CZ92399A3 - ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy - Google Patents
ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ92399A3 CZ92399A3 CZ99923A CZ92399A CZ92399A3 CZ 92399 A3 CZ92399 A3 CZ 92399A3 CZ 99923 A CZ99923 A CZ 99923A CZ 92399 A CZ92399 A CZ 92399A CZ 92399 A3 CZ92399 A3 CZ 92399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- methoxybenzenesulfonyl
- propionamide
- substituted
- Prior art date
Links
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 23
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 1-4 H -pyridyl Chemical group 0.000 claims description 251
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Chemical compound CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1CC(=O)NC1=O NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 claims description 8
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- WTRNTDJLWVYXRB-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonylmethyl)-n-hydroxy-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 WTRNTDJLWVYXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- BSKDSCGZWSBLGT-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 BSKDSCGZWSBLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- QRIWDFDMDKAYLN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]propanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QRIWDFDMDKAYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZNYIPTYJBRGSSL-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1(C)C ZNYIPTYJBRGSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJVKYNDORUCOH-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C XUJVKYNDORUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NOENFUDUFQEWAZ-UHFFFAOYSA-N N-octylsulfonylpropanamide Chemical compound C(CC)(=O)NS(=O)(=O)CCCCCCCC NOENFUDUFQEWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XDQYKASLVAVERE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(1-methylindazol-3-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC)=NN(C)C2=C1 XDQYKASLVAVERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- RTFHFJFAAKJBAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-butylsulfonyl-2-(butylsulfonylmethyl)propanoate Chemical compound CCCCS(=O)(=O)CC(C(=O)OCC)CS(=O)(=O)CCCC RTFHFJFAAKJBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- VSQCCDWWWVGDQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]pentanoate Chemical class C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)OCC)CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VSQCCDWWWVGDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- BQZHEGRXEZTRGH-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BQZHEGRXEZTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVAKMAQOYNDXCC-UHFFFAOYSA-N 2-(octylsulfanylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCSCC(=C)C(O)=O XVAKMAQOYNDXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWMOPLLGCMDGKO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]-3-octylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCS(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 IWMOPLLGCMDGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTZDCZKDOCTNLI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NOCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DTZDCZKDOCTNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKRTUNFYRQZJTM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylmethyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IKRTUNFYRQZJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYCARXNMSIMAAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PYCARXNMSIMAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNUUCBUVOIFWPT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]-n-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NOCC=1C=CC=CC=1)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 BNUUCBUVOIFWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHKZGHMWWAPSN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YPHKZGHMWWAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJVUZMCCGMSRG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LJJVUZMCCGMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEPLRYOEQMVTMM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PEPLRYOEQMVTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWXIUQLKYXVXMS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]-n-phenylmethoxypentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCCC(C(=O)NOCC=1C=CC=CC=1)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 JWXIUQLKYXVXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEQWLWYUAPKCER-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 HEQWLWYUAPKCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Chemical group 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- RKIUEYVATKWXKE-UHFFFAOYSA-N chloro 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCl)C=C1 RKIUEYVATKWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- QHIZVKXJDDTBGY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QHIZVKXJDDTBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- FVLGPYFFONYLRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 FVLGPYFFONYLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GZCALQWRAMMVSG-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GZCALQWRAMMVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNNKEXJKGVOHRP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-octylsulfonyl-2-(octylsulfonylmethyl)propanamide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)CCCCCCCC SNNKEXJKGVOHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDVBLKBRAZECX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCCC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RSDVBLKBRAZECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N octane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCS KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWOIOHFVJKPHCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxybenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CCCCOC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 FWOIOHFVJKPHCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPVJXCRHUISOY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-5-(4-methoxyphenyl)sulfonylpentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QJPVJXCRHUISOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RVNBFPIRLYCIGQ-UHFFFAOYSA-N 3-butylsulfonyl-2-(butylsulfonylmethyl)propanoic acid Chemical compound CCCCS(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)CCCC RVNBFPIRLYCIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)C(=O)OCC GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXICSKHCGDCSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 SHXICSKHCGDCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IFAGILVZJAXPOU-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 IFAGILVZJAXPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)NO XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- JWBGBOFZNFXYPO-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCOC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JWBGBOFZNFXYPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUHWAOGAJFMIFU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfinate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 WUHWAOGAJFMIFU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
β-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy
Oblast techniky
Vynález se týká nových β-sulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutických kompozic, které je obsahují, a způsobu jejich použití. Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory matričních metaloproteináz účastnících se degradace tkání.
Dosavadní stav techniky
Ke ztrátě integrity spojovací tkáně dochází v řadě chorobných procesů, včetně osteoartritid, revmatické artritidy, septické artritidy, osteopenií jako osteoporózy, metastáze tumorů (invaze a růst), periodontidy, zánět dásní, komeální vředovitost, dermální vředovitost, žaludeční vředovitost, zánět, astma a jiných nemocí spojených s rozpadem spojovací tkáně. Ačkoliv ve vyspělém světě je velký výskyt těchto nemocí, není dosud žádné ošetření, které by zabránilo poškozením tkání, ke kterému dochází. Významné linie vědy ukazují, že za poškození může nekontrolovaná aktivita tkáňové matriční metaloproteinázy (MMP), a proto inhibice těchto enzymů se stala cílem terapeutické intervence (viz Matrisian, L. M., Bases, roč. 14, 445-463 (1992), Emonard H. aj. Cellular and Molecular Biology, 36, strany 131-153 (1990), Docherty, A. J. P. aj., Annals of the Reumatics, 49, 469-479 (1990)).
Deriváty hydroxamové kyseliny jsou třídou známých terapeuticky aktivních inhibitorů MMP a v oboru existují četné odkazy popisující různé deriváty hydroxamové kyseliny. Například evropská patentová publikace 0,606,046 Al popisuje arylsulfamido substituované hydroxamové kyseliny užitečné jako inhibitory matriční metaloproteinázy. Mezinárodní publikace WO95/35275 a WO95/35276 popisují sulfamidové hydroxamové a deriváty karboxylové kyseliny užitečné jako inhibitory matriční metaloproteinázy. Všechny tyto odkazy se týkají sulfamidových hydroxamových kyselin. Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a odlišné od všech jiných sulfamidových hydroxamových kyselin v tom, že obvyklý atom dusíku je nahrazen uhlíkovým atomem. Vynález zajišťuje deriváty sulfonylhydroxamové kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují různé enzymy z okruhu matriční metaloproteinázy, hlavně stromelysin a želatinázu, a tedy jsou užitečné pro léčení nemocí matriční metaloproteinázy, jako osteoporózy, metastáz tumorů (invaze a růst),
4 444 ·« 4*4* 4* · • 4 · «44 4 4 4 4 • «444 4 4444 4 44 4
4 *44 4 44 444444
4*4444 44
44*44 44444 44 44 periodontidy, zánětu dásní, korneální vředovitosti, dermální vředovitosti, žaludeční vředovitosti, zánětů, astmatu a jiných nemocí spojených s rozpadem spojovací tkáně.
Následující odkazy popisují deriváty sulfonyl hydroxamové kyseliny.
Mezinárodní publikace WO95/09841 popisuje sloučeniny hydroxamové kyseliny užitečné jako inhibitory TNF a matriční metaloproteinázy.
Mezinárodní publikace W093/20047 popisuje sloučeniny hydroxamové kyseliny užitečné jako inhibitory produkce tumor nekrotizující faktoru a matriční metaloproteinázy.
Mezinárodní publikace W090/05719 popisuje sloučeniny hydroxamové kyseliny užitečné při zvládání nemocí spojených s rozpadem tkání a nebo podporu hojeníran.________________
Hydroxamové kyseliny ve výše ukázaných odkazech mají povinnou peptidovou páteř. Sloučeniny podle vynálezu se liší od výše ukázaných odkazů a nemají povinnou peptidovou páteř.
Evropská patentová přihláška EP 0780 386 Al popisuje inhibitory matriční metaloproteinázy užitečné při léčení pacienta trpícího chorobným stavem spojeným s fyziologický zhoubným přebytkem tumor nekrotizující faktoru (TNF).
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde: Rl je
a) C442 alkyl, • · «tototo • to • toto* to • · • >
toto to ·· *« toto to ·· · toto · • toto «toto • to • to ··
h) C442 alkenyl,
c) C442 alkinyl,
d) -(CH2)h-C3.g cykloalkyl,
e) -(CH2)h-aryl,
f) -(CH2)h-aryl substituovaný C^^-alkylem, C]_4-alkoxylem, halo, -NO2, CF3, -CN nebo -N(Ci_4-alkyl)2,
g) -(CH2)h-het, nebo
h) -(CH2)h-het substituovaný Ci_4-alkylem nebo halogenem, r2 >_____
a) Ci_i2 alkyl,
b) Ci_i2 alkyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3, N(R3)2, -SR3 nebo -OH, c) c2-l 2 alkenyl,
d) C2-12 alkenyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3, e) C2-12 alkinyl,
f) C2-12 alkinyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3,
g) -(CH2)h-C3.8 cykloalkyl,
h) -(CH^-Q.g cykloalkyl substituovaný jedním až třemi Cj_4-alkyly, C1.4alkoxyly nebo halogeny,
i) -(CH2)h-C3.8 cykloalkenyl,
j) -(CH2)h-C3_8 cykloalkenyl substituovaný jedním až třemi Cj^-alkylv. C1.4alkoxyly nebo halogeny,
k) -(CH2)h-aryl, ·· totototo ú to · • · · * · • · ···to • ·· • ···« • to · toto to • to to·· «« β β
í) -(CH2)h-aryl substituovaný jedním až třemi Cý^-alkyly. Ci.4-alkoxyly, CF3, -OH, -N02, -CN, -N(R3)2, -SR3 -SO2(C]_4-alkoxy), -C(=0)R3 nebo n(-o)r3, ........
m) -(CH2)h*aryl substituovaný jedním až pěti halogeny,
n) -(CHíjh-het, nebo
o) -(CHijh-het substituovaný jedním nebo dvěma Ci_4-alkyly nebo halogeny,
p) -(CH2)h-Q,
q) -(CH2)h-Q substituovaný jedním až třemi Ci_4-alkyly, Ci_4-alkoxyly, halogeny nebo fenyly,
r) ~(CH2)í-X-R4, případně řetězec -(CH2)í- může být substituovaný C1.4alkylem nebo fenylem, který opět může být substituovaný jedním až třemi halogeny nebo Ci_4-alkyly, nebo
s) -(CH2)íCHR5R6,
R3Je
a) -H,
b) Ci_4-alkyl,
c) -(CH2)h-fenyl,
d) -(CH2)h-fenyl substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, Ci_4-alkoxyly nebo halogeny,
Xje
a) -0-,
b) -S(=O)j-,
c) -NR7-,
d) -S(=0)2NRg-, nebo
e) -C(=0)-, * ··· ·· φφ*·
Φ Φ 98
φφφ
ΦΦ ·Φ
R4je
a) -Η,
b) Ci_4 alkyl,
c) -(CH2)h-fenyl,
d) -(CH2)h-fenyl substituovaný Cj_4-alkylem, Ci„4-alkoxylem, halogenem, N02, nebo-CN, nebo
e) -(CH2)h-het,
a) Ci.4-alkyl, nebo___
b) -C(=O)R3,
a) -C(=O)R3, nebo
b) -(CH2)h-C(=O)R3,
R7je
a) -H,
b) C1..4 alkyl,
c) -(CH2)h-fenyl,
d) -(CH2)h-fenyl substituovaný jedním až třemi Ci_4-alkyly, C]_4-alkoxyly nebo halogeny,
e) -C(=O)R3,
f) -S(=O)2NR3, nebo
g) -C(=O)R3,
R8 Je
a) C]_4-alkyl, >4 β β a a ř 0 0 » *000 ι a ·0 * 9911
00 0
000
b) -(CHíjh-fenyl, nebo
c) -(CH2)}1-fenyl substituovaný jedním až třemi C]„4-alkyly, Cj_4-alkoxyly nebo halogeny, aryl je monokarbocyklická nebo bikarbocyklická skupina, het je 5- až 10- členná nenasycená heterocyklická skupina mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou, Q je 5- až 10- členná nasycená heterocyklická skupina mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou, h je 0, 1, 2, 3,4, 5 nebo 6, i je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 a j je 0, 1 nebo
2.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují různé enzymy z okruhu matriční metaloproteinázy, hlavně stromelysin a želatinázu, a tedy jsou užitečné pro léčení nemocí matriční metaloproteinázy.
Pro účely vynálezu je obsah uhlíkových atomů v různých uhlovodíkových skupinách je ukázán dolním indexem ukazujícím minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve skupině, například dolní index Cj-Cj definuje skupinu s počtem uhlíkových atomů od celého čísla i” do celého čísla j včetně. Například Cj_4 alkyl se týká alkylu s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy včetně, čili methylu, ethylu, propylu, butylu a jejich isomerních forem.
Termíny η.4 alkyl, C4_8 alkyl, Cj.^ alkyl a alkyl se týká alkylové skupiny mající jeden až čtyři, čtyři až osm, jeden až dvanáct a jeden až osmnáct uhlíkových atomů, tedy například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl a jejich isomerní formy. Alkylová R{ skupina má s výhodou Čtyři až osm uhlíkových atomů a alkylová í<2 skupina má s výhodou jeden až osm uhlíkových atomů.
Termíny C242 alkenyl, a C4_g alkenyl se týká alkenylové skupiny s alespoň jednou dvojnou vazbou mající dva až dvanáct uhlíkových atomů, tedy například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, heptadienyl, oktenyl, oktadienyl, oktatrienyl, nonenyl, undecenyl, dodecenyl a jejich isomerní βί'ίβ 99 9·9· ·· ··
99* « · 9 9999 • 9 999 9 · 9 ♦ · 9 9 9 9
9« ·99· 99 ··· ···
999 9 · · •9999 99999 ·· * formy. Alkylenová Rj skupina má s výhodou čtyři až osm uhlíkových atomů a alkylenová R.2 skupina dva až osm uhlíkových atomů.
Termín C242 alkinyl se týká alkinylové skupiny s alespoň jednou trojnou vazbou mající dva až dvanáct uhlíkových atomů, tedy například ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyí, heptinyl, oktinyl, oktadiinyl, noninyl, nonediinyl, a jejích isoměrní formy. Alkynilová Rj skupina má s výhodou čtyři až osm uhlíkových atomů a alkinylová R2 skupina má s výhodou dva až osm uhlíkových atomů.
Termín C3_g cykloalkyl se týká cykloalkylové skupiny mající tři až osm uhlíkových atomů, tedy například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a jejich isomemí formy. Cykloalkylová skupina má s-výhodou-tři-až-šest-uhlíkových-atomůr-----—-—-I
Termín C3_g cykloalkenyl se týká cykloalkenylová skupiny mající tři až osm uhlíkových atomů, tedy například cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl a jejich isomemí formy. Cykloalkylová skupina má s výhodou tři až šest uhlíkových atomů.
Termíny Cj_4 alkoxy, Cj.g alkoxy a C^.g alkoxy se týká alkylové skupiny mající jeden až čtyři, jeden až šest nebo jeden až osm uhlíkových atomů připojených k atomu kyslíku, tedy například methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy nebo oktyloxy a jejich isomemí formy.
Termín aryl se týká monokarbocyklické nebo bikarbocyklické skupiny jako například fenyl, naftyl, bifenyl. Každá z těchto skupin může být vhodně substituovaná. Výhodným arylem je fenyl nebo fenyl substituovaný Cg.4 alkylem, Ci_4 alkoxylem, fluorem, chlorem, bromem, -NO2, -CF3. -N(Ci_4-alkyl)2, C(=O)R3 nebo -NC(=O)R3,
Termín het se týká 5- až 10- členné nenasycené heterocyklické skupiny mající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou, jako například 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidmyl,
3-pyrídazinyl, 4-pyridazinyI, 3-pyrazinyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 1-isochinolyl, 3isochinolyl, 4-isochinolyl, 2-chinazolmyl, 4-chinazolinyl, 2-chinoxalinyl, 1-ftalazinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 499 βφφβ «φ Φ··Φ φφ ··
8Φ φ φ φ φ φφφ· φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ · φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φφ «φφ φφ ΦΦ· φφ ·· pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5thiazolyl, 3-isothiazol, 4-isothiazol, 5-isothiazol, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 2benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoimidazolyl, 2-benzofiiranyl, 3-benzofiiranyl, benzothiazol, benzoisoxazol, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3pyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2isoindolyl, 1-purinyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl a 5-isothiazolyl, s výhodou pyridyl, chinolinyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl nebo indolyl. Každá z těchto skupin může být vhodně substituovaná jedním nebo dvěma C^-alkyly, -NO2, fluorem, chlorem nebo bromem.
Termín Q se týká 5- až 10- členné nasycené heterocyklické skupiny mající jeden nebo dva atomy vybrané ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou, jako například-piperidinyl“2--3-nebo-4-piperidinyl,-[4-,4]-piperazinyl,-morfolinyl,-2--nebo3-morfolinyl, thiomorfoíinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, [l,3]-oxathiolanyl, [1,3]oxazolidinyl, pyřrolidinyl, butyrolaktonyl, butyrolaktamyl, sukcinimidyl, ghitarimidyl, valerolaktamyl, 2,5-dioxo-[l,4]-piperazinyl, pyrazolidinyl, 3oxoimidazolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2-oxo-[l,3]oxazolidinyl, 2,5-dioxo-[l,3]-oxazolidinyl, isoxazo lidinyl, 3-oxo-isoxazolidinyl, [l,3]-thiazolidinyl, 2- nebo 4-oxo-[l,3]-thiazolidinyl,s výhodou butyrolaktamyl, sukcinimidyl, glutarimidyl, valerolaktamyl, 2,5-dioxo-[l,4]-piperazinyl, 3oxoimidazolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2-oxo-[l,3]oxazolidinyl, 2,5-dioxo-[l,3]-oxazolidinyl, 3-oxo-isoxazolidinyl, 2- nebo 4-oxo[1,3]-thiazolidinyl.
Termín halo znamená fluor, chlor, brom nebo jód, s výhodou fluor, chlor nebo brom.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na své soli, kde je to vhodné, podle konvenčních způsobů.
Termín farmaceuticky přijatelné soli se týká adičních solí kyselin užitečných při podávání sloučenin podle vynálezu a zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, acetát, propionát, laktát, mesylát, maleát, malát, sukcinát, vinan, kyselinu citrónovou, 2-hydroxyethansulfonát, fumarát a podobně. Tyto soli mohou být v hydratované formě. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit kovové soli, jako sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli.
flfl flflfl® flfl flflfl· • · · flflfl • · flflfl * fl flflfl flfl · · · · · • fl flflfl · • fl flflfl flfl flflfl flfl flfl flt fl flfl • flfl flflfl fl fl flfl fl*
Ty jsou zahrnuty do termínu farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I obsahují chirální centrum v a-poloze hydroxamové kyseliny a tedy tu existují dva enantiomery nebo jejich racemická forma. Vynález se týká obou enantiomerů a také směsí obsahujících oba isomery. Mimoto v závislosti na substituentech mohou být přítomné další chirální centra v kterékoliv R2 skupině a vynález zahrnuje všechny možné stereo isomery a geometrické formy v této skupině.
R{ je s výhodou n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, terc.butyl, n-pentyl, 3methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4terc.butylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-n-butoxyfenyl, benzyl, 4fenylbenzyl, 2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl, 2-, 3- nebo 4brombenzyl a 4-ethoxybenzyl. Výhodněji Rj je n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-chlorfenyl, 4bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, 4chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4-ethoxybenzyl.
R2 je s výhodou methyl, 1-kyano-l-fenyl methyl, 2-kyanoethyl, 2-fenylethyl, 2brom-2-fenylethyl, 2-bromethyl, propyl, isopropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl,nbutyl, isobutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpropyl, terc.butyl, n-pentyl, 3-methylbutyI, nhexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-hexadecyl, n-oktadecyl, 2-propenyl, 2-propinyl, 3-butenyl,
4-pentenyl, 3-buteninyl, 4-penteninyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2cyklohexylethyl, 4-cyklohexylbutyl, dimethy laminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl, feny lamino methyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-chlorfenyl, 4bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-trifluormethylfen.yl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4nitrofenyl, 4-ethoxyfenyl, benzyl, 4-methylbenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4fluorbenzyl, 2-chlor benzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2-brombenzyl, 3brombenzyl 4-brombenzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4ethoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, methylkarbonyl, 1-methy Ikarbonyl methyl, 2fenylkarbonylethyl, isopropylkarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 1,1ethoxykarbonylmethyl, 2,2-ethoxykarbonylethyl, 1,2-ethoxykarbonylethyl, 2methoxykarbonylpropyl, 3-methoxykarbonylpropyl, 1-methoxykarbonylmethyl, 1ethoxykarbonylethyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonylmethyl, pyridylkarbonylmethyl, • · · · • · « · ·· · ♦
99
9999 99 ··♦· • · · 9 9 9
9 999 9 9 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 999 pyridylmethyl, pyrídylethyl, chinolinylmethyl, pyrřolylmethyl, indolylmethyl, thienyl, thiazolyl, thienylmethyl, thienylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, morfolino methyl, morfolinoethyl, morfolinopropyl, thiomorfolinomethyl, thiomorfolinopropyl, 4-methoxybenzensulfo ny Imethy 1, 3-(4-methoxybenzensulfonyl) aminopropyl, 3-(4-methoxybenzensulfonyl)propyl, 3-hydroxy, amino, 3fenoxypropyl, 2-fenylethyloxy, (4-butoxyhenzensul fonyl) methyl, methyl-3-(I,5,5trimethylhydantoin), methyl-3-(l-butyl-5,5-dímethylhydantoin), (4-methoxybenzensulfonyl)methyl, (4-chlorbenzensulfonyl)methyl, (4-brombenzensulfonyl)methyl, (nbutylsulfonyl)methyl, (n-oktylsulfonyl)methyl, 3-(4-methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-methylbenzensulfonyl)methyl, (benzensulfonyl)methyl, methyl-3-(l-methylhydantoin), methyl-3-(l-butylhydantoin) a methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin). Výhodněji R-2 je (4-methoxybenzensulfonyl)methyl, (4-chIorbenzensulfonyl)methyl, (4-brombenzensulfonyl)methyl, (n-butylsulfonyl) methyl, (n-oktylsulfonyl) methyl, 3(4-methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-methylbenzensulfonyl)methyl, (benzensulfonyl)methyl, methyl-3-(l-methy lhydantoin), methyl-3-(l-butylhydantoin) a methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin).
Zvlášť výhodné sloučeniny tohoto vynálezu jsou následující:
(1) N-hydroxy 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-fenylpropionamid, (2) N-hýdroxy 2-((benzensulfonyl)methyl)-3-fenylpropionamid, (3) N-hydroxy 2-((benzensulfonyl)methyl)propionamid, (4) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (5) N-hydroxy-2-((4-chlorbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-chlorbenzensuífonyl)propionamid, (6) N-hydroxy-2-((4-brombenzensulfonyl)methyl)-3-(4-brombenzensulfonyl)propionamid, (7) N-hydroxy-2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)-propionamid, (8) N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(n-oktylsulfonyl)-propionamid, (9) N-hydróxy-2-((4-methylbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methylbenzensulfonyl)propionamid, • · · * · · ·«· ···
Μ·· 4· ♦ ·»* ♦ · · β · · · • * · · »1 · « ♦ · · ·
4 4 9 · 4 · 9
9 4 4 9 9 ii řři 9 9-944 94 49 (10) N-hydroxy-2-((benzensulfonyl)methyl)-3-(benzensulfonyl)propionamid, (11) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentanamid, (12) N-hydroxy-2-((n-oktylsnlfonyl)methy 1)-3-(4-methoxybenzensulfony 1)propionamid, (13) N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methylhydantom))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (14) N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydantoin))-3 -(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (15) N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydantoin))-3-(4-niethoxybenzertsulfonyl)proptonamid--—--——— (16) N-hydroxy-2-(methy 1-3 -(5,5 -dimethy lhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (17) (+)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (18) (-)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfony 1)propionamid, (19) (+)-N-hydroxy-2-(methy 1-3 -(1 -methy lhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (20) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propíonamid, (21) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-( l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (22) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-( 1 -butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfo ny l)propionamid, (23) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propíonamid, (24) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(1 -butylhydantoin))-3 -(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, ·» v v
9 9 · • · · · •·· 999 mm ····
Π * » * · · ♦ i- τ * » ··· «· · · · · 9 9
9 9 9 9 9
999 99 999 (25) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, nebo (26) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfo ny l)propionami d.
·* * i
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit v souladu s postupem diskutovaným níže. V schématu I, Rj a R2 jsou skupiny, jak byly definovány výše. Substituované malonové estery 2 se buď získají komerčně, nebo je lze snadno připravit ze struktury 1 postupy, které jsou odborníkům dobře známé. Například reakce enolátu struktury 1, generovaného vhodnou baží ve vhodném rozpouštědle, s alkylačnim činidlem R2-I Q je brom, chlor tosylát, mesylát, epoxidy atd.) dá žádané substituované malonové estery 2. Viz Organic Synthesis, svazek 1, strana 250 (1950), Organic Synthesis, svazek 3, strana 495 (1955). Sloučenina 2 se hydrolyzuje na sloučeninu 3 s jednou f
kyselinou reakcí s jedním ekvivalentem vhodné baze, jako je alkalický hydroxid, ve vhodném rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 do 30 Sloučenina 3 se konvertuje na akrylové estery 4 v přítomnosti formaldehydu a piperidinu, ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin, ethanol, dioxan, při teplotě refluxu. V mnoha případech jsou akrylové estery 4 komerčně dostupné. K akrylovému esteru 4 se přidá při pokojové teplotě thiol (H-SRj) buď v přítomnosti katalytického množství alkoxidu v alkoholickém rozpouštědle, nebo terciárrií aminové báze v chloroformu. Vzniklé sulfidy 5 se snadno oxidují na sulfony 6 oxidačním činidlem, jako je kyselina metachlorperbenzoová (MCPBA), ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo s použitím peroxidu vodíku v kyselině octové jako rozpouštědle. Estery se mohou hydrolyzovat způsoby odborníkům dobře známými, například s použitím 6M HCI a refluxováním po 10 až 20 hodin nebo s použitím jodtrimethylsilanu v chloroformu. To dá volné kyseliny 7. Spojení kyselin 7 s hydroxy laminhydrochlor idy, které dá hydroxamáty 9 lze dosáhnout mnoha cestami odborníkům dobře známými. Například se kyseliny 7 mohou aktivovat chlorethylmravenčanem v suchém THF nebo podobném kompatibilním rozpouštědle, nebo karboímidovým kondenzačním činidlem, jako je EDC s HOBT nebo bez něj v DMF a dichlormethan. V obou situacích je potřeba terciární amin. Následná reakce aktivovaného 7 s hydroxylaminem dá žádané deriváty hydroxamové kyseliny. Alternativně se kyseliny 7 mohou kondenzovat s použitím stejných reagentů popsaných shora s hydroxylamin ·« 9444 ·
* · 4 · · « · ·» ·
44·
4 4 · • * · · * · · · 4 · · • * ·« ·· hydrochloridy chráněnými benzylem, což dá chráněné hydroxamáty 8. Sloučeniny 8 se často čistí snadněji a mohou se snadněji štěpit hydrogenolyticky na volné hydroxamáty 9 paládiovým katalyzátorem v alkoholických rozpouštědlech. Jiné chráněné hydroxylaminy, jako terc-butyl hydroxylamin se také mohou použít a volné hydroxamáty se mohou získat reakcí s trifluoroctovou kyselinou.
Druhým způsobem přípravy sloučenin podle vynálezu je použití komerčně dostupných akrylových kyselin 10, jak se ukazuje v schématu II. Reakce akrylových kyselin s thioly dá sloučeniny 11. Reakci lze dosáhnout refluxováním ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, s piperidinem jako katalyzátorem. Viz: Annelen, svazek 564, strany 73-78 (1949). Variace tohoto způsobu se ukazuje v schématu ΙΠ, kde abrommethyl akrylové kyseliny 12 reagují s dvěma moly thíolů, což dá bisulfidy 13. Oxidace-vzniklých- sulfidů-meta-chlorperbenzo o vou- ky selinou_ nebo_s -.přebytkem, peroxidu vodíku dá sloučeninu 7 ve schématu II a sloučeninu 14 v schématu III. Zbylé syntetické kroky, které vedou k produktům 9 a 15 jsou podobné postupům naznačeným v schématu I.
Schémata IV, V a VI ukazují způsoby speciálně upravené pro přípravu sloučenin vzorce I, kde skupina R2 obsahuje heteroatomy. V schématu IV je substituent R4 definován výševýše. Skupina I ve struktuře 16 je brom, chlor tosylát, mesylát nebo epoxidy a může se nahradit činidlem R4-X-H podle postupů v oboru dobře známými (X může být O, NR7, S atd.). Zbylé syntetické kroky, které vedou k sloučenině 18 jsou podobné postupům naznačeným v schématu I.
V schématu V vhodně chráněný cystein (P ve struktuře 19 je chránící skupina) se může konvertovat na odpovídající thiol 20. Po odstranění chránící skupiny se může zavést na atom dusíku skupina R7 (jak byla definována výše), jak se ukazuje na struktuře 23. Postup, který se ukazuje v schématu V, se diskutuje podrobněji v Synthesis Communication, svazek 16, číslo 5, strana 565 (1986). Tento způsob se může provádět jak s racemátem tak s jednotlivým enantiomerem. Podle obecných postupů, jak jsou popsány shora, ale pokud se vychází z enantiomerně obohacených isomerů, se může získat žádaný jednotlivý enantiomer, buď R nebo S.
V schématu VI struktura 12 nejprve reaguje s jedním ekvivalentem thiolu nebo sulfinátu ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, při teplotě okolí
9*«0
0 0
0 0 « 0
000 ·* ···»
0.. · 0 0
0 0 0
0 0
0 00 0 • 0 0
0 0
000 00« 0 0
00 nebo za refluxu, což dá 25 nebo 26. Konverze 25 na 26 se dosáhne oxidačním činidlem, jako je kyselina meta-chlorperbenzoová (MCPBA), ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při 0 °C. Meziprodukt 26 reaguje s aniontem nebo konjugátem kyseliny W (kde W je skupina připojená přes heteroatom, jako je kyslík, dusík nebo síra) v rozpouštědle, jako je toluen nebo dimethylformamid, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti bazického katalyzátoru, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, s výhodou při refluxu, což dá meziprodukt 7, ve kterém R2 může být -CH2XR4, -CH2-het nebo -CH2-Q. Zbylé syntetické kroky, které vedou ke konečným hydroxamovým produktům 9 jsou podobné postupům naznačeným v schématu I.
Vedle schémat IV, V a VI se sloučeniny vzorce I, kde skupina R2 obsahuje heteroatomy, také mohou připravit podle schématu II s použitím struktury 12. V tomto. způsobu α-brommethylakrylová kyselina 12 reaguje s jedním ekvivalentem aniontu nebo konjugátu kyseliny W, což dá akrylové kyseliny 10, ve kterých R2 může být -CH2-W (kde W bylo definováno shora). Zbylé syntetické kroky, které vedou ke konečným hydroxamovým produktům 9 jsou podobné postupům naznačeným v schématu II, Když W je thiol nebo thiolát, síra obsažená v R2 se může oxidovat na sulfoxid nebo sulfon, což dá například nesymetrické bísrsulfonyl hydroxamáty.
Chemie v schématech I, II, IV a VI probíhá přes achirální a racemické meziprodukty a čisté enantiomery konečných produktů lze získat dělením meziproduktů 5-9 nebo 11 ehirální chromatografií nebo klasickými derivatizačními metodami, jako tvorbou ehirální soli meziproduktu 7.
Farmaceutické komposice podle vynálezu lze připravit kombinováním sloučenin vzorce I podle vynálezu s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty a excipienty s použitím standardních a konvenčních technik. Pevné formy komposice zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle a čípky. Pevným nosičem může být alespoň jedna látka, která může také sloužit jako ředidlo, ochucovadlo, mazivo, solubilizátor, pojivo, činidlo rozbíjející tablety a zapouzdřující činidlo. Inertní pevné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulózové materiály, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Kapalné formy komposice zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Například • 4 *444 44 »!« ’ • « · · · · · * 9
..4 444. * * ··· * 4 · • « · · » . 4 9 9 * 4 4 ·« φ ·-· 4 4 4 <4 «44 ·· »44 99 44 se mohou zabezpečit roztoky sloučenin podle vynálezu rozpuštěné ve vodě a soustavách voda-propylenglykol a voda-ethylenglykol, případně obsahující konvenční barviva, ochucovadla, stabilizátory a zahušťovadla.
Farmaceutická kompozice se zajistí s použitím konvenčních technik.
S výhodou je komposice v jednotkové dávkové formě obsahující účinné množství aktivní složky, to je sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Množství aktivní složky, to je sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu, ve farmaceutické komposici a v jednotkové dávkové formě se může široce měnit nebo upravovat v závislosti na daném způsobu aplikace, síle dané sloučeniny a žádané - koncentraci. Obecně množství aktivní složky se bude měnit mezi 0,5 % do 90 % hmotnostních komposice.
Při terapeutickém použití při léčení pacienta trpícího nebo náchylného k nemocím spojeným s rozpadem spojovací tkáně nebo inhibici enzymů z okruhu matriční metaloproteinázy, včetně kolagenázy, stromelysinu a želatinázy, se sloučeniny nebo jejich farmaceutické komposice se budou podávat orálně, parenterálně a nebo topicky v dávce, aby se dosáhla a udržovala koncentrace, to je množství nebo hladina v krvi pacienta podrobeného léčení, které bude účinné pro inhibici takových enzymů. Obecně bude účinné množství aktivní složky v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg. Rozumí se, že dávky se mohou měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného rozpadu spojovací tkáně a dané použité sloučeniny. Také se rozumí, že počáteční podávaná dávka se může zvýšit nad nejvyšší hladinu shora, aby se rychle dosáhla žádaná hladina v krvi, nebo počáteční dávka může být menší než optimální a denní dávka še může postupně zvyšovat během léčení v závislosti na dané situaci. Pokud je to žádoucí, denní dávka se také může rozdělit do více dávek pro podávání, například dvakrát až čtyřikrát denně.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují různé enzymy z okruhu matriční metaloproteinázy, hlavně strome lysin a želatinázu. Proto jsou užitečné pro léčení chorob matriční metaloproteinázy jako osteoartritidy, revmatické artritidy, septické artritidy, osteopenií jako osteoporozy, metastázách tumorů (invaze a růst), periodontidy, ginvitidy, komeální vředovitosti, dermální vředovitosti, žaludeční vředovitosti a jiných nemocí spojených s rozpadem spojovací tkáně. Takové nemoci a stavy jsou dobře známé a snadno diagnostikované každým lékařem.
*»«
16- .
·4 *00» • 0 « · * 0 0
0* 00·
0 9
009 909
0
0 0 0
Farmaceutické komposice pro parenterální podávání budou obecně obsahovat farmaceuticky přijatelné množství sloučenin podle vzorce I jako rozpustné soli (kyselé adiční soli nebo bazické soli) rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako například voda pro injekce a vhodně pufrovaný isotonický roztok mající pH asi 3,5-6. Vhodné ústoje zahrnují například ortofosfát sodný, hydrogenuhličitan sodný, citran sodný, N-methyiglukamin, L(+)-lysin a L(+)-argínin, i
aby se jmenovalo pár. Sloučeniny podle vzorce I se obecně rozpustí v nosiči v množství dostatečném pro vytvoření farmaceuticky přijatelné koncentraci v rozmezí od asi 1 mg/ml do asi 400 mg/ml. Vzniklá kapalná farmaceutická komposice se bude podávat tak, aby se získalo shora zmíněné inhibičně účinné dávkové množství. Sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu se výhodně podávají orálně v pevných nebo kapalných dávkových formách.
Sloučeninám podle vynálezu a jejich přípravě se lépe porozumí ve vztahu s následujícími příklady. Ty se zamýšlí jako osvětlující a nikoliv jako limitující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-fenylpropionatnidu.
OCH3
Krok 1 Příprava monoethylesteru kyseliny malonové.
Diethylester kyseliny benzylmalonové (10 g, 40 mmol) v 25 ml ethanolu se ochladí na 0 °C. Přidá se po kapkách hydroxid draselný (2,5 g, 40 mmol) rozpuštěný v 25 ml ethanolu během 50 minut. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá další hodinu. Objem rozpouštědla se sníží odpařením ve vakuu, a zbylý roztok se vlije do • 9 99«· · 9 · · 9 ·* 99 • · ♦ 9 « 9 9 « · 5 · « * · * · * 9 * · · · · ·«· ··· • - · * · · · ·
9«« ·· ··· »« «« vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem.
Vodná fáze se okyselí 10% vodnou HCI a extrahuje se dvakrát ethylacetátem.
Organická fáze se suší extrakcí solankou, zfiltruje se od bezvodého síranu sodného a koncentruje se ve vakuu, což dá 8,08 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Krok 2: Příprava ethylesteru kyseliny 2-benzyl-2-propenové.
Monoethylester kyseliny malonové (8,0 g, 36 mmol), 7 ml pyridinu, 0,36 ml (3,6 mmol) piperidinu a 1,06 g (35 mmol) paraformaldehydu se refluxuje pod dusíkem 1,5 hodinu v olejové lázni udržované při 130 θϋ. Po ochlazení po 0,5 hodiny se směs dělí mezi 100 ml vody a 100 ml hexanu. Vodná fáze se extrahuje zpět 50 ml hexanu. Organická fáze se promyje 10% HCI, vodou, ÍM hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu, což dá 5,8 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Krok 3: Příprava, ethylesteru kyseliny 2-((4-methoxybenzenthio)methyl)-3fenyl-propenové
4-Methoxybenzenthiol (0,6 ml, 4,7 mmol) v 1 ml ethanolu se ochladí za míchání v ledové lázni. Přidá se ethanolícký roztok 0,13 ml (0,34 mmol) ethoxidu sodného. Po 15 minutách se přidá po kapkách, 1,0 g (5,3 mmol) ethylesteru kyseliny 2-benzyl-2-propenové v 1 ml ethanolu během 2 minut. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá míchat 17 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a dělí se mezi ethylacetát a 5% vodnou HCI. Organická fáze se koncentruje a chromatografuje se na siíikagelu s elucí hexamaceton (98:2). To dá 1,04 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Krok 4: Příprava ethylesteru kyseliny 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3fenylpropionové.
K roztoku ethyl esteru kyseliny 2-((4-methoxybenzenthio)methyl)-3-fenylpropenové (1,51 g, 4,6 mmol) v 50 ml dichlormethanu ochlazeného v ledové lázni se přidá po dávkách 2,17 (10 mmol) pevného MCPBA během 5 minut. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Suspenze se zfiltruje a pevná látka se promyje dichlormethanem. Organický roztok se extrahuje třemi dávkami IM· hydrogenuhličitanu sodného a suší se extrakcí solankou, zfiltruje se od bezvodého síranu sodného a koncentruje se. Chromatografie na siíikagelu s elucí dichlormethamaceton (99:) dá 1,31 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
« Φ Φ • φ Φ φ φ φ φφφ
Krok 5 Příprava 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methy 1)-3-feny lpropionové kyseliny.
Směs 0,56 g 1,5 mmol) ethylesteru kyseliny 2-((4-methoxybenzeno sulfonyí)methyl)-3-fenylpropionové a 8 ml 6M HCI se zahřívá na 115 C 17 hodin. Směs.se přenese do 100 ml ledu-vody a extrahuje se dvěma porcemi ethylaeetátu. Organická fáze se extrahuje třemi 50 ml dávkami 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného. Hydrogenuhlicitanový roztok se vlije na led a okyselí se koncentrovanou HCI. Okyselená vodná směs se extrahuje třemi 50 ml dávkami ethylaeetátu a spojené organické extrakty se koncentrují ve vakuu, což dá 0,45 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Krok 6: Příprava N-benzyloxy-2-((4-methoxybenzensulfonyi)methyl)-3-fenylpropionamidu.
Roztok 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-fenyl-propionové kyseliny (1,05 g, 3,14 mmol) a 0,69 ml (6,3 mmol) NMM v suchém THF se ochladí pod dusíkem v ledové lázni. Přidá se po kapkách během 5 minut ethyl-chlormravenčan (0,33 ml, 3,5 mmol) v 7 ml THF. Suspenze se míchá při 0 °C 10 minut a pak se zavede v několika dávkách suspenze hydroehloridu O-benzylhydroxylammu (0,64 g, 4 mmol) a NMM (0,44 ml, 4 mmol) v 7 ml THF. Směs se míchá 10 minut a pak se skladuje při 10 °C přes noc. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu na 0,5 hodiny a pak se dělí mezi ethylacetát a 10% vodnou HCI. Organická fáze se promyje vodou, třemi dávkami 1M hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Suší se nad bezvodým síranem sodným, koncentruje se a chromatografuje se na silikagelu s elucí 40%-50% ethylacetátem v hexanech. To dá 1,26 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Krok 7: Příprava N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-fenylpropionamidu.
N-benzyloxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-fenyl-propionamid (1,25 g, 2,85 mmol) se rozpustí v 45 ml ethanolu. K tomu se přidá 0,36 g hydroxidu paladnatého na uhlíku (Pearlmanův katalyzátor) a suspenze se dá do třepačky pod 103,35 kPa vodíku na 2,25 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a po promytí ethanolem se ethanolický roztok koncentruje ve vakuu, což dá po odpaření z dichlormethanu 0,875 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
» 9 4 * » * * a aaa aaa • a
9« aa aa aaaa * · · · 4 >
• « · ·· m β» 4 8 4 4 aa
9» · 4 ·« a · a lH NMR (DMSO) 510,6, 8,8, 7,67, 7,17-7,22, 7,03-7,1, 3,85, 3,55, 3,02, 2,762,79,2,62.
13c NMR (DMSO) 5168,7, 164,1, 138,5, 131,3, 130,7, 129,1, 127,3, 115,4, 56,5, 56,5, 38,3,37,3.
MS (El) m/z 349, 317,288,214,171,155,145, 117,107,91.
Příklad 2
Příprava N-hydroxy-2-((benzensulfonyl)methyl)-3-fenylpropionamidu,
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 1 (kroky 3 až 7) s nekritickými obměnami, ale které vycházejí v kroku 3. z thíofenolu se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka;
!h NMR (DMSO) 510,6 8,8, 7,73, 7,58, 7,17 7,02, 3,60, 3,07, 2,81-2,7, 2,652,60.
13C ŇMR (DMSO) 5 168,2, 139,4, 138,1, 134,3, 129,9, 129,3 128,8, 128,0, 126,9, 60,2,55,8,38,4.
IR(mull) cm'1 3346, 2925, 1633,1525,1450, 1284,1139.
MS (El) m/z 319, 287, 184,164,145, 125,, 117,91.
Vypočteno pro C16H17NO4S: C, 60,17; H, 5,36; N, 4,39; S, 10,04; nalezeno C, 60,04; H, 5,46; N, 4,28; S, 9,88.
Příklad 3
Příprava N-hydroxy 2-((benzensulfcnyl)methyl)propÍonamidu.
?Ό • · ·
• · · ·
I • « » » I « I
Krok 1 Příprava 2-((benzensulfonyl)methyl)propionové kyseliny.
K 1 mmol 2-((benzenthio)methyl)propionové kyseliny v 10 ml dichlormethanu ochlazeného v ledové lázni se přidá ve více dávkách 0,5 (2,3 mmol) pevného MCPBA. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 6 hodin a zmrazí se přes noc. Suspenze se zfiltruje a filtrát se koncentruje a chromatografuje se na silikagelu s elucí 25% ethylacetát, 0,5% kyselina octová v hexanech a potom 50% ethylacetát, 0,5% kyselina octová v hexanech. Odpaření rozpouštědla nechalo 0,225 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Krok 2 Příprava N-hydroxy 2-((benzensulfonyl)methyl)propionamidu.
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 1 (kroky 6-7) s nekritickými obměnami; ale který vychází z 2-((benzensulfonyl)methyl)propionové kyselinyv kroku 6 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
*H NMR (DMSO) 610,6 8,8, 7,87, 7,74, 7,64, 3,53, 3,27, 2,58, 1,05. nC NMR (DMSO) δ 170,0, 139,8, 134,4, 129,9, 128,0 57,6, 32,3,19,0.
MS (El) m/z 243, 211, 141,125, 77.
Přiklaď 4
Příprava N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl) -pro pionamidu.
»4
0 0 0 « · 0 »
000 444
0 • 0 0» >4 »4*0 * β 0
4»
0 · 0
Krok I Příprava 2-(4-methoxybenzenthiomethyl)-3-(4-methoxybenzenthio)propionové kyseliny.
K míchané směsi 2-brommethylakrylové kyseliny (10 g, 60 mmol) v 125 ml toluenu se při pokojové teplotě přidá hydrogenuhličitan sodný (15 g, 180 mmol) a
4-methoxybenzenthiol (16,5 ml, 140 mmol) a tato směs se refluxuje přes noc. Směs se dělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát, vodná fáze se okyselí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se koncentrují ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná, látka.
*H NMR (DMSO) 512,1, 7,25, 6,85, 3,74, 3,05,2,50.
13c NMR (DMSO) 5 174,60, 159,59, 134,05, 125,57, 115,66, 55,93, 45,38,
36,93.
Krok 2 Příprava 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionové kyseliny.
Míchaná smě s 2-(4-methoxybenzenthiomethyl) -3 - (4-methoxybenzenthio)propionové kyseliny (18,5 g, 5 mmol) v 250 ml dichlormethanu se ochladí v lázni suchý led/aceton a přidá se v malých dávkách kyselina meta-chlorperbenzoová (MCPBA) (54,5 g, 213 mmol) během asi 30 minut. Po dvoudenním míchání při teplotě okolí a jednodenním stání se směs zfiltruje ve vakuu přes vrstvu silikagelu (síto 230-400) a filtrát se zředí chloroformem a pak chloroform/methyl alkohol/ kyselina octová (89:10:1). Filtrát se koncentruje a tře se s hexanem, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
__ β> «»*0 0'· 44*0 90 >0 · * * «·· ««ί· ’ ’ *4000 * · « « « 4 0 0« • * 00 0 0 00 000 000 **0·0« 00 4 000 00 000 00 00
Teplota tání 174-175 °C.
MS (FAB) m/z 430,429,239, 171,109,107,103, 89, 61. lH NMR (DMSO) 6 7,66, 7,12, 3,86, 3,57,2,69.
13c NMR (DMSO) δ 171,57, 163,97, 130,61, 130,12, 115,13, 56,28, 55,84,
30,04.
Krok 3 Příprava N-benzyloxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamidu.
Směs , 2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny (5,0 g, 12 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu, l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboimid hydrochloridu (4,3 g, 23 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (2,3 g, 14 mmol) a destilované vody se míchá přes noc. Směs se zfiltruje, což dá bílou sraženinu, která se rozpustí v 200 ml chloroformu a zfiltruje se. Filtrát se extrahuje solankou (100 ml) a organická fáze se koncentruje ve vakuu. To dá N-benzyloxy 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid (2,24 g, 36 %). Počáteční filtrát z noční reakce se převede do ethylacetátu a extrahuje se 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, koncentruje se ve vakuu.
To také dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka. Teplota tání 151 °C (rozklad).
!h NMR (DMSO) δΐ 1,5, 7,70, 7,37, 7,13,4,69, 3,86, 3,50,2,80.
13C NMR (DMSO) 8166,68, 164,31, 136,72, 130,96, 130,93, 129,65, 129,09,
115,51, 77,56, 56,65, 56,34, 55,72, 34,00.
Krok 4 Příprava N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamidu.
Suspenze N-benzyloxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamidu (5,0 g, 9,4 mmol), Pearlmanova katalyzátoru (0,9 g) a 50 ml ethylalkoholu se míchá pod 137,8 kPa vodíku přes noc. Reakční směs se zfiltruje přes celita rozpustné pevné látky se rozpustí v methylalkoholu a pak v chloroform/ methylalkoholu (9:1). Spojené filtráty se koncentrují ve vakuu. To dá Nhydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid jako bílá pevná látka.
0000 «·00 >00
0 *
Teplota tání 173,5-174,5 °C.
IR(mull) cm-1 3292, 1640, 1597, 1579, 1500, 1320, 1313, 1304, 1294, 1282, 1266, 1145, 1089,1023, 838.
lH NMR (DMSO) δΐ0,9, 8,9, 7,69, 7,12, 3,87, 3,48, 2,82.
13c NMR (DMSO) δ 166,13, 163,93, 130,55, 130,20, 115,15, 55,24, 55,97
33,47.
Příklad 5
Příprava N-hydroxy-2-((4-chlorbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-chlorbenzensulfonyl)-propionamidu.
Cl
OK
Krok 1 Příprava 2-(4-chlorbenzensulfonylmethyl)-3-(4-chlorbenzensulfonyl)propionové kyseliny.
Podle obecného postupu příkladu 4 (kroky 1 a 2) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 4-chlorthiofenolu se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
Teplota tání 197 °C (rozklad).
lH NMR (DMSO) δ7,77,7,67, 3,74, 3,54,2,58.
13C NMR (DMSO) δ 171,24,139,38, 130,26,129,91, 56,66, 37,59.
Krok 2 Příprava N-hydroxy-2-((4-chlorbenzensulfonyl)methyl)-3-(4chlorbenzensulfonyl)-propionamidu.
«β »«ÍS sa SSSS í; t se
..... .i ; í.. ; ;;
• · · · · · 00 00 0 ''i·» • 0 00» · 0 « ·« 000 *· «0» 0» 00
Směs 2-(4-chlorbenzensulfonylmethyl)-3-(4-chlorbenzensulfonyl)-propionové kyseliny (0,52 g, 1,1 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,16 g, 1,2 mmol), 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboimíd hydroehloridu (0,25 g, 1,3 mmol) a hydroehloridu hydroxylaminu (0,083 g, 1,2 mmol) se míchá 20 minut v ledové lázni a přidá se 4-methylmorfolin (0,28 ml, 2,5 mmol) v 10 ml dimethylformamidu. Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs dělí mezí ethylacetát á 10% kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se dále extrahuje vodnou kyselinou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu (síto 230-400) s chloroform/aceton/ kyselina octová (79:20:1) a eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
Teplota tání 196-197,5 C.
MS (FAB) m/z 452,439,437,278,243,161,159, 111.
NMR (DMSO) δΐ0,8, 8,93, 7,78, 7,70, 3,59,2,77.
13C NMR (DMSO) δ 165,72,140,09,138,08,130,66,130,48, 56,01, 33,67. Příklad 6
Příprava N-hydroxy-2-((4-brombenzensulfonyl)methyl)-3-(4-brombenzensulfonyl)-propionamidu.
Podle obecného postupu narýsovaného v příkladu 5 (kroky 1 a 2) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 4-bromthiofenolu v kroku 1 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
• 4 4*44
4 9 • 9 9 99
9 4 • 4 4 * ·· *« 4499 «« 95 • · · 4 4 4 « · « · · · « · 4 • · · 9 ··« ·* • * 9 9 9
4 Mřr |f 99
Teplota tání 187 C (rozklad).
MS (FAB) m/z 469,421,291,245, 71, 69, 57, 55,43,41.
!h NMR (DMSO) 610,9,8,96, 7,85,7,70, 3,61, 2,79.
13C NMR (DMSO) 6165,75,138,55,133,42,130,67,129,25, 56,01, 33,65.
Příklad 7
Příprava N-hydroxy-2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfenyl)propionamidu.
Krok 1 Příprava ethylesteru kyseliny 2-((n-butylthio)methyl)-3-(n-butylthio)propionové.
Směs ethylesteru kyseliny 4-brommethylakrylové (1,0 g, 6,0 mmol), nbutylthiolu (1,4 ml, 13 mmol), uhličitanu draselného (1,7 g, 13 mmol) v 25 ml absolutního ethylalkoholu se míchá při teplotě okolí přes noc. Směs se převede do ethylacetátu, extrahuje se 10% kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje se ve vakuu, což dá ethylester kyseliny 2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)-propíonové jako čirý bezbarvý olej.
Ifí NMR (DMSO) 6 4,07, 2,72,2,47, 1,47, 1,36, 1,18, 0,86.
13C NMR (DMSO) 6 173,08, 60,65, 46,36, 32,89, 31,61, 21,72, 14,52, 13,90.
Krok 2 Příprava ethylesteru kyseliny 2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(nbutylsulfonyl)-propionové.
Po ochlazení míchané směsi ethylesteru kyseliny 2-((n-butylsulfonyl)methyl)3-(n-butylsulfonyl)'propanóvé kyseliny (1,0 g, 3,4 mmol) v 30 ml dichlormethanu se
Μ ·**· ···» • · · · · » φ φφφ· · ι ··«
·. · « φ * · «
Φ · 4 . · ·
Φ« ·Φ> ·· ΦΦΦ
4 Ur »· * * · ·
Φ Φ · »
Φ ΦΦ| ·· φ’ ·
ΦΦ ♦· přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (3,0 g, 14 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu, což dá ethylester kyseliny 2-((nbutylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)-propionové jako čirý bezbarvý olej.
!H NMR (DMSO) δ 4,10, 3,51, 3,38, 3,14, 1,63, 1,39,1,18, 0,85.
13C NMR (DMSO) δ 170,99, 61,79, 52,82, 52,53, 34,20, 23,72, 2-1,40, 14,22,
13,89.
Krok 3: Příprava 2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)-propionové kyseliny.
Směs ethylesteru kyseliny 2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)propanové kyseliny (1,0 g, 3,0 mmol) v 20 mt 6M kyseliny chlorovodíkové se refluxuje přes noc. Směs se převede do destilované vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se koncentrují ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako čirý bezbarvý olej. ' 1H NMR (DMSO) δ 3,50, 3,30, 3,14, 1,62,1,37, 0,87.
13C NMR (DMSO) δ 172,33, 52,88, 52,48, 34,49, 23,75,21,41, 13,88.
Krok 4 Příprava N-hydroxy-2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)propionamidu.
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 4 (kroky 3 a 4) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfohyl)propionové kyseliny v kroku 3 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) 510,9,9,0, 3,37, 3,15,3,09,1,63,1,38,0,88.
33C NMR (DMSO) δ 1,66,52, 52,93,52,55, 32,58,23,73, 21,43,13,90.
Příklad 8
Příprava N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(n-oktylsulfonyl)propionamidu.
• 99*
9 ··*· 9 « 9 9
9.9 · · · ·. 9 9 9 9 · · »·· 9 9 999 « « · « ·' 9 9 9 9 9 9» 999 «99 *· « 99 9 9 9'
9« <99 9· ·99 99 99
Podle obecného postupu uvedeného v příkladů 7 (kroky 1 až 4) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z n-oktylthiolu v kroku 1 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
IfíNMR (DMSO) δ10,9, 9,05, 3,40, 3,08, 1,61, 1,32, 1,23, 0,84.
MS (FAB) m/z 456,440,245,133,71,69,57,55,43,41.
13c NMR (DMSO) 0166,53, 52,92, 52,77, 32,60, 31,64, 28,90,, 28,87, 28,14; 22,51,21,71,14,40.
Příklad 9
Příprava N-hydroxy-2-((4-methylbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methylbenzensu lfonyl)přopionamidu.
CHa
Krok 1 Příprava 2-((4-methylbenzensulfonyl)methyl)-3-(4methylbenzensuLfonyljpropionové kyseliny.
aa a
a aaa •
aa a a a a aa i aa aáat a a a a a aaa i « a a a*. · a aa aaa
4« «9 3 3 • a a aaa aa a
a aaa
Směs kyseliny 4-brommethylakrylové (2,0 g, 12,0 mmol), monohydrátu sodné soli kyseliny p-toluensulfinové (6,4 g, 27 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,0 g, 12,0 mmol) v 50 ml toluenu se refluxuje přes noc. Směs se převede do ethylacetátu a extrahuje se 10% kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu a tře se s hexanem, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) δ 7,66, 7,41,3,47,2,82,2,69.
13c NMR (DMSO) δ 171,46, 145,33, 135,72, 130,44, 128,29, 55,47, 36,15,
21,60.
Krok 2 Příprava N-hydroxy-2-((4-methylbenzensuIfonyl)methyl)-3-(4methylbenzensulfonyl)propionamidu.
K N-methylpyrrolidinu (20 ml) ochlazenému v ledové lázni se přidá 2-((4methylbenzensulfonyl)methyl)-3 -(4-methylbenzensulfony l)propionová kyselina (4,4 g, 11 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethýlaminopropyl)-3-ethylkarboimidu (1,5 g, 22 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs převede do ethylacetátu a extrahuje se 10% kyselinu chlorovodíkovou, destilovanou vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Organická fáze se koncentruje ve vakuu a tře se s hexanem, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) δΐ 0,9, 8,9, 7,62, 7,41, 3,47, 2,82, 2,42.
13c NMR (DMSO) δ 165,94, 145,12, 136,19, 130,42, 128,37, 55,87, 33,34,
21,61.
Příklad 10
Příprava N-hydroxy-2-((benzensulfonyl)methyl)-3-(benzensulfonyl)propionamidu.
NH
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 9 s nekritickými obměnami, ale vycházeje z benzensulfinové kyseliny (2,5 g, 15 mmol) v kroku 1 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
Nalezeno: C, 50,06; H, 4,56; N, 3,7; S, 16,44.
MS (FAB) m/z 386, 385, 384, 383, 351,279,242, 209,149,125.
NMR. (DMSO) δ10,9,8,9, 7,75, 7,66, 3,53, 2,86. l3C NMR (DMSO) δ 165,83,139,03, 134,62,130,02, 128,21, 55,77, 33,19.
Příklad 11
Příprava N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanamidu.
Krok 1 Příprava diethylesteru kyseliny3-(4-methoxybenzenthio)-propylmalonové.
K míchané směsi diethylesteru kyseliny 3-chlorpropylmalonové (2,1 g, 8,6 mmol) v 20 ml diměthylformamidu se přidá 4-methoxybenzenthiol (1,2 ml, 9,5 mmol) v 20 ml diměthylformamidu a hydrogenuhličitan sodný (0,72 g, 8,6 mmol). Po míchám přes noc při teplotě okolí se směs převede do ethýlacetátu a extrahuje se 10% kyselinu chlorovodíkovou, destilovanou vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a koncentruje ve vakuu. Koncentrát se tře s hexanem, extrahuje se destilovanou vodou a chromatografuje se na silikagelu s dichlormethan/hexanem (9/1), což dá titulní sloučeninu jako jasný bezbarvý olej.
'H NMR (DMSO) δ 7,29, 6,89,4,08, 3,73, 3,45, 2,83, 1,85, 1,49, 1,14.
13C NMR (DMSO) δ 169,66, 159,19, 133,05, 126,51, 115,52, 52, 61,66, 55,99,
51,48, 34,65,28,00,27,01,14,70.
Krok 2 Příprava diethylesteru kyseliny 3-(4-methoxybenzensulfonyl)propylmalonové.
•· »·«· * · ♦ • to · toto • toto to «· to ·· ··· • to toto · · · to • · · to ···- ··« to · • to ··
Míchaná směs diethylesteru kyseliny 3-(4-methoxybenzenthio)propylmalonové (2,4 g, 7,0 mmol) v 150 ml chloroformu se ochladí a přidá se v malých dávkách kyselina meta-chlorperbenzoová (3,3 g, 15 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs převede do chloroform/methylalkoholu (9/1) extrahuje se vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a koncentruje se ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu s použitím chloroform/methylalkoholu a eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako čirý bezbarvý olej.
TH NMR (DMSO) δ 7,77, 7,14,4,06, 3,84, 3,49, 3,26,1,79, 1,51,1,11.
13C NMR (DMSO) δ 169,16, 163,67, 130,92, 115,04, 61,36, 56,23, 54,84,
50,90, 27,03, 20,69, 14,32.
Krok 3 Příprava monoethylesteru kyseliny
3-(4-methoxybenzensulfony I)-pro pylmalonové
K míchané směsi diethylesteru kyseliny 3 - (4-methoxybenzensulfonyl)propylmalonové (2,0 g, 5,4 mmol) v 50 ml absolutního ethylalkoholu se přidá hydroxid draselný (0,41 g, 5,9 mmol) v absolutním ethyl alkoholu. Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs dělí mezi chloroform/methyl alkohol (9/1) a vodný hydroxid sodný. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroform/methylalkoholem (9/1). Organické extrakty se koncentrují ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako čirý bezbarvý olej.
!H NMR (DMSO) 67,18,7,15,4,06,3,85, 3,36,3,27,1,80,1,54, 1,13.
13C NMR (DMSO) δ 170,97, 169,99, 164,03, 131,32, 130,73, 61,54, 56,60, 55,33,51,57,27,53,21,17,14,73.
Krok 4 Příprava ethylesteru kyseliny
2-((4-methoxybenzensulfonyl)-propyl)-2-propenové
Směs monoethylesteru kyseliny 3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propylmalonové (1,1 g, 3,2 mmol), paraformaldehydu (0,11 g, 3,5 mmol), piperidinu (0,03 ml, 0,32 mmol) a pyridinu (20 ml) se refluxuje tři hodiny. Směs převede do ethylacetátu a extrahuje se 10% kyselinu chlorovodíkovou, destilovanou vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a organická fáze se koncentruje ve vakuu. To dá titulní sloučeninu jako jasný bezbarvý olej.
.toto »»9to • i ·· •' to ··· • t to toto • · to ·· tototo «9 tototos • · «γ to to ·· to toto to ·· to • to tototo to » -2. s « •i · n • · i* '··:&·· • to -*·· lH NMR (DMSO) 87,79, 7,15, 6,05, 5,59, 4,09, 3,84, 3,21,2,29, 1,67, 1,16.
13C NMR (DMSO) 8 166,80, 164,05, 139,74, 131,30, 130,78, 126,72, 115,44, 61,17,'56,61, 55,23, 30,45, 22,33, 14,80.
Krok 5 Příprava ethylesterů 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanové kyseliny.
K míchané směsi 4-methoxybenzenthiolu (0,30 ml, 2,2 mmol) v 1 ml absolutního ethylalkoholu ochlazené v ledové lázni se přidá roztok ethoxidu sodného (0,2 ml, , 2,22 mmol) a po 15 minutách ethylester kyseliny 2-((4methoxybenzensulfonyl)-propyl-2-propenové (0,70 g, 2,2 mmol) v 2 ml absolutního ethylalkoholu. Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs převede do ethylacetátu a extrahuje se vodnou 10% kyselinu chlorovodíkovou, destilovanou vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Koncentrát se tře s hexanem, zfiltrovaná pevná látka se extrahuje chloroformem a koncentruje se ve vakuu. To dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) 8 7,76, 7,31, 7,14, 6,86, 3,96, 3,83, 3,72, 3,16, 2,90, 2,40, 1,58,1,44, 1,08.
13C NMR (DMSO) 8173,70, 163,70, 159,18, 133,49, 130,87, 125,42, 115,23, 115,04,60,56, 56,23, 55,66, 55,00, 45,05, 37,08, 29,88, 20,81,14,48.
Krok 6. Příprava ethylesterů 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanové kyseliny.
K míchané směsi ethyl esteru 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanové kyseliny (0,8 g, 1,8 mmol) v 50 ml chloroformu ochlazené v ledové lázni se přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (0,81 g, 3,7 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs převede do ethylacetátu, který se extrahuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu, tře se hexanem a zfiltrovaná pevná látka se rozpustí v chloroformu. Směs v chloroformu se extrahuje vodným hydrogenuhličitanem sodným • 9 994« «ν *«« «ν w~w
4-/94 · » 9 9 · · 9
J*- 9; *999 · 9999 9 9«) 9 « 9 · · 9 9« 9 99*999 >9 999 9 »9 ť 99 999 99 «99 «9 99 a solankou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
ÍH NMR (DMSO) δ 7,75, 7,15, 3,89, 3,50, 3,39, 3,16, 2,59 1,57, 1,42, 1,41,
1,08.
13C NMR (DMSO) S 172,94, 164,27, 164,06, 131,21, 130,95, 130,73, 115,46,
61,37, 57,29, 56,66, 56,62, 55,17, 30,78, 20,81,14,65.
Krok 7 Příprava 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4-methoxybenzensulfbnyl)-pentanové kyseliny.
Směs ethylesteru 2-((4-methoxybenzensulfonyI)methyl)-5-(4-methoxybcnzensulfonyl)-pentanové kyseliny (0,70 g, 1,4 mmol) v 20 ml 6M kyseliny chlorovodíkové se refluxuje přes noc. Směs se převede do ethylacetátu a extrahuje se vodným hydrogenuhličitanem sodným. Spojené vodné extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem. Organický extrakt se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) δ12,5, 7,77, 7,14, 3,85, 3,50, 3,32, 3,16, 2,49,1,57,1,45.
13C NMR (DMSO) δ 174,41, 164,20, 164,03, 131,29, 131,17, 130,90,, 130,67,
115,45, 80,03, 57,24, 56,62, 55,28, 30,68, 20,73.
Krok 8 Příprava N-benzyloxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanamidu.
Směs 2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4-methoxybenzensulfonyi)pentanové kyseliny (0,5 g, 1,1 mmol), hydrochloridu benzylhydroxylaminu (0,21 g,
1,3 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboimid hydrochloridu (0,42 g, 2,2 mmol) a tetrahydro foran/vody (1/1, 10 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se převede do ethylacetátu, který se extrahuje vodnou 10% kyselinu chlorovodíkovou, destilovanou vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka..
NMR (DMSO) δ 11,2, 7,76, 7,37, 7,12, 4,60, 3,84, 3,78, 3,50, 3,22, 3,10,
2,39, 1,48, 1,35.
Krok 9 Příprava N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanamidu.
9999 »9 · · 9
9 9 9 • 99 999
9
9· «ν «999 • 9 9 • 9 999 «9 ·
9« ·· <99
Směs N-benzyloxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentanamidu (0,3 g, 0,5 mmol), Pearlmanova katalyzátoru (0,11 g) a absolutního ethylalkoholu se míchá pod 103,35 kPa vodíku při pokojové teplotě přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu s chloroform/ethylacetát/methylalkohol/ kyselina octová (50/40/10/1) a eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
IR (mull) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, 1263, 1141, 1089, 1024, 837 cm
MS (FAB) m/z 473, 472, 391, 371,149,129, 71, 57, 55,43.
Specifická rotace = 0.
lH NMR (DMSO) δ 10,5, 8,8,7,76, 7,14,3,86, 3,42,3,18,2,3,1,46.
Příklad 12 - Příprava N-hydroxy-2-(n-oktylsulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu.
Krok 1 Příprava 2-((n-oktylthio)methyl)-2-propenové kyseliny.
Směs kyseliny 2-brommethylakrylové (1,0 g, 6,0 mmol), n-oktylthiolu (1,2 ml, 6,6 mmol) a 10 ml dimethylformamidu se refluxuje přes noc. Směs se pak převede do ethylaeetátu a extrahuje se 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a destilovanou vodou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu a tře se s hexanem, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
iH NMR (DMSO) δ 6,00, 5,60, 3,27, 2,37, 1,46,1,28,1,22, 0,84.
»4 *444 Ο «»»· #4 *4 •54 · 4 · · 4 4 4 4
J4 φ 9 999 4 · **· 4 4 4 4
44<4 44 «44 4*4
4*44 4 4 44
4« 494 «4 *44 · *4 13C NMR (DMSO) δ 167,62, 138,23, 125,42, 32,28, 31,69, 31,07, 29,15,
29,06, 29,02, 28,70,22,53, 14,37.
Krok 2 Příprava 2-((n-oktylthio)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propenové kyseliny.
Směs 2-((n-oktylthio)methýl)-2-propenově kyseliny (1,0 ml, 4,3 mmol), 4methoxybenzenthiolu (1,1 ml, 8,6 mmol) a 25 ml dimethylformamidu se refluxuje přes noc. Směs se dělí mezi ethylacetát a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
Organická fáze se koncentruje ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu s chloroform/methylalkohol/ kyselina octová (98/1/1) a eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
1H NMR (DMSO) 612,5, 7,36, 6,90, 3,73, 3,04, 2,72, 2,55, 2,38, 1,42, 1,21,
0,84.
13C NMR (DMSO) δ 174,76, 159,53, 133,66, 152,92, 152,65, 155,58, 55,98, 46,02, 36,80, 33,12, 32,28, 32,07, 29,87, 29,55, 29,47, 29,39, 22,93,14,75.
Krok 3 Příprava 2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny.
K míchané směsi 2-((n-oktylthio)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny (0,6 g, 1,6 mmol) v 15 ml chloroformu ochlazené v ledové lázni se přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (1,4 g, 6,6 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs dělí mezi ethylacetát a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se dále extrahuje hexanem a ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se koncentruje ve vakuu a se chromatografuje na silikagelu s chloroform/methyl alkohol/ kyselina octová (98/1/1) a eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) δ 7,80, 7,17, 3,68, 3,61, 3,49, 3,38, 3,02, 1,59, 1,32, 1,23,
0,85.
Krok 4 Příprava N-hydroxy-2-((n-okíylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamidu.
*000
0« 0«·· ► 0· 0 0 0 00 0
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 4 (kroky 3 a 4) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 2-((n-oktylsulfonyl)methyl)3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny v kroku 3 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
Teplota tání 134,5 °C.
MS (FAB) m/z 451,450, 434,239,133, 57,43,41, 39.
lH NMR (DMSO) δ 10,9, 8,9, 7,80, 7,15, 3,86, 3,73, 3,50, 3,01, 2,70, 2,36, 1,55,1,08, 0,82.
13C NMR (DMSO) δ 166,20, 163,90, 130,82, 115,13, 60,87, 56,27, 52,90, 52,68, 44,69, 32,98, 31,63, 28,87, 28,13, 22,51, 21,63, 14,40.
Příklad 13
Příprava N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methyIhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu./
Krok 1 Příprava 2-(methy 1-3-(1 -methyIhydantoín))-2-propenové kyseliny.
Směs kyseliny 2-brommethylakrylové (1,0 g, 6,0 mmol), 1-methyIhydantoinu (0,85 g, 7,2 mmol) a 10 ml toluenu se refluxuje přes noc. Směs se pak převede do ethylacetátu a extrahuje se vodným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem a s chloroform/methyl alkoholem (9/1). Koncentrace organických extraktů dá titulní sloučeninu jako pevnou látku.
lH NMR (DMSO) δ 6,08, 5,47,4,08, 4,00,2,85.
*» *·*· ·* ···· *· «« • ♦ · ·»» · · · « • · ··· φ · ·« · · Λ · · · · · · · ·····« *··*·· * · ·« ♦·* ·· »· ·· ·ύ
Krok 2 Příprava 2-(methyl-3-(1-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzenthio )propionové kyseliny.
Směs 2-methenyl-2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-2-propenové kyseliny (1,1 g, 5,5 mmol), 4-methoxybenzenthiolu (0,75 ml, 6,0 mmol) a 50 ml toluenu se refluxuje přes noc. Směs se koncentruje ve vakuu a chromatograíuje se na silikagelu s použitím chloroform/methyl alkohol/ kyselina octová (97/2/1). Eluát se koncentruje ve vakuu a tře se hexanem, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
!h NMR (DMSO) 512,3, 7,33, 6,90, 3,92, 3,74, 3,60, 2,95, 2,83, 2,74.
13C NMR (DMSO) 5 173,90, 171,02, 159,58, 156,98, 133,87, 152,92, 115,61, 56,02, 62,01,44,45,40,13, 35,63, 30,01.
Krok 3 Příprava 2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfoiiyl)-propionové kyseliny.
Směs 2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzenthio)-propionové kyseliny (1,0 g, 3,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu se ochladí a přidá se kyselina mchlorperbenzoová (1,4 g, 6,3 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs koncentruje ve vakuu a chromatograíuje se na silikagelu s použitím chloroform/ methylalkohol/ kyselina octová (94/5/1). Eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
Ih NMR (DMSO) 5 7,75, 7,14, 3,87, 3,84, 3,54, 3,35,2,92, 2,80.
Krok 4 Příprava N-hydroxy-2-ímethyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu.
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 4 (kroky 3 a 4) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny v kroku 3 se získá titulní sloučenina,
MS (El) m/z 385 (M+), 214, 181,172,171,155,123, 107,99,77,56.
lH NMR (DMSO) 5 10,8, 8,2, 7,76, 7,13,3,84, 3,44, 3,24,2,81.
13C NMR (DMSO) 5170,68, 166,39, 163,77, 156,41, 130,72, 130,72, 130,51, 115,06,56,26, 54,99,51,68,39,68,37,24,29,66.
β® 0000 · · ·
• · 0 ·
Příprava N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propíonamidu.
Příklad 14
H.
Krok 1 Příprava sodné soli 4-butoxybenzensulfinové kyseliny.
K míchané směsi jodidu sodného (8,8 g, 59 mmol) v 250 ml acetonu se přidá 4butoxybenzensulfonylchlorid. Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs zfiltruje a zfiltrovaná pevná látka se promyje acetonem. To dá sodnou sůl 4butoxybenzensulfinové kyseliny jako bílá pevná látka.
ΪΗ NMR (DMSO) δ 7,49, 6,81, 3,93, 1,67,1,40, 0,90.
Krok 2: Příprava 2-(4-butoxybenzensulfonyl)methyl-2-propenové kyseliny.
Směs kyseliny 2-brommethylakrylové (1,0 g, 6,0 mmol), sodné soli 4butoxybenzensulfmové kyseliny (3,1 g, 13 mmol), uhličitanu sodného (1,9 g, 18 mmol) a 20 ml dimethylformamidu se refluxuje přes noc. Reakční směs se pak dělí mezi ethylacetát a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu 30 (síto 230-400) s chloroform/methyl alkohol/kyselina octová (94/5/1) a eluát se koncentruje ve vakuu, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
57,60,31,33,19,48, 14,47.
β ee β • · · « * e · * « · » · ··· e 4··* · ·« « » · · · · « ·· ··»··* ♦-··»·· · * ·· · · · fl Cl flflfl flfl flfl
Krok 3 Příprava 2-(methy 1-3-(1 -buty Ihydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny.
Směs 2-(4-butoxybenzensulfonyl)methyl-2-propenové kyseliny (1,0 g, 3,4 mmol), 1-butylhydantoinu (0,78 g, 5,0 mmol), uhličitanu sodného (0,63 g, 7,4 mmol) a 50 ml toluenu se refluxuje přes noc. Reakční směs se převede do ethylacetátu, extrahuje se 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje se ve vakuu. Koncentrát se tře s hexanem a diethyletherem, což dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka.
lH NMR (DMSO) δ 7,73, 7,14, 5,74, 4,07, 3,90, 3,59, 3,54, 3,23, 2,95, 1,72,
1,42,1,24,0,93,0,87.
NMR (DMSO) δ 172,46, 171,21, 163,73, 156,53, 130,89, 130,63, 115,88, 68,73, 55,72, 55,52,49,94, 42,42, 31,32, 29,83,20,02, 19,47,14,47, 14,34.
Krok 4 Příprava N-hydroxy-2-(methyi-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamidu.
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 4 (kroky 3 a 4) s nekritickými obměnami, ale který vychází z 2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionové kyseliny v kroku 3 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (FAB) m/z 471,470,469,223,197,149, 57,41, 23.
!h NMR (DMSO) 610,8, 8,8, 7,74, 7,10, 5,73, 4,06, 3,88, 3,21, 2,82, 1,71,
1,42,1,25, 0,92,0,87.
Příklad 15
Příprava N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu.
9949 * 4 • 4 4« 4
4 9994 9« ·4 • ř · · 9 9 9 «,
4··9 · 49 «
9 44 ·4 9 ·99
4 9 4 9
9« «4* 94 4«
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 14 (kroky 1 až 4) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 4-methoxybenzensulfonylchloridu v kroku 1 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
MS (FAB) m/z 428 (MH+), 429, 223,149,129, 71, 57, 55, 43, 41.
!H NMR (DMSO) δ 10,80, 8,81, 7,77, 7,12, 3,85, 3,49, 3,23, 2,83, 1,43, 1,24,
0,88.
13C NMR (DMSO) 6170,79, 166,40, 163,77, 156,17, 130,78, 130,47, 115,08, 55,26, 55,08, 46,63,42,10,41,2, 37,25, 29,49,19,68, 13,99.
Příklad 16
Příprava N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensuífonyl)propionamidu.
CHj-0
Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 14 (kroky 1 až 4) s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 5,5-dimethylhydantoinu v kroku 3 se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
I H NMR (DMSO) 610,8, 8,2, 7,77, 7,12, 3,84, 3,41, 3,17, 2,85, 1,21 •9 *·|9
MM
9 ·« 4
9 · · 4
4» 494 • 4 99
9* · • 4 9 · 9 9 · ·
9
9· · · 13C NMR (DMSO) δ 177,62, 166,35, 163,82, 155,28, 130,85, 130,49, 115,14, 58,16, 56,26, 55,37, 37,20, 24,95,24,87.
Příklad 17
Příprava (+)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyí)-propionamidu a (-)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid
Racemická směs N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamidu (příklad 12) se eluuje na koloně Chiralpak AD s absolutním ethylalkoholem a eluáty odebrané při Rf = 13,5 minut a Rf = 23,5 minut se koncentrují ve vakuu, což dá enantiomer (17A) ([a]^^p = +4 ) a enantiomer (17B) <[«J25D =-4°).
Příklad 18
Příprava (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu a (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid
Racemická směs N-hydroxy-2-(methyl-3-(l -methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu (příklad 13) se eluuje na koloně Chiralpak AD s absolutním ethyl alkoholem a eluáty odebrané při Rf = 8,6 minut a Rf = 10,5 minut se koncentrují ve vakuu, což dá enantiomery 18A a 17B.
Příklad 19
Příprava (+)-N-hydro xy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydanto in))-3 -(4-butoxybenzensulfonyl)propionamidu a (-)-N-hydroxy-2-(methy 1-3-( 1 -butylhydantoin))-3-(4butoxybenzensulfonyljpropionamídu.
Racemická směs N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydantoin))-3 -(4-butoxybenzensulfonyl)propionamidu (příklad 14) se eluuje na koloně Chiralpak AD s absolutním ethyl alkoholem a eluáty odebrané při Rf = 16,5 minut a Rf = 17,8 minut se koncentrují ve vakuu, což dá enantiomer (19A) ([ot]3^f) = -3θ) a enantiomer (19B) ((o]25D = +3°)· β’ »*·· •
* 0 0 00
0000 00 00 • - 00 0 00 0
010000 0' 00 0 * · 0 0 0 0 0« 000 000 >• 0 0 0 0 0 0
00000 00000 00 «0
Příklad 20
Příprava (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-( 1 -butylhydantoÍn))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamídu a (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydantoín))-3 -(4methoxybenzensulfonyl)propionamidu.
Racemická směs N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu (příklad 15) se eluuje na koloně Chíralpak AD s absolutním ethyl alkoholem a eluáty odebrané při Rf = 13,4 minut a Rf = 15,8 minut se koncentrují ve vakuu, což dá enantiomer (20A) ([α]25θ = -4°) a enantiomer (20B) ([aj25D = +4°)
Příklad 21
Test biologické aktivity * Inhibiční aktivita se hodnotí na jednom či více MMP enzymech (stromelysin, želatináza a kolagenáza) in vitro s použitím testu koncentrace fluorescence protilátek. Inhibitor se váže na MMP enzymy, což zabraňuje degradaci substrátu stromelysinem, želatinázou a kolagenázou. Substrát má k sobě připojen fluorescein a biotinovou skupinu. Nedotčený substrát se váže na částice pokryté avidinem přes biotinovou skupinu. Jakmile se protilátka promyje a vysuší, vznikne fluorescenční signál, poněvadž fluorescenční skupina se připojí k protilátce. Bez přítomnosti inhibitoru se substrát degraduje MMP enzymy a fluorescenční skupina se odstraní a tedy nelze zjistit žádný fluorescenční signál. Testované sloučeniny se rozpustí v DMSO na žádanou koncentraci, roztoky se zředí na 1:5 s MMP ústojem (50 mmol Tris-HCl, pH
I
7,5, 150 mmol NaCl, 0,02% NaN^). Připraví se dvojí zředění každé sloučeniny.
Koncentrovaný aktivovaný roztok enzymu se přenese do každé desky testovaných sloučenin a směs se inkubuje při pokojové teplotě 15 minut. Roztátý MMP substrát se pak přidá na všechny desky a inkubuje se při pokojové teplotě 1-3 hodiny. V tomto okamžiku se směs substrátu smíchá s polystyrénovými částicemi pokrytými 0,1% avidinem. Po 15 minutách se po filtraci a promytí perliček měří hodnoty fluorescence. Vypočtou se hodnoty Kj. Inhibiční údaje pro sloučeniny tohoto vynálezu jsou ukázány v Tabulce 1. Sloučeniny s nižšími hodnotami Kj se považují za účinnější inhibitory MMP. Očekává se, že sloučeniny s nižšími hodnotami K; než 0,015 mmol proti stromelysinu budou vykazovat terapeutické účinky při poruchách spojovací aa β®»® ·« ···· 00 ·« /Π · * * ®·· 0··· * · 0 00 0 ί 0 00 0 0« Β • · · * ®. 0 00 000 000 • · · 0 · 0 0 * ·· ··· 00 000 00 |· tkáně.
Tabulka 1
| Sloučenina číslo | Stromelysin | v Zelatináza |
| Kj (pmol) | Kj (pmol) | |
| 1 | 0,049 | 0,0092 |
| 2 | 1,1 | 0,087 |
| 3 | 3,6 | 0,081 |
| 4 | 0,0039 | 0,00019 |
| 5 | 0,072 | 0,0019 |
| 6 | 0,092 | 0,0025 |
| 7 | 1 | 0,35 |
| 8 | 0,44 | 0,19 |
| 9 | 0,13 | 0,0038 |
| 10 | 0,16 | 0,008 |
| 11 | 0,001 | 0,001 |
| 12 | 0,0054 | 0,00082 |
| 13 | 0,017 | 0,0013 |
| 14 | 0,0018 | 0,000092 |
| 15 | 0,009 | 0,00034 |
1*9» ·’ »» • · · · · ♦· 9 9 9 « • · ·♦· 9-9999 9 *9 9 « * 9 9 9 9 9« «99*99 «««•99 9 9
999 9 9. «99 «9 ♦ 9 <
Schéma I
. / 6
Ph\^0 oVR'
Λ’·
t i ««99
Schéma II
9> I··· W • 9 9 9·Κ.' 9 · · · · 9
9 99* 9 * ««9 · · · 9
999* 9« 999 999
999 9 9 9
999 99 999 *9
O
HO ,
HO
JL J ^o
0°^
*)
HO «1 «φ φ Φ Φ Φ
Φ · · Φ
ΦΦ Φ ι Φ Φ φ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Schéma III
ΦΦΦΦ φ · * * φ · Φ«φ • φ φ φ · φ φφ φφφ *1 »·«« Φ Φ · « φφφφ
Φ φ · • φ · • φ φφφ
Schéma IV k
•Λ* ··
3' « *- it
3«3 ®L' 3 3 3.
·* 3 3- 3l • 33' 3 · 3 Γ <
^“ť’· >* '!t'íí -« /*4 ’
í .T4i
(CH2)h
1Θ
ΦΦΦΦ φφ φ« φ φ φ φ
Φ φ φ « φφφ φφφ φ · φφ Φ« «β φ
φ ΦΦΦ· φ φ φ ♦ φ · φ φφ φφφ ai ,ΦΦΦΦ • φ Φ Φ Φ φφ· φ Φ ♦ · Φ φ φφ φφφ
Schéma V
<νη
Ρ<ΝΗ ΝΗ2
nhr7
•9 ί»»» • ··>
• 94 •9 9*99 · · • 9 99« • 9 9 9 9
9 9
». 9 9 4
V w
9 9
9 9
9', 9 9 9
4. 9 •j 9 9
Claims (16)
1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
a) C442 alkyÍ
b) C442 alkenyl,
c) C442 alkinyl,
d) -(CH2)h-C3-8 cykloalkyl,
e) -(CH2)h-aryl,
f) -(CH2)h-aryl substituovaný Cj^-alkylem, Ci_4-alkoxylem, halogenem, NO2, -CF3, -CN nebo -N(Cj_4~alky 1)2,
g) -(CH2)h-het, nebo
h) -(CH2)h-het substituovaný Ci^-alkylem nebo halogenem,
R2Je
a) C142 a^y1’
b) Cj_i2 alkyt substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3, N(R3)2, SR3 nebo -OH,
c) C2-12 alkenyl, φφ ·«·» φ ♦ · • · ··· φ φ φ·
·. φ φ φ · · φφ φ* φφφφ φ φ φ ·»· φ · · φ φ φ φ φ · φ φ φ* φ· • φ φ φ φ φ φ φ ·· · ·· · φ φ φφ φφ
d) C2-12 alkenyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3, e) C242 alkinyl,
f) C2-12 alkinyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3,
g) -(CH2)h-C3_8 cykloalkyl,
h) -(CH2)h-C3-8 cykloalkyl substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, C1.4alkoxy nebo halogeny,
i) -(CH2)|1-C3.8 cykloalkenyl,
j) -(CH2)|rC3.8 cykloalkenyl substituovaný jedním až třemi C]_4-alkyly, C1.4alkoxyly nebo halogeny,
k) -(CH2)h-aryl,
- .... JI · .: l) -(CH2)h-aryl substituovaný Ci_4-alkylem, Cj.4-alkoxylem, -CF3, -OH, NO2, -CN, -N(R-3)2, -SR3 -SO2(C]_4-alkoxy), -C(=O)R3 nebo -N(=O)R3,
m) -(CH2)h-aryl substituovaný jedním až pěti halogeny,
n) -(CH2)[j-het, nebo
o) -(CH2)|1-het substituovaný jedním nebo dvěma Cj_4-alkyly nebo halogeny,
p) -(CH2)h-Q,
q) -(CH2)h-Q substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, Cμ4-alkoxyly, halogeny nebo fenyly,
r) -(CH2)j-X-R4, případně řetězec -(CH2)i- může být substituovaný C1.4alkylem nebo fenylem, který opět může být substituovaný jedním až třemi halogeny nebo Cj_4-alkyly, nebo
s) -(CH2)iR5Ró,
a) -H,
b) Ci_4-alkyl,
00 0000 • ·
0 00«
00 • ' • ·
000 000
0 0 *
0 0 0 • 0 000
c) -(CHíj^-fenyl, nebo
d) -(CH2)h-fenyl substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, Ci_4-alkoxyly nebo halogeny,
Xje r -i ti
a) -0-,
b) -S(=O)j-,
c) -NR7-, j\ cy-ru.xm. uy aacl/v
e) -C(=O)-,
R4je
a) -H,
b) Cj_4 alkyl,
c) -(CH2)h-fenyl,
d) -(CH2)h-fenyl substituovaný Ci_4-alkylem, C | .4-alkoxylem, halogeny, NO2 nebo -CN,
e) -(CH2)h-het,
a) C 1.4-alkyl, nebo
b) -C(=O)R3,
RóJe
a) -C(=O)R3, nebo
b) -(CH2)h-C(=O)R3,
a)-H,
9» ««V·
9 9 9
9 9 9 9 9
9* *
9 9
9 9 999
9 9' 9
9 9 999
9 9 9
9 9 9
99 9 9 9
9 9 9 9
999 ·99
9 9 • 9 99
b) Cj_4 alkyl,
c) -(CH2)h-fenyl,
d) -(CHij^-fenyl substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, Ci_4-alkoxyly nebo halogeny,
e) -C(=O)R3,
f) -S(=O)2NR3-, nebo
g) -C(=O)R3,
Rgíje
a) Ci_4-alkyl,
b) -(CH2)h-fenyl,nebo
c) -(CH2)jj-fenyl substituovaný jedním až třemi Cj.g-alkyly, Ci_4-alkoxyly nebo halogeny, aryl je monokarbocyklická nebo bikarbocyklická skupina, het je 5- až 10- členná nenasycená heterocyklická skupinamající jeden až tři atomy vybrané ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou,
Q je 5- až 10- členná nasycená heterocyklická skupina mající jeden až dva atomy vybrané ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou, h je 0, 1, 2, 3,4, 5 nebo 6, i je 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, aj je 0, 1 nebo 2.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R2>
a) Ci_i2 alky> substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NCb, -CF3, N(R3)2, SR3 nebo -OH,
b) Cý-12 alkenyl, • · · ♦ · · * · ··· ··· «·««·· · · «» ··· ·» ··· ·· ·♦
c) C242 alkenyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3,
d) C2-12 alkinyl,
e) C2-12 alkinyl substituovaný jedním až třemi halogeny, -CN, -NO2, -CF3
f) -(CH2)h-C3_g cykloalkyl substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, C1.4alkoxyly nebo halogeny,
g) -(CH2)h-C3_g cykloalkenyl,
h) -(CFhjh^.g cykloalkenyl substituovaný jedním až třemi Cj_4-alkyly, Cj_ 4-aíkoxyiy nebo halogeny,
i) aryl,
j) aryl substituovaný jedním až třemi C1.4-alkyly, Cj .4-alkoxyly, -CF3, -ΟΉ, NO2, -CN, -N(R3)2, -SR3 -SO2(Ci_4-alkoxy), -C(=O)R3 nebo -N(=0)R3,
k) -(CH2)h-het,
l) -(CK2)h-het substituovaný jedním nebo dvěma Cf_4-alkyly nebo halogeny,
m) -(CH2)í-Q,
n) -(CH)i-Q substituovaný jedním až třemi Cj.4-alkyly, Cj_4-alkoxyly, halogeny nebo fenyly,
o) -(CH2)í-X-R4, případně řetězec -(CH2)f může být substituovaný C1.4alkylem nebo fenylem, který opět může být substituovaný jedním až třemi halogeny nebo Ci_4-alkyly, nebo
P) ‘(CH2)hR5Ró>
kde R3, X, R4, R5, Rg, R7, Rg, aryl, het a Q jsou, jak byly definovány v nároku
1, h je 0,1,2,3,4,5 nebo 6, a i je 0,1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R2je
a) -(CH2)h-het,
b) -(CH2)h-het substituovaný jedním nebo dvěma C j _4~alkyly nebo halogeny,
c) -(CH2)í-Q,
d) -(CH)j-Q substituovaný jedním až třemi Cj^-alkyly, Cj^-alkoxyly, halogeny nebo fenyly, nebo
e) -(CH2)j-X-R4, případně řetězec -(CH2)j- může být substituovaný C]_4alkylem nebo fenylem, který opět může být substituovaný jedním až třemi halogeny nebo C|.4-alkyly, kde X, R4, R7, Rg, aryl, het a Q jsou, jak byly definovány v nároku 1, t
h je 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6, i je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Rl je
a) C4_8 alkyl,
b) -(CH2)h-fenyl, nebo
c) -(CHíl^-fenyl substituovaný Cj_4-alkylem, Cj_4-alkoxylem, fluorem, chlorem nebo bromem,
R2je
a) -(CHýJh-pyridyl, chinolinyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl nebo indolyl, který může být případně substituovaný jedním až třemi Ci_4-alkyly, Cj_4-alkoxy, fluory, chlory nebo bromy,
b) -(CHijh-piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 4-thiomorfolinyl, butyrolaktonyl, butyrolaktamyl, 2-oxo-oxazolidinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2-oxo-[l,3]55 oxazolidinyl, 2,5-dioxo-[l,3]-oxazolidinyl, který může být případně substituovaný jedním až třemi C].4-alkyly, fenyly, fluory, chlory nebo bromy,
c) -(CH2)í-X-R4,
Xje
a) -S(=O)j-,
R4je
a) Ci_g alkyl,
b) -fenyl, nebo
c) -fenyl substituovaný Ci_4-alkylem, C]_4-alkoxylem nebo halo, h je 0,1,2, 3, 4, 5 nebo 6, i je 0,1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, j je 0, 1 nebo 2.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde Rj je vybrán ze skupiny sestávající z nbutyl, isobutyl, 1-methylpropyl, terc-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-n-butoxyfenyl, benzyl, 4-fenylbenzyl, 2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl, 2-, 3nebo 4-chlorbenzyl, 2-, 3- nebo 4-brombenzyl a 4-ethoxybenzyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybrán ze skupiny sestávající z methyl, 1kyano-1-fenylmethyl, 2-kyanoethyl, 2-fenylethyl, 2-brom-2-fenylethyl, 2-bromethyl, propyl, isopropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, n-butyl, isobutyl, 3-methylbutyl, 1methylpropyl, terc.butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, nhexadecyl, n-oktadecyl, 2-propenyl, 2-propinyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 3-butenynyl, 4-pentenynyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 4cyklohexylbutyl, dimethylaminoetbyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl,fenylaminomethyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 456 • · tle· • · · « · • « *»« I ·
-·, · · · # · β β «φ • · · V • ♦ · ♦ ·« φ ··· • t «« ·
99 *·♦
9.9 · · tt fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4ethoxyfenyl, benzyl, 4-methylbenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2chlorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2-brombenzyl, 3-brombenzyl, 4brombenzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4nitrobenzyl, methylkarbonyl, 1-methylkarbonylmethyl, 2-fenylkarbonylethyl, isopřopylkarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 1,1-ethoxykar bony lmethy 1, 2,2-ethoxykarbonylethyl, 1,2-ethoxykarbonylethyl, 2-methoxykarbonylpropyl, 3methoxykarbonyl propyl, 1-methoxykarbonylmethyl, 1-ethoxykarbonylethyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonylmethyl, pyridylkarbonylmethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, chino líny lmethy 1, pyrrolylmethyl, indoly lmethy 1, thienyl, thiazolyl, thieny lmethy 1, thienylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, morfolinomethyl, morfolíno ethyl, morfolinopropyi, thiomorfolinomethyl, thiomorfolinopropyl, 4methoxybenzensulfonylmethyl, 3-(4-methoxybenzensulfonyl)aminopropyl, 3-(4methoxybenzensulfonyl)propyl, 3-hydroxy, amino, 3-fenoxypropyl, 2-fenylethyloxy, . (4-butoxybenzensulfonyl)methyl, methyl-3-(l5,5-trimethylhydantoin), methyl-3-(lbutyl-5,5-dimethylhydantoin), (4-methoxybenzensulfonyl)methyl, (4-chlorbenzensulfonyl)methyl, (4-brombenzensulfonyl)methyl, (n-butylsulfonyl)methyl, (noktylsulfonyl)methyl, 3-(4-methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-methylbenzensulfonyl)methyl, (benzensulfonyl)methyl, methyl-3-(l-methylhydantoin), methyl-3(1-butylhydantoin) a methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin).
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybrán ze skupiny sestávající z (4methoxy benzensulfo nyl) methyl, (4-chlorbenzensulfonyl)-methyl, (4-brombenzensulfonyl)methyl, (n-butylsulfonyl) methyl, (n-oktylsulfo nyl)-methyl, 3-(4« methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-methylbenzensulfonyl)methyl, (benzensulfonyl)methyl, methyl-3-(l-methylhydantoin), methyl-3-(l-butylhydantoin) a methy 1-3-(5,5 -dimethylhydantoin).
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyÍ)-3-fenylpropionamid, (2) N-hydroxy-2-((benzensulfonyl)methyl)-3-fenylpropionamid, 99 ···♦ 00 »·»· 0« 0« c-7 ··* 000 9 0 0 0
JI 00000 »0 ··« 0 0 0 0 * * 000 0 00 000 000 •• 0 0 0 0 00 99 ··* 00 090 49 00 (3) N-hydroxy 2-((benzensulfonyl)methyl)propionamid, (4) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (5) N-hydroxy-2-((4-chlorbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-chlorbenzensulfonyl)propionamid, (6) N-hydroxy-2-((4-brombenzensulfonyl)methyl)-3-(4-brombenzensulfonyl)propionamid, (7) N-hydroxy-2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)-propionamid, (8) N-hydroxy-2'((n-oktylsulfonyl)methyl)-3'(n-oktylsulfonyl)-propionamÍd, (9) N-hydroxy-2-((4-methylbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methylbenzen sulfonyl)propionamid, (10) N-hydroxy-2-((benzensulfonyl)methyl)-3-(benzensulfonyl)propionamid, (11) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4methoxybenzensulfonyl)-pentanamid, (12) N-hydroxy-2-((n-oktylsulfony l)methyl)-3 -(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (13) N-hydroxy-2-(methyl-3-(l -methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfo nyl)propionamid, (14) N-hydroxy-2-(methyI-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propíonamid, (15) N-hydroxy-2-(methyl-3-(l -butylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (16) N-hydroxy-2-(methy 1-3-(5,5 -dimethy lhydantoin)-3 -(4-methoxybenzensulfo ny l)pro pionamid, (17) (+)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (18) (-)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid,
999
9» 9*99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 « • · 9
99 «9«
9 9 9 99
9 9 9' 9 ·' 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9' 9 (19) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-( 1 -methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (20) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (21) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionatnid, (22) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (23) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylliydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (24) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydantoin))-3 -(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (25) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3’(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, nebo (26) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfo nyl)-propionamid, (2) N-hydroxy-2-((4-chlorbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-chlorbenzensulfonyl)propionamid, (3) N-hydroxy-2-((4-brombenzensulfonyl)methyl)-3-(4-brombenzensulfonyl)propionamid, (4) N-hydroxy-2-((n-butylsulfonyl)methyl)-3-(n-butylsulfonyl)-propionamid, (5) N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(n-oktylsulfonyl)-propionamid, (6) N-hydroxy-2-((4-methylbenzensulfonyl)methyl)-3-(4-methylbenzensulfonyl)propionamid, (7) N-bydroxy-2-((benzensulfonyl)methyl)-3-(benzensulfonyl)propionamid, to · ··· · totototo · toto » • *9 «·· ··» toto »· • to to·· «« ·· totototo toto· «to «»» (8) N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)methyl)-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentanamid, (9) N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionatnid, (10) N-hydroxy-2-(methyl-3-( 1 -methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (11) N-hydroxy-2-(methy 1-3-( 1-butylhydanto in))-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propio namid, (12) N-hydroxy-2-(methy 1-3-( 1 -butylhydantoÍn))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (13) N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (14) (+)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (15) (-)-N-hydroxy-2-((n-oktylsulfonyl)methyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (16) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-methylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfo ny l)propio namid, (17) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -methy lhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfo ny l)propio namid, (18) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-butoxybenzensulfo ny l)propio namid, (19) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3 -(1 -butylhydantoin))-3 -(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (20) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-( 1 -butylhydantoin))-3 -(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (21) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(l-butylhydantoin))-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, toto totoee 4¼ ··«· • · · * · · to · · toto » · ··· • to · ·. » · * • · to · ® to ·» «·* ·«· «· toto « to* ♦ • ·· to ·*· ·· · to · • to * to (22) (+)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, nebo f
(23) (-)-N-hydroxy-2-(methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)-3-(4-methoxybenzensulfohyl)propionamid.
10. Sloučenina podle obecného vzorce (7) kde Ri a R2 jaou definovány jako v nároku 1.
11. Způsob inhibice přebytku matriční metaloproteinázy vyznačený tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
12. Způsob léčení člověka trpícího nebo náchylného k chorobným stavům spojeným s rozpadem spojovací tkáně vyznačený tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
13. Farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu podle nároku 1, v množství účinném pro inhibici přebytku matriční metaloproteinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
·» eeee
P · 4 • · ·« e » ee 9 β *· ee • e · * • · · · ♦·· ··» eee »e «·
15. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici přebytku matriční metaloproteinázy u člověka trpícího nebo náchylného k chorobným stavům spojeným s rozpadem spojovací tkáně.
16. Použití podle nároku 15, kde matriční metaloproteinázy zahrnuje kolagenázu, stromelysin nebo želatinázu.
i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2684896P | 1996-09-27 | 1996-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ92399A3 true CZ92399A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=21834136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99923A CZ92399A3 (cs) | 1996-09-27 | 1997-09-19 | ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5847153A (cs) |
| EP (1) | EP0929519B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001516338A (cs) |
| KR (1) | KR20000048639A (cs) |
| CN (1) | CN1158254C (cs) |
| AT (1) | ATE289590T1 (cs) |
| AU (1) | AU726799B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712134A (cs) |
| CA (1) | CA2266368A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ92399A3 (cs) |
| DE (1) | DE69732571T2 (cs) |
| EA (1) | EA001460B1 (cs) |
| ES (1) | ES2236829T3 (cs) |
| HK (1) | HK1022468A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0000145A3 (cs) |
| ID (1) | ID21897A (cs) |
| IL (1) | IL128900A0 (cs) |
| NO (1) | NO312893B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334729A (cs) |
| PL (1) | PL332509A1 (cs) |
| UA (1) | UA48262C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998013340A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69729007T2 (de) * | 1996-08-07 | 2005-04-07 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Hydroxamsäure- und carbonsäure-derivate mit mmp und tnf hemmender wirkung |
| US6566384B1 (en) | 1996-08-07 | 2003-05-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| CZ92399A3 (cs) | 1996-09-27 | 1999-07-14 | Pharmacia & Upjohn Company | ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy |
| AU5337498A (en) | 1997-01-22 | 1998-08-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted beta-thiocarboxylic acids |
| GB9702088D0 (en) | 1997-01-31 | 1997-03-19 | Pharmacia & Upjohn Spa | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6172057B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
| CN1253474A (zh) * | 1997-03-04 | 2000-05-17 | 孟山都公司 | 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物 |
| US6063786A (en) * | 1997-11-12 | 2000-05-16 | Darwin Discovery, Ltd. | Heterocyclic compounds having MMP and TNF inhibitory activity |
| US6187924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-13 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| JP2001524462A (ja) | 1997-11-21 | 2001-12-04 | ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターとしてのβ−スルホニルヒドロキサム酸のα−ヒドロキシ、−アミノ及びハロ誘導体 |
| PL200418B1 (pl) * | 1998-01-30 | 2009-01-30 | Darwin Discovery Ltd | Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie |
| EP0965592A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing 3-arylsulfur hydroxamic acids |
| GB9916562D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora |
| US6620823B2 (en) | 2000-07-11 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Pharme Company | Lactam metalloprotease inhibitors |
| GB0017435D0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-arylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivatives |
| US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| WO2007070760A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| EP2081905B1 (en) | 2006-07-28 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| JP5030114B2 (ja) | 2006-09-25 | 2012-09-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物 |
| EP2217565B1 (en) * | 2007-11-07 | 2013-05-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| US8178568B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor |
| KR20110063438A (ko) * | 2008-09-25 | 2011-06-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물 |
| US8299103B2 (en) * | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| US8383615B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor |
| JP2013505295A (ja) * | 2009-09-22 | 2013-02-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物 |
| JP2013517271A (ja) | 2010-01-15 | 2013-05-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| JP5746228B2 (ja) | 2010-03-05 | 2015-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物 |
| US8846936B2 (en) | 2010-07-22 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor |
| EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB689608A (en) * | 1950-04-13 | 1953-04-01 | Basf Ag | Improvements in the production of gamma-sulphonyl carboxylic acids |
| US2659752A (en) * | 1951-08-09 | 1953-11-17 | Goodrich Co B F | Method for preparing beta-(arylsulfonyl) carboxylic acids and salts thereof |
| GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| DE69309047T2 (de) * | 1992-04-07 | 1997-09-11 | British Biotech Pharm | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren |
| DE4233100A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Sulfonylmethylpropionsäuren sowie Zwischenprodukte |
| DE4233099A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Thiomethylpropionsäuren |
| GB9223904D0 (en) * | 1992-11-13 | 1993-01-06 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| EP0640594A1 (en) * | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
| GB9320660D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| ATE225343T1 (de) * | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
| DK0871439T3 (da) * | 1996-01-02 | 2004-08-02 | Aventis Pharma Inc | Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| CZ92399A3 (cs) * | 1996-09-27 | 1999-07-14 | Pharmacia & Upjohn Company | ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
-
1997
- 1997-09-19 CZ CZ99923A patent/CZ92399A3/cs unknown
- 1997-09-19 ID IDW990118A patent/ID21897A/id unknown
- 1997-09-19 EA EA199900332A patent/EA001460B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 ES ES97945207T patent/ES2236829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 IL IL12890097A patent/IL128900A0/xx unknown
- 1997-09-19 PL PL97332509A patent/PL332509A1/xx unknown
- 1997-09-19 CN CNB971979227A patent/CN1158254C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 US US08/934,408 patent/US5847153A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 AT AT97945207T patent/ATE289590T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 US US09/269,185 patent/US6235928B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 EP EP97945207A patent/EP0929519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 KR KR1019990702581A patent/KR20000048639A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 CA CA002266368A patent/CA2266368A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-19 AU AU46459/97A patent/AU726799B2/en not_active Ceased
- 1997-09-19 HU HU0000145A patent/HUP0000145A3/hu unknown
- 1997-09-19 NZ NZ334729A patent/NZ334729A/xx unknown
- 1997-09-19 WO PCT/US1997/016348 patent/WO1998013340A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 UA UA99042348A patent/UA48262C2/uk unknown
- 1997-09-19 BR BR9712134-7A patent/BR9712134A/pt active Search and Examination
- 1997-09-19 DE DE69732571T patent/DE69732571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 JP JP51570298A patent/JP2001516338A/ja not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-26 NO NO19991494A patent/NO312893B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-14 HK HK00100870A patent/HK1022468A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6235928B1 (en) | 2001-05-22 |
| NZ334729A (en) | 2001-01-26 |
| CA2266368A1 (en) | 1998-04-02 |
| AU4645997A (en) | 1998-04-17 |
| WO1998013340A1 (en) | 1998-04-02 |
| BR9712134A (pt) | 1999-08-31 |
| US5847153A (en) | 1998-12-08 |
| KR20000048639A (ko) | 2000-07-25 |
| HUP0000145A2 (en) | 2000-07-28 |
| EP0929519A1 (en) | 1999-07-21 |
| ID21897A (id) | 1999-08-05 |
| UA48262C2 (uk) | 2002-08-15 |
| EA199900332A1 (ru) | 1999-12-29 |
| CN1230177A (zh) | 1999-09-29 |
| EP0929519B1 (en) | 2005-02-23 |
| ES2236829T3 (es) | 2005-07-16 |
| DE69732571T2 (de) | 2006-01-12 |
| ATE289590T1 (de) | 2005-03-15 |
| NO991494L (no) | 1999-05-26 |
| JP2001516338A (ja) | 2001-09-25 |
| PL332509A1 (en) | 1999-09-13 |
| DE69732571D1 (de) | 2005-03-31 |
| NO312893B1 (no) | 2002-07-15 |
| EA001460B1 (ru) | 2001-04-23 |
| HK1022468A1 (en) | 2000-08-11 |
| HUP0000145A3 (en) | 2001-12-28 |
| NO991494D0 (no) | 1999-03-26 |
| IL128900A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1158254C (zh) | 2004-07-21 |
| AU726799B2 (en) | 2000-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ92399A3 (cs) | ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy | |
| US6437177B1 (en) | α-hydroxy, -amino, and halo derivatives of β-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metallopropteinases inhibitors | |
| US5859061A (en) | Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors | |
| BG103757A (bg) | N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа | |
| US6420398B2 (en) | Urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle | |
| US6765003B1 (en) | 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JP2003519100A (ja) | ベータ二置換メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| WO2008152223A1 (fr) | Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 | |
| JPH11513704A (ja) | 酸性ピラゾールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| MXPA99002807A (en) | &bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS | |
| CZ20001886A3 (cs) | Alfa-hydroxy, alfa-amino a alfa-haloderiváty Bsulfonylhydroxamových kyselin jako inhibitory matricových metaloproteináz | |
| MXPA00004937A (en) | &agr;-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF&bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS | |
| CA2274889A1 (en) | Bis-sulfonomides hydroxamic acids as mmp inhibitors | |
| JP2000119249A (ja) | 含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |