JP2002503717A - マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリールまたはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換−アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド - Google Patents

マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリールまたはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換−アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド

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ジャニー・リー・ベイカー
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Abstract

(57)【要約】 マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊に関係している酵素群である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含む酵素の幾つかのサブセットからなる。一種の炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)は、膜結合性ＴＮＦ-α前駆タンパクからのＴＮＦ-αの形成を触媒する。それゆえ、ＭＭＰおよびＴＡＣＥに対する低分子阻害薬は、様々な疾患状態を治療するのに有効であると期待される。本発明は、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、糖尿病(インスリン抵抗性)およびＨＩＶ感染症の治療用の、式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ2およびＲ3はヘテロ環を形成し、ＡはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)2であり、Ｒ1およびＲ4は明細書中に定義されている］で示される、マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)に対する低分子量非ペプチド系阻害薬を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） マトリクス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)は、結合組織や基底膜の病理学的破壊
に関係している酵素群である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲ
ナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含む酵素の幾つかのサブセットか
らなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは腫瘍の増殖や転移に最も密接に
関与しているＭＭＰであることが示されている。ゼラチナーゼの発現レベルが悪
性腫瘍において上昇することや、ゼラチナーゼが基底膜を破壊することができ、
それにより腫瘍転移をもたらしうることは、公知である。充実性腫瘍の増殖に必
要とされる血管形成には、その病理学にゼラチナーゼ成分が関係していることも
、最近示されている。さらに、ゼラチナーゼがアテローム動脈硬化症に関連する
プラーク破裂に関与していることを示唆する証拠が存在する。他のＭＭＰ媒介性
疾患としては、再狭窄、ＭＭＰ媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚
の老化、腫瘍増殖、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰
瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減
少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸
疾患、歯周疾患、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未
熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成
/血管新生、角膜移植後拒絶反応などが挙げられる。最近の総説については、以 下の文献を参照されたい：(１)「マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬研究の最
近の発展(Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research)
」、アール・ピー・ベケット(R.P. Beckett)、エイ・エイチ・デーヴィッドソン
(A.H. Davidson)、エイ・エイチ・ドラモンド(A.H. Drummond)、ピー・ハックス
レー(P. Huxley)およびエム・ホイッテカー(M. Whittaker)、リサーチ・フォー カス(Research Focus),Vol.1,16-26,(1996)、(２)カレント・オピニオン・イン ・テラピューティック・パテンツ(Curr. Opin. Ther. Patents)(1994)4(1):7-16
、(３)カレント・メディシナル・ケミストリー(Curr. Medicinal Chem.)(1995)2
:743-762、(４)エキスパート・オピニオン・オン・テラピューティク・パテンツ
(Exp. Opin. Ther. Patents)(1995)5(2):1087-110、(５)エキスパート・オピニ オン・オン・テラピューティク・パテンツ(Exp. Opin. Ther. Patents)(1995)5(
12):1287-1196。
【０００２】 ＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)は、膜結合性ＴＮＦ-α前駆タンパクからのＴＮ
Ｆ-αの形成を触媒する。ＴＮＦ-αは、その十分に立証された抗腫瘍特性に加え
て、現在、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、移植後拒絶反応、悪液質、食
欲不振、炎症、うっ血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イン
スリン抵抗性およびＨＩＶ感染症などで役割を果たしていると考えられる炎症誘
発性サイトカインである。例えば、抗ＴＮＦ-α抗体および形質転換動物を用い た研究では、ＴＨＦ-αの形成を妨げれば、関節炎の進行が阻害されることが立 証されている。この観察結果は、最近、ヒトに対しても同様に拡張されている。
【０００３】 それゆえ、ＭＭＰおよびＴＡＣＥに対する低分子阻害薬は、様々な疾患状態を
治療するのに有効であると期待される。文献にはＭＭＰおよびＴＡＣＥに対する
様々な阻害薬が同定され開示されているが、これら分子の大多数は、ペプチド系
またはペプチド様の化合物であり、かかる化合物に共通して、それらの臨床有効
性を制限する生物学的利用能および薬物動力学に関する問題点を有すると考えら
れる。それゆえ、上記疾患状態の有効な長期治療には、ＭＭＰおよび/またはＴ ＡＣＥに対する低分子量で有効な長期作用性で経口的に生物学的利用可能な阻害
薬が非常に望ましい。
【０００４】 最近、アリールスルホンアミド-置換ヒドロキサム酸を開示する２つの文献が 現れた(米国特許第5,455,258号および欧州特許出願第606,046号)。これらの文献
は、CGS 27023Aにより例示される化合物を包含している。これらは、今日までに
開示された唯一の非ペプチド系マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬である。
【０００５】
【化５】
【０００６】 サラ(Salah)ら、リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェミー(Liebigs Ann. C
hem.)195,(1973)は、一般式１で示される幾つかのアリール置換チオおよびアリ ール置換スルホニルアセトヒドロキサム酸誘導体を開示している。これらの化合
物は、マンニッヒ(Mannich)反応を調べるために調製された。引き続いて、それ らは、殺菌活性について試験された。
【０００７】
【化６】
【０００８】 米国特許第4,933,367号には、幾つかのスルホンカルボン酸が開示されている 。それらの化合物は、血糖降下活性を示すことが判明した。
【０００９】 （発明の開示） 本発明は、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、
糖尿病(インスリン抵抗性)およびＨＩＶ感染の治療用の、マトリクス金属プロテ
イナーゼ(ＭＭＰ)およびＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)に対する新規な低分子量 非ペプチド系阻害薬に関する。
【００１０】 本発明によれば、一般式Ｉ：
【００１１】
【化７】
【００１２】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換され
ていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-またはＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ2 アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペルフ
ルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、
０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮＲ6 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮ
ＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ6ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮ
ＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、 ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2、ＯＨ、アリ ール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7 から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式
の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘ
テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ 原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、
アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキ ル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置 換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-
Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるい はＣＯヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立
して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員
ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、
アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選
択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
る)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
キル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１また
は２)；ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ 2 ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、
アリールまたはヘテロアリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、 シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキ
シから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルま
たはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキ
ルから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の
５〜１０員ヘテロアリール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキル基は、所望により、Ｒ5から独 立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
)］ で示される一群の化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
【００１３】 本発明のより好ましい態様は、一般式(Ｉａ)：
【００１４】
【化８】
【００１５】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換され
ていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていても よい、フェニルまたはナフチル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル； Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6 アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、
Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6-アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ 2 -アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペル
フルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは
、０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮ Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、Ｃ ＯＮＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、ＮＲ6ＣＯＮＲ6 Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、Ｃ ＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリー ル、ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2，ＯＨ、 アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、Ｓまたは ＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または 二環式の５〜１０員ヘテロ環(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7か
ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜
１０員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シ
アノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシ
から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまた
はナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n アルキルまたはアリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるいはＣＯヘテロ
アリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリー
ル基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト
ロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１ま
たは２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
キル、Ｓ(Ｏ)n-アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；
ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮＨＯＨ 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリ ール、ＣＯＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、アリールまたはヘテロ
アリール(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘテロアリール
は、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する 単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、
所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ア
ルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置換されていても
よいフェニルまたはナフチルである)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキルは、所望により、Ｒ5から独立 して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
)］ で示される一群の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００１６】 最も好ましい化合物群は、下記の式(Ｉｂ)：
【００１７】
【化９】
【００１８】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ6-Ｃ10アリー ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニ
ルオキシ、ハロゲン；Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリールま
たはＣ1-Ｃ6アルコキシヘテロアリールで置換されていてもよい、フェニル、ナ フチル、炭素数１〜１８のアルキル、または、ピリジル、チエニル、イミダゾリ
ルもしくはフラニルなどのヘテロアリール； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていても よい、フェニルまたはナフチル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ1-Ｃ2アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1 -Ｃ12ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(こ こで、ｎは、０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール 、ＯＣＯＮＲ6、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮ Ｒ6Ｒ6、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ 6 ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯア リール、ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨ ＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ 2 、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、
ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環 式または二環式の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有
枝鎖であり、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１ 〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基
であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または
２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n アルキルまたはアリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるいはＣＯヘテロ
アリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリー
ル基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト
ロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１ま
たは２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
キル、Ｓ(Ｏ)n-アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；
ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮＨＯＨ 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリ ール、ＣＯＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、アリールまたはヘテロ
アリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト ロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択さ
れる１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから独立して選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリ
ール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数８〜１６のアリールアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアル
キル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
)］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００１９】 本発明の最も好ましいマトリクス金属プロテイナーゼおよびＴＡＣＥ阻害性化
合物は、 １-ベンジル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン
酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-
４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ナフタレン-２-イル-メチルピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ビフェニル-４-イルメチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ピペ
リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニル-プロピル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-tert-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル ボン酸ヒドロキシアミド、 １-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド、 １-シクロオクチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、 １-エチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド、 １-イソプロピル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル
ボン酸ヒドロキシアミド、 １-メチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド、 １-ベンジル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン
酸ヒドロキシアミド、 １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチ ル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペ リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピ ペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペ リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ベンジル-４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モルホリニル-１-イル-エ
トキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-メチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド、 １-エチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド、 １-ｎ-ブチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボ ン酸ヒドロキシアミド、 ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチル-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-エチル-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン- ４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-チオフェン-２-イル-ベンジル
)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジン-２-イル-ベンジル)-
ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチルピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-ベンジル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-(４-メチルベンジ
ル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-
４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベンジル)-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、および、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４-イルメチル-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、ならびに、 これらの医薬上許容される塩である。
【００２０】 式Ｉ、ＩａおよびＩｂで示される化合物の定義は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が
不斉炭素を含む場合、下で考察する活性を有するすべての可能な立体異性体およ
びその混合物を包含するものと理解される。特に、それは、必要な活性を有すラ
セミ体および光学異性体を包含する。光学異性体は、標準的な分離技術により、
純粋な形態で得られる場合がある。特に断らない限り、「アルキル」という用語
は直鎖または有枝鎖のＣ1-Ｃ6アルキル基を意味し、アリールはフェニルまたは ナフチルである。医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機酸および無機酸
、例えば、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および類似した公知
の許容される酸などから誘導されるものである。
【００２１】 本発明は、それに応じて、本発明の化合物を医薬上許容される担体と組合わせ
てなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物と医薬
上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。
【００２２】 これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかし、それらは、他
の投与方式、例えば、患者に対する非経口投与用としてもよい。
【００２３】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は、単位量の形態であることが好
ましい。適当な単位量の形態としては、錠剤、カプセル剤、および、小袋または
バイアルに入った散剤などが挙げられる。かかる単位量の形態は、本発明の化合
物を０.１〜１００ｍｇ含有しうる。本発明の化合物は、１ｋｇあたり約０.０１
〜１００ｍｇの用量範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、１
日に１〜６回、より一般的には１日に１〜４回、投与しうる。
【００２４】 本発明の組成物は、従来の賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、香味剤などを用いて、処方しうる。それらは、従来の方法で処方される。
【００２５】 また、本発明によれば、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
【００２６】 本発明の方法 本発明の化合物は、下で概説する一般的な方法の一つに従って調製すればよい
。
【００２７】 Ｋ2ＣＯ3を塩基として用い、還流アセトン中における置換(スキームＩ)または
無置換(スキーム２)のいずれかのα-ブロモ酢酸エステル誘導体を用いて、適当 に置換されたメルカプタン誘導体をアルキル化した。かくして得られたスルフィ
ド誘導体は、ＣＨ2Ｃｌ2中におけるｍ-クロロ過安息香酸を用いるか、あるいは メタノール/水中におけるオキソン(Oxone)を用いて酸化した。上記の方法で得ら
れたスルホンは、様々なハロゲン化アルキルを用いて、さらにアルキル化して二
置換誘導体を得るか、あるいは室温でＮａＯＨ/ＭｅＯＨを用いて加水分解する ことができる。しかし、エチルエステルを用いる代わりに、第三ブチルエステル
が存在すれば、加水分解は室温でＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いて実施することがで きる。引き続いて、得られたカルボン酸は、塩化オキサリル/ＤＭＸ(触媒)およ びヒドロキシルアミン/トリエチルアミンと反応させることによりヒドロキサム 酸誘導体に変換した。
【００２８】
【化１０】
【００２９】 ａ．Ｋ2ＣＯ3/アセトン/還流 ｂ．ｍ-クロロ過安息香酸 ｃ．Ｋ2ＣＯ3/１８-クラウン-６/Ｒ3Ｂｒ/アセトン/還流 ｄ．ＮａＯＨ/ＭｅＯＨ/ＴＨＦ/室温 ｅ．(ＣＯＣｌ)2/ＣＨ2Ｃｌ2/Ｅｔ3Ｎ/ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ
【００３０】
【化１１】
【００３１】 ａ．Ｋ2ＣＯ3/アセトン/還流 ｂ．ｍ-クロロ過安息香酸 ｃ．Ｋ2ＣＯ3/１８-クラウン-６/Ｒ3Ｂｒ/アセトン/還流 ｄ．Ｒ3Ｂｒ/１０Ｎ ＮａＯＨ/ＢｚＮ(Ｅｔ)3/ＣＨ2Ｃｌ2/室温 ｅ．ＮａＯＨ/ＭｅＯＨ/ＴＨＦ/室温 ｆ．(ＣＯＣｌ)2/ＣＨ2Ｃｌ2/Ｅｔ3Ｎ/ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ
【００３２】 スキーム３に概説するように、スルフィド誘導体は、０℃、ＴＨＦ中で、リチ
ウム ビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、さらにアルキル化することがで きる。アルキル化された、すなわち一置換された化合物を加水分解し、ヒドロキ
サム酸誘導体に変換した。これらのスルフィドヒドロキサム酸誘導体をＭｅＯＨ
溶液中、Ｈ2Ｏ2で酸化することにより、スルフィニル誘導体を調製した。
【００３３】
【化１２】
【００３４】 ａ．Ｋ2ＣＯ3/アセトン/還流 ｂ．Ｒ3Ｂｒ/ＨＭＤＳ/ＴＨＦ ｃ．ＮａＯＨ/ＭｅＯＨ/ＴＨＦ/室温 ｄ．(ＣＯＣｌ)2/ＣＨ2Ｃｌ2/Ｅｔ3Ｎ/ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ ｅ．ＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ2/室温
【００３５】 ジエタノールアミンおよび適当に置換されたハロゲン化アルキルまたはアリー
ルから出発して、対応する１-置換-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペ
リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した(スキーム４)。Ｎ-置換ジエ タノールアミン誘導体は、塩化チオニルを用いて、ジクロロ化合物に変換した。
対応する二塩化物は、沸騰アセトン中、Ｋ2ＣＯ3/１８-クラウン-６の存在下で 、置換スルホニル酢酸エチルエステル誘導体と反応させた。かくして得られた１
-置換-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチル
エステルは、スキーム４に概説するように、ヒドロキシアミドに変換した。
【００３６】 あるいは、これらの化合物類および他のヘテロ環は、スキーム５および６に示
すように調製することができる。
【００３７】
【化１３】
【００３８】 ａ．Ｋ2ＣＯ3/ＲＢｒ/アセトン/還流 ｂ．ＳＯＣｌ2/ＣＨ2Ｃｌ2 ｃ．Ｒ1ＳＯ2ＣＨ2ＣＯＯＥｔ/Ｋ2ＣＯ3/１８-クラウン-６/アセトン/還流 ｄ．ＮａＯＨ/ＴＨＦ/ＭｅＯＨ/室温 ｅ．(ＣＯＣｌ)2/ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ/Ｅｔ3Ｎ
【００３９】
【化１４】
【００４０】 Ｙ＝ＮまたはＣＨ ａ．ＲＢｒ/Ｒ1ＳＨ/ＣＨＣｌ3/還流 ｂ．オキソン/ＭｅＯＨ ｅ．(ＣＯＣｌ)2/ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ/Ｅｔ3Ｎ
【００４１】
【化１５】
【００４２】 ａ．ＬｉＮ(ＴＭＳ)2/ＴＨＦ/０℃/ＣＯ2 ｂ．(ＣＯＣｌ)2/ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ/Ｅｔ3Ｎ
【００４３】 あるいは、スキーム７〜１１は、固相担体(Ｐ)を用いたヒドロキサム酸化合物
の調製方法を示す。
【００４４】
【化１６】
【００４５】 試薬および条件： ａ）２-ハロ酸(３.０当量)；１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢ
ｔ、６.０当量)；１,３-ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、４.０当量)； ＤＭＦ、２５℃；２〜１６時間 ｂ）チオール(５.０当量)；ヨウ化ナトリウム(５.０当量)；１,８-ジアザビシ
クロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、３.０当量)；ＴＨＦ；２５℃；１２ 〜１６時間 ｃ）７０％ tert-ブチルヒドロペルオキシド(４０当量)；ベンゼンスルホン酸
(２.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｄ）ｍＣＰＢＡ(５.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｅ）ＴＦＡ；ＤＣＭ(１：１)；２５℃；１時間
【００４６】 ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂(ヒドロキシルアミン樹脂)を２-ハロ酸とカップリング させれば、ヒドロキサメートエステル樹脂が得られる。カップリング反応は、室
温、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、ＤＩＣなどのカルボジイミドの存在下で実施し
うる。ハロゲン基は、室温、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、ＤＢＵなどの塩基の存
在下、チオールで置換しうる。スルフィドは、室温、ＤＣＭなどの不活性溶媒中
、ベンゼンスルホン酸などの酸触媒の存在下、tert-ブチルヒドロペルオキシド などの酸化剤と反応させることにより、スルホキシドに酸化しうる。あるいは、
スルフィドは、室温、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、ｍ-クロロ過安息香酸などの 酸化剤と反応させることにより、スルホンに酸化しうる。これらのスルフィド、
スルホキシドまたはスルホンは、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸
などの酸で処理して、遊離ヒドロキサム酸を遊離させうる。
【００４７】 スキーム８は、芳香環に結合したアルコキシ基を有するヒドロキサム酸を調製
する方法を示す。
【００４８】
【化１７】
【００４９】 ｎ＝０、１、２ 試薬および反応条件： ａ）２-ハロ酸(３.０当量)；１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢ
ｔ、６.０当量)；１,３-ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、４.０当量)； ＤＭＦ、２５℃；２〜１６時間 ｂ）４-フルオロベンゼンチオール(５.０当量)；ヨウ化ナトリウム(５.０当量
)；１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、３.０当量)； ＴＨＦ；２５℃；１２〜１６時間 ｃ）アルコール(１５.０当量)；水素化ナトリウム(１５.０当量)；ＤＭＦ；８
０℃；１５時間 ｄ）７０％ tert-ブチルヒドロペルオキシド(４０当量)；ベンゼンスルホン酸
(２.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｅ）ｍＣＰＢＡ(５.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｆ）ＴＦＡ；ＤＣＭ(１：１)；２５℃；１時間
【００５０】 上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を２-ハロ酸とカップリングさせ、ハ ロ基をフルオロベンゼンチオールで置換しうる。次いで、フルオロ基を、約８０
℃、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコ
ールで置換しうる。次いで、上記のように、アルコキシベンゼンスルファニルヒ
ドロキサメートエステルを対応するスルフィニルまたはスルホニルヒドロキサメ
ートエステルのいずれかに酸化しうる。上記のように、遊離ヒドロキサム酸を遊
離させうる。
【００５１】 スキーム９は、２-ビスアリールスルファニル-、スルフィニル-およびスルホ ニルヒドロキサム酸を調製する方法を示す。
【００５２】
【化１８】
【００５３】 試薬および反応条件： ａ）２-ハロ酸(３.０当量)；１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢ
ｔ、６.０当量)；１,３-ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、４.０当量)； ＤＭＦ、２５℃；２〜１６時間 ｂ）４-ブロモベンゼンチオール(５.０当量)；ヨウ化ナトリウム(５.０当量) ；１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、３.０当量)；Ｔ
ＨＦ；２５℃；１２〜１６時間 ｃ）７０％ tert-ブチルヒドロペルオキシド(４０当量)；ベンゼンスルホン酸
(２.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｄ）ｍＣＰＢＡ(５.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｅ）アリールホウ素酸(２.０当量)；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム(０)(０.１当量)；１０％炭酸ナトリウム水溶液(１０.０当量)；ＤＭＥ
；８０℃；８時間 ｆ）ＴＦＡ；ＤＣＭ(１：１)；２５℃；１時間
【００５４】 上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を２-ハロ酸とカップリングさせ、ハ ロ基をブロモベンゼンチオールで置換しうる。次いで、上記のように、ブロモベ
ンゼンスルファニルヒドロキサメートエステルを対応するスルフィニルまたはス
ルホニルヒドロキサメートエステルのいずれかに酸化しうる。次いで、ブロモ基
を、約８０℃、ＤＭＥなどの不活性溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィ ン)パラジウム(０)などの触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、アリ ールホウ素酸と反応させることにより、アリール基で置換しうる。上記のように
、遊離ヒドロキサム酸を遊離させうる。
【００５５】 スキーム１０は、芳香環に結合したアミン基を有するヒドロキサム酸を調製す
る方法を示す。
【００５６】
【化１９】
【００５７】 試薬および反応条件： ａ）２-ハロ酸(３.０当量)；１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢ
ｔ、６.０当量)；１,３-ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、４.０当量)； ＤＭＦ、２５℃；２〜１６時間 ｂ）４-ブロモベンゼンチオール(５.０当量)；ヨウ化ナトリウム(５.０当量) ；１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、３.０当量)；Ｔ
ＨＦ；２５℃；１２〜１６時間 ｃ）アミン(２０.０当量)；トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０
)(０.２当量)；(Ｓ)-(−)-２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフ チル((Ｓ)-ＢＩＮＡＰ、０.８当量)；ナトリウムtert-ブトキシド(１８.０当量)
；ジオキサン；８０℃、８時間 ｄ）ＴＦＡ；ＤＣＭ(１：１)；２５℃；１時間
【００５８】 上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を２-ハロ酸とカップリングさせ、ハ ロ基をブロモベンゼンチオールで置換しうる。次いで、ブロモ基を、約８０℃、
ジオキサンなどの不活性溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
(０)などの触媒および(Ｓ)-ＢＩＮＡＰなどのリガンドおよびナトリウムtert-ブ
トキシドなどの塩基の存在下、アミンで置換しうる。上記のように、遊離ヒドロ
キサム酸を遊離させうる。
【００５９】 スキーム１１は、芳香環に結合したスルホナート基を有するヒドロキサム酸を
調製する方法を示す。
【００６０】
【化２０】
【００６１】 ｎ＝０、１、２；Ｘ＝Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリール 試薬および反応条件： ａ）２-ハロ酸(３.０当量)；１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢ
ｔ、６.０当量)；１,３-ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、４.０当量)； ＤＭＦ、２５℃；２〜１６時間 ｂ）４-ヒドロキシベンゼンチオール(５.０当量)；ヨウ化ナトリウム(５.０当
量)；１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、３.０当量) ；ＴＨＦ；２５℃；１２〜１６時間 ｃ）塩化スルホニル(５.０当量)；トリエチルアミン(２.０当量)；ＤＣＭ；２
５℃；８時間 ｄ）７０％ tert-ブチルヒドロペルオキシド(４０当量)；ベンゼンスルホン酸
(２.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｅ）ｍＣＰＢＡ(５.０当量)；ＤＣＭ；２５℃；１２〜２４時間 ｆ）ＴＦＡ；ＤＣＭ(１：１)；２５℃；１時間
【００６２】 上記のように、ヒドロキシルアミン樹脂を２-ハロ酸とカップリングさせ、ハ ロ基をヒドロキシベンゼンチオールで置換しうる。次いで、上記のように、ヒド
ロキシベンゼンスルファニルヒドロキサメートエステルを対応するスルフィニル
またはスルホニルヒドロキサメートエステルのいずれかに酸化しうる。次いで、
ヒドロキシ基を、ほぼ室温、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、塩化スルホニルとの反応させることにより、スルホニル化しう
る。上記のように、遊離ヒドロキサム酸を遊離させうる。
【００６３】 下記の実施例は、本発明の範囲を限定するよりむしろ例示するために与えられ
る。組み合わせた方法で調製された化合物のＨＰＬＣ純度は、所定の波長におけ
る面積率(ｎｍで〜％)として表す。
【００６４】 実施例１ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-３-フェ ニル-プロピオンアミド 乾燥アセトン(１００ｍＬ)中における４-メトキシベンゼンチオール(２.８ｇ 、２０ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、２-ブロモ- プロピオン酸エチル(３.６ｇ、２０ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混 合物をよく攪拌しながら８時間加熱還流した。最後に、反応物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、Ｈ2Ｏお よび０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)
-プロピオン酸エチルエステルを明るい黄色の油状物として得た。収量４.５ｇ( ９４％)；ＭＳ：２４１(Ｍ＋Ｈ)+。 −４℃のＴＨＦ(１００ｍＬ)中における２-(４-メトキシ-フェニルスルファニ
ル)-プロピオン酸エチルエステル(２.４４ｇ、１０ミリモル)の攪拌溶液に、リ チウムビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍ溶液、１５ｍＬ、１５ミリモル)をゆ
っくり加えた。橙色の反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、０℃に冷却した
。このとき、さらに１時間攪拌した。混合物の温度を再び−４０℃に戻し、臭化
ベンジル(１.７２ｇ、１０ミリモル)をＴＨＦ中で滴下した。反応物を室温に加 温し、一晩攪拌した後、氷水でクエンチし、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０％酢酸エチル：ヘキ サンを用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付して、２-(４-メ トキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸エチルエ ステルを無色の油状物として得た。収量８６０ｍｇ(２６％)；ＭＳ：３３１(Ｍ ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン
酸エチルエステル(４.１２ｇ、１２ミリモル)をメタノール(５０ｍＬ)に溶解し 、１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混 合物を濃縮し、１：１のヘキサン：ジエチルエーテルで希釈し、Ｈ2Ｏで抽出し た。水層を氷で冷却し、ｐＨ３まで酸性にした。次いで、酸をクロロホルムで抽
出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(４-メトキシ-フ ェニルスルファニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸を低融点の固形物と
して得た。収量５８０ｍｇ(１６％)；ＭＳ：３０３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)中における２-(４-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸(０.５ｇ、１.６５ミリモル)および
ＤＭＦ(２滴)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(１.０ｇ、８ミリモル)を滴下した 。添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。同時に、別のフラスコにおいて
、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２.０ｇ、２９ミリモル)およびトリエチルアミン(
５ｍＬ、過剰)の混合物を０℃のＴＨＦ：水(５：１、３０ｍＬ)中で１時間攪拌 した。１時間の最後に、塩化オキサリル反応混合物を濃縮し、淡黄色の残渣を１
０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃のヒドロキシルアミンにゆっくり加えた。反
応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽
出し、水で十分に洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、酢酸エチルで溶離した。Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニ
ルスルファニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオンアミドを無色の固形物とし
て単離した。融点８８℃；収量３００ｍｇ(５７％)；ＭＳ：３１８(Ｍ＋Ｈ)+；1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.３２(ｓ,３Ｈ)，３.０７(ｄ,Ｊ＝ １１Ｈｚ，１Ｈ)，３.２３(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,１Ｈ)，３.７９(ｓ,３Ｈ)，６.８ ３-７.３６(ｍ,９Ｈ)。
【００６５】 実施例２ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-フェニル-アセト
アミド 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-フェニル酢酸エチルエステルを調製した。α-ブロモフェニル酢酸エチ ル(７.１８ｇ、３１.４ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(４.４ｇ、 ３１.４ミリモル)から出発して、８.５ｇの生成物を明るい黄色の油状物として 単離した。収率９０％；ＭＳ：３０３.１(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶解した２-(４-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-フェニル酢酸エチルエステル(３.０ｇ、１０ミ リモル)から出発して、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-フェニル酢
酸を調製した。得られた反応混合物を実施例１のように処理した。収量１.９ｇ(
７０％)。低融点の固形物。ＭＳ：２７３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル酢酸(１.０５ｇ、３.８３ ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１５４ｍｇのＮ-ヒド
ロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-フェニル-アセトアミドを 無色の固形物として単離した。融点１５５℃；収率１４％；ＭＳ：２９０(Ｍ＋ Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ３.７２(ｓ,３Ｈ)，４.６ ８(ｓ,１Ｈ)，６.８６-７.４４(ｍ,９Ｈ)。
【００６６】 実施例３ ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸 ヒドロキシアミド 実施例１の第２段落の方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル
)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルを調製した。(４-メトキシ-
フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(３.５ｇ、１４.３ミリモ ル)および臭化イソプレニル(２.２５ｇ、１５ミリモル)から出発して、２.２ｇ の生成物を油状物として単離した。収率５０％；ＭＳ：３１０(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶解した２-(４-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸エチルエステ
ル(２.０ｇ、６.４ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸を調製した。得られた反応混合物を実 施例１に概説したように処理した。収量１.９ｇ(９９％)の低融点固形物。ＭＳ ：２８０(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸(
１.６７ｇ、５.８ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１.
５ｇの２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エ ン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。融点８９℃；収率９４％
；ＭＳ：２９６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.３４(
ｓ,３Ｈ)，１.６１(ｓ,３Ｈ)，１.７４(ｓ,３Ｈ)，２.４１-２.５８(ｍ,２Ｈ)，
３.８０(ｓ,３Ｈ)，５.１７(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)，６.８６(ｄ,Ｊ＝１２.４
Ｈｚ,２Ｈ)，７.３５(ｄ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ,２Ｈ)。
【００６７】 実施例４ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-３-メチル-ブチルア
ミド 実施例１の一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-
３-メチル-酪酸エチルエステルを調製した。２-ブロモ-３-メチル-酪酸エチル( ２０.９ｇ、１００ミリモル)および４-メトキシベンゼンチオール(１４.０ｇ、 １００ミリモル)から出発して、３０ｇの生成物を単離した。収率９９％；明る い黄色の油状物；ＭＳ：２７１(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-(４-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-３-メチル-酪酸エチルエステル(５.８ｇ、２１.
６ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-３-メチル
-酪酸を調製した。得られた反応混合物を実施例１に概説したように処理した。 収量５.０ｇ(９９％)。低融点の固形物。ＭＳ：２４２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-３-メチル-酪酸(４.３９ｇ、１８. ３ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１.５ｇのＮ-ヒド ロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-３-メチル-ブチルアミドを無 色の固形物として単離した。融点１１９℃；収率３３％；ＭＳ：２５６(Ｍ＋ Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９０-１.０７(ｍ,６Ｈ)
，１.８４-１.９６(ｍ,１Ｈ)，３.０７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)，３.７５(ｓ, ３Ｈ)，６.８８(ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,２Ｈ)，７.３５(ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,２Ｈ)。
【００６８】 実施例５ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-２-メチル-３-フェ ニル-プロピオンアミド Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-３-フェ ニル-プロピオンアミド(４００ｍｇ、１.２６ミリモル)(実施例１で調製)をメタ
ノール(１００ｍＬ)に溶解し、３０％Ｈ2Ｏ2(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を
室温で４８時間攪拌し、このとき０℃に冷却し、飽和Ｎａ2ＳＯ3(２０ｍＬ)溶液
でクエンチした。反応混合物は濁った。４時間攪拌した後、室温の水浴中で濃縮
し、水で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で 乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を７５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した。低融点の固形物。収量２
２０ｍｇ(５２％)；ＭＳ：３３４.１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3)：δ１.１１(ｓ,２Ｈ)，１.２２(ｓ,３Ｈ)，３.８４(ｓ,３Ｈ)，７.０ ０-７.６１(ｍ,９Ｈ)。
【００６９】 実施例６ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸 ヒドロキシアミド ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸 ヒドロキシアミド(９００ｍｇ、３.０ミリモル)(実施例３で調製)から出発し、 実施例５に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-２
,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離し た。収量１０４ｍｇ(１０％)；融点１０８℃；ＭＳ：３１２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ Ｎ ＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８８(ｓ,３Ｈ)，１.５９(ｓ,３Ｈ)，
１.６８(ｓ,３Ｈ)，２.２７-２.８０(ｍ,２Ｈ)，５.２０(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１ Ｈ)，７.０９(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，７.３９(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)。
【００７０】 実施例７ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-３-メチル-ブチルア
ミド 実施例４で調製したＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-
３-メチル-ブチルアミド(１ｇ、３.９ミリモル)から出発し、実施例５の方法に 従って、Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-３-メチル-ブ
チルアミドを無色の固形物として単離した。収量４２０ｍｇ(４０％)；融点１６
３℃；ＭＳ：２７２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ０.８９-１.１２(ｍ,６Ｈ)，１.６３-１.７４(ｍ,１Ｈ)，３.１３(ｄ,Ｊ＝７Ｈ ｚ,１Ｈ)，３.８３(ｓ,３Ｈ)，６.９４-７.６５(ｍ,４Ｈ)。
【００７１】 実施例８ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-２-フェニル-アセト
アミド 実施例２で調製したＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-
２-フェニル-アセトアミド(２４０ｍｇ、０.８３ミリモル)から出発し、実施例 ５に概説した方法に従って、Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィ
ニル)-２-フェニル-アセトアミドを無色の固形物として単離した。収量１００ｍ
ｇ(４０％)；融点１３５℃；ＭＳ：３０４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ３.７５(ｓ,３Ｈ)，４.３８(ｓ,１Ｈ)，６.９２-７.６９( ｍ,９Ｈ)。
【００７２】 実施例９ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオ
ンアミド 乾燥アセトン(１００ｍＬ)中における４-メトキシベンゼンチオール(２.８ｇ 、２０ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、α-ブロモエ
チルアセテート(３.３ｇ、２０ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物 をよく攪拌しながら８時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、Ｈ2Ｏお よび０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢
酸エチルエステルを明るい黄色の油状物として単離した。収量４.４ｇ(１００％
)；ＭＳ：２２７(Ｍ＋Ｈ)+。 ０℃の塩化メチレン(１００ｍＬ)中における６０％ ３-クロロ過安息香酸(１ ４.０ｇ、４０ミリモル)の攪拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)中における(４-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(４.４ｇ、２０ミリモル)を
ゆっくり加えた。反応混合物は濁り、室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合
物をヘキサン(３００ｍＬ)で希釈し、１５分間攪拌した。固形物を濾別し、Ｎａ 2 ＣＯ3溶液を有機層に加え、少なくとも３時間攪拌した後、混合物をＣＨＣｌ3 で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して
、無色の(４-メトキシ-フェニルスルホニル)-酢酸エチルエステルを油状物とし て単離した。収率１００％；ＭＳ：２５９.１(Ｍ＋Ｈ)+。 アセトン(２５０ｍＬ)中における(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エ チルエステル(２.５ｇ、１０ミリモル)、臭化ベンジル(１.８ｇ、１０ミリモル)
および１８-クラウン-６(５００ｍｇ)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰)を
加え、混合物を２４時間還流した。最後に、反応混合物を濾過し、アセトン層を
濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を３０％酢酸エチル：ヘ キサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物の２
-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
を低融点の固形物として単離した。収量３.０ｇ(８６％)；低融点の固形物；Ｍ Ｓ：３４９(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(２５ｍＬ)中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３- フェニル-プロピオン酸エチルエステル(３４８ｍｇ、１ミリモル)の攪拌溶液に 、１０Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した 。最後に、反応混合物を濃縮し、希塩酸で注意深く中和した。得られた残渣をク
ロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物
を酢酸エチル：メタノール(９５：５)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピ
オン酸を無色の油状物として得た。収量２５０ｍｇ(８９％)；ＭＳ：３２１(Ｍ ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸(２００ｍ ｇ、０.６２５ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１５０
ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロ
ピオンアミドを褐色の固形物として単離した。収率７１％；融点１８０℃；ＭＳ
：３３６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ３.２(ｍ,１Ｈ)
，３.８(ｓ,３Ｈ)，４.０-４.２(ｍ,２Ｈ)，７.０-８.０(ｍ,９Ｈ)。
【００７３】 実施例１０ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。２-ブロモヘキサン酸エチル(７
ｇ、３２ミリモル)および４-メトキシベンゼンチオール(４.２ｇ、３０ミリモル
)から出発して、８.３ｇの生成物を単離した。収率９８％；明るい黄色の油状物
；ＭＳ：２８３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸エチルエステル(２.８ｇ
、１０ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従って、３ｇの２-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエステルを無色の固形物とし て単離した。収率９５％；融点６２℃；ＭＳ：３１４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエステル(２ｇ、６.
３ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、１.５ｇ( ８３％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸を無色の固形物と して単離した。融点１１６℃；ＭＳ：２８７(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸(１.０ｇ、３.１ミリモル)
から出発し、実施例１に概説した方法に従って、７００ｍｇの２-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離し
た。収率６０％；融点１３０℃；ＭＳ：３０２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3)：δ０.７８６(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ)，１.１-１.３(ｍ,４ Ｈ)，１.６-１.８(ｍ,２Ｈ)，３.７(ｍ,１Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，７.２(ｄ,Ｊ＝
１１Ｈｚ,２Ｈ)，７.８(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,２Ｈ),９.３(ｓ,１Ｈ),１０.９(ｓ,１
Ｈ)。
【００７４】 実施例１１ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸ヒドロキシアミド 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-テトラデカン酸エチルエステルを調製した。対応する２-ブロモミリス チン酸エチル(５.０ｇ、１４.９ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(１
.９ｇ、１３.４ミリモル)から出発して、５.０ｇの生成物を単離した。収率９８
％；明るい黄色の油状物；ＭＳ：３９３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-テトラデカン酸エチルエステル(３.
９ｇ、１０ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従って、３.２ｇの
２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸エチルエステルを無色の
固形物として単離した。収率７６％；油状物；ＭＳ：４２５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸エチルエステル(２.５
ｇ、５.９ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、２
.０ｇ(８５％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸を無色 の固形物として単離した。融点８２℃；ＭＳ：３９７(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸(１.１４ｇ、２.９ミ リモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、６７０ｍｇの２-(４-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-テトラデカン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト 色の固形物として単離した。収率５７％；融点１１４℃；ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ) + ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８５(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)
，１.１６-１.２７(ｍ,２０Ｈ)，１.６６(ｍ,２Ｈ)，３.６２-３.７０(ｍ,１Ｈ)
，３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.１２(ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,２Ｈ)，７.７３(ｄ,Ｊ＝１５Ｈ
ｚ,２Ｈ)。
【００７５】 実施例１２ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-フェニ ル-プロピオンアミド アセトン(２５０ｍＬ)中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３- フェニル-プロピオン酸エチルエステル(１.０ｇ、３ミリモル)(実施例９)、ヨウ
化メチル(１ｍＬ、過剰)および１８-クラウン-６(５００ｍｇ)の攪拌溶液に、Ｋ 2 ＣＯ3(１０ｇ、過剰)を加え、反応混合物を２４時間還流した。最後に、反応混
合物を濾過し、アセトン層を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、
水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生 成物を３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離することによりシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-
３-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。収量１. ０ｇ(９８％)；ＭＳ：３４９(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸
エチルエステル(９００ｍｇ、２.７ミリモル)から出発し、実施例９に概説した 方法に従うことにより、８５０ｍｇ(定量的)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸を単離した。無色の油状物；ＭＳ：
３３５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸
(９００ｍｇ、２.７ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、 ４５０ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-
３-フェニル-プロピオンアミドを褐色の固形物として単離した。収率４８％；融
点５８℃；ＭＳ：３５０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ
１.４(ｓ,３Ｈ)，３.１(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)，３.６(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)，３
.９(ｓ,３Ｈ)，６.８-７.８(ｍ,９Ｈ)。
【００７６】 実施例１３ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸ヒ ドロキシアミド ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(実施 例１)(１２ｇ、５０ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従って、 １２ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを
半固形物として単離した。収率１００％；ＭＳ：２５６.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１２に概説した方法に従い、１ｇ(３.６ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化イソプレニル(１.
０ｇ、６ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５
-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルを調製した。収量１.０ｇ(８１％) ；無色の油状物；ＭＳ：３４１(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸エ チルエステル(９００ｍｇ、２.６ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方 法に従うことにより、８００ｍｇ(９６％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸を半固形物として単離した。ＭＳ：３１ ３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン酸(１
.０ｇ、３.２ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、７００ ｍｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５-ジメチル-ヘキサ-４-エン 酸ヒドロキシアミドを低融点の固形物として単離した。収率６７％；ＭＳ：３２
８(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.３(ｓ,３Ｈ)，１. ５(ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,６Ｈ)，２.５-３.０(ｍ,２Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，７.０( ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,２Ｈ)，７.８(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,２Ｈ)。
【００７７】 実施例１４ ３-(ビフェニル-４-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-２-メチル-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、２.７ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(クロロメチル)ビ
フェニル(２.５ｇ、１２ミリモル)から出発して、３-(ビフェニル-４-イル)-２-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを 調製した。収量４.０ｇ(９１％)；無色の油状物；ＭＳ：４３８(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-(ビフェニル-４-イル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-
プロピオン酸エチルエステル(３ｇ、６.８ミリモル)から出発し、実施例９に概 説した方法に従うことにより、２.５ｇ(８９％)の３-(ビフェニル-４-イル)-２-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸を無色の固形物と して単離した。融点１６１℃；ＭＳ：４１１(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-(ビフェニル-４-イル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-
プロピオン酸(２.０ｇ、４.８ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に
従って、１.２ｇの３-(ビフェニル-４-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離し
た。収率５８％；融点１７７℃；ＭＳ：４２６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.４(ｓ,３Ｈ)，３.２(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)，３.７(ｄ,
Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，７.０-７.８(ｍ,１３Ｈ)，９.７(ｂｓ,１ Ｈ)。
【００７８】 実施例１５ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５,９-トリメチル-デカ-４,８-ジ エン酸ヒドロキシアミド 実施例１２に概説した方法に従い、２.７ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化ゲラニル(３.０ ｇ、１３ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５
,９-トリメチル-デカ-４,８-ジエン酸エチルエステルを調製した。収量４.０ｇ(
９８％)；無色の油状物；ＭＳ：４０９(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５,９-トリメチル-デカ-４,８-ジ エン酸エチルエステル(３ｇ、７.４ミリモル)から出発し、実施例９に概説した 方法に従うことにより、２.８ｇ(９６％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-２,５,９-トリメチル-デカ-４,８-ジエン酸を無色の油状物として単離した 。ＭＳ：３７９(Ｍ−Ｈ)-。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５,９-トリメチル-デカ-４,８-ジ エン酸(２.０ｇ、５.２ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って
、１.８ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２,５,９-トリメチル-デカ-
４,８-ジエン酸ヒドロキシアミドを無色の油状物として単離した。収率８８％；
ＭＳ：３９６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.４(ｓ, ３Ｈ)，１.６(ｓ,３Ｈ)，１.６５(ｓ,３Ｈ)，１.７(ｓ,３Ｈ)，２.０-３.１(ｍ,
６Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，５.５(ｍ,２Ｈ)，６.９８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２Ｈ)， ７.７(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２Ｈ)。
【００７９】 実施例１６ ３-シクロヘキシル-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-メチル-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、２.７ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよびブロモメチルシクロ ヘキサン(１.８ｇ、１０ミリモル)から出発して、３-シクロヘキシル-２-(４-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調製し た。収量３.５ｇ(９５％)；黄色の油状物；ＭＳ：３６９(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピ
オン酸エチルエステル(３ｇ、８.１ミリモル)から出発し、実施例９に概説した 方法に従うことにより、２.５ｇ(９０％)の３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸を無色の固形物として単離した 。融点１１６℃；ＭＳ：３４１(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピ
オン酸(２.０ｇ、５.８ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って
、１.１ｇの３-シクロヘキシル-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収率５５
％；融点５８℃；ＭＳ：３５６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 )：δ１.４(ｓ,３Ｈ)，２.３-１.０(ｍ,１３Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，７.０(ｄ, ８.８Ｈｚ,２Ｈ)，７.６９(ｄ,９.０Ｈｚ,２Ｈ)。
【００８０】 実施例１７ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２
-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、２.７ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(２-ピペリジン- １-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(２.９ｇ、１０ミリモル)から出発して、 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量４.８
ｇ(９８％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９０(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(４.０ｇ、７.９ミリ モル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.５ｇ(収率９ ４％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジ
ン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離した。 融点１０６℃；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(２.０ｇ、４.２ミリモル)から出発し
、実施例１に概説した方法に従って、１ｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェ
ニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量１ｇ(４８％)；融
点９８℃；ＭＳ：４７７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ
１.２(ｓ,３Ｈ)，３.５-１.５(ｍ,１６Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.４(ｍ,１Ｈ)，
６.５-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８１】 実施例１８ ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド 実施例１２に概説した方法に従い、２.７ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび１-[２-(４-クロロメ
チル-フェノキシ)エチル]-アゼパン(３.０３ｇ、１０ミリモル)から出発して、 ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量４.５ｇ(９０％)； 褐色の油状物；ＭＳ：５０４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(４.０ｇ、７.９ミリモル)から出発
し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.５ｇ(収率９４％)の２-[４-
(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ ニル)-プロピオン酸を半固形物として単離した。ＭＳ：４７６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-プロピオン酸(２.０ｇ、４.２ミリモル)から出発し、実施例１に
概説した方法に従って、１ｇの２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジ
ル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミドを無
色の固形物として単離した。収量１.８ｇ(８７％)；融点６８℃；ＭＳ：４９１(
Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.２３(ｓ,３Ｈ)，３.５
-１.７(ｍ,１８Ｈ)，３.８(ｓ,３Ｈ)，４.２(ｍ,１Ｈ)，６.４-７.８９(ｍ,８Ｈ
)，１０.９(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８２】 実施例１９ ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ペンタン酸ヒドロキシアミド 実施例１２に概説した一般的な方法に従って、２-[４-(２-アゼパン-１-イル-
エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸エチル
エステルを調製した。２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸エチル
エステル(３.５ｇ、１１.７ミリモル)および１-[２-(４-クロロメチル-フェノキ
シ)-エチル]-アゼパン(３.９ｇ、１２.８ミリモル)から出発した。収量２.５８ ｇ(４２％)；褐色の油状物；ＭＳ：５３２.４(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１５ｍＬ)に溶解した２-[４-
(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ ニル)-ペンタン酸エチルエステル(２ｇ、３.７６ミリモル)から出発して、２-[ ４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-ペンタン酸を調製した。得られた混合物を実施例１に概説したように処
理した。収量８３０ｍｇ(４４％)；褐色の固形物；融点５５℃；ＭＳ：５０４. ４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ペンタン酸(６９０ｍｇ、１.３７ミリモル)から出発し、実施例 １に概説した方法に従って、２４０ｍｇの２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキ
シ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸ヒドロキシア
ミドを黄色の固形物として単離した。収率３４％；融点８５℃；ＭＳ：５１９. ２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.７１(ｔ,Ｊ＝７
.３Ｈｚ,３Ｈ)，０.７８-１.７７(ｍ,１６Ｈ)，３.０４-３.４６(ｍ,４Ｈ)，３.
８７(ｓ,３Ｈ)，４.２６(ｍ,２Ｈ)，６.８７(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.１４
(ｍ,４Ｈ)，７.７１(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.０７(ｓ,１Ｈ)，１０(ｓ,１Ｈ) 。
【００８３】 実施例２０ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２
-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、５.４ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(２-Ｎ,Ｎ-ジイソ
プロピルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(６.１ｇ、２０ミリモル)から出発
して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジ イソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製 した。収量８.９ｇ(８８％)；黄色の油状物；ＭＳ：５０６.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジイソ プロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(４.０ｇ、 ７.９ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.５ ｇ(収率９２％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２
-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶
として単離した。融点６８℃；ＭＳ：４７８.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジイソ プロピルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(２.０ｇ、４.１ミリモル) から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-
フェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量１ｇ(４９ ％)；融点９８℃(塩酸塩)；ＭＳ：４９３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3)：δ１.２(ｓ,３Ｈ)，１.３(ｄ,６Ｈ)，１.４(ｄ,６Ｈ)，３.５-１
.５(ｍ,６Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.４(ｓ,２Ｈ)，６.５-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０
.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８４】 実施例２１ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２
-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、５.４ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(５.５ｇ、２０ミリモル)から出発して、
２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチル アミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量８.
５ｇ(８９％)；褐色の油状物；ＭＳ：４７８.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(３.５ｇ、７.７ミ
リモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.０ｇ(収率 ８５％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-
ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離し た。融点９６〜９８℃；ＭＳ：４５０.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(２.０ｇ、４.４ミリモル)から出 発し、実施例１に概説した方法に従って、１ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プ
ロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量１ｇ(４８％)；融点５６〜
５９℃(塩酸塩)；ＭＳ：４６５.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3)：δ１.１(ｔ,６Ｈ)，１.３(ｓ,３Ｈ)，３.２-３.９(ｍ,８Ｈ)，３.９(ｓ
,３Ｈ)，４.３(ｓ,２Ｈ)，６.５-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８５】 実施例２２ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２
-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、５.２ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび３-(２-ピペリジン- １-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(６.０ｇ、２０ミリモル)から出発して、 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-ピペリジン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量８.２
ｇ(８３％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９０(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-ピペリジン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(６.０ｇ、１２.２ミ リモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、４.９ｇ(収率 ７９％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-ピペリ
ジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離した 。融点１１２℃；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-ピペリジン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(３.０ｇ、６.５ミリモル)から出発し
、実施例１に概説した方法に従って、１.８ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-３-[３-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロ
ピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量１.８ｇ(５８％)；融点７４ ℃；ＭＳ：４７７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3): δ１.２５(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８(ｍ,６Ｈ)，２.５-３.７(ｍ,８Ｈ)，３.９(ｓ
,３Ｈ)，４.４(ｔ,２Ｈ)，６.７-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８６】 実施例２３ ３-(４-{３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロポキシ}-フ
ェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロ
ピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、２.７２ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび１-[２-(４-クロロ
メチル-フェノキシ)-エチル]-４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン(４.２ｇ、 １１ミリモル)から出発して、３-(４-{３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジ ン-１-イル]-プロポキシ}-フェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量５.５ｇ(８９％)；褐色 の油状物；ＭＳ：６１６(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-(４-{３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロポキシ}-フ
ェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸エチル
エステル(４.０ｇ、６.５ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従う
ことにより、３.０ｇ(収率７８％)の３-(４-{３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピ ペラジン-１-イル]-プロポキシ}-フェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-２-メチル-プロピオン酸を無色の結晶として単離した。融点１９６℃；ＭＳ
：５８８.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-(４-{３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロポキシ}-フ
ェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸(３.０
ｇ、５.１ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１.８ｇの ３-(４-{３-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-プロポキシ}-フェ
ニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピ
オンアミドを淡黄色の固形物として単離した。収量１.８ｇ(５５％)；融点１２ ２℃(塩酸塩)；ＭＳ：６４０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)
：δ１.２(ｓ,３Ｈ)，３.４-１.５(ｍ,１４Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.５(ｍ,２ Ｈ)，６.５-８.２(ｍ,１２Ｈ)，１０.３(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８７】 実施例２４ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-[４-(２-モルホリン-４
-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミド アセトン(２５０ｍＬ)中における(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エ チルエステル(５.１６ｇ、２０ミリモル)、臭化イソプレニル(３.０ｇ、２０ミ リモル)および１８-クラウン-６(５００ｍｇ)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、
過剰)を加え、混合物を２４時間還流した。最後に、反応混合物を濾過し、アセ トン層を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を３０％酢酸エ チル：ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生
成物の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-ヘキサ-４-エン酸エチ
ルエステルを無色の油状物として単離した。収量３.０ｇ(９３％)。 実施例１２に概説した方法に従い、３.２６ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルおよび４-
(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(３.０ｇ、１１ミリモル)
から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-[４-(２- モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルを 調製した。収量４.５ｇ(８２％)；褐色の油状物；ＭＳ：５４６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-[４-(２-モルホリン-４
-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-４-エン酸エチルエステル(３.０ｇ、５.５ ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、２.１ｇ(収 率７５％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-[４-(２-モル
ホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-４-エン酸を半固形物として単離 した。ＭＳ：５１８.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-[４-(２-モルホリン-４
-イル-エトキシ)-ベンジル]-ヘキサ-４-エン酸(１.０ｇ、１.９ミリモル)から出
発し、実施例１に概説した方法に従うことにより、４５０ｍｇの２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)
-ベンジル]-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミドを淡黄色の固形物として単離し た。収量４５０ｍｇ(４５％)；融点９２℃(塩酸塩)；ＭＳ：５７０(Ｍ＋Ｈ)+；1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.３(ｄ,３Ｈ)，１.６５(ｄ,２Ｈ)，
３.５-１.８(ｍ,１４Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.５(ｍ,２Ｈ)，５.４(ｍ,１Ｈ)，
６.５-７.９(ｍ,８Ｈ)，１１.５(ｂｓ,１Ｈ)。
【００８８】 実施例２５ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２
-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド クロロホルム(４００ｍＬ)中における４-ヒドロキシチオフェノール(１２.６ ｇ、１００ミリモル)およびトリエチルアミン(１５.０ｇ、１５０ミリモル)の攪
拌溶液に、２-ブロモエチルプロピオネート(１８.２ｇ、１００ミリモル)を滴下
した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水で洗浄し、
乾燥させ、濃縮した。２-(４-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸
エチルエステルを無色の油状物として単離した。収量２２.０ｇ(９９％)；ＭＳ ：２２７(Ｍ＋Ｈ)。 アセトン(３００ｍＬ)中における２-(４-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-
プロピオン酸エチルエステル(１１.３ｇ、５０ミリモル)およびＫ2ＣＯ3(５０ｇ
、過剰)の攪拌溶液に、ヨウ化エチル(２０ｍＬ、過剰)を加え、８時間還流した 。最後に、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出
し、水で十分に洗浄した。それを乾燥させ、濃縮した。生成物の２-(４-エトキ シ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として 単離した。収量１２.０ｇ(９８％)；ＭＳ：２５５(Ｍ＋Ｈ)。 実施例９の第２段落に記載した方法に従うことにより、２-(４-エトキシ-フェ
ニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを２-(４-エトキシ-フェニルス
ルホニル)-プロピオン酸エチルエステルに変換した。 実施例１２に概説した方法に従い、３.５ｇ(１２.２ミリモル)の２-(４-エト キシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(２-Ｎ,Ｎ-ジ
エチルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(３.５ｇ、１２.２ミリモル)から出 発して、２-(４-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ- ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した 。収量４.８ｇ(８０％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９２.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(４.０ｇ、８.１ミ
リモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.２ｇ(収率 ８０％)の２-(４-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-
ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の半固形物として単 離した。ＭＳ：４６４.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-エトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(２.０ｇ、４.３ミリモル)から出 発し、実施例１に概説した方法に従って、１.２ｇの２-(４-エトキシ-ベンゼン スルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル
]-プロピオンアミドを無色の低融点固形物として単離した。収量１.２ｇ(５７％
)(塩酸塩)；ＭＳ：４７８.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)
：δ０.９(ｔ,３Ｈ)，１.１(ｔ,６Ｈ)，１.３(ｓ,３Ｈ)，３.２-３.９(ｍ,８Ｈ)
，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.３(ｓ,２Ｈ)，６.５-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１ Ｈ)。
【００８９】 実施例２６ (４Ｅ)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-２-[４-(２- モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-４,８-ジエン酸ヒドロキシアミ
ド アセトン(２５０ｍＬ)中における(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エ チルエステル(５.１６ｇ、２０ミリモル)、臭化ゲラニル(４.２ｇ、２０ミリモ ル)および１８-クラウン-６(５００ｍｇ)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰
)を加え、混合物を２４時間還流した。最後に、反応混合物を濾過し、アセトン 層を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を３０％酢酸エチル ：ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物
の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-デカ-４,８-ジエン酸
エチルエステルを無色の油状物として単離した。収量７.０ｇ(９８％)。 実施例１２に概説した方法に従い、１.０ｇ(２.５ミリモル)の２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-デカ-４,８-ジエン酸エチルエステル および４-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(８００ｍｇ、 ２.５ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジ
メチル-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-４,８-ジエ
ン酸エチルエステルを調製した。収量１.２ｇ(７６％)；褐色の油状物；ＭＳ： ６１４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-２-[４-(２-モルホリ
ン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-４,９-ジエン酸エチルエステル(２.０ｇ
、３.２ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、１. ５ｇ(収率８０％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-２-
[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-４,９-ジエン酸を半固
形物として単離した。ＭＳ：５８６.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-２-[４-(２-モルホリ
ン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-４,８-ジエン酸(１.０ｇ、１.７ミリモ ル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うことにより、５５０ｍｇの(４Ｅ
)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５,９-ジメチル-２-[４-(２-モルホリ
ン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-デカ-４,８-ジエン酸ヒドロキシアミドを淡黄
色の固形物として単離した。収量５５０ｍｇ(５３％)；融点６１℃(塩酸塩)；Ｍ
Ｓ：６３８(Ｍ＋Ｈ)+。
【００９０】 実施例２７ ２-[４-(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 実施例１２に概説した一般的な方法に従って、２-[４-(２-ジエチルアミノ-エ
トキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエ
ステルを調製した。２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸エチルエ
ステル(４ｇ、１２.７ミリモル)および[２-(４-クロロメチル-フェノキシ)-エチ
ル]-ジエチルアミン(３.３８ｇ、１４ミリモル)から出発した。収量８.２１ｇ( 粗製、１００％)；褐色の油状物；ＭＳ：５２０.４(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(２００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-[４-
(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-ヘキサン酸エチルエステル(８ｇ、１５.４ミリモル)から出発して、２-[４-
(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-ヘキサン酸を調製した。得られた混合物を実施例１に概説したように処理し
た。収量３.８８ｇ(粗製、５１％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-[４-(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-ヘキサン酸(３.８８ｇ、７.８９ミリモル)から出発し、実施例１に
概説した方法に従って、８００ｍｇの２-[４-(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベ
ンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを
黄色の粉末として単離した。収率２０％；融点６７℃；ＭＳ：５０７.４(Ｍ＋Ｈ
)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.７５(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ, ３Ｈ)，１.０５(ｍ,２Ｈ)，１.２３(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ)，１.３７-１.９１
(ｍ,２Ｈ)，３.１３(ｍ,４Ｈ)，３.３８-３.５１(ｍ,４Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ) ，４.３(ｔ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,２Ｈ)，６.８８(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.１５(
ｍ,４Ｈ)，７.７(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.０７(ｓ,１Ｈ)，１０.１(ｓ，１Ｈ)
。
【００９１】 実施例２８ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-
(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、３.１ｇ(１０ミリモル)の２-(４-ｎ-ブト キシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(実施例２７に概説した
方法に従って、２-(４-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチル
エステルおよびｎ-ブチルブロミドから調製)および４-(２-ピペリジン-１-イル-
エトキシ)-ベンジルクロリド(３.０ｇ、１０.１ミリモル)から出発して、２-(４
-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル
-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量４.５ｇ( ８４％)；褐色の油状物；ＭＳ：５３２.７(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン
-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(５.０ｇ、９.４ミ
リモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、４.２ｇ(収率 ８８％)の２-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピ ペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の固形物として単 離した。ＭＳ：５０４.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン
-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-プロピオン酸(３.０ｇ、５.９ミリモル)から出 発し、実施例１に概説した方法に従うことにより、１.３ｇの２-(４-ｎ-ブトキ シ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)
-フェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。融点６５℃；収 量１.３ｇ(４２％)(塩酸塩)；ＭＳ：４７８.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3)：δ０.９(ｔ,３Ｈ)；１.２(ｓ,３Ｈ)，１.３-１.９(ｍ,１０ Ｈ)，２.８-４.５(ｍ,１２Ｈ)，６.８-７.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【００９２】 実施例２９ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２
-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、５.０ｇ(１８ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび３-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ
ルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(４.９ｇ、１８ミリモル)から出発して、
２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチル アミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量８.
１ｇ(９３％)；褐色の油状物；ＭＳ：４７８.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(８.１ｇ、１６.９
ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、６.７ｇ(収 率８８％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-Ｎ, Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の半固形物として
単離した。融点７８〜８１℃；ＭＳ：４５０.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチ ルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(６.７ｇ、１５ミリモル)から出発
し、実施例１に概説した方法に従うことにより、１.５ｇの２-(４-メトキシ-ベ ンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フ
ェニル]-プロピオンアミドを無色の低融点固形物として単離した。収量１.５ｇ(
２１％)(塩酸塩)；ＭＳ：４５０.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ-ｄ6)：δ１.２１(ｔ,６Ｈ)，１.２６(ｓ,３Ｈ)，３.１８-３.２４(ｍ,２Ｈ
)，３.３８(ｍ,４Ｈ)，３.４３-３.４６(ｍ,２Ｈ)，３.８０(ｓ,３Ｈ)，４.３０
(ｓ,２Ｈ)，６.７６-６.７８(ｄ,２Ｈ)，６.８４-７.２(ｍ,６Ｈ)，１０.３(ｂ ｓ,１Ｈ)。
【００９３】 実施例３０ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２
-モルホリン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオンアミド 実施例１２に概説した方法に従い、５.２ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび３-(２-モルホリン- １-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド(６.０ｇ、２０ミリモル)から出発して、 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-モルホリン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量９.１
ｇ(９３％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-モルホリン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(１０.０ｇ、２０.３ ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、８.０ｇ(収 率８６％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-モル
ホリン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離し た。ＭＳ：４６４.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-モルホリン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(４.５５ｇ、９.８ミリモル)から出発
し、実施例１に概説した方法に従うことにより、４４０ｍｇの２-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[３-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-フ
ェニル]-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。収量４４０ｍｇ(９ ％)；融点６３℃；ＭＳ：４７９.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ-ｄ6)：δ１.２６(ｓ,３Ｈ)，３.１８-３.８(ｍ,１２Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ) ，４.４(ｍ,２Ｈ)，６.７-８.８(ｍ,８Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【００９４】 実施例３１ ６-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、５.０ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび４-フタルイミドブロモブタン(
５.６６ｇ、２０ミリモル)から出発して、６-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-
イソインドール-２-イル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-ヘ
キサン酸エチルエステルを調製した。収量８.４ｇ(９７％)；無色の油状物；Ｍ Ｓ：４７４(Ｍ＋Ｈ)。 ６-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-ヘキサン酸エチルエステル(８.４ｇ、１ ７.７ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、６.９ ５ｇ(８８％)の６-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-
２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-ヘキサン酸を無色の油状物と
して単離した。ＭＳ：４４６(Ｍ−Ｈ)-。 ６-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-ヘキサン酸(４.９ｇ、１１ミリモル)から
出発し、実施例１に概説した方法に従って、３.１ｇの６-(１,３-ジオキソ-１, ３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
２-メチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを明るい褐色の固形物として単離した。
収率４６％；融点１４６〜１４８℃；ＭＳ：４６１.２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ( ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.５５(ｓ,３Ｈ)，１.６１-３.７７(ｍ,８Ｈ
)，３.８２(ｓ,３Ｈ)，６.９２-８.２１(ｍ,８Ｈ)，１０.７０(ｂｓ,１Ｈ)，１ １.２０(ｂｓ,１Ｈ)。
【００９５】 実施例３２ ３-[４-(２-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-(４-フラン-２-イル-ベ
ンゼンスルホニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオンアミド クロロホルム(４００ｍＬ)中における４-ブロモチオフェノール(１９.０ｇ、 １００ミリモル)およびトリエチルアミン(１５.０ｇ、１５０ミリモル)の攪拌溶
液に、２-ブロモエチルプロピオネート(１８.２ｇ、１００ミリモル)を滴下した
。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥
させ、濃縮した。２-(４-ブロモ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸エチルエ
ステルを無色の油状物として単離した。収量２８.０ｇ(９９％)；ＭＳ：２９０(
Ｍ＋Ｈ)。 実施例９の第２段落に記載した方法に従うことにより、２-(４-ブロモ-フェニ
ルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを２-(４-ブロモ-フェニルスルホ
ニル)-プロピオン酸エチルエステルに変換した。 ２-(４-ブロモ-フェニルスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(６.４ｇ、
２０ミリモル)、２-(トリブチルスタンニル)フラン(７.５ｇ、２１ミリモル)お よび(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ(５００ｍｇ)の混合物を脱ガスしたトルエン(２５０ｍＬ)中
で８時間還流した。最後に反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生成物を
５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離することによりシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。無色の油状物。収量５.９ｇ(９５％)；ＭＳ：３０９(Ｍ＋
Ｈ)。 実施例１２に概説した方法に従い、３.０８ｇ(１０.０ミリモル)の２-(４-(２
-フラニル-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(２-Ｎ,
Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジルクロリド(３.５ｇ、１２.２ミリモル)か
ら出発して、２-(４-(２-フラニル-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２
-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。収量５.０ｇ(９７％)；褐色の油状物；ＭＳ：５１４.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-(２-フラニル-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジ エチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(５.１ｇ、１ ０.０ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.８ ｇ(収率７８％)の２-(４-(２-フラニル-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４
-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の固形物
として単離した。融点５８℃；ＭＳ：４８６.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-(２-フラニル-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジ エチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(５.０ｇ、１０.３ミリモル) から出発し、実施例１に概説した方法に従うことにより、１.２ｇの２-(４-エト
キシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-エト キシ)-フェニル]-プロピオンアミドを無色の低融点固形物として単離した。収量
３.２ｇ(６２％)；(塩酸塩)；ＭＳ：５０２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.２３(ｔ,６Ｈ)，１.４(ｓ,２Ｈ)，２.８(ｑ,４Ｈ)，３. ０(ｔ,２Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，６.５-８.０(ｍ,７Ｈ)。
【００９６】 実施例３３ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリ ン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチルアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-酪酸エチルエステルを調製した。２-ブロモ酪酸エチル(１０.７１ｇ、 ５５ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(７ｇ、５０ミリモル)から出発
した。５.１９ｇ(４０％)；清澄な油状物；ＭＳ：２５５.２(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酪酸エチルエステルを調製した。２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル
)-酪酸エチルエステル(５ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量５.７４ｇ(１０
０％)；清澄な油状物；ＭＳ：２８７.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１２に概説した方法に従い、３.５ｇ(１２.２ミリモル)の２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-酪酸エチルエステルおよび４-[２-(クロロメチル-フ
ェノキシ)-エチル]-モルホリン(２.３４ｇ、６.７ミリモル)から出発して、２-(
４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-
ベンジル]-酪酸エチルエステルを調製した。収量５.７ｇ(１００％)；褐色の油 状物；ＭＳ：５０６.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸エチルエステル(５.５４ｇ、１１ミリモル)から出発し、 実施例９に概説した方法に従うことにより、２.９ｇ(収率５５％)の２-(４-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジ ル]-酪酸を無色の半固形物として単離した。ＭＳ：４７８.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸(２.６ｇ、５.４ミリモル)から出発し、実施例１に概説し
た方法に従うことにより、５１０ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチルア
ミドを褐色の固形物として単離した。収率２％；融点５１℃；ＭＳ：４９３.３(
Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９０(ｔ,Ｊ＝７.２
Ｈｚ,３Ｈ)，１.６９-１.９６(ｍ,４Ｈ)，２.６７(ｔ,２Ｈ)，３.３４(ｍ,８Ｈ)
，３.８７(ｓ,３Ｈ)，４.０４(ｍ,２Ｈ)，６.８(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７. １４(ｍ,４Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ)，９.０８(ｓ,１Ｈ)，１０.
８(ｓ,１Ｈ)。
【００９７】 実施例３４ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-ピペリジ ン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチルアミド 実施例１２に概説した方法に従い、１.０ｇ(３.３３ミリモル)の２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-酪酸エチルエステルおよび１-[２-(４-クロロメチル
-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン(０.８５ｇ、３.３６ミリモル)から出発して 、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸エチルエステルを調製した。収量１.０７ｇ(６２％)；褐 色の油状物；ＭＳ：５０４.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸エチルエステル(３.７ｇ、７.３ミリモル)から出発し、実
施例９に概説した方法に従うことにより、２.２ｇ(収率６３％)の２-(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]
-酪酸を無色の半固形物として単離した。ＭＳ：４７６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-酪酸(２.２ｇ、４.６３ミリモル)から出発し、実施例１に概説
した方法に従うことにより、３６０ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-２-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ブチル
アミドを褐色の固形物として単離した。収率１６％；融点７５℃；ＭＳ：４９１
.３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９０(ｔ,Ｊ＝ ７.１Ｈｚ,３Ｈ)，１.３６-１.９６(ｍ,４Ｈ)，２.４-２.６３(ｍ,１４Ｈ)，３.
８７(ｓ,３Ｈ)，４.０１(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)，６.８(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２
Ｈ)，７.１１(ｍ,４Ｈ)，７.７１(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ)，９.０９(ｓ,１Ｈ
)，１０.８(ｓ,１Ｈ)。
【００９８】 実施例３５ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ペンタン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従い、２-(４-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-ペンタン酸エチルエステルを調製した。２-ブロモ吉草酸エチル(８.２３ ｇ、３９.３ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(５ｇ、３５.７ミリモ ル)から出発した。１０.４６ｇ(１００％)；清澄な油状物；ＭＳ：２６９(Ｍ＋ Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-ペンタン酸エチルエステルを調製した。２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-ペンタン酸エチルエステル(６.９ｇ、２７.４ミリモル)から出発した。
収量７.０７ｇ(８６％)；清澄な油状物；ＭＳ：３００.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１２に概説した方法に従い、３.０ｇ(１０.８ミリモル)の２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタン酸エチルエステルおよび４-[２-(クロロメ チル-フェノキシ)-エチル]-モルホリン(３.４５ｇ、１１.９ミリモル)から出発 して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-
エトキシ)-ベンジル]-ペンタン酸エチルエステルを調製した。収量３.０８ｇ(６
２％)；褐色の油状物；ＭＳ：５２０.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ペンタン酸エチルエステル(２.７３ｇ、５.２７ミリモル)から
出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、１.４５ｇ(収率５６％)の ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキ
シ)-ベンジル]-ペンタン酸を無色の半固形物として単離した。ＭＳ：４９２.３(
Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ペンタン酸(１.０１ｇ、２.０５ミリモル)から出発し、実施例
１に概説した方法に従うことにより、１９０ｍｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-２-[４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ベンジル]-ペンタン酸ヒ
ドロキシアミドを褐色の固形物として単離した。収率１８％；融点１０１℃；Ｍ
Ｓ：５０７.４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.７ １(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)，１.５８-１.８２(ｍ,４Ｈ)，３.１２-３.９８(ｍ,１ ２Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，４.３５(ｔ,２Ｈ)，６.８９(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ
)，７.１５(ｍ,４Ｈ)，７.７４(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ)，９.０８(ｓ,１Ｈ) 。
【００９９】 実施例３６ ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従い、２-(４-メトキシ-フェニルスルファ
ニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。２-ブロモオクタン酸エチル(１１
.８ｇ、４７.３ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(６ｇ、４３ミリモ ル)から出発した。収量７.２４ｇ(５７％)；清澄な油状物；ＭＳ：３１１.２(Ｍ
＋Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-オクタン酸エチルエステル(４.０ｇ、１３.６ミリモル)から出発した。
収量３.７ｇ(８３％)；清澄な油状物；ＭＳ：３４３.３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１２に概説した方法に従い、１.６９ｇ(５.１８ミリモル)の２-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸エチルエステルおよび１-[２-(４-クロ
ロメチル-フェノキシ)-エチル]-アゼパン(１.７３ｇ、６.０ミリモル)から出発 して、２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。収量４.８６ｇ(９９
％)；褐色の油状物；ＭＳ：５７４.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-オクタン酸エチルエステル(４.８ｇ、８.３７ミリモル)から出発
し、実施例９に概説した方法に従うことにより、１.５５ｇ(収率３４％)の２-[ ４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-オクタン酸を無色の半固形物として単離した。ＭＳ：５１１(Ｍ＋Ｈ)+ 。 ２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-オクタン酸(１.０９ｇ、２.０ミリモル)から出発し、実施例１に
概説した方法に従うことにより、３００ｍｇの２-[４-(２-アゼパン-１-イル-エ
トキシ)-ベンジル]-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミドを黄色の固形物として単離した。収率２７％；融点６５℃；ＭＳ：５６
１.６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８１(ｔ,Ｊ ＝６.６Ｈｚ,３Ｈ)，１.０８-１.８２(ｍ,１４Ｈ)，３.１３-３.５１(ｍ,１２Ｈ
)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，４.３３(ｔ,２Ｈ)，６.８８(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)， ７.１４(ｍ,４Ｈ)，７.７(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，９.０６(ｓ,１Ｈ)，１０.２
８(ｓ,１Ｈ)。
【０１００】 実施例３７ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-フェニルスルフ
ァニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。２-ブロモオクタン酸エチル(１
１.８ｇ、４７.３ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(６ｇ、４３ミリ モル)から出発した。収量７.２４ｇ(５７％)；ＭＳ：３１１.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸エチルエステル(３.１ｇ
、１０ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、２.５
５ｇ(収率９０％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸を無色
の半固形物として単離した。ＭＳ：２８３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸(４.２５ｇ、１６ミリモ
ル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うことにより、３.６４ｇの２-(４
-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物
として単離した。収率７６％；融点９０℃；ＭＳ：２９８.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０１】 実施例３８ ２-(４-フルオロ-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-フルオロ-フェニルスルフ
ァニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。２-ブロモオクタン酸エチル(６
.４７ｇ、２４.７ミリモル)および４-フルオロチオフェノール(３ｇ、２３.４ミ
リモル)から出発した。収量６.３１ｇ(９０％)；清澄な油状物；ＭＳ：２９９( Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸エチルエステル(３.１ｇ
、１０ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、２.８
９ｇ(収率１００％)の２-(４-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸を無
色の半固形物として単離した。ＭＳ：２６８.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸(２.４９ｇ、９.２ミリ モル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うことにより、２.７２ｇの２-(
４-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形
物として単離した。収率９９％；融点５８℃；ＭＳ：２８４(Ｍ−Ｈ)。
【０１０２】 実施例３９ ２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロ キシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾー ル-２-イルスルファニル)-オクタン酸エチルエステルを調製した。２-ブロモオ クタン酸エチル(１２.１ｇ、４８ミリモル)および１-メチル-２-メルカプトイミ
ダゾール(５ｇ、４３.８ミリモル)から出発した。収量１２ｇ(９６％)；清澄な 油状物；ＭＳ：２８５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸エチル エステル(１２ｇ、４２.２ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に従 うことにより、１０.２ｇ(収率９５％)の２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-
イルスルファニル)-オクタン酸を無色の固形物として単離した。融点９５℃；Ｍ
Ｓ：２５７.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸(７.８ ４ｇ、３０.６ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うことにより
、２.７７ｇの２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)-オクタ
ン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。収率３３％；融点１２５
℃；ＭＳ：２７２.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０３】 実施例４０ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-ナフタレン-２-イ ル-プロピオンアミド 実施例９に概説した方法に従い、５.０ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび２-ブロモメチルナフタレン(４
.４ｇ、２０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３
-ナフタレン-２-イル-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量７.２ｇ(９
１％)；無色の油状物；ＭＳ：３９９(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-ナフタレン-２-イル-プロピオン酸
エチルエステル(３.７ｇ、９ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法に 従うことにより、３.３ｇ(収率９６％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)
-３-ナフタレン-２-イル-プロピオン酸を無色の油状物として単離した。ＭＳ： ３６９.１(Ｍ−Ｈ)-。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-ナフタレン-２-イル-プロピオン酸
(２.２ｇ、５.９ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うことによ
り、８２０ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-ナ フタレン-２-イル-プロピオンアミドを明るい褐色の固形物として単離した。収 率３６％；融点１６１〜１６３℃；ＭＳ：３８５.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ３.３２(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.６９(ｄ,Ｊ ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.８２(ｓ,３Ｈ)，５.０２(ｓ,１Ｈ)，６.９２-７.８９( ｍ,１１Ｈ)。
【０１０４】 実施例４１ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-２-メチル-３- フェニル-プロピオン酸ヒドロキシアミド １５０ｍＬのアセトン中における４-メトキシベンジルメルカプタン(７.０ｇ 、４５ミリモル)、２-ブロモプロピオン酸エチル(８.２ｇ、４６ミリモル)およ び粉末状のオーブン乾燥させた炭酸カリウム(１０ｇ、７２ミリモル)の混合物を
１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１５
０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、エバポレートして、１２ｇ(９９％)の無色液状物を得た。ＭＳ：２
５５.１(Ｍ＋Ｈ)。この生成物は、さらに精製することなく用いる。 １００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中における２-(４-メトキシ-フェニルメタンスルファ
ニル)-プロピオン酸エチルエステル(５.７ｇ、２１ミリモル)の氷冷(５℃)溶液 に、７.２ｇ(４０ミリモル)のｍ-クロロ過安息香酸を少しずつ加え、混合物を１
時間攪拌した。反応物をヘキサン(５００ｍＬ)で希釈し、室温２５℃で３０分間
攪拌した。混合物を濾過し、有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(２００ｍ Ｌ)で処理した。生成物を含むヘキサン溶液を水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4で)乾燥 させ、濃縮した。収量５.５ｇ(９１％)；無色の油状物；ＭＳ：２８７.１(Ｍ＋ Ｈ)+。 実施例９に概説した方法に従い、２-(４-メトキシ-フェニルメタンスルホニル
)-プロピオン酸エチルエステル(２ｇ、７ミリモル)および臭化ベンジル(１.３ｇ
、７.７ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-
２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量３.０ｇ(
１００％)；低融点の固形物；ＭＳ：３７７(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-(４-メ
トキシ-フェニルメタンスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸エチ ルエステル(３.５ｇ、９.０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-フェニル
メタンスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸を調製した。得られた
反応混合物を実施例９に概説したように処理した。収量９３０ｍｇ(３１％)；無
色の固形物；融点１０６〜１０８℃；ＭＳ：３４７(Ｍ−Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピ
オン酸(２.７ｇ、７.０ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うこ
とにより、２６６ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-フェニルメタンスルホ
ニル)-２-メチル-３-フェニル-プロピオン酸ヒドロキシアミドを明るい無色の固
形物として単離した。収率１０％；融点５８〜５９℃；ＭＳ：３６４.２(Ｍ＋Ｈ
)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.２８(ｓ,３Ｈ)，２.８４-
２.８８(ｄ,１Ｈ)，３.７５(ｓ,３Ｈ)，３.８１-３.８６(ｄ,１Ｈ)，４.５９-４
.６３(ｄ,１Ｈ)，４.６９-４.７４(ｄ,１Ｈ)，６.９４-６.９８(ｄ,２Ｈ)，７. １９(ｍ,２Ｈ)，７.２９-７.３３(ｄ,４Ｈ)，９.２４(ｓ,１Ｈ)，１０.８８(ｓ,
１Ｈ)。
【０１０５】 実施例４２ ５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-２-(トルエン-４-スルホニル)-ヘ
キサ-４-エン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、５-メチル-２-(３-メチル-ブタ- ２-エニル)-２-(トルエン-４-スルホニル)-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルを 調製した。α-(ｐ-トリルスルホニル)酢酸エチル(２.９ｇ、１０.９ミリモル)お
よび４-ブロモ-２-メチルブテン(３.４２ｇ、２３ミリモル)から出発した。収量
４.６ｇ；黄褐色の油状物；ＭＳ：３７９.２(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、５-メチル-２-(３-メチル-ブタ- ２-エニル)-２-(トルエン-４-スルホニル)-ヘキサ-４-エン酸を調製した。５-メ
チル-２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-２-(トルエン-４-スルホニル)-ヘキサ-４
-エン酸エチルエステル(４.５ｇ、１１ミリモル)、エタノール(１５ｍＬ)および
１０Ｎ水酸化ナトリウムから出発した。 ５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-２-(トルエン-４-スルホニル)-ヘ
キサ-４-エン酸(４.１ｇ、１１ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法 に従うことにより、１.０７ｇの５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-２-
(トルエン-４-スルホニル)-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物 として単離した。収率３０％；融点１０８〜１１０℃；ＭＳ：３６６.２(Ｍ＋Ｈ
)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.４９(ｓ,６Ｈ)，１.６２(
ｓ,６Ｈ)，２.４１(ｓ,３Ｈ)，２.５３-２.６３(ｍ,４Ｈ)，５.００-５.０５(ｔ
,２Ｈ)，７.４０-７.４３(ｄ,２Ｈ)，７.５９-７.６２(ｄ,２Ｈ)，９.０４(ｓ, １Ｈ)，１０.８０(ｓ,１Ｈ)。
【０１０６】 実施例４３ ２-メチル-２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸
ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-２-(２-メチル-フラン
-３-スルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(３-メルカプト-２-
メチルフランから調製)を調製した。アセトン(７５ｍＬ)中における２-(２-メチ
ル-フラン-３-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(２.９ｇ、１１.
９ミリモル)、臭化ベンジル(２.２２ｇ、１３ミリモル)および炭酸カリウム(１ ０ｇ)から出発した。収率９９％；コハク色の油状物；ＭＳ：３３７.１(Ｍ＋Ｈ) + 。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-２-(２-メチル-フラン
-３-スルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸を調製した。エタノール(２５ｍＬ)
および１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)に溶解した２-(２-メチル-フラン-３-
イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル(４.８ｇ、１４.３ミリモル)か
ら出発した。収量３.７ｇ(８４％)；白色の固形物；ＭＳ：３０７.４(Ｍ−Ｈ)。 ２-メチル-２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸
(３.５８ｇ、１２ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１.
０７８ｇの２-メチル-２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-３-フェニル-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミドを橙色の固形物として単離した。収率２９％；融点６
８〜７０℃；ＭＳ：３２４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 )：δ１.２７(ｓ,３Ｈ)，２.８１-２.８６(ｄ,１Ｈ)，３.３３(ｓ,３Ｈ)，３.６
１-３.６６(ｄ,１Ｈ)，６.６６(ｓ,１Ｈ)，７.１９-７.２５(ｍ,５Ｈ)，７.７６
(ｓ,１Ｈ)，９.０９(ｓ,１Ｈ)，１０.８１(ｓ,１Ｈ)。
【０１０７】 実施例４４ ２-メチル-２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-２-(２-メチル-フラン
-３-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸
エチルエステルを調製した。２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-プロピオン
酸エチルエステル(２.４ｇ、９.８ミリモル)および１-[２-(４-クロロメチルフ ェノキシ)-エチル]-ピペリジン(２.９６ｇ、１０.７ミリモル)から出発した。収
量２.４ｇ(９２％)；コハク色の油状物；ＭＳ：４６４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-２-(２-メチル-フラン
-３-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピ
オン酸を調製した。エタノール(２０ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ ｍＬ)に溶解した２-メチル-２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-３-[４-(２-
ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(２.０ １ｇ、４.５ミリモル)から出発した。得られた混合物を実施例９に概説したよう
に処理した。収量２.０３ｇ；コハク色の結晶；融点６６〜６８℃；ＭＳ：４３ ４(Ｍ−Ｈ)。 ２-メチル-２-(２-メチル-フラン-３-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(２.０３ｇ、６.０ミリモル)から出発
し、実施例１に概説した方法に従って、１.３６ｇの２-メチル-２-(２-メチル- フラン-３-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-
プロピオン酸ヒドロキシアミドをコハク色の固形物として単離した。収率３２％
；融点１１５〜１１７℃；ＭＳ：４５１.１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.１５-１.２２(ｍ,２Ｈ)，１.７５(ｓ,３Ｈ)，１.７８
(ｓ,３Ｈ)，２.９８-３.０３(ｍ,２Ｈ)，３.４２-３.４７(ｍ,２Ｈ)，３.５(ｓ,
３Ｈ)，６.６５(ｓ,１Ｈ)，６.８７-６.９０(ｄ,２Ｈ)，７.１２-７.１７(ｄ,２
Ｈ)，１０.３５(ｓ,１Ｈ)，１０.６０(ｓ,１Ｈ)，１１.７０(ｓ,１Ｈ)。
【０１０８】 実施例４５ ２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-２-(チオフ
ェン-２-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-３-[４-(２-ピペリジ ン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン 酸エチルエステルを調製した。２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン酸エ
チルエステル(２-メルカプトチオフェンおよび２-ブロモプロピオン酸エチルエ ステルから調製)(４.４ｇ、１７.７ミリモル)および１-[２-(４-クロロメチルフ
ェノキシ)-エチル]-ピペリジン(５.３ｇ、１９.５ミリモル)から出発した。収率
９６％；半固形物；ＭＳ：４６６。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-３-[４-(２-ピペリジ ン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン 酸を調製した。エタノール(２０ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナトリウム(２０ｍＬ)
に溶解した２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル-２-
スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(９.８ｇ、２０ミリモル)から出発し た。得られた混合物を実施例１に概説したように処理した。収量４.５ｇ(４９％
)；白色の固形物；融点１７０〜１７２℃；ＭＳ：４３６.３(Ｍ−Ｈ)。 ２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル-２-(チオフ ェン-２-スルホニル)-プロピオン酸(３.６ｇ、８.０ミリモル)から出発し、実施
例１に概説した方法に従って、３４５ｍｇの２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-
１-イル-エトキシ)-フェニル-２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン酸ヒ ドロキシアミドを明るい無色の固形物として単離した。収率１０％；融点１１５
〜１１８℃；ＭＳ：４５１.２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-
ｄ6)：δ１.２９(ｓ,３Ｈ)，１.６６-１.７８(ｍ,６Ｈ)，２.８１-２.８６(ｄ, １Ｈ)，２.９６-３.９９(ｍ,４Ｈ)，３.３９-３.４７(ｍ,２Ｈ)，３.５１-３.５
９(ｄ,１Ｈ)，４.３２(ｍ,２Ｈ)，６.７２-６.７４(ｄ,１Ｈ)，６.８７-６.９６
(ｄ,２Ｈ)，７.０１-７.２０(ｍ,３Ｈ)，７.３１-７.３３(ｍ,１Ｈ)，７.６９- ７.７２(ｍ,１Ｈ)，７.８３-７.８４(ｍ,１Ｈ)，８.０７-８.０８(ｄｄ,１Ｈ)，
８.１７(ｄｄ,１Ｈ)，９.０(ｓ,１Ｈ)，１０.０(ｓ,１Ｈ)，１０.７８(ｓ,１Ｈ)
。
【０１０９】 実施例４６ ２-(オクタン-１-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル
]-プロピオン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(オクタン-１-スルホニル)-３
-[４-(２-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。２-(オクタン-１-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(５.０ｇ、
１８ミリモル)および１-[２-(４-クロロメチルフェノキシ)-エチル]-ピペリジン
(５.６ｇ、１９.７ミリモル)から出発した。収量８.９ｇ(９６％)；コハク色の 油状物；ＭＳ：４９５。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(オクタン-１-スルホニル)-３
-[４-(２-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を調製した。２-(オ
クタン-１-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル]-プロピ
オン酸エチルエステル(８.９ｇ、１８ミリモル)、エタノール(２５ｍＬ)および １０Ｎ水酸化ナトリウム(２５ｍＬ)から出発した。収量６.０ｇ(７２％)。 ２-(オクタン-１-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジニル-エトキシ)-フェニル
]-プロピオン酸(３.６ｇ、７.７ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法
に従って、３.３ｇの２-(オクタン-１-スルホニル)-３-[４-(２-ピペリジニル- エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミドを黄褐色の固形物として単
離した。収率８９％；融点６９〜７０℃；ＭＳ：４８３.２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭ
Ｒ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.６８７(ｔ,３Ｈ)，１.２７-１.６９(ｍ
,１５Ｈ)，２.７１-２.７５(ｄ,１Ｈ)，３.５１(ｓ,３Ｈ)，３.６５-３.６９(ｄ
,１Ｈ)，６.８６-６.８９(ｄ,２Ｈ)，７.０８-７.１１(ｄ,２Ｈ)，９.１６(ｓ, １Ｈ)，１０.７０(ｓ,１Ｈ)。
【０１１０】 実施例４７ ３-ビフェニル-４-イル-２-メチル-２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-ス ルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、３-ビフェニル-４-イル-２-メチ ル-２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニル)-プロピオン酸エチルエス
テルを調製した。２-メチル-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾールスルホニル)-プロピ
オン酸エチルエステル(１-メチル-２-メルカプトイミダゾールおよび２-ブロモ エチルプロピオネートから調製)(３.０ｇ、１２.２ミリモル)および４-クロロメ
チルビフェニル(２.９７ｇ、１５ミリモル)から出発した。収量５.０ｇ(９９％)
；低融点の固形物；ＭＳ：４１３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、３-ビフェニル-４-イル-２-メチ ル-２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニル)-プロピオン酸を調製した
。３-ビフェニル-４-イル-２-メチル-２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-ス ルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(５.０ｇ、１１.９ミリモル)、エタノー
ル(１５ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)から出発した。収量２. ８ｇ(６１％)；褐色の固形物；融点１１９〜１２２℃；ＭＳ：３８５.２(Ｍ＋Ｈ
)。 ３-ビフェニル-４-イル-２-メチル-２-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-ス ルホニル)-プロピオン酸(２.８ｇ、７.０ミリモル)から出発し、実施例１に概説
した方法に従って、１１２ｍｇの３-ビフェニル-４-イル-２-メチル-２-(１-メ チル-１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシアミドを黄褐
色の固形物として単離した。収率４％；融点１１２℃；ＭＳ：３９９.０(Ｍ＋Ｈ
)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９１１(ｓ,３Ｈ)，３.３(
ｓ,３Ｈ)，３.５(ｄ,１Ｈ)，４.２(ｄ,１Ｈ)，６.８(ｄ,１Ｈ)，６.９(ｄ,１Ｈ)
，７.１８-７.６６(ｍ,５Ｈ)，７.３０-７.３３(ｄ,２Ｈ)，７.５５-７.５８(ｄ
,２Ｈ)。
【０１１１】 実施例４８ ２-メチル-３-フェニル-２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロ
キシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-３-フェニル-２-(チオ
フェン-２-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。２-(チオフェ
ン-２-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(３.０ｇ、１２ミリモル)およ び臭化ベンジル(２.４８ｇ、１５ミリモル)から出発した。収量５.２ｇ(％)；黄
褐色の油状物；ＭＳ：３３９.１(Ｍ＋Ｈ)。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-メチル-３-フェニル-２-(チオ
フェン-２-スルホニル)-プロピオン酸を調製した。２-メチル-３-フェニル-２-(
チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(５.０ｇ、１５ミリモ
ル)、エタノール(３０ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)から出発 した。収量５.６ｇ；ＭＳ：３１０.０(Ｍ＋Ｈ)。 ２-メチル-３-フェニル-２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン酸(５.０
ｇ、１６ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１.８ｇの２
-メチル-３-フェニル-２-(チオフェン-２-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロキシ
アミドを無色の固形物として単離した。収率４０％；融点１１６〜１１７℃；Ｍ
Ｓ：３２５.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.２ ９(ｓ,３Ｈ)，３.３３(ｄ,１Ｈ)，３.６９(ｄ,１Ｈ)，７.１８-７.３０(ｍ,５Ｈ
)，７.７４(ｍ,１Ｈ)，８.２２(ｍ,１Ｈ)，９.１３(ｓ,１Ｈ)，１０.８０(ｓ,１
Ｈ)。
【０１１２】 実施例４９ ２-[８-(１-カルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-１-スルホニル]-プロピ
オン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-[８-(１-カルボキシル-エタン
スルホニル)-オクタン-１-スルホニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した
。２-[８-(１-エトキシカルボニル-エチルスルファニル)-オクチルスルファニル
]-プロピオン酸エチルエステル(１０.２ｇ、２６ミリモル)およびペルオキシモ ノ過硫酸ナトリウム(６４ｇ、１０４ミリモル)から出発した。収量９.８７ｇ(８
６％)；無色の液状物；ＭＳ：４４２.９(Ｍ＋Ｈ)。 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-[８-(１-カルボキシ-エタンス
ルホニル)-オクタン-１-スルホニル]-プロピオン酸を調製した。２-[８-(１-カ ルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-１-スルホニル]-プロピオン酸エチルエ ステル(３.０ｇ、６.８ミリモル)、エタノール(１５ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナ
トリウム(１５ｍＬ)から出発した。収量２.７ｇ(９８％)；白色の固形物；融点 ９９〜１０２℃；ＭＳ：３８７(Ｍ＋ＮＨ3)+。 ２-[８-(１-カルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-１-スルホニル]-プロピ
オン酸(２.５ｇ、６.５ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に従って
、６４１ｍｇの２-[８-(１-カルボキシ-エタンスルホニル)-オクタン-１-スルホ
ニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミドをコハク色の油状物として単離した。収率
２３％；ＭＳ：４３４.０(Ｍ＋ＮＨ4)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ- ｄ6)：δ１.２７-３.２３(ｍ,２２Ｈ)，３.３３(ｍ,２Ｈ)，８.９(ｓ,１Ｈ)，９
.２８(ｓ,１Ｈ)。
【０１１３】 実施例５０ ２-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニ
ル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオ
ン酸エチルエステルを調製した。α-(４-ブロモフェニル-スルホニル)酢酸エチ ル(５.０ｇ、１６ミリモル)および１-[２-(４-クロロメチルフェノキシ)-エチル
]-ピペリジン(４.９７ｇ、１６ミリモル)から出発した。収量６.１ｇ(７１％)；
黄褐色の油状物；ＭＳ：５４１.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニ
ル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオ
ン酸を調製した。２-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２- ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(６.５ ｇ、２０ミリモル)、エタノール(３０ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナトリウム(１５
ｍＬ)から出発した。収量６.３ｇ(１００％)；黄色の固形物；融点１２５〜１２
７℃；ＭＳ：５１２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１- イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(６.１ｇ、６１２ミリモル)から出発し
、実施例１に概説した方法に従って、１.０７ｇの２-(４-ブロモ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミドを明るい黄色の固形物として単離した。収率１７％；
ＭＳ：５２５.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１４】 実施例５１ ３-(４-ブロモ-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-２-メチル-プロピオンアミド 実施例９に概説した方法に従い、３.０ｇ(１１ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-ブロモベンジルブ ロミド(３.０ｇ、１２ミリモル)から出発して、３-(４-ブロモ-フェニル)-２-( ４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。収量４.６７ｇ(９６％)；無色の油状物；ＭＳ：４４１(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した３-(４-ブ
ロモ-フェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン 酸エチルエステル(４.０ｇ、９.０ミリモル)から出発して、３-(４-ブロモ-フェ
ニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸を調製し
た。得られた反応混合物を実施例９に概説したように処理した。収量３.０ｇ(７
８％)；低融点の固形物；ＭＳ：４１３(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-(４-ブロモ-フェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-
プロピオン酸(２.７ｇ、６.５ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に
従って、２.２６ｇの３-(４-ブロモフェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオンアミドを明るい無色の固形物として
単離した。収率８１％；融点８６〜８８℃；ＭＳ：４２９.８(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.４２(ｓ,３Ｈ)，１.７７(ｂｓ,１Ｈ)， ３.２６(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.６８(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.８５(
ｓ,３Ｈ)，７.０１-７.７６(ｍ,８Ｈ)，９.７１-９.８８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１１５】 実施例５２ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ナフタ レン-２-イル-プロピオンアミド 実施例９に概説した方法に従い、５.４ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび２-ブロモメチルナフ タレン(４.４ｇ、２０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-３-ナフタレン-２-イル-プロピオン酸エチルエステルを調製
した。収量８.０ｇ(９７％)；無色の結晶；融点１８２〜１８４℃；ＭＳ：４１ ３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ナフタレン-２-イル-プ
ロピオン酸エチルエステル(４.６ｇ、１１ミリモル)から出発し、実施例９に概 説した方法に従うことにより、４.２ｇ(９８％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンス ルホニル)-２-メチル-３-ナフタレン-２-イル-プロピオン酸を無色の結晶として
単離した。融点１４４〜１４６℃；ＭＳ：３８４.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ナフタレン-２-イル-プ
ロピオン酸(２.４ｇ、６.２ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に従
って、１.６ｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチ
ル-３-ナフタレン-２-イル-プロピオンアミドを明るい無色の固形物として単離 した。収率６４％；融点１８５〜１８７℃；ＭＳ：４００.２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.５６(ｓ,３Ｈ)，３.２８(ｄ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ,１Ｈ)，３.８１(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)，３.９３(ｓ,３Ｈ)，４.８８(ｂｓ,
１Ｈ)，７.０２-７.９２(ｍ,１１Ｈ)。
【０１１６】 実施例５３ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-メチル-ブチルアミ
ド 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフ
ァニル)-３-メチル-酪酸エチルエステルを調製した。２-ブロモ-３-メチル-ブタ
ン酸エチル(２０.９ｇ、１００ミリモル)および４-メトキシベンゼンチオール( １４.０ｇ、１００ミリモル)から出発して、３０ｇの２-(４-メトキシ-フェニル
スルファニル)-３-メチル-酪酸エチルエステルを単離した。収率９９％；明るい
黄色の油状物；ＭＳ：２６９(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-３-メチル-酪酸エチルエステル(２.
６８ｇ、１０ミリモル)から出発し、酸化について実施例９に概説した方法に従 って、３ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-メチル-酪酸エチルエス
テルを無色の固形物として単離した。収率９９％；融点５３℃；ＭＳ：２７３( Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-メチル-酪酸エチルエステル(３ｇ 、１０ミリモル)から出発し、実施例９で概説した方法に従うことにより、２.７
ｇ(９６％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-メチル-酪酸を無色の固
形物として単離した。融点９６℃；ＭＳ：２７３(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-メチル-酪酸(２.０ｇ、７.３４ミ リモル)から出発し、実施例９で概説した方法に従って、５９０ｍｇのＮ-ヒドロ
キシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-メチル-ブチルアミドを無色の 固形物として単離した。融点２２０℃；収率２８％；ＭＳ：２８８(Ｍ＋Ｈ)+；1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８８(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ) ，１.０７(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,３Ｈ)，２.０９-２.２０(ｂｓ,１Ｈ)，３.５３(ｄ
,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)，７.１２-７.１７(ｍ,２Ｈ)，７.７４-７.７９(ｍ,２Ｈ)。
【０１１７】 実施例５４ １-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシア
ミド 実施例９に概説した方法に従い、３.０ｇ(１１.６ミリモル)の２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび１,４-ジブロモブタン(２. ４ｇ、７.６ミリモル)から出発して、１-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シ
クロペンタンカルボン酸エチルエステルを調製した。収量２.４ｇ(７８％)；無 色の固形物；融点８６〜８８℃；ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した１-(４-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(２.２ｇ 、７.０ミリモル)から出発して、１-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロ
ペンタンカルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例９に概説したよう
に処理した。収量１.６６ｇ(８３％)；無色の固形物；融点１１２〜１１５℃； ＭＳ：２８５(Ｍ＋Ｈ)+。 １-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸(４４２ｍ ｇ、１.５ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に従って、４１０ｍｇ
の１-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシ
アミドを無色の固形物として単離した。融点８９〜９１℃；収率８８％；ＭＳ：
３００(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.６５-１.８２(
ｍ,４Ｈ)，２.１７-２.４２(ｍ,４Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.０(ｄ,Ｊ＝８Ｈ ｚ,２Ｈ)，７.７(ｂｓ,１Ｈ)，７.７２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，９.７３(ｂｓ,１
Ｈ)。
【０１１８】 実施例５５ ３-(２-ブロモ-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-２-メチル-プロピオンアミド 実施例９に概説した方法に従い、２.０ｇ(７.３ミリモル)の２-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび２-(ブロモ)ベンジル ブロミド(２.０ｇ、８ミリモル)から出発して、３-(２-ブロモ-フェニル)-２-( ４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを調
製した。収量３.１ｇ(８７％)；無色の油状物；ＭＳ：４４１(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した３-(２-ブロ
モ-フェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル(３.０ｇ、６８ミリモル)から出発して、３-(２-ブロモ-フェニ ル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸を調製した
。得られた反応混合物を実施例９に概説したように処理した。収量１.７ｇ(６３
％)；ロウ状の固形物；ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-(２-ブロモ-フェニル)-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-
プロピオン酸(４７０ｍｇ、１.１ミリモル)から出発し、実施例９で概説した方 法に従って、３８０ｍｇの３-(２-ブロモ-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオンアミドを無色の固形物とし て単離した。融点９３〜９６℃；収率７７％；ＭＳ：４２９(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ Ｎ ＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.３(ｓ,３Ｈ)，３.３２(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈ ｚ,１Ｈ)，３.６９(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.８２(ｓ,３Ｈ)，６.９２-７. ８９(ｍ,８Ｈ)。
【０１１９】 実施例５６ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-５-フェニル-ペンタ-４-エ
ン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、３.０ｇ(１１ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化シンナミル(２.１
ｇ、１１ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メ
チル-５-フェニル-ペンタ-４-エン酸エチルエステルを調製した。収量３.５１ｇ
(８２％)；無色の油状物；ＭＳ：３８９(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-(４-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-５-フェニル-ペンタ-４-エン酸エチルエ ステル(３.０ｇ、１１ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-５-フェニル-ペンタ-４-エン酸を調製した。得られた反応混
合物を実施例９に概説したように処理した。収量１.９ｇ(６８％)；黄色がかっ た油状物；ＭＳ：３６１(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-５-フェニル-ペンタ-４-エ
ン酸(４４０ｍｇ、１.２ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に従っ て、４２０ｍｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-５-フェニ ル-ペンタ-４-エン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。融点１ ６２〜１６４℃；収率９２％；ＭＳ：３７６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.４１(ｓ,３Ｈ)，３.０-３.１６(ｍ,１Ｈ)，３.３０(ｄ, Ｊ＝１１Ｈｚ,２Ｈ)，３.９２(ｓ,３Ｈ)，５.９-６.１(ｍ,１Ｈ)，６.５３(ｄ, Ｊ＝１１Ｈｚ,１Ｈ)，７.１-７.７２(ｍ,９Ｈ)，９.１２(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１２０】 実施例５７ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-フェニル-２-(３-フェニル-プロピ
ル)-ペンタン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、４.０ｇ(１５.８ミリモル)の２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび３-ブロモプロピルベンゼン
(６.４ｇ、３２ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)
-５-フェニル-２-(３-フェニル-プロピル)-ペンタン酸エチルエステルを調製し た。収量３.７ｇ(４７％)；無色の油状物；ＭＳ：４９５(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-(４-メト
キシ-ベンゼンスルホニル)-５-フェニル-２-(３-フェニル-プロピル)-ペンタン 酸エチルエステル(２.０ｇ、４ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベン ゼンスルホニル)-５-フェニル-２-(３-フェニル-プロピル)-ペンタン酸を調製し
た。得られた反応混合物を実施例９に概説したように処理した。収量１.１８ｇ(
６３％)；ロウ状の固形物；ＭＳ：４４９.２(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-フェニル-２-(３-フェニル-プロピ
ル)-ペンタン酸(６００ｍｇ、１.２ミリモル)から出発し、実施例１で概説した 方法に従って、４２０ｍｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-フェニ ル-２-(３-フェニル-プロピル)-ペンタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物と して単離した。融点１１８〜１２０℃；収率６８％；ＭＳ：４８２(Ｍ＋Ｈ)+；1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.５２-１.６８(ｍ,２Ｈ)，１.７４-
１.９２(ｍ,２Ｈ)，１.９８-２.２０(ｍ,４Ｈ)，２.５８-２.７２(ｍ,４Ｈ)，３
.８６(ｓ,３Ｈ)，６.９３(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,２Ｈ)，７.０２-７.６３(ｍ,１０Ｈ
)，７.８１(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,２Ｈ)。
【０１２１】 実施例５８ ２-アリル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-４-エン酸ヒドロキ
シアミド 実施例９に概説した方法に従い、３.０ｇ(１１.６ミリモル)の２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化アリル(４ｍＬ、過剰) から出発して、２-アリル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-４-エ
ン酸エチルエステルを調製した。収量３.６ｇ(９２％)；黄色の油状物；ＭＳ： ３３８(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-アリル- ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-４-エン酸エチルエステル(２.２
ｇ、６.５ミリモル)から出発して、２-アリル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-ペンタ-４-エン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例９に概説した
ように処理した。収量１.７６ｇ(８７％)；黄色がかった油状物；ＭＳ：３１１(
Ｍ＋Ｈ)+。 ２-アリル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-４-エン酸(１.５ｇ
、４.８ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に従って、１.５ｇの２-
アリル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-４-エン酸ヒドロキシア ミドを無色の固形物として単離した。融点１１４〜１１６℃；収率９９％；ＭＳ
：３２６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.６２(ｓ,１ Ｈ)，２.７０-２.８０(ｍ,４Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，５.１６-５.２７(ｍ,４Ｈ) ，５.８１-５.９４(ｍ,２Ｈ)，７.１２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)。
【０１２２】 実施例５９ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-プロピル-ペンタン酸ヒドロキシア
ミド ２-アリル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ペンタ-４-エン酸ヒドロキ
シアミド(３２６ｍｇ、１.０ミリモル)(実施例２６)をメタノール(５０ｍＬ)に 溶解し、室温、４９psiの圧力下、１０％Ｐｄ/Ｃ(１００ｍｇ)上で、４時間水素
化した。最後に、反応混合物を濾過し、メタノールを除去した。得られた固形物
をメタノールから結晶化させた。収量２５０ｍｇ(７５％)；ＭＳ：３３０(Ｍ＋ Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ０.９２(ｔ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,６
Ｈ)，１.２７-１.５９(ｍ,４Ｈ)，１.７８-２.０２(ｍ,４Ｈ)，３.８６(ｓ,３Ｈ
)，６.０４(ｂｓ,１Ｈ)，６.９７(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，７.７６(ｄ,Ｊ＝Ｈｚ,
２Ｈ)。
【０１２３】 実施例６０ ２-ベンジル-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェ ニル-プロピオンアミド 実施例９に概説した方法に従い、１.０ｇ(３.８ミリモル)の２-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化ベンジル(４ｍＬ、過剰)か
ら出発して、２-ベンジル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-
プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量１.２ｇ(７２％)；黄色の油状物 ；ＭＳ：４３９(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-ベンジル
-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸エチルエス テル(１.０ｇ、２.２ミリモル)から出発して、２-ベンジル-２-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸を調製した。得られた反応混合物
を実施例９に概説したように処理した。収量５８０ｍｇ(６２％)；ロウ状の固形
物；ＭＳ：４０９(Ｍ−Ｈ)-。 ２-ベンジル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオン
酸(４１０ｍｇ、１ミリモル)から出発し、実施例１で概説した方法に従って、２
２５ｍｇの２-ベンジル-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
３-フェニル-プロピオンアミドをロウ状の固形物として単離した。収率５２％；
ＭＳ：４２６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ３.２５(ｄ
,Ｊ＝１４Ｈｚ,２Ｈ)，３.５２(ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,２Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，６. ９３(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，７.０２-７.２６(ｍ,９Ｈ)，７.６１(ｄ,Ｊ＝８Ｈ ｚ,２Ｈ)，７.８７(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)，９.５８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１２４】 実施例６１ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ピリジ ン-３-イル-プロピオンアミド 塩化メチレン(４００ｍＬ)中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル) プロピオン酸エチルエステル(２.７ｇ、１０ミリモル)、３-ピコリルクロリド塩
酸塩(３.２ｇ、２０ミリモル)およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(
１ｇ)の攪拌溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)を加えた。反応を室温で４８時
間継続させた。最後に、有機層を分離し、水で十分に洗浄した。有機層を乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。カラムを５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離した。２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ピリジン-３-イル-プロピオン酸エチ ルエステルを褐色の油状物として単離した。収量３.０ｇ(８２％)；褐色の油状 物；ＭＳ：３６４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ピリジン-３-イル-プロ
ピオン酸エチルエステル(２.５ｇ、６.８ミリモル)から出発し、実施例９に概説
した方法に従うことにより、１.８ｇ(７９％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-３-ピリジン-３-イル-プロピオン酸を無色の固形物として単
離した。融点５８℃；ＭＳ：３３６(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-ピリジン-３-イル-プロ
ピオン酸(４１０ｍｇ、１ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従っ
て、２２５ｍｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メ チル-３-ピリジン-３-イル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離した。 収率５２％；融点９８℃；ＭＳ：３５１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3)：δ１.４(ｓ,３Ｈ)，３.１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.６５(ｄ, Ｊ＝９.１Ｈｚ,１Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，７-８.５(ｍ,８Ｈ)。
【０１２５】 実施例６２ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカン酸
ヒドロキシアミド ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(７.５ｇ、２９ミ
リモル)および１-ブロモオクタン(６.７ｇ、３５ミリモル)から出発し、実施例 ９に概説した方法に従うことにより、８ｇのモノオクチル化化合物２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-デカン酸エチルエステルを単離した。収量８.０ｇ( ７４％)；ＭＳ：３７０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例２９に概説した方法に従い、８.０ｇ(２１.６ミリモル)の２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-デカン酸エチルエステルおよび３-ピコリルクロリド
塩酸塩(４.１ｇ、２５ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカン酸エチルエステルを調製した。収量
６.５ｇ(６８％)；褐色の油状物；ＭＳ：４６２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカン酸
エチルエステル(５.０ｇ、１１ミリモル)から出発し、実施例９に概説した方法 に従うことにより、４.５ｇ(９１％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)- ２-ピリジン-３-イルメチル-デカン酸を無色の固形物として単離した。融点１５
９℃；ＭＳ：４３４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカン酸
(２.５ｇ、５.７ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従うことによ
り、１.４ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチ
ル-デカン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。収率５０％；融 点６２℃；ＭＳ：４４８(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ
０.８６(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,３Ｈ)，１.２５-２.１７(ｍ,１４Ｈ)，３.３(ｄ,Ｊ ＝１４Ｈｚ,１Ｈ)，３.５(ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，６.８-８.
６(ｍ,８Ｈ)。
【０１２６】 実施例６３ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、６.０ｇ(２３ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化イソプレニル(３.０ｇ、２
０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル- ヘキサ-４-エン酸エチルエステルを調製した。収量６.５２ｇ(８６％)；無色の 油状物；ＭＳ：３２７(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例２９に概説した方法に従い、４.０ｇ(１２.２ミリモル)の２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルおよび ３-ピコリルクロリド塩酸塩(２.１ｇ、１３ミリモル)から出発して、２-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４
-エン酸エチルエステルを調製した。収量４.１４ｇ(８１％)；褐色の油状物；Ｍ
Ｓ：４１８(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３０ｍＬ)に溶解した２-(４-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４
-エン酸エチルエステル(４.０ｇ、９.５ミリモル)から出発して、２-(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４-エ ン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例９に概説したように処理した。収
量３.２ｇ(８７％)；象牙色の固形物；融点１１７〜１１９℃；ＭＳ：３９０(Ｍ
＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ヘキサ-４-エン酸(２.１ｇ、５.４ミリモル)から出発し、実施例１に概説し た方法に従うことにより、１.８２ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)- ５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミドを無
色の固形物として単離した。収率８２％；融点８９〜９２℃；ＭＳ：４０５(Ｍ ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.６３(ｓ,３Ｈ)，１.７６
(ｓ,３Ｈ)，２.６２-２.７８(ｍ,２Ｈ)，３.３(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.６
３(ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,１Ｈ)，３.８２(ｓ,３Ｈ)，５.２６(ｍ,１Ｈ)，７.１２- ７.８８(ｍ,６Ｈ)，８.２７-８.３３(ｍ,２Ｈ)。
【０１２７】 実施例６４ ２-ベンジル-４-ジイソプロピルアミノ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-ブチルアミド 実施例２９に概説した方法に従い、３.０ｇ(８.５ミリモル)の２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-３-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(実施例９) および２-ジイソプロピルアミノエチルクロリド塩酸塩(４.０ｇ、２０ミリモル)
から出発して、２-ベンジル-４-ジイソプロピルアミノ-２-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-酪酸エチルエステルを調製した。収量３.２ｇ(７９％)；象牙色 の固形物；融点８９〜９１℃；ＭＳ：４７６.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-ベンジル-４-ジイソプロピルアミノ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル
)-酪酸エチルエステル(３.５３ｇ、７.５ミリモル)から出発して、実施例９に概
説した方法に従うことにより、２.８ｇ(８６％)の２-ベンジル-４-ジイソプロピ
ルアミノ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酪酸を無色の結晶として単離 した。融点１３６〜１３８℃；ＭＳ：４４８.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-ベンジル-４-ジイソプロピルアミノ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル
)-酪酸(１.８５ｇ、４.１ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従っ
て、１.３ｇの２-ベンジル-４-ジイソプロピルアミノ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-ブチルアミドを低融点のロウ状固形物として単離 した。収率６８％；ＭＳ：４６３.３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3)：δ０.９８(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,６Ｈ)，１.１６(ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,６Ｈ)
，１.９２(ｍ,２Ｈ)，２.４６(ｍ,２Ｈ)，２.７１(ｍ,２Ｈ)，３.１８(ｍ,１Ｈ)
，３.４８(ｍ,１Ｈ)，３.８６(ｓ,３Ｈ)，６.９８(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，７.１
８-７.２２(ｍ,５Ｈ)，７.９２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，８.１２(ｓ,１Ｈ)。
【０１２８】 実施例６５ ３-シクロヘキシル-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３イルメチル-プロピオンアミド 実施例９に概説した方法に従い、４.０ｇ(１５ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび１-ブロモメチルシクロヘキサ ン(２.７ｇ、１５ミリモル)から出発して、３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。収量５.０ｇ( ９４％)；無色の油状物；ＭＳ：３５５(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例２９に概説した方法に従い、３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ-ベン
ゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステル(１.５ｇ、４.２ミリモル)および
３-ピコリルクロリド(１.０ｇ、６ミリモル)から出発して、３-シクロヘキシル-
２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-プロピオン
酸エチルエステルを調製した。収量１.０ｇ(３８％)；無色の油状物；ＭＳ：４ ４６(Ｍ＋Ｈ)+。 ３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３- イルメチル-プロピオン酸エチルエステル(１.３ｇ、２.９ミリモル)から出発し 、実施例９に概説した方法に従うことにより、１.０ｇ(８３％)の３-シクロヘキ
シル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-プロ ピオン酸を無色の結晶として単離した。融点９２℃；ＭＳ：４１７.５(Ｍ＋Ｈ)+ 。 ３-シクロヘキシル-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３- イルメチル-プロピオン酸(１.０ｇ、２.４ミリモル)から出発し、実施例１に概 説した方法に従って、８０ｍｇの３-シクロヘキシル-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-プロピオンアミドを 無色の塩酸塩として単離した。収率７１％；融点５７〜６０℃；ＭＳ：４３３( Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ０.８-２.０８(ｍ,１３Ｈ
)，３.３(ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ)，３.７(ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ)，３.９(ｓ,３
Ｈ)，７.０-８.５(ｍ,８Ｈ)。
【０１２９】 実施例６６ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-４-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ペンタン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、５.０ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび１-ブロモ-２-メチルプロパン(
２.６ｇ、２０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
４-メチル-ペンタン酸エチルエステルを調製した。収量６.０ｇ(９５％)；無色 の油状物；ＭＳ：３１５(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例２９に概説した方法に従い、３.１ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-４-メチルペンタン酸エチルエステルおよび３-ピコリル クロリド塩酸塩(１.８ｇ、１１ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベン ゼンスルホニル)-４-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタン酸エチルエス
テルを調製した。収量３.０ｇ(７５％)；無色の油状物；ＭＳ：４０６(Ｍ＋Ｈ)+ 。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-４-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ペンタン酸エチルエステル(１.２ｇ、２.９ミリモル)から出発し、実施例９ に概説した方法に従うことにより、１.０ｇ(９１％)の２-(４-メトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-４-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタン酸を無色の結晶
として単離した。融点１８８〜１８６℃；ＭＳ：３７８(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-４-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ペンタン酸(８００ｍｇ、２.１ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方
法に従って、１８０ｍｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-４-メチル-２
-ピリジン-３-イルメチル-ペンタン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単
離した。収率２１％；融点７８℃；ＭＳ：３９３.４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ０.６５(ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,３Ｈ)，０.８９(ｄ,Ｊ ＝６.２Ｈｚ,３Ｈ)，１.７(ｍ,１Ｈ)，２.０６(ｍ,２Ｈ)，３.８５(ｓ,３Ｈ)， ６.８-８.５(ｍ,１０Ｈ)。
【０１３０】 実施例６７ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-キノリ ン-６-イル-プロピオンアミド 実施例２９に概説した方法に従い、５.２ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび７-ブロモメチルキノ
リン(４.４ｇ、２０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ ニル)-２-メチル-３-キノリン-６-イル-プロピオン酸エチルエステルを調製した
。収量４.５ｇ(５４％)；淡黄色の固形物；融点８６℃；ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ)+ 。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-キノリン-６-イル-プロ
ピオン酸エチルエステル(３.０ｇ、７.２ミリモル)から出発し、実施例９に概説
した方法に従うことにより、２.５ｇ(９０％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-３-キノリン-６-イル-プロピオン酸を無色の結晶として単離
した。融点１０６〜１０８℃；ＭＳ：３８６.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-キノリン-６-イル-プロ
ピオン酸(２.０ｇ、５.２ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従う
ことにより、１.２ｇのＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)- ２-メチル-３-キノリン-６-イル-プロピオンアミドを無色の固形物として単離し
た。収率５７％；融点２０６℃；ＭＳ：４０１.４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.４(ｓ,３Ｈ)，３.１９(ｍ,１Ｈ)，３.８-４.０(ｍ
,４Ｈ)，７.１-８.９５(ｍ,１２Ｈ)。
【０１３１】 実施例６８ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-６-フェノキシ-２-ピリジン-３-イル メチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、２.５ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび１-ブロモ-４-フェノキシブタ ン(２.２ｇ、１０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-６-フェノキシ-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。収量３.８ｇ(９３％
)；無色の油状物；ＭＳ：４０７(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した方法に従い、３.１ｇ(１０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-６-フェノキシ-ヘキサン酸エチルエステルおよび３-ピコ リルクロリド(１.８ｇ、１１ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-６-フェノキシ-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸エチルエ
ステルを調製した。収量３.５ｇ(７１％)；無色の油状物；ＭＳ：４９８(Ｍ＋Ｈ
)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-６-フェノキシ-２-ピリジン-３-イル メチル-ヘキサン酸エチルエステル(３.０ｇ、６.０ミリモル)から出発し、実施 例９に概説した方法に従うことにより、２.８ｇ(収量は定量的)の２-(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-６-フェノキシ-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン 酸を無色の結晶として単離した。融点１４８〜１５１℃；ＭＳ：４７０.５(Ｍ＋
Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-６-フェノキシ-２-ピリジン-３-イル メチル-ヘキサン酸(２.０ｇ、４.３ミリモル)から出発し、実施例１に概説した 方法に従って、１.５ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-６-フェノキシ
-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物とし て単離した。収率７２％；融点６８℃；ＭＳ：４８５.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ
(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.５-２.５(ｍ,８Ｈ)，３.４(ｂｓ,２Ｈ)，３.
８(ｓ,３Ｈ)，６.８-８.７(ｍ,１３Ｈ)。
【０１３２】 実施例６９ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、１０.０ｇ(３９ミリモル)の２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび１-ブロモ-３-メチルブタン( ６.０ｇ、４０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
５-ヘキサン酸エチルエステルを調製した。収量８.５ｇ(６２％)；無色の油状物
；ＭＳ：３２９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した方法に従い、６.０ｇ(１８ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-５-メチル-ヘキサン酸エチルエステルおよび塩化ピコリル
塩酸塩(４.１ｇ、２５ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸エチルエステルを調
製した。収量４.５ｇ(６０％)；褐色の油状物；ＭＳ：４２０(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ヘキサン酸エチルエステル(３.０ｇ、７.１ミリモル)から出発し、実施例９ に概説した方法に従うことにより、２.６ｇ(９２％)の２-(４-メトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸を無色の固形
物として単離した。融点１７３℃；ＭＳ：３９２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-ピリジン-３-イルメチ ル-ヘキサン酸(１.０ｇ、２.５ミリモル)から出発し、実施例１に概説した方法 に従って、８００ｍｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２- ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単 離した。このヒドロキシアミドのメタノール溶液に塩化水素ガスを通過させるこ
とにより、塩酸塩を調製した。収率７２％；融点６２℃(塩酸塩)；ＭＳ：４０８
(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ０.７６(ｍ,６Ｈ)，１. ２-２.０(ｍ,５Ｈ)，３.５(ｂｑ,２Ｈ)，７.１-８.８(ｍ,８Ｈ)，１１.１(ｂｓ,
１Ｈ)。
【０１３３】 実施例７０ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン
酸ヒドロキシアミド 実施例１に概説した一般的な方法に従って、(４-メトキシ-フェニルスルファ ニル)-酢酸tert-ブチルエステルを調製した。対応する１-ブロモtert-ブチルア セテート(５.３ｇ、２７ミリモル)および４-メトキシベンゼンチオール(３.７ｇ
、２７ミリモル)から出発して、６.４ｇの生成物を単離した。収率９８％；明る
い黄色の油状物；ＭＳ：２５５(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した一般的な方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフ ァニル)-酢酸tert-ブチルエステル(５.０ｇ、２０ミリモル)および３-クロロ過 安息香酸５７％(１２.０ｇ、４０ミリモル)から出発して、５.３ｇの生成物を単
離した。収率９２％；ロウ状の固形物；ＭＳ：２８７.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピ
リジン-３-イルプロピオン酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(２０.０ｇ、７０.０ミリモル)
および３-ピコリルクロリド(７.２８ｇ、４４.４ミリモル)から出発して、１０.
５ｇの生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(５０％酢酸エチル：ヘキサン)で
単離した。収率６３％；白色の固形物；融点９３〜９４℃；ＭＳ：３７８.０(Ｍ
＋Ｈ)+。 実施例９に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルプロピオン酸tert-ブチルエス
テル(２.０ｇ、５.３ミリモル)およびｎ-ブチルブロミド(０.７３ｇ、５.３ミリ
モル)から出発して、１.２０ｇの生成物を単離した。収率５２％；黄色がかった
ガム状物；ＭＳ：４３４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 塩化メチレン/ＴＦＡ(１：１)中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(１.１ｇ、２.
５ミリモル)の混合物を室温で約２時間攪拌した。次いで、溶媒をエバポレート し、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ
ン酸をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％メタノール/塩化メチレン)で精製 した。収量０.９０ｇ(９４％)；白色の固形物；融点７０℃；ＭＳ：３７６.１( Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサン酸(０.３１ ｇ、０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、１０ミリモ
ル)から出発して、０.１３ｇの生成物を単離した。収率３７％；淡い黄色がかっ
た固形物；融点６５℃；ＭＳ：３９２.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８０(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ)，１.１０-１.２５(ｍ,２
Ｈ)，１.２５-１.５０(ｍ,２Ｈ)，１.７０-２.００(ｍ,２Ｈ)，３.５３(ｄ,Ｊ＝
１４.４Ｈｚ,１Ｈ)，３.６２(ｄ,Ｊ＝１４.４Ｈｚ,１Ｈ)，３.８８(ｓ,３Ｈ)， ７.１５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,２Ｈ)，７.７１(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,２Ｈ)，７.９０-
８.００(ｍ,１Ｈ)，８.４０-８.４５(ｍ,１Ｈ)，８.７０-８.８５(ｍ,２Ｈ)，１
１.０(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３０６４ｍ，２９５８ｓ，２８７
１ｍ，１６７１ｍ。
【０１３４】 実施例７１ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-オクタ-２-イニル-デカ-４-イン酸
ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。２-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(２.８６ｇ、１０ミリモル)およ
び１-ブロモ-２-オクチン(３.８０ｇ、２０ミリモル)から出発して、４.４ｇの 生成物を単離した。収率１００％；黄色がかったガム状物；ＭＳ：４４６.９(Ｍ
＋Ｈ)+。 実施例７０に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
２-オクタ-２-イニル-デカ-４-イン酸を調製した。２-(４-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-２-オクタ-２-イニル-デカ-４-イン酸tert-ブチルエステル(４.４０ ｇ、１０.０ミリモル)から出発して、２.０ｇの生成物を単離した。収率４９％ ；白色の固形物；融点６１℃；ＭＳ：３４５.１(Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-オクタ-２-イニル-デカ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-２-オクタ-２-イニル-デカ-４-イン酸(０.３６ｇ、 ０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、１０ミリモル) から出発して、０.２５ｇの生成物を単離した。収率６２％；白色の固形物；融 点８３〜８４℃；ＭＳ：４６２.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ-ｄ6)：δ０.８２-０.９０(ｍ,６Ｈ)，１.１５-１.４５(ｍ,１２Ｈ)，１.９
０-２.０５(ｍ,４Ｈ)，２.８６(ｂｒｄ,Ｊ＝１７.０Ｈｚ,２Ｈ)，３.００(ｂｒ ｄ,Ｊ＝１７.０Ｈｚ,２Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.１５(ｄ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ, １Ｈ)，７.７１(ｄ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ,１Ｈ)，９.２０(ｂｒｓ,１Ｈ)，１０.９０
(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３３４４ｓ，３２０８ｍ，２９３０ｍ ，２８７０ｍ，１６７７ｓ，１５９２ｓ。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ35ＮＯ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６５.０５；Ｈ，７.６４；Ｎ，３.０３ 実測値：Ｃ，６５.２６；Ｈ，７.６８；Ｎ，２.９０
【０１３５】 実施例７２ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸
ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-メ
トキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(２.８６ｇ、１０ミリモ
ル)および１-ブロモ-２-ブチン(２.６８ｇ、２０ミリモル)から出発して、３.５
０ｇの生成物を単離した。収率９０％；白色の固形物；融点８５〜８７℃；ＭＳ
：３９１.０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例７０に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸を調製した。２-(４-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸tert-ブチルエステル(３.０ｇ 、７.７ミリモル)から出発して、２.５ｇの生成物を単離した。収率９７％；白 色の固形物；融点１４１〜１４３℃；ＭＳ：３３３.１(Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸(０.２７ｇ、 ０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、１０ミリモル) から出発して、０.２３ｇの生成物を単離した。収率８９％；白色の固形物；融 点１３５〜１３７℃；ＭＳ：３４９.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.６７(ｓ,６Ｈ)，２.７０-３.１０(ｍ,４Ｈ)，３.８８ (ｓ,３Ｈ)，７.１５(ｄ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ,２Ｈ)，７.７１(ｄ,Ｊ＝１０.０Ｈ ｚ,２Ｈ)，９.２０(ｂｒｓ,１Ｈ)，１０.９０(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃ ｍ-1)：３３１０ｓ，３１６１ｍ，２９２２ｍ，１６４０ｍ，１５９５ｓ，１５ ００ｍ。
【０１３６】 実施例７３ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-プロパ-２-イニル-ペンタ-４-イン
酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-プロパ-２-イニル-ペンタ-４-イン酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(２.０ｇ、７.０ミリ モル)および臭化プロパルギル(１.７７ｇ、１５ミリモル)から出発して、１.９ ０ｇの生成物を単離した。収率７５％；白色の固形物；融点１１３〜１１５ ℃；ＭＳ：３６２.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例７０に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
２-プロパ-２-イニル-ペンタ-４-イン酸を調製した。２-(４-メトキシ-ベンゼン
スルホニル)-２-プロパ-２-イニル-ペンタ-４-イン酸tert-ブチルエステル(１. ７０ｇ、４.７ミリモル)から出発して、１.３０ｇの生成物を単離した。収率９ ０％；白色の固形物；融点１５６℃；ＭＳ：３０５.１(Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-プロパ-２-イニル-ペンタ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-２-プロパ-２-イニル-ペンタ-４-イン酸(０.２５ｇ、 ０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、１０ミリモル) から出発して、０.２２ｇの生成物を単離した。収率８５％；白色の固形物；融 点１５６℃；ＭＳ：３２１.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-
ｄ6)：δ２.００-２.１３(ｍ,２Ｈ)，３.００-３.３０(ｍ,４Ｈ)，３.９０(ｓ, ３Ｈ)，７.０１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２Ｈ)，７.８２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２Ｈ)， ８.７６(ｂｒｓ,１Ｈ)，１０.６５(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３３
９２ｓ，３２９３ｓ，３２７１ｍ，２９５５ｍ，１６５０ｓ，１５９４ｓ。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＮＯ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.０７；Ｈ，４.７０；Ｎ，４.３６ 実測値：Ｃ，５５.６５；Ｈ，４.６７；Ｎ，４.１０
【０１３７】 実施例７４ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-
イン酸ヒドロキシアミド 実施例３８に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。２-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルプロピオン酸tert-ブチルエステル( ２.２０ｇ、５.８ミリモル)および１-ブロモ-２-オクチン(１.１４ｇ、６ミリモ
ル)から出発して、２.６０ｇの生成物を単離した。収率９２％；黄色がかったガ
ム状物；ＭＳ：４８６.０(Ｍ＋Ｈ)+。 塩化メチレン/ＴＦＡ(１：１)中における２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸tert-ブチルエステル(２.６０ ｇ、５.３５ミリモル)の混合物を室温で約２時間攪拌する(実施例７０参照)。次
いで、溶媒をエバポレートし、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリ ジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸をシリカゲルクロマトグラフィー(約３０％
メタノール/塩化メチレン)で精製した。収量２.０ｇ(８７％)；白色の固形物； 融点１４６℃；ＭＳ：４２８.１(Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(４
-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸( ０.７１ｇ、１.６２ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(１.３９ｇ、２ ０ミリモル)から出発して、０.４８ｇの生成物を単離した。収率６７％；オフホ
ワイト色の固形物；融点６５℃；ＭＳ：４４５.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８４(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)，１.１０-１.４
０(ｍ,６Ｈ)，１.８５-２.００(ｍ,２Ｈ)，２.７９(ｄ,Ｊ＝１７.９Ｈｚ,１Ｈ) ，２.９０(ｄ,Ｊ＝１７.９Ｈｚ,１Ｈ)，３.５０(ｄ,Ｊ＝１３.７Ｈｚ,１Ｈ)，３
.７４(ｄ,Ｊ＝１３.７Ｈｚ,１Ｈ)，３.８９(ｓ,３Ｈ)，７.１９(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈ
ｚ,２Ｈ)，７.７６(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２Ｈ)，７.８５-７.８９(ｍ,１Ｈ)，８. ３７-８.４０(ｍ,１Ｈ)，８.７０-８.８０(ｍ,２Ｈ)，１１.０(ｂｒｓ,１Ｈ)； ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３１５７ｍ，３０９５ｍ，２９５４ｓ，２９３２ｓ，２
８５８ｍ，１６７１ｍ，１５９３ｓ。 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・０.９Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.５６；Ｈ，６.２４；Ｎ，５.６３ 実測値：Ｃ，５５.８４；Ｈ，６.１９；Ｎ，５.５９
【０１３８】 実施例７５ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタ- ４-イン酸ヒドロキシアミド 実施例３８に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタ-４-イン酸tert-ブチルエステルを調製した 。２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-３-イルプロピオン酸tert- ブチルエステル(３.７７ｇ、１０ミリモル)および臭化プロパルギル(１.７４ｇ 、１３ミリモル)から出発して、２.５０ｇの生成物を単離した。収率６０％；黄
色がかった固形物；融点１３２〜１３３℃；ＭＳ：４１６.０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例７０に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタ-４-イン酸を調製した。２-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタ-４-イン酸tert-ブチル エステル(２.０ｇ、４.８ミリモル)から出発して、１.２ｇの生成物を単離した 。収率６９％；白色の固形物；融点１１９〜１２１℃；ＭＳ：３５８.１(Ｍ−Ｈ
)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３-イルメチル-ペンタ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(
４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ペンタ-４-イン
酸(０.２９ｇ、０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、
１０ミリモル)から出発して、０.０６５ｇの生成物を単離した。収率２５％；オ
フホワイト色の固形物；融点７０℃；ＭＳ：３７５.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ( ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.１９(ｂｒｓ,１Ｈ)，２.９０-３.００(ｍ,
２Ｈ)，３.５５(ｄ,Ｊ＝１３.８Ｈｚ,１Ｈ)，３.６７(ｄ,Ｊ＝１３.８Ｈｚ,１Ｈ
)，３.８９(ｓ,３Ｈ)，７.１８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２Ｈ)，７.７５(ｄ,Ｊ＝９. ０Ｈｚ,２Ｈ)，７.８０-７.８９(ｍ,１Ｈ)，８.３５-８.４０(ｍ,１Ｈ)，８.７ ０-８.８０(ｍ,２Ｈ)，１１.１(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３１６ ８ｍ，３０９５ｓ，１６７０ｍ，１５９３ｓ。
【０１３９】 実施例７６ ２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ- ４-イン酸ヒドロキシアミド 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルファニル)-
酢酸tert-ブチルエステルを調製した。４-フルオロチオフェノール(３０.０ｇ、
２３０ミリモル)およびtert-ブチルブロモアセテート(４５.６７ｇ、２３０ミリ
モル)から出発して、５３.４ｇの生成物を単離した。収率１００％；淡い黄色が
かった油状物；ＭＳ：２４３.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-酢
酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-フルオロ-ベンゼンスルファニル)- 酢酸tert-ブチルエステル(４８.４ｇ、２００ミリモル)および３-クロロ過安息 香酸(１２１.３ｇ(５７％)、４００ミリモル)から出発して、４８.０ｇの生成物
を単離した。収率８８％；淡い黄色がかった油状物；ＭＳ：２７５.１(Ｍ＋Ｈ)+ 。 実施例７０に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。２-(４-フルオ ロ-ベンゼンスルホニル)-３-ピリジン-３-イルプロピオン酸tert-ブチルエステ ル(１.８３ｇ、５.０ミリモル)および１-ブロモ-２-ブチン(０.６７ｇ、５.０ミ
リモル)から出発して、２.１８ｇの生成物を単離した。収率１００％；黄色がか
ったガム状物；ＭＳ：４１９.２(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例３８に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-
２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４-イン酸を調製した。２-(４-フルオロ-ベ
ンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４-イン酸tert-ブチル エステル(２.１ｇ、５.０ミリモル)から出発して、１.２０ｇの生成物を単離し た。収率６７％；オフホワイト色の固形物；融点１５０℃；ＭＳ：３６０.２(Ｍ
−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(
４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-ヘキサ-４-イン
酸(０.２９ｇ、０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、
１０ミリモル)から出発して、０.１５ｇの生成物を単離した。収率４５％；白色
の固形物；融点１９０℃；ＭＳ：３７７.２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.６０(ｓ,３Ｈ)，２.７０-３.００(ｍ,２Ｈ)，３.５３
(ｄ,Ｊ＝１３.８Ｈｚ,１Ｈ)，３.７４(ｄ,Ｊ＝１３.８Ｈｚ,１Ｈ)，７.５０-７.
５８(ｍ,２Ｈ)，７.８０-７.９５(ｍ,３Ｈ)，８.３５-８.４０(ｍ,１Ｈ)，８.７
４-８.７９(ｍ,２Ｈ)，１１.１(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３１５ ４ｍ，３１０５ｓ，３０６８ｓ，２８７５ｍ，１６９６ｓ，１６３０ｗ，１５９
０ｓ。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ17ＦＮ2Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５１.２４；Ｈ，４.５４；Ｎ，６.６４ 実測値：Ｃ，５１.２１；Ｈ，４.３５；Ｎ，６.４６
【０１４０】 実施例７７ ２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-
イン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従って、表題化合物を調製した。２-(４-フルオロ-
ベンゼンスルホニル)-３-ピリジン-３-イルプロピオン酸tert-ブチルエステル( １.８３ｇ、５.０ミリモル)および１-ブロモ-２-オクチン(０.９５ｇ、５.０ミ リモル)から出発して、１.８０ｇの生成物を単離した。収率５６％；黄色がかっ
たガム状物；ＭＳ：４７４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例７０に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-
２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸を調製した。２-(４-フルオロ-ベン
ゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸tert-ブチルエス テル(１.８０ｇ、３.８ミリモル)から出発して、１.４０ｇの生成物を単離した 。収率８８％；オフホワイト色の固形物；融点１２３〜１２４℃；ＭＳ：４１６
.３(Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２
-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(４
-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２-ピリジン-３-イルメチル-デカ-４-イン酸( ０.６７ｇ、１.６２ミリモル)およびヒドロキシアミン塩酸塩(１.３９ｇ、２０ ミリモル)から出発して、０.２２ｇの生成物を単離した。収率２９％；白色の固
形物；融点１８０〜１８２℃；ＭＳ：４３３.２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８４(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)，１.２０-１.４０
(ｍ,６Ｈ)，１.９０-２.０５(ｍ,２Ｈ)，２.７５(ｄ,Ｊ＝１９.９Ｈｚ,１Ｈ)， ２.９４(ｄ,Ｊ＝１９.９Ｈｚ,１Ｈ)，３.５４(ｄ,Ｊ＝１３.７Ｈｚ,１Ｈ)，３. ７５(ｄ,Ｊ＝１３.７Ｈｚ,１Ｈ)，７.４０-７.６０(ｍ,２Ｈ)，７.７０-８.００
(ｍ,３Ｈ)，８.３０-８.４０(ｍ,１Ｈ)，８.７０-８.８０(ｍ,２Ｈ)，１１.１( ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３１５４ｍ，３１０５ｓ，３０６７ｍ，
２９５７ｓ，２９３３ｓ，２８７３ｍ，１６９０ｓ，１６３１ｍ。 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ25ＦＮ2Ｏ4Ｓ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５６.３４；Ｈ，５.５９；Ｎ，５.９７ 実測値：Ｃ，５６.１８；Ｈ，５.５４；Ｎ，５.７６
【０１４１】 実施例７８ ２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸
ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２
-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸tert-ブチルエステルを調製した。２-(４-フ
ルオロ-ベンゼンスルホニル)-酢酸tert-ブチルエステル(４.８７ｇ、２０ミリモ
ル)および１-ブロモ-２-ブチン(５.３６ｇ、４０ミリモル)から出発して、６.０
ｇの生成物を単離した。収率７７％；白色の固形物；融点８５℃；ＭＳ：３７９
.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例７０に概説した方法に従い、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２
-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸を調製した。２-(４-フルオロ-ベンゼンスル
ホニル)-２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸tert-ブチルエステル(３.５０ｇ 、８.４７ミリモル)から出発して、２.３５ｇの生成物を単離した。収率７９％ ；白色の固形物；融点１２９〜１３１℃；ＭＳ：６４２.８(２Ｍ−Ｈ)-。 実施例１に概説した方法に従って、２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-２
-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸ヒドロキシアミドを調製した。２-(４-フル オロ-ベンゼンスルホニル)-２-ブタ-２-イニル-ヘキサ-４-イン酸(０.２６ｇ、 ０.８１ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、１０ミリモル) から出発して、０.２１ｇの生成物を単離した。収率７７％；白色の固形物；融 点１６１〜１６３℃；ＭＳ：３３８.１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.６７(ｓ,６Ｈ)，２.８０-３.１０(ｍ,４Ｈ)，７.５１(ｄ ｄ,Ｊ＝９.０,９.０Ｈｚ,２Ｈ)，７.８７(ｍ,２Ｈ)，９.２６(ｂｒｓ,１Ｈ)，１
０.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３３３６ｓ，３２４５ｍ，１６
８１ｓ，１５８９ｍ，１４９３ｍ。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16ＦＮＯ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.９６；Ｈ，４.７８；Ｎ，４.１５ 実測値：Ｃ，５６.５９；Ｈ，４.７５；Ｎ，４.０４
【０１４２】 実施例７９ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エ
ニル)-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミド 実施例９に概説した方法に従い、５.０ｇ(２０ミリモル)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステルおよび臭化イソプレニル(６.０ｇ、４
０ミリモル)から出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル- ２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ヘキサ-４-エン酸エチルエステルを調製した。
収量７.０ｇ(８８％)；無色の油状物；ＭＳ：３９５(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エ
ニル)-ヘキサ-４-エン酸エチルエステル(３.５ｇ、９ミリモル)から出発し、実 施例９に概説した方法に従うことにより、３.３ｇ(９７％)の２-(４-メトキシ- ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ヘキサ-４-エ
ン酸を無色の油状物として単離した。ＭＳ：３６５(Ｍ−Ｈ)-。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチル-２-(３-メチル-ブタ-２-エ
ニル)-ヘキサ-４-エン酸(２.６ｇ、７.０ミリモル)から出発し、実施例１に概説
した方法に従って、１.３６ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-５-メチ
ル-２-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ヘキサ-４-エン酸ヒドロキシアミドを無色 の固形物として単離した。収率６７％；融点９３〜９６℃；ＭＳ：３８３(Ｍ＋ Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ１.６８(ｓ,６Ｈ)，１.７３( ｓ,６Ｈ)，２.７２(ｍ,４Ｈ)，３.８２(ｓ,３Ｈ)，５.１２(ｍ,２Ｈ)，６.９２(
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，７.３３(ｂｓ,１Ｈ)，７.７２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，９
.７１(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１４３】 実施例８０ ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド 実施例１に概説した一般的な方法に従い、２-ブロモヘプタン酸エチル(１１ｇ
、４７ミリモル)および４-メトキシチオフェノール(６ｇ、４２.８ミリモル)か ら出発して、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステ
ル(１３.８ｇ、９８％)を黄色の油状物として調製した。ＭＳ：２９７.２(Ｍ＋ Ｈ)+。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２５ｍＬ)に溶解した２-(４-
メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸エチルエステル(４ｇ、１３.５ミ リモル)から出発して、２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸を 調製した。得られた反応混合物を実施例１に概説したように処理した。収量３ｇ
(８３％)；黄色の油状物；ＭＳ：２６７.１(Ｍ−Ｈ)-。 ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸(２.４９ｇ、９.３２ミ リモル)から出発し、実施例１に概説した方法に従って、１.８３ｇの２-(４-メ トキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色 の固形物として単離した。融点９０〜９５℃；収率７０％；ＭＳ：２８４.０(Ｍ
＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８２６(ｔ,Ｊ＝６.９
Ｈｚ,３Ｈ)，１.１３５-１.７６(ｍ,８Ｈ)，３.３５(ｍ,１Ｈ)，３.８２(ｓ,３ Ｈ)，６.９１-７.４９(ｍ,４Ｈ)。
【０１４４】 実施例８１ (４９Ａ)２Ｒ*-(４-メトキシ-フェニル-Ｓ*-スルフィニル)-ヘプタン酸ヒドロ
キシアミドおよび(４９Ｂ)２Ｓ*-(４-メトキシ-フェニル-Ｒ*-スルフィニル)-ヘ
プタン酸ヒドロキシアミド ２-(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(１.６
９ｇ、６ミリモル)から出発し、実施例５に概説した方法に従って、２-(４-メト
キシ-フェニルスルフィニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミドの２つのジアステレ オマーを、７５％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで分離した。
極性の低い異性体２Ｒ*-(４-メトキシ-フェニル-Ｓ*-スルフィニル)-ヘプタン酸
ヒドロキシアミドを白色の粉末として単離した。収量３９０ｍｇ(２２％)；融点
１１５℃；ＭＳ：３００.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ 6 )：δ０.８２８(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,３Ｈ)，１.１８-１.２３(ｍ,６Ｈ)，１.７ ３-１.９９(ｍ,２Ｈ)，３.１１-３.１５(ｍ,１Ｈ)，３.８２(ｓ,３Ｈ)，７.０９
-７.６１(ｍ,４Ｈ)。極性の高い異性体２Ｓ*-(４-メトキシ-フェニル-Ｒ*-スル フィニル)-ヘプタン酸ヒドロキシアミドを灰色の固形物として単離した。収量２
００ｍｇ(１１％)；融点１１２℃；ＭＳ：３００.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.７５４(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,３Ｈ)，１.０１４
-１.１２１(ｍ,６Ｈ)，１.５８-１.８９(ｍ,２Ｈ)，３.１０-３.１５(ｍ,１Ｈ) ，３.８３４(ｓ,３Ｈ)，７.１３-７.６５(ｍ,４Ｈ)。
【０１４５】 実施例８２ ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-モルホリン-４
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸ヒドロキシアミド塩酸塩 実施例１２に概説した一般的な方法に従い、４.０ｇ(１５ミリモル)の２-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸エチルエステルおよび４-(モルホ リン-１-イル-エトキシ)-ベンジルクロリド塩酸塩(２.９ｇ、１０ミリモル)から
出発して、２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-モル ホリン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを調製した 。収量４.８ｇ(９８％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-モルホリン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(４.０ｇ、８.１ミリ モル)から出発し、実施例９に概説した方法に従うことにより、３.２ｇ(収率８ ４％)の２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-モルホリ
ン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸を無色の結晶として単離した。 融点１７１℃；ＭＳ：４６４(Ｍ＋Ｈ)+。 ２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-３-[４-(２-モルホリン-１
-イル-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸(４.０ｇ、８.６ミリモル)から出発し
、実施例１に概説した方法に従って、２.５ｇの２-(４-メトキシ-ベンゼンスル ホニル)-２-メチル-３-[４-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-フェニル]-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。遊離塩基をメタノー
ル性塩化水素と０℃で反応させることにより、塩酸塩を調製した。収量２.５ｇ(
６０％)；融点９８℃；ＭＳ：４７９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3)：δ１.３６(ｓ,３Ｈ)，３.８-１２.６(ｍ,１６Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，
４.１-４.３(ｍ,１Ｈ)，６.６(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)，６.９６(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ, ２Ｈ)，７.１(ｄ,８Ｈｚ,２Ｈ)，７.８４(ｄ,９Ｈｚ,２Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ
)。
【０１４６】 実施例８３ １-ベンジル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン
酸ヒドロキシアミド 乾燥アセトン(１００ｍＬ)中における４-メトキシベンゼンチオール(２.８ｇ 、２０ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、α-ブロモエ
チルアセテート(３.３ｇ、２０ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物 をよく攪拌しながら８時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、Ｈ2Ｏお よび０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢
酸エチルエステルを淡黄色の油状物として単離した。収量４.４ｇ(１００％)； ＭＳ：２２７(Ｍ＋Ｈ)+。 ０℃の塩化メチレン(１００ｍＬ)中における６０％ ３-クロロ過安息香酸(１ ４.０ｇ、４０ミリモル)の攪拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)中における(４-メ
トキシ-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(４.４ｇ、２０ミリモル)を
ゆっくり加えた。反応混合物は濁り、室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合
物をヘキサン(３００ｍＬ)で希釈し、１５分間攪拌した。固形物を濾別し、Ｎａ 2 ＣＯ3溶液を有機層に加え、少なくとも３時間攪拌した後、混合物をＣＨＣｌ3 で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して
、無色の(４-メトキシ-フェニルスルホニル)-酢酸エチルエステルを油状物とし て単離した。収率１００％；ＭＳ：２５９.１(Ｍ＋Ｈ)+。 乾燥アセトン(２５０ｍＬ)中におけるジエタノールアミン(１０.５ｇ、１００
ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(３０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、臭化ベンジル(１７
.２ｇ、１００ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物をよく攪拌しなが
ら８時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウム塩を濾別し、反
応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層 をさらに水で十分に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。無色の 油状物；収量１９.０ｇ(９７％);ＭＳ：１９６(Ｍ＋Ｈ)。 Ｎ-ベンジルジエタノールアミン(９.７５ｇ、５０ミリモル)を飽和メタノール
性塩酸に溶解し、濃縮乾固した。かくして形成した塩酸塩を塩化メチレン(３０ ０ｍＬ)に溶解し、塩化チオニル(２０ｇ、過剰)を滴下し、室温で１時間攪拌し た。最後に、反応混合物を濃縮乾固し、生成物のビス-(２-クロロ-エチル)-ベン
ジルアミン塩酸塩を、さらに精製することなく、次の変換に用いた。収量１３. ０ｇ(９７％)；融点２３２(Ｍ＋Ｈ)。 乾燥アセトン(２５０ｍＬ)中におけるビス-(２-クロロ-エチル)-ベンジルアミ
ン塩酸塩(６.６ｇ、２４.７ミリモル)、１８-クラウン-６(５００ｍｇ)および無
水Ｋ2ＣＯ3(３０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、(４-メトキシ-フェニルスルホニル)- 酢酸エチルエステル(６.１２ｇ、２４ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応 混合物をよく攪拌しながら１６時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し
、カリウム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、
Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。暗褐色の反応混合物を、３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離す
ることにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物の４-(４
-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチル
エステルを褐色の油状物として単離した。収量６.０ｇ(６０％)；ＭＳ：４１８(
Ｍ＋Ｈ)。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン
酸エチルエステル(５.０ｇ、１１.９ミリモル)をＭｅＯＨ/ＴＨＦ(１：１、２０
０ｍＬ)に溶解し、室温で７２時間攪拌した。最後に、反応混合物を濃縮し、生 成物を、水(２００ｍＬ)に溶解することにより、濃塩酸で中和した。中和後、反
応混合物を濃縮乾固した。氷冷水(１００ｍＬ)を固形物に加え、濾過した。生成
物の４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボ
ン酸を５０℃で乾燥させ、さらに精製することなく、次の工程に用いた。無色の
固形物；収量３.２ｇ(６９％)；ＭＳ：３９０(Ｍ＋Ｈ)。 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)中における４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸(２.０ｇ、５.１ミリモル)およびＤ
ＭＦ(２滴)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(１.０ｇ、８ミリモル)を滴下した。 添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。同時に、別のフラスコにおいて、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(２.０ｇ、２９ミリモル)およびトリエチルアミン(５
ｍＬ、過剰)の混合物を０℃のＴＨＦ：水(５：１、３０ｍＬ)中で１時間攪拌し た。１時間の最後に、塩化オキサリル反応混合物を濃縮し、淡黄色の残渣を１０
ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃のヒドロキシルアミンにゆっくり加えた。反応
混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出
し、水で十分に洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルムで溶離した。生成物の４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを無色の固形
物として単離した。融点９０〜９５℃；収量１.２ｇ(４８％)；ＭＳ：４０５(Ｍ
＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.２９(ｍ,３Ｈ)，２. ７６-２.７９(ｍ,２Ｈ)，３.４３(ｍ,４Ｈ)，４.３０(ｓ,２Ｈ)，７.１４-７.１
７(ｄ,２Ｈ)，７.５０-７.７３(ｍ,５Ｈ)，９.３７(ｓ,１Ｈ)，１０.５３(ｓ,１
Ｈ)，１１.１８(ｓ,１Ｈ)。
【０１４７】 実施例８４ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
３-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン( ３.１ｇ、２９.５ミリモル)および３-メトキシベンジルクロリド(５ｇ、３１.９
ミリモル)から出発した。収量９.２８ｇ(９９％)；黄色の油状物；ＭＳ：２２６
(Ｍ＋Ｈ)。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、３-メトキシベンジル-ビス-(２
-クロロ-エチル)-アミンを調製した。３-メトキシ-ベンジルジエタノールアミン
(４.４ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量４.５ｇ(９３％)；黄色の固形物；
融点８６〜８８℃；ＭＳ：２６３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５.０ｇ 、２２ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(３-メトキシ-ベンジル)-アミ
ン(８.０ｇ、２３.５ミリモル)から出発した。収量２.４ｇ(２４％)；低融点の 固形物；ＭＳ：４４７.９(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３０ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(２０ｍＬ)に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メト キシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(２.４ｇ、５.３６ミ
リモル)から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ
-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施 例８３に概説したように処理した。収量７１０ｍｇ(３２％)；白色の固形物；融
点１９９℃；ＭＳ：４１９.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(８３０ｍｇ、１.９８ミリモル)から出発し、実施例８３に概 説した方法に従って、１９０ｍｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(
３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固
形物として単離した。融点１３０℃；収率２０.４％；ＭＳ：４３５.０(Ｍ＋Ｈ) + ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.２４-２.３２(ｍ,２Ｈ)， ２.５１(ｄ,２Ｈ)，２.７３-２.８３(ｍ,２Ｈ)，３.３７(ｄ,２Ｈ)，３.７６(ｓ
,３Ｈ)，３.８８(ｓ,３Ｈ)，４.３２(ｓ,２Ｈ)，７.０１-７.７７(ｍ,８Ｈ)，９
.３８(ｓ,１０Ｈ)，１０.１(ｓ,１Ｈ)。
【０１４８】 実施例８５ １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
３,４-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミ ン(４.８４ｇ、４６ミリモル)および３,４-ジクロロベンジルクロリド(９.０ｇ 、４６ミリモル)から出発した。収量１３.８ｇ(９９％)；無色の油状物；ＭＳ：
２６４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、３,４-ジクロロベンジル-ビス-
(２-クロロ-エチル)-アミンを調製した。３,４-ジクロロベンジルジエタノール アミン(１０.７ｇ、４１ミリモル)から出発した。収率９９％；黄色の固形物； 融点２１８〜２２０℃；ＭＳ：３０１.８(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)
-４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(２.９ｇ 、１１ミリモル)および３,４-ジクロロベンジル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミ
ン(３.４ｇ、１１ミリモル)から出発した。収量５.９ｇ(６０％)；褐色の油状物
；ＭＳ：４９４.５(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(５０ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１５ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(７５ｍＬ)に溶解した１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベ ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(５.０ｇ、１０ミ
リモル)から出発して、１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実
施例８３に概説したように処理した。収量２.９４ｇ(６２％)；ＭＳ：４５８.３
(Ｍ＋Ｈ)+。 １-(３,４-ジクロロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペ リジン-４-カルボン酸(２.６７ｇ、５.８ミリモル)から出発し、実施例８３に概
説した方法に従って、０.２ｇの１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)-４-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の 固形物として単離した。融点１９２〜１９５℃；収率１０％；ＭＳ：４７２.９(
Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.２０-２.２８(ｍ, ２Ｈ)，２.７６-２.７９(ｍ,２Ｈ)，３.４３-３.４４(ｍ,４Ｈ)，４.３０(ｓ,２
Ｈ)，７.１４-７.１７(ｄ,Ｊ＝０.０３０Ｈｚ,２Ｈ)，７.５０-７.７３(ｄ,Ｊ＝
０.０２７Ｈｚ,１Ｈ)，７.６５-７.６８(ｄ,Ｊ＝０.０２９Ｈｚ,２Ｈ)，７.７２
-７.７５(ｄ,Ｊ＝０.０２７Ｈｚ,２Ｈ)，７.８７(ｓ,１Ｈ)，９.３７(ｓ,１Ｈ) ，１０.５３(ｓ,１Ｈ)，１１.１８(ｓ,１Ｈ)。
【０１４９】 実施例８６ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-
４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
４-メチル-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(４.
８ｇ、４６ミリモル)および４-メチルベンジルクロリド(８.５ｇ、４６ミリモル
)から出発した。収量９.８ｇ(９９％)；ＭＳ：２０９.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-メチルベンジル-ビス-(２- クロロ-エチル)-アミンを調製した。４-メチル-ベンジルジエタノールアミン(６
ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量５.２ｇ(８４％)；黄色の固形物；融点１
４５〜１４７℃；ＭＳ：２４５.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(４-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを
調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(７.０ｇ、 ２７ミリモル)および４-メチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(５.０ｇ、１ ７ミリモル)から出発した。収量４.６４ｇ(６３％)；低融点の固形物；ＭＳ：４
３１.９(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３０ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(２０ｍＬ)に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン- ４-カルボン酸エチルエステル(４.３ｇ、９.９ミリモル)から出発して、４-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-カル ボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理した
。収量１.６ｇ(４０％)；白色の固形物；融点２０７〜２０８℃；ＭＳ：４０４.
３(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル-ベンジル)-ピペリジン
-４-カルボン酸(１.５９ｇ、３.９ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した
方法に従って、０.５０５ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メ
チル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固形物と して単離した。融点１７６〜１７７℃；収率３２％；ＭＳ：４１９.０(Ｍ＋Ｈ)+ ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.２４-２.３２(ｍ,２Ｈ)，２
.５１(ｔ,３Ｈ)，２.７３-２.８０(ｍ,２Ｈ)，３.３５-３.５０(ｍ,４Ｈ)，３. ８７(ｓ,３Ｈ)，４.２４(ｓ,２Ｈ)，７.１３-７.１７(ｄ,Ｊ＝０.０３９Ｈｚ,２
Ｈ)，７.２３-７.６０(ｄ,Ｊ＝０.０３６Ｈｚ,２Ｈ)，７.３８-７.４１(ｄ,Ｊ＝
０.０２５Ｈｚ,２Ｈ)，７.６５-７.６８(ｄ,Ｊ＝０.０３９Ｈｚ,２Ｈ)。
【０１５０】 実施例８７ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ナフタレン-２-イル-メチルピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
２-ナフチル-２-イルメチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールア ミン(６.１８ｇ、５９ミリモル)および２-(ブロモメチル)ナフタレン(１０ｇ、 ４５ミリモル)から出発した。収量１２.７ｇ(９６％)；黄色の固形物；融点１６
２〜１６４℃；ＭＳ：２４６.０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-ナフチル-２-イルメチル-ビ
ス-(２-クロロ-エチル)-アミンを調製した。２-ナフチル-イルメチル-ジエタノ ールアミン(１０ｇ、３６ミリモル)から出発した。収量９.１ｇ(７９％)；褐色 の固形物；融点１２４〜１２６℃；ＭＳ：２８１.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-ナフタレン-イルメチル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調
製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(８.４ｇ、３ ２ミリモル)および１-ナフタレン-イルメチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン
(８.６ｇ、２７ミリモル)から出発した。収量６.５ｇ(５２％)；低融点の固形物
；ＭＳ：４４０.０(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３０ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(３０ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(３０ｍＬ)に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ナフタレン- イルメチル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(６.３ｇ、１３ミリモル)
から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ナフタレン-イルメチ
ル-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に 概説したように処理した。収量２.３ｇ(３６％)；黄色の固形物；融点２２６〜 ２２８℃；ＭＳ：４４０.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ナフタレン-２-イル-メチルピペリ
ジン-４-カルボン酸(２.１８ｇ、５.０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説
した方法に従って、０.７５３ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ナ
フタレン-２-イル-メチルピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホ ワイト色の固形物として単離した。融点１６８〜１７０℃；収率３１％；ＭＳ：
４５５.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.２９-２
.３３(ｍ,２Ｈ)，２.８６-２.８９(ｍ,２Ｈ)，３.４２-３.４６(ｍ,４Ｈ)，３. ８５(ｓ,３Ｈ)，４.４６(ｓ,２Ｈ)，７.１３-７.１６(ｄ,Ｊ＝０.０３０Ｈｚ,２
Ｈ)，７.５６-７.６４(ｍ,３Ｈ)，７.６５-７.６８(ｄ,Ｊ＝０.０３０Ｈｚ,２Ｈ
)，７.９８-８.００(ｍ,３Ｈ)，８.２１(ｓ,１Ｈ)，１０.７０(ｓ,１Ｈ)，１１.
２０(ｓ,１Ｈ)。
【０１５１】 実施例８８ １-ビフェニル-４-イルメチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
１-ビフェニル-４-イルメチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノール アミン(５.２ｇ、４９ミリモル)および４-(クロロメチル)ビフェニル(１０ｇ、 ４９ミリモル)から出発した。収量９.９８ｇ(９６％)；白色の固形物；融点１６
０〜１６２℃；ＭＳ：２７１.９(Ｍ＋Ｈ)+。これを、実施例８３に概説したよう
に、二塩化物に変換した。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-ビフェニル-４-イルメチル-
４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステ
ルを調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(２.８ ５ｇ、１１ミリモル)および１-ビフェニル-４-イルメチル-ビス-(２-クロロ-エ チル)-アミン(３.４ｇ、１１ミリモル)から出発した。収量２.１ｇ(３９％)；ベ
ージュ色の固形物；融点１７６〜１７８℃；ＭＳ：４９４.１(Ｍ＋Ｈ)+。 エタノール(２０ｍＬ)、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)および１０Ｎ水酸化ナ
トリウム(１０ｍＬ)に溶解した１-ビフェニル-４-イルメチル-(４-メトキシ-ベ ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(５.７ｇ、１２ミ
リモル)から出発して、１-ビフェニル-４-イルメチル-４-(４-メトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実
施例８３に概説したように処理した。収量２.１ｇ(３９％)；ＭＳ：４６５.８( Ｍ＋Ｈ)+。 １-ビフェニル-４-イルメチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸(１.０ｇ、２.２ミリモル)から出発し、実施例８３に概説し
た方法に従って、０.１３２ｇの１-ビフェニル-４-イルメチル-４-(４-メトキシ
-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄褐色の 固形物として単離した。融点１６８℃；収率２０％；ＭＳ：４４０.９(Ｍ＋Ｈ)+ ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.３０-２.３５(ｍ,２Ｈ)，２
.８３-２.８７(ｍ,２Ｈ)，３.３５-３.５(ｍ,４Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.１ ５-７.７２１(ｄ,Ｊ＝０.０５９Ｈｚ,２Ｈ)，７.４９-７.６５(ｍ,５Ｈ)，７.６
８-７.７４(ｄ,Ｊ＝０.０６Ｈｚ,２Ｈ)，９.３(ｓ,１Ｈ)，１０.３(ｓ,１Ｈ)， １１.１５(ｓ,１Ｈ)。
【０１５２】 実施例８９ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ピペ
リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)- １-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノール
アミン(４.１ｇ、３９ミリモル)および４-ブロモ-２-メチル-ブテン(６.０ｇ、 ４０ミリモル)から出発した。収率９８％；褐色の油状物；ＭＳ：１７３.８(Ｍ ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-(３-メチル-ブタ-２-エニル
)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミンを調製した。２-[(２-ヒドロキシ-エチル)- １-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-アミノ]-エタノール(１０.４ｇ、５０ミリモル
)から出発した。収量１０.５ｇ(９９％)；褐色の固形物；ＭＳ：２１０.３(Ｍ＋
Ｈ)。 実施例１に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-１-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステ
ルを調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(１１. ３２ｇ、４４ミリモル)および(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ビス-(２-クロロ-エ
チル)-アミン(１０.４ｇ、５０ミリモル)から出発した。収量６.２ｇ(３６％)；
褐色の油状物；ＭＳ：３９５.６(Ｍ＋Ｈ)+。 エタノール(１５ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(７５ｍＬ)に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メチ ル-ブタ-２-エニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(６.２ｇ、１６ ミリモル)から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル
-ブタ-２-エニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物 を実施例８３に概説したように処理した。収量１.２ｇ(２１％)；褐色の固形物 ；融点１９６〜１９７℃；ＭＳ：３６７.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-ピペ
リジン-４-カルボン酸(１.０ｇ、３.０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説
した方法に従って、１１０ｍｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３
-メチル-ブタ-２-エニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄色の
固形物として単離した。融点１４２〜１４５℃；収率１２％；ＭＳ：３８２.９(
Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.６７(ｓ,３Ｈ)，１
.７９(ｓ,３Ｈ)，２.１８-２.２３(ｍ,２Ｈ)，２.６６-２.７３(ｍ,２Ｈ)，３. ３７-３.４６(ｍ,２Ｈ)，３.６７-３.６９(ｍ,２Ｈ)，５.１９-５.２４(ｍ,１Ｈ
)，７.１５-７.１８(ｄ,Ｊ＝０.０３Ｈｚ,２Ｈ)，７.６７-７.７０(ｄ,Ｊ＝０. ０３０Ｈｚ,２Ｈ)，９.３４(ｓ,１Ｈ)，９.８８(ｓ,１Ｈ)，１１.１５(ｓ,１Ｈ)
。
【０１５３】 実施例９０ １-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(４-ブロモベンジル)-(２-
ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(２２
.５ｇ、１５０ミリモル)および４-ブロモベンジルブロミド(２５ｇ、１００ミリ
モル)から出発した。収量３３.６６ｇ(９９％)；黄色の油状物；ＭＳ：２７３. ８(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、(４-ブロモ-ベンジル)-ビス-( ２-クロロ-エチル)-アミンを調製した。２-[(４-ブロモベンジル)-(２-ヒドロキ
シ-エチル)-アミノ]-エタノール(３３.２８ｇ、１２２ミリモル)から出発し た。収量４７ｇ(９９％)；褐色の固形物；融点１２５℃；ＭＳ：３０９.８(Ｍ＋
Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(
４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを
調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(８.６ｇ、 ３３.５ミリモル)および(４-ブロモ-ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミ ン(１３.３ｇ、３８.６ミリモル)から出発した。収量１７ｇ(４４％)；褐色の油
状物；ＭＳ：４９７.８(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶解した１-
(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４- カルボン酸エチルエステル(１６.５ｇ、３３.３ミリモル)から出発して、１-(４
-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル
ボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理した
。収量６.１８ｇ(４０％)；黄褐色の固形物；融点２１５℃；ｍｓ：４６９.７( Ｍ＋Ｈ)+。 １-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン
-４-カルボン酸(１.９５ｇ、４.２ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した
方法に従って、１.２９ｇの１-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の
固形物として単離した。収率６０％；融点１８０℃；ＭＳ：４８４.７(Ｍ＋Ｈ)+ ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.１８-２.２９(ｍ,２Ｈ)，２
.４６(ｄ,２Ｈ)，２.７４-２.８９(ｍ,２Ｈ)，３.３９(ｄ,２Ｈ)，３.８７(ｓ, ３Ｈ)，４.２８(ｓ,２Ｈ)，７.１８(ｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,２Ｈ)，７.４９(ｄ,Ｊ＝ ８.１Ｈｚ,２Ｈ)，７.６５-７.６８(ｍ,４Ｈ)，９.３７(ｓ,１Ｈ)，１０.５(ｓ,
１Ｈ)。
【０１５４】 実施例９１ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニル-プロピル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
３-フェニル-プロピル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン( １５.８ｇ、１５１ミリモル)および１-ブロモ-３-フェニルプロパン(２０ｇ、１
０１ミリモル)から出発した。収量２１.３１ｇ(９５％)；黄色の油状物；ＭＳ：
２２３.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ビス-(２-クロロ-エチル)-(３-
フェニル-プロピル)-アミンを調製した。２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(３-フェ
ニル-プロピル)-アミノ]-エタノール(２０.３２ｇ、９０.７ミリモル)から出発 した。収量２４.９ｇ(９２％)；褐色の油状物；ＭＳ：２５９.８(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(３-フェニル-プロピル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(１２ｇ、
４６.５ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(３-フェニル-プロピル)-ア ミン(２４.８ｇ、９３.８ミリモル)から出発した。収量１１.２４ｇ(５４％)； 褐色の油状物；ＭＳ：４４６(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニル-プロピル)-ピペリジン-４
-カルボン酸エチルエステル(１０.７４ｇ、２４.１３ミリモル)から出発して、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニル-プロピル)-ピペリジン
-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように
処理した。収量４.６７ｇ(４７％)；オフホワイト色の粉末；融点２０３℃；Ｍ Ｓ：４１８.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニル-プロピル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(４.３７ｇ、１０.４ミリモル)から出発し、実施例８３に概説
した方法に従って、１.６４ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-
フェニル-プロピル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイ ト色の固形物として単離した。収率３７％；融点１４３℃；ＭＳ：４３２.９(Ｍ
＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.９２-１.９７(ｍ,２ Ｈ)，２.１８-２.２９(ｍ,２Ｈ)，２.４７(ｄ,２Ｈ)，２.５８(ｔ,Ｊ＝７.７Ｈ ｚ,２Ｈ)，２.６-２.７３(ｍ,２Ｈ)，３.０-３.０６(ｍ,２Ｈ)，３.６０(ｄ,Ｊ ＝１２.３Ｈｚ,２Ｈ)，３.８７(ｓ,２Ｈ)，７.１５-７.３０(ｍ,７Ｈ)，７.６８
(ｄ,J＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.３(ｓ,１Ｈ)，１０.１(ｓ,１Ｈ)。
【０１５５】 実施例９２ １-tert-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル ボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、tert-ブチル-ビス-(２-クロロ-
エチル)-アミンを調製した。１-tert-ブチル-ジエタノールアミン(６ｇ、３７. ２ミリモル)から出発した。収量１１.１５ｇ(９９％)；白色の固形物；ＭＳ：１
９７.８(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-tert-ブチル-４-(４-メトキ
シ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した 。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(１０ｇ、３８.７６ ミリモル)およびtert-ブチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(５.２５ｇ、２ ２.５３ミリモル)から出発した。収量５.３７ｇ(６２％)；褐色の油状物；ＭＳ ：３８４(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２３ｍＬ)に溶解した１-tert
-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチ
ルエステル(５.３７ｇ、１４ミリモル)から出発して、１-tert-ブチル-４-(４- メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られ た反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量１.５２ｇ(３０.６ ％)；白色の粉末；融点２０４℃；ＭＳ：３５６(Ｍ＋Ｈ)+。 １-tert-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル ボン酸(３２０ｍｇ、０.９ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に 従って、１９０ｍｇの１-tert-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)- ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを緑色の固形物として単離した。収
率５２％；融点４０℃；ＭＳ：３７１.１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.２９(ｓ,９Ｈ)，１.５４(ｍ,２Ｈ)，１.６６(ｍ,２Ｈ) ，２.３９(ｍ,２Ｈ)，２.９８(ｍ,２Ｈ)，３.８８(ｓ,３Ｈ)，７.１８(ｄ,２Ｈ)
，７.６７(ｄ,２Ｈ)。
【０１５６】 実施例９３ １-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ブチル-ビス-(２-クロロ-エチ ル)-アミンを調製した。Ｎ-ブチルジエタノールアミン(６ｇ、３７.２ミリモル)
から出発した。収量１１.３ｇ(９９％)；白色の粉末；融点１６５℃；ＭＳ：１ ９７.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-ブチル-４-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。４-(
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５ｇ、１９.３８ミリモル)
およびブチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(４.５２ｇ、１９.３８ミリモル
)から出発した。収量６.８６ｇ(９３％)；褐色の油状物；ＭＳ：３８４(Ｍ＋Ｈ) + 。 メタノール(２００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶解した１-ブチ
ル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエ ステル(６.４２ｇ、１６.８ミリモル)から出発して、１-ブチル-４-(４-メトキ シ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応 混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量１.６ｇ(２７％)；白色の 粉末；融点２０６℃；ＭＳ：３５６.４(Ｍ＋Ｈ)+。 １-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
(１.５１ｇ、４.３ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従って、
２００ｍｇの１-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-
カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の固形物として単離した。収率９
.３％；融点７５℃；ＭＳ：３７１.１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８７(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ)，１.２７(ｍ,２Ｈ)，１.５９
(ｍ,２Ｈ)，２.２７(ｍ,２Ｈ)，２.４５(ｍ,２Ｈ)，２.５０(ｍ,２Ｈ)，２.６５
(ｍ,２Ｈ)，２.９７(ｍ,２Ｈ)，３.８８(ｓ,３Ｈ)，７.１８(ｄ,２Ｈ)，７.６９
(ｄ,２Ｈ)。
【０１５７】 実施例９４ １-シクロオクチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ
ルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、シクロオクチル-ビス-(２-クロ
ロ-エチル)-アミンを調製した。Ｎ-シクロオクチルジエタノールアミン(６ｇ、 ２８ミリモル)から出発した。収量１０ｇ(９９％)；オフホワイト色の固形物； 融点１５８℃；ＭＳ：２５１.９(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-シクロオクチル-４-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製 した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５ｇ、１９.４ ミリモル)およびシクロオクチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(５.５７ｇ、
１９.４ミリモル)から出発した。収量８.２ｇ(９６％)；褐色の油状物；ＭＳ： ４３８(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(２００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２５ｍＬ)に溶解した１-シク
ロオクチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸 エチルエステル(８ｇ、１８.３ミリモル)から出発して、１-シクロオクチル-４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得 られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量２.３６ｇ(３２
％)；白色の粉末；融点１８０℃；ＭＳ：４１０(Ｍ＋Ｈ)+。 １-シクロオクチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ
ルボン酸(２.２６ｇ、５.５３ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法
に従って、５７０ｍｇの１-シクロオクチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の粉末として単離した。
収率２２％；融点＞２００℃；ＭＳ：４２５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.４２-１.６６(ｍ,１４Ｈ)，１.８３(ｍ,２Ｈ)，２.３
３(ｍ,２Ｈ)，２.６７(ｍ,２Ｈ)，３.３０-３.５１(ｍ,３Ｈ)，３.８８(ｓ,３Ｈ
)，７.１７(ｄ,２Ｈ)，７.６６(ｄ,２Ｈ)。
【０１５８】 実施例９５ １-エチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-エチル-４-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。４-(
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(３ｇ、１１.６ミリモル)お
よびエチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(２.３９ｇ、１１.６ミリモル)か ら出発した。収量３.０９ｇ(７５％)；低融点の褐色固形物；ＭＳ：３５６(Ｍ＋
Ｈ)+。 メタノール(１００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１５ｍＬ)に溶解した１-エチ
ル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエ ステル(２.４２ｇ、６.８ミリモル)から出発して、１-エチル-４-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合
物を実施例８３に概説したように処理した。収量１.２９ｇ(５８％)；白色の固 形物；融点２０９℃；ＭＳ：３２８(Ｍ＋Ｈ)+。 １-エチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
(１.２３ｇ、３.７６ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従って
、１.０２ｇの１-エチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４
-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の粉末として単離した。収率８ ０％；融点８５℃；ＭＳ：３４３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ-ｄ6)：δ０.９２６(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ)，１.６８-１.８９(ｍ,４Ｈ)， ２.０５-２.２４(ｍ,４Ｈ)，２.７３(ｑ,２Ｈ)，３.８５(ｓ,３Ｈ)，７.０７(ｄ
,２Ｈ)，７.６４(ｄ,２Ｈ)。
【０１５９】 実施例９６ １-イソプロピル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル
ボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-イソプロピル-４-(４-メト キシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製し た。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５.７ｇ、２２.２
ミリモル)およびイソプロピル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(４.９ｇ、２２
.２ミリモル)から出発した。収量５.６４ｇ(６８％)；低融点の褐色固形物；Ｍ Ｓ：３７０(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(７５ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２５ｍＬ)に溶解した１-イソプ
ロピル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチ ルエステル(５.６ｇ、１５.２ミリモル)から出発して、１-イソプロピル-４-(４
-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られ
た反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量２.１８ｇ(４２％) ；白色の粉末；融点２０４℃；ＭＳ：３４１.９(Ｍ＋Ｈ)+。 １-イソプロピル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル
ボン酸(２.１３ｇ、６.２５ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に
従って、５９０ｍｇの１-イソプロピル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の粉末として単離した。収率
２.４％；融点７５℃；ＭＳ：３５７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ-ｄ6)：δ１.２１(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ)，２.３３-３.５３(ｍ,９Ｈ) ，３.８８(ｓ,３Ｈ)，７.１６(ｄ,２Ｈ)，７.６６(ｄ,２Ｈ)。
【０１６０】 実施例９７ １-メチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-メチル-４-(４-メトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。４-(
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(３ｇ、１１.６ミリモル)お
よびメチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(２.２ｇ、１１.６ミリモル)から 出発した。収量３.０９ｇ(７５％)；低融点の褐色固形物；ＭＳ：３４２(Ｍ＋Ｈ
)+。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３５ｍＬ)に溶解した１-メチ
ル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエ ステル(８.７ｇ、２５.６ミリモル)から出発して、１-メチル-４-(４-メトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合
物を実施例８３に概説したように処理した。収量３.２３ｇ(４１％)；白色の固 形物；融点２０４℃；ＭＳ：３１３.９(Ｍ＋Ｈ)+。 １-メチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
(２.０ｇ、６.３８ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従って、
１.１０ｇの１-メチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４- カルボン酸ヒドロキシアミドを黄色の粉末として単離した。収率５３％；融点８
９℃；ＭＳ：３２９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ １.６７-１.７６(ｍ,２Ｈ)，１.８５-１.９６(ｍ,２Ｈ)，２.０５(ｓ,３Ｈ)，２
.１７(ｄ,Ｊ＝１１.４Ｈｚ,２Ｈ)，２.５７(ｄ,Ｊ＝１０.４Ｈｚ,２Ｈ)，３.８ ３(ｓ,３Ｈ)，７.０２(ｄ,２Ｈ)，７.６２(ｄ,２Ｈ)。
【０１６１】 実施例９８ １-ベンジル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン
酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-ベンジル-４-(４-ブトキシ-
ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。４
-(ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(６ｇ、２０ミリモル)お よびビス-(２-クロロ-エチル)-ベンジルアミン(１０ｇ、３０ミリモル)から出発
した。収量５.１５ｇ(５６％)；黄色の油状物；ＭＳ：４６０(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した１-
ベンジル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エ チルエステル(５.１ｇ、１１.１ミリモル)から出発して、１-ベンジル-４-(４- ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られ た反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量２.６６ｇ(５６％) ；オフホワイト色の固形物；融点２１０℃；ＭＳ：４３２(Ｍ＋Ｈ)+。 １-ベンジル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン
酸(２.６１ｇ、６.０６ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従っ
て、８６０ｍｇの１-ベンジル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の粉末として単離した。収
率３２％；融点１４４℃；ＭＳ：４４６.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９４(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ)，１.４４(ｑ,Ｊ＝７. ５Ｈｚ,２Ｈ)，１.７０(ｑ,２Ｈ)，２.２８-２.３２(ｍ,２Ｈ)，２.５０(ｄ,２ Ｈ)，２.７４-２.８３(ｍ,２Ｈ)，３.３５(ｄ,２Ｈ)，４.０８(ｔ,Ｊ＝６.３Ｈ ｚ,２Ｈ)，４.３４(ｓ,２Ｈ)，７.１３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.４５(ｓ, ３Ｈ)，７.５４(ｓ,２Ｈ)，７.７４(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，９.３５(ｓ,１Ｈ
)，１０.７(ｓ,１Ｈ)。
【０１６２】 実施例９９ １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-(４-フルオロ-ベンジル)-４
-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(１８.８ ｇ、７２.８ミリモル)および(４-フルオロ-ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)
-アミン(２０.８ｇ、７３ミリモル)から出発した。収量２５ｇ(７９％)；褐色の
油状物；ＭＳ：４３６.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した１-
(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４
-カルボン酸エチルエステル(１７.４ｇ、４０ミリモル)から出発して、１-(４- フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ ルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理し
た。収量１０.８ｇ(６６％)；無色の固形物；融点１５４℃；ＭＳ：４０８(Ｍ＋
Ｈ)+。 １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(８.１４ｇ、２０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説し た方法に従って、４.３ｇの１-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベン ゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色
の固形物として単離した。収率５１％；融点１７６-１７８℃；ＭＳ：４８４.７
(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.１２-２.２０(ｍ,
２Ｈ)，２.６４-２.７９(ｍ,２Ｈ)，３.３２-３.４５(ｍ,４Ｈ)，３.８７(ｓ,３
Ｈ)，４.３１(ｓ,２Ｈ)，７.１４-７.１９(ｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,２Ｈ)，７.２７-７
.３３(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,２Ｈ)，７.５０-７.５４(ｄ,２Ｈ)，７.６５-７.６８(
ｄ,２Ｈ)，９.３８(ｓ,１Ｈ)，９.７５(ｓ,１Ｈ)。
【０１６３】 実施例１００ １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、１-(４-フルオロ-ベンジル)-４
-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(６ｇ、２
０ミリモル)および(４-フルオロ-ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン( ５.７３ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量８.２ｇ(８６％)；黄色の油状物 ；ＭＳ：４７８(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した１-
(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４
-カルボン酸エチルエステル(４.７７ｇ、１０ミリモル)から出発して、１-(４- フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ ルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理し
た。収量３.５ｇ(７９％);オフホワイト色の固形物；融点１１４℃；ＭＳ：４５
０(Ｍ＋Ｈ)+。 １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(２.２４ｇ、５.０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説し
た方法に従って、２００ｍｇの１-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト
色の粉末として単離した。収率９％；融点１１２℃；ＭＳ：４６５.９(Ｍ＋Ｈ)+ ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９４(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３ Ｈ)，１.３５-１.５０(ｍ,２Ｈ)，１.６８-１.７７(ｍ,２Ｈ)，２.２０-２.２８
(ｍ,２Ｈ)，２.６６-２.７７(ｍ,２Ｈ)，３.７７-３.７８(ｍ,４Ｈ)，４.０６- ４.１０(ｍ,２Ｈ)，４.１９(ｓ,２Ｈ)，７.１４-７.１９(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２ Ｈ)，７.２７-７.３３(ｄ,２Ｈ)，７.５０-７.５４(ｄ,２Ｈ)，７.６５-７.６８
(ｄ,２Ｈ)，９.３４(ｓ,１Ｈ)，１０.５５(ｓ,１Ｈ)。
【０１６４】 実施例１０１ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
４-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン( １２.０ｇ、１１４ミリモル)および４-メトキシベンジルクロリド(１４.２ｇ、 １００ミリモル)から出発した。収量１７.５ｇ(７７％)；黄色の油状物；ＭＳ：
２２６(Ｍ＋Ｈ)。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-メトキシ-ベンジル-ビス-( ２-クロロ-エチル)-アミンを調製した。４-メトキシ-ベンジルジエタノールアミ
ン(１０ｇ、４４ミリモル)から出発した。収量１０ｇ(７５％)；黄色の固形物；
融点５５℃；ＭＳ：２６３.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５.０ｇ 、２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(４-メトキシ-ベンジル)-アミ
ン(７.０ｇ、２２ミリモル)から出発した。収量５.０ｇ(５６％)；低融点の固形
物；ＭＳ：４４８.５(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３０ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(２０ｍＬ)に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メト キシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(４.２ｇ、１０ミリ モル)から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ- ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例
８３に概説したように処理した。収量３.０ｇ(７１％)；白色の固形物；融点１ ９０℃；ＭＳ：４２０.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(２.０ｇ、４.７ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した
方法に従って、１.２ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキ
シ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固形物とし て単離した。融点１７５℃(塩酸塩)；収量１.２ｇ(５９％)；ＭＳ：４３３.０( Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.８(ｍ,４Ｈ)，２. ３(ｍ,２Ｈ)，２.７３(ｍ,２Ｈ)，３.３７(ｄ,２Ｈ)，３.７６(ｓ,３Ｈ)，３.８
８(ｓ,３Ｈ)，６.８７(ｄ,２Ｈ)，７.１１(ｄ,２Ｈ)，７.２１(ｄ,２Ｈ)，７.６
５(ｄ,２Ｈ)，９.２(ｂｓ,１Ｈ)，１０.９(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１６５】 実施例１０２ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチ ル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-{(２-ヒドロキシ-エチル)-[
２-(４-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-エタノールを調製した。ジエタノ ールアミン(１０.０ｇ、過剰)および１-(２-クロロ-エチル)-４-メトキシベンゼ
ン(８.５ｇ、５０ミリモル)から出発した。収量１１ｇ(９２％)；黄色の油状物 ；ＭＳ：２４０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、対応する二塩化物のビス-(２- クロロ-エチル)-(４-メトキシフェニル-２-エチル)-アミンを調製した。２-{(２
-ヒドロキシ-エチル)-[２-(４-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-エタノール
(１０ｇ、４１.８ミリモル)から出発した。収量１１ｇ(９５％)；褐色の油状物 ；ＭＳ：２７７.２(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチル]-ピペリジン-４-カルボン酸エ チルエステルを調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエス テル(５.０ｇ、２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(４-メトキシフ ェニル-２-エチル)-アミン(６.４ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量６.０ｇ
(６５％)；褐色の油状物；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチル]-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(５.０ｇ、１０.８ミリモル)から出発し
て、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エ チル]-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３
に概説したように処理した。収量４.０ｇ(８５％)；オフホワイト色の粉末；融 点２０５℃；ＭＳ：４３４.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチ ル]-ピペリジン-４-カルボン酸(１.５ｇ、３.４６ミリモル)から出発し、実施例
８３に概説した方法に従って、９００ｍｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロ キシアミドをオフホワイト色の固形物として単離した。収率５８％；融点２０６
℃(塩酸塩)；ＭＳ：４４９.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-
ｄ6)：δ２.３(ｍ,２Ｈ)，２.５(ｍ,３Ｈ)，２.８(ｍ,２Ｈ)，２.９５(ｍ,２Ｈ)
，３.２５(ｍ,２Ｈ)，３.４(ｍ,４Ｈ)，３.６０(ｄ,Ｊ＝１２.３Ｈｚ,２Ｈ)，３
.７７(ｓ,３Ｈ)，３.９９(ｓ,３Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)，７.１-７.２５(ｑ,４Ｈ)
，７.７(ｄ,２Ｈ)，９.３(ｓ,１Ｈ)，１０.６(ｓ,１Ｈ)。
【０１６６】 実施例１０３ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(２
-フェニル-エチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン(６.０
ｇ、５７ミリモル)および２-ブロモ-エチルベンゼン(９.０ｇ、４８.３ミリモル
)から出発した。収量９ｇ(９０％)；黄色の油状物；ＭＳ：２１０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ビス-(２-クロロ-エチル)-(２-
フェニル-エチル)-アミンを調製した。２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(２-フェニ
ル-エチル)-アミノ]-エタノール(８.５ｇ、４０.６ミリモル)から出発した。収 量１１ｇ(９５％)；褐色の油状物；ＭＳ：２４７.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを
調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５.０ｇ、 ２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(２-フェニル-エチル)-アミン( ５.６ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量５.５ｇ(６３％)；褐色の油状物； ＭＳ：４３２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン-４- カルボン酸エチルエステル(３.０ｇ、６.９ミリモル)から出発して、４-(４-メ トキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン-４-カルボ ン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。
収量２.０ｇ(７２％)；オフホワイト色の粉末；融点２０８℃；ＭＳ：４０４.５
(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン
-４-カルボン酸(１.５ｇ、３.７ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方
法に従って、９００ｍｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェ ニル-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の 固形物として単離した。収率５８％；融点２０５℃(塩酸塩)；ＭＳ：４１９.４(
Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.３(ｍ,２Ｈ)，２. ５(ｍ,３Ｈ)，２.８(ｍ,２Ｈ)，２.９５(ｍ,２Ｈ)，３.２５(ｍ,２Ｈ)，３.４( ｍ,４Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，７.２２-７.８(ｍ,９Ｈ)，１０.６(ｓ,１Ｈ)，１１
.２(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１６７】 実施例１０４ ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペ リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼン スルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエス
テルを調製した。４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステ ル(２.５ｇ、１０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(４-メトキシ-ベン
ジル)-アミン(３.０ｇ、１０ミリモル)から出発した。収量３.５ｇ(７１％)；低
融点の固形物；ＭＳ：４９０.５(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３０ｍＬ)、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)、テトラヒドロフ
ラン(２０ｍＬ)に溶解した４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メ
トキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(３.０ｇ、６.１ミ
リモル)から出発して、４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メト キシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を 実施例８３に概説したように処理した。収量１.５ｇ(５３％)；白色の固形物； 融点２０７℃；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペ リジン-４-カルボン酸(１.０ｇ、２.１ミリモル)から出発し、実施例８３に概説
した方法に従って、１.２ｇの４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４
-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色の固形
物として単離した。融点１７３℃(塩酸塩)；収量８００ｍｇ(７７％)；ＭＳ：４
７７.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９(ｔ,３ Ｈ)，１.４(ｍ,２Ｈ)，１.７(ｍ,２Ｈ)，２.３(ｍ,２Ｈ)，２.５(ｍ,２Ｈ)，２.
７(ｍ,２Ｈ)，３.３(ｍ,２Ｈ)，３.５(ｍ,２Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，４.３(ｍ,２
Ｈ)，６.９７(ｄ,２Ｈ)，７.１４(ｄ,２Ｈ)，７.４８(ｄ,２Ｈ)，７.７(ｄ,２Ｈ
)，９.４(ｂｓ,１Ｈ)，１０.９(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１６８】 実施例１０５ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
３-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン
(１５.８ｇ、１５１ミリモル)および３-フェノキシプロピルブロミド(２１.５ｇ
、１００ミリモル)から出発した。収量２１.３１ｇ(９５％)；黄色の油状物；Ｍ
Ｓ：２３８.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ビス-(２-クロロ-エチル)-(３-
フェノキシ-プロピル)-アミンを調製した。２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(３-フ
ェノキシ-プロピル)-アミノ]-エタノール(２０.０ｇ、８４ミリモル)から出発し
た。収量２４.０ｇ(９１％)；褐色の油状物；ＭＳ：２７７.８(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピリジン-４-カルボン酸エチルエステル
を調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５.２ｇ 、２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(３-フェノキシ-プロピル)-ア
ミン(７.０ｇ、２２ミリモル)から出発した。収量６.５ｇ(７０％)；褐色の油状
物；ＭＳ：４６２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-
４-カルボン酸エチルエステル(４.２ｇ、９.１ミリモル)から出発して、４-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-４- カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理
した。収量３.０ｇ(７５％)；オフホワイト色の粉末；融点１９５℃；ＭＳ：４ ３４.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸(２.５ｇ、５.７７ミリモル)から出発し、実施例８３に概説
した方法に従って、１.２ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フ
ェノキシ-プロピル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイ ト色の固形物として単離した。収率４６％；融点１０１℃；ＭＳ：４４８.５(Ｍ
＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.１８(ｍ,２Ｈ)，２. ３(ｍ,２Ｈ)，２.５８(ｍ,２Ｈ)，２.６-２.７３(ｍ,２Ｈ)，３.０-３.０６(ｍ,
２Ｈ)，３.６０(ｍ,２Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，４.０１(ｔ,２Ｈ)，６.９-７.７
(ｍ,９Ｈ)，９.３３(ｂｓ,１Ｈ)，１０.２８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１６９】 実施例１０６ ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピ ペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼン スルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエ
ステルを調製した。４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニル)酢酸エチルエステル(３.
０ｇ、１０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(３-フェニキシ-プロピル
)-アミン(３.０ｇ、１１ミリモル)から出発した。収量４.５ｇ(８９％)；褐色の
油状物；ＭＳ：５０４.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸エチルエステル(４.０ｇ、７.９ミリモル)から出発して、４-(
４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリジ ン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したよう
に処理した。収量３.０ｇ(７９％)；オフホワイト色の粉末；融点１９１℃；Ｍ Ｓ：４７６.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピ ペリジン-４-カルボン酸(７００ｍｇ、１.４ミリモル)から出発し、実施例８３ に概説した方法に従って、３００ｍｇの４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド
をオフホワイト色の固形物として単離した。収率４３％；融点８４℃；ＭＳ：４
９１.５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９(ｔ,３ Ｈ)，１.５(ｍ,２Ｈ)，１.８(ｍ,２Ｈ)，２.１８(ｍ,２Ｈ)，２.３(ｍ,２Ｈ)， ２.５８(ｍ,２Ｈ)，２.６-２.７３(ｍ,２Ｈ)，３.２(ｍ,２Ｈ)，３.４０(ｍ,６ Ｈ)，３.９７(ｔ,２Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，６.９-７.７(ｍ,９Ｈ)，１０.７(ｂ ｓ,１Ｈ)，１１.２８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１７０】 実施例１０７ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(
２-フェノキシ-エチル)-アミノ]-エタノールを調製した。ジエタノールアミン( １５.０ｇ、１５０ミリモル)および２-クロロ-フェネトール(１５.６ｇ、１００
ミリモル)から出発した。収量１８ｇ(８０％)；無色の油状物；ＭＳ：２２６(Ｍ
＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ビス-(２-クロロ-エチル)-(２-
フェノキシ-エチル)-アミンを調製した。２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-(２-フェ
ノキシ-エチル)-アミノ]-エタノール(２０.０ｇ、８８.８ミリモル)から出発し た。収量２５ｇ(９４％)；褐色の油状物；ＭＳ：２６３.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピリジン-４-カルボン酸エチルエステルを
調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢酸エチルエステル(５.０ｇ、 ２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(２-フェノキシ-エチル)-アミン
(６.０ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量５.８ｇ(６４％)；褐色の油状物；
ＭＳ：４４８.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エトキシ)-ピペリジン-４
-カルボン酸エチルエステル(５.０ｇ、１１.１ミリモル)から出発して、４-(４-
メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-４-カ ルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理し
た。収量３.０ｇ(６３％)；オフホワイト色の粉末；融点２３５℃；ＭＳ：４２ ０.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(２.５ｇ、５.９ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した
方法に従って、１.３ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノ
キシ-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色の 固形物として単離した。収率５０％；融点１６８〜１７２℃(塩酸塩)；ＭＳ：４
３５.４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.３(ｍ,２ Ｈ)，２.５(ｍ,２Ｈ)，２.９(ｍ,２Ｈ)，３.４(ｍ,４Ｈ)，３.５(ｍ,２Ｈ)，３.
７(ｍ,２Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.４(ｍ,２Ｈ)，６.９-７.８(ｍ,９Ｈ)，９.３
(ｓ,１Ｈ)，１０.２(ｂｓ,１Ｈ)，１１.３(ｓ,１Ｈ)。
【０１７１】 実施例１０８ ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペ リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼン スルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエス
テルを調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)酢酸エチルエステル(２.５
ｇ、１０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-(２-フェニキシ-エチル)-ア
ミン(２.９８ｇ、１０ミリモル)から出発した。収量３.０ｇ(６９％)；褐色の油
状物；ＭＳ：４９０.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エトキシ)-ピペリジン
-４-カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ、５.７６ミリモル)から出発して、４-(
４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-
４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように 処理した。収量１.５ｇ(５６％)；オフホワイト色の粉末；融点２０４℃；ＭＳ ：４６２.５(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペ リジン-４-カルボン酸(１.０ｇ、２.１６ミリモル)から出発し、実施例８３に概
説した方法に従って、６００ｍｇの４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)- １-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフ
ホワイト色の固形物として単離した。収率５８％；融点１１２℃(塩酸塩)；ＭＳ
：４７７.４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９４ ２(ｔ,３Ｈ)，１.４(ｍ,２Ｈ)，１.７(ｍ,２Ｈ)，２.３(ｍ,２Ｈ)，２.５(ｍ,４
Ｈ)，２.８(ｍ,２Ｈ)，２.９-３.４(ｍ,４Ｈ)，３.３(ｍ,４Ｈ)，４.２(ｔ,２Ｈ
)，４.４(ｍ,２Ｈ)，６.９-７.７(ｍ,９Ｈ)，９.４(ｓ,１Ｈ)，１０.５(ｂｓ,１
Ｈ)，１１.３(ｓ,１Ｈ)。
【０１７２】 実施例１０９ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ビス-(２-クロロ-エチル)-[４-
(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。ジエタノー ルアミン(１５.０ｇ、１５０ミリモル)および４-(２-ピペリジン-１-イル-エト キシ)-ベンジルクロリド(５.９ｇ、２０ミリモル)から出発した。収量５.５ｇ( ８５％)；褐色の半固形物；ＭＳ：３２３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、ビス-(２-クロロ-エチル)-[４-
(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。２-[(２-ヒ ドロキシ-エチル)-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン( ３.２２ｇ、１０ミリモル)から出発した。収量４.０ｇ(９２％)；褐色の半固形 物；ＭＳ：３６１.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-
カルボン酸エチルエステルを調製した。４-(メトキシ-ベンゼンスルホニル)-酢 酸エチルエステル(５.０ｇ、２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチル)-[４
-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(８.６ｇ、２０ミリモル
)から出発した。収量６.０ｇ(５５％)；褐色の油状物；ＭＳ：５４５.７(Ｍ＋Ｈ
)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)
-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(５.４ｇ、１０ミリモル)
から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-
１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた
反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量４.０ｇ(７７％)；オ フホワイト色の粉末；融点１７４℃；ＭＳ：５１７.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸(３.５ｇ、６.７８ミリモル)から出
発し、実施例８３に概説した方法に従って、１.８ｇの４-(４-メトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡黄色の固形物として単離した。収率４９
％；融点１１４℃(塩酸塩)；ＭＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.４-１.６(ｍ,４Ｈ)，１.９(ｍ,２Ｈ)，２.３(ｍ,２Ｈ) ，２.８(ｍ,２Ｈ)，３.４(ｍ,４Ｈ)，３.９(ｓ,３Ｈ)，４.２(ｍ,１Ｈ)，６.９-
７.８(ｍ,８Ｈ)，９.１(ｓ,１Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０１７３】 実施例１１０ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド 工程Ａ：２-ブロモ-プロピオン酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(２ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器(ケムグ
ラス・インク(Chemglass Inc.)、部品番号CG-1866)に入れ、ＤＭＦ(２０ｍＬ)に
懸濁した。２-ブロモプロピオン酸(０.６ｍＬ、３.０当量)、１-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ、１.８ｇ、６.０当量)および１,３-ジイソプロ
ピルカルボジイミド(ＤＩＣ、１.４ｍＬ、４.０当量)を加えた。反応物を旋回式
振盪器により室温で２〜１６時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試 験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記のカップ
リングを繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ ０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。(洗浄は、溶媒を加えて、１〜
５分間、窒素を吹き込むか、あるいは、旋回式振盪器で振盪することにより、攪
拌した後、真空下で濾過することで行った)。樹脂を室温で真空乾燥させた。 樹脂の試料(５〜２０ｍｇ)を、室温で１時間、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)およびＴＦ Ａ(０.５ｍＬ)による分裂に供した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(１×１ｍＬ
)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・ プラス(Savant Speed Vac Plus)上で真空濃縮した。メタノール(１ｍＬ)を加え 、混合物を濃縮した。次いで、生成物の特性を1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ４. ５４(ｑ,１Ｈ)，１.８３(ｄ,３Ｈ)で示した。
【０１７４】 工程Ｂ：４-メトキシベンゼンチオールによるブロミドの置換 工程Ａで調製したＮ-ヒドロキシ-２-ブロモ-プロピオンアミド樹脂(０.３５ｇ
、１.１ミリ当量/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２
ｍＬ)に懸濁した。４-メトキシベンゼンチオール(０.２３ｍＬ、５.０当量)、ヨ
ウ化ナトリウム(２８８ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０
]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、０.１７ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温 で１２〜１６時間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を
装着したポリプロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍ
Ｌ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０１７５】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製したＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-プ
ロピオンアミド樹脂(１７５ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ)およ び７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(１.０ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホ
ン酸(５０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時
間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、Ｍｅ
ＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥
させた。
【０１７６】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製したＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-プ
ロピオンアミド樹脂(１７５ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ)に懸 濁し、ｍＣＰＢＡ(１８０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温
で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ ×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂 を室温で真空乾燥させた。
【０１７７】 工程Ｅ：Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピオンア
ミドの樹脂からの分裂 工程Ｄで調製したＮ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-プロ
ピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し 、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応物を濾過 し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァ
ント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した 。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで８４％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.７５(ｂｒｓ,１Ｈ)，
７.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.７１(ｄｄ,２Ｈ)，７.１６(ｄｄ,２Ｈ)，３.８７(ｓ
,３Ｈ)，３.８３(ｑ,１Ｈ)，１.２６(ｄ,３Ｈ)。
【０１７８】 実施例１１１〜１１３のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
１０の工程に従って、合成する。
【０１７９】 実施例１１１ Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで７２％。 Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで７６％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.９０および１０.６０
(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.６１および７.５２(ｄｄ,２Ｈ)，７
.１５および７.１０(ｄｄ,２Ｈ)，３.８３および３.８２(ｓ,３Ｈ)，３.４２お よび３.２８(ｑ,１Ｈ)，１.２３および０.９７(ｄ,３Ｈ)。
【０１８０】 実施例１１２ Ｎ-ヒドロキシ-２-(３-メチル-ブタン-１-スルファニル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで７４％。 Ｎ-ヒドロキシ-２-(３-メチル-ブタン-１-スルフィニル)-プロピオンアミド 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.８(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)，
３.４５および３.３１(ｑ,１Ｈ)，２.７１-２.５０(ｍ,２Ｈ)，１.７１-１.４６
(ｍ,３Ｈ)，１.３３および１.２５(ｄ,３Ｈ)，０.９４-０.８２(ｍ,６Ｈ)。
【０１８１】 実施例１１３ Ｎ-ヒドロキシ-２-(３-メチル-ブタン-１-スルホニル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで８４％。
【０１８２】 実施例１１４ Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-(ナフタレン-２-イルスルファニル)-ブチルアミ
ド 工程Ａ：２-ブロモ-３-メチル-酪酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリン
グ ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(５ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入れ 、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。２-ブロモ-３-メチル-酪酸(９.９６ｇ、１０. ０当量)、ＤＩＣ(９.０４ｍＬ、１０.５当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器 により室温で２〜１６時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で
洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離
アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記のカップリングを
繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)お
よびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０１８３】 工程Ｂ：２-ナフタレンチオールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.１５ｇ、１.１ミリ当 量/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁し
た。２-ナフタレンチオール(１３８ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(１２ ９ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン( ＤＢＵ、０.０７８ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間 振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水
(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ( ２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０１８４】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(２-ナフタレンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシプロピオン
アミド樹脂(１７５ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ)および７０％t
ert-ブチルヒドロペルオキシド(１.０ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(５０
ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時間振盪し た。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２ ×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた 。
【０１８５】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(２-ナフタレンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシプロピオン
アミド樹脂(１７５ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ)に懸濁し、ｍ ＣＰＢＡ(１８０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜
２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)
、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真
空乾燥させた。
【０１８６】 工程Ｅ：Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-(ナフタレン-２-イルスルファニル)-ブ
チルアミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(２-ナフタレンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシプロピオン
アミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦ Ａ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応物を濾過し、樹 脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント・
スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタ ノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで８３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２７６( Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.７(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.９１(ｂｒｓ
,１Ｈ)，７.９１-７.８１(ｍ,４Ｈ)，７.５５-７.４５(ｍ,３Ｈ)，３.４１(ｄ, １Ｈ)，２.０９-１.９７(ｍ,１Ｈ)，１.０５(ｄ,３Ｈ)，０.９７(ｄ,３Ｈ)。
【０１８７】 実施例１１５〜１１８のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
１４の工程に従って、合成する。
【０１８８】 実施例１１５ Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-(ナフタレン-２-イルスルフィニル)-ブチルアミ
ド ２１５ｎｍで６７％。
【０１８９】 実施例１１６ Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-(ナフタレン-２-イルスルホニル)-ブチルアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３０８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９０】 実施例１１７ Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-フェネチルスルフィニル-ブチルアミド ２１５ｎｍで９３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２５４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９１】 実施例１１８ Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-フェネチルスルホニル-ブチルアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２８６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９２】 実施例１１９ (１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルファニル)-酢酸メチルエステ ル 工程Ａ：２-ブロモ酪酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(５ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入れ 、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。２-ブロモ酪酸(３.０ｇ、３.０当量)、ＨＯＢ ｔ(４.８６ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(３.７５ｍＬ、４.０当量)を加えた。反
応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＭ
Ｆ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に
供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上
記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)、ＭｅＯ
Ｈ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾
燥させた。
【０１９３】 工程Ｂ：チオグリコール酸メチルによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.４５ｇ、１.１ミリ当 量/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁し
た。チオグルコール酸メチル(２８６ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(４０
４ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン( ＤＢＵ、０.２４ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間振 盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロピ
レン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水( ９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２
×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０１９４】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した(１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルファニル)- 酢酸メチルエステル樹脂(１５０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ) および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(１.０ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンス
ルホン酸(５０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２
４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、
ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
【０１９５】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した(１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルファニル)- 酢酸メチルエステル樹脂(１５０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ) に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(１８０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により
室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ
(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
【０１９６】 工程Ｅ：(１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルファニル)-酢酸メチ ルエステルの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した(１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルファニル)- 酢酸メチルエステル樹脂(１５０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ) に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応 物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ
、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮 乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エ
レクトロスプレー) ｍ/ｚ ２２８(Ｍ＋Ｎａ)+。 実施例１２０〜１２４のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
１９の工程に従って、合成する。
【０１９７】 実施例１２０ (１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルホニル)-酢酸ヒドロキシアミ ド ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２２４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９８】 実施例１２１ (１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルフィニル)-酢酸ヒドロキシア ミド ２２０ｎｍで１００％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２４０
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９９】 実施例１２２ (１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルファニル)-プロピオン酸ヒド ロキシアミド 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.７(ｂｒｓ,１Ｈ)，４.０３(ｔ,２Ｈ)，２. ９５(ｑ,１Ｈ)，２.７５-２.７０(ｍ,１Ｈ)，２.６０-２.５４(ｍ,１Ｈ)，１.７
４-１.６６(ｍ,２Ｈ)，１.５８-１.５０(ｍ,４Ｈ)，１.３２(６本線,２Ｈ)，０.
８８(ｔ,３Ｈ)，０.８５(ｔ,３Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/
ｚ ２６４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２００】 実施例１２３ (１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルフィニル)-プロピオン酸ヒド ロキシアミド ２２０ｎｍで８３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２８０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０１】 実施例１２４ (１-ヒドロキシカルバモイル-プロパン-１-スルホニル)-プロピオン酸ヒドロ キシアミド ２２０ｎｍで１００％。
【０２０２】 実施例１２５ ２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェニル-プロ
ピオンアミド 工程Ａ：２-ブロモ-３-フェニル-プロピオン酸のヒドロキシルアミン樹脂への
カップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(５ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入れ 、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。ブロモ-３-フェニル-プロピオン酸(３.５ｇ、 ３.０当量)、ＨＯＢｔ(４.４ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(３.４ｍＬ、４.０当 量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振盪した。反応 物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザ
ー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わ った)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(３×
２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。 樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２０３】 工程Ｂ：４-ヒドロキシチオフェノールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.３３ｇ、１.２ミリ当量
/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁した
。４-ヒドロキシチオフェノール(２５０ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム( ２９７ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エ
ン(ＤＢＵ、０.１８ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間
振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水
(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ( ２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２０４】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-
３-フェニル-プロピオンアミド樹脂(１１０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ( ３.０ｍＬ)および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(０.７３ｍＬ)に懸濁し
、ベンゼンスルホン酸(３６ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室
温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ( ２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹 脂を室温で真空乾燥させた。
【０２０５】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-
３-フェニル-プロピオンアミド樹脂(１１０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ( ３.０ｍＬ)に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(１３２ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振
盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍ Ｌ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で 洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２０６】 工程Ｅ：２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェ ニル-プロピオンアミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-
３-フェニル-プロピオンアミド樹脂(１１０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ( １.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪 した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄
液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus
)上で濃縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで８４％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.４１(ｂｒｓ,１Ｈ)，
７.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.３０-７.１５(ｍ,５Ｈ)，７.１０(ｄｄ,２Ｈ)，６. ７５(ｄｄ,２Ｈ)，３.５３(ｑ,１Ｈ)，３.０５(ｄｄ,１Ｈ)，２.７９(ｄｄ,１Ｈ
)。
【０２０７】 実施例１２６〜１３０のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
２５の工程に従って、合成する。
【０２０８】 実施例１２６ ２-(４-ヒドロキシベンゼンスルフィニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェニル-プロ ピオンアミド ２１５ｎｍで７３％。
【０２０９】 実施例１２７ ２-(４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェニル-プロピ オンアミド ２１５ｎｍで７７％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.５０(ｂｒｓ,１Ｈ)，
７.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.６８-７.５７(ｍ,２Ｈ)，７.２８-７.１７(ｍ,３Ｈ)
，７.０８-７.９８(ｍ,２Ｈ)，６.９５-６.８７(ｍ,２Ｈ)，３.９６(ｔ,１Ｈ)，
３.０２(ｄ,２Ｈ)。
【０２１０】 実施例１２８ ２-(４-アセチルアミノ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェニル-
プロピオンアミド ２１５ｎｍで８６％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.５０(ｂｒｓ,１Ｈ)，
１０.０３(ｂｒｓ,１Ｈ)，８.１３(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.５６-７.１２(ｍ,９Ｈ)，
３.６７(ｑ,１Ｈ)，３.０８(ｄｄ,１Ｈ)，２.８４(ｄｄ,１Ｈ)，２.０４(ｓ,３ Ｈ)。
【０２１１】 実施例１２９ ２-(４-アセチルアミノ-ベンゼンスルフィニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェニル-
プロピオンアミド ２１５ｎｍで７３％。
【０２１２】 実施例１３０ ２-(４-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-フェニル-プ
ロピオンアミド ２１５ｎｍで９５％。
【０２１３】 実施例１３１ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルファニル-フェニルスルファニ
ル)-酪酸メチルエステル 工程Ａ：２-ブロモ-５-メチル-グルタル酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカッ
プリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(４.５ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入
れ、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。Ｓ-２-ブロモ-５-メチルグルタレート(３.８
７ｇ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(４.４ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(３.４ｍＬ、４
.０当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振盪した。
反応物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カ
イザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に 変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(
３×２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄し た。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２１４】 工程Ｂ：４-ヒドロキシチオフェノールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.２２ｇ、１.２ミリ当 量/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁し
た。４-(メチルチオ)チオフェノール(２０６ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウ
ム(１９７ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７
-エン(ＤＢＵ、０.１２ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６ 時間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリ
プロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ
：水(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣ
Ｍ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２１５】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルファニル-フ
ェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)を
ＤＣＭ(１.５ｍＬ)および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(０.４９ｍＬ) に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(２４ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器
により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、
ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄し
た。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２１６】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルファニル-フ
ェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)を
ＤＣＭ(１.５ｍＬ)に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(８７ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋 回式振盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２ ×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍ
Ｌ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２１７】 工程Ｅ：４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルファニル-フェニルス
ルファニル)-酪酸メチルエステルの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルファニル-フ
ェニルスルファニル)-酪酸メチルエステル樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)を
ＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時
間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液およ
び洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Va
c Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで７７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３１６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１８】 実施例１３２〜１３９のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
３１の工程に従って、合成する。
【０２１９】 実施例１３２ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルフィニル-フェニルスルフィニ
ル)-酪酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７９％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３４８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２０】 実施例１３３ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-メタンスルホニル-フェニルスルホニル)-
酪酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３８０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２１】 実施例１３４ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-酪酸ヒド
ロキシアミド ２１５ｎｍで９３％。
【０２２２】 実施例１３５ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-ブロモ-ベンゼンスルフィニル)-酪酸ヒド
ロキシアミド ２１５ｎｍで８０％。
【０２２３】 実施例１３６ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-酪酸ヒドロ
キシアミド ２１５ｎｍで７７％。
【０２２４】 実施例１３７ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(２-トリフルオロメチル-ベンゼンスルファニ
ル)-酪酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９３％。
【０２２５】 実施例１３８ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(２-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフィニ
ル)-酪酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７２％。
【０２２６】 実施例１３９ ４-ヒドロキシカルバモイル-４-(２-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル
)-酪酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９０％。
【０２２７】 実施例１４０ ２-(３-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキシアミド 工程Ａ：２-ブロモ-デカン酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(４.５ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入
れ、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。２-ブロモ-デカン酸(４.０７ｇ、３.０当量)
、ＨＯＢｔ(４.４ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(３.４ｍＬ、４.０当量)を加えた
。反応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振盪した。反応物を濾過し、
ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試
験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合には
、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)、Ｍ
ｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真
空乾燥させた。
【０２２８】 工程Ｂ：３-メトキシ-ベンゼンチオールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.２２ｇ、１.２ミリ当量
/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁した
。３-メトキシ-ベンゼンチオール(１８５ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(
１９７ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エ
ン(ＤＢＵ、０.１２ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間
振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水
(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ( ２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２２９】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(３-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍＬ)および７０％t
ert-ブチルヒドロペルオキシド(０.４９ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(２
４ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時間振盪 した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ( ２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させ た。
【０２３０】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(３-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍＬ)に懸濁し、ｍ ＣＰＢＡ(８７ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２
４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、
ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
【０２３１】 工程Ｅ：２-(３-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキシアミド
の樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(３-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキ
シアミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し、Ｔ ＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応物を濾過し、 樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント
・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メ タノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで８９％。
【０２３２】 実施例１４１〜１４５のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
４０の工程に従って、合成する。
【０２３３】 実施例１４１ ２-(３-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-デカン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％。
【０２３４】 実施例１４２ ２-(３-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-デカン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％。
【０２３５】 実施例１４３ ２-(４-メタンスルファニル-ベンゼンスルファニル)-デカン酸ヒドロキシアミ
ド ２１５ｎｍで８５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３４２( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３６】 実施例１４４ ２-(４-メタンスルフィニル-ベンゼンスルフィニル)-デカン酸ヒドロキシアミ
ド ２１５ｎｍで８６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３７４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３７】 実施例１４５ ２-(４-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-デカン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９２％。
【０２３８】 実施例１４６ ３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルファニル-ベンゼンスル
ファニル)-プロピオンアミド 工程Ａ：２-ブロモ-３-ベンジルオキシプロピオン酸のヒドロキシルアミン樹 脂へのカップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(４.５ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入
れ、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。Ｓ-２-ブロモ-３-ベンジルオキシ-プロピオ ン酸(４.２ｇ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(４.４ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(３.４
ｍＬ、４.０当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振
盪した。反応物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り
出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂 が青色に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂 をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)
で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２３９】 工程Ｂ：４-(メチルチオ)チオフェノールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.２２ｇ、１.２ミリ当量
/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁した
。４-(メチルチオ)チオフェノール(２０６ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム
(１９７ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７- エン(ＤＢＵ、０.１２ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時
間振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプ
ロピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：
水(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ
(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２４０】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルファ ニル-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/
ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍＬ)および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(０.４９ ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(２４ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式 振盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ) で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２４１】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルファ ニル-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/
ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍＬ)に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(８７ｍｇ)を加えた。反応混合物
を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ
(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２× ２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２４２】 工程Ｅ：３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルファニル-ベン
ゼンスルファニル)-プロピオンアミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルファ ニル-ベンゼンスルファニル)-プロピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/
ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温 で１時間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾
液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Sp
eed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮し た。 ２１５ｎｍで７６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４３】 実施例１４７〜１５１のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
４６の工程に従って、合成する。
【０２４４】 実施例１４７ ３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルフィニル-ベンゼンスル
フィニル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで７０％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３８２( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４５】 実施例１４８ ３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-メタンスルホニル-ベンゼンスルホ
ニル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで６３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４１４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４６】 実施例１４９ ３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(２-クロロ-ベンジルスルファニル)-プ
ロピオンアミド ２１５ｎｍで９０％。
【０２４７】 実施例１５０ ３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(２-クロロ-ベンジルスルフィニル)-プ
ロピオンアミド ２１５ｎｍで７０％。
【０２４８】 実施例１５１ ３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-２-(２-クロロ-ベンジルスルホニル)-プロ
ピオンアミド ２１５ｎｍで７２％。
【０２４９】 実施例１５２ ２-(２-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３Ｈ-イミダゾー ル-４-イル)-プロピオンアミド 工程Ａ：２-ブロモ-３-(３Ｈ-イミダゾール-４-イル)-プロピオン酸のヒドロ キシルアミン樹脂へのカップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(４.５ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入
れ、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。Ｓ-２-ブロモ-３-(３Ｈ-イミダゾール-４-イ
ル)-プロピオン酸(３.５５ｇ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(４.４ｇ、６.０当量)およ
びＤＩＣ(３.４ｍＬ、４.０当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で
２〜１６時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹
脂の試料を取り出し、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在
を示した(樹脂が青色に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さも
なければ樹脂をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ( ２×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２５０】 工程Ｂ：２-ブロモチオフェノールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.２２ｇ、１.２ミリ当量
/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁した
。２-ブロモチオフェノール(２４９ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(１９ ７ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン( ＤＢＵ、０.１２ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間振 盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロピ
レン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水( ９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２
×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２５１】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(２-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(
３Ｈ-イミダゾール-４-イル)-プロピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/
ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍＬ)および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(０.４９ ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(２４ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式 振盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ) で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２５２】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(２-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(
３Ｈ-イミダゾール-４-イル)-プロピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/
ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍＬ)に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(８７ｍｇ)を加えた。反応混合物
を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ
(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２× ２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２５３】 工程Ｅ：２-(２-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３Ｈ-イ ミダゾール-４-イル)-プロピオンアミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(２-ブロモ-ベンゼンスルファニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(
３Ｈ-イミダゾール-４-イル)-プロピオンアミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/
ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温 で１時間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾
液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Sp
eed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮し た。 ２１５ｎｍで８６％。
【０２５４】 実施例１５３〜１５４のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
５２の工程に従って、合成する。
【０２５５】 実施例１５３ ２-(２-ブロモ-ベンゼンスルフィニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３Ｈ-イミダゾー ル-４-イル)-プロピオンアミド ２１５ｎｍで６９％。
【０２５６】 実施例１５４ ２-(４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-Ｎ-ヒドロキシ-３-(３Ｈ-イミダゾール-
４-イル)-プロピオンアミド
【０２５７】 実施例１５５ ２-(３-フルオロフェニルスルファニル)-５-グアニジノ-ペンタン酸ヒドロキ シアミド 工程Ａ：２-ブロモ-５-グアニジノ-ペンタン酸のヒドロキシルアミン樹脂への
カップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(４.５ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入
れ、ＤＭＦ(４０ｍＬ)に懸濁した。Ｓ-２-ブロモ-５-グアニジノ-ペンタン酸(３
.８５ｇ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(４.４ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(３.４ｍＬ 、４.０当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振盪し
た。反応物を濾過し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し
、カイザー(Kaiser)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青 色に変わった)場合には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をＤ ＣＭ(３×２０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗
浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２５８】 工程Ｂ：３-フルオロチオフェノールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.２２ｇ、１.２ミリ当 量/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(２ｍＬ)に懸濁し
た。３-フルオロチオフェノール(１６９ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム( １９７ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エ
ン(ＤＢＵ、０.１２ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間
振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水
(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ( ２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２５９】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(３-フルオロフェニルスルファニル)-５-グアニジノ-ペ ンタン酸ヒドロキシアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍ
Ｌ)および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(０.４９ｍＬ)に懸濁し、ベン ゼンスルホン酸(２４ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１
２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室 温で真空乾燥させた。
【０２６０】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(３-フルオロフェニルスルファニル)-５-グアニジノ-ペ ンタン酸ヒドロキシアミド樹脂(７３ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.５ｍ
Ｌ)に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(８７ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器によ り室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭ
Ｆ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。
樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２６１】 工程Ｅ：２-(３-フルオロフェニルスルファニル)-５-グアニジノ-ペンタン酸 ヒドロキシアミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(３-フルオロフェニルスルファニル)-５-グアニジノ-ペ ンタン酸ヒドロキシアミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍ
Ｌ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反
応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わ
せ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃 縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで９３％。
【０２６２】 実施例１５６〜１５９のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
５５の工程に従って、合成する。
【０２６３】 実施例１５６ ２-(３-フルオロフェニルスルフィニル)-５-グアニジノ-ペンタン酸ヒドロキ シアミド ２２０ｎｍで８０％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３１７( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２６４】 実施例１５７ ２-(２-ブロモスルファニル)-５-グアニジノ-ペンタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで９２％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.９０(ｂｒｓ,２Ｈ)，
１０.４１(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.９５(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.６６-７.１４(ｍ,５Ｈ)，
３.７２(ｑ,１Ｈ)，３.１３(ｑ,２Ｈ)，１.９０-１.６６(ｍ,２Ｈ)，１.５８-１
.４３(２Ｈ)。
【０２６５】 実施例１５８ ２-(２-ブロモスルフィニル)-５-グアニジノ-ペンタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで７９％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３７９( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２６６】 実施例１５９ ２-(２-ブロモスルホニル)-５-グアニジノ-ペンタン酸ヒドロキシアミド 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ８.０３-７.４５(ｍ,５Ｈ)，４.５２(ｑ,１Ｈ)，
３.１６(ｑ,２Ｈ)，２.０７-１.９０(ｍ,２Ｈ)，１.６６-１.５９(２Ｈ)。
【０２６７】 実施例１６０ ２-(２,５-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド 工程Ａ：２-ブロモ-オクタン酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング ４-Ｏ-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％- ジビニルベンゼン)-樹脂1(１０.０ｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に
入れ、ＤＭＦ(８０ｍＬ)に懸濁した。２-ブロモ-オクタン酸(８.４ｇ、３.０当 量)、ＨＯＢｔ(８.８ｇ、６.０当量)およびＤＩＣ(７.２ｍＬ、４.０当量)を加 えた。反応物を旋回式振盪器により室温で２〜１６時間振盪した。反応物を濾過
し、ＤＭＦ(３×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂の試料を取り出し、カイザー(Kaise
r)試験に供した。試験が遊離アミンの存在を示した(樹脂が青色に変わった)場合
には、上記のカップリングを繰返し、さもなければ樹脂をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)
、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温
で真空乾燥させた。
【０２６８】 工程Ｂ：２,５-ジクロロチオフェノールによるブロミドの置換 工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(０.４５ｇ、１.２ミリ当量
/ｇ)を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＴＨＦ(６ｍＬ)に懸濁した
。２,５-ジクロロチオフェノール(４８３ｍｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(
４０４ｍｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エ
ン(ＤＢＵ、０.２４ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間
振盪した。反応混合物を、ポリプロピレン製フリット(frit)を装着したポリプロ
ピレン製シリンジの胴部に注ぎ込み、濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水
(９：１)(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ( ２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０２６９】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(２,５-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(１５０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ)および ７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(１.０ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホン
酸(５０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時間
振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＭｅＯ
Ｈ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥さ
せた。
【０２７０】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(２,５-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(１５０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(３.０ｍＬ)に懸濁 し、ｍＣＰＢＡ(１８０ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で
１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２× ２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を 室温で真空乾燥させた。
【０２７１】 工程Ｅ：２-(２,５-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア
ミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(２,５-ジクロロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(７３ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し 、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応物を濾過 し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、サヴァ
ント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した 。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。 ２１５ｎｍで９２％；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.９６(ｂｒｓ,１Ｈ)，
９.２６(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.９３-７.７６(ｍ,３Ｈ)，４.０７(ｑ,１Ｈ)，２.０ ４-１.８５(ｍ,１Ｈ)，１.７８-１.６４(ｍ,１Ｈ)，１.３２-１.０９(ｍ,８Ｈ) ，０.８１(ｔ,３Ｈ)。
【０２７２】 実施例１６１〜１６７のヒドロキサム酸は、適当な出発材料を用い、実施例１
６０の工程に従って、合成する。
【０２７３】 実施例１６１ ２-(２,５-ジクロロベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％。
【０２７４】 実施例１６２ ２-(３-メトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで８６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２９８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２７５】 実施例１６３ ２-(３-メトキシ-ベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで９６％。
【０２７６】 実施例１６４ ２-(３-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで８３％。
【０２７７】 実施例１６５ ２-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで８７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３２８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２７８】 実施例１６６ ２-(３,４-ジメトキシベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９０％。
【０２７９】 実施例１６７ ２-(３,４-ジメトキシベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで８７％。
【０２８０】 実施例１６８〜１９８のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例１６０の工程に従って、合成する。粗生成物をＤＭＳＯ：メタノール(１： １、２ｍＬ)に溶解し、下記の条件下における逆相ＨＰＬＣで精製する。 カラム：ＯＤＳ-Ａ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒径(ワイ・エム・シー，イ
ンク(ＹＭＣ，Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州) 溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル ０.０ ９５ ５ ２５分 ５ ９５ 流量：１５ｍＬ/分
【０２８１】 実施例１６８ ２-(２-ベンゾイミダゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア ミド ２１５ｎｍで８１％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３０８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８２】 実施例１６９ ２-(２-ベンゾオキサゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア ミド ２１５ｎｍで７２％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３０９( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８３】 実施例１７０ ２-(２-ベンゾチアゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミ ド ２１５ｎｍで７２％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３２５( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８４】 実施例１７１ ２-(２-ピリジン-２-スルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２６９( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８５】 実施例１７２ ２-(４-フェニル-チアゾール-２-スルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３３６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８６】 実施例１７３ ２-(２-ピリジン-２-イル-エチルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで８４％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２９７( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８７】 実施例１７４ ２-(２-フェニル-５Ｈ-テトラゾール-５-イルスルファニル)-オクタン酸ヒド ロキシアミド ２１５ｎｍで６７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３３８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８８】 実施例１７５ ２-(２-ピラジン-２-イル-エチルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２９８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８９】 実施例１７６ ２-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロ キシアミド ２１５ｎｍで６６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２７４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９０】 実施例１７７ ２-(２-ベンゾイミダゾール-２-イルスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシア ミド ２１５ｎｍで８１％。
【０２９１】 実施例１７８ ２-(２-ピリジン-２-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７６％。
【０２９２】 実施例１７９ ２-(４-フェニル-チアゾール-２-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７８％。
【０２９３】 実施例１８０ ２-(２-ピラジン-２-イル-エチルスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３１４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９４】 実施例１８１ ２-(３-オキシ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-スルホニル)-オクタン酸ヒドロ キシアミド ２１５ｎｍで６３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９５】 実施例１８２ ２-(４-フェニル-チアゾール-２-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７０％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３８３( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９６】 実施例１８３ ２-[２-(１-オキシ-ピリジン-２-イル)-エタンスルホニル]-オクタン酸ヒドロ
キシアミド ２１５ｎｍで７７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３４５( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９７】 実施例１８４ ３-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-安息香酸ヒドロキシ
アミド ２２０ｎｍで１００％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３１２
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９８】 実施例１８５ ３-[４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-フェニル]-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで９０％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３４０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９９】 実施例１８６ ２-(チアゾール-２-イルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで７５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２７５( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３００】 実施例１８７ ２-(２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-４-イルメチルスルファニル)-オクタン 酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３０４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０１】 実施例１８８ ３-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-安息香酸ヒドロキシ
アミド ２２０ｎｍで８４％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３２８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０２】 実施例１８９ ３-[４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-フェニル]-プロ
ピオン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで７８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０３】 実施例１９０ ２-(キノリン-８-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで８７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３３５( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０４】 実施例１９１ ２-(ナフタレン-２-イルカルバモイルメタンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロ
キシアミド ２２０ｎｍで８３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３９１( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０５】 実施例１９２ ３-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-安息香酸ヒドロキシア
ミド ２１５ｎｍで７２％。
【０３０６】 実施例１９３ ３-[４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルホニル)-フェニル]-プロピ
オン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで６７％。
【０３０７】 実施例１９４ ２-(１Ｈ-イミダゾール-２-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２９０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０８】 実施例１９５ ２-(チアゾール-２-イルスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９１％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３０７( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０９】 実施例１９６ ２-(キノリン-８-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２２０ｎｍで９４％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５１( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１０】 実施例１９７ ２-(ナフタレン-２-イルカルバモイルメタンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミド ２２０ｎｍで７９％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４０７( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１１】 実施例１９８ ２-(２,５-ジオキソ-イミダゾリジン-４-イルメチルスルホニル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％。
【０３１２】 実施例１９９ 工程Ａ：４-フルオロチオフェノールによるブロミドの置換 実施例１６０の工程Ａで調製した２-ブロモヒドロキシメート樹脂(９.４ｇ、 １.２ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入れ、ＴＨＦ(５０ｍＬ)に懸濁した。 ４-フルオロチオフェノール(６.６ｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(７.７ｇ 、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ 、４.６ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間振盪した後 、濾過し、ＤＭＦ(２×３０ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)(２×３０ｍＬ)、ＤＭＦ
(３０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で洗浄した。
樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０３１３】 工程Ｂ：２-(４-フルオロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミ ドのベンジルアルコールとのカップリング 工程Ａで調製した２-(４-フルオロベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロ キシアミド樹脂(３３０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＭＦ(２.０ｍＬ)に懸濁し 、ベンジルアルコール(７３１ｍｇ、１５当量)および水素化ナトリウム(２３７ ｍｇ、１５当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器上で振盪しながら８０℃で１ ５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、Ｄ
ＭＦ：水(９：１)(２×３ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍ Ｌ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０３１４】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製した２-(４-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(１１０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(２.２ｍＬ)お よび７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(０.７３ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンス
ルホン酸(３６ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２
４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、
ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
【０３１５】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(４-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(１１０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(２.２ｍＬ)に 懸濁し、ｍＣＰＢＡ(１３２ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室
温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ( ２×２ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹 脂を室温で真空乾燥させた。
【０３１６】 工程Ｅ：２-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミドの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製した２-(４-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド樹脂(１１０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に 懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応物 を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、
サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾 固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ：
メタノール(１：１、２ｍＬ)に溶解し、下記の条件下における逆相ＨＰＬＣによ
り精製した。 カラム：ＯＤＳ-Ａ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒径(ワイ・エム・シー，イ
ンク(ＹＭＣ，Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州) 溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル ０.０ ９５ ５ ２５分 ５ ９５ 流量：１５ｍＬ/分 ２-(４-ベンジルオキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３７４
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１７】 実施例２００〜２２０のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例１９９の工程に従って、合成する。
【０３１８】 実施例２００ ２-(４-ブトキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３７４
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３１９】 実施例２０１ ２-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンゼンスルファニル)-オクタン
酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３４０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２０】 実施例２０２ ２-[４-(５-ヒドロキシ-ペンチルオキシ)-フェニルスルファニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで６５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３７０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２１】 実施例２０３ ２-[４-(３-ピペリジン-２-イル-プロポキシ)-ベンゼンスルファニル)-オクタ
ン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４０３( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２２】 実施例２０４ ２-(４-ベンジルオキシ-フェニルスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％。
【０３２３】 実施例２０５ ２-(４-ブトキシ-ベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９８％。
【０３２４】 実施例２０６ ２-[４-(２-ピペラジン-１-イル-エトキシ)-ベンゼンスルフィニル)-オクタン
酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９８％。
【０３２５】 実施例２０７ ２-[４-(３-ピリジン-２-イル-プロポキシ)-ベンゼンスルフィニル)-オクタン
酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９９％。
【０３２６】 実施例２０８ ２-(４-ベンジルオキシ-フェニルスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％。
【０３２７】 実施例２０９ ２-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％。
【０３２８】 実施例２１０ ２-[４-(２-ピペラジン-１-イル-エトキシ)-ベンゼンスルホニル)-オクタン酸
ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％。
【０３２９】 実施例２１１ ２-[４-(３-ピリジン-２-イル-プロポキシ)-ベンゼンスルホニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％。
【０３３０】 実施例２１２ ２-[４-(１-メチル-ピロリジン-３-イルオキシ)-ベンゼンスルファニル)-オク
タン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９１％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３６７( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３３１】 実施例２１３ ２-[４-(１-エチル-プロポキシ)-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ
シアミド ２１５ｎｍで１００％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５４
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３３２】 実施例２１４ ２-[４-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルファニル]-オク タン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３６８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３３３】 実施例２１５ ２-[４-(１-メチル-ピロリジン-３-イルオキシ)-ベンゼンスルフィニル)-オク
タン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％。
【０３３４】 実施例２１６ ２-[４-(１-エチル-プロポキシ)-ベンゼンスルフィニル]-オクタン酸ヒドロキ
シアミド ２１５ｎｍで９７％。
【０３３５】 実施例２１７ ２-[４-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルフィニル]-オク タン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％。
【０３３６】 実施例２１８ ２-[４-(１-メチル-ピロリジン-３-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル)-オクタ
ン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％。
【０３３７】 実施例２１９ ２-[４-(１-エチル-プロポキシ)-ベンゼンスルホニル]-オクタン酸ヒドロキシ
アミド ２１５ｎｍで１００％。
【０３３８】 実施例２２０ ２-[４-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-オクタ ン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％。
【０３３９】 実施例２２１ 工程Ａ：４-ブロモチオフェノールによるブロミドの置換 実施例１６０の工程Ａで調製した２-ブロモ-オクタン酸ヒドロキシメート樹脂
(５.０ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入れ、ＴＨＦ(６０ｍＬ)に 懸濁した。４-ブロモチオフェノール(５.２ｇ、５.０当量)、ヨウ化ナトリウム(
４.１ｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(
ＤＢＵ、２.５ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１６時間振盪 した後、濾過し、ＤＭＦ(２×３０ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)(２×３０ｍＬ)、
ＤＭＦ(３０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×３０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で洗浄
した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０３４０】 工程Ｂ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ａで調製した２-(４-ブロモベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ シアミド樹脂(４.４ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(６０ｍＬ)および７０％ter
t-ブチルヒドロペルオキシド(３０ｍＬ)に懸濁し、ベンゼンスルホン酸(１.５ｇ
)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２４時間振盪した。 反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×３０ｍＬ)、ＤＭＦ(２×３０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２ ×３０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥さ せた。
【０３４１】 工程Ｃ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製した２-(４-ブロモベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキ シアミド樹脂(４.４ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(６０ｍＬ)に懸濁し、ｍＣ ＰＢＡ(５.２ｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１２〜２４ 時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×３０ｍＬ)、ＤＭＦ(２×３０ｍＬ)
、ＭｅＯＨ(２×３０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温
で真空乾燥させた。
【０３４２】 工程Ｄ：２-(４-ブロモベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド 樹脂の４-クロロベンゼンホウ素酸とのカップリング 工程Ｂで調製した２-(４-ブロモベンゼンスルフィニル)-オクタン酸ヒドロキ シアミド樹脂(１５０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＭＦ(２.０ｍＬ)に懸濁し、 窒素ガスを懸濁液に１〜２分間吹き込んだ。４-クロロベンゼンホウ素酸(５１. ６ｍｇ、２当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１９. ０７ｍｇ、０.１当量)および炭酸ナトリウム(２Ｍ溶液、０.８２５ｍＬ、１０当
量)を加えた。反応物を旋回式振盪器で振盪しながら８０℃に８時間加熱した。 室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＤＭＥ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)
(２×３ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹
脂を室温で真空乾燥させた。
【０３４３】 工程Ｅ：２-(４'-クロロ-ビフェニル-４-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキ シアミドの樹脂からの分裂 工程Ｄで調製した２-(４'-クロロ-ビフェニル-４-スルフィニル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド樹脂(１５０ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に 懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪した。反応物 を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、
サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus)上で濃縮乾 固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ：
メタノール(１：１、２ｍＬ)に溶解し、下記の条件下における逆相ＨＰＬＣによ
り精製した。 カラム：ＯＤＳ-Ａ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒径(ワイ・エム・シー，イ
ンク(ＹＭＣ，Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州) 溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル ０.０ ９５ ５ ２５分 ５ ９５ 流量：１５ｍＬ/分 ２-(４'-クロロ-ビフェニル-４-スルフィニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３９４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３４４】 実施例２２２〜２２４のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例２２１の工程に従って、合成する。
【０３４５】 実施例２２２ ２-[４-(５-クロロ-チオフェン-２-イル)-ベンゼンスルフィニル]-オクタン酸
ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで１００％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４００
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３４６】 実施例２２３ ２-(４'-クロロ-ビフェニル-４-スルホニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９４％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４１０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３４７】 実施例２２４ ２-[４-(５-クロロ-チオフェン-２-イル)-ベンゼンスルホニル]-オクタン酸ヒ
ドロキシアミド ２１５ｎｍで８５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４１６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３４８】 実施例２２５ 工程Ａ：２-(４-ブロモベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド 樹脂のＮ-(３-アミノプロピル)-モルホリンとのカップリング 実施例１９９の工程Ａで調製した２-(４-ブロモベンゼンスルファニル)-オク タン酸ヒドロキシアミド樹脂(１００ｍｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をジオキサン(２.
０ｍＬ)に懸濁し、窒素ガスを懸濁液に１〜２分間吹き込んだ。Ｎ-(３-アミノプ
ロピル)-モルホリン(３４６ｍｇ、２０当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)
-ジパラジウム(０)(２２ｍｇ、０.２当量)、(Ｓ)-(−)-２,２'-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)-１,１'-ビナフチル((Ｓ)-ＢＩＮＡＰ、６０ｍｇ、０.８当量)およ びナトリウムtert-ブトキシド(２０７ｍｇ、１８当量)を加えた。反応物を旋回 式振盪器で振盪しながら８０℃に８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を
濾過し、ＤＭＦ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)(２×３ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２ ×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた 。
【０３４９】 工程Ｂ：２-[４-(３-モルホリン-４-イル-プロピルアミノ)-フェニルスルファ
ニル]-オクタン酸ヒドロキシアミドの樹脂からの分裂 工程Ａで調製した２-[４-(３-モルホリン-４-イル-プロピルアミノ)-フェニ ルスルファニル]-オクタン酸ヒドロキシアミド樹脂(１００ｍｇ、１.１ミリ当 量/ｇ)をＤＣＭ(１.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室
温で１時間振盪した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。
濾液および洗浄液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant
Speed Vac Plus)上で濃縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮 した。粗生成物をＤＭＳＯ：メタノール(１：１、２ｍＬ)に溶解し、下記の条件
下における逆相ＨＰＬＣにより精製した。 カラム：ＯＤＳ-Ａ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒径(ワイ・エム・シー，イ
ンク(ＹＭＣ，Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州) 溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル ０.０ ９５ ５ ２５分 ５ ９５ 流量：１５ｍＬ/分 ２-[４-(３-モルホリン-４-イル-プロピルアミノ)-フェニルスルファニル]-オ
クタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで８８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４１０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５０】 実施例２２６〜２３１のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、こ
の実施例の工程に従って、合成する。
【０３５１】 実施例２２６ ２-[４-(ビフェニル-４-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-オクタン酸ヒド
ロキシアミド ２１５ｎｍで９５％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４３５( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５２】 実施例２２７ ２-[４-(ピリジン-４-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-オクタン酸ヒドロ
キシアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３６０( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５３】 実施例２２８ ２-(４-シクロペンチルアミノ-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシ
アミド ２１５ｎｍで７７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５１( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５４】 実施例２２９ ２-(４-メチルアミノ-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９９％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ２９７( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５５】 実施例２３０ ２-(４-ピペリジン-１-イル-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア
ミド ２１５ｎｍで７２％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５１( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５６】 実施例２３１ ２-(４-ピペラジン-１-イル-フェニルスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア
ミド ２１５ｎｍで７４％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３５２( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５７】 実施例２３２ 工程Ａ：４-ヒドロキシチオフェノールによるブロミドの置換 実施例１６０の工程Ａで調製した２-ブロモ-オクタン酸ヒドロキシメート樹脂
(１５.０ｇ、１.１ミリ当量/ｇ)をペプチド合成容器に入れ、ＴＨＦ(１２０ｍＬ
)に懸濁した。４-ヒドロキシチオフェノール(１１.３ｇ、５.０当量)、ヨウ化ナ
トリウム(１３.５ｇ、５.０当量)および１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
カ-７-エン(ＤＢＵ、８.１ｍＬ、３.０当量)を加えた。反応物を室温で１２〜１
６時間振盪した後、濾過し、ＤＭＦ(２×６０ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)(２× ６０ｍＬ)、ＤＭＦ(６０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×６０ｍＬ)およびＤＣＭ(２×６０
ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０３５８】 工程Ｂ：２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒドロキシア
ミド樹脂のベンゼンスルホニルクロリドとのカップリング 工程Ａで調製した２-(４-ヒドロキシ-ベンゼンスルファニル)-オクタン酸ヒド
ロキシアミド樹脂(２４０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＭＦ(３.０ｍＬ)に懸濁 した。ベンゼンスルホニルクロリド(２２５ｍｇ、５当量)およびトリエチルアミ
ン(０.０６ｍＬ、２当量)を加えた。反応物を旋回式振盪器により室温で８時間 振盪した後、濾過し、ＤＭＥ(２×２ｍＬ)、ＤＭＦ：水(９：１)(２×３ｍＬ)、
ＭｅＯＨ(２×２ｍＬ)およびＤＣＭ(２×２ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室温で真空
乾燥させた。
【０３５９】 工程Ｃ：スルフィドのスルホキシドへの酸化 工程Ｂで調製したベンゼンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチ
ルスルファニル)-フェニルエステル樹脂(８０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ
(３ｍＬ)および７０％tert-ブチルヒドロペルオキシド(１ｍＬ)に懸濁し、ベン ゼンスルホン酸(２３ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器により室温で１
２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×３ｍＬ)、ＤＭＦ(２×３ ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×３ｍＬ)およびＤＣＭ(２×３ｍＬ)で洗浄した。樹脂を室 温で真空乾燥させた。
【０３６０】 工程Ｄ：スルフィドのスルホンへの酸化 工程Ｂで調製したベンゼンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチ
ルスルファニル)-フェニルエステル樹脂(８０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ
(３ｍＬ)に懸濁し、ｍＣＰＢＡ(８４ｍｇ)を加えた。反応混合物を旋回式振盪器
により室温で１２〜２４時間振盪した。反応物を濾過し、ＤＣＭ(２×３ｍＬ)、
ＤＭＦ(２×３ｍＬ)、ＭｅＯＨ(２×３ｍＬ)およびＤＣＭ(２×３ｍＬ)で洗浄し
た。樹脂を室温で真空乾燥させた。
【０３６１】 工程Ｅ：ベンゼンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルフ
ァニル)-フェニルエステルの樹脂からの分裂 工程Ｂで調製したベンゼンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチ
ルスルファニル)-フェニルエステル樹脂(８０ｍｇ、１.２ミリ当量/ｇ)をＤＣＭ
(１.０ｍＬ)に懸濁し、ＴＦＡ(１.０ｍＬ)を加えた。反応物を室温で１時間振盪
した。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭ(２×１ｍＬ)で洗浄した。濾液および洗浄
液を合わせ、サヴァント・スピード・ヴァック・プラス(Savant Speed Vac Plus
)上で濃縮乾固した。メタノール(１ｍＬ)を加え、混合物を濃縮した。粗生成物 をＤＭＳＯ：メタノール(１：１、２ｍＬ)に溶解し、下記の条件下における逆相
ＨＰＬＣにより精製した。 カラム：ＯＤＳ-Ａ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒径(ワイ・エム・シー，イ
ンク(ＹＭＣ，Inc.)、ウィルミントン、ノースカロライナ州) 溶媒の勾配 時間 水 アセトニトリル ０.０ ９５ ５ ２５分 ５ ９５ 流量：１５ｍＬ/分 ベンゼンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-
フェニルエステル ２１５ｎｍで９１％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４２４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６２】 実施例２３３〜２４０のヒドロキサム酸化合物は、適当な出発材料を用い、実
施例２３２の工程に従って、合成する。
【０３６３】 実施例２３３ ２,５-ジクロロ-チオフェン-３-スルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル- ヘプチルスルファニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９８％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４９８( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６４】 実施例２３４ エタンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスルファニル)-ヒ
ドロキシアミド ２１５ｎｍで７２％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ３７６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６５】 実施例２３５ ５-クロロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-スルホン酸４-(１-ヒドロキ シカルバモイル-ヘプチルスルフィニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９９％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ４９２( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６６】 実施例２３６ ２,５-ジクロロ-チオフェン-３-スルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル- ヘプチルスルフィニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ５１４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６７】 実施例２３７ ５-ピリジン-２-イル-チオフェン-２-スルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモ イル-ヘプチルスルフィニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９６％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ５２３( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６８】 実施例２３８ ２-ニトロ-ベンゼンスルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモイル-ヘプチルスル
ホニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ５０１( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３６９】 実施例２３９ ３-ブロモ-２-クロロ-チオフェン-２-スルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモ イル-ヘプチルスルホニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで９７％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ５７６( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３７０】 実施例２４０ ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール-４-スルホン酸４-(１-ヒドロキシカルバモ イル-ヘプチルスルホニル)-ヒドロキシアミド ２１５ｎｍで８３％；ＬＣＭＳ(ＡＰＩ-エレクトロスプレー) ｍ/ｚ ５１４( Ｍ＋Ｈ)+。
【０３７１】 実施例２４１ １-ベンジル-４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ
ルボン酸ヒドロキシアミド 乾燥アセトン(１００ｍＬ)中における４-メトキシベンゼンチオール(２.８ｇ 、２０ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、α-ブロモエ
チルアセテート(３.３ｇ、２０ミリモル)を丸底フラスコ中で加え、反応混合物 をよく攪拌しながら８時間加熱還流した。最後に、反応混合物を冷却し、カリウ
ム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、Ｈ2Ｏお よび０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(４-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢
酸エチルエステルを淡黄色の油状物として単離した。収量４.４ｇ(１００％)； ＭＳ：２２７(Ｍ＋Ｈ)+。 乾燥アセトン(１００ｍＬ)中における(４-メトキシ-フェニルスルファニル)- 酢酸エチルエステル(４.４ｇ、２０ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(１０ｇ、過剰
)の攪拌溶液に、臭化ベンジル(３.５ｇ、２０ミリモル)を加え、４時間還流した
。最後に、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。それ
を水で十分に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、実施例８３に
記載したように、ｍ-クロロ過安息香酸で酸化することにより、(４-ベンジルオ キシ-フェニルスルホニル)-酢酸エチルエステルに変換した。低融点の固形物。 収量６.６ｇ、９７％；ＭＳ：３３５(Ｍ＋１)。 乾燥アセトン(２５０ｍＬ)中におけるビス-(２-クロロ-エチル)-ベンジルアミ
ン塩酸塩(６.６ｇ、２４.７ミリモル)、１８-クラウン-６(５００ｍｇ)および無
水Ｋ2ＣＯ3(３０ｇ、過剰)の攪拌溶液に、(４-ベンジルオキシ-フェニルスルホ ニル)-酢酸エチルエステル(８.０１ｇ、２４ミリモル)を丸底フラスコ中で加え 、反応混合物をよく攪拌しながら１６時間加熱還流した。最後に、反応混合物を
冷却し、カリウム塩を濾別し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽
出し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をさらに水で十分に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。暗褐色の反応混合物を、３０％酢酸エチル：ヘキサンで
溶離することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物の
４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カル
ボン酸エチルエステルを褐色の油状物として単離した。収量６.５ｇ；５５％； ＭＳ：４９４(Ｍ＋Ｈ)。 ４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カ
ルボン酸エチルエステル(５.０ｇ、１０.１ミリモル)をＭｅＯＨ/ＴＨＦ(１：１
、２００ｍＬ)に溶解し、室温で７２時間攪拌した。最後に、反応混合物を濃縮 し、生成物を、水(２００ｍＬ)に溶解することにより、濃塩酸で中和した。中和
後、反応混合物を濃縮乾固した。氷冷水(１００ｍＬ)を固形物に加え、濾過した
。生成物の４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジ
ン-４-カルボン酸を５０℃で乾燥させ、さらに精製することなく、次の工程に用
いた。無色の固形物。融点６６〜６８℃；収量４.３ｇ(９１％)；ＭＳ：４６６(
Ｍ＋Ｈ)。 ４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル-ピペリジン-４-カ
ルボン酸(４.６５ｇ、１０.０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法
に従って、１.１ｇの４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ベンジル
-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを無色の固形物として単離した。 収率２１％；融点８９℃；ＭＳ：４８１.１；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ-ｄ6)：δ２.２７(ｍ,３Ｈ)，２.７６-２.７９(ｍ,２Ｈ)，３.４３(ｍ,４Ｈ) ，４.３０(ｓ,２Ｈ)，７.１４-７.１７(ｄ,２Ｈ)，７.５０-７.７３(ｍ,５Ｈ)，
９.３７(ｓ,１Ｈ)，１０.５３(ｓ,１Ｈ)，１１.１８(ｓ,１Ｈ)。
【０３７２】 実施例２４２ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、ジエタノールアミン(１５.０ｇ、
１５０ミリモル)および４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジルクロリ ド(５.９ｇ、２０ミリモル)から出発して、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-[４-( ２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。収量５.５ｇ(
８５％)；褐色の半固形物；ＭＳ：３２３(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-[４
-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(３.２２ｇ、１０ミリモ
ル)から出発して、ビス-(２-クロロ-エチル)-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-アミンを調製した。収量４.０ｇ(９２％)；褐色の半固形物； ＭＳ：３６１.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-酢酸エチルエステル(６.０ｇ、２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチ ル)-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(８.６ｇ、２０ ミリモル)から出発して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピ
ペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエス テルを調製した。収量８.０ｇ(６８％)；褐色の油状物；ＭＳ：５８７.７(Ｍ＋ Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)
-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(５.８ｇ、１０ミリモル)
から出発して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-
１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた
反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量４.８ｇ(８６％)；ス ポンジ状の褐色固形物；融点９８℃；ＭＳ：５５９.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸(５.５ｇ、１０ミリモル)から出発 し、実施例８３に概説した方法に従って、２.４ｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼン スルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡黄色の固形物として単離した。収率４１％
；融点１５５℃(塩酸塩)；ＭＳ：５７４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９(ｔ,３Ｈ)，１.１-１.８(ｍ,６Ｈ)，１.９(ｍ,４Ｈ)， ２.３(ｍ,４Ｈ)，２.８(ｍ,６Ｈ)，３.２-３.６(ｍ,８Ｈ)，４.２(ｍ,２Ｈ)，６
.９-７.８(ｍ,８Ｈ)，９.１(ｓ,１Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１Ｈ)。
【０３７３】 実施例２４３ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モルホリニル-１-イル-エ
トキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、ジエタノールアミン(１５.０ｇ、
１５０ミリモル)および３-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジルクロリ ド(５.９ｇ、２０ミリモル)から出発して、ビス-(２-ヒドロキシ-エチル)-[３-(
２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。収量６.２ｇ(
９５％)；褐色の半固形物；ＭＳ：３２５(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、ビス-(２-ヒドロキシ-エチル)-[ ３-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(３.２４ｇ、１０ミリ
モル)から出発して、ビス-(２-クロロ-エチル)-[３-(２-モルホリン-１-イル-エ
トキシ)-ベンジル]-アミンを調製した。収量４.０ｇ(９２％)；褐色の半固形物 ；ＭＳ：３６３.１(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニ ル)-酢酸エチルエステル(６.０ｇ、２０ミリモル)およびビス-(２-クロロ-エチ ル)-[３-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン(８.６ｇ、２０ ミリモル)から出発して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モ
ルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエス テルを調製した。収量８.５ｇ(７２％)；褐色の油状物；ＭＳ：５８９.７(Ｍ＋ Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１)および１０Ｎ ＮａＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した４-
(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)
-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(５.８ｇ、１０ミリモル)
から出発して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モルホリン-
１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた
反応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量４.８ｇ(８５％)；ス ポンジ状の褐色固形物；ＭＳ：５６１.６(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モルホリン-１-イル-エト
キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸(５.６ｇ、１０ミリモル)から出発 し、実施例８３に概説した方法に従って、４.０２ｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼ ンスルホニル)-１-[３-(２-モルホリン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡黄色の固形物として単離した。収率６２
％；融点１２３℃(塩酸塩)；ＭＳ：５７６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９(ｔ,３Ｈ)，１.４(ｍ,２Ｈ)，１.８(ｔ,２Ｈ)，２.３
-４.７(ｍ,２４Ｈ)，７.０-７.８(ｍ,８Ｈ)，９.１(ｓ,１Ｈ)，１０.８(ｂｓ,１
Ｈ)。
【０３７４】 実施例２４４ １-メチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニ ル)酢酸エチルエステル(３ｇ、１０ミリモル)およびメチル-ビス-(２-クロロ-エ
チル)-アミン(２.２ｇ、１１.６ミリモル)から出発して、１-メチル-４-(４-ブ トキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製 した。収量４.０ｇ(９８％)；低融点の褐色固形物；ＭＳ：３８４(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３５ｍＬ)に溶解した１-メチ
ル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエ ステル(７.６ｇ、２０ミリモル)から出発して、１-メチル-４-(４-ブトキシ-ベ ンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物
を実施例８３に概説したように処理した。収量６.０ｇ(８４％)；白色の固形物 ；融点１９５℃；ＭＳ：３５６.４(Ｍ＋Ｈ)+。 １-メチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
(４.０ｇ、１１.２ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従って、
３.９ｇの１-メチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ ルボン酸ヒドロキシアミドを黄色の粉末として単離した。収率８５％；融点１１
８℃；ＭＳ：３７１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ０.９(ｔ,３Ｈ)，１.４５(ｑ,２Ｈ)，１.８(ｑ,２Ｈ)，２.１(ｓ,３Ｈ)，２.３(
ｄ,Ｊ＝１１.４Ｈｚ,２Ｈ)，２.５-３.７(ｍ,８Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，７.１６(
ｄ,２Ｈ)，７.６７(ｄ,２Ｈ)。
【０３７５】 実施例２４５ １-エチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニ ル)酢酸エチルエステル(３ｇ、１０ミリモル)およびエチル-ビス-(２-クロロ-エ
チル)-アミン(２.２ｇ、１０.６ミリモル)から出発して、１-エチル-４-(４-ブ トキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製 した。収量３.５ｇ(８８％)；低融点の褐色固形物；ＭＳ：３９８(Ｍ＋Ｈ)+。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３５ｍＬ)に溶解した１-エチ
ル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエ ステル(７.９４ｇ、２０ミリモル)から出発して、１-エチル-４-(４-ブトキシ- ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合
物を実施例８３に概説したように処理した。収量６.５ｇ(８８％)；白色の固形 物；融点１６２℃；ＭＳ：３７０(Ｍ＋Ｈ)+。 １-エチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
(３.７ｇ、１０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従って、３.
２ｇの１-エチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボ
ン酸ヒドロキシアミドを黄色の粉末として単離した。収率７６％；融点９８℃；
ＭＳ：３８５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９( ｔ,３Ｈ)，１.２(ｔ,３Ｈ)，１.４６(ｑ,２Ｈ)，１.９(ｑ,２Ｈ)，２.３(ｄ,Ｊ ＝１１.４Ｈｚ,２Ｈ)，２.５-３.６(ｍ,１０Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，７.１６(ｄ,
２Ｈ)，７.６７(ｄ,２Ｈ)。
【０３７６】 実施例２４６ １-ｎ-ブチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボ ン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(ブトキシ-ベンゼンスルホニ ル)酢酸エチルエステル(３ｇ、１０ミリモル)およびｎ-ブチル-ビス-(２-クロロ
-エチル)-アミン(２.０ｇ、１０.１ミリモル)から出発して、１-ｎ-ブチル-４-(
４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを
調製した。収量３.８ｇ(８９％)；低融点の褐色固形物；ＭＳ：４２６(Ｍ＋Ｈ)+ 。 メタノール(３００ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(３５ｍＬ)に溶解した１-ｎ- ブチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチ ルエステル(８.５ｇ、２０ミリモル)から出発して、１-ｎ-ブチル-４-(４-ブト キシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反 応混合物を実施例８３に概説したように処理した。収量７.５ｇ(８８％)；白色 の固形物；融点１８２℃；ＭＳ：３９８(Ｍ＋Ｈ)+。 １-ｎ-ブチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボ ン酸(３.９ｇ、１０ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に従って 、１.８ｇの１-ｎ-ブチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン- ４-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄色の粉末として単離した。収率４０％；融 点１２１℃；ＭＳ：４１３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 )：δ０.９-１.０(ｍ,６Ｈ)，１.２-１.８(ｍ,８Ｈ)，２.２-２.８(ｍ,８Ｈ)， ３.０-３.６(ｍ,４Ｈ)，４.２(ｔ,２Ｈ)，７.１６(ｄ,２Ｈ)，７.６７(ｄ,２Ｈ)
，９.３(ｂｓ,１Ｈ)，１０.３(ｂｓ,１Ｈ)，１１.１(ｂｓ,１Ｈ)。
【０３７７】 実施例２４７ [４-(４-クロロ-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸エチルエステル ４-ブロモクロロベンゼン(１.９２ｇ、１０ミリモル)、(４-ヒドロキシ-フェ ニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(２.１２ｇ、１０ミリモル)、水素化ナ トリウム(４６０ｍｇ、１０ミリモル)および塩化銅(II)(５００ｍｇ)の混合物を
無水ピリジン(５０ｍＬ)中で１２時間還流した。反応混合物を注意深く氷冷水で
クエンチし、濃塩酸で酸性にした。生成物をクロロホルムで抽出し、水で十分に
洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物を、３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離す
ることにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収量２.５ｇ(
７７％)；無色の低融点固形物；ＭＳ：３２３(Ｍ＋Ｈ)+。あるいは、表題化合物
は、実施例８３に記載したように、４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンチオー
ルおよびブロモエチルアセテートから調製してもよい。
【０３７８】 実施例２４８ [４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(４-クロロ-フェノキシ)-フ ェニルスルファニル]-酢酸エチルエステル(３.２３ｇ、１０ミリモル)およびオ キソン(１０ｇ)から出発して、[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニ ル]-酢酸エチルエステルを調製した。収量３.５ｇ(９９％)；油状物；ＭＳ：３ ５６ ＥＩ(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３７９】 実施例２４９ ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチル-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベ ンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル(２.０ｇ、５.６ミリモル)およびメクロ
レタミン塩酸塩(アルドリッチ(Aldrich))(１.９ｇ、１０ミリモル)から出発して
、４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチル-ピペリジン
-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量２ｇ(８１％)；褐色の油状物；
ＭＳ：４３８(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ
)に溶解した４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチル- ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(４.３ｇ、１０ミリモル)から出発し て、４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチル-ピペリジ
ン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したよう
に処理した。収量３.５ｇ(８６％)；白色の固形物；融点１８５℃；ＭＳ：４１ ０(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチル-ピペリジン
-４-カルボン酸(１.０ｇ、２.４ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方
法に従って、４６０ｍｇの４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル
]-１-メチル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色粉末の塩酸塩と
して単離した。収率４１％；融点５２℃；ＭＳ：４２６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(
３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.３(ｓ,３Ｈ)，２.２-２.９(ｍ,６Ｈ)，３.
５(ｂｄ,２Ｈ)，７.２-７.９(ｍ,８Ｈ)，８.１(ｓ,１Ｈ)，１１.０(ｂｓ,１Ｈ) 。
【０３８０】 実施例２５０ ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-エチル-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベ ンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル(４ｇ、１１.３ミリモル)およびエチル-
ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(２.３２ｇ、１６.９ミリモル)から出発して、
４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-エチル-ピペリジン- ４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量３.３６ｇ(６６％)；褐色の油状
物；ＭＳ：４５２.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ) に溶解した４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-エチル-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(３.０２ｇ、６.７ミリモル)から出発し
て、４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-エチル-ピペリジ
ン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したよう
に処理した。収量１.８ｇ(６５％)；白色の固形物；融点１８４℃；ＭＳ：４２ ３.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-エチル-ピペリジン
-４-カルボン酸(１.７５ｇ、４.１４ミリモル)から出発し、実施例８３に概説し
た方法に従って、６５０ｍｇの４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホ
ニル]-１-エチル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色粉末の塩酸
塩として単離した。収率３３％；融点１５８℃；ＭＳ：４３８.９(Ｍ＋Ｈ)+；1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１.７８(ｔ,Ｊ＝７.２３Ｈｚ,３Ｈ
)，２.２３-２.２７(ｍ,２Ｈ)，２.５１-２.７３(ｍ,４Ｈ)，３.０４(ｍ,２Ｈ) ，３.８１(ｄ,Ｊ＝２４Ｈｚ,２Ｈ)，７.１６-７.２７(ｍ,４Ｈ)，７.５０-７.５
７(ｍ,２Ｈ)，７.７６(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)，９.３４(ｓ,１Ｈ)，９.８５(ｓ, １Ｈ)。
【０３８１】 実施例２５１ １-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベ ンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル(６ｇ、１８.３ミリモル)およびブチル-
ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(５.２ｇ、２２ミリモル)から出発して、１-ブ
チル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-４-カ ルボン酸エチルエステルを調製した。収量３.３ｇ(３８％)；黄色の油状物；Ｍ Ｓ：４８０(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２５ｍＬ) に溶解した１-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(３.３ｇ、６.９ミリモル)から出発して
、１-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように
処理した。収量２.０８ｇ(６７％)；白色の固形物；融点２０１℃；ＭＳ：４５ １.９(Ｍ＋Ｈ)+。 １-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸(２ｇ、４.４３ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方 法に従って、６３０ｍｇの１-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼン
スルホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固形物の塩酸塩
として単離した。収率３１％；融点２１２℃；ＭＳ：４６６.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８７(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ)，１
.３２(ｍ,２Ｈ)，１.６０(ｍ,２Ｈ)，２.２１(ｍ,２Ｈ)，２.５０(ｍ,２Ｈ)，２
.７０(ｑ,２Ｈ)，３.００(ｍ,２Ｈ)，３.５７(ｄ,２Ｈ)，７.１６-７.２６(ｍ, ４Ｈ)，７.４９-７.５６(ｍ,２Ｈ)，７.７７(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.３４(ｓ
,１Ｈ)，１０.１３(ｓ,１Ｈ)。
【０３８２】 実施例２５２ １-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベ ンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル(６ｇ、１６.９ミリモル)およびビス-( ２-クロロ-エチル)-ベンジルアミン(６.４４ｇ、２４ミリモル)から出発して、 １-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量２.２１ｇ(２５％)；黄色の油 状物；ＭＳ：５１３.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ) に溶解した１-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-
ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(２.１１ｇ、４.１ミリモル)から出発
して、１-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペ
リジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説した
ように処理した。収量１.１１ｇ(５６％)；白色の固形物；融点２０１℃；ＭＳ ：４８５.９(Ｍ＋Ｈ)+。 １-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(１ｇ、２.０６ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した 方法に従って、４３０ｍｇの１-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベン
ゼンスルホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色
固形物の塩酸塩として単離した。収率３９％；融点９０.４℃；ＭＳ：５００.９
(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.１８-２.３０(ｍ,
２Ｈ)，２.７３-２.８１(ｍ,４Ｈ)，３.３６(ｄ,２Ｈ)，４.２８(ｄ,Ｊ＝４.５ Ｈｚ,２Ｈ)，７.１５-７.２５(ｍ,４Ｈ)，７.４３-７.４８(ｍ,３Ｈ)，７.５１-
７.５６(ｍ,４Ｈ)，７.７４(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.５３(ｓ,１Ｈ)，１０.４
７(ｓ,１Ｈ)。
【０３８３】 実施例２５３ [４-(３-メチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸エチルエステル (４-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(２.１２ｇ、１ ０ミリモル)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(無水、１０ｇ)および１-ブロモ-３-メチル
ブタン(３ｇ、過剰)を沸騰アセトン中で加えた。反応混合物を２４時間還流し、
室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム
で抽出し、水で十分に洗浄し、濃縮した。得たれた粗生成物を、精製することな
く、次の工程に用いた。収量２.７ｇ(９４％)；ＭＳ：２８３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３８４】 実施例２５４ [４-(３-メチル-ブトキシ)-フェニルスルホニル]-酢酸エチルエステル 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(３-メチル-ブトキシ)-フェ ニルスルファニル]-酢酸エチルエステル(２.８ｇ、１０ミリモル)およびオキソ ン(１０ｇ)から出発して、[４-(３-メチル-ブトキシ)-フェニルスルホニル]-酢 酸エチルエステルを調製した。収量３.０ｇ(９９％)；油状物；ＭＳ：３１４Ｅ Ｉ(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３８５】 実施例２５５ １-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(３-メチル-ブトキシ)-フェ ニルスルホニル]-酢酸エチルエステル(６.２ｇ、２０ミリモル)およびビス-(２-
クロロ-エチル)-ベンジルアミン(６.４４ｇ、２４ミリモル)から出発して、１- ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-４- カルボン酸エチルエステルを調製した。収量８ｇ(８４％)；黄色の油状物；ＭＳ
：４７４(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ) に溶解した１-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(４.７ｇ、１０ミリモル)から出発して 、１-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように
処理した。収量３ｇ(６７％)；白色の固形物；融点１８２℃；ＭＳ：４４６(Ｍ ＋Ｈ)+。 １-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸(２.２ｇ、５ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法 に従って、１.８２ｇの１-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンス ルホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色固形物
の塩酸塩として単離した。収率７３％；融点１０６℃；ＭＳ：４９８(Ｍ＋Ｈ)+ ；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.８(ｄ,６Ｈ)，１.５(ｍ,１ Ｈ)，１.６-２.０(ｍ,６Ｈ)，２.７３-２.８１(ｍ,４Ｈ)，３.５(ｄ,２Ｈ)，４.
２８(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,２Ｈ)，７.１５-７.２５(ｍ,４Ｈ)，７.４３-７.４８( ｍ,３Ｈ)，７.５１-７.５６(ｍ,４Ｈ)，７.７４(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.５３
(ｓ,１Ｈ)，１０.４７(ｓ,１Ｈ)。
【０３８６】 実施例２５６ １-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン- ４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(３-メチル-ブトキシ)-フェ ニルスルホニル]-酢酸エチルエステル(６.２ｇ、２０ミリモル)およびブチル-ビ
ス-(２-クロロ-エチル)-アミン(５.２ｇ、２２ミリモル)から出発して、１-ブチ
ル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-４-カルボ ン酸エチルエステルを調製した。収量７ｇ(７９％)；黄色の油状物；ＭＳ：４４
０(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ) に溶解した１-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペ
リジン-４-カルボン酸エチルエステル(４.４ｇ、１０ミリモル)から出発して、 １-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-４-
カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処理
した。収量３.２ｇ(７７％)；白色の固形物；融点１８８℃；ＭＳ：４１２(Ｍ＋
Ｈ)+。 １-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン- ４-カルボン酸(２.０ｇ、５ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法に
従って、１.６ｇの１-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニ ル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色固形物の塩酸
塩として単離した。収率６９％；融点２０１℃；ＭＳ：４６４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３８７】 実施例２５７ [４-(２-エチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸エチルエステル (４-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(２.１２ｇ、１ ０ミリモル)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(無水、１０ｇ)および１-ブロモ-２-エチル
ブタン(３ｇ、過剰)を沸騰アセトン中で加えた。反応混合物を２４時間還流し、
室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム
で抽出し、水で十分に洗浄し、濃縮した。得たれた粗生成物を、精製することな
く、次の工程に用いた。収量２.８ｇ(９４％)；ＭＳ：２９７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３８８】 実施例２５８ [４-(２-エチル-ブトキシ)-フェニルスルホニル]-酢酸エチルエステル 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(２-エチル-ブトキシ)-フェ ニルスルファニル]-酢酸エチルエステル(２.９６ｇ、１０ミリモル)およびオキ ソン(１０ｇ)から出発して、[４-(２-エチル-ブトキシ)-フェニルスルホニル]- 酢酸エチルエステルを調製した。収量３.１ｇ(９９％)；油状物；ＭＳ：３２９ ＥＩ(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３８９】 実施例２５９ １-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(２-エチル-ブトキシ)-フェ ニルスルホニル]-酢酸エチルエステル(６.４ｇ、２０ミリモル)およびビス-(２-
クロロ-エチル)-ベンジルアミン(６.４４ｇ、２４ミリモル)から出発して、１- ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-４- カルボン酸エチルエステルを調製した。収量８ｇ(８２％)；黄色の油状物；ＭＳ
：４８８(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ) に溶解した１-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(４.８ｇ、１０ミリモル)から出発して 、１-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように
処理した。収量４ｇ(８７％)；半固形物；ＭＳ：４６０(Ｍ＋Ｈ)+。 １-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン
-４-カルボン酸(２.２ｇ、５ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方法 に従って、１.０２ｇの１-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンス ルホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色固形物
の塩酸塩として単離した。収率４０％；融点１１４℃；ＭＳ：５１２(Ｍ＋Ｈ)+ 。
【０３９０】 実施例２６０ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸エチルエステル(２０ｇ、７７.５ミリモル)およびビス-(２-クロロ- エチル)-(３-メトキシ-ベンジル)-アミン(３４ｇ、１１６ミリモル)から出発し て、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量９.５３ｇ(２５％)；褐色 の油状物；ＭＳ：４９０.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１５ｍＬ) に溶解した４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-
ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(２.６１ｇ、５.３４ミリモル)から出
発して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピ
ペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説し
たように処理した。収量１ｇ(４１％)；褐色の固形物；融点１７５℃；ＭＳ：４
６２.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(９００ｍｇ、１.９５ミリモル)から出発し、実施例８３に概 説した方法に従って、２００ｍｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(
３-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを褐色粉末
の塩酸塩として単離した。収率２０％；融点１３７℃；ＭＳ：４７７.０(Ｍ＋Ｈ
)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９６(ｔ,Ｊ＝７.１１Ｈｚ
,３Ｈ)，１.４８(ｍ,２Ｈ)，１.７３(ｍ,２Ｈ)，２.２７(ｍ,２Ｈ)，２.４７(ｍ
,２Ｈ)，２.７８(ｍ,２Ｈ)，３.３５(ｍ,２Ｈ)，３.７７(ｓ,２Ｈ)，４.０８(ｔ
,Ｊ＝６.３Ｈｚ,３Ｈ)，４.３２(ｓ,２Ｈ)，７.０３(ｔ,２Ｈ)，７.１５(ｍ,３ Ｈ)，７.３６(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ)，７.６４(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ)，９.３ ６(ｓ,１Ｈ)，１０.２２(ｓ,１Ｈ)。
【０３９１】 実施例２６１ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-チオフェン-２-イル-ベンジル
)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 沸騰トルエン中、テトラキスパラジウム(０)の存在下で、１-(４-ブロモ-ベン
ジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチル
エステル(３ｇ、６.０５ミリモル)および２-(トリブチルスタンニル)-チオフェ ン(６.８ｇ、１８.１４ミリモル)から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(４-チオフェン-２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチ
ルエステルを調製した。収量１.５８ｇ(５２％)；褐色の固形物；融点１３０℃ ；ＭＳ：５００(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ) に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-チオフェン-２-イル-
ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(１.３ｇ、２.６１ミリモ ル)から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-チオフェン- ２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物
を実施例８３に概説したように処理した。収量９５０ｍｇ(７７％)；褐色の固形
物；融点２３５℃；ＭＳ：４７１.８(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-チオフェン-２-イル-ベンジル
)-ピペリジン-４-カルボン酸(９２０ｍｇ、１.９５ミリモル)から出発し、実施 例８３に概説した方法に従って、５１０ｍｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-１-(４-チオフェン-２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロ
キシアミドを褐色固形物の塩酸塩として単離した。収率５０％；融点１６６℃；
ＭＳ：４８６.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２. １２-２.２１(ｍ,２Ｈ)，２.５０(ｍ,２Ｈ)，２.７８(ｍ,２Ｈ)，３.３９(ｍ,２
Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，４.２９(ｄ,２Ｈ)，７.１７(ｍ,３Ｈ)，７.５４-７.７
５(ｍ,８Ｈ)，９.３６(ｓ,１Ｈ)，１０.０７(ｓ,１Ｈ)。
【０３９２】 実施例２６２ ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジン-２-イル-ベンジル)-
ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例２６１に概説した一般的な方法に従って、４-(４-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-１-(４-ピリジン-２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチ
ルエステルを調製した。１-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンス
ルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(４.６５ｇ、９.３８ミリ モル)および２-(トリブチルスタンニル)-ピリジン(１２.０８ｇ、３２.８ミリモ
ル)から出発した。収量２.７９ｇ(６０％)；褐色の油状物；ＭＳ：４９５.１(Ｍ
＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(３：１、１５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ) に溶解した４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジン-２-イル-ベ
ンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(１.８３ｇ、３.７ミリモル)
から出発して、４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジン-２-イ ル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実 施例８３に概説したように処理した。収量１.３８ｇ(８０％)；オフホワイト色 の固形物；融点２１７℃；ＭＳ：４６６.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジン-２-イル-ベンジル)-
ピペリジン-４-カルボン酸(１.３２ｇ、２.８３ミリモル)から出発し、実施例８
３に概説した方法に従って、４８０ｍｇの４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル
)-１-(４-ピリジン-２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシア
ミドを白色粉末の塩酸塩として単離した。収率３３％；融点２１４℃；ＭＳ：４
８２.０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.３０(ｍ, ２Ｈ)，２.８０(ｍ,２Ｈ)，３.４２(ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ,２Ｈ)，３.７５(ｍ,２
Ｈ)，３.８８(ｓ,３Ｈ)，４.３６(ｓ,２Ｈ)，７.１５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,２Ｈ) ，７.５９-７.７４(ｍ,４Ｈ)，７.８４-７.９５(ｍ,３Ｈ)，８.５５(ｄ,Ｊ＝８.
１Ｈｚ,１Ｈ)，８.７９(ｓ,１Ｈ)，９.１４(ｓ,１Ｈ)，１０.６８(ｓ,１Ｈ)，１
１.１７(ｓ,１Ｈ)。
【０３９３】 実施例２６３ １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従って、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスル
ホニル)-１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエス テルを調製した。(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)酢酸エチルエステル(１３.
２ｇ、４４ミリモル)および(３,４-ジクロロ-ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチ ル)-アミン(１４.３ｇ、ミリモル)から出発した。収量１４.１ｇ(６０％)；白色
の固形物；融点８６℃；ＭＳ：５２７.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(１００：５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に 溶解した４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)
-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(１４.０ｇ、２６.５ミリモル)から 出発して、１-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル
)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概
説したように処理した。収量７.８７ｇ(６０％)；オフホワイト色の固形物；融 点２３９℃；ＭＳ：５０１.９(Ｍ＋Ｈ)+。 １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸(７.７ｇ、１５.５ミリモル)から出発し、実施例８３に概説
した方法に従って、４.０５ｇの１-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-ブトキシ
-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固形 物の塩酸塩として単離した。収率４８％；融点２５６.８℃；ＭＳ：５１４.９( Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９４(ｔ,３Ｈ)，１
.３８-１.４８(ｑ,２Ｈ)，１.６８-１.７５(ｑ,２Ｈ)，２.２７(ｍ,４Ｈ)，２. ７２(ｍ,２Ｈ)，４.１０(ｔ,２Ｈ)，４.２４(ｓ,２Ｈ)，７.１２-７.１５(ｄ,Ｊ
＝８.９Ｈｚ,２Ｈ)，７.５１-７.５３(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)，７.６３-７.６
５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ)，７.７２-７.７５(ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ,２Ｈ)，７.８
７(ｓ,１Ｈ)，９.３６(ｓ,１Ｈ)，１０.５(ｓ,１Ｈ)，１１.２(ｓ,１Ｈ)。
【０３９４】 実施例２６４ [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチルピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)
-ベンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル(１３.７９ｇ、３７ミリモル)および
４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(８.７ｇ、４
５ミリモル)から出発して、[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニ
ル]-１-メチルピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量１０.
９ｇ(６５％)；褐色の油状物；ＭＳ：４５１.９(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(７５：７５ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶 解した[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチルピペリ
ジン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.７ｇ、２４ミリモル)から出発して、[
４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチルピペリジン-４
-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処 理した。収量４.９ｇ(５０％)；オフホワイト色の固形物；ＭＳ：４２６.２(Ｍ ＋Ｈ)+。 [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-メチルピペリジン
-４-カルボン酸(４.９ｇ、１２ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方 法に従って、１.２ｇの[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-
１-メチルピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色固形物 の塩酸塩として単離した。収率２４％；融点１１７.８℃；ＭＳ：４３８.９(Ｍ ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２.２(ｍ,２Ｈ)，２.４ ９(ｍ,４Ｈ)，２.５(ｓ,３Ｈ)，２.６(ｍ,２Ｈ)，５.２(ｓ,２Ｈ)，７.２５-７.
２３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.５(ｄ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,４Ｈ)，７.６８-７.７
１(ｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ,２Ｈ)，９.３３(ｓ,１Ｈ)，１０.１１(ｓ,１Ｈ)。
【０３９５】 実施例２６５ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-ベンジル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸エチルエステル(１０.１ｇ、３４ミリモル)および１-(３-フェノキシ
-ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(１８ｇ、５０ミリモル)から出発 して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-ベンジル)-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量８.９ｇ(４９％)；褐 色の油状物；ＭＳ：５５２.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(７５：５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶 解した４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-ベンジル)-ピ
ペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.７ｇ、２４ミリモル)から出発し て、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-ベンジル)-ピペ
リジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説した
ように処理した。収量５.０ｇ(７６％)；オフホワイト色の固形物；ＭＳ：５２ ４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-ベンジル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸(５.９ｇ、１１ミリモル)から出発し、実施例８３に概説し た方法に従って、０.３９ｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フ
ェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄褐色固形 物の塩酸塩として単離した。収率１１％；融点９２.５℃；ＭＳ：５３９.１(Ｍ ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９３-０.９７(ｔ,Ｊ ＝３.６Ｈｚ,３Ｈ)，１.４９(ｍ,２Ｈ)，１.７３(ｍ,２Ｈ)，２.５１(ｍ,４Ｈ) ，４.０９(ｔ,２Ｈ)，４.２９(ｂｓ,２Ｈ)，７.０６-７.１０(ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ,
２Ｈ)，７.１３-７.１５(ｍ,３Ｈ)，７.３９-７.４２(ｄ,２Ｈ)，７.６３-７.６
６(ｄ,２Ｈ)，９.５０(ｓ,１Ｈ)，９.９８(ｓ,１Ｈ)。
【０３９６】 実施例２６６ [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-(４-メチルベンジ
ル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、[１-(４-クロロ-ベンジルオキシ)
-ベンゼンスルホニル]-酢酸エチルエステル(５.４７ｇ、１５ミリモル)および１
-(４-メチル-ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(５.２３ｇ、１８ミリ
モル)から出発して、[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１
-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。 収量８.０ｇ(９６％)；褐色の油状物；ＭＳ：５４２.０(Ｍ＋Ｈ)。 ＴＨＦ：メタノール(５０：５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶 解した[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-(４-メチルベ
ンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(７.９ｇ、１２４ミリモル) から出発して、[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-(４-
メチルベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を
実施例８３に概説したように処理した。収量４.６ｇ(６１％)；オフホワイト色 の固形物；融点２０４℃；ＭＳ：５１４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-１-(４-メチルベンジ
ル)-ピペリジン-４-カルボン酸(４.２ｇ、８ミリモル)から出発し、実施例８３ に概説した方法に従って、１.３ｇの[４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼン
スルホニル]-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシア ミドを黄色固形物の塩酸塩として単離した。収率２９％；融点１７２℃；ＭＳ：
５２８.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ
【０３９７】 実施例２６７ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-
４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸エチルエステル(５.４７ｇ、１５ミリモル)および１-(４-メチル-ベ ンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(１５.３ｇ、５１ミリモル)から出発 して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリ ジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量１０.１ｇ(５７％)；白色 の固形物；融点９３℃；ＭＳ：４７４.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(５０：５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶 解した４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリ ジン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.０ｇ、２２ミリモル)から出発して、 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-４
-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように処 理した。収量７.２ｇ(７２％)；オフホワイト色の固形物；融点２４４℃；ＭＳ ：４４６.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-
４-カルボン酸(６.６ｇ、１.５ミリモル)から出発し、実施例８３に概説した方 法に従って、２.０６ｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチル
ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄色固形物の塩酸塩と
して単離した。収率２８％；融点１３７℃；ＭＳ：４６１.３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９１-０.９６４(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ, ３Ｈ)，１.４１(ｍ,２Ｈ)，１.７０(ｍ,４Ｈ)，１.７９(ｔ,ｓ,３Ｈ)，２.５２(
ｍ,２Ｈ)，２.７６(ｍ,２Ｈ)，３.３３(ｂｄ,２Ｈ)，４.１０(ｔ,２Ｈ)，４.２ ２(ｄ,２Ｈ)，７.１２-７.１４(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.２５-７.２８(ｄ,
Ｊ＝８.１Ｈｚ,２Ｈ)，７.４２-７.４５(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ)，７.６３-７.
６５(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，１０.３１(ｓ,１Ｈ)，１０.７５(ｂｓ,１Ｈ)。
【０３９８】 実施例２６８ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベンジル)-ピペリジン
-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸エチルエステル(５.２９ｇ、１７.６ミリモル)および１-(４-シアノ-
ベンジル)-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(６.１９ｇ、２１ミリモル)から出 発して、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベンジル)-ピペ
リジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量６.８ｇ(８０％)；黄褐 色の油状物；ＭＳ：４８５.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(７５：５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶 解した４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベンジル)-ピペリ
ジン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.０ｇ、１２４ミリモル)から出発して 、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベンジル)-ピペリジン
-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように
処理した。収量０.７ｇ(１１％)；オフホワイト色の固形物；ＭＳ：４５６.０( Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベンジル)-ピペリジン
-４-カルボン酸(０.６００ｇ、１.２ミリモル)から出発し、実施例８３に概説し
た方法に従って、０.２１ｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シ
アノ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホワイト色 固形物の塩酸塩として単離した。収率３４％；融点２４１.６℃；ＭＳ：４７２.
０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９１５-０.９６
４(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ)，１.５１(ｑ,２Ｈ)，１.７５(ｑ,２Ｈ)，２.２７( ｍ,２Ｈ)，２.４９(ｍ,４Ｈ)，４.１１-４.１９(ｔ,２Ｈ)，４.３７(ｓ,１Ｈ)，
７.１２-７.１５(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.６３-７.６６(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２
Ｈ)，７.７２-７.７４(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ)，９.３６(ｓ,１Ｈ)，１０.２３
(ｓ,１Ｈ)，１１.１６(ｓ,１Ｈ)。
【０３９９】 実施例２６９ ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４-イルメチル-ピペリジ
ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例８３に概説した一般的な方法に従い、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-酢酸エチルエステル(６.０ｇ、２０.０ミリモル)およびピリジン-４-イル
メチル-ビス-(２-クロロ-エチル)-アミン(４.８９ｇ、２１ミリモル)から出発し
て、４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４-イルメチル-ピペリ
ジン-４-カルボン酸エチルエステルを調製した。収量４.５ｇ(４８％)；褐色の 油状物；ＭＳ：４６１.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ＴＨＦ：メタノール(７５：５０ｍＬ)および１０Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍＬ)に溶 解した４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４-イルメチル-ピペ
リジン-４-カルボン酸エチルエステル(３.０ｇ、６.５ミリモル)から出発して、
４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４-イルメチル-ピペリジン
-４-カルボン酸を調製した。得られた反応混合物を実施例８３に概説したように
処理した。収量１.２ｇ(４２％)；オフホワイト色の固形物；ＭＳ：４３３.０( Ｍ＋Ｈ)+。 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４-イルメチル-ピペリジ
ン-４-カルボン酸(０.８６４ｍｇ、２.０ミリモル)から出発し、実施例８３に概
説した方法に従って、６００ｍｇの４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１- ピリジン-４-イルメチル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドをオフホ ワイト色固形物の塩酸塩として単離した。収率６７％；融点１１８℃；ＭＳ：４
４７.９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ０.９４(ｔ, ３Ｈ)，１.１１(ｔ,１Ｈ)，１.２３(ｔ,１Ｈ)，１.４４(ｍ,１Ｈ)，１.７３(ｍ,
１Ｈ)，２.３４(ｍ,２Ｈ)，２.７８(ｍ,２Ｈ)，３.１０(ｍ,２Ｈ)，３.３８(ｍ,
２Ｈ)，４.０８(ｔ,２Ｈ)，４.４２(ｂｒｓ,２Ｈ)，７.１３(ｄ,２Ｈ)，７.６４
(ｄ,２Ｈ)，７.９４(ｄ,２Ｈ)，８.８２(ｄ,２Ｈ)，１１.２(ｂｒｓ，１Ｈ)，１
１.４(ｂｒｓ,１Ｈ)。
【０４００】 参考文献： １．リクター，エル・エス(Rickter, L.S.)；デサイ，エム・シー(Desai, M.C
.)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),1997,38,321-322。
【０４０１】 本発明の主題化合物は、下記の方法に従って生物学的活性について試験した。
【０４０２】 インビトロでのゼラチナーゼアッセイ このアッセイは、ゼラチナーゼ酵素がチオペプチド基質((Ａc-Ｐro-Ｌeu-Ｇly
(２-メルカプト-４-メチル-ペンタノイル)-Ｌeu-Ｇly-ＯＥt)、ベイケム・バイ オサイエンス(Bachem Bioscience))を分解して基質生成物を放出することに基づ
いている。放出された基質生成物はＤＴＮＢ(５,５'-ジチオビス(２-ニトロ-安 息香酸))と呈色反応を行う。酵素活性は色増加率により測定する。
【０４０３】 チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ中における２０ｍＭ原液として新しく調
製し、ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所
に保存する。基質およびＤＴＮＢは、いずれも使用前に、基質緩衝液(５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＣａＣｌ2)で１ｍＭに希釈する。ヒト好中球ゼ
ラチナーゼＢの原液をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍ Ｍ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂrij)で最終濃度０.１５ｎＭに希釈する。
【０４０４】 アッセイ緩衝液、酵素、ＤＴＮＢ/基質(最終濃度５００μＭ)、および、賦形 剤または阻害薬を、９６ウェル・プレート(全反応容量２００μＬ)に加え、プレ
ート読取り機を用いて、４０５ｎｍで吸光度を測定することにより、色の増加を
５分間モニターする。ＯＤ405の増加をプロットし、この直線の勾配を算出すれ ば、これが反応速度を表す。
【０４０５】 反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を
算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用い て、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【０４０６】 参考文献：ヴェインガルテン，ハー(Weingarten, H.)およびフェデル，ヨット
(Feder, J.)、スペクトロフォトメトリック・アッセイ・フォア・ヴァーテブレ イト・コラゲナーゼ(Spectophotometric assay for vertebrate collagenase)、
アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),147,437-440(1985)。
【０４０７】 インビトロでのコラゲナーゼアッセイ このアッセイは、コラゲナーゼがペプチド基質(Ｄnp-Ｐro-Ｃha-Ｇly-Ｃys(Ｍ
e)-Ｈis-Ａla-Ｌys(ＮＭa)-ＮＨ2)、ペプチド・インターナショナル，インク(Pe
ptide International, Inc.))を分解して基質生成物を放出することに基づいて いる。放出された蛍光ＮＭａ基は蛍光計で定量される。Ｄnpは、無反応の基質の
ＮＭａ蛍光を消光する。このアッセイは、ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼ( 切形、Ｍｗ＝１８,８２８、ウォー(WAR)、ラドノール(Radnor))を用いて、ＨＣ ＢＣアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.０)、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０ ２％Ｂrij、０.５％システイン)中で実施する。基質は、メタノールに溶解し、 １ｍＭの一定分量で凍結保存する。コラゲナーゼは、緩衝液中、２５μＭの一定
分量で凍結保存する。アッセイを行う場合には、基質をＨＣＢＣ緩衝液に最終濃
度１０μＭまで溶解し、コラゲナーゼを最終濃度５ｎＭまで溶解する。化合物を
メタノール、ＤＭＳＯまたはＨＣＢＣに溶解する。これらのメタノールおよびＤ
ＭＳＯは、ＨＣＢＣに＜１.０％まで希釈する。酵素を含有する９６ウェル・プ レートに化合物を加えた後、基質の添加により、反応を開始させる。
【０４０８】 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４４４ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。この直線の勾配を算出すれば、これが
反応速度を表す。
【０４０９】 反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を
算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析(ＩＰＲＥＤ、ＨＴＢ)を用い て、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【０４１０】 参考文献：ビケット，ディー・エム(Bickett, D.M.)ら、ア・ハイ・スループ ット・フルオロジェニック・サブストレート・フォア・インタースティシャル・
コラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)・アンド・ゼラチナーゼ(ＭＭＰ-９)(A high throughp
ut fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelati
nase (MMP-9))、アナリティカル・バイオケミストリ(Anal. Biochem.),212,58-6
4(1993)。
【０４１１】 ＴＡＣＥの阻害を測定する方法 黒色の９６ウェル・マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ(イムネッ クス(Immunex)、最終濃度１μｇ/ｍＬ)１０μＬと、１０％グリセロール(最終濃
度１０ｍＭ)を含有するトリス緩衝液(ｐＨ７.４)７０μＬと、ＤＭＳＯ中におけ
る試験化合物溶液(最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％)１０μＬからなる溶液
を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチド基質(最 終濃度１００μＭ)を各ウェルに加えた後、振盪機で５秒間振盪することにより 、反応を開始させる。
【０４１２】 反応を１０分間読取り(励起波長３４０ｎｍ、発光波長４２０ｎｍ)、時間に対
する蛍光の増加を直線状にプロットする。この直線の勾配を算出すれば、これが
反応速度を表す。
【０４１３】 反応速度の線形性を確認する(ｒ2＞０.８５)。対照速度の平均(ｘ±ｓｅｍ)を
算出し、ダンネット(Dunnett)の多重比較判定法を用いて、統計学的有意度(ｐ＜
０.０５)について薬物処理速度と比較する。様々な用量の薬物を用いれば、用量
-応答間の関係を求めることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけ るＩＣ50値を評価する。
【０４１４】 これらの標準的な実験的試験法により得られた結果を下記の表に示す。
【０４１５】
【表１】
【０４１６】
【表２】
【０４１７】
【表３】
【０４１８】 固相合成法により調製された化合物 データ：実施例１１０〜２４０
【０４１９】
【表４】
【０４２０】
【表５】
【０４２１】
【表６】
【０４２２】
【表７】
【０４２３】 医薬組成物 本発明の化合物は、それを必要とする患者に、そのまま投与するか、あるいは
医薬用担体と共に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであ
ってもよい。
【０４２４】 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質またはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体
は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合さ
れている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合
で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキスト
リン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交
換樹脂が挙げられる。
【０４２５】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医
薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること
ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他
の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状
担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導
体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル
コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ
びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ
る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ
ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の
無菌液状組成物に用いられる。
【０４２６】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
【０４２７】 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内投与してもよい。鼻腔内または
気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合は、本発明の化合物は、水
溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾルの形態で
利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を含有する経
皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担体は、活性
化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血流中への全
身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリーム剤および
軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの形態を取り
うる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油中水型のい
ずれの半固体懸濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンまたは親水ワ
セリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々な閉鎖用具
、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、
有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放出させても
よい。他の閉鎖用具は文献に公知である。
【０４２８】 ＭＭＰまたはＴＡＣＥが関係する疾患または状態に罹患している特定の患者の
治療に用いるべき用量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関係する
変数としては、機能障害の重篤度、ならびに患者の体格、年齢および応答パター
ンなどが挙げられる。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な
い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、
用量を増大させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、
治療を受ける個々の患者に係る経験および標準的な医療原理に基いて、投与する
医師により決定される。
【０４２９】 上記の医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが
好ましい。かかる剤形では、この組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイア ル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有小袋)とすることができる。単位 剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるい
は、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 31/426 31/426 31/428 31/428 31/4406 31/4406 31/4436 31/4436 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/4458 31/4458 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/47 31/47 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 15/06 15/06 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/08 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｃ 317/44 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 209/48 211/12 211/12 211/66 211/66 213/56 213/56 215/12 215/12 223/02 223/02 241/04 241/04 263/58 263/58 277/36 277/36 277/70 277/70 295/08 Ｚ 295/08 307/54 307/54 309/12 309/12 333/28 333/28 333/34 333/34 401/10 401/10 409/04 409/04 409/10 409/10 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョージ・セオドア・グロス アメリカ合衆国10965ニューヨーク州パー ル・リバー、プロスペクト・プレイス117 番 (72)発明者 ジェイミー・マリー・デイビス アメリカ合衆国10960ニューヨーク州ナイ アック、ハイ・アベニュー20番 (72)発明者 ジャニー・リー・ベイカー アメリカ合衆国10607ニューヨーク州ホワ イト・プレインズ、ロッキンチェアー・ロ ード127番 (72)発明者 ジェレミー・イアン・レビン アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、ツリートップ・サークル190番 (54)【発明の名称】 マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのＮ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリールまた はヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換−アルキル、アリ ールまたはヘテロアリールアミド

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換され
    ていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
    望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-またはＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
    または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
    ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
    Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
    ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ2 アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペルフ
    ルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、
    ０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮＲ6 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮ
    ＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ6ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮ
    ＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、 ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2、ＯＨ、アリ ール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7 から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式
    の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘ
    テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ 原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、
    アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキ ル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置 換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるい はＣＯヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立
    して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員
    ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、
    アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選
    択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
    る)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
    キル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１また
    は２)；ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ 2 ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、
    アリールまたはヘテロアリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、 シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキ
    シから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルま
    たはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の
    ５〜１０員ヘテロアリール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
    ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキル基は、所望により、Ｒ5から独 立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
    む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
    する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
    ５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
    )］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２
    個の基で置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
    望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａが、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
    または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
    ヘテロ環を形成する； Ｒ4が、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル； Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6 アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、
    Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
    ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6-アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ 2 -アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペル
    フルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは
    、０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮ Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、Ｃ ＯＮＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、ＮＲ6ＣＯＮＲ6 Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、Ｃ ＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリー ル、ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2，ＯＨ、 アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、Ｓまたは ＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または 二環式の５〜１０員ヘテロ環(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7か
    ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜
    １０員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シ
    アノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシ
    から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまた
    はナフチルである)； Ｒ6が、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n アルキルまたはアリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるいはＣＯヘテロ
    アリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリー
    ル基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト
    ロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１ま
    たは２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)；および Ｒ7が、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
    キル、Ｓ(Ｏ)n-アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；
    ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮＨＯＨ 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリ ール、ＣＯＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、アリールまたはヘテロ
    アリール(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘテロアリール
    は、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する 単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、アリールは、
    所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ア
    ルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置換されていても
    よいフェニルまたはナフチルである)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
    ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキルは、所望により、Ｒ5から独立 して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
    む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
    する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
    ５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
    ) である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ 、Ｃ6-Ｃ10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニルオキシ 、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、ハロゲン；Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシアリールまたはＣ1-Ｃ6アルコキシヘテロアリールで置換されていても よい、フェニル、ナフチル、炭素数１〜１８のアルキル、または、ピリジル、チ
    エニル、イミダゾリルもしくはフラニルなどのヘテロアリール； Ａが、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
    または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
    ヘテロ環を形成する； Ｒ4が、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていても よい、フェニルまたはナフチル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル； Ｒ5が、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
    Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
    ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキ
    シ、Ｃ1-Ｃ2アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1 -Ｃ12ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(こ こで、ｎは、０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール 、ＯＣＯＮＲ6、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮ Ｒ6Ｒ6、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ 6 ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯア リール、ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨ ＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ 2 、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、
    ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環 式または二環式の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有
    枝鎖であり、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１ 〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基
    であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または
    ２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6が、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n アルキルまたはアリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるいはＣＯヘテロ
    アリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリー
    ル基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト
    ロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１ま
    たは２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)；および Ｒ7が、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
    キル、Ｓ(Ｏ)n-アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；
    ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮＨＯＨ 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリ ール、ＣＯＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、アリールまたはヘテロ
    アリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニト ロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択さ
    れる１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
    また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから独立して選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリ
    ール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数７〜１６のアリールアルキル； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数８〜１６のアリールアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアル
    キル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を
    含む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
    する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
    ５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
    ) である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 １-ベンジル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
    ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物またはその医
    薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-ベ
    ンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンス
    ルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化
    合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベン ジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ナフタレン-２- イル-メチルピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 １-ビフェニル-４-イルメチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンス
    ルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化
    合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メチル-ブ
    タ-２-エニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 １-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスル
    ホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペ リジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシア ミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 １-ベンジル-４-(４-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル
    )-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物また
    はその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペ リジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシア ミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[３-(２-モル ホリニル-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシ アミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 １-メチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
    ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物またはその医
    薬上許容される塩。
  17. 【請求項１７】 １-エチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリ
    ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物またはその医
    薬上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 １-ｎ-ブチル-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピ ペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  19. 【請求項１９】 ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１
    -メチル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  20. 【請求項２０】 ４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-１
    -エチル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 １-ブチル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスル
    ホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  22. 【請求項２２】 １-ベンジル-４-[４-(４-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンス
    ルホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化
    合物またはその医薬上許容される塩。
  23. 【請求項２３】 １-ベンジル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスル
    ホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 １-ブチル-４-[４-(３-メチル-ブトキシ)-ベンゼンスルホ
    ニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  25. 【請求項２５】 １-ベンジル-４-[４-(２-エチル-ブトキシ)-ベンゼンスル
    ホニル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  26. 【請求項２６】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-メトキシ-
    ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化
    合物またはその医薬上許容される塩。
  27. 【請求項２７】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-チオフェ ン-２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求 項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  28. 【請求項２８】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-ピリジン-
    ２-イル-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１
    記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  29. 【請求項２９】 １-(３,４-ジクロロベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼン
    スルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  30. 【請求項３０】 [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]- １-メチルピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化 合物またはその医薬上許容される塩。
  31. 【請求項３１】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキ シ-ベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載 の化合物またはその医薬上許容される塩。
  32. 【請求項３２】 [４-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]- １-(４-メチルベンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請 求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  33. 【請求項３３】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メチルベ ンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  34. 【請求項３４】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-シアノ-ベ
    ンジル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  35. 【請求項３５】 ４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-ピリジン-４- イルメチル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミドである請求項１記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
  36. 【請求項３６】 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェニル-
    プロピル)-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-tert-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル ボン酸ヒドロキシアミド、 １-ブチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
    ヒドロキシアミド、 １-シクロオクチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カ
    ルボン酸ヒドロキシアミド、 １-エチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
    ヒドロキシアミド、 １-イソプロピル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カル
    ボン酸ヒドロキシアミド、 １-メチル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン酸
    ヒドロキシアミド、 １-ベンジル-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-４-カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
    ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 １-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(４-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジ
    ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペリジ
    ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[２-(４-メトキシフェニル)-エチ ル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェニル-エチル)-ピペリジン
    -４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-ピペ リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピペリ
    ジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(３-フェノキシ-プロピル)-ピ ペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペリジ
    ン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 ４-(４-ｎ-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-(２-フェノキシ-エチル)-ピペ リジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、および、 ４-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エト
    キシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドロキシアミド、 からなる化合物群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  37. 【請求項３７】 哺乳動物におけるマトリクス金属プロテイナーゼ媒介性の
    病理学的変化を阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療上有
    効量の式： 【化２】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換され
    ていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
    望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-またはＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
    または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
    ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
    Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
    ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ2 アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペルフ
    ルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、
    ０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮＲ6 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮ
    ＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ6ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮ
    ＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、 ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2、ＯＨ、アリ ール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7 から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式
    の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘ
    テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ 原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、
    アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキ ル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置 換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるい はＣＯヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立
    して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員
    ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、
    アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選
    択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
    る)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
    キル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１また
    は２)；ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ 2 ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、
    アリールまたはヘテロアリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、 シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキ
    シから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルま
    たはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の
    ５〜１０員ヘテロアリール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
    ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキル基は、所望により、Ｒ5から独 立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
    む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
    する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
    ５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
    )］ で示されるマトリクス金属プロテイナーゼ阻害性化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩を投与することからなる方法。
  38. 【請求項３８】 治療される疾患が、アテローム動脈硬化症、アテローム硬
    化性プラーク形成、アテローム性プラーク破裂からの冠状動脈血栓症の復位、再
    狭窄、ＭＭＰ媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、血管形成
    、腫瘍転移、腫瘍増殖、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、角
    膜潰瘍、異常創傷治癒、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟
    骨減少、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症
    性腸疾患または歯周疾患である請求項３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 治療される疾患が、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、
    増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近
    視、眼腫、眼の血管形成/血管新生および角膜移植後拒絶反応である請求項３７ 記載の方法。
  40. 【請求項４０】 哺乳動物におけるＴＮＦ-α変換酵素(ＴＡＣＥ)媒介性の 病理学的変化を阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療上有
    効量の式： 【化３】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換され
    ていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
    望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-またはＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
    または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
    ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
    Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
    ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ2 アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペルフ
    ルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、
    ０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮＲ6 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮ
    ＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ6ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮ
    ＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、 ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2、ＯＨ、アリ ール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7 から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式
    の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘ
    テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ 原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、
    アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキ ル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置 換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるい はＣＯヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立
    して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員
    ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、
    アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選
    択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
    る)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
    キル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１また
    は２)；ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ 2 ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、
    アリールまたはヘテロアリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、 シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキ
    シから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルま
    たはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の
    ５〜１０員ヘテロアリール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
    ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキル基は、所望により、Ｒ5から独 立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
    む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
    する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
    ５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
    )］ で示されるＴＡＣＥ阻害性化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること
    からなる方法。
  41. 【請求項４１】 治療される疾患が、慢性関節リウマチ、移植後拒絶反応、
    悪液質、食欲不振、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血
    性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはＨＩＶ感染症である請
    求項４０記載の方法。
  42. 【請求項４２】 医薬用担体と、治療上有効量の式： 【化４】 ［式中、 Ｒ1は、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換され
    ていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数６〜１０のアリール； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数３〜８のシクロアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環；あるいは ヘテロアリール-(ＣＨ2)0-6-(ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮ から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員であり、所
    望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよ い)； Ａは、-Ｓ-、-ＳＯ-またはＳＯ2-； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望により、１
    または２個の二重結合を有していてもよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｒ7を含む５〜７員
    ヘテロ環を形成する； Ｒ4は、水素、 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜６のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、フェニルまたはナフチル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルまたはビシクロアルキル；あるいは 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または 不飽和の単環式または二環式の５〜１０員ヘテロ環； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ 2 -Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、
    Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルケニ
    ルオキシ、Ｃ3-Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール、Ｃ1-Ｃ6ア ルコキシヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ2 アルキレンジオキシ、アリールオキシ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1-Ｃ12ペルフ
    ルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、
    ０、１または２)；ＯＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＣＯＯアリール、ＯＣＯＮＲ6 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＯＮ
    ＨＯＨ、ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＮＲ6ＳＯ2アリール、-ＮＲ6ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮ
    ＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、 ＣＯＮＨＳＯ2-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、ＮＨ2、ＯＨ、アリ ール、ヘテロアリール、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル；あるいは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7 から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式
    の５〜１０員ヘテロ環(ここで、Ｃ1-Ｃ6アルキルは直鎖または有枝鎖であり、ヘ
    テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立して選択される１〜３個のヘテロ 原子を有する単環式または二環式の５〜１０員ヘテロアリール基であり、また、
    アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキ ル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選択される１または２個の基で置 換されていてもよいフェニルまたはナフチルである)； Ｒ6は、Ｈ、所望により、ＯＨで置換されていてもよいＣ1-Ｃ18アルキル；Ｃ3 -Ｃ6アルケニル、Ｃ3-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)n-
    Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１または２)；あるい はＣＯヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7から独立
    して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の５〜１０員
    ヘテロアリール基であり、また、アリールは、所望により、ハロゲン、シアノ、
    アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシから選
    択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
    る)；および Ｒ7は、Ｃ7-Ｃ11アロイル、Ｃ2-Ｃ6アルカノイル、Ｃ1-Ｃ12ペルフルオロアル
    キル、Ｓ(Ｏ)n-Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)n-アリール(ここで、ｎは、０、１また
    は２)；ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6 、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨヘテロアリール、ＳＯ 2 ＮＨＣＯアリール、ＣＯＮＨＳＯ-Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2アリール、
    アリールまたはヘテロアリール(ここで、アリールは、所望により、ハロゲン、 シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシまたはヒドロキ
    シから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルま
    たはナフチルであり、また、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキ
    ルから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の
    ５〜１０員ヘテロアリール基である)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、炭素数１〜１８のアルキル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜１８のアルケニル； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、１〜３個の三重結合を有する炭素数３〜１８のアルキニル； 炭素数７〜１６のアリールアルキル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5か
    ら独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは炭素数１〜６であり、また、ヘ テロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    み、所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されてい てもよい)； 炭素数１３〜１８のビフェニルアルキル(ここで、ビフェニルは、所望により 、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数８〜１６のアリールアルケニル(ここで、アリールは、所望により、Ｒ5 から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキルまたはビシクロアルキルアルキル( ここで、シクロアルキルまたはビシクロアルキル基は、所望により、Ｒ5から独 立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい)； 所望により、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていて もよい、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選択される１個のヘテロ原子を含
    む飽和または不飽和の単環式または二環式のへテロ環；あるいは Ｒ8Ｒ9Ｎ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシアリール-Ｃ1-Ｃ6アルキル(ここで、Ｒ8およびＲ 9 はＣ1-Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は、介在
    する窒素原子と一緒になって、所望により、酸素原子を含んでいてもよい、飽和
    ５〜７員ヘテロ環を形成し、また、アリール基はフェニルまたはナフチルである
    )］ で示されるマトリクス金属プロテイナーゼもしくはＴＡＣＥ阻害性化合物または
    その医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。
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