CZ306099A3

CZ306099A3 - Inhibitory metalloproteinázy

Info

Publication number: CZ306099A3
Application number: CZ19993060A
Authority: CZ
Inventors: Madumbai Aranapakam Venkatesan; George Theodore Grosu; Jamie Marie Davis; Baihua Hu; Mathew James O´Dell; Derek Cecil Cole; Jannie Lea Baker; Marcy Pamela Jacobson
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Nízkomolekulámínepeptidové inhibitoiy metalloproteinázy obecného vzorce I, v němžR1 znamená popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, atyl, cykloalkyl, heteroaryl, Aznamená-S-, -SO- nebo -SO2- a významdalších symbolůje uveden v popise. Mohou být použity ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení patologické destrukce pojivových tkání a bazálních membrán, zejména k léčení kloubních zánětů, nádorových metastáz, vředových onemocnění, abnormálního hojení ran, onemocnění okostice a kostí, cukrovky a infekce HIV.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů metalloproteinázy matrice. Jde o skupinu enzymů, o nichž se předpokládá, že se účastni patologické destrukce pojivové tkáně a bazálních membrán. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Metalloproteinázy matrice, MMP, jsou enzymy, které se pravděpodobně účastní různých chorobných stavů, při nichž dochází k destrukci pojivové tkáně a bazálních membrán. Tyto endopeptidázy s obsahem zinku jsou tvořeny několika podskupinami enzymů, jde například o kolagenázy, stromelysiny a gelatinázy. Z těchto skupin jsou to pravděpodobně gelatinázy, které jsou úzce spojeny s růstem a šířením nádorů. Je známo, že úroveň exprese gelatináz je zvýšena u zhoubných onemocnění a že gelatinázy mohou rozrušovat bazální membrány, čímž dochází ke tvorbě nádorových metastáz. Bylo také prokázáno, že při vzniku nových cév, které jsou nezbytné pro růst pevných nádorů se rovněž účastní gelatinázy. Mimo to se tyto enzymy zřejmě účastní i při rupturách plaků při arterioskleróze.

Další stavy, při jejichž vzniku se účastní enzymy typu MMP jsou restenóza, osteopenie, zánětlívá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, růst nádorů, osteoarthritis, revmatoidní a septické kloubní záněty, vředy na rohovce, abnormální hojení ran, kostní onemocnění, proteinurie, výduť aorty, degenerace chrupavek po poranění kloubů, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinových glomerulů, předčasné rozrušení fetální membrány, zánětlívá onemocnění tlustého střeva, choroby • · ···· ·· · ·· ·· ·· · ···· · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · ···*·· • · · · · · · · · · ·· · ·· ··· ·· ·· okostice, degenerace očního nervu, spojená s věkem, diabetické onemocnění sítnice, proliterativní onemocnění sklivce a sítnice, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, oční nádory, oční angiogeneze a neovaskularizace a odmítnutí transplantátu rohovky. Tyto vlivy jsou popsány v publikacích 1.Recent Advances in Matrix Metalloproteinázy Inhibitor Research, R.P.Beckett, A.H. Davidson, A.H. Drummond, P.Huxley and M.Whittaker, Research Focus, sv. 1, 16-26, 1966, 2. Curr.Opin. Ther.Patents 1994, 4(1):7-16, 3. Curr.Medicinal Chem. 1995,2:743-762, 4. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(2):1087-1110, 5. Exp. Opin. Ther. Patents

1995,5(12):1287-1196.

Enzym, konvertující TNF-alfa, označovaný TÁCE, katalyzuje tvorbu TNF-alfa z prekursorové bílkoviny, vázané na membránu. TNF-alfa je cytokin, podporující zánětlivou reakci, o němž je známo, že se účastní vzniku různých onemocnění, jako jsou revmatoidní arthritis, septický šok, odmítnutí štěpu, kachexie, anorexie, záněty, městnavé srdeční selhání, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění tlustého střeva, rezistence proti inzulínu a infekce HIV, mimo to jsou dokumentovány protinádorové vlastnosti této látky. Například při zkouškách s protilátkami proti TNF-alfa u transgenických živočichů bylo prokázáno, že při blokování tvorby TNF-alfa dochází k zástavě postupu kloubních zánětů. Toto pozorování bylo v poslední době ověřeno i u lidí.

Je pravděpodobné, že inhibitory MMP a TÁCE s malými molekulami budou účinné při léčení různých chorobných stavů.

V literatuře je sice již popsána řada inhibitorů těchto látek, jejich převážná většina jsou však peptidy nebo látky, φφφφ podobné peptidu, takže se při jejich použití vyskytují farmakokinetické problémy, běžné u tohoto typu látek, což omezuje jejich klinické účinky a využití. Jsou tedy vysoce žádoucí inhibitory s nízkou molekulovou hmotností a dobrým a dlouhodobým účinkem při perorálním podání.

V poslední době byly v US 5455258 a ve zveřejněné EP přihlášce 606046 popsány hydroxamové kyseliny, substituované arylsulfonamidovými skupinami. Uvedené materiály zahrnují také sloučeniny uváděné jako CGS 27023A. Jde o jediné až dosud popsané inhibitory metalloproteinázy matrice nepeptidové povahy.

CGS 27023A

V publikaci Salah a další, Liebigs Ann. Chem. 195, 1973 se popisují deriváty kyseliny sulfonylacetohydroxamové, substituované arylovýmí skupinami nebo arylthioskupinami.

Tyto látky byly připraveny ke studiu Mannichovy reakce a byly zkoušeny na svůj fungicidní účinek.

• · · ·

Skupina sulfonkarboxylových kyselin je popsána v US 4933367. Tyto sloučeniny mají hypoglykemickou účinnost. Podstata vynálezu

Vynález se týká skupiny nových nízkomolekulárních nepeptidových inhibitorů metalloproteináz matrice MMP a enzymu pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE pro léčení kloubních zánětů, nádorových metastáz, vředových onemocnění, abnormálního hojení ran, onemocnění okostice a kostí, cukrovky, zejména rezistence pro inzulínu a infekce HIV.

Podstatu vynálezu tedy tvoří inhibitory metalloproteináz obecného vzorce I

„R⁴

OH kde

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku s j až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroaryl znamená 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkyl o 7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵, cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S, nebo NR¹ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, přičemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroarylovou skupinou je 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma sku» pinami, nezávisle volenými ze skupin R , alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 v

trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituované jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl nebo bicykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, 10 popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, nasycený nebo nenasycený 5- až 10-členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou «

nebo dvěma skupinami, které se nezávisle volí ze skupin R⁵,

R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku,

F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlí20 ku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech _t 25 uhlíku, aryloxyalkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, S(O)_n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCOO-aryl, OCONR⁵, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COO-aryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO₂NR⁶R^s,

NR⁵SO2-aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO2CF₃, S0₂NH-heteroaryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený nebo nenasycený 5 - až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny

O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n aryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupi, 25 ny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo * hydroxyskupina a

R⁷ má význam R⁶ nebo znamená chemickou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Ve výhodném provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ia

Ia kde

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu o 5 až 10 členech, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR¹ a popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵ nebo heteroaryl - (CH₂)₀_₆-, kde heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 členů a jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S a N a je popřípadě substituováno jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

A znamená -S-,-SO- nebo SO₂~,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku,

alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkyl o 7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵, cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S, nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený

heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, přičemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroarylovou skupinou je 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklícký zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁴ znamená atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech uhlíku, aryloxyalkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S'(O)n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCOO-aryl, OCONR⁶, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COO-aryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2-aryl, -NR⁶CONR⁶R^S, NHSO2CF₃, S0₂NH-heteroaryl,

SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený ·· «·· · •I i :: :

i ·« :: :

nebo nenasycený 5-až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny O, S nebo NR⁷,

R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_naryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a

Nej výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ib

1b kde

R¹ znamená fenyl, naftyl, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, heteroaryl, například pyridyl, thienyl, imidazolyl, »t 9 Λ

I 9 ·

9 * 9 9 • 9 » 9

9· 9

9··9

í π : ι :: :

99 nebo furanyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxy skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, heteroaryloxy skupinu, alkenyloxy skupinu nebo alkinyloxy skupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, atom halogenu, S(O)_n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde n znamená 0, 1 nebo 2, thienyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl a heteroaryl znamená 5 až 7-člennou heteroaromatickou skupinu s heteroatomem ze skupiny O, S nebo NR⁷,

A znamená -S-, -SO- nebo -SO₂-,

R² znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 12 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, alkinyl o 3 až 12 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby nebo pyridylalkyl s alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkadienyl o 4 až 14 atomech uhlíku, alkinyl o 3^z až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, bifenylalkyl o 3 až 18 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou částí o 4 až 7 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, piperidinylalkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, fenoxyalkyl, dialkylaminoalkoxyarylalkyl, morfolínylalkoxyarylalkyl, azepanylalkoxyarylalkyl nebo alkylaminoalkoxyarylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové skupině, arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, pyridinylalkyl nebo chinolinylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

R'¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Dále budou podrobněji definovány alkylové, arylové, heterocyklické a heteroarylové skupiny. Alkylová skupina je zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a pokud není uvedeno jinak, obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl nebo hexyl. Aryl znamená zbytek aromatického uhlovodíku o 6 až 10 atomech uhlíku, pokud není uvedeno jinak a jde o fenyl nebo naftyl. Heterocyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený, avšak nearomatický mononebo bicyklický systém, obsahující 5 až 10 atomů, není-li uvedeno jinak, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy ze skupiny O, S, a N. Jako příklady heterocyklických zbytků lze uvést pyrolidinový, piperidínový, piperazinový, morfolinový, tetrahydrofuranový, dihydropyranový, thiazolidinový, oxazolidinový, dekahydrochinolinový, dekahydroisochinolinový, oxathiazolidinový zbytek a podobně. Heteroaryl znamená aromatický heterocyklický zbytek o 5 až 10 členech, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N, pokud není uvedeno jinak, jako příklady je možno uvést pyridinový, furanový, thiofenový, indolový, indazolový, chinolinový, isichinolinový, benzofuranový nebo benzothiofenový zbytek a podobně.

Nejvýhodnější inhibitory metalloproteinázy matrice a TÁCE jsou následující látky:

hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,5dimethylhex-4-enové,

3-(bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methylpropionamid,

4·*·

4 4

4 4 •44

4 4 · 4 4

4*4 4 4 4

4 4 «4 4 4 4

4« 44 * 4 4 4

4 4 4

4 9 4 4

4 4 4

44

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(2-piperidin-1-ylethoxy)fenyl/propionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(2-morfolin-l-ylethoxy)-fenyl/-propionamid, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-azepam-l-ylethoxy)benzyl/ -2-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(N,N-díethylaminoethoxy)fenyl/propionamid,

N-hydroxy-2-(4methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3-(

2-piperidin-1-ylethoxy)fenyl/-propionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3(2-morfolin-l-ylethoxy)fenyl/-propionamid,

N-hydroxy-2-(4-ethoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(N,N-diethylaminoethoxy)fenyl/-propionamid,

N-hydroxy-2-(4-ethoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(N,N-diisopropylaminoethoxy)-fenyl/-propionamid,

N-hydroxy-2-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(2-piperidin-1-ylethoxy)-fenyl/propionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3(N,N-diethylaminoethoxy)fenyl/propionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-ylpropionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-ylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2but-2-inyl-hex-4-inové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-5methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)hex-4-enové a hydroxyamid kyseliny 2R^X-(4-methoxyfenyl-S^x-sulfinyl) heptanové,

AA AA A A A

A A A

A A A « A A A

AA AA jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Je zřejmé, že v případě, že ve sloučeninách obecných vzorců I, Ia a Ib obsahují skupiny ve významu R¹, R², R³ a R⁴asymetrické atomy uhlíku, zahrnuje vynález také všechny existující isomery a jejich směsi. Zejména zahrnuje racemické směsi a jakékoliv optické isomery s popsanou účinností. Optické isomery je možno získat v čisté formě běžnými postupy.

V případě, že není uvedeno jinak, znamená pojem alkyl alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl znamená fenyl nebo naftyl. Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických kyselin, jako jsou kyselina mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné kyseliny.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje některou ze svrchu uvedených látek obecného vzorce I v kombinaci s farmaceutickým nosičem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou s výhodou určeny pro perorální podání. Mohou však být upraveny i pro jiné způsoby podávání, například pro parenterální podání.

S výhodou se farmaceutické prostředky podle vynálezu upravují tak, aby obsahovaly jednotlivou dávku účinné látky. Vhodnými lékovými formami jsou tablety, kapsle a prášky. Jednotlivá dávka může obsahovat 0,1 až 100 mg sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně v celkové dávce 0,01 až 100 mg/kg hmotnosti. Celkovou dávku je možno podávat najednou nebo rozděleně až na 6 dávek v

φφ « φ · φ φ * φ φ φφφ φ* φφφ • Φ φφ • φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ příslušných intervalech, obvykle se prostředek podává 1 až 4x denně.

K přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu je možno použít běžné pomocné látky, například plniva, desintegrační činidla, pojivá, kluzné látky, látky pro úpravu chuti apod. Prostředky se vyrábějí běžnými postupy.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I. Tyto postupy budou dále podrobněji uvedeny.

Příslušně substituovaný merkaptanový derivát se alkyluje při použití substituovaného (schéma 1) nebo nesubstituovaného (schéma 2) esterového derivátu v acetonu při teplotě varu pod zpětným chladičem při použití uhličitanu draselného jako baze. Takto získaný sulfidový derivát se oxiduje působením kyseliny m-chloroperbenzoové v methylendichloridu nebo působením Oxonu ve směsi methanolu a vody. Sulfon, získaný uvedeným způsobem může být dále alkylován při použití různých alkylhalogenidů za vzniku disubstituovaného derivátu nebo může být hydrolyzován působením směsí hydroxidu sodného a methanolu při teplotě místnosti. V případě, že se místo ethylesteru užije terč.butylester, je možno hydrolýzu uskutečnit působením kyseliny trifluoroctové v methylendichloridu při teplotě místnosti. Takto získaná karboxylové kyselina se pak převede na derivát kyseliny hydroxamové reakcí se směsí oxalylchloridu a DMX (katalyticky) a působením směsi hydroxylaminu a triethylaminu.

Syntéza:

>

R^SH

a. K₂CO₃/ Acetone/ Refiux; b. m-(.^ky^selína chloroperbenzoová

c. K^COj/ 18-Crovm-ó/ R₃Br/Acetone/ Refiux/

d. NaOH/MeOH/THF/RT

e. (COCl)₂/CH₂Cl₂/Et₃N/NH₂OH-HCL

Syntéza:

Schéma 2 ···« • t

♦ * • · * ♦ · · • · · ♦ · * ··

R^SH + ^B^r^oa

a. Κ₂^θ3^Ζ Acetone/ Reflux; b. m-Řyselina chloroperbenzoová

c. K-iCOy 18-Crown-ó/ R₂Br/Acetone/ Reflux/

d. R₃Br/10 N NaOH/ BzN(Et)3/ CH₂Cb/ RT

e. NaOH/ MeOH/ THF/ RT

f. (COCl)₂/CH₂Cl₂/Et₃N/NH₂OH.HCL

Ve schématu 3 je možno sulfidový derivát dále alkylovat lithiumbis(trimethylsilyl)amidem v THF při 0 °C. Alkylovaná nebo monosubstituovaná sloučenina se hydrolyzuje a převede na derivát kyseliny hydroxamové. Sulfínylové deriváty byly připraveny oxidací sulfidu derivátu kyseliny hydroxamové peroxidem vodíku v methanolu.

Syntéza

R¹-SH +

Schéma 3

R²

B

OEt

R³ R²

R¹ ^-OEt

a. K₂CO₃/ Acetone/ Reflux; b. R₃Br/ HMDS/ THF;

c. NaOH/ MeOH/ THF/ RT

d. (COCl)₂/CH,C!₂/Et₃N/NH,OH.HCl.

e. MeOH/H₂O₂/RT

Odpovídající hydroxyamidy 1-substituovaných 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylových kyselin je možno připravit tak, že se vychází z diethanolamínu a příslušně substituovaných alkyl-nebo arylhalogenidů podle schématu 4. N-substituované deriváty diethanolamínu se převedou na dichlorované sloučeniny při použiti thionylchloridu. Odpovídající dichloridy se nechají reagovat se substituovanými ethylesterovými deriváty kyseliny sulfonyloctové v přítomnosti směsiuhličitanu draselného a 18-koruna-6 ve vroucím acetonu. Takto připravené ethylestery 1-substituovaných

4-(4-methoxybenzensulfonyl)piperídín-4-kar- boxylových ·· ♦♦····♦ • · ··

kyselin je možno převést na hydroxyamidy podle schématu 4. Tuto skupinu sloučenin a dalších heterocyklů je také možno připravit způsobem podle schémat 5 a 6.

Schéma 4

a. K₂COt/ RBr/ Acetone/Refiux

b. sociy CH₂C1₂

c. RⁱSO₂CH₂COOEt/K₂CO₃/ 18-Crown-ó/ Acetone/Refiux

d. NaOH/ THF/ MeOH/ RT

e. (COCI)y NH₂OH. HCV EtgN

Y = N or CH

a. RBr/R^!SH/CHCI³/Reflux; b. Oxone/MeOH; e. (COC1)₂/NH₂OH. HCI/Et₃N

Schéma 6

a.LiN{TMS)₂/THF/0 *C/ C0₂; b. (COaVNH^H. HCJ/E^N ·· ·* ····

• * · • · · • · · * ♦ 9

Ve schématech 7 až 11 jsou znázorněny alternativní • postupy pro výrobu derivátů kyseliny hydroxamové při použití pevného nosiče P.

Schéma 7

O

Reakční činidla a reakční podmínky: a) 2-halogenovaná kyselina (3,Oeq.), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt,

6,Oeq.), 1,3-diísopropylkarbodiimid(DIC,4,Oeq.), DMF 25 °C, 2 až 16 hodin, b) thiol (5,Oeq.), jodid sodný (5,Oeq.), 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en(DBU,3, Oeq. ) , THF, 25 °C, 12 až 16 ··♦·

• • 4 4 • · 4 ·· »4 hodin, c) 70% terč.butylhydroperoxid (40eq.), kyselina benzen , sulfonová(2,Oeq.), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, d) mCPBA (5, Oeq..), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) TFA:DCM (1:1), 25 ’ °C, 1 hodina.

4-O-methylhydroxylamín-fenoxymethyl-kopoly(styren-1% divinylbenzen)-pryskyřice, dále označovaná jako hydroxylaminová pryskyřice může být esterifikována 2-halogen- kyselinou za vzniku pryskyřice na bázi esteru hydroxamátu. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti karbodiimidu, například DIC v inertním rozpouštědle, jako DMF při teplotě místností. Halogen je možno nahradit thiolem v přítomnosti baze, například DBU v inertním rozpouštědle, jako THF při teplotě místnosti. Sulfid je možno oxidovat na sulfoxid reakcí s oxidačním čini• dlem, jako terč. butylhydroperoxidem v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny benzensulfonové v inertním rozpouštědle, jako DCM při-teplotě místnosti. Sulfid je také možno oxidovat na sulfon oxidačním činidlem, jako kyselinou m-chloroperoxybenzoovou v inertním rozpouštědle, jako DCM pří teplotě místnosti. Sulfid, sulfoxid nebo sulfon je možno zpracovat kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou v ínertním rozpouštědle, jako DCM k uvolnění hydroxamové kyseliny.

Ve schématu 8 je znázorněna příprava hydroxamových kyselin, v nichž jsou alkoxyskupiny vázány na aromatický

5 kruh.

O

··*·

Reakční činidla a podmínky: a) 2-halogenkyselina (3,Oeq.), 1-hydroxybenzolhydrát (HOBt,6,Oeq.), 1,3-diisopro, pyl karbodiimid (DIC, 4,Oeq.), DMF, 25 °C, 2 až 16 hodin, b)

4-fluorobenzenthíol (5,Oeq.), jodid sodný (5,Oeq.), 1,8-diaza * bicyklo/5.4.0/undec-7-en(DBU, 3,Oeq.), THF, 25 °C, 12 až 16 hodin, c) alkohol (15,Oeq.), hydrid sodíku (15,Oeq.), DMF, 80 °C, 15 hodin, d) 70% terč.butylhydroperoxid (40 eq.), kyselina benzensulfonová (2,Oeq.), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) mCPBA (5,Oeq.), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, f) TFA: DCM (1:1), 25 °C, 1 hodina.

Hydroxylaminovou pryskyřici je možno navázat na 2-halogenkyselinu a halogen je možno nahradit fluorobenzenthiolem svrchu popsaným způsobem. Atom fluoru je pak možno nahradit alkoholem v přítomnosti baze, například hydridu sodíku v inertním rozpouštědle, například DMF při teplotě přibližně 80 °C. Alkoxybenzensulfanylhydroxamátový ester.je pak možno oxidovat na odpovídající sulfinyl-nebo sulfonylhydroxamátový ester svrchu uvedeným způsobem. Volnou hydroxamovou kyselinu je možno získat rovněž svrchu popsaným postupem.

• 44« ·· λ

♦ ···

Na schématu 9 je znázorněn způsob výroby kyselin 2-bisarylsulfanyl-, sulfinyl- a sulfonylhydroxamových.

Schéma 9

O

Reakční činidla a podmínky: a) 2-halogenkyselina (3,0 • 25 eq.), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,Oeq.), 1,3-diisopropylkarbodíimid (DIC, 4, Oeq.), DMF, 25 °C, 2 až 16 hodin, b) 4-bromobenzenthiol (5,Oeq.), jodid sodný (5,Oeq.), 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en(DBU, 3,Oeq.), THF, 25 °C, 12 až 16 hodin, c) 70% terč.butylhydroperoxíd (40eq.), kyselina benzensulfonová(2,Oeq.), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, d) mCPBA ·· 999· <

• «9 • 9 9 • · 9 9 • 9 9 ·* « (5,0eq.), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) kyselina arylboritá (2,0eq.), tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0), (0,leq.), 10% *

vodný uhličitan sodný (10,0eq.), DME, 80 °C, 8 hodin, f) TFA: DCM (1:1), 25 °C, 1 hodina.

Hydroxylaminovou pryskyřici je možno navázat na

2-halogenkyselinu a halogen je možno nahradit bromobenzenthiolem, jak bylo uvedeno svrchu.

Bromobenzensulfanylhydroxamátový ester je pak možno oxidovat na odpovídající sulfinyl-nebo sulfonylhydroxamátový ester, jak již bylo rovněž popsáno. Atom bromu je pak možno nahradit arylovou skupinou reakcí s kyselinou arylboritou při použití katalyzátoru, například tetrakis (trifenylfosfin)paladia (0) a baze, například uhličitanu sodného v inertním rozpouštědle jako DME při teplotě přibližně 80 °C. Hydroxamovou kyselinu je pak možno uvolnit svrchu popsaným způsobem.

Na následujícím schématu 10 je znázorněn způsob výroby hydroxamových kyselin, v nichž jsou na aromatický kruh vázány aminoskupiny.

Schéma 10

4444 • · • 4 • ·

444 ·· • 4 « · »

• ·

4« • 4 • · • · * 4 • · • 4 • 4 • 4 • 4

4

44

Reakční činidla a podmínky: a) 2-halogenkyselina(3,0 10 eq.), 1-hydroxybenzotriazolhydrát(HOBt, 6, Oeq . ) , 1,3-diisopropylkarbodiimid (DIC, 4,0eq.), DMF, 25 °C, 2 až 16 hodin, b) 4-bromobenzenthiol (5,Oeq.), jodid sodný (5,Oeq.), 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU, 3,Oeq.), THF, 25 °C, 12 až 16 hodin, c) amin (20,Oeq.), tris (dibenzylidenaceton)dipaladíum (0), (0,2eq.), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl . ((S)-BINAP, 0,8eq.), terc.butoxid sodíku (18,0eq.), dioxan, °C, 8 hodin, d) TFA:DCM (1:1), 25 °C, 1 hodina.

Hydroxylaminová pryskyřice může být navázána na 2-halogenkyselinu a halogen je možno nahradit bromobenzenthiolem svrchu popsaným způsobem. Atom bromu je pak možno nahradit aminoskupinou v přítomnosti katalyzátoru, například tris(dibenzylidenaceton)dipaladia (0) a ligandu, jako (S)-BINAP a baze, například terč.butoxidu sodíku v inertním rozpouštědle, například dioxanu při teplotě přibližně 80 °C.

' 25 Volné hydroxamové kyseliny je pak možno získat svrchu uvedeným způsobem.

V následujícím schématu 11 je znázorněn způsob výroby hydroxamových kyselin se sulfonátovými skupinami, vázanými na aromatický kruh.

• · ·· ·· ····

• · ·· • · • · • · • · ·· ·· • · • · • · • ·

Schéma 11

Reakční činidla a podmínky: a) 2-halogenkyselina (3,0 eq.), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0eq.), 1,3-diíso25 propylkarbodiimid (DIC, 4,0eq.), DMF, 25 °C, 2 až 16 hodin, b) 4-hydroxybenzenthiol (5,0eq.), jodíd sodný (5,0eq.), 1,8diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en(DBU, 3,0eq.), THF, 25 °C, 12 až 16 hodin, c) sulfonylchlorid (5,0eq.), triethylamin (2,0eq.), DCM, 25 °C, 8 hodin, d) 70% terč.butylhydroperoxid (40 eq.), kyselina benzensulfonová (2,0eq.), DCM, 25 °C, 12 až 14

hodin, e) mCPBA (5,0eq.), DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, f) TFA: DCM (1:1), 25 °C, 1 hodina.

Hydroxylaminovou pryskyřici je možno navázat na 2-halogenkyselinu a halogen nahradit hydroxybenzenthiolem »

svrchu uvedeným způsobem. Hydroxybenzensulfanylhydroxamátový ester je pak možno oxidovat na odpovídající sulfinyl-nebo sulfonyl hydroxamátový ester, jak bylo popsáno svrchu. Hydroxyskupinu je pak možno sulfonylovat reakcí se sulfonylchloridem v přítomnosti baze, například triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako DCM při teplotě místnosti. Volnou kyselinu hydroxamovou je pak možno získat svrchu uvedeným způsobem.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Čistota sloučenin je určována plochou pod křivkou' při provádění HPLC a při použití určité vlnové délky.

, 25 • · · ·· ·· • · · · • · · ·

Příklad 1

N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propion-amid

V nádobě s kulatým dnem se do míchaného roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-metoxy-benzen-thiolu a 10 g (přebytek) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu přidá 3,6 g (20 mmol) etyl-2-brom-propionátu a reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se pak zchladí, draselná sůl se oddělí filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se dále promyje důkladně vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 4,5 g etylesteru 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)propionové kyseliny jako světle žlutého oleje s výtěžkem 94%.

Hmotové spektrum: 241 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 2,44 g (10 mmol) etylesteru

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu se pomalu při teplotě -4°C přidá 15 ml (15 mmol·)· 1M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lithného. Oranžově zabarvená reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, a pak se zchladí na teplotu 0°C, při které se další hodinu míchá.

Teplota reakční směsi se přivede opět na -40°C a po kapkách se přidá roztok 1,72 g (10 mmol) benzylbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje k teplotě místnosti, přes noc se míchá a reakce se následně ukončí přidáním ledové vody. Po extrakci chloroformem se reakční směs promyje vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se, zahustí a zbytek se čistí chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu a hexanu za vzniku 860 mg etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 26%.

Hmotové spektrum: 331 (M+H)+.

Ve směsi 50 ml metanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 4,12 g (12 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, následně se zahustí, zředí se směsí hexanu a dietyleteru v poměru 1:1 a extrahuje se vodou. Vodný podíl se zchladí ledem a okyselí k pH 3. Kyselý produkt se pak extrahuje chloroformem a organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 580 mg 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny jako pevné látky o nízké teplotě tání s výtěžkem 16%.

Hmotové spektrum: 303,2 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 0,5 g (1,65 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny a 2 kapek dimetyl-formamidu ve 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C po kapkách přidá 1,0 g (8 mmol) oxalylchlorídu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

Současně se při teplotě 0°C v oddělené nádobě 1 hodinu míchá směs 2,0 g (29 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a 5 ml (přebytek) trietylaminu ve 30 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 5:1. Následně se reakční směs zahustí a světle žlutý zbytek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu. Při teplotě 0°C se vytvořená reakční směs pomalu přidá do hydroxylaminu, 24 hodin se míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje se důkladně • 9 · 9 9 · • 9

9

vodou. Vzniklý produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu a eluce se provede etylacetátem. Vznikne 300 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenylpropion-amidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 88°C s výtěžkem 57%.

Hmotové spektrum: 318 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDC13): d 1,32 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11 Ηζ,ΙΗ), 3,23 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,83-7,36 (m, 9H) .

Příklad 2

N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-fenyl-acetamid Etylester 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-fenylacetové kyseliny se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 7,18 g (31,4 mmol) etyl-a-bromfenyl-acetátu a 4,4 g (31,4 mmol) 4-metoxy-thiofenolu jako počátečního materiálu. Vznikne 8,5 g produktu jako světle žlutého oleje s výtěžkem 90%.

Hmotové spektrum: 303,1 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-fenyl-octová kyselina se připraví za použití 3,0 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-fenyl-octové rozpuštěné v 50 ml metanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu příkladu 1 za vzniku 1,9 g pevné látky s nízkou teplotou tání a s výtěžkem 70%.

Hmotové spektrum: 273 (M+H)+.

Za použití 1,05 g (3,83 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-fenyl-octové kyseliny jako počátečního materiálu a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá 154 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2fenyl-acetamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání • 999

9

9 9 • -9 9 9 9 9

155°C s výtěžkem 14%.

HmoTové spektrum: 290 (M+H)+.

³H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 3,72 (s, 3H) , 4,68 (s, 1H) , 6,86-7,44 (m, 9H).

Příklad 3 hydroxyamid 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny

Etylester 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny se připraví podle uvedeného postupu ve druhém odstavci příkladu 1. Za použití 3,5 g (14,3 mmol) etylesteru (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové kyseliny a 2,25 g (15 mmol) isoprenyl-bromidu se získá 2,2 g produktu jako oleje s výtěžkem 50%.

Hmotové spektrum: 310 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enová kyselina se připraví za použití 2,0 g (6,4 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny rozpuštěné v 50 metanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 1 za vzniku 1,9 g pevné látky s nízkou teplotou tání a s výtěžkem 99% .

Hmotové spektrum: 280 (M+H)+.

Za použití 1,67 g (5,8 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dímetyl-hex-4-enové kyseliny a podle postupu podle uvedeného postupu příkladu 1 se získá 1,5 g hydroxyamidu 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 89°C a s výtěžkem 94%.

Hmotové spektrum: 296 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,34 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) ,

1,74 (s, 3H), 2,41-2,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 5,17 (t, J = 7,5 Ηζ,ΙΗ), 6,86 (d, J =12,4 Hz, 2H) , 7,35 (d, J =12,4 Hz, 2H).

Příklad 4

N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-butyramid Etylester 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné kyseliny se připraví podle postupu příkladu 1 za použití 20,9 g (100 mmol) etyl-2-brom-3-metyl-butanoátu a 14,0 g (100 mmol) 4-metoxybenzen-thiolu. Vznikne 30 g produktu jako světle žlutého oleje s výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum: 271 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselná kyselina se připraví za použití 5,8 g (21,6 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné kyseliny rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztok hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu uvedeného v příkladě 1 za vzniku 5,0 g pevné látky s nízkou teplotou tání s výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum: 242 (M+H)+.

Za použití 4,39 g (18,3 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá 1,5 g N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-butyramidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 119°C s výtěžkem 33%. Hmotové spektrum: 256 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,90-1,07 (m, 6H) , 1,84-1,96 (m, 1H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) , 6,88 (d, J =15 Hz, 2H), 7,35 (d, J =15 Hz, 2H) .

Příklad 5

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl) -2-metyl-3-fenyl-propionamid

Ve 100 ml metanolu se rozpustí 400 mg (1,26 mmol) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl) -2-metyl-3-fenyl-propionamidu (příklad 1) a přidá se 10 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, následně se zchladí na teplotu 0°C a reakce se ukončí přidáním 20 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Zakalená reakční směs se míchá 4 hodiny, zahustí se při teplotě místnosti ve vodní lázni, zředí se vodou, extrahuje se chloroformem a promyje se vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku zbytku, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 75% roztokem etylacetátu a hexanu za vzniku 220 mg pevné látky s nízkou teplotou tání s výtěžkem (52%).

Hmotové spektrum: 334,1 (M+H)+.

⁴Η NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,11 (s, 2H) , 1,22 (s, 3H) ,

3,84 (s, 3H), 7,00-7,61 (m, 9H).

Příklad 6 hydroxyamid 2- (4-metoxy-benzen-sulfinyl) -2,5-dimetylhex-4-enové kyseliny

Za použití 900 mg (3,0 mmol) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny (příklad 3) a podle postupu popsaného v příkladě 5 se získá 104 mg hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl)-2,5-dimetyl-hex- -4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108°C s výtěžkem 10%.

Hmotové spektrum: 312 (M+H)+.

²H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,88 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H), 2,27-2,80 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).

•9 9999

9 9 9

9 9 9 ·· ·

Příklad 7

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl) -3-metyl-butyramid Za použití 1 g (3,9 mmol) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-butyramidu (příklad 4) a podle postupu příkladu 5 se získá 420 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl)-3-metyl-butyramidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 163°C s výtěžkem 40%.

Hmotové spektrum: 272 (M+H)+.

²H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,89-1,12 (m, 6H) , 1,63-1,74 (m,lH), 3,13 (d, J = 7 Ηζ,ΙΗ), 3,83 (s, 3H), 6,94-7,65 (m, 4H) .

Příklad 8

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl) -2-fenyl-acetamid Za použití 240 mg (0,83 mmol) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-fenyl-acetamidu (příklad 2) a podle postupu popsaného v příkladě 5 se získá 100 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl) -2-fenyl-acetamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 135°C s výtěžkem 40%.

Hmotové spektrum 304 (M+H)+.

⁷Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 3,75 (s, 3H) , 4,38 (s, 1H) ,

6,92-7,69 (m, 9H).

Příklad 9

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -3-fenyl-propionamid

V nádobě s kulatým dnem se do míchaného roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-metoxy-benzen-thiolu a 10 g (přebytek) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu přidá ·· ·« ···· ·« • ♦ · • · · ·· • · · · ♦ · ··

3,3 g (20 mmol) α-brom-etyl-acetátu a reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se pak zchladí, draselná sůl se oddělí filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se dále promyje důkladně vodou, suší nad síranem horečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 4,4 g etylesteru 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)octové kyseliny jako světle žlutého oleje s výtěžkem 100%. Hmotové spektrum: 227 (M+H)+.

Do 14,0 g (40 mmol) míchaného 60% roztoku 3-chlor-peroxybenzoové kyseliny ve 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C pomalu přidá 4,4 g (20 mmol) etylesteru (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-octové kyseliny v 15 ml metylenchloridu. Zakalená reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 300 ml hexanu a 15 minut se míchá. Pevný podíl se oddělí filtrací. Do organického podílu se přidá roztok siřičitanu sodného, směs se nejméně 3 hodiny míchá, a pak se extrahuje chloroformem a promyje se vodou. Organický podíl se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku bezbarvého oleje etylesteru (4-metoxy-fenylsulfonyl)-octové kyseliny s výtěžkem 100%.

Hmotové spektrum: 259,1 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 2,5 g (10 mmol) etylesteru (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny, 1,8 g (10 mmol) benzyl-bromidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g (přebytek) uhličitanu draselného a směs se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Následně se reakční směs filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje se důkladně vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a zahustí. Vzniklý produkt se čistí • 4 4·4· chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vzniknou 3,0 g etylesteru

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenylpropionové kyseliny jako pevné látky s nízkou teplotou tání s výtěžkem 86%. Hmotové spektrum: 349 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 348 mg (1 mmol) etylesteru

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny ve 25 ml metanolu se přidá 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, následně se zahustí a neutralizuje se opatrným přidáváním ředěné kyseliny chlorovodíkové. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje důkladně vodou, suší se a zahustí. Vzniklý produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku 250 mg 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny jako bezbarvého oleje s výtěžkem 89%.

Hmotové spektrum: 321 (M+H)+.

Za použití 200 mg (0,625 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá 150 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionamidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 180°C s výtěžkem 71%.

Hmotové spektrum: 336 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 3,2 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 7,0-8,0 (m, 9H).

Příklad 10 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny

Etylester 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-hexanové kyseliny se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 7 g (32 mmol) etyl 2-brom-hexanoátu a 4,2 g (30 ·· ··*·

·♦ ·· • · ♦ 2 • · · · • · · · • ♦ · · ·· ·· mmol) 4-metoxy-benzen-thiolu. Získá se 8,3 g produktu jako světle žlutého oleje s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 283 (M+H)+.

Zapouití2,8 g (10 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-hexanové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 9 se získají 3 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)hexanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 62°C a s výtěžkem 95%.

Hmotové spektrum: 314 (M+H)+.

Za použití 2 g (6,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové a podle postupu přikladu 9 se získá 1,5 g (výtěžek 83%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116°C.

Hmotové spektrum: 287 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (3,1 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá 700 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 60% a o teplotě tání 130°C.

Hmotové spektrum: 302 (M+H)+.

NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,786 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ,

1,1-1,3 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s,

3H), 7,2 (d, J =11 Hz, 2H), 7,8 (d, J= 11 Hz, 2H) , 9,3 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).

Příklad 11 hydroxyamid 2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-tetradekanové se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 5,0 g (14,9 mmol) odpovídajícího etyl-2-brom-myristátu a 1,9 g (13,4 mmol) 4-metoxy-thiofenolu.

9 •

99

9 9 9

Vznikne 5,0 g produktu jako světle žlutého oleje s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 393 (M+H)+.

Za použití 3,9 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-tetradekanové a podle postupu uvedeného v příkladě 9 se získá 3,2 g etylester kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 76%.

Hmotové spektrum: 425 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,9 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové se podle postupu uvedeného v příkladě 9 získají 2,0 g (výtěžek 85%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 82°C.

Hmotové spektrum: 397 (M+H)+.

Za použití 1,14 g (2,9 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá 670 mg hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)tetradekanové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 114 °C a s výtěžkem 57%.

Hmotové spektrum: 414 (M+H)+.

^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H) ,

1,16-1,27 (m, 20 H), 1,66 (m, 2H) , 3,62-3,70 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J =15 Hz, 2H) , 7,73 (d, J =15 Hz, 2H) .

Příklad 12

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-metyl-3-fenyl-propionamid

Do míchaného roztoku 1,0 g (3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové (příklad 9), 1 ml metyl-jodidu (přebytek) a 500 mg 18-koruna-6 ve ·· «·*·

250 acetonu se přidá 10 g (přebytek) uhličitanu draselného. Reakční směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem, filtruje se a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje se důkladně vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vzniklý produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanech za vzniku 1,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 349 (M+H)+.

Za použití 900 mg (2,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové se podle postupu příkladu 9 získá 850 mg 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny jako bezbarvého oleje s kvantitativním výtěžkem .

Hmotové spektrum 335 (M+H)+.

Za použití 900 mg (2,7 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu podle uvedeného postupu příkladu 1 se získá 450 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionamidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 58°C, s výtěžkem 48% .

Hmotové spektrum: 350 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : 8 1,4 (s, 3H) , 3,1 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8 - 7,8 (m,

9H) .

Příklad 13 hydroxyamid kyseliny 2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové ·· ····

Za použití 12 g (50 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové (příklad 1) a podle postupu příkladu 9 se získá 12 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové jako polotuhé látky s výtěžkem 100%.

Hmotové spektrum: 256,1 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 12 a za použití 1 g (3,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 1,0 g (6 mmol) isoprenyl-bromidu se získá 1,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 81 %.

Hmotové spektrum: 341 (M+H)+.

Za použití 900 mg (2,6 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové a podle postupu příkladu 9 se získá 800 mg (výtěžek 96%)

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny jako polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 31.3 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (3,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se získá 700 mg hydroxyamidu kyseliny

2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5 dimetyl-hex-4-enové jako pevné látky s nízkou teplotou tání a s výtěžkem 67%.

Hmotové spektrum: 328 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,3 (s, 3H) , 1,5 (d, J = 6,2 Hz (6H), 2,5 -3,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, J = 11 Hz,

2H), 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H).

Příklad 14

3- (bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2 -metyl-propionamid • I »*·» ··

• · »·

Podle postupu příkladu 12 a za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,5 g (12 mmol) 4-(chlormetyl)-bifenylu se získají 4,0 g etylesteru kyseliny 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 91%.

Hmotové spektrum: 438 (M+H)+.

Za použití 3 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny

3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové se podle postupu příkladu 9 získá 2,5 g (výtěžek 89%) 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 161°C.

Hmotové spektrum: 411 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,8 mmol) 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se vyrobí 1,2 g 3-(bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propion-amidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání

177°C s výtěžkem 58%.

Hmotové spektrum: 426 (M+H)+.

^:H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,4 (s, 3H) , 3,2 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0 - 7,8 (m, 13H), 9,7 (bs, 1H).

Příklad 15 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9trimetyl-deka-4,8-dienové

Podle postupu příkladu 12 se s výtěžkem 98% připraví 4,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trímetyl-deka-4,8-dienové jako bezbarvého oleje za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 3,0 g (13 mmol) geranyl·· ···· • · • · · • * · • · · ·· · • · · !

• · · ;

• · · · <

• · · « ·· ··

-bromidu.

Hmotové spektrum: 409 (M+H)+.

Za použití 3 g (7,4 mmol) etylesteru kyseliny 2—(4— -metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové a podle postupu příkladu 9 se připraví 2,8 g (výtěžek 96%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 379 (M-H)-.

Za použití 2,0 g (5,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se získá 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 88%.

Hmotové spektrum: 396 (M+H)+.

⁷H NMR	(300	MHz,	CDC1₃) : δ	1,4	(s,	3H) ,	1,6	(s,	3H), 1,	65
(s, 3H)	, i,	7 (s,	3H) , 2,0-	-3,1	(m,	6H) ,	3,9	(s,	3H), 5,	5
(m, 2H)	, 6,	98 (d,	, J - 9,0	Hz,	2H) ,	, 7,7	(d,	J =	9,0 Hz,

2H) .

Příklad 16

3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propion-amid

Podle postupu příkladu 12 se připraví 3,5 g etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 1,8 g (10 mmol) brom-metyl-cyklohexanu jako žlutého oleje s výtěžkem 95%.

Hmotové spektrum: 369 (M+H)+.

Za použití 3 g (8,1 mmol) etylesteru kyseliny

3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové se podle postupu příkladu 9 připraví 2,5 g (výtěžek 90%) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)45 ·· ···· ·· · ·· • · · ···· · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · •· · ·· ··· β ·

-2-metyl propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116 °C.

Hmotové spektrum: 341 (M+H)+.

* Za použiti 2,0 g (5,8 mmol) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se získá 1,1 g 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 55% o teplotě tání 58°C.

Hmotové spektrum: 356 (M+H)+.

^λΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ1,4 (s, 3H) , 2,3 -1,0 (m, 13 H) , 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, 9,0 Hz, 2H).

Příklad 17

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl)propionamid

Podle postupu podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,9 g (10 mmol)

4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl-chloridu se získá 4,8 g hnědého oleje etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-(4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]propionové s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 490 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 3,5 g (výtěžek 94%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 106°C.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

** * .......

Za použití 2,0 g (4,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-mety1-3-{4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se získá 1 g N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)-fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98°C s výtěžkem 48% .

Hmotové spektrum: 477 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (s, 3H) , 3,5 -1,5 (m, 16 H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs,1H).

Příklad 18 hydroxyamid 2- [4- (2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové kyseliny Podle postupu podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 3,03 g (10 mmol)

1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)etyl]-azepanu se připraví 4,5 g hnědého oleje etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové s výtěžkem 90%.

Hmotové spektrum: 504 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a podle uvedeného postupu v příkladě 9 vznikne 3,5 g (výtěžek 94%) 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové kyseliny jako polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 476 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,2 mmol) kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a

podle postupu příkladu 1 se získá 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 68°C s výtěžkem 87%.

Hmotové spektrum: 491 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,23 (s, 3H) , 3,5 -1,7 (m, 18 H) , 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,4 - 7,89 (m, 8H), 10,9 (bs, 1H).

Poíklad 19 hydroxyamid 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové kyseliny Etylester kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové se připraví podle postupu podle uvedeného příkladě 12 za použití 3,5 g (11,7 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové a 3,9 g (12,8 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)-etyl]-azepanu vznikne 2,58 g produktu jako hnědého oleje s výtěžkem 42%.

Hmotové spektrum: 532,4 (M+H)+.

2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové kyselina se připraví za použití 2 g (3,76 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)pentanové rozpuštěné ve 300 ml metanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 1 za vzniku 830 mg produktu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 55°C s výtěžkem 44%.

Hmotové spektrum: 504,4 (M+H)+.

Za použití 690 mg (1,37 mmol) 2-[ 4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se získá 240 mg

hydroxyamidu 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové kyseliny jako žluté pevné látky s výtěžkem 34% o teplotě tání 85°C.

Hmotové spektrum: 519,2 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 0,78-1,77 (m, 16 H), 3,04-3,46 (m, 4H), 3,87 (s, 3H) ,

4,26 (m, 2H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s,lH), 10 (s, 1H).

Příklad 20

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionamid Podle postupu podle uvedeného postupu v příkladě 12 se připraví 8,9 g (výtěžek 88%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové jako žlutého oleje za použití 5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 6,1 g (20 mmol)

4-(2-N,N-diizopropyl-amino-etoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 506,5 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-mety1-3-[4-(2-N, N-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionové a podle uvedeného postupu v příkladě 9 vznikne 3,5 g (výtěžek 92%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-amino-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 68°C. Hmotové spektrum: 478,6 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,1 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 vznikne 1 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionamidu • · jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 49% o teplotě tání 98°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 493 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (s, 3H) , 13 (d, 6H) , 1,4 (d, 6H) , 3,5 -1,5 (m, 6 H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,5 -7,8 (m, 8H), 10,8 (bs,1H).

Příklad 21

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionamid Za použití 5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 5,5 g (20 mmol) 4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-benzyl-chloridu a podle postupu příkladu 12 se připraví 8,5 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N, N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědé oleje s výtěžkem 89%.

Hmotové spektrum: 478,6 (M+H)+.

Za použití 3,5 g (7,7 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-mety1-3-[4-(2-N, N-dietyl-amino-etoxy)fenyl)-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 vyrobí 3,0 g (výtěžek 85%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy) --fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 96-98°C.

Hmotové spektrum: 450,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,4 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 vznikne 1 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 56-59°C s výtěžkem 48%. (hydrochlorid).

• ·

Hmotové spektrum: 465,5 (M+H)+.

⁴Η NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,1 (t, 6H) , 1,3 (s, 3H) , 3,2 3,9 (m, 8 H}, 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H) (6,5 - 7,8 (m,

8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 22

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl)propionamid

Podle postupu podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 6,0 g (20 mmol) 3—(2— -piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl-chloridu se připraví 8,2 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje s výtěžkem 83%.

Hmotové spektrum: 490 (M+H)+.

Za použití 6,0 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2—(4— -metoxy-benzen-sulfonyl}-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 4,9 g (výtěžek 79%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidín-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 112°C.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (6,5 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionové a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,8 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3- [3-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 74°C s výtěžkem 58%. Hmtonostní spektrum: 477 (M+H)+ ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (s, 3H) , 1,6-1,8 (m (6 H) , • ·

2,5 - 3,7 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H) .

Příklad 23

3—(4—{3—[4—(3-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy]-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 a za použití 2,72 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 4,2 g (11 mmol) 1-[2-(4-chlor-metyl-fenoxy)-etyl]-4-(3-chlor-fenyl)-piperazinu se připraví 5,5 g etylesteru kyseliny 3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové jako hnědého oleje s výtěžkem 89%.

Hmotové spektrum: 616 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (6,5 mmol) etylesteru kyseliny 3-(4-(3[4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy]-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové a podle uvedeného postupu v příkladě 9 se připraví 3,0 g (výtěžek 78%) 3-(4-(3-(4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 196°C.

Hmotové spektrum: 588,1 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (5,1 mmol) 3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,8 g 3-(4-(3-(4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy]fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamidu jako

světle žluté pevné látky s výtěžkem 55% o teplotě tání 122°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 640 (M+H)+.

⁷H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (s, 3H) , 3,4 -1,5 (m, 14 H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H) (6,5 - 8,2 (m, 12H), 10,3 (bs, 1H).

Příklad 24 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4- yl-etoxy)-benzyl]hex-4-enové Do míchaného roztoku 5,16 g (20 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové, 3,0 g (20 mmol) izoprenyl-bromidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g uhličitanu draselného (přebytek) a směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem. Následně se reakční směs filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje se důkladně vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vzniklý produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vyrobí se tak 3,0 g bezbarvého oleje etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-hex-4-enové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 93%.

Podle postupu podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 3,26 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-hex-4-enové a 3,0 g (11 mmol)

4-(2-morfolin-l-yl-etoxy)-benzyl-chloridu se připraví 4,5 g etylesteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové kyseliny jako hnědého oleje s výtěžkem 82%.

Hmotové spektrum: 546 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (5,5 mmol) etylesteru kyseliny 2—(4— -metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin99 9999

9

..........

-4-yl-etoxy)benzyl]-hex-4-enové se podle uvedeného postupu v přiklade 9 připraví 2,1 g (výtěžek 75%)

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové kyseliny jako polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 518,6 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (1,9 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzyl]-hex-4-enové kyseliny a podle uvedeného postupu příkladu 1 se vyrobí 450 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové jako světle žluté pevné látky s výtěžkem 45% o teplotě tání 92°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 570 (M+H)+.

²H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,3 (d, 3H) , 1,65 (d, 2H) , 3,5 - 1,8 (m, 14 H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,4 {m, 1H),

6,5 - 7,9 (m, 8H), 11,5 (bs,1H).

Příklad 25

N-hydroxy-2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionamid

Do míchaného roztoku 12,6 g (100 mmol) 4-hydroxy-thiofenolu a 15,0 g (150 mmol) tríetyl-amínu ve 400 ml chloroformu se po kapkách přidává 18,2 g (100 mmol) 2-brom-etyl-propionátu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem, zchladí na teplotu místnosti, promyje se vodou, suší se a zahustí za vzniku 22,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl-sulfanyl)-propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum: 227 (M+H).

Do míchaného roztoku 11,3 g (50 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-hydroxy-fenyl-sulfanyl)-propionové a 50 g (přebytek) uhličitanu draselného ve 300 ml acetonu se přidá 20 ml (přebytek) etyl-jodidu a směs se 8 hodin zahřívá pod refluxem. Následně se reakční směs filtruje a zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje se důkladně vodou. Produkt se suší se a zahustí. Vznikne 12,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-fenyl-sulfanyl)propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 255 (M+H).

Podle postupu popsaném ve druhém odstavci příkladu 9 se z etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové připraví etylesteru kyseliny 2-(4-etoxyfenylsulfonyl)-propionové.

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 3,5 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 3,5 g (12,2 mmol) 4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-benzyl-chloridu se připraví 4,8 g etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje s výtěžkem 80%.

Hmotové spektrum: 492,6 (M+H)+.

Za použiti 4,0 g (8,1 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 3,2 g (výtěžek 80%) 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy) -fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky. Hmotové spektrum: 464,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,3 mmol) kyseliny 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionové a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,2 g 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání s výtěžkem ·* ···· «· » _<( ,.

·· · ··»· ··«* • · · ··· ·«»* • · · ··» ··»*»* • · · ·· · ·*·» ₅₅ ............

57% (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 478,5 (M+H)+.

⁷H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,1 (t (6H) , 1,3 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 8 H), 3,9 (s, 3H) , 4,3 (s, 2H),

6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 26 hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dímetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl)deka-4,8-dienové

Do míchaného roztoku 5,16 g (20 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové, 4,2 g (20 mmol) geranyl-bromidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g uhličitanu draselného (přebytek) a směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem. Následně se reakční směs filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje se důkladně vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a zahustí. Vzniklý produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Získá se 7,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-5,9-dimetyldeka-4,8-díenové jako a bezbarvého oleje s výtěžkem 89%.

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 se připraví 1,2 g (výtěžek 76%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-dienové jako hnědého oleje za použití 1,0 g (2,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyldeka-4,8-dienové a 800 mg (2,5 mmol) 4-(2-morfolin-l-yl-etoxy)-benzyl-chlorídu.

Hmotové spektrum: 614 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (3,2 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(256 ·· ···· 99 9 99 • · · · · ·· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9 9 9 9 • . · · ·« · · · .

·· · ·· »»· ··

-morfolin-4-yl-etoxy)benzyl]-deka-4,8-dienové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 1,5 g (výtěžek 80%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-dienové kyseliny jako polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 586,6 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (1,7 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzyl)-deka-4,8-dienové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 550 mg hydroxyamidu kyseliny (4E) -2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl)-deka-4,8-dienové jako světle žluté pevné látky s výtěžkem 53% o teplotě tání 61°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 638 (M+H)+.

Příklad 27 hydroxyamid 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 4 g (12,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové a 3,38 g (14 mmol) [2-(4-chlor-metyl-fenoxy)-etyl]-dietylaminu se připraví 8,21 g (výtěžek 100%) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 520,4 (M+H)+.

2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanová kyselina se připraví za použití 8 g (15,4 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)hexanové rozpuštěné v 200 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená směs se zpracuje podle

9* ···· ·* 9 ·· ·· • 9 · 9 9 9« 9 · · · •99 9 9 · · « · · • 9 9 999 9 9 9 9 9 «.

··· 999 999· ·· ♦ 9« 999 »· »· uvedeného postupu v příkladě 1 s výtěžkem 3,88 g (51%) surového produktu jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 492 (M+H)+.

Za použití 3,88 g (7,89 mmol) 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 800 mg hydroxyamidu 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny jako žlutého prášku o teplotě tání 67°C s výtěžkem 20%. Hmotové spektrum: 507,4 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ,

1,05 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,37-1,91 (m,

2H), 3,13 (m, 4H), 3,38-3,51 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H), 4,3 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m,

4H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H) , 10,1 (s, 1H) .

Příklad 28

N-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionamid

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 se připraví 4,5 g (84%) etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje, za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-propionové (připravené z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-fenyl-sulfanyl)propionové a n-butylbromidu podle postupu popsaného v příkladě 27) a 3,0 g (10,1 mmol)

4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 532,7 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (9,4 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin58

·«··	·· «	··	* e
	• ·	··	• *	• *
• · e	• ·	♦	• 9	• «

· * ·	• ·	•	• ·	• ·
·· ·	·«		··	··

-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 4,2 g (výtěžek 88%) 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky. Hmotové spektrum: 504,6 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (5,9 mmol) 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)fenyl)-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,3 g 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 65°C s výtěžkem (42%) (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 478,5 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,2 (s, 3H) , 1,3 -1,9 (m, 10H), 2,8 - 4,5 (m, 12 H), 6,8 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs,1H).

Příklad 29

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl)-propionamid Podle uvedeného postupu v příkladě 12 se za použití 5,0 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 4,9 g (18 mmol) 3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-benzyl-chloridu připraví 8,1 g (výtěžek 93%) hnědého oleje etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové.

Hmotové spektrum: 478,1 (M+H)+.

Za použití 8,1 g (16,9 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl)-propionové se podle postupu příkladu 9 připraví 6,7 g (výtěžek 88%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino59

-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky o teplotě tání 78-81°C.

Hmotové spektrum: 450,1 (M+H)+.

Za použití 6,7 g (15 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy) fenyl)-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,5 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání a s výtěžkem 21% (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 450,5 (M+H) + .

⁷H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,21 (t, 6H) , 1,26 (s, 3H) , 3,18-3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 4H) , 3,43-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,76-6,78 (d, 2H), 6,84-7,2 (m,

6H) , 10,3 (bs, 1H) .

Příklad 30

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-metyl-3-[3-(2-morfolin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionamid

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 6,0 g (20 mmol) 3-(2-morfolin-l-yl-etoxy)-benzyl-chloridu se připraví 9,1 g (výtěžek 93%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2- -morfolin-l-yl-etoxy) -fenyl]-propionové se připraví jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 492 (M+H)+.

Za použití 10,0 g (0,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 8,0 g (výtěžek 86%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-l-yl-etoxy)60

-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů. Hmotové spektrum: 464,5 (M+H)+.

Za použití 4,55 g (9,8 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-l-yl-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 440 mg (výtěžek 9%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-l-yl-etoxy)fenyl)-propionamídu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 63°C.

Hmotové spektrum: 479,5 (M+H)+.

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,26 (s, 3H) , 3,18-3,8 (m, 12H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,7 - 8,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 31 hydroxyamid kyseliny 6-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové

Podle postupu příkladu 9 se připraví 8,4 g (výtěžek 97%) etylesteru kyseliny 6-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-izoíndol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové jako bezbarvého oleje za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 5,66 g (20 mmol) 4-ftalimido-brombutanu.

Hmotové spektrum: 474 (M+H).

Za použití 8,4 g (17,7 mmol) etylesteru kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové se podle postupu příkladu 9 připraví 6,95 g (výtěžek 88%) kyseliny 6-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 446 (M-H)-.

Za použití 4,9 g (11 mmol) 6-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 3,1 g hydroxyamidu 6-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové kyseliny jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání 146-148°C a s výtěžkem 46%.

Hmotové spektrum: 461,2 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d_e) : δ 1,55 (s, 3H) , 1,61-3,77 (m, 8H), 3,82 (s, 3H), 6,92-8,21 (m, 8H) , 10,70 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H).

Příklad 32

3-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furan-2-yl-benzen-sulfonyl)-N-hydroxy-2-metyl-propionamid

Do míchaného roztoku 19,0 g (100 mmol) 4-brom-thiofenolu a 15,0 g (150 mmol) trietyl-aminu ve 400 ml chloroformu se po kapkách přidá 18,2 g (100 mmol) 2-brom-etyl-propionátu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá a zchladí se na teplotu místnosti, promyje se vodou, suší se a zahustí. Vznikne 28,0 g (výtěžek 99%) etylesteru kyseliny 2-(4-brom-fenyl-sulfanyl)propionové jako bezbarvého olej e.

Hmotové spektrum: 290 (M+H).

Podle postupu popsaném v příklad 9, odstavec 2, se z etylesteru kyseliny 2-(4-brom-fenyl-sulfanyl)-propionové připraví etylester kyseliny 2-(4-brom-etyl-sulfonyl)propionové.

Směs 6,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-brom-fenyl-sulfonyl)-propionové, 7,5 g (21 mmol) 2-(tributyl-stanyl)furanu a 500 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia ((Ph₃P)₄Pd) se 8 hodin zahřívá pod refluxem v 250 ml

999999 9 9 9 ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 99 9 9999

999 99 9 9999

9 99 999 99 99 toluenu zbaveného plynu. Následně se reakční směs filtruje přes celit a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 5,9 g (výtěžek 95%) produktu jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 309 (M+H).

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 se připraví 5,0 g (výtěžek 97%) etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje, za použití 3,08 g (10,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-propionové a 3,5 g (12,2 mmol)

4-(2-N,N-dietyl-amíno-etoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 514,6 (M+H)+.

Za použití 5,1 g (10,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-2-mety1-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 3,8 g (výtěžek 78%) 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58°C.

Hmotové spektrum: 486,5 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (10,3 mmol) 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl]propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 3,2 g 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenyl] -propionamidu jako bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání a s výtěžkem 62% (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 502 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CbC13): b 1,23 (t, 6H), 1,4 (s, 2H), 2,8 (q, 4H) , 3,0 (t, 2 H) , 4,1 (t, 2H) , 6,5 - 8,0 (m, 7H) .

Příklad 33

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]butyramid

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 se připraví 5,19 g (výtěžek 40%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-máselné jako čirého oleje, za použití 10,71 g (55 mmol) etyl 2-brombutyrátu a 7 g (50 mmol)

4-metoxythiofenolu.

Hmotové spektrum: 255,2 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 5 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)máselné se připraví 5,74 g (výtěžek 100%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 287,1 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 se připraví 5,7 g (výtěžek 100%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-máselné jako hnědého oleje, za použití 3,5 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné a 2,34 g (6,7 mmol) 4-[2-(chlormetyl-fenoxy)-etyl]morfolinu.

Hmotové spektrum: 506,4 (M+H)+.

Za použití 5,54 g (11 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-máselné se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 2,9 g (výtěžek 55%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl)-máselné kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 478,3 (M+H)+.

Za použití 2,6 g (5,4 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-máselné kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 510 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4- (2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-butyramidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 51°C s výtěžkem 2% .

Hmotové spektrum: 493,3 (M+H)+.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,69-1,96 (m, 4 H), 2,67 (t, 2H) , 3,34 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (m, 2H) 6,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H) .

Příklad 34

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]butyramid

Podle postupu jako v příklad 12 se připraví 1,07 g (výtěžek 62%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl)-máselné jako hnědého oleje, za použití 1,0 g (3,33 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné a 0,85 g (3,36 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)-etyl)-piperidinu.

Hmotové spektrum: 504,4 (M+H)+.

Za použití 3,7 g (7,3 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-máselné se podle uvedeného postupu v příkladě 9 získá 2,2 g (výtěžek 63%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-máselné kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 476 (M+H)+.

Za použití 2,2 g (4,63 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-máselné kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se

připraví 360 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-butyramidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 75°C a s výtěžkem 16%. Hmotové spektrum: 491,3 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,36-1,96 (m, 4 H), 2,4-2,63 (m, 14H), 3,87 (s, 3H) , 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,09 (s,lH), 10,8 (s, 1H).

Příklad 35 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-[4—(2 — -morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentanové kyseliny Za použití 8,23 g (39,3 mmol) etyl-2-brom-valerátu a 5 g (35,7 mmol) 4-metoxy-thiofenolu a podle uvedeného postupu v příkladě 9 se připraví 10,46 g (výtěžek 100%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-pentanové jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 269 (M+H)+.

Za použití 6,9 g (27,4 mmol) etylesteru kyseliny 2—(4— -metoxy-fenyl-sulfanyl)pentanové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 7,07 g (výtěžek 86%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 300,9 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 12 a za použití 3,0 g (10,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové a 3,45 g (11,9 mmol) 4-[2-(chlor-metyl-fenoxy)-etyl]-morfolinu se připraví 3,08 g (výtěžek 62%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentanové jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 520,4 (M+H)+.

• · · ·· · • * · • · · • · · • · · ·♦ ·· ·· • · · · • · · ·

Za použití 2,73 g (5,27 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]pentanové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 1,45 g (výtěžek 56 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 492,3 (M+H)+.

Za použití 1,01 g (2,05 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentanové a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 190 mg hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy) -benzyl]-pentanové kyseliny jako hnědé pevné látky o teplotě tání 101°C a s výtěžkem 18%.

Hmotové spektrum: 507,4 (M+H)+.

NMR (300 MHz, DMSO-d₅) : δ 0,71 (t, J = 7 Hz, 3H) ,

1,58-1,82 (m, 4 H), 3,12-3,98 (m, 12H), 3,87 (s, 3H),

4,35 (t, 2H) 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H) .

Příklad 36 hydroxyamid 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2- (4metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 11,8 g (47,3 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 6 g (43 mmol) 4-metoxy-thiofenolu se připraví 7,24 g (výtěžek 57%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 311,2 (M+H)+

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 se připraví 3,7 g (výtěžek 83%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové jako čirého oleje, za použití 4,0 g (13,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl67

A« AAAA AA A AA AA ·« A AAAA 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 AA A AA AA AA

-sulfanyl)-oktanové.

Hmotové spektrum: 343,3 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 12 se připraví 4,86 g (výtěžek 99%) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové jako hnědého oleje, za použití 1,69 g (5,18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové a 1,73 g (6,0 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)-etyl]-azepanu. Hmotové spektrum: 574,5 (M+H)+.

Za použití 4,8 g (8,37 mmol) etylesteru kyseliny

2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 1,55 g (výtěžek 34%) 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 551 (M+H)+.

Za použití 1,09 g (2,0 mmol) 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 300 mg hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(2-azepan-l-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové jako žluté pevné látky o teplotě tání 65°C s výtěžkem 27%.

Hmotové spektrum: 561,6 (M+H)+.

⁷H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,08-1,82 (m, 14H), 3,13-3,51 (m, 12H), 3,87 (s, 3H),

4,33 (t, 2H) 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m,4H), 7,7 (d, J = 9Hz, 2H), 9,06 (s, 1H) , 10,28 (s,lH).

Příklad 37 hydroxyamid kyseliny 2- (4-metoxy-benzen-sulfanyl)oktanové

Podle uvedeného postupu v příkladu 9 se připraví 7,24 g (výtěžek 57%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl68

0*00 ·* 0 00 ·* «0 0 00·0 0000 ··· 0 0 0 0000 • 00 000 00000 0

000 00 0 0000

0 00 000 00 00 sulfanyl)-oktanové jako čirého oleje, za použití 11,8 g (47,3 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 6 g (43 mmol) 4-metoxy-thiofenolu.

Hmotové spektrum: 311,2 (M+H)+.

Za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-oktanové a podle postupu příkladu 9 se připraví 2,55 g (výtěžek 90%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 283 (M+H)+.

Za použití 4,25 g (16 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-oktanové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 3,64 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-oktanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 90°C, s výtěžkem 76%.

Hmotové spektrum: 298,2 (M+H).

Příklad 38 hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluor-fenyl-sulfanyl)-oktanové Podle uvedeného postupu v příkladě 9 se připraví 6,31 g (výtěžek 90%) etylesteru kyseliny 2-(4-fluor-fenyl-sulfanyl)-oktanové jako čirého oleje, za použití 6,47 g (24,7 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 3 g (23,4 mmol)

4-fluor-thíofenolu.

Hmotové spektrum: 299 (M+H)+.

Za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-oktanové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 2,89 g (výtěžek 100%)

2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 268,9 (M+H)+.

Za použití 2,49 g (9,2 mmol) 2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-oktanové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1

<·>		• v ·	··	99
•	• ·	•	•	• ·	9	9	9	9
•	• ·	•	•	•	9	9	9	9
								9
•	t ·	•	9	•	9	9	9	9
··	•	··		«··	99		99

se připraví 2,72 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-oktanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58°C s výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum: 284(M-H).

Příklad 39 hydroxyamid kyseliny 2-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktanové

Za použití 12,1 g (48 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 5 g (43,8 mmol) l-metyl-2-merkapto-imidazolu se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 12 g (výtěžek 96%) etylesteru kyseliny 2-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktanové jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 285 (M+H)+.

Za použití 12 g (42,2 mmol) etylesteru 2-(1-metyl-lH-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové kyseliny se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 10,2 g (výtěžek 95%) 2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 95°C. Hmotové spektrum: 257,1 (M+H)+.

Za použití 7,84 g (30,6 mmol) kyseliny 2-(1-metyl-lH-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 2,77 g hydroxyamidu kyseliny 2-(1-metyl-lH-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 125°C s výtěžkem 33%.

Hmotové spektrum: 272,2 (M+H).

Příklad 40

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-ylpropionamid

............

Podle postupu příkladu 9 se připraví 7,2 g (výtěžek 91%) bezbarvé oleje etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové, za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -octové a 4,4 g (20 mmol) 2-brom-metyl-naftalenu.

Hmotové spektrum: 399 (M+H)+.

Za použití 3,7 g (9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví 3,3 g (výtěžek 96%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 369,1 (M-H)-.

Za použití 2,2 g (5,9 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 820 mg (výtěžek 36%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propion-amidu jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání 161-163°C.

Hmotové spektrum: 385,9 (M+H)+.

⁵H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) , 5,02 (s,lH), 6,92-7,89 (m, 11 H) .

Příklad 41 hydroxyamid N-hydroxy-2 - (4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl) -2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny

Směs 7,0 g (45 mmol) 4-metoxybenzyl-merkaptanu, 8,2 g (46 mmol) etyl-2-brom-propionátu a 10 g (72 mmol) práškového uhličitanu draselného (sušeného v peci) ve 150 ml acetonu se 18 hodin zahřívá při teplotě refluxu. Směs se zchladí, filtruje a filtrát se zahustí. Vytvořený zbytek se zpracuje ve 150 ml metylen-chloridu, promyje se 150 ml vody, suší

se nad bezvodým sulfátem sodným a odpařuje se za vzniku 12 g (výtěžek 99%) bezbarvé kapaliny.

Hmotové spektrum 255,1 (M+H).

Produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku syntézy.

Do roztoku 5,7g (21 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetan-sulfanyl)-propionové ve 100 ml metylenchloridu, zchlazeného na teplotu 5°C, se přidá po částech 7,2g (40 mmol) m-chlor-perbenzoové kyseliny a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí 500 ml směsí hexanů a míchá se 30 minut při teplotě 25°C. Směs se filtruje a na organický podíl působí 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Hexanový roztok obsahující produkt se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí se za vzniku 5,5 g (výtěžek 91%) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum 287,1 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 9 se připraví 3,0 g (výtěžek 100%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové jako pevné látky s nízkou teplotou tání, za použití 2g (7 mmol) etylesteru 2-(4-metoxyfenyl-metan-sulfonyl)-propionové kyseliny a l,3g (7,7 mmol) benzyl-bromidu.

Hmotové spektrum: 377 (M+H)+.

Za použití 3,5 g (9,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové rozpuštěné v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se podle příkladu 9 připraví 930 mg (výtěžek 31%)2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 106-108°C.

Hmotové spektrum: 347 (M-H)+.

·· · · · · ·· • · · · · • · · · ·

Hmotové spektrum: 364,2 (M+H)+ ²Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,28

1H), 3,75	(s, 3H),	3,81-3,86	(d,
4,69-4,74	(d, 1H),	6,94-6,98	(d,
7,29-7,33	(d, 4H),	9,24 (s,	1H) ,

Příklad 42

Za použití 2,7 g (7,0 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 266 mg (výtěžek 10%) hydroxyamidu kyseliny N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58-59°C.

(s, 3H), 2,84-2,88 (d,

1H), 4,59-4,63 (d, 1H), 2H), 7,19 (m, 2H),

10,88 (s,1H).

hydroxyamid kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 2,9 g (10,9 mmol) etyl-α-(p-tolyl-sulfonyl)acetátu a 3,42 g (23 mmol) 4-brom-2-metyl-butenu se připraví 4,6 g etylesteru kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové jako žlutohnědého oleje.

Hmotové spektrum 379,2 (M+H)+.

Za použití 4,5 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 5-metyl2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové, 15 ml etanolu a 10 N roztoku hydroxidu sodného se podle uvedeného postupu v příkladě 9 připraví5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enová kyselina.

Za použití 4,1 g (11 mmol) 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,07 g hydroxyamidu kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové jako bezbarvé pevné ·· · 9· ··

9 99 9 9 9 9

9 · · · · · látky o teplotě tání 108-110°C s výtěžkem 30%.

Hmotové spektrum: 366,2 (M+H)+ ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d_g: δ 1,49 (s, 6H) , 1,62 (s, 6H) , 2,41 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 4H), 5,00-5,05 (t, 2H), 7,40-7,43 (d, 2H), 7,59-7,62 (d, 2H) , 9,04 (s, 1H) , 10,80 (s, 1H).

Příklad 43 hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3sulfonyl)-3-fenyl-propionové

Za použití 2,9 g (11,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furan-3-yl-sulfanyl)-propionové, 2,22 g (13 mmol) benzyl-bromidu a 10 g uhličitanu draselného v 75 ml acetonu se podle postupu příkladu 9 připraví etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-fenyl-propionové (připravené z 3-merkapto-2-metylfuranu) jako žlutohnědý olej s výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum 337,1 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 4,8 g (14,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furan-3-yl-sulfanyl)propionové rozpuštěného ve 25 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se připraví 3,7 g (výtěžek 84%) kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-fenyl-propionové jako bílé pevné látky. Hmotové spektrum 307,4 (M-H).

Za použití 3,58 g (12 mmol) 2-metyl-2-(2-metylfuran-3-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,078 g hydroxyamidu kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3sulfonyl)-3-fenyl-propionové jako oranžové pevné látky o teplotě tání 68-70 °C s výtěžkem 29%.

Hmotové spektrum: 324 (M+H)+.

³Η NMR (300 MHz, DMSO-d_g) : δ 1,27 (s, 3H) , 2,81-2,86 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,61-3,66 (d, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,19-7,25 (m, 5H), 7,76 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H), 10,81 (s,

1H)

Příklad 44 hydroxyamid 2-metyl~2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 9 se připraví 2,4 g (výtěžek 92%) etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]propionové za použití 2,4 g (9,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-propionové a 2,96 g (10,7 mmol) 1-[2-(4-chlor-metyl-fenoxy)-etyl]-piperidinu jako žlutohnědého oleje.

Hmotové spektrum 464,2 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 1 a za použití 2,01 g (4,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové rozpuštěného ve 20 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená směs se zpracuje jako v příkladě 9 za vzniku 2,03 g 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako žlutohnědých krystalů o teplotě tání 66-68°C.

Hmotové spektrum 434 (M-H).

Za použití 2,03 g (6,0 mmol) 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy-fenyl]-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,36 g hydroxyamidu kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 115-117°C, s výtěžkem 32%.

•·· ·· · ·· ·· • · · · « ·· · · · · • · « *4« « · · · • · · · · · ····«·

Hmotové spektrum: 451,1 (M+H)+.

^TH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,15-1,22 (m, 2H) , 1,75 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2, 98-3,03 (m, 2H) , 3,42-3, 47 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 6,65 (s, 1H) , 6,87-6, 90 (d, 2H) , 7,12-7,17 (d, 2H) , 10,35 (s, 1H) , 10,60 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H) .

Příklad 45 hydroxyamid kyselin 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové Etylester kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 4,4 g (17,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové (vyrobené z 2-merkapto-thiofenu a etylesteru kyseliny 2-brom-propionové) a 5,3 g (19,5 mmol) 1-(2-(4-chlor-metylfenoxy)-etyl]piperidinu. Vznikne polotuhé látka výsledné sloučeniny s výtěžkem 96%.

Hmotové spektrum 466.

2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyselina se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 9,8 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl-2-sulfonyl)-propionové rozpuštěného ve 20 ml etanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená směs se zpracuje podle příkladu 1 za vzniku 4,5 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 170-172°C s výtěžkem 49%.

Hmotové spektrum 436,3 (M-H).

Za použití 3,6 g (8,0 mmol) 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 345 mg hydroxyamidu kyseliny 2-metyl-3-[4-(276

-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 10% a o teplotě tání 115-118°C.

Hmotové spektrum: 451,2 (M+H)+

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : 5 1,29 (s, 3H) , 1,66-1,78 (m,

6H), 2,81-2,86 (d, 1H), 2,96-3,99 (m, 4H), 3,39-3,47 (m,

2H), 3,51-3,59 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,72-6,74 (d, 1H),

6,87-6,96 (d, 2H), 7,01-7,20 (m, 3H), 7,31-7,33 (m, 1H),

7,69-7,72 (m, 1H), 7,83-7,84 (m, 1H), 8,07-8,08 (dd, 1H) ,

8,17 (dd, 1H), 9,0 (s, 1H) 10,0 (s, 1H), 10,78 (s, 1H) .

Příklad 46 hydroxyamid kyseliny 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]propionové Etylester 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 5,0 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(oktan-l-sulfonyl)-propionové a 5,6 g (19,7 mmol) 1-[2-(4-chlor-metyl-fenoxy)-etyl)-piperidinu. Vznikne 8,9 g žlutohnědého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 96%.

Hmotové spektrum 495.

6,0 g 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)fenyl)-propionové kyseliny se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 8,9 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-[4-(2piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové, 25 ml etanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného s výtěžkem 72%.

Za použití 3,6 g (7,7 mmol) 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu v příkladě 1 se připraví 3,3 g (výtěžek 89%) hydroxyamidu kyseliny 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako žlutohnědé • · · ·· · ·· · ·· • · · · · · · ··· • · · · · · ·«· ··· * · · ··· ·· · ·· ··· 9 · pevné látky o teplotě tání 69-70°C.

Hmotové spektrum: 483,2 (M+H)+.

³H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0, 687 (t, 3H) , 1,27-1, 69 (m, 15H), 2,71-2,75 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,65-3,69 (d, 1H), 6,86-6,89 (d, 2H), 7,08-7,11 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,70 (s, 1H) .

Příklad 47 hydroxyamid kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propionové

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 3,0 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-(1-metyl-lH-imidazol-sulfonyl)-propionové (připraveného z l-metyl-2-merkapto-imidazolu a 2-brom-etyl-propionátu) a 2,97 g (15 mmol) 4-chlor-metyl-bifenylu se připraví 5,0 g (výtěžek 99%) etylesteru kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propionové jako pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum 413 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 5,0 g (11,9 mmol) etylesteru kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propionové, 15 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se připraví 2,8 g (výtěžek 61%) 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propionové kyseliny jako hnědé pevné látky o teplotě tání 119-122°C.

Hmotové spektrum 385,2 (M+H).

Za použití 2,8 g (7,0 mmol) 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 112 mg hydroxyamidu kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propionové jako žlutohnědé pevné látky s výtěžkem 4% a o teplotě tání 112°C.

•99999 99 9 ·· ·· • · · · ♦ 99 · · · · • · · · · · ······ ··· · · 9 9 9 9 9 ·· 9 99 999 99 99

Hmotové spektrum: 399,0 (M+H)+.

⁸Η NMR (300 MHz, DMSO-d_s) : δ 0,911 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 3,5 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H), 7,18-7,66 (m, 5H) , 7,30-7,33 (d, 2H) , 7,55-7,58 (d, 2H) .

Příklad 48 hydroxyamid 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)propionové kyseliny

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 3,0 g (12 mmol) etylesteru kyseliny 2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové a 2,48 g (15 mmol) benzyl-bromidu se připraví 5,2 g etylesteru kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové jako žlutohnědého oleje.

Hmotové spektrum 339,1 (M+H).

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 5,0 g (15 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové, 30 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se připraví 5,6 g

2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny.

Hmotové spektrum 310,0 (M+H).

Za použití 5,0 g (16 mmol) 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116-117°C, s výtěžkem 40%.

Hmotové spektrum: 325,9 (M+H)+.

^:H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,29 (s, 3H) , 3,33 (d, 1H) , 3,69 (d, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 8,22 (m,

1H), 9,13 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).

Příklad 49

4 ···· 44 « 44 •4 4 4 4 44 4 4 · 4

444 444 4 4 · 4

4 4 *4 4 4 44 44 4 *·· 44 4 4444 ’* * *........

hydroxyamid kyseliny 2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-l-sulfonyl]-propionové

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použiti 10,2g (26 mmol) etylesteru kyseliny 2-[8-(1-etoxy-karbonyl-etyl-sulfanyl)-oktyl-sulfanyl]-propionové a 64 g (104 mmol) peroxymono-persulfátu sodného se připraví 9,87 g (výtěžek 86%) etylesteru kyseliny 2-[8-(1-karboxyletan-sulfonyl)-oktan-l-sulfonyl]-propionové jako bezbarvé kapaliny.

Hmotové spektrum 442,9 (M+H).

2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-l-sulfonyl]-propionové kyselina se připraví podle příkladu 1 a za použití 3,0 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 2—[8—(l— -karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-l-sulfonyl]-propionové, 15 ml etanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného s výtěžkem 2,7 g (výtěžek 98%) jako bílé pevné látky o teplotě tání 99-102°C.

Hmotové spektrum 387 (M+NH₃)+.

Za použití 2,5 g (6,5 mmol) 2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-l-sulfonyl]-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 641 mg hydroxyamidu kyseliny 2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-l-sulfonyl)-propionové jako žlutohnědého oleje s výtěžkem 23%.

Hmotové spektrum: 434,0 (M+NH4)+.

^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d_e) : δ 1,27-3,23 (m, 22H) , 3,33 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).

Příklad 50 hydroxyamid kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové Podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 5,0 g (16 mmol) etyl-α-(4-brom-fenyl-sulfonyl)-acetátu a 4,97 g

(16 mmol) 1-[2-(4-chlor-metyl-fenoxy)-etyl)-piperidinu se připraví 6,1 g 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové s výtěžkem 71% jako oleje.

Hmotové spektrum 541,1 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 9 za použití 6,5 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové, 30 ml etanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se připraví 6,3 g (výtěžek 100%) 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako žluté pevné látky o teplotě tání 125-127°C. Hmotové spektrum 512,5 (M+H)+.

Za použití 6,1 g (612 mmol) 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,07 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako žluté pevné látky s výtěžkem 17%.

Hmotové spektrum: 525,4 (M+H)+.

Příklad 51

3-(4-brom-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -2-metyl-propionamid

Podle postupu příkladu 9 a za použití 3,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 3,0 g (12 mmol) 4-brombenzyl-bromidu se připraví 4,67 g etylesteru kyseliny 3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 96%.

Hmotové spektrum: 441 (M+H)+.

·· ·♦·· ·« « ·· ·· • · · · · ·9 ···» • · · ··♦ · · « · ··· ··· ·*··*· ··· · · · · · · « ·· · ·· ··· ·· ··

3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionová kyselina se připraví za použití 4,0 g (9,0 mmol) etylesteru kyseliny 3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného.

Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem uvedeným v příkladě 9. Vznikne 3,0 g (výtěžek 78%) pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 413 (M+H)+.

Za použití 2,7 g (6,5 mmol) 3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 2,26 g 3-(4-brom-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propíon-amidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 86-88°C a s výtěžkem 81%.

Hmotové spektrum: 429,8 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,42 (s, 3H) , 1,77 (bs, 1H) , 3,26 (d, J =7,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01-7,76 (m, 8H), 9,71-9,88 (bs, 1H).

Příklad 52

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propionamid

Podle postupu příkladu 9 a za použití 5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 4,4 g (20 mmol) 2-brom-metyl-naftalenu se připraví 8,0 g (výtěžek 97%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propionové jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 182-184°C. Hmotové spektrum: 413 (M+H)+.

Za použití 4,6 g (11 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-ylpropionové a podle postupu příkladu 9 se připraví 4,2 g ·· 9999 99 9 99 ·9

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 9 9 9 9 9 (výtěžek 98%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 144-146.

Hmotové spektrum: 384,9 (M+H)+.

Za použití 2,4 g (6,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,6 g N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propion-amidu jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 64% o teplotě tání 185-187°C.

Hmotové spektrum: 400,2 (M+H)+.

^lH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,56 (s, 3H) , 3,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 8Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,88 (bs,

1H), 7,02 - 7,92 (m, 11H).

Příklad 53

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-butyramid Podle postupu příkladu 1 a za použití 20,9 g (100. mmol) etyl-2-brom-3-metyl-butanoátu a 14,0 g (100 mmol)

4-metoxy-benzen-thiolu se připraví 30 g etylesteru 2-(4-metoxyfenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné kyseliny s výtěžkem 99% jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 269 (M+H)+.

Za použití 2,68 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné a podle postupu v příkladě 9 se připraví 3 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-máselné jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 53°C a s výtěžkem 99% .

Hmotové spektrum: 273 (M+H)+.

Za použití 3 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-máselné a podle

postupu příkladu 9 vznikne 2,7 g (výtěžek 96%)

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-máselné kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 96°C.

Hmotové spektrum: 273 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (7,34 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-máselné kyseliny a podle postupu příkladu 9 se připraví 590 mg N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-butyramidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 220°C a s výtěžkem 28%.

Hmotové spektrum: 288 (M+H)+.

⁷H NMR (300 MHz, DMSO-d₅) : δ 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H) ,

1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,09-2,20 (bs, 1H), 3,53 (d, J = 9,1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 2H) .

Příklad 54 hydroxyamid kyseliny 1- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylové

Podle postupu příkladu 9 se připraví 2,4 g (výtěžek 78%) etylesteru kyseliny 1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)cyklopentan-karboxylové, za použití 3,0 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl}-octové a 2,4 g (7,6 mmol) 1,4-dibrom-butanu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 86-88°C.

Hmotové spektrum: 313 (M+H)+.

1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylová kyselina se připraví za použiti 2,2 g (7,0 mmol) etylesteru kyseliny 1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem uvedeným v příkladě 9. Vznikne 1,66 g (výtěžek 83%) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 112-115°C.

Hmotové spektrum: 285 (M+H)+.

• 0 ·«·· • · · • · *	• 0 • · 0 0	0 0 0 0	• · • 0 0 • «0
0 0 0 00 0	0 0 00	0 • 00	0 0 0 00

Za použití 442 mg (1,5 mmol) 1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 410 mg hydroxyamidu kyseliny 1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 89-91°C s výtěžkem 88%.

Hmotové spektrum: 300 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : 5 1, 65-1,82 (m, 4H) , 2,17-2,42 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,0 (d, J= 5Hz, 2H) , 7,7 (bs, 1H), 7,72 (d, J =8 Hz, 2H), 9,73 (bs, 1H).

Příklad 55

3-(2-brom-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamid

Podle postupu příkladu 9 a za použití 2,0 g (7,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,0 g (8 mmol) 2-(brom)benzyl-bromidu se připraví 3,1 g etylesteru kyseliny 3-(2-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 87%.

Hmotové spektrum: 441 (M+H)+.

3-(2-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionová kyselina se připraví za použití 3,0 g (68 mmol) etylesteru kyseliny 3-(2-brom-fenyl)-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl) -2-metyl-propionové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem uvedeným v příkladě 9. Vznikne 1,7 g (výtěžek 63%) voskově bílé pevné látky.

Hmotové spektrum: 414 (M+H)+.

Za použití 470 mg (1,1 mmol) 3-(2-brom-fenyl)-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a

AA A·A · podle postupu příkladu 9 se připraví 380 mg

3-(2-brom-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2 -metyl-propion-amidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 93-96°C s výtěžkem 77%.

Hmotové spektrum: 429 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,3 (s, 3H) , 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H),

6,92-7,89 (m, 8H).

Příklad 56 hydroxyamid kyseliny 2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové

Podle postupu příkladu 9 a za použití 3,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 2,1 g (11 mmol) cinnamyl-bromidu se připraví 3,51 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové s výtěžkem 82% jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 389 (M+H)+.

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enová kyselina se připraví za použití 3,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu příkladu 9. Vznikne 1,9 g (výtěžek 68%) nažloutlého oleje.

Hmotové spektrum: 361 (M+H)+.

Za použití 440 mg (1,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 420 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové jako bezbarvé pevné látky o teplotě *··· 00 · 00 ·« • · · · 0 00 00··

000 0000 000 000 00000 0 •00 00 0 0000

0 00 000 0· 00 tání 162-164°C s výtěžkem 92%. Hmotové spektrum: 376 (M+H)+.

⁷h	NM	R (300 MHz,	CDC	;l₃) : δ 1,41 (s,	3H)	, 3,0-3,16 (m,	1H) ,
3,	30	(d, J = 11	Hz,	2H), 3,92 (s,	3H) ,	5,9 - 6,1 (m,	1H) ,
6,	53	(d, J = 11	Hz,	1H), 7,1-7,72	(m,	9H), 9,12 (bs,	1H) .

Příklad 57 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové

Podle postupu příkladu 9 a za použití 4,0 g (15,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,4 g (32 mmol) 3-brom-propyl-benzenu se připraví 3,7 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové s výtěžkem 47% jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 495 (M+H)+.

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové kyselina se připraví za použití 2,0 g (4 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu příkladu 9. Vznikne 1,18 g (výtěžek 63%) voskově bílé pevné látky. Hmotové spektrum: 449,2 (M+H-H₂0)+.

Za použití 600 mg (1,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se připraví 420 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 118-120°C s výtěžkem 68%.

Hmotové spektrum: 482 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,52 -1,68 (m, 2H) , 1,74 -1,92 ·· ···· ·« · ·· ·« • · · · · ·· · · · · • · · *·· ···· • ♦ · *«· «««··· • · · · · · · · · · ·· · ·· ··· »* ·* (m, 2H), 1,98-2,20 (m, 4H), 2,58 - 2,72 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,02-7,63 (m, 10H), 7,81 (d, J = 11 Hz, 2H).

Příklad 58 hydroxyamid kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové

Podle postupu příkladu 9 a za použití 3,0 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4 ml (přebytek) alyl-bromidu se připraví 3,6 g etylesteru kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)pent-4-enové s výtěžkem 92% jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 338 (M+H)+.

2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enová kyselina se připraví za použití 2,2 g (6,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem uvedeným v příkladě 9. Vznikne 1,76 g (výtěžek

87%) nažloutlého oleje.

Hmotové spektrum: 311 (M+H)+.

Za použití 1,5 g (4,8 mmol) 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 114-116°C s výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum: 326 (M+H)+.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,62 (s, 1H) , 2,70 - 2,80 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,16 -5,27 (m, 4H), 5,81-5,94 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H).

Příklad 59

hydroxyamid kyseliny 2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-propyl-pentanové

Roztok 326 mg (1,0 mmol) hydroxyamidu kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové (příklad 26) rozpuštěného v 50 ml metanolu se 4 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a tlaku 0,343 MPa (49 psi).

Následně se reakční směs se filtruje a metanol se odstraní. Vytvořená pevná látka se nechá krystalizovat z metanolu za vzniku 250 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 75%.

Hmotové spektrum: 330 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,92 (t, J = 4,0 Hz, 6H) , 1,27-1,59 (m, 4H), 1,78-2,02 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H), 6,04 (bs, 1H), 6,97 (d, J = 9Hz, 2H), 7,76 (d, J =9 Hz, 2H).

Příklad 60

2-benzyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionamid

Podle postupu příkladu 9a za použití 1,0 g (3,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4 ml (přebytek) benzylbromidu se připraví 1,2 g etylesteru kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové s výtěžkem 72% jako žlutého olej e.

Hmotové spektrum: 439 (M+H)+.

2-Benzyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -3-fenyl-propionová kyselina se připraví za použití 1,0 g (2,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -3-fenyl-propionové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného.

Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem uvedeným v příkladě 9. Vznikne 580 mg (výtěžek 62%) voskově bílé ·· ·»«ι ·· · ·· ·· • · · · · ·· · a » « • ♦ ♦ · · · · 9 · ·

9 9 9 9 9 999 99 9 •99 999 9999

9 99 999 99 99 pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 409 (M-H)-.

Za použití 410 mg (1 mmol) 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzensulfonyl )-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 225 mg 2-benzyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionamidu jako voskově bílé pevné látky s výtěžkem 52%.

Hmotové spektrum: 426 (M+H)+.

⁷H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 3,25 (d, J =14 Hz, 2H) , 3,52 (d, J =14 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8Hz, 2H),

7,02 - 7,26 (m, 9H), 7,61 (d, J = 8Hz, 2H), 7,87 (d, J = 4Hz, 1H), 9,58 (bs, 1H) .

Příklad 61

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfonyl}-2-metyl-3pyridin-3-yl-propionamid

Do míchaného roztoku 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové, 3,2 g (20 mmol)

3- pikolyl-chlorid-hydrochlorídu a 1 g trietyl-benzyl-amonium-chloridu ve 400 ml metylenchloridu se přidá 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Reakce probíhá 48 hodin při teplotě místnosti. Organický podíl se oddělí a promyje důkladně vodou, suší se, filtruje se a zahustí. Vytvořený surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu a hexanu. Vznikne 3,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-ylpropionové jako hnědého oleje s výtěžkem 82%.

Hmotové spektrum: 364 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionové a podle postupu příkladu 9 vznikne 1,8 g

•9 «999	9« 9	99	99
9 9 9	9	9	99	9	9	9 9
9 9 9	9	*	9	9	9	9 9

9 9 9	9	9	9	9	9	9 9
99 ·	99		*99	99		99

(výtěžek 79%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58°C.

Hmotové spektrum: 336 (M+H)+.

Za použití 410 mg (1 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionové a podle postupu příkladu 1 se připraví 225 mg N-hydroxy-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98°C, s výtěžkem 52%.

Hmotové spektrum: 351 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,4 (s, 3H) , 3,1 (d, J =9,0, 1H), 3,65 (d, J = 9,1, 1H), 3,9 (s, 3H) , 7-8,5 (m, 8H) .

Příklad 62 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2pyridin-3-yl-metyl-dekanové

Za použití 7,5 g (29 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,7 g (35 mmol)

1- brom-oktanu a podle postupu popsaného v příkladě 9 vznikne 8 g monooktylované sloučeniny, etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-děkanové (výtěžek 74%) .

Hmotové spektrum: 370 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 29 a za použití (8,0 g (21,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-děkanové a 4,1 g (25 mmol) 3-pikolyl-chlorid-hydrochloridu se připraví 6,5 g etylesteru kyseliny

2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyldekanové s výtěžkem 68% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 462 (M+H)+.

99 9999	• 9 9	99	• 9
9 · 9	9 9	99	9		9	9	9
9 9 9	9 9	•	9		•	9	•
							9
9 9 9	9 9	9	9		9	•	9
• 9 9	99	«99		99		99

Za použití 5,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové se podle uvedeného postupu příkladu 9 připraví

4,5 g (výtěžek 91%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 159°C.

Hmotové spektrum: 434 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,7 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulf onyl ) -2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,4 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 62°C s výtěžkem 50%.

Hmotové spektrum: 448 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,86 (t, 6,9 Hz, 3H) , 1,25-2,17 (m, 14 H), 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,5 (d, J = 14 Hz,

1H), 3,9 (s, 3H), 6,8-8,6 (m, 8H).

Příklad 63 hydroxyamid 2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl) -5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-enové kyseliny Podle postupu příkladu 9 a za použití 6,0 g (23 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 3,0 g (20 mmol) izoprenyl-bromidu se připraví 6,52 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-hex-4-enové s výtěžkem 86% jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 327 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 29 a za použití 4,0 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5metyl-hex-4-enové a 2,1 g (13 mmol) 3-pikolyl-chloridhydrochloridu se připraví 4,14 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl99 9 9 ·· 9 99 ·· • · · · * · ·· · • · ·♦· · A A » • · · · · · A A A A A • · ··· A A A A ·’ ’ .........

-metyl-hex-4-enové jako hnědého oleje s výtěžkem 81% .

Hmotové spektrum: 418 (M+H)+.

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-enová kyselina se připraví za použití 4,0 g (9,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-enové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem uvedeným v příkladě 9. Vznikne 3,2 g (výtěžek 87%) bílé pevné látky o teplotě tání 117-119°C.

Hmotové spektrum: 390 (M+H)+.

Za použití 2,1 g (5,4 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-enové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,82 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-enové jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 82% o teplotě tání 89 - 92°C.

Hmotové spektrum: 405 (M+H)+.

Á NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,63 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H) ,

2, 62-2,78 (m, ZH) , 3,3 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 3,63 (d, J =

4,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,26 (m, 1H), 7,12-7,88 (m (6H), 8,27-8,33 (m, 2H).

Příklad 64

2-benzyl-4-diizopropyl-amino-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-butyramid

Podle postupu příkladu 29 a za použití 3,0 g (8,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové (příklad 9) a 4,0 g (20 mmol) 2-diizopropyl-aminoetyl-chlorid-hydrochloridu se připraví 3,2 g etylesteru kyseliny 2-benzyl-4-diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné s výtěžkem 79% jako

bílé pevné látky o teplotě tání 89-91°C.

Hmotové spektrum: 476,4 (M+H)+.

Za použití 3,53 g (7,5 mmol) etylesteru kyseliny

2- benzyl-4-diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -máselné a podle postupu příkladu 9 se připraví 2,8 g (výtěžek 86%) 2-benzyl-4-diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 136-138°C.

Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)+.

Za použití 1,85 g (4,1 mmol) 2-benzyl-4-diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,3 g 2-benzyl-4-diizopropyl-amino-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-butyramidu jako voskové bílé pevné látky o nízké teplotě tání s výtěžkem 68%.

Hmotové spektrum: 463,3 (M+H)+.

^TH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,98 (d, J = 11 Hz, 6H) , 1,16 (d, J = 11 Hz, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 -7,22 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H).

Příklad 65

3- cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionamid

Podle postupu příkladu 9 a za použití 4,0 g (15 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 2,7 g (15 mmol) 1-brom-metyl-cyklohexanu se připraví 5,0 g etylesteru kyseliny 3-cyklo-hexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl}-propionové s výtěžkem 94% jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 355 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 29 a za použití 1,5 g (4,2 mmol) etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 1,0 g (6 mmol) 3-pikolyl-chloridu se připraví 1,0 g etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionové s výtěžkem 38% jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum 446 (M+H)+.

Za použití 1,3 g (2,9 mmol) etylesteru kyseliny

3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionové a podle postupu příkladu 9 vznikne 1,0 g (výtěžek 83%) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionové kyseliny jako bezbarvé krystaly o teplotě tání 92°C.

Hmotové spektrum: 417,5 (M+H)+

Za použití 1,0 g (2,4 mmol) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 80 mg

3-cyklo-hexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionamidu jako bezbarvé hydrochloridové soli s výtěžkem 71% a o teplotě tání 57-60°C.

Hmotové spektrum: 433 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,8-2,08 (m, 13 H) , 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0 8.5 (m, 8H).

Příklad 66 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové Podle postupu příkladu 9 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a

2.6 g (20 mmol) l-brom-2-metyl-propanu se připraví 6,0 g (výtěžek 95%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen95 ·· ·· » · · 4 · · I ► · · 4 ► · · « • · ··

-sulfonyl)-4-metylpentanové jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 315 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 29 a za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl -pentanové a 1,8 g (11 mmol) 3-pikolyl-chlorid-hydrochloridu se připraví 3,0 g (výtěžek 75%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 406 (M+H)+

Za použití 1,2 g (2,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-mety1-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové se podle postupu příkladu 9 vyrobí 1,0 g (výtěžek 91%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-2pyridin-3-yl-metyl-pentanové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 188-186°C.

Hmotové spektrum: 378 (M+H)+.

Za použití 800 mg (2,1 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -4-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 180 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)4-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 78°C s výtěžkem 21%.

Hmotové spektrum: 393,4 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,65 (d, 6,3 Hz, 3H) , 0,89 (d,

J = 6,2 Hz, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,8 -8,5 (m, 10H) .

Příklad 67

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionamid

Podle postupu příkladu 29 a za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 4,4 g (20 mmol) 7-brom-metyl-chinolínu se připraví 4,5 g (výtěžek 54%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionové jako světle žluté pevné látky o teplotě tání

86°C.

Hmotové spektrum: 414 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (7,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionové a podle postupu příkladu 9 vznikne 2,5 g (výtěžek 90%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 106-108°C.

Hmotové spektrum: 386,4 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (5,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,2 g N-hydroxy-2(metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionamid jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 57% o teplotě tání 206°C.

Hmotové spektrum: 401,4 (M+H)+.

⁸H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,4 (s, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,8 -4,0 (m, 4H), 7,1 -8,95 (m, 12H).

Příklad 68 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové

Podle postupu příkladu 9 a za použití 2,5 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a

2,2 (10 mmol) l-brom-4-fenoxy-butanu se připraví 3,8 g (výtěžek 93%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -6-f enoxy-hexanové jako bezbarvého oleje. Hmotové spektrum: 407 (M+H)+.

··· .......

Podle postupu příkladu 9 a za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-β-fenoxy-hexanové a 1,8 g (11 mmol) 3-pikolyl-chloridu se připraví 3,5 g (výtěžek 71%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-β-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 498 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (6,0 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzénesulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové a podle postupu příkladu 9 se vyrobí 2,8 g (kvantitativní výtěžek) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 148-151°C.

Hmotové spektrum: 470,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,3 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové jako bezbarvé pevné látky s výtěžkem 72% o teplotě tání 68°C.

Hmotové spektrum: 485,5 (M+H)+.

NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,5 - 2,5 (m, 8H) , 3,4 (bs,

2H), 3,8 (s, 3H), 6,8 - 8,7 (m, 13H).

Příklad 69 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové

Podle postupu podle postupu příkladu 9 a za použití 10,0 g (39 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,0 g (40 mmol) l-brom-3-metyl-butanu, se připraví 8,5 g (výtěžek 62%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-hexanové jako ·· · .......

bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 329 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 9 a za použití 6,0 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-hexanové a 4,1 g (25 mmol) pikolyl-chlorid-hydrochloridu se připraví 4,5 g (výtěžek 60%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 420 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (7,1 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové a podle postupu příkladu 9 se připraví 2,6 g (výtěžek 92%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 173°C.

Hmotové spektrum: 392 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 800 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 62 °C (hydrochlorid) s výtěžkem 72%. Hydrochlorid se připraví probubláváním roztoku hydroxyamidu v metanolu plynným chlorovodíkem.

Hmotové spektrum: 408 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,76 (m, 6H) , 1,2 -2,0 (m, 5H) , 3,5 (bq, 2H), 7,1- 8,8 (m, 8H), 11,1 (bs, 1H).

Příklad 70 hydroxyamid kyseliny 2- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 5,3 g (27 mmol) odpovídajícího 1-brom-terc.butyl-acetátu a 3,7 • · · ·

·· · · • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·* g (27 mmol) 4-metoxy-benzen-thiolu se připraví 6,4 g terč.butyl-ester (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-octové kyseliny světle jako žlutého oleje s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 255 (M+H)+.

Podle postupu uvedeného v příkladě 9 a za použití 5,0 g (20 mmol) terč.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-octové kyseliny a 12,0 g (40 mmol) 57% roztoku 3-chlor-peroxy-benzové kyseliny se připraví 5,3 g terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny s výtěžkem 92% voskově bílé pevné látky.

Hmotové spektrum: 287,1 (M+H)+.

Podle postupu uvedeného v příkladě 9 a za použití 20,0 g (70,0 mmol) terč.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny a 7,28 g (44,4 mmol)

3-pikolyl-chloridu se připraví 10,5 g terč.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pyridin-3-ylpropionové kyseliny. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu v hexanu s výtěžkem 63% bílé pevné látky o teplotě tání 93-94°C.

Hmotové spektrum: 378,0 (M+H)+.

Podle postupu příkladu v příkladě 9 a za použití 2,0 g (5,3 mmol) terč.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl )-pyridin-3-ylpropionové kyselin a 0,73 g (5,3 mmol) n-butyl-bromidu se připraví 1,20 g terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny jako nažloutlé pryže s výtěžkem 52%.

Hmotové spektrum: 434,3 (M+H)+.

Směs 1,1 g (2,5 mmol) terč.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny ve směsi metylen-chloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1 se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odpařuje a zbytek jako 2-(4-metoxy100

-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanová kyselina se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem metanolu a metylen-chloridu za vzniku 0,90 g (výtěžek 94%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 7 0°C.

Hmotové spektrum: 376,1 (M-H)-.

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,31 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se připraví 0,13 g hydroxyamidu kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metylhexanové s výtěžkem 37% jako nažloutlé pevné látky o teplotě tání 65°C. Hmotové spektrum: 392,9 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,10-1,25 (m, 2H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H),

3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,70-8,85 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H);

IR (KBr, cm-1): 3064m, 2958s, 2871m, 1671m.

Příklad 71 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-acet-2-ynyl-dek-4-ynové

Výsledná sloučenina se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 9 a za použití 2,86 g (10 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny a 3,80 g (20 mmol) l-brom-2-oktinu. Vznikne 4,4 g produktu jako nažloutlé pryže s výtěžkem 100%.

Hmotové spektrum: 446,9 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 70 a za použití 4,40 g (10,0 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl) -2-acet-2-ynyl-dek-4-ynové se připraví

101 ·· ΦΦΦ· «· < φφ _et • · · · Φ Φ Φ ΦΦΦΦ ··· ΦΦφ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ Φφφ ΦΦφφφ· ··· · · · φφφφ ·· · ·· ΦΦΦ ΦΦ φφ

2,0 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-acet-2-ynyl-dek-4-ynové kyseliny s výtěžkem 49% jako bílé pevné látky o teplotě tání 61°C.

Hmotové spektrum: 345,1 (M-H)-.

Podle uvedeného postupu v příkladě 1 a za použití 0,36 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-acet-2-ynyl-dek-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se připraví 0,25 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-acet-2-ynyl-dek-4-ynové s výtěžkem 62% jako bílé pevné látky o teplotě tání 83-84°C.

Hmotové spektrum: 462,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,82-0,90 (m, 6H), 1,15-1,45 (m, 12H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,86 (brd, J = 17,0 Hz, 2H),

3,00 (brd, J =	17,0 Hz, 2H), 3,87 (s	, 3H) ,	7,15 (d, J =
10,0 Hz, 1H) , 7 10,90 (brs, 1H)	,71 (d, J = 10,0 Hz,	1H), 9	,20 (brs, 1H),
IR (KBr, cm'¹) :	3344s, 3208m, 2930m,	2870m,	1677s, 1592s.
Vypočteno pro:	C₂₅H₃₅NO₅S: C 65,05; H	7,64;	N 3,03.

Nalezeno: C 65,26; H 7,68; N 2,90.

Příklad 72 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové

Podle postupu uvedeného v příkladě 9 a za použití 2,86 g (10 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 2,68 g (20 mmol) l-brom-2-butynu se připraví 3,50 g terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové s výtěžkem 90% jako bílé pevné látky o teplotě tání 85-87°C.

Hmotové spektrum: 391,0 (M+H)+.

·· ·000

Podle uvedeného postupu v příkladě 70 a za použití 3,0 g (7,7 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové se připraví 2,5 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové kyseliny s výtěžkem 97% jako bílé pevné látky o teplotě tání 141-143°C.

Hmotové spektrum: 333,1 (M-H)-.

Podle uvedeného postupu v příkladě 1 a za použití 0,27 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se připraví 0,23 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové s výtěžkem 89% jako bílé pevné látky o teplotě tání 135-137°C.

Hmotové spektrum: 349,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,67 (s, 6H) , · 2,70-3,10 (m,

4H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 9,20 (brs, 1H) , 10,90 (brs, 1H) .

IR (KBr, cm-1): 3301s, 3161m, 2922m, 1640m, 1595s,1500m.

Příklad 73 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové

Podle postupu uvedeného v příkladě 9 a za použití 2,0 g (7,0 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 1,77 g (15 mmol) propargyl-bromidu se připraví 1,90 g terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové s výtěžkem

75% jako bílé pevné látky o teplotě tání 113-115°C. Hmotové spektrum: 362,1 (M+H)+.

Podle postupu uvedeného v příkladě 70 a za použití 1,70 g (4,7 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové se připraví ·· ····

1,30 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové kyseliny s výtěžkem 90% jako bílé pevné látky o teplotě tání 156°C.

Hmotové spektrum: 305,1 (M-H)-.

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,25 g (0,81 mmol)(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se připraví 0,22 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové s výtěžkem 85% jako bílé pevné látky o teplotě tání 156°C. Hmotové spektrum: 321,9 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,00-2,13 (m, 2H) , 3,00-3,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, ZH), 8,76 (brs, 1H), 10,65 (brs, 1H).

IR (KBr, cm-1): 3392s, 3293s, 3271m, ?955m, 1650s, 1594s. Vypočteno pro: C₁₅H₁₅NO₅S: C 56,07; H 4,70; N 4,36.· Nalezeno: C 55,65; H 4,67; N 4,10.

Příklad 74 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 38 za použití 2,20 g (5,8 mmol) terc.butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pyridin-3-yl-propionové a 1,14 g (6 mmol) l-brom-2-oktinu. Vznikne 2,60 g produktu s výtěžkem 92% jako nažloutlé pryže. Hmotové spektrum: 486,0 (M+H)+.

Směs 2,60 g (5,35 mmol) terč.butyl-esteru 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl) -2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové kyseliny ve směsi metylen-chloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1 se při teplotě místnosti 2 hodiny míchá (příklad 70). Rozpouštědlo se pak odpaří a

104 ·· 00*0 «· • · · · · · • 0 0 0 0 • · · · · * • 0 · · · • 0 · * · · • 0 00 • 0 ·

0· 0 • 0 · • 0 0

00 zbytek jako 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynová kyselina se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem metanolu a metylen-chloridu za vzniku 2,0 g produktu s výtěžkem 87% jako bílé pevné látky o teplotě tání 146°C.

Hmotové spektrum: 428,1 (M-H)-.

Podle postupu popsaného v příkladě 1 a za použití 0,71 g (1,62 mmol) 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové kyseliny a 1,39 g (20 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se připraví 0,48 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové s výtěžkem 67% jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 65°C.

Hmotové spektrum: 445,0 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,10-1,40 (m, 6H) , 1,85-2,00 (m, 2H) , 2,79 (d, J = .17,9 Hz, 1H) , 2,90 (d, J = 17,9 Hz, 1H) , 3,50 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,85-7,89 (m,

1H) , 8,37-8,40 (m, 1H) , 8,70-8,80 (m, 2H), 11,0 (brs,

1H) .

IR (KBr, cm-1): 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 2858m, 1671m, 1593s.

Vypočteno pro: C₂₃H₂₈N₂0₅S · HC1 -0,9 H₂0: C 55,56; H 6,24; N 5,63.

Nalezeno: C 55,84; H 6,19; N 5,59.

Příklad 75 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl-2pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové

Podle postupu uvedeného v příkladě 38 a za použití 3,77 g (10 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl) -pyridin-3-yl-propionové a 1,74 g (13 • · ··· · • · · • · · ♦ · · • · ·

105 *· ’ mmol) propargyl-bromidu se připraví 2,50 g terc.butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové s výtěžkem 60% jako nažloutlé pevné látky o teplotě tání 132-133°C.

Hmotové spektrum: 416,0 (M+H)+.

Podle postupu jako popsaného v příkladě 70 a za použití 2,0 g (4,8 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové se připraví 1,2 g 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové kyseliny s výtěžkem 69% jako bílé pevné látky o teplotě tání 119-121°C.

Hmotové spektrum: 358,1 (M-H)-.

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 0,29 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové kyseliny a 0,70 m (10 mmol) hydroxylamín-hydrochloridu se připraví 0,065 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 70°C s výtěžkem 25%.

Hmotové spektrum: 375,0 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₅) : δ1,19 (brs, 1H) , 2,90-3,00 (m, 2H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 13,8 Hz,

1H), 3,89 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H).

IR (KBr, cm-1): 3168m, 3095s, 1670m, 1593s.

Příklad 76 hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynové

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 30,0 g (230 mmol) 4-fluorthiofenolu a 45,67 g (230 mmol) terč.butyl-bromacetátu vznikne 53,4 g terč.butyl-esteru

·· *···

106

*·· ·· «· • » · · • · · » • · · · • · · · ·· ♦· kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-octové s výtěžkem 100% nažloutlého oleje.

Hmotové spektrum: 243,1 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 9 a za použití 48,4 g (200 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-octové a 121,3 g (57%, 400 mmol) 3-chlor-peroxy-benzoové kyseliny se připraví 48,0 g terč.butyl-esteru kyseliny

2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-octové s výtěžkem 88% jako nažloutlého oleje.

Hmotové spektrum: 275,1 (M+H)+.

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu jako popsaného v příkladě 70 a za použití 1,83 g (5,0 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-3-pyridin-3-yl-propionové a 0,67 g (5,0 mmol) l-brom-2-butynu. Vznikne 2,18 g produktu s výtěžkem 100% jako nažloutlé pryže.

Hmotové spektrum: 419,2 (M+H)+.

2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynová kyselina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 38, za použití 2,1 g (5,0 mmol) terc.butyl-esteru kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynové. Vznikne 1,20 g produktu výtěžkem 67% jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 150°C.

Hmotové spektrum: 360,2 (M-H)-.

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,29 g (0,81 mmol) kyseliny 2-(4-fluorbenzen-sulfonyl)-2pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynové a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu. Vznikne 0,15 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynové s výtěžkem 45% jako bílé pevné látky o teplotě tání 190°C.

Hmotové spektrum: 377,2 (M+H)+.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,60 (s, 3H) , 2,70-3, 00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,8 Hz,

1H) , 7,50-7,58 (m, 2H) , 7,80-7,95 (m, 3H) , 8,35-8,40 (m,

1H) , 8,74-8,79 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H) .

IR (KBr, cm-1): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s.

Vypočteno pro: C₁₈H₁₇FN₂O₄S · HCl · 0,5 H₂0: C 51,24; H 4,54; N 6,64.

Nalezeno: C 51,21; H 4,35; N 6,46.

Příklad 77 hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 9 a za použití 1,83 g (5,0 mmol) terc.butylesteru kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-3-pyridin-3-yl-propionové a 0,95 g (5,0 mmol) l-brom-2-oktynu. Vznikne 1,80 g produktu s výtěžkem 56% jako nažloutlé pryže.

Hmotové spektrum: 474,3 (M+H)+.

2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynová kyselina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 70 a za použití 1,80 g (3,8 mmol) terc.butyl-esteru kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové. Vznikne 1,40 g produktu s výtěžkem 88% jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 123-124°C.

Hmotové spektrum: 416,3 (M-H)-.

Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,67 g (1,62 mmol) 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové kyseliny a 1,39 g (20 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se připraví 0,22 g •9 9999

9

108

hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)2-pyridin-3-yl-metyl-dek-4-ynové s výtěžkem 29% jako bílé pevné látky o teplotě tání 180-182°C.

Hmotové spektrum: 433,2 (M+H)+.

^TH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ,

I, 20-1,40 (m, 6H), 1, 90-2,05 (m, 2H) , 2,75 (d, J= 19,9 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H) , 7,70-8,00 (m, 3H), 8,30-8,40 (m, 1H) , 8,70-8,80 (m, 2H),

II, 1 (brs, 1H).

IR (KBr, cm-1): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.

Vypočteno pro: C₂₂H₂₅FN₂O₄S · HC1: C 56, 34; H 5,59; N 5,97. Nalezeno: C 56,18; H 5,54; N 5,76.

Příklad 78 hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové

Podle postupu uvedeného v příkladě 9 a za použití 4,87 g (20 mmol) terč.butyl-esteru 2-(4-fluorbenzen-sulfonyl)-octové kyseliny a 5,36 g (40 mmol) l-brom-2-butynu se připraví 6,0 g terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové s výtěžkem 77% jako bílé pevné látky o teplotě tání 85°C.

Hmotové spektrum: 379,1 (M+H)+.

Podle postupu uvedeného v příkladě 70 a za použití 3,50 g (8,47 mmol) terč.butyl-esteru kyseliny 2-(4-fluorbenzen-sulfonyl )-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové se připraví 2,35 g 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové kyseliny s výtěžkem 79% jako bílé pevné látky o teplotě tání 129-131°C.

Hmotové spektrum: 642,8 (2M-H)-.

·« ·«··

Podle postupu příkladu 1 a za použití 0,26 g (0,81 mmol) 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se připraví 0,21 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové s výtěžkem 77% jako bílé pevné látky o teplotě tání 161-163°C.

Hmotové spektrum: 338,1(M+H)+.

^LH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,67 (s, 6H) , 2,80-3,10 (m,

4H), 7,51 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 9,26 (brs, 1H), 10,95 (brs, 1H).

IR (KBr, cm-1): 3336s, 3245m, 1681s, 1589m, 1493m. Vypočteno pro: C₁₆H₁₆FNO₄S: C 56, 96; H 4,78; N 4,15. Nalezeno: C 56,59; H 4,75; N 4,04.

Příklad 79 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové Podle postupu příkladu 9 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,0 g (40 mmol) izoprenyl-bromidu vznikne 7,0 g (výtěžek 88%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové jako bezbarvého olej e.

Hmotové spektrum: 395 (M+H)+.

Za použití 3,5 g (9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové a podle postupu uvedeného v příkladě 9 se připraví 3,3 g (výtěžek 97%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 365 (M-H)-.

Za použití 2,6 g (7,0 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex110 ·· ·«·· • « ··

9· • · · • · · • * · » • · · * ·· ··· ·· • · · • · · • · · • · · ··

-4-enové a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,36 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 93 - 96°C s výtěžkem 67%.

Hmotové spektrum: 383 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,68 (s, 6H) , 1,73 (s, 6H) ,

2,72 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (m, 2H) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (bs, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,71 (bs, 1H) .

Příklad 80 hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové

Podle uvedeného postupu v příkladě 1 a za použití 11 g (47 mmol) etyl-2-brom-heptanoátu a 6 g (42,8 mmol)

4-metoxy-thiofenolu se připraví 13,8 g (výtěžek 98%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 297,2 (M+H)+.

Za použití 4 g (13,5 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové rozpuštěného ve 300 ml metanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu příkladu 1. Vznikne 3 g (výtěžek 83%), 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové kyseliny jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 267,1 (M-H)-.

Za použití 2,49 g (9,32 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 1 se připraví 1,83 g hydroxyamidu kyseliny 2-4-(metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 90-95°C s výtěžkem 70%.

Hmotové spektrum: 284,0 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,826 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) ,

111

1,135-1,76 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,91-7,49 (m, 4H).

Příklad 81 hydroxyamid kyseliny (49A) 2R*-(4-metoxy-fenyl⁴ -S*-sulfinyl)-heptanové a

A (49B) hydroxyamidu kyseliny2S*-(4-metoxy-fenyl. -R*-sulfinyl)-heptanové

Za použití 1,69 g (6 mmol) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové a podle postupu popsaného v příkladě 5 se pomocí kolony silikagelu oddělí dva diastereoizomery hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfinyl)-heptanové při eluci 75% roztokem « etylacetátu v hexanu.

Vznikne 390 mg méně polárního izomeru, hydroxyamidu kyseliny 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptanové, jako bílého prášku o teplotě tání 115°C s výtěžkem 22%.

Hmotové spektrum: 300,0 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,828 (t, J = 6,2 Hz, 3H) , 1,18-1,23 (m, 6H) , 1,73-1, 99 (m, 2H) , 3,11-3,15 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H), 7,09-7,61 (m, 4H).

A dále vznikne 200 mg více polárního izomeru, hydroxyamidu kyseliny 2S*-(4-metoxy-fenyl-R*-sulfinyl)-heptanové, jako šedé pevné látky s výtěžkem 11% a o teplotě tání 112°C.

Hmotové spektrum: 300,0 (M+H)+.

^]Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,754 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 1,014-1,121 (m, 6H), 1,58-1,89 (m, 2H), 3,10-3,15 (m,

1H) , 3,834 (s, 3H) , 7,13-7,65 (m, 4H) .

Příklad 82

112

hydrochlorid hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-fenyl]-propionové Podle uvedeného postupu v příkladě 12 se připraví 4,8 g (výtěžek 98%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-l-yl -etoxy)-fenyl]propionové jako hnědého oleje, za použití 4,0 g (15 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,9 g (10 mmol) 4-(morfolin-1-yl-etoxy)-benzyl-chlorid-hydrochloridu.

Hmotové spektrum: 492 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (8,1 mmol) etylesteru kyseliny

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové a podle uvedeného postupu v příkladě 9 vznikne 3,2 g (výtěžek 84%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 171°C.

Hmotové spektrum : 464 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (8,6 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl) -2-metyl-3-[4-(2-morfolin-l-yl-etoxy)fenyl]propionové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se připraví 2,5 g (výtěžek 60%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-l-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98°C. Hydrochlorid se získá reakcí volných bází s metanolovým roztokem chlorovodíku při teplotě 0°C. Hmotové spektrum: 479 (M+H)+.

³H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,36 (s, 3H) , 3,8 - 12,6 (m, 16

H), 3,9 (s, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 6,6 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 (d, 8 Hz, 2H), 7,84 (d, 9 Hz, 2H), 10,8 (bs, 1H).

113

Příklad 83 hydroxyamid kyseliny l-benzyl-4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

V nádobě s kulatým dnem se do míchaného roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-metoxy-benzen-thiolu a 10 g (přebytek) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu přidá

3,3 g (20 mmol) α-brom-etylacetátu a reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se pak zchladí, draselná sůl se oddělí filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se dále promyje důkladně vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 4,4 g etylesteru (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-octové kyseliny jako světle žlutého oleje s výtěžkem 100%. Hmotové spektrum: 227 (M+H)+.

Do míchaného 60% roztoku 14,0 g (40 mmol) 3-chlor-peroxybenzoové kyseliny ve 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C pomalu přidá 4,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-octové v 15 ml metylenchloridu. Zakalená reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zředí 300 ml směsi hexanů a 15 minut se míchá. Podíl pevné látky se oddělí filtrací a do organické podílu se přidá roztoku síranu sodného, 3 hodiny se směs míchá, a pak se extrahuje chloroformem a promyje se vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfonyl)-octové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 100%.

Hmotové spektrum: 259,1 (M+H)+.

V nádobě s kulatým dnem se do míchaného roztoku 10,5 g (100 mmol) dietanol-aminu a 30 g (přebytek) bezvodého

114 uhličitanu draselného ve 250 ml bezvodého acetonu přidá 17,2 g (100 mmol) benzyl-bromidu a reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se pak zchladí, draselná sůl se oddělí filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou. Organický podíl se dále promyje důkladně vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 19,0 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje s výtěžkem 97%.

Hmotové spektrum: 196 (M+H).

V nasyceném metanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 9,75 g (50 mmol) N-benzyl-dietanol-aminu a reakční roztok se zahustí dosucha. Takto vytvořený hydrochlorid se rozpustí ve 300 ml metylenchloridu a po kapkách se přidá 20 g (přebytek) thionyl-chloridu.

Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti . Následně se reakční směs zahustí dosucha a bis-(2-chlor-etyl)-benzyl-amin-hydrochloridu se pro další syntézu použije bez dalšího čištění. Vznikne 13,0 g produktu s výtěžkem 97%.

Hmotové spektrum: 232 (M+H).

V nádobě s kulatým dnem se do míchaného roztoku 6,6 g (24,7 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-benzyl-amin-hydrochloridu, 500 mg 18-koruna-6 a 30 g uhličitanu draselného (přebytek) ve 250 ml acetonu přidá 6,12 g (24 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfonyl)-octové a směs se za stálého míchání 16 hodin zahřívá pod refluxem. Po zchlazení se draselná sůl oddělí filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje se důkladně vodou. Organický podíl se důkladně dále promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vzniklá tmavě hnědá reakční směs se čistí chromatografií na koloně silikagelu

115

při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vyrobí se tak 6,0 g bezbarvého oleje etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-l-benzyl-piperidin-4-karboxylové jako hnědého oleje s výtěžkem 60%.

Hmotové spektrum: 418 (M+H).

Ve 200 ml směsi kyseliny trifluoroctové a metanolu v poměru 1:1 se rozpustí 5,0 g (11,9 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-karboxylové a reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Následně se reakční směs zahustí a produkt se neutralizuje 200 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové rozpuštěného ve vodě. Po neutralizaci se reakční směs zahustí dosucha a do vytvořeného pevného zbytku se přidá 100 ml ledově studené vody a směs se filtruje. Produkt, 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-l-benzyl-piperidin-4-karboxylová kyselina, se suší při teplotě 50°C a v další části se použije bez dalšího čištění. Vznikne tak 3,2 g bezbarvé pevné látky s výtěžkem 69%.

Hmotové spektrum: 390 (M+H).

Do míchaného roztoku 2,0 g (5,1 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny a 2 kapek dimetyl-formamidu v 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá po kapkách 1,0 g (8 mmol) oxalyl-chloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

Současně se při teplotě 0°C v oddělené nádobě míchá 1 hodinu směs 2,0 g (29 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a 5 ml (přebytek) trietylaminu ve 30 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 5:1. Následně se reakční směs zahustí a světle žlutý zbytek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu a při teplotě 0°C se pomalu přidá do

116

hydroxylaminu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje se důkladně vodou. Vzniklý produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu a eluce se provede chloroformem. Vznikne 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-karboxylové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 90-95°C s výtěžkem 48%.

Hmotové spektrum: 405 (M+H)+.

H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,29 (m, 3H) , 2,76-2,79 (m,

2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 2H), 7,50-7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H) , 11,18 (s, 1H) .

Příklad 84 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2- [(2-hydroxy-etyl)-(3-metoxy-benzyl)-amino]-etanol se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 83 za použití

3,1 g (29,5 mmol) dietanolaminu a 5 g (31,9 mmol)

3- metoxy-benzyl-chloridu. Vznikne 9,28 g (výtěžek 99%) produktu jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 226 (M+H).

3-metoxybenzyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví postupu podle uvedeného postupu v příkladě 83, za použití

4.4 g (20 mmol) 3-metoxy-benzyl-dietanol-aminu. Vznikne

4.5 g produktu s výtěžkem 93% jako žluté pevné látky o teplotě tání 86-88°C.

Hmotové spektrum: 263 (M+H)+.

Podle postupu příkladu v příkladě 83 a za použití 5,0 g (22 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 8,0 g (23,5 mmol) bis-(2-chloretyl)-(3-metoxy-benzyl)-aminu se připraví 2,4 g (výtěžek 24%) etylesteru

117 • · »··· ·* · · · · · ♦ · · ♦ · ·· · · · · • · · ··· ···· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 ·99 9 9 9 9 kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové jako pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 447,9 (M+H)+.

Za použití 2,4 g (5,36 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)piperidin -4-karboxylové rozpuštěné v 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 710 mg (výtěžek 32%) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 199°C.

Hmotové spektrum: 419,9 (M+H)+.

Za použití 830 mg (1,98 mmol) kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové a podle postupu v příkladě 83 se připraví 190 mg hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 130°C s výtěžkem 20,4%. Hmotové spektrum: 435,0 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,24-2,32 (m, 2H) , 2,51 (d, 2H), 2,73-2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01-7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1H),

10,1 (s, 1H).

Příklad 85 hydroxyamid 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 83 za použití 4,84 g (46 mmol) dietanolaminu a 9,0 g (46 mmol) 3,4-dichlorbenzyl-chloridu se připraví 13,8 g (výtěžek 99%)

2-[(2-hydroxy-etyl)-(3,4-dichlor-benzyl)-amino]-etanolu

118 jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 264,3 (M+H)+.

Podle postupu uvedeného v příkladě 83 a za použití 10,7 g (41 mmol) 3,4-dichlorbenzyl-dietanolamínu se připraví 3,4-dichlorbenzyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu s výtěžkem 99% jako žluté pevné látky o teplotě tání 218-220°C.

Hmotové spektrum: 301,8 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 2,9 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 3,4 g (11 mmol) 3,4-dichlor-benzylbis-(2-chloretyl) -aminu se připraví 5,9 g (výtěžek 60%) etylesteru kyseliny 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako hnědého oleje. Hmotové spektrum: 494,5 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 50 ml metanolu, 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 75 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 2,94 g 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfulfonyl)-piperidin-4karboxylové kyseliny s výtěžkem 62%.

Hmotové spektrum: 458,3 (M+H)+.

Za použití 2,67 g (5,8 mmol) 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 0,2 g hydroxyamidu 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 192-195°C s výtěžkem 10%. Hmotové spektrum 472,9 (M+H)+.

^:H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,20-2,28 (m, 2H) , 2,76-2,79

119 φ ♦ φφφφ φ φ · φ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φ φφφ φ φφφ φ·· φφφφφφ φφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ «φφ φφ φφ (m, 2Η), 3,43-3,44 (m, 4Η), 4,30 (s, 2Η) , 7,14-7,17 (d, J = 0,030, 2Η), 7,50-7,73 (d, J = 0,027,1Η), 7,65-7,68 (d,

J = 0,029, 2H), 7,72-7,75 (d, J = ,027, 2H), 7,87 (s,

1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).

Příklad 86 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 4,8 g (46 mmol) dietanolaminu a 8,5 g (46 mmol) 4-metylbenzyl-chloridu se připraví 9,8 g (výtěžek 99%) 2-[(2-hydroxy-etyl)-(4-metyl-benzyl)-amino]-etanolu.

Hmotové spektrum: 209,9 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 6 g (20 mmol) 4-m.etyl-benzyl-dietanolaminu se připraví 5,2 g

4-metylbenzyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu s výtěžkem 84% jako žluté pevné látky o teplotě tání 145-147°C.

Hmotové spektrum: 245,9 (M+H)+.

Podle postupu příkladu v příklad 83 a za použití 7,0 g (27 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 5,0 g (17 mmol) 4-metyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 4,64 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 63% jako pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 431,9 (M+H)+.

Za použití 4,3 g (9,9 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,6 g 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)120 ·· · 00 ·

0 0

-1-(4-metyl-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 40% jako bílé pevné látky o teplotě tání 207-208°C.

„Hmotové spektrum: 404,3 (M+H)+.

Za použití 1,59 g (3,9 mmol) 4-(4-metoxy-benzensulfonyl) -1-(4-metylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 0,505 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné látky o teplotě tání 176-177°C s výtěžkem 32%.

Hmotové spektrum: 419,0 (M+H)+.

^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,24-2,32 (m, 2H) , 2,51 (t,

3H), 2,73-2,80 (m, 2H) , 3,35-3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13-7,17 (d, J=,039, 2H), 7,23-7,60 (d, J = ,036, 2H), 7,387,41 (d, J= ,025, 2H), 7,65-7,68 (d, J = ,039, 2H).

Příklad 87 hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-2-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové Podle popsaného postupu v příklad 83 a za použití 6,18 g (59 mmol) dietanolaminu a 10 g (45 mmol) 2-brom-metyl-naftalenu se připraví 12,7 g 2-[ (2-hydroxy-etyl)-(2-naftyl-2-yl-metyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 96% jako žluté pevné látky o teplotě tání 162-164°C.

Hmotové spektrum: 246,0 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 10 g (36 mmol) 2-naftyl-yl-metyl-dietanol-aminu se připraví

9,1 g 2-naftyl-2-yl-metyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu s výtěžkem 79% jako hnědé pevné látky o teplotě tání 124-126°C.

Hmotové spektrum: 281,9 (M+H)+.

121

··♦»

ΦΦ φφ φφ • φ · φ φ φ φ « φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 8,4 g (32 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)octové a 8,6 g (27 mmol) 1-naftalen-yl-metyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 6,5 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-naftalen-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 52% jako pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 440,0 (M+H)+.

Za použití 6,3 g (13 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-naftalen-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 30 ml metanolu, 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 23 g 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 36% jako žluté pevné látky o teplotě tání 226-228°C.

Hmotové spektrum: 440,0 (M+H)+.

Za použití 2,18 g (5,0 mmol) kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-2-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 0,753 g hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-2-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 168-170°C s výtěžkem 31%. Hmotové spektrum 455,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,29-2,33 (m, 2H) , 2,86-2,89 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13-7,16 (d, J= .030, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,65-7,68 (d, J= , 030, 2H) , 7,98-8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).

Příklad 88

122

hydroxyamid kyseliny l-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl )piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,2 g (49 mmol) dietanol-aminu a 10 g (49 mmol) 4-(chlormetyl)bifenylu se připraví 9,98 g 2-[(2-hydroxy-etyl)-(l-bifenyl-4-yl-metyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 66% jako bílé pevné látky o teplotě tání 160-162°C.

Hmotové spektrum: 271,9 (M+H)+.

Produkt se přemění na dichlorid postupem uvedeným v příkladě 83.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 2,85 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 3,4 g (11 mmol) 1-bifenyl-4-yl-metyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu vznikne 2,1 g etylesteru kyseliny 1-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 39% jako béžové pevné látky o teplotě tání 176-178°C.

Hmotové spektrum: 494,1 (M+H)+.

Za použití 5,7g (12 mmol) etylesteru kyseliny 1-bifenyl-4-yl-metyl-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 20 ml etanolu, 20 ml tetrahydrofuran a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs se zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 2,lg (výtěžek 39%)

1-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny.

Hmotové spektrum: 465,8 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,2 mmol) kyseliny 1-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 0,132 g hydroxyamidu l-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 168°C s

123

AA AAAA AA A AA AA

AA A AAA· AAA·

AA A ·· · AAAA

AAA A*· A A A A A A AAA AA · AAAA

AAA AA ·Α A AAAA výtěžkem 20%.

Hmotové spektrum: 440,9 (M+H)+.

²H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,30-2,35 (m, 2H) , 2,83-2,87 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H) , 7,15-7,721 (d, J = ,059 Hz, 2H) , 7,49-7,65 (m, 5H), 7,68-7,74 (d, J = ,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

Příklad 89 hydroxyamid kyseliny 4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 4,1 g (39 mmol) dietanol-aminu a 6,0 g (40 mmol) 4-brom-2-metyl-butenu se připraví 2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanol s výtěžkem 98% jako hnědý olej.

Hmotové spektrum:173,8 (M+H)+.

1-(3-metyl-but-2-enyl)]-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle uvedeného postupu v příkladě 83, za použití 10,4 g (50 mmol) 2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 10,5 g (99%) jako hnědé pevné látky.

Hmotové spektrum: 210,3 (M+H).

Podle uvedeného postupu v příkladě 1 a za použití 11,32 g (44 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 10,4 g (50 mmol) 3-metyl-but-2-ěnyl)-bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 6,2 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 36% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 395,6 (M+H)+.

Za použití 6,2 g (16 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 15 ml etanolu, 10

124

9999 * 9

9

99

9 · 9

9 9 9 · 9 ·

9 9 9

99 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 75 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs se zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,2 g 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 21% jako hnědé pevné látky o teplotě tání 196-197°C.

Hmotové spektrum: 367,9 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (3,0 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 vznikne ,110 mg hydroxyamidu kyseliny 4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperidin-4-karboxylové jako žluté s výtěžkem 12%.

3H), 1,79 (s, 3H), , 3,37-3,46 (m, 2H) , 7,15-7,18 (d, J = , 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

Příklad 90 hydroxyamid kyseliny 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 22,5 g (150 mmol) dietanolaminu a 25 g (100 mmol) 4-brom-benzyl-bromidu se připraví 33,66 g

2-[(4-brombenzyl)-(2-hydroxy- -etyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 99% jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 273,8 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 33,28 g (122 mmol) 2-[(4-brombenzyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanolu se připraví 47 g (4-brom-benzyl)-bis-(2-chlorpevné látky o teplotě tam 142-145 C Hmotové spektrum: 382,9 (M+H)+ .

^:Η NMR (300 MHz, DMSO-d₅) : δ 1,67 (s, 2,18-2,23 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2 H) 3,67-3,69 (m, 2H), 5,19-5,24 (m, 1H), 03, 2H), 7,67-7,70 (d, J = ,030, 2H)

125

*·	9 99 9	9 9	9		99			99
9	9 9	9 9	9 9	9		*	9		9
9	9 9	9 9	•	9		•	9		9
									9
9	• ·	9 9	9	9		9	9		9
99	9	9 9	999		99			99

-etyl)-aminu s výtěžkem 99% jako hnědé pevné látky o teplotě tání 125°C.

Hmotové spektrum: 309,8 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 8,6 g (33,5 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 13,3 g (38,6 mmol) (4-brom-benzyl)bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 17 g etylesteru kyseliny 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 44% jako hnědého olej e.

Hmotové spektrum: 497,8 (M+H) + .

Za použití 16,5 g (33,3 mmol) etylesteru kyseliny 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83. Vznikne 6,18 g l-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny (výtěžek 40%) jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 215°C.

Hmotové spektrum: 469,7 (M+H)+.

Za použití 1,95 g (4,2 mmol) 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 1,29 g hydroxyamidu kyseliny 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl) -piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné

látky o teplotě táni 180	°C s výtěžkem 60%.
Hmotové spektrum: 484,7	(M+H)+.
¹~H NMR (300 MHz, DMSO-d6)	i : δ 2,18-2,29 (m,	2H) ,	2,46 (d,
2H), 2,74-2,89 (m, 2H) ,	3,39 (d, 2H), 3,87	(s,	3H), 4,28
(s, 2H), 7,18 (d, J = 17	Hz, 2H), 7,49 (d,	J =	8,1 Hz,

2H), 7,65- 7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) .

126 ·· ···* ·· · 99 99

9 9 9 · 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 999 99 99

Příklad 91 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 15,8 g (151 mmol) dietanol-aminu a 20 g (101 mmol) l-brom-3-fenyl-propanu se připraví 21,31 g 2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 95% jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 223,9 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 20,32 g (90,7 mmol) 2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amino]etanolu se připraví 24,9 g bis-(2-chlor-etyl)-(3-fenyl-propyl)-aminu s výtěžkem 92% jako hnědého oleje. Hmotové spektrum: 259,8 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 12 g (46,5 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 24,8 g (93,8 mmol) bis-(2-chloretyl)-(3-fenyl-propyl)-aminu se připraví 11,24 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 54% jako hnědého olej e.

Hmotové spektrum: 446 (M+H)+.

Za použití 10,74 g (24,13 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 4,67 g (výtěžek 47%) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílého prášku o teplotě tání 203°C.

Hmotové spektrum: 418,2 (M+H)+.

127

Za použití 4,37 g (10,4 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 1,64 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné látky o teplotě tání 143°C s výtěžkem 37%.

Hmotové spektrum: 432,9 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,92-1,97 (m, 2H) , 2,18-2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J= 12,3 Hz, 2H),

3,87 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 7 Η), 7,68, (d, J = 9 Hz,

2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

Příklad 92 hydroxyamid kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperídin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 6 g (37,2 mmol) 1-terc.butyl-dietanolaminu se připraví 11,15 g (výtěžek 99%) terč.butyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu jako bílé pevné látky.

Hmotové spektrum: 197,8 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 10 g (38,76 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 5,25 g (22,53 mmol) terč.butyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 5,37 g etylesteru kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 62% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 384 (M+H)+.

Za použití 5,37 g (14 mmol) etylesteru kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-499

128 ·« *··· ·· * ·Α • « · · * ·· · ♦ · · • · » · · · · · » · • · · · · · >#···· ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 999 99 99

-karboxylové rozpuštěného ve 300 ml metanolu a 23 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,52 g (výtěžek 30,6%) 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílého prášku o teplotě tání 204°C.

Hmotové spektrum: 356 (M+H)+.

Za použití 320 mg (0,9 mmol) kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 190 mg hydroxyamidu kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako zelené pevné látky o teplotě tání 40°C s výtěžkem 52%.

Hmotové spektrum: 371,1 (M+H)+.

^:lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,29 (s, 9H) , 1,54 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H),

7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).

Příklad 93 hydroxyamid kyseliny l-butyl-4-(4-metoxy-benzensulf onyl) -piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 6 g (37,2 mmol) N-butyl-dietanol-aminu se připraví 11,3 g butyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu s výtěžkem 99% jako bílého prášku o teplotě tání 165°C.

Hmotové spektrum: 197,9 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5 g (19,38 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4,52 g (19,38 mmol) butyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 6,86 g etylesteru kyseliny l-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 93% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 384 (M+H)+.

129

··	9 ·· ·	9 9 9	99	9 9
•	♦ ·	9 9	9 9	•	9	9	9
•	• ·	9 9	9	•	9	9	9
							9
•	* ·	9 9	9	•	9	9	9
99	9	99	999		99	99

Za použití 6,42 g (16,8 mmol) etylesteru kyseliny l-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 200 ml metanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,6 g l-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 27% jako bílého prášku o teplotě tání 206°C.

Hmotové spektrum: 356,4 (M+H)+.

Za použití 1,51 g (4,3 mmol) l-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 200 mg hydroxyamidu kyseliny l-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylovéjako bílé pevné látky o teplotě tání 75°C s výtěžkem 9,3%.

Hmotové spektrum: 371,1 (M+H)+.

»	H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : β	0,87	(t,	J = 7,2 Hz, 3H),
	1,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H) ,	2,27	(m,	2H), 2,45 (m, 2H),
	2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) ,	2, 97	(m,	2H) 3,88 (s, 3H),
	7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).

Příklad 94 hydroxyamid kyseliny l-cyklo-oktyl-4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle postupu popsaného v příkladě 83 a za použití 6 g (28 mmol) N-cyklo-oktyl-dietanol-aminu se připraví 10 g cyklooktyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu s výtěžkem 99% jako bílé pevné látky o teplotě tání 158°C.

Hmotové spektrum: 251,9 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5 g (19,4 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 5,57 g (19,4 mmol) cyklo-oktyl-bis130

9··· ·· 9 ·· ··

9 · · · ·· 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9 9

9 9 999 999999

999 99 9 9999

9 *9 9·· <· 99

-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 8,2 g etylesteru kyseliny l-cyklo-oktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako hnědého oleje s výtěžkem 96%.

Hmotové spektrum: 438 (M+H)+.

Za použití 8 g (18,3 mmol) etylesteru kyseliny 1-cyklo-oktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 200 ml metanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 2,36 g l-cyklo-oktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 32% jako bílého prášku o teplotě tání 180°C.

Hmotové spektrum: 410 (M+H)+.

Za použití 2,26 g (5,53 mmol) l-cyklo-oktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl}-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 570 mg hydroxyamidu kyseliny l-cyklo-oktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé prášku o teplotě tání vyšší než 200°C s výtěžkem 22%.

Hmotové spektrum: 425 (M+H)+.

²Η NMR (300 MHz, DMSO-d₅) : δ 1,42-1,66 (m, 14H) , 1,83 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30-3,51 (m, 3H) 3,88 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) .

Příklad 95 hydroxyamid kyseliny l-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 3 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 2,39 g (11,6 mmol) etyl-bis-(2-chlor99 99

131 «· « · • · ···· ·· • · · • · • · · ·· ««·

9 9

99 etyl)-aminu vznikne 3,09 g l-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 75% hnědé pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 356 (M+H)+.

Za použití 2,42 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 100 ml metanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,29 g (výtěžek 58%) l-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 209°C.

Hmotové spektrum: 328 (M+H)+.

Za použití 1,23 g (3,76 mmol) l-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 1,02 g hydroxyamidu kyseliny l-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-píperidin-4-karboxylové jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 85°C s výtěžkem 80%.

Hmotové spektrum: 343 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,926 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,68-1,89 (m, 4H), 2,05-2,24 (m, 4H), ?,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) .

Příklad 96 hydroxyamid kyseliny l-izopropyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl) -piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,7 g (22,2 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4,9 g (22,2 mmol) izopropyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu za vzniku 5,64 g (výtěžek 68%) etylesteru kyseliny l-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen132

··	9999	»9 9	99	99
9	9	9	9 9	99	9 9	9 9
9	9	9	9 9	9	9 9	9 9

9	9	9	9 9	9	9 9	9 9
	99	9	99	999	99	99

-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako hnědé pevné látky o nízké teplotě tání .

Hmotové spektrum: 370 (M+H)+.

Za použití 5,6 g (15,2 mmol) etylesteru kyseliny l-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 75 ml metanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle popsaného postupu v příkladě 83 za vzniku

2,18 g (výtěžek 42%) l-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílého prášku o teplotě tání 204°C.

Hmotové spektrum: 341,9 (M+H)+.

Za použití 2,13 g (6,25 mmol) l-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 590 mg hydroxyamidu kyseliny l-izopropyl-4-(4-metoxy-benzensulf onyl ) -piperidin-4-karboxylové jako bílé prášku o teplotě tání 75°C s výtěžkem 2,4%.

Hmotové spektrum: 357 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₅) : 5 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ,

2,33-3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H) , 7,16 (d, 2H), 7,66 (d,

2H) .

Příklad 97 hydroxyamid kyselinyl-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 3 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 2,2 g (11,6 mmol) metyl-bis-(2-chlor-etyl)aminu se připraví 3,09 g (výtěžek 75%) etylesteru kyseliny l-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako hnědé pevné látky o nízké • ·

• · · • · · ·· ·

133 teplotě tání.

Hmotové spektrum: 342 (M+H)+.

Za použití 8,7 g (25,6 mmol) etylesteru kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 300 ml metanolu a 35 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle příkladu 83 za vzniku 3,23 g (výtěžek 41%) l-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 204°C.

Hmotové spektrum: 313,9 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (6,38 mmol) l-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu příkladu 83 vznikne 1,10 g hydroxyamidu kyseliny l-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako žlutého prášku o teplotě tání 89°C s výtěžkem 53%.

Hmotové spektrum: 329 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,67-1,76 (m, 2H) , 1,85-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

Příklad 98 hydroxyamid kyseliny l-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 6 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(butoxybenzen-sulfonyl)octové a 10 g (30 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-benzylaminu se připraví 5,15 g (výtěžek 56%) etylesteru kyseliny l-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 460 (M+H)+.

134

Za použití 5,1 g (11,1 mmol) etylesteru kyseliny l-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 2,66 g (výtěžek 56%) l-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 210°C.

Hmotové spektrum: 432 (M+H)+.

Za použití 2,61 g (6,06 mmol) l-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 860 mg hydroxyamidu kyseliny l-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako špinavě bílého prášku s výtěžkem'32% o teplotě tání 144°C.

Hmotové spektrum: 446,9 (M+H)+.

³H NMR (300 MHz, DMSO~d₆) : δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ,

1.44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28-2,32 (m,

2H) , 2,50 (d, ZH), 2,74-2,83 (m, 2H) , 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H) , 7,13 (d, J = 8,7, 2H),

7.45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).

Příklad 99 hydroxyamid 1- (4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny Podle příkladu 83 a za použití 18,8 g (72,8 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 20,8 g (73 mmol) (4-fluor-benzyl)bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 25 g (výtěžek 79%) etylesteru kyseliny 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin• ·

• · · * · • · · · ·· · ··

135

-4-karboxylové jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 436,9 (M+H)+.

Za použití 17,4 g (40 mmol) etylesteru kyseliny

1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydro-furanu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 10,8 g (výtěžek 66%) 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 154°C.

Hmotové spektrum: 408 (M+H)+.

Za použití 8,14 g (20 mmol) 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 4,3 g hydroxyamidu kyseliny 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 176-178°C s výtěžkem 51%. Hmotové spektrum: 484,7 (M+H)+.

^ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,12-2,20 (m, 2H) , 2,64-2,79 (m, 2H) , 3,32-3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,27-7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

Příklad 100 hydroxyamid 1- (4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 6 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzensulfonyl)-octové a 5,73 g (20 mmol) (4-fluor-benzyl)-bis-(2-chlor-etyl)-aminu se připraví 8,2 g (výtěžek 86%) • · · ·

136 etylesteru kyseliny 1-(4-fluor-benzyl·)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 478 (M+H)+.

Za použití 4,77 g (10 mmol) etylesteru kyseliny l—(4— -fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 3,5 g (výtěžek 79%) 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 114°C.

Hmotové spektrum: 450 (M+H)+.

Za použití 2,24 g (5,0 mmol) kyseliny 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 200 mg hydroxyamidu kyseliny 1- (4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 112°C s výtěžkem 9%. Hmotové spektrum: 465,9 (M+H)+.

⁷H NMR (300 MHz, DMSO-d_s) : δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ,

1, 35-1,50 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H) , 2,66-2,77 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 4H), 4,06-4,10 (m, 2H),

4,19 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J=8,7, 2H), 7,27-7,33 (d, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H) , 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).

Příklad 101

• · · · • · · ·» *

137 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 12,0 g (114 mmol) dietanol-aminu a 14,2 g (100 mmol) 4-metoxy-benzyl-chloridu se připraví 17,5 g (výtěžek 77%)

2-[(2-hydroxy-etyl)-(4-metoxy-benzyl)-amino]-etanolu jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 226 (M+H).

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 10 g (44 mmol) 4-metoxy-benzyl-dietanol-aminu se připraví 10 g (výtěžek 75%) 4-metoxybenzyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu jako žluté pevné látky o teplotě tání 55°C.

Hmotové spektrum: 263,1 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 7,0 g (22 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(4-metyloxy-benzyl)-aminu se připraví 5,0 g (výtěžek 56%) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylovéjako pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)+.

Za použití 4,2 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83. Vzniknou 3,0 g (výtěžek

71%) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 190°C.

Hmotové spektrum: 420,4 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,7 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a

138

podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 1,2 g hydroxyamidu 4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 175°C (hydrochlorid) s výtěžkem 59%. Hmotové spektrum: 433,0 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : 5 1,8 (m, 4H) , 2,3 (m, 2H) ,

2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,87 ( d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).

Příklad 102 hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 10,0 g (přebytek) dietanol-aminu a 8,5 g (50 mmol) l-(2-chlor-etyl)-4-metoxy-benzenu. se připraví 11 g 2-{(2-hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-amino}-etanolu s výtěžkem 92% jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 240 (M+H)+.

Podle postupu v příkladě 83 a za použití 10 g (41,8 mmol) 2-{ (2-hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxy-fenyl) -etyl)-amino}-etanolu se připraví 11 g odpovídajícího dichloridu, bis-(2-chlor-etyl)-(4-metoxyfenyl-2-etyl)-aminu jako hnědého oleje s výtěžkem 95%.

Hmotové spektrum: 277,2 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,4 g (20 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(4-metoxy-fenyl-2-etyl)-aminu se připraví 6,0 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 65% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

139 ♦ · « • · · • · · • · 9 ·· ·· • 9 9 · • · * 9 • · · · • * · 9 ·· ·»

Za použití 5,0 g (10,8 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 4,0 g (výtěžek 85%) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 205°C. Hmotové spektrum: 434,5 (M+H)+.

Za použití 1,5 g (3,46 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 900 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl)-piperidin-4-karboxylové jako špinavě bílé pevné látky s výtěžkem 58% o teplotě tání 206°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 449,5 (M+H)+.

^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ	2,3 (m,	2H) ,	2,5	(m,	3H) ,	2,8
(m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25	(m; 2H),	3,4	(m,	4H) ,	3,60
(d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (	s, 3H),	3, 99	(s,	3H) ,	6, 9	(d,
2 H), 7,1-7,25, (q, 4H), 7,7	(d, 2H)	, 9,3	(s,	1H)	, 10,	6

(s, 1H).

Příklad 103 hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-l-(2-fenyl-etyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 1 a za použití 6,0 g (57) dietanol-aminu a 9,0 g (48,3 mmol) 2-brom-etyl-benzenu se připraví 9 g 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 90% jako žlutého oleje. Hmotové spektrum: 210 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 8,5 g (40,6 mmol) 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amino]-etanolu se připraví 11 g bis-(2-chlor-etyl)-(2-fenyl-etyl)-aminu s výtěžkem 95% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 247,1 (M+H)+.

Podle postupu příkladu v příkladě 83 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 5,6 g (20 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(2-fenyl-etyl)-aminu se připraví 5,5 g etylesteru 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 63% jako hnědého oleje. Hmotové spektrum: 432,5 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (6,9 mmol) etylesteru kyseliny 4—(4— -metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 2,0 g (výtěžek 72%) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 208°C.

Hmotové spektrum: 404,5 (M+H)+.

Za použití 1,5 g (3,7 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 900 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné látky o teplotě tání 205°C (hydrochlorid) s výtěžkem 58%. Hmotové spektrum: 419,4 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,3 (m, 2H) , 2,5 (m, 3H) , 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s,

3H), 7,22 - 7,8 (m, 9H), 10,6 (s, lH), 11,2 (bs, 1H).

• 4 ·· »·· ·

141

Příklad 104 hydroxyamid kyseliny 4- (4-n-butoxy-benzen-sulfonyl) -1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové Podle postupu příkladu v příkladě 83 a za použití 2,5 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 4-(n-butoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 3,0 g (10 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(4-metoxy-benzyl)-aminu se připraví 3,5 g etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 71% jako pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 490,5 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (6,1 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,5 g 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny (výtěžek 53%) jako bílé pevné látky o teplotě tání 207°C.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,1 mmol) 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 800 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné látky o teplotě tání 173°C (hydrochlorid) s výtěžkem 77%.

Hmotové spektrum: 477,5 (M+H)+.

⁴Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), • 9 · ···

7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 9,4 (bs, 1H),

10,9 (bs, 1H).

Příklad 105 hydroxyamid kyseliny 4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl) -1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 15,8 g (151 mmol) dietanolaminu a 21,5 g (100 mmol) 3-fenoxy-propyl-bromidu se připraví 21,31 g 2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 95% jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 238,1 (M+H)+.

Podle postupu příkladu 83 a za použití 20,0 g (84 mmol)

2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amino]etanolu se připraví 24,0 g bis-(2-chlor-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-aminu s výtěžkem 91% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 277,8 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 7,0 g (22 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-aminu se připraví 6,5 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-píperidin-4-karboxylové s výtěžkem 70% jako hnědého olej e.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

Za použití 4,2 g (9,1 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku

143

3,0 g 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny (výtěžek 75%) jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 195°C.

Hmotové spektrum: 434,5 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,77 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vznikne 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 101°C s výtěžkem 46%.

Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,18 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, ZH), 3,60 (m 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H).

Příklad 106 hydroxyamid 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 3,0 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzensulfonyl)-octové a 3,0 g (11 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-aminu se připraví 4,5 g etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové s výtěžkem 89% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 504,6 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle postupu

AAAA *♦ *· • ♦ · « * · A · • * » · A • · · A ·· AA * · · A · « * · A · | ·· · AA

144 příkladu 83 za vzniku 3,0 g 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 79% jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 191°C.

Hmotové spektrum: 476,5 (M+H)+.

Za použití 700 mg (1,4 mmol) 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu příkladu 83 se připraví 300 mg (výtěžek 43%) hydroxyamidu kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylové jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 84°C.

Hmotové spektrum: 491,5 (M+H)+.

⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,9 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H),

2,6-2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H) .

Příklad 107 hydroxyamid 4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl) -1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 15,0 g (150) dietanol-aminu a 15,6 g (100 mmol) 2-chlor-fenetolu se připraví 18 g 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amino]-etanolu s výtěžkem 80% jako bezbarvého oleje. Hmotové spektrum: 226 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 20,0 g (88,8 mmol) 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amino]etanolu se připraví 25 g bis-(2-chlor-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-aminu s výtěžkem 94% jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 263,1 (M+H)+.

145 .......

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,0 g (20 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-aminu se připraví 5,8 g etylesteru 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny s výtěžkem 64% jako hnědého oleje. Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (11,1 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenyl-etoxy)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 3,0 g (výtěžek 63%) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 235°C.

Hmotové spektrum: 420,5 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,9 mmol) kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové a podle uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 1,3 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné látky o teplotě tání 168-172°C (hydrochlorid) s výtěžkem 50% .

Hmotové spektrum: 435,4 (M+H)+.

²H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,3 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H) , 3,7 (m,2H), 3,9 (s,

3H), 4,4 (m, 2H), 6,9 - 7,8 (m, 9H) , 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).

Příklad 108 «9

146

999 9

9

9 hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 2,5 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 2,98 g (10 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-aminu se připraví 3,0 g etylesteru 4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové kyselinys výtěžkem 69% jako hnědého oleje. Hmotové spektrum: 490,6 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,76 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-nbutoxy-benzen-sulfonyl) -1-(2-fenyl-etoxy)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle uvedeného postupu v příkladě 83 za vzniku 1,5 g

4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylové kyseliny (výtěžek 56%) jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 204°C.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,16 mmol) 4-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-píperidíne-4-karboxylové kyseliny a podle uvedeného postupu v příkladě 83 se připraví 600 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylové jako bílé pevné látky o teplotě tání 112°C (kyselina chlorovodíková) s výtěžkem 58%.

Hmotové spektrum: 477,4 (M+H)+.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,942 (t,	3H), 1,4	(m, 2H),
1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H)	, 2,8 (m,	2H) ,
2,9-3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,2 (t,	2H), 4,4	(m, 2H) ,
6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5	(bs, 1H),	11,3 (s,

1H) .

• 9 9 9-9«

9« 99 • · 9 9 • · 9 9 • · · 9 9 • 9 9 9

9 99

147

Příklad 109 hydroxyamid kyseliny 4- (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl)-piperidin-4-karboxylové

Podle uvedeného postupu příkladu 83 a za použití 15,0 g (150) dietanol-aminu a 5,9 g (20 mmol) 4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl-chloridu se připraví 5,5 g bis-(2-chlor-etyl)-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-aminu s výtěžkem 85% jako hnědé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 323 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 3,22 g (10 mmol) 2-[(2-hydroxy-etyl)-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-aminu se připraví 4,0 g bis-(2-chlor-etyl)-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-aminu jako hnědé polotuhé látky s výtěžkem 92%.

Hmotové spektrum: 361,1 (M+H)+.

Podle uvedeného postupu v příkladě 83 a za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)octové a 8,6 g (20 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-[4-(2-piperídín-l-yl-etoxy)-benzyl]-aminu se připraví 6,0 g etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové jako hnědého oleje s výtěžkem 55%.

Hmotové spektrum: 545,7 (M+H)+.

Za použití 5,4 g (10 mmol) etylesteru kyseliny

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[4-(2-piperidinl-yl-etoxy) -benzyl]-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se reakční směs zpracuje podle postupu v příkladě 83 za vzniku 4,0 g (výtěžek 77%)

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-l-yl-1-etoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako • 9 9·9 · * ♦ 9 9 » 9 9 9 • * · 9

9 9 9

9· tání 174°C.

148 špinavě bílého prášku o teplotě Hmotové spektrum: 517,6 (M+H)+.

Za použití 3,5 g (6,78 mmol) kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové a podlé uvedeného postupu v příkladě 83 vznikne 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 114°C (hydrochlorid) s výtěžkem 49%.

Hmotové spektrum: 532 (M+H)+.

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,4-1,6 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9 - 7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H) , 10,8 (bs, 1H).

Příklad 110

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionamid Část A: Vazebná reakce 2-brom-propionové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Do zkumavky pro syntézu peptidů (Chemglass lne. CG-1866) se umístí 2 g (1,1 mekv./g) 4-0-metylhydroxylamin-fenoxy-metyl-kopoly(styren-l%-divinylbenzen)-pryskyřice¹, která se uvede do suspenze ve 20 ml dimetyl-formamídu. Do suspenze se přidá 0,6 ml (3,0 ekv.) 2-brom-propionové kyseliny, 1,8 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 1,4 ml (4,0 ekv.)

1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 2-16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a třikrát promyje 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená pryskyřice 20 ml ·· ···· • · · • · · • · · ·· ·

149 vazebná reakce opakuje, v opačném případě se třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát metanolu, a dvakrát 20 ml dichlormetanu. (Promývání spočívá v přidání rozpouštědla a agitaci- buď probubláváním dusíkem nebo protřepáváním 1-5 minut v ♦ orbitální třepačce, a pak filtraci ve vakuu). Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Vzorek ' pryskyřice (5-20 mg) se při teplotě místnosti na 1 hodinu uvede do štěpné reakce s 0,5 ml dichlormetanu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se filtruje a pryskyřice se jedenkrát promyje 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí ve vakuu v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

Produkt se pak určí pomocí ^:Η NMR (DMSO-d_s) : δ 4,54 (q,

1H), 1,83 (d, 3H).

Krok B: Nahrazení bromidu 4-metoxy-benzen-thiolem > Do 20 ml scintilační zkumavky se umístí 0,35 g (1,1 mekv/g) N-hydroxy-2-brom-propionamidu připravené v části A a uvede se do suspenze ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,23 ml (5,0 ekv.) 4-metoxy-benzen-thiolu, 288 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,17 ml (3,0 ekv.)

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12-16 hodin protřepává při teplotě místnosti, následně se vlije do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část C: Oxidace sulfidu na sulfoxid ·· »···

150

• · ♦ · • · • ·

Ve 3,0 ml dichlormetanu a 1,0 ml 70% roztoku terc.butylhydroperoxidu se uvede do suspenze 175 mg (1,1 mekv/g) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 50 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část D: Oxidace sulfidu na sulfon

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 175 mg (1,1 mekv/g) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-propion-amidové pryskyřice (připravené v části B) a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a (l promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část E: Odštěpení N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionamidu z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionamidové pryskyřice (připravené v části D) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice se promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístrojí Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

4 % @ 215 nm.

H NMR (DMSO d-₆) δ 10,75 (brs, 1 H) , 7,95 (brs, 1 H) , ·· 9999

7,71 (dd, 2 Η), 7,16 (dd, 2 Η), 3,87 (s, 3 Η), 3,83 (q,l Η) , 1,26 (d, 3 Η) .

Hydroxamové kyseliny příkladů 111-113 se vyrobí za použití odpovídajících počátečních sloučenin a podle postupu příkladu 110.

Příklad 111

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfanyl)-propionamid 72% @ 215 nm

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl)-propionamid 76% @ 215 nm,

NMR (DMSO d-₆) δ 10,90 & 10,60 (brs, 1 H) , 7,95 (brs, 1 H) 7,61 & 7,52 (dd, 2 H), 7,15 & 7,10 (dd, 2 H), 3,83 & 3,82 (s, 3 H) , 3,42 & 3,28 (q, 1H), 1,23 & 0,97 (d, 3 H).

Příklad 112

N-hydroxy-2-(3-metyl-butan-l-sulfanyl)-propionamid 74% @ 215 nm

N-hydroxy-2-(3-metyl-butan-l-sulfinyl)-propionamid ^XH NMR (DMSO d-_g) δ 10,8 (brs 1 H) , 7,95 (brs,l H) , 3,45 & 3,31 (q, 1H), 2,71-2,50 (m, 2 H), 1,71-1,46 (m, 3 H),

1,33 & 1,25 (d, 3 H), 0,94-0,82 (m, 6H) .

Příklad 113

N-hydroxy-2-(3-metyl-butan-l-sulfonyl)-propionamid 84% @ 215 nm

Příklad 114

N-hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-yl-sulfanyl)-butyramid Část A: Vazebná reakce 2-brom-3-metyl-máselné kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Ve zkumavce pro syntézu peptidů se uvede do suspenze 5 g (1,1 mekv/g) 4-O-metylhydroxylamin-fenoxymetyl-kopoly·· ·«· ·

152

-(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 9,96 g (10,0 ekv.) 2-brom-3-metyl-máselné kyseliny a 9,04 ml (10,5 ekv.) 1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místností, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, v opačném případě se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu 2-naftalen-thiolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,15 g (1,1 mekv/g) 2-brom hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 138 mg (5,0 ekv) 2-naftalen-thiolu, 129 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,078 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5, 4,0]undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 3,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 175 mg (1,1 mekv/g) 2-(2-naftalen-sulfanyl)-N-hydroxy-propionamidu (připraveného v částí B) v 3,0 ml dichlormetanu a přidá se 1,0 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 50 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin ·· ···· ·· • · · · • * · 4) • · · · ft • · • · • >

153 protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část D: Oxidace sulfidu na sulfon

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 175 mg (1,1 mekv/g) 2-(2-naftalen-sulfanyl)-N-hydroxy-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místností.

Část E: Odštěpení

N-hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-yl-sulfanyl)-butyramidu z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) 2-(2-naftalen-sulfanyl)-N-hydroxy-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

83% @ 215 nm;

LC-MS (API-elektrospray) m/z 276 (M+H) + .

¹H NMR (DMSO d-₆) δ 10,7 (brs, 1H) , 7,91 (brs, 1H) , 7,91-7,81 (m, 4H) , 7,55-7,45 (m, 3H), 3,41 (d, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).

>♦ ·· ···· • · • · *·

154

Hydroxamové kyseliny příkladů 115-118 se vyrobí za použití odpovídajících výchozích sloučenin a podle postupu příkladu 114.

Příklad 115

N-hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfinyl)-butyramid 67% @ 215 nm.

Příklad 116

N-hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)-butyramid 97% @215 nm;

LC-MS (API-elektrospray) m/z 308 (M+H)+.

Příklad 117

N-hydroxy-3-mety1-2-fenetyl-sulfinyl-butyramid

93% @ 215 nm;

LC-MS (API-elektrospray) m/z 254 (M+H)+.

Příklad 118

N-hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfonyl-butyramid

97% @ 215 nm;

LC-MS (API- elektrospray) m/z 286 (M+H)+.

Příklad 119 metylester kyseliny (1-hydroxy-karbamoyl-propan-1-sulfanyl)-octové

Část A: Vazebná reakce 2-brom-máselné kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Ve zkumavce pro syntézu peptidu se uvede do suspenze 5 g (1,1 mekv/g) 4-0-metylhydroxylamin-fenoxymetyl-kopoly-(styren-l%-divinylbenzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml v dimetyl-formamidu. Přidá se 3,0 g (3,0 ekv.) 2-brom·· ···· ·♦ • · • · • · I • · <

155

-máselné kyseliny, 4,86 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 3,75 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizo-propyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se.Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, v opačném případě se pryskyřice promyje třikrát 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu metyl-thioglykolátem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,45 g (1,1 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 286 mg (5,0 ekv.) metyl-thioglykolátu, 404 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,24 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává pří teplotě místnosti 12 - 16 hodin, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 3,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 150 mg (1,1 mekv/g) metylesteru (1-hydroxy-karbamoyl-propan-l-sulfanyl)-octové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 50 mg benzen-sulfonové kyseliny a 1,0 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě

156 • · · ·

místnosti. Reakční směs se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu pří teplotě místnosti.

Část D: Oxidace sulfidu na sulfon

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 150 mg (1,1 mekv/g) metylesteru (1-hydroxy-karbamoyl-propan-l-sulfanyl)-octové kyseliny (připravené v části B) a přidá se 180 mg mCPBA . Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část E: Odštěpení metylesteru kyseliny (1-hydroxy-karbamoyl-propan-l-sulfanyl)-octové z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) metylesteru (1-hydroxy-karbamoyl-propan-l-sulfanyl)-octové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

LC-MS (API-elektrospray) m/z 228 (M+Na)+.

Hydroxamové kyseliny příkladů 120-124 se vyrobí za použití odpovídajících počátečních sloučenin a podle postupu příkladu 119.

Příklad 120

157 hydroxyamid (1-hydroxy-karbamoyl-propan-l-sulfonyl)-octové kyseliny

LC-MS (API-elektrospray) m/z 224 (M+H)+.

Příklad 121 hydroxyamid (1-hydroxy-karbamoyl-propan-l-sulfinyl)-octové kyseliny

100% @ 220 nm;

LC-MS (API-elektrospray) m/z 240 (M+H)+.

Příklad 122 hydroxyamid kyseliny (1-hydroxy-karbamoyl-propan-1-sulfanyl)-propionové ⁴H NMR (DMSO d-₆) δ 10,7 (brs, 1 H) , 4,03 (t, 2 H) , 2,95 (q, 1 H), 2,75-2,70 (m, 1 H), 2,60-2,54 (m, 1 H),

1,74-1,66 (m, 2 H), 1,58-1,50 (m, 4 H) , 1,32 (sextet, 2 H) , 0, 88 (t, 3 H), 0,85 (t, 3 H);

LC-MS (API-elektrospray) m/z 264 (M+H)+.

Příklad 123 hydroxyamid kyseliny (1-hydroxy-karbamoyl-propan-1-sulfinyl)-propionové 83% @ 220 nm;

LC-MS (API-elektrospray) m/z 280 (M+H)+.

Příklad 124 hydroxyamid kyseliny (1-hydroxy-karbamoyl-propan-lsulfonyl)-propionové 100% @ 220 nm;

Příklad 125

2-(4-hydroxy-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3-fenyl-propionam id

Část A: Vazebná reakce 2-brom-3-fenyl-propionové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

158

Ve zkumavce pro syntézu peptidů se uvede do suspenze 5 g (1,2 mekv/g) 4-0-metyl-hydroxyl-amin-fenoxy-metyl-kopoly-(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 3,5 g (3,0 ekv.) 2-brom-3-fenyl-propionové kyseliny, 4,4 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 3,4 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizo-propyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, v opačném případě se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu 4-hydroxy-thiofenolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,33 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 250 mg (5,0 ekv) 4-hydroxythiofenolu, 297 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,18 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místností, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 3,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 110 mg (1,1 mekv/g) 2-(4-hydroxy-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3-fenyl• · • ·

159 ·· ··

-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 0,73 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 36 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část D: Oxidace sulfidu na sulfon

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 110 mg (1,1 mekv/g) 2-(4-hydroxy-benzen-sulfanyl) -N-hydroxy-3-fenyl-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 132 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část E: Odštěpení 2-(4-hydroxy-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3-fenyl-propionamidu z pryskyřice V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 110 mg (1,2 mekv/g) 2-(4-hydroxy-benzen-sulfanyl) -N-hydroxy-3-fenyl-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant

SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí. 84% @ 215 nm, ^XH NMR (DMSO d-₆) δ 10,41 (brs, 1 H) , 7,95 (brs (1 H) , • · · ·

160

7,30-7,15 (m (5 Η), 7,10 (dd, 2 Η), 6,75 (dd, 2 Η), 3,53 (q, 1H), 3,05 (dd,l H), 2,79 (dd, 1 H).

Hydroxamové kyseliny příkladů 126-130 se vyrobí za použití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 125.

Příklad 126

2-(4-hydroxy-benzen-sulfinyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion-amid

73% @ 215 nm.

Příklad 127

2-(4-hydroxybenzen-sulfonyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion-amid

77% @ 215 nm, ^XH NMR (DMSO d-_g) δ 10,50 (brs,l H) , 7,95 (brs,l H) , 7,68-7,57 (m, 2 H), 7,28-7,17 (m, 3 H) , 7,08-7,98 (m, 2 H), 6,95-6,87 (m, 2 H), 3,96 (t,l H), 3,02 (d, 2 H).

Příklad 128

2-(4-acetylamino-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion-amid

86% @ 215 nm, ^XH NMR (DMSO d-_g) δ 10,50 (brs, 1 H) , 10,03 (brs, 1 H) , 8,13 (brs, 1 H), 7,56-7,12 (m, 9 H), 3,67 (q, 1H), 3,08 (dd,l H), 2,84 (dd,l H), 2,04 (s, 3 H).

Příklad 129

2-(4-acetylamíno-benzen-sulfinyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion-amid

73% . @ 215 nm.

Příklad 130 • ·

161

2-(4-acetylamino-benzen-sulfonyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion-amid

95% @ 215 nm.

Příklad 131 metylester 4-hydroxy-karbamoyl-4- (4-metan-sulfanyl-fenyl-sulfanyl)-máselné kyseliny

Část A: Vazebná reakce 2-brom-5-metyl-glutarové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Ve zkumavce pro syntézu peptidů se uvede do suspenze 4,5 g (1,2 mekv/g) 4-0-metylhydroxylamin-fenoxymetyl-kopoly-(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 3,87 g (3,0 ekv.) S-2-brom-5-metyl-glutarátu, 4,4 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 3,4 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, jinak se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást B: Nahrazení bromidu 4-hydroxy-thiof enolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,22 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 206 mg (5,0 ekv.) 4-(metylthio)thiofenolu, 197 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,12 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou • ·

162 fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamídu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamídu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) metylesteru 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-metan-sulfanyl-fenyl-sulfanyl)-máselné kyseliny (připravené v části B) a přidá se 0,49 ml 70% roztoku terč.butyl-hydro-peroxidu a 24 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamídu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

Ve 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) metylesteru 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-metan-sulfanyl-fenyl-sulfanyl)-máselné kyseliny (připravené v části B) a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást E: Odštípení metylesteru kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-metan-sulfanyl-fenyl-sulfanyl)-máselné z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) metylesteru 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-metan-sulfanyl-fenyl-sulfanyl)-máselné kyseliny (připravené v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové.

163 • · · · · · · · * ♦ · • « · · ♦ · * · · · ··· · · · ······ • · · · » · ···· ·· · ·· ··· ·· ··

Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

77% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 316 (M+H) + .

Hydroxamové kyseliny příkladů 132-139 se vyrobí za použití odpovídajících počátečních sloučenin a podle postupu příkladu 131.

Příklad 132 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-metan-sulfinyl-fenylsulfinyl)-máselné 79% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 348 (M+H)+.

Příklad 133 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-metan-sulfony1-fenylsulfonyl)-máselné 78% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 380 (M+H)+.

Příklad 134 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-brom-benzen-sulfanyl)-máselné 93% @ 215 nm.

Příklad 135 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-brom-benzen-sulfinyl)-máselné 80% @ 215 nm.

·· 9999 • · · ♦

164 ·· ·

Příklad 136 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(4-brom-benzen-sulfonyl)-máselné 77% @ 215 nm.

Příklad 137 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(2-trífluormetyl-benzen-sulfanyl)-máselné

93% @ 215 nm.

Příklad 138 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(2-trifluormetyl-benzen-sulfinyl)-máselné 72% @ 215 nm.

Příklad 139 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxy-karbamoyl-4-(2-trifluor-metyl-benzen-sulfonyl)-máselné 90% @ 215 nm.

Příklad 140 hydroxyamid 2- (3-metoxy-benzen-sulfanyl) děkanové kyseliny Ěást A: Vazebná reakce 2-brom-dekánové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Ve zkumavce pro syntézu peptidů se uvede do suspenze 4,5 g (1,2 mekv/g) 4-0-metyl-hydroxyl-amin-fenoxy-metyl-kopoly(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 4,07 g (3,0 ekv.) 2-brom-dekanové kyseliny, 4,4 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 3,4 ml (4,0 ekv.) 1,3-di-izopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formφφ 9999 ·· • Φ φ · · · Φ ···

9· 9 9 9 9 9 9

-amidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, jinak se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu 3-metoxy-benzen-thiolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,22 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 185 mg (5,0 ekv.) 3-metoxy-benzen-thiolu, 197 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,12 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu 2-(3-metoxy-benzen-sulfanyl)děkanové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 0,49 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 24 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

166 ···♦

Ve 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu 2-(3-metoxy-benzen-sulfanyl)děkanové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Eást E: Odštípení hydroxyamidu 2- (3-metoxy-benzensulfanyl) děkanové kyseliny z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) hydroxyamidu 2-(3-metoxy-benzen-sulfanyl)děkanové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

89% @ 215 nm.

Hydroxamové kyseliny poíkladu 141-145 se vyrobí zapou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 140. Příklad 141 hydroxyamid 2-(3-metoxy-benzen-sulfinyl)děkanové kyseliny 96% @ 215 nm.

Příklad 142 hydroxyamid 2-(3-metoxy-benzen-sulfonyl)děkanové kyseliny 96% @ 215 nm

Příklad 143 hydroxyamid 2-(4-metan-sulfanyl-benzen-sulfanyl)děkanové kyseliny

167

• · • •	• •	···· • •	• •	• ♦	• • · •	• ·	• · • • •
• •	• •	• •
•	•	•	•	•	•	•	•	•	♦
		•	··		···		• ·		··

85% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 342 (M+H)+.

Příklad 144 hydroxyamid 2-(4-metan-sulfinyl-benzen-sulfinyl)-děkanové kyseliny

86% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 374 (M+H)+.

Příklad 145 hydroxyamid 2- (4-metan-sulfonyl-benzen-sulfonyl)-děkanové kyseliny

92% @ 215 nm.

Příklad 146

3- benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-metan-sulfanyl-benzen-sulfanyl)-propionamid

Ěást A: Vazebná reakce

Ve zkumavce pro syntézu peptidu se uvede do suspenze 4,5 g (1,2 mekv/g)

4- 0-metyl-hydroxyl-amin-fenoxy-metyl-kopoly(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 4,2 g (3,0 ekv.) S-2-brom-3-benzyloxy-propionové kyseliny, 4,4 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-tríazol-hydrátu (HOBt) a 3,4 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, jinak se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml

99

9 9 9

9 9 9 9 • 9 · 9

99

9999 9*

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9

9 99 9

168 dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu 4-(metylthio)thiofenolem Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,22 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 206 mg (5,0 ekv.) 4-(metylthio)thiofenolu, 197 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,12 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

V 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 g (1,1 mekv./g) 3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-metan-sulfanyl-benzen-sulfanyl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 0,49 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 24 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

V 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) 3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-metan-sulfanyl-benzen-sulfanyl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin,

169 filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást E: Odštípení 3-benzyloxy-N-hydroxy-2- (4-metan-sulfanyl-benzen-sulfanyl)-propionamidu z pryskyřice V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) 3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-metan-sulfanyl-benzen-sulfanyl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

76% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 350 (M+H)+.

Hydroxamové kyseliny příkladů 147-151 se vyrobí za použití odpovídajících počátečních sloučenin a podle postupu příkladu 146.

Příklad 147

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-metan-sulfinyl-benzen-sulfonyl)-propionamid

70% @ 215 nm,

LCMS (API-elektrospray) m/z 382 (M+H)+.

Příklad 148

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-metan-sulfonyl-benzen-sulfonyl)-propionamid

63% @ 215 nm,

LCMS (API-elektrospray) m/z 414 (M+H)+.

Příklad 149

99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9« 9 9

9999 99 • · 9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 · »99

9 9 9 9 · 99 9

170

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzyl-sulfanyl)propionamid

90% @ 215 nm

Příklad 150

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfinyl)propionamid

70% @ 215 nm.

Příklad 151

3- benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfonyl)propionamid

72% @ 215 nm.

Příklad 152

2-(2-brom-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl) - propionamid

Část A: Vazebná reakce 2-brom-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice Ve zkumavce pro syntézu peptidů se uvede do suspenze 4,5 g (1,1 mekv/g)

4- O-metyl-hydroxyl-amin-fenoxy-metyl-kopoly(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 3,55 g (3,0 ekv.)

5- 2-brom-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny, 4,4 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 3,4 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného • 9 9999

9

»» 99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 ·9

171 aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, jinak se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu 2-bromthiofenolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,22 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 249 mg (5,0 ekv.) 2-bromthiofenolu, 197 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,12 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Eást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

V 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) 2-(2-brom-benzen-sulfanyl) -N-hydroxy-3-(3H-imídazol-4-yl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 0,49 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 24 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Eást D: Oxidace sulfidu na sulfon

V 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) 2-(2-brom-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3172 ·« ····

9 9

9

9 ·· ··

9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 · · · · ·

999 99 ··

-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

ĚástE: Odštípení 2- (2-brom-benzen-sulfanyl) -N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidu z pryskyřice V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) 2-(2-brom-benzen-sulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidu (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

86% @ 215 nm.

Hydroxamové kyseliny poíkladu 153-154 se vyrobí za pou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 152.

Příklad 153

2-(4-brom-benzen-sulfinyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid 69% @ 215 nm.

Příklad 154

2-(4-chlor-benzen-sulfonyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid

Příklad 155 ·

173 hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluor-fenyl-sulfanyl)-5-guanidin-pentanové

Část A: Vazebná reakce 2-brom-5-guanidin-pentanové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Ve zkumavce pro syntézu peptidu se uvede do suspenze 4,5 g (1,2 mekv/g) 4-0-metyl-hydroxyl-amin-fenoxy-metylkopoly-(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 40 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 3,85 g (3,0 ekv.) S-2-brom-5-guanidin-pentanové kyseliny, 4,4 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 3,4 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-form-amidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, jinak se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Nahrazení bromidu 3-fluor-thiofenolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,22 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 169 mg (5,0 ekv.) 3-fluorthiofenolu, 197 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,12 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou, filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a

174 dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

V 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluor-fenyl-sulfanyl)-5-guanidin-pentanové (připraveného v části B) a přidá se 0,49 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 24 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlor-metanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

V 1,5 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,1 mekv./g) hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluor-fenyl-sulfanyl)-5-guanidin-pentanové (připraveného v části B) a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást E: Odštípení hydroxyamidu kyseliny

2-(3-fluor-fenyl-sulfanyl)-5-guanidin-pentanové z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluor-fenyl-sulfanyl)-5-guanidin-pentanové (připravené v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji

175 • ·

Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

93% @ 215 nm.

Hydroxamové kyseliny příkladů 156-159 se vyrobí za použití odpovídajících počátečních sloučenin a podle postupu příkladu 155.

Příklad 156 hydroxyamid 2-(3-fluor-fenylsulfinyl)-5-guanidin-pentanové kyseliny

80% @220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 317 (M+H)+.

Příklad 157 hydroxyamid kyseliny 2-(2-bromsulfanyl)-5-guanidin-pentanové

92% @ 220 nm, ^;H NMR (DMSO d-₆) δ 10,90 (brs, 2 H) , 10,41 (brs, 1H) , 7,95 (brs,l H), 7,66-7,14 (m (5 H), 3,72 (q, 1H), 3,13 (q, 2 H), 1,90-1,66 (m, 2 H), 1,58-1,43 (2 H).

Příklad 158 hydroxyamid kyseliny 2-(2-bromsulfinyl)-5-guanidin-pentanové

79% @220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 379 (M+H)+.

Příklad 159

2-(2-bromsulfonyl)-5-guanidin-pentanové hydroxyamid kyseliny ^XH NMR (DMSO d-₆) δ 8,03-7,45 (m (5 H) , 4,52 (q, 1 H) , 3,16 (q, 2 H), ?,07-1,90 (m, 2 H), 1,66-1,59 (2 H).

176

Příklad 160 hydroxyamid kyseliny

2-(2, 5-dichlorbenzen-sulfanyl)-oktanové

Část A: Vazebná reakce 2-brom-oktanové kyseliny a hydroxylaminové pryskyřice

Ve zkumavce pro syntézu peptidu se uvede do suspenze 10,0 g (1,2 mekv/g) 4-O-metyl-hydroxyl-amin-fenoxy-metyl-kopoly(styren-l%-divinyl-benzen)-pryskyřice¹ ve 80 ml dimetyl-formamidu. Přidá se 8,4 g (3,0 ekv.) 2-brom-oktanové kyseliny, 8,8 g (6,0 ekv.) 1-hydroxy-benz-triazol-hydrátu (HOBt) a 7,2 ml (4,0 ekv.) 1,3-diizopropyl-karbodiimidu (DIC). Reakční směs se 12 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje třikrát 20 ml dimetyl-formamidu. Vzorek pryskyřice se oddělí a provede se Kaiserův test. Pokud test prokáže přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), pak se shora uvedená vazebná reakce opakuje, jinak se pryskyřice třikrát promyje 20 ml dichlormetanu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást B: Nahrazení bromidu 2,5-dichlor-thiofenolem

Ve 20 ml scintilační zkumavce se uvede do suspenze 0,45 g (1,2 mekv./g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (připravené v části A) ve 6 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 483 mg (5,0 ekv) 2,5-dichlor-fenolu, 404 mg (5,0 ekv.) jodidu sodného a 0,24 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává při teplotě místnosti, vlije se do polypropylenového válce injekční stříkačky opatřeného polypropylenovou fritou,

ΧΊΊ filtruje se a dvakrát se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

V 3,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 150 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlor-benzen-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 50 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se. 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

V 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 150 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny

2-(2,5-dichlorbenzen-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části B) a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást E: Odštípení hydroxyamidu kyseliny

2-(2,5-dichlorbenzen-sulfanyl)-oktanové z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 73 mg (1,2 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny

2-(2,5-dichlorbenzen-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě • · · · · ·

• · · · • · · · • · · · · • · t · • · · · · místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

92% @ 215 nm.

^ΧΗ NMR (DMSO d-_s) δ 10,96 (brs, 1 H) , 9,26 (brs, 1 H) , 7,93-7,76 (m, 3 H), 4,07 (q, 1H), 2,04-1,85 (m, 1 H), 1,78-1,64 (m, 1 H), 1,32-1,09 (m, 8 H) , 0,81 (t, 3 H). Hydroxamové kyseliny poíkladú 161-167 se vyrobí zapou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 160.

Příklad 161 hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlorbenzen-sulfonyl)-oktanové

96%@215nm.

Příklad 162 hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzen-sulfanyl)-oktanové

86% @ 220 nm;

LCMS (APlelektrospray) m/z 298 (M+H)+.

Příklad 163 hydroxyamid kyseliny

2-(3-metoxy-benzen-sulfinyl)-oktanové

96% @ 220 nm.

Příklad 164 hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové

83% @ 220 nm.

Příklad 165 hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzensulfanyl)-oktanové 87% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 328 (M+H)+.

Příklad 166 hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxy-benzen-sulfinyl)-oktanové 90% @ 215 nm.

Příklad 167 hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové

87% @ 215 nm.

Hydroxamové kyseliny poíkladu 168-198 se vyrobí zapou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 160. Surové produkty se rozpustí.ve 2 ml směsi DMSO a metanolu v poměru 1:1 a čistí se HPLC v reverzní fázi za níže uvedených podmínek:

Kolona: ODS-A, 20 mm x 50 mm (velikost částic 5 μιη)

	(YMC, lne. Wilmington, North	Carolina)
Gradient	rozpouštědel: čas	voda	acetn-itril
	0, 0	95	5
	25 min	5	95
Rychlost	průtoku: 15 ml/min

Příklad 168 hydroxyamid kyseliny 2-(2-benz-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové 81% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 308 (M+H)+.

180

Příklad 169 hydroxyamid kyseliny 2-(2-benz-oxazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové

72% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 309 (M+H)+.

Příklad 170 hydroxyamid kyseliny 2-(2-benz-thiazol-2-ylsulfanyl)-oktanové

72% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 325 (M+H)+.

Příklad 171 hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-sulfanyl)-oktanové 76% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 269 (M+H)+.

Příklad 172 hydroxyamid 2-(4-fenyl-thiazol-2-sulfanyl)-oktanové kyseliny

97% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 336 (M+H)+.

Příklad 173 hydroxyamid 2-(2-pyridin-2-yl-etyl-sulfanyl)oktanové kyseliny

84% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 297 (M+H)+.

Příklad 174

181

9· 99 • 9 1 • 9 <

9 » 9 9 <

hydroxyamid 2-(2-fenyl-5H-tetrazol-5-yl-sulfanyl)-oktanové kyseliny 67% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 338 (M+H)+.

Příklad 175 hydroxyamid 2-(2-pyrazin-2-yl-etyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny

98% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 298 (M+H)+.

Příklad 176 hydroxyamid 2- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-sulfanyl)-oktanové kyseliny 66% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 274 (M+H)+.

Příklad 177 hydroxyamid 2- (2-benzimidazol-2-ylsulfinyl)-oktanové kyseliny

81% @ 215 nm.

Příklad 178 hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-sulfinyl)-oktanové 76% @ 215 nm.

Příklad 179 hydroxyamid 2- (4-fenyl-thiazol-2-sulfinyl) -oktanové kyseliny

78% @ 215 nm.

Příklad 180

AA AAA·

182 hydroxyamid 2-(2-pyrazin-2-yl-etylsulfinyl)-oktanové kyseliny

96% @215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 314 (M+H)+.

Příklad 181 hydroxyamid 2-(3-oxy-lH-benz-imidazol-2-sulfonyl)-oktanové kyseliny

63% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 356 (M+H)+.

Příklad 182 hydroxyamid 2-(4-fenyl-thiazol-2-sulfonyl)-oktanové kyseliny

70% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 383 (M+H)+.

Příklad 183 hydroxyamid 2-[2-(l-oxy-pyridin-2-yl)-etan-sulfonyl]-oktanové kyseliny 77% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 345 (M+H)+.

Příklad 184 hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxy-karbamoyl-heptylsulfanyl)-benzoové 100% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 312 (M+H)+.

Příklad 185 hydroxyamid kyseliny 3-[4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-fenyl]-propionové

183 '· ··#·

9 9

90% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 340 (M+H)+.

Příklad 186 hydroxyamid kyseliny 2-(thiazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové 75% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 275 (M+H)+.

Příklad 187 hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl-metyl-sulfanyl)-oktanové 98% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 304 (M+H)+.

Příklad 188 hydroxyamid 3-(1-hydroxy-karbamoyl-heptylsulfinyl) benzoové kyseliny 84% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 328 (M+H)+.

Příklad 189 hydroxyamid kyseliny 3-[4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptylsulfinyl)-fenyl]-propionové

78% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 356 (M+H)+.

Příklad 190 hydroxyamid kyseliny 2-(chinolin-8-sulfinyl)-oktanové 87% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 335 (M+H)+.

Příklad 191

184 • 9 99 hydroxyamid kyseliny 2-(naftalen-2-yl-karbamoyl-metan-sulfinyl)-oktanové 83% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 391 (M+H)+.

Příklad 192 hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxy-karbamoyl-heptylsulfonyl)-benzoové 72% @ 215 nm.

Příklad 193 hydroxyamid 3-[4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptylsulfonyl)-fenyl]-propionové kyseliny 67% @ 215 nm.

Příklad 194 hydroxyamid kyseliny 2-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-oktanové 9 5 % @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 290 (M+H)+.

Příklad 195 hydroxyamid kyseliny 2-(thiazol-2-ylsulfonyl)-oktanové 91% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 307 (M+H)+.

Příklad 196 hydroxyamid kyseliny 2-(chinolin-8-sulfonyl)-oktanové 94% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 351 (M+H)+.

Příklad 197 hydroxyamid kyseliny 2-(naftalen-2-yl-karbamoyl-metan-sulfonyl)-oktanové

185 •9 ··*· ·· • 9 • 9

9 9

9

9·

99

9 9

9 9 9

99

79% @ 220 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 407 (M+H)+.

Příklad 198 hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl-metyl-sulfonyl)-oktanové 97% @ 215 nm

Příklad 199

Část A: Nahrazení bromidu 4-fluor-thiofenolem

Ve zkumavce pro syntézu peptidu se uvede do suspenze 9,4 g (1,2 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (příklad 160, část A) v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 6,6 g (5,0 ekv.)

4-fluorthiofenolu, 7,7 g (5,0 ekv.) jodidu sodného a 4,6 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]- undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protře- pává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje dvakrát 30 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 30 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 30 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 20 ml metanolu a dvakrát 20 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Vazebná reakce hydroxyamidu kyseliny

2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-oktanové a benzylalkoholu Ve 2,0 ml dimetylformamidu se uvede do suspenze 330 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluor-benzensulfanyl)-oktanové (připraveného v části A) a do suspenze se přidá 731 mg (15 ekv.) benzyl-alkoholu a 237 mg (15 ekv.) hydridu sodného. Reakční směs se za protřepávání v rotační třepačce 15 hodin zahřívá k teplotě 80°C. Po

• · · • · · • · · · ♦ · ·

1 a dvakrát směsi

186 zchlazení na teplotu místnosti se směs filtruje se promyje 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 3 ml dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 2,2 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 110 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části B) a přidá se 0,73 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 36 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml dichlor-metanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

V 2,2 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 110 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové (připraveného v částí B) a přidá se 132 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 2 ml dichlormetanu, dvakrát 2 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást E: Odštípení hydroxyamidu kyseliny

2-(4-benzyloxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 110 mg (1,2 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a ·· ·· • · · · • · · · • 9 9 9 ·

9 9 9

99 ·· ···· ·· • · » · . · • * · · · • · * · · · • · · · * ·· · ·· ·

187 pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml směsi DMSO a metanolu v poměru 1:1 a čistí se HPLC v reverzní fázi za níže uvedených podmínek:

Kolona: ODS-A, 20 mm x 50 mm (velikost částic 5 μιη)

	(YMC, lne. Wilmington, North	Carolina)
Gradient	rozpouštědel: čas	voda	acetnitril
	0,0	95	5
	25 min	5	95
Rychlost	průtoku: 15 ml/min

hydroxyamid 2-(4-benzyloxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny

100% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 374 (M+H)+.

Hydroxamové kyseliny poíkladú 200-220 se vyrobí za pou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 199:

Příklad 200 hydroxyamid kyseliny

2-(4-butoxy-benzen-sulfanyl)-oktanové 100% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray)'m/z 374 (M+H)+.

Příklad 201 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-l-yl-etoxy)-benzen-sulfanyl]-oktanové 98% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 340 (M+H)+.

Příklad 202

99

9 9 9 · · * • · · · · • 9 9 ·

99

188 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-hydroxy-pentyloxy)-fenyl-sulfanyl]-oktanové 65% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 370 (M+H)+.

Příklad 203 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzen-sulfanyl]-oktanové 95% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 403 (M+H).

Příklad 204 hydroxyamidu 2-(4-benzyloxy-fenylsulfinyl)-oktanové kyseliny

100% @ 215 nm.

Příklad 205 hydroxyamid 2-(4-butoxy-benzen-sulfinyl)-oktanové kyseliny

98% @ 215 nm.

Příklad 206 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-l-yl-etoxy)-benzen-sulfinyl]-oktanové 98% @ 215 nm.

Příklad 207 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)benzen-sulfinyl]-oktanové 99% @ 215 nm.

Příklad 208 ·· ·· » · · 0

189 hydroxyamid 2-(4-benzyloxy-fenylsulfonyl)-oktanové kyseliny

100% @ 215.nm.

Příklad 209 hydroxyamid 2-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové kyseliny

100% @ 215 nm.

Příklad 210 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazín-l-yl-etoxy)-benzen-sulfonyl]-oktanové 97% @ 215 nm.

Příklad 211 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzen-sulfonyl]-oktanové 100% @ 215 nm.

Příklad 212 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(l-metyl-pyrolidin-3-yl-oxy) -benzen-sulfanyl)-oktanové 91% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 367 (M+H)+.

Příklad 213 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1-etyl-propoxy)-benzen-sulfanyl)-oktanové

100% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 354 (M+H)+.

Příklad 214 ·« ····

190 hydroxyamid 2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl-oxy)-benzen-sulfanyl]-oktanové kyseliny

97% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 368 (M+H)+.

Příklad 215 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(l-metyl-pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzen-sulfinyl]-oktanové 96% a @ 215 nm.

Příklad 216 hydroxyamid 2-[4-(1-etyl-propoxy)-benzen-sulfinyl]-oktanové kyseliny 97% @ 215 nm

Příklad 217 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzen-sulfinyl]-oktanové 97% @ 215 nm.

Příklad 218 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(l-metyl-pyrolidín-3-yloxy)-benzen-sulfonyl]-oktanové 96% @ 215 nm.

Příklad 219 hydroxyamid kyseliny 2-[ 4-(1-etyl-propoxy)-benzen-sulfonyl)-oktanové 100% @ 215 nm.

Příklad 220

191 *··· · » · • · • A · • · ·· ·

• · · A • ft ·· hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl-oxy)-benzen-sulfonyl]-oktanové 100% @ 215 nm.

Příklad 221

Část A: Nahrazení bromidu 4-brom-thiofenolem

Ve zkumavce pro syntézupeptidu se uvede do suspenze 5,0 g (1,1 mekv/g) 2-brom-hydroxymátové pryskyřice (příklad 160, část A) v 60 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 5,2 g (5,0 ekv.) 4-brom-thiofenolu, 4,1 g (5,0 ekv.) jodidu sodného a 2,5 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]- -undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje dvakrát 30 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 30 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 30 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 30 ml metanolu a dvakrát 30 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Oxidace sulfidu to sulfoxid

V 60 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 4,4 g (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části A) a přidá se 30 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 1,5 g benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 30 ml dichlormetanu, dvakrát 30 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 30 ml metanolu a dvakrát 30 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část C: Oxidace sulfidu na sulfon

V 60 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 4,4 g (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfanyl)-oktanové (připraveného v části B) a přidá se 5,2 g

192

mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 - 24 hodin, filtruje se a promyje dvakrát 30 ml dichlormetanu, dvakrát 30 ml dimetyl-form-amídu, dvakrát 30 ml metanolu a dvakrát 30 ml dichlor-metanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část D: Vazebná reakce hydroxyamidu kyseliny

2- (4-brom-benzen-sulfinyl)-oktanové a

4-chlor-benzen-borité kyseliny

Do suspenze se uvede 150 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfinyl)-oktanové (připraveného v části B) ve 2,0 ml DME a suspenzí se nechá 1-2 minuty probublávat dusík. Přidá se 51,6 mg (2 ekv.) 4-chlorbenzenborité kyseliny, 19,07 mg (0,1 ekv.) tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a 0,825 ml (10 ekv.)

M roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se za stálého třepání v rotační třepačce 8 hodin zahřívá k teplotě 80°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs filtruje a promyje dvakrát 2 ml DME, dvakrát 3 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část E: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny

2-(4'-chlor-bifenyl-4-sulfinyl)-oktanové z pryskyřice V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 150 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4'-chlor-bifenyl-4-sulfinyl)-oktanové (připraveného v části D) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

193

Surový produkt se rozpustí ve 2 ml smisi DMSO a metanolu v pomiru 1:1a ěistí se HPLC v reverzní fázi za ní e uvedených podmínek:

Kolona:

Gradient

ODS-A, 20 mm x 50 mm (velikost částic 5 pm) (YMC, lne. Wilmington, North Carolina) rozpouštědel:

čas voda acetnitril

0,0 95 5 min 5 95

Rychlost průtoku: 15 ml/min.

hydroxyamid 2-(4'-chlor-bifenyl-4-sulfinyl)-oktanové kyseliny

96% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 394 (M+H)+.

Hydroxamové kyseliny poíkladú 222-224 se vyrobí za pou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 221:

Příklad 222 hydroxyamid 2-[4-(5-chlor-thiofen-2-yl)-benzen-sulfinyl]-oktanové kyseliny 100% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 400 (M+H)+.

Příklad 223 hydroxyamid 2-(4'-chlor-bifenyl-4-sulfonyl)-oktanové kyseliny

94% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 410 (M+H)+.

Příklad 224 hydroxyamid 2-[4-(5-chlor-thiofen-2-yl)-benzen-sulfonyl]-oktanové kyseliny

194

85% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 416 (M+H)+.

Příklad 225

Část A: Vazebná reakce hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfanyl)-oktanové a N-(3-amino-propyl)-morfolinu Ve 2 ml dioxanu se uvede do suspenze 100 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu 2-(4-brom-benzen-sulfanyl)-oktanové kyseliny (příklad 199, část A) a vytvořená suspenze se 1-2 minuty probublává dusíkem. Do reakční směsi se přidá 346 mg (20 ekv.) N-(3-amino-propyl)-morfolinu, 22 mg (0,2 ekv.) tris(dibenzyliden-aceton)-dipaladia(0), 60 mg (0,8 ekv.) (S)-(-)-2,2'bis(difenylfosfin)-1,1'-binaftyl((S)-BINAP a 207 mg (18 ekv.) terč.butoxidu sodného. Reakční směs se za stálého třepání v rotační třepačce 8 hodin zahřívá k teplotě 80°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs filtruje a promyje dvakrát 2 ml DME, dvakrát 3 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Odštěpení hydroxyamidu 2-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl-amino)-fenyl-sulfanyl]-oktanové kyseliny z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 100 mg (1,1 mekv/g) hydroxyamidu 2-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl-amino)-fenyl-sulfanyl]-oktanové kyseliny (připraveného v části A) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí.

195

• ·

Kolona: ODS-A, 20 mm x 50 mm (velikost částic 5 pm) (YMC, lne. Wilmington, North Carolina)

Gradient rozpouštědel:

čas voda acetnitril

0,0 95 5 min 5 95

Rychlost průtoku: 15 ml/min.

hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl-amino)-fenyl-sulfanyl]-oktanové 88% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 410 (M+H)+.

Hydroxamové kyseliny poíkladú 226-231 se vyrobí za pou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 225.

Příklad 226 hydroxyamid kyseliny 2-[4-(bifenyl-4-ylamino)-fenyl-sulfanyl]-oktanové 95% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 435 (M+H)+.

Příklad 227 hydroxyamid kyseliny

2-[4-(pyridin-4-ylamino)-fenyl-sulfanyl]-oktanové 97% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 360 (M+H)+.

Příklad 228 hydroxyamid kyseliny 2-(4-cyklopentyl-amino-fenyl-sulfanyl)-oktanové

196

77% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrodspray) m/z 351 (M+H)+,

Příklad 229 hydroxyamid 2-(4-metyl-amino-fenyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny

99% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 297 (M+H)+.

Příklad 230 hydroxyamid 2- {4-piperidin-l-yl-fenyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny

72% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 351 (M+H)+.

Příklad 231 hydroxyamid 2-(4-piperazin-l-yl-fenyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny

74% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 352 (M+H)+.

Příklad 232

Část A: Nahrazení bromidu 4-hydroxy-thiofenolem Ve zkumavce pro syntézu peptidů se uvede do suspenze 15,0 g (1,1 mekv/g)

2-brom-hydroxymátové pryskyřice (příklad 160, část A) ve 120 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 11,3 g (5,0 ekv.) 4-hydroxy-thiofenolu, 13,5 g (5,0 ekv.) jodidu sodného a 8,1 ml (3,0 ekv.) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]- -undek-7-enu (DBU). Reakční směs se 12 - 16 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, filtruje se a promyje dvakrát 60 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 60 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, jedenkrát 60 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 60 ml metanolu a dvakrát 60 ml

197

dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část B: Vazebná reakce hydroxyamidu kyseliny

2-(4-hydroxybenzen-sulfanyl)-oktanové a benzen-sulfonyl-chloridu

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 240 mg (1,2 mekv/g) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-hydroxy-benzensulfanyl) -oktanové (připraveného v části A). Přidá se 225 mg (5 ekv.) benzen-sulfonyl-chloridu a 0,06 ml (2 ekv.) trietylaminu. Reakční směs se 8 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, pak se filtruje a promyje se dvakrát 2 ml DME, dvakrát 3 ml směsi dimetyl-formamidu a vody v poměru 9:1, dvakrát 2 ml metanolu a dvakrát 2 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 80 mg (1,2 mekv/g) 4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-fenyl-esteru benzen-sulfonové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 1 ml 70% roztoku terč.butyl-hydroperoxidu a 23 mg benzen-sulfonové kyseliny. Reakční směs se 12 - 24 hodin protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti, následně se filtruje a promyje se dvakrát 3 ml dichlormetanu, dvakrát 3 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 3 ml metanolu a dvakrát 3 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Ěást D: Oxidace sulfidu na sulfon

Ve 3 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 80 mg (1,2 mekv/g) 4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)fenyl-esteru benzen-sulfonové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 84 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává v rotační třepačce při teplotě místnosti 12 198 φφφφφφ · · · ·· ·· • * · φφφφ ··«« φ · · φφ φ φφφφ φφ φ φφ φφφ φφ φφ hodin, filtruje se a promyje dvakrát 3 ml dichlormetanu, dvakrát 3 ml dimetyl-formamidu, dvakrát 3 ml metanolu a dvakrát 3 ml dichlormetanu. Pryskyřice se suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Část E: Odštěpení 4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-fenyl-esteru benzen-sulfonové kyseliny z pryskyřice

V 1,0 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 80 mg (1,2 mekv/g) 4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-fenyl-esteru benzen-sulfonové kyseliny (připraveného v části B) a přidá se 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se protřepává 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se a pryskyřice promyje dvakrát 1 ml dichlormetanu. Filtrát a promývací podíly se sloučí a zahustí dosucha v přístroji Savant SpeedVac Plus. Přidá se 1 ml metanolu a směs zahustí. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml smísí DMSO a metanolu v pomiru 1:1a ěistí se HPLC v reverzní fázi za ní e uvedených podmínek:

Kolona: ODS-A, 20 mm x 50 mm (velikost částic 5 μιη) (YMC, lne. Wilmington, North Carolina) Gradient rozpouštědel:

cas voda acetnitril

0,0 95 5 min 5 95

Rychlost průtoku: 15 ml/min.

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-fenyl-ěster benzen-sulfonové kyseliny

91% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 424 (M+H)+.

Hydroxamové kyseliny poíkladú 223-240 se vyrobí za pou ití odpovídacích počátečních sloučeniny a podle postupu příkladu 232: Příklad 233

199

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-hydroxyamid 2,5-dichlor-thiofen-3-sulfonové kyseliny 98% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 498 (M+H)+.

Příklad 234

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfanyl)-hydroxyamid etan-sulfonové kyseliny 72% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 376 (M+H)+.

Příklad 235 , ..

4- (1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfinyl)hydroxyamid

5- chloro-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfonové kyseliny

99% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 492 (M+H)+.

Příklad 236

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfinyl)-hydroxyamid 2,5-dichlor-thiofen-3-sulfonové kyseliny 96% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 514 (M+H)+.

Příklad 237

4- (1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfinyl)-hydroxyamid

5- pyridin-2-yl-thiofen-2-sulfonové kyseliny

96% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 523 (M+H)+.

Příklad 238

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfonyl)-hydroxyamid 2-nitro-benzen-sulfonové kyseliny

200 • 9 9999 99 9 99 99

9« 9 99 99 9999

999 99 9 9999

99 99 9 999 99 9

999 99 9 99 9 9

9 99 999 99 9·

97% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 501 (M+H)+.

Příklad 239

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfonyl)-hydroxyamid

3-brom-2-chlor-thiofen-2-sulfonové kyseliny 97% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 576 (M+H)+.

Příklad 240

4-(1-hydroxy-karbamoyl-heptyl-sulfonyl)-hydroxyamid benzo[1,2,5)thiadiazol-4-sulfonové kyseliny 83% @ 215 nm;

LCMS (API-elektrospray) m/z 514 (M+H)+.

Literatura:

L.S.Rickter, M.C.Desai - Tetrahedron Letters, 1997, 38,

321-322.

• 9

201

999999 99 9 99

9 99 99 9 999

99« 99 9 9999

999 999 9999

9 99 999 99 99

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou biologickou účinnost následujícím způsobem.

Zkouška na gelatinázu in vitro

Zkouška je založena na štěpení thiopeptidového substrátu, (Ac-Pro-Leu-Gly(2merkapto-4-methyl-pentanoyl)-LeuGly-OEt) (Bachem Bioscience) enzymem gelatinázou, čímž se uvolní produkt, který reaguje s DTNB, kyselinou 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoovou) a je možno jej stanovit kolorimetricky.

Účinnost enzymů se měří rychlostí změny barvy.

Thiopeptidový substrát se čerstvě připraví jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB se rozpustí ve 100% DNSO na 100 mM zásobní roztok a uloží ve tmě při teplotě místnosti. Substrát i DTNB se společně zředí na koncentraci 1 mM pufrem pro substrát, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,5 a 5 mM chloridu vápenatého. Zásobní roztok lidské gelatinázy B z neutrofilů se zředí tímtéž pufrem s přídavkem 0,02 % Brij na konečnou koncentraci 0,15 nM.

Pufr pro provedení zkoušky, enzym, DTNB/substrát (konečná koncentrace 500 mikroM) a nosné prostředí nebo inhibitor se přidají do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními při celkovém reakčním objemu 200 mikrolitrů a změna barvy se sleduje spektrofotometricky 5 minut při 405 nm na odečítacím zařízení.

Ze zvýšení hodnot OD₄₀₅ se vytvoří křivka v závislosti na čase a vypočítá se sklon této křivky, který představuje rychlost reakce.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² je větší než 0,85). Průměrná hodnota (x + /- standardní odchylka) se vypočítá a srovnává s kontrolním vzorkem, čímž se vypočítá φφ

202 φφ ΦΦΦΦ Φ· φ ·· • · φ · · φ φ · * · • · · ··· φφφ φ·· φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φφφ φφ φ statistická významnost (ρ je menší než 0,05) při použití Dunnettova srovnávacího testu. Vztah závislosti odpovědi na dávce je možno získat při použití různých dávek účinných látek. Hodnoty IC₅₀ při 95% Cl se stanoví při použití lineární re5 grese (IPRED, HTB).

Postup byl popsán v publikaci Weingarten, H a Feder,

J., Spectrofotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985).

Zkouška na kolagenázu in vitro

Zkouška je založena na štěpení peptidového substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH₂ (Peptide International, lne.), kolagenáza uvolní fluoreskující skupinu NMa, jejíž množství se stanoví pomocí fluorimetru. Dnp zastaví tuto fluorescenci na intaktním substrátu. Zkouška se provádí v pufru HCBC pro provedení zkoušky, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,0, 5 mM Ca⁺², 0,02 % Brij a 0,5 % Cysteinu, užije se rekombinantní kolagenáza lidských fibroblastů ve zkrácené formě s molekulovou hmotností 18 828 (WAR, Radnor). Substrát se rozpustí v metanolu a uloží se ve zmrazeném stavu v 1 mM podílech. Kolagenáza se skladuje rovněž ve zmrazeném stavu v pufru po podílech 25 mikroM. Pří provedení zkoušky se substrát rozpustí v pufru HCBC na konečnou koncentraci 10 mikroM a kolagenáza se rozpustí na konečnou koncentraci 5 nM.

Účinné látky se rozpustí v methanolu, DMSO nebo HCBC. Methanol a DMSO se ředí HCBC na koncentraci nižší než 1,0 %. Sloučeniny se uloží do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními s obsahem enzymu a reakce se zahájí přidáním substrátu.

Průběh reakce se odečítá 10 minut (excitace 340 nm, emise 444 nm) a vzestup fluorescence v průběhu času se

203

9999 99 9 99 99

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 999 99 99 znázorní jako lineární vztah. Vypočítá se sklon křivky, který představuje reakční rychlost.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² je větší než 0,85) při použití Dunnetova srovnávacího testu. Závislosti účinku na dávce je možno zjistit použitím různých dávek účinné látky. Hodnoty IC₅₀ při 95 % Cl se stanoví při použití lineární regrese (IPRED, HTB) .

Postup je popsán v publikaci Bickett, D.M. a další, A high throughput fluorogenic substráte for interstítial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal.Biochem.212,

58-64, 1993.

Měření inhibice TÁCE

Pro tuto zkoušku byly užity černé mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními, do každého vyhloubení byl uložen roztok, obsahující 10 mikrol TÁCE (Immunex, konečná koncentrace 1 mikrogram/ml), 70 mikrol Tris pufru o pH 7,4 s obsahem 10 % glycerolu (konečná koncentrace 10 mM) a 10 mikrol roztoku zkoumané látky v DMSO (konečná koncentrace 1 mikroM, koncentrace DMSO nižší než 1 %) a směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se zahájí přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu v konečné koncentraci 100 mikroM do každého vyhloubení a pak protřepáním na třepacím zařízení po dobu 5 sekund.

Reakce se odečítá 10 minut (excitace 340 nm, emise 420 nm) a vzestup fluorescence v průběhu času se graficky znázorní lineárním způsobem. Sklon křivky se vypočítá jako reakční rychlost.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² je větší než 0,85. Průměr (x +/- standardní odchylka) od

204 ·· ···· ·· • · · · · · • 99 99

99

9 9 9

9 9 9 · · ·

9 9 9

9 9 9-9 9

9 99 999 kontrolní hodnoty se vypočítá a stanoví se statistická významnost (p je menší než 0,05) při použití Dunnetova srovnává čího testu. Vztah mezi účinností a dávkou je možno zjistit při použití různých dávek účinné látky. Hodnota IC₅₀ při 95 %

Cl se stanoví při použití lineární regrese.

Výsledky, získané těmito standardními postupy jsou uvedeny v následující tabulce.

205 • · 0 ·* ·

00 » 0 0 0 » 0 0 0 » 0t 0 » 0 0 0

00

Příklad

2

11 12

21 22

IC 50 (nM MMP 1 “nT NT NT 371 NT 267 844 NT 313 8%

18.80%

100 239 158 285 325

238.6 540 446 423 318 219

593 413 262

304.6 629 761 297 397 162

13.7 318

519.8

455.8 622 9%

48.3% 29.4%

583 100 262

66.1% 47.1% nebo % inhibice při

MMP 9 MMP 13

559.6 10.50%

308.9 22.20%

7.7

21.4

72.9

346

107

128

2925

10.8

8.9

18.9

95.8

14.6

13.2

3.2

7.9

20.9

26.7

6.3 106

3.1

4.3

8.1

15.2 .

3.7

53.9

34.7

233.6

83.8 31.6% 1.7% 35.2%

197

10.8

50.9

34.7%

36.9% /UM)

TÁCE

31.62%

403

27.43%

21%

25%

40.43%

33%

47%

20.30% 54.75%

942

15.50%

626

17.18%

137 180

41.00%

29.2% 33.1% 31%

39% 30% 40.6%

47.5 NT

34.6 NT

30.6% 41% 25.2% 688 NT 23.9% 28.1% 44.9 826 87

55.1%

69.4 160

15.50%

36.5 46.6% 14.9%

193.3

0%

169.4 17.10%

4.7

15.6

42.1

307.9 NT 64 319 ' 11 14 8 4

I. 4

II. 5

4.8

18.7

15.3

2.5 4.0

31.3 8.0

3.2

30.1 2.0

3.6

5.7

5.7 1.0

18.4

26.1

48.2

20.7 14.3% 5.8% . 26.6% 14 11 . 6.2

55.5%

39.5%

206 • · ···· ·· ·*

I · · «

Příklad

61 62

81a 81b 82

49%

78.9%

17.1%

99.1%

10.1%

51.1

178.1

139.3

647.9

110

303

299

258

211

30.20%

NT

258

522

156

40.90%

1000

1600

364

297

574.5

1139

1000

117

300

138.1

672.3

805

205.5 262 25

22.1%

2036

3765

237.6 492' 519 450 494 368 1329

48.6%

79.12%

12.9%

79.1%

23.7%

58.4

10.4

7.9

27.80%

332

447

184

174

25.60%

131

2.3

120.2

88.80%

141

9.2

83.4 NT NT 560 0.54 26%

230.9

154

19.4

10.2 8.8

5.8

16.8 5.0

12.8

MMP 13

36.7% 84.7% 7.12% 85.4% 54.6%

10.6

13.1

9.1 188 21

12 191 39 141 NT 22 43

36.70% 13 226

43.7 27 90 127 13

4.3

32.7 500 170 34 0.4 63.6%

43.9

15.7

5.1

2.0

1.5

1.6

3.1

TÁCE

20.4%

1.4%

3.3%

51-1%

NT

48.14%

NT

52.57%

55.10%

21.70%

65%

16.57%

7.70%

24.86%

23.60%

17.21%

669

203

29.70%

42.21%

42.33%

690

522

41.32%

764

42.21%

51.64%

20.17%

47.86%

23.77%

NT

24.58%

805

191

27.1

228

34.5%

229

213

115

777

170.7

610

207 ·· ··*· • r ·· • · · · • · · <

• · · · · • · · · ·· ·<

Příklad

MMP 13

TÁCE

100 101 102

103

104

105

106

107

108 109

1389

598

1929

59.6%

56.3%

2640

3681

4437

5109

2383

656

4729

642

662

1306

2610

1214

3788

629

2896

393

38.6

10.3

13.3 649 452 138 364 374 484 3.8 16.2

19.1

12.3

33.7

45.1

3.1 44.2

5.1

26.8 5.4 2.7

7.0

2.2

10.8

148

28.6

33.1

33.8

43.7

1.2

2.4

5.3 '2.1

1.9

8.8

1.4 4.1 0.9

2.5 1.7 2.5

49%

71.9 503 9.7

15.8%

22.9 25.4%

18.1

20.20%

154

250

39.5%

197

53%

470

208

50.2%

631

293

270

386

Sloučeniny připraveny příklady 110.až 240. Příklad.

syntézou na pevné fázi: údaje pro

MMP 1 MM^p 9

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120 121 122

123

124

125

126

127 _{n w}

128 1.9 niM

129

213 nM

MMP 13 % inhibice při 0,2/UM (HTS)

ΊΤ

50 0 0 o o 7

0 31 0 0 o o 5

47 91 90

MMP 13 % inhibice při O

TÁCE % inhibice

2/uM

255 nM pri 1 i

40.4

33.7

13.1 0 0

9.1

8.1

16.7 7.8 19.9 6.1 3.1 2.5

2.3 10.4 29.2 19.31 32.77 uM

208

Příklad

MMP 1

MMP 9

·.· · · · ·

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158 ‘ 159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

MMP 13 % MMP 13 % inhibice inhibice při 0,2/UM při 0,2ytn (HTS) ⁷

38 45 68

6 9 12 89 31 23 19 33 49 14 0 13 84 74 71

TÁCE % inhibice při 1 niM

27.9

20.73

20.76

22.04

-9.31

42.67

42.69

13.35

5.284

28.05

-4.22

11.76

54.27

43.9

19.7 2.5

7.317

11.95

43.46

4.408

1.818

5.927

10.03

11.8 13.14 18.62 -2.09

13.7 -7.48 5.852 -3.57

12.7 0

9.515

62.69

73.7 4.16 8.961 3.688 příklad MMP 13 % inhibice pri 36 nM (HTS)

169

170

171

172

173

MMP 13 inhibice

MMP 13 TÁCE inhibice IC

TÁCE inhibice. i mM

209

TÁCE TÁCE

IC_cnnM % inhibice ⁵⁰ při 1 nM

Příklad %

P

174

175

176

177

178

179

180 181 182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200 201 202

203

204

205

206

207

208

209

210 211 212

213

214

215

216

217

218

219

220 221 222

223

224

MMP 13 inhibice ři 36 nM '(HTS)

MMP 13 % inhibice při 0,36 mM (HTS)

5 1

MMP 13 % inhibice při 3,6 irv.54 (HTS)

895

380

256

146

212

226

404

27.7 32.9 26.6

38.5 26

42.7

34.4

15.7

28.6

34.6

24.8 7.21

19.5

85.5 16.2

14.

38.3

2.9 33.2

14.9 5.4

27.0

35.7

17.8

17.1 -1.0

37.9

50.9 10.6 32.8 .7.75 84.0

89.8 -6.3

67.7

31.2

52.2

20.7 56.0 -17.5 11.03 60.12

2.49

55.1

68.7

7.3

53.1

98.9

89.3

107.3 75.0

210 • · · ·

říkla<	i MMP 13	MMP 13	MMP 13	TÁCE	TÁCE
	% inhibice	% inhibice	% inhibice	^IC50 nM	% inhibice
	při 36 nM	při 0,36mM	při 3,6 mM		pří 1 mM
225	(HTS)	(HTS)	(HTS)	96.6	114.3
226	28	22	28		2.2
227	15	-16	-22		7.3
228	37	28	65		6.8
229	29	17	33		34.4
230	29	31	26	700	72.1
231	23	13	5		41.6
232	30	17	42		20.8
233	33	29	46		19.8
234	26	28	40		18.4
235	59	70	70		48.3
236	44 .	44	64		35
237	55	' 65	72		38.2
238	22	11	24	930	54.4
239	54	74	83		45.9
240	48	51	46		40.3

Farmaceutické prostředky

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceutickým nosičem, . který může být pevný nebo kapalný.

Použitelné pevné nosiče mohou zahrnovat, jednu nebo větší počet sloučenin, jimiž mohou býr také látky pro úpravu chuti, kluzné látky, pomocná rozpouštědla nebo suspenzní činidla, plniva, pomocné látky pro lisování, pojivá, desintegrační činidla nebo povlakové materiály. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která se homogenně mísí s jemně práškovou účinnou látkou. V případě tablet se účinná složka mísí s nosičem, který má nezbytné vlastnosti při lisování a směs se lisuje na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosiči jsou například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktoza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, metylcelulóza, sodná sůl karboxymetylcelulózy,

211

polyvinylpyrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Kapalné nosiče je možno použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle vyná5 lezu může být rozpuštěna nebo uvedena do suspenze ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs těchto látek nebo farmaceuticky přijatelný olej nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat další pomocné látky, například pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, látky pro úpravu viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální i parenterální podání mohou být voda, zvláště obsahující některé pří15 sady, například deriváty celulózy, s výhodou jde o roztok sodné soli karboxymethylcelulózy, alkoholy, a to jednosytné i vícesytné, například glykoly, a jejich deriváty a také oleje, například frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej.

Pro parenterální podání je možno použít také estery typu ole20 jů, například etyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se užívají v kapalných prostředcích pro parenterální podání.

Kapalné farmaceutické prostředky mohou být pro parenterální podání zejména sterilní roztoky nebo suspenze, které je možno podávat například nitrosvalově, intraperitoneálně nebo podkožně. Sterilní roztoky je také možno podávat nitrožilně. Pro perorální podání jsou vhodné pevné i kapalné formy.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat rektálně ve formě běžných čípků. Pro podání inhalací do nosu nebo do

212

průdušek nebo pro podání insuflací je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na vodný nebo částečně vodný roztok, který se pak užívá ve formě aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat transdermálně vstřebáním pokožkou při pou5 žití náplasti, obsahující účinnou látku a nosič, který je k této látce inertní a je netoxický k pokožce a dovoluje vstřebání účinné látky pro systemický účinek do periferní krve. Použitý nosič může mít různou formu, například může jít o krém, mazání, pastu, gel a podobně. Krémy a mazání mohou být viskózní, kapalné nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty obsahují práškový materiál, dispergovaný ve vazelíně nebo v hydrofilní vazelíně. K vstřebání účinné složky do krevního proudu je možno použít také okluzivní prostředky, například polopropustnou. membránu, překrývající zá15 sobník s obsahem účinné složky s nosičem nebo bez nosiče nebo s obsahem matrice, která obsahuje účinnou látku. Z literatury je známa celá řada takových okluzivních prostředků.

Pokud jde o dávky pro jednotlivé nemocné, trpící onemocněním nebo stavem, při jehož vzniku se účastní MMP a TÁCE, je tyto dávky nutno stanovit jednotlivě s ohledem na okolnosti, dávku vždy určí ošetřující lékař.

Jednotlivými faktory, které je nutno brát v úvahu jsou zejména závažnost léčeného onemocnění, věk a hmotnost nemocného a způsob jeho reakce na podávání účinných látek podle vynálezu. Léčení bude obvykle zahájeno dávkami, které jsou nižší než uvažovaná optimální dávka použité látky. Pak se budou dávky zvyšovat až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Přesné dávky pro perorální nebo parenterální podání nebo pro podání nosní sliznicí nebo sliznicí

213

průdušek musí stanovit ošetřující lékař na základě uvedených faktorů.

Farmaceutický prostředek je s výhodou upraven na for mu, obsahující jednotlivou dávku, například na tablety nebo kapsle. Jde o lékové formy, které mohou být dále děleny na části, obsahující příslušnou dávku účinné látky. Vhodnou lékovou formou jsou však také balené dávky, například balené prášky, lahvičky s obsahem určitého množství účinné látky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem určitého množství kapaliny. Jednotlivou dávkovou for mou může být také kapsle nebo tableta nebo může být jednotli vá dávka tvořena několika kapslemi nebo tabletami.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inhibitory metalloproteinázy obecného vzorce I kde

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku s j až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklícký zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂) _o._g, kde heteroaryl znamená 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S a N a popřípadě

215 ♦ · 9999 • ·· ·· ·· · · · · • · * · 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo S0₂-,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku,

5 alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma sku10 pinami, nezávisle volenými z R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkyl o 7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část 15 je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

20 arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵, cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 atomech' uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupi25 námi, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S, nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R^s,

216

·· ···♦ 99 9 99 99 v 9 * 9 9 99 9 9 9 9 t • t 9 9 9 9 9 9 9 9 • • · ·· 9 9 9 99 9 999 9 9 99 9 99 •

R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený

5 heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, přičemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroarylovou skupinou je 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny 0, S a

10 Na popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin

15 R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 20 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituované jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl nebo bicykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,

25 popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, nasycený nebo nenasycený 5- až 10-členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou

30 nebo dvěma skupinami, které se nezávisle volí ze skupin R⁵,

217

R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlí5 ku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech

10 uhlíku, aryloxyalkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)„-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCOO-aryl, OCONR⁶, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v

15 alkylové části, COO-aryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO₂NR⁶R⁶,

NR⁶SO2-aryl, -NR⁶CONR⁶R^S, NHSO2CF₃, S0₂NH-heteroaryl,

SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl,

20 heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený nebo nenasycený 5-až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo

25 bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny

O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

30 hydroxyskupina, • · ·

218

R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n

5 aryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupilo ny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupína a

R⁷ má význam R⁶ nebo znamená chemickou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto látek.

15 2. Inhibitory metalloproteinázy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3

20 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

25 aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

219 nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu o 5 až 10 členech, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵ nebo

5 heteroaryl - (CH₂)₀_₆~, kde heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 členů a jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S a N a je popřípadě substituováno jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

A znamená -S-,-SO- nebo SO₂~,

10 R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 15 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R^s,

20 arylalkyl o 7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma sku25 pinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵,

220 cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklícký zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S, nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1. až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený heterocyklícký kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, přičemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroarylovou skupinou je 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny 0, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁴ znamená atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku,

F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech

221 uhlíku, aryloxyalkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)„-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCOO-aryl, OCONR⁶, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COO-aryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁵, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2-aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, S0₂NH-heteroaryl,

SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený nebo nenasycený 5-až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny O, S nebo NR⁷,

R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_naryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a

R⁷ má význam R⁶ nebo znamená chemickou vazbu,

222 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

3. Inhibitory metalloproteinázy obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž

R¹ znamená fenyl, naftyl, alkyl o 1 až 18 atomech 5 uhlíku, heteroaryl, například pyridyl, thienyl, imidazolyl, nebo furanyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxy skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, heteroaryloxy skupinu, alkenyloxy skupinu nebo alkinyloxy skupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku,

10 alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, atom halogenu, S (O)„-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde n znamená 0, 1 nebo 2, thienyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl a heteroaryl zna15 mená 5 až 7-člennou heteroaromatickou skupinu s heteroatomem ze skupiny O, S nebo NR⁷,

A znamená -S-, -SO- nebo -SO₂~,

R² znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 12 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, alki20 nyl o 3 až 12 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby nebo pyridylalkyl s alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkadienyl o 4 až 14 atomech uhlíku,

25 alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, bifenylalkyl o 3 až 18 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl· s cykloalkylovou částí o 4 až 7 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, piperidinylalkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, fenoxyalkyl,

30 dialkylaminoalkoxyarylalkyl, morfolinylalkoxyarylalkyl,

223 azepanylalkoxyarylalkyl nebo alkylaminoalkoxyarylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové skupině, arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, pyridinylalkyl nebo chinolinylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

5 R⁴ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

4. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,510 dimethylhex-4-enové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

5. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

3-(bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -2-methylpropionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné

15 soli této látky.

6. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl/propionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

20 7. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-pyridin - 3ylpropionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

8. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

25 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-ylpropionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

9. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/430 (2-morfolin-l-ylethoxy)-fenyl/-propíonamid, jakož i

224 »· ··· · farmaceuticky přijatelné soli této látky.

10. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl/ -2-(4-methoxybenzensulfonyl)propionové, jakož i farma5 ceutícky přijatelné soli této látky.

11. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(N,N-diethylaminoethoxy)fenyl/propionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné solí této látky.

10 12. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3-(
2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl/-propionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

13. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

15 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3(2-morfolin-l-ylethoxy)fenyl/-propionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

14. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/320 (N,N-diethylaminoethoxy)fenyl/propionamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli této látky.

15. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl/propionamid, jakož i farmaceu25 ticky přijatelné soli této látky.

16. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3(N,N-diethylaminoethoxy)fenyl/-propionamid nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.

225

17. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-pyri din-3-ylpropionamid nebo farmaceuticky přijatelné soli této 5 látky.

18. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-ylpropionamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

10 19. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-5methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)hex-4-enové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

20. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1,

15 hydroxyamid kyseliny 2R^X-(4-methoxyfenyl-S^x-sulfinyl) heptanové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

21. Inhibitor metalloproteinázy podle nároku 1, N-hydroxy-2-(4-ethoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(N,N-diisopropylaminoethoxy)-fenyl/-propionamid, nebo jeho 20 farmaceuticky přijatelné soli.

22. Inhibitory metalloproteinázy podle nároku 1 ze skupiny

N-hydroxy-2-(4-methoxyfenylsulfanyl)-2-methyl-3-fenyl - propionamid,

25 N-hydroxy-2-(4-methoxyfenylsulfanyl)-2-fenylacedamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxyfenylsulfanyl)-2,5dimethylhex-4-enové,

N-hydroxy-2-(4-methoxyfenylsulfanyl)-3-methylbutyramid,

226 ·« · · * · ·♦ · ·♦ *« • · · · · · · ♦ · · · • 9 9 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfinyl)-2-methyl-3-fenylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfinyl)-2,5dimethylhex-4-enové,

5 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfinyl)-3-methylbutyramid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfinyl)-2-fenylacedamid

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenylpropionamid,

10 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl) hexanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-tetradekanové,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-fe15 nylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,5dimethylhex-4-enové,

3-(bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -2-methylpropionamid,

20 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)2,5,9-trimethyldeka-4, 8-dikarboxylové,

3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)2-methylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-azepan-l-ylethoxy)ben25 zyl/-2-(4-methoxybenzensulfonyl) pentanové,

3- (4-/3-/4-(3-chlorofenyl)-piperazin-l-yl/propoxy/ fenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-530 methyl-2-/4-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzyl/-hex-4-enové,

227

9·

ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ ·

Φ · 9 9 ·

Φ Φ Φ Φ hydroxyamid kyseliny (4Ε)-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -5,9-dimethyl-2-/4-(2-morfolin-4-ylethoxy)-benzyl/-deka-4,8dikarboxylové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-diethylaminoethoxy)-ben5 zyl/-2-(4-methoxybenzensulfonyl) hexanové, hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -5,9-dimethyl-2-/4-(2-morfolín-4-ylethoxy)-benzyl/-deka-4,8dikarboxylové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-diethylaminoethoxy)-ben10 zyl/-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-hexanové,

N-hydroxy-2-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl/propionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-/3(2-N,N-diethylaminoethoxy)-fenyl/propionamid,

15 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl~3-/3(2-morfolin-l-ylethoxy)-fenyl/propionamid, hydroxyamid kyseliny 6-(1,3-dioxo-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methylhexanové,

3-/4-(2-diethylaminoethoxy)-fenyl/-2-(4-furan-2-yl20 benzensulfonyl)-N-hydroxy-2-methylpropionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-/4-(2-morfolin-4-ylethoxy)-benzyl/butyramid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-/4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-benzyl/butyramid,

25 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxbenzensulfonyl)-2-/4(2-morfolin-4-ylethoxy)-benzyl/pentanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-azepan-l-ylethoxy)-benzyl/-2-(4-methoxybenzensulfonyl)oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfanyl)-ok30 tanové, • ·

228 ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluorofenylsulfanyl)-oktanové , hydroxyamid kyseliny 2-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)oktanové,

5 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-naftalen-2ylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxyfenylmethansulfonyl) -2-methyl-3-fenylpropionové, hydroxyamid kyseliny 5-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)10 2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové, hydroxyamid kyseliny 2-methyl-2-(2-methylfuran-3-sulfonyl)-3-fenylpropionové, hydroxyamid kyseliny 2-methyl-2-(2-methylfuran-3-sulfonyl)-3-/4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl/propionové,

15 hydroxyamid kyseliny 2-methyl-3-/4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)propionové, hydroxyamid kyseliny 2-(oktan-l-sulfonyl)-3-/4-(2-piperidinylethoxy)-fenyl/propionové, hydroxyamid kyseliny 2-methyl-3-fenyl-2-(thiofen-220 sulfonyl)propionové, hydroxyamid kyseliny 2-/8-(1-karboxyethansulfonyl)oktan-1-sulfonyl/-propionové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-bromobenzensulfonyl)-2-methyl-3-/4-(2-piperidin-l-ylethoxy)-fenyl/propionové,

25 3-(4-bromofenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -2-methylpropionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methylbutyr30 amid,

229

99 9 ·< 9 A· 99

A ··· · *· ·

A 9 9 9 9 9 ·

A· · A · · · 9

A · · · · · ·

A· ·· ·· hydroxyamid kyseliny 1-(4-methoxybenzensulfonyl)-cyklopentan karboxylové,

3-(2-bromofenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methylpropionamid,

5 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2methyl-5-fenylpent-4-enové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-5fenyl-2-(3-fenylpropyl)pentanové, hydroxyamid kyseliny 2-allyl-2-(4-methoxybenzensulfo10 nyl)-pent-4-enové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2propylpentanové,

2- benzyl-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenylpropionamid,

15 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-ylpropionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamid,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methylbutyr20 amid, hydroxyamid kyseliny 1-(4-methoxybenzensulfonyl)cyklopentan karboxylové,

3- (2-bromofenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -2-methylpropionamid,

25 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2methyl-5-fenylpent-4-enové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-5fenyl-2-(3-fenylpropyl)pentanové, hydroxyamid kyseliny 2-allyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl) -pent-4-enové, «9 9999

230

9 9 ·

99 ·

9 9 9 9

9« 99 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2propylpentanové,

2-benzyl-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenylpropionamid,

5 N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-ylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2pyridin-3-ylmethyl děkanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-510 methy1-2-pyridin-3-ylmethylhex-4-enové,

2- benzyl-4-diisopropylamino-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-butyramid,

3- cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)2-pyridin-3-ylmethylpropionamid,

15 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)

-4-methyl- 2-pyridin-3-ylmethyl pentanové,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-ylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-620 fenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl hexanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-5methy1-2-pyridin-3-ylmethyl hexanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2pyridin-3-ylmethyl hexanové,

25 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2okt-2-inyldec-4-inové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2but-2-inylhex-4-inové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-230 prop-2-inylpent-4-inové,

231 ·· ·· ·· • · · • · · • 4 4 • 4 4 · ·· ·*' hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2pyridin-3-ylmethyldec-4-inové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-2pyridin-3-ylmethylpent-4-inové,

5 hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluorobenzensulfonyl)-2pyridin-3-ylmethylhex-4-inové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluorobenzensulfonyl)-2pyridin-3-ylmethyldec-4-inové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluorobenzensulfonyl)-210 but-2-inylhex-4-ínové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-5methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)- hex-4-enové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methoxyfenylsulfanyl) heptanové,

15 hydroxyamid kyseliny 2R^X-(4-methoxyfenyl-S^x-sulfinyl)heptanové, hydroxyamid kyseliny 2S^X- (4-methoxyfenyl-R^x-sulf inyl) heptanové,

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfinyl)propionamid,

20 N-hydroxy-2-(3-methylbutan-l-sulfanyl)-propionamid,

N-hydroxy-2-(3-methylbutan-l-sulfinyl)-propionamid, N-hydroxy-2-(3-methylbutan-l-sulfonyl)-propionamid, N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-butyramid,

25 2-(2-naftalensulfanyl)-N-hydroxypropionamid,

N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2-ylsulfinyl)butyramid N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)butyramid N-hydroxy-3-methyl-2-fenethylsulfinylbutyramid, N-hydroxy-3-methyl-2-fenethylsulfonylbutyramid,

232

99 »99·

9 9 9 • · ·

9 9 9 • 9 ·

99 9

9 9

99 99

9 9 9 9

9 «9 9

9 9 9 9

99 99 fonyl) finyl) fanyl) finyl) fonyl) amid, amid, hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-l-sul-octové, hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-l-sul-octové, hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-l-sul-propionové, hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-l-sul-propionové, hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-l-sul-propionové,

2-(4-hydroxybenzensulfinyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion2-(4-hydroxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-3-fenylpropion2-(4-acetylaminobenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid,

2-(4-acetylaminobenzensulfinyl)-N-hydroxy-3-fenylpropíonamid,

2-(4-acetylaminobenzensulfonyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid, hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-methansulfinylfenylsulfinyl)-máselné, hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-methansulfonylfenylsulfonyl)-máselné, hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bromobenzensulfanyl)-máselné, hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bromobenzensulfinyl)-máselné, hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bromobenzensulfonyl)-máselné, ··

233 ·· ···· • · • · • · • · ·· ·· • · · • · · « ♦ · · • · · • ·· ··

41 ·

I · · » · · » · · ·· ·· hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluormethylbenzensulfanyl)-máselné, hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-triflu~ ormethylbenzensulfinyl)-máselné,

5 hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)-máselné, hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfinyl)-děkanové, hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfonyl)-de10 kanové hydroxyamid kyseliny 2-(4-methansulfanylbenzensulfanyl)-děkanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-methansulfinylbenzensulfinyl)-děkanové,

15 hydroxyamid kyseliny 2-(4-methansulfonylbenzensulfonyl)-děkanové,

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfinylbenzensulfinyl)-propionamid,

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfonylbenzensulfo20 nyl)-propionamid,

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlorobenzylsulfanyl)-propionamid,

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlorbenzylsulfinyl)-propionamid,

25 3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlorbenzylsulfonyl)-propionamid,

2-(4-bromobenzensulfinyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4yl)-propionamid,

2- (4-chlorobenzensulfonyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol30 4-yl)-propionamid,

234

hydroxyamid kyseliny nidino pentanové, hydroxyamid kyseliny pentanové, hydroxyamid kyseliny pentanové, hydroxyamid kyseliny pentanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny tanové, hydroxyamid kyseliny tanové, hydroxyamid kyseliny tanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxymiad kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny

2-(3-fluorofenylsulfinyl)-5-gua2- (2-bromosulfanyl)-5-guanidino

2-(2-bromosulfinyl)-5-guanidino

2-(2-bromosulfonyl)-5-guanidino

2-(2,5-dichlorobenzensulfonyl)2-(3-methoxybenzensulfonyl)-ok2-(3-methoxybenzensulfinyl)-ok2-(3-methoxybenzensulfanyl)-ok2- (3,4-dimethoxybenzensulfanyl)2- (3,4-dimethoxybenzensulfinyl)2- (3,4-dimethoxybenzensulfonyl)2-(2-benzimidazol-2-ylsulfanyl)2-(2-benzoxazol-2-ylsulfanyl)2-(2-benzothiazol-2-ylsulfanyl)2-(2-pyridin-2-sulfanyl)-oktano30 vé,

235

hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny fanyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny fanyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny vé, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny fonyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny oktanové, hydroxyamid kyseliny sulfonyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny fanyl)-benzoové, hydroxyamid kyseliny

sulfanyl)-fenyl/-propionové, hydroxyamid kyseliny

2-(4-fenylthiazol-2-sulfanyl)2-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)2- (2 —fenyl-5H-tetrazol-5-ylsul2-(2-pyrazin-2-ylethylsulfanyl)2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylsul2-(2-benzimidazol-2-ylsulfinyl)2-(2-pyridin-2-sulfinyl)-oktano2-(4-fenylthiazol-2-sulfinyl)2-(2-pyrazin-2-ylethylsulfínyl)

2-(3-oxy-lH-benzimidazol-2-sul2-(4-fenylthiazol-2-sulfonyl)2- /2-(l-oxypyridin-2-yl)ethan3- (1-hydroxykarbamoylheptylsul3-/4-(1-hydroxykarbamoylheptyl2-(thiazol-2-sulfanyl)-oktanové,

236 hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethylsulfanyl)-oktanové, kyselina 3-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfinyl) -benzoová, kyselina 3-/4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfinyl)-fenyl /propionové, hydroxyamid kyseliny 2-(chinolin-8-sulfinyl)oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-(naftalen-2-ylkarbamoylmethansulfinyl)oktanové, hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-benzoové, kyselina 3-/4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-fenyl /propionové , hydroxyamid kyseliny 2-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny hydroxyamid kyseliny hydroxyamid kyseliny sulfonyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny methylsulfonyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny

2- (thiazol-2-ylsulfonyl)oktanové 2-(chinolín-8-sulfonyl)oktanové, 2-(naftalen-2-ylkarbamoylmethan2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl2- (4-butoxybenzensulfanyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzensulfanyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(5-hydroxypentyloxy)fenylsulfanyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(3-pyridin~2-ylpropoxy)benzensulfanyl/oktanové,

237 hydroxyamid kyseliny tanové, hydroxyamid kyseliny nové,

5 hydroxyamid kyseliny benzensulfinyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny benzensulfinyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 10 oktanové, hydroxyamid kyseliny tanové, hydroxyamid kyseliny benzensulfonyl/-oktanové,

15 hydroxyamid kyseliny benzensulfonyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny oxy)-benzensulfanyl/-oktanové hydroxyamid kyseliny 20 fanyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny benzensulfanyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny oxy)-benzensulfinyl/-oktanové 25 hydroxyamid kyseliny finyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny benzensulfinyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 30 oxy)-benzensulfonyl/-oktanové

2- (4-benzyloxyfenylsulfinyl)-ok2- (4-butoxybenzensulfinyl)okta2-/4-(2-piperazin-l-ylethoxy)2-/4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)2- (4-benzyloxyfenylsulfonyl)2-(4-butoxybenzensulfonyl)- ok2-/4-(2-piperazin-l-ylethoxy)2-/4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)2-/4-(l-methylpyrrolidin-3-ylr

2-/4-(1-ethylpropoxy)-benzensul2-/4-(tetrahydropyran-4-yloxy)2-/4-(l-methylpyrrolidin-3-ylr

2-/4-(1-ethylpropoxy)-benzensul2-/4-(tetrahydropyran-4-yloxy)2-/4-(l-methylpyrrolidin-3-yl238 hydroxyamid kyseliny 2-/4-(1-ethylpropoxy)-benzensulfonyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(tetrahydropyran-4-yloxy) benzensulfonyl/-oktanové,

5 hydroxyamid kyseliny 2-/4-(5-chlorothiofen-2-yl)-benzensulf inyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlorobifenyl-4-sulfonyl)oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(5-chlorthiofen-2-yl)-ben10 zensulfonyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(bifenyl-4-ylamino)-fenylsulfanyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-/4-(pyridin-4-ylamino)-fenylsulf anyl./-oktanové,

15 hydroxyamid kyseliny 2-(4-cyklopentylamínofenylsulfanyl/-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-piperidin-l-ylfenylsulfanyl)-oktanové, hydroxyamid kyseliny 2-(4-piperazin-l-ylfenylsulfa20 nyl)-oktanové,

4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfanyl)-hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlorothiofen-3-sulfonové,

4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfanyl)-hydroxyamid kyseliny ethansulfonové,

25 4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfinyl)-hydroxyamid kyseliny 5-chloro-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-sulfanové,

4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfinyl)-hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlorothiofen-3-sulfonové,

4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfinyl)-hydroxyamid ky30 seliny 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonové,

239

4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-hydroxyamid kyseliny 2-nitrobenzensulfonové,

4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-hydroxyamid kyseliny 3-bromo-2-chlorthiofen-2-sulfonové a
5 4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-hydroxyamid kyseliny benzo/1, 2,5/-thiadiazol-4-sulfonové, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

23. Způsob léčení patologických změn, zprostředkovaných metalloproteinázami matrice u savců, vyznačuj ící 10 se t i m, že se podává účinné množství inhibitoru metalloproteinázy matrice obecného vzorce I kde

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými

20 ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku s j až 3 trojnými 25 vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, aryl o
6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R^s,

240 • · cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S

5 nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroaryl znamená 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S a N a popřípadě

10 substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituo15 váný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

20 alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkyl o
7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezá25 visle volenými z R⁵, bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

241 • · φ · · ·« * arylalkenyl ο
8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵, cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 ato5 mech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny 0, S, nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo

10 dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený

15 heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, přičemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_g, kde heteroarylovou skupinou je

5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny O, S a

20 Na popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin

25 R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

242 alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituované jednou 5 nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl nebo bicykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, nasycený nebo nenasycený 5- až 10-ělenný mono-nebo 10 bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se nezávisle volí ze skupin R⁵,

R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech

15 uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku,

F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v al20 kýlové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech uhlíku, aryloxyalkylamín o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, S(O)_n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2,

25 OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCO0-aryl, OCONR⁵, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COO-aryl, CONR⁵R⁶, CONHOH, NR⁵R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁵SO2-aryl, -NR⁵CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, S0₂NH-heteroaryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylo30 vé části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6

243 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený nebo nenasycený 5-až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S

5 nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom

10 halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo

15 alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_naryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí

20 ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a

25 R⁷ má význam R⁶ nebo znamená chemickou vazbu, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že léčeným stavem je atheroskleróza, tvorba atherosklerotických plaků, zúžení koronárních cév nebo jejich ruptu30 ra, restenóza, osteopenie, zánětlivá onemocnění centrálního

244 nervového systému, stárnutí pokožky, angioneogeneze, metastázy nádorů, růst nádorů, osteoarthrítis, revmatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, abnormální hojení ran, kostní choroby, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní ztráty chrupavky po poranění kloubů, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění glomerulů ledvin, předčasné porušení fetálních membrán, zánětlivá onemocnění tračníku nebo onemocnění ozubice.

25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se tím, že léčeným onemocněním je degenerace očního nervu v souvislosti s věkem, diabetické onemocnění sítnice, proliferativní onemocnění sklivce a sítnice, choroby sítnice v důsledku nezralosti, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, oční nádory,, oční angioneogeneze a odmítnutí štěpů rohovky.

26. Způsob potlačení patologických změn, zprostředkovaných enzymem pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE u savců, v y značující se tím, že se podává účinné množství inhibitoru TÁCE obecného vzorce I

25 kde

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

245 • 9 ··«· ·· · ·♦ · * *· · · · · · · » « · ♦ « · «'* · · « « • · · ·*· »·«··· ··· · * · · » · · alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku s j až 3 trojnými 5 vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R\

10 cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupina15 mi, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₅, kde heteroaryl znamená 5-až

10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými

20 ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze sku25 pin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

246

Μ »· • Φ Φ ·

Φ · Φ ·

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ alkinyl ο 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkyl o 7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část 5 je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

10 arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵, cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupi15 námi, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S, nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

20 R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, při25 čemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroarylovou skupinou je

5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, ne30 závisle volenými z R⁵,

247 ······ *· · · · ♦ · • 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 99

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R\

5 alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma sku10 pinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituované jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl nebo bicykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávi15 sle volenými ze skupin R⁵, nasycený nebo nenasycený 5- až 10-členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny 0, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se nezávisle volí ze skupin R⁵,

20 R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku,

F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu

25 nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech uhlíku, aryloxyalkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové

30 části, perfluoralkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, S(0)„-alkyl o

248

• 9 9 • 9 9*9 9 9 • 9 • · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 99 99 9 9* 9 9

1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCOO-aryl, OCONR⁶, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COO-aryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR^eR⁶, SO₂NR⁶R⁶,

5 NR⁶SO2-aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO2CF₃, S0₂NH-heteroaryl,

SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený
10 nebo nenasycený 5-až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny
15 O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
20 R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S (O) „-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_naryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde hete25 roaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

249

Φ Φ Φ Φ Φ Φ ·· · φ φ φφ φ φ φ φ · φφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ Φφφ φφ'φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφφ φφ φφ

27. Způsob podle nároku 26, v y z tím, že léčeným stavem revmatoidní štěou, kachexie, anorexie, zánětlivé alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a

R⁷ má význam R⁶ nebo znamená chemickou vazbu, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

načující se arthritis, odmítnutí stavy, horečnaté stavy, odolnost proti inzulínu, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému,

10 zánětlivé onemocnění tračníku nebo infekce HIV.

28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje inhibitor metalloproteinázy matrice nebo inhibitor TÁCE obecného vzorce I kde

R¹ znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě

20 substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,
25 alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku s j až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin
30 R⁵,

250 ·· ···« 00 · ·* ·* ·· 0 0 · 00 · · · · ··· 0 · 0 · 0 0 0 • 0 0 00 0 000 00 0 000 00 0 0000

00 0 00 000 00 00 cykloalkyl ο 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S

5 nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroaryl znamená 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z 0, S a N a popřípadě

10 substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituo15 váný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

20 alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, arylalkyl o 7 až 16 atomech uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezá25 visle volenými z R⁵, bifenylalkyl o 13 až 18 atomech uhlíku, v němž bifenylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

251 ·· · ·· ··· ·· ·· arylalkenyl o 8 až 16 atomech uhlíku, v němž aryl je popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami nezávisle volenými z R⁵, cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl o 4 až 12 ato5 mech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5-až 10-členný, mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny 0, S, nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo

10 dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-alkoxyarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5-až 7-členný nasycený

15 heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, přičemž arylovou skupinou je fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl-(CH₂) ₀_₆, kde heteroarylovou skupinou je 5-až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny 0, S a

20 Na popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin

25 R⁵, alkenyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

252 • A A··· AA · ·· ♦·

AA A AAAA AAAA

AAA AAA AAAA

AAA AAA A A A A A A

AAA AAA AAAA

AA A AA AAA AA AA alkinyl o 3 až 18 atomech uhlíku, obsahující 1 až 3 trojné vazby a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituované jednou 5 nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, cykloalkyl nebo bicykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, nasycený nebo nenasycený 5- až 10-členný mono-nebo 10 bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se nezávisle volí ze skupin R⁵,

R⁵ znamená atom vodíku, aroyl o 7 až 11 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 12 atomech

15 uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku,

F, Cl, Br, I, CN, CHO, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyaryl nebo alkoxyheteroaryl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v al20 . kýlové části, alkylaminoalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylendioxyskuipnu o 1 až 2 atomech uhlíku, aryloxyalkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, S(O)_n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2,

25 OCOO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, OCOO-aryl, OCONR⁶, COOH, COO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COO-aryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR^eSO2-aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, S0₂NH-heteroaryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylo30 vé části, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCO-aryl, CONHSO₂-alkyl o 1 až 6

253

: ·· ···· ♦ · · • · · ·· · • · ·· • · · ·· • · · • · · • · * *· · • · ♦ »e ··· • · · • ·

atomech uhlíku v alkylové části, CONHSO₂-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nasycený nebo nenasycený 5-až 10- členný mono-nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S

5 nebo NR⁷, přičemž alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku má přímý nebo > rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5-až 10-členná mono nebo bicyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny

-7 , vO, S nebo NR a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom

10 halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkenyl nebo

15 alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(O)_n ^r aryl, kde n znamená 0,1 nebo 2 nebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl znamená 5-10-člennou mono-nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu o 1 až 3 heteroatomech, které se nezávisle volí

20 ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a

25 R⁷ má význam R⁶ nebo znamená chemickou vazbu, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceutickým nosičem.