EA001460B1 - β-СУЛЬФОНИЛ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ - Google Patents
β-СУЛЬФОНИЛ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ Download PDFInfo
- Publication number
- EA001460B1 EA001460B1 EA199900332A EA199900332A EA001460B1 EA 001460 B1 EA001460 B1 EA 001460B1 EA 199900332 A EA199900332 A EA 199900332A EA 199900332 A EA199900332 A EA 199900332A EA 001460 B1 EA001460 B1 EA 001460B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- alkyl
- substituted
- propionamide
- Prior art date
Links
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 title claims description 19
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 title claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- -1 morpholino, 4-thiomorpholinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 260
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 90
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Natural products CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims abstract description 7
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 7
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 20
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- PVWKZXONCXNGRR-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-n-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ONC(=O)C(C)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVWKZXONCXNGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1CC(=O)NC1=O NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- ZNYIPTYJBRGSSL-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1(C)C ZNYIPTYJBRGSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJVKYNDORUCOH-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(=O)NC(=O)C1(C)C XUJVKYNDORUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 25
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 9
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- XIUCDTIXVLEUMG-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]-3-octylsulfonylpropanamide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 XIUCDTIXVLEUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 abstract 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- WTRNTDJLWVYXRB-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonylmethyl)-n-hydroxy-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 WTRNTDJLWVYXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BSKDSCGZWSBLGT-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 BSKDSCGZWSBLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- GGFLARIFGUFMLY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)sulfonyl-2-[(4-bromophenyl)sulfonylmethyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 GGFLARIFGUFMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IKRTUNFYRQZJTM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylmethyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IKRTUNFYRQZJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IPLYHDFUXODDGE-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-2-(benzenesulfonylmethyl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IPLYHDFUXODDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PWUPRWKCMAXCKI-UHFFFAOYSA-N 3-butylsulfonyl-2-(butylsulfonylmethyl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound CCCCS(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)CCCC PWUPRWKCMAXCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GZCALQWRAMMVSG-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GZCALQWRAMMVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QRIWDFDMDKAYLN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]propanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QRIWDFDMDKAYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SNNKEXJKGVOHRP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-octylsulfonyl-2-(octylsulfonylmethyl)propanamide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)(=O)CC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)CCCCCCCC SNNKEXJKGVOHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RSDVBLKBRAZECX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCCC(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RSDVBLKBRAZECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical class Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 7
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 6
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- BQZHEGRXEZTRGH-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BQZHEGRXEZTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HEQWLWYUAPKCER-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 HEQWLWYUAPKCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDJOIXMWJFSCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxyphenyl)sulfonylmethyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(=C)C(O)=O)C=C1 XJDJOIXMWJFSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPVJXCRHUISOY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-5-(4-methoxyphenyl)sulfonylpentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QJPVJXCRHUISOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYCARXNMSIMAAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)CC(C(=O)O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PYCARXNMSIMAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHKZGHMWWAPSN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YPHKZGHMWWAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJVUZMCCGMSRG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LJJVUZMCCGMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEPLRYOEQMVTMM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PEPLRYOEQMVTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIOYPLGTVAZCJ-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfinic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(O)=O)C=C1 AQIOYPLGTVAZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- MURGITYSBWUQTI-UHFFFAOYSA-N fluorescin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C21 MURGITYSBWUQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFHLRXOUDWZPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CCCCl MQFHLRXOUDWZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZAUBXCHVSEBO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropyl]propanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCC(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 FYZAUBXCHVSEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- QFMLCOCFWWTBLB-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QFMLCOCFWWTBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MEWTULZNTIUWGA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-[(4-methoxyphenyl)sulfanylmethyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(C(O)=O)CSC1=CC=C(OC)C=C1 MEWTULZNTIUWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KLFHRQOZJWCFOI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]piperidine Chemical compound C1C(C)CCCN1CN1CC(C)CCC1 KLFHRQOZJWCFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLSZDUZKLWUVJH-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)O)(CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)C(C(=O)O)(CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC RLSZDUZKLWUVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDCCJNPKJCPPR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C(=CC1)C(=O)OO)Cl)Cl Chemical compound ClC=1C(=C(C(=CC1)C(=O)OO)Cl)Cl LPDCCJNPKJCPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLGPYFFONYLRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 FVLGPYFFONYLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIRMHOAOHCNBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methylidenepentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 HSIRMHOAOHCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTFBLUIBHXOAH-UHFFFAOYSA-N n-butylhydroxylamine Chemical group CCCCNO SWTFBLUIBHXOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- FWOIOHFVJKPHCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxybenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CCCCOC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 FWOIOHFVJKPHCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Данное изобретение предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где Rпредставляет Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, -(СН)-Сциклоалкил, -(СН)-арил или -(СН)-гет; Rпредставляет Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, -(СН)-Сциклоалкил, -(СН)-Сциклоалкенил, -(СН)-арил, -(CH)-гет, -(CH)-Q, -(CH)-X-Rили -(CH)CHRR. Соединения являются ингибиторами матричных металлопротеиназ, участвующих в деградации ткани. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и к промежуточным соединениям для получения этих новых соединений.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым βсульфонил гидроксамовым кислотам, содержащим их фармацевтическим композициям, и промежуточным соединениям для их получения. Предлагаемые соединения являются ингибиторами матричных металлопротеиназ, которые участвуют в деградации ткани.
Обоснование изобретения
Потеря целостности соединительной ткани имеет место при многих болезнях, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушение остеогенеза, такое как остеопороз, при метастазе опухоли (инвазии и росте), периодонтите, гингивите, язве роговицы, кожной язве, язве желудка, воспалении, астме и других болезнях, связанных с деградацией соединительной ткани. Несмотря на широкое распространение данных болезней в развитых странах, в настоящее время не существует средств, которые предупреждают происходящее при этом повреждение ткани. Ряд научных доказательств указывает на то, что неконтролируемая активность металлопротеиназ соединительнотканного матрикаса (ММП) отвечает за это повреждение и поэтому ингибирование этих ферментов стало целью терапевтического вмешательства (ΜηΙπδίηη. Ь.М., Вакез, Уо1. 14, рр 445-463 (1992); Етопагб, Н. е! а1., Се11и1аг апб то1еси1аг Вю1оду, Уо1. 36, рр 131-153 (1990); ОосйеПу, АД. Р.е! а1., Аппа1к о! !1е Кйеитабс, Уо1. 49, рр 469-479 (1990)). Производные гидроксамовой кислоты являются классом известных терапевтически активных ингибиторов ММП и существуют многочисленные ссылки в данной области, раскрывающие разнообразие производных гидроксамовой кислоты. Например, Европейская патентная публикация 0,606,046 А1 раскрывает арил-сульфонамид-замещенные гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы. Международная публикация № АО 95/35275 и АО 95/35276 раскрывает производные сульфонамид гидроксамовой и карбоновых кислот в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ. Все эти ссылки сообщают о сульфонамид гидроксамовых кислотах. Соединения данного изобретения новые и отличаются от других сульфонамид гидроксамовых кислот тем, что обычный атом азота сульфонамидной группы заменен атомом углерода. Изобретение представляет производные сульфонил гидроксамовой кислоты.
Соединения данного изобретения ингибируют различные ферменты из семейства матричных металлопротеиназ, главным образом, стромелизин и желатиназу, и, следовательно, полезны при лечении болезней, связанных с матричной металлоэндопротеиназой, таких как остеопороз, метастаз опухоли (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, кожная язва, язва желудка, воспаление, астма и другие болезни, связанные с деградацией соединительной ткани.
Раскрытие информации
Следующие ссылки раскрывают производные сульфонил гидроксамовой кислоты.
Международная публикация № АО 95/09841 раскрывает соединения гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов фактора опухолевого некроза (ФОН) и матричных металлопротеиназ.
Международная публикация № АО 93/20047 раскрывает соединения гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов образования фактора опухолевого некроза и матричных металлопротеиназ.
Международная публикация № АО 90/05719 раскрывает соединения гидроксамовой кислоты для использования их в случае болезней, включающих в себя деградацию ткани и/или в случае стимулирования заживления ран.
Соединения гидроксамовой кислоты в указанных выше ссылках имеют обязательную пептидную основу. Соединения данного изобретения отличаются от указанных в ссылках выше тем, что они не имеют пептидной основы.
Европейская патентная заявка ЕР 0780386 А1 раскрывает ингибиторы матричных металлопротеиназ для лечения млекопитающих, когда болезненные состояния облегчают ингибированием таких матричных металлопротеиназ.
Международная публикация № АО 97/24117 раскрывает соединения замещенной арил, гетероарил, арилметил или гетероарилметил гидроксамовой кислоты, особенно активные для ингибирования образования или физиологического действия ФОН при лечении пациента, страдающего от болезненного состояния, связанного с физиологически вредным избытком фактора опухолевого некроза (ФОН).
Краткое изложение изобретения
Настоящее изобретение касается новых соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей,
где
К.1 представляет собой
a) С4-12алкил
b) С4-12алкенил
c) С4-12алкинил
б) -(СН2)ь-С3-8циклоалкил
е) -(СН2)ь-арил
I) -(СН2)ь-арил, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси, гало, -ΝΟ2, -СР3, -СИ, -И(С1-4алкил)2.
д) -(СН2)ь-гет или
II) -(СН2)ц-гет, замещенный С1-4алкилом или гало;
К2 представляет собой
а) С1-12алкил,
b) С1_12алкил, замещенный от одного до трех гало, -СЫ, -ΝΟ2, -СЕ3, -Ы(К3)2, -8К3, или ОН,
c) С2-12алкенил,
б) С2-12алкенил, замещенный от одного до трех гало, -СЫ, -ΝΟ2, -СЕ3,
е) С2-12алкинил
ί) С2-12алкинил, замещенный от одного до трех гало, -СЫ, -ΝΟ2, или -СЕ3,
д) - (СН2)ь-С3-8циклоалкил,
11) -(СН2)ь-С3-8циклоалкил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или гало,
ί) -(СН2)ь-С3-8циклоалкенил,
.)) -(СН2)ь-С3-8циклоалкенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или гало,
k) -(СН2)ь-арил,
l) -(СН2)ь-арил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, -СЕ3, -ОН, -ЫО2, -СЫ, -Ы(Вэ)2, -8К3, -8О2(С1-4алкокси), -0(=0)¾ или ЫС(=О)К3,
т) -(СН2)ь-арил, замещенный от одного до пяти гало,
п) -(СН2)ь-гет,
о) -(СН2)1-гет, замещенный от одного до двух С1-4алкилами или гало,
р) -(СНЖО,
с.|) -(СН2)Ь-О, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, гало или фенилами,
г) -(СН2)1-Х-К4, где цепь -(СН2)1- может быть необязательно замещена С1-4алкилом или фенилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены от одного до трех гало или С1-4 алкилами или
8) -(С113).-С11КХ.:
К3 представляет собой
a) Н,
b) С1 -4алкил,
с) - (СН2)1-фенил, или
б) -(СН2)ь-фенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или гало,
Х представляет собой
a) -Ο-,
b) -8(=Ο)Γ,
c) -ЫК7-,
б) -8(=Ο)2ΝΚ8-, или
е) -ϋ(=Ο)-;
К4 представляет собой
a) Н,
b) С1 -4алкил,
c) -(СН2)1-фенил,
б) -(СН2)1-фенил, замещенный от одного до трех С1-4 алкилами, С1-4алкокси, гало, -ΝΟ2 или -СЫ, или
е) -(СН2)1-гет;
К5 представляет собой
a) С1-4алкил, или
b) -€(=Ο)Β3;
К6 представляет собой
а) -6(=Ο)Β3, или
Ь) -(СН3)-..С( Ο)Η;:
К7 представляет собой
a) Н,
b) С1-4алкил,
c) -(СН2)1-фенил,
б) -(СН2)1-фенил, замещенный от одного до трех С1-4 алкилами, С1-4алкокси или гало,
е) -С(=О)К3,
ί) -8(=О)2К3, или
д) -С^О^Щ;
К8 представляет собой
a) С1 -4алкил,
b) -(СН2)1-фенил, или
c) -(СН2)1-фенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или гало, арил представляет монокарбоциклическую или дикарбоциклическую ароматическую группу;
гет представляет 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от одного до трех атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
представляет 5-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два атома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6;
представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 1 0; и
_) представляет 0, 1 или 2.
Соединения данного изобретения ингибируют различные ферменты из семейства матричных металлопротеиназ, главным образом, стромелизин и желатиназу, и, следовательно, полезны для лечения болезней, связанных с матричной металлоэндопротеиназой.
Детальное раскрытие существа изобретения
Содержание углерода в различных углеводородных группах специально в данном изобретении обозначили префиксом, указывающим на минимальное и максимальное число атомов углерода в группе, т.е. префикс указывает, что число атомов углерода представляет целое число ί до целого числа включительно. Таким образом, С1 -4алкил относится к алкилу из одного до четырех атомов углерода включительно или метилу, этилу, пропилу, бутилу и их изомерным формам.
Выражения С1-4алкил, С4-8алкил, С1-12 алкил и С1 -1 8алкил относятся к алкильной группе, имеющей от одного до четырех, от четырех до восьми, от одного до двенадцати или от одного до восемнадцати соответственно атомов углерода, как таковых: например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил и их изомерные формы, при этом алкильная группа К1 предпочтительно имеет от четырех до восьми атомов углерода, а алкильная группа К2 имеет от одного до восьми атомов углерода.
Выражения С2-12алкенил и С1-8алкенил относятся к алкенильной группе, по крайней мере, с одной двойной связью и имеющей, соответственно, от двух до двенадцати атомов углерода как таковых: например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, гептдиенил, октенил, октадиенил, октатриенил, ноненил, ундеценил, додеценил и их изомерные формы, при этом алкенильная группа Κι предпочтительно имеет от четырех до восьми атомов углерода и алкенильная группа Κ2 имеет от двух до восьми атомов углерода.
Выражение С2-12алкинил относится к алкинильной группе, по крайней мере, с одной тройной связью и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, как таковых: например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, октадиинил, октатриинил, нонинил, нонидиинил и их изомерные формы, при этом алкинильная группа Κ1 имеет предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, алкинильная группа К2 имеет от двух до восьми атомов углерода.
Выражение С3-8циклоалкил относится к циклоалкилу, имеющему от трех до восьми атомов углерода, таким как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и их изомерным формам, при этом циклоалкильная группа предпочтительно имеет от трех до шести атомов углерода.
Выражение С3-8циклоалкенил относится к циклоалкенилу, имеющему от трех до восьми атомов углерода, таким как, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и их изомерным формам, при этом циклоалкенильная группа предпочтительно имеет от пяти до шести атомов углерода.
Выражения С1-4алкокси, С1-6алкокси и С1-8алкокси относятся к алкильной группе, имеющей от одного до четырех, от одного до шести или от одного до восьми, соответственно атомов углерода, связанной с атомом кислорода гидроксильной группы, такими, например, являются метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси или октилокси и их изомерные формы.
Выражение арил относится к монокарбоциклической или дикарбоциклической ароматической группе, такой как, например, фенил, нафтил, дифенил. Каждая из этих групп может соответственно замещаться. Арил это, главным образом, фенил или фенил замещенный С1-4 алкилом, С1 -4алкокси, фтором, хлором, бромом, -ΝΟ2, -СЕ3, Ы(С1-4алкил)2, -С(=О)К3 или
-ЫС(=О)Яз.
Выражение гет относится к 5-10 членной ненасыщенной гетероциклической группе, имеющей один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2 пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4- пиридазинил, 3-пиразинил, 2хинолил, 3-хинолил, 1 -изохинолил, 3изохинолил, 4-изохинолил, 2-хиназолинил, 4хиназолинил, 2-хиноксалинил, 1 -фталазинил, 2имидазолил, 4-имидазолил, 3-изоксазолил, 4изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 5изотиазол, 2-индолил, 3-индолил, 3-индазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, бензоизотиазол, бензоизоксазол, 2-фуранил, 3фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5изопирролил, 1 -индолил, 1 -индазолил, 2изоиндолил, 1 -пуринил, 3-изотиазолил, 4изотиазолил, и 5-изотиазолил, предпочтительно пиридил, хинолинил, пирролил, тиенил, тиазолил или индолил.
Каждая из этих групп может замещаться одним, двумя С1-4 алкилами, -ΝΟ2, атомами фтора, хлора или брома соответственно.
Выражение О относится к 5-10 членной насыщенной гетероциклической группе, имеющей один или два атома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы: например, пиперидинил, 2-, 3-, или 4-пиперидинил, [1,4]пиперазинил, морфолинил, 2- или 3морфолинил, тиоморфолинил, диоксоланил, имидазолидинил, [1,3]оксатиоланил, [1,3]оксазолидинил, пирролидинил, бутиролактонил, бутиролактамил, сукцинимидил, глутаримидил, валеролактамил, 2,5-диоксо-[1,4]пиперазинил, пиразолидинил, 3-оксопиразолидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2оксо-[1,3]-оксазолидинил, 2,5-диоксо[1,3]оксазолидинил, изоксазолидинил, 3-оксоизоксазолидинил, [1,3]-тиазолидинил, 2- или 4-оксо[1,3]-тиазолидинил, предпочтительно бутиролактамил, сукцинимидил, глутаримидил, валеролактамил, 2,5-диоксо-[1,4]пиперазинил, 3оксопиразолидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-[1,3]-оксазолидинил, 2,5-диоксо-[1,3]-оксазолидинил, 3оксоизоксазолидинил, 2- или 4-оксо-[1,3]тиазолидинил.
Выражение гало относится к фтору, хлору брому или йоду, но предпочтительно к фтору, хлору или брому.
Соединения данного изобретения могут быть превращены в их соли, согласно соответствующим принятым способам.
Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к кислотно-аддитивным солям, которые пригодны для введения соединений данного изобретения и включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, лимонную кислоту, 2-гидроксиэтил сульфонат, фумарат и тому подобное. Эти соли могут быть в гидратированной форме. Некоторые соединения данного изобретения могут образовывать соли металлов, такие как соли натрия, калия, кальция и магния и они охватываются выражением фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I данного изобретения содержат хиральный центр, в α-положении гидроксамовых кислот, и поэтому существуют два энантиомера или рацемическая смесь обоих. Данное изобретение относится к обоим энантиомерам, так же как к их смесям, содержащим оба изомера. Кроме того, в зависимости от природы заместителей, могут быть представлены дополнительные хиральные центры и другие изомерные формы в любой из К2 групп, и данное изобретение охватывает все возможные стереоизомеры и геометрические формы в этой группе.
К предпочтительно представляет собой пбутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, ппентил, 3-метилбутил, п-гексил, п-гептил, поктил, фенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4трет-бутилфенил, 4-изопропилфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4п-бутилоксифенил, бензил, 4-фенилбензил, 2-,
3- , или 4-фторбензил, 2-,3-,4-хлорбензил, 2-,3-,
4- бромбензил, 4-этоксибензил. Более предпочтительным К1 является п-бутил, п-пентил, пгексил, п-гептил, п-октил, фенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 4-метоксифенил, 4бутоксифенил, бензил, 4-фторбензил, 4хлорбензил, 4-бромбензил и 4-этоксибензил.
К2 предпочтительно представляет собой метил, 1 -циан-1 -фенилметил, 2-цианоэтил, 2фенилэтил, 2-бром-2-фенилэтил, 2-бромэтил, пропил, изопропил, 3-хлорпропил, 3бромпропил, п-бутил, изобутил, 3-метилбутил, 1-метилпропил, трет-бутил, п-пентил, 3метилбутил, п-гексил, п-гептил, п-октил, пгексадецил, п-октадецил, 2-пропенил, 2пропинил, 3-бутенил, 4-пентенил, 3-бутенинил, 4-пентенинил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 4-циклогексилбутил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламинопропил, фениламинометил, фениламиноэтил, фенил, 4-метилфенил, 4хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 4трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-нитрофенил, 4-этоксифенил, бензил, 4-метилбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-хлорбензил, 3хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил, 3бромбензил, 4-бромбензил, и 2-метилбензил, 3метилбензил, 4-метилбензил, 4-этоксибензил, 4нитробензил, метилкарбонил, 1 -метилкарбонилметил, 2-фенилкарбонилэтил, изопропилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1этоксикарбонилметил, 2,2-этоксикарбонилэтил, 1,2-этоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилпропил, 3-метоксикарбонилпропил, 1-этоксикарбонилметил, 1 -этоксикарбонилэтил, фенилкарбонил, фенилкарбонилметил, пиридилкарбонилметил, пиридилметил, пиридилэтил, хинолинилметил, пиролилметил, индолилметил, тиенил, тиазолил, тиенилметил, тиенилэтил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинометил, морфолиноэтил, морфолинопропил, тиоморфолинометил, тиоморфолинопропил, 4метоксибензолсульфонилметил, 3 -(4-метоксибензолсульфонил)аминопропил, 3 -(4-метоксибензолсульфонил)пропил, 3-гидрокси, амино, 3феноксипропил, 2-фенилэтилокси, (4-бутоксибензолсульфонил)метил, метил-3 -(1,5,5-триметилгидантоин), метил-3 -(1 -бутил-5,5 диметилгидантоин), (4-метоксибензолсульфонил)метил, (4-хлорбензолсульфонил)метил, (4-бромбензолсульфонил)метил, (п-бутилсульфонил)метил, (поктилсульфонил)метил, 3 -(4-метоксибензолсульфонил)пропил, (4-метилбензолсульфонил) метил, (бензолсульфонил)метил, метил-3-(1метилгидантоин), метил-3-(1-бутилгидантоин) и метил-3-(5,5-диметилгидантоин). Более предпочтительным К2 является (4-метоксибензолсульфонил)метил, (4-хлорбензолсульфонил) метил, (4-бромбензолсульфонил)метил, (пбутилсульфонил)метил, (п-октилсульфонил) метил, 3-(4-метоксибензолсульфонил)пропил, (4-метилбензолсульфонил)метил, (бензолсульфонил)метил, метил-3-(1-метилгидантоин), метил-3-(1-бутилгидантоин) и метил-3-(5,5диметилгидантоин).
Особенно предпочтительными соединениями данного изобретения являются следующие:
(1) Ы-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-фенил-пропионамид, (2) Ы-гидрокси-2-[(бензолсульфонил)метил]-3-фенил-пропионамид, (3) N -гидрокси-2-[(бензолсульфонил)метил]-пропионамид, (4) №гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (5) №гидрокси-2-[(4-хлорбензолсульфонил)метил]-3-(4-хлорбензолсульфонил)-пропионамид, (6) №гидрокси-2-[(4-бромбензолсульфонил)метил]-3-(4-бромбензолсульфонил)-пропионамид, (7) №гидрокси-2-[(п-бутилсульфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)-пропионамид, (8) №гидрокси-2-[(п-октилсульфонил)метил]-3-(п-октилсульфонил)-пропионамид, (9) №гидрокси-2-[(4-метилбензолсульфонил)метил]-3-(4-метил-бензолсульфонил)пропионамид, (10) №гидрокси-2-[(бензолсульфонил)метил]-3-(бензолсульфонил)-пропионамид, (11) Ы-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)пентанамид, (12) Ы-гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (13) Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (14) Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-4-(бутокси-бензолсульфонил)-пропионамид, (15) Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (16) Ы-гидрокси-2-[метил-3-(5,5-диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (17) (+)-Ν -гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (18) (-)-Ν-гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (19) (+)-Ν -гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (20) (-)-Ν -гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (21) (+)-Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)пропионамид, (22) (-)-Ν-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)пропионамид, (23) (+) -Ν -гидрокси-2 - [метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (24) (-)-Ν -гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (25) (+)-Ν -гидрокси-2-[метил-3 -(5,5 -диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид или (26) (-)-Ν -гидрокси-2-[метил-3 -(5,5 -диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид.
Соединения данного изобретения можно синтезировать в соответствии с процессом описанным ниже.
На схеме I Я! и Я2 представляют собой группы, определенные ранее. Замещенные малонатные эфиры 2 получают либо готовыми, либо готовят из соединения 1 способами хорошо известными специалистам в данной области. Например, реакция енолята со структурой 1 вызывается соответствующим основанием в соответствующем растворителе, с алкилирующим агентом Я2-1 (где I это бром, хлор, тозилат, мезилат, эпоксиды и т.д.) дает желаемые замещенные малонатные эфиры 2 См. (Огдашс 8уп111С515.
Уо1. 1 р 250 (1954); Огдашс 8уп1йе515, Уо1. 3 р 495 (1955)). Соединение 2 гидролизуют до соединения, представляющего моноэфир кислоты 3, реакцией с одним эквивалентом соответствующего основания, такого как гидроксид щелочного металла в соответствующем растворителе при температуре от 0 до 30°С. Соединение 3, превращают в акриловые эфиры 4 в присутствии формальдегида и пиперидина в соотвествующем растворителе таком как пиридин, этанол, диоксан при температуре дефлегмации. Во многих случаях акриловые эфиры 4 являются коммерчески доступными. Тиол(Н-8Я|) добавляют к акриловому эфиру 4 при комнатной температуре, чтобы получить сульфидные эфиры 5 в присутствии либо каталитического количества алкоксида в спиртовом растворителе, либо в присутствии третичного амина в хлороформе. Полученные сульфиды 5 окисляют до сульфонов 6 окисляющим агентом, таким как метахлорнадбензойная кислота (МХНБК) в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, либо используя перекись водорода в уксусной кислоте в качестве растворителя. Эфиры можно гидролизовать способами, хорошо известными в данной области, такими как использование 6Ν НС1 и кипячение с обратным холодильником в течение 1 0-20 ч или использование иодтриметилсилана в хлороформе для получения свободных кислот 7. Взаимодействия кислот 7 с гидрохлоридами гидроксиламина с образованием гидроксаматов можно достичь несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, кислоты 7 можно активировать хлорэтилформатом в сухом ТГФ или другом подобном растворителе, либо карбодиимид конденсирующим агентом, таким как дихлорэтан (ЕЭС) с/или без гидроксибензтриазола (НОВТ) в ДМФ (ΌΜΡ) и метиленхлориде. Третичный амин требуется в обоих случаях. Последующая реакция активированного 7 с гидроксиламином дает желаемые производные гидроксамовой кислоты. В другом варианте кислоты 7 можно конденсировать, используя те же реактивы, описанные выше с бензилзащищенным гидрохлоридом гидроксиламина и получить при этом защищенные гидроксаматы 8. Соединения 8 часто легче очищаются и могут быть легко расщеплены методом гидрогенолиза до свободных гидроксаматов, с использованием палладиевого катализатора в спиртовых растворителях. Можно также использовать другие защищенные гидроксиламины, такие как третичный бутилгидроксиламин, и обрабатывая его трифторуксусной кислотой можно получить свободный гидроксамат.
Второй способ получения соединений изобретения заключается в использовании готовых акриловых кислот 10, как показано на схеме II.
Обработка акриловых кислот тиолами приводит к образованию соединений 11. Реакцию можно осуществить путем кипячения с обратным хо11 лодильником в соответствующем растворителе, таком как диоксан, с пиперидином в качестве катализатора. См.(Аппе1еп, Уо1. 564, рр 73-78 (1949)).
Вариант этого способа показан на схеме III, на которой α-бромметилакриловые кислоты 12 реагируют с двумя молями тиолов, образуя бис-сульфиды 13. Окисление полученных сульфидов метахлорнадбензойной кислотой или избытком перекиси водорода дает соединение 7 на схеме II и соединение 14 на схеме III, соответственно. Остальные стадии синтеза, которые ведут к соединениям 9 и 15, подобны процессам, показанным на схеме I.
Схемы IV, V, и VI описывают способы, особенно пригодные для получения соединений формулы I, где группа К2 содержит гетероатомы. На схеме IV заместитель К4 имеет значения, как указано ранее. Группа I в соединении 16 представляет собой бром, хлор, тозилат, мезилат или эпоксиды и может быть замещена агентом К4-ХН, согласно способам хорошо известным в данной области (х может быть О, ΝΚ.-. 8 и т.д.). Остальные стадии синтеза, которые ведут к образованию соединения 18, аналогичны способам синтеза, которые представлены на схеме I.
На схеме V соответственно защищенный цистеин (Р в соединении 19 представляет защищающую группу) можно превратить в соответствующий тиол 20. После удаления защищающей группы группу К7, определенную выше, можно присоединить к атому азота, как показано на соединении 23. Дополнительные детали способа, описанного на схеме V, обсуждаются в 8уп111емк СоттцшсаНоп, Уо1. 16, Νο. 5, р. 565 (1986). Этот способ можно осуществить и с рацематом и с отдельным энантиомером. Осуществляя общие методики, как описано выше, но исходя из энантиомерно обогащенных изомеров, можно получать желательный отдельный энантиомер, или К, или 8.
На схеме VI соединение 12 вначале реагирует с одним эквивалентом тиола или сульфината в соответствующем растворителе, таком как толуол, в отсутствие или в присутствии соответствующего основания, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин при температуре окружающей среды или температуре дефлегмации с получением соединения 25 или 26, соответственно.
Превращение 25 в 26 осуществляют при 0°С с окислителем, таким как метахлорнадбензойная кислота в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид. Чтобы получить промежуточное соединение 7, в котором группа К2 может представлять -СН2ХК4, -СН2-гет или -СН2-О, проводят реакцию промежуточного соединения 26 с анионом или коньюгатом кислоты V (где V представляет группу присоединенную через гетероатом, такой как атом кислорода, азота или серы) в растворителе, таком как толуол или диметилформамид, в присутст вии или отсутствии основного катализатора, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин, предпочтительно реакцию проводить при кипячении с дефлегмацией. Остальные стадии синтеза, которые ведут к целевым гидроксамовым продуктам 9 аналогичны процессам, описанным на схеме I.
В дополнение к схемам IV, V и VI соединения формулы I, где группа К2 содержит гетероатомы, можно получить в соответствии со схемой II, используя для этого соединение 12. В данном способе α-бромметилакриловую кислоту 1 2 подвергают взаимодействию с одним эквивалентом аниона или коньюгата кислоты V с образованием акриловых кислот 1 0, в которых группа К2 может представлять ΟΉ,-Χν, где V определен выше. Остальные стадии синтеза, которые ведут к конечным гидроксамовым продуктам 9, сходны с процессами, описанными на Схеме II. Когда V представляет тиол или тиолат, сера, содержащаяся в К2, может быть окислена до сульфоксида или сульфона, приводя, например, к несимметричным бис-сульфонил гидроксаматам.
Химическое взаимодействие на схемах I, II, IV и VI протекает с использованием ахиральных или рацемических промежуточных соединений, а чистые энантиомеры целевых продуктов могут быть получены разделением промежуточных продуктов 5-9 или 11, с использованием хиральной хроматографии или классических способов превращений, таких как образование хиральной соли промежуточного продукта 7.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно приготовить, объединяя соединения формулы I данного изобретения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, с фармацевтически приемлемыми адьювантами и эксципиентами, используя для этого стандартные и общепринятые методы. Твердые формы композиций включают пудры, таблетки, рассыпающиеся гранулы, капсулы и свечи. Твердый носитель представляет, по крайней мере, одно вещество, которое также функционирует как разбавитель, ароматизирующее вещество, растворитель, смазка, суспендирующий агент, связующее вещество, фактор дезинтеграции таблеток и капсулирующий агент. Инертные твердые носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, воск с низкой температурой плавления, кокосовое масло и тому подобное. Жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, можно приготовить растворы соединений данного изобретения, растворенные в воде, системах вода-пропиленгликоль и вода-полиэтиленгликоль, возможно содержащих общепринятые красители, ароматизирующие агенты, стабилизаторы и наполнители.
Фармацевтическую композицию получают, используя общепринятые способы. Желательно, чтобы вещество было в дозированной в единицах форме, содержащей эффективное количество активного компонента, т.е. соединений формулы I данного изобретения.
Количество активного компонента, т.е, соединений формулы I согласно данному изобретению в фармацевтической композиции и в дозированной в единицах форме можно широко изменять или регулировать в зависимости от данного способа применения, активности данного соединения и желаемой концентрации. Обычно количество активного компонента колеблется от 0,5% до 90% от веса композиции.
При терапевтическом использовании для лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к болезням, связанным с деградацией соединительной ткани или ингибированием различных ферментов из семейства матричных металлопротеиназ, включающих коллагеназу, соединения или фармацевтические композиции из них применяют орально, парентерально и/или местно в дозах, чтобы обеспечить концентрацию т.е. концентрацию активного компонента в крови пациента, которое будет эффективным, чтобы ингибировать эти ферменты. В общем, эффективное количество активного компонента будет примерно от 0,1 до 100 мг/кг. Нужно понимать, что дозы могут варьировать в зависимости от пациента, степени деградации соединительной ткани, которую обрабатывают и особенностей используемых соединений. Также нужно понимать, что примененную вначале дозу можно увеличить с превышением верхнего уровня для того, чтобы быстро достичь желаемый уровень в крови, или первоначальную дозу можно снизить ниже оптимума, а ежедневную дозу можно постепенно увеличивать в процесса лечения в зависимости от ситуации. По желанию ежедневную дозу можно разделить на несколько доз, например на двачетыре приема в день.
Соединения данного изобретения ингибируют различные ферменты из семейства матричных металлопротеиназ, главным образом стромелизин и желатиназу и, следовательно, полезны при лечении болезней, связанных с матричной металлоэндопротеиназой, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушение остеогенеза, такое как остеопороз, метастаз опухоли (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, кожная язва, язва желудка, и другие болезни, связанные с деградацией соединительной ткани. Такие болезни и состояния хорошо известны и легко диагносцируются обычным врачом.
Фармацевтические композиции для парентерального введения содержат фармацевтически пригодное количество соединений формулы I в виде растворимой соли (кислотно-аддитивной или основной соли), растворенной в фармацевтически пригодном жидком носителе таком как, например, вода для инъекций и соответственно забуфференный изотонический раствор с рН около 3,5-6. Подходящие буфферные смеси включают, например, тринатрий ортофосфат, натрий бикарбонат, натрий цитрат, Νметилглюкамин, Ь(+)-лизин и Ь(+)-аргинин.
Соединения, соответствующие формуле I, обычно растворяют в носителе в количестве достаточном, чтобы обеспечить фармацевтически пригодную концентрацию для инъекций в пределах от 1 мг/мл до примерно 400 мг/мл. Конечная жидкая фармацевтическая композиция применяется таким образом, чтобы получить выше упомянутую эффективно ингибирующую дозу. Соединения формулы I в соответствии с данным изобретением предпочтительнее применять орально в жидкой и твердой дозированной формах.
Соединения данного изобретения и способы их получения будут лучше поняты через предлагаемые примеры, на которые надо смотреть как на иллюстрацию, а не как на ограничение объема изобретения.
Пример 1. Получение Ν-гидрокси 2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-3-фенилпропионамида.
Стадия 1 . Получение моноэтилового эфира бензилмалоновой кислоты.
Диэтиловый эфир бензилмалоновой кислоты (10 г, 40 ммол) в 25 мл этанола охлаждают до 0°С. Гидроксид калия (2,5 г, 40 ммол), растворенный в 25 мл этанола добавляют по каплям в течение 50 мин. Охлаждающую баню убирают, а смесь перемешивают в течение еще одного часа. Объем растворителя уменьшают, упаривая под вакуумом, а оставшийся раствор выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дважды этилацетатом. Водную фазу подкисляют водной 10% НС1 и экстрагируют дважды этилацетатом. Органическую фазу высушивают солевой экстракцией, отфильтровывают от безводного сульфата натрия и концентрируют под вакуумом, получая 8,08 г названного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2 Получение этилового эфира 2бензил-2-пропеновой кислоты.
Моноэтиловый эфир бензилмалоновой кислоты (8,0 г, 36 ммол), 7 мл пиридина, 0,36 мл (3,6 ммол) пиперидина и 1,06 г (35 ммол) параформальдегида подвергают кипячению с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч на масляной бане при 130°С. После охлаждения в течение 0,5 ч смесь разделяют между 1 00 мл воды и 1 00 мл гексана. Органиче15 скую фазу промывают водной 10% НС1, водой, 1М бикарбонатом натрия и рассолом. Ее высушивают над безводным сульфатом натрия под вакуумом, получая 5,8 г названного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение этилового эфира 2[(4-метоксифенилтио)метил]-3-фенилпропеновой кислоты.
4-метоксибензтиол (0,6 мл, 4,7 ммол) в 1 мл этанола охлаждают на ледяной бане с перемешиванием. Добавляют 0,13 мл (0,34 ммол) этанольного раствора этоксида натрия, после 1 5 мин добавляют по каплям в течение 2 мин 1,0 г (5,3 ммол) этилового эфира 2-бензил-2пропеновой кислоты в 1 мл этанола. Ледяную баню убирают, а реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 1 7 ч. Смесь упаривают под вакуумом и разделяют между этилацетатом и водной 5% НС1. Затем органическую фазу концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью Гексан:ацетон (98:2). При этом получают 1,04 г названного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Получение этилового эфира 2[(4-метоксибензол-сульфонил)метил]-3фенилпропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-[(4-метоксифенилтио)метил]-3-фенилпропионовой кислоты (1,51 г, 4,6 ммол) в 50 мл метиленхлорида, охлажденному на ледяной бане, добавляют 2,17 г (10 ммол) твердого МХНБК порциями в течение 5 мин. Охлаждающую баню убирают, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтруют, и твердый осадок промывают метиленхлоридом. Органический раствор экстрагируют тремя порциями 1 М бикарбоната натрия, высушивают экстракцией рассолом, отфильтровывают от безводного сульфата натрия и концентрируют. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид:ацетон (99:1) позволяет получить 1,31 г названного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Получение 2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-фенилпропионовой кислоты.
Смесь 0,56 г (1,5 ммол) этилового эфира 2[(4-метоксибензолсульфонил)метил)-3-фенилпропионовой кислоты и 8 мл 6Ν НС1 нагревают при 115°С в течение 17 ч. Смесь переносят в 100 мл ледяной воды и экстрагируют двумя порциями этилацетата. Органическую фазу экстрагируют 50 мл порциями водного 5% бикарбоната натрия. Раствор бикарбоната выливают на лед и подкисляют концентрированной НС1. Подкисленную водную смесь экстрагируют тремя 50 мл порциями этилацетата, и объединенные органические экстракты концентрируют под вакуумом с выходом 0,45 г названного в заглавии соединения в виде белой твердой массы.
Стадия 6. Получение №бензилокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил)-3-фенилпропионамида.
Раствор 2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-3-фенилпропионовой кислоты (1,05 г, 3,14 ммол) и 0,69 мл (6,3 ммол) ΝΜΜ в сухом ТГФ охлаждают в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляют по каплям в течение 5 мин этилхлорформат (0,33 мл 3,5 ммол) в 7 мл ТГФ. Суспензию перемешивают при 0°С в течение 1 0 мин, после чего в нее вводят несколькими порциями тестообразный О-бензилгидроксиламин гидрохлорид (0,64 г, 4 ммол)и NММ (0,44 мл, 4 ммол) в 7 мл ТГФ. Смесь перемешивают 1 0 мин и оставляют на ночь при 1 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 0,5 ч, и затем разделяют между этилацетатом и водной 1 0% НС1. Органическую фазу промывают водой, тремя порциями 1М бикарбоната натрия и рассолом. Затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя 40%-50% этилацетатом в гексане. Выход составляет 1,26 г названного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 7. Получение №гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-3-фенилпропионамида.
№бензилокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил)-3-фенилпропионамид (1,25 г, 2,85 ммол) растворяют в 45 мл этанола. Добавляют туда 0,36 г гидроксида палладия на угле (катализатор Перлмана) и суспензию, помещают в стряхивающий аппарат при давлении водорода 15 ρδΐ (103,4 кПа) на 2 ч 25 мин.
Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом и этанольный раствор концентрируют под вакуумом, чтобы выделить после упаривания метиленхлорида 0,875 г названного в заглавии соединения в виде белой твердой массы.
'11 ЯМР (ДМСО) δ 10,6; 8,8; 7,67; 7,177,22; 7,03-7,1; 3,85, 3,55; 3,02; 2,76-2,79; 2,62;
13С ЯМР (ДМСО) δ 168,7; 164,1; 138,5; 131,3; 130,7; 129,7; 129,1; 127,3; 115,4; 56,5; 38,3; 37,3;
МС(ЭУ) Μ/Ζ 349; 317; 288; 214; 171; 155; 145; 117; 107; 91.
Пример 2. Получение №гидрокси-2[(бензолсульфонил)метил)-3-фенилпропиона-
Следуя методике, описанной в примере 1 (стадии 3-7) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из тиофенола на стадии
3, получают названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 10,6; 8,8; 7,73; 7,58; 7,17; 7,02; 3,60; 3,07; 2,81-2,7; 2,65-2,60;
13С ЯМР (ДМСО) δ 168,2; 139,4; 138,1; 134,3; 129,9; 129,3; 128,8; 128,0; 126,9; 60,2;
55,8; 38,4;
ИК (ти11) см-1 3346; 2925; 1633; 1525; 1450; 1284; 1139;
МС (ЭУ) μ/ζ 319; 287; 184; 164; 145; 125; 117; 91.
Элементный анализ для 0ΐ6Η17ΝΟ48: расчитано С, 60,17; Н, 5,36; Ν, 4,39; 8, 10,04;
найдено С, 60,04; Н, 5,46; Ν, 4,28; 8, 9,88.
Пример 3. Кгидрокси-2-[(бензолсульфонил)метил]-пропионамида.
Стадия 1. Приготовление 2-[(бензолсульфонил)метил]-пропионовой кислоты.
К 1 ммол 2-[(бензолтио)метил-пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида, охлажденного на ледяной бане, добавляют 0,5 г (2,3 ммол) твердой МХНБК несколькими порциями. Реакционную смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь в холодильнике. Суспензию фильтруют, а фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала 25% этилацетатом и 0,5% уксусной кислотой в гексане, а после этого 50% этилацетатом и 0,5% уксусной кислотой в гексан. После упаривания растворителей получали 0,225 г названного в заглавии соединения в виде твердой белой массы.
Стадия 2. Получение Кгидрокси-2[(бензолсульфонил)метил]-пропионамида.
Следуя общей методике, описанной в примере 1 (стадии 6-7) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из 2[(бензолсульфонил)метил]-пропионовой кислоты на стадии 6, получают названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 10,6,: 8,8; 7,87; 7,74; 7,64; 3,53; 3,27; 2,58; 1,05.
13С ЯМР (ДМСО) δ 170,0; 139,8; 134,4; 129,9; 128,0; 57,6; 32,3; 19,0;
МС (ЭУ) μ/ζ 243; 211; 141; 125; 77.
Пример 4. Получение Кгидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Стадия 1 . Получение 2-(4-метоксибензолтиометил)-3-(4-метоксибензолтио)-пропионовой кислоты.
К перемешиваемой смеси 2-бромметилакриловой кислоты (1 0 г, 60 ммол) в 1 25 мл толуола при комнатной температуре добавляют бикарбонат натрия (15 г, 180 ммол) и 4метоксибензолтиол (16,5 мл, 140 ммол), и полученную смесь подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь разделяют между водным бикарбонатом натрия и этилацетатом, водную фазу подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты концентрируют под вакуумом, при этом получают названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 12,1; 7,25; 6,85; 3,74; 3,05; 2,50;
13С ЯМР (ДМСО) δ 174,60; 159,59; 134,05; 125,57; 115,66; 55,93; 55,63; 45,38; 36,93.
Стадия 2. Получение 2-(4-метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты.
Перемешиваемую смесь 2-(4-метоксифенилтиометил)-3-(4-метоксифенилтио)-пропионовой кислоты (18,5 г, 5 ммол) в метиленхлориде (250 мл) охлаждают на бане из сухого льда в ацетоне и добавляют небольшими порциями тхлорнадбензойную кхслоту (МХНБК) (54,5 г, 213 ммол) в течение приблизительно 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение двух дней и выдерживания дополнительно еще один день смесь фильтруют под вакуумом через силикагель 60 (230-400 меш) и фильтрат элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформ/метиловый спирт/уксусная кислота (89:10:1). Фильтрат концентрируют и растирают с гексаном, чтобы получить соединение в виде твердой белой массы.
Т.пл. 174-5°С.
МС (РАВ) (бомбардировка быстрыми атомами) μ/ζ 430; 429; 239; 171; 109; 107; 103; 89; 61;
1Η ЯМР (ДМСО) δ 7,66; 7,12; 3,86; 3,57; 2,69;
13С ЯМР (ДМСО) δ 171,57; 163,97; 130,61; 130,12; 115,13; 56,28; 55,84; 30,04;
Стадия 3. Получение Кбензилокси-2-(4метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
В течение ночи перемешивают смесь 2-(4метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (5,0 г, 12 ммол) в тетрагидрофуране (30 мл) гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,3 г, 23 ммол), гидрохлорида бензилгидроксидамина (2,3 г, 14 ммол) и дистиллированную воду (30 мл). Смесь фильтруют, получают белый осадок, который растворяют в хло19 роформе (200 мл) и снова фильтруют. Фильтрат экстрагируют рассолом (100 мл), органическую фазу концентрируют под вакуумом, получают И-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид (2,24 г, 36%). Первоначальный фильтрат от ночной реакции переносят в этилацетат и экстрагируют 10% соляной кислотой, водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом, концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы. т.пл. 151°С (разл.).
1Н ЯМР (ДМСО) δ 11,5; 7,70; 7,37; 7,13; 4,69; 3,86; 3,50; 2,80;
13С ЯМР (ДМСО) δ 166,68; 164,31; 136,72; 130,96; 130,93; 129,65; 129,09; 115,51; 77,56; 56,65; 56,34, 55,72; 34,00.
Стадия 4. Получение И-гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Суспензию И-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида (5,0 г, 9,4 ммол), катализатора Перлмана (0,9 г) и этилового спирта (50 мл) встряхивают при давлении водорода 20 ρκί при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через броунмиллерит Л1СаРеО5, а растворимые осадки растворяют с помощью метилового спирта, а затем смеси хлороформ/метиловый спирт (9:1). Объединенные фильтраты концентрируют под вакуумом, чтобы получить И-гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонилметил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид в виде твердой белой массы.
Т.пл. 173-4,5°С.
ИК (ти11) 3292; 1640; 1597; 1579; 1500; 1320; 1313; 1304; 1294; 1282; 1266; 1145; 1089; 1023; 838 см-1;
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 8,9; 7,69; 7,12; 3,87; 3,48; 2,82;
13С ЯМР (ДМСО) δ 166,13; 163,93; 130,55; 130,20; 115,15; 55,24; 55,97; 33,47.
Пример 5. Получение И-гидрокси-2-[(4хлорбензолсульфонил)метил]-3-(4хлорбензолсульфонил)-пропионамида.
Стадия 1 . Получение 2-(4-хлорбензолсульфонилметил)-3-(4-хлорбензолсульфонил)пропионовой кислоты.
Следуя общей методике, описанной в примере 4 (стадии 1 и 2), и допуская непринципиальные вариации в ней, но начиная с 4 хлортиофенола на стадии 1 , получают названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы. т.пл. 197°С (разл.) 'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,77; 7,67; 3,74; 3,54; 2,58;
13С ЯМР (ДМСО) δ 171,24; 139,38; 138,34; 130,26; 129,91; 56,66; 37,59.
Стадия 2. Получение И-гидрокси-2-[(4хлорбензолсульфонил)метил]-3-(4-хлорбензолсульфонил)-пропионамида.
Смесь 2-(4-хлорбензолсульфонилметил)-3(4-хлорбензолсульфонил)-пропионовой кислоты (0,52 г, 1,1 ммол), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,16 г, 1,2 ммол), гидрохлорида 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,25 г, 1,3 ммол) и гидрохлорида гидроксиламина (0,083 г, 1,2 ммол) перемешивают на ледяной бане в течение 20 мин и затем добавляют 4метилморфолин (0,28 мл, 2,5 ммол) в диметилформамиде (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь разделяют между этилацетатом и водной 10% соляной кислотой. Затем органическую фазу экстрагируют водной кислотой, водным бикарбонатом натрия, рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Концентрат хроматографируют на силикагеле (230-400 меш) с хлороформ/ацетон/уксусной кислотой (79/20/1) и элюат концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы, т.пл. 196-7,5°С;
МС (РАВ) м/ζ 452; 439; 437; 278; 243; 161; 159; 111;
'Е ЯМР (ДМСО) δ 10,8; 8,93; 7,78; 7,70; 3,59; 2,77;
13С ЯМР (ДМСО) δ 165,72; 140,09; 138,08; 130,66; 130,48; 56,01; 33,67.
Пример 6. Получение И-гидрокси-2-[(4бромбензолсульфонил)метил]-3-(4-бромбензолсульфонил)-пропионамида.
Вт
Следуя общей методике, описанной в примере 5 (стадии 1 и 2) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из 4бромтиофенола на стадии 1, получают названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы.
Т.пл. 187°С (разл.)
МС (РАВ) м/ζ 469; 421; 291; 245; 71; 69; 57; 55; 43; 41;
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 8,96; 7,85; 7,70
3,61; 2,79;
13С ЯМР (ДМСО) δ 165,75; 138,55; 133,42; 130,67; 129,25; 56,01; 33,65.
Пример 7. Получение Ы-гидрокси-2-[(пбутилсулъфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)пропионамида.
Стадия 1. Получение этилового эфира 2[(п-бутилтио)метил]-3-(п-бутилтио)-пропионовой кислоты.
Смесь этилового эфира 4-бромметилакриловой кислоты (1,0 г, 6 ммол), п-бутилтиола (1,4 мл, 13 ммол), карбоната калия (1,7 г, 13 ммол)в абсолютном этиловом спирте (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь переносят в этилацетат, экстрагируют водной 10% соляной кислотой и концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 4,07; 2,72; 2,47; 1,47; 1,36; 1,18; 0,86;
13С ЯМР (ДМСО) δ 173,08; 60,65; 46,36; 32,89; 31,61; 21,72; 14,52; 13,90.
Стадия 2. Получение этилового эфира 2[(п-бутисульфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)-пропионовой кислоты.
После охлаждения к перемешиваемой смеси этилового эфира 2-[(п-бутилтио)метил]-3-(пбутилтио)-пропионовой кислоты (1,0 г, 3,4 ммол) в метиленхлориде (30 мл) добавляют тхлорнадбензойную кислоту (3,0 г, 14 ммол) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом, чтобы получить этиловый эфир 2-[(п-(бутилсульфонил)метил]-3(п-бутилсульфонил)-пропионовой кислоты в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 4,10; 3,51; 3,38; 3,14; 1,63; 1,39; 1,18; 0,85;
13С ЯМР (ДМСО) б 170,99; 61,79; 52,82; 52,53; 34,20; 23,72; 21,40; 14,22; 13,89;
Стадия 3. Получение 2-[(п-бутилсульфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)-пропионовой кислоты.
Смесь этилового эфира 2-[(п-бутилсульфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)-пропионовой кислоты (1,0 г, 3,0 ммол) в 6Н соляной кислоте (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь переносят в дистиллированную воду в экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 3,50; 3,30; 3,14; 1,62; 1,37; 0,87;
13С ЯМР (ДМСО) δ 172,33; 52,88; 52,48, 34,49; 23,75; 21,41; 13,88.
Стадия 4. Получение Ы-гидрокси-2-[(пбутилсульфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)пропионамида.
Следуя общей методике, описанной в примере 4 (стадии 3 и 4) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из 2-[пбутилсулъфонил)метил]-3-(п-бутилсулъфонил)пропионовой кислоты на стадии 3, получают названное в заглавии соединение в виде твердой белой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 9,0; 3,37; 3,15; 3,09; 1,63; 1,38; 0,88;
13С ЯМР (ДМСО) δ 166,52; 52,93; 52,55; 32,58; 23,73; 21,43; 13,90;
Пример 8. Получение Ы-гидрокси-2-[(поктилсульфонил)метил]-3-(п-октилсульфонил)пропионамида.
Следуя общей процедуре, описанной в примере 7 (стадии от 1 до 4) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из п-октилтиола на стадии 1 , получают названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 9,05; 3,40; 3,08; 1,61; 1,32; 1,23; 0,84;
МС (РАВ) т/ζ 456, 440, 245, 133, 71, 69, 57, 55, 43, 41;
13С ЯМР (ДМСО) δ 166,53; 52,92; 55,77; 32,60; 31,64; 28,90; 28,87; 28,14; 22,51; 21,71; 14,40;
Пример 9. Получение Ы-гидрокси-2-[(4метилбензолсульфонил)метил]-3-(4метилбензолсулъфонил)-пропионамида.
сн3
Стадия 1. Получение 2-[(4-метилбензолсульфонил)метил]-3-(4-метилбензолсульфонил)пропионовой кислоты.
Смесь 2-бромметилакриловой кислоты (2,0 г, 1 2 ммол), р-толуолсульфиновой кислоты, в виде моногидрата натриевой соли (6,4 г, 27 ммол) и бикарбонат натрия (1,0 г, 12 ммол) в толуоле (50 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь переносят в этилацетат и экстрагируют водной 1 0% соляной кислотой. Органическую фазу концентрируют под вакуумом и растирают в порошок с гексаном, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,66; 7,41; 3,47; 2,82; 2,69;
13С ЯМР (ДМСО) δ 171,46; 145,33; 135,72; 130,44; 128,29; 55,47; 36,15; 21,60;
Стадия 2. Получение Ы-гидрокси-2-[(4метилбензолсульфонил)метил]-3-(4-метилбензолсульфонил)-пропионамида.
К Ν-метилпирролидину (20 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют 2-[(4метилбензолсульфонил)метил]-3-(4-метилбензолсульфонил)-пропионовую кислоту (4,4 г, 11 ммол), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (4,2 г, 22 ммол) и гидрохлорид гидроксиламина (1,5 г, 22 ммол). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь переносят в этилацетат и экстрагируют водной 10% соляной кислотой, дистиллированной водой, водным бикарбонатом натрия, рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрируют под вакуумом и растирают в порошок с гексаном, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 8,9; 7,62; 7,41; 3,47; 2,82; 2,42;
13С ЯМР (ДМСО) δ 165,94; 145,12; 136,19; 130,42; 128,37; 55,87; 33,34; 21,61.
Пример 10. Получение №гидрокси-2[(бензолсульфонил)метил]-3-(бензолсульфонил)-пропионамида.
Следуя общей процедуре, описанной в примере 9 и допуская непринципиальные вариации в ней, но начиная с натриевой соли бензолсульфиновой кислоты, (2,5 г, 15 ммол) на стадии 1 , получают названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
Найдено: С 50,06; Н 4,56; N 3,7; 8 16,44;
МС (РАВ) м/ζ 386, 385, 384, 383, 351, 279, 242, 209, 149, 125;
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 8,9; 7,75; 7,66; 3,53; 2,86;
13С ЯМР (ДМСО) δ 165,83; 139,03; 134,62; 130,02; 128,21; 55,77; 33,19.
Пример 11. Получение №гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентанамида.
Стадия 1. Получение диэтилового эфира 3(4-метоксибензолтио)-пропилмалоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси диэтилового эфира 3-хлорпропилмалоновой кислоты (2,1 г, 8,6 ммол) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 4-метоксибензолтиол (1,2 мл, 9,5 ммол) в диметилформамиде (20 мл) и бикарбонат натрия (0,72 г, 8,6 ммол). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь переносят в этилацетат и экстрагируют водной 1 0% соляной кислотой, дистиллированной водой, водным бикарбонатом натрия, рассолом и затем концентрируют под вакуумом. Концентрат растирают в порошок с гексаном, экстрагируют дистиллированной водой, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и гексана (9:1), чтобы получить названное в заглавии соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,29; 6,89; 4,08; 3,73; 3,45; 2,83; 1,85; 1,49; 1,14;
13С ЯМР (ДМСО) δ 169,66; 159,19; 133,05; 126,51; 115,52; 61,66; 55,99; 51,48; 34,65; 28,00; 27,01; 14,70.
Стадия 2. Получение диэтилового эфира 3(4-метоксибензолсульфонил)-пропилмалоновой кислоты.
Перемешиваемую смесь диэтилового эфира 3-(4-метоксибензолтио)-пропилмалоновой кислоты (2,4 г, 7,0 ммол) в хлороформе (150 мл) охлаждают и добавляют небольшими порциями т-хлорнадбензойную кислоту (3,3 г, 15 ммол). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь переносят в хлороформ/метиловый спирт (9/1) и экстрагируют водным бикарбонатом натрия, рассолом и концентрируют под вакуумом. Концентрат хроматографируют на силикагеле, используя хлороформ/метиловый спирт (99,5/0,5), и элюат концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,77; 7,14; 4,06; 3,84; 3,49; 3,26; 1,79; 1,51; 1,11;
13С ЯМР (ДМСО) δ 169,16; 163,67; 130,92; 115,04; 61,36; 56,23; 54,84; 50,90; 27,03; 20,69; 14,32.
Стадия 3. Получение моноэтилового эфира 3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропилмалоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси диэтилового эфира 3 -(4-метоксибензолсульфонил)-пропилмалоновой кислоты (2,0 г, 5,4 ммол) в абсолютном этиловом спирте (50 мл) добавляют гидроксид калия (0,41 г, 5,9 ммол) в абсолютном этиловом спирте. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь разделяют между хлороформ/метиловым спиртом и водным гидроксидом натрия. Водную фазу под кисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют хлороформ/метиловым спиртом (9/1), и органические экстракты концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 7,18; 7,15; 4,06; 3,85; 3,36; 3,27; 1,80; 1,54; 1,13;
13С ЯМР (ДМСО) δ 170,97; 169,99; 164,03; 131,32; 130;73; 61,54; 56,60; 55,33; 51,57; 27,53; 21,17; 14,73.
Стадия 4. Получение этилового эфира 2[(4-метоксибензолсульфонил)пропил)-2-пропеновой кислоты.
Смесь моноэтилового эфира 3-(4метоксибензолсульфонил)-пропилмалоновой кислоты (1,1 г, 3,2 ммол), параформальдегида (0,11 г, 3,5 ммол), пиперидина (0,03 мл, 0,32 ммол), и пиридина (20 мл) подвергают дефлегмации в течение трех часов. Смесь переносят в этилацетат и экстрагируют водной 10% соляной кислотой, дистиллированной водой, водным бикарбонатом натрия, рассолом и органическую фазу концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,79; 7,15; 6,05; 5,59; 4,09; 3,84; 3,21; 2,29; 1,67; 1,16;
13С ЯМР (ДМСО) δ 166,80; 164,05; 139,74; 131,30; 130,78; 126,72; 115,44; 61,17; 56,61; 55,23; 30,45; 22,33; 14,80.
Стадия 5. Получение этилового эфира 2[(4-метоксибензолтио)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты.
К перемешиваемой смеси 4-метоксифенилтиола (0,30 мл, 2,2 ммол) в абсолютном этиловом спирте (1 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют раствор этоксида натрия (0,2 мл, 0,22 ммол), а через 15 мин этиловый эфир 2-[(4метоксибензолсульфонил)пропил]-2-пропеновой кислоты (0,70 г, 2,2 ммол) в абсолютном этиловом спирте (2 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь переносят в этилацетат и экстрагируют водной 1 0% соляной кислотой, дистиллированной водой, водным бикарбонатом натрия, рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Концентрат растирают в порошок с гексаном, отфильтрованное твердое вещество экстрагируют хлороформом и концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,76; 7,31; 7,14; 6,86; 3,96; 3,83; 3,72; 3,16; 2,90; 1,58; 1,44; 1,08;
13С ЯМР (ДМСО) δ 173,70; 163,70; 159, 18; 133,49; 130,87; 125,42; 115,23; 115,04; 60,56; 56,23; 55,66; 55,00; 45,05; 37,08; 29,88; 20,81; 14,48.
Стадия 6. Получение этилового эфира 2[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты.
К перемешиваемой смеси этилового эфира 2-[(4-метоксифенилтио)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты (0,8 г, 1,8 ммол) в хлороформе (50 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют т-хлорнадбензойную кислоту (0,81 г, 3,7 ммол). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь переносят в этилиацетат, который экстрагируют водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, растирают в порошок с гексаном, отфильтрованное твердое вещество растворяют в хлороформе. Хлороформную смесь затем экстрагируют водным бикарбонатом натрия и рассолом, а органическую фазу концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
Ή ЯМР (ДМСО) δ 7,75; 7,15; 3,89; 3,85; 3,50; 3,39; 3,16; 2,59; 1,57; 1,42; 1,57; 1,41; 1,08;
13С ЯМР (ДМСО) δ 172,94; 164,27; 164,06; 131,21; 130,95; 130,73; 115,46; 61,37; 57,29; 56,66; 56,62; 55,17; 30,78; 20,81; 14,65.
Стадия 7. Получение 2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты.
Смесь этилового эфира 2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты (0,70 г, 1,4 ммол) в 6Н соляной кислоте (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь переносят в этилацетат, который экстрагируют водным бикарбонатом натрия. Объединенный водный экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический экстракт концентрируют под вакуумом с образованием названного в заглавии соединения в виде белой твердой массы.
Ή ЯМР (ДМСО) δ 12,5; 7,77; 7,14; 3,85; 3,50; 3,32; 3,16; 2,49; 1,57; 1,45;
13С ЯМР (ДМСО) δ 174,41; 164,20; 164,03; 131,29; 131,17; 130,90; 130,67; 115,45; 80,03; 57,24; 56,62; 55,28; 30,68; 20,73.
Стадия 8. Получение Ы-бензилокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентанамида.
Смесь 2-[(4-метоксибензолсульфонил) метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентановой кислоты (0,5 г, 1,1 ммол) гидрохлорид бензилгидроксиламина (0,21 г, 1,3 ммол), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,42 г, 2,2 ммол) и тетрагидрофуран/вода (1 /1 , 1 0 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь переносят в этилацетат, который экстрагируют водной 1 0% соляной кислотой, дистиллированной водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, чтобы получить назван27 ное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 11,2; 7,76; 7,37; 7,12; 4,60; 3,84; 3,78; 3,50; 3,22; 3,10; 2,39; 1,48; 1,35.
Стадия 9. Получение И-гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентанамида.
Смесь И-бензилокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)-пентанамида (0,3 г, 0,5 ммол), катализатора Перлмана (0,11 г) и абсолютного этилового спирта встряхивают под давлением водорода (15 ρκΐ) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Концентрат хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/этилацетат/метиловый спирт/уксусная кислота (50/40/10/1) и элюат концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
ИК (ти11) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, 1263, 1141, 1089, 1024, 837, см-1
МС (РАВ) м/ζ 473, 472, 391, 371, 149, 129, 71, 57, 55, 43; Удельное вращение [а]25 с = 0;
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,5; 8,8; 7,76; 7,14; 3,86; 3,42; 3,18; 2,3; 1,46.
Пример 12. Получение И-гидрокси-2-(иоктилсульфонилметил)-3-(4метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
ОСНз
Стадия 1. Получение 2-[(п-октилтио)метил]-2-пропеновой кислоты.
Смесь 2-бромметилакриловой кислоты (1,0 г, 6,0 ммол), п-октилтиола (1,2 мл, 6,6 ммол) и диметилформамида (1 0 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь затем переносят в этилацетат и экстрагируют водной 10% соляной кислотой и дистиллированной водой. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 6,00; 5,60; 3,27; 2,37; 1,46; 1,28; 1,22; 0,84;
13С ЯМР (ДМСО) δ 167,62; 138,23; 125,42; 32,28; 31,69; 31,07; 29,15; 29,06; 29,02; 28,70; 22,53; 14,37.
Стадия 2. Получение 2-[(поктилтио)метил]-3-(4-метоксибензолтио)пропеновой кислоты.
Смесь 2-[(п-октилтиометил]-2-пропеновой кислоты (1,0 г, 4,3 ммол), 4-метоксибензолтиола (1,1 мл, 8,6 ммол), и диметилформамида (25 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь разделяют между этилацетатом и водной 10% соляной кислотой и органическую фазу концен трируют под вакуумом. Концентрат хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метиловый спирт/уксусная кислота (98/1/1) и элюат концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
Ή ЯМР (ДМСО) δ 12,5; 7,36; 6,90; 3,73; 3,04; 2,72; 2,55; 2,38; 1,42; 1,21; 0,84;
13С ЯМР (ДМСО) δ 174,76; 159,33; 133,66; 152,92; 152,95; 115,58; 55,98; 46,02; 36,80; 33,12; 32,28; 32,07; 29,87; 29,56; 29,47; 29,39; 22,93; 14,75.
Стадия 3. Получение 2-[(п-октилсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты.
К перемешиваемой смеси 2-[(п-октилтио)метил]-3-(4-метоксибензолтио)-пропеновой кислоты (0,6 г, 1,6 ммол) в хлороформе (15 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют тхлорнадбензойную кислоту (1,4 г, 6,6 ммол). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи смесь разделяют между гексаном и водной 1 0% соляной кислотой и затем водную фазу экстрагируют гексаном и этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метиловый спирт/уксусная кислота (98/1/1), чтобы получить названное в заглавии вещество в виде белой твердой массы.
Ή ЯМР (ДМСО) δ 7,80; 7,17; 3,68; 3,61; 3,49; 3,38; 3,02; 1,59; 1,32; 1,23; 0,85.
Стадия 4. Получение И-Гидрокси-2-[(поктилсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Следуя общей процедуре, описанной в примере 4 (стадии 3 и 4) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из 2-[(поктилсульфонил)метил-3-(4метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (0,5 г, 1,2 ммол) на стадии 3, получают названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы, т.пл. 134,5°С.
МС (РАВ) м/ζ 451, 450, 434, 239, 133, 57, 43, 41, 39;
Ή ЯМР (ДМСО) δ 10,9; 8,9; 7,80; 7,15; 3,86; 3,73; 3,50; 3,01; 2,70; 2,36; 1,55; 1,08; 0,82;
13С ЯМР (ДМСО) δ 166,20; 163,90; 130,82; 130,58; 115,13; 60,87; 56,27; 52,90; 52,68; 44,69; 32,98; 31,63; 28,87, 28,13; 22,51; 21,63; 14,40.
Пример 13. Получение И-гидрокси-2[метил-3-(1-метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)]-пропионамида.
Стадия 1. Получение 2-[метил-3-(1метилгидантоин)]-2-пропеновой кислоты.
Смесь 2-бромметилакриловой кислоты (1,0 г, 6,0 ммол), 1-метилгидантоина (0,85 г, 7,2 ммол), бикарбоната натрия (1,1 г, 13 ммол), и толуола (50 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь переносят в этилацетат и экстрагируют водным бикарбонатом натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом и смесью хлороформ/метиловый спирт (9/1). Концентрирование органических экстрактов приводит к получению названного в заглавии соединения в виде твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 6,08; 5,47; 4,08; 4,00; 2,85.
Стадия 2. Получение 2-[метил-3-(1метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолтио)пропионовой кислоты.
Смесь 2-метенил-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-пропеновой кислоты (1,1 г, 5,5 ммол), 4-метоксибензолтиола (0,75 мл, 6,0 ммол), бикарбоната натрия (0,92 г, 11 ммол) и толуола (50 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метиловый спирт/уксусная кислота (97/2/1). Элюат концентрируют под вакуумом и растирают в порошок с гексаном, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 12,3; 7,33; 6,90; 3,92; 3,74; 3,60; 2,95; 2,83; 2,74;
13С ЯМР (ДМСО) δ 173,90; 171,02; 159,58; 156,98; 133,87; 152,92; 115,61; 56,02; 62,01; 44,45; 40,13; 35,63; 30,01.
Стадия 3. Получение 2-[(метил-3-(1метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты.
Смесь 2- [метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3(4-метоксибензолтио)-пропеновой кислоты (1,0 г, 3,0 ммол) в метиленхлориде (50 мл) охлаждают и добавляют т-хлорнадбензойную кислоту (1,4 г, 6,3 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле 60 (230-400 меш), используя смесь хлороформ/метиловый спирт/уксусная кислота (94/5/1). Элюат концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Е ЯМР (ДМСО) δ 7,75; 7,14; 3,87; 3,54; 3,35; 2,92; 2,80.
Стадия 4. Получение Ы-гидрокси-2-[метил3-( 1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Следуя общей процедуре, описанной в примере 4 (стадии 3 и 4) и допуская непринципиальные вариации в них, но начиная с 2[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты (0,6 г, 1,6 ммол) на стадии 3, получают названное в заглавии соединение.
МС (ЭУ) м/ζ 385(М+), 214, 181, 172, 171, 155, 123, 107, 99, 77, 56;
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,8; 8,2; 7,76; 7,13; 3,84; 3,44; 3,24; 2,81;
13С ЯМР (ДМСО) δ 170,68; 166,39; 163,77; 156,41; 130,72; 130,51; 115,06; 56,26; 54,99; 51,68; 39,68; 37,24; 29,66.
Пример 14. Получение Ы-гидрокси-2[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Стадия 1 . Получение натриевой соли 4бутоксибензолсульфиновой кислоты.
К перемешиваемой смеси йодида натрия (8,8 г, 58 ммол) в ацетоне (250 мл) добавляют 4бутоксибензолсульфонилхлорид (5,0 г, 20 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтруют и отфильтрованное твердо вещество промывают ацетоном, чтобы получить натриевую соль 4бутоксибензолсульфиновой кислоты в виде белой твердой массы.
1Н ЯМР(ДМСО) δ 7,49, 5,81, 3,93, 1,67, 1,40, 0,90.
Стадия 2. Получение 2-[(4-бутоксибензолсульфонил)метил]-2-пропеновой кислоты.
Смесь 2-бромметилакриловой кислоты (1,0 г, 6,0 ммол) натриевой соли 4бутоксибензолсульфиновой кислоты (3,1 г, 13 ммол), карбоната натрия (1,9 г, 18 ммол) и диметилформамида (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водной 1 0% соляной кислотой и органическую фазу концентрируют под вакуумом. Концентрат хроматографируют на силикагеле 60 (230-400 меш), используя смесь хлороформ/метиловый спирт/уксусная кислота (94/5/1) и элюат концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 12,9; 7,67; 7,10; 6,28; 5,70; 4,22; 4,03; 1,68; 1,41; 0,90;
13С ЯМР (ДМСО) δ 167,04; 163,63; 133,06; 131,33; 130,91; 130,47; 114,08; 68,69; 57,60; 31,33; 19,48; 14,47.
Стадия 3. Получение 2-[метил-3-(1бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионовой кислоты.
Смесь 2-[(4-бутоксибензолсульфонил)метил]-2-пропеновой кислоты (1,0 г, 3,4 ммол), 1бутилгидантоина (0,78 г, 5,0 ммол), бикарбоната натрия (0,63 г, 7,4 ммол) и толуола (50 мл) под31 вергают дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь переносят в этилацетат, экстрагируют водной 10% соляной кислотой и концентрируют под вакуумом. Концентрат растирают в порошок с гексаном и диэтиловым эфиром, чтобы получить названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,73; 7,14; 5,74; 4,07; 3,90; 3,59; 3,54; 3,23; 2,95; 1,72; 1,42; 1,24; 0,93; 0,87;
13С ЯМР (ДМСО) δ 172,46; 171,21; 163,73; 156,63; 130,89; 130,63; 115,88; 68,73; 55,72; 55,52; 49,94; 42,42; 31,32; 29,83; 20,02; 19,47; 14,47; 14,34.
Стадия 4. Получение И-гидрокси-2-[метил3-( 1 -бутилгидантоин]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Следуя общей процедуре, описанной в примере 4 (стадии 3 и 4) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из 2[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропеновой кислоты (0,59 г, 1,3 ммол) на стадии 3, получают названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
МС (РАВ) м/ζ 471, 470, 469, 223, 197, 149, 57, 41, 23;
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,8; 8,8; 7,74; 7,10; 5,73; 4,06; 3,88; 3,47; 3,21; 2,82; 1,71; 1,42; 1,25; 0,92; 0,87.
Пример 15. Получение И-гидрокси-2[метил-3-(1-бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Следуя общей методике, описанной в примере 1 4 (стадии с 1 по 4) и допуская непринципиальные вариации в них, но исходя из 4метоксибензолсульфонилхлорида на стадии 1 , получают названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
МС (РАВ) м/ζ 428 (МН+), 429, 428, 223, 149, 129, 71, 57, 55, 43, 41;
1Н ЯМР (ДМСО) δ 10,80; 8,81; 7,77; 7,12; 3,85; 3,49; 3,23; 2,83; 1,43; 1,24; 0,88;
13С ЯМР (ДМСО) δ 170,79; 166,40; 163,77; 156,17; 130,78; 130,47; 115,08; 55,26; 55,08; 46,63; 42,10; 41,2; 37,25; 29,49; 19,68; 13,99.
Пример 16. Получение И-гидрокси-2[метил-3-(5,5-диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Следуя общей методике, описанной в примере 1 4 (стадии с 1 по 4) и допуская непринципиальные вариации в ней, но исходя из 5,5диметилгидантоина (1,5 г, 11 ммол) на стадии 3, получают названное в заглавии соединение в виде белой твердой массы.
'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,8; 8,2; 7,77; 7,12; 3,84; 3,41; 3,17; 2,85; 1,21;
13С ЯМР (ДМСО) δ 177,62; 166,35; 163,82; 155,28; 130,85; 130,49; 115,14; 58,16; 56,26; 55,37; 37,20; 24,95; 24,87.
Пример 17. Получение (+)-И-гидрокси-2[(п-октилсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида и (-)-И-гидрокси-2[(п-октилсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Рацемическую смесь И-гидрокси-2-[(4метоксибензолсульфонил)метил]-3-(п-октилсульфонил)пропионамида (пример 12) элюируют с колонки СЫга1рак АО абсолютным этиловым спиртом и элюаты, собранные при К1=13,5 мин и К1=23,5 мин, концентрируют под вакуумом, чтобы получить энантиомер (17 А) ([α]25ϋ=+4°) и энантиомер (17В) ([а]25 с=-4°), соответственно.
Пример 18. Получение (+)-И-гидрокси-2[метил-3-(1-метилгидантоин)-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида и (-)-И-гидрокси-
2- [метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-( 1 -метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Рацемическую смесь И-гидрокси-2-[метил-
3- ( 1 -метилгидантоин]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида (пример 13) элюируют с колонки СЫга1рак АО абсолютным этиловым спиртом и элюаты, собранные при К1=8,6 мин и К1=10,5 мин, концентрируют под вакуумом, чтобы получить энантиомеры, 18А и соответственно 18В.
Пример 19. Получение (+)-И-гидрокси-2[метил-3-(1-бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамида и (-)-И-гидрокси-
2- [метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Рацемическую смесь И-гидрокси-2-[метил-
3- ( 1 -бутилгидантоин]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамида (пример 14) элюируют с колонки СЫга1рак АО абсолютным этиловым спиртом и элюаты, собранные при К1=16,5 минут и К1=17,8 мин, концентрируют под вакуумом, чтобы получить энантиомер (19А) ([α]2 о= -3°) и энантиомер (19В) ([а]25с=+3°), соответственно.
Пример 20. Получение (+)-И-гидрокси-2[метил-3-(1-бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида и (-)-И-гидрокси-
2- [метил-3 -(1 -бутилгидантоин]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида.
Рацемическую смесь И-гидрокси-2-[метил-
3- ( 1 -бутил-гидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамида смывают с колонки СЫга1рак АО абсолютным этиловым спиртом и элюаты, собранные при И(=13,4 мин и И(=15,8 мин, концентрируют под вакуумом, чтобы получить энантиомер (20А) ([α]25 Β=-4°) и соответственно энантиомер (20В) (|α|2'\)=+4°).
Пример 21. Тест на биологическую активность.
Ингибиторную активность определяют ίη νίΐτο на одном или более ММП ферментах (стромелизине, желатиназе или коллагеназе), используя метод флуоресцентной оценки концентрации частиц. Ингибитор связывается с ММП ферментами, что препятствует разрушению субстрата стромелизином, желатиназой или коллагеназой. К субстрату присоединяют флуоресцин и биотиновую составляющую. Затем неповрежденный субстрат связывают с частицей, покрытой авидином, через биотиновую составляющую. Как только частица отмыта и высушена, возникает флуоресцентный сигнал, так как флуоресцентная группа оказывается прикрепленной к частице. В отсутствие ингибитора субстрат разрушается под действием ММП ферментов и флуоресцентная группа удаляется, поэтому невозможно обнаружить флуоресцентный сигнал. Испытываемые соединения растворяют в ДМСО до нужной концентрации, затем растворы разбавляют 1:5 с помощью буффера для ММП (50 мМ трис-НС1, рН 7,5; 150 мМ №1С1: 0,02% ΝαΝ3). Готовят серийные двукратные разбавления каждого соединения. Концентрированный раствор активированного фермента вносят в каждую ячейку с испытуемыми соединениями и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1 5 мин. Оттаявший субстрат для ММП добавляют во все ячейки и инкубируют в темноте в течение 1 -3 ч при комнатной температуре. На этой стадии образцы смешивают с 0,1% покрытых авидином полистироловых частиц. После 1 5 мин проводят фильтрование и промывку гранул и затем измеряют величину флуоресценции. Рассчитывают Величины Ки. Данные по ингибированию для соединений данного изобретения показаны в таблице 1 . Предполагается, что соединения с низкими значениями Ки являются более эффективными в качестве ингибиторов ММП. Предполагается, что соединение с Ки меньше, чем 1 5 мкМ в отношении стромелизина обладает терапевтическим действием при повреждениях соединительной ткани.
| 11 | 0,001 | 0,001 |
| 12 | 0,0054 | 0,00082 |
| 13 | 0,017 | 0,0013 |
| 14 | 0,0018 | 0,000092 |
| 15 | 0,009 | 0,00034 |
Таблица 1. Константы ингибирования ММП (Ки, мкМ) для соединений данного изобретения
| Пример № | Стромелизин Ки, мкМ | Желатиназа Ки, мкМ |
| 1 | 0,049 | 0,0092 |
| 2 | 1,1 | 0,087 |
| 3 | 3,6 | 0,081 |
| 4 | 0,0039 | 0,00019 |
| 5 | 0,072 | 0,0019 |
| 6 | 0,092 | 0,0025 |
| 7 | 1 | 0,35 |
| 8 | 0,44 | 0,19 |
| 9 | 0,13 | 0,0038 |
| 10 | 0,16 | 0,008 |
Схема IV
Схема III
I
Схема V
Схема VI
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где Κ1 представляет собойa) С4-12алкил,b) С4-12алкенил,c) С4-12алкинил,6) -(СН2)ь-С3-8циклоалкил,е) -(СН2)ь-арил,Г) -(СН2)ь-арил, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси, галогеном, -ΝΟ2, -СБ3, -ΟΝ, -Ы(С1-4 алкил)2,д) -(СНг)ь-гет или11) -(СН2)ь-гет, замещенный С1-4алкилом или галогеном;Κ2 представляет собойa) С1-12алкил,b) С1-12алкил, замещенный от одного до трех галогенами, -СИ, -ΝΟ2, -СБ3, -Ν(Κ3)2, -8Κ3, или ОН,c) С2-12алкенил,6) С2-12алкенил, замещенный от одного до трех галогенами, ΌΝ, -ΝΟ2, -СБ3,е) С2-12алкинил,Г) С2-12алкинил, замещенный от одного до трех галогенами, ΌΝ, -ΝΟ2 или -СБ3,д) -(СН2)ь-С3-8циклоалкил,1) -(СН2)ь-С3-8циклоалкил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или галогенами,ί) -(СН2)ь-С3-8циклоалкенил,.)) -(СН2)ь-С3-8циклоалкенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или галогенами,к) -(СН2)ь-арил,1) -(СН2)ь-арил, замещенный от одного до трех С1-4 алкилами, С1-4алкокси, -СБ3, -ОН, -ЫО2, -Ш, -Ν(Κ3)2, -8Я3, -8Ο2(С1-4алкокси), -С^Ж или ИСС^Ж,т) -(СН2)ь-арил, замещенный от одного до пяти галогенами,п) -(СНг)ь-гет,о) -(СН2)1-гет, замещенный от одного до двух С1 -4алкилами или галогенами,Р) -(СНг)ь-О,с.|) -(СН2)Ь-О, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, галогенами или фенилами,г) -(СН2)1-Х-Я4, где цепь -(СН2)1- может быть необязательно замещена С1-4алкилом или фенилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены от одного до трех галогенами или С1-4 алкилами или8) -(С113).С1 ΙΚ,ΙΚ..;Κ3 представляет собойa) Н,b) С1-4алкил,c) -(СН2)1-фенил или6) -(СН2)ь-фенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или галогенами,Х представляет собойa) -Ο-,b) -8(=Ο)Γ,c) -ΝΚ7-,6) -δ(=Ο)2ΝΚ8- илие) <(=Ο)-;Κ4 представляет собойa) Н,b) С1-4алкил,c) -(СН2)1-фенил,6) -(СН2)1-фенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, галогенами, -ΝΟ2 или ΌΝ, илие) -(СН2)1-гет;Κ5 представляет собойa) С1 -4алкил илиb) -сс^Ж;Κ6 представляет собойa) -С^Ж, илиb) -№>£(=^3:Κ7 представляет собойa) Н,b) С1-4алкил,c) -(СН2)1-фенил,6) -(СН2)1-фенил, замещенный от одного до трех С1-4 алкилами, С1-4алкокси или галогенами,е) -С^Ж,ί) -δ(=Ο)2Κ3 илид) ^(=Ο)ΟΚ3;представляет собойa) С1 -4алкил,b) -(СН2)1-фенил илиc) -(СН2)1-фенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или галогенами;арил представляет собой монокарбоциклическую или дикарбоциклическую ароматическую группу;гет представляет 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от одного до трех атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;О представляет 5-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два атома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;й представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;ί представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 1 0; и_) представляет собой 0, 1 или 2.
- 2. Соединение формулы I по п. 1, где В2 представляет собойa) С1-12алкил, замещенный от одного до трех галогенами, -СН -ΝΟ2, -СР3-, -Ν(Β3)2, -8В3 или ОН,b) С2-12алкенил,c) С2-12алкенил, замещенный от одного до трех галогенами, -СН, -ΝΟ2 или СР3,б) С2-12алкинил,е) С2-12алкинил, замещенный от одного до трех галогенами, -СН, -ΝΟ2 или СР3,Г) -(СН2)й-С3-8циклоалкил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С!-4алкокси или галогенами,д) -(СН2)й-С3-8циклоалкенил,й) -(СН2)й-С3-8циклоалкенил, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси или галогенами,ί) арил,.)) арил, замещенный от одного до трех С1-4 алкилами, С!-4алкокси, СР3, -ОН, -ΝΟ2, -ΟΝ, -Ν(Β3)2, -8В3, -8Ο2(С1-4алкокси), -ί.’(=Ο)Ρ3 или -Νϋ(=Ο)Β3,k) -(СН2)ь-гет,l) -(СН2)й-гет, замещенный одним или двумя С1 -4алкилами или галогенами,т) -(СН2)1-0,п) -(СН2)гО. замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, галогенами или фенилами;о) -(СН2)1Х-В4, где цепь -(СН2)1- может быть необязательно замещена С1-4алкилом или фенилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены от одного до трех галогенами или С1-4 алкилами илир) -(СН2)ЬСНВ5В6, где В3, X, В4, к5, В6, Р-, В8, арил, гет и О являются такими, как определены в п. 1 , й представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и ί представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
- 3. Соединение формулы I по п. 1, где В2 представляет собойa) -(СН2)й-гет,b) -(СН2)й-гет, замещенный одним или двумя С1-4алкилами или галогенами,с) -(СН^Ю,б) -(СН2)1-0, замещенный от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, галогенами или фенилами илие) -(СН2)1-Х-В4, где цепь -(СН2)1- может быть необязательно замещена С1-4алкилом или фенилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены от одного до трех С!-4 алкилами или галогенами, где X, В4, Р-, К.8, арил, гет и О определены как в п. 1 , й представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и ί представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
- 4. Соединение формулы I по п.1, где В1 представляет собойa) С4-8алкил,b) -(СН2)й-фенил илиc) -(СН2)й-фенил, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси, фтором, хлором или бромом;В2 представляет собойa) -(СН2)й-пиридил, хинолинил, пирролил, тиенил или тиазолил или индолил, которые могут быть необязательно замещены от одного до трех С1-4алкилами, С1-4алкокси, фенилами, фторами, хлорами или бромами,b) -(СН2)й-пиперидинил, пиперазинил, морфолино, 4-тиоморфолинил, бутиролактамил, 2-оксооксазолидинил, или 2,4-диоксоимидазолидинил, которые могут быть необязательно замещены от одного до трех С1-4алкилами, фенилами, фторами, хлорами, или бромами;c) -(СН2)й-Х-В4;X представляет собойа) -8(=Ο)Γ;В4 представляет собойa) С1 -8алкилb) фенил илиc) фенил, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси или галогеном, й представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, ί представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и _) представляет собой 0, 1 или 2.
- 5. Соединение по п. 1, где выбирают из группы, состоящей из п-бутила, изобутила, 1 метилпропила, трет-бутила, п-пентила, 3метилбутила, п-гексила, п-гептила, п-октила, фенила, 4-метилфенила, 4-этилфенила, 4-третбутилфенила, 4-изопропилфенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-фторфенила, 4-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 4-п-бутилоксифенила, бензила, 4-фенилбензила, 2-, 3- или 4-фторбензила, 2-, 3-, 4хлорбензила, 2-, 3-, 4-бромбензила, 4этоксибензила.
- 6. Соединение по п. 1, где В2 выбирают из группы, состоящей из метила, 1 -циано-1 фенилметила, 2-цианоэтила, 2-фенилэтила, 2бром-2-фенилэтила, 2-бромэтила, пропила, изопропила, 3-хлорпропила, 3-бромпропила, пбутила, изобутила, 3-метилбутила, 1-метилпропила, трет-бутила, п-пентила, 3-метилбутила, п-гексила, п-гептила, п-октила, пгексадецила, п-октадецила, 2-пропенила, 241 пропинила, 3-бутенила, 4-пентенила, 3бутенинила, 4-пентенинила, циклопентила, циклогексила, циклогексилметила, 2-циклогексилэтила, 4-циклогексилбутила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламинопропила, фениламинометила, фениламиноэтила, фенила, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4бромфенила, 4-фторфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила, 4нитрофенила, 4-этоксифенила, бензила, 4метилбензила, 2-фторбензила, 3-фторбензила, 4фторбензила, 2-хлорбензила, 3-хлорбензила, 4хлорбензила, 2-бромбензила, 3-бромбензила, 4бромбензила и 2-метилбензила, 3-метилбензила, 4-метилбензила, 4-этоксибензила, 4нитробензила, метилкарбонила, 1 -метилкарбонилметила, 2-фенилкарбонилэтила, изопропилкарбонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, 1,1-этоксикарбонилметила, 2,2-этоксикарбонилэтила, 1,2-этоксикарбонилэтила, 2метоксикарбонилпропила, 3-метоксикарбонилпропила, 1 -этоксикарбонилметила, 1 -этоксикарбонилэтила, фенилкарбонила, фенилкарбонилметила, пиридилкарбонилметила, пиридилметила, пиридилэтила, хинолинилметила, пиролилметила, индолилметила, тиенила, тиазолила, тиенилметила, тиенилэтила, пиперидинила, пиперидинилметила, пиперазинилметила, морфолинометила, морфолиноэтила, морфолинопропила, тиоморфолинометила, тиоморфолинопропила, 4-метоксибензолсульфонилметила, 3-(4метоксибензолсульфонил)аминопропила, 3-(4метоксибензолсульфонил)пропила, 3-гидрокси, амино, 3-феноксипропила, 2-фенилэтилокси, (4бутоксибензолсульфонил)метила, метил-3(1,5,5-триметилгидантоина), метил-3 -(1 -бутил5,5-диметилгидантоина), (4-метоксибензолсульфонил)метила, (4-хлорбензолсульфонил)метила, (4-бромбензолсульфонил)метила, (п-бутилсульфонил)метила, (п-октилсульфонил)метила, 3-(4метоксибензолсульфонил)пропила, (4метилбензолсульфонил)метила, (бензолсульфонил)метила, метил-3-(1-метилгидантоина), метил-3-(1бутилгидантоина) и метил-3-(5,5-диметилгидантоина).
- 7. Соединение по п.1, где Я2 выбирают из группы, состоящей из (4-метоксибензолсульфонил)метила, (4-хлорбензолсульфонил)метила, (4-бромбензолсульфонил)метила, (п-бутилсульфонил)метила, (п-октилсульфонил)метила, 3-(4метоксибензолсульфонил)пропила, (4метилбензолсульфонил)метила, (бензолсульфонил)метила, метил-3-(1-метилгидантоина), метил-3-(1бутилгидантоина) и метил-3-(5,5-диметилгидантоина).
- 8. Соединение по п. 1, которое представляет собой (1) Ы-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсулъфонил)метил]-3-фенил-пропионамид, (2) Ы-гидрокси-2-[(бензолсулъфонил)метил]-3-фенил-пропионамид, (3) N -гидрокси-2-[(бензолсулъфонил)метил]-пропионамид, (4) №гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (5) №гидрокси-2-[(4-хлорбензолсульфонил)метил]-3-(4-хлорбензолсулъфонил)пропионамид, (6) №гидрокси-2-[(4-бромбензолсульфонил)метил]-3-(4-бромбензолсульфонил)пропионамид, (7) №гидрокси-2-[(п-бутилсулъфонил)метил]-3-(п-бутилсулъфонил)-пропионамид, (8) №гидрокси-2-[(п-октилсулъфонил)метил]-3-(п-октилсулъфонил)-пропионамид, (9) №гидрокси-2-[(4-метилбензолсульфонил)метил]-3-(4-метилбензолсульфонил)пропионамид, (10) №гидрокси-2-[(бензолсульфонил) метил]-3-(бензолсулъфонил)-пропионамид, (11) №гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)пентанамид, (12) №гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)пропионамид, (13) №гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (14) №гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-4-(бутоксибензолсулъфонил)пропионамид, (15) №гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)-пропионамид, (16) №гидрокси-2-[метил-3 -(5,5 -диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)пропионамид, (17) (+)-№гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)-пропионамид, (18) (-)-№гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)-пропионамид, (19) (+)-№гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)пропионамид, (20) (-)-№гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)пропионамид, (21) (+)-№гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсулъфонил)пропионамид, (22) (-)-№гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсулъфонил)пропионамид, (23) (+)-№гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсулъфонил)пропионамид, (24) (-)-Ν-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (25) (+)-Ν-гидрокси-2-[метил-3 -(5,5 -диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид или (26) (-)-Ν-гидрокси-2-[метил-3 -(5,5 -диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид.
- 9. Соединение по п. 1, которое представляет собой (1) №гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (2) №гидрокси-2-[(4-хлорбензолсульфонил)метил]-3-(4-хлорбензолсульфонил)пропионамид, (3) №гидрокси-2-[(4-бромбензолсульфонил)метил]-3-(4-бромбензолсульфонил)пропионамид, (4) №гидрокси-2-[(пбутилсульфонил)метил]-3-(п-бутилсульфонил)пропионамид, (5) №гидрокси-2-[(п-октилсульфонил)метил]-3-(п-октилсульфонил)-пропионамид, (6) №гидрокси-2-[(4-метилбензолсульфонил)метил]-3-(4-метилбензолсульфонил)пропионамид, (7) №гидрокси-2-[(бензолсульфонил)метил]-3-(бензолсульфонил)-пропионамид, (8) №гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)метил]-5-(4-метоксибензолсульфонил)пентанамид, (9) №гидрокси-2-[(п-октилсульфонил)метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (10) №гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (11) №гидрокси-2-[метил-3-(1-бутилгидантоин)]-3-4-(бутоксибензолсульфонил)-пропионамид, (12) №гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (13) №гидрокси-2-[метил-3 -(5,5 -диметилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (14) (+)-Ы-гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (15) (-)-Ы-гидрокси-2-[(п-октилсульфонил) метил]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (16) (+)-Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (17) (-)-Ы-гидрокси-2-[метил-3-(1 -метилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид, (18) (+)-Ы-гидрокси-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамид, (19) (-)-Ы-гидрокси-2-[метил-3-(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-бутоксибензолсульфонил)-пропионамид, (20) (+)-Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (21) (-)-Ы-гидрокси-2-[метил-3 -(1 -бутилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)-пропионамид, (22) (+) -Ν-гидрокси-2 - [метил-3 -(5,5 -диме тилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид или (23) (-) -Ν-гидрокси-2 - [метил-3 -(5,5 -диме тилгидантоин)]-3-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид.
- 10. Соединение формулы 7 где В| и К2 являются такими, как определены в п. 1 .
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное для ингибирования избыточной матричной металлопротеиназной активности количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2684896P | 1996-09-27 | 1996-09-27 | |
| PCT/US1997/016348 WO1998013340A1 (en) | 1996-09-27 | 1997-09-19 | β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900332A1 EA199900332A1 (ru) | 1999-12-29 |
| EA001460B1 true EA001460B1 (ru) | 2001-04-23 |
Family
ID=21834136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900332A EA001460B1 (ru) | 1996-09-27 | 1997-09-19 | β-СУЛЬФОНИЛ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5847153A (ru) |
| EP (1) | EP0929519B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001516338A (ru) |
| KR (1) | KR20000048639A (ru) |
| CN (1) | CN1158254C (ru) |
| AT (1) | ATE289590T1 (ru) |
| AU (1) | AU726799B2 (ru) |
| BR (1) | BR9712134A (ru) |
| CA (1) | CA2266368A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ92399A3 (ru) |
| DE (1) | DE69732571T2 (ru) |
| EA (1) | EA001460B1 (ru) |
| ES (1) | ES2236829T3 (ru) |
| HK (1) | HK1022468A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0000145A3 (ru) |
| ID (1) | ID21897A (ru) |
| IL (1) | IL128900A0 (ru) |
| NO (1) | NO312893B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ334729A (ru) |
| PL (1) | PL332509A1 (ru) |
| UA (1) | UA48262C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998013340A1 (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6566384B1 (en) * | 1996-08-07 | 2003-05-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| CA2263154A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
| CA2266368A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Pharmacia & Upjohn Company | .beta.-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors |
| EP0960096B1 (en) | 1997-01-22 | 2005-04-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted beta-thiocarboxylic acids |
| GB9702088D0 (en) | 1997-01-31 | 1997-03-19 | Pharmacia & Upjohn Spa | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6172057B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| KR20000075955A (ko) * | 1997-03-04 | 2000-12-26 | 죤 에이치. 뷰센 | 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물 |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
| US6063786A (en) * | 1997-11-12 | 2000-05-16 | Darwin Discovery, Ltd. | Heterocyclic compounds having MMP and TNF inhibitory activity |
| US6187924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-13 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| UA66818C2 (ru) * | 1997-11-21 | 2004-06-15 | Фармація Енд Апджон Компані | a-ГИДРОКСИ, АМИНО- И ГАЛОПРОИЗВОДНЫЕ b-СУЛЬФОНИЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ КАК ИНГИБИТОРЫ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ |
| EP1051395B1 (en) * | 1998-01-30 | 2006-11-22 | Darwin Discovery Limited | N-hydroxyformamide derivatives |
| DK1357109T3 (da) | 1998-06-18 | 2008-09-08 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til arylalkylsulfid |
| GB9916562D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora |
| US6620823B2 (en) | 2000-07-11 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Pharme Company | Lactam metalloprotease inhibitors |
| GB0017435D0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-arylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivatives |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| JP2009519349A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を変調する化合物 |
| WO2008014199A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| CA2664310A1 (en) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| WO2009061652A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| US8178568B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor |
| CA2737639A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2443107B1 (en) | 2009-06-16 | 2018-08-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor |
| JP2013505295A (ja) * | 2009-09-22 | 2013-02-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物 |
| JP2013517271A (ja) | 2010-01-15 | 2013-05-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| EP2542539B1 (en) | 2010-03-05 | 2014-02-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| JP5746764B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020047A1 (en) * | 1992-04-07 | 1993-10-14 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
| EP0640594A1 (en) * | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
| EP0780386A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Matrix metalloprotease inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB689608A (en) * | 1950-04-13 | 1953-04-01 | Basf Ag | Improvements in the production of gamma-sulphonyl carboxylic acids |
| US2659752A (en) * | 1951-08-09 | 1953-11-17 | Goodrich Co B F | Method for preparing beta-(arylsulfonyl) carboxylic acids and salts thereof |
| GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| DE4233099A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Thiomethylpropionsäuren |
| DE4233100A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Sulfonylmethylpropionsäuren sowie Zwischenprodukte |
| GB9223904D0 (en) * | 1992-11-13 | 1993-01-06 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| GB9320660D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| EP0871439B1 (en) * | 1996-01-02 | 2004-03-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| CA2266368A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Pharmacia & Upjohn Company | .beta.-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
-
1997
- 1997-09-19 CA CA002266368A patent/CA2266368A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-19 PL PL97332509A patent/PL332509A1/xx unknown
- 1997-09-19 EP EP97945207A patent/EP0929519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 AU AU46459/97A patent/AU726799B2/en not_active Ceased
- 1997-09-19 US US08/934,408 patent/US5847153A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 ID IDW990118A patent/ID21897A/id unknown
- 1997-09-19 IL IL12890097A patent/IL128900A0/xx unknown
- 1997-09-19 DE DE69732571T patent/DE69732571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 KR KR1019990702581A patent/KR20000048639A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 EA EA199900332A patent/EA001460B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 JP JP51570298A patent/JP2001516338A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-19 HU HU0000145A patent/HUP0000145A3/hu unknown
- 1997-09-19 ES ES97945207T patent/ES2236829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 NZ NZ334729A patent/NZ334729A/xx unknown
- 1997-09-19 AT AT97945207T patent/ATE289590T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 WO PCT/US1997/016348 patent/WO1998013340A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 CZ CZ99923A patent/CZ92399A3/cs unknown
- 1997-09-19 CN CNB971979227A patent/CN1158254C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 US US09/269,185 patent/US6235928B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 UA UA99042348A patent/UA48262C2/ru unknown
- 1997-09-19 BR BR9712134-7A patent/BR9712134A/pt active Search and Examination
-
1999
- 1999-03-26 NO NO19991494A patent/NO312893B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-14 HK HK00100870A patent/HK1022468A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020047A1 (en) * | 1992-04-07 | 1993-10-14 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
| EP0640594A1 (en) * | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
| EP0780386A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Matrix metalloprotease inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2266368A1 (en) | 1998-04-02 |
| DE69732571D1 (de) | 2005-03-31 |
| EP0929519A1 (en) | 1999-07-21 |
| PL332509A1 (en) | 1999-09-13 |
| CN1158254C (zh) | 2004-07-21 |
| JP2001516338A (ja) | 2001-09-25 |
| US5847153A (en) | 1998-12-08 |
| NO991494L (no) | 1999-05-26 |
| AU726799B2 (en) | 2000-11-23 |
| NO991494D0 (no) | 1999-03-26 |
| NO312893B1 (no) | 2002-07-15 |
| CN1230177A (zh) | 1999-09-29 |
| ATE289590T1 (de) | 2005-03-15 |
| DE69732571T2 (de) | 2006-01-12 |
| WO1998013340A1 (en) | 1998-04-02 |
| US6235928B1 (en) | 2001-05-22 |
| NZ334729A (en) | 2001-01-26 |
| EA199900332A1 (ru) | 1999-12-29 |
| KR20000048639A (ko) | 2000-07-25 |
| HUP0000145A2 (en) | 2000-07-28 |
| IL128900A0 (en) | 2000-01-31 |
| AU4645997A (en) | 1998-04-17 |
| ID21897A (id) | 1999-08-05 |
| ES2236829T3 (es) | 2005-07-16 |
| EP0929519B1 (en) | 2005-02-23 |
| HK1022468A1 (en) | 2000-08-11 |
| UA48262C2 (ru) | 2002-08-15 |
| CZ92399A3 (cs) | 1999-07-14 |
| HUP0000145A3 (en) | 2001-12-28 |
| BR9712134A (pt) | 1999-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001460B1 (ru) | β-СУЛЬФОНИЛ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ | |
| US6437177B1 (en) | α-hydroxy, -amino, and halo derivatives of β-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metallopropteinases inhibitors | |
| JP3711131B2 (ja) | 新規のシクロヘキシルスルホン | |
| DE69820424T2 (de) | N-Hydroxy-2-(Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Sulfanyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl)-3-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamide als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren | |
| JP2002503717A (ja) | マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリールまたはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換−アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド | |
| JP2003505367A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体 | |
| AU2013225815B2 (en) | Benzofuran- 2 - sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators | |
| JP2003519100A (ja) | ベータ二置換メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| MXPA99002807A (en) | &bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS | |
| MXPA00004937A (en) | &agr;-HYDROXY, -AMINO, AND HALO DERIVATIVES OF&bgr;-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS | |
| CZ20001886A3 (cs) | Alfa-hydroxy, alfa-amino a alfa-haloderiváty Bsulfonylhydroxamových kyselin jako inhibitory matricových metaloproteináz |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |