ΝαΝ3). Готовят серии двукратных разведений каждого соединения. Концентрированный активированный раствор фермента переносят в каждую плашку исследуемых со единений и смеси инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем после оттаивания субстрат ММР добавляют во все плашки и плашки инкубируют в темноте в течение 1-3 ч при комнатной температуре. На данном этапе субстратную смесь смешивают с 0,1% частицами полистирола, покрытыми авидином. Через 15 мин после фильтрации и промывания гранул измеряют величину флуоресценции и рассчитывают значение Κι. Результаты ингибирования для соединений этого изобретения представлены в таблице. Полагают, что соединения с более низким значением Κι являются наиболее эффективными ингибиторами ММР. Полагают, что соединение с Κι менее 15 мкМ против стромелизина будет проявлять терапевтическое действие при поражениях соединительной ткани.
Таблица
Константы ингибирования ММР (Κι, мкМ) для соединений согласно изобретению
Пример № Стромелизин Κι, мкМ Желатиназа К1, мкМ
1 0,074 0,0019
1, Энантиомер А 0,021 0,0085
1, Энантиомер В 0,080 0,00034
2 0,18 0,031
3 0,046 0,013
4 0,039 0,0075
5 0,24 0,023
6 0,35 0,070
7 0,28 0,017

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой фенил, замещенный С1-4акилом, С1-4алкокси, галогеном или фенилом;
    К2 представляет собой фенилсульфонилметил, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси, галогеном или фенилом; или представляет собой группу -СП2\11С( О)Р3, где К3 представляет собой С5-6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный С1-4алкокси;
    Υ представляет собой -ОН.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой \-гидрокси-2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фенилбензолсульфонил)пропионамид, №гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фторбензолсульфонил)пропионамид, №гидрокси-2-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-н-бутилбензолсульфонил)пропионамид, \-гидрокси-2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, \-гидрокси-2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(Ы-бензолкарбониламино)пропионамид, \-гидрокси-2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-Ы-(циклопентилкарбонил)амино]пропионамид или \-гидрокси-2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(Ы-(4-метоксибензолкарбонил)амино)пропионамид.
  3. 3. Соединение формулы 8 ί о или его фармацевтически приемлемая соль, где К1, К2 и Υ такие, как указано в п.1.
  4. 4. Соединение по п.3, которое представляет собой
    2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-фторбензолсульфонил)пропионовую кислоту,
    2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-н-бутилбензолсульфонил)пропионовую кислоту или
    2-гидрокси-2-|(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовую кислоту.
  5. 5. Способ ингибирования матриксной металлопротеиназы, включающий введение пациенту в случае необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  6. 6. Способ по п.5, где указанная матриксная металлопротеиназа включает стромелизин, коллагеназу или желатиназу.
  7. 7. Способ по п.5, где эффективное количество соединения по п.1 вводят в фармацевтиче ской композиции перорально, парентерально или местно.
  8. 8. Способ по п.5, где указанное соединение вводят в количестве приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела/день.
  9. 9. Способ лечения человека, страдающего от или предрасположенного к заболеванию, включающему деградацию соединительной ткани, который включает введение пациенту в случае необходимости эффективного количества соединения по п.1.
  10. 10. Способ по п.9, где заболеванием, связанным с деградацией соединительной ткани, является остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеопения, остеопороз, опухолевое метастазирование (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, изъязвление роговицы, изъязвление кожи, язва желудка, воспаление или астма.
  11. 11. Способ по п.9, где эффективное количество соединения по п.1 вводят в фармацевтической композиции перорально, парентерально или местно.
  12. 12. Способ по п.9, где указанное соединение вводят в количестве приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела/день.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, которая содержит эффективное для ингибирования матриксной металлопротеиназы количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
  15. 15. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для ингибирования матриксной металлопротеиназы у человека, страдающего от или предрасположенного к заболеванию, включающему в себя деградацию соединительной ткани.
  16. 16. Применение по п.15, где указанная матриксная металлопротеиназа включает коллагеназу, стромелизин или желатиназу.
  17. 17. Применение по п.15, где заболеванием, связанным с деградацией соединительной ткани, является остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, остеопения, остеопороз, опухолевое метастазирование (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, изъязвление роговицы, изъязвление кожи или язва желудка.
EA200000551A 1997-11-21 1998-11-18 α-ГИДРОКСИ, -АМИНО И ГАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ β-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ EA003585B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7265597P 1997-11-21 1997-11-21
PCT/IB1998/002154 WO1999026909A2 (en) 1997-11-21 1998-11-18 Alpha-hydroxy, -amino and -fluoro derivatives of beta-sulphonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000551A1 EA200000551A1 (ru) 2000-10-30
EA003585B1 true EA003585B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=22108985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000551A EA003585B1 (ru) 1997-11-21 1998-11-18 α-ГИДРОКСИ, -АМИНО И ГАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ β-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20030166687A1 (ru)
EP (1) EP1037868B1 (ru)
JP (1) JP2001524462A (ru)
KR (1) KR20010032319A (ru)
CN (1) CN1168709C (ru)
AT (1) ATE232192T1 (ru)
AU (1) AU763113B2 (ru)
BG (1) BG104346A (ru)
BR (1) BR9814699A (ru)
CA (1) CA2310401A1 (ru)
DE (1) DE69811273T2 (ru)
DK (1) DK1037868T3 (ru)
EA (1) EA003585B1 (ru)
ES (1) ES2192349T3 (ru)
HU (1) HUP0100812A3 (ru)
IL (1) IL135586A0 (ru)
IS (1) IS1954B (ru)
NO (1) NO20002505L (ru)
NZ (1) NZ503997A (ru)
PL (1) PL341153A1 (ru)
PT (1) PT1037868E (ru)
TR (1) TR200001391T2 (ru)
UA (1) UA66818C2 (ru)
WO (1) WO1999026909A2 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001524462A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターとしてのβ−スルホニルヒドロキサム酸のα−ヒドロキシ、−アミノ及びハロ誘導体
GB9927453D0 (en) * 1999-11-19 2000-01-19 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline and optically active form of a-hydroxy derivatives of ›-sulfonyl acid
WO2002030879A2 (en) 2000-09-29 2002-04-18 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
DE60138658D1 (de) * 2000-09-29 2009-06-18 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine Amidgruppe zur Behandlung von Malaria
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
WO2007070760A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2081905B1 (en) * 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
JP5030114B2 (ja) * 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
US7539361B2 (en) * 2006-10-05 2009-05-26 Harris Corporation Fiber optic device for measuring a parameter of interest
DE102006049618A1 (de) * 2006-10-20 2008-05-08 Tschesche, Harald, Prof. Dr. Triazine und Ihre Verwendung als Metalloproteinase-Inhibitoren
EP2217565B1 (en) * 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
US8178568B2 (en) * 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
KR20110063438A (ko) * 2008-09-25 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8383615B2 (en) 2009-06-16 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor
JP2013505295A (ja) * 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
JP5746228B2 (ja) 2010-03-05 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
DK3013796T3 (da) * 2013-06-27 2020-03-16 Lg Chemical Ltd Biarylderivater som gpr120-agonister
RU2748835C1 (ru) 2017-11-27 2021-05-31 Совет Научных И Прикладных Исследований Индол(сульфонил)-n-гидроксибензамидные производные в качестве селективных ингибиторов hdac

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
DK0871439T3 (da) 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser
KR20000022532A (ko) 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
DE69729007T2 (de) 1996-08-07 2005-04-07 Darwin Discovery Ltd., Slough Hydroxamsäure- und carbonsäure-derivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
CZ92399A3 (cs) * 1996-09-27 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Company ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy
AU5337498A (en) * 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6362183B1 (en) * 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
CN1253474A (zh) * 1997-03-04 2000-05-17 孟山都公司 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
JP2001524462A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターとしてのβ−スルホニルヒドロキサム酸のα−ヒドロキシ、−アミノ及びハロ誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999026909A2 (en) 1999-06-03
CA2310401A1 (en) 1999-06-03
CN1278247A (zh) 2000-12-27
PT1037868E (pt) 2003-06-30
AU763113B2 (en) 2003-07-10
BG104346A (en) 2001-01-31
US20030166687A1 (en) 2003-09-04
HUP0100812A2 (hu) 2001-08-28
EP1037868B1 (en) 2003-02-05
HUP0100812A3 (en) 2002-11-28
ATE232192T1 (de) 2003-02-15
NO20002505L (no) 2000-06-30
NO20002505D0 (no) 2000-05-15
PL341153A1 (en) 2001-03-26
TR200001391T2 (tr) 2000-11-21
DE69811273T2 (de) 2003-12-11
AU2540599A (en) 1999-06-15
ES2192349T3 (es) 2003-10-01
DE69811273D1 (de) 2003-03-13
US6437177B1 (en) 2002-08-20
EP1037868A2 (en) 2000-09-27
UA66818C2 (ru) 2004-06-15
KR20010032319A (ko) 2001-04-16
WO1999026909A3 (en) 1999-08-26
IS5475A (is) 2000-04-28
IL135586A0 (en) 2001-05-20
BR9814699A (pt) 2000-10-03
EA200000551A1 (ru) 2000-10-30
DK1037868T3 (da) 2003-05-12
CN1168709C (zh) 2004-09-29
IS1954B (is) 2004-10-13
JP2001524462A (ja) 2001-12-04
NZ503997A (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003585B1 (ru) α-ГИДРОКСИ, -АМИНО И ГАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ β-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0929519B1 (en) Beta-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors
AU746877B2 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US5859061A (en) Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
WO1998008825A1 (en) 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU764051B2 (en) Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
US6716844B2 (en) Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US20030207889A1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
MXPA02003811A (es) Inhibidores beta di-sustituidos de las metaloproteasas.
JP2000508639A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制活性を有するペプチジル化合物
FR2782080A1 (fr) Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1030845B1 (en) Heterocyclic compounds having mmp and tnf inhibitory activity
AU737329B2 (en) Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
CA2274889A1 (en) Bis-sulfonomides hydroxamic acids as mmp inhibitors
MXPA00004937A (en) &agr;-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF&bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU