BG104782A - N-хидрокси-2-(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил) -3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като матрични металопротеиназни инхибитори - Google Patents

N-хидрокси-2-(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил) -3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като матрични металопротеиназни инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG104782A
BG104782A BG104782A BG10478200A BG104782A BG 104782 A BG104782 A BG 104782A BG 104782 A BG104782 A BG 104782A BG 10478200 A BG10478200 A BG 10478200A BG 104782 A BG104782 A BG 104782A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
selected independently
groups selected
benzenesulfonyl
Prior art date
Application number
BG104782A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Venkatesan
George GROSU
Jamie Davis
Jannie BAKER
Jeremy Levin
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of BG104782A publication Critical patent/BG104782A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Матричните металопротеинази (ММРs) са група ензими, които участват в патологичното разграждане на съединителни тъкани и основни мембрани. Те са цинксъдържащи ендопептидази, състоящи се от няколко подгрупи ензими, включващи колагенази, стромелизини игелатинази. TNF-алфа превръщащият ензим (ТАСЕ), един провъзпалителен цитокин, катализира образуването на TNF-алфа от мембранно свързан TNF-алфа прекурсорен протеин. Непептидните инхибитори на матрични металопротеинази с малко молекулно тегло (ММРs) и TNF-алфа превръщащ ензим (ТАСЕ) се прилагат за лечението на артрит, туморни метастази, тъканно улцериране, ненормално заздравяване на рани, периодонтални заболявания, костни заболявания, диабет (инсулинрезистентен) и HIV-инфекции. Те имат формула@@в която R2 и R3 образуват хетероцикличен пръстен иА означава S, S(O) или S(O)2 и R1 и R4 имат значенията, посочени в описанието.

Description

М-ХИДР0КСИ-2-(АЛКИЛ, АРИЛ ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛ СУЛфАНИЛ, СУЛФИНИЛ ИЛИ СУЛфОНИЛ)-3-ЗАМЕСТЕНИ-АЛКИЛ, АРИЛ ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛАМИДИ КАТО МАТРИЧНИ МЕТАЛОПРОТЕИНАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Предшестващо състояние на техниката
Матричните металопротеинази (MMPs) са група ензими, които са свързани с паталогичното разграждане на съединителни тъкани и основни мембрани. Тези цинксъдържащи ендопептидази се състоят от няколко подгрупи ензими, включващи колагенази, стромелизини и гелатинази. От тези класове гелатиназите са показали че са MMPs, които са най-тясно свързани с растежа и разпространяването на тумори. Известно е, че нивото на експресиране на гелатиназа е повишено при злокачествени заболявания и че гелатиназа може да деградира основната мембрана, което води до туморни метастази. Ангиогенезата, необходима за растежа на твърди тумори, напоследък също е показано да има гелатиназна съставка в патологията си. Нещо повече, има доказателство в предположението, че гелатиназа участва в разкъсването на плаките свързани с атеросклероза. Други състояния с посредник MMPs са рестеноза, остеопения с посредник ММР, възпалителни заболявания на централната нервна система, състаряване на кожата, растеж на тумори, остеоартирит, ревматоиден артрит, септичен артрит, роговична улцерация, анормално заздравяване на рани, костна болест, протеинурия, анеуризмална аортна болест, дегенеративна загуба на хрущал след травматично нараняване на става, демиелинизиращи болести на нервната система, цироза на черния дроб, гломеруларна болест на бъбреците, преждевременно разкъсване на зародишните мембрани, възпалително чревно заболяване, периодонтална болест, свързана с възрастта макуларна дегенерация, диабетична ретинопатия, пролиферативна витреоретинопатия, преждевременна ретинопатия, очно възпаление, кератоконус, синдром на Sjogren, миопия, очни тумори, очни ангиогенези/нео-васкуларизация и отхвърляне на роговичен имплантат. За справка виж: (1) Recent Advances in Matrix Metalloprateunase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Ficus, Vol. I, 16 - 26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): Ί - 16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743 - 762, (4) Enp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087 - 110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287 - 1196.
TNF-α превръщащия ензим (TACE) катализира образуването на TNF-αοτ мембранно свързан TNF-a прекурзорен протеин. TNF-a е провъзпалителен цитокин, който сега се смята че има роля при ревматоиден артрит, септичен шок, отхвърляне на имплантат, кахексия, анорексияи възпаление, застойна сърдечна недостатъчност, възпалително заболяване на централната нервна система, възпалително чревно заболяване, инсулинова резистентност и HCV инфекции в допълнение към добре документираните му противотуморни свойства. Например изследвания с анти- TNF-a антитела и трансгенни животни са показали, че блокиране образуването на TNF-a инхибира прогресирането на артрит. Това наблюдение напоследък е проведено и при хора.
Поради това се очаква, малкомолекулни инхибитори на MMPs и ТАСЕ да имат способността да лекуват различни болестни състояния.
Различни ММР и ТАСЕ инхибитори са били идентифицирани и описани в литературата, голямото мнозинство от тези молекули се петидни и пептидноподобни съединения; за които би се очаквало да имат биодостьпност и да създавал* фармакокинетични проблеми общи с такива съединения, които биха ограничили тяхната клиническа ефективност. Поради това много желателни са малкомолекулни, силноактивни, продължител но действащи, орално биодостъпни инхибитори на MMPs и/или ТАСЕ за ефективно хронично лечение на гореизброените болестни състояния.
Напоследък се появиха две публикации (U.S. 5 455 258 и Европейски патент 606 046), които описват арилсулфонамидо-заместени хидроксиаминови киселини. Тези документи покриват съединенията дадени за пример с CGS 27-23А. До днес това са единствените описани непептидни матрични металопротеиназни инхибитори.
Ме'
CGS 27023А
Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) описва някои арил заместени тио и арил заместени сулфонил ацетохидроксаминови киселинни производни с обща формула 1. Тези съединения са получени за изследване на Маниховата реакция. Впоследствие те са изпитани за фунгицидната им активност.
Някои сулфонкарбоксилни киселини са описани в U. S. патент 4 933 367. Тези съединения е показано че проявяват хипогликемична активност.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови, с малко молекулно тегло, непептидни инхибитори на матрични металопротеинази (MMPs) и TNF-a превръщащ ензим (ТАСЕ) за лечението на артрит, туморни метастази, тьканно улцериране, диабет (инсулин резистентен) и HIV инфекции.
Съгласно изобретението разработени са група съединения с обща формула I
в която:
R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арил с б до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)0-б, където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
А означава -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащи една или две двойни връзки;
R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
С3^ циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
наситен или ненаситен, 5 до 10 членен монд или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
R5 означава Н, СА11 ароил, С2_6 алканоил, С^галкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3^алкенилокси, С^алкинилокси, С^алкоксиарил, С^алкоксихетероарил, С^алкиламино-С^алкокси, С^алкилендиокси, арилокси-С^алкиламин, С^г перфлуороалкил, в^п-^-балкил, S(O)nарил, където η означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС,^алкил, СООарил, CONReRe, CONHOH, NReRe, SO2NR6R6, NR^Ojapwn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHвС^рил, SO2NHCOapnn, CONHSOg-C^nKnn, CONHSO^pnn, NH2, OH, арил, хетероарил, циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където С^алкила е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бицикпична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси;
R6 означава Н, СМ8алкил, евентуално заместен с ОН; С3_б алкенил, С^алкинил, С1 ^перфлуороалкил, в^п-С^алкил, 3(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, Οι-θβηκπη, С^алкокси или хидрокси;
и R7 означава Сл11 ароил, С2-в алканоил, СН2перфлуороалкил, в^п-С^алкил, S(O)n-apnn, където η означава 0,1 или 2; СООС^алкил, СООарил, CONHR®, CONR6R®, CONHOH, SO2NR8Re, SO2CF3. вОгИНхетероарил, SO2NHCOapnn, СОМНвО-С1^алкил) CON Н вС^рил, арил или хетероарил, в която арил означава фенил или нафтил,евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, ^.еалкил, С^алкокси или хидрокси; и хетероарил означава 5 - 10 членна моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатоми независимо подбрани от 0, S или N-^-еалкил;
алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
MM циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
или
R^N-C^anKOKcnapMn- С^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетероцикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
и тяхни фармацевтично приемливи соли.
По-предпочитан аспект на изобретението е група от съединения с обща формула (la):
la
в която:
R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арил с 6 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)о-б-където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
А означава -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащ една или две двойни връзки;
R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
C3_8 циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
R5 означава Н, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С7.п ароил, С2^ алканоил, СЬ12алкил, С2.12алкенил, С2.12алкинил, С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3^алкенилокси, С3^алкинилокси, С^алкоксиарил, С^алкоксихетероарил, С^апкиламино-С^алкокси, С^алкилендиокси, арилокси-С^алкиламин, СМ2 перфлуороалкил, 3(О)п-С^алкил, S(O)nарил, където η означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС,^алкил, СООарил, CONReRe, CONHOH, NReR®, SO2NR6R6, NReSO2apwi, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, S02NHxerepoapMn, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHSO^pnn, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHSO^pnn, NH2i OH, арил, хетероарил, Ο^θ циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, ® S или NR7, където хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома, подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани независимо между халоген, циано, амино, нитро, С1_еалк14л, С^алкокси или хидрокси;
R6 означава Н, СН8апкил, евентуално заместен с ОН;
алкенил, С^алкинил, С^перфлуороалкил, в(О)п-С1_6алкил или арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членен моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арила е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^еалкил, С^алкокси или хидрокси;
и R7 означава С7.п ароил, С2^ алканоил, СМ2перфлуороалкил, 3(О)п'С1-балкил, S(O)n-apnn, където п означава 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR8, CONReR8, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, СОИНвОгалкил, CONHSO^pnn, арил или хетероарил, където Cj-еалкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 -10 членна моно или бициклична хетероарилна група с до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7 и арил означава фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, алкокси или хидрокси;
алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
R8R9N-C1^anKOKcnapnn- С^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетероцикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
и тяхни фармацевтично приемливи соли.
Най-предпочитана група от съединения са тези с обща формула
R:
R'
R'
lb в която:
R1 означава фенил, нафтил, алкил с 1 - 18 въглеродни атоми или хетероарил като пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, евентуално заместени с С^алкил, С^алкокси, С6.10арилокси, хетероарилокси, алкенилокси, С3^алкинилокси, халоген; или в^р-С^алкил алкоксиарил или С^алкоксихетероарил;
А означава -S-, -SO- или -SO2-;
R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащи една или две двойни връзки;
R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо
фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
Сз-дциклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
R5 означава Н, С7.п ароил, С2^ алканоил, СН2алкил, С2.12 алкенил, С2.12алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С1 ^алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3^алкенилокси, С3^алкинилокси, С^алкиламино-С^ 6алкокси, С1.2алкилендиокси, арилокси-С^алкиламин, СЬ12 перфлуороалкил, в^п-С^алкил, в(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС^алкил, • СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR^O^pHn, NR6CONR6Re, NHSO2CF3, SO2NHxerepoapm, S02NHC0apnn, CONHSO2С^алкил, CONHSO2apnn, SO2NHCOapnn, CONHSO2-C1_6anKnn, CONHSO2apnn, NH2, OH, арил, хетероарил, С3^циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани независимо ® между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С1^алкокси или хидрокси;
R6 означава Н, СЬ18алкил, евентуално заместен с ОН; С3^ алкенил, С^алкинил, С^перфлуороалкил, в(О)палкил или арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, СЬ6алкил, СЬ6алкокси или хидрокси;
и R7 означава С7.п ароил, С2-б алканоил, С^^перфлуороалкил, в(О)п-алкил, в(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, вО^Нхетероарил, SO2NHCOapnn, CONHSO2anKnn, CON Н SO^pnn, арил или хетероарил; където арил означава фенил или нафтил,евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С1 ^алкокси или хидрокси; и хетероарила е 5 - 10 членен моно или бицикличен хетероарил, притежаващ 1 до 3 хетероатома независимо подбрани от 0, S или ^С^алкил;
алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоапкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
евентуално фенил или и ТАСЕ
И^М-С^алкоксиарил-С^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетеро цикличен пръбтен, съдържащ кислороден атом, където ариловата група е нафтил;
и тяхни фармацевтично приемливи соли.
Най-предпочитани матрични металопротеиназа инхибиращи съединения от изобретението са:
хидроксиамид на 1-бензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 1-(3,4-дихлоробензил-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-2-илметилпиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2енил)-пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид на бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид на пропил)-пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид на пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид пиперидин-4-карбоксилна киселина,
1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метоксикиселина,
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенилкиселина,
1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина, на 1 -бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина,
1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина, на 1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина,
-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина, на 1 -етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина,
1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина, на 1 -метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина, на 1 -бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)киселина, на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси- 4 бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксихидроксиамид на пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид на пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид на пиперидин-4-карбоксилна хидроксамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксамид бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин - 4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина,
хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1 -(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна ' киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин1 -ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бензил-4-(4-бензилокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин1 -ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1 -(3-(2морфолинил-1 -ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-метил-4-(4-бугокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-етил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-
4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-н-бутил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-етилпиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бутил- 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бутил- 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бензил- 4-[4-(3-метил-бутокси)бензенсулфонил]- пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бутил-4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бензил- 4-[4-(2-етил-бутокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1метилпиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил )-1-(4мегилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-цианобензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина и хидроксамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-пиридин-4илметил-пиперидин-4-карбоксилна киселина и тяхните фармацевтично приемливи соли.
Трябва да се подразбира, че дефинициите на съединенията с формули I, la и lb, когато R1, R2, R3 и R4 съдържат асиметрични въглероди, обхващат всички възможни стереоизомери и смеси от тях, които притежават активността описана по-долу. По-конкретно се включват рацемичните модификации и всички оптични изомери, които притежават показаната активност. Оптичните изомери могат да се получат в чиста форма чрез стандартни начини на разделяне. Ако не е казано друго терминът „алкил“ се отнася до права или разклонена алкилова група и арил е фенил или нафтил. фармацевтично приемливите соли са тези получени от фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини като млечна, лимонена, оцетна, винена, янтарна, малеинова, ябълчена, хлоро водородна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, метансулфонова и подобни познати приемливи киселини.
Настоящето изобретение включва също фармацевтичен състав, който съдържа съединение от изобретението в комбинация или във връзка с фармацевтично приемлив носител. По-конкретно изобретението осигурява фармацевтичен състав, който включва ефективно количество от съединение от изобретението и фармацевтично приемлив носител.
Съединенията с предпочитание са пригодени за орално приложение. Те могат обаче да се прилагат към пациентите и по други начини, например парентерално.
За улесняване на приложението предпочита се състава от изобретението да е под формата на отделни единични дози. Подходящи форми на единични дози са таблетки, капсули и прахове в кашети или флакони. Такива единични дозиращи форми могат да съдържат от 0.1 до 100 мг от съединение от изобретението. Съединенията от изобретението могат да се прилагат орално в дозировка в границите на около 0.01 до 100 мг за кг. Такива състави могат да се прилагат от 1 до 6 пъти дневно, най-често от 1 до 4 пъти дневно.
Съставите от изобретението могат да се формулират с обичайни добавки като пълнители, дезинтегриращи средства, свързащи, смазващи ароматизиращи средства и подобни, формулират се по обичайния начин.
Разработени са също методи за получаване на съединенията от изобретението.
Методи за получаване съгласно изобретението
Съединенията от изобретението могат да се получат съгласно един от общите методи дадени по-долу.
Подходящо заместено' меркаптаново производно се алкилира като се използва или заместен (схема 1) или незаместен (схема 2) естер на α-бромоцетната киселина в кипящ ацетон при използване на К2СО3 за база. Полученото по този начин сулфидно производно се оксидира като се използва м-хлоропербензоена киселина в метиленхлорид и при използване на оксон в метанол/вода. Полученият от горния процес оксон може да бъде или по-нататък алкилиран при използване на различни алкилхалогениди за да се получи дизаместеното производно или може да се хидролизира при използване на натриев хидроксид/метанол при стайна температура. Вместо използване на етилов естер, ако е налице трет.-бутилов естер, хидролизата може да се проведе с TEA/метиленхлорид при стайна температура. След това получената карбоксилна киселина се превръща в производно на хидроксамовата киселина чрез взаимодействие с оксалил хлорид/DMX (каталитично) и хидроксиламин/триетиламин.
Схема 1
Синтез
R2 R2 I
R<c 1/°Е'
Вг т S 1
R1-SH + 0 а ---► 0
a. К2СОд/ацетон/кипене;
b. m-хлоропербензоена киселина;
c. K2CO3/18-Crown-6/R3Br/aijeTOH/ кипене
d. NaOH/MeOH/THF/ стайна температура
e. (СОС1)2/метиленхлорид/ Et3N/N Η 2ОН. Н Cl.
Схема 2
Синтез
b и
R2
d
1 <· -
Ri R2 * №
ЧХЧ*1 * Vjuoh
O 0 β’\ ά b 0
a. К2СОз/ацетон/кипене;
b. m-хлоропербензоена киселина;
c. К2СОз/ 18-Crown-6/R2Br/ ацетон/ кипене
d. R3Br/ 10 N NaOH/BzN(Et)3/ метиленхлорид/ стайна температура . e. NaOH/MeOH/THF/ стайна температура
f. (СОС1)2/метиленхлорид/ Et3N/NH2OH.HCI.
Както е показано на схема 3 сулфидното производно може понататък да се алкилира при използване на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран при 0° С. Алкилираното или монозаместеното съединение се хидролизира и се превръща в производно на хидроксамова киселина. Сулфиниловото производно се получава чрез оксидиране на производно на сулфид хидроксамова
киселина c H2O2 в метанолов разтвор.
Схема 3
Синтез
R2 I R2 |
Rll^OEt
вг11 s if
R1-SH + О а > 0
ь
a. К2СОз/ацетон/кипене;
b. Fr'Br/HMDS/ THF;
c. NaOH/MeOH/THF/ стайна температура
d. (СОС1)2/метиленхлорид/ Et3N/NH2OH.HCI.
e. метанол/ HjXV стайна температура
Съответните хидроксиамиди на 1-заместени-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилната киселина се получават като се излиза от диетаноламин и подходящо заместени алкил или арил халогениди (схема 4). N-заместените диетаноламинни производни се превръщат в дихлоросъединения при използване на тионилхлорид. Съответните дихлориди взаимодействат с етилестерни производни на заместената сулфонилоцетна киселина в присъствието на К2СОз/ 18Crown-б в кипящ ацетон. Етиловите естери на 1-заместените-4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, получени по този начин, се превръщат в хидроксамиди, както е показано на схема
4.
Алтернативно този клас съединения и други хетероцикли могат да се получат както е показано на схеми 5 и 6.
Схема 4
a. К2СОз/ацетон/кипене;
b. SOCI2 /метиленхлорид
c. R1SO2CH2COOEt/ К2СОз/18-Сгоууп-6/ацетон/кипене;
d. NaOH/MeOH/THF/ стайна температура
e. (COCI)2/ NH2OH.HCI / Et3N/
Схема 5
«Го
a. RBr/ R’SH/ хлороформ/ кипене;
b. Oxone/MeOH;
e. (COCIW NH2OH.HCI / Et3N Схема 6
R-N,s,0
a. LiN(TMS)2/ тетрахидрофуран/ 0°C;
b. (COCI)2/ NH2OH.HCI / Et3N
Алтернативно схеми 7 до 11 показват методи за получаване на съединения на хидроксамова киселина при използване на твърдофазова подложка (Р).
Схема 7 ''
‘/ \
Реактиви и условия: а) 2-халогенирана киселина (3.0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 екв.); 1,3 диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 екв.); диметилформамид, 25° С; 2 -16 часа.
b) тиол (5.0 екв.); натриев йодид (5.0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 екв.); тетрахидрофуран, 25° С; 12 -16 часа.
c) 70 % трет.-бутилхиДропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2.0 екв.); DCM; 25° С; 12 - 24 часа.
d) mCPBA (5.0 екв.); DCM; 25° С; 12 - 24 часа
e) TFA : DCM (1:1); 25° С; 1 час.
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинил-бензен)-смола (хидроксиламинова смола) може да се купелува с 2 -халогенирана киселината за да даде хидроксаматна естерна смола. Реакцията на купелуване може да се проведе в присъствието на карбодиимид, като DIC, в инертен разтворител като диметилформамид при стайна температура. Халогенната група може да бъде заместена с тиол в присъствието на база, като DBU, в инертен разтворител като тетрахидрофуран при стайна температура. Сулфидът може да се оксидира до сулфоксид при взаимодействие с оксидиращо средство като трет.-бутилхидропероксид в присъствието на киселинен катализатор като бензенсулфонова киселина в инертен разтворител като DCM при стайна температура. Алтернативно сулфидът може да се оксидира до сулфон чрез взаимодействие с оксидиращо средство като мета-хлоропероксибензоена киселина в инертен разтворител като DCM при стайна температура. Сулфидът, сулфоксидът или сулфона могат взаимодействат с киселина, като трифлуороцетна киселина, в инертен разтворител като DCM за да се отдели свободна хидроксамова киселина.
Схема 8 показва метод за получаване на хидроксамови киселини с алкокси групи свързани към ароматния пръстен.
Схема 8
Реактиви и условия: а) 2-халогенирана киселина (3.0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 екв.); 1,3 диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 екв.); диметилформамид, 25° С; 2 -16 часа.
b) 4-флуоробензентиол (5.0 екв.); натриев йодид (5.0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 екв.); тетрахидрофуран, 25° С; 12 -16 часа.
c) алкохол (15.0 екв.); натриев хидрид (15.0 екв.); диметилформамид; 80° С; 15 часа.
d) 70 % трет.-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2.0 екв.); DCM; 25° С; 12 - 24 часа.
e) тСРВА (5.0 екв.); DCM; 25° С; 12-24 часа.
f) TFA : DCM (1:1); 25° С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се свърже с 2-халогенирана киселина и халогенната група да се замести с флуоробензентиол, както по-рано бе описано. Флуорогрупата след това може да бъде заместена с алкохол в присъствието на база като натриев хидрид в инертен разтворител като диметилформамид при около 80° С. Алкоксибензенсулфанил хидроксаматният естер след това може да се оксидира или до съответния сулфинилов или сулфанилов хидроксаматов естер, както по-рано бе описано. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат по описания по-рано начин.
Схема 9 показва метод за получаване на 2-бисарилсулфанил-,
Реактиви и условия: а) 2-халогенирана киселина (3.0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 екв.); 1,3 диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 екв.); диметилформамид, 25° С; 2 -16 часа.
b) 4-бромобензентиол (5.0 екв.); натриев йодид (5.0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 екв.); тетрахидрофуран, 25° С; 12-16 часа.
c) 70 % трет.-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2.0 екв.); DCM; 25° С; 12 - 24 часа.
d) mCPBA (5.0 екв.); DCM; 25° С; 12-24 часа
e) арилборна киселина (2.0 екв.); тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.1 екв.); 10 % воден натриев карбонат (10.0 екв.); DME; 80° С; 8 часа.
f) TFA : DCM (1:1); 25° С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се свърже с 2-халогенирана киселина и халогенната група да се замести с бромобензентиол, както по-рано бе описано. Бромобензенсулфанил хидроксаматният естер може след това да се оксидира до съответния сулфинилов или сулфанилов хидроксаматен естер, както по-рано бе описано.
Бромогрупата след това може да бъде заместена с арилова група чрез взаимодействие с арилборна киселина в присъствието на катализатор като тетракис(трифенилфосфин) паладий(0) и база като натриев карбонат в инертен разтворител като DM Е при около 80° С. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат по описания по-рано начин.
Схема 10 показва метод за получаване на хидроксамови
киселини с аминогрупи прикрепени към ароматния пръстен.
Реактиви и условия: а) 2-халогенирана киселина (3.0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 екв.); 1,3 диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 екв.); диметилформамид, 25° С; 2 -16 часа.
Ь) 4-бромобензентиол (5.0 екв.); натриев йодид (5.0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 екв.); тетрахидрофуран, 25° С; 12 - 16 часа.
с) амин (20.0 екв.); трис(дибензилиденацетон)-дипаладий(0) (0.2 екв.);(8)-(-)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,Гбинафтил ((S)-BINAP, 0.8 екв.); диоксан; 80° С; 8 часа.
♦ d) TFA : DCM (1:1); 25° С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се свърже с 2-халогенирана киселина и халогенната група да се замести с бромобензентиол, както по-рано бе описано. Бромогрупата след това може да бъде заместена с
аминогрупа в присъствието на катализатор като трис(дибензилиденацетон)-дипаладий(0) и лиганд като (S)-BINAP както и на база като натриев трет.-бутоксид в инертен разтворител като диоксан при около 80° С. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат по описания по-рано начин.
Схема 11 показва метод за получаване на хидроксамови киселини с сулфонатни групи прикрепени към ароматния пръстен.
Схема 11
Реактиви и условия: а) 2-халогенирана киселина (3.0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6.0 екв.); 1,3 диизопропилкарбодиимид (DIC, 4.0 екв.); диметилформамид, 25° С; 2 -16 часа.
b) 4-хидроксибензентиол (5.0 екв.); натриев йодид (5.0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3.0 екв.); тетрахидрофуран, 25° С; 12 - 16 часа.
c) сулфонилхлорид (5.0 екв.); триетиламин (2.0 екв.); DCM; 25° С;
часа.
d) 70 % трет.-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2.0 екв.); DCM; 25° С; 12-24 часа.
e) плСРЕЗА (5.0 екв.); DCM; 25° С; 12 - 24 часа
f) TFA : DCM (1:1); 25° С; 1 час.
Хидроксиламиновата смола може да се свърже с 2-халогенирана киселина и халогенната група да се замести с хидроксибензентиол, както по-рано бе описано. След това хидроксибензенсулфанил хидроксаматният естер може да се оксидира или до съответния силфинилов или до сулфонилов хидроксаматен естер, както по-рано бе описано. Хидроксилната група след това може да се сулфонилира чрез взаимодействие със сулфонилхлорид в присъствието на база като триетиламин в инертен разтворител като DCM при около стайна температура. Свободните хидроксамови киселини могат да се получат по описания по-рано начин.
Следващите примери имат за цел да илюстрират, но не и да ограничат обхвата на изобретението. ВЕТХ чистотата на съединенията, получени чрез комбиниране на методиките, е дадена като процентна площ при означената дължина на вълната (% @ нм).
Пример 1
М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид
Към разтвор на 4-метоксибензентиол (2.8 г, 20 ммола) и безводен калиев карбонат (10 г, излишък) в сух ацетон (100 мл) в облодънна колба се прибавя етил 2-бромо-пропионат (3.6 г, 20 ммола) и реакционната смес се нагрява при кипене 8 часа при добро бъркане. В края реакционната смес се оставя да се охлади и калиевите соли се отфилтруват. Реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода и 0.5 N разтвор на NaOH. Органичният слой след това добре се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за да даде етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-пропионова киселина като бледожьлто масло. Добив 4.5 г (94 %); MS: 241 (М + Н)+.
Към разтвор на етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)пропионова киселина (2.44 г, 10 ммола) в тетрахидрофуран (100 мл) при -4° С бавно, при бъркане се прибавя литиев бис(триметилсилил)амид (1М разтвор, 15 мл, 15 ммола). Оранжево оцветената реакционна смес се бърка при стайна температура 15 мин и след това се охлажда до 0° С през което време се бърка допълнително още 1 ч. Температурата на сместа отново се довежда до -40° С и на капки се прибавя бензилбромид (1.72 г, 10 ммола) в тетрахидрофуран. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка една нощ преди да се прибави ледена вода, екстрахира се с хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира и хроматографира върху силикагел с 10 % етилацетат : хексан за да даде етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2метил-3-фенил-пропионова киселина като безцветно масло. Добив 860 мг, (26 %); MS: 331 (М + Н)+.
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина (4.12 г,12 ммола) се разтваря в метанол (50 мл) и се прибавя 10 N NaOH (20 мл). Реакционната смес се оставя да се бърка една нощ при стайна температура. След това се концентрира, разрежда се с 1:1 хексан : диетилов етер и се екстрахира с вода. Водният слой се охлажда с лед и се подкислява до pH 3. Киселата смес след това се екстрахира с хлороформ и органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за да даде 2-(4метокси-фенилсулфанил)-2-метил-3-фенил-пропионова киселина като нискотопящо се твърдо вещество. Добив 580- мг, 16 %; MS: 303.2 (М + Н)+
Към разтвор на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина (0.5 г, 1.65 ммола) и диметилформамид (2 капки) в метиленхлорид (100 мл) при 0° С се прибавя оксалилхлорид (1.0 г, 8 ммола) чрез накапване. След приключване на прибавянето сместа се бърка при стайна температура 1 ч. Едновременно в отделна колба смес от хидроксиламин хидрохлорид (2.0 г, 29 ммола) и триетиламин (5 мл, излишък) се бърка в тетрахидрофуран : вода (5:1, 30 мл) при 0° С 1 ч. В края на часа оксалилхлоридната реакционна смес се концентрира и бледожълтия остатък се разтваря в 10 мл метиленхлорид и бавно се прибавя към хидроксиламина при 0° С. Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 часа и се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и добре се промива с вода. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат. М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2метил-3-фенил-пропионамидът се изолира като безцветно твърдо вещество с т.т. 88° С; Добив 300 мг, 57 %; MS: 318 (М + Н)+; 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.32 (s, ЗН), 3.07 (d, J=11 Hz, 1H), 3.23 (d, J=11 Hz, 1H), 3.79 (S, 3H), 6.83 - 7.36 (m, 9H).
Пример 2 М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2-фенил-ацетамид Етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-фенилоцетна киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 1. Като се излиза от етил α-бромофенил ацетат (7.18 г, 31.4 ммола) и 4метокситиофенол (4.4 г, 31.4 ммола), 8.5 г от продукта се изолира като бледожьлто масло. Добив 90 %; MS: 303.1 (М + Н)+.
2-(4-метоксифенилсулфанил)-фенилоцетна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-фенилоцетна киселина (3.0 г, 10 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 1. Добив 1.9 г, 70 %. Нискотопящо се твърдо вещество. MS: 273 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксифенилсулфанИл)-фенилоцетна киселина (1.05 г, 3.83 ммола) и при следване начина на работа описан в пример 1 се получават 1.154 мг М-хидр0ксИ2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-фенил-ацетамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 155° С. Добив 14 %; MS: 290 (Μ + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 3.72 (3, ЗН), 4.68 (S, 1H), 6.86 - 7.44 (m, 9H).
Пример 3
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс4-енкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4енкарбонова киселина се получава като се следва метода от пример 1, втори параграф. Излизайки от етилов естер на (4-метоксифенилсулфанил)-пропионова киселина (3.5 г, 14.3 ммола) и изопренилбромид (2.25 г, 15 ммола), 2.2 г от продукта се изолира като масло. Добив 50 %; MS: 310 (М + Н)+.
2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енкарбонова киселина се получава като се излиза от етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енкарбонова киселина (2.0 г, 6.4 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 1. Добив 1.9 г, 99 % нискотопимо твърдо вещество. MS: 280 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс4-енкарбонова киселина (1.67 г, 5.8 ммола) и при следване на метода даден в пример 1 се получават 1.5 г хидроксиамид на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енкарбонова киселина, която се изолира като безцветно твърдо вещество с т.т. 89° С. Добив 94 %; MS: 296 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.34 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 1.74 (s, ЗН), 2.41 - 2.58 (m, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 5.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=12.4 Hz, 2H).
Пример 4
М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-бутирамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина се получава съгласно общия метод от пример 1. Като се излиза от етил 2-бромо-З-метил-бутонат (20.9 г, 100 ммола) и 4метоксибензентиол (14.0 г, 100 ммола) се изолира 30 г продукт. Добив 99 %. Бледожьлто масло; %; MS: 271 (М + Н)+.
2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина се получава като се излиза от етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина (5.8 г, 21.6 ммола) разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 1. Добив 5.0 г, 99 %, нискотопящо се твърдо вещество. MS: 242 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина (4.39 г, 18.3 ммола) и се следва метода от пример 1 се., получават 1.5 г 1Ч-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метилбутирамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 119° С и добив 33 %; MS: 256 (Μ + Н)+.ΊΗ ЯМР (300 MHz, DMSO-de): 8 0.90 -1.07 (m, 6H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 3.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.75 (S, 3H), 6.88 (d, J=15 Hz, 2H), 7.35 (d, J=15 Hz, 2H).
Пример 5
М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфинил)-2-метил-3-фенилпропионамид
М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамидът (400 мг, 1.26 ммола), (получен в пример 1) се разтваря в метанол (100 мл) и се прибавя 30 % Н2О2 (10 мл). Реакционната смес се бърка 48 ч при стайна температура след което се охлажда до 0° С и се прибавя наситен разтвор на натриев сулфит (20 мл). Реакционната смес става мътна. Бърка се 4 ч преди да се концентрира на водна баня със стайна температура, разрежда се с вода, екстрахира се с хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Съединението от заглавието се изолира чрез колонно хроматографиране върху силикагел като се елуира с 75 % етилацетат : хексан. Получава се нискотопящо се твърдо вещество. Добив 220 мг (52 %); MS: 334.1 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCI^: δ 1.11 (S, 2Н), 1.22 (S, ЗН), 3.84 (S, ЗН), 7.00 - 7.61 (m, 9Н).
Пример 6
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2,5-диметилхекс-4-енкарбонова киселина
Излиза се от хидроксамид на 2-(4-метокси-бензенсулфанил)-2,5диметил-хекс-4-енкарбонова киселина (900 мг, 3.0 ммола) (получен в пример 3) и се следва начина на работа от пример 5 за да се изолира хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2,5-диметил-хекс-4енкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 104 мг (10 %)м т.т. 108° С; MS: 312 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.88 (s, ЗН), 1.59 (s, ЗН), 1.68 (s, ЗН), 2.27 - 2.80 (m, 2H), 5.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 7
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-3-метил-бутирамид
Като се излиза от М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-3метил-бутирамид (1 г, 3.9 ммола), както е получен в пример 4, и следвайки метода от пример 5, се изолира М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)-3-метил-бутирамид като безцветно твърдо вещество. Добив 420 мг (40 %) с т.т. 163° С. MS: 272 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 -1.12 (m, 6H), 1.63 - 1.74 (m, 1 Η), 3.13 (d, J=7 Hz, 1H), 3.83 (S, 3H), 6.94 - 7.65 (m, 4H).
Пример 8
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-2-фенил-ацетамид
Като се излиза от М-хидрокси-2-(4-метокси-фенилсулфанил)-2фенил-ацетамид (240 мг, 0.83 ммола), както е получен в пример 2, и следвайки метода от пример 5 се получава М-хидрокси-2-(4-метокси42 бензенсулфинил)-2-фенил-ацетамид като безцветно твърдо вещество с добив 100 мг (40 %) и т.т. 135° С; MS: 304 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz,
DMSO-de): δ 3.75 (s, ЗН), 4.38 (s, 1 Η), 6.92 - 7.69 (m, 9H).
Пример 9 №хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенил-пропионамид
Към разтвор на 4-метоксибензентиол (2.8 г, 20 ммола) и безводен калиев карбонат (10 г, излишък) в сух ацетон (100 мл) при бъркане се прибавя α-бромо етилацетат (3.3 г, 20 ммола) в облодънна колба и реакционната смес се нагрява при кипене 8 часа при добро бъркане. След това реакционната смес се оставя да се охлади и калиевата сол се отфилтрува и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода и с 0.05 N NaOH разтвор. Органичният слой по-нататък се промива добре с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Етиловият естер на (4метокси-фенилсулфанил)-оцетната киселина се изолира като бледожълто масло с добив 4.4 т (100 %); MS: 227 (М + Н)+.
Към разтвор на 60 % 3-хлоропероксибензоена киселина (14.0 г, 40 ммола) в метиленхлорид (100 мл) при 0° С и бъркане се прибавя бавно етиловия естер на (4-метокси-фенилсулфанил)-оцетна киселина (4.4 г, 20 ммола) в метиленхлорид (15 мл). Реакционната смес става мътна и се бърка при стайна температура 6 часа. След това сместа се разрежда с хексани (300 мл) и се бърка 15 минути. Твърдите частички се отфилтруват и се прибавя разтвор на натриев сулфит към органичния слой и се бърка най-малко 3 часа преди сместа да се екстрахира с хлороформ и да се промие с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира и безцветния етилов естер на 4-метокси-фенилсулфонил)-оцетната кисерлина се изолира като масло. Добив: 100 %, MS: 259.1 (М + Н)+
При бъркане към разтвор на етилов естер на 4-метоксифенилсулфонил)-оцетната киселина, бензилбромид (1.8 г, 10 ммола) и
18-Crown-6 (500 мг) в ацетон (250 мл) се прибавят калиев карбонат (10 г, излишък) и сместа се кипи 24 часа.След това сместа се филтрува и ацетоновия слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, добре се промива Ь вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силикагел, елуира се с 30 % етилацетат : хексан. Етиловия естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенил-пропионовата киселина се получава като твърдо вещество с ниска температура на топене. Добив 3.0 г, 86 % добив; MS: 349 (М + Н)+
Към разтвор на етиловия естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
3-фенил-пропионовата киселина (348 мг, 1 ммола) в метанол (25 мл), се прибавя 10 N NaOH (10 мл) при бъркане. Реакционната смес се бърка при стайна температура 48 часа. В края реакционната смес се концентрира и внимателно се неутрализира с разредена HCI. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и елуиране с етилацетат: метанол (95 : 5) за да се получи 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина като безцветно масло. Добив 250 мг, 89 %; MS: 321 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина (200 мг, 0.625 ммола) и се следва метода от пример 1 се изолира 150 мг М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
3-фенил-пропионамид като кафяво твърдо вещество. Добив 71 % с т.т. 180° С. MS: 336 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): 8 3.2 (m, 1 Η), 3.8 (s, ЗН), 4.0 - 4.2 (m, 2H). 7.0 - 8.0 (m, 9H).
Пример 10
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)хексанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хексанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 1. Като се излиза от етил 2-бромо хаксанат (7 г, 32 ммола) и 4-метоксибензентиол (4.2 г, 30 ммола) се изолира 8.3 г продукт. Добив 98 %. Светложълто масло; MS: 283 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)хексанкарбонова киселина (2.8 г, 10 ммола) и се следва метода от пример 9 се изолират 3 г етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 95 % с т.т. 62° С. MS: 314 (М + Н)+.
® Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)хексанкарбонова киселина (2 г, 6.3 ммола) се изолира 1.5 г (83 %) от 2(4-метокси-бензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество като се следва метода от пример 9. Т.т. 116° С. MS: 287 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)хексанкарбонова киселина (1.- г, 3.1 ммола) и се следва метода от пример 1 се получават 700 мг хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина като безцветно твърдо < вещество. Добив 60 %. Т. т. 130° С; MS: 302 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz,
CDCIg): δ 0.786 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 1.1 -1.3 (m, 4H), 1.6 -1.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.2 (d, J=11Hz, 2H), 7.8 (d, J=11 Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
Пример 11
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканкарбонов хидроксиамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)тетрадеканкарбонова киселина се получава по общия метод съгласно пример 1. Като се излиза от съответния етил-2-бромомиристат (5.0 г,
14.9 ммола) и 4-метокситиофенол (1.9 г, 13.4 ммола) се Изолира 5.0 г от продукта. Добив 98 %. Светложълто масло; MS: 393 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метоксй-фенилсулфанил)тетрадеканкарбонова киселина (3.9 г, 10 ммола) и се следва метода от пример 9 се получават 3.2 г етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-тетрадеканкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество с добив 76 %. Масло; MS: 425 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)тетрадеканкарбонова киселина (2.5 г, 5.9 ммола) се изолират 2.0 г (85 %) на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-тетрадеканкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество и при следване на метода от пример 9 С т.т. 82° С; MS: 397 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)тетрадеканкарбонова киселина (1.14 г, 2.9 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 2-(4-метокси-бензенсулфонил)- Λ тетрадеканкарбонов хидроксиамид като белезникаво твърдо вещество. Добив 57 % с т.т. 114° С; MS: 414 (М + Н)+ 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.85 ¢, J= 7Hz, ЗН), 1.16 -1.27 (m, 10H), 1.66 (m, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.12 (d, J=15 Hz, 2H), 7.73 (d, J=15 Hz, 2H).
Пример 12
Ь1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид
Към разтвор на етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенил-пропионова киселина (1.0 г, 3 ммола) (пример 9), метилйодид (1 мл излишък) и 18-Crown-6 (500 мг) в ацетон (250 мл) се прибавя калиев карбонат (10 г, излишък) и реакционната смес се нагрява при кипене 24 часа. В края реакционната смес се филтрува и ацетоновия слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 30 % етилацетат : хексан за да даде етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-3-фенил-пропионова киселина като безцветно масло. Добив 1.0 г, 98 %. MS: 349 (М + Н)+. 1
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-З-фенил-пропионова киселина (900 мг, 2.7 ммола) се получава количествен добив от 850 мг от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3фенил-пропионова киселина по метода описан в пример 9. Безцветно масло, MS: 335 (М + Н)+.
Като се излиза от от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3фенил-пропионова киселина (900 мг, 2.7 ммола) и следвайки метода от пример 1 се получава 450 мг М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-З-фенил-пропионамид като кафяво твърдо вещество. Добив 48 % с т.т. 58° С. ; MS: 350 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): 8 1.4 (8, ЗН), 3.1 (d, J=9 Hz, 1Н), 3.6 (d, J=9 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 6.8 - 7.9 (m, 9H).
Пример 13
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-2-енкарбонова киселина
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)пропионова киселина (пример 1) (12 г, 50 ммола) и следвайки метода от пример 9 се получават 12 г етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионова киселина като полутвърдо вещество с добив 100 %. MS: 256.1 (М + Н)+.
Следвайки метода на работа от пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4-енкарбонова киселина като се излиза от (1 г, 3.6 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина и изопренил бромид (1.0 г, 6 ммола). Добив 1.0 г, 81 %; безцветно масло; MS: 341 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2,5-диметил-хекс-4-енкарбонова киселина (900 мг, 2.6 ммола) се получава 800 мг (96 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4енкарбонова киселина като полутвърдо вещество по метода от пример 9. MS: 313 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4-енкарбонова киселина (1.0 г, 3.2 ммола) и следвайки метода от пример 1 се получава 700 мг хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-2-енкарбонова киселина като вещество с ниска температура на топене. Добив 67 %. MS: 328 (М + Н)+,Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.3 (s, ЗН), 1.5 (d, J=6.2 Hz, 6H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.9 (S, 3H), 7.0 (d, J=11 Hz, 2H), 7.8 (d, J=11 Hz, 2H).
Пример 14
3-(бифенил-4-ил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионамид
Следвайки метода от пример 12, етилов естер на 3-(бифенил-4ил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина се получава като се излезе от (2.7 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(хлорометил)бифенил (2.5 г, 12 ммола). Добив 4.0 г 91 %. Безцветно масло; MS: 438 (М + Н)+.
Като се излизе от етилов естер на 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (3 г, 6.8 ммола) при следване метода от пример 9 се изолира 2.5 г (89 %) 3-(бифенил-4-ил)-2(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Т. т. 161° С; MS: 411 (М + Н)+.
Като се излизе от 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (2.0 г, 4.8 ммола) при следване метода от пример 1 се изолира 1.2 г 3-(бифенил-4-ил)-Мхидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 58 %. Т. т. 177° С. MS: 426 (М + Н)+
’н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.4 (s, ЗН), 3.2 (d, J=9 Hz, 1H), 3.7 (d, J=9 Hz, 1H), 3,9 (S, 3H), 7.0 - 7.8 (m, 13 H), 9.7 (bs. 1H).
Пример 15
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-215,9-триметилдека-4,8-диенкарбонова киселина
Следвайки метода от пример 12, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диенкарбонова киселина се получава като се излезе от (2.7 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и геранилбромид (3.0 г, 13 ммола). Добив 4.0 г, 98 %). Безцветно масло; MS: 409 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2,5,9-триметил-дека-4,8-диенкарбонова киселина (3 г, 7.4 ммола) по метода от пример 9 се получава 2.8 г (96 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диенкарбонова киселина като безцветно масло. MS: 379 (М - Н)‘.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диенкарбонова киселина (2.0 г, 5.2 ммола) и следвайки метода от пример 1 се получава 1.8 г хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диенкарбонова киселина като безцветно масло. Добив 88 %. MS: 396 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz,
CDCI3): δ L4 (S, ЗН), 1.6 (s, ЗН), 1.65 (s, ЗН), 1.7 (S, ЗН), 2.0 - 3.1 (m, 6Н),
3.9 (S, ЗН), 5.5 (m, 2Н). 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.7 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Пример 16
3-циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2 метил-пропионамид
По метода от пример 12 се получава етилов естер на 3циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и бромокиселина като се излизе от (2.7 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(449 метилциклохексанон (1.8 г, 10 ммола). Добив 3.5 г, 95 %; жълто масло; MS: 369 (М + Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 3-циклох'ексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-проПионова киселина (3 г, 8.1 ммола) се получава 2.5 г (90 %) 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество по метода от пример 9 с т.т. 116° С. MS: 341 (М + Н)+.
Като се излезе от 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионова киселина (2.0 г, 5.8 ммола) и по метода от пример 1 се получава безцветно твърдо вещество от 1.1 г З-циклохексил-Nхидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид. Добив 55 % о т.т. 58° С. %. MS: 356 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, CDCIJ: δ 1.4 (s, ЗН), 2.3 -1.0 (m, 13H), 3.9 (s, ЗН), 7.0 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, 9.0 Hz, 2H).
Пример 17
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
Като се следва метода от пример 12, етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина се получава като се използва (2.7 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил хлорид (2.9 г, 10 ммола). Добив 4.8 г, 98 %; кафяво масло; MS: 490 (М + Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (4.0 г, 7.9 ммола) се получава 3.5 г (добив 94 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветни кристали по метода от пример 9 с т.т. 106° С; MS: 462.5 (М + Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.0 г, 4.2 ммола) и по метода описан в пример 1 се получава М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добий 1 г, 48 %. Т. т. 98° С; MS: 477 (М + Н)+. 1Н ЯМР^ЗОО MHz, CDCI3): δ 1.2 (s, ЗН), 3.5 -1.5 (m, 16Н), 3.9 (S, ЗН), 4.4 (m, 1H), 6.5 - 7.8 (m, 8H), 10.8 (bs. 1H).
Пример 18
Хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина
По метода от пример 12 етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-илетокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина се получава като се излиза от (2.7 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]-азепан (3.03 г, 10 ммола). Добив 4.5 г, 90 %; кафяво масло; MS: 504 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина (4.0 г, 7.9 ммола) се получават 3.5 г (94 % добив) от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина като полутвърдо вещество по метода от пример 9. MS: 476 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина (2.0 г, 4.2 ммола) и следвайки метода от пример 1 се получава 1 г хидроксиамид на 2-(4-(2азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 1.8 г, 87 % с т.т. 68° С; MS: 491 (М + Н)+. ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.23 (s, ЗН), 3.5 -1.7 (m, 18H), 3.8 (S, ЗН), 4.2 (m, 1H), 6.4 - 7.89 (m, 8H), 10.9 (bs, 1H).
Пример 19
Хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина се получава по общия метод от пример 12. Излиза се от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина (3.5 г, 11.7 ммола) и 1-(2-(4хлорометил-фенокси)-етил]-азепан (3.9 г, 12.8 ммола). Добив 2.58 г (42 %); кафяво масло; MS: 532.4 (М + Н)+
2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина се получава от етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина (2 г, 3.76 ммола), разтворена в метанол (300 мл) и 10 N NaOH (15 мл). Получената смес се разработва по метода от пример 1. Добив 830 мг (44%); кафяво твърдо вещество с т.т. 55° С; MS: 504.4 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина (690 мг, 1.37 ммола) и следвайки метода описан в пример 1 се получава 240 мг хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1 -ил-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пентанкарбонова киселина, който се изолира като жълто твърдо вещество. Добив 34 %; т.т.85° С. MS: 519.2 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.78 - 1.77 (m, 16H), 3.04 - 3.46 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.71 (d, J=9 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10 (s, 1H).
Пример 20
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Мдиизопропил амино-етокси)-фенил]-пропионамид
Като се работи по метода описан в пример 12, се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Мдиизопропил амино-етокси)-фенил]-пропионова киселина като се излезе от (5.4 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-М,М-диизопропил амино етокси)-бензилхлорид (6.1 г, 20 ммола). Добив 8.9 г, 88 %; жълто масло; MS: 506.5 (М + Н)+
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-[4-(2-И, N-диизопропил амино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (4.0 г, 7.9 ммола) се получава 3.5 г (добив 92 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-И, N-диизопропил амино-етокси)фенил]-пропионова киселина като безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 68° С. MS: 478.6 (М + Н)+
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2N,N-диизопропил амино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.0 г, 4.1 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-^ N-диизопропил амино-етокси)фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1 г, 49 % с т.т. 98° С (хлороводородна сол); MS: 493 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.2 (s, ЗН), 1.3 (d, 6Н), 1.4 (d, 6H), 3.5 -1.5 (m, 6H), 3.9 (S, ЗН), 4.4 (S, 2H), 6.5 - 7.8 (m, 8H), 10.8 (bs, 1H).
Пример 21
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Ндиетиламино-етокси)фенил]-пропионамид
Следвайки метода от пример 12 се получава етилов естер на -2(4-метокси2бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Н-диетиламиноетокси)фенил]-пропионова киселина като се излиза от етилов естер на (5.4 г, 20 ммола) 3-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и
4-(2-Н,Н-диетиламино-етокси)-бензилхлорид (5.5 г, 20 ммола). Добив 8.5 г, 89 %; кафяво масло; MS: 478.6 (М + Н)+.
Като се излезе от етилов естер на -2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,Н-диетиламино-етокси)фенил]пропионова киселина (3.5 г, 7.7 ммола) се получава -2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н^-диетиламино-етокси)фенил] пропионова киселина като безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 96 - 98° С; MS: 450.5 (М + Н)+.
Като се излезе от -2-(4-метокси-бензенсулфанил)-2-метил-3-[4-(2М,М-диетиламино-етокси)фенил]-пропионова киселина (2.0 г, 4.4 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетиламино-етокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1 г, 48 % с т.т. 56 59° С (HCI сол);); MS: 465.5 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, СООД: δ 1.1 (t, 6Н), 1.3 (s, ЗН), 3.2 - 3.9 (m, 8Н), 3.9 (s, ЗН), 4.3 (s, 2Н), 6.5 - 7.8 (т, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 22
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионамид
Като се следва метода от пример 12, етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина се получава като се излиза от (5.2 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензилхлорид (6.0 г, 20 ммола). Добив 8.2 г, 93 %; кафяво масло; MS: 490 (М 4- Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (6.0 г, 12.2 ммола) се получава 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина 4.9 г (добив 79 %) като безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 112° С. MS: 462.5 (М + Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (3.0 г, 6.5 ммола) и по метода от пример 1 се получават 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-3-[3-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)-фенил]-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1.8 г 58 % с т.т.74° С. MS: 477 (М +
Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.25 (S, ЗН), 1.6-1.8 (m, 6Н), 2.5 - 3.7 (m, 8Н), 3.9 (S, ЗН), 4.4 (t, 2Н), 6.7 - 7.8 (m, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 23
3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-Мхидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид Като се работи по метода от пример 12, получава се етилов естер на 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-пропокси}-фенил)М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина като се излиза от (2.72 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]-4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин (4.2 г, 11 ммола). Добив 5.5 г, 89 %; кафяво масло; MS: 616 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)пиперазин-1-ил]-пропокси}-фенил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (4.0 г, 6.5 ммола) се получават 3.0 г (78 % добив) 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]пропокси}-фенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина като безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 196° С. MS: 588.1 (М + Н)+.
Като се излиза от 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]пропокси}-фенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (3.0 г, 5.1 ммола) и се работи по метода от пример 1 се получават 1.8 г 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-фенил)-пиперазин-1-ил]пропокси}-фенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионамид като бледожълто твърдо вещество, 55 %; т. т. 122° С (HCI сол); MS: 640 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.2 (s, ЗН), 3.4 -1.5 (m, 14 Η), 3.9 (s, ЗН), 4.5 (m, 2Н), 6.5 - 8.2 (m, 12Н), 10.3 (bs, 1H).
Пример 24
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2молфолин-4-ил-етокси)бензил]-хекс-4-енкарбонова киселина
Към разтвор на етилов естер на (4-метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5.16 г, 20 ммола), изопренилбромид (3.0 г 20 ммола) и 18-Crown-6 (500 мг) в ацетон (250 мл) се прибавя калиев карбонат (10 г, излишък) и сместа се кипи 24 часа. След това реакционната смес се филтрува и ацетоновия слой се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 30 % етилацетат : хексан. Получения етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4-енкарбонова киселина се изолира като безцветно масло. Добив 3.0 г, 93 %.
По метода от пример 12 етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2-молфолин-4-ил-етокси)бензил]-хекс-4енкарбонова киселина се получава като се излиза от (3.26 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-хекс-4енкарбонова киселина и 4-(2-морфолин-1-ил-етокси)-бензил хлорид (3.0 г, 11 ммола). Добив 4.5 г, 82 %; кафяво масло; MS: 546 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
5-метил-2-[4-(2-молфолин-4-ил-етокси)бензил]-хекс-4-енкарбонова киселина (3.0 г, 5.5 ммола) по метода от пример 9 се получава 2.1 г (добив 75 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2-молфолин-4ил-етокси)бензил]-хекс-4-енкарбонова киселина като полутвърдо вещество. MS: 518.6 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2молфолин-4-ил-етокси)бензил]-хекс-4-енкарбонова киселина (1.0 г, 1.9 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 450 мг хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-[4-(2молфолин-4-ил-етокси)бензил]-хекс-4-енкарбонова киселина като бледожълто твърдо вещество. Добив: 45 %, т.т. 92° С (HCI сол); MS: 570 ; (Μ + Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.3 (d, ЗН), 1.65 (d, 2Н), 3.5 -1.8 (m,
14Н), 3.9 (S, ЗН), 4.5 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.5 - 7.9 (m, 8H), 11.5 (bs, 1H).
Пример 25
М-хидрокси-2-(4-етоксй-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Мдиетил амино-етокси)-фенил]-пропионамид
Към разтвор на 4-хидрокси тиофенол (12.6 г, 100 ммола) и триетиламин (15.0 г, 150 ммола) в хлороформ (400 мл) при бъркане на капки се прибавя 2-бромо етилпропионат (18.2 г, 100 ммола). Реакционната смес се кипи 1 ч и се охлажда до стайна температура, след това се промива с вода, суши се и се концентрира. Етиловият естер на 2-(4-хидрокси-фенилсулфанил)-пропионовата киселина се изолира като безцветно масло. Добив: 22.0 г, 99 %, MS: 227 (М + Н)+.
Към разтвор на етилов естер на 2-(4-хидрокси-фенилсулфанил)пропионовата киселина (11.3 г, 50 ммола) и калиев карбонат (50 г, излишък) в ацетон (300 мл) при бъркане се прибавя етилйодид (20 мл, излишък) и се кипи 8 часа. След това реакционната смес се филтрува и концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и се промива добре с вода. Суши се и се концентрира. Етиловия естер на 2(4-етокси-фенилсулфанил)-пропионовата киселина се изолира като безцветно масло. Добив: 12.0 г, 98 %; MS: 255 (М + Н)+.
Етиловият естер на 2-(4-етокси-фенилсулфанил)-пропионовата киселина се превръща в естер на 2-(4-етокси-фенилсулфонил)пропионова киселина като се следва метода описан в пример 9, параграф 2.
Като се работи по метода от пример 12, етиловият естер на 2-(4етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетил амино-етокси)фенил]-пропионова киселина се получава от (3.5 г, 12.2 ммола) естер на 2-(4-етокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-N,N-flne™ амино-етокси)-бензил хлорид (3.5 г, 12.2 ммола). Добив 4.8 г, 80 %; Кафяво масло; MS: 492.6 (М + Н)+.
Като се излиза от етиловият естер на 2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,1\1-диетил амино-етокси)-фенил]пропионова киселина (4.0 г, 8.1 ммола) се получава 3.2 г (добив 80 %) 2(4-етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетил амино-етокси)фенил]-пропионова киселина като безцветно полутвърдо вещество по метода от пример 9. MS: 464.5 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2Ν,Ν-диетил амино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.0 г, 4.3 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1\1-хидрокси-2-(4етокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетил амино-етокси)фенил]-пропионамид като безцветно нискотопящо се твърдо вещество. Добив 1.2 г, 57 %; (HCI сол); MS: 478.5 (М + Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δθ.9 (t, ЗН), 1.1 (t, 6Н), 1.3 (S, ЗН), 3.2 - 3.9 (m, 8Н), 3.9 (S, ЗН), 4.3 (s, 2Н), 6.5 - 7.8 (m, 8Н), 10.8 (bs, 1Н).
Пример 26
Хидроксиамид на (4Е)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]-дека-4,8-диенкарбоксилна киселина
Към разтвор на етилов естер на (4-метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (5.16 г, 20 ммола), геранилбромид (4.2 г, 20 ммола) и 18Crown-6 (500 мг) в ацетон (250 мл) се прибавя при бъркане калиев карбонат (10 г, излишък) и сместа се кипи 24 часа. След това реакционната смес се филтрува и ацетоновия слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 30 % етилацетат : хексан. Съединението етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)5,9-диметил-дека-4,8-диенкарбонова киселина се изолира като безцветно масло. Добив: 7.0 г, 89 %.
HtMl
Като се работи по метода от пример 12 етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]-дека -4,8-диенкарбонова киселина се получава като се излезе от (1.0 г, 2.5 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9диметил-дека-4,8-диенкарбонова киселина и 4-(2-морфолин-1-илетокси)-бензил хлорид (800 мг, 2.5 ммола). Добив 1.2 г, 76 %; кафяво масло; MS: 614 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]дека -4,8-диенкарбонова киселина (2.0 г, 3.2 ммола) се получават 1.5 г (добив 80 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека -4,8-диенкарбонова киселина като полутвърдо вещество при работа по метода от пример 9. MS: 586.6 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-дека -4,8-диенкарбонова киселина (1.0 г, 1.7 ммола) и работ по метода от пример 1 се получава 550 мг хидроксиамид на (4Е)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)бензил]-дека-4,8-диенкарбоксилна киселина като бледожълто твърдо вещество. Добив 550 мг, 53 % с т.т. 61° С (HCI сол); MS: 638 (М + Н)+.
Пример 27
Хидроксиамид на 2-[4-(2-диетиламино-егокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)хексанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)хексанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 12. Излиза се от етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина (4 г, 12.7 ммола) и [2(4-хлорометил-фенокси)-етил]-диетиламин (3.38 г, 14 ммола). Добив 8.21 г суров продукт (100 %); кафяво масло; MS: 520.4 (М + Н)+.
2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина се получава като се излиза от етилов естер на 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)хексанкарбонюва киселина (8 г, 15.4 ммола) разтворен в метанол (200 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената смес се разработва както е в пример 1. Добив 3.88 г суров продукт (51 %); кафяво масло; MS: 492 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина (3.88 г, 7.89 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 800 мг хидроксиамид на 2-[4-(2-диетиламино-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)-хексанкарбонова киселина като жълт прах. Добив 20 % с т.т. 67° С; MS: 507.4 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.05 (m, 2H), 1.23 ¢, J=7.2 Hz, 6H), 1.37 -1.91 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.3 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.88 (d, j=8.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.7 (d, J=9 Hz, 2H), 9.07 (S, IH), 10.1 (s, 1H).
Пример 28
М-хидрокси-2-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-етокси)-фенил]-пропионамид
При следване на метода от пример 12 се получава етилов естер на 2-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)-фенил]-пропионова киселина като се излиза от (3.1 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина (получена от етилов естер на 2-(4-хидрокси-фенилсулфанил)пропионова киселина и н-бутилбромид като се следва метода от пример 27) и 4-(2пиперидин-1-ил-етокси))-бензилхлорид (3.0 г, 10.1 ммола). Добив 4.5 г, 84 %); кафяво масло; MS: 532.7 (М + Н)+.
Като се излизе от етилов естер на 2-(4-н-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина (5.0 г, 9.4 ммола) се получава 4.2 г (88 % добив) 260 (4-н-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество по метода от пример 9. MS: 504.6 (М + Н)+.
Като се излизе от 2-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (3.0 г, 5.9 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.3 г 2-(4-н-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 65° С и добив 1.3 г / (42 %) (HCI сол); MS: 478.5 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 0.9 (t, $ ЗН), 1.2 (S, ЗН), 1.3-1.9 (m, 10Н), 2.8 - 4.5 (m, 12H), 6.8 - 7.8 (m, 8H), 10.8 (bs, 1H).
Пример 29
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,Мдиетил амино-етокси)-фенил]-пропионамид
По метода от пример 12 се получава етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,М-диетил амино-етокси)фенилфпропионова киселина като се излезе от (5.0 г, 18 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 3-'2Ν,Ν-диетил амино-етокси)-бензилхлорид (4.9 г, 18 ммола). Добив 8.1 г, 93 Q %; кафяво масло; MS: 478.1 (М + Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-[3-(2-М,М-диетил амино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (8.1 г, 16.9 ммола) се получава 6.7 г (88 % добив) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,М-диетил амино-етокси)-фенил]пропионова киселина като безцветно полутвърдо вещество по метода от пример 9 с т.т. 78 -81° С. MS: 450.1 (М + Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2Ν,Ν-диетил амино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (6.7 г, 15 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.5 г 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,М-диетил амино-етокси)-фенил]61 пропионамид като безцветно полутвърдо вещество с ниска точка на топене. Добив 1.5 г (21 %);(НС1 сол); MS: 478.5 (М + Н)+. ’н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.21 (t, 6H), 1.26 (s, ЗН), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.43 - 3.46 (m, 2H), 3.80 (s, ЗН), 4.30 (S, 2H), 6.76 - 6.78 (d, 2H), 6.84 7.2 (m, 6H), 10.3 (bs, 1H).
Пример 30
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-ил-етокси)фенил]-пропионамид
При работа съгласно метода от пример 12 се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1 -илетокси)фенил]-пропионова киселина като се излиза от (5.2 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 3-(2-морфолин-1-ил-етокси)-бензилхлорид (6.0 г, 20 ммола). Добив 9.1 г, 93 %; кафяво масло; MS: 492 (М + Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (10.0 г, 20.3 ммола) се получава 8.0 г (добив 86 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина във вид на безцветни кристали по метода от пример 9. MS: 464.5 (М + Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (4.55 г, 9.8 ммола) и се следва метода съгласно пример 1, 440 мг 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1 -ил-етокси)фенил]пропионамид се изолира под формата на безцветно твърдо вещество. Добив: 440 мг, 9 % с т.т. 63° С; MS: 479.5 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, ЗН), 3.18 - 3.8 (m, 12H), 3.9 (s, ЗН), 4.4 (m, 2H), 6.7 -
8.8 (m, 8H), 10.8 (bs, 1H).
Пример 31
Хидроксиамид 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(462 метокси-бензенсулфонил)-2-метил-хексанкарбонова киселина
При работа по метода от пример 9, се получава етилов естер на
6-(1.3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензенсулфононил)-2-метил-хексанкарбонова киселина като се използва (5.0 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и 4-фталимидо бромобутан (5.66 г, 20 ммола). Добив 8.4 г, 97 %. Безцветно масло; MS: 474 (М + Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метокси-бензенсулфононил)-2-метилхексанкарбонова киселина (8.4 г, 17.7 ммола) и се работи съгласно пример 9 се получава 6.95 г (88 %) 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол2-ил)-2-(4-метокси-бензенсулфононил)-2-метил-хексанкарбонова киселина като безцветно масло. MS: 446 (М + Н)+.
Като се излезе от 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4метокси-бензенсулфононил)-2-метил-хексанкарбонова киселина (4.9 г, 11 ммола) и се следва метода съгласно пример 1 се получава 3.1 г хидроксиамид 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-хексанкарбонова киселина като светлокафяво твърдо вещество. Добив: 46 % с т.т. 146 - 148° С. MS: 461.2 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.55 (s, ЗН), 1.61 - 3.77 (m, 8H), 3.82 (s, ЗН), 6.92 - 8.21 (m, 8H), 10.70 (bs, 1H), 11.20 (bs, 1H).
Пример 32
3-[4-(2-диетиламино-етокси)-фенил]-2-(4-фуран-2-илбензенсулфонил)-М-хидрокси-2-метил-пропионамид
Към разтвор на 4-бромо тиофенол (19.0 г, 100 ммола) и триетиламин (15.0 г, 150 ммола) в хлороформ (400 мл) при бъркане се прибавя на капки 2-бромо етилпропионат (18.2 г, 100 ммола). Реакционната смес се кипи 1 час и се охлажда до стайна температура. Сместа се промива с вода, суши се и се концентрира. Изолира се етилов естер на 2-(4-бромо-фенилсулфанил)-пропионова киселина като безцветно масло. Добив 28.0 г, 99 %. MS: 290 (Μ -I- Н)+.
Етиловият естер на 2-(4-бромо-фенилсулфанил)-пропионовата киселина се превръща в етилов естер на 2-(4-бромо-фенилсулфонил)~ пропионова киселина като се работи по метода описан в пример 9, параграф 2.
Смес от етилов естер на 2-(4-бромо-фенилсулфонил)-пропионова киселина (6.4 г, 20 ммола) 2-(трибутилстанил)фуран (7.5 г, 21 ммола) и (Ph3P)4Pd (500 мг) се кипи в обезгазен толуен (250 мл) 8 часа. След това реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез колонно хроматографиране през силикагел като се елуира с 50 % етилацетат : хексан. Безцветно масло; добив: 5.9 г, 95 %, MS: 309 (М + Н)\
По метода от пример 12, етилов естер на 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,1М-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина се получава като се излиза от (3.08 г, 10.0 ммола) етилов естер на 2-(4-(2-фуранил-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-(2-М,М-диетиламино-етокси)-бензилхлорид (3.5 г, 12.2 ммола). Добив 5.0 г, 97 %; кафяво масло; MS: 514.6 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетиламино-етокси)-фенил]пропионова киселина (5.1 г, 10.0 ммола) се получава 3.8 г (добив 78 %) 2-(4-(2-фуранил-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-1Ч,М-диетиламиноетокси)-фенил]-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество по метода от пример 9. Т. т. 58° С, MS: 486.5 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-(2-фуранил-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-М,1М-диетиламино-етокси)-фенил]-пропионова киселина (5.0 г, 10.3 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.2 г 2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетиламино-етокси)-фенил]пропионамид като нискотопящ се твърд продукт. Добив 3.2 г, 62 %; (HCI inllitiiO сол); MS: 502 (Μ + H)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCIJ: δ 1.23 (t, 6H), 1.4 (s, 2H), 2.8 (q, 4H), 3.0 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.5 - 8.0 (m, 7H).
Пример 33
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)-бензил]-бутирамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-маслена киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Като се излиза от етил 2-бромобутират (10.71 г, 55 ммола) и 4-метокситиофенол (7 г, 50 ммола) се получават 5.19 г (40 %) бистро масло; MS: 255.2 (М + Н)+.
Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-маслена киселина (5 г, 20 ммола), добив 5.74 г (100 %); безцветно масло; MS: 287.1 (М + Н)+.
Следвайки метода от пример 12, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина се получава от (3.5 г, 12.2 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина и 4-[2-(хлорометилфенокси)-етил]-морфолин (2.34 г, 6.7 ммола). Добив 5.7 г. 100 %; кафяво масло; MS: 506.4 (М + Н)+.
От етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (5.54 г, 11 ммола) се получава 2.9 г (добив 55 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина като полутвърдо безцветно вещество по метода от пример 9. MS: 478.3 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (2.6 г, 5.4 ммола) и по метода от пример 1 се получава 510 мг М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-бутирамид, който се изолира като кафяво твърдо вещество. Добив 2 % с т.т. 51° С. MS: 493.3 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, J-7.2 Hz, 3H),
1.69 - 1.96 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3.34 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 6.8 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.73 (d, J=4.7 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H).
Пример 34
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси)-бензил]-бутирамид
Следвайки метода от пример 12, етилов естер на 2-(4-метокси6ензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-6ензил]-маслена киселина се получава от (1.0 г, 3.33 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)-етил]-пиперидин (0.85 г, 3.36 ммола). Добив 1.07 г, 62 %; кафяво масло; MS: 504.4 (М + Н)+.
От етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (3.7 г, 7.3 ммола) се получава 2.2 г (добив 63 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина като полутвърдо безцветно вещество по метода от пример 9. MS: 476 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-маслена киселина (2.2 г, 4.63 ммола) и по метода от пример 1 се получава 360 мг М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-бутирамид, който се изолира като кафяво твърдо вещество. Добив 16 % с т.т. 75° С. MS: 491.3 (М + H)+JH ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.96 (m, 4H), 2.4 - 2.63 (m, 14H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H),
6.8 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H)q
10.8 (s, 1H).
Пример 35
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)- пентанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Като се излиза от етил 2-бромовалериат (8.23 г, 39.3 ммола) и 4метокситиофенол (5 г, 35.7 ммола) се получават 10.46 г (100 %) бистро масло; MS: 269 (М + Н)+.
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфонил)- пентанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-пентанкарбонова киселина (6.95 г, 27.4 ммола), добив 7.07 г (86 %); бистро масло; MS: 300.9 (М + Н)+.
/ Следвайки метода от пример 12, етилов естер на 2-(4-метоксиф бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]пентанкарбонова киселина се получава от (3.0 г, 10.8 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)- пентанкарбонова киселина и 4[2-(хлорометил-фенокси)-етил]-морфолин (3.45 г, 11.9 ммола). Добив 3.08 г, 62 %; кафяво масло; MS: 520.4 (М + Н)+.
От етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанкарбонова киселина (2.73 г, 5.27 ммола) се получава 1.45 г (добив 56 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанкарбонова киселина като полутвърдо безцветно вещество по метода от пример 9. MS: 492.3 (М + ф Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-ил-етокси)-бензил]-пентанкарбонова киселина (1.01 г, 2.05 ммола) и по метода от пример 1 се получава 190 мг хидроксиамид на 2(4-метокси-бензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензил]пентанкарбонова киселина, който се изолира като кафяво твърдо вещество. Добив 18 % с т.т. 101° С. MS: 507.4 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.71 (t, J=7 Hz, 3H), 1.58 - 1.82 (m, 4H), 3.12 - 3.98 (m, 12H), 3.87 (S, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 9.08 (S, 1H).
Пример 36
Хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-октанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)- октанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етил 2-бромооктанат (11.8 г, 47.3 ммола) и 4-метокситиофенол (6 г, 43 ммола). Добив 7.24 г (57 %); бистро масло; MS: 311.2 (М + Н)+.
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфонил)-октанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9 като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-октанкарбонова киселина (4.0 г, 13.6 ммола). Добив 3.7 г (83 %); бистро масло; MS: 343.3 (М + Н)\
Съгласно метода от пример 12, етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанкарбонова киселина се получава като се излиза от етилов естер на (1.69 г, 5.18 ммола) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанкарбонова киселина и 1-[2(4-хлорометил-фенокси)-етил]- азепан (1.73 г, 6.0 ммола). Добив 4.86 г, 99 %; кафяво масло; MS: 574.5 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанкарбонова киселина (4.8 г, 8.37 ммола) се получава 1.55 г (добив 34 %) 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-октанкарбонова киселина като безцветно полутвърдо вещество при работа по метода от пример 9. MS: 551 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензенсулфонил)-октанкарбонова киселина (1.09 г, 2.0 ммола) и при работа по метода от пример 1 се получава 300 мг хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензенсулфонил)октанкарбонова киселина като жълто твърдо вещество. Добив 27 % с т.т. 65° С. MS: 561.6 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.82 (m, 14H), 3.13 - 3.51 (m, 12H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (t, 2H),
6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.7 (d, J=9Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.28 (S, 1H).
Пример 37
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфанил)-окганкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-октанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етил 2-бромооктанат (11.8 г, 47.3 ммола) и 4-метокситиофенол (6 г, 43 / ммола). Добив 7.24 г, (57 %); бистро масло; MS: 311.2 (М + Н)+.
ф Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфанил)октанкарбонова киселина (3.1 г, 10 ммола) се получава 2-(4-метоксибензенсулфанил)-октанкарбонова киселина по метода от пример 9 се изолира безцветно полутвърдо вещество. MS: 283 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфанил)-октанкарбонова киселина (4.25 г, 16 ммола) и по метода от пример 1 се получава 3.64 г хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфанил)-октанкарбонова киселина като безцветно твърдо тяло. Добив 76 % с т.т. 90° С. MS: 298.2 (М + Н)+.
Пример 38 ф Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-фенилсулфанил)-октанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-флуоро-фенилсулфанил)-октанкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от 2бромооктанат (6.47 г, 24.7 ммола) и 4-флуоротиофенол (3 г, 23.4 ммола). Добив: 6.31 г (90 %); безцветно масло; MS: 299 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-флуоро-фенилсулфанил)октанкарбонова киселина (3.1 г, 10 ммола) се получава съгласно метода от пример 9 2.89 г (добив 100 %) 2-(4-флуоро-фенилсулфанил)октанкарбонова киселина. MS: 268.9 (М + Н)+.
- >ΙπίίΗ·
Като се излиза от 2-(4-фйуоро-фенилсулфанил)-октанкарбонова киселина (2.49 г, 9.2 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 2.72 г хидроксиамид на 2-(4-флуоро-фенилсулфанил)-октанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 99 %; Т. т. 58° С; MS: 284 (М + Н)+.
Пример 39
Хидроксиамид на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)окганкарбонова киселина / Етилов естер на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)ф октанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етил 2-бромооктанат (12.1 г, 48 ммола) и 1-метил-2меркаптоимидазол (5 г ,43.8 ммола). Добив 12 г (96 %); бистро масло; MS: 285 (М + Н)+
Етилов естер на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)октанкарбонова киселина (12 г, 42.2 ммола) дава съгласно метода от пример 9, 10.2 г (добив 95 %) 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)октанкарбонова киселина, която се изолира като безцветно твърдо вещество с т.т. 95° С; MS: 257.1 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)0 октанкарбонова киселина (7.84 г, 30.6 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 2.77 г хидроксиамид на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсулфанил)-октанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 125° С; добив 33 %; MS: 272.2 (М + Н)+.
Пример 40
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил пропионамид
Следвайки метода от пример 9 етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил пропионовата киселина се получава като се излезе от (5.0 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси бензенсулфонил)-оцетна киселина и 2-бромометил нафтален (4.4 г, 20 ммола). Добив 7.2 г, 91 %; безцветно масло; MS: 399 (М + Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)З-нафтален-2-ил пропионовата киселина (3.7 г, 9 ммола) по метода от пример 9 се получава 3.3 г (96 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3нафтален-2-ил пропионовата киселина като безцветно масло. MS: 369.1 (М + Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил пропионовата киселина (2.2 г, 5.9 ммола) и по метода от пример 1 се получава 820 мг М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-нафтален2-ил пропионамид като бледокафяво твърдо вещество. Добив 36 %; т. т. 161 - 163° С. MS: 385.9 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 3.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.92 - 7.89 (m, 11H).
Пример 41
Хидроксиамид на 1\1-хидрокси-2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил пропионова киселина
Смес от 4-метоксибензил меркаптан (7.0 г, 45 ммола), етил 2бромопропионат (8.2 г, 46 ммола) и прахообразен, изсушен в пещ калиев карбонат (10 г, 72 ммола) в 150 мл ацетон се нагрява при кипене 18 часа. Сместа се охлажда, филтрува се и филтрата се концентрира. Остатъкът се поема в 150 мл метиленхлорид, промива се с вода (150 мл), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява за да даде 12 г (99 %) безцветна течност; MS: 255.1 (М + Н)+. Това съединение се използва без допълнително пречистване.
Към охладен с лед (5°С) разтвор на етилов естер на 2-(4-метоксифенилметансулфанил)-пропионова киселина (5.7 г, 21 ммола) в 100 мл метиленхлорид се прибавя на части (7.2 г, 40 ммола) мхлоропербензоена киселина и сместа се бърка 1 ч. Реакционната смес се разрежда с хексани (500 мл) и се бърка при 25° С 30 минути. Сместа
Ί\ се филтрува и органичния слой се третира с наситен воден разтвор на натриев бисулфит (200 мл). Хексановият разтвор, който съдържа продукта, се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Дава 5.5 г (91 %) безцветно масло; MS: 287.1 (М+Н)\
По метода от пример 9 се получава етилов естер на 2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил пропионова киселина като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилметансулфонил)пропионова киселина (2 г, 7 ммола) и бензилбромид (1.3 г, 7.7 ммола). Добив 3.0 г, 100 %, нискотопящо се твърдо вещество; MS: 377 (М+Н)+.
2-(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил пропионова киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил пропионова киселина (3.5 г, 9.0 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 930 мг, 31 %; безцветно твърдо вещество с т.т. 106 - 108° С; MS: 347 (М-Н)+.
От 2-(4-метокси-фенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил пропионова киселина (2.7 г, 7.0 ммола) и по метода описан в пример 1, се получава 266 мг хидроксиамид на М-хидрокси-2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3-фенил пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 10 % с т.т. 58 - 59° С. MS: 364.2 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.28 (S, ЗН), 2.84 - 2.88 (d, 1 Η), 3.75 (S, ЗН), 3.81 - 3.86 (d, 1H), 4.59 - 4.63 (d, 1H), 4.69 - 4.74 (d, 1H), 6.94 6.98 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (d, 4H), 9.24 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
Пример 42
Хидроксиамид на 5-метил-2-(3-метил-буг-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)-хекс-4-енкарбонова киселина
Етилов естер на 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)-хекс-4-енкарбонова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от етил а-(р-толилсулфонил)ацетат (2.9 г, 10.9 ммола) и 4-бромо-2-метил бутен (3.42 г, 23 ммола). Добив 4.6 г, светлокафяво масло; MS: 379.2 (М+Н)+.
5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4-сулф0нил)-хекс-4енкарбонова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от етилов естер на 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)2-(толуен-4-сулфонил)-хекс-4-енкарбонова киселина (4.5 г, 11 ммола), етанол (15 мл) и 10 N натриев хидроксид.
Като се излиза от 5-метил-2-(3-метил-буг-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)-хекс-4-енкарбонова киселина (4.1 г, 11 ммола) се получава съгласно метода описан в пример 1, 1.07 г хидроксиамид на 5-метил-2(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуен-4-сулфонил)-хекс-4-енкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество; добив 30 %, т.т. 108 -110° С. MS: 366.2 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.49 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 2.41 (S, ЗН), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 5.00 - 5.05 (t, 2H), 7.40 - 7.43 (d, 2H), 6.59 - 7.62 (d, 2H), 9.04 (S, 1H), 10.80 (S, 1H).
Пример 43
Хидроксиамид на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионова киселина
Етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионова киселина (получен от З-меркапто-2-метилфуран) се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(2-метил-фуран-3-илсулфанил)-пропионова киселина (2.9 г, 11.9 ммола), бензилбромид (2.22 г, 13 ммола) и калиев карбонат (10 г) в ацетон (75 мл). Добив 99 %; кехлибарено масло; MS: 337.1 (М+Н)+.
2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенил-пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-илсулфанил)-3-фенилпропионова киселина (4.8 г, 14.3 ммола), разтворен в етанол (25 мл) и 10 N натриев хидроксид (10 мл). Добив 3.7 г (84 %), бяло твърдо вещество. MS: 307.4 (М-Н).
<
Като се излиза от 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-фенилпропионова киселина (3.58 г, 12 ммола) и следвайки метода описан в пример 1, се изолира 1.078 г хидроксиамид на 2-метил-2-(2-метил-фуран3-сулфонил)-3-фенил-пропионова киселина като оранжево оцветено твърдо вещество. Добив 29 %; т.т. 68 - 70° С; MS: 324 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.27 (s, ЗН), 2.81 - 2.86 (d, 1 Η), 3.33 (s, ЗН), 3.61 3.66 (d, 1 Η), 6.66 (S, 1 Η), 7.19 - 7.25 (m, 5H), 7.76 (s, 1 Η), 9.09 (S, 1 Η), 10.81 (s, 1H).
Пример 44
Хидроксиамид на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина
Етилов естер на 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(2-метил-фуран-3-илсулфонил)-пропионова киселина (2.4 г, 9.8 ммола) и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)-етил]пиперидин (2.96 г, 10.7 ммола). Добив 2.4 г, (92 %); кехлибарено масло; MS: 464.2 (М+Н)+.
2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)-фенил]-пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 1. Излиза се от етилов естер на 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.01 г, 4.5 ммола), разтворен в етанол (20 мл) и 10 N натриев хидроксид (10 мл). Получената смес се разработва както в пример 9. Добив 2.03 г, кехлибарени кристали с т.т. 66 - 68° С. MS: 434 (М-Н).
Като се излиза от 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (2.03 г, 6.0 ммола) и се следва метода от пример 1 се получават 1.36 г хидроксиамид на 2метил-2-(2-метил-фуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина като кехлибарено оцветено твърдо вещество. Добив: 32 % с т.т. 115 - 117° С; ; MS: 451.1 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.15 - 1.22 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 2.98 3.03 (m, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.87 - 6.90 (d, 2H),
7.12 - 7.17 (d, 2H), 10.35 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 11.70 (s, ΪΗ).
Пример 45
Хидроксиамид на 2- метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]2-(тиофен-3-сулфонил)-пропионова киселина
Етилов естер на 2- метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]2-(тиофен-3-сулфонил)-пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от етилов естер на 2(тиофен-2-сулфонил)-пропионова киселина (получен от 2меркаптотиофен и 2-бромопропионова киселина (4.4 г, 17.7 ммола) и 1[2-(4-хлорометилфенокси)-етил]-пиперидин (5.3 г, 19.5 ммола); добив (96 %); полутвърдо вещество; MS 466.
2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-2-(тиофен-3сулфонил)-пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2- метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)-фенил]-2-(тиофен-3-сулфонил)-пропионова киселина (9.8 г, 20 ммола), разтворен в етанол (20 мл) и 10 N натриев хидроксид (20 мл). Получената смес се разработва както е дадено в пример 1. Добив 4.5 г (49 %); бяло твърдо вещество с т.т. 170 - 172° С. MS: 436.3 (М-Н).
Като се излиза от 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]2-(тиофен-3-сулфонил)-пропионова киселина (3.6 г, 8.0 ммола) и се следва метода от пример 1 се получават 345 мг хидроксиамид на 2метил-3-(4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-2-(тиофен-3-сулфонил)пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 10 % с т.т. 115 - 118° С. MS: 451.2 (М + Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.29 (s, ЗН), 1.66 - 1.78 (m, 6H), 2.81 - 2.86 (d, 1H), 2.96 - 3.99 (m, 4H), 3.39 - 3.47 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.72 - 6.74 (d, 1 Η), 6.87 - 6.96 (d, 2H), 7.01 - 7.20 (m, ЗН), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.69 - 7.72 (m 1H), 7.83 - 7.84 (m, 1 Η), 8.07 - 8.08 (dd, 1 Η), 8.17 (dd, 1 Η), 9.0 (s, 1H), 10.0 (s, 1 Η), 10.78 (s, 1H).
Пример 46
Хидроксиамид на 2-(окган-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-илетокси)-фенил]-пропионова киселина
Етилов естер на 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-илетокси)-фенил]-пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(октан-1-сулфонил)пропионова киселина (5.0 г, 18 ммола) и 1-[2-(4-хлоро-метилфенокси)етил]-пиперидин (5.6 г, 19.7 ммола). Добив 8.9 г (96 %); кехлибарено масло, MS: 495.
2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-ил-етокси)-фенил]пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-илетокси)-фенил]-пропионова киселина (8.9 г, 18 ммола), етанол (25 мл) и 10 N натриев хидроксид (25 мл). Добив 6.0 г (72 %).
Като се излиза от 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-илетокси)-фенил]-пропионова киселина (3.6 г, 7.7 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава хидроксиамид на 2-(октан-1-сулфонил)3-[4-(2-пиперидин-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина като светлокафяво твърдо вещество; Добив: 89 %; т.т. 69 - 70° С; MS: 483.2 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.687 (t, ЗН), 1.27 - 1.69 (m, 15 Η), 2.71 - 2.75 (d, 1H), 3.51 (s, ЗН), 3.65 - 3.69 (d, 1 Η), 6.86 - 6.89 (d, 2H), 7.08 7.11 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Пример 47
Хидроксиамид на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сулфонил)-пропионова киселина
Етилов естер на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол2-сулфонил)-пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-метил-(1-метил-1Н76 имидазолсулфонил)-пропионова киселина, получен от 1-метил-2меркапто имидазол и 2-бромо етил пропионат (3.0 г, 12.2 ммола) и 4хлорометилбифенил (2.97 г, 15 ммола). Добив 5.0 г, (99 %); нискотопимо твърдо вещество; MS: 413 (М+Н)+.
3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-сулфонил)пропионова киселина се получава по общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-2сулфонил)-пропионова киселина (5.0 г, 11.9 ммола), етанол (15 мл) и 10 N натриев хидроксид (10 мл). Добив 2.8 г (61 %); кафяво твърдо вещество с т.т. 119 -122° С; MS: 385.2 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1 Нимидазол-2-сулфонил)-пропионова киселина (2.8 г, 7.0 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 112 мг хидроксиамид на 3бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)-пропионова киселина като светлокафяво твърдо вещество; Добив 4 %; т.т. 112° С; MS: 399.0 (М + Н)+. fH ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.911 (s, ЗН), 3.3 (s, ЗН), 3.5 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.18 - 7.66 (m, 5H), 7.30 - 7.33 (d, 2H), 7.55 - 7.58 (d, 2H).
Пример 48
Хидроксиамид на 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина
Етилов естер на 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(тиофен-2-сулфонил)-пропионова киселина (3.0 г, 12 ммола) и бензилбромид (2.48 г, 15 ммола). Добив 5.2 г светлокафяво масло; MS: 339.1 (М+Н)+.
2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)-пропионова киселина се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)-пропионова киселина (5.0 г, 15 ммола), етанол (30 мл) и 10 N натриев хидроксид (10 мл). Добив 5.6 г. MS: 310.0 (М+Н)+
Като се излиза от 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина (5.0 г, 16 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.8 г хидроксиамид на 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2сулфонил)-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество; добив 40 %; т.т. 116 - 117° С. MS: 325.9 (М + Н)+ ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.29 (s, ЗН), 3.33 (d, 1 Η), 3.69 (d, 1 Η), 7.18 - 7.30 (m, 5H), 7.74 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
Пример 49
Хидроксиамид на 2-(8-(1-карбокси-етансулфонил)-октан-1сулфонил]-пропионова киселина
Етилов естер на 2-(8-(1-карбоксил-етансулфонил)-октан-1сулфонил]-пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(8-(1-етоксикарбонилетилсулфанил)-октилсулфанил]-пропионова киселина (10.2 г, 26 ммола) и натриев пероксимоноперсулфат (64 г, 104 ммола)). Добив 9.87 г (86 %); безцветна течност; MS: 442.9 (М+Н)+.
2-(8-(1 -карбоксил-етансулфонил)-октан-1-сулфонил]-пропионова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от етилов естер на 2-(8-(1-карбоксил-етансулфонил)-октан-1-сулфонил]пропионова киселина (3.0 г, 6.8 ммола), етанол (15 мл) и 10 N натриев хидроксид (15 мл). Добив 2.7 г. (98 %); бяло твърдо вещество с т.т. 99 102° С. MS: 387 (М+МНз)+.
Като се излиза от 2-(8-(1 -карбоксил-етансулфонил)-октан-1сулфонил]-пропионова киселина (2.5 г, 6.5 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 641 мг хидроксиамид 2-(8-(1-карбоксиетансулфонил)-октан-1-сулфонил]-пропионова киселина като кехлибарено масло Добив 23 %; MS: 434.0 (М+ NH4)+ 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.27 - 3.23 (m, 22H), 3.33 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
Пример 50
Хидроксиамид на 2-(4-бромо-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1 -ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина
Етилов естер на 2-(4-бромо-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етил а-(4-бромофенилсулфонил)ацетат (5.0 г, 16 ммола) и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)-етил]пиперидин (4.97 г, 16 ммола). Добив 6.1 г (71 %); светлокафяво масло; MS: 541.1 (М+Н)+.
2- (4-бромо-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)-фенил]-пропионова киселина се получава съгласно общия метод от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(4-бромо-бензенсулфонил)-
2- метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (6.5 г, 20 ммола), етанол (30 мл) и 10 N натриев хидроксид (15 мл). Добив 6.3 г (100 %); жълто твърдо вещество с т.т. 125 - 127° С. MS: 512.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-бромо-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (6.1 г, 612 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.07 г хидроксиамид на 2(4-бромо-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина като светложълто твърдо вещество. Добив 17 %. MS: 525.4 (М+Н)+.
Пример 51
3- (4-бромо-фенил)-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионамид
Като се следва метода от пример 9 се получава етилов естер на
3- (4-бромо-фенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил- пропионова киселина от (3.0 г, 11 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина и 4-бромо бензилбромид (3.0 г, 12 ммола). Добив 4.67 г, 96 %; безцветно масло; MS: 441 (М+Н)+
3-(4-бромо-фенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина се получава като се излиза от етилов естер на 3(4-бромо-фенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метйл-пропионова киселина (4.0 г, 9.0 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 3.0 г, 78 %. Нискотопимо твърдо вещество. MS: 413 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-(4-бромо-фенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил- пропионова киселина (2.7 г, 6.5 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 2.26 г 3-(4-бромо-фенил)^хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид като безцветно твърдо вещество; добив: 81 %; т.т. 86 - 88° С. MS: 429.8 (М+Н)+. ’н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.42 (s, ЗН), 1.77 (bs, 1H), 3.26 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (S, 3H), 7.01 - 7.76 (m, 8H), 9.71 - 9.88 (bs, 1H).
Пример 52
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2ил-пропионамид
Като се следва метода от пример 9 се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2-ил-пропионова киселина като се излиза от (5.4 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина и 2-бромо-метил нафтапен (4.4 г, 20 ммола). Добив 8.0 г, 97 %; безцветни кристали с т.т. 182 - 184° С; MS: 413 (М+Н)+
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-нафтален-2-ил-пропионова киселина (4.6 г, 11 ммола) се получава 4.2 г (98 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален2-ил-пропионова киселина като безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 144 - 146° С. MS: 384.9 (М+Н)+
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулф0нил)-2-метил-3нафтален-2-ил-пропионова киселина (2.4 г, 6.2 ммола) и се следва метода описан в пример 1 се получава 1.6 г М-хидрбкси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2-ил-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 64 %. Т. т. 185 - 187° С. MS: 400.2 (М + Н)+. ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.56 (s, ЗН), 3.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J=8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.88 (bs, 1H), 7.02 - 7.92 (m, 11H).
Пример 53
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метил-бутирамид
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина се получава съгласно общия метод от пример 1. Излиза се от етил 2-бромо-З-метил-бутанат (20.9 г, 100 ммола) и 4-метоксибензентиол (14.0 г, 100 ммола) за да се получат 30 г етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-3-метил-маслена киселина. Добив 99 %. Светложълто масло; MS: 269 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)3-метил-маслена киселина (2.68 г, 10 ммола) и се следва метода за оксидиране от пример 9 се получава 3 г етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-метил-маслена киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 99 %. Т. т. 53° С; MS: 273 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)3-метил-маслена киселина (3 г ,10 ммола) се получава 2.7 г (96 %) 2-(4метокси-бензенсулфонил)-3-метил-маслена киселина по метода от пример 9 с т.т. 96° С; MS: 273 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метил-маслена киселина (2.0 г, 7.34 ммола) и се следва метода от пример 9 се получава 590 мг М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-метил-бутирамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 220° С. Добив 28 %; MS: 288 (М + Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.07 (d,
J=6.7 Hz, 3H), 2.09 - 2.20 (bs, 1H), 3.53 (d, J=9,1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.74 - 7.79 (m, 2H).
Пример 54
Хидроксиамид на 1-(4-метокси-бензенсулфонил)циклопентилкарбоксилна киселина
Като се следва метода от пример 9 се получава етилов естер на
1-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксилна киселина при използване на (3.0 г, 11.6 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и 1,4-дибромобутан (2.4 г, 7.6 ммола). Добив 2.4 г, 78 %; безцветно твърдо вещество с т. т. 86 - 88° С; MS: 313 (М+Н)+.
1-(4-метокси-бензенсулфонил)-циклопентанкарбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1-(4-метоксибензенсулфонил)-циклопентанкарбоксилна киселина (2.2 г, 7.0 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е посочено в пример 9. Добив 1.66 г, 83 %. Безцветно твърдо вещество с т.т. 112 - 115° С; MS: 285 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-метокси-бензенсулфонил)циклопентанкарбоксилна киселина (442 мг, 1.5 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 410 мг хидроксиамид на 1-(4-метоксибензенсулфонил)-циклопентилкарбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 89 - 91° С. Добив 88 %; MS: 300 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.65 - 1.82 (m, 4H), 2.17 - 2.42 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.0 (d, J=8 Hz, 2H), 7.7 (bs, 1H), 7.72 (d, J=8 Hz, 2H), 9.73 (bs, 1H).
Пример 55
3-(2-бромо-фенил)^-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-пропионамид
По метода от пример 9 етилов естер на 3-(2-бромо-фенил)-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина се получава като се излиза от (2.0 г, 7.3 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина и 2-(бромо)-бензил бромид (2.0 г, 8 ммола). Добив 3.1 г 87 %; безцветно масло; MS: 44Г(М+Н)+.
3-(2-бромо-фенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина се получава от етилов естер на 3-(2-бромофенил)-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (3.0 г, 68 ммола) разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 1.7 г, 63 %. Восъкоподобно вещество; MS: 414 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-(2-бромо-фенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-пропионова киселина (470 мг, 1.1 ммола) и се следва метода от пример 9 се получава 380 мг 3-(2-бромо-фенил)хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-пропионамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 93 - 96° С. Добив 77 %; MS: 429 (М + Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, CDCIa): δ 1.3 (s, ЗН), 3.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.92 - 7.89 (m, 8H).
Пример 56
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-енкарбонова киселина
По метода от пример 9, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4-енкарбонова киселина се получава като се излиза от (3.0 г, 11 ммола) етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)пропионова киселина и цинамилбромид (2.1 г, 11 ммола), Добив 3.51 г, 82 %; безцветно масло; MS: 389 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент4енкарбонова киселина се получава от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенил-пент-4-енкарбонова киселина (3.0 г, 11 ммола) разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 1.9 г, 68 %. жълтеникаво масло; MS: 361 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-5фенил-пент-4-енкарбонова киселина (440 мг, 1.2 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 420 мг хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фейил-пент-4-енкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 162 - 164° С. Добив 92 %; MS: 376 (М + Н)+ 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.41 (s, ЗН), 3.0 - 3.16 (m, 1H), 3.30 (d, J=11 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.9 - 6.1 (m, 1H), 6.53 (d, J=11 Hz, 1H), 7.1 7.72 (m, 9H), 9.12 (bs, 1H).
Пример 57
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенил-пропил)-пентанкарбонова киселина
Следвайки метода от пример 9 етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)-пентанкарбонова киселина се получава като се излиза от (4.0 г, 15.8 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина и 3-бромо-пропилбензен (6.4 г, 32 ммола). Добив 3.7 г, 47 %; безцветно масло; MS: 495 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)пентанкарбонова киселина се получава от етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)-пентанкарбонова киселина (2.0 г, 4 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 1.18 г, 63 %. жълтеникаво масло; MS: 449.2 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенил-пропил)-пентанкарбонова киселина (600 мг, 1.2 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 420 мг хидроксиамид на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5-фенил-2-(3-фенил-пропил)-пентанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 118 -120° С. Добив 68 %; MS: 482 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCIg): 8 1.52 - 1.68 (m, 2Н), 1.74 84
1.92 (m, 2H), 1.98 - 2.20 (m, 4H)„ 2.58 - 2.72 (m, 4H), 3.86 (S, ЗН), 6.93 (d,
J=11 Hz, 2H), 7.02 - 7.63 (m, 10H), 7.81 (d, J=11 Hz, 2H).
Пример 58
Хидроксиамид на 2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4енкарбонова киселина
Следвайки метода от пример 9, етилов естер на 2-алил-2-(4метокси-бензенсулфонил)-пент-4-енкарбонова киселина се получава като се излиза от (3.0 г, 11.6 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и алилбромид (4 мл, излишък). Добив 3.6 г, 92 %; жълто масло; MS: 338 (М+Н)+
2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4-енкарбонова киселина се получава от етилов естер на 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пент-4-енкарбонова киселина (2.2 г, 6.5 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 1.76 г, 87 %. жълтеникаво масло; MS: 311 (М+Н)+
Като се излиза от 2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4енкарбонова киселина (1.5 г, 4.8 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.5 г хидроксиамид на 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пент-4-енкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 114 - 116° С. Добив 99 %; MS: 326 (М+Н)+. ’н ЯМР (300 MHz, CDCIa): δ 1.62 (s, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 4H), 3.9 (s, ЗН), 5.16 - 5.27 (m, 4H), 5.81 - 5.94 (m, 2H), 7.12 (d, J=8 Hz, 2H).
Пример 59
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пропилпентанкарбонова киселина
Хидроксиамид на 2-алил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пент-4енкарбонова киселина (326 мг, 1.0 ммола) (пример 26) се разтваря в метанол (50 мл) и се хидрира над 10 % паладий върху въглен (100 мг) при стайна температура под налягане 49 фунт/инч2 в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се филтрува й метанола се отстранява. Полученото твърдо вещество изкристализира от метанол. Добив: 250 мг; 75 %; MS: 330 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 0.92 (t, J=4.0 Hz, 6H), 1.27 - 1.59 (m, 4H), 1.78 - 2.02 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.04 (bs, 1H), 6.97 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 60
2-бензил-1\1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенилпропионамид
Следвайки метода от пример 9 етилов естер на 2-бензил-2-(4метокси-бензенсулфонил)-3-фенил-киселина се получава като се излиза от (1.0 г, 3.8 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина и бензилбромид (4 мл, излишък). Добив 1.2 г, 72 %; жълто масло; MS: 439 (М+Н)+.
2-бензил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенил-киселина се получава от етилов естер на 2-бензил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенил-киселина (1.0 г, 2.2 ммола), разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 580 мг, 62 %. восъкоподобно вещество; MS: 409 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-бензил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенил-киселина (410 мг, 1 ммол) и се следва метода от пример 1 се получава 225 мг 2-бензил-Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-3фенил-пропионамид като восъкоподобно вещество. Добив 52 %; MS: 426 (М+Н)+ ’н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 3.25 (d, J=14 Hz, 2H), 3.52 (d, J=14 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2H), 7.02 - 7.26 (m, 9H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=4 Hz, 1H), 9.58 (bs, 1H).
Пример 61
Н-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3ил-пропионамид
Към разтвор на етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионова киселина (2.7 мг, 10 ммола), 3пиколилхлорид хидрохлорид (3.2 г, 20 ммола) и трйетилбензиламониев хлорид (1 г) в метиленхлорид (400 мл) се прибавя при бъркане 10 N NaOH (30 мл). Реакцията продължава при стайна температура 48 часа. След това органичният слой се отделя и добре се промива с вода. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира. Полученият суров продукт се елуира с 50 % етилацетат : хексан. Етиловият естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионовата киселина се изолира като кафяво масло. Добив 3.0 г, 82 %; кафяво масло; MS: 364 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
2- метил-З-пиридин-З-ил-пропионова киселина (2.5 г, 6.8 ммола) се получава 1.8 г (79 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-
3- ил-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество по метода от пример 9. Т. т. 58° С; MS: 336 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3пиридин-3-ил-пропионова киселина (410 мг, 1 ммол) и се следва метода от пример 1 се получава 225 мг М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 52 % с т. т. 98 %. MS: 351 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIa): δ 1.4 (s, ЗН), 3.1 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.9 (S, 3H), 7 - 8.5 (m, 8H).
Пример 62
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-деканкарбонова киселина
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (7.5 г, 29 ммола) и 1-бромооктан (6.7 г, 35 ммола) се получават 8 г монооктилираното съединение етилов естер на 2-(487 метокси-бензенсулфонил)-деканкарбонова киселина по метода от пример 9. Добив 8.0 г, 74 %; MS: 370 (М+Н)+.
Като се следва метода описан в пример 29 се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилдеканкарбонова киселина като се излезе от (8.0 г, 21.6 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)- деканкарбонова киселина и 3пиколил хлорид хидрохлорид (4.1 г, 25 ммола). Добив 6.5 г, 68%; кафяво масло; MS: 462 (М+Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-пиридин-З-илметил-деканкарбонова киселина (5.0 г, 11 ммола) се получава 4.6 г (91 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-деканкарбонова киселина като безцветно твърдо тяло по метода от пример 9. Т. т. 159° С; MS: 434 (М+Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-деканкарбонова киселина (2.5 г, 5.7 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.4 г хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-деканкарбонова киселина като безцветно твърдо тяло. Добив 50 % с т.т. 62° С; MS: 448 (М + Н)+. ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 0.86 (t, 6.9 Hz, ЗН), 1.25 - 2.17 (m, 14 Η), 3.3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.5 (d, J=14 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 6.8 - 8.6 (m, 8 H).
Пример 63
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-З-илметил-хекс-4-енкарбонова киселина
Съгласно метода от пример 9, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4-енкарбонова киселина се получава като се излиза от (6.0 г, 23 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и изопренилбромид (3.0 г, 20 ммола). Добив 6.52 г, 86 %; безцветно масло; MS: 327 (М+Н)+
Като се следва метода описан в пример 29 се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил88 хекс-4-енкарбонова киселина като за излезе от (4.0 г, 12.2 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-хекс-4енкарбонова киселина (2.1 г, 13 ммола). Добив 4.1’4'г, 81 %; кафяво масло; MS: 418 (М+Н)+. 1
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)5-метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-енкарбонова киселина (4.0 г, 9.5 ммола) разтворен в метанол (50 мл) и 10 N NaOH (30 мл) се получава 2(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4енкарбонова киселина. Реакционната смес се разработва както е описано в пример 9. Добив 3.2 г, 87 %, кремаво твърдо вещество с т.т.
• 117 - 119° С; MS: 390 (М+Н)+
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-З-илметил-хекс-4-енкарбонова киселина (2.1 г, 5.4 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.82 г хидроксиамид на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4енкарбонова киселина като безцветно твърдо тяло. Добив 82 % с т.т. 89 92° С; MS: 405 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 1.63 (s, ЗН), 1.76 (s, ЗН), 2.62 - 2.78 (m, 2Н), 3.3 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.26 (m, 1H), 7.12 - 7.88 (m, 6H), 8.27 - 8.33 (m, 2H).
Пример 64 w 2-бензил-4-диизопропиламино-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-бутирамид
При следване на метода описан в пример 29 се получава етилов естер на 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метокси-бензенсулфонил)маслена киселина като се излиза от (3.0 г, 8.5 ммола) етилов естер на 2(4-метокси-бензенсулфонил)-3-фенил-пропионова киселина (пример 9) и 2-диизопропиламиноетилхлорид хидрохлорид (4.0 г, 20 ммола). Добив 3.2 г, 79 %; белезникаво твърдо вещество с т. т. 89 - 91° С; MS: 476.4 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-бензил-4-диизопропиламино2-(4-метокси-бензенсулфонил)-маслена киселина (3.53 г, 7.5 ммола) се получава 2.8 г (86 %) 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензенсулфонил)-маслена киселина под формата на безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 136 - 138° С; MS: 448.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензенсулфонил)-маслена киселина (1.85 г, 4.1 ммола) и се следва метода описан в пример 1 се получава 1.3 г 2-бензил-4диизопропиламино-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)бутирамид във вид на нискотопимо восъкоподобно вещество; Добив 68 %. MS: 463.3 (М + Н)+. jH ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 0.98 (d, J=11 Hz, 6H), 1.16 (d, J=11 Hz, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.98 (d, J=8 Hz, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 5H), 7.92 (d, J=8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
Пример 65
3-циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-пропионамид
Следвайки метода от пример 9, етилов естер на З-циклохексил-2(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина се получава като се излезе от (4.0 г, 15 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромометил циклохексан (2.7 г, 15 ммола). Добив 5.0 г, 94 %; безцветно масло; MS: 355 (М+Н)+.
При следване на метода от пример 29, етилов естер на 3цикпохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионова киселина се получава като се излиза от етилов естер на 3циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионова киселина (1.5 г, 4.2 ммола) и 3-пиколилхлорид (1.0 г, 6 ммола). Добив 1.0 г, 38 %. Безцветно масло; MS: 446 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионова киселина (1.3 г, 2.9 ммола) се получава 1.0 г (83 %) 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионова киселина във вид на безцветни кристали следвайки метода от пример 9. Т. t. 92° С; MS: 417.5 (М+Н)+ ?
Като се излиза от 3-циклохексил-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-пропионова киселина (1.0 г, 2.4 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 80 мг 3-циклохексил-1Ч-хидрокси-2-(4метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионамид под формата на безцветна хидрохлоридна сол; добив 71 %; т. т. 57 - 60° С; MS: 433 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): 8 0.8 - 2.08 (m, 13Н), 3.3 (d, J=14 Hz, 1H), 3.7 (d, J=14Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.0 - 8.5 (m, 8H).
Пример 66
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2пиридин-3-илметил-пентанкарбонова киселина
Следвайки метода от пример 9, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метил-пентанкарбонова киселина се получава като се излезе от (5.0 г, 20 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромо-2-метил пропан (2.6 г, 20 ммола). Добив 6.0 г, 95 %; безцветно масло; MS: 315 (М+Н)+.
По метода от пример 29, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметил-пентанкарбонова киселина се получава като се излиза от (3.1 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-пентанкарбонова киселина и
3- пиколилхлорид хидрохлорид (1.8 г, 11 ммола). Добив 3.0 г, 75 %; безцветно масло; MS: 406 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
4- метил-2-пиридин-3-илметил-пентанкарбонова киселина (1.2 г, 2.9 ммола) се получава 1.0 г (91 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2пиридин-3-илметил-пентанкарбонова киселина под формата на безцветни кристали следвайки метода от пример 9. Т. т. 188 - 186° С; MS.378 (М+Н)+
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2пиридин-3-илметил-пентанкарббнова киселина (800 мг, 2.1 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 180 мг хидроксиамид на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество; добив 21 %; т. т. 78° С; MS: 393.4 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 0.65 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.7 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.8 - 8.5 (m, 10H).
Пример 67
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6ил-пропионамид
По метода от пример 29, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионова киселина се получава като се излиза от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионова киселина (5.2 г, 20 ммола) и 7бромометил хинолин (4.4 г, 20 ммола). Добив 4.5 г, 54 %. Бледожълто твърдо вещество с т. т. 86° С; MS: 414 (М+Н)+
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионова киселина (3.0 г, 7.2 ммола) се получава 2.5 г (90 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6ил-пропионова киселина като безцветни кристали следвайки метода от пример 9. Т. т. 106 - 108° С; MS: 386.4 (М+Н)+.
От 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионова киселина (2.0 г, 5.2 ммола) и като се следва метода от пример 1 се получава 1.2 мг 1\1-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионамид като безцветно твърдо вещество; добив 57 %; т. т. 206° С; MS: 401.4 (М+Н)+. ’н ЯМР (300 MHz, CDCI,): δ 1.4 (S, ЗН), 3.19 (m, 1Н), 3.8 - 4.0 (m, 4Н), 7.1 - 8.95 (m, 12Н).
Пример 68
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-2пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина
Следвайки метода от пример 9, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-фенокси-хексанкарбонова киселина се получава като се излезе от (2.5 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромо-4-фенокси бутан (2.2 г, 10 ммола). Добив 3.8 г, 93 %; безцветно масло; MS: 407 (М+Н)+.
Като се следва метода от пример 9, етилов естер на 2-(4метоксИ“бензенсулфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилхексанкарбонова киселина се получава като се излиза от (3.1 г, 10 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-феноксихексанкарбонова киселина и 3-пиколилхлорид (1.8 г, 11 ммола). Добив 3.5 г, 71 %; безцветно масло; MS: 498 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
6-фенокси-2-пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина (3.0 г, 6.0 ммола) се получава 2.8 г (количествен добив) от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина като безцветни кристали следвайки метода от пример 9. Т. т. 148 - 151° С; MS: 470.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-2пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина (2.0 г, 4.3 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.5 г хидроксиамид на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилхексанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество; добив 72 %; т. т. 68° С; MS: 485.5 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, CDCIJ: δ 1.5 - 2.5 (m, 8H), 3.4 (bs, 2H), 3.8 (S, ЗН), 6.8 - 8.7 (m, 13H).
Пример 69
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил2-пиридин-З-илметил хексанкарбонова киселина
Следвайки метода от пример 9, етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-хексанкарбонова киселина се получава като се излезе от (10.0 г, 39 ммола) етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина и 1-бромо-З-метил бутан (6.0 г, 40 ммола). Добив 8.5 г, 62 %; безцветно масло; MS: 329 (М+Н)+.
Като се следва метода от пример 9, етилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилхексанкарбонова киселина се получава като се излиза от (6.0 г, 18 ммола) етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метилхексанкарбонова киселина и пиколилхлорид хидрохлорид (4.1 г, 25 ммола). Добив 4.5 г, 60 %; кафяво масло; MS: 420 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-
5-метил-2-пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина (3.0 г, 7.1 ммола) се получава 2.6 г (92 %) от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5метил-2-пиридин-З-илметил-хексанкарбонова киселина като безцветни кристали следвайки метода от пример 9. Т. т. 173° С; MS: 392 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина (1.0 г, 2.5 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 800 мг хидроксиамид на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5-метил-хексанкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество. Хидрохлоридът се получава чрез пропускане на хлороводород - газ през метанолов разтвор на хидроксамидът; добив 72 %; т. т. 62° С (HCI сол); MS: 408 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 0.76 (m, 6Н), 1.2 - 2.0 (m, 5Н), 3.5 (bq, 2Н), 7.1 8.8 (m, 8Н), 11.1 (bs, 1Н).
Пример 70
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-хексанкарбонова киселина
Трет.-бутилов естер на (4-метокси-фенилсулфанил)-оцетна киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 1. Излиза
ИМ· се от съответния 1-бромо-трет.-бутилацетат (5.3 г, 27 ммола) и 4метоксибензентиол (3.7 г, 27 ммола) и се получават 6.4 г от продукта. Светложълто масло; MS: 225 (М+Н)+.
Трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфанил)-оцетна киселина (5.0 г, 20 ммола) и 3-хлоропероксибензоена киселина 57 % (12.0 г, 40 ммола) за да дадат 5.3 г продукт. Добив 92 %; восъкоподобно вещество; MS: 287.1 (М+Н)+
Трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиридин-3илпропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (20.0 г, 70.0 ммола) и 3пиколилхлорид (7.28 г, 44.4 ммола) за да се изолира 10.5 г от продукта чрез силикагел хроматографиране (50 % етилацетат : хексан). Добив 63 %; бяло твърдо вещество с т.т. 93 - 94° С; MS: 378.0 (М+Н)+
Трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-
3-илметил-хексанкарбонова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-пиридин-3-илпропионова киселина (2.0 г, 5.3 ммола) и н-бутилбромид (0.73 г, 5.3 ммола) за да се изолира 1.20 г от продукта. Добив 52 %; жълтеникава смола; MS: 434.3 (М+Н)+.
Смес от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонилсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина (1.1 г, 2.5 ммола) в метиленхлорид/TFA (1:1) се бърка при стайна температура за около 2 часа. След това разтворителите се изпаряват и се получава 2-(4-метокси-бензенсулфонилсулфонил)-2пиридин-3-илметил-хексанкарбонова киселина, която се пречиства чрез силикагел хроматографиране (30 % метанол/метиленхлорид). Добив 0.90 г, 94 %; бяло твърдо вещество с т. т. 70° С; MS: 376.1 (М-Н)’.
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-хексанкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 2-(4-метокси-бензенсулфонилсулфонил)-2пиридин-З-илметил-хексанкарбОнова киселина 0.31 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се получи 0.13 г продукт. Добив 37 %; бледожълтеникаво твърдо вещество; т. т. 65° С; MS: 288 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 -
I. 25 (m, 2H), 1.25 - 1.50 (m, 2H), 1.70 - 2.00 (m, 2H), 3.53 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.90 - 8.00 (m, 1H), 8.40 - 8.45 (m, 1H), 8.70 - 8.85 (m, 2H),
II. 0 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm’1): 3064m, 2958s, 2871m, 1671m.
Пример 71
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окг-2-инил-дек-
4-инкарбонова киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно метода описан в пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (2.86 г, 10 ммола) и 1-бромо-2-октин (3.80 г, 20 ммола) за да се изолира 4.4 г продукт. Добив 100 %;
жълтеникава смола; MS: 446.9 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дек-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 70. Излиза се от трет.бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дек-4инкарбоксилна киселина (4.40 г, 10.0 ммола) за да се изолира 2.0 г продукт. Добив 49 %; бяло твърдо вещество с т.т. 61° С; MS: 345.1 (М-Н)’.
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дек4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1. Излиза се от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дек-4инкарбонова киселина (0.36 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се изолира 0.25 г продукт. Добив 62 %; бяло, твърдо вещество с т. т. 83 - 84° С; MS: 462.0 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.82 - 0.90 (m, 6H), 1.15 -1.45 (m, 12H), 1.90 - 2.05 (m, 4H), 2.86 (brd, J=17.0 Hz, 2H), 3.00 (brd, J=17.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),
7.15 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.20 ‘(brs, 1H), 10.90 (brs,
1H); ИЧ (KBr, cm’1): 3344s, 3208m, 2930m, 2870m, 1677s, 1592s;
Анализ: изчислено за C25H35NO5S: C 65.05; H 7.64; N 3.03;
Намерено: C 65.26; H 7.68; N 2.90.
Пример 72
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-буг-2-инилхекс-4-инкарбонова киселина
Трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-нилхекс-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (2.86 г, 10 ммола) и 1-бромо-2-бутин (2.68 г, 20 ммола) за да се изолира 3.50 г от продукта. Добив 90 %; бяло твърдо вещество с т. т. 85 - 87° С; MS: 391.0 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-буг-2-нил-хекс-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 70. Излиза се от трет.бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-нил-хекс-4инкарбонова киселина (3.0 г, 7.7 ммола) за да се изолира 2.5 г от продукта. Добив 97 %; бяло твърдо вещество с т. т. 141 - 143° С. MS: 333.1 (М-Н)'.
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-бут-2-нил-хекс4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1. Излиза се от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-буг-2-нил-хекс-4инкарбонова киселина (0.27 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се изолира 0.23 г продукт. Добив 89 %; бяло твърдо вещество с т. т. 135 - 137° С. MS: 349.9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.67 (s, 6H), 2.70 - 3.10 (m, 4H), 3.88 (s, ЗН), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J-10.0 Hz, 2H), 9.20 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm’): 3301s, 3161m, 2922m, 1640m, 1595s, 1500m.
Пример 73
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инилпент-4-инкарбонова киселина
Трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2инил-пент-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (2.0 г, 7 ммола) и пропаргилбромид (1.77 г, 15 ммола) за да се изолира 1.90 г от продукта. Добив 75 %; бяло твърдо вещество с т. т. 113 -115° С; MS: 362.1 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 70. Излиза се от трет.бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4инкарбонова киселина (1.70 г, 4.7 ммола) за да се изолира 1.30 г от продукта. Добив 90 %; бяло твърдо вещество с т. т. 156° С. MS: 305.1 (ΜΗ);
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инилпент-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1. Излиза се от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-проп-2-инилпент-4-инкарбонова киселина (0.25 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се изолира 0.22 г продукт. Добив 85 %; бяло твърдо вещество с т. т. 156° С. MS: 321.9 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 2.00 - 2.13 (m, 2H), 3.00 - 3.30 (m, 4H), 3.90 (s, ЗН), 7.01 (d, 4=9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.76 (brs, 1H), 10.65 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm’1): 339201s, 3293s, 3271m, 2955s, 1650s, 1594s;
Анализ: изчислено за C15H15NO5S: C 56.07; H 4.70; N 4.36;
Намерено: C 55.65; H 4.67; N 4.10.
Пример 74
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дек-4-инкарбонова киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 38. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илпропионова киселина (2.20 г, 5.8 ммола) и 1-бромо-2-октин (1.14 г, 6 ммола) за да се изолира 2.60 г от продукта. Добив 92 %; жълтеникава смола; MS: 486.0 (М+Н)+
Смес от трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дек-4-инкарбонова киселина (2.60 г, 5.35 ммола) в метиленхлоридЯРА (1:1) се бърка при стайна температура за около 2 часа, (виж пример 70). След това разтворителите се изпаряват и се получава 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дек-4инкарбонова киселина, която се пречиства чрез силикагел хроматографиране (~ 30 % метанол/метиленхлорид). Добив 2.00 г, 87 %; бяло твърдо вещество с т. т. 146° С; MS: 428.1 (М-Н)'.
Хидроксиамидът на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дек-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дек-4-инкарбонова киселина (0.71 г, 1.62 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (1.39 г, 20 ммола) за да се получи 0.48 г продукт. Добив 67 %; белезникаво твърдо вещество; т. т. 65° С; MS: 445.0 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.10-1.40 (m, 6H), 1.85 - 2.00 (m, 2H), 2.79 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.89 (S, 3H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 8.37 - 8.40 (m, 1H), 8.70 - 8.80 (m, 2H), 11.0 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm'1): 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 2858m, 1671m, 1593s;
Анализ: изчислено за C23H28N2O5S.HCI.0.9H2O:
C 55.56; H 6.24; N 5.63;
Намерено: C 55.84; H 6.19; N 5.59.
Пример 75
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-399 илметил-пент-4-инкарбонова киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 38. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-ийпропионова киселина (3.77 г, 10 ммола) и пропаргилбромид (1.74 г, 13 ммола) за да се изолира 2.50 г от продукта. Добив 60 %; жълтеникаво твърдо вещество; MS: 416.0 (М+Н)+.
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4инкарбонова киселина се получава съгласно пример 70. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-пент-4-инкарбонова киселина (2.0 г, 4.8 ммола) за да се изолира 1.2 г от продукта. Добив 69 %; бяло твърдо вещество с т. т. 119 121° С; MS: 358.1 (М-Н)'.
Хидроксиамидът на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-пент-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-пент-4-инкарбонова киселина (0.29 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се получи 0.065 г продукт. Добив 25 %; белезникаво твърдо вещество; т. т. 70° С; MS: 375.0 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.19 (brs, 1 Η), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 3.55 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 1H), 8.70 - 8.80 (m, 2H), 11.1 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm'1): 3168m, 3095s, 1670m, 1593s.
Пример 76
Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-хекс-4-инкарбонова киселина
Трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфанил)-оцетна киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 4флуоротиофенол (30.0 г, 230 ммола) и трет.-бромоацетат (45.67 г, 230
100 ммола) за да се изолира 53.4 г от продукта. Добив 100 %. бледожьлтеникаво масло; MS: 243.1 (М+Н)+.
' Трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-оцетна киселина се получава съгласно^ метода от пример 9. Излиза се от трет.бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфанил)-оцетна киселина (48.4 г, 200 ммола) и 3-хлоропероксибензоена киселина (121.3 г, (57 %), 400 ммола) за да се изолира 48.0 г от продукта. Добив 88 %; бледожьлтеникаво масло; MS: 275.1 (М+Н)+.
Съединението от заглавието се получава съгласно метода описан в пример 70. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-3-пиридин-3-илпропионова киселина (1.83 г, 5.0 ммола) и 1-бромо-2-бутин (0.67 г, 5.0 ммола) за да се изолира 2.18 г от продукта. Добив 100 %, жълтеникава смола; MS: 419.2 (М+Н)+.
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-4инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 38. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-хекс-4-инкарбонова киселина (2.1 г, 5.0 ммола) за да се изолират 1.20 г от продукта. Добив 67 %; белезникаво твърдо вещество с т. т. 150° С. MS: 360.2 (М-Н)'.
Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-хекс-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-хекс-4-инкарбонова киселина (0.29 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се изолира 0.15 г продукт. Добив 45 %; бяло твърдо вещество с т. т. 190° С. MS: 377.2 (М+Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.60 (s, ЗН), 2.70 - 3.00 (m, 2H), 3.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.80 7.95 (m, 3H), 8.35 - 8.40 (m, 1H), 8.74 - 8.79 (m, 2H). 11.1 (brs, 1H); ИЧ (KBr, CM1): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s;
Анализ: изчислено за C18H17FN2O4S. HCI.0.5H2O:
101
С 51.24; Η 4.54; N6.64;
Намерено: С 51.21; Н 4.35; N6.46.
Пример 77
Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дек-4-инкарбонова киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-пиридин-3-илпропионова киселина (1.83 г, 5.0 ммола) и 1-бромо-2-октин (0.95 г, 5.0 ммола) за да се изолира 1.80 г от продукта. Добив 56 %; жълтеникава смола; MS: 474.3 (М+Н)+
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дек-4инкарбонова киселина се получава съгласно метода описан в пример 70. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дек-4-инкарбонова киселина (1.80 г, 3.8 ммола) за да се изолира 1.40 г от продукта. Добив 88 %, белезникаво твърдо вещество; т. т. 123 - 124° С; MS: 416.3 (М-Н)‘.
Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дек-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-дек-4-инкарбонова киселина (0.67 г, 1.62 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (1.39 г, 20 ммола) за да се изолира 0.22 г продукт. Добив 29 %; бяло твърдо вещество с т. т.180 - 182° С. MS: 433.2 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): 8 0.84 (t, J=6.8 Hz, ЗН), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 2.75 (d, J=19.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J=19.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.60 (m, 2H), 7.70 - 8.00 (m, 3H), 8.30 - 8.40 (m, 1H), 8.70 - 8.80 (m, 2H), 11.1 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm '): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.
Анализ: изчислено за C^H^F^C^S. HCI:
C 56.34; H5.59; N5.97;
Намерено: C 56.18; H 5.54; N 5.76.
102
Пример 78
Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс4-инкарбонова киселина
Трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инилхекс-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)оцетна киселина (4.87 г, 20 ммола) и 1-бромо-2-бутин (5.36 г, 40 ммола) за да се изолира 6.0 г от продукта. Добив 77 %; бяло твърдо вещество; т. т. 85° С; MS: 379.1 (М+Н)+.
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода описан в пример 70. Излиза се от трет.-бутилов естер на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инилхекс-4-инкарбонова киселина (3.50 г, 8.47 ммола) за да се изолира 2.35 г от продукта. Добив 79 %, бяло твърдо вещество; т. т. 129-131° С; MS: 642.8 (М-Н)*.
Хидроксиамид на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс4-инкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 1. Излиза се от 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4инкарбонова киселина (0.26 г, 0.81 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (0.70 г, 10 ммола) за да се изолира 0.21 г продукт. Добив 77 %; бяло твърдо вещество с т. т. 161 - 163 С. MS: 338.1 (М + Н)+. ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.67 (s, 6H), 2.80 - 3.10 (m, 4H), 7.51 (dd, J=9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.87 (m, 2H), 9.26 (brs, 1H), 10.95 (brs, 1H); ИЧ (KBr, cm'1): 3336s, 3245m, 1681s, 1589m, 1493m;
Анализ: изчислено за C16H16FNO4S: C 56.96; H 4.78; N 4.15;
Намерено: C 56.59; H 4.75; N4.04.
Пример 79
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3метил-буг-2-енил)-хекс-4-енкарбонова киселина
103
Етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3метил-бут-2-енил)-хекс-4-енкарбонова киселина се получава съгласно метода от пример 9. Излиза се от етилов естер на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0 г, 20 ммола) и изопренилбромид (6.0 г, 40 ммола). Добив 7.0 г 88 %; безцветно масло; MS: 395 (М+Н)+.
Като се излезе от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енкарбонова киселина (3.5 г, 9 ммола) се изолира 3.3 г (97 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енкарбонова киселина като безцветно масло при работа по метода от пример 9. MS: 365 (М+Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3метил-бут-2-енил)-хекс-4-енкарбонова киселина (2.6 г, 7.0 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.36 г хидроксиамид на 2-(4метокси-бензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4енкарбонова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 67 % с т.т. 93 - 96° С; MS: 383 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg): δ 1.68 (s, 6H), 1.73 (s, 6H), 2.72 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2H), 7.33 (bs, 1H), 7.72 (d, J=8 Hz, 2H), 9.71 (bs, 1H).
Пример 80
Хидроксиамид на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанкарбонова киселина
Етилов естер на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанкарбонова киселина (13.8 г, 98 %) се получава съгласно общия метод от пример 1 като се излиза от етил 2-бромохептанат (11 г, 47 ммола) и 4метокситиофенол (6 г, 42.8 ммола) като жълто масло; MS: 297.2 (М+Н)+.
2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанкарбонова киселина се получава като се излиза от етилов естер на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-хептанкарбонова киселина (4 г, 13.5 ммола), разтворен в метанол (300 мл) и 10 N NaOH (25 мл). Получената реакционна смес се
104 разработва както е описано в пример 1. Добив 3 г (83 %) жълто масло. MS: 267.1 (М-Η)'.
Като се излиза от 2-(4-метокси-фенилсулфанил)-хептанкарбонова киселина (2.49 г, 9.32 ммола) и се следва метода от пример 1 се получава 1.83 г хидроксиамид на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)хептанкарбонова киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 70 % с т.т. 90 - 95° С; MS: 284.0 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.826 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.135 - 1.76 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.91
- 7.49 (m, 4H).
Пример 81
Хидроксииамид на (49A) 2П*-(4-метокси-фенил-8*-сулфинил)хептанкарбонова киселина и хидроксиамид на (49В) 28*-(4-метокси-фенил-В*-сулфинил)хептанкарбонова киселина
Като се излиза от хидроксамид на 2-(4-метокси-фенилсулфанил)хептанкарбонова киселина (1.69 г, 6 ммола) и като се следва метода от пример 5 се изолират двата диастереоизомери на 2-(4-метоксифенилсулфинил)-хептанкарбонова киселина върху силикагелна колона като се използват 75 % етилацетат : хексани. По-малко полярния хидроксиамид на 2П*-(4-метокси-фенил-5*-сулфинил)-хептанкарбонова киселина се изолира като бял прах. Добив 390 мг (22 %) с т.т. 115° С; MS: 300.0 (М + Н)+. JH ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.828 (t, J=6.2 Hz, 3H), 1.18 -1.23 (m, 6H), 1.73 - 1.99 (m, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.09
- 7.61 (m, 4H). По-полярния изомер хидроксиамида на 25*-(4-метоксифенил-Р*-сулфинил)-хептанкарбонова киселина се изолира като сиво твърдо вещество. Добив: 200 мг (11 %) с т. т. 112° С; MS: 300.0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.754 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.014 - 1.121 (m, 6H), 1.58 - 1.89 (m, 2H), 3.10 - 3.15 (m, 1H), 3.834 (s, 3H), 7.13 - 7.65 (m, 4H).
Пример 82
105
2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илетокси)-фенил]-пропионов хидроксиамид хидрохлорид
Като се следва метода от пример 12 се получава етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)фенил]-пропионова киселина като се излиза от етилов естер на 4(морфолин-1-ил-етокси)-бензил хлорид хидрохлорид (2.9 г, 10 ммола). Добив 4.8 г, 98 %; кафяво масло; MS: 492 (М+Н)+.
Излизайки от етилов естер на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-фенил]-пропионова киселина (4.0 г, 8.1 ммола) се получава 3.2 г (добив 84 %) 2-(4-метокси-бензенсулфонил)- • 2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси).-фенил]-пропионова киселина като безцветни кристали по метода от пример 9. Т. т. 171° С; MS: 464 (М + Н)4·.
От 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илетокси).-фенил]-пропионова киселина (4.0 г, 8.6 ммола) и по метода от пример 1 се получава 2.5 г 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-морфолин-4-ил-етокси)-фенил]-пропионов хидроксиамид като безцветно твърдо вещество. Хидрохлоридната сол се получава като свободната база взаимодейства с метанолен хлороводород при 0° С. Добив 2.5 г, 60 %; т. т. 98° С; MS: 479 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg):
• δ 1.36 (S, ЗН), 3.8 -12.6 (m, 16 Η), 3.9 (S, ЗН), 4.1 - 4.3 (m, 1 Η), 6.6 (d, J=8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9 Hz, 2H), 7.1 (d, 8 Hz, 2H), 7.84 (d, 9 Hz, 2H), 10.8 (bs, 1H).
Пример 83
Хидроксиамид на 1-бензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
В облодънна колба към разтвор на 4-метоксибензентиол (2.8 г, 20 ммола) и безводен калиев карбонат (10 г, излишък) в сух ацетон (100 мл) се прибавя при бъркане а-бромоетилацетат (3.3 г, 20 ммола) и реакционната смес се нагрява при кипене в продължение на 8 часа при
106 енергично бъркане. След това реакционната смес се оставя да се охлади, калиевите соли се отфилтруват и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода и 0.5 N NaOH разтвор. Органичният слой се промива отново с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Изолира се етилов естер на (4-метокси-фенилсулфанил)-оцетната киселина като бледожьлто масло. Добив 4.4 г (100 %); MS: 227 (М+Н)+.
Към разтвор на 60 % 3-хлоропероксибензоена киселина (14.0 г, 40 ммола) в метиленхлорид (100 мл) при 0° С при бъркане бавно се прибавя етилов естер на (4-метокси-фенилсулфанил)-оцетната киселина (4.4 г, 20 ммола) в метиленхлорид (15 мл). Реакционната смес става мътна и се бърка при стайна температура 6 часа. Сместа след това се разрежда с хексани (300 мл) и се бърка 15 мин. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване и към органичния слой се прибавя разтвор на Na2SO3 като се бърка най-малко 3 часа преди да се екстрахира с хлороформ и да се промие с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за да се изолира етилов естер на (4метокси-фенилсулфонил)-оцетната киселина като масло. Добив 100 %; MS: 259.1 (М+Н)+.
В облодънна колба при бъркане към разтвор на диетаноламин (10.5 г, 100 ммола) и безводен калиев карбонат (30 г, излишък) в сух ацетон (250 мл) се прибавя бензилбромид (17.2 г, 100 ммола) и реакционната смес се нагрява при кипене 8 часа при добро бъркане. Накрая реакционната смес се оставя да се охлади, калиевите соли се отфилтруват и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира х хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се промива отново с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Безцветно масло. Добив 19.0 г (97 %); MS: 196 (М+Н)+.
N-бензилдиетаноламин (9.75 г, 50 ммола) се разтваря в наситена метонолна хлороводородна киселина и се концентрира до сухо. Така
107 образувания хидрохлорид се разтваря в метиленхлорид (300 мл), прибавя се на капки тионилхлорид (20 г, излишък) и се бърка при стайна температуреа 1 ч. След това реакционната смес се концентрира до сухо и продукта бис-(2-хлоро-етил)-бензил амин хидрохлорид се използва понататък без пречистване. Добив 13.0 г, 97 %; MS: 232 (М+Н)+.
Към разтвор на бис-(2-хлоро-етил)-бензил амин хидрохлорид (6.6 г, 24.7 ммола), 18-Crown-6 (500 мг) и безводен калиев карбонат (30 мг, излишък) в сух ацетон в облодънна колба се прибавя при бъркане етилов естер на (4-метокси-фенилсулфонил)-оцетна киселина (6.12 г, 24 ммола) и реакционната смес се нагрява при кипене 16 часа при енергично бъркане. В края реакционната смес се оставя да се охлади, калиевите соли се отфилтруват и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се промива добре допълнително с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Тъмнокафявата реакционна смес се пречиства чрез силикагелна колонна хроматография като се елуира с 30 % етилацетат : хексан за да се изолира продукта етилов естер на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-бензил-пиперидин-4-карбоксилна киселина като кафяво масло. Добив 6.0 г, 60 %; MS: 418 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоксилна киселина (5.0 г, 11.9 ммола) се разтваря в метанол/тетрахидрофуран (1:1, 200 мл) и се бърка при стайна температура 72 часа. В края реакционната смес се концентрира и продукта се неутрализира с концентрирана хлороводородна киселина при разтварянето му във вода. След неутрализацията реакционната смес се концентрира до сухо. Леденоохладена вода (100 мл) се прибавя към твърдото вещество и се филтрува. Продуктът, 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-бензил-пиперидин-4-карбоксилна киселина, се суши при 50° С и се използва в следващия етап без пречистване. Безцветно твърдо вещество. Добив 3.2 г, 69 %; MS: 390 (М+Н)+.
108
Към разтвор на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 г, 5.1 ммола) в диметилформамид (2 капки) и метиленхлорид (100 мл) при 0°С на капки се прибавя оксалилхлорид (1.0 г, 8 ммола). След приключване на прибавянето реакционната смес се бърка при стайна температура 1 ч. Едновременно в отделна колба смес от хидроксиламин хидрохлорид (2.0 г, 29 ммола) и триетиламин (5 мл, излишък) се бърка в тетрахидрофуран : вода (5:1, 30 мл) при 0° С 1 ч. След този час оксалилхлоридната реакционна смес се концентрира и бледожълтия остатък се разтваря в 10 мл метиленхлорид и бавно се прибавя към хидроксиламина при 0°С. Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 ч и се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и добре се промива с вода. Полученият продукт се пречиства чрез силикагелна колонна хроматография и се елуира с хлороформ за да се изолира хидроксиамид на 1 -бензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество с т. т. 90 - 95° С. Добив 1.2 г, 48 %. MS: 405 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.29 (m, ЗН), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 7.14 - 7.17 (d, 2H), 7.50 - 7.73 (m, 5H), 9.37 (s, 1H), 10.53 (s, 1 Η), 11.18 (s, 1H).
Пример 84
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
2- [(2-хидрокси-етил)-(3-метокси-бензил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (3.1 г, 29.5 ммола) и 3-метоксибензилхлорид (5 г, 31.9 ммола). Добив 9.28 г, (99 %); жълто масло; MS: 226 (М+Н)+.
3- метокси-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от З-метокси-бензил диетаноламин (4.4 г, 20 ммола). Добив 4.5 г (93 %); жълто твърдо вещество с т. т. 86 - 88° С; MS: 263 (М+Н)+.
109
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Като се излиза от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0 г, 22 мола) и бис-(2хлоро етил)-3-метокси-бензил)-амин (8.0 г, 23.5 ммола). Добив 2.4 г (24 %); нискотопимо твърдо вещество; MS: 447.9 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4- ф карбоксилна киселина (2.4 г, 5.36 ммола), разтворен в метанол (30 мл), 10 N NaOH (10 мл) и тетрахидрофуран (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 710 мг (32 %), бяло твърдо вещество с т. т. 1999 С; MS: 419.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (830 мг, 1.98 ммола) и се следва начина на работа от пример 83 се получава 190 мг хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество с т. т. 130° С; Добив 20.4 %. MS: 435.0 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.24 - 2.32 (m, © 2H), 2.51 (d, 2H), 2.73 - 2.83 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.76 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН),
4.32 (S, 2H), 7.01 - 7.77 (m, 8H), 9.38 (s, 10H), 10.1 (s, 1H).
Пример 85
Хидроксиамид на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)- пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(2-хидрокси-етил)-(3,4-дихлоро-бензил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (4.84 г, 46 ммола) и 3,4-дихлоробензил хлорид (9.0 г, 46 ммола). Добив 13.8 г (99 %); безцветно масло; MS: 264.3 (М+Н)+.
3,4-дихлоро-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 3,4-дихлоробензил диетаноламин (10.7
HWftintIMIlIHlIl ..........·
110 г, 41 ммола). Добив 99 %; жълто твърдо вещество с т. т. 218 - 220° С; MS: 301.8 (М+Н)+.
Етилов естер на 1-(3,4-дихлоро-бензил)-4-(метоксибензенсулфонил)- пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (2.9 г, 11 ммола) и 3,4дихлоробензил-бис-(2-хлороетил)-амин (3,4 г, 11 ммола). Добив 5.9 г (60 %); кафяво масло; MS: 494.5 (М+Н)+.
1- (3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1-(3,4-дихлоро-бензил)-4-(метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (5.0 г, 10 ммола), разтворен в метанол (50 мл), 10 N натриев хидроксид (15 мл) и тетрахидрофуран (75 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.94 г (62 %); MS: 458.3 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.67 г, 5.8 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 0.2 г хидроксиамид на 1(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество с т. т. 192 - 195° С. Добив 10 %; MS: 472.9 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 3.43 - 3.44 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 7.14 - 7.17 (d, J = 0.30, 2H), 7.50 - 7.73 (d, J = 0.027, 1H), 7.65 - 7.68 (d, J = 0.029, 2H), 7.72 7.75 (d, J=0.027, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
Пример 86
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4метилбензил)- пиперидин-4-карбоксилна киселина
2- [(2-хидрокси-етил)-(4-метил-бензил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин
Ill (4.8 г, 46 ммола) и 4-метилбензил хлорид (8.5 г, 46 ммола). Добив 9.8 г (99 %); MS: 209.9 (М+Н)+.
4-метилбензил-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 4-метил-бензил диетаноламин (6 г, 20 ммола). Добив 5.2 г (84 %); жълто твърдо вещество с т. т. 145 147° С; MS: 245.9 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метил-бензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (7.0 г, 27 ммола) и 4-метил-бис-(2хлороетил)-амин (5.0 г, 17 ммола). Добив 4.64 г (63 %); нискотопимо твърдо вещество; MS: 413.9 (М+Н)+.
4-(метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метил-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-1 -(4-метил-бензил)- пиперидин-4карбоксилна киселина (4.3 г, 9.9 ммола), разтворен в метанол (30 мл), 10 N натриев хидроксид (10 мл) и тетрахидрофуран (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.6 г (40 %); бяло твърдо вещество с т. т. 207 - 208° С; MS: 404.3 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.59 г, 3.9 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 0.505 г хидроксиамид на 4(метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метил-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество с т. т. 176 - 177° С. Добив 32 %; MS: 419.0 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dJ: δ 2.24 - 2.32 (m, 2H), 2.51 (t, ЗН), 2.73 - 2.80 (m, 2H), 3.35 - 3.50 (m, 4H), 3.87 (s, ЗН), 4.24 (s, 2H), 7.13 7.17 (d, J = 0.39, 2H), 7.23 - 7.60 (d, J = 0.036, 2H), 7.38 - 7.41 (d, J = 0.025, 2H), 7.65 - 7.68 (d, J=0.039, 2H).
Пример 87
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-2-ил112 метилпиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-хидрокси-етил)-(2-нафтил-2-илметил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (6.18 г, 59 ммола) и 2-(бромометил)нафтапен (10 г, 45 ммола). Добив 12.7 г (96 %); жълто твърдо вещество с т.т. 162 - 164° С; MS: 246.0 (М+Н)+.
2-нафтил-2-илметил-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-нафтил-илметилдиетаноламин (10 г, 36 ммола). Добив 9.1 г (79 %); кафяво твърдо вещество с т. т. 124 - 126° С; MS: 281.9 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-илметилпиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (8.4 г, 32 ммола) и 1-нафталенилметил-бис-(2-хлоро-етил)-амин (8.6 г, 27 ммола). Добив 6.5 г (52 %); нискотопимо твърдо вещество; MS: 440.0 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-ил-метилпиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-ил-метилпиперидин-4карбоксилна киселина (6.3 г, 13 ммола), разтворен в метанол (30 мл), 10 N натриев хидроксид (30 мл) и тетрахидрофуран (30 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.3 г (36 %); жълто твърдо вещество с т. т. 226 - 228° С; MS: 440.0 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-илметилпиперидин-4-карбоксилна киселина (2.18 г, 5.0 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 0.753 г хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-нафтален-ил-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество с т. т. 168 - 170° С. Добив 31 %; MS: 455.0 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 2.29 - 2.33 (m, 2H), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 4H), 3.85 (s, ЗН), 4.46 (s, 2H), 7.13 113
7.16 (d, J=0.30, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (d, J=0.030, 2H), 7.98 8.00 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
Пример 88
Хидроксиамид на 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(2-хидрокси-етил)-(1-бифенил-4-илметил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (5.2 г, 49 ммола) и 4-(хлорометил)бифенил (10 г, 49 ммола). Добив 9.98 г (66 %); бяло твърдо вещество с т.т. 160 - 162° С; MS: 271.9 (М+Н)+. Той се превръща в дихлорид както е описано в пример 83.
Етилов естер на 1-бифенил-4-илметил -4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (2.85 г, 11 ммола) и 1бифенил-4-илметил-бис-(2-хлоро-етил)-амин (3.4 г, 11 ммола). Добив 2.1 г (39 %); бежаво твърдо вещество с т. т. 176 - 178° С; MS: 494.1 (М+Н)+.
1-бифенил-4-илметил -4-(4-метокси- бензенсулфонил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1-бифенил-4-ил метил -4-(4-метокси- бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (5.7 г, 12 ммола), разтворен в метанол (20 мл), 10 N натриев хидроксид (10 мл) и тетрахидрофуран (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.1 г (39 %); MS: 465.8 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бифенил-4-илметил -4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 г, 2.2 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 0.132 г хидроксиамид на 1бифенил-4-илметил -4-(4-метокси- бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като светлокафяво твърдо вещество с т. т. 168° С. Добив 20 %; MS: 440.9 (M + Hf. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.30 - 2.35 (m, 2H), 2.83 - 2.87 (m, 2H), 3.35 - 3.5 (m, 4H), 3.87 (s, ЗН), 7.15 - 7.21 (d, tMti
114
J=0.059, 2Н), 7.49 - 7.65 (m, 5H), 7.68 - 7.74 (d, J=0.06 Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
Пример 89
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-буг-2енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(2-хидрокси-етил)-1-(3-метил-бут-2-енил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (4.1 г, 39 ммола) и 4-бромо-2-метил-бутен (6.0 г, 40 ммола). Добив (98 %); кафяво масло; MS: 173.8 (М+Н)+.
1-(3-метил-бут-2-енил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-[(2-хидрокси-етил)1-(3-метил-бут-2-енил)-амино]-етанол (10.4 г, 50 ммола). Добив 10.5 г (99 %); кафяво твърдо вещество; MS: 210.3 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 1 Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (11.32 г, 44 ммола) и З-метил-бут-2енил)-бис-(2-хлороетил)-амин (10.4 г, 50 ммола). Добив 6.2 г (36 %); кафяво масло; MS: 395.6 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4карбоксилна киселина (6.2 г, 16 ммола), разтворен в етанол (15 мл), 10 N натриев хидроксид (10 мл) и тетрахидрофуран (75 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.2 г (21 %); кафяво твърдо вещество с т. т. 196 - 197° С; MS: 367.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 г, 3.0 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 0.110 г хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилна
115 киселина като жълто твърдо вещество с т. т. 142 - 145° С. Добив 12 %; MS: 382.9 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.67 (s, ЗН), 1.79 (s, ЗН), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 2.66 - 2.73 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.67 - 3.69 (m, 2H), 5.19 - 5.24 (m, 1H), 7.15 - 7.18 (d, J=0.03, 2H), 7.67 - 7.70 (d, J=0.030, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
Пример 90
Хидроксиамид на 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(4-бромобензил)-(2-хидроксиетил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (22.5 г, 150 ммола) и 4-бромобензил бромид (25 г, 100 ммола). Добив 33.66 г, (99 %); жълто масло; MS: 273.8 (М+Н)+.
1-(4-бромо-бензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-[(4-бромобензил)-(2хидроксиетил)-амино]-етанол (33.28 г, 122 ммола). Добив 47 г (99 %); кафяво твърдо вещество с т. т. 125° С; MS: 309.8 (М+Н)+.
Етилов естер на 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (8.6 г, 33.5 ммола) и (4бромо-бензил)-бис-(2-хлороетил)-амин (13.3 г, 38.6 ммола). Добив 17 г (44 %); кафяво масло; MS: 497.8 (М+Н)+.
1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (16.5 г, 33.3 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 6.18 г (40 %); светлокафяво твърдо вещество с т. т. 215° С; MS: 469.7 (М+Н)+.
116
Като се излиза от 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,95 г, 4.2 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.29 г хидроксиамид на 1(4-бромо-6ензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество с т. т. 180° С. Добив 60 %; MS: 484.7 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 2.18 - 2.29 (m, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.74 - 2.89 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.87 (s, ЗН), 4.28 (s, 2H), 7.18 (d, J=17 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H),7.65 - 7.68 (m, 4H), 9.37 (S, 1H), 10.5 (s, 1H).
Пример 91
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-хидрокси-етил)-(3-фенил-пропил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (15.8 г, 151 ммола) и 1-бромо-З-фенилпропан (20 г, 101 ммола). Добив 21.31 г, (95 %); жълто масло; MS: 223.9 (М+Н)+.
Бис-(2-хлоро-етил)-(3-фенил-пропил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-[(2-хидрокси-етил)-(3-фенилпропил)-амино]-етанол (20.32 г, 90.7 ммола). Добив 24.9 г (92 %); кафяво масло; MS: 259.8 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (12 г, 46.5 ммола) и бис-(2-хлороетил)-(3-фенил-пропил)-амин (24.8 г, 93.8 ммола). Добив 11.24 г (54 %); кафяво масло; MS: 446 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (10.74 г, 24.13 ммола), разтворен в
117 тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 4.67 г (47 %); белезникаво твърдо вещество с т. т. 203° С; MS: 418.2 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.37 г, 10.4 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.64 г хидроксиамид на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил-пропил)-пиперидин-4-карбоксилна / киселина'като белезникаво твърдо вещество с т. т. 143° С. Добив 37 %; MS: 432.9 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.92 - 1.97 (m, 2H), 2.18 - 2.29 (m, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.6 - 2.73 (m, 2H), 3.0 - 3.06 (m, 2H), 3.60 (d, J-12.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 7H), 7.68 (d, J=9 Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).
Пример 92
Хидроксиамид на 1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
1-трет.-бутил-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 1- трет.-бутил-диетаноламин (6 г, 37.2 ммола). Добив 11.15 г (99 %); бяло твърдо вещество; MS: 197.8 е (М+Н)+
Етилов естер на 1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (10 г, 38.76 ммола) и трет.-бутил-бис(2-хлоро-етил)-амин (5.25 г, 22.53 ммола). Добив 5.37 г (62 %); кафяво масло; MS: 384 (М+Н)+.
1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.37 г, 14 ммола), разтворен в метанол (300 мл) и 10 N натриев
118 хидроксид (23 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.52 г (30.6 %); бял прах с т. т. 204° С; MS: 356 (М+Н)\
Като се излиза от 1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (320 мг, 0.9 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 190 мг хидроксиамид на 1-трет.-бутил4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като зелено твърдо вещество с т. т. 40° С. Добив 52 %; MS: 371.1 (М + Н)+. ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 1.29 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.88 (s, ЗН), 7.18 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Пример 93
Хидроксиамид на 1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Бутил-бис(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от N-бутилдиетаноламин (6 г, 37.2 ммола). Добив 11.3 г (99 %); бял прах с т. т. 165° С; MS: 197.9 (М+Н)+.
Етилов естер на 1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5 г, 19.38 ммола) и бутил-бис-(2хлоро-етил)-амин (4.52 г, 19.38 ммола). Добив 6.86 г (93 %); кафяво масло; MS: 384 (М+Н)+.
1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1-бутил-4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (6.42 г, 16.8 мола), разтворен в метанол (200 мл) и 10 N натриев хидроксид (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.6 г (27 %); бял прах с т. т. 206° С; MS: 356.4 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.51 г, 4.3 ммола) и се следва
119 метода от пример 83 се получава 200 мг хидроксиамид на 1 -бутил-4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество с т.т. 75° С. Добив 9.3 %; MS: 371.1 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
Пример 94
Хидроксиамид на 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина 1-циклооктил-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от N-циклооктилдиетаноламин (6 г, 28 ммола). Добив 10 г (99 %); белезникаво твърдо вещество т. т. 158° С; MS: 251.9 (М+Н)+.
Етилов естер на 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5 г, 19.4 ммола) и циклооктил-бис-(2хлоро-етил)-амин (5.57 г, 19.4 ммола';. Добив 8.2 г (96 %); кафяво масло; MS: 438 (М+Н)+.
1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1 циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (8 г, 18.3 мола), разтворен в метанол (200 мл) и 10 N натриев хидроксид (25 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.36 г (32 %); бял прах с т. т. 180° С; MS: 410 (М + Н)+.
Като се излиза от 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.26 г, 5.53 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 570 мг хидроксиамид на 1-циклооктил4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като
120 бял прах. Добив 22 % с т.т. >200° С. MS: 425 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 1.42 - 1.66 (m, 14H), 1.83 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
Пример 95
Хидроксиамид на 1-етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (3 г, 11.6 ммола) и етил -бис-(2-хлоро-етил)-амин (2.39 г, 11.6 ммола). Добив 3.09 г (75 %); нискотопимо кафяво твърдо вещество; MS: 356 (М+Н)+
1- етил -4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1- етил-4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.42 г, 6.8 мола), разтворен в метанол (100 мл) и 10 N натриев хидроксид (15 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.29 г (58 %); бяло твърдо вещество с т. т. 209° С; MS: 328 (М+Н)+.
Като се излиза от 1- етил -4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.23 г, 3.76 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.02 г хидроксиамид на 1- етил -4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникав прах С. Добив 80 %; т.т. 85° ; MS: 343 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.926 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.68 - 1.89 (m, 4H), 2.05 - 2.24 (m, 4H), 2.73 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
Пример 96
Хидроксиамид на 1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
121
Етилов естер на 1- изопропил -4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.7 г, 22.2 ммола) и изопропил-бис(2-хлоро-етил)-амин (4.9 г, 22.2 ммола). Добив 5.64 г (68 %); нискотопимо кафяво твърдо вещество; MS: 370 (М+Н)+.
1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1 изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.6 г, 15.2 мола), разтворен в метанол (75 мл) и 10 N натриев хидроксид (25 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.18 г (42 %); бял прах с т. т. 204° С; MS: 341.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 1- изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.13 г, 6.25 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 590 мг хидроксиамид на 1- изопропил 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като бял прах С. Добив 2.4 %; т.т. 75° ; MS: 357 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.33 - 2.53 (m, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
Пример 97
Хидроксиамид на 1-метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (3 г, 11.6 ммола) и метил-бис-(2хлоро-етил)-амин (2.2 г, 11.6 ммола). Добив 3.09 г (75 %); нискотопимо кафяво твърдо вещество; MS: 342 (М+Н)+.
122
-метил -4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1- метил-4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (8.7 г, 25.6 мола), разтворен в метанол (300 мл) и 10 N натриев хидроксид (35 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 3.23 г (41 %); бял прах с т. т. 204° С; MS: 313.9 (М+Н)+
Като се излиза от 1- метил -4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 г, 6.38 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.10 г хидроксиамид на 1- метил -4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълт прах С. Добив 53 %; т.т. 89°; MS: 329 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSOde): δ 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 2.05 (s, ЗН), 2.17 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.57 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
Пример 98
Хидроксиамид на 1-бензил-4-(4- бугокси бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(бутокси-бензенсулфонил)оцетна киселина (6 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)-бензиламин (10 г, 30 ммола). Добив 5.15 г (56 %); жълто масло; MS: 460 (М+Н)+.
1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1- бензил-4-(4бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.1 г, 11.1 мола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (10 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.66 г (56 %); белезникаво твърдо вещество с т. т. 210° С; MS: 432 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.61 г, 6.06 ммола) и се следва
123 метода от пример 83 се получава 860 мг хидроксиамид на 1- бензил-4-(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникав прах С. Добив 32 %; т.т. 144° ; MS: 446.9 (М+Н)+. ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.44 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.70 (q, 2H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.74 - 2.83 (m, 2H), 3.35 (d, 2H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.7, 2H), 7.45 (s, 3H), 7.54 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.7, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.7 (S, 1H).
Пример 99
Хидроксиамид на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (18.8 г, 72.8 ммола) и (4флуоро-бензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (20.8 г, 73 ммола). Добив 25 г (79 %); кафяво масло; MS: 436.9 (М+Н)+.
1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1 (4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (17.4 г, 40 мола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 10.8 г (66 %); безцветно твърдо вещество с т. т. 154° С; MS: 408 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (8.14 г, 20 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 4.3 г хидроксиамид на 1(4-флуоро-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 51 %; т.т. 176 - 178° ; MS: 484.7 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 2.20 (m, 2H), 2.64 - 2.79 (m, 2H), 3.32 - 3.45 (m, 4H), 3.87 (s, ЗН), 4.31 (S,
124
2Н), 7.14 - 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.54 (d, 2H), 7.65 - 7.68 (d, 2H), 9.38 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
Пример 100
Хидроксиамид на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина Етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4(бутокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (6 г, 20 ммола) и (4-флуоробензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (5.73 г, 20 ммола). Добив 8.2 г (86 %); жълто масло; MS: 478 (М+Н)+.
1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 1(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (4.77 г, 10 мола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (10 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 3.5 г (79 %); белезникаво твърдо вещество с т. т. 114° С; MS: 450 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.24 г, 5.0 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 200 мг хидроксиамид на 1(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 9 %; т.т. 112°; MS: 465.9 (М + Н)+. jH ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.50 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.66 2.77 (m, 2H), 3.77 - 3.78 (m, 4H), 4.06 - 4.10 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.14 - 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.33 (d, 2H), 7.50 - 7.54 (d, 2H), 7.65 - 7.68 (d, 2H), 9.34 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
Пример 101
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси125 бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(2-хидрокси-етил)-(4-метокси-бензил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (12.0 г, 114 ммола) и 4-метоксибензил хлорид (14.2 г, 100 ммола). Добив 17.5 г, (77 %); жълто масло; MS: 226 (М+Н)+.
4-метоксибензил-бис-(2-хлоро-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 4-метокси-бензил диетаноламин (10 г, 44 ммола). Добив 10 г (75 %); жълто твърдо вещество с т.т. 55° С; MS: 263.1 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(4-метокси-бензил)-амин (7.0 г, 22 ммола). Добив 5.0 г (56 %); нискотопимо твърдо вещество; MS: 448.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (4.2 г, 10 ммола), разтворен в метанол (30 мл) и 10 N натриев хидроксид (10 мл) и тетрахидрофуран (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 3.0 г (71 %); бяло твърдо вещество с т. т. 190° С; MS: 420.4 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 г, 4.7 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.2 г хидроксиамид на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество. Добив 1.2 г; 59 % с т.т. 175° С. MS: 433.0 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.8 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.76 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 6.87 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 9.2 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H).
126
Пример 102
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-{(2-хидрокси-етил)-(2-(4-метоксифенил)-етил]-амино}-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (10.0 г, излишък) и 1-(2-хлороетил)-4-метоксибензен (8.5 г, 50 ммола). Добив 11 г, (92 %); жълто масло; MS: 240 (М+Н)+.
Съответният дихлорид, бис-(2-хлоро-етил)-(4-метоксифенил-2етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-{(2-хидрокси-етил)-[2-(4-метоксифенил)-етил]-амино}-етанол (10 г, 41.8 ммола). Добив 11 г (95 %); кафяво масло; MS: 277.2 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4(метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0 г, 20 ммола) и бис-(2хлоро-етил)- (4-метоксифенил-2-етинил)-амин (6.4 г, 20 ммола). Добив 6.0 г (65 %); кафяво масло; MS: 462.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-(4-метоксифенил)етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.0 г, 10.8 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 4.0 г (85 %); бял прах с т. т. 205° С; MS: 434.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1 -(2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.5 г, 3.46 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 900 мг хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1 -(2-(4-метоксифенил)етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 58 % с т.т. 206° С (HCI). MS: 449.5 (М + Н)+. 'н ЯМР (300 MHz, DMSO-dJ: δ 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, ЗН), 2.8 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.25
127 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.60 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.9 (d, 2H), 7.1 - 7.25 (q, 4H), 7.7 (d, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
Пример 103
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-хидрокси-етил)- (2-фенил-етил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 1. Излиза се от диетаноламин (6.0 г, 57) и 2-бромо-етилбензен (9.0 г, 48.3 ммола). Добив 9 г, (90 %); жълто масло; MS: 210 (М+Н)+.
Бис-(2-хлоро-етил)-(2-фенил-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-[(2-хидрокси-етил)- (2-фенилетил)-амино]-етанол (8.5 г, 40.6 ммола). Добив 11 г (95 %); кафяво масло; MS: 247.1 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(2-фенил-ети.п)-амин (5.6 г, 20 ммола). Добив 5.5 г (63 %); кафяво масло; MS: 432.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.0 г, 6.9 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 2.0 г (72 %); белезникав прах с т. т. 208° С; MS: 404.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенилетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.5 г, 3.7 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 900 мг хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 58 % с т.т. 205° С (HCI). MS:
128
419.4 (Μ + Η)+. 'Η ЯМР (300 MHz, DMSO-dj): δ 2.3 (m, 2Η), 2.5 (m, ЗН), 2.8 (m, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 3.4 (m, 4Н), 3.9 (S, ЗН), 7.22 - 7.8 (m, 9Н), 10.6 (s, 1Н), 11.2 (bs, 1Н).
Пример 104
Хидроксиамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(4-н-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (2.5 г, 10 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(4-метокси-бензил)-амин (3.0 г, 10 ммола). Добив 3.5 г (71 %); нискотопимо твърдо вещество; MS: 490.5 (М+Н)+.
4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (3.0 г, 6.1 ммола), разтворен в метанол (30 мл), 10 N натриев хидроксид (10 мл) и тетрахидрофуран (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.5 г (53 %); бяло твърдо вещество с т. т. 207° С; MS: 462.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 г, 2.1 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.2 г хидроксиамид на 4-(4-нбутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество, т.т. 173° (HCI); Добив: 800 мг, 77 %; MS: 477.5 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (t, ЗН), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.3 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 9.4 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H).
Пример 105
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси129 пропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(2-хидрокси-етил)-(3-фенокси-пропил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин (15.8 г, 151 ммола) и 3-феноксипропил бромид (21.5 г, 100 ммола). Добив 21.31 г, (95 %); жълто масло; MS: 238.1 (М+Н)+.
Бис-(2-хлоро-етил)-(3-фенокси-пропил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-[(2-хидрокси-етил)(3-фенокси-пропил)-амино]-етанол (20.0 г, 84 ммола). Добив 24.0 г (91 %); кафяво масло; MS: 277.8 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.2 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(З-фенокси-пропил)-амин (7.0 г, 22 ммола). Добив 6.5 г (70 %); кафяво масло; MS: 462.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (4.2 г, 9.1 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 3.0 г (75 %); белезникав прах с т. т. 195° С; MS: 434.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.5 г, 5.77 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.2 г хидроксиамид на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 46 % с т.т. 101° С. MS: 448.5 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.18 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.58 (m, ЗН), 2.6 - 2.73 (m, 2H), 3.0 - 3.06 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.87 (S, ЗН), 4.01 (t, 2H), 6.9 - 7.7 (m, 9H), 9.33 (bs, 1H), 10.28 (bs, 1H).
130
Пример 106
Хидроксиамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(4-н-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (3.0 г, 10 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(З-фенокси-пропил)-амин (3.0 г, 11 ммола). Добив 4.5 г (89 %); кафяво масло; MS: 504.6 (М+Н)+
4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (4.0 г, 7.9 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 3.0 г (79 %); белезникав прах с т. т. 191° С; MS: 476.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (700 мг, 1.4 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 300 мг хидроксиамид на 4-(4-нбутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-пропил)-пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество, Добив: 43 %; MS: 491.5 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (t, ЗН). 1.5 (m, 2H)„
I. 8 (m, 2H), 2.18 (m, ЗН), 2.3 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.6 - 2.73 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 3.97 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.9 - 7.7 (m, 9H), 10.7 (bs, 1H),
II. 28 (bs, 1H).
Пример 107
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина 2-[(2-хидрокси-етил)-(2-фенокси-етил)-амино]-етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Излиза се от диетаноламин
131 (15.0 г, 150 ммола) и 2-хлоро-фенетол (15.6 г, 100 ммола). Добив 18 г, (80 %); безцветно масло; MS: 226 (М+Н)+.
Бис-(2-хлоро-етил)-(2-фенокси-етил)-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-[(2-хидрокси-етил)-(2фенокси-етил)-амино]-етанол (20.0 г, 88.8 ммола). Добив 25 г (94 %); кафяво масло; MS: 263.1 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(метоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(2-фенокси-етил)-амин амин (6.0 г, 20 ммола). Добив 5.8 г (64 %); кафяво масло; MS: 448.5 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (5.0 г, 11.1 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 3.0 г (63 %); белезникав прах с т. т. 235° С; MS: 420.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.5 г, 5.9 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.3 г хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 50% с т.т. 168 - 172° С (HCI). MS: 435.4 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.3 (m, 2H), 2.5 (ΓΠ, 2Η), 2.9 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (s, ЗН), 4.4 (m, 2H), 6.9 - 7.8 (m, 9H), 9.3 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 11.3 (bs, 1H).
Пример 108
Хидроксиамид на 4-(4-н-бугокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
132
Етилов естер на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(4-н-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (2.5 г, 10 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)(2-фенокси-етил)-амин (2.98 г, 10 ммола). Добив 3.0 г (69 %); кафяво масло; MS: 490.6 (М+Н)+.
4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етокси)-пиперидин-4карбоксилна киселина (2.5 г, 5.76 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 1.5 г (56 %); белезникав прах с т. т. 204° С; MS: 462.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 г, 2.16 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 600 мг хидроксамид на 4-(4-н-бутоксибензенсулфонил)-1-(2-фенокси-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество, Добив: 58 %; т. т. 112° С (HCI); MS: 477.4 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.942 (t, ЗН), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 - 3.4 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 4.2 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.9 - 7.7 (m, 9H), 9.4 (s, 1H), 10.5 (bs, 1H), 11.3 (s, 1H).
Пример 109
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Бис-(2-хлоро-етил)- [4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от диетаноламин (15.0 г, 150 ммола) и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил
133 хлорид (5.9 г, 20 ммола). Добив 5.5 г, (85 %); кафяво полутвърдо вещество; MS: 323 (М+Н)\
Бис-(2-хлоро-етил)-[4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)-бензил]-амин се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от 2-((2хидрокси-етил)-[4-(2-пиперидинил-1-ил-етокси)бензил]-амин (3.22 г, 10 ммола); добив 4.0 г, (92 %); кафяво полутвърдо вещество; MS: 361.1 (М + Н)·*·.
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин1-ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава съгласно общия метод от пример 83. Излиза се от етилов естер на 4-(4• метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (5.0 г, 20 ммола) и бис-(2хлоро-етил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-амин (8.6 г, 20 ммола). Добив 6.0 г (55 %); кафяво масло; MS: 545.7 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.4 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N натриев хидроксид (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е дадено в пример 83. Добив 4.0 г (77 %); белезникав прах с т. т. 174° С; MS: 517.6 € (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1 -ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.5 г, 6.78 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.8 г хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илетокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина като бледожълно твърдо вещество, Добив: 49 %; т. т. 114° С (HCI); MS: 532 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.4 -1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.9 (s, ЗН), 4.2 (m, 1H), 6.9 - 7.8 (m, 8H), 9.1 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H).
134
Пример 110
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионамид Етап А: Купелуване на 2-бромо-пропионова киселина към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1 %дивинилбензен^смола1 (2 г, 1.1 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди (Chemglass Inc. Part Number CG-1866) и се суспендира в диметилформамид (20 мл). Прибавят се 2-бромопропионова киселина (0.6 мл, 3.0 екв.) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 1.8 г, 6.0 екв.) и 1,3-диизопропил-карбодиимид (DIC, 1.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). (Всяка промивка се състои в прибавяне на разтворителя при барботиране на азот или разклащане на орбиталната клатачна машина в продължение на 1 - 5 минути и след това филтруване под вакуум). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Проба от смолата (5 - 20 мг) се подлага на разцепване с DCM (0.5 мл) и трифлуороцетна киселина (0.5 мл) за 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и смолата се промива с DCM (1 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и се концентрират под вакуум на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. След това продуктът се охарактеризира чрез 1Н ЯМР (DMSO-de): δ 4.54 (q, 1Н), 1.83 (d, ЗН).
Етап В: Заместване на бромида с 4-метоксибензентиол
М-хидрокси-2-бромо-пропионамидната смола, получена в етап А (0.35 г, 1.1 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се
135 суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 4-метоксибензентиол (0.23 мл, 5.0 екв.), натриев йодид (288 мг, 5.0 екв.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU, 0.17 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамидната смола, получена в етап В (175 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (1.0 мл) и бензенсулфонова киселина (50 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамидната смола, получена в етап В (175 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя тСРВА (180 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на !Ч-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)пропионамида от смолата
М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфонил)-пропионамидната смола, получена в етап D (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 ; 136 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2x2 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 84 % @ 215 нм; 'Н ЯМР (DMSO-dg): δ 10.75 (brs, 1Н), 7.95 (brs, 1 Η), 7.71 (dd, 2Η), 7.16 (dd, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3.83 (q, 1Н), 1.26 (d, ЗН).
Хидроксамовите киселини от примерите 111 - 113 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 110.
Пример 111 М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамид, 72 % @ 215 нм
1Ч-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфинил)-пропионамид, 76 % @ 215 нм 'Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.90 & 10.60 (brs, 1Η), 7.95 (brs, 1 Η), 7.61 & 7.52 (dd, 2Η), 7.15 & 7.10 (dd, 2Н), 3.83 & 3.82 (s, ЗН), 3.42 & 3.28 (q, 1 Η). 1.23 & 0.97 (d, ЗН).
Пример 112 1\1-хидрокси-2-(3-метил-бутан-1-сулфанил)-пропионамид. 74 % @
215 нм
М-хидрокси-2-(3-метил-бутан-1-сулфинил)-пропионамид. *Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.8 (brs, 1 Η), 7.95 (brs, 1 Η), 3.45 & 3.31 (q, 1 Η), 2.71 - 2.50 (m, 2Η), 1.71 - 1.46 (m, ЗН), 1.33 & 1.25 (d, ЗН), 0.94 - 0.82 (m, 6Н).
Пример 113 М-хидрокси-2-(3-метил-буган-1-сулфонил)-пропионамид. 84 % @
215 нм.
Пример 114 М-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфанил)-бутирамид Етап А: Купелуване на 2-бромо-З-метил-маслена киселина към хидроксиламинова смола
NM
137
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензе^-смола1 (5 г, 1.1 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се 2бромо-3-метил-маслена киселина (9.96 г, 10.0 екв.) и DIC (9.04 мл, 10.5 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин / (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 2-нафталентиол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.15 г, 1.1 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 2-нафталентиол (138 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (129 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU, 0.078 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2x2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид М-хидрокси-2-(4-метокси-бензенсулфанил)-пропионамидната смола, получена в етап В (175 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (1.0 мл) и бензенсулфонова киселина (50 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2
138 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
2-(2-нафталенсулфанил)-М-хидроксипропионамидната смола, получена в етап В (175 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя тСРВА (180 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), / с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под ф вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на М-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2илсулфанил)-бугирамида от смолата
2-(2-нафталенсулфанил)-М-хидроксипропионамидната смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира.
ф 83 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 276 (М + Н)+; 1Н
ЯМР (DMSO-d6): δ 10.7 (brs, 1 Η), 7.91 (brs, 1 Η), 7.91 - 7.81 (m, 4Η), 7.55 7.45 (m, ЗН), 3.41 (d, 1Н), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.05 (d, ЗН), 0.97 (d, ЗН).
Хидроксамовите киселини от примерите 115 - 118 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 114.
Пример 115 М-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфинил)-бутирамид, 67 % @215 нм.
Пример 116
139
М-хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфонил)-бутирамид, 97 % @215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 308 (М+Н)+.
Пример 117
И-хидрокси-З-метил-г-фенетилсулфинил-бутирамид, 93 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 254 (М+Н)+.
Пример 118
М-хидрокси-З-метил-2-фенетилсулфонил-бутирамид, 97 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 286 (М+Н)+.
Пример 119
Метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)оцетна киселина
Етап А: Купелуване на 2-бромомаслена киселина към хидроксиламинова смола 4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (5 г, 1.1 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се 2бромомаслена киселина (3.0 г, 3.0 екв.), HOBt (4.86 г, 6.0 екв.) и DIC (3.75 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с тиогликолат
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.45 г, 1.1 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се метил-тиогликолат (286 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (404 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-
140 ен (DBU, 0.24 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2x2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2x2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
Метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)оцетна киселинната смола, получена в етап В (150 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (1.0 мл) и бензенсулфонова киселина (50 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
Метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)оцетна киселинната смола, получена в етап В (150 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя тСРВА (180 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на метиловия естер на (1-хидроксикарбамоилпропан-1-сулфанил)-оцетната киселина от смолата
Метилов естер на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)оцетна киселинна смола, получена в етап В (150 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час.
141
След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. LCMS (API-елекгроспрей) m/z 228 (M+Na)+;
Хидроксамовите киселини от примерите 120 - 124 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 119.
Пример 120
Хидроксамид на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфонил)оцетна киселина; LCMS (API-елекгроспрей) m/z 224 (М+Н)+.
Пример 121
Хидроксамид на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфинил)оцетна киселина 100 % @ 220 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 240 (М + Н)+.
Пример 122
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфанил)оцетна киселина; 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.7 (brs, 1 Η), 4.03 (t, 2Η), 2.95 (q, 1Н), 2.75 - 2.70 (m, 1 Η), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 4H), 1.32 (секстет, 2Н), 0.88 (t, ЗН), 0.85 (t, ЗН); LCMS (APIелекгроспрей) m/z 264 (М+Н)+.
Пример 123
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфинил)пропионова киселина; 83% @ 220 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 280 (М + Н) +
Пример 124
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоил-пропан-1-сулфонил)пропионова киселина; 100 % @ 220 нм;
Пример 125
2-(4-хидроксибензенсулфанил)-Ь1-хидрокси-3-фенил-пропионамид
Етап А: Купелуване на 2-бромо-З-фенил-пропионова киселина
142 към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола’ (5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се 2бромо-3-фенил-пропионова киселина (3.5 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 4-хидрокситиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.33 г, 1.2 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 4-хидрокситиофенол (250 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (297 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7ен (DBU, 0.18 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2x2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид 2-(4-хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамидна смола, получена в етап В (110 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (0.73 мл) и бензенсулфонова киселина (36 мг). Реакционната смес се
143 разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
2- (4-хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамидна смола, получена в етап В (110 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя тСРВА (132 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на 2-(4-хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-
3- фенил-пропионамида от смолата
2-(4-хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамидна смола, получена в етап В (110 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл·. Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 84 % @ 215 нм; ЯМР (DMSO-d6): δ 10.41 (brs, 1 Η), 7.95 (brs, 1Η), 7.30 - 7.15 (m, 5Н), 7.10 (dd, 2Н), 6.75 (dd, 2Н), 3.53 (q, 1Н), 3.05 (dd, 1Н), 2.79 (dd, 1Н).
Хидроксамовите киселини от примерите 126 - 130 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 125.
Пример 126
2-(4-хидроксибензенсулфинил)-М-хидрокси-3-фенил-пропионамид, 73 % @ 215 нм.
144
Пример 127 2-(4-хидроксибензенсулфонил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид, 77 % @ 215 нм. ’Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.50 (brs, 1 Η), 7.95 (brs, 1 Η), 7.68 - 7.57 (m, 2Η), 7.28 - 7.17 (m, ЗН), 7.08 - 7.98 (m, 2Н), 6.95 6.87 (m, 2Н), 3.96 (t, 1Н), 3.02 (d, 2Н).
Пример 128 2-(4-ацетиламино-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид; 86 % @ 215 нм. ’Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.50 (brs, 1 Η), 10.03 (brs, 1 Η), 8.13 (brs, 1 Η), 7.56 - 7.12 (m, 9Η), 3.67 (q, 1 Η), 3.08 (dd, 1Η), 2.84 (dd, 1Н), 2.04 (s, ЗН).
Пример 129 2-(4-ацетиламино-бензенсулфинил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид; 73 % @ 215 нм.
Пример 130 2-(4-ацетиламино-бензенсулфонил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид; 95 % @ 215 нм.
Пример 131
Метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанилфенилсулфанил)-маслена киселина
Етап А: Купелуване на 2-6ромо-3-метил глутарова киселина къмхидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (4.5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се S-2бромо-5-метил глутарат (3.87 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в
144
Пример 127 2-(4-хидроксибензенсулфонил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид, 77 % @ 215 нм. ’Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.50 (brs, 1 Η), 7.95 (brs, 1Η), 7.68 - 7.57 (m, 2Н), 7.28 - 7.17 (m, ЗН), 7.08 - 7.98 (m, 2Н), 6.95 6.87 (m, 2Н), 3.96 (t, 1Н), 3.02 (d, 2Н).
Пример 128 2-(4-ацетиламино-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид; 86 % @ 215 нм. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.50 (brs, 1 Η), 10.03 (brs, 1 Η), 8.13 (brs, 1 Η), 7.56 - 7.12 (m, 9Η), 3.67 (q, 1 Η), 3.08 (dd, 1 Η), 2.84 (dd, 1Η), 2.04 (s, ЗН).
Пример 129
2-(4-ацетиламино-бензенсулфинил)-М-хидрокси-3-фенилпропионамид; 73 % @ 215 нм.
Пример 130
2-(4-ацетиламино-бензенсулфонил)-1\1-хидрокси-3-фенилпропионамид; 95 % @ 215 нм.
Пример 131
Метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанилфенилсулфанил)-маслена киселина
Етап А: Купелуване на 2-бромо-З-метил глутарова киселина къмхидроксиламинова смола 4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (4.5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се S-2бромо-5-метил глутарат (3.87 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в
146 стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на метилов естер на 4-хидроксикарбамоил-4(4-метансулфанил-фенилсулфанил)-маслена киселина от смолата Метилов естерната 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанилфенилсулфанил)-маслена киселинна смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 77 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 316 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примерите 132 - 139 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 131.
Пример 132
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфинилфенилсулфинил)-маслена киселина. 77 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 348 (М+Н)+.
Пример 133
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфонилфенилсулфонил)-маслена киселина. 78 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 380 (М+Н)+.
Пример 134
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромобензенсулфанил)-маслена киселина. 93 % @ 215 нм.
Пример 135
147
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-
бензенсулфинил)-маслена киселина. 80 % @ 215 нм.
Пример 136
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4-бромо-
бензенсулфонил)-маслена киселина. 77 % @ 215 нм.
Пример 137
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфанил)-маслена киселина. 93 % @ 215 нм.
Пример 138
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфинил)-маслена киселина. 72 % @ 215 нм.
Пример 137
Хидроксиамид на 4-хидроксикарбамоил-4-(2-трифлуорометилбензенсулфонил)-маслена киселина. 90 % @ 215 нм.
Пример 140
Хидроксиамид на 2-(3-метокси-бензенсулфанил)-деканкарбонова киселина
Етап А: Купелуване на 2-бромо-деканкарбонова киселина към хидроксиламинова смола 4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (4.5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се 2бромо-деканкарбонова киселина (4.07 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с
148 метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 3-метокси-бензентиол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.22 г, 1.2 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 3-метокси-бензентиол (185 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (197 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7ен (DBU, 0.12 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2x2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамидна 2-(3-метокси-бензенсулфанил)деканкарбонова киселинна смола, получена в етап В (73 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (0.49 мл) и бензенсулфонова киселина (24 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
Хидроксиамидна 2-(3-метокси-бензенсулфанил)деканкарбонова киселинна смола, получена в етап В (73г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя тСРВА (87 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с
149 диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамида на 2-(3-метоксибензенсулфанил)деканкарбоновата киселина от смолата
Хидроксиамидната 2-(3-метокси-бензенсулфанил)деканкарбонова киселинна смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 89 % @ 215 нм.
Хидроксамовите киселини от примерите 141 - 145 се синтезират като се използват подходящи изходни съединения и се следват етапите от пример 140.
Пример 141
Хидроксиамид на 2-(3-метокси-бензенсулфинил)деканкарбонова киселина 96 % @ 215 нм.
Пример 142
Хидроксиамид на 2-(3-метокси-бензенсулфонил)деканкарбонова киселина 96 % @ 215 нм.
Пример 143
Хидроксиамид на 2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)деканкарбонова киселина 85 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 342 (М+Н)+.
Пример 144
Хидроксиамид на 2-(4-метансулфинил-бензенсулфинил)деканкарбонова киселина 86 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 374 (М+Н)4.
Пример 145
150
Хидроксиамид на 2-(4-метансулфонил-бензенсулфонил)деканкарбонова киселина 92 % @ 215 нм.
Пример 146
3- бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)пропионамид
Етап А: Купелуване на 2-бромо-З-бензилокси пропионова киселина към хидроксиламинова смола
4- О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен^смола1 (4.5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се S-2бромо-3-бензилокси-пропионова киселина (4.2 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 4-(метилтио)тиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.22 г, 1.2 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 4-(метилтио)тиофенол (206 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (197 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикпо[5.4.0]-ундец-7ен (DBU, 0.12 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 мл), с
151 метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
3-бензилокси-1М-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)пропионамидна смола, получена в етап В (73 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (0.49 мл) и бензенсулфонова киселина (24 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон 3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)пропионамидна смола, получена в етап В (73 г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя тСРВА (87 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на 3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4метансулфанил-бензенсулфанил)-пропионамида от смолата 3-бензилокси-1М-хидрокси-2-(4-метансулфанил-бензенсулфанил)пропионамидната смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 76 % © 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 350 (М + Н)+.
152
Хидроксамовите киселини от примерите 147-151 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 146.
Пример 147
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфинил-бензенсулфинил)пропионамид; 70 % @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 382 (М + Н)+.
Пример 148
3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфонил-бензенсулфонил)пропионамид; 63 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 414 • (М+Н)+.
Пример 149
3-бензилокси-1М-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфанил)пропионамид; 90 % @ 215 нм.
Пример 150
3-бензилокси-1\1-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфинил)пропионамид; 70 % @215 нм.
Пример 151
3- бензилокси-1М-хидрокси-2-(2-хлоро-бензилсулфонил)пропионамид; 72 % @215 нм.
® Пример 152
2-(2-бромо-бензенсулфанил)-1\1-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид
Етап А: Купелуване на 2-бромо-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионова киселина към хидроксиламинова смола
4- О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (4.5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се S-2бромо-3-(ЗН-имидазол-4-ил)-пропионова киселина (3.55 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на
153
орбитална клатачна машина при стайна температура 2 - 16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 2-бромотиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.22 г, 1.2 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 2-бромотиофенол (249 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (197 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7ен (DBU, 0.12 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2x2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамидна смола, получена в етап В (73 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (0.49 мл) и бензенсулфонова киселина (24 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
154
2-(2-бромо-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамидна смола, получена в етап В (73 г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя тСРВА (87 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-М-хидрокси-3(ЗН-имидазол-4-ил)-пропионамида от смолата 2-(2-бромо-бензенсулфанил)-1М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамидна смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 86 % @ 215 нм.
Хидроксамовите киселини от примерите 153 - 154 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 152.
Пример 153
2-(4-бромо-бензенсулфинил)-М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид 69 % @ 215 нм.
Пример 154
2-(4-хлоро-бензенсулфонил)-М-хидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид
Пример 155
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселина
Етап А: Купелуване на 2-бромо-5-гуанидино-пентанкарбонова
155 киселина към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (4.5 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (40 мл). Прибавят се S-2бромо-5-гуанидино-пентанкарбонова киселина (3.85 г, 3.0 екв.), HOBt (4.4 г, 6.0 екв.) и DIC (3.4 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 3-флуоротиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.22 г, 1.2 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 3-флуоротиофенол (169 натриев йодид (197 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU, 0.12 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2x2 мл), с диметилформамид : вода 9 :1 (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамидната 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселинна смола, получена в етап В (73 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя 70 % трет.бутилхидропероксид (0.49 мл) и бензенсулфонова киселина (24 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при
^.Лий«.-Иг«*Й<ЙЯ
Ml 156 стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
Хидроксиамидната 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселинна смола, получена в етап В (73 г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.5 мл) и се прибавя тСРВА (87 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамида на 2-(3флуорофенилсулфанил)-5-гуанидино-пентанкарбоновата киселина от смолата
Хидроксиамидната 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселинна смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 93 % @ 215 нм.
Хидроксамовите киселини от примерите 156 - 159 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 155.
Пример 156
157
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфинил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселина; 80 % @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 317 (М+Н)+.
Пример 157
Хидроксиамид на 2-(2-бромосулфанил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселина; 92 % @ 220 нм. 1Н ЯМР (DMSO-de): δ 10.90 (brs, 2Н), 10.41 (brs, 1Н), 7.95 (brs, 1Н), 7.66 - 7.14 (m 5Н), 3.72 (q, 1Н), 3.13 (q, 2Н), 1,90 - 1.66 (m, 2Н), 1.58 - 1.43 (2Н).
Пример 158
Хидроксиамид на 2-(2-бромосулфинил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселина; 79 % @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 379 (М+Н)+.
Пример 159
Хидроксиамид на 2-(2-бромосулфонил)-5-гуанидинопентанкарбонова киселина; 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8.03 - 7.45 (m, 5Н), 4.52 (q, 1H), 3.16 (q, 2H), 2,07 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (2H).
Пример 160
Хидроксиамид на 2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)октанкарбонова киселина
Етап А: Купелуване на 2-бромо-октанкарбонова киселина към хидроксиламинова смола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен-1%дивинилбензен)-смола1 (10.0 г, 1.2 meq/r) се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в диметилформамид (80 мл). Прибавят се 2бромо-октанкарбонова киселина (8.4 г, 3.0 екв.), HOBt (8.8 г, 6.0 екв.) и DIC (7.2 мл, 4.0 екв.). Реакционната смес се клати на орбитална клатачна машина при стайна температура 2-16 часа. Реакционната смес се филтрува и промива с диметилформамид (3 х 20 мл). Отделя се проба от смолата и се подлага на теста на Kaiser. Ако теста покаже
158 присъствие на амин (смолата се оцветява синьо) горното купелуване се повтаря, в противен случай смолата се промива с DCM (3 х 20 мл), с метанол (2 х 20 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромида с 2,5-дихлоротиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в етап А (0.22 г, 1.2 meq/r), се поставя в 20 мл-ов сцинтилационен флакон и се суспендира в тетрахидрофуран (2 мл). Прибавят се 2,5-дихлоротиофенол (483 мг, 5.0 екв.), натриев йодид (404 мг, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7ен (DBU, 0.24 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа. Реакционната смес се излива в полипропиленов резервоар на спринцовка, снабден с полипропиленов фрит, филтрува се и се промива с диметилфорамид (2x2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамидната 2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)октанкарбонова киселинна киселинна смола, получена в етап В (150 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя 70 % трет.бутилхидропероксид (1.0 мл) и бензенсулфонова киселина (50 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2x2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
Хидроксиамидната 2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)октанкарбонова киселинна киселинна смола, получена в етап В (150 г,
1.1 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл) и се прибавя тСРВА (180 мг).
159
Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамида на 2-(2,5дихлоробензенсулфанил)-октанкарбоновата киселина от смолата
Хидроксиам идната 2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)октанкарбонова киселинна киселинна смола, получена в етап В (73 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. 92 % @ 215 нм. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.96 (brs, 1 Η), 9.26 (brs, 1 Η), 7.93 - 7.76 (m ЗН), 4.07 (q, 1Н), 2.04 - 1.85 (m, 1 Η), 1.78 - 1.64 (m, 1Η), 1.78 - 1.64 (m, 1Н), 1.32 - 1.09 (m, 8Н), 0.81 (t, ЗН).
Хидроксамовите киселини от примерите 161 - 167 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 160.
Пример 161
Хидроксиамид на 2-(2,5-дихлоробензенсулфонил)октанкарбонова киселина 96 % @ 215 нм.
Пример 162
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфанил)-октанкарбонова киселина 86 % @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 298+Η)+.
Пример 163
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфиил)-октанкарбонова киселина 96 % @ 220 нм.
Пример 164
НМйМШ
160
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфоил)-октанкарбонова киселина 83 % @ 220 нм.
Пример 165
Хидроксиамид на 2-(3,4-диметоксибензенсулфанил)октанкарбонова киселина 87 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 328 (M+Hf.
Пример 166
Хидроксиамид на 2-(3,4-диметоксибензенсулфинил)окганкарбонова киселина 90 % @ 215 нм.
Пример 167
Хидроксиамид на 2-(3,4-диметоксибензенсулфонил)окганкарбонова киселина 87 % @ 215 нм.
Хидроксамовите киселини от примерите 168 - 198 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 160. Суровите съединения се разтварят в DMSO : метанол (1 : 1, 2 мл) и се пречистват чрез обратнофазова ВЕТХ при описаните по-долу условия.
Колона: ODS-A, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер на частичките (YMC,
Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 мин 5 95
скорост на протичане: 15 мл/мин
Пример 168
Хидроксиамид на 2-(2-бензоимидазол-2-илсулфанил)октанкарбонова киселина 81 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 308 (М+Н)+.
Пример 169
Хидроксиамид на 2-(2-бензооксазол-2-илсулфанил)октанкарбонова киселина 72 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 309 (М+Н)+.
Пример 170
Хидроксиамид на 2-(2-бензотиазол-2-илсулфанил)октанкарбонова киселина 72 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 325 (М+Н)+.
161
Пример 171
Хидроксиамид на 2-(2-пиридин-2-сулфанил)-октанкарбонова киселина 76 %; @215 нм. LCMS (API-елекгроспрей) m/z 269 (М+Н)+.
Пример 172
Хидроксамид на 2-(4-фенил-тиазол-2-сулфанил)-октанкарбонова киселина 97 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 336 (М+Н)+.
Пример 173
Хидроксиамид на 2-(2-пиридин-2-ил-етилсулфанил)октанкарбонова киселина 84 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 297 (М+Н)+.
Пример 174
Хидроксиамид на октанкарбонова киселина 67 %; m/z 338 (М+Н)+.
Пример 175
Хидроксиамид на октанкарбонова киселина 98 %; m/z 298 (М+Н)+.
Пример 176
Хидроксиамид на октанкарбонова киселина 66 %; m/z 274 (М+Н)+.
!-(2-фенил-5Н-тетразол-5-илсулфанил)@ 215 нм. LCMS (API-електроспрей)
2-(2-пиразин-2-ил-етилсулфанил)@215 нм. LCMS (API-електроспрей) !-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-илсулфанил)@ 215 нм. LCMS (API-електроспрей)
Пример 177
162
Хидроксиамид на 2-(2-бензимидазол-2-илсулфинил)октанкарбонова киселина 81 %;
@215 нм.
Пример 178
Хидроксиамид на киселина 76 %; @215 нм.
2-(2-пиридин-2-сулфинил)-октанкарбонова
Пример 179
Хидроксиамид на 2-(4-фенил-тиазол-2-сулфинил)-октанкарбонова киселина 78 %; @215 нм.
Пример 180
Хидроксиамид на 2-(2-пиразин-2-ил-етилсулфинил)октанкарбонова киселина 96 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 314 (М+Н)+.
Пример 181
Хидроксиамид на 2-(3-окси-1Н-бензимидазол-2-сулфонил)октанкарбонова киселина 63 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 356 (М+Н)+.
Пример 182
Хидроксиамид на 2-(4-фенил-тиазол-2-сулфонил)-октанкарбонова киселина 70 %; @ 215 нм. LCMS (API-елекгроспрей) m/z 383 (М+Н)+.
Пример 183
Хидроксиамид на 2-[2-(1-окси-пиридин-2-ил)-етансулфонил]октанкарбонова киселина 77 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 345 (М+Н)+
Пример 184
Хидроксиамид на 3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)бензоена киселина 100 %; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 312 (М + Н)+.
Пример 185
163
Хидроксиамид на 3-(4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)фенил]-пропионова киселина 90 %; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 340 (M+H)4·.
Пример 186
Хидроксиамид на 2-(тиазол-2-илсулфанил)-октанкарбонова киселина 75 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 275 (М+Н)+
Пример 187
Хидроксиамид на 2-(2,5-диоксо-имидазолидин-4илметилсулфанил)-октанкарбонова киселина 98 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 304 (М+Н)+.
Пример 188
Хидроксиамид на 3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)бензоена киселина 84 %; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 328 (М + Н)+.
Пример 189
Хидроксиамид на 3-(4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)фенил]-пропионова киселина 78%; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 356 (М+Н)+.
Пример 190
Хидроксиамид на 2-(хинолин-8-сулфинил)-октанкарбонова киселина 87 %; @ 220 нм. LCMS (API-елекгроспрей) m/z 335 (M+H)4.
Пример 191
Хидроксиамид на 2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфинил)октанкарбонова киселина 83 %; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 391 (М+Н)+.
Пример 192
Хидроксиамид на 3-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)бензоена киселина 72 %; @215 нм.
Пример 193
164
Хидроксиамид на 3-(4-(1 -хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)фенил]-пропионова киселина 67%; @215 нм.
Пример 194
Хидроксиамид на 2-(1Н-имидазол-2-сулфонил)-октанкарбонова киселина 95 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 290 (М+Н)+.
Пример 195
Хидроксиамид на 2-(тиазол-2-илсулфонил)-октанкарбонова киселина 91 %; @215 нм. LCMS (API-елекгроспрей) m/z 307 (М+Н)+.
Пример 196
Хидроксиамид на 2-(хинолин-8-сулфонил)-октанкарбонова киселина 94 %; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 197
Хидроксиамид на 2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфонил)октанкарбонова киселина 79 %; @ 220 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 407 (М+Н)+.
Пример 198
Хидроксиамид на 2-(2,5-диоксо-имидазолидин-4илметилсулфонил)-октанкарбонова киселина 97 %; @215 нм.
Пример 199
Етап А: Заместване на бромида с 4-флуоротиофенол
2-бромо-хидроксиматната смола, получена в пример 160, етап А (9.4 г, 1.2 meq/r), се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в тетрахидрофуран (50 мл). Прибавят се 4-флуоротиофенол (6.6 г, 5.0 екв.), натриев йодид (7.7 г, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU, 4.6 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа, филтрува се и се промива с диметилформамид (2 х 30 мл), с диметилформамид : вода 9 : 1 (2 х 30 мл), с диметилформамид (30 мл), с метанол (2 х 50 мл) и с DCM (2 х 20 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Купелуване на хидроксиамидната 2-(4165 флуоробензенсулфанил)-окганкарбоновата киселинна смола с бензилов алкохол
Хидроксиамидната 2-(4-флуоробензенсулфанил)-октанкарбонова киселинна смола, получена в етап А (330 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в диметилформамид (2.0 мл) и се прибавят бензилов алкохол (731 мг, 15 екв.) и натриев хидрид (237 мг, 15 екв.). Реакционната смес се нагрява при 80° С 15 часа и разклащане на орбитална клатачна машина. След като се охлади до стайна температура сместа се филтрува и промива с диметилформамид (2x2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2x3 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамидната 2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)октанкарбоновата киселинна смола, получена в етап В (110 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (2.2 мл) и се прибавя 70 % трет.бутилхидропероксид (0.73 мл) и бензенсулфонова киселина (36 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
Хидроксиамидната 2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)октанкарбоновата киселинна смола, получена в етап В (110 г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (2.2 мл) и се прибавя тСРВА (132 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x2 мл), с диметилформамид (2 х 2 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
166
Етап Е: Отцепване на хидроксамида на 2-(4-бензилоксифенилсулфанил)-окганкарбоновата киселина от смолата Хидроксиамидната 2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)октанкарбонова киселинна киселинна смола, получена в етап В (110 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в DMSO:метанол (1:1, 2 мл) и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ при описаните по-горе условия:
Колона: ODS-A, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер на частичките (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 мин 5 95
скорост на протичане: 15 мл/мин
хидроксиамида на 2-(4-бензилокси-фенилсулфанил)октанкарбоновата киселина 100 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 374 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примерите 200 - 220 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 199.
Пример 200
Хидроксиамид на 2-4-бутокси-бензенсулфанил)-октанкарбонова киселина 100 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 374 (М+Н)+.
Пример 201
167
Хидроксиамид на 2-[4-(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензенсулфанил]-октанкарбонова киселина 98%; @215 нм. LCMS (APIел ектроспрей) m/z 340 (М+Н)+
Пример 202
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хидрокси-пентилокси)-фенилсулфанил]октанкарбонова киселина 65%; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 370 (М+Н)+.
Пример 203
Хидроксиамид на 2-[4-(3-пиридин-2-ил-пропокси)бензенсулфанил]-октанкарбонова киселина 95 %; @215 нм. LCMS (APIелектроспрей) m/z 403 (М+Н)+.
Пример 204
Хидроксиамид на 2-(4-бензилокси-фенилсулфинил)октанкарбонова киселина 100 %; @215 нм.
Пример 205
Хидроксиамид на 2-(4-бутокси-фенилсулфинил)-октанкарбонова киселина 98 %; @215 нм.
Пример 206
Хидроксиамид на 2-[4-(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензенсулфинил]-октанкарбонова киселина 98%; @215 нм.
Пример 207
Хидроксиамид на 2-[4-(3-пиридин-2-ил-пропокси)бензенсулфинил]-октанкарбонова киселина 99 %; @215 нм.
Пример 208
Хидроксиамид на 2-(4-бензилокси-фенилсулфонил)октанкарбонова киселина 100 %; @215 нм.
Пример 209
Хидроксиамид на 2-(4-бутокси-фенилсулфонил)-октанкарбонова киселина 100%; @215 нм.
Пример 210
168
Хидроксиамид на 2-(4-(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензенсупфонил]-октанкарбонова киселина 97%; @215 нм.
Пример 211
Хидроксиамид на 2-(4-(3-пиридин-2-ил-пропокси)бензенсулфонил]-октанкарбонова киселина 100%; @215 нм.
Пример 212
Хидроксиамид на 2-(4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)бензенсулфанил]-октанкарбонова киселина 91 %; @215 нм. LCMS (APIелектроспрей) m/z 367 (М+Н)+.
Пример 213
Хидроксиамид на 2-(4-(1 -етил-пропокси)-бензенсулфанил]октанкарбонова киселина 100%; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 354 (М+Н)+.
Пример 214
Хидроксиамид на 2-(4-(тетрахидро-пиран-4-илокси)бензенсулфанил]-октанкарбонова киселина 97 %; @215 нм. LCMS (APIелектроспрей) m/z 368 (М+Н)+
Пример 215
Хидроксиамид на 2-(4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)бензенсулфинил]-октанкарбонова киселина 96 %; @215 нм.
Пример 216
Хидроксиамид на 2-(4-(1-етил-пропокси)-бензенсулфинил]октанкарбонова киселина 97 %; @215 нм.
Пример 217
Хидроксиамид на 2-(4-(тетрахидро-пиран-4-илокси)бензенсулфинил]-октанкарбонова киселина 97 %; @215 нм.
Пример 218
Хидроксиамид на 2-(4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)бензенсулфонил]-октанкарбонова киселина 96 %; @215 нм.
Пример 219
169
Хидроксиамид на 2-(4-(1 -етил-пропокси)-бензенсулфонил]октанкарбонова киселина 100%; @215 нм.
Пример 220
Хидроксиамид на 2-[4-(тетрахидро-пиран-4-илокси)бензенсулфонил]-окганкарбонова киселина 100 %; @215 нм.
Пример 218
Хидроксиамид на 2-(4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)бензенсулфонил]-октанкарбонова киселина 96 %; @215 нм.
Пример 221
Етап А: Заместване на бромида с 4-бромотиофенол
Хидроксиаматната 2-бромо-октанкарбонова киселинна смола, получена в пример 160, етап А (5.0 г, 1.1 meq/r), се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в тетрахидрофуран (60 мл). Прибавят се 4-бромотиофенол (5.2 г, 5.0 екв.), натриев йодид (4.1 г, 5.0 екв.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU, 2.5 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа, филтрува се и се промива с диметилформамид (2 х 30 мл), с диметилформамид ; вода 9 :1 (2 х 30 мл), с диметилформамид (30 мл), с метанол (2 х 30 мл) и с DCM (2 х 30 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамидната 2-(4-бромобензенсулфанил)-октанкарбонова киселинна смола, получена в етап А (4.4 г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (60 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид (30 мл) бензенсулфонова киселина (1.5 г). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 30 мл), с диметилформамид (2 х 30 мл), с метанол (2 х 30 мл) и с DCM (2 хЗО мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфон
170
Хидроксиамидната 2-(4-бромобензенсулфанил)-октанкарбонова киселинна смола, получена в етап А (4.4 г, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (60 мл) и се прибавя тСРВА (5.2 г). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12 24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 30 мл), с диметилформамид (2 х 30 мл), с метанол (2 х 30 мл) и с DCM (2 х 30 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Купелуване на хидроксиамидната 2-(4бромобензенсулфинил)-окганкарбонова киселинна смола с 4хлоробензенборна киселина
Хидроксиамидната 2-(4-бромобензенсулфинил)-октанкарбонова киселинна смола, получена в етап В (150 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DM Е (2.0 мл) и газ азот се барботира през суспензията за 1 - 2 минути. Прибавят се 4-хлоробензенборна киселина (51.6 мг, 2 екв.), тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (19.07 мг, 0.1 екв.) и натриев карбонат (2 М разтвор, 825 мл, 10 екв.). Реакционната смес се нагрява при 80° С 8 часа и разклащане на орбитална клатачна машина. След като се охлади до стайна температура сместа се филтрува и промива с DM Е (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2x3 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамида на 2-(4’-хлоро-бифенил-4сулфинил)-окганкарбоновата киселина от смолата
Хидроксиамидната 2-(4’-хлоро-бифенил-4-сулфинил)октанкарбонова киселинна смола, получена в етап D (150 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се
171 концентрира. Суровият продукт се разтваря в ОМвО:метанол (1:1, 2 мл) и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ при описаните по-горе условия:
Колона: ODS-A, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер на частичките (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 мин 5 95
скорост на протичане: 15 мл/мин
Хидроксиамида на 2-(4’-хлоро-бифенил-4-сулфинил)октанкарбоновата киселина 96 % @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 394 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примерите 222 - 224 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 221.
Пример 222
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бензенсулфинил]октанкарбонова киселина 100 %; @215 нм.
Пример 223
Хидроксиамид на 2-(4’-хлоро-бифенил-4-сулфонил)октанкарбонова киселина 94 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 410 (M+Hf.
Пример 224
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бензенсулфонил]октанкарбонова киселина 85 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 416 (М+Н)+.
Пример 225
Етап А: Купелуване на хидроксиамидната 2-(4бромобензенсулфанил)-октанкарбоновата киселинна смола с N(З-аминопропил)-морфолин
172
Хидроксиамидната 2-(4-бромобензенсулфанил)-октанкарбонова киселинна смола, получена в пример 199, етап А (100 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в диоксан (2.0 мл) и газ азот се барботира през суспензията за 1 - 2 минути. Прибавят се 1М-(3-аминопропил)-морфолин (346 мг, 20 екв.), тетракис(трибензилиденацетон) дипаладий(О) (22 мг, 0.2 екв.), (S)(-)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил ((S)-BINAP, 60 мг, 0.8 екв.) и натриев трет.-бутоксид (207 мг, 18 екв.). Реакционната смес се нагрява при 80° С 8 часа и разклащане на орбитална клатачна машина. След като се охлади до стайна температура сместа се филтрува и промива с DM Е (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 3 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Отцепване на хидроксиамида на 2-[4-(3-морфолин-4-илпропиламино)-фенилсулфанил]-октанкарбоновата киселина от смолата
Хидроксиамидната 2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)фенилсулфанил]-октанкарбонова киселинна смола, получена в етап А (100 мг, 1.1 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2 х 1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в 0М5О:метанол (1:1, 2 мл) и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ при описаните по-горе условия:
Колона: ODS-A, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер на частичките (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 мин 5 95
173 скорост на протичане: 15 мл/мин
Хидроксиамид на 2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)фенилсулфанил]-октанкарбонова киселина 88 % @ 215 нм. LCMS (APIелектроспрей) m/z 410 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примерите 226 - 231 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от този пример.
Пример 226
Хидроксиамид на 2-[4-(бифенил.4.иламино)-фенилсулфанил]октанкарбонова киселина 95 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 435 (М+Н)+.
Пример 227
Хидроксиамид на 2-[4-(пиридин-4-иламино)-фенилсулфанил]октанкарбонова киселина 97 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 360 (М+Н)+.
Пример 228
Хидроксиамид на 2-(4-циклопентиламино-фенилсулфанил]октанкарбонова киселина 77 %; @ 215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 229
Хидроксиамид на 2-(4-метиламино-фенилсулфанил)октанкарбонова киселина; 99 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 297 (М+Н)+.
Пример 230
Хидроксиамид на 2-(4-пиперидин-1-ил-фенилсулфанил)октанкарбонова киселина; 72 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 231
174
Хидроксиамид на 2-(4-пиперазин-1-ил-фенилсулфанил)октанкарбонова киселина; 74 %; @215 нм. LCMS (API-електроспрей) m/z 352 (M+H)*.
Пример 232
Етап А: Заместване на бромида с 4-хидрокситиофенол
Хидроксиаматната 2-бромо-октанкарбонова киселинна смола, получена в пример 160, етап А (15.0 г, 1.1 meq/r), се поставя в съд за синтез на пептиди и се суспендира в тетрахидрофуран (120 мл). Прибавят се 4-хидрокситиофенол (11.3 г, 5.0 екв.), натриев йодид (13.5 г, 5.0 екв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU, 8.1 мл, 3.0 екв.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 12-16 часа, филтрува се и се промива с диметилформамид (2 х 60 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 30 мл), с диметилформамид (60 мл), с метанол (2 х 60 мл) и с DCM (2 х 60 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Купелуване на хидроксиамидната 2-(4хидроксибензенсулфанил)-окганкарбоновата киселинна смола с бензен сулфонил хлорид
Хидроксиамидната 2-(4-хидроксибензенсулфанил)октанкарбонова киселинна смола, получена в етап А (240 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (3.0 мл). Прибавят се бензен сулфонил хлорид (225 мг, 5 екв.) и триетиламин (0.06 мл, 2 екв.). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина 8 часа, филтрува се и се промива с DME (2 х 2 мл), с диметилформамид : вода 9:1 (2 х 3 мл), с метанол (2 х 2 мл) и с DCM (2x2 мл). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Оксидиране на сулфид до сулфоксид
4-(1 -хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенилестерната смола на бензенсулфоновата киселина, получена в етап В (80 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (3 мл) и се прибавя 70 % трет.-бутилхидропероксид
175 (1 мл) бензенсулфонова киселина (23 мг г). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2x3 мл), с диметилформамид (2x3 мл), с метанол (2 х 3 мл) и с DCM (2 хЗ мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Оксидиране на сулфид до сулфон
4-(1 -хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенилестерната смола на бензенсулфоновата киселина, получена в етап В (80 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (3 мл) и се прибавя тСРВА (84 мг). Реакционната смес се разклаща на орбитална клатачна машина при стайна температура 12-24 часа. Сместа се филтрува и се промива с DCM (2 х 3 мл), с диметилформамид (2 х Змл), с метанол (2 х 30 мл) и с DCM (2x3 мл). След това смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Разцепване на бензенсулфоновата киселинна 4-(1хидроксикарбамоил-хептирсулфанил)-фенилестерна смола
4-(1 -хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-фенилестер на бензенсулфоновата киселинна смола, получена в етап В (80 мг, 1.2 meq/r), се суспендира в DCM (1.0 мл) и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.0 мл). Реакционната смес се разклаща при стайна температура 1 час. След това сместа се филтрува и смолата се промива с DCM (2x1 мл). филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 мл) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в 0М8О:метанол (1:1, 2 мл) и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ при описаните по-горе условия:
Колона: ODS-A, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер на частичките (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
градиент на разтворителя време вода ацетонитрил
0.0 95 5
25 мин 5 95
176 скорост на протичане: 15 мл/мин
4-(1 -хидроксикарбамоил-хептирсулфанил)-фенилестера на бензенсулфоновата киселина 91 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 424 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примерите 233 - 240 се синтезират като се използват подходящите изходни съединения и се следват етапите от пример 232.
Пример 233
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-хидроксиамид на 2,5дихлоро-тиофен-3-сулфонова киселина; 98 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 498 (М+Н)+.
Пример 234
4-(1 -хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)-хидроксиамид на етансулфонова киселина; 72 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 376 (М+Н)+.
Пример 235
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-хидроксиамид на 5хлоро-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сулфонова киселина; 99 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 492 (М+Н)+.
Пример 236
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-хидроксиамид на 2,5дихлоро-тиофен-3-сулфонова киселина; 96 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 514 (М+1-1) +
Пример 237
4-(1 -хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)-хидроксиамид на 5пиридин-2-ил тиофен-2-сулфонова киселина; 96 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 523 (М+Н)+.
Пример 238
177
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)-хидроксиамид на 2нитро-бензенсулфонова киселина; 97 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 501 (М+Н)+.
Пример 239
4-(1-хидроксикарбамоил-хегггилсулфонил)-хидроксиамид на 3бромо-2-хлоро-тиофен-2-сулфонова киселина; 97 % @ 215 нм; LCMS (API-електроспрей) m/z 576 (М+Н)+
Пример 240
4-(1 -хидроксикарбамоил-хегтгилсулфонил)-хидроксиамид на бензо[1,2,5]тиазол-4-сулфонова киселина; 83 % @ 215 нм; LCMS (APIелектроспрей) m/z 514 (М+Н)+.
Пример 241
Хидроксиамид на 1-бензил-4-(4-бензилокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Към разтвор на 4-метоксибензентиол (2.8 г, 20 ммола) и безводен калиев карбонат (10 г, излишък) в сух ацетон (100 мл) в облодънна колба и при бъркане се прибавя а-бромоетилацетат (3.3 г, 20 ммола). Реакционната смес се нагрява при кипене 8 часа при добро бъркане. След това сместа се оставя да се охлади и калиевите соли се отфилтруват и сместа се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода и с 0.5 N разтвор на NaOH. Органичният слой се екстрахира с хлороформ и добре се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Етиловият естер на 4-(метокси-фенилсулфанил)-оцетната киселина се изолира като бледожълто масло. Добив 4.4 г (100 %); MS: 227 (М+Н)+.
Към разтвор на етилов естер на 4-(метокси-фенилсулфанил)оцетната киселина (4.4 г, 20 ммола) и безводен калиев карбонат (10 г, излишък) в сух ацетон (100 мл) при бъркане се прибавя бензилбромид (3.5 г, 20 ммола) и се кипи 4 ч. След това сместа се филтрува, концентрира се и остатъка се екстрахира с хлороформ. Промива се
178 добре с вода, суши се и се концентрира. Полученият суров продукт се превръща в етилов естер на (4-бензилокси-фенилсулфонил)-оцетната киселина чрез оксидиране с м-хлоро пербензоена киселина, както е описано в пример 83. Нискотопимо твърдо вещество. Добив 6.6 г, 97 %; MS: 335 (М+1).
Към разтвор на бис-(2-хлоро-етил)-бензил амин хидрохлорид (6.6 г, 24.7 ммола) 18-Crown-6 (500 мг) и безводен калиев карбонат (30 г, излишък) в сух ацетон (250 мл) в облодънна колба се прибавя при бъркане етилов естер на (4-бензилокси-фенилсулфонил)-оцетната киселина (8.01 г, 24 ммола) и при нагряване при кипене сместа се бърка 16 часа. След това реакционната смес се оставя да се охлади, калиевите соли се отфилтруват и сместа се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се промива добре с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Тъмнокафявият остатък се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силикагел като се елуира с 30 % етилацетат : хексан. Продуктът етилов естер на (4-бензилокси-бензенсулфонил)-1бензил-пиперидин-4-карбоксилна киселина се изолира като кафяво масло. Добив: 6.5 г, 55 %; MS: 494 (М+Н)+.
Етиловият естер на (4-бензилокси-бензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоксилната киселина (5.0 г, 10.1 ммола) се разтваря в метанол.тетрахидрофуран (1:1, 200 мл) и се бърка при стайна температура 72 часа. След това реакционната смес се концентрира и продукта се неутрализира с конц. HCI при разтварянето му във вода (200 мл). След неутрализирането реакционната смес се концентрира до сухо. Към остатъка се прибавя леденоохладена вода (100 мл) и се филтрува. Продуктът (4-бензилокси-бензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоксилната киселина се суши при 50° С и се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Безцветно твърдо вещество с т. т. 66 - 68° С; Добив 4.3 г, 91 %; MS: 466 (М+Н)+.
179
Като се излиза от (4-бензилокси-бензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоксилната киселина (4.65 г, 10.0 ммола) и се следва метода описан в пример 83, се получава 1.1 г хидроксиамид на 1бензил-4-(4-бензилокси-бензенсулфонил)-1-бензил-пиперидин-4карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 21 %, т. т. 89° С; MS: 481.1 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 2.27 (m, ЗН), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 7.14 - 7.17 (d, 2H), 7.50 - 7.73 (m, 5H), 9.37 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
Пример 242
Хидроксиамид на 4-(4-бугокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина
Получава се от 2-(2-хидрокси-етил)-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]-амин по метода от пример 83 като се излиза от диетаноламин (15.0 г, 150) и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензилхлорид (5.9 г, 20 ммола). Добив 5.5 г, (85 %); кафяво полутвърдо вещество; MS: 323 (М+Н)+.
Бис-(2-хлоро-етил)-[4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)бензил]-амин се получава по метода от пример 83 като се излиза от 2-(2-хидрокси-етил)[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензил]-амин (3.22 г, 10 ммола). Добив 4.0 г, (92 %); кафяво полутвърдо вещество; MS: 361.1 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(бугоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (6.0 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензил]-амин (8.6 г, 20 ммола). Добив 8.0 г (68 %); кафяво масло; MS: 587.7 (М+Н)+.
4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1 -илетокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил180 етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.8 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N NaOH (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 4.3 г(86 %). Шуплесто кафяво вещество с т. т. 98° 0. MS: 559.6 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1 -ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.5 г, 10 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 2.4 г хидроксиамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1 -[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина като бледожълно твърдо вещество. Добив 41 %; т. т. 155° С (HCI); MS: 574 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.9 (t, ЗН), 1.1 - 1.8 (m, 6H), 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 2.8 (m, 6H), 3.2 - 3.6 (m, 8H), 4.2 (m, 2H), 6.9 - 7.8 (m, 8H), 9.1 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H).
Пример 243
Хидроксиамид на 4-(4-бугокси-бензенсулфонил)-1 -(3-(2морфолинил-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина
Бис-(2-хидрокси-етил)-[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)бензил]-амин се получава по метода от пример 83 като се излиза от диетаноламин (15.0 г, 150 ммола) и 3-(2-морфолин-1-ил-етокси)-бензилхлорид (5.9 г, 20 ммола). Добив 6.2 г, (95 %); кафяво полутвърдо вещество; MS: 325 (М + Н)+.
Бис-(2-хлоро-етил)-[3-(2-морфолин-1 -ил-етокси)бензил]-амин се получава по метода от пример 83 като се излиза от 2-(2-хидрокси-етил)[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)бензил]-амин (3.24 г, 10 ммола). Добив 4.0 г, (92 %); кафяво полутвърдо вещество; MS: 363.1 (М+Н)+.
Етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-(2морфолинил-1-ил-етокси)бензил]пиперидин -4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер
181 на 4-(бутокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (6.0 г, 20 ммола) и бис(2-хлоро-етил)-[3-(2-морфолин-1-ил-етокси)бензил]-амин (8.6 г, 20 ммола). Добив 8.5 г (72 %); кафяво масло; MS: 589.7 (М+Н)+.
4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1 -[3-(2-морфолинил-1 -илетокси)бензил]пиперидин -4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-(2-морфолинил-1-илетокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.8 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран : метанол 3:1 и 10 N NaOH (40 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 4.8 г (85 %). Шуплесто кафяво вещество с т. т. 98° С. MS: 561.6 ♦ (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-(2морфолинил-1-ил-етокси)бензил]-пиперидин 4-карбоксилна киселина (5.6 г, 10 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 4.02 г хидроксиамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1 -[3-(2-морфолинил-1 ил-етокси)бензил]пиперидин -4-карбоксилна киселина като бледожълно твърдо вещество. Добив 62 %; т. т. 123° С (HCI); MS: 574 (М + Н)+. ’н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.9 (t, ЗН), 1.4 (m, 2H), 1.8 (t, 2H), 2.3 - 4.7 (m, 24H), 7.0 - 7.8 (m, 8H), 9.1 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H).
е Пример 244
Хидроксиамид на 1-метил-4-(4-бугокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-метил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (3.0 г, 10 ммола) и метил-бис-(2хлоро-етил)- амин (2.2 г, 11.6 ммола). Добив 4.0 г (98 %); кафяво нискотопимо вещество; MS: 384 (М+Н)+
-метил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-метил-4-(4-бутокси182 бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (7.6 г, 20 ммола), разтворен в метанол (300 мл) и 10 N NaOH (35 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 6.0 г (84 %). Бяло твърдо вещество с т. т. 195° С. MS: 356.4 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-метил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.0 г, 11.2 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 3.9 г хидроксиамид на 1-метил-4-(4бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълт прах. Добив 85 %; т. т. 118° С; MS: 371 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg): δ 0.9 (t, ЗН), 1.45 (q, 2H), 1.8 (q, 2H), 2.1 (s, ЗН), 2.3 (d, * J=11.4Hz, 2H), 2.5 - 3.7 (m, 8H), 4.1 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Пример 245
Хидроксиамид на 1-етил-4-(4-бугокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-етил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(бутокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (3.0 г, 10 ммола) и етил-бис-(2-хлоро-етил)- амин (2.2 г, 10.6 ммола). Добив 3.5 г (88 %); кафяво нискотопимо вещество; MS: 398 Ж (м+н)+
1-етил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-етил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (7.94 г, 20 ммола), разтворен в метанол (300 мл) и 10 N NaOH (35 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 6.5 г (88 %).Бяло твърдо вещество с т. т. 162° С. MS: 370 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-етил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.7 г, 10 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 3.2 г хидроксиамид на 1-етил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълт прах.
Μ··
183
Добив 76 %; τ. τ. 98° C; MS: 385 (Μ + Η)+ *Η ЯМР (300 MHz, DMSO-d^: δ 0.9 (t, ЗН), 1.2 (t, ЗН), 1.46 (q, 2H), 1.9 (q, 2H), 2.3 (d, J=11.4Hz, 2H), 2.5 3.6 (m, 10H), 4.1 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Пример 246
Хидроксиамид на 1-н-бугил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-н-бутил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (3.0 г, 10 ммола) и н-бутил-бис-(2хлоро-етил)-амин (2.0 г, 10.1 ммола). Добив 3.8 г (89 %); кафяво нискотопимо вещество; MS: 426 (М+Н)+.
1-н-бутил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1- ь1-бутил-4-(4бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (8.5 г, 20 ммола), разтворен в метанол (300 мл) и 10 N NaOH (35 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 7.5 г (88 %). Бяло твърдо вещество с т. т. 182° С. MS: 398 (М+Н)+.
Като се излиза от 1- н-бутил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.9 г, 10 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.8 г хидроксиамид на 1- н-бутил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълт прах. Добив 40 %; т. т. 121° С; MS: 413 (М + Н)+ 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 -1.0 (m, 6H), 1.2-1.8 (m, 8H), 2.2 - 2.8 (m, 8H), 3.0 - 3.6 (m, 4H), 4.2 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 9.3 (bs, 1H), 10.3 (bs, 1H), 11.1 (bs, 1H).
Пример 247
Етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)-фенилсулфанил]-оцетна киселина
Смес от 4-бромо хлоробензен (1.92 г, 10 ммола), етилов естер на (4-хидрокси-фенилсулфанил)-оцетна киселина (2.12 г, 10 ммола),
184
натриев хидрид (460 мг, 10 ммола) и меден(П) хлорид (500 мг) се кипи в безводен пиридин (50 мл) 12 часа. Към реакционната смес внимателно се прибавя леденоохладена вода и се подкислява с концентрирана HCI. Продуктът се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силикагел като се елуира с 30 % етилацетат : хексан. Добив 2.5 г (77 %); безцветно нискотопимо твърдо вещество; MS: 323 (М + Н)+. Алтернативно съединението от заглавието може да се получи от 4-(4-хлоро-фенокси)-бензентиол и бромо-етилацетат, както е описано в пример 83.
Пример 248
Етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-оцетна киселина
Етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-оцетна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)-фенилсулфанил]-оцетна киселина (3.23 г, 10 ммола) и оксон (10 г). Добив 3.5 г, (99 %); масло; MS: 356EI (М + Н) +
Пример 249
Хидроксиамид на 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1метил-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]-оцетна киселина (2.0 г, 5.6 ммола) и мехлоретанмин хидрохлорид (Aldrich) (1.9 г, 10 ммола). Добив 2 г (81 %); кафяво масло; MS: 438 (М+Н)+.
4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-метил-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-[4-(4-хлорофенокси)-бензенсулфонил]-1-метил-пиперидин-4-карбоксилна киселина
185 (4.3 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран.метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (100 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 3.5 г (86 %). Бяло твърдо вещество с т. т. 185° С. MS: 410 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1метил-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.0 г, 2.4 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 460 мг хидроксиамид на 4-[4-(4-хлорофенокси)-бензенсулфонил]-1-метил-пиперидин-4-карбоксилна киселина като бял прах. Добив 41 %; т. т. 52° С; MS: 426 (М + Н)+ ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): 8 1.3 (s, ЗН), 2.2 - 2.9 (m, 6Н), 3.5 (bd, 2Н), 7.2 - 7.9 (m, 8Н), 8.1 (s, 1Н), 11.0 (bs, 1Н).
Пример 250
Хидроксиамид на 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1етил-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-етилпиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]-оцетна киселина (4.0 г, 11.3 ммола) и етил-бис-(2хлоро-етил)-амин (2.32 г, 16.9 ммола). Добив 3.36 г (66 %); кафяво масло; MS: 452.0 (М+Н)+.
4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-етил-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-[4-(4-хлорофенокси)-бензенсулфонил]-1-етил-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.02 г, 6.7 ммола), разтворен в тетрахидрофуран.метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 1.8 г (65 %).Бяло твърдо вещество с т. т. 184° С. MS: 423.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1етил-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.75 г, 4.14 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 650 мг хидроксиамид на 4-[4-(4-хлоро186 фенокси)-бензенсулфонил]-1-етил-пиперидин-4-карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на бял прах. Добив 33 %; т. т. 158° С; MS: 438.9 (М + Н)+. Ч ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.78 (t. J=7.23 Hz, 3H), 2.23 - 2.27 (m, 2H), 2.51 - 2.73 (m 4H), 3.04 (m, 2H), 3.81 (d, J=24 Hz, 2H), 7.16 - 7.27 (m, 4H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.76 (d, J=7 Hz, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
Пример 251
Хидроксиамид на 1-бутил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-бутил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]-оцетна киселина (6.0 г, 18.3 ммола) и бутил-бис-(2хлоро-етил)-амин (5.2 г, 22 ммола). Добив 3.3 г (38 %); жълто масло; MS: 480 (М+Н)+.
-бутил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]- пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-бутил-4-[4-(4хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.3 г, 6.9 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (25 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 2.08 г (67 %). Бяло твърдо вещество с т. т. 201° С. MS: 451.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бутил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]- пиперидин-4-карбоксилна киселина (2 г, 4.43 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 630 мг хидроксиамид на 1бутил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на бяло твърдо вещество. Добив 31 %; т. т. 212° С; MS: 466.9 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (t. J = 7.3 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.21 (m,.2H), 2.50 (ΠΊ, 2H), 2.70 (q, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 7.16 187
7.26 (m, 4H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.77 (d, J=9 Hz, 2H), 9.34 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
Пример 252
Хидроксиамид на 1-бензил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-бензил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]- пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(4хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-оцетна киселина (6 г, 16.9 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)-бензил амин (6.44 г, 24 ммола). Добив 2.21 г (25 %); жълто масло; MS: 513.9 (М+Н)+.
1- бензил -4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]- пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1 - бензил -4-(4-(4хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.11 г, 4.1 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 1.11 г (56 %).Бяло твърдо вещество с т. т. 201° С. MS: 485.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бензил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)бензенсулфонил]- пиперидин-4-карбоксилна киселина (1 г, 2.06 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 430 мг хидроксиамид на 1бензил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 39 %; т. т. 90.4° С; MS: 500.9 (М + Н)+. ’н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): 82.18 - 2.30 (m, 2Н), 2.73 - 2.81 (m, 4Н), 3.36 (d, 2Н), 4.28 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 4H), 7.74 (d, J=9 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
Пример 253
Етилов естер на (4-(3-метил-бугокси)-фенилсулфанил]-оцетна киселина
188
Към разтвор на етилов естер на (4-хидрокси-фенилсулфанил]оцетна (2.12 г, 10 ммола) при бъркане се прибавя калиев карбонат (безводен, 10 г) и 1-бромо-З-метил бутан (3 г, излишък) в кипящ ацетон. Реакционната смес се кипи 24 часа и се охлажда до стайна температура, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ, промива се с вода и се концентрира. Полученият суров продукт се използва в следващия етап без пречистване. Добив 2.7 г, (94 %); MS: 283 (М+Н)+.
Пример 254
Етилов естер на [4-(3-метил-бугокси)-фенилсулфонил]-оцетна киселина
Етилов естер на [4-(3-метил-бутокси)-фенилсулфонил]-оцетна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(3-метил-бутокси)-фенилсулфанил]-оцетна киселина (2.8 г, 10 ммола) и оксон (10 г). Добив 3.0 г, (99 %); масло; MS: 314EI (М + Н)+.
Пример 255
Хидроксиамид на 1-бензил-4-[4-(3-метил-бугокси)бензенсупфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-бензил-4-[4-(3-метил-бутокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(4-(3метил-бутокси)-фенилсулфонил]-оцетна киселина (6.2 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)-бензил амин (6.44 г, 24 ммола). Добив 8 г (84 %); жълто масло; MS: 474 (М+Н)+
1-бензил-4-(4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-бензил-4-(4-(3метил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.7 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е
189 описано в пример 83. Добив 3 г (67 %). Бяло твърдо вещество с т. т. 182° С. MS: 446 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бензил-4-[4-(3-метил-бутокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.2 г, 5 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.82 г хидроксиамид на 1бензил-4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 73 %; т. т. 106° С; MS: 498 (М + Н)+. ]Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.8 (d, 6H), 1.5 (m, 1 Η), 1.6 - 2.0 (m, 6H), 2.73 - 2.81 (m, 4H), 3.5 (d, 2H), 4.28 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 4H), 7.74 (d, J=9 Hx, 2H), 9.53 (s, 1H), 10.47 (S, 1H).
Пример 256
Хидроксиамид на 1-бугил-4-[4-(3-метил-бугокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-бутил-4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-[4-(3-метил-бутокси)фенилсулфонил]-оцетна киселина (6.2 г, 20 ммола) и бутил-бис-(2-хлороетил)-амин (5.2 г, 22 ммола). Добив 7 г (79 %); жълто масло; MS: 440 (М+Н)+.
1-бутил-4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-бутил-4-[4-(3метил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.4 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 3.2 г (77 %). Бяло твърдо вещество с т. т. 188° С. MS: 412 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бутил-4-[4-(3-метил~бутокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.0 г, 5 ммола) и
190 се следва метода от пример 83 се получава 1.6 г хидроксиамид на 1бутил-4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 69 %; т. т. 201° С; MS: 464 (М+Н)+.
Пример 257
Етилов естер на [4-(2-етил-бугокси)-фенилсулфанил]-оцетна киселина
Към разтвор на етилов естер на (4-хидрокси-фенилсулфанил]оцетна (2.12 г, 10 ммола) при бъркане се прибавя калиев карбонат (безводен, 10 г) и 1-бромо-З-етил бутан (3 г, излишък) в кипящ ацетон. Реакционната смес се кипи 24 часа и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се филтрува и концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ, промива се с вода и се концентрира. Полученият суров продукт се използва в следващия етап без пречистване. Добив 2.8 г, (94 %); MS: 297 (Мч-Н)+.
Пример 258
Етилов естер на [4-(2-етил-бугокси)-фенилсулфонил]-оцегна киселина
Етилов естер на [4-(2-етил-бутокси)-фенилсулфонил]-оцетна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(2-етил-бутокси)-фенилсулфанил]-оцетна киселина (2.96 г, 10'ммола) и оксон (10 г). Добив 3.1 г, (99 %); масло; MS: 329EI (М+Н)+.
Пример 259
Хидроксиамид на 1-бензил-4-[4-(2-етил-бутокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-бензил-4-[4-(2-етил-бутокси)-бензенсулфонил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия' метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-[4-(2-етил-бутокси)фенилсулфонил]-оцетна киселина (6.4 г, 20 ммола) и бис-(2-хлоро-етил)191 бензил амин (6.44 г, 24 ммола). Добив 8 г (82 %); жълто масло; MS: 488 (М + Н)+.
-бензил-4-[4-(2-етил-бутркси)-бензенсулфонил]'-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-бензил-4-[4-(2етил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.8 г, 10 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 4 г (87 %). Полутвърдо вещество. MS: 460 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бензил-4-[4-(2-етил-бутокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.2 г, 5 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.02 г хидроксиамид на 1бензил-4-[4-(2-етил-бутокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 40 %; т. т. 114° С; MS: 512 (М+Н)+.
Пример 260
Хидроксиамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-[4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (20 г, 77.5 ммола) и бис-(2-хлороетил)-(3-метокси-бензил)-амин (34 г, 116 ммола). Добив 9.53 г (25 %); кафяво масло; MS: 490.2 (М+Н)+.
4-[4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-[4-бутоксибензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (2.61 г, 5.34 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (15 мл). Получената реакционна смес се
192 разработва както е описано в пример 83. Добив 1 г (41 %). Кафяво твърдо вещество с т. т. 175° С. MS: 462.0 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-[4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (900 мг, 1.95 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 200 мг хидроксиамид на 4-[4бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на кафяв прах. Добив 20 %; т. т. 137° С; MS: 477.0 (М + Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dj): δ 0.96 (t, J=7.11 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9 Hz, 2H), 9.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
Пример 261
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 1-(4-бромобензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (3 г, 6.05 ммола) и 2-(трибутилстанил)-тиофен (6.8 г, 18.14 ммола) в присъствието на тетракис паладий(0) в кипящ толуен. Добив 1.58 г (52 %); кафяво твърдо вещество; MS: 500 (М+Н)+.
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-ил-бензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-ил-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (1.3 г, 2.61 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 950 мг (77 %). Кафяво твърдо вещество с т. т. 235° С. MS: 471.8 (М+Н)+
193
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2ил-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (920 мг, 1.95 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 510 мг хидроксиамид на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-ил-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на кафяво твърдо вещество. Добив 50 %; т. т. 166° С; MS: 486.9 (М+Н)+. ЯМР (300 MHz, DMSO-όβ): δ 2.12 - 2.21 (m, 2Н), 2.50 (m, 2Н), 2.78 (m, 2Н), 3.39 (m, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.29 (d, 2Н), 7.17 (m, ЗН), 7.54 - 7.75 (m, 8Н), 9.36 (s, 1Н), 10.07 (s, 1Н).
Пример 262
Хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-пиридин-2ил-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 261 като се излиза от етилов естер на 1-(4-бромобензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.65 г, 9.38 ммола) и 2-(трибутилстанил)-пиридин (12.08 г, 32.8 ммола). Добив 2.79 г (60 %); кафяво масло; MS: 495.1 (М+Н)+
4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1 -(4-пиридин-2-ил-бензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(4-пиридин-2-ил-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (1.83 г, 3.7 ммола), разтворен в тетрахидрофуран’.метанол (3:1 150 мл) и 10 N NaOH (10 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 1.38 г (80 %). Белезникаво твърдо вещество с т. т. 217° С. MS: 466.9 (М+Н)+
Като се излиза от 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-п^ридин-2ил-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (1.32 г, 2.83 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 480 мг хидроксиамид 4-(4метокси-бензенсулфонил)-1-(4-пиридин-2-ил-бензил)-пиперидин-4194 карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на бял прах. Добив 33 %; т. т. 214° С; MS: 482.0 (М + Н)+ *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 2.30 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.42 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.74 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 3H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.17 (S, 1H).
Пример 263
Хидроксиамид на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина Етилов естер на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(4бутокси-бензенсулфонил)-оцетна киселина (13.2 г, 44 ммола) и (3,4дихлоро-бензил)-бис-(2-хлоро-етил)- амин (14.3 г, ммола). Добив 14.1 г (60 %); бяло твърдо вещество; MS:527.9 (М+Н)+.
1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 1-(3,4дихлоробензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (14.0 г, 26.5 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (100 : 50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 7.87 г (60 %). Белезникаво твърдо вещество с т. т. 239° С. MS: 501.9 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (7.7 г, 15.5 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 4.05 г хидроксиамид на 1(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на бяло твърдо вещество. Добив 48 %; т. т. 256.8° С; MS: 514.9 (М + Н)+. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (t. ЗН), 1.38 - 1.48 (q, 2H), 1.68 - 1.75 (q, 2H),
195
2.27 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.12 - 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.75 (d, J=9.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.36 (S, 1H), 10.5 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
Пример 264 '
Хидроксиамид на [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1метилпиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1метилпиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [4-(4-хлоробензилокси)-бензенсулфонил]-оцетна киселина (13.79 г, 37 ммола) и 4(4-хлоро-бензилокси)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (8.7 г, 45 ммола). Добив 10.9 г (65 %);кафяво масло; MS: 451.9 (М+Н)+.
[4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-метилпиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на [4-(4-хлоробензилокси)-бензенсулфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина (10.7 г, 24 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (75 : 75 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 4.9 г (50 %). Белезникаво твърдо вещество. MS: 426.2 (М+Н)+.
Като се излиза от [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1метилпиперидин-4-карбоксилна киселина (4.9 г, 12 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.2 г хидроксиамид на [4-(4-хлоробензилокси)-бензенсулфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 24 %; т. т. 117.8° С; MS: 438.9 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 2.2 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.5 (s, ЗН), 2.6 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.25 - 7.23 (d, t=8.7, 2H), 7.5 (d, t=2.7, 4H), 7.68 - 7.71 (d, t-9.6, 2H), 9.33 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
Пример 265
Хидроксиамид на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси196 ί ί бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се' излиза от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (10.1 г, 34 ммола) и 1-(3-феноксибензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (18 г, 50 ммола). Добив 8.9 г (49 %); кафяво масло; MS: 552.1(М+Н)+
4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-1-(3-фенокси-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна ® киселина (10.7 г, 24 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол 75 : 50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 5.0 г (76 %). Белезникаво твърдо вещество. MS: 524.3 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (5.9 г, 11 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 0.39 г хидроксиамид на 4-(4бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на светлокафяво твърдо вещество. Добив 11 %; т. т. 92.5° С; MS: 539.1 ® (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.93 - 0.97 (t, J=3.6, ЗН), 1.49 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 4.29 (bs, 2H), 7.06 - 7.10 (d, J=12, 2H), 7.13 - 7.15 (m, 3H), 7.39 - 7.42 (d, 2H), 7.63 - 7.66 (d, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
Пример 266
Хидроксиамид на [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-(4метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил )-1-(4метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на [1-(4-хлоро197 бензилокси)-бензенсулфонил]-оцетна киселина (5.47 г,15 ммола) и 1-(4метил-бензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (5.23 г, 18 ммола). Добив 8.0 г (96 %); кафяво масло; MS: 542.0 (М+Н)+, [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов естер на [4(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина (7.9 г, 124 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (50 : 50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 4.6 г (61 %). Белезникаво твърдо вещество. Т. т. 204° С; MS: 514.2 (М+Н)+.
Като се излиза от [4-(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-(4метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (4.2 г, 8 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 1.3 г хидроксиамид на [4-(4хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид жълто твърдо вещество. Добив 29 %; т. т. 172° С; MS: 528.9 (М+Н)+.
Пример 267
Хидроксиамид на 4-(4-бугокси-бензенсулфонил)-1-(4метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.47 г, 15 ммола) и 1-(4метилбензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (15.3 г, 51 ммола). Добив 10.1 г (57%); бяло твърдо вещество т. т. 93° С; MS: 474.1 (М+Н)+.
4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (10.0 г, 22 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (50 : 50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е
198 описано в пример 83. Добив 7.2 г (72 %). Белезникаво твърдо вещество. MS: 446.3 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-бутокси-бейзенсулфонил)-1-(4метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (6.6 г, 1.5 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 2.06 г хидроксиамид на 4-(4бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на жълто твърдо вещество. Добив 28 %; т. т. 137° С; MS: 461.3 (М + Н)+. *Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.91 - 0.964 (t, J=7.3, ЗН), 1.41 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.79 (t, S, 3H), 2.52 (ΠΊ, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.33 (bd, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.22 (d, 2H), 7.12 - 7.14 (d, J=8.7, 2H), 7.25 - 7.28 (d, J=8.1, 2H), 7.42 - 7.45 (d, J=7.8, 2H), 7.63 7.65 (d, J=8.7, 2H), 10.31 (S, 1H), 10.75 (bs, 1H).
Пример 268
Хидроксиамид на 4-(4-бугокси-бензенсулфонил)-1-(4циано-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-цианобензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (5.29 г, 17.6 ммола) и 1-(4-цианобензил)-бис-(2-хлоро-етил)-амин (6.19 г, 21 ммола). Добив 6.8 г (80%); светлокафяво твърдо вещество т. т. 93° С; MS: 485.0 (М+Н)+.
4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-циано-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-1 -(4-циано-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (10.0 г, 124 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (75 : 50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 0.7 г (11 %). Белезникавр твърдо вещество. MS: 456.0 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-цианобензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (0.6 г, 1.2 ммола) и се
199 следва метода от пример 83 се получава 0.21 г хидроксиамид на 4-(4бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-циано-бензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 34 %; т. т. 241.6° С; MS: 472.0 (М + Н)+. ’Н ЯМР (300 MHz, DMSO-ds): δ 0.915 - 0.964 (t, J=7.2, ЗН), 1.51 (q, 2H), 1.75 (q, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 4.11 - 4.19 (t, 2H), 4.37 (S, 1H), 7.12 - 7.15 (d, J=8.7, 2H), 7.63 - 7.66 (d, J=9, 2H), 7.72 - 7.74 (d, J=7.8, 2H), 9.36 (S, 1H), 10.23 (S, 1H), 11.16 (S, 1H).
Пример 269
Хидроксиамид на 4-(4-бугокси-бензенсулфонил)-1-пиридин-4илметил-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов естер на 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-пиридин-4илметил-пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава по общия метод от пример 83 като се излиза от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-оцетна киселина (6.0 г, 20.0 ммола) и пиридин-2илметил-бис-(2-хлоро-етил)-амин (4.89 г, 21 ммола). Добив 4.5 г (48%); кафяво масло; MS: 461.0 (М+Н)+.
4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4карбоксилна киселина се получава от етилов естер на 4-(4-бутоксибензенсулфонил)-1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4-карбоксилна киселина (3.0 г, 6.5 ммола), разтворен в тетрахидрофуран:метанол (75 : 50 мл) и 10 N NaOH (20 мл). Получената реакционна смес се разработва както е описано в пример 83. Добив 1.2 г (42 %). Белезникаво твърдо вещество. MS: 433.0 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-пиридин-4илметил-пиперидин-4-карбоксилна киселина (0.864 мг, 2.0 ммола) и се следва метода от пример 83 се получава 600 мг хидроксиамид на 4-(4бутокси-бензенсулфонил)-1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4карбоксилна киселина, която се изолира като HCI сол във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 67 %; т. т. 118° С; MS: 447.9
200 (М + Н)+ 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-de): δ 0.94 (t, ЗН), 1.11 (t, 1H), 1.23 (t, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.10 (ΠΊ, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.42 (br s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.82 (d, 2H), 1.1.2 (br s, 1H), 11.4 (br s 1H).
Справка:
1 Rickter, L. S.; Desai, M. C., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321 - 322.
Съединенията от изобретението се изпитват за биологична активност съгласно следните методики:
In vitro гелатиназно изпитание
Това изпитание се базира на разцепването на тиопиптидния субстрат ((Ac-Pro-Leu-Gly-(2-MepKanTO-4-MeTnn-neHTaHonn)-Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience) от ензима гелатиназа, освобождавайки субстратния продукт който взаимодейства колориметрично с DTNB ((5,5’-дитиобис(2-нитро-бензоена киселина)). Ензимната активност се измерва чрез скоростта на увеличаване на оцветяването.
Тиопептидният субстрат се прави пресен като 20 мМ изходен 100 % DMSO и DTNB се разтваря в 100 % DMSO като 100 мМ изходен разтвор и се съхраняват на тъмно при стайна температура. И двата, субстрата и DTNB, се разреждат заедно до 1 мМ със субстратен буфер (50 мМ HEPES pH 7.5, 5 мМ CaCIg) преди употреба. Изходният разтвор от човешка неутрофилна гелатиназа В се разрежда с изпитателен буфер (50 мМ HEPES pH 7.5, 5 мМ СаС12, 0.02 % Brij) до крайна концентрация 0.15 нМ.
Изпитателният буфер, ензима, DTNB/субстрата (500 мкМ крайна концентрация) и носителя или инхибитора се прибавят в 96 кладенчева плака (общ реакционен обем 200 мкл) и увеличаването на оцветяването се отчита стектрофотометрично в продължение на 5 минути при 405 нм на отчитащ апарат. Увеличаването на OD405 се начертава и наклона на линията се изчислява, което представлява времето на реагиране.
201
Линейността на скоростта на реакцията се потвърждава (г2 > 0.85). Средната (х ± sem) стойност на контролната скорост се изчислява и се сравнява за статистическа значимост (р <-0.05) при скоростите с лекарството като се използва Dunnett’s multiple сравнителен тест. Връзката доза - реакция може да се получи като се използват многократни дози от лекарство и IC^ стойности 95 % CI се определят при използване на линейна регресия (IPRED, НТВ).
Справка: Weingarten, Н. and Feder, J., Spectrophotometric assey for vertebrate collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 - 440 (1985).
In vitro колагеназно изпитание
Изпитанието се базира на разцепването на пептиден субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2) Peptide International, Inc.) чрез колагеназа, освобождаваща флуоресцентната NMa група, която количествено се определя на флуорометър. Dnp потиска Има флуоресценцията в цялостния (незасегнатия) субстрат. Изпитанието се провежда в НСВС изпитателен буфер (50 мМ HEPES, рГ 7.0р 5 мМ Са+2, 0.02 % Brij, 0.5 % цистеин), с човешка рекомбинантна фибробластна колагеназа (пресечена, MT = 18.818, WAR, Radnor). Субстратът се съхранява замразен в буфер на 25 мкМ равни части. За изпитанието субстратът се разтваря в НСВС буфер в крайна концентрация 10 мкМ и колагеназа до крайна концентрация 5 нМ. Съединенията се разтварят в метанол, DMSO или НСВС до < 1.0 %. Съединенията се прибавят към 96 кладенчева плака, съдържаща ензим, и реакцията се започва чрез прибавянето на субстрат.
Реакцията се отчита (възбуждане 340 нм, емисия 444 нм) 10 мин и увеличаването на флуоресценцията във времето се начертава линейно. Наклонът на линията се изчислява м представлява скоростта на реакцията.
Линейността на скоростта на реакцията се потвърждава (г2 > 0.85). Средната стойност (х ± sem) на контролната скорост се изчислява
202 и се сравнява за статистическа достоверност (р < 0.05) с третирани с лекарство плъхове като се използва Dunett’s multiple сравнителен тест. Връзката межуд доза и реакция може да се получи като се използват многократни дози от лекарството и стойностите 1С50 с 95 % CI се определят като се използва линейна регресия (IPRED, НТВ).
Справка: Bickett, D. М. et al., A high throughput flourogenic substrate for intestinal collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem., 212, 58 - 64 (1993).
Метод за измерване на ТАСЕ инхибирането
Като се използва 96-кладенчеви микротитърни плаки, във всяко кладенче се поставя разтвор съставен от 10 мкл ТАСЕ (Immunex, крайна концентрация 1 мкг/мл), 7- мкл трисбуфер, pH 7.4, съдържащ 10 % глицерол (крайна концентрация 1 мкМ, DMSO концентрация < 1 %) и се инкубира 10 минути при стайна температура. Реакцията се инициира чрез прибавяне на флуоресцентен пептидил субстрат (крайна концентрация 100 мкМ) във всяко кладенче и след това се клати на клатачна машина 5 сек.
Реакцията се отчита (възбуждане 340 нм, емесия 420 нм) 10 мин и увеличаването на флуоресценцията във времето се начертава линейно. Наклонът на линията се изчислява и представлява скоростта на реакцията.
Линейността на скоростта на реакцията се потвърждава (г2 > 0.85). Средната стойност (х ±sem) на контролната скорост се изчислява и се сравнява за статистическа достоверност (р < 0.05) с третирани с лекарство плъхове като се използва Dunett’s multiple сравнителен тест. Връзката межуд доза и реакция може да се получи като се използват многократни дози от лекарството и стойностите 1С50 с 95 % CI се определят като се използва линейна регресия.
Получените резултати при използването на тези стандартни експериментални тестове са дадени на следващата таблица.
203
Таблица
ΙΟδο (нМ или % инхибиране при 1 микромол или 10 микромола (*))
пример ММР 1 MMP 9 MM313 TACE
1 NT 559.6 193.3 31.62 %
2 NT 10.50 % 0 % 403
3 NT 308.9 169.4 27.43 %
4 371 22.20 % 17.10 21 %
5 NT 7.7 4.7 25 %
6 267 21.4 15.6 40.43 %
• 844 72.9 42.1 33 %
8 NT 346 307.9 47 %
9 313 107 NT 20.30 %
10 8% 128 64 54.75 %
11 18.80 % 2925 319 942
12 100 10.8 11 15.50 %
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17.18 %
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
© 17 238.6 8.9 1.4 41.00 %
18 540 18.9 11.5 29.2 %
19 446 95.8 4.8 33.1 %
20 423 24.6 28.7 31 %
21 318 13.2 15.3 39 %
22 219 3.2 2.5 30 %
23 593 7.9 4.0 40.6 %
24 413 20.9 ; 31.3 47.5
25 . 262 26.7 8.0 NT
26 304.6 6.3 3.2 34.6
27 629 106 30.1 NT
204
пример ММР 1 ММР 9 ММ313 ТАСЕ
28 761 3.1 2.0 30.6 %
29 297 4.3 3.6 41 %
30 397 8.1 5.7 25.2 %
31 162 15.2 5.7 688
32 13.7 3.7 1.0 NT
33 318 53.9 18.4 23.9 %
34 519.8 34.7 26.1 28.1 %
35 455.8 233.6 48.2 44.9
36 622 83.8 20.7 826
37 9 % 31.6 % 14.3 % 87
38 48.3 % 1.7 % 5.8 % 55.1 %
39 29.4 % 35.2 % 26.6 % 69.4
40 583 197 14 160
41 100 10.8 11 15.50 %
42 262 50.9 6.2 36.5
43 66.1 % 34.7 % 55.5 % 46.6 %
44 47.1 % 36.9 % 39.5 % 14.9 %
45 49 % 48.6 % 36.7 % 20.4 %
46 78.9 % 79.12 % 84.7 % 1.4 %
47 17.1 % 12.9 % 7.12 % 3.3 %
48 99.1 % 79.1 % 85.4 % 51.1 %
49 10.1 % 23.7 % 54.6 % NT
50 51.1 58.4 10.6 NT
51 178.1 10.4 13.1 48.14 %
52 139.3 7.9 9.1 NT
53 647.9 27.80 % 188 52.57 %
54 , 110 66 ' 21 55.10 %
55 303 10 7 21.70 %
56 299 16 12 65 %
205
ример ММР 1 ММР 9 MM313 TACE
57 258 332 191 16.57 %
58 211 35 39 7.70 %
59 30.20 % 447 141 24.86 %
60 NT 184 NT 23.60 %
61 258 38 22 17.21 %
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40.90 % 25.60 % 36.70 % 29.70 %
65 1000 63 13 42.21 %
66 1000 131 226 42.33 %
67 364 2.3 43.7 690
68 297 29 27 522
69 574.5 120.2 90 41.32 %
70 1139 88.80 % 127 764
71 1000 63 13 42.21 %
72 117 11 1 51.64 %
73 300 141 12 20.17 %
74 138.1 9.2 4.3 47.86 %
75 672.3 83.4 32.7 23.77
76 805 NT 500 NT
77 205.5 NT 170 NT
78 262 560 34 24.58 %
79 25 0.54 0.4 805
80 22.1 % 26 % 63.6 % 191
81а 2036 230.9 43.9 27.1
81Ь 3765 154 ϊ. 15.7 228
82 , 237.6 19.4 5.1 34,5 %
83 492 10.2 2.0 229
84 519 8.8 2.0 213
206
пример ММР 1 ММР 9 ММ313 ТАСЕ
85 450 5.8 1.5 115
86 494 16.8 1.5 222
87 368 5.0 1.6 170.7
88 1329 12.8 3.1 610
89 1389 38.6 7.0 49 %
90 598 10.3 2.2 71.9
91 1929 13.3 10.8 503
92 59.6 % 649 148 9.7
• 93 56.3 % 452 38 15.8 %
94 2640 138 28.6 22.9
95 3681 364 33.1 25.4 %
96 4437 374 33.8 18.1
97 5109 484 43.7 20.20 %
98 2383 3.8 1.2 154
99 656 16.2 2.4 250
100 4729 19.1 5.3 39.5 %
101 642 12.3 2.1 197
102 662 33.7 1.9 53 %
103 1306 45.1 8.8 470
104 2610 3.1 1.4 208
105 1014 44.2 4.1 50.2 %
106 3788 5.1 0.9 631
107 629 29.8 2.5 293
108 2896 5.4 1.7 270
109 393 2.7 2.5 386
241 48.2% * 2.7 - 15.8 277
242 .. . 1950 2 1.3 581
243 2181 1.9 1.5 506
244 3417 9.8 1.5 594
207
пример MMP 1 MMP 9 ММ313 TACE
245 7062 43.4 2.2 51.95 % *
246 50.30 %* 28.3 2.4 880
249 1412 2 1.6 270
250 1717 1.6 0.8 413
251 1067 0.8 0.9 301
252 801 1.1 0.9 278
255 2558 3.6 1.5 565
256 10000 7.2 2.9 43.01 %*
• 259 3160 14.3 5.3 39 %*
260 1495 2.9 1.3 272
261 513 10.9 2.7 273
262 422 6.1 2.3 298
263 3669 20.3 5.2 57.70 %*
264 4293 2.9 3.1 182
265 1944 9.3 7.8 1037
266 4746 6 5.7 421
267 3620 5.4 2.3 508
268 2292 2.8 1.1 278
a 269 2071 2.2 1.4 296
208
Таблица
Съединения, получени чрез синтез в твърда фаза.
Данни за примери 110 до 240
при- ММР 1 ММР 9 ММР 13 % ММР 13 % ТАСЕ %
мер инхибиране инхибиране инхибиране
No при 0.2 мкМ при 0.2 мкМ при 1мМ
(HTS) (мануално)
110 75 17.6
111 10 40.4
• 112 50 33.7
113 0 13.1
114 0 0
115 0 0
116 0 9.1
117 7 8.1
118 24 16.7
119 0 7.8
120 31 19.9
121 0 6.1
φ 122 0 3.1
123 0 2.5
124 0 0
125 5 2.3
126 25 10.4
127 47 29.2
128 1.9 мМ 213 нМ 91 255 нМ 19.31
129 9θ ; 32.77
130 - 28 т 27.9
131 71 20.73
132 71 20.76
209
при- ММР 1 ММР 9 ММР 13 % ММР 13 % ТАСЕ %
мер инхибиране инхибиране инхибиране
No при 0.2 мкМ при 0.2 мкМ при 1мМ
(HTS) (мануално)
133 53 22.04
134 25 -9.31
135 79 42.67
136 89 42.69
137 83 13.35
ф 138 20 5.284
139 8 28.05
140 29 -4.22
141 32 11.76
142 69 54.27
143 53 43.9
144 38 19.7
145 45 2.5
146 68 7.317
147 73 11.95
ф 148 15 43.46
149 13 4.408
150 54 1.818
151 6 5.927
152 9 10.03
153 12 11.8
154 89 13.14
155 31 ; 18.62
156 23 Т -2.09
157 19 13.7
158 33 -7.48
210
при- ММР 1 ММР 9 ММР 13 % ММР 13 % ТАСЕ %
мер инхибиране инхибиране инхибиране
No при 0.2 мкМ при 0.2 мкМ при 1мМ
(HTS) (мануално)
159 49 5.852
160 14 -3.57
161 0 12.7
162 13 0
163 84 9.515
164 74 62.69
165 71 73.7
166 9 4.16
167 27 8.961
168 21 3.688
Таблица
при- ММР 13 % ММР 13 % ММР 13 % ТАСЕ ТАСЕ %
мер инхибира- инхибиране инхибиране IC^ нМ инхибира-
No не при 36 при 0.36 мМ при 3.6 мМ не при
нМ (HTS) (HTS) (HTS) 1мМ
169 28 40 72 41.7
170 32 49 90 25.5
171 31 38 48 16.6
172 34 32 42 29.4
173 18 46 56 25.5
174 10 19 40 27.7
175 16 20 37 32.9
176 6 5 16 26.6
177 5 1 9 ’ 38.5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42.7
при- ММР 13 % ММР 13 %
мер инхибира- инхибиране
No не при 36 ' нМ (HTS) при 0.36 мМ (HTS)
180 14 19
181 6 35
182 -9 -8
183 -6 12
184 16 24
• 185 9 0
186 -14 -4
187 -14 -12
188 -27 -24
189 -30 -18
190 -35 -28
191 -45 -3
192 -32 5
193 -32 15
194 -17 -8
♦ 195 -9 -2
196 -18 1
197 -33 26
198 -39 -7
199 200 201 202 203 204 205 -10 -7
211
ММР 13 % ТАСЕ ТАСЕ %
инхибиране IC50 нМ инхибира
при 3.6 мМ не при
(HTS) 1мМ
45 34.4
62 15.7
7 28.6
70 34.6
44 24.8
23 7.21
35 19.5
20 85.5
4 16.2
-9 14
-13 38.3
22 2.9
61 33.2
56 14.9
5 5.4
10 27.0
11 35.7
-3 17.8
15 17.1
30 -1.0 37.9 50.9
10.6
32.8 7.75 84.0
212
при- ММР 13 % ММР 13 % ММР 13 % ТАСЕ ТАСЕ %
мер инхибира- инхибиране инхибиране IC50 нМ инхибира-
No не при 36 4. при 0.36 мМ при 3.6 мМ не при
нМ (HTS). (HTS) (HTS) 1мМ
206 89.8
207 -6.3
208 67.7
209 31.2
210 52.2
ж 211 20.7
212 56.0
213 -17.5
214 11.03
215 895 60.12
216 2.49
217 55.1
218 380 68.7
219 7.3
220 256 53.1
• 146 98.9
222 212 89.3
223 226 107.3
224 404 75.0
225 96.6 114.3
226 28 22 28 2.2
227 15 -16 -22 7.3
228 37 28 65 6.8
229 29 17 33 34.4
230 29 31 26 700 72.1
231 23 13 5 41.6
213
при- MMP 13 % ММР 13 % ММР 13 % ТАСЕ ТАСЕ %
мер инхибира- инхибиране инхибиране IC50 нМ инхибира-
No не при 36 при 0.36 мМ при 3.6 мМ не при
нМ (HTS) (HTS) (HTS) 1мМ
232 30 17 42 20.8
233 33 29 46 19.8
234 26 28 40 18.4
235 59 70 70 48.3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38.2
238 22 11 24 930 54.4
239 54 74 83 45.9
240 48 51 46 40.3
Фармацевтичен състав
Съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат на нуждаещ се от тях пациент самостоятелно или с фармацевтичен носител. Фармацевтичният носител може да е твърд или течен.
Приложими твърди носители могат да включват едно или повече вещества, които могат също така да действат като ароматизиращи средства, смазващи вещества, разтварящи или суспендиращи средства, пълнители, плъзгащи вещества, спомагателни компримирането средства, свързващи или дизентигриращи средства или капсулиращ материал. При праховете носителя е фино раздробено твърдо вещество, което се смесва с фино наситненото активно вещество. При таблетки активната съставка се смесва с носител, притежаващ необходимите компримиращи свойства в подходящи съотношения и се компактова в желаната форма и размер. Праховете и таблетките с предпочитание съдръжат до 99 % активно вещество. Подходящи твърди носители включват например калциев фосфат, магнезиев стеарат, талк, захари, лактози, декстрин, нишесте, желатин, целулоза, метилцелулоза, натриев
214 карбоксим етил целулоза, поливинилпиролидон, нискотопими восъци и йонообменни смоли.
Течни носители могат да се използват при изготвянето на разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и елексири. Активната съставка от изобретението може да се разтвори или суспендира във фармацевтично приемлив носител като вода, органичен разтворител или и двата или фармацевтично приемливи масла или мазнини. Течният носител може да съдържа други подходящи фармацевтични добавки като солюбилизатори, емулгатори, буфери, консерванти, подсладители, ароматизиращи средства, суспендиращи средства, уплътнители, оцветители, регулатори на вискозитета, стабилизатори или регулатори на озмозата. Подходящи примери на течни носители за орално или парентерално приложение включват вода (особено съдържаща добавки като споменатите по-горе, например целулозни производни, за предпочитане разтвор на натриева карбоксиметилцелулоза), алкохоли (включително едновалентни алкохоли и поливалентни алкохоли, например глицероли) и тяхни производни и масла (например фракционирано кокосово масло и фъстъчено масло). За парентерално приложение носителят може също така да е маслен естер като етилолеат и изопропил миристат. Стерилни течни носители се използват в стерилни течни състави за парентерално приложение.
Течните фармацевтични състави, които са стерилни разтвори или суспензии, могат да се използват примерно чрез мускулно, перитонеално или подкожно инжектиране. Стерилни разтвори могат също да се използват венозно. Орално прилагани могат да бъдат течни или твърди форми.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат ректално под формата на обичайни супозитории. За приложение интраназално или чрез интрабронхиално инхалиране или впръскване, съединениято от
215 изобретението може да се формулира във воден или частично водни разтвори, които след това да се използват под формата на аерозол.
Съединенията от това изобретение могат също да се прилагат трансдермално чрез използването на трансдермална лепенка, съдържащи активното съединение и носител, които е инертен по отношение на активното съединение, не е токсичен към кожата и позволява отдаването на средството за системно адсорбиране в кръвния поток чрез кожата. Носителт може да има най-различни форми като кремове или мазила, гелове и оклузивни устройства. Кремовете и мазилата могат да са визкозни, течни или полутечни емулсии от типа масло във вода или вода в масло. Пастите включват абсорбиращи прахове, диспергирани в петрол или хидрофилен петрол съдържащ активното вещество. Различни оклузивни устройства могат да се използват за освобождаване на активната съставка в кръвния серум като полупропусклива мембрана, която покрива съдържащ активното вещество резервоар с или без носител или матрица, съдържаща активната съставка. В литературата, са известни и други оклузивни устройства.
Използваната доза при лечението на конкретен пациент, страдащ от заболяване или състояние в което участват MMPs и ТАСЕ, трябва да се определи от лекуващия лекар. Различни определящи дозата фактори са сериозността на дисфункцията, теглото, възрастта и реакцията на пациента. Обикновено лечението започва с по-малки дози, под оптималната за съединението. След това дозата се увеличава до постигане на оптимален за конкретните условия ефект. Точните дози за орално, парентерално, назално или интрабронхиално приложение ще се определят от лекаря на базата на ,-опита му с отделния пациент и обичайните медицински принципи.
Предпочита се фармацевтичният състав да е в отделни дозиращи единици, например като таблетки или капсули. В такава форма съставът
216 се подразделя на отделни единични дози, съдържащи подходящи количества от активната съставка; отделната дозираща единица може да е опакована самостоятелно, например опаковани прахове, ампули, предварително напълнени спринцовки или съдържащи течности кашети. Отелната дозираща форма може да бъде например капсула или таблетка или може в една опаковка да се съдържат подходящ брой от всяка от тези форми.

Claims (42)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    или хетероарил^СН^о-е-където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    А означава -S-, -SO- или SO2-;
    218
  2. 2 3
    R и R взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащ една или две двойни връзки;
    R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    С3^ циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    R5 означава Н, С7.п ароил, 02_θ алканоил, С^^лкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз^алкенилокси, С3^алкинилокси, С^алкоксиарил, алкоксихетероарил, С^алкиламино-С^алкокси, С^алилендиокси, арилокси-С^алкиламин, С142 перфлуороалкил, в^р-С^алкил, S(0)nарил, където η означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС,^алкил, СООарил, CONR6R®, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R®, NR6SO2apnn, -NR6CONR6R6,- NHSO2CF3, SOjNHxeTepoapwn, SOgNHCOapnn,. СОИНвОг-С^алкил, CONHSC^pnn, S02NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHSO2apnn, NH2, OH, арил, хетероарил, 03_θ циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или
    219 бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където С^алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С1 ^алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, С1И8алкил, евентуално заместен с ОН; С3_б алкенил, С3^алкинил, С^перфлуороалкил, Б^р-С^алкил, Б(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членен моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси;
    и R7 означава С7.п ароил, С2^ алканоил, С^^перфлуороалкил, в^п-С^алкил, Б(О)п-арил, където η означава 0,1 или 2; СООС^алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, CONHSO-С^алкил, CONHSO^pnn, арил или хетероарил, в която арил означава фенил или нафтил,евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси; и хетероарил означава 5 - 10 членен моно или бициклична хетероарилова група притежаваща 1 до 3 хетероатоми независимо подбрани от 0, S или И-С^еалкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от. R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    220 алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
    Р^М-С^алкоксиарил-С^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетеро цикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
    2. Съединение съгласно претенция 1 в което:
    R1 означава алкил с 1 до 18? въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    221 алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН^-където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    А означава -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащ една или две двойни връзки;
    R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; .
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до_3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    222 фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    С3_8 циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    R5 означава Н, F, Cl, Br, I, CN, СНО, C7.t1 ароил, С2^ алканоил, С^алкил, С2.12алкенил, С2_12алкинил, СЬбалкокси, арилокси, хетероарилокси, С^алкенилокси, С3^алкинилокси, С^алкоксиарил, С^алкоксихетероарил, С^алкиламино-С^алкокси, С^алкилендиокси, арилокси-С^алкиламин, С^12перфлуороалкил, в^р-С^алкил, S(O)nарил, където η означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС^алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NReR6, NReSO2apnn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, CONHSO^C^anKnn, CONHSO^pnn, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHSOgapnn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3^ циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани независимо между халоген, циано, амино, нитро, С^еалкил, С^алкокси или хидрокси;
    R означава Н, СН8алкил, евентуално заместен с ОН; Сз^ алкенил, С^алкинил, С^перфлуороалкил, вр^-С^алкил или арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща? 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро,
    Ci^anicnn, С^алкокси или хидрокси;
    223 и R7 означава С7И1 ароил, С2^ алканоил, СЬ12перфлуороалкил, в^п-С^алкил, S(O)n-apnn, където η означава 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3) вО2МНхетероарил, SO2NHCOapnn, СОМНвО2алкил, CONHSO2apnn, арил или хетероарил, където С^алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 -10 членна моно или бициклична хетероарилна група с 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7 и арил означава фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, алкокси или хидрокси;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
    224 наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
    Р^^-С^алкоксиарил-С^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетеро цикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в което
    R1 означава фенил, нафтил, алкил с 1 - 18 въглеродни атоми или хетероарил като пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, евентуално заместен с С^алкил, С^алкокси, С6.10арилокси, хетероарилокси, С3^ алкенилокси, С^алкинилокси, халоген; или 8(0)п-С^алкил алкоксиарил или СЬ6алкоксихетероарил;
    А означава -S-, -SO- или -S02-;
    R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащи една или две двойни връзки;
    R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    225 фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    С3^циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    R5 означава Η, Ο7.η ароил, C2_g алканоил, Ct.12anKHn, С2.12 алкенил, С2.12алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С ^алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3^алкенилокси, С3^алкинилокси, С^алкиламино-С^ алкокси, С^алкилендиокси, арилокси-С^алкиламин, СЬ12 перфлуороалкил, вр^-С^алкил, в(О)п-арил, където η означава 0,1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС^алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apnn, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, CONHSO2С^алкил, CONHSO2apnn, SO2NHCOapnn, СОИНЗОг-С^алкил, CONHSO2apnn, NH2, OH, арил, хетероарил, С^циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани независимо между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, С^алкил, евентуално заместен с ОН; С3^ алкенил, С3^алкинил, С^перфлуороалкил, в(О)палкил или арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1г до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро,
    С^еалкил, СР6алкокси или хидрокси;
    226 и R7 означава Су.^ароил, С2_б алканоил, С^перфлуороалкил, в(О)п-алкил, в(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, вО2МНхетероарил, SO2NHCOapnn, CONHSO2anKnn, CONHSO2apnn, арил или хетероарил; където арил означава фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси; и хетероарила е 5 - 10 членен моно или бицикличен хетероарил, притежаващ 1 до 3 хетероатома независимо подбрани от 0, S или М-С^алкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    227 наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
    П8Р9М-С1^алкоксиарил-С1^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от СЬ6алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетеро цикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 1бензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 1(3,4-дихлоробензил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-нафтален-2-ил-метилпиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 1бифенил-4-илметил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
    228
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксиамид на 1(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1бензил-4~(4-бензилокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-[3-(2-морфолинил-1-ил-етокси)-бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1метил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1етил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина,
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1н-бутил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна _ киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
    ш
    229
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-метил-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-1-етил-пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1бутил-4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1бензил- 4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензенсулфонил]- пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1бензил- 4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]- пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1- бутил-4-[4-(3-метил-бутокси)-бензенсулфонил]- пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1бензил- 4-[4-(2-етил-бутокси)-бензенсулфонил]- пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-метокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-тиофен-2-ил-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-пиридин-2-ил-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
    230
  29. 29. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 1(3,4-дихлоробензил)-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на [4(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-метилпиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенокси-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на [4(4-хлоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  34. 34. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4(4-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-циано-бензил)-пиперидин-4карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 1, което е хидроксамид на 4- (4-бутокси-бензенсулфонил)-1 -пиридин-4-илметил-пиперидин-4 карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, което е подбрано от групата състояща се от:
    хидроксиамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-фенил пропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксиамид на 1-трет.-бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид киселина, на 1 -бутил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина,
    231 хидроксиамид на 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензенсулфонил) пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксиамид на киселина, на 1 -етил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина,
    1-изопропил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксамид пиперидин-4-карбоксилна хидроксамид бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна на 1 -метил-4-(4-метокси-бензенсулфонил)киселина, на 1-бензил-4-(4-бутокси-бензенсулфонил)киселина, на 1 -(4-флуоро-бензил)-4-(4-метоксикиселина, хидроксамид на 1-(4-флуоро-бензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-(4метоксифенил)-етил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-фенил-етил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин - 4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-н-бутокси-бензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина и
    232 хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин1 -ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина.
  37. 37. Метод за инхибиране на патологични промени с посредник матричните металопротеинази при бозайници, който включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от това, на лечебноефективно количество от матрично металопротеиназно инхибиращо съединение с формула:
    в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо ф ОТ R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)0-б-където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S
    233 или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    А означава -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащ една или две двойни връзки;
    R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен седна или две групи подбрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    Сз-s циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    R5 означава Н, Су.ц ароил, С2^ алканоил, С^галкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, С^алкенилокси, С3^алкинилокси, С^алкоксиарил, Cj.6 алкоксихетероарил, С^алкиламино-С^алкокси, С^алилендиокси, арилокси-С^алкиламин, СН2 перфлурроалкил, вОп-С^алкил, S(0)nарил, където л означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС^алкил, СООарил, CONR6Re, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR’SO^pnn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapnr,
    234
    SO2NHCOapnn, CONHSO2-C1^anKnn, CONHSO^pnn, SO2NHCOapnn, СОИНБОг-С^алкил, CONHSO2apnn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3^ циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където С^алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, СН8алкил, евентуално заместен с ОН; алкенил, С3^алкинил, С^перфлуороалкил, в^р-С^алкил, S(O)n-apnn, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членен моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С ^алкокси или хидрокси;
    и R7 означава С7.п ароил, С2^ алканоил, Сь12перфлуороалкил, вр^-С^алкил, в(О)п-арил, където η означава 0,1 или 2; СООСЬ6алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, CONHSO-С^алкил, CONHSO2apnn, арил или хетероарил, в която арил означава фенил или нафтил,евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси; и хетероарил означава 5 - 10 членен моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатоми независимо подбрани от 0, S или N-Cj-балкил;.
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    235 алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от Rs;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
    R8R 9N-С j ^алкокси ар ил-С^ал кил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетероцикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  38. 38. Метод съгласно претенция 37, при който лекуваното състояние е атеросклероза, образуване на атеросклеротични плаки,
    236 намаляване на коронарната тромбоза от атеросклеротично разкъсване на плаките, рестеноза, остеопении с посредник ММР, възпалителни заболявания на централната нервна система, застаряване на кожата, ангиогенеза, туморни метастази, туморен растеж, остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, роговична улцерация, ненормално заздравяване на рани, костно заболяване, протеинурия, анеурисмално аортно заболяване, дегенеративна хрущялна загуба вследствие травматично увреждане на става, демиелинизиращи заболявания на нервната система, цироза на черния дроб, глумеруларно заболяване на бъбрека, преждевременно разкъсване на зародишни мембрани, възпалително чревно заболяване или периодонтално заболяване.
  39. 39. Метод съгласно претенция 37, при който лекуваното състояние е свързана с възрастта макуларна дегенерация, диабетична ретинопатия, пролиферативна витреоретинопатия, преждевременна ретинопатия, окулярно възпаление, кератоконус, синдром на Sjogren, миопия, окулярни тумори, окулярни ангиогенетични/неоваскуларизации и отхвърляне на роговичен имплантат.
  40. 40. Метод за инхибиране на патологични промени с посредник TNF-α превръщащ ензим (ТАСЕ) в бозайници, който включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от това, на лечебноефективно количество от ТАСЕ инхибиращо съединение с формула в която/
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    237 алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)о-б-където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    А означава -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащ една или две двойни връзки;
    R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; ;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    MH
    238 фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    Сз-θ циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    R5 означава Н, Су.ц ароил, С2^ алканоил, СЬ12алкил, С2_12 алкенил, С2.12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, С^алкенилокси, С^алкинилокси, С ^алкокси арил, алкоксихетероарил, С^алкиламино-С^алкокси, С^алилендиокси, арилокси-С^алкиламин, СМ2 перфлуороалкил, в^п-С^алкил, S(O)nарил, където η означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС^алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NReR6, SO2NR6R6, NR^Ojapun, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapwn, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHSOgapnn, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHSO^pnn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3_g циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където С^алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 или 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, СЬ6алкил, С^алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, С^алкил, евентуално заместен с ОН; С3^ алкенил, С^алкинил, С1 ^перфлуороалкил, в^р-С^алкил, в(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членен моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или
    239
    NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С1 ^алкокси или хидрокси;
    и R7 означава Су.^ ароил, С2^ алканоил, С^перфлуороалкил, Бф^-С^алкил, в(О)п-арил, където η означава 0,1 или 2; СООС^алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, вО^Нхетероарил, SO2NHCOapnn, CONHSO-С^алкил, CONHSO2apnn, арил или хетероарил, в която арил означава фенил или нафтил,евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси; и хетероарил означава 5 - 10 членен моно или бициклична хетероарилова група притежаваща 1 до 3 хетероатоми независимо подбрани от 0, S или Ν-Ομθθπκππ;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    *
    240 циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащи един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
    Р8Р9М-С1^алкоксиарил-С1^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетероцикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  41. 41. Метод съгласно претенция 40, при който лекуваното състояние е ревматоиден артрит, отхвърляне на имплантат, кахексия, анорексия, възпаление, температура, устойчивост на инсулин, септичен шок, застойна сърдечна недостатъчност, възпалително заболяване на централната нервна система, възпалително чревно заболяване или HIV инфекция.
  42. 42. фармацевтичен състав включващ фармацевтичен носител и лечебноефективно количество от матричена металопротеиназа или ТАСЕ инхибиращо съединение съгласно формула
    I.
    в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    нм
    241 алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващи 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)0-б-където хетероарилната група е 5 до 6 членна с един или два хетероатома, подбрани независимо между 0, S или N и може евентуално да е заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    А означава -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 взети заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват 5 до 7 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 0, S или NR7, евентуално имащ една или две двойни връзки;
    R4 означава водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; г алкинил ό 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до З тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    ММийЙИШШшгтт -|«»та1Ш1»п»тШШ|Й1ИИММММ
    242 фенил или нафтил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    С3-8 циклоалкил или бициклоалкил, евентуално заместени с една или две групи подбрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    R5 означава Н, Су.ц ароил, С2_б алканоил, С^галкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С ^алкокси, арилокси, хетероарилокси, Сз^алкенилокси, Сз^алкинилокси, С^алкоксиарил, Ci-e алкоксихетероарил, С^алкиламино-С^алкокси, СЬ2алилендиокси, арилокси-С^алкиламин, CV12 перфлуороалкил, вр^-С^алкил, S(O)nарил, където п означава 0, 1 или 2; ОСОО-С^алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООС,^алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR’SOaapwn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapwi, SO2NHCOapnn, СОИНвОг-С^алкил, CONHвС^рил, SO2NHCOapnn, CONHSO^C^anKnn, CONHSO2apnn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3^ циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 членен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или NR7, където С^алкил е с права или разклонена верига, хетероарила е 5 до 10 членна моно или бициклична хетероарилна група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо от 0, S или NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 или 2 групи подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, С^алкил, евентуално заместен с ОН; С3^ алкенил, С3^алкинил, С^перфлуороадкил, 3(О)п-С^алкил, 3(О)п-арил, където η означава 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил означава 5 до 10 членен моно или бициклична хетероарилова група, притежаваща 1 до 3 хетероатома подбрани независимо между 0, S или
    243
    NR7, и арил е фенил или нафтил, евентуално заместени с 1 до 2 групи
    S. подбрани между халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси;
    и R7 означава Су.ц ароил, С2^ алканоил, С^перфлуороалкил, S(0)^.валкил, в(О)п-арил, където η означава 0,1 или 2; СООС^алкил, СООарил, CONHR6, CONR6Re, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, CONHSO-С^алкил, CONHSO2apnn, арил или хетероарил, в която арил означава фенил или нафтил,евентуално заместени с
    1 или 2 групи подбрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С^алкил, С^алкокси или хидрокси; и хетероарил означава 5 - 10 членен моно или бициклична хетероарилова група притежаваща 1 до 3 хетероатоми независимо подбрани от 0, S или N-С^валкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми притежаващ 1 до 3 двойни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми, притежаващ 1 до 3 тройни връзки, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    хетероарилалкил където алкила има от 1 до 6 въглеродни атоми и хетероарила съдържа 1 или 2 хетероатома подбрани между 0, S или N и е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атома, където арила е евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5;
    244 циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атома, където циклоалкиловата или бициклоалкилова група е евентуално заместена с една или две групи подбрани независимо от R5;
    ч наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом подбран между 0, S или N-С^алкил, евентуално заместен с една или две групи подбрани независимо от R5; или
    Р^М-С^алкоксиарил-С^алкил където R8 и R9 са независимо подбрани от С^алкил или R8 и R9 заедно с междиннопоставения азот образуват 5 - 7 членен наситен хетероцикличен пръстен, евентуално съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
BG104782A 1998-02-19 2000-09-19 N-хидрокси-2-(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил) -3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като матрични металопротеиназни инхибитори BG104782A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2637298A 1998-02-19 1998-02-19
PCT/US1998/017633 WO1999042436A1 (en) 1998-02-19 1998-08-26 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104782A true BG104782A (bg) 2001-08-31

Family

ID=21831431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104782A BG104782A (bg) 1998-02-19 2000-09-19 N-хидрокси-2-(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил) -3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като матрични металопротеиназни инхибитори

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1054858A1 (bg)
JP (1) JP2002503717A (bg)
KR (1) KR20010041089A (bg)
CN (1) CN1213021C (bg)
AU (1) AU757719B2 (bg)
BG (1) BG104782A (bg)
BR (1) BR9815781A (bg)
CA (1) CA2320469A1 (bg)
EA (1) EA003283B1 (bg)
EE (1) EE200000471A (bg)
GE (1) GEP20022797B (bg)
HR (1) HRP20000543A2 (bg)
HU (1) HUP0101837A3 (bg)
ID (1) ID25639A (bg)
IL (1) IL137566A0 (bg)
NO (1) NO20004093L (bg)
NZ (1) NZ506184A (bg)
PL (1) PL342548A1 (bg)
SK (1) SK12332000A3 (bg)
TR (1) TR200002423T2 (bg)
WO (1) WO1999042436A1 (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
RU2250105C2 (ru) 1997-11-14 2005-04-20 Дж.Д.Сёрл ЛЛС Ароматическая сульфонгидроксамовая кислота в качестве ингибитора металлопротеаз
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
CN1178915C (zh) * 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GEP20043238B (en) 1999-02-08 2004-05-25 Searle & Co Sulfamato Hydroxamic Acid Metalloprotease Inhibitor, its Use in Preparation of Pharmaceutical Composition for Treatment of Conditions Associated with Pathological Matrix Metalloprotease Activity
JP2003520852A (ja) * 2000-01-27 2003-07-08 アメリカン・サイアナミド・カンパニー α−スルホニルヒドロキサム酸誘導体を製造する方法
AR028537A1 (es) * 2000-04-14 2003-05-14 Abbott Lab Hidrazidas y alcoxiamidas inhibidoras de la angiogénesis
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EA200301116A1 (ru) 2001-05-11 2004-06-24 Фармация Корпорейшн Гидроксаматы ароматических сульфонов и их применение в качестве ингибиторов протеаз
JP2005537228A (ja) 2002-04-25 2005-12-08 ファルマシア・コーポレーション ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用
BR0312036A (pt) * 2002-06-25 2005-04-05 Pharmacia Corp ácido arilsulfonilhidroxâmico e derivados de amida bem como composição farmacêutica contendo os mesmos e uso dos mesmos
US7098241B2 (en) 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
CA2585766A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Nuada, Llc Compounds and methods of use thereof
FR2917427B1 (fr) * 2007-06-18 2009-08-21 Galderma Res & Dev Inhibiteurs de tace dans le traitement de l'acne
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
AU2013292076B2 (en) * 2012-07-18 2017-02-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. New antifibrinolytic compounds
WO2016032120A1 (ko) * 2014-08-27 2016-03-03 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
KR101641023B1 (ko) * 2014-08-27 2016-07-20 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
KR970700652A (ko) * 1994-01-22 1997-02-12 포올 리틀우드 금속단백질 분해효소 억제제
CA2193691A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 Andrew Miller Metalloproteinase inhibitors
DK0970046T3 (da) * 1997-02-27 2004-04-13 Wyeth Corp N-Hydroxy-2-(alkyl-, aryl- eller heteroarylsulfanyl, -sulfinyl eller -sulfonyl)-3-substituerede alkyl- eller heteroaryl-amider som matrixmetalloproteinaseinhibitorer
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
RU2250105C2 (ru) * 1997-11-14 2005-04-20 Дж.Д.Сёрл ЛЛС Ароматическая сульфонгидроксамовая кислота в качестве ингибитора металлопротеаз

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002503717A (ja) 2002-02-05
IL137566A0 (en) 2001-07-24
TR200002423T2 (tr) 2001-01-22
HUP0101837A3 (en) 2001-11-28
WO1999042436A1 (en) 1999-08-26
HUP0101837A2 (hu) 2001-10-28
NO20004093D0 (no) 2000-08-16
EE200000471A (et) 2002-02-15
PL342548A1 (en) 2001-06-18
GEP20022797B (en) 2002-09-25
ID25639A (id) 2000-10-19
HRP20000543A2 (en) 2001-08-31
CN1213021C (zh) 2005-08-03
EA200000849A1 (ru) 2001-04-23
BR9815781A (pt) 2000-11-07
KR20010041089A (ko) 2001-05-15
NZ506184A (en) 2003-05-30
CA2320469A1 (en) 1999-08-26
NO20004093L (no) 2000-10-03
EP1054858A1 (en) 2000-11-29
AU9120198A (en) 1999-09-06
AU757719B2 (en) 2003-03-06
SK12332000A3 (sk) 2001-02-12
EA003283B1 (ru) 2003-04-24
CN1291183A (zh) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU726204B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
BG104782A (bg) N-хидрокси-2-(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил) -3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като матрични металопротеиназни инхибитори
US6288086B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy