KR20010041089A - 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐,설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는헤테로아릴아미드 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐,설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는헤테로아릴아미드 Download PDF

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그로슈조지테오도르
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Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제들(MMPs)은 결합조직과 기저막의 병적 파괴에 관련된 일군의 효소이다. 이들 아연 함유 엔도펩티다제는 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함하는 여러 하위 부류의 효소로 이루어진다. 프로-염증성 사이토킨인 TNF-α전환 효소(TACE)는 세포막에 결합된 TNF-α선구 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉진한다. 따라서 MMPs와 TACE의 저분자 억제제들은 다양한 질환 상태를 치료할 가능성을 가질 것으로 예상된다. 본 발명은 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 창상 치유 이상, 치주 질환, 골질환, 당뇨병(인슐린 저항성) 및 HIV 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)와 TNF-α전환 효소(TACE)의 비펩타이드성 저분자량 억제제를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서, R2와 R3는 헤테로사이클릭환을 형성하고 A는 S, S(O) 또는 S(O)2이고 R1과 R4는 여기서 정의된다.

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 Ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드{Ｎ-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors}
매트릭스 메탈로프로테이나제들(MMPs)은 결합조직과 기저막의 병적 파괴에 관련된 일군의 효소이다. 이들 아연 함유 엔도펩티다제는 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함하는 여러 하위 부류의 효소로 이루어진다. 이들 부류 중에서, 젤라티나제는 종양의 성장과 번식에 가장 밀접하게 관련된 MMPs임이 밝혀졌다. 젤라티나제의 발현 정도는 악성 종양에서 증가하고 젤라티나제는 종양 전이를 일으키는 기저막을 분해시킬 수 있음이 알려졌다. 또한, 충실성 종양(solid tumor)의 성장을 위해 필요한 혈관형성(angiogenesis)은 이의 병상(pathology)에 대해 젤라티나제 성분을 갖는 것으로 최근에 밝혀졌다. 나아가, 젤라티나제가 죽상경화증(atherosclerosis)과 관련된 플라크 파괴에 연관됨을 제시하는 증거도 있다. MMPs에 의해 매개된 다른 질환은 재발협착증(restenosis), MMP-매개된 골감소증(osteopenias), 중추신경계의 염증성 질환, 피부 노화, 종양 성장, 골관절염, 류마토이드 관절염, 패혈성 관절염, 각막궤양, 창상 치유 이상, 골질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상성 관절손상 이후의 퇴행성 연골 손실, 신경계의 탈수초성 질환, 간경화증, 신장의 사구체 질환, 태아막의 조기 파괴(premature rupture), 염증성 장 질환, 치주 질환, 연령관련 황반변성, 당뇨병성 망막증, 증식 유리체망막증, 미숙아 망막증, 안구 염증, 원추각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안구 종양, 안구 혈관형성/혈관신생 및 각막이식편 거부 등이 있다. 최근 문헌으로는 다음을 참조하라:[(1)Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Hexley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196].
TNF-α전환 효소(TACE)는 세포막에 결합된 TNF-α선구 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉진한다. TNF-α는 이의 잘 보고된 항종양성에 더하여 류마토이드 관절염, 패혈성 쇼크, 이식편 거부, 악액질, 식욕부진, 염증, 울혈성 심부전, 중추신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 인슐린 저항성 및 HIV 감염에서 역할을 한다고 이제 고려되는 프로-염증성 사이토킨이다. 예를 들면, 항-TNF-α항체와 유전자 도입 동물에 대한 연구는 TNF-α의 형성 차단이 관절염의 진행을 억제함을 증명하였다. 이러한 관찰은 최근에는 또한 인간에게 확대되었다.
따라서 MMPs와 TACE의 저분자 억제제는 다양한 질환 상태를 치료할 가능성을 가지고 있을 것으로 예상된다. 다양한 MMP와 TACE 억제제가 확인되고 문헌에 기재된 반면에, 이들 화합물의 대다수는 임상적 유효성이 제한되는 화합물에 흔한 생물학적 이용 효능과 약물동력학적 문제를 가질 것으로 예상되는 펩타이드성 및 펩타이드 유사 화합물이다. 따라서, 저분자량이고, 유효하며, 작용시간이 길고, 경구적으로 생물학적으로 이용 가능한 MMPs 및/또는 TACE 억제제는 앞에서 언급한 질환 상태의 잠재적, 만성적 치료에 매우 바람직하다.
최근에, 두 문헌(미국 특허 제5,455,258호와 유럽 특허 출원 제606,046호)에는, 아릴설폰아미도-치환된 하이드록시암산이 발표되어 있다. 이들 문헌들은 CGS 27023A에 의해 예시된 화합물을 포함한다. 이들은 지금까지 발표된 유일한 비-펩타이드 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제이다.
문헌[Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973)]에는 화학식 1의 몇몇 아릴 치환된 티오 및 아릴 치환된 설포닐 아세토하이드록삼산 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물은 만니히 반응을 연구하기 위해 제조되었다. 이후에, 이들은 살진균성 활성이 테스트되었다.
몇몇 설폰 카복실산이 미국 특허 제4,933,367호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 저혈당성 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 창상 치유 이상, 치주 질환, 골질환, 당뇨병(인슐린 저항성) 및 HIV 감염의 치료를 위한 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMPs)와 TNF-α전환 효소(TACE)의 신규하고 저분자량인 비펩타이드성 억제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 일군의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다:
위의 화학식 I에서,
R1은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
A는 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R4는 수소,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬 또는
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
R5는 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄이거나 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
R6은 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬 S(O)n아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
R7은 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
본 발명의 더욱 바람직한 측면은 화학식 (Ia)의 화합물의 군과 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
위의 화학식 Ia에서,
R1이 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
A가 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R4가 수소,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬이고,
R5가 H, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO- C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
R6이 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
R7이 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2알킬, CONHSO2아릴, 아릴, 헤테로아릴(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다),
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬 (여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
가장 바람직한 화합물의 군은 다음 화학식 Ib와 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
위의 화학식 Ib에서,
R1이 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, C6내지 C10아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 탄소수 1 내지 18의 알킬 또는 피리딜, 티에닐, 이미다졸일 또는 푸란일 등의 헤테로아릴이거나, S(O)n-C1내지 C6알킬 C1내지 C6알콕시아릴 또는 C1내지 C6알콕시헤테로아릴이고,
A가 -S-, -SO- 또는 SO2이며,
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R4가 수소,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬이고,
R5가 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌 디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이며, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
R6이 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
R7이 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬,
헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬,
R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
본 발명의 가장 바람직한 매트릭스 메탈로프로테이나제와 TACE 억제 화합물은 다음과 같다:
1-벤질-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-나프탈렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
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4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-벤질-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린일-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
[4-4(-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드,
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드, 및
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드와 이들의 약제학적 염.
R1, R2, R3및 R4가 비대칭 탄소를 포함할 때 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 정의는 이하에 논의될 활성을 가지는 모든 가능한 입체이성체와 이의 혼합물을 포함함이 이해된다. 특히, 표시된 활성을 갖는 라세미 변형체와 특정 광학 이성체를 포함한다. 광학 이성체는 표준 분리 기술에 의해 순수한 형태로 얻을 수 있다. 다르게 언급되지 않는다면, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 C1내지 C6알킬 그룹을 나타내고 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 약제학적으로 허용되는 염은 젖산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 염산, 브롬화 수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 알려진 허용가능한 산 등의 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산으로부터 유도된 것들이다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합되거나 회합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
조성물은 경구 투여를 위해 바람직하게 조절된다. 그러나, 다른 투여 방식, 예를 들면, 환자에 대해 비경구 투여를 위해 조절될 수 있다.
투여의 일관성을 얻기 위해, 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하다. 적절한 단위 용량 형태는 정제, 캡슐, 및 사세나 바이알에 있는 분말을 포함한다. 이러한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100mg 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 0.01 내지 100mg/kg의 용량 범위에서 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 하루에 1 내지 6회, 더욱 통상적으로는 1 내지 4회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 충전제, 정제 분해제, 결합제, 윤활제, 풍미제 등의 종래의 부형제와 함께 조제될 수 있다. 이들은 종래의 방법으로 조제된다.
또한 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물은 이하에 개략된 일반적인 방법들 중의 하나에 따라 제조될 수 있다.
적절히 치환된 머캅탄 유도체를 염기로서 K2CO3를 사용하여 환류하는 아세톤 중의 치환되거나(반응식 1) 치환되지 않은(반응식 2) α-브로모아세트산 에스테르 유도체를 사용하여 알킬화하였다. 이렇게 얻어진 설파이드 유도체를 CH2Cl2중의 m-클로로퍼벤조산을 사용하거나 메탄올/물 중의 옥손(Oxone)을 사용하여 산화시켰다. 이러한 방법으로부터 수득한 설폰은 이치환된 유도체를 얻기 위해 다양한 알킬 할라이드를 사용하여 추가로 알킬화되거나 실온에서 NaOH/MeOH를 사용하여 가수분해될 수 있다. 그러나, 만약 3차 부틸 에스테르가 존재한다면, 에틸 에스테르를 사용하는 대신에 실온에서 TFA/CH2Cl2로 가수분해될 수 있다. 계속하여, 얻어진 카복실산을 옥살릴 클로라이드/DMX(촉매적)와 하이드록실 아민/트리에틸 아민과 함께 반응시켜 하이드록삼산(hydroxamic acid) 유도체로 전환시켰다.
합성:
a. K2CO3/아세톤/환류;
b. m-클로로퍼벤조산;
c. K2CO3/18-크라운-6/R3Br/아세톤/환류/
d. NaOH/MeOH/THF/RT
e. (C0Cl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
합성:
a. K2CO3/아세톤/환류;
b. m-클로로퍼벤조산;
c. K2CO3/18-크라운-6/R2Br/아세톤/환류/
d. R3Br/10N NaOH/BzN(Et)3/CH2Cl2/RT
e. NaOH/MeOH/THF/RT
f. (C0Cl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
반응식 3에 기술된 것과 같이, 설파이드 유도체는 THF 중의 리튬 비스(트리메틸 실일)아미드를 사용하여 0℃에서 추가로 알킬화될 수 있다. 알킬화되거나 모노 치환된 화합물을 가수분해하거나 하이드록삼산 유도체로 전환시켰다. 설파이드 하이드록삼산 유도체를 MeOH 용액 중의 H2O2로 산화시켜 설피닐 유도체를 제조하였다.
합성:
a. K2CO3/아세톤/환류;
b. R3Br/HMDS/THF;
c. NaOH/MeOH/THF/RT
d. (C0Cl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
e. MeOH/H2O2/RT
상응하는 1-치환된-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 디에탄올아민과 적절히 치환된 알킬 또는 아릴 할라이드로부터 출발하여 제조하였다(반응식 4). N-치환된 디에탄올 아민 유도체를 티오닐 클로라이드를 사용하여 디클로로 화합물로 전환시켰다. 상응하는 디클로라이드를 끓는 아세톤 중의 K2CO3/18-크라운-6의 존재하에 치환된 설포닐 아세트산 에틸 에스테르 유도체와 반응시켰다. 이렇게 수득한 1-치환된-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 반응식 4에 기술된 대로 하이드록시 아미드로 전환시켰다.
대안적으로, 이들 부류의 화합물과 다른 헤테로환은 반응식 5와 6에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
a. K2CO3/RBr/아세톤/환류;
b. SOCl2/CH2Cl2
c. R1SO2CH2COOEt/K2CO3/18-크라운-6/R2Br/아세톤/환류/
d. NaOH/THF/MeOH/RT
e. (C0Cl)2/NH2OH·HCl/Et3N.
Y=N 또는 CH
a. RBr/R1SH/CHCl3/환류;b. 옥손/MeOH; e. (C0Cl)2/NH2OH·HCl/Et3N.
a. LiN(TMS)2/THF/0℃/CO2; b. (C0Cl)2/NH2OH·HCl/Et3N.
대안적으로, 반응식 7 내지 11은 고체상 지지체(P)를 사용하여 하이드록삼산 화합물을 제조하는 방법을 보여준다.
시약과 조건: a)2-할로산(3.0eq.); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 6.0eq.); 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0eq.); DMF, 25℃; 2-16시간. b)티올(5.0eq.); 요오드화나트륨(5.0eq.); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0eq.); THF; 25℃; 12-16시간. c) 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(40eq.); 벤젠설폰산(2.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. d)mCPBA(5.0eq.); DCM; 25℃;12-24시간. e)TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐-벤젠)-수지(하이드록실아민 수지)는 2-할로산과 커플링되어 하이드록사메이트 에스테르 수지를 생성한다. 커플링 반응은 실온에서 DMF 등의 불활성 용매 중에서 DIC 등의 카보디이미드의 존재하에 수행될 수 있다. 할로겐 그룹은 실온에서 THF 등의 불활성 용매 속에서 DBU 등의 염기 존재하에 티올로 치환될 수 있다. 설파이드는 실온에서 DCM 등의 불활성 용매 중에서 벤젠설폰산 등의 산 촉매의 존재하에 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 산화제와 반응시켜 설폭사이드로 산화될 수 있다. 대안적으로, 설파이드는 실온에서 DCM 등의 불활성 용매 중에서 meta-클로로퍼옥시벤조산 등의 산화제와 반응시켜 설폰으로 산화될 수도 있다. 설파이드, 설폭사이드, 또는 설폰은 DCM 등의 불활성 용매 중에서 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리하여 유리 하이드록삼산을 방출할 수 있다.
반응식 8은 방향족 환에 부착된 알콕시 그룹을 갖는 하이드록삼산의 제조방법을 보여준다.
시약과 조건: a) 2-할로산(3.0eq.); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 6.0eq.); 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0eq.); DMF, 25℃; 2-16시간. b)4-플루오로벤젠티올(5.0eq.); 요오드화나트륨(5.0eq.); 1,8-디아자비사이클로- [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0eq.); THF; 25℃; 12-16시간. c)알코올(15.0eq.); 수소화나트륨(15.0eq.); DMF; 80℃; 15시간. d) 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(40eq.); 벤젠설폰산(2.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. e)mCPBA(5.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. f)TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링될 수 있고 할로 그룹은 앞에 기술된 것과 같이 플루오로벤젠티올에 의해 치환될 수 있다. 이어서 플루오로 그룹은 약 80℃에서 DMF 등의 불활성 용매 중에서 수소화 나트륨 등의 염기의 존재하에 알코올로 치환될 수 있다. 알콕시벤젠설파닐 하이드록사메이트 에스테르는 앞에서 기술된 것과 같이 상응하는 설피닐 또는 설포닐 하이드록사메이트 에스테르로 산화될 수 있다. 유리 하이드록삼산은 앞에서 기술된 것과 같이 방출될 수 있다.
반응식 9는 2-비스아릴설파닐-, 설피닐-, 및 설포닐하이드록삼산을 제조하는 방법을 보여준다.
시약과 조건: a) 2-할로산(3.0eq.); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 6.0eq.); 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0eq.); DMF, 25℃; 2-16시간. b)4-브로모벤젠티올(5.0eq.); 요오드화나트륨(5.0eq.); 1,8-디아자비사이클로- [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0eq.); THF; 25℃; 12-16시간. c) 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(40eq.); 벤젠설폰산(2.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. d)mCPBA (5.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. e)아릴보론산(2.0eq.); 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1eq.); 10% 수성 탄산나트륨(10.0eq.); DME; 80℃; 8시간. f)TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링될 수 있고 할로 그룹은 앞에 기술된 것과 같이 브로모벤젠티올에 의해 치환될 수 있다. 이어서 브로모벤젠설파닐 하이드록사메이트 에스테르는 앞에서 기술된 것과 같이 상응하는 설피닐 또는 설포닐 하이드록사메이트 에스테르로 산화될 수 있다. 이어서 브로모 그룹은 약 80℃에서 DME 등의 불활성 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매와 탄산나트륨 등의 염기의 존재하에 아릴보론산과 반응시켜 아릴 그룹으로 치환된다. 유리 하이드록삼산은 앞에서 기술된 것과 같이 방출될 수 있다.
반응식 10은 방향족 환에 부착된 아민 그룹을 갖는 하이드록삼산을 제조하는 방법을 보여준다.
시약과 조건: a) 2-할로산(3.0eq.); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 6.0eq.); 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0eq.); DMF, 25℃; 2-16시간. b) 4-브로모벤젠티올(5.0eq.); 요오드화나트륨(5.0eq.); 1,8-디아자비사이클로- [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0eq.); THF; 25℃; 12-16시간. c) 아민(20.0eq.); 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.2eq.); (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸((S)-BINAP, 0.8eq.); 나트륨 tert-부톡사이드(18.0eq.); 디옥산; 80℃, 8시간. d)TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링될 수 있고 할로 그룹은 앞에 기술된 것과 같이 브로모벤젠티올에 의해 치환될 수 있다. 이어서 브로모 그룹은 약 80℃에서 다이옥산 등의 불활성 용매 중에서 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 등의 촉매와 (S)-BINAP 등의 리간드와 나트륨 tert-부톡사이드 등의 염기의 존재하에 아민으로 치환될 수 있다. 유리 하이드록삼산은 앞에서 기술된 것과 같이 방출될 수 있다.
반응식 11은 방향족 환에 부착된 설포네이트 그룹을 갖는 하이드록삼산을 제조하는 방법을 보여준다.
X= C1내지 C6알킬, 아릴
시약과 조건: a) 2-할로산(3.0eq.); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 6.0eq.); 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0eq.); DMF, 25℃; 2-16시간. b)4-하이드록시벤젠티올(5.0eq.); 요오드화나트륨(5.0eq.); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0eq.); THF; 25℃; 12-16시간. c) 설포닐 클로라이드(5.0eq.); 트리에틸아민(2.0eq.); DCM; 25℃; 8시간. d) 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(40eq.); 벤젠설폰산(2.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. e)mCPBA(5.0eq.); DCM; 25℃; 12-24시간. f) TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링될 수 있고 할로 그룹은 앞에 기술된 것과 같이 하이드록시벤젠티올에 의해 치환될 수 있다. 이어서 하이드록시벤젠설파닐 하이드록사메이트 에스테르는 앞에서 기술된 것과 같이 상응하는 설피닐 또는 설포닐 하이드록사메이트 에스테르로 산화될 수 있다. 이어서 하이드록시 그룹은 약 실온에서 DCM 등의 불활성 용매 중에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 염화 설포닐과 반응시켜 설포닐화된다. 유리 하이드록삼산은 앞에서 기술된 것과 같이 방출될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위해 제시된다. 결합 방법에 의해 측정된 화합물의 HPLC 순도는 지시된 파장에서 면적 %로 주어진다(% @ nm).
실시예 1
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드
에틸 2-브로모-프로피오네이트(3.6gm, 20mmol)를 환저 플라스크 속에서 무수 아세톤(100ml) 중의 4-메톡시벤젠티올(2.8gm, 20mmol)과 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에 가하고, 반응 혼합물을 잘 교반하면서 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 말기에, 반응물을 냉각시키고, 칼륨염을 여과한 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, H2O와 0.5N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 추가로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 4.5gm(94%); MS: 241(M+H)+.
리튬 비스(트리메틸실일)아미드(1M 용액, 15ml, 15mmol)를 -4℃에서 THF(100ml) 중의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.44g, 10mmol)의 교반된 용액에 천천히 가했다. 오렌지색으로 변한 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 1시간 동안 추가로 교반하면서 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물의 온도가 다시 -40℃로 되도록 하고 벤질브로마이드(1.72gm, 10mmol)를 THF에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가열하고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 빙수로 냉각시키고, 클로로포름으로 추출한 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과, 농축시키고, 10% 에틸 아세테이트:헥산으로 실라카-겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 860mg(26%); MS: 331(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(4.12g, 12mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1:1 헥산:디에틸 에테르로 희석시킨 다음, H20로 추출하였다. 수층을 얼음으로 냉각시키고 pH 3으로 산성화하였다. 이어서, 산을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켜 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산을 융점이 낮은 고체로서 수득하였다. 수율: 580mg(16%); MS: 303.2(M+H)+.
옥살릴 클로라이드(1.0gm, 8mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(100ml) 중의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 (0.5g, 1.65mmol)과 DMF(2방울)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 동시에, 별도의 플라스크 속에서 하이드록실아민 염산염(2.0gm, 29mmol)과 트리에틸아민(5ml, 과량)과의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 THF:물(5:1, 30ml)에서 교반하였다. 1시간이 다 되었을 때, 옥살릴 클로라이드 반응 혼합물을 농축시키고, 담황색 잔류물을 CH2Cl2100ml에 용해시킨 다음, 0℃에서 하이드록실아민에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 잘 세척하였다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-하이드록시-2-(4-메톡시페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐프로피온아미드를 무색 고체로서 분리했다. 융점 88℃; 수율: 300mg(57%); MS: 318(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.32(s, 3H), 3.07(d, J=11Hz, 1H), 3.23(d, J=11Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 6.83-7.36(m, 9H).
실시예 2
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐-아세트아미드
2-(4-메톡시페닐설파닐)-페닐아세트산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 α-브로모페닐 아세테이트(7.18g, 31.4mmol)와 4-메톡시티오페놀(4.4g, 31.4mmol)로부터 출발하여 8.5g의 생성물을 담황색 오일로서 분리했다. 수율 90%; MS: 303.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐 아세트산을 메탄올(50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페닐-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1과 같이 처리하였다. 수율 1.9g(70%); 저융점 고체; MS: 273(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페닐 아세트산(1.05g, 3.83mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐) -2-페닐-아세트아미드 154mg을 무색 고체로서 분리했다. 융점 155℃; 수율 14%; MS: 290(M+H)+;1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ3.72(s, 3H), 4.68(s, 1H), 6.86-7.44(m, 9H).
실시예 3
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 실시예 1의 두번째 단락의 방법에 따라 제조하였다. (4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.5g, 14.3mmol)와 이소프레닐 브로마이드(2.25g, 15mmol)로부터 출발하여 생성물 2.2g을 오일로서 분리했다. 수율 50%; MS: 310(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산을 메탄올(50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(2.0g, 6.4mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 99%(1.9g); 저융점 고체; MS: 280(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산(1.67g, 5.8mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 1.5g을 무색 고체로서 분리했다. 융점 89℃; 수율 94%; MS: 296(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.34(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.74(s, 3H), 2.41-2.58(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.17(t, J=7.5Hz, 1H), 6.86(d, J=12.4Hz, 2H), 7.35(d, J=12.4Hz, 2H).
실시예 4
N-하이드록시-2-(4-메톡시페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-페닐-부티르산 에틸 에스테르를 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모-3-메틸-부타노에이트(20.9g, 100mmol)와 4-메톡시벤젠티올(14.0g, 100mmol)로부터 출발하여, 생성물 30g을 분리했다. 수율 99%; 담황색 오일; MS: 271(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산을 메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르(5.8g, 21.6mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 5.0g(99%); 저융점 고체; MS: 242(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산(4.39g, 18.3mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드 1.5g을 무색 고체로서 분리했다. 융점 119℃; 수율 33%; MS: 256(M+H)+;1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.90-1.07(m, 6H), 1.84-1.96(m, 1H), 3.07(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 6.88(d, J=15Hz, 2H), 7.35(d, J=15Hz, 2H).
실시예 5
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드(400mg, 1.26mmol)(실시예 1에서 제조됨)를 메탄올(100ml)에 용해시키고 30% H2O2(10ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고(그동안 0℃로 냉각되며) 포화 Na2SO3용액(20ml)으로 냉각시켰다. 반응 혼합물이 흐려졌다. 이를 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 수욕(water bath)에서 농축시키고, 물로 희석하고, CHCl3로 추출하여 H2O로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켰다. 표제 화합물을 75% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리했다. 저융점 고체; 수율: 220mg(52%); MS: 334.1(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3): d 1.11(s, 2H), 1.22(s, 3H), 3.84(s, 3H), 7.00-7.61(m, 9H).
실시예 6
2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록사아미드(900mg, 3.0mmol)(실시예 3에서 제조됨)로부터 출발하고 실시예 5에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리했다. 수율: 104mg(10%); 융점 108℃; MS: 312(M+H)+;1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.88(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.27-2.80(m, 2H), 5.02(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09(d, J=9 Hz, 2H), 7.39(d, J=9 Hz, 2H).
실시예 7
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-3-메틸-부티르아미드
실시예 4에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드(1g, 3.9mmol)로부터 출발하고 실시예 5의 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-3-메틸-부티르아미드를 무색 고체로서 분리했다. 수율: 420mg(40%); 융점 163℃; MS: 272(M+H)+;1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.89-1.12(m, 6H), 1.63-1.74(m, 1H), 3.13(d, J=7Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 6.94-7.65(m, 4H).
실시예 8
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-페닐-아세트아미드
실시예 2에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐-아세트아미드(240mg, 0.83mmol)로부터 출발하고 실시예 5에 기술된 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-페닐-아세트아미드를 무색 고체로서 분리했다. 수율: 100mg(40%); 융점 135℃; MS: 304(M+H)+;1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ3.75(s, 3H), 4.38(s, 1H), 6.92-7.69(m, 9H).
실시예 9
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드
무수 아세톤(100ml) 중의 4-메톡시벤젠티올(2.8gm, 20mmol)과 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에, α-브로모 에틸 아세테이트(3.3gm, 20mmol)를 환저 플라스크에서 가하고 반응 혼합물을 잘 교반하면서 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 냉각시키고, 칼륨염을 여과하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, H2O와 0.5N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 더 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켜 (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 분리했다. 수율: 4.4g(100%); MS: 227(M+H)+.
0℃, 메틸렌 클로라이드(100ml) 중의 60% 3-클로로퍼옥시벤조산(14.0mg, 40mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(15ml) 중의 (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.4g, 20mmol)를 천천히 가했다. 반응 혼합물이 흐려졌고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(300ml)으로 희석시키고 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 Na2SO3용액을 적어도 3시간 이상 교반된 유기층에 가한 다음 혼합물을 CHCl3로 추출하고 H2O로 세척했다. 유기층을 MgSO4으로 건조시킨 다음 여과, 농축시켜 무색의 (4-메톡시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 분리했다. 수율: 100%; MS: 259.1(M+H)+.
아세톤(250ml) 중의 (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol), 벤질 브로마이드(1.8gm, 10mmol) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10gm, 과량)를 가하고 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝났을때, 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 층을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 잘 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켰다. 수득한 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실라카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 저융점 고체로서 분리했다. 수율: 3.0gm(86%); 저융점 고체; MS: 349(M+H)+.
메탄올(25ml) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(348mg, 1mmol)의 교반된 용액에 10N NaOH(10ml)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 농축시키고 묽은 HCl로 조심스럽게 중화시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올(95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 250mg(89%); MS: 321(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산(200mg, 0.625mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드 150mg을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 71%; 융점 180℃; MS: 336(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ3.2(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.0-4.2(m, 2H), 7.0-8.0(m, 9H).
실시예 10
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-헥산산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모 헥사노에이트(7g, 32mmol)와 4-메톡시벤젠티올(4.2g, 30mmol)로부터 출발하여 생성물 8.3g을 분리했다. 수율 98%; 담황색 오일; MS: 283(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-헥산산 에틸 에스테르(2.8g, 10mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르 3g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 95%; 융점 62℃; MS: 314(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르(2g, 6.3mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 1.5g(83%)을 무색 고체로서 분리했다. 융점 116℃; MS: 287(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산(1.0g, 3.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드 700mg을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 60%; 융점 130℃; MS: 302(M+H)+;
실시예 11
2-(4-메톡시-벤젠 설포닐)-테트라데칸산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 상응하는 에틸 2-브로모미리스테이트(5.0g, 14.9mmol)와 4-메톡시티오페놀(1.9g, 13.4mmol)로부터 출발하여 생성물 5.0g을 분리했다. 수율: 98%; 담황색 오일; MS: 393(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르(3.9g, 10mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르 3.2g을 무색 오일로서 분리했다. 수율: 76%; 오일; MS: 425(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르(2.5g, 5.9mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 2.0g(85%)을 무색 고체로서 분리했다. 융점 82℃; MS: 397 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산(1.14g, 2.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산하이드록시아미드 670mg을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 57%; 융점 114℃; MS: 414(M+H)+;
실시예 12
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드
아세톤(250ml) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.0gm, 3mmol)(실시예 9), 메틸 요오다이드(1ml, 과량) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10gm, 과량)를 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 층을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 잘 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 수득한 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실라카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐) -2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 1.0g, 98%; MS: 349(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(900mg, 2.7mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 850mg(정량적)을 분리했다. 무색 오일; MS: 335(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산(900mg, 2.7mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드 450mg을 갈색 고체로서 분리했다. 수율: 48%; 융점 58℃; MS: 350(M+H)+;
실시예 13
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 1)(12g, 50mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 12g을 반-고체로서 분리했다. 수율: 100%; MS: 256.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1g, 3.6mmol)와 이소프레닐 브로마이드(1.0g, 6mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율: 1.0g(81%); 무색 오일; MS: 341(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(900mg, 2.6mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 800mg(96%)을 반고체로서 분리했다. MS: 313(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산(1.0g, 3.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 700mg을 저융점 고체로서 분리했다. 수율: 67%; MS: 328(M+H)+;
실시예 14
3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol)와 4-(클로로메틸)비페닐(2.5g, 12mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율: 4.0g(91%); 무색 오일; MS: 438(M+H)+.
3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르(3g, 6.8mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 2.5g(89%)을 무색 고체로서 분리하였다. 융점 161℃; MS: 411(M+H)+.
3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.0g, 4.8mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드(1.2g)를 무색 고체로서 분리하였다. 수율: 58%; 융점 177℃; MS: 426(M+H)+;
실시예 15
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol)와 게라닐 브로마이드(3.0g, 13mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.0g(98%); 무색 오일; MS: 409(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르 (3g, 7.4mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 2.8g(96%)을 무색 오일로서 분리했다. MS: 379(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산(2.0g, 5.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드 1.8g을 무색 오일로서 분리했다. 수율 88%; MS: 396(M+H)+;
실시예 16
3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol)와 브로모메틸사이클로헥산(1.8g, 10mmol)으로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.5g(95%); 황색 오일; MS: 369(M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르( 3g, 8.1mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 2.5g(90%)을 분리했다. 융점 116℃; MS: 341(M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.0g, 5.8mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드 1.1g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 55%; 융점 58℃; MS: 356(M+H)+;
실시예 17
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol)와 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(2.9g, 10mmol)로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.8g(98%); 갈색 오일; MS: 490(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 7.9mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 3.5g(수율:94%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 106℃; MS: 462.5(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 1g(48%); 융점 98℃; MS: 477(M+H)+;
실시예 18
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g 10mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)에틸]-아제판(3.03g, 10mmol)으로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.5g(90%); 갈색 오일; MS: 504(M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 7.9mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법 에 의해 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 3.5g(수율: 94%)을 반-고체로서 분리했다. MS: 476(M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산(2.0g, 4.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리했다. 수율: 1.8g(87%); 융점 68℃; MS: 491(M+H)+;
실시예 19
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 하이드록시아미드
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르를 실시예 12에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르(3.5g, 11.7mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-아제판(3.9g, 12.8mmol)으로부터 출발하였다. 수율 2.58g(42%); 갈색 오일; MS: 532.4(M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산을 메탄올(300ml)과 10N NaOH(15ml)에 용해된 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르(2g, 3.76mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 830mg(44%); 갈색 고체; 융점 55℃; MS: 504.4(M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산(690mg, 1.37mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 하이드록시아미드 240mg을 황색 고체로서 분리했다. 수율 34%; 융점 85℃; MS: 519.2(M+H)+;
실시예 20
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.4g, 20mmol)와 4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(6.1g, 20mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.9g(88%); 황색 오일; MS: 506.5(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 7.9mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 3.5g(수율: 92%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 68℃; MS: 478.6(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.1mol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 1g(49%); 융점 98℃(HCl 염); MS: 493(M+H)+;
실시예 21
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.4g, 20mmol)와 4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(5.5g, 20mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.5g(89%); 갈색 오일; MS: 478.6(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(3.5gm, 7.7mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 3.0g(수율: 85%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 96-98℃; MS: 450.5(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.4mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법 에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 1g( 48%); 융점 56-59℃(HCl 염); MS: 465.5(M+H)+;
실시예 22
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol)와 3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(6.0g, 20mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.2g(83%); 갈색 오일; MS: 490(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(6.0gm, 12.2mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시) -페닐]-프로피온산 4.9g(수율: 79%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 112℃; MS: 462.5(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(3.0g, 6.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1.8g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 1.8g(58%); 융점 74℃; MS: 477(M+H)+;
실시예 23
3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.72g, 10mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-4-(3-클로로-페닐)-피페라진(4.2g, 11mmol)으로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 5.5g(89%); 갈색 오일; MS: 616(M+H)+.
3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 6.5mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 3.0g(수율: 78%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 196℃; MS: 588.1(M+H)+.
3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(3.0g, 5.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드 1.8g을 담황색 고체로서 분리했다. 수율: 1.8g(55%); 융점 122℃(HCl 염); MS: 640(M+H)+;
실시예 24
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
아세톤(250ml) 중의 (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.16g, 20mmol), 이소프레닐 브로마이드(3.0g, 20mmol) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10gms, 과량)를 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 층을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 잘 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 수득한 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실라카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 3.0g(93%).
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(3.26g, 10mmol)와 4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(3.0g, 11mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.5g(82%); 갈색 오일; MS: 546(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(3.0gm, 5.5mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시) -벤질]-헥스-4-엔산 2.1g(수율: 75%)을 반-고체로서 분리했다. MS: 518.6(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산(1.0g,1.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 450mg을 담황색 고체로서 분리했다. 수율: 450mg(45%); 융점 92℃(HCl 염); MS: 570(M+H)+;
실시예 25
N-하이드록시-2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
클로로포름(400ml) 중의 4-하이드록시 티오페놀(12.6g, 100mmol)과 트리에틸 아민(15.0g, 150mmol)의 교반된 용액에 2-브로모 에틸프로피오네이트(18.2g, 100mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조 농축시켰다. 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 분리했다. 수율: 22.0g(99%); MS: 227(M+H).
아세톤(300ml) 중의 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(11.3g, 50mmol)와 K2CO3(50g, 과량)의 교반된 용액에 에틸 요오다이드(20ml, 과량)를 가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 잘 세척하였다. 이를 건조하고 농축시켰다. 생성물 2-(4-에톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 분리했다. 수율: 12.0g(98%); MS: 255(M+H).
2-(4-에톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9의 2번째 단락에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-에톡시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 전환시켰다.
2-(4-에톡시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.5g, 12.2mmol)와 4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(3.5g, 12.2mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-에톡시-페닐설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율: 4.8g(80%); 갈색 오일; MS: 492.6(M+H)+.
2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 8.1mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 3.2g(수율: 80%)을 무색의 반-고체로서 분리했다. MS: 464.5(M+H)+.
2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.3mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1.2g을 무색의 저융점 고체로서 분리했다. 수율: 1.2g(57%); (HCl 염); MS: 478.5(M+H)+;
실시예 26
(4E)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드
아세톤(250ml) 중의 (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.16g, 20mmol), 게라닐 브로마이드(4.2g, 20mmol) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10gms, 과량)를 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 층을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 잘 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 수득한 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실라카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 분리했다. 수율: 7.0g(89%).
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르(1.0g, 2.5mmol)와 4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(800mg, 2.5mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 1.2g(76%); 갈색 오일; MS: 614(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르(2.0gm, 3.2mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 1.5g(수율: 80%)을 반-고체로서 분리했다. MS: 586.6(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산(1.0g, 1.7mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 (4E)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드 550mg을 담황색 고체로서 분리했다. 수율: 550mg(53%); 융점 61℃(HCl 염); MS: 638(M+H)+.
실시예 27
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르를 실시예 12에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르(4g, 12.7mmol)와 [2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸] -디에틸아민(3.38g, 14mmol)으로부터 출발하였다. 수율 8.21g 조생성물(100%); 갈색 오일; MS: 520.4(M+H)+.
메탄올(200ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르(8g, 15.4mmol)로부터 출발하여 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산을 제조하였다. 생성된 혼합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.88g 조생성물(51%); 갈색 오일; MS: 492(M+H)+.
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산(3.88g, 7.89mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드 800mg을 황색 분말로서 분리했다. 수율 20%; 융점 67℃; MS: 507.4(M+H)+;
실시예 28
N-하이드록시-2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르[실시예 27에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르와 n-부틸 브로마이드로부터 제조](3.1g,10mmol)와 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(3.0g, 10.1mmol)로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.5g(84%); 갈색 오일; MS: 532.7(M+H)+.
2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(5.0gm, 9.4mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 4.2g(수율: 88%)을 무색 고체로서 분리했다. MS: 504.6 (M+H)+.
2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(3.0g, 5.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1.3g을 무색 고체로서 분리했다. 융점 65℃ 수율: 1.3g(42%)(HCl 염); MS: 478.5(M+H)+;
실시예 29
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g,18mmol)와 3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(4.9g, 18mmol)로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.1g (93%); 갈색 오일; MS: 478.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(8.1gm, 16.9mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 6.7g(수율: 88%)을 무색의 반-고체로서 분리했다. 융점 78-81℃; MS: 450.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(6.7g, 15mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1.5g을 무색의 저융점 고체로서 분리했다. 수율: 1.5g(21%); (HCl 염); MS: 450.5(M+H)+;
실시예 30
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol)와 3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(6.0g, 20mmol)로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 9.1g(93%); 갈색 오일; MS: 492(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(10.0gm, 20.3mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시) -페닐]-프로피온산 8.0g(수율: 86%)을 무색 결정으로서 분리했다. MS: 464.5(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(4.55g, 9.8mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 440mg을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 440mg(9%); 융점 63℃; MS: 479.5(M+H)+;
실시예 31
6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 4-프탈이미도 브로모부탄(5.66g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.4g(97%); 무색 오일; MS: 474(M+H).
6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 에틸 에스테르(8.4g, 17.7mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 6.95g(88%)을 무색 오일로서 분리했다. MS: 446(M-H)-.
6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산(4.9g, 11mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 하이드록시아미드 3.1g을 담갈색 고체로서 분리했다. 수율: 46%; 융점 146-148℃; MS: 461.2(M+H)+;
실시예 32
3-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(4-푸란-2-일-벤젠설포닐)-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드
클로로포름(400ml) 중의 4-브로모 티오페놀(19.0g, 100mmol)과 트리에틸 아민(15.0g, 150mmol)의 교반된 용액에 2-브로모 에틸프로피오네이트(18.2g, 100mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조하고 농축시켰다. 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 분리했다. 수율: 28.0g(99%); MS: 290(M+H).
2-(4-브로모-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9의 2번째 단락에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-브로모-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 전환시켰다.
2-(4-브로모-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(6.4g, 20mmol), 2-(트리부틸 스탄일)푸란(7.5g, 21mmol) 및 (Ph3P)4Pd(500mg)의 혼합물을 가스가 제거된 톨루엔(250ml)에서 8시간 동안 환류시켰다. 말기에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일; 수율: 5.9g(95%), MS: 309(M+H).
2-(4-(2-푸란일-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.08g, 10.0mmol)와 4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(3.5g, 12.2mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-(2-푸란일-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 5.0g(97%); 갈색 오일; MS: 514.6(M+H)+.
2-(4-(2-푸란일-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(5.1gm, 10.0mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-(2-푸란일-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 3.8g(수율: 78%)을 무색 고체로서 분리했다. 융점: 58℃; MS: 486.5(M+H)+.
2-(4-(2-푸란일-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(5.0g, 10.3mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드 1.2g을 무색 저융점 고체로서 분리했다. 수율: 3.2g(62%); (HCl 염); MS: 502(M+H)+;
실시예 33
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-부티르산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-브로모부티레이트(10.71g, 55mmol)와 4-메톡시티오페놀(7g, 50mmol)로부터 출발하였다. 수율 5.19g(40%); 맑은 오일; MS: 255.2(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-부티르산 에틸 에스테르(5g, 20mmol)로부터 출발하였다. 수율 5.74g(100%); 맑은 오일; MS: 287.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르(3.5g, 12.2mmol)와 4-[2-(클로로메틸-페녹시)-에틸]-모르폴린(2.34g, 6.7mmol)으로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일 -에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 5.7g(100%); 갈색 오일; MS: 506.4(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르(5.54gm, 11mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산 2.9g(수율: 55%)을 무색의 반-고체로서 분리했다. MS: 478.3(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산 (2.6g, 5.4mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드 510mg을 갈색 고체로서 분리했다. 수율 2%; 융점 51℃; MS: 493.3(M+H)+;
실시예 34
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르를 실시예 12에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르(1.0g, 3.33mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘(0.85g, 3.36mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 수율 1.07g(62%); 갈색 오일; MS: 504.4(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르(3.7gm, 7.3mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산 2.2g(수율: 63%)을 무색의 반-고체로서 분리했다. MS: 476(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산 (2.2g, 4.63mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드 360mg을 갈색 고체로서 분리했다. 수율 16%; 융점 75℃; MS: 491.3(M+H)+;
실시예 35
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-펜탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모발레레이트(8.23g, 39.3mmol)와 4-메톡시티오페놀(5g, 35.7mmol)로부터 출발하였다. 수율 10.46g(100%); 맑은 오일; MS: 269(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-펜탄산 에틸 에스테르(6.9g, 27.4mmol)로부터 출발하였다. 수율 7.07g(86%); 맑은 오일; MS: 300.9(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르(3.0g, 10.8mmol)와 4-[2-(클로로메틸-페녹시)-에틸]-모르폴린(3.45g, 11.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.08g(62%); 갈색 오일; MS: 520.4(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 에틸 에스테르(2.73gm, 5.27mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 1.45g(수율: 56%)을 제조하였다. MS: 492.3(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산(1.01g, 2.05mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 하이드록시아미드 190mg을 갈색 고체로서 분리하였다. 수율 18%; 융점 101℃; MS: 507.4(M+H)+;
실시예 36
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(11.8g, 47.3mmol)와 4-메톡시티오페놀(6g, 43mmol)로부터 출발하였다. 수율: 7.24g(57%); 맑은 오일; MS: 311.2(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(4.0g, 13.6mmol)로부터 출발하였다. 수율 3.7g (83%); 맑은 오일; MS: 343.3(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르(1.69g, 5.18mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-아제판(1.73g, 6.0mmol)로부터 출발하고 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조했다. 수율 4.86g(99%); 갈색 오일; MS: 574.5(M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르(4.8gm, 8.37mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 1.55g(수율: 34%)을 분리했다. MS: 551(M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산(1.09g, 2.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드 300mg을 황색 고체로서 분리했다. 수율 27%; 융점 65℃; MS: 561.6(M+H)+;
실시예 37
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(11.8g, 47.3mmol)와 4-메톡시티오페놀(6g, 43mmol)로부터 출발했다. 수율: 7.24g(57%); 맑은 오일; MS: 311.2(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(3.1gm, 10mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 2.55g(수율 90%)을 무색의 반-고체로서 분리하였다. MS: 283(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산(4.25g, 16mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 3.64g을 무색 고체로서 분리하였다. 수율: 76%, 융점: 90℃; MS: 298.2(M+H)+.
실시예 38
2-(4-플루오로-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
2-(4-플루오로-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(6.47g, 24.7mmol)와 4-플루오로티오페놀(3g, 23.4mmol)로부터 출발하였다. 수율: 6.31g(90%); 맑은 오일; MS: 299(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(3.1gm, 10mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산 2.89g(수율 100%)을 무색의 반-고체로서 분리하였다. MS: 268.9(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산(2.49g, 9.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 2.72g을 무색 고체로서 분리하였다. 수율: 99%, 융점: 58℃; MS: 284(M-H).
실시예 39
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(12.1g, 48mmol)와 1-메틸-2-머캅토 이미다졸(5g, 43.8mmol)로부터 출발하였다. 수율: 12g(96%); 맑은 오일; MS: 285(M+H)+.
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(12gm, 42.2mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 10.2g(수율: 95%)을 무색 고체로서 분리하였다. 융점: 95℃; MS: 257.1(M+H)+.
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산(7.84g, 30.6mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 2.77g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 33%, 융점: 125℃; MS: 272.2(M+H).
실시예 40
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 2-브로모메틸 나프탈렌(4.4g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 7.2g(91%); 무색 오일; MS: 399(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르(3.7g, 9mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 3.3g(96%)을 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 무색 오일로서 분리했다. MS: 369.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산(2.2g, 5.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 820mg을 담갈색 고체로서 분리했다. 수율: 36%, 융점: 161-163℃; MS: 385.9(M+H)+;
실시예 41
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐 프로피온산 하이드록사미드
아세톤 150ml 중의 4-메톡시벤질 머캅탄(7.0g, 45mmol), 에틸 2-브로모프로피오네이트(8.2g, 46mmol) 및 오븐 건조된 분말상 탄산칼륨(10g, 72mmol)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 다음 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 150ml에 녹이고 물(150ml)로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 12g(99%)을 수득하였다. 무색 액체; MS: 255.1(M+H). 이 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
CH2Cl2100mL 중의 2-(4-메톡시-페닐메탄설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (5.7g, 21mmol)의 빙냉(5℃) 용액에 m-클로로퍼벤조산(7.2g, 40mmol)을 나누어 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산(500ml)으로 희석시키고 실온에서(25℃) 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 유기층을 포화 수성 아황산수소나트륨(200ml)으로 처리하였다. 생성물을 함유하는 헥산 용액을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수율 5.5g(91%);무색 오일; MS: 287.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2g, 7mmol)와 벤질 브로마이드(1.3g, 7.7mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.0g(100%); 저융점 고체; MS: 377(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(3.5g, 9.0mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 930mg(31%). 무색 고체. 융점: 106-108℃; MS: 347(M-H)+.
2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산(2.7g, 7.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 하이드록사미드 266mg을 밝은 무색 고체로서 분리했다. 수율: 10%; 융점: 58-59℃; MS: 364.2(M+H)+;
실시예 42
5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 α-(p-톨릴설포닐)아세테이트(2.9g, 10.9mmol)와 4-브로모-2-메틸 부텐(3.42g, 23mmol)으로부터 출발하였다. 수율 4.6g; 황갈색 오일; MS: 379.2(M+H)+.
5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(4.5g, 11mmol), 에탄올(15ml) 및 10N 수산화나트륨으로부터 출발하였다.
5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산(4.1g, 11mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 1.07g을 무색 고체로서 분리했다. 수율 30%; 융점 108-110℃; MS: 366.2(M+H)+;
실시예 43
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 하이드록사미드
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(3-머캅토-2-메틸푸란으로부터 제조)를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세톤(75ml) 중의 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.9g, 11.9mmol), 벤질 브로마이드(2.22g, 13mmol) 및 탄산칼륨(10g)으로부터 출발하였다. 수율(99%); 호박색 오일; MS: 337.1(M+H)+.
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에탄올(25ml)과 10N NaOH(10ml)에 용해된 2-(2-메틸-푸란-3-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(4.8g, 14.3mmol)로부터 출발하였다. 수율 3.7g(84%); 백색 고체; MS: 307.4(M-H).
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산(3.58g, 12mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 하이드록시아미드 1.078g을 오렌지색 고체로서 분리했다; 수율: 29%; 융점 68-70℃; MS: 324(M+H)+;
실시예 44
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.4g, 9.8mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(2.96g, 10.7mmol)으로부터 출발하였다. 수율 2.4g(92%); 호박색 오일; MS: 464.2(M+H)+.
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에탄올(20ml)과 10N 수산화나트륨(10ml)에 용해된 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(2.01g, 4.5mmol)로부터 출발하였다. 생성된 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.03g; 호박색 결정; 융점 66-68℃; MS: 434(M-H).
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.03g, 6.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 1.36g을 호박색 고체로서 분리했다. 수율: 32%; 융점 115-117℃; MS: 451.1(M+H)+;
실시예 45
2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르[2-머캅토티오펜과 2-브로모프로피온산 에틸 에스테르로부터 제조](4.4g, 17.7mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(5.3g, 19.5mmol)으로부터 출발하였다. 수율(96%); 반-고체; MS: 466.
2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에탄올(20ml)과 10N 수산화나트륨(20ml)에 용해된 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-설포닐) -프로피온산 에틸 에스테르(9.8g, 20mmol)로부터 출발하였다. 생성된 혼합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 4.5g(49%); 백색 고체; 융점 170-172℃; MS: 436.3(M-H).
2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산(3.6g, 8.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온 하이드록시아미드 345mg을 밝은 무색 고체로서 분리했다. 수율: 10%; 융점 115-118℃; MS: 451.2(M+H)+;
실시예 46
2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드
2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(옥탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 18mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(5.6g, 19.7mmol)으로부터 출발하였다. 수율 8.9g(96%); 호박색 오일, MS: 495.
2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(8.9g, 18mmol), 에탄올(25ml) 및 10N 수산화나트륨(25ml)으로부터 출발하였다. 수율 6.0g(72%).
2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(3.6g, 7.7mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 3.3g을 황갈색 고체로서 분리했다. 수율 89%; 융점 69-70℃; MS: 483.2(M+H)+;
실시예 47
3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-메틸-(1-메틸-1H-이미다졸설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르[1-메틸-2-머캅토 이미다졸과 2-브로모 에틸 프로피오네이트로부터 제조](3.0g, 12.2mmol)와 4-클로로메틸비페닐(2.97g, 15mmol)로부터 출발하였다. 수율 5.0g(99%); 저융점 고체; MS: 413(M+H)+.
3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g,11.9mmol), 에탄올(15 ml ) 및 10N 수산화나트륨(10ml)으로부터 출발하였다. 수율 2.8g(61%); 갈색 고체; 융점 119-122℃; MS: 385.2(M+H).
3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산(2.8g, 7.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드 112mg을 황갈색 고체로서 분리했다. 수율: 4%; 융점 112℃; MS: 399.0(M+H)+;
실시예 48
2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 12mmol)와 벤질 브로마이드(2.48g, 15mmol)로부터 출발하였다. 수율 5.2g; 황갈색 오일; MS: 339.1(M+H).
2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 15mmol), 에탄올(30 ml) 및 10N 수산화나트륨(10ml)으로부터 출발하였다. 수율 5.6g; MS: 310.0(M+H).
2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산(5.0g, 16mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드 1.8g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 40%; 융점 116-117℃; MS: 325.9(M+H)+;
실시예 49
2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 하이드록시아미드
2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[8-(1-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-옥틸설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르(10.2g, 26mmol)와 나트륨 퍼옥시모노퍼설페이트(64g, 104mmol)로부터 출발하였다. 수율 9.87g(86%); 무색 액체; MS: 442.9(M+H).
2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산을 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 6.8mmol), 에탄올(15 ml) 및 10N 수산화나트륨(15ml)으로부터 출발하였다. 수율 2.7g(98%); 백색 고체; 융점 99-102℃; MS: 387(M+NH3)+.
2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산(2.5g, 6.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 하이드록시아미드 641mg을 호박색 오일로서 분리했다. 수율 23%; MS: 434.0(M+NH4)+;
실시예 50
2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드
2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 α-(4-브로모페닐-설포닐)아세테이트(5.0g, 16mmol)와 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(4.97g, 16mmol)으로부터 출발하였다. 수율 6.1g(71%); 황갈색 오일; MS: 541.1(M+H)+.
2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (6.5g, 20mmol), 에탄올(30ml) 및 10N 수산화나트륨(15ml)으로부터 출발하였다. 수율 6.3g(100%); 황색 고체; 융점 125-127℃; MS: 512.5(M+H)+.
2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(6.1g, 612mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 1.07g을 담황색 고체로서 분리했다: 수율 17%; MS: 525.4 (M+H)+.
실시예 51
3-(4-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 11mmol)와 4-브로모벤질 브로마이드(3.0g, 12mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.67g(96%); 무색 오일; MS: 441(M+H)+.
3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산을 메탄올(50ml)과 10N 수산화나트륨(30ml)에 용해된 3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시 -벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(4.0g, 9.0mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.0g(78%); 저융점 고체; MS: 413(M+H)+.
3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.7g, 6.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(4-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드 2.26g을 밝은 무색 고체로서 분리했다. 수율 81%; 융점 86-88℃; MS: 429.8(M+H)+;
실시예 52
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.4g, 20mmol)와 2-브로모메틸 나프탈렌(4.4g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.0g(97%); 무색 결정; 융점 182-184℃; MS: 413(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르 (4.6g, 11mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 4.2g(98%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 144-146℃; MS: 384.9(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산(2.4g, 6.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 1.6g을 밝은 무색 고체로서 분리했다. 수율: 64%; 융점 185-187℃; MS: 400.2(M+H)+;
실시예 53
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-브로모-3-메틸-부타노에이트(20.9g, 100mmol)와 4-메톡시벤젠티올(14.0g, 100mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 30g을 분리했다. 수율 99%; 담황색 오일; MS: 269(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르(2.68g, 10mmol)로부터 출발하고 산화를 위해 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 3g을 무색 고체로서 분리했다. 수율 99%; 융점 53℃; MS: 273(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르(3g, 10mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산 2.7g(96%)을 무색 고체로서 분리했다. 융점 96℃; MS: 273(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산(2.0g, 7.34mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르아미드 590mg을 무색 고체로서 분리했다. 융점 220℃; 수율 28%; MS: 288(M+H)+;
실시예 54
1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 11.6mmol)와 1,4-디브로모부탄(2.4g, 7.6mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르를 제조했다. 수율 2.4g(78%); 무색 고체, 융점 86-88℃; MS: 313(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르(2.2g, 7.0mmol)로부터 출발하여 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.66g(83%); 무색 고체; 융점 112-115℃; MS: 285(M+H)+.
1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산(442mg, 1.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드 410mg을 무색 고체로 제조하였다. 융점 89-91℃; 수율 88%; MS: 300(M+H)+;
실시예 55
3-(2-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.0g, 7.3mmol)와 2-(브로모)벤질 브로마이드(2.0g, 8mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.1g(87%); 무색 오일; MS: 441(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 68mmol)로부터 출발하여 3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.7g(63%); 왁스형 고체; MS: 414(M+H)+.
3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(470mg, 1.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-(2-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드 380mg을 무색 고체로서 분리했다. 융점 93-96℃; 수율 77%; MS: 429(M+H)+;
실시예 56
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 11mmol)와 신남일 브로마이드(2.1g, 11mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.51g(82%); 무색 오일; MS: 389(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 에틸 에스테르(3.0g, 11mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.9g(68%); 황색 오일; MS:361(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산(440mg, 1.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 하이드록시아미드 420mg을 무색 고체로서 분리하였다. 융점 162-164℃; 수율 92%; MS: 376(M+H)+;
실시예 57
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.0g, 15.8mmol)와 3-브로모프로필 벤젠(6.4g, 32mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.7g(47%); 무색 오일; MS: 495(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산을 메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 에틸 에스테르(2.0g, 4mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.18g(63%); 왁스형 고체; MS: 449.2(M+H-H2O)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산(600mg, 1.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 하이드록시아미드 420mg을 무색 고체로서 분리하였다. 융점 118-120℃; 수율 68%; MS: 482(M+H)+;
실시예 58
2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 11.6mmol)와 알릴 브로마이드(4ml, 과량)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.6g(92%); 황색 오일; MS: 338(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르(2.2g, 6.5mmol)로부터 출발하여 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.76g(87%); 황색 오일; MS: 311(M+H)+.
2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산(1.5g, 4.8mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드 1.5g을 무색 고체로서 분리하였다. 융점 114-116℃; 수율 99%; MS: 326(M+H)+;
실시예 59
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로필-펜탄산 하이드록시아미드
2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드(326mg, 1.0mmol)(실시예 26)를 메탄올(50ml)에 용해시키고 실온, 49psi 압력하에서 4시간 동안 10% Pd/C(100mg)상에서 수소첨가시켰다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 여과하고 메탄올을 제거했다. 생성된 고체를 메탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 250mg(75%); MS: 330(M+H)+;
실시예 60
2-벤질-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 3.8mmol)와 벤질 브로마이드(4ml, 과량)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 1.2g(72%); 황색 오일; MS: 439(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.0g, 2.2mmol)로부터 출발하여 2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 580mg(62%); 왁스형 고체; MS: 409(M-H)-.
2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산(410mg, 1mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-벤질-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드 225mg을 왁스형 고체로서 분리하였다. 수율: 52%; MS: 426(M+H)+;
실시예 61
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(400ml) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7gm, 10mmol), 3-피콜릴 클로라이드 염산염(3.2g, 20mmol) 및 트리에틸 벤질암모늄 클로라이드(1g)의 교반된 용액에 10N NaOH(30ml)를 가했다. 실온에서 48시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 끝났을 때, 유기층을 분리하고 물로 잘 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켰다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 분리했다. 수율 3.0g(82%); 갈색 오일; MS: 364(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르 (2.5g, 6.8mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산 1.8g(79%)을 무색 고체로서 분리했다. 융점 58℃; MS: 336(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산(410mg, 1mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드 225mg을 무색 고체로서 분리했다. 수율 52%; 융점 98℃; MS: 351(M+H)+;
실시예 62
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(7.5g, 29mmol)와 1-브로모옥탄(6.7g, 35mmol)으로부터 출발하고 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-데칸산 에틸 에스테르 8g을 실시예 9에 기술된 방법에 따라 분리했다. 수율: 8.0g(74%); MS: 370(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-데칸산 에틸 에스테르(8.0g, 21.6mmol)와 3-피콜릴 클로라이드 염산염(4.1g, 25mmol)으로부터 출발하고 실시예 29에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 6.5g(68%); 갈색 오일; MS: 462(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 에틸 에스테르(5.0g, 11mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 4.5g(91%)을 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 무색 고체로서 분리했다. 융점 159℃; MS: 434(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산(2.5g, 5.7mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 하이드록시아미드 1.4g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 50%; 융점 62℃; MS: 448(M+H)+;
실시예 63
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.0g, 23mmol)와 이소프레닐 브로마이드(3.0g, 20mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 6.52g(86%); 무색 오일; MS: 327(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(4.0g, 12.2mmol )와 3-피콜릴 클로라이드 염산염(2.1g, 13mmol)으로부터 출발하여 실시예 29에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.14g(81%); 갈색 오일; MS: 418(M+H)+.
메탄올(50ml)과 10N NaOH(30ml)에 용해된 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(4.0g, 9.5mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.2g(87%); 상아색 고체; 융점 117-119℃; MS: 390(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산(2.1g, 5.4 mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 1.82g을 무색 고체로서 분리하였다. 수율 82%; 융점 89-92℃; MS: 405(M+H)+;
실시예 64
2-벤질-4-디이소프로필아미노-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 9)(3.0g, 8.5mmol)와 2-디이소프로필아미노에틸 클로라이드 염산염(4.0g, 20mmol)으로부터 출발하여 실시예 29에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.2g(79%); 상아색 고체, 융점 89-91℃; MS: 476.4(M+H)+.
2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르(3.53gm, 7.5mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 2.8g(86%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 136-138℃; MS: 448.5(M+H)+.
2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산(1.85g, 4.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-벤질-4-디이소프로필아미노-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르아미드 1.3g을 저융점 왁스형 고체로서 분리했다. 수율 68%; MS: 463.3(M+H)+;
실시예 65
3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.0g, 15mmol)와 1-브로모메틸 사이클로헥산(2.7g, 15mmol)으로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 5.0g(94%); 무색 오일; MS: 355(M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.5g, 4.2mmol)와 3-피콜릴 클로라이드(1.0g, 6mmol)로부터 출발하고 실시예 29에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 1.0g(38%); 무색 오일; MS: 446(M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.3g, 2.9mmol)로부터 출발하여 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산 1.0g(83%)을 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법 에 따라 무색 결정으로서 분리했다. 융점 92℃; MS: 417.5(M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산(1.0g, 2.4mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온아미드 80mg을 무색 염산염으로서 분리했다. 수율: 71%; 융점 57-60℃; MS: 433(M+H)+;
실시예 66
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 1-브로모-2-메틸프로판(2.6g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 6.0g(95%); 무색 오일; MS: 315(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르(3.1g, 10mmol)와 3-피콜릴 클로라이드 염산염(1.8g, 11mmol)으로부터 출발하고 실시예 29에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.0g(75%); 무색 오일; MS: 406(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (1.2g, 2.9mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 1.0g(91%)을 분리하였다. 융점 188-186℃; MS: 378(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산(800mg, 2.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 하이드록시아미드 180mg을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 21%; 융점 78℃; MS: 393.4(M+H)+;
실시예 67
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol)와 7-브로모메틸 퀴놀린(4.4g, 20mmol)으로부터 출발하여 실시예 29에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.5g(54%); 담황색 고체; 융점 86℃; MS: 414(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온산 에틸 에스테르 (3.0gm, 7.2mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온산 2.5g(90%)을 분리했다. 융점 106-108℃; MS: 386.4(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온산(2.0gm, 5.2mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온아미드 1.2g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 57%; 융점 206℃; MS: 401.4(M+H)+;
실시예 68
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol)와 1-브로모-4-페녹시부탄(2.2g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-헥산산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.8g(93%); 무색 오일; MS: 407(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-헥산산 에틸 에스테르(3.1g, 10mmol)와 3-피콜릴 클로라이드(1.8g, 11mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 3.5g(71%); 무색 오일; MS: 498(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르 (3.0g, 6.0mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 2.8g(수율: 정량적)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 148-151℃; MS: 470.5(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산(2.0g, 4.3mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드 1.5g을 무색 고체로서 분리했다. 수율: 72%; 융점 68℃; MS: 485.5(M+H)+;
실시예 69
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(10.0g, 39mmol)와 1-브로모-3-메틸 부탄(6.0g, 40mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 8.5g(62%); 무색 오일; MS: 329(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥산산 에틸 에스테르(6.0g, 18mmol)와 피콜릴 클로라이드 염산염(4.1g, 25mmol)으로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.5g(60%); 갈색 오일; MS: 420(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르 (3.0g, 7.1mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 2.6g(92%)을 무색 고체로서 분리했다. 융점 173℃; MS: 392(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산(1.0g, 2.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드 800mg을 무색 고체로서 분리했다. 염화수소 가스를 하이드록시아미드의 메탄올 용액으로 통과시켜 염산염을 제조하였다. 수율: 72%; 융점 62℃(HCl염); MS: 408(M+H)+;
실시예 70
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 상응하는 1-브로모 tert-부틸 아세테이트(5.3g, 27mmol)와 4-메톡시벤젠티올(3.7g, 27mmol)로부터 출발하고 생성물 6.4g을 분리했다. 수율 98%; 담황색 오일; MS: 255(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 3-클로로퍼옥시벤조산 57%(12.0g, 40mmol)로부터 출발하였다. 생성물 5.3g을 분리했다. 수율 92%; 왁스형 고체; MS: 287.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(20.0g, 70.0mmol)와 3-피콜릴 클로라이드(7.28g, 44.4mmol)로부터 출발하였다. 생성물 10.5g을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하였다(50% 에틸 아세테이트:헥산). 수율 63%; 백색 고체; 융점 93-94℃; MS: 378.0(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 tert-부틸 에스테르(2.0g, 5.3mmol)와 n-부틸 브로마이드 (0.73g, 5.3mmol)로부터 출발하여 생성물 1.20g을 분리했다. 수율 52%; 황색 검; MS: 434.3(M+H)+.
메틸렌 클로라이드/TFA(1:1) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 tert-부틸 에스테르(1.1g, 2.5mmol)의 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산을 실리카 겔 크로마토그래피(30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하였다. 수율 0.90g(94%); 백색 고체; 융점 70℃; MS: 376.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산(0.31g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염(0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 생성물 0.13g을 분리했다. 수율 37%; 담황색 고체; 융점 65℃; MS: 392.9(M+H)+;
실시예 71
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 하이드록시아미드
표제 화합물을 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(2.86g, 10mmol)와 1-브로모-2-옥틴(3.80g, 20mmol)으로부터 출발하여 4.4g의 생성물을 분리했다. 수율 100%; 황색 검; MS: 446.9(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 tert-부틸 에스테르(4.40g, 10.0mmol)로부터 출발하여 2.0g의 생성물을 분리하였다. 수율 49%; 백색 고체; 융점 61℃; MS: 345.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산(0.36g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염(0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 0.25g의 생성물을 분리했다. 수율 62%; 백색 고체; 융점 83-84℃; MS: 460.2(M+H)+;
C25H35NO5S의 분석 계산치: C, 65.05; H, 7.64; N, 3.03.
실측치: C, 65.26; H, 7.68; N, 2.90.
실시예 72
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(2.86g, 10mmol)와 1-브로모-2-부틴(2.68g, 20mmol)으로부터 출발하여 3.50g의 생성물을 분리했다. 수율 90%; 백색 고체; 융점 85-87℃; MS: 391.0(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 tert-부틸 에스테르(3.0g, 7.7mmol)로부터 출발하여 2.5g의 생성물을 분리했다. 수율 97%; 백색 고체; 융점 141-143℃; MS: 333.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산(0.27g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염(0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 0.23g의 생성물을 분리했다. 수율 89%; 백색 고체; 융점 135-137℃; MS: 349.9(M+H)+;
실시예 73
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(2.0g, 7.0mmol)와 프로파길 브로마이드(1.77g, 15mmol)로부터 출발하여 1.90g의 생성물을 분리했다. 수율 75%; 백색 고체; 융점 113-115℃; MS: 362.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 tert-부틸 에스테르(1.70g, 4.7mmol)로부터 출발하여 1.30g의 생성물을 분리했다. 수율 90%; 백색 고체; 융점 156℃; MS: 305.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산(0.25g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염(0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 0.22g의 생성물을 분리했다. 수율 85%; 백색 고체; 융점 156℃; MS: 321.9(M+H)+;
C15H15NO5S의 분석 계산치: C, 56.07; H, 4.70; N, 4.36.
실측치: C, 55.65; H, 4.67; N, 4.10.
실시예 74
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드
표제화합물을 실시예 38에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 tert-부틸 에스테르(2.20g, 5.8mmol)와 1-브로모-2-옥틴(1.14g, 6mmol)으로부터 출발하여 생성물 2.60gm을 분리했다. 수율 92%; 황색 검; MS: 486.0(M+H)+.
메틸렌 클로라이드/TFA(1:1) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 tert-부틸 에스테르(2.60g, 5.35mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(실시예 70 참고). 용매를 증발시키고 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산을 실리카 겔 크로마토그래피(∼30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하였다. 수율: 2.0g(87%); 백색 고체; 융점 146℃; MS: 428.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산(0.71g, 1.62mmol)과 하이드록실아민 염산염(1.39g, 20mmol)으로부터 출발하여 0.48g의 생성물을 분리했다. 수율 67%; 회색을 띤 백색 고체; 융점 65℃; MS: 445.0(M+H)+;
C23H28N2O5S·HCl·0.9H2O의 분석 계산치: C, 55.56; H, 6.24; N, 5.63.
실측치: C, 55.84; H, 6.19; N, 5.59.
실시예 75
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 tert-부틸 에스테르를 실시예 38에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 tert-부틸 에스테르(3.77g, 10mmol)와 프로파길 브로마이드(1.74g, 13mmol)로부터 출발하여 생성물 2.50g을 분리했다. 수율 60%; 황색 고체; 융점 132-133℃; MS: 416.0(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 tert-부틸 에스테르(2.0g, 4.8mmol)로부터 출발하여 1.2g의 생성물을 분리했다. 수율: 69%; 백색 고체; 융점 119-121℃; MS: 358.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산(0.29g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염 (0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 0.065g의 생성물을 분리했다. 수율 25%; 회색을 띤 백색 고체; 융점 70℃; MS: 375.0(M+H)+;
실시예 76
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 하이드록시아미드
2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 4-플루오로티오페놀(30.0g, 230mmol)과 tert-부틸 브로모아세테이트(45.67g, 230mmol)로부터 출발하여 53.4g의 생성물을 분리했다. 수율 100%; 담황색 오일; MS: 243.1(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(48.4g, 200mmol)와 3-클로로퍼옥시벤조산(121.3g, 57%), 400mmol)으로부터 출발하여 48.0g의 생성물을 분리했다. 수율 88%; 담황색 오일; MS: 275.1(M+H)+.
표제 화합물을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-3-피리딘-3-일프로피온산 tert-부틸 에스테르(1.83g, 5.0 mmol)와 1-브로모-2-부틴(0.67g, 5.0mmol)으로부터 출발하여 2.18g의 생성물을 분리했다. 수율 100%; 황색 검; MS: 419.2(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산을 실시예 38에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 tert-부틸 에스테르(2.1g, 5.0mmol)로부터 출발하여 1.20g의 생성물을 분리했다. 수율 67%; 회색을 띤 백색 고체; 융점 150℃; MS: 360.2(M-H)-.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산(0.29g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염 (0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 0.15g의 생성물을 분리했다. 수율 45%; 백색 고체; 융점 190℃; MS: 377.2(M+H)+;
C18H17FN2O4S·HCl·0.5H2O의 분석 계산치: C, 51.24; H, 4.54; N, 6.64.
실측치: C, 51.21; H, 4.35; N, 6.46.
실시예 77
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드
표제 화합물을 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-3-피리딘-3-일프로피온산 tert-부틸 에스테르(1.83g, 5.0mmol)와 1-브로모-2-옥틴(0.95g, 5.0mmol)으로부터 출발하여 1.80g의 생성물을 분리했다. 수율 56%; 황색 검; MS: 474.3(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 tert-부틸 에스테르(1.80g, 3.8mmol)로부터 출발하여 1.40g의 생성물을 분리했다. 수율 88%; 회색을 띤 백색 고체; 융점 123-124℃; MS: 416.3 (M-H)-.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산(0.67g, 1.62mmol)과 하이드록실아민 염산염 (1.39g, 20mmol)으로부터 출발하여 0.22g의 생성물을 분리했다. 수율 29%; 백색 고체; 융점 180-182℃; MS: 433.2(M+H)+;
C22H25FN2O4S·HCl의 분석 계산치: C, 56.34; H, 5.59; N, 5.97.
실측치: C, 56.18; H, 5.54; N, 5.76.
실시예 78
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 tert-부틸 에스테르를 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(4.87g, 20mmol)와 1-브로모-2-부틴(5.36g, 40mmol)으로부터 출발하여 6.0g의 생성물을 분리했다. 수율 77%; 백색 고체; 융점 85℃; MS: 379.1(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산을 실시예 70에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 tert-부틸 에스테르(3.50g, 8.47mmol)로부터 출발하여 2.35g의 생성물을 분리했다. 수율 79%; 백색 고체; 융점 129-131℃; MS: 642.8(2M-H)-.
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드를 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 제조했다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산(0.26g, 0.81mmol)과 하이드록실아민 염산염(0.70g, 10mmol)으로부터 출발하여 0.21g의 생성물을 분리했다. 수율 77%; 백색 고체; 융점 161-163℃; MS: 338.1(M+H)+;
C16H16FNO4S의 분석 계산치: C, 56.96; H, 4.78; N, 4.15.
실측치: C, 56.59; H, 4.75; N, 4.04.
실시예 79
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 이소프레닐 브로마이드(6.0g, 40mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 7.0g(88%); 무색 오일; MS: 395(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(3.5g, 9mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 3.3g(97%)을 무색 오일로서 분리했다. MS: 365(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산(2.6g, 7.0mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 1.36g을 무색 고체로서 분리했다. 수율 67%; 융점 93-96℃; MS: 383(M+H)+;
실시예 80
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 하이드록시아미드
에틸 2-브로모-헵타노에이트(11g, 47mmol)와 4-메톡시티오페놀(6g, 42.8 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 에틸 에스테르(13.8g, 98%)를 황색 오일로 제조하였다. MS: 297.2 (M+H)+.
메탄올(300ml)과 10N NaOH(25ml)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 에틸 에스테르(4g, 13.5mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산을 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3g(83%); 황색 오일; MS: 267.1(M-H)-.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산(2.49g, 9.32mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 하이드록시아미드 1.83g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 융점 90-95℃; 수율 70%; MS: 284.0(M+H)+;
실시예 81
(49A) 2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드와
(49B) 2S*-(4-메톡시-페닐-R*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 하이드록시아미드(1.69g, 6mmol)로부터 출발하고 실시예 5에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드의 두 가지 부분입체 이성체를 75% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 분리했다. 덜 극성인 이성체인 2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드를 백색 분말로 분리했다. 수율: 390mg(22%); 융점 115℃; MS: 300.0(M+H)+;
실시예 82
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로피오닉 하이드록시아미드 염산염
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(4.0g, 15mmol)와 4-(모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드 염산염(2.9g, 10mmol)으로부터 출발하여 실시예 12에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 4.8g(98%); 갈색 오일; MS: 492(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 8.1mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 3.2g(수율: 84%)을 무색 결정으로서 분리했다. 융점 171℃; MS: 464(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(4.0g, 8.6mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 2.5g을 무색 결정으로서 분리했다. 유리 염기를 0℃에서 메탄올성 염화수소와 반응시켜 염산염을 제조하였다. 수율: 2.5g(60%); 융점 98℃; MS: 479(M+H)+;
실시예 83
1-벤질-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
α-브로모 에틸 아세테이트(3.3gm, 20mmol)를 환저 플라스크에서 무수 아세톤(100ml) 중의 4-메톡시벤젠티올(2.8g, 20mmol)과 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에 가하고 반응 혼합물을 잘 교반하면서 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 냉각시키고 칼륨염을 여과하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 H2O와 0.5N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 더 세척하고 MgSO4으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 분리했다. 수율: 4.4g(100%); MS: 227(M+H)+.
0℃의 메틸렌 클로라이드(100ml) 중의 60% 3-클로로퍼옥시벤조산(14.0gm, 40mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(15ml) 중의 (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.4g, 20mmol)를 천천히 가했다. 반응 혼합물이 흐려지고 이를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 헥산(300ml)으로 희석시키고 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 Na2SO3용액을 적어도 3시간 동안 교반된 유기층에 가한 다음 혼합물을 CHCl3로 추출하고 H2O로 세척했다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색의 (4-메톡시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 분리했다. 수율: 100%; MS: 259.1(M+H)+.
벤질 브로마이드(17.2gm, 100mmol)를 환저 플라스크에서 무수 아세톤(250ml) 중의 디에탄올 아민(10.5g, 100mmol)과 무수 K2CO3(30gm, 과량)의 교반된 용액에 가하고 반응 혼합물을 잘 교반하면서 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 냉각시키고 칼륨염을 여과하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 물로 더 세척하고 MgSO4으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 무색 오일; 수율: 19.0g(97%); MS: 196(M+H).
N-벤질디에탄올아민(9.75g, 50mmol)을 포화 메탄올성 염산에 용해시키고 건조할 때까지 농축시켰다. 형성된 염산염을 메틸렌 클로라이드(300ml)에 용해시키고 티오닐 클로라이드(20g, 과량)를 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 끝났을 때 혼합물을 건조할 때까지 농축시키고 생성물 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민 염산염을 정제하지 않고 더 변형시키기 위해 사용하였다. 수율: 13.0g(97%); 융점: MS: 232(M+H).
(4-메톡시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.12gm, 24mmol)를 환저 플라스크에서 무수 아세톤(250ml) 중의 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민 염산염(6.6g, 24.7mmol), 18-크라운-6(500mg) 및 무수 K2CO3(30gm, 과량)의 교반된 용액에 가하고 반응 혼합물을 잘 교반하면서 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 냉각시키고 칼륨염을 여과하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 물로 더 세척하고 MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켰다. 진한 갈색 반응 혼합물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 분리했다. 수율: 6.0g(60%); MS: 418(M+H).
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 11.9mmol)를 MeOH/THF(1:1, 200ml)에 용해시키고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 물(200ml)에 용해시켜 진한 염산으로 중화시켰다. 중화 반응 후에, 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시켰다. 빙냉수(100ml)를 고체에 가하고 여과했다. 생성물 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산을 50℃에서 건조시키고 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 무색 고체. 수율: 3.2g(69%); MS: 390(M+H).
0℃의 메틸렌 클로라이드(100ml) 중의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산(2.0g, 5.1mmol)과 DMF(2방울)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(1.0gm, 8mmol)를 적가하였다. 다 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 동시에, 별도의 플라스크에 하이드록실아민 염산염(2.0gm, 29mmol)과 트리에틸아민(5ml, 과량)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 THF:물(5:1, 30ml)에서 교반하였다. 1시간이 되었을 때, 옥살릴 클로라이드 반응 혼합물을 농축시키고 담황색 잔류물을 CH2Cl210ml에 용해시키고 하이드록실아민에 0℃에서 천천히 가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척했다. 생성물을 클로로포름으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리했다. 융점 90-95℃; 수율: 1.2g(48%); MS: 405(M+H)+;
실시예 84
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(3.1g, 29.5mol)과 3-메톡시벤질 클로라이드(5g, 31.9mmol)로부터 출발하였다. 수율 9.28g(99%); 황색 오일; MS: 226(M+H).
3-메톡시벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 3-메톡시-벤질 디에탄올아민(4.4g, 20mmol)으로부터 출발하였다. 수율 4.5g(93%); 황색 고체; 융점 86-88℃; MS: 263(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 22mmol)와 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-벤질)-아민(8.0g, 23.5mmol)으로부터 출발하였다. 수율 2.4g(24%); 저융점 고체; MS: 447.9(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(30ml), 10N 수산화나트륨(10ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (2.4g, 5.36mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 710mg(32%); 백색 고체; 융점 199℃; MS: 419.9(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(830mg, 1.98mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 190mg을 백색 고체로서 분리했다. 융점 130℃; 수율 20.4%; MS: 435.0(M+H)+;
실시예 85
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(3,4-디클로로-벤질)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(4.84g, 46mmol)과 3,4-디클로로벤질 클로라이드(9.0g, 46mmol)로부터 출발하였다. 수율 13.8g(99%); 무색 오일; MS: 264.3(M+H)+.
3,4-디클로로벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 3,4-디클로로벤질 디에탄올아민(10.7g, 41mmol)으로부터 출발하였다. 수율 99%; 황색 고체; 융점 218-220℃; MS: 301.8 (M+H)+.
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 방법과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.9g, 11mmol)와 3,4-디클로로벤질-비스 -(2-클로로-에틸)-아민(3.4g, 11mmol)으로부터 출발했다. 수율 5.9g(60%); 갈색 오일; MS: 494.5(M+H)+.
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(50ml), 10N 수산화나트륨(15ml) 및 테트라하이드로푸란(75ml)에 용해된 1-(3,4-디클로로벤질)-4-(메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (5.0g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.94g(62%); MS: 458.3(M+H)+.
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.67g, 5.8mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 2g을 백색 고체로서 분리했다. 융점 192-195℃; 수율 10%; MS: 472.9(M+H)+;
실시예 86
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(4-메틸-벤질)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 디에탄올아민(4.8g, 46mmol)과 4-메틸벤질 클로라이드(8.5g, 46mmol)로부터 출발하였다. 수율 9.8g(99%); MS: 209.9 (M+H)+.
4-메틸벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 4-메틸-벤질 디에탄올아민(6g, 20mmol)으로부터 출발했다. 수율 5.2g(84%); 황색 고체 145-147℃; MS: 245.9(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(7.0g, 27mmol)와 4-메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.0g, 17mmol)으로부터 출발했다. 수율 4.64g(63%); 저융점 고체; MS: 431.9 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올 (30ml), 10N 수산화나트륨(10ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.3g, 9.9mmol)로부터 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.6g(40%); 백색 고체; 융점 207-208℃; MS: 404.3(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산(1.59g, 3.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 0.505g을 백색 고체로서 분리했다. 융점 176-177℃; 수율 32%; MS: 419.0(M+H)+;
실시예 87
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-나프탈렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-나프틸-2-일메틸)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 디에탄올아민(6.18g, 59mmol)과 2-(브로모메틸)나프탈렌(10g, 45mmol)으로부터 출발하였다. 수율 12.7g(96%); 황색 고체; 융점 162-164℃; MS: 246.0(M+H)+.
2-나프틸-2-일메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 2-나프틸-일메틸-디에탄올아민(10g, 36mmol)으로부터 출발했다. 수율 9.1g(79%); 갈색 고체; 융점 124-126℃; MS: 281.9(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-나프탈렌-일메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(8.4g, 32mmol)와 1-나프탈렌-일메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(8.6g, 27mmol)으로부터 출발했다. 수율 6.5g(52%); 저융점 고체; MS: 440.0(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-나프탈렌-일메틸-피페리딘-4-카복실산을 메탄올 (30ml), 10N 수산화나트륨(30ml) 및 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-나프탈렌-일메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(6.3g, 13mmol)로부터 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.3g(36%); 황색 고체; 융점 226-228℃; MS: 440.0(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-나프탈렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산(2.18g, 5.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-나프탈렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 0.753g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 융점 168-170℃; 수율 31%; MS: 455.0 (M+H)+;
실시예 88
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(1-비페닐-4-일메틸)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 디에탄올아민(5.2g, 49mmol)과 4-(클로로메틸)비페닐(10g, 49mmol)로부터 출발하였다. 수율 9.98g(66%); 백색 고체; 융점 160-162℃; MS: 271.9(M+H)+. 이를 실시예 83에 기술된 것과 같이 이염화물로 전환시켰다.
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법으로 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.85g, 11mmol)와 1-비페닐-4-일메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(3.4g, 11mmol)으로부터 출발하였다. 수율 2.1g(39%); 베이지색 고체; 융점 176-178℃; MS: 494.1(M+H)+.
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 에탄올(20ml), 테트라하이드로푸란(20ml) 및 10N 수산화나트륨(10ml)에 용해된 1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (5.7g, 12mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.1g(39%); MS: 465.8(M+H)+.
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 0.132g을 황갈색 고체로서 분리했다. 융점 168℃; 수율 20%; MS: 440.9(M+H)+;
실시예 89
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조했다. 디에탄올아민(4.1g, 39mmol)과 4-브로모-2-메틸-부텐(6.0g, 40mmol)으로부터 출발하였다. 수율 (98%); 갈색 오일; MS: 173.8(M+H)+.
1-(3-메틸-부트-2-엔일)-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-아미노]-에탄올(10.4g, 50mmol)로부터 출발하였다. 수율 10.5g(99%); 갈색 고체; MS: 210.3(M+H).
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(11.32g, 44mmol)와 1-(3-메틸-부트-2-엔일)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(10.4g, 50mmol)으로부터 출발하였다. 수율 6.2g(36%); 갈색 오일; MS: 395.6(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산을 에탄올(15ml), 테트라하이드로푸란(75ml) 및 10N 수산화나트륨(10ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(6.2g, 16mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.2g(21%). 갈색 고체; 융점 196-197℃; MS: 367.9(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 3.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 110mg을 황색 고체로서 분리했다. 융점 142-145℃; 수율 12%; MS: 382.9(M+H)+;
실시예 90
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(4-브로모벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(22.5g, 150mmol)과 4-브로모벤질 브로마이드(25g, 100mmol)로부터 출발했다. 수율 33.66g(99%); 황색 오일; MS: 273.8(M+H)+.
(4-브로모-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(4-브로모벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올(33.28g, 122mmol)로부터 출발하였다. 수율 47g(99%); 갈색 고체; 융점 125℃; MS: 309.8(M+H)+.
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(8.6g, 33.5mmol)와 (4-브로모-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(13.3g, 38.6mmol)으로부터 출발하였다. 수율 17g(44%); 갈색 오일; MS: 497.8(M+H)+.
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 THF: 메탄올 3:1과 10N NaOH(20ml)에 용해된 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(16.5g, 33.3mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 6.18g(40%); 황갈색 고체; 융점 215℃; MS: 469.7(M+H)+.
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.95g, 4.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.29g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 60%; 융점 180℃; MS: 484.7(M+H)+;
실시예 91
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페닐-프로필)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(15.8g, 151mmol)과 1-브로모-3-페닐프로판(20g, 101mmol)으로부터 출발했다. 수율 21.31g(95%); 황색 오일; MS: 223.9(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-(3-페닐-프로필)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페닐-프로필)-아미노]-에탄올(20.32g, 90.7mmol)로부터 출발하였다. 수율 24.9g(92%); 갈색 오일; MS: 259.8(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(12g, 46.5mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페닐-프로필)-아민(24.8g, 93.8mmol)으로부터 출발하였다. 수율 11.24g(54%); 갈색 오일; MS: 446(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.74g, 24.13mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 4.67g(47%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 203℃; MS: 418.2(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산(4.37g, 10.4mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.64g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 37%; 융점 143℃; MS: 432.9(M+H)+;
실시예 92
1-Tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
tert-부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1-tert-부틸-디에탄올아민(6g, 37.2mmol)으로부터 출발하였다. 수율 11.15g(99%); 백색 고체; MS: 197.8(M+H)+.
1-Tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(10g, 38.76mmol)와 tert-부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.25g, 22.53mmol)으로부터 출발하였다. 수율 5.37g(62%); 갈색 오일; MS: 384(M+H)+.
1-tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(300ml)과 10N NaOH(23ml)에 용해된 1-Tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.37g, 14mmol)로부터 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.52g(30.6%); 백색 분말; 융점 204℃; MS: 356(M+H)+.
1-tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(320mg, 0.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 190mg을 녹색 고체로서 분리했다. 수율 52%; 융점 40℃; MS: 371.1(M+H)+;
실시예 93
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. N-부틸디에탄올아민(6g, 37.2mmol)으로부터 출발하였다. 수율 11.3g(99%); 백색 분말; 융점 165℃; MS: 197.9(M+H)+.
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(5g, 19.38mmol)와 부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민 (4.52g, 19.38mmol)으로부터 출발하였다. 수율 6.86g(93%); 갈색 오일; MS: 384 (M+H)+.
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(200ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(6.42g, 16.8mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.6g(27%); 백색 분말; 융점 206℃; MS: 356.4(M+H)+.
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.51g, 4.3mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 200mg을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 9.3%; 융점 75℃; MS: 371.1(M+H)+;
실시예 94
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
사이클로옥틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. N-사이클로옥틸디에탄올아민(6g, 28mmol)으로부터 출발하였다. 수율 10g(99%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 158℃; MS: 251.9 (M+H)+.
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(5g, 19.4mmol)와 사이클로옥틸-비스-(2-클로 로-에틸)-아민(5.57g, 19.4mmol)으로부터 출발하였다. 수율 8.2g(96%); 갈색 오일; MS: 438(M+H)+.
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올 (200ml)과 10N NaOH(25ml)에 용해된 1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(8g, 18.3mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.36g(32%); 백색 분말; 융점 180℃; MS: 410(M+H)+.
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.26g, 5.53mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 570mg을 백색 분말로 분리했다. 수율 22%; 융점 200℃ 이상; MS: 425(M+H)+;
실시예 95
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(3g, 11.6mmol)와 에틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민 (2.39g, 11.6mmol)으로부터 출발하였다. 수율 3.09g(75%); 저융점 갈색 고체; MS: 356(M+H)+.
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(100ml)과 10N NaOH(15ml)에 용해된 1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.42g, 6.8mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.29g(58%); 백색 고체; 융점 209℃; MS: 328(M+H)+.
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.23g, 3.76mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.02g을 회색을 띤 백색 분말로 분리했다. 수율 80%; 융점 85℃; MS: 343(M+H)+;
실시예 96
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(5.7g, 22.2mmol)와 이소프로필-비스-(2-클로로-에틸)-아민(4.9g, 22.2mmol)으로부터 출발하였다. 수율 5.64g(68%); 저융점 갈색 고체; MS: 370(M+H)+.
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(75ml)과 10N NaOH(25ml)에 용해된 1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.6g, 15.2mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.18g(42%); 백색 분말; 융점 204℃; MS: 341.9(M+H)+.
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.13g, 6.25mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 590mg을 백색 분말로 분리했다. 수율 2.4%; 융점 75℃; MS: 357(M+H)+;
실시예 97
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(3g, 11.6mmol)와 메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민 (2.2g, 11.6mmol)으로부터 출발하였다. 수율 3.09g(75%); 저융점 갈색 고체; MS: 342(M+H)+.
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(300ml)과 10N NaOH(35ml)에 용해된 1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(8.7g, 25.6mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.23g(41%); 백색 고체; 융점 204℃; MS: 313.9(M+H)+.
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.0g, 6.38mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.10g을 황색 분말로 분리했다. 수율 53%; 융점 89℃; MS: 329(M+H)+;
실시예 98
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(6g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-벤질아민(10g, 30mmol)으로부터 출발하였다. 수율 5.15g(56%); 황색 오일; MS: 460(M+H)+.
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(10ml)에 용해된 1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.1g, 11.1mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.66g(56%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 210℃; MS: 432(M+H)+.
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.61g, 6.06mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 860mg을 회색을 띤 백색 분말로 분리했다. 수율 32%; 융점 144℃; MS: 446.9(M+H)+;
실시예 99
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(18.8g, 72.8mmol)와 (4-플루오로-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(20.8g, 73mmol)으로부터 출발하였다. 수율 25g(79%); 갈색 오일; MS: 436.9(M+H)+.
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(17.4g, 40mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 10.8g(66%); 무색 고체; 융점 154℃; MS: 408(M+H)+.
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(8.14g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 4.3g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 51%; 융점 176-178℃; MS: 484.7(M+H)+;
실시예 100
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(6g, 20mmol)와 (4-플루오로-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.73g, 20mmol)으로부터 출발하였다. 수율 8.2g(86%); 황색 오일; MS: 478(M+H)+.
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(10ml)에 용해된 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.77g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.5g(79%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 114℃; MS: 450(M+H)+.
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.24g, 5.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 200mg을 회색을 띤 백색 분말로 분리했다. 수율 9%; 융점 112℃; MS: 465.9(M+H)+;
실시예 101
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(12.0g, 114mmol)과 4-메톡시벤질 클로라이드(14.2g, 100mmol)로부터 출발했다. 수율 17.5g(77%); 황색 오일; MS: 226(M+H).
4-메톡시벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-메톡시-벤질 디에탄올아민(10g, 44mmol)으로부터 출발하였다. 수율 10g(75%); 황색 고체; 융점 55℃; MS: 263.1(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(4-메톡시-벤질)-아민(7.0g, 22mmol)으로부터 출발하였다. 수율 5.0g(56%); 저융점 고체; MS: 448.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(30ml), 10N NaOH(10ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (4.2g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.0g(71%); 백색 고체; 융점 190℃; MS: 420.4(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(2.0g, 4.7mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.2g을 백색 고체로서 분리했다. 융점 175℃(HCl); 수율 1.2g(59%); MS: 433.0(M+H)+;
실시예 102
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-{(2-하이드록시-에틸)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아미노}-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(10.0g, 과량)과 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠(8.5g, 50mmol)으로부터 출발했다. 수율 11g (92%); 황색 오일; MS: 240(M+H)+.
상응하는 이염화물, 비스-(2-클로로-에틸)-(4-메톡시페닐-2-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-{(2-하이드록시-에틸)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미노}-에탄올(10g, 41.8mmol)로부터 출발하였다. 수율 11g(95%); 갈색 오일; MS: 277.2(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(4-메톡시페닐-2-에틸)-아민(6.4g, 20mmol)으로부터 출발하였다. 수율 6.0g (65%); 갈색 오일; MS: 462.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 10.8mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 4.0g(85%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 205℃; MS: 434.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산(1.5g, 3.46mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 900mg을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 58%; 융점 206℃(HCl); MS: 449.5(M+H)+;
실시예 103
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페닐-에틸)-아미노]-에탄올을 실시예 1에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(6.0g, 57mmol)과 2-브로모-에틸벤젠(9.0g, 48.3mmol)으로부터 출발했다. 수율 9g(90%); 황색 오일; MS: 210(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-(2-페닐-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페닐-에틸)아미노] -에탄올(8.5g, 40.6mmol)로부터 출발하였다. 수율 11g(95%); 갈색 오일; MS: 247.1(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페닐-에틸)-아민(5.6g, 20mmol)으로부터 출발하였다. 수율 5.5g(63%); 갈색 오일; MS: 432.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.0g, 6.9mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 2.0g(72%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 208℃; MS: 404.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산(1.5g, 3.7mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 900mg을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 58%; 융점 205℃(HCl); MS: 419.4(M+H)+;
실시예 104
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(n-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(4-메톡시-벤질)-아민(3.0g, 10mmol)으로부터 출발하였다. 수율 3.5g(71%); 저융점 고체; MS: 490.5(M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(30ml), 10N NaOH(10ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.0g, 6.1mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.5g(53%); 백색 고체; 융점 207℃; MS: 462.5(M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.2g을 백색 고체로서 분리했다. 융점 173℃(HCl); 수율 800mg(77%); MS: 477.5(M+H)+;
실시예 105
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(15.8g, 151mmol)과 3-페녹시프로필 브로마이드(21.5g, 100mmol)로부터 출발했다. 수율 21.31g(95%) ; 황색 오일; MS: 238.1(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아미노]-에탄올(20.0g, 84mmol)로부터 출발하였다. 수율 24.0g(91%); 갈색 오일; MS: 277.8(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아민(7.0g, 22mmol)으로부터 출발하였다. 수율 6.5g(70%); 갈색 오일; MS: 462.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.2g, 9.1mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.0g(75%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 195℃; MS: 434.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산(2.5g, 5.77mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.2g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 46%; 융점 101℃; MS: 448.5(M+H)+;
실시예 106
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 10mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아민(3.0g, 11mmol)으로부터 출발하였다. 수율 4.5g(89%); 갈색 오일; MS: 504.6(M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.0g, 7.9mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.0g(79%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 191℃; MS: 476.5(M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산(700mg, 1.4mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 300mg을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 43%; 융점 84℃; MS: 491.5 (M+H)+;
실시예 107
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에탄올을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(15.0g, 150mmol)과 2-클로로-페네톨(15.6g, 100mmol)로부터 출발했다. 수율 18g(80%); 무색 오일; MS: 226(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에탄올(20.0g, 88.8mmol)로부터 출발하였다. 수율 25g(94%); 갈색 오일; MS: 263.1(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아민(6.0g, 20mmol)으로부터 출발하였다. 수율 5.8g(64%); 갈색 오일; MS: 448.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 11.1mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 3.0g(63%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 235℃; MS: 420.5(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산(2.5g, 5.9mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.3g을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 50%; 융점 168-172℃(HCl); MS: 435.4 (M+H)+;
실시예 108
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아민(2.98g, 10mmol)으로부터 출발하였다. 수율 3.0g(69%); 갈색 오일; MS: 490.6(M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.5g, 5.76mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 1.5g(56%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 204℃; MS: 462.5 (M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.16mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 600mg을 회색을 띤 백색 고체로서 분리했다. 수율 58%; 융점 112℃(HCl); MS: 477.4(M+H)+;
실시예 109
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 디에탄올아민(15.0g, 150mmol)과 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(5.9g, 20mmol)로부터 출발했다. 수율 5.5g(85%) ; 갈색 반-고체; MS: 323(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민(3.22g, 10mmol)으로부터 출발하였다. 수율 4.0g(92%); 갈색 반-고체; MS: 361.1(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 것과 같은 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민(8.6g, 20mmol)으로부터 출발하였다. 수율 6.0g(55%); 갈색 오일; MS: 545.7(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.4g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 4.0g(77%); 회색을 띤 백색 분말; 융점 174℃; MS: 517.6(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산(3.5g, 6.78mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 것과 같은 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.8g을 담황색 고체로서 분리했다. 수율 49%; 융점 114℃(HCl); MS: 532(M+H)+;
실시예 110
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-프로피온산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(2g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기(켐글래스 인코포레이티드 부품 번호 CG-1866)(Chemglass Inc. Part Number CG-1866)에 넣고 DMF(20ml)에 현탁시켰다. 2-브로모프로피온산(0.6ml, 3.0eq.), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 1.8g, 6.0eq.) 및 1,3-디이소프로필-카보디이미드(DIC, 1.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트(Kaiser test)를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. (세척은 용매의 첨가와 오비탈 쉐이커에서 1 내지 5분 동안 질소 버블링이나 쉐이킹에 의한 진탕, 그다음 진공 여과로 이루어진다). 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
수지 샘플(5 내지 20mg)을 실온에서 1시간 동안 DCM(0.5ml)과 TFA(0.5ml)로 분해시켰다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(1×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피트 박 플러스(Savant Speed Vac Plus)에서 진공 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 생성물은 H1NMR, (DMSO d-6) δ4.54(q, 1H), 1.83(d, 3H)을 특징으로 한다.
단계 B: 브로마이드를 4-메톡시벤젠티올로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 N-하이드록시-2-브로모-프로피온아미드 수지(0.35g, 1.1meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 4-메톡시벤젠티올(0.23ml, 5.0eq), 요오드화나트륨(288mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.17ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿(frit)을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴(polypropylene syringe barrel)에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(1.0ml)와 벤젠설폰산(50mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 mCPBA(180mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온아미드를 분해시키는 단계.
단계 D에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다.
84% @ 215nm;1H NMR, (DMSO d-6) δ10.75(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.71(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 3.87(s, 3H), 3.83(q, 1H), 1.26(d, 3H).
적절한 출발 물질을 사용하고 실시예 110의 단계를 따라 실시예 111 내지 113의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 111
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-프로피온아미드. 72% @ 215nm
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-프로피온아미드. 76% @ 215nm;
실시예 112
N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설파닐)-프로피온아미드. 74% @ 215nm
N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설피닐)-프로피온아미드.
실시예 113
N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온아미드. 84% @ 215nm
실시예 114
N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-부티르아미드
단계 A: 2-브로모-3-메틸-부티르산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(5g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. 2-브로모-3-메틸-부티르산(9.96g, 10.0eq.)과 DIC(9.04ml, 10.5eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 2-나프탈렌티올로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.15g, 1.1meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 2-나프탈렌티올(138mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(129mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.078ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2-나프탈렌설파닐설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(1.0ml)와 벤젠설폰산(50mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2-나프탈렌설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 mCPBA(180mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-부티르아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2-나프탈렌설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다.
83% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 276(M+H)+;1H NMR, (DMSO d-6) δ10.7(brs, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.91-7.81(m, 4H), 7.55-7.45(m, 3H), 3.41(d, 1H), 2.09-1.97(m, 1H), 1.05(d, 3H), 0.97(d, 3H).
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 114의 단계에 따라 실시예 111 내지 113의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 115
N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설피닐)-부티르아미드. 67% @ 215nm.
실시예 116
N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-부티르아미드. 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 308(M+H)+.
실시예 117
N-하이드록시-3-메틸-2-펜에틸설피닐-부티르아미드. 93% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 254(M+H)+.
실시예 118
N-하이드록시-3-메틸-2-펜에틸설포닐-부티르아미드. 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 286(M+H)+.
실시예 119
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 A: 2-브로모부티르산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(5g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. 2-브로모부티르산(3.0g, 3.0eq.)과 HOBt(4.86g, 6.0eq.) 및 DIC(3.75ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 메틸 티오글리콜레이트로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.45g, 1.1meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 메틸 티오글리콜레이트 (286mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(404mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로- [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.24ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(1.0ml)와 벤젠설폰산(50mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 mCPBA(180mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르 수지(150mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다.
LCMS(API-전기분무) m/z 228(M+Na)+.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 119의 단계에 따라 실시예 120 내지 124의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 120
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설포닐)-아세트산 하이드록시아미드
LCMS(API-전기분무) m/z 224(M+H)+.
실시예 121
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설피닐)-아세트산 하이드록시아미드
100% @ 220nm: LCMS(API-전기분무) m/z 240(M+H)+.
실시예 122
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-프로피온산 하이드록시아미드
;LCMS(API-전기분무) m/z 264(M+H)+.
실시예 123
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설피닐)-프로피온산 하이드록시아미드
83% @ 220 nm; LCMS(API-전기분무) m/z 280(M+H)+.
실시예 124
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
100% @ 220nm.
실시예 125
2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-3-페닐-프로피온산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. 2-브로모-3-페닐-프로피온산(3.5g, 3.0eq.)과 HOBt(4.4g, 6.0eq.) 및 DIC(3.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 4-하이드록시티오페놀로 치환하는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.33g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 4-하이드록시티오페놀 (250mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(297mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.18ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페틸-프로피온아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(0.73ml)와 벤젠설폰산(36mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 mCPBA(132mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 수지(110mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 84% @ 215nm;
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 125의 단계에 따라 실시예 126 내지 130의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 126
2-(4-하이드록시벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 73% @ 215nm;
실시예 127
2-(4-하이드록시벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 77% @ 215nm;
실시예 128
2-(4-아세틸아미노-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 86% @ 215nm;
실시예 129
2-(4-아세틸아미노-벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 73% @ 215nm.
실시예 130
2-(4-아세틸아미노-벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 95% @ 215nm.
실시예 131
4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르
단계 A: 2-브로모-5-메틸 글루타르산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. S-2-브로모-5-메틸 글루타레이트(3.87g, 3.0eq.)와 HOBt(4.4g, 6.0eq.) 및 DIC(3.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 4-하이드록시티오페놀로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 4-(메틸티오)티오페놀 (206mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(197mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(0.49ml)와 벤젠설폰산(24mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 mCPBA(87mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 77% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 316(M+H)+.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 131의 단계에 따라 실시예 126 내지 130의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 132
4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설피닐-페닐설피닐)-부티르산 하이드록시아미드. 79% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 348(M+H)+.
실시예 133
4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설포닐-페닐설포닐)-부티르산 하이드록시아미드. 78% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 380(M+H)+.
실시예 134
4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설파닐)-부티르산 하이드록시아미드. 93% @ 215nm.
실시예 135
4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설피닐)-부티르산 하이드록시아미드. 80% @ 215nm.
실시예 136
4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설포닐)-부티르산 하이드록시아미드. 77% @ 215nm.
실시예 137
4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설파닐)-부티르산 하이드록시아미드. 93% @ 215nm.
실시예 138
4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설피닐)-부티르산 하이드록시아미드. 72% @ 215nm.
실시예 139
4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-부티르산 하이드록시아미드. 90% @ 215nm.
실시예 140
2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록사미드
단계 A: 2-브로모-데칸산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. 2-브로모-데칸산(4.07g, 3.0eq.)과 HOBt(4.4g, 6.0eq.) 및 DIC(3.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 3-메톡시-벤젠티올로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 3-메톡시-벤젠티올(185mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(197mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크 -7-엔(DBU, 0.12ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록사미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(0.49ml)와 벤젠설폰산(24mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 실온에서 진공에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록사미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 mCPBA(87mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록사미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록사미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 89% @ 215nm.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 140의 단계에 따라 실시예 141 내지 145의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 141
2-(3-메톡시-벤젠설피닐)데칸산 하이드록사미드. 96% @ 215nm.
실시예 142
2-(3-메톡시-벤젠설포닐)데칸산 하이드록사미드. 96% @ 215nm.
실시예 143
2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)데칸산 하이드록사미드. 85% @ 215nm;
LCMS(API-전기분무) m/z 342(M+H)+.
실시예 144
2-(4-메탄설피닐-벤젠설피닐)데칸산 하이드록사미드. 86% @ 215nm;
LCMS(API-전기분무) m/z 374(M+H)+.
실시예 145
2-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)데칸산 하이드록사미드. 92% @ 215nm.
실시예 146
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-3-벤질옥시 프로피온산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. S-2-브로모-3-벤질옥시-프로피온산(4.2g, 3.0eq.)과 HOBt(4.4g, 6.0eq.) 및 DIC(3.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 4-(메틸티오)티오페놀로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 4-(메틸티오)티오페놀(206mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(197mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(0.49ml)와 벤젠설폰산(24mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 mCPBA(87mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml), 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐 )-프로피온아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 76% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 350(M+H)+.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 146의 단계에 따라 실시예 147 내지 151의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 147
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-벤젠설피닐)-프로피온아미드
70% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 382(M+H)+.
실시예 148
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)-프로피온아미드
63% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 414(M+H)+.
실시예 149
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설파닐)-프로피온아미드.
90% @ 215nm.
실시예 150
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설피닐)-프로피온아미드.
70% @ 215nm.
실시예 151
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설포닐)-프로피온아미드.
72% @ 215nm.
실시예 152
2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. S-2-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온산(3.55g, 3.0eq.)과 HOBt(4.4g, 6.0eq.) 및 DIC(3.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 2-브로모티오페놀로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 2-브로모티오페놀(249mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(197mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml), 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(0.49ml)와 벤젠설폰산(24mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 mCPBA (87mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸 -4-일)-프로피온아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸 -4-일)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA (1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 86% @ 215 nm.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 152의 단계에 따라 실시예 153 내지 154의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 153
2-(4-브로모-벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드. 69% @ 215nm.
실시예 154
2-(4-클로로-벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드.
실시예 155
2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드
단계 A: 2-브로모-5-구아니디노-펜탄산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(40ml)에 현탁시켰다. S-2-브로모-5-구아니디노-펜탄산(3.85g, 3.0eq.)과 HOBt(4.4g, 6.0eq.) 및 DIC(3.4ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 자유 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 3-플루오로티오페놀로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(2ml)에 현탁시켰다. 3-플루오로티오페놀(169mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(197mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드(0.49ml)와 벤젠설폰산(24mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5ml)에 현탁시키고 mCPBA(87mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA (1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 93% @ 215nm.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 155의 단계에 따라 실시예 156 내지 159의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 156
2-(3-플루오로페닐설피닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드. 80% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 317(M+H)+.
실시예 157
2-(2-브로모설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드. 92% @ 220nm;
실시예 158
2-(2-브로모설피닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드. 79% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 379(M+H)+.
실시예 159
2-(2-브로모설포닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드.
실시예 160
2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
단계 A: 2-브로모-옥탄산을 하이드록실아민 수지에 커플링시키는 단계.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(10.0g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 DMF(80ml)에 현탁시켰다. 2-브로모-옥탄산(8.4g, 3.0eq.)과 HOBt(8.8g, 6.0eq.) 및 DIC(7.2ml, 4.0eq.)를 가했다. 반응물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DMF(3×20ml)로 세척하였다. 수지 샘플을 제거하고 카이저 테스트를 했다. 테스트가 유리 아민이 존재함을 보인다면(수지가 푸르게 변함) 위에 기술한 커플링을 반복하고, 그렇지 않다면 수지를 DCM(3×20ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 브로마이드를 2,5-디클로로티오페놀로 치환시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-브로모-하이드록시메이트 수지(0.45g, 1.2meq/g)를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고 THF(6ml)에 현탁시켰다. 2,5-디클로로 -티오페놀(483mg, 5.0eq), 요오드화나트륨(404mg, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.24ml, 3.0eq.)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿을 갖춘 폴리프로필렌 시린지 배럴에 붓고, 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×2ml), DMF(2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (1.0ml)와 벤젠설폰산(50mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시키고 mCPBA(180mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA (1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 92% @ 215 nm;
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 160의 단계에 따라 실시예 161 내지 167의 하이드록삼산을 합성하였다.
실시예 161
2-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 96% @ 215nm.
실시예 162
2-(3-메톡시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 86% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 298(M+H)+.
실시예 163
2-(3-메톡시벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 96% @ 220nm.
실시예 164
2-(3-메톡시벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 83% @ 220nm.
실시예 165
2-(3,4-디메톡시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 87% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 328(M+H)+.
실시예 166
2-(3,4-디메톡시벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 90% @ 215nm.
실시예 167
2-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 87% @ 215nm.
적절한 출발물질을 사용하고 실시예 160의 방법에 따라 실시예 168 내지 198의 하이드록삼산 화합물을 합성하였다. 조생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2ml)에 용해시키고 이하에 기술된 조건하에서 역상(reverse phase) HPLC로 정제하였다.
칼럼: ODS-A, 20mm×50mm, 5㎛ 입자 크기[노스 캐롤라이나주 윌밍턴시에 소재하는 와이엠씨, 인코퍼레이티드(YMC, Inc.) 제품]
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25min. 5 95
유출 속도: 15ml/min.
실시예 168
2-(2-벤즈이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 81% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 308(M+H)+.
실시예 169
2-(2-벤조옥사졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 72% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 309(M+H)+.
실시예 170
2-(2-벤조티아졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 72% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 325(M+H)+.
실시예 171
2-(2-피리딘-2-설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 76% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 269(M+H)+.
실시예 172
2-(4-페닐-티아졸-2-설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 336(M+H)+.
실시예 173
2-(2-피리딘-2-일-에틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 84% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 297(M+H)+.
실시예 174
2-(2-페닐-5H-테트라졸-5-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 67% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 338(M+H)+.
실시예 175
2-(2-피라진-2-일-에틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 98% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 298(M+H)+.
실시예 176
2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 66% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 274(M+H)+.
실시예 177
2-(2-벤즈이미다졸-2-일설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 81% @ 215nm.
실시예 178
2-(2-피리딘-2-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 76% @ 215nm.
실시예 179
2-(4-페닐-티아졸-2-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 78% @ 215nm.
실시예 180
2-(2-피라진-2-일-에틸설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 96% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 314(M+H)+.
실시예 181
2-(3-옥시-1H-벤즈이미다졸-2-일설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드 63% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 356(M+H)+.
실시예 182
2-(4-페닐-티아졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드 70% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 383(M+H)+.
실시예 183
2-[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에탄설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 77% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 345(M+H)+.
실시예 184
3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-벤조산 하이드록시아미드 100% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 312(M+H)+.
실시예 185
3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 90% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 340(M+H)+.
실시예 186
2-(티아졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 75% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 275(M+H)+.
실시예 187
2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 98% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 304(M+H)+.
실시예 188
3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-벤조산 하이드록시아미드 84% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 328(M+H)+.
실시예 189
3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 78% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 356(M+H)+.
실시예 190
2-(퀴놀린-8-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 87% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 335(M+H)+.
실시예 191
2-(나프탈렌-2-일카바모일메탄설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 83% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 391(M+H)+.
실시예 192
3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-벤조산 하이드록시아미드. 72% @ 215nm.
실시예 193
3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드. 67% @ 215nm.
실시예 194
2-(1H-이미다졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 95% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 290(M+H)+.
실시예 195
2-(티아졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 91% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 307(M+H)+.
실시예 196
2-(퀴놀린-8-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 94% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 351(M+H)+.
실시예 197
2-(나프탈렌-2-일카바모일메탄설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 79% @ 220nm; LCMS(API-전기분무) m/z 407(M+H)+.
실시예 198
2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드. 97% @ 215nm.
실시예 199
단계 A: 브로마이드를 4-플루오로티오페놀로 치환시키는 단계.
실시예 160, 단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(9.4g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 THF(50ml)에 현탁시켰다. 4-플루오로티오페놀(6.6g, 5.0eq.)과 요오드화나트륨(7.7g, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 4.6ml, 3.0eq.)을 가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하고, 반응물을 여과하고, DMF(2×30ml), DMF:물 9:1(2×30ml), DMF(30ml), MeOH(2×20ml) 및 DCM(2×20ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 2-(4-플루오로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지를 벤질 알코올과 커플링시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-(4-플루오로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지 (330mg, 1.1meq/g)를 DMF(20ml)에 현탁시키고 벤질 알코올(731mg, 15eq.)과 수소화 나트륨(237mg, 15eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 오비탈 쉐이커에서 진탕하면서 15시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×3ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(2.2ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.73ml)와 벤젠설폰산(36mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(2.2ml)에 현탁시키고 mCPBA(132mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×2ml), DMF(2×2ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(4-벤질옥시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(110mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA (1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 조생성물을 DMSO:메탄올 (1:1, 2ml)에 용해시키고 이하에 기술된 조건하에서 역상 HPLC로 정제하였다.
칼럼: ODS-A, 20mm×50mm, 5㎛ 입자 크기(노스 캐롤라이나주 윌밍턴시에 소재하는 와이엠씨, 인코퍼레이티드 제품)
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25min. 5 95
유출 속도: 15mL/min.
2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 374(M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하고 실시예 199의 단계에 따라 실시예 200 내지 220의 하이드록삼산 화합물을 합성하였다.
실시예 200
2-(4-부톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 374(M+H)+.
실시예 201
2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 98% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 340(M+H)+.
실시예 202
2-[4-(5-하이드록시-펜틸옥시)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 65% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 370(M+H)+.
실시예 203
2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 95% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 403(M+H)+.
실시예 204
2-(4-벤질옥시-페닐설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm.
실시예 205
2-(4-부톡시-벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 98% @ 215nm.
실시예 206
2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드 98% @ 215nm.
실시예 207
2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드 99% @ 215nm.
실시예 208
2-(4-벤질옥시-페닐설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm.
실시예 209
2-(4-부톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm.
실시예 210
2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 97% @ 215nm.
실시예 211
2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm.
실시예 212
2-[4-(1-메틸-파이롤리딘-3-일옥시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 91% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 367(M+H)+.
실시예 213
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 354(M+H)+.
실시예 214
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 368(M+H)+.
실시예 215
2-[4-(1-메틸-파이롤리딘-3-일옥시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드 96% @ 215nm.
실시예 216
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드 97% @ 215nm.
실시예 217
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드 97% @ 215nm.
실시예 218
2-[4-(1-메틸-파이롤리딘-3-일옥시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 96% @ 215nm.
실시예 219
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm.
실시예 220
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm.
실시예 221
단계 A: 브로마이드를 4-브로모티오페놀로 치환시키는 단계.
실시예 160의 단계 A에서 제조된 2-브로모-옥탄산 하이드록시메이트 수지 (5.0g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 THF(60ml)에 현탁시켰다. 4-브로모티오페놀(5.2g, 5.0eq.)과 요오드화나트륨(4.1g, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 2.5ml, 3.0eq.)을 가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하고, 여과하고, DMF(2×30ml), DMF:물 9:1(2×30ml), DMF(30ml), MeOH(2×30ml) 및 DCM(2×30ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지 (4.4g, 1.1meq/g)를 DCM(60ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (30ml)와 벤젠설폰산(1.5g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×30ml), DMF(2×30ml), MeOH(2×30ml) 및 DCM(2×30ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지 (4.4g, 1.1meq/g)를 DCM(60ml)에 현탁시키고 mCPBA(5.2g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×30ml), DMF(2×30ml), MeOH(2×30ml) 및 DCM(2×30ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 2-(4-브로모벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지를 4-클로로벤젠보론산과 커플링시키는 단계.
단계 B에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지 (150mg, 1.1meq/g)를 DME(2.0ml)에 현탁시키고 질소 가스를 1 내지 2분 동안 현탁액을 통해 버블링시켰다. 4-클로로벤젠보론산(51.6ml, 2eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19.07mg, 0.1eq.) 및 탄산나트륨(2M 용액, 0.825ml, 10eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 오비탈 쉐이커에서 진탕하면서 8시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, DME(2×2ml), DMF:물 9:1(2×3ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 2-(4'-클로로-비페닐-4-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 분해하는 단계.
단계 D에서 제조된 2-(4'-클로로-비페닐-4-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 조생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2ml)에 용해시키고 이하에 기술된 조건하에서 역상 HPLC로 정제하였다.
칼럼: ODS-A, 20mm ×50mm, 5㎛ 입자 크기(노스 캐롤라이나주 윌밍턴시에 소재하는 와이엠씨, 인코퍼레이티드 제품)
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25min. 5 95
유출 속도: 15mL/min.
2-(4'-클로로-비페닐-4-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 96% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 394(M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하고 실시예 221의 단계를 따라 실시예 222 내지 224의 하이드록삼산 화합물을 합성하였다.
실시예 222
2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 400(M+H)+.
실시예 223
2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드 94% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 410(M+H)+.
실시예 224
2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드 85% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 416(M+H)+.
실시예 225
단계 A: 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지를 N-(3-아미노프로필)-모르폴린과 커플링시키는 단계.
실시예 199의 단계 A에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(100mg, 1.1meq/g)를 디옥산(2.0ml)에 현탁시키고 질소 가스를 1 내지 2분 동안 현탁액을 통해 버블링시켰다. N-(3-아미노프로필)-모르폴린(346mg, 20 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(22mg, 0.2eq.), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸((S)-BINAP, 60mg, 0.8eq.) 및 나트륨 tert-부톡사이드(207mg, 18eq.)를 첨가했다. 반응 혼합물을 오비탈 쉐이커에서 진탕하면서 8시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, DMF(2×2ml), DMF:물 9:1(2×3ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 수지로부터 2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐설파닐)]-옥탄산 하이드록시아미드를 분해하는 단계.
단계 A에서 제조된 2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 수지(100mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA (1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 조생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2ml)에 용해시키고 이하에 기술된 조건하에서 역상 HPLC로 정제하였다.
칼럼: ODS-A, 20mm ×50mm, 5㎛ 입자 크기(노스 캐롤라이나주 윌밍턴시에 소재하는 와이엠씨, 인코퍼레이티드 제품)
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25min. 5 95
유출 속도: 15mL/min.
2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐설파닐)]-옥탄산 하이드록시아미드 88% @ 215 nm; LCMS(API-전기분무) m/z 410(M+H)+.
적절한 출발물질을 사용하고 이 실시예의 단계를 따라 실시예 226 내지 231의 하이드록삼산 화합물을 합성하였다.
실시예 226
2-[4-(비페닐-4-일아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 95% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 435(M+H)+.
실시예 227
2-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 360(M+H)+.
실시예 228
2-(4-사이클로펜틸아미노-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 77% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 351(M+H)+.
실시예 229
2-(4-메틸아미노-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 99% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 297(M+H)+.
실시예 230
2-(4-피페리딘-1-일-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 72% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 351(M+H)+.
실시예 231
2-(4-피페라진-1-일-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 74% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 352(M+H)+.
실시예 232
단계 A: 브로마이드를 4-하이드록시티오페놀로 치환시키는 단계.
실시예 160, 단계 A에서 제조된 2-브로모-옥탄산 하이드록시메이트 수지 (15.0g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 넣고 THF(120ml)에 현탁시켰다. 4-하이드록시티오페놀(11.3g, 5.0eq.)과 요오드화나트륨(13.5g, 5.0eq.) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 8.1ml, 3.0eq.)을 가했다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕하고, 여과하고, DMF(2×60ml), DMF:물 9:1(2×60ml), DMF(60ml), MeOH(2×60ml) 및 DCM(2×60ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 B: 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지를 벤젠 설포닐 클로라이드와 커플링시키는 단계.
단계 A에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(240mg, 1.2meq/g)를 DCM(3.0ml)에 현탁시켰다. 벤젠 설포닐 클로라이드(225mg, 5eq.)와 트리에틸아민(0.06mL, 2eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 오비탈 쉐이커에서 8시간 동안 실온에서 진탕하고, 여과하고, DME(2×2ml), DMF:물 9:1(2×3ml), MeOH(2×2ml) 및 DCM(2×2ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 C: 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지(80mg, 1.2meq/g)를 DCM(3ml)에 현탁시키고 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (1ml)와 벤젠설폰산(23mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×3ml), DMF(2×3ml), MeOH(2×3ml) 및 DCM(2×3ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 D: 설파이드를 설폰으로 산화시키는 단계.
단계 B에서 제조된 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지(80mg, 1.2meq/g)를 DCM(3ml)에 현탁시키고 mCPBA(84mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 24시간 동안 오비탈 쉐이커에서 진탕하였다. 반응물을 여과하고 DCM(2×3ml), DMF(2×3ml), MeOH(2×3ml) 및 DCM(2×3ml)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 E: 수지로부터 벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르를 분해하는 단계.
단계 B에서 제조된 벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지(80mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0ml)에 현탁시키고 TFA(1.0ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2×1ml)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 사반트 스피드 박 플러스에서 건조할 때까지 농축시켰다. 메탄올(1ml)을 가하고 혼합물을 농축시켰다. 조생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2ml)에 용해시키고 이하에 기술된 조건하에서 역상 HPLC로 정제하였다.
칼럼: ODS-A, 20mm ×50mm, 5㎛ 입자 크기(노스 캐롤라이나주 윌밍턴시에 소재하는 와이엠씨, 인코퍼레이티드 제품)
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25min. 5 95
유출 속도: 15mL/min.
벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 91% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 424(M+H)+.
적절한 출발 물질을 사용하고실시예 232의 단계에 따라 실시예 233 내지 240의 하이드록삼산 화합물을 합성하였다.
실시예 233
2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-하이드록시아미드 98% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 498(M+H)+.
실시예 234
에탄설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-하이드록시아미드. 72% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 376(M+H)+.
실시예 235
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드 99% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 492(M+H)+.
실시예 236
2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드 96% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 514(M+H)+.
실시예 237
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드 96% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 523(M+H)+.
실시예 238
2-니트로-벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 501(M+H)+.
실시예 239
3-브로모-2-클로로-티오펜-2-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드 97% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 576(M+H)+.
실시예 240
벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드 83% @ 215nm; LCMS(API-전기분무) m/z 514(M+H)+.
실시예 241
1-벤질-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
무수 아세톤(100ml) 중의 4-메톡시벤젠티올(2.8gm, 20mmol)과 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에 α-브로모 에틸 아세테이트(3.3gm, 20mmol)를 환저 플라스크에서 가하고 반응 혼합물을 잘 교반하면서 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 냉각시키고 칼륨염을 여과하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 H2O 및 0.5N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 더 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 분리했다. 수율: 4.4g(100%); MS: 227 (M+H)+.
무수 아세톤(100ml) 중의 (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르 (4.4g, 20mmol)와 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(3.5gm, 20mmol)를 가하고 4시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 여과하고 농축시킨 다음 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 이것을 물로 잘 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 (4-벤질옥시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르로 전환시켰다. 저융점 고체; 수율: 6.6g(97%); MS: 335(M+1).
무수 아세톤(250ml)중의 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민 염산염(6.6g, 24.7mmol), 18-크라운-6(500mg) 및 무수 K2CO3(30gm, 과량)의 교반된 용액에 (4-벤질옥시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(8.01gm, 24mmol)를 환저 플라스크에서 가하고 반응 혼합물을 잘 교반하면서 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 냉각시키고 칼륨염을 여과하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 물로 더 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 진한 갈색 반응 혼합물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 분리했다. 수율: 6.5g(55%); MS: 494(M+H).
4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (5.0g, 10.1mmol)를 MeOH/THF(1:1, 200ml)에 용해시키고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 물(200ml)에 용해시키면서 진한 염산으로 중화시켰다. 중화시킨 후에, 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시켰다. 빙냉수(100ml)를 고체에 가하고 여과했다. 생성물 4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산을 50℃에서 건조시키고 정제시키지 않고 다음 단계로 가져갔다. 무색 고체; 융점; 66-68℃; 수율: 4.3g(91%); MS: 466 (M+H).
4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산(4.65g, 10.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.1g을 무색 고체로서 분리했다. 수율 21%; 융점 89℃; MS: 481.1.
실시예 242
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
2-[(2-하이드록시-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 디에탄올아민(15.0g, 150mmol)과 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(5.9g, 20mmol)로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율: 5.5g(85%); 갈색 반-고체; MS: 323(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 2-[(2-하이드록시-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민(3.22g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율: 4.0g(92%); 갈색 반-고체; MS: 361.1(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(6.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민(8.6g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율: 8.0g(68%); 갈색 오일; MS: 587.7(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐) -1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.8g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 4.8g(86%); 스폰지상 갈색 고체; 융점 98℃; MS: 559.6 (M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산(5.5g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 2.4g을 담황색 고체로서 분리했다. 수율: 41%; 융점 155℃(HCl); MS: 574(M+H)+;
실시예 243
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린일-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
비스-(2-하이드록시-에틸)-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 디에탄올아민(15.0g, 150mmol)과 3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(5.9g, 20mmol)로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율: 6.2g(95%); 갈색 반-고체; MS: 325(M+H)+.
비스-(2-클로로-에틸)-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 비스-(2-하이드록시-에틸)-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-아민(3.24g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율: 4.0g(92%); 갈색 반-고체; MS: 363.1(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(6.0g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-아민(8.6g, 20mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율: 8.5g(72%); 갈색 오일; MS: 589.7(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올 3:1과 10N NaOH(40ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐) -1-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.8g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 4.8g(85%); 스폰지상 갈색 고체; MS: 561.6(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산(5.6g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 4.02g을 담황색 고체로서 분리했다. 수율: 62%; 융점 123℃(HCl); MS: 576(M+H)+;
실시예 244
1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(3g, 10mmol)와 메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(2.2g, 11.6mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 4.0g(98%); 저융점 갈색 고체; MS: 384(M+H)+.
1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(300ml)과 10N NaOH(35ml)에 용해된 1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(7.6g, 20mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 6.0g(84%); 백색 고체; 융점 195℃; MS: 356.4(M+H)+.
1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(4.0g, 11.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 3.9g을 황색 분말로 분리했다. 수율: 85%; 융점 118℃; MS: 371(M+H)+;
실시예 245
1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3g. 10mmol)와 에틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(2.2g, 10.6mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.5g(88%); 저융점 갈색 고체; MS: 398(M+H)+.
1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(300ml)과 10N NaOH(35ml)에 용해된 1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(7.94g, 20mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 6.5g(88%); 백색 고체; 융점 162℃; MS: 370(M+H)+.
1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(3.7g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 3.2g을 황색 분말로 분리했다. 수율: 76%; 융점 98℃; MS: 385(M+H)+;
실시예 246
1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(3g, 10mmol)와 n-부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(2.0g, 10.1mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.8g(89%); 저융점 갈색 고체; MS: 426(M+H)+.
1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 메탄올(300ml)과 10N NaOH(35ml)에 용해된 1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(8.5g, 20mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 7.5g(88%); 백색 고체; 융점 182℃; MS: 398(M+H)+.
1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(3.9g, 10mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.8g을 황색 분말로 분리했다. 수율: 40%; 융점 121℃; MS: 413(M+H)+;
실시예 247
[4-(4-클로로-페녹시)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르
4-브로모 클로로벤젠(1.92g, 10mmol), (4-하이드록시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.12g, 10mmol), 수소화나트륨(460mg, 10mmol) 및 염화구리(II)(500mg)의 혼합물을 무수 피리딘(50ml) 중에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수로 주의하여 냉각시키고 진한 염산으로 산성화하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 물로 잘 세척한 다음 건조하고 농축시켰다. 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 2.5g(77%); 무색의 저융점 고체; MS: 323(M+H)+. 대안적으로, 표제 화합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 4-(4-클로로-페녹시)-벤젠티올과 브로모 에틸 아세테이트로부터 제조할 수도 있다.
실시예 248
[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르를 [4-(4-클로로-페녹시)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르(3.23g, 10mmol)와 옥손(10g)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.5g(99%); 오일; MS: 356EI(M+H)+.
실시예 249
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(2.0g, 5.6mmol)와 메클로르에탄민(mechlorethanmine) 염산염(Aldrich)(1.9g, 10mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 2g(81%); 갈색 오일; MS: 438(M+H)+.
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1 150ml)과 10N NaOH(100ml)에 용해된 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.3g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 3.5g(86%); 백색 고체; 융점 185℃; MS: 410(M+H)+.
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.4mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 460mg을 백색 분말인 HCl염으로 분리했다. 수율: 41%; 융점 52℃; MS: 426(M+H)+;
실시예 250
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(4g, 11.3mmol)와 에틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(2.32g, 16.9mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.36g (66%); 갈색 오일; MS: 452.0(M+H)+.
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1, 150ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.02g, 6.7mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 1.8g(65%); 백색 고체; 융점 184℃; MS: 423.9(M+H)+.
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산(1.75g, 4.14mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 650mg을 백색 분말인 HCl염으로 분리했다. 수율: 33%; 융점 158℃; MS: 438.9(M+H)+;
실시예 251
1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(6g, 18.3mmol)와 부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.2g, 22mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.3g(38%); 황색 오일; MS: 480(M+H)+.
1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1, 150ml)과 10N NaOH(25ml)에 용해된 1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.3g, 6.9mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 2.08g(67%); 백색 고체; 융점 201℃; MS: 451.9(M+H)+.
1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산(2g, 4.43mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 630mg을 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 31%; 융점 212℃; MS: 466.9(M+H)+;
실시예 252
1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(6g, 16.9 mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민(6.44g, 24mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 2.21g(25%); 황색 오일; MS: 513.9 (M+H)+.
1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1, 150ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.11g, 4.1mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 1.11g(56%); 백색 고체; 융점 201℃; MS: 485.9(M+H)+.
1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산(1g, 2.06mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 430mg을 회색을 띤 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 39%; 융점 90.4℃; MS: 500.9(M+H)+;
실시예 253
[4-(3-메틸-부톡시)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르
(4-하이드록시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.12g, 10mmol), K2CO3(무수, 10g) 및 1-브로모-3-메틸 부탄(3g, 과량)의 교반된 용액을 끓는 아세톤에 가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계로 가져갔다. 수율 2.7g(94%); (M+H)+283.
실시예 254
[4-(3-메틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(3-메틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르를 [4-(3-메틸-부톡시)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르(2.8g, 10mmol)와 옥손(10g)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.0g(99%); 오일; MS: 314EI(M+H)+.
실시예 255
1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(3-메틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(6.2g, 20 mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민(6.44g, 24mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 8g(84%); 황색 오일; MS: 474(M+H)+.
1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1, 150ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.7g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 3g(67%); 백색 고체; 융점 182℃; MS: 446(M+H)+.
1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산(2.2g, 5mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.82g을 회색을 띤 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 73%; 융점 106℃; MS: 498(M+H)+;
실시예 256
1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(3-메틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(6.2g, 20mmol)와 부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.2g, 22mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 7g(79%); 황색 오일; MS: 440(M+H)+.
1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1 150ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.4g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 3.2g (77%); 백색 고체; 융점 188℃; MS: 412(M+H)+.
1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산(2.0g, 5mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.6g을 회색을 띤 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 69%; 융점 201℃; MS: 464(M+H)+;
실시예 257
[4-(2-에틸-부톡시)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르
(4-하이드록시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.12g, 10mmol)와 K2CO3(무수, 10g) 및 1-브로모-2-에틸 부탄(3g, 과량)의 교반된 용액을 끓는 아세톤에 가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 잘 세척하고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계로 가져갔다. 수율 2.8g(94%); (M+H)+297.
실시예 258
[4-(2-에틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르
[4-(2-에틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르를 [4-(2-에틸-부톡시)-페닐설파닐]-아세트산 에틸 에스테르(2.96g, 10mmol)와 옥손(10g)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 3.1g(99%); 오일; MS: 329EI(M+H)+.
실시예 259
1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(2-에틸-부톡시)-페닐설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(6.4g, 20mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민(6.44g, 24mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 8g(82%); 황색 오일; MS: 488(M+H)+.
1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1 150ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.8g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 4g (87%); 반-고체; MS: 460(M+H)+.
1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산(2.2g, 5mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 1.02g을 회색을 띤 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 40%; 융점 114℃; MS: 512(M+H)+.
실시예 260
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(20g, 77.5mmol)와 비스-(2-클로로-에틸)-(3-메톡시-벤질)-아민(34g, 116mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 9.53g(25%); 갈색 오일; MS: 490.2(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1 150ml)과 10N NaOH(15ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.61g, 5.34mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 1g(41%); 갈색 고체; 융점 175℃; MS: 462.0(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(900mg, 1.95mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 200mg을 갈색 분말인 HCl염으로 분리했다. 수율: 20%; 융점 137℃; MS: 477.0(M+H)+;
실시예 261
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 끓는 톨루엔 중의 테트라키스 팔라듐(0)의 존재하에 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (3g, 6.05mmol)와 2-(트리부틸스탄일)-티오펜(6.8g, 18.14mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 수율 1.58g(52%); 갈색 고체; 융점 130℃; MS: 500(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1, 150ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1- (4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(1.3g, 2.61mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 950mg(77%); 갈색 고체; 융점 235℃; MS: 471.8(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산(920mg, 1.95mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 510mg을 갈색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 50%; 융점 166℃; MS: 486.9(M+H)+;
실시예 262
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 261에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.65g, 9.38 mmol)와 2-(트리부틸스탄일)-피리딘(12.08g, 32.8mmol)으로부터 출발하였다. 수율 2.79g(60%); 갈색 오일; MS: 495.1(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(3:1 150ml)과 10N NaOH(10ml)에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(1.83g, 3.7mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 1.38g(80%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 217℃; MS: 466.9(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 (1.32g, 2.83mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 480mg을 백색 분말인 HCl염으로 분리했다. 수율: 33%; 융점 214℃; MS: 482.0(M+H)+;
실시예 263
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. (4-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(13.2g, 44mmol)와 (3,4-디클로로-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(14.3g, mmol)으로부터 출발하였다. 수율 14.1g(60%); 백색 고체; 융점 86℃; MS: 527.9(M+H)+.
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(100:50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(14.0g, 26.5mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 7.87g(60%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 239℃; MS: 501.9(M+H)+.
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 (7.7g, 15.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 4.05g을 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 48%; 융점 256.8℃; MS: 514.9(M+H)+;
실시예 264
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르(13.79g, 37mmol)와 4-(4-클로로-벤질옥시)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(8.7g, 45mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 10.9(65%); 갈색 오일; MS: 451.9(M+H)+.
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(75:75ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.7g, 24mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 4.9(50%); 회색을 띤 백색 고체; MS: 426.2(M+H)+.
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산(4.9g, 12mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 1.2g을 회색을 띤 백색 고체인 HCl 염으로 분리하였다. 수율: 24%; 융점 117.8℃; MS: 438.9(M+H)+;
실시예 265
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(10.1g, 34mmol)와 1-(3-페녹시-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(18g, 50mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 8.9g(49%); 갈색 오일; MS: 552.1(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(75:50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.7g, 24mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 5.0g(76%); 회색을 띤 백색 고체; MS: 524.3(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(5.9g, 11mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 0.39g을 황갈색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 11%; 융점 92.5℃; MS: 539.1(M+H)+;
실시예 266
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 [1-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-아세트산 에틸 에스테르 (5.47g, 15mmol)와 1-(4-메틸-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.23g, 18mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.수율 8.0g (96%); 갈색 오일; MS: 542.0(M+H)+.
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(50:50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(7.9g, 124mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율 4.6g(61%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 204℃; MS: 514.2(M+H)+.
[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산(4.2g, 8mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 1.3g을 황색 고체인 HCl 염으로 분리하였다. 수율: 29%; 융점 172℃; MS: 528.9(M+H)+;
실시예 267
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.47g, 15mmol)와 1-(4-메틸벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(15.3g, 51mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 10.1g(57%); 백색 고체; 융점 93℃; MS: 474.1(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(50:50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.0g, 22mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 7.2g(72%); 회색을 띤 백색 고체; 융점 244℃; MS: 446.3(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산(6.6g, 1.5mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 2.06g을 황색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 28%; 융점 137℃; MS: 461.3(M+H)+;
실시예 268
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.29g, 17.6mmol)와 1-(4-시아노-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(6.19g, 21mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 6.8g(80%); 황갈색 오일; MS: 485.0(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노벤질)-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(75:50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.0g, 124mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 0.7g (11%); 회색을 띤 백색 고체; MS: 456.0(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노벤질)-피페리딘-4-카복실산(0.600g, 1.2mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 0.21g을 회색을 띤백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 34%; 융점 241.6℃; MS: 472.0(M+H)+;
실시예 269
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.0g, 20.0mmol)와 피리딘-4-일메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(4.89g, 21mmol)으로부터 출발하여 실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 수율 4.5g(48%); 갈색 오일; MS: 461.0(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산을 THF:메탄올(75:50ml)과 10N NaOH(20ml)에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.0g, 6.5mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 것과 같이 처리하였다. 수율: 1.2g(42%); 회색을 띤 백색 고체; MS: 433.0(M+H)+.
4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산(0.864mg, 2.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 83에 기술된 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드 600mg을 회색을 띤 백색 고체인 HCl염으로 분리했다. 수율: 67%; 융점 118℃; MS: 447.9(M+H)+;
참고문헌:
1. Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.
다음 과정에 따라 본 발명의 대상 화합물들을 생물학적 활성에 대하여 테스트하였다.
시험관내 젤라티나제 분석
본 분석은 기질 생성물을 방출하면서 비색적으로(colorimetrically) DTNB((5,5'-디티오-비스(2-니트로-벤조산))와 반응하는 효소인 젤라티나제에 의한 티오펩타이드 기질[Ac-Pro-Leu-Gly(2-머캅토-4-메틸-펩타노일)-Leu-Gly-OEt, 바켐 바이오사이언스(Bachem Bioscience) 제품]의 분해에 기초한다. 효소 활성은 색 증가 속도로 측정된다.
티오펩타이드 기질은 100% DMSO 중의 20mM 원액(stock)으로 신선하게 제조되고 DTNB는 100mM 원액으로 100% DMSO에 용해되고 실온에서 어두운 곳에서 저장된다. 기질과 DTNB 모두 사용 전에 기질 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 5mM CaCl2)으로 1mM까지 함께 희석된다. 인간의 호중성(neutrophil) 젤라티나제 B의 원액은 분석 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 5mM CaCl2, 0.02% Brij)으로 최종 농도 0.15nM까지 희석된다.
분석 완충액, 효소, DTNB/기질(최종 농도 500μM) 및 비히클 또는 억제제를 96 웰 플레이트(200㎕의 전체 반응 부피)에 가하고 플레이트 판독기에서 405nm에서 5분간 색의 증가를 분광 광도적으로 모니터링한다. OD405의 증가를 도시하고 반응속도를 나타내는 직선의 기울기를 계산한다.
반응속도의 선형성을 확인한다(r2＞ 0.85). 제어 속도의 평균(x ± sem)을 계산하고 통계적 유의성(p ＜ 0.05)을 위해 던넷의 다중 비교 테스트(Dunnett's multiple comparison test)를 사용하여 약물-처리된 속도와 비교하였다. 용량-반응 관계가 약물의 반복투여(multiple doses)를 통해 생성될 수 있고 95% CI를 가진 IC50값이 선형 회귀를 이용하여 추측된다(IPRED, HTB).
참고 문헌: Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440(1985).
시험관내 콜라게나제 분석
본 분석은 형광계에서 정량되는 형광 NMa 그룹을 방출하는 콜라게나제에 의한 펩타이드 기질[Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2, 펩타이드 인터내셔널, 인코포레이티드(Peptide International, Inc.) 제품]의 분해에 기초한다. Dnp는 완전한 기질에서 NMa 형광을 소광시킨다. 분석은 HCBC 분석 완충액(50mM HEPES, pH 7.0, 5mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% 시스테인)에서 인간의 재조합 섬유아세포 콜라게나제(절두됨(truncated), mw=18,828, WAR, Radnor)로 수행된다. 기질을 메탄올에 용해시키고 1mM 분별액(aliquots)에서 냉동 저장한다. 콜라게나제는 25μM 분별액 중의 완충액에서 냉동 저장된다. 분석을 위해, 기질을 최종 농도 10μM까지 HCBC 완충액에 용해시키고 콜라게나제는 최종 농도 5nM까지 HCBC 완충액에 용해시킨다. 화합물을 메탄올, DMSO 또는 HCBC에 용해시킨다. 메탄올과 DMSO를 HCBC에 ＜ 1.0%까지 희석시킨다. 화합물을 효소를 함유하는 96 웰 플레이트에 첨가하고 반응은 기질의 첨가로 시작된다.
반응을 10분 동안 관찰하고(들뜸 340nm, 방출 444nm) 시간에 대한 형광의 증가를 직선으로 도시한다. 직선의 기울기를 계산하고 이는 반응속도를 나타낸다.
반응속도의 선형성을 확인한다(r2＞ 0.85). 제어 속도의 평균(x ± sem)을 계산하고 통계적 유의성(p ＜ 0.05)을 위해 던넷의 다중 비교 테스트(Dunnett's multiple comparison test)를 사용하여 약물-처리된 속도와 비교하였다. 용량-반응 관계가 약물의 반복투여(multiple doses)를 통해 생성될 수 있고 95% CI를 가진 IC50값이 선형 회귀를 이용하여 추측된다(IPRED, HTB).
참고문헌: Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase(MMP-1) and gelatinase(MMP-9), Anal. Biochem. 212, 58-64(1993).
TACE 억제 측정방법
96 웰 블랙 미세적정 플레이트를 사용하여, 각각의 웰에 TACE(Immunex, 최종 농도 1㎍/mL) 10㎕, 10% 글리세롤을 함유하는 pH 7.4인 트리스 완충액 70㎕(최종 농도 10mM) 및 DMSO 중의 테스트 화합물 용액 10㎕(최종 농도 1μM, DMSO 농도 ＜1%)로 이루어진 용액을 넣고 실온에서 10분 동안 배양하였다. 각 웰에 형광 펩티딜 기질(최종 농도 100μM)을 첨가하고 5초 동안 쉐이커에서 진탕하여 반응시킨다.
반응을 10분 동안 관찰하고(들뜸 340nm, 방출 420nm) 시간에 대한 형광의 증가를 직선으로 도시한다. 직선의 기울기를 계산하고 이는 반응속도를 나타낸다.
반응속도의 선형성을 확인한다(r2＞ 0.85). 제어 속도의 평균(x ± sem)을 계산하고 통계적 유의성(p ＜ 0.05)을 위해 던넷의 다중 비교 테스트(Dunnett's multiple comparison test)를 사용하여 약물-처리된 속도와 비교하였다. 용량-반응 관계가 약물의 반복투여(multiple doses)를 통해 생성될 수 있고 95% CI를 가진 IC50값이 선형 회귀를 이용하여 추측된다.
이러한 표준 실험 테스트 과정에 따라 얻어진 결과가 다음 표에 제시된다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 필요한 때에 순수하게 또는 약제학적 담체와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 담체는 고체이거나 액체일 수 있다.
적절한 고체 담체는 풍미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 충전제, 유동화제 (glidant), 압축 보조제, 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화 재료로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 분말에서, 담체는 미분말의 활성 성분과 혼합된 미분말 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 압축성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다. 분말과 정제는 바람직하게 활성 성분을 99%까지 함유한다. 적절한 고체 담체는, 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지 등을 포함한다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일이나 팻 등의 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 용해제, 에멀젼화제, 완충액, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 농후제, 색소, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투 조절제 등의 다른 적절한 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여용 액체 담체의 적절한 예는 물(특히, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액 등의 상기와 같은 첨가제를 함유함), 알코올(1가 알코올과 글리콜 등의 다가 알코올을 포함) 및 이의 유도체와 오일(예를 들면, 분별된 코코넛유와 아라키스유)을 포함한다. 비경구적 투여에 있어 담체는 에틸 올레에이트와 이소프로필 미리스테이트 등의 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균된 액체 담체는 비경구적 투여를 위한 멸균된 액체형 조성물에서 사용된다.
멸균 용액이나 현탁액인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내에 투여될 수도 있다. 경구 투여는 액체나 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 좌약 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 비강내나 기관지내 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 수성이거나 부분적으로 수성인 용액으로 조제될 수 있고 이는 이어서 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이며 피부를 통해 혈류로 계통적으로 흡수되도록 제제를 전달하는 담체와 활성 화합물을 함유하는 경피적 패치의 사용을 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 담체는 특정 수의 크림과 연고, 페이스트, 겔, 및 폐쇄 장치(occlusive device) 등의 형태를 취할 수 있다. 크림과 연고는 점성액이거나 물 중 오일 또는 오일 중 물 형태의 반-고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡착 분말로 이루어진 페이스트 또한 적절하다. 담체와 함께 또는 담체없이 활성 성분을 함유하는 저장소(reservoir)나 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 포함하는 반투과성 막 등의 다양한 폐쇄 장치가 활성 성분을 혈류로 방출하기 위해 사용될 수 있다. 다른 폐쇄 장치도 문헌에 알려져 있다.
MMPs나 TACE에 관계된 질환을 앓고 있는 특별한 환자의 치료에 사용되는 용량은 담당 의사에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수는 기능 장애의 정도와 환자의 크기, 연령 및 반응 유형을 포함한다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량 미만의 소용량으로 시작될 것이다. 이후에 용량은 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 증대된다. 경구, 비경구, 경비 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 개개의 치료 대상과 표준 진료 원리와 함께 경험에 기초한 투여 의사에 의해 결정될 것이다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 정제나 캡슐 등의 단위 용량 형태이다. 그러한 형태에서 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여로 세분된다; 단위 용량 형태는, 예를 들면, 포장된 분말, 바이알, 앰플, 미리채워진 시린지나 액체를 함유하는 사세 등의 조성물로 포장될 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를 들면, 캡슐이나 정제 그 자체일 수 있거나 포장 형태인 적절한 수의 특정 조성물일 수 있다.

Claims (42)

  1. 화학식 I에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
    A는 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
    R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4는 수소,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬 또는
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    R5는 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄이거나 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R6은 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬 S(O)n아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R7은 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
    A가 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
    R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4가 수소,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬이고,
    R5가 H, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO- C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R6이 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R7이 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2알킬, CONHSO2아릴, 아릴, 헤테로아릴(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬 (여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, C6내지 C10아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 탄소수 1 내지 18의 알킬 또는 피리딜, 티에닐, 이미다졸일 또는 푸란일 등의 헤테로아릴이거나, S(O)n-C1내지 C6알킬 C1내지 C6알콕시아릴 또는 C1내지 C6알콕시헤테로아릴이고,
    A가 -S-, -SO- 또는 SO2이며,
    R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4가 수소,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬이고,
    R5가 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌 디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이며, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R6이 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R7이 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬,
    헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 1-벤질-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-나프탈렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 1-비페닐-4-일메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, 1-벤질-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  14. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  15. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-[3-(2-모르폴린일-1-일-에톡시) -벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  16. 제1항에 있어서, 1-메틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  17. 제1항에 있어서, 1-에틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  18. 제1항에 있어서, 1-n-부틸-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  19. 제1항에 있어서, 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  20. 제1항에 있어서, 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-1-에틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  21. 제1항에 있어서, 1-부틸-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  22. 제1항에 있어서, 1-벤질-4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  23. 제1항에 있어서, 1-벤질-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  24. 제1항에 있어서, 1-부틸-4-[4-(3-메틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  25. 제1항에 있어서, 1-벤질-4-[4-(2-에틸-부톡시)-벤젠설포닐]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  26. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시)-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  27. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-티오펜-2-일-벤질)-피페리딘 -4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  28. 제1항에 있어서, 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-피페리딘 -4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  29. 제1항에 있어서, 1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  30. 제1항에 있어서, [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  31. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  32. 제1항에 있어서, [4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  33. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  34. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  35. 제1항에 있어서, 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-카복실산 하이드록사미드인 화합물 또는 이의 약제학적 염.
  36. 제1항에 있어서,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-tert-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드,
    4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드 및
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제가 필요한 포유류에게 투여함을 포함하여, 포유류에 있어서 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 매개된 병적 변화를 억제하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
    A는 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
    R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4는 수소,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬 또는
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    R5는 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄이거나 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R6은 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬 S(O)n아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R7은 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
  38. 제37항에 있어서, 치료될 질환이 죽상 경화증, 죽상 경화성 플라크 형성, 죽상 경화성 플라크 파괴로 인한 관상동맥 혈전의 감소, 재발협착증, MMP-매개된 골감소증(osteopenias), 중추신경계의 염증성 질환, 피부 노화, 혈관형성, 종양 전이, 종양 성장, 골관절염, 류마토이드 관절염, 패혈성 관절염, 각막 궤양, 창상 치유 이상, 골질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상 이후의 퇴행성 연골 손실, 신경계의 탈수초성 질환, 간경화증, 신장의 사구체 질환, 태아막의 조기 파괴, 염증성 장 질환 또는 치주 질환인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 치료될 질환이 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 증식 유리체 망막증, 미숙아 망막증, 안구 염증, 원추각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안구 종양, 안구 혈관형성/혈관신생 및 각막 이식편 거부인 방법.
  40. 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 TNF-α전환 효소(TACE) 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 TNF-α전환 효소의 억제가 필요한 포유류에게 투여함을 포함하여, 포유류에 있어서 TACE에 의해 매개된 병적 변화를 억제하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
    A는 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
    R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4는 수소,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬 또는
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    R5는 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄이거나 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R6은 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬 S(O)n아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R7은 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
  41. 제40항에 있어서, 치료될 질환이 류마토이드 관절염, 이식편 거부, 악액질, 식욕 부진, 염증, 열병, 인슐린 저항성, 패혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 중추신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 HIV 감염인 방법.
  42. 약제학적 담체와 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 TACE 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되며 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 그룹이고 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고,
    A는 -S-, -SO- 또는 SO2-이며,
    R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 이중결합을 임의로 가지며 O, S 또는 N-R7을 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4는 수소,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C3내지 C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬 또는
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    R5는 H, C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐, C2내지 C12알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1내지 C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3내지 C6알케닐옥시, C3내지 C6알키닐옥시, C1내지 C6알콕시아릴, C1내지 C6알콕시헤테로아릴, C1내지 C6알킬아미노-C1내지 C6알콕시, C1내지 C2알킬렌디옥시, 아릴옥시-C1내지 C6알킬 아민, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), OCOO C1내지 C6알킬, OC00아릴, OCONR6, COOH, COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2아릴, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO2-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, NH2, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3내지 C8사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, C1내지 C6알킬은 직쇄이거나 측쇄이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R6은 H, OH로 임의로 치환된 C1내지 C18알킬, C3내지 C6알케닐, C3내지 C6알키닐, C1내지 C6퍼플루오로알킬, S(O)n-C1내지 C6알킬 S(O)n아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고,
    R7은 C7내지 C11아로일, C2내지 C6알카노일, C1내지 C12퍼플루오로알킬, S(0)n-C1내지 C6알킬, S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), COO-C1내지 C6알킬, COO아릴, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH헤테로아릴, SO2NHCO아릴, CONHSO-C1내지 C6알킬, CONHSO2아릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 이중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐,
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 삼중결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐,
    탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    헤테로아릴알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다),
    R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 O, S 및 N-C1내지 C6알킬로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는
    R8R9N-C1내지 C6-알콕시아릴-C1내지 C6-알킬(여기서, R8과 R9는 C1내지 C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 삽입된 질소원자와 함께 산소원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
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