CZ20003036A3

CZ20003036A3 - Inhibitory metaloproteinázy matrice

Info

Publication number: CZ20003036A3
Application number: CZ20003036A
Authority: CZ
Inventors: Aranapakam Mudumbai Venkatesan; George Theodore Grosu; Jamie Marie Davis; Jannie Lea Baker; Jeremy Ian Levin
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1998-08-26
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Inhibitory metaloproteinázy matrice obecného vzorce I, v němžjednotlivé symboly mají význam, uvedený v popisu, jsou látky, které vzhledem k svému biologickému účinkujsou použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu ajsou určeny zejména pro léčení pathologické destrukce pojivových tkání a bazálních membrán, to znamená například pro léčení kloubních zánětů nádorového růstu včetně metastáz, tvorby vředů, infekce HIV, různých zánětlivých onemocnění a dalších chorob.

Description

Inhibitory metaloproteinázy matrice

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů metalloproteinázy matrice. Jde o skupinu enzymů, o nichž se předpokládá, že se účastní patologické destrukce pojivové tkáně a bazálních membrán. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Metalloproteinázy matrice, MMP, jsou enzymy, které se pravděpodobně účastní různých chorobných stavů, při nichž dochází k destrukci pojivové tkáně a bazálních membrán. Tyto endopeptidázy s obsahem zinku jsou tvořeny několika podskupinami enzymů, jde například o kolagenázy, stromelysiny a gelatinázy. Z těchto skupin jsou to pravděpodobně gelatinázy, které jsou úzce spojeny s růstem a šířením nádorů. Je známo, že úroveň exprese gelatináz je zvýšena u zhoubných onemocnění a že gelatinázy mohou rozrušovat bazální membrány, čímž dochází k^ tvorbě nádorových metastáz. Bylo také prokázáno, že při vzniku nových cév, které jsou nezbytné pro růst pevných nádorů se rovněž účastní gelatinázy. Mimo to se tyto enzymy zřejmě účastní i při rupturách plaků při arterioskleróze. Další stavy, při jejichž vzniku se účastní enzymy typu MMP, jsou restenóza, osteopenie, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, růst nádorů, osteoarthritis, revmatoidní a septické kloubní záněty, vředy na rohovce, abnormální hojení ran, kostní onemocnění, proteinurie, výduť aorty, degenerace chrupavek po poranění kloubů, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinových glomerulů, předčasné rozrušení fetální membrány, zánětlivá onemocnění tlustého střeva, choroby okostice, degenerace očního nervu, spojená s věkem, diabetické • 9 • · · · 9 · • 9 9 9 9 • · · · · · • 9 · · · ·«· « 9 9 99 9 9 99 99 99 onemocnění sítnice, proliferativní onemocnění sklivce a sítnice, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, oční nádory, oční angiogeneze a neovaskularizace a odmítnutí transplantátu rohovky. Tyto vlivy jsou popsány v publikacích 1. Recent Advances in Matrix Metalloproteinázy Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson,

A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, sv. 1, 16-26, 1966, 2. Curr. Opin. Ther. Patents 1994, 4(1):7-16, 3. Curr. Medicinal Chem. 1995, 2:743-762, 4. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5 (2): 1087-1110, 5. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5 (12): 1287-1196.

Enzym, konvertující TNF-alfa, označovaný TÁCE, katalyzuje tvorbu TNF-alfa z prekursorové bílkoviny, vázané na membránu. TNFalfa z prekursorové bílkoviny, vázané na membránu. TNF-alfa je cytokin, podporující zánětlivou reakci, o němž je známo, že se účastní vzniku různých onemocnění, jako jsou revmatoidní arthritis, septický šok, odmítnutí štěpu, kachexie, anorexie, záněty, městnavé srdeční selhání, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění tlustého střeva, rezistence proti inzulínu a infekce HIV, mimo to jsou dokumentovány protinádorové vlastnosti této látky. Například při zkouškách s protilátkami proti TNF-alfa u transgenických živočichů bylo prokázáno, že při blokování tvorby TNFalfa dochází k zástavě postupu kloubních zánětů. Toto pozorování bylo v poslední době ověřeno i u lidí.

Je pravděpodobné, že inhibitory MMP a TÁCE s malými molekulami budou účinné při léčení různých chorobných stavů. V literatuře je sice již popsána řada inhibitorů těchto látek, jejich převážná většina jsou však peptidy nebo látky, podobné peptidu, takže se při jejich použití vyskytují farmakokinetické problémy, běžné u tohoto typu látek, což omezuje jejich klinické účinky a využití. Jsou tedy vysoce žádoucí inhibitory s nízkou molekulovou hmotností a dobrým a dlouhodobým účinkem při perorálním podání.

0 0 ··

0 0 0

00000 0· ·

V poslední době byly v US 5455258 a ve zveřejněné EP přihlášce 606046 popsány hydroxamové kyseliny, substituované arylsulfonamidovými skupinami. Uvedené materiály zahrnují také sloučeniny uváděné jako CGS 27023A. Jde o jediné až dosud popsané inhibitory metalloproteinázy matrice nepeptidové povahy.

CGS 27023 A

V publikaci Salah a další, Liebigs Ann. Chem. 195, 1973 se popisují deriváty kyseliny sulfonylacetohydroxamové, substituované arylovými skupinami nebo arylthioskupinami. Tyto látky byly připraveny ke studiu Mannichovy reakce a byly zkoušeny na svůj fungicidní účinek.

• · · · ··· · · ·· · ··· · ····· ···· · ······ • · · ·· · · · · • ·· ·· ··· ···· ·· ··

Skupina sulfonkarboxylových kyselin je popsána v US 4933367. Tyto sloučeniny mají hypoglykemickou účinnost.

Podstata vynálezu

Vynález se týká skupiny nových nízkomolekulárních nepeptidových inhibitorů metalloproteináz matrice MMP a enzymu pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE pro léčení kloubních zánětů, nádorových metastáz, vředových onemocnění, abnormálního hojení ran, onemocnění okostice a kostí, cukrovky, zejména rezistence proti inzulínu a infekce HIV.

Podstatu vynálezu tedy tvoří inhibitory metalloproteináz obecného vzorce I

R^J

OH

I kde

R¹ znamená C1-C18alkyi, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C6-C10aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂)o-6, kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ znamená atom vodíku,

C1 -C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, • · ··· ·· ···» • •g ·· ··· ···· ·· ··

C3-C17alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, a

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu,

C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1-C6alkoxyaryl, C1-C6heteroaryl, C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxyskupinu, C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6aikyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklické nebo bicyklické heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1-C6alkyl, C1 -C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶, SO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je

5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

9» 9 «9009

09 9 909 9· 9

000 99 0 0 0 ·

3...............

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Výhodnou skupinu inhibitoru podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la

Ia

• ♦··· • · · · • · · · • 00 0 • · · 0 ♦ 0 ·0 kde R¹ znamená C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH2)o-6, kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁶,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby, ·· ΐθ· ··

R⁴ znamená atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵,

C3-C18alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁵ znamená vodík, fluor, chlor, brom, jod, CN, CHO, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12 alkyl, C2-C12alkenyl,

C2-C12alkinyl, C1-C6alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, C3-C6alkenyloxy C3-C6alkinyloxy, C1-C6alkoxyaryl, C1-C6alkoxyheteroaryl, C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxy, C1-C2alkylendioxyskupina, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupina, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOO-C1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R^s, NR⁶SO2-aryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂-aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO2-aryl, NH₂, OH aryl, heteroaryi, C3-C8cykloalkyl, nebo nasycený nebo nenasycený 5až 10-člený monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyI může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryi je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, ίϊ ·· obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶,

SO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyi,

0

0 0

0000

0

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyi, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkyialkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkyiový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají O1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Nejvýhodnější skupinu inhibitorů podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ib

Ib • φφ φφφ · • ·· • · φ φφ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφφφφ φφ φφ kde

R¹ znamená fenyl, naftyl, C1-C18alkyl nebo heteroaryl, jako pyridyl, thienyl, imidazolyl nebo furanyl, popř. substituované substituenty ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C6-C10aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, C3-C6alkenyloxyskupina, C3C6alkinyloxyskupina, atom halogenu nebo jde o skupinu

C(O)_n-C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyaryl nebo C1-C6alkoxyheteroaryl,

A znamená -S-, -SO- nebo -SO2-,

R² a R³ tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popř. obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ je atom vodíku,

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyi, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl,

C2-C12alkenyl, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu flfl

1’4 fl flfl • flfl · • · • · • · • flfl ···· flfl • · · • · fl • · · • · ·

C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1-C6alkylaminoC1-C6alkoxyskupinu,

C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(0)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená O, 1 nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1• Μ 9 99 99 99

9 9 99 9 9 9 99 9

99 9 99999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

-] 5...............

-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶, SO2CF₃, S0₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popř. substituovaný 1 nebo 2 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, O1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, přičemž heteroaryl znamená 5- až 10-člennou mono- nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S • φ φφ

1^5* ·· ··· ···♦ ·· ·· • φφ • φ φ · φ φφ φ φ · φ φφφ nebo Ν-01 -C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

Nejvýhodnějšími inhibitory metaloproteináz matrice a sloučeninami, vyvolávajícími inhibici TÁCE jsou hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin -4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-naftalen-2-yl-methylpiperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-bifenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methylbut-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové,

0«

I I ♦ »· 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 • 0 · 0 · 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 00 0000 0· 00 hydroxyamid kyseliny 1-(4-bromobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenylpropyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-butyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-ethyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-isopropyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(4-fluorobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(4-fluorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové,

00 0 00 00 00 00 00 00 00 «000

00 · 0 0 0 C 0

00 0 000 00 0 000 00 0 0 0 ·

13*· ·· ...........

hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenylethyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxypropyl) -piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-píperidin-4-karboxyiové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)benzyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-119’

-ylethoxy)benzyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -[3-(2-morfolinyl-1 -ylethoxy)benzyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4 -karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4 -karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]-1-methyl-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]-1 -ethyl-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové, • · ·· • · hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl4-[4-(2-ethylbutoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-thiofen)-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -pyridin-4-ylmethyl

-piperidin-4-karboxylové,

21’ jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Je zřejmé, že sloučeniny, v nichž v obecných vzorcích I, la a Ib některé ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ obsahují asymetrické atomy uhlíku, vytvářejí stereoisomery a jejich směsi. Vynález proto zahrnuje jakékoliv racemické modifikace a jakékoliv optické isomery se svrchu uvedeným biologickým účinkem. Optické isomery je možno získat v čisté formě běžnými dělícími postupy. V případě, že není výslovně uvedeno jinak, mají alkylové skupiny přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a aryl znamená fenyl nebo naftyl. Farmaceuticky přijatelné soli jsou takové soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických kyselin, jako jsou kyselina mléčná, citrónová, octová, vinná, jantarová, maleinová, jablečná, chlorovodíková, bromovodíkové, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné kyseliny.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje inhibitory podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto farmaceutické prostředky vždy obsahují účinné množství inhibitoru podle vynálezu. S výhodou jsou farmaceutické prostředky upraveny pro perorální podávání, mohou však být určeny také pro jiný způsob podávání, např parenterálně.

Aby bylo možno dosáhnout stálých dávek, je výhodné zpracovat inhibitory podle vynálezu na lékové formy, obsahující dávku pro jednotlivé podání. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle nebo prášky, uzavřené do oplatek nebo lahviček. Jednotlivá dávka může obsahovat 0,1 až 100 mg inhibitoru podle vynálezu. Při perorálním podání se dávky pohybují v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg. Dávky je možno podávat 1 až 6krát denně, obvykle 1 až 4krát denně.

• ·

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravovat při použití běžných pomocných látek, jako jsou plniva, desintegrační činidla, pojivá, kluzné látky, látky pro úpravu chuti apod.

Farmaceutické prostředky lze vyrobit běžnými postupy.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsoby výroby inhibitorů podle vynálezu. Tyto inhibitory je zásadně možno připravit některým z obecných postupů, tak jak budou dále uvedeny.

Příslušně substituovaný merkaptanový derivát se alkyluje při použití substituovaného (schéma 1) nebo nesubstituovaného (schéma 2) esterového derivátu kyseliny alfa-bromooctové v acetonu při teplotě varu pod zpětným chladičem při použití uhličitanu draselného jako baze. Takto získaný sulfidový derivát se oxiduje při použití kyseliny m-chloroperbenzoové v methylenchloridu nebo při použití prostředku Oxon ve směsi methanolu a vody. Takto získaný sulfon je možno podrobit další alkylaci působením dalších alkylhalogenidů za vzniku disubstituovaných derivátů nebo je možno jej hydrolyzovat směsí hydroxidu sodného a methanolu při teplotě místnosti. V případě, že se užije terč.butylester místo ethylesteru, je možno hydrolýzu provést působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu při teplotě místnosti. Získaná karboxylová kyselina se převede na derivát kyseliny hydroxamové reakcí se směsí oxalylchoridu/DMX v přítomnosti směsi hydroxylaminu a triethylaminu.

a. K2CO3/ Aceton / Reflux;

b. kyselina m-choroperbenzoová

c. K2CO3/ 18-Crown-6/ R₃Br/Aceton / Reflux/

d. NaOH/ MeOH/ THF/ RT

e. (COCI)2/CH₂CI₂/Et₃N/NH₂OH-HCI.

• ·

Schéma 2

a. K₂COy Aceton^ / Reflux:

b. kyselina m-chlorperbenzoová

c. K₂CO-ý 18-Crown-ó/ R₂Br/Aceton / Reflux/

d. R,Br/'lO N NaOH/ BzN(Et)3/ CH₂CI₂/ RT

e. NaOH/ MeOH/ THF/ RT

f. (COCIVCH₂CIVEt₃N/NH,OH.HC!.

Podle schématu 3 je možno sulfidový derivát dále alkylovat při použití bis(trimethylsilyl)amidu lithia v THF při 0 °C. Alkylovaný nebo monosubstituovaný derivát se hydrolyzuje a převede na derivát kyseliny hydroxamové. Sulfinylové deriváty byly připraveny oxidací sulfidových derivátů kyseliny hydroxamové působením peroxidu vodíku v methanolu.

a. K1CO3/ Aceton / Reflux: b. R₃Br/ HMDS/ THF;

c. NaOH/ MeOH/ THF/ RT

d. (COCl)7CH^CIi/Et₃N/NH-OH.HCI.

e. MeOH/H^OZ/ RT

Odpovídající hydroxyamidy 1-substituované kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připravují z diethanolaminu a příslušně substituovaných alkyl- nebo arylhaiogenidů (schéma 4). N-substituované deriváty diethanolaminu se převedou na dichlorované látky thionylchloridem. Odpovídající dichloridy se nechají reagovat s ethylesterovými deriváty substituované kyseliny

sulfonyloctové v přítomnosti K2COs/18-Crown-6 ve vroucím acetonu. Získané ethylestery 1-substituované kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se převedou na hydroxyamidy podle schématu 4.

Tuto skupinu sloučenin je také možno připravit postupy, uvedenými ve schématech 5 a 6.

Schéma 4

R i

,N.

H R ι i

a. K-XOi/ RBr/ Aceton / Reflux

b. SOC1V CH₂C1₂

c. R^OoCÍLCOOEt/ K₂CO₃/

18-Crown-^/ Aceton / Reflux

d. NaOH/ THF/ MeOH/ RT

e. (COC1)₂/ NHiOH. HC1/ EbN 'OH 'Cí

EtOCC^\-^R’ -z ❖

O O

HOOC

A'* </*O /

SCHÉMA 5

Y = N cí CH

a. RBr/ R*SH/CHCI³/ Reflux; b. Oxon /MeOH; e. (COCIVNH-,ΟΗ. HCI/Et₃N

·· ·* • · · · • · · 4 • · · ·

Schéma 6

a. LiNfTMS)/ THF/ O 'CZ CO₂; b. (COCIty NH.OH. HC1/Ec₃N

Ve schématech 7 až 11 jsou znázorněny způsoby výroby derivátů kyseliny hydroxamové při použití pevné fáze (P).

Schéma 7

• ·

Reakční činidla a podmínky: a) 3,0 ekvivalentu 2-halogenované kyseliny, 6,0 ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolhydrátu HOBt, 4,0 ekvivalentu 1,3-diisopropylkarbodiimidu DIC, DMF 25 °C, 2 až 16 hodin, b) 5,0 ekvivalentu thiolu, 5,0 ekvivalentu jodidu sodného, 3,0 ekvivalentu 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu DBU, THF, 25 °C, 12 až 16 hodin, c) 40 ekvivalentů 70% terc.butylhydroperoxidu, 2,0 ekvivalentu kyseliny benzensulfonové, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin,

d) 5,0 ekvivalentu mCPBA, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) TFA:DCM, 1:1, 25 °C, 1 hodina.

4-O-methylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%divinylbenzen)-pryskyřice, hydroxylaminová pryskyřice může být vázána na 2-halogenovanou kyselinu za vzniku hydroxamátu pryskyřice. Vaznou reakci je možno provádět v přítomnosti karbodiimidu, jako DIC v inertním rozpouštědle, jako DMF při teplotě místnosti. Halogen je možno nahradit thiolem v přítomnosti baze, např. DBU v inertním rozpouštědle, jako THF při teplotě místnosti. Sulfid je možno oxidovat na sulfoxid působením oxidačního činidla, jako terc.butylhydroperoxidu v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny benzensulfonové v inertním rozpouštědle, např. DCM při teplotě místnosti. Alternativně je možno také sulfid oxidovat na sulfon reakcí s oxidačním činidlem, jako kyselinou metachloroperoxybenzoovou v inertním rozpouštědle, např. DCM při teplotě místnosti. Sulfid, sulfoxid nebo sulfon je možno zpracovat působením kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle, např. DCM, čímž se uvolní volná kyselina hydroxamová.

V následujícím schématu 8 je znázorněn způsob výroby hydroxamových kyselin s alkoxyskupinami, vázanými na aromatický kruh.

• «

Schéma 8

O

Reakční činidla a podmínky: a) 3,0 ekv. 2-halogenované kyseliny, 6,0 ekv. 1-hydroxybenzotríazolhydrátu HOBt, 40 ekv. 1,3diisopropylkarbomiidu DIC, DMF, 25 °C, 2 až 16 hodin, b) 5,0 ekv. 4-fluorobenzenthiolu, 5,0 ekv. jodidu sodného, 3,0 ekv.

1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu DBU, THF, 25 °C, 12 až 16 hodin,

c) 15,0 ekv. alkoholu, 15,0 ekv. hydridu sodíku, DMF, 80 °C, 15 hodin,

d) 40 ekv. 70% terc.butylhydroperoxídu, 2,0 ekv. kyseliny benzensulfonové, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) 5,0 ekv mCPBA, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, f) TFA:DCM, 1:1,25 °C, 1 hodina.

Hydroxylaminovou pryskyřici je možno navázat na

2-halogenovanou kyselinu a halogen je možno odstranit působením fluorobenzenthiolu, jak již bylo popsáno. Atom fluoru je pak možno nahradit alkoholem v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku v inertním rozpouštědle např. DMF při 80 °C. Alkoxybenzensulfanyl hydroxamátový ester je pak možno oxidovat na odpovídající sulfínylový nebo sulfonylový hydroxamátový ester, jak již bylo popsáno. Hydroxamové kyseliny je rovněž možno uvolnit svrchu uvedeným způsobem.

Schéma 9 popisuje způsob výroby 2-bisarylsulfanyl-, sulfinyl- a sulfonylhydroxamových kyselin.

Schéma 9

e

O

'Ar

•Ar

• · • · · · · 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

Reakční činidla a podmínky; a) 3,0 ekv. 2-halogenované kyseliny, 6,0 ekv. 1-hydroxybenzotriazolhydrátu HOBt, 40 ekv.

1,3-diisopropylkarbomiidu DIC, DMF, 25 °C, 2 až 16 hodin, b) 5,0 ekv. 4-fluorobenzenthiolu, 5,0 ekv. jodidu sodného, 3,0 ekv.

1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu DBU, THF, 25 °C, 12 až 16 hodin

c) 40 ekv. 70% terc.butylhydroperoxidu, 2,0 ekv. kyseliny benzensulfonové, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, d) 5,0 ekv mCPBA, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) 2,0 ekv. kyseliny arylborité, 0,1 ekv. tetrakis. (trifenylfosfin)paladia (0), 10,0 ekv. 10% vodného uhličitanu sodného, DME, 80 °C, 8 hodin, f) TFA:DCM, 1 ;1, 25 °C, 1 hodina.

Hydroxyaminovou pryskyřici je možno navázat na 2halogenovanou kyselinu a atom halogenu je možno nahradit působením bromobenzenthiolu, tak jak bylo popsáno svrchu. Bromobenzensulfonylhydroxamátový ester je pak možno oxidovat na odpovídající sulfinyl- nebo sulfonylhydroxamátový ester svrchu uvedeným způsobem. Atom bromu je pak možno nahradit arylovou skupinou reakcí s kyselinou arylboritou v přítomnosti katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0), a baze, jako uhličitanu sodného v inertním rozpouštědle, jako DME při 80 °C. Hydroxamové kyseliny je pak možno uvolnit svrchu uvedeným způsobem.

Ve schématu 10 je znázorněn způsob výroby hydroxamových kyselin s aminoskupinami, vázanými na aromatický kruh.

Reakční činidla a podmínky: a) 3,0 ekv. 2-halogenované kyseliny, 6,0 ekv. 1-hydroxybenzotriazolhydrátu HOBt, 40 ekv.

1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu DBU, THF, 25 °C, 12 až 16 hodin, c) 20,0 ekv. aminu, 0,2 ekv. tris(dibenzylidenaceton)dipaladia(0), 0,8 ekv. (S)-(-)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftyl, (S)-BINAP, 18,0 ekv. terc.butoxidu sodíku, dioxan, 80 °C, 8 hodin, d) TFA:DCM, 1:1, 25 °C, hodina.

Hydroxyaminovou pryskyřici je možno navázat na 2halogenovanou kyselinu a atom halogenu je možno nahradit působením bromobenzenthiolu svrchu popsaným způsobem, atom bromu je pak možno nahradit působením aminu v přítomnosti katalyzátoru, jako tris(dibenzylidenaceton)-dipaladia(0) a ligandu, jako (S)-BINAP a baze, jako terc.butoxidu sodíku v inertním rozpouštědle

9

9«

9 •9 99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9* jako dioxanu při 80 °C. Hydroxamové kyseliny je možno uvolnit svrchu uvedeným způsobem.

Ve schématu 11 je znázorněn způsob výroby hydroxamových kyselin se sulfonátovými skupinami, vázanými na aromatický kruh.

Schéma 11 o

n = o, 1,2

X=C_rC₆ alkyl, aryi

O =(/)-Ο Ο=<Λ=Ο • ··

1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu DBU, THF, 25 °C, 12 až 16 hodin c) 5,0 ekv. sulfonylchloridu, 2,0 ekv. triethylaminu, DCM, 25 °C, 8 hodin, d) 40 ekv. 70% terc.butylhydroperoxidu, 2,0 ekv. kyseliny benzensulfonové, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, e) 5,0 ekv mCPBA, DCM, 25 °C, 12 až 24 hodin, f) TFA:DCM, 1:1, 25 °C, 1 hodina.

Hydroxylaminovou pryskyřici je možno navázat na

2-halogenovanou kyselinu a atom halogenu je možno nahradit působením hydroxybenzenthiolu svrchu popsaným způsobem. Hydroxybenzensulfonylhydroxamátový ester je pak možno oxidovat na odpovídající sulfinyl- nebo sulfonylhydroxamátový ester rovněž svrchu popsaným způsobem. Hydroxyskupinu je pak možno sulfonylovat reakcí se sulfonylchloridem v přítomnosti baze, jako triethylaminu v inertním rozpouštědle, např. DCM při teplotě místnosti. Výsledné hydroxamové kyseliny je pak možno uvolnit rovněž způsobem, který byl svrchu popsán.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu. Čistota sloučenin podle vynálezu při provádění HPLC je uváděna jako procento plochy při uvedené vlnové délce.

*· • 9

9 4 • ·

44944 <

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyi-sulfanyl)-2-metyl-3-fenylpropionamid

Do míchaného roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-metoxy-benzenthiolu a 10 g (přebytek) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu se v nádobě s kulatým dnem přidá 3,6 g (20 mmol) etyl-2brom-propionátu. Reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá pod refluxem. Po zchlazení se draselné soli odstraní filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se promyje dokonale vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 4,5 g (94%) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 241 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 2,44 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -4°C pomalu přidá 15 ml (15 mmol) 1 M roztoku bis(trimetyl-silyl)amidu lithného. Oranžová reakční směs se míchá při teplotě místnosti15 minut, a pak se zchladí na teplotu O°C, při níž se míchá další hodinu. Teplota směsi se znovu přivede na teplotu -40° C a po kapkách se přidá roztok 1,72 g (10 mmol) benzyl-bromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce ukončí přidáním ledové vody, extrahuje se chloroformem a promyje vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 10% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 860 mg (26%) etylesteru kyseliny 2• ·· · · · · · · • · · · · ····;;

*·· ·· ·«·· ··· ·· ·*· ···· ·· ·♦ (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 331 (M+H)+.

V 50 ml metanolu se rozpustí 4,12 g (12 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyi-propionové a přidá se 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se při teplotě místnosti přes noc míchá. Po zahuštění se zředí směsí hexanu a dietyléteru v poměru 1:1a extrahuje vodou. Vodný podíl se zchladí ledem a okyselí k pH 3. Kyselina se pak extrahuje chloroformem. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 580 mg (16%) 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny jako pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 303,2 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 0,5 g (1,65 mmol) 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny a 2 kapek dimetylformamidu ve 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C po kapkách přidá 1,0 g (8 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se pak 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. V oddělené nádobě se při teplotě 0°C 1 hodinu míchá směs 2,0 g (29 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a 5 ml (přebytek) trietylaminu se míchá ve 30 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 5:1. Po 1 hodině se oxalyl-chloridová reakční směs zahustí a světle žlutý zbytek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu a pomalu přidá do hydroxylamin při teplotě 0°C. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a důkladně promyje vodou. Získaný produkt se čistí chromatografii na koloně silikagelu a eluuje se etylacetátem. Vznikne 300 mg (57%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propion-amidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 88 °C.

Hmotové spektrum: 318 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,32 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11 Hz, 1H), • 0

0

00 ·· ·· 00 • · 0 0 0 0 • «000 • ·· ·0 0 • 0 0 0 0

000· 00 00

3,23 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,83-7,36 (m, 9H).

Příklad 2

N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-fenyl-acetamid

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-fenyloctové se připraví podle obecného postupu uvedeného v příkladě 1 za použití 7,18 g (31,4 mmol) etyl-a-bromfenylacetátu a 4,4 g (31,4 mmol) 4metoxy-thiofenolu se připraví 8,5 g (výtěžek 90%) produktu jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 303,1 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-fenyl-octová kyselina se připraví za použití 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-fenyl-octové etylesteru kyseliny 3,0 g (10 mmol) rozpuštěného v 50 ml metanolu a 10 N roztoku hydroxidu sodného 20 ml . Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu příkladu 1 za vzniku 1,9 g (70%) pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 273 (M+H)+.

Za použití 1,05 g (3,83 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)fenyl-octové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 154 mg (výtěžek 14%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 155°C.

Hmotové spektrum: 290 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,72 (s,3H), 4,68 (s, 1H), 6,86-7,44 (m, 9H).

Příklad 3 • · fl · • · ♦

• · ► « • fl • flflfl hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetylhex-4-enové

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex4-enové se připraví podle postupu příkladu 1 (druhý odstavec) za použití 3,5 g (14,3 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-propionové a 2,25 g (15 mmol) izoprenyl-bromidu. Vznikne

2,2 g (výtěžek 50%) výsledné sloučeniny jako oleje.

Hmotové spektrum: 310 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enová kyselina se připraví za použití 2,0 g (6,4 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové, která se rozpustí v 50 ml metanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 1 za vzniku 1,9 g (99%) pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 280 (M+H)+.

Za použití 1,67 g (5,8 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2,5dimetyl-hex-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,5 g (výtěžek 94%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny se připraví jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 89°C.

Hmotové spektrum: 296 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz,CDCI₃): δ 1,34 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,41-2,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J =

12,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H).

Příklad 4

N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-butyramid

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné se připraví podle postupu obecného postupu příkladu 1 za použití

20,9 g (100 mmol) etyl-2-brom-3-metyl-butanoátu a 14,0 g (100 • 00 00 · · • 00

0 0 9

0 0

000 00 39

0»

0« «0 » 0 0 · »00 0 mmol) 4-metoxy-benzenthiolu se připraví 30 g (99%) produktu jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 271 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselná kyselina se připraví za použití 5,8 (21,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxyfenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné, která se rozpustí v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 1 za vzniku 5,0 g (99%) pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 242 (M+H)+.

Za použití 4,39 g (18,3mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3metyl-máselné kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,5 g (výtěžek 33%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3metyl-butyramidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 119 °C. Hmotové spektrum: 256 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,90-1,07 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 1H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,88 (d, J = 15 Hz, 2H),

7,35 (d, J = 15 Hz, 2H).

Příklad 5

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl)-2-metyl-3-fenyipropionamid

Ve 100 ml metanolu se rozpustí 400 mg (1,26 mmol) Nhydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propionamidu vyrobeného v příkladě 1), a následně se přidá 10 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, následně se zchladí na teplotu 0°C a reakce se ukončí přidáním 20 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného. Zkalená reakční směs se 4 hodiny míchá, zahustí se při teplotě místnosti ve vodní lázni, zředí se vodou, extrahuje se chloroformem a promyje • 44 • 4 4 4

44

4 4 4 • 4 4

444 44

4

4444

4 · • 4 4

4 4

4 4 vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Výsledná sloučenina se připraví chromatografií na koloně silikagelu při eluci 75% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 220 mg (52%) pevné látky výsledné sloučeniny s nízkou teplotou tání. Hmotové spektrum: 334,1 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCb): δ 1,11 (s, 2H), 1,22 (s,3H), 3,84 (s, 3H) 7,00-7,61 (m, 9H).

Příklad 6 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny

Za použití 900 mg (3,0 mmol) hydroxyamidu 2-(4-metoxybenzen-sulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny (vyrobeného v příkladě 3) a podle postupu popsaného v příkladě 5 se připraví 104 mg (10%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzensulfinyl)-2,5-dimetyl-hex 4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108°C. Hmotové spektrum: 312 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,88 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,27-2,80 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,5 Hz,1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 7

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfinyl)-3-metyl-butyramid

Za použití 1 g (3,9 mmol) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyramidu vyrobeného podle postupu příkladu 4, a podle postupu příkladu 5, N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfinyl)-3metyl-butyramid se připraví 420 mg (40%) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 163 °C.

Hmotové spektrum: 272 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ 0,89-1,12 (m, 6H), 1,63-1,74 (m,

1H), 3,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,94-7,65 (m, 4H).

Příklad 8

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfinyl)-2-fenyl-acetamid

Za použití 240 mg (0,83 mmol) N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamidu vyrobeného podle postupu příkladu 2, podle postupu popsaného v příkladě 5 se připraví 100 mg (40%) Nhydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfinyl)-2-fenyl-acetamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání I35 °C.

Hmotové spektrum: 304 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,75 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 6,927,69 (m, 9H).

Příklad 9

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionamid

Do míchaného roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-metoxy-benzenthiolu a 10 g (přebytek) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu se v nádobě s kulatým dnem přidá 3,3 g (20 mmol) α-brom-etylacetátu a reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá k teplotě refluxu. Směs se zchladí, draselné soli se odstraní filtrací a reakční směs se zahustí. Zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se promyje dokonale vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octové se připraví jako 4,4 g ( 100%) světle žlutého oleje. Hmotové spektrum: 227 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 14,0 g (40 mmol) 60% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 100 ml metylen-chloridu se při teplotě 0°C pomalu přidá 4,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octové v 15 ml metylenchloridu. Zkalená reakční směs se 6 • ·

hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 300 ml směsi hexanů a 15 minut se míchá. Pevný produkt se oddělí filtrací, a následně se do organického podílu přidá siřičitan sodný, míchá se nejméně 3 hodiny, směs se extrahuje chloroformem a promyje vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vznikne bezbarvý etylesteru kyseliny 4-metoxy-fenylsulfonyl)-octové jako olej s výtěžkem 100%.

Hmotové spektrum: 259,1 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 2,5 g (10 mmol) etylesteru kyseliny (4metoxy-benzen-sulfonyl)-octové, 1,8 g (10 mmol) benzyl-bromidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g (přebytek) uhličitanu draselného a směs se refluxuje 24 hodin. Reakční směs se filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, důkladně se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Výsledný produkt, etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-fenyl-propionové, se připraví jako 3,0 g (86%) pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 349 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 348 mg (1 mmol) etylesteru 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny v 25 ml metanolu se přidá 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zahustí a opatrně neutralizuje ředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, důkladně promyje vodou, suší se a zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku 250 mg (89%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 321 (M+H)+.

• · • ·

Za použití 200 mg (0,625 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 150 mg (71%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-fenyl-propionamidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 180 °C.

Hmotové spektrum: 336 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,0-8,0 (m, 9H).

Příklad 10 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-hexanové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 7 g (32 mmol) etyl-2-brom-hexanoátu a 4,2 g (30 mmol) 4-metoxybenzenthiolu. Připraví se 8,3 g (výtěžek 98%) výsledného produktu jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 283 (M+H)+.

Za použití (2,8 g 10, mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-hexanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 9, se připraví 3 g (95%)etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-hexanové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 62 °C. Hmotové spektrum: 314 (M+H)+.

Za použití 2 g (6,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-hexanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 1,5 g (83%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116°C.

Hmotové spektrum: 287 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (3,1 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)hexanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 700 mg (výtěžek 60%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen• φ φ φ • · φ φφφφ sulfonyl)-hexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 130 °C.

Hmotové spektrum: 302 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,786 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,1-1,3 (m, 4H), 1,6 -1,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J =11 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).

Příklad 11 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-tetradekanové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 1 za použití odpovídajících 5,0 g (14,9 mmol) etyl-2-brom-myristatu a 1,9 g (13,4 mmol) 4-metoxy-thiofenolu. Vznikne 5,0 g (výtěžek 98%) světle žlutého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 393 (M+H).

Za použití 3,9 g (10 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-tetradekanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 3,2 g (výtěžek 76%) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové jako bezbarvé pevné látky. Hmotové spektrum: 425 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-tetradekanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,0 g (85%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-tetradekanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 82 °C. Hmotové spektrum: 397 (M+H)+.

Za použití 1,14 g (2,9 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)tetra-dekanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 670 mg (výtěžek 57%) hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-tetradekanové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 114°C.

Hmotové spektrum: 414 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16-1,27 (m 20 H), 1,66 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J =

Hz, 2H), 7,73 (d, J =15 Hz, 2H).

Příklad 12

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropionamid

Do míchaného roztoku 1,0 g (3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4 metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové (příklad 9), 1 ml (přebytek) metyl jodidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g (přebytek) uhličitanu draselného a směs se 24 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, důkladně se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů za vzniku 1,0 g (98%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropionové jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 349 (M+H)+.

Za použití 900 mg (2,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 850 mg (kvantitativní výtěžek) 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum 335 (M+H)+.

Za použití 900 mg (2,7 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 450 mg (výtěžek 48%) N-hydroxy-2-(4-metoxy• · ··· ·· ··· ···· ·· ·· benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionamidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 58 °C.

Hmotové spektrum: 350 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J = 9 Hz,1H), 3,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8 - 1,8 (m, 9H).

Příklad 13 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4enové kyseliny

Za použití 12 g (50 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxyfenyl-sulfanyl)-propionové (příklad 1) a podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 12 g (výtěžek 100%) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové jako polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 256,1 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 1,0 g (81 %) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex4-enové jako bezbarvého oleje za použití 1 g (6 mmol) etylesteru 2(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové kyseliny a 1 g (3, 6 mmol) izoprenyl bromidu.

Hmotové spektrum: 341 (M+H)+.

Za použití 900 mg (2,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové se připraví 800 mg (96%)

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny jako polotuhé látky podle postupu popsaného v příkladě 9.

Hmotové spektrum: 313 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (3,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5dimetyl-hex-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 700 mg (s výtěžkem 67%) hydroxyamidu 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-enové kyseliny jako pevné látky o nízké teplotě tání.

• · • «· · ·« φφ φφφ φ ·· · · · φ φφ · ♦ · φ φ φ · φ φφφ • · · ·· φφφφ ··· φφ φφφ φφφφ φφ φφ

Hmotové spektrum: 328 (Μ+Η)+.

¹Η NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,3 (s, 3Η), 1,5 (d, J=6,2 Hz, 6H), 2,5 3,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, J= 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J= 11 Hz, 2H).

Příklad 14

3-(bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví etylesteru kyseliny 4,0 g (91 %) 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-propionové jako bezbarvého oleje za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,5 g (12 mmol) 4-(chlor-metyl)bifenylu.

Hmotové spektrum: 438 (M+H)+.

Za použití 3 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 3-(bifenyl-4-yl)-2 (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,5 g (89%) 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 161 °C.

Hmotové spektrum: 411 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,8 mmol) 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,2 g (výtěžek 58%) 3-(bifenyl-4yl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 177 °C.

Hmotové spektrum: 426 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,4 (s, 3H), 3,2 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,7 (d, J= 9 Hz,1H), 3,9 (s, 3H), 7,0 - 7,8 (m, 13H), 9,7 (bs, 1H).

Příklad 15

0

hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyldeka-4,8-dienové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,0 g (98%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl deka-4,8-dienové jako bezbarvého oleje za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 3,0 g (13 mmol) geranyl-bromidu.

Hmotové spektrum: 409 (M+H)+.

Za použití 3 g (7,4 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,8 g (96%) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 379 (M-H)-.

Za použití 2,0 g (5,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,8 g (výtěžek 88%) hydroxyamidu 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-dienové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 396 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

1,7 (s, 3H), 2,0 - 3,1 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (m, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,1 (d, J= 9,0 Hz, 2H).

Příklad 16

3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl propionamíd

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 3,5 g • · 0 · 0

0

0 00

0 0 0 0 0

00 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 (95%) etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) -2-metyl-propionové jako žlutého oleje za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 1,8 g (10 mmol) brom-metyl-cyklohexanu.

Hmotové spektrum: 369 (M+H)+.

Za použití 3 g (8,1 mmol) etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové se podle postupu příkladu 9 připraví 2,5 g (90%) 3-cyklohexyl-2-{4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116 °C.

Hmotové spektrum: 341 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (5,8 mmol) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1,1 g (výtěžek 55%) 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58 °C.

Hmotové spektrum: 356 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,4 (s. 3H), 2,3 -1,0 (m, 13 H), 3,9 (s 3H), 7,0 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, 9,0 Hz, 2H).

Příklad 17

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,8 g (98%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4 (2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje za použití 2,7 g (10 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové kyseliny a 2,9 g (10 mmol) 4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 490 (M+H)+.

φφ I « φ φ

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové se podle postupu příkladu 9 připraví 3,5 g (výtěžek 94%) 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyljpropionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 106°C. Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu příkladu 1 se připraví 1 g (48%) N-hydroxy-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyljpropionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98°C. Hmotové spektrum: 477 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H), 3,5 - 1,5 (m, 16 H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m,1H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 18 hydroxyamid 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-propionové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,5 g (90%) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4metoxy-benzen-sulfonyi)-propionové jako hnědého oleje za použití

2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 3,03 g (10 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)etyljazepanu.

Hmotové spektrum: 504 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové se podle postupu příkladu 9 připraví 3,5 g (výtěžek 94 %) 2-[4-(2-azepan-1-yletoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové kyseliny jako polotuhé látky.

·· » 4 • ·

Hmotové spektrum: 476 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,2 mmol) 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1 g hydroxyamidu 2-[4-(2azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 68°C. (Výtěžek: 1,8 g (87%).

Hmotové spektrum: 491 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,23 (s, 3H), 3,5 -1,7 (m,18 H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m,1H). 6,4 - 7,89 (m. 8H), 10,9 (bs, 1H).

Příklad 19 hydroxyamid 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-pentanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové se připraví jako 2,58 g (42%) hnědého oleje podle obecného postupu popsaného v příkladě 12 za použití 3,5 g (11,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-pentanové a 3,9 g (12,8 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)etylj-azepanu.

Hmotové spektrum: 532,4 (M+H)+.

2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-pentanová kyselina se připraví za použití roztoku 2 g (3,76 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové ve 300 ml metanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 1 za vzniku 830 mg (44%) hnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 55 °C.

Hmotové spektrum: 504,4 (M+H)+.

Za použití 690 mg (1,37 mmol) 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)• AA · ·· ·· ·>

··· A ·· · · · · · A

AAA A AA··· • •At A 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)pentanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 240 mg (výtěžek 34%) hydroxyamidu 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-pentanové kyseliny jako žluté pevné látky o teplotě tání 85 °C.

Hmotové spektrum: 519,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,78-1,77 (m,16 H), 3,04-3,46 (m, 4H), 3,87 (s, 5H), 4,26 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s. 1H), 10 (s, 1H).

Příklad 20

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,Ndiizopropyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 8,9 g (88%) žlutého oleje etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové za použití 5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-propionové a 6,1 g (20 mmol) 4-(2-N,N-diizopropyl-aminoetoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 506,5 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (7,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-amino-etoxy)-fenyljpropionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 3,5 g (výtěžek 92%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,Ndiizopropyl-amino-etoxy)-fenylj-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 68 °C.

Hmotové spektrum: 478,6 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,1 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny fl • ···· fl flfl ·· · fl • flfl • · · · flflfl • flfl flfl fl* flfl • flfl · fl flfl fl • flfl · fl flfl · • fl ·· a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1 g (49%) 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98 °C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 493 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (s, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,4 (d, 6H),

3,5 - 1,5 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 21

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 8,5 g (89%) etylesteru kyseliny 2-(4-meíoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4 (2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propíonové jako hnědého oleje za použití 5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-propionové a 5,5 g (20 mmol) 4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy) benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 478,6 (M+H)+.

Za použití kyseliny 3,5 g (7,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenylj-propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 3,0 g (výtěžek 85 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl[4-(2-N.N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]propionové jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 96-98 °C.

Hmotové spektrum: 450,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,4 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-suifonyl)-2metyl-3-[4-(2-A,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1 g (výtěžek 48%)

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyI-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino99 99

9 · 9

9 9 9

9· • 99

9 9 « 99 • 9 9 9

9 9

999 99

999 «

9 •

9999 etoxy)-fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 56-59 °C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 465,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,1 (t, 6H), 1,3 (s,3H), 3,2 - 3,9 (m, 8 H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 22

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví . 8,2 g (výtěžek 83%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-propionové a 6,0 g (20 mmol) 3-(2-piperidin-1 -yletoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 490 (M+H)+.

Za použití 6,0 g (12,2 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 4,9 g (výtěžek 79%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 112 °C.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (6,5 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,8 g (výtěžek 58%) 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 74°C.

Hmotové spektrum: 477 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,25 (s, 3H), 1,6-1,8 (m. 6 H), 2,5 - 3,7

L

9 ·

• · ··· ·· ··· ···· *.·* *..* (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 23

3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-fenyl)-Nhydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 5,5 g ( 89%) etylesteru 3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)piperazin-1 -yl]-propoxy}fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny jako hnědého oleje za použití 2,72 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 4,2 (11 mmol) 1-[2-(4chlormetyl-fenoxy)etyl]-4-(3-chlor-fenyl)-piperazinu.

Hmotové spektrum: 616 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (6,5 mmol) etylesteru 3-(4-{-3-[4-(3-chlorfenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2· metyl-propionové kyseliny se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 3,0 g (výtěžek 78%) 3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)-piperazin-1-yljpropoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 196 °C.

Hmotové spektrum: 588,1 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (5,1 mmol) 3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)piperazin-1-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylpropionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,8 g (výtěžek 55%) 3-(4-{3-[4-(3-chlor-fenyl)piperazin-1-yl)propoxy}-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylpropionamidu jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 122°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 640 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (s, 3H), 3,4 -1,5 (m, 14 H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 6,5 - 8,2 (m, 12H), 10,3 (bs, 1H).

Příklad 24 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]hex-4-enové kyseliny

Do míchaného roztoku 5,16 g (20 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové, 3,0 g (20 mmol) izoprenyl bromidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g (přebytek) uhličitanu draselného a směs se 24 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, promyje se důkladně vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 3,0 g (výtěžek (93 %) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-hex-4enové jako bezbarvého oleje.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,5 g (výtěžek 82%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové jako hnědého oleje za použití 3,26 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-5-metyl-hex-4-enové a 3,0 g (11 mmol) 4-(2morfolin-1-yl-etoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 546 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (5,5 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové kyseliny se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,1 g (výtěžek 75 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]hex-4-enové kyseliny jako polotuhé látky. Hmotové spektrum: 518,6 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (1,9 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 450 mg (45%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin • · • ·

4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-enové kyseliny jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 92 °C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 570 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,3 (d, 3H),1,65 (d, 2H), 3,5 -1,8 (m,14H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H). 5,4 (m, 1H), 6,5 - 7,9 (m, 8H),

11,5 (bs, 1H).

Příklad 25

N-hydroxy-2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,Ndietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionamid

Do míchaného roztoku 12,6 g (100 mmol) 4-hydroxythiofenolu a 15,0 g (150 mmol) trietylaminu ve 400 ml chloroformu se po kapkách přidá 18,2 g (100 mmol) 2-brom-etyl-propionátu. Reakční směs se 1 hodinu refluxuje a zchladí na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje vodou, suší se a zahustí. Vznikne 22,0 g (výtěžek 99%) etylesteru 2-(4-hydroxy-fenyl-sulfanyl)-propionové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 227 (M+H).

Do míchaného roztoku 11,3 g (50 mmol) etylesteru kyseliny 2(4-hydroxy-fenyl-sulfanyl)-propionové a 50 g (přebytek) uhličitanu draselného ve 300 ml acetonu se přidá 20 mi (přebytek) etyl-jodidu a reakční směs se 8 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem, důkladně promyje vodou, suší se a zahustí. Vznikne 12,0 g (výtěžek 98%) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-fenyl-sulfanyl)propionové jako bezbarvého oleje. Hmotové spektrum: 255 ( M+H).

Etylester kyseliny 2-(4-etoxy-fenyl-sulfanyl)-propionové se přemění na etylester kyseliny 2-(4-etoxy-fenyl-sulfonyl)-propionové podle postupu popsaného v příkladě 9, odstavec 2.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,8 g • · (výtěžek 80%) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové za použití 3,5 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 3,5 g (12,2 mmol) 4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-benzylchloridu jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 492,6 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (8,1 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyljpropionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 3,2 g (výtěžek 80 %) 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,Ndietyl-amino-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 464,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,3 mmol) 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,2 g (výtěžek 57%) 2-(4-etoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 478,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz,CDCI₃): δ 0,9 (t, 3H), 1,1 (t, 6H), 1,3 (s,3H), 3,2 3,9 (m, 8 H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 26 hydroxyamid (4E)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzyl]-deka-4,8-dienové kyseliny

Do míchaného roztoku 5,16 g (20 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové, 4,2 g (20 mmol) geranyl bromidu a 500 mg 18-koruna-6 ve 250 ml acetonu se přidá 10 g (přebytek) uhličitanu draselného a směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se filtruje a acetonový podíl se zahustí. Vytvořený • · ··· ·· ··· ···· «· _<φ· zbytek se extrahuje chloroformem, důkladně promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na koloně na silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 7,0 g (výtěžek 89%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-deka4.8- dienové se připraví jako bezbarvého oleje.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 1,2 g (výtěžek 76%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-dienové jako hnědého oleje za použití 1,0 g (2,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-deka-4,8-dienové a 800 mg (2,5 mmol) 4-(2-morfolin-1 -yl-etoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 614 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (3,2 mmol) etylesteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8dienové kyseliny se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví

1,5 g (výtěžek 80%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzylj-deka-4,8-dienové kyseliny jako polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 586,6 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (1,7 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8dienové a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 550 mg (s výtěžkem 53%) hydroxyamidu (4E)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)5.9- dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-dienové kyseliny jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 61 °C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 638 (M+H)+.

Příklad 27 hydroxyamid 2-[4-(2-dietyl-amino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy• 9 benzen-sulfonyl)hexanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-[4-(2-dietyl-amino-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 12 za použití 4 g (12,7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-hexanové a 3,38 g (14 mmol) [2-(4-chlormetyl-fenoxy)-etyl]-dietyl-aminu. Vznikne 8,21 g (100%) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 520,4 (M+H)+.

2-[4-(2-Dietyl-amino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-hexanová kyselina se připraví za použití 8 g (15,4 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-dietyl-amino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-hexanové rozpuštěného ve 200 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 1 za vzniku 3,88 g (51%) produktu jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 492 (M+H)+.

Za použití 3,88 g (7,89 mmol) 2-[4-(2-dietyl-amino-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)hexanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 800 mg (výtěžek 20%) hydroxyamidu 2-[4-(2-dietyl-amino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)hexanové kyseliny jako žlutého prášku o teplotě tání 67 °C.

Hmotové spektrum: 507,4 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ 0,75 (t, J= 7, 1Hz, 3H),1,05 (m, 2 H), 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 6H) 1,37-1,91 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,383,51 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,3 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

Příklad 28

♦ · • 0 • 0 • · • · 0 0 ·

0

N-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,5 g (výtěžek 84%) etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxybenzen-sulfonyl)-propionové (připraveného za použití etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-fenyl-sulfanyl)-propionové a n-butyl-bromidu podle postupu popsaného v příkladě 27) a 3,0 g (10,1 mmol) 4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 532,7 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (9,4 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy-fenyljpropionové se připraví 4,2 g (výtěžek 88 %) 2-(4-n-butoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky podle postupu popsaného v příkladě 9.

Hmotové spektrum: 504,6 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (5,9 mmol) 2-(4-n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,3 g (výtěžek 42%) 2-(4 n-butoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl] propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 65°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 478,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz,CDCI₃): δ 0,9 (t. 3H), 1,2 (s, 3H),1,3 -1,9 (m,10H)

2,8 - 4,5 (m, 12 H), 6,8-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs. 1H).

Příklad 29

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N62 dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 8,1 g (výtěžek 93%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje za použití 5,0 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-propionové a 4,9 g (18 mmol) 3-(2-N,N-dietyl-aminoetoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 478,1 (M+H)+.

Za použití 8,1 g (16,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 6,7 g (výtěžek 88%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,Ndietyl-amino-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky o teplotě tání 78-81°C.

Hmotové spektrum: 450,1 (M+H)+.

Za použití 6,7 g (15 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,5 g (výtěžek 21%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-N,N-dietyl-aminoetoxy)-fenyl]-propionamidu jako bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 450,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,21 (t, 6H), 1,26 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (s,

2H), 6,76-6,78 (d, 2H), 6,84-7,2 (m, H), 10,3 (bs, 1H).

Příklad 30

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 9,1 g • · • I • « 0 00 (výtěžek 93%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-morfolin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-propionové jako hnědého oleje za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-propionové a 6,0 g (20 mmol) 3-(2-morfolin-1 -yletoxy)-benzyl-chloridu.

Hmotové spektrum: 492 (M+H)+.

Za použití 10,0 g (20,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 8,0 g (výtěžek 86 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů.

Hmotové spektrum: 464,5 (M+H)+.

Za použití 4,55 g (9,8 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 440 mg (s výtěžkem 9%)

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-1-yl-etoxy)fenylj-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 63°C. Hmotové spektrum: 479,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,26 (s, 3H), 3,18- 3,8 (m, 12H),

3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,7 - 8,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 31 hydroxyamid 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 8,4 g (výtěžek 97%) etylesteru kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol2yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové jako bezbarvého oleje za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy64 » « «· · benzen-sulfonyl)-octové a 5,66 g (20 mmol) 4-ftal-imido-brom-butanu Hmotové spektrum: 474 (M+H).

Za použití 8,4 g (17,7 mmol) etylesteru kyseliny 6-(1,3-dioxo1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylhexanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 6,95 g (88%) 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-hexanové kyseliny jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 446 (M-H)-.

Za použití 4,9 g (11 mmol) 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2 yl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 3,1 g (výtěžek 46%) hydroxyamidu 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-hexanové kyseliny jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání 146-148 °C.

Hmotové spektrum: 461,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,55 (s, 3H), 1,61- 3,77 (m, 8H),

3,82 (s, 3H), 6,92-8,21 (m, 8H), 10,70 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H).

Příklad 32

3-[4-(2-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furan-2-yl-benzensulfonyl)-N-hydroxy-2-metyl-propionamid

Do míchaného roztoku 19,0 g (100 mmol) 4-brom-thiofenolu a 15,0 g (150 mmol) trietyl-aminu ve 400 ml chloroformu se po kapkách přidá 18,2 (100 mmol) 2-brom-etylpropionátu. Reakční směs se 1 hodinu refluxuje, zchladí na teplotu místnosti, promyje se vodou, suší se a zahustí. Vznikne 28,0 g etylesteru kyseliny 2-(4-brom-fenylsulfanyl)-propionové jako bezbarvého oleje výtěžkem 99%.

Hmotové spektrum: 290 (M+H).

Etylester kyseliny 2-(4-brom-fenyl-sulfanyl)-propionové se přemění na etylester kyseliny 2-(4-bromfenyl-sulfonyl)-propionové • >· * 4 4 4 9 9» ·· · · ♦ · » *· • · » · · · * 4 4 4 9 4 9 • · · · · 4 • 44 4444 φ· podle postupu popsaného v příkladě 9, odstavec 2.

Ve 250 ml toluenu zbaveného plynu se 8 hodin refluxuje směs

6,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-brom-fenyl-sulfonyl)propionové, 7,5 g (21 mmol) 2-(tributyl-stannyl)furanu a 500 mg trifenyl-fosfin-paladia ((Ph₃P)₄Pd). Reakční směs se filtruje přes Celit a zahustí. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 5,9 g (výtěžek 95%) výsledného produktu jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 309 (M+H).

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 5,0 g (výtěžek 97%) etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové za použití 3,08 g (10,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzensulfonyl)propionové a 3,5 g (12,2 mmol) 4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)benzyl-chloridu jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 514,6 (M+H)+.

Za použití 5,1 g (10,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-(2furanyl-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)fenylj-propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví

3,8 g (výtěžek 78%) 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58 °C.

Hmotové spektrum: 486,5 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (10,3 mmol) 2-(4-(2-furanyl-benzen-sulfonyl)2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,2 g 2-(4-etoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]propionamidu jako bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání (hydrochlorid). Výtěžek 3,2 g (62%).

Hmotové spektrum: 502 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,23 (t, 6H), 1,4 (s, 2H), 2,8 (q, 4H), • 4 > « 44 » 44 l • «44 • 4 4 4 > 4 4 4 4

4 4 >· 44 l

3,0 (t, 2 Η), 4,1 (t, 2H), 6,5 - 8,0 (m, 7H).

Příklad 33

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-butyramid

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-máselné se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 10,71 g (55 mmol) etyl-2-brom-butyrátu a 7 g (50 mmol) 4-metoxy-thiofenolu. Vznikne 5,19 g (40%) výsledné sloučeniny jako čirého oleje. Hmotové spektrum: 255,2 (M+H)+.

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyi)-máselné se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 9 za použití 5 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfuryl)máselné. Vznikne 5,74 g (100%) výsledné sloučeniny jako čirého oleje. Hmotové spektrum: 287,1(M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 5,7 g (100%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-máselné jako hnědého oleje za použití

3,5 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)máselné a 2,34 g (6,7 mmol) 4-[2-(chlormetyl-fenoxy)-etyl]-morfolinu. Hmotové spektrum: 506,4 (M+H)+.

Za použití 5,54 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-máselné se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,9 g (s výtěžkem 55 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyljmáselné kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 478,3 (M+H)+.

Za použití 2,6 g (5,4 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4· (2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]máselné kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 510 mg N-hydroxy-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-butyramidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 51 °C s výtěžkem 2%.

Hmotové spektrum: 493,3 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,69-1,96 (m, 4 H), 2,67 (t, 2H), 3,34 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (m, 2H) 6,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).

Příklad 34

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-benzyl]-butyramid

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 1,07 g (62%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-máselné jako hnědého oleje za použití 1,0 g (3,33 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)máselné a 0,85 g (3,36 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)-etyljpiperidinu.

Hmotové spektrum: 504,4 (M+H)+.

Za použití 3,7 g (7,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]máselné se připraví 2,2 g (výtěžek 63 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-máselné kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky podle postupu popsaného v příkladě 9.

Hmotové spektrum: 476 (M+H)+.

Za použití 2,2 g (4,63 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-máselné kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 360 mg (výtěžek 16%) N-hydroxy2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)benzyl]butyramidu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 75 °C.

Hmotové spektrum: 491,3 (M+H)+.

* · · · · · ······. ,. ., ¹Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,90 (t, J= 7,1Hz, 3H), 1,36-1,96 (m, 4 H), 2,4-2,63 (m, 14H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz. 2H),

6,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz. 2H), 9,09 (s, 1H), 10,8 (s, 1H)

Příklad 35 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4yl-etoxy)-benzyl]-pentanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-pentanové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 8,23 g (39,3 mmol) etyl-2-bromvalerátu a 5 g (35,7 mmol) 4-metoxy-thiofenolu. Vznikne 10,46 g (100%) čirého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 269 (M+H)+.

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pentanové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 9 za použití

6,9 g (27,4 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)pentanové. Vznikne 7,07 g (86%) čirého oleje výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: 300,9 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 3,08 g (62%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentanové jako hnědého oleje za použití 3,0 g (10,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)pentanové a 3,45 g (11,9 mmol) 4-[2-(chlormetyl-fenoxy)-etyl]morfolinu.

Hmotové spektrum: 520,4 (M+H)+.

Za použití 2,73 g (5,27 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 1,45 g (výtěžek 56 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]pentanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

• · fl • flflfl· fl · » · • fl

Hmotové spektrum: 492,3 (M+H)+.

Za použití 1,01 g (2,05 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]pentanové kyseliny a podle postupu v příkladě 1 se připraví 190 mg (výtěžek 18%) hydroxyamidu 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]pentanové kyseliny jako hnědé pevné látky o teplotě tání 101°C. Hmotové spektrum: 507,4 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,71 (t, J = 7 Hz, 3H),1,58-1,82 (m, 4 H), 3,12-3,98 (m,12H), 3,87 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,08 (s. 1H).

Příklad 36 hydroxyamid 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-oktanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 11,8 g (47,3 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 6 g (43 mmol) 4-metoxy-thiofenolu. Vznikne 7,24 g (57%) čirého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 311,2 (M+H)+.

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové se připraví podle-postupu popsaného v příkladě 9 za použití 4,0 g (13,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)oktanové. Vznikne 3,7 g (83%) výsledné sloučeniny jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 343,3 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví 4,86 g (99%) etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové jako hnědého oleje za použití 1,69 g (5,18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)oktanové a 1,73 g (6,0 mmol) 1-[2-(4-chlormetyl-fenoxy)-etyljazepanu.

9 • 9

Hmotové spektrum: 574,5 (M+H)+.

Za použití 4,8 g (8,37 mmol) etylesteru kyseliny 2-[4-(2azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)oktanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 1,55 g (34 %) 2-[4-(2azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 551 (M+H)+.

Za použití 1,09 g (2,0 mmol) 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)oktanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 300 mg (27%) hydroxyamidu 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)oktanové kyseliny jako žluté pevné látky o teplotě tání 65 °C.

Hmotové spektrum: 561,6 (M+H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08-1,82 (m, 14H), 3,13-3,51 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,33 (t, 2H) 6,88 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,7 (d, J=9Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).

Příklad 37 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzensulfanyl)-oktanové kyseliny

Etylester 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 11,8 g (47,3 mmol) etyl-2-bromoktanoátu a 6 g (43 mmol) 4-metoxy-thio-fenolu. Vznikne 7,24 g (57%) výsledné sloučeniny jako čirého oleje.

Hmotové spektrum: 311,2 (M+H)+.

Za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzensulfanyl)-oktanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,55 g (výtěžek 90%) 2-(4-metoxy-benzensulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 283 (M+H)+.

Za použití 4,25 g (16 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfanyl)oktanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 3,64 g hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzensulfanyl)-oktanové kyseliny s výtěžkem 76% jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 90°C Hmotové spektrum: 298,2 (M+H).

Příklad 38 hydroxyamid 2-(4-fluor-fenyl-sulfanyl)-oktanové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-fluor-fenyl-sulfanyl)-oktanové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 9 za použití

6,47 g (24,7 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 3 g (23,4 mmol) 4-fluorthiofenolu. Vznikne 6,31 g (90%) čirého oleje výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: 299 (M+H)+.

Za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-fluorbenzensulfanyl)-oktanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,89 g (100%) 2-(4-fluor-benzen-sulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé polotuhé látky.

Hmotové spektrum: 268,9 (M+H)+.

Za použití 2,49 g (9,2 mmol) 2-(4-fluor-benzensulfanyl)oktanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví

2,72 g hydroxyamidu 2-(4-fluor-benzensulfanyl)-oktanové kyseliny s výtěžkem 99% jako bezbarvé pevné látky teplotě tání 58°C.

Hmotové spektrum: 284 (M-H).

Příklad 39 hydroxyamid 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové * 0 0 •0 0 0

0 • 0 0

0

000 000« « 0 0 • 0 0

0 0 • 0 0»

0 • 0 • 00 ·» 00 kyseliny

Etylester kyseliny 2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl-sulfanyl)oktanové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 9 za použití 12,1 g (48 mmol) etyl-2-brom-oktanoátu a 5 g (43,8 mmol) 1-metyl-2-merkapto-imidazolu. Vznikne 12 g (96%) čirého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 285 (M+H)+.

Za použití 12 g (42,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(1-metyl-1 Himidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 10,2 g (95 %) 2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 95°C. Hmotové spektrum: 257,1 (M+H)+.

Za použití 7,84 g (30,6 mmol) 2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktanové kyseliny a podle postupu uvedeného v příkladě 1 se připraví 2,77 g (33%) hydroxyamidu 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 125 °C.

Hmotové spektrum: 272,2 (M+H).

Příklad 40

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-ylpropionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-octové a 4,4 g (20 mmol) 2-brom-metyl-naftalenu. Vznikne

7,2 g (91%) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 399 (M+H)+.

Za použití 3,7 g (9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové se podle postupu • · popsaného v příkladě 9 připraví 3,3 g (96%) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionové kyseliny se jako bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 369,1 (M-H)-.

Za použití 2,2 g (5,9 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-suIfonyl)-3naftalen-2-yl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 820 mg (36%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propionamidu jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání 161-163 °C.

Hmotové spektrum: 385,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,32 (d, J=7,0 Hz,1H), 3,69 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,92-7,89 (m, 11H).

Příklad 41 hydroxyamid N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2metyl-3-fenyl-propionové kyseliny

Směs 7,0 g (45 mmol) 4-metoxy-benzyl-merkaptanu, 8,2 g (46 mmol) etyl-2-brom-propionátu a 10 g (72 mmol) práškového uhličitanu draselného sušeného v peci v 150 ml acetonu se 18 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Směs se zchladí, filtruje a filtrát se zahustí. Vytvořený zbytek se zpracuje ve 150 ml metylen-chloridu, promyje se 150 ml vody, suší se nad bezvodým sulfátem sodným a odpařuje se za vzniku 12 g (99%) výsledné sloučeniny jako bezbarvé kapalíny. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum 255,1 (M+H).

Do ledem chlazeného (5°C) roztoku 5,7 g (21 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfanyl)-propionové ve 100 ml metylenchloridu se po částech přidá 7,2 g (40 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí 500 ml směsi hexanů a 30 minut se míchá při teplotě 25°C. Po • · · · · · ·· ·· • · · · · · · · · ·· · ··· · · · · · · ···· · ······ ··· ·· · · · · ··· ·· ······· ·· ·· filtraci se na organický podíl působí 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Hexanový roztok obsahující produkt se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí. Vznikne 5,5 g (91 %) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum 287,1 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester 2(4-metoxy-fenylmetan~sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny za použití 2 g (7 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-metansulfonyl)-propionové a 1,3 g (7,7 mmol) benzyl-bromidu. Vzniknou 3,0 g (100%) pevné látky výsledné sloučeniny s nízkou teplotou tání. Hmotové spektrum: 377 (M+H)+.

2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propionová kyselina se připraví za použití roztoku 3,5 g (9,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropionové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 930 mg (31 %) bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 106-108 °C.

Hmotové spektrum: 347 (M-H)+.

Za použití 2,7 g (7,0 mmol) 2-(4-metoxy-fenylmetan-sulfonyl)2-metyl-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 266 mg (10%) hydroxyamidu N-hydroxy-2-(4metoxy-fenyl-metan-sulfonyl)-2-metyl-3-fenyl propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58-59 °C.

Hmotové spektrum: 364,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,28 (s, 3H), 2,84-2,88 (d, 1H),

3,75 (s, 3H), 3,81-3,86 (d, 1H), 4,59-4,63 (d, 1H), 4,69-4,74 (d,

1H), 6,94-6,98 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,29-7,33 (d, 4H), 9,24 (s,

1H), 10,88 (s, 1H).

Příklad 42 • 4

4 hydroxyamid 5-metyI-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluenMsulfonyl)-hex-4-enové kyseliny

Etylester kyseliny N-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen4-sulfonyl)-hex-4-enové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 2,9 g (10,9 mmol) etyl-a-(p-tolyl-sulfonyl)acetátu a 3,42 g (23 mmol) 4-brom-2-metyl-butenu. Vznikne 4,6 g žlutohnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum 379,2 (M+H)+.

5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4enová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 4,5 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové, 15 ml etanolu a 10 rýil 10 N roztoku hydroxidu sodného.

Za použití 4,1 g (11 mmol) 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,07 g ( 30%) hydroxyamidu 5-metyl-2-(3metyl-but-2-enyl)-2-(toluen-4-sulfonyl)-hex-4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108-110 °C.

Hmotové spektrum: 366,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,49 (s, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 4H), 5,00-5,05 (t, 2H), 7,40-7,43 (d, 2H), 7,597,62 (d, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).

Příklad 43 hydroxyamid 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-f^nylpropionové kyseliny

Etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-fenylpropionové (připravený z 3-merkapto-2-metylfuranu) se připrtaví podle obecného postupu příkladu 9 za použití 2,9 g (11,9 mmol) etylesteru 2-(2-metyl-furan-3-yl-sulfanyl)-propionové kyseliny, 2,22 g (13 mmol) benzyl-bromidu a 10 g uhličitanu draselného v 75 ml acetonu.

• ·

Vznikne žlutohnědý olej výsledné sloučeniny s výtěžkem 99 %. Hmotové spektrum 337,1 (M+H)+.

2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-fenyl-propionová kyselina se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 9 za použití 4,8 g (14,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furan-3-yl sulfanyl)-propionové rozpuštěného v 25 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 3,7 g (84 %) bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum 307,4 (M-H).

Za použití 3,58 g (12 mmol) 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,078 g (29%) hydroxyamidu 2-metyl-2-(2metyl-furan-3-sulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny jako oranžové pevné látky o teplotě tání 68-70 °C.

Hmotové spektrum: 324 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,27 (s, 3H), 2,81-2,86 (d, 1H),

3,33 (s, 3H), 3,61-3,66 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 5H),

7,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,81 (s, 1H)

Příklad 44 hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové

Etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2 piperidin-yl-etoxy)-fenyl]propionové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 9 za použití 2,4 g (9,8 mmol) etylesteru 2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-propionové kyseliny a 2,96 g (10,7 mmol) 1-[2-(4-chlor-metyl-fenoxy)-etyl]-piperidinu. Vznikne 2,4

• · g (92%) žlutohnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum 464,2 (M+H)+.

2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-fenyl]propionová kyselina se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 1 za použití 2,01 g (4,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)fenyl]-propionové rozpuštěného ve 20 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu příkladu 9. Vznikne 2,03 g žlutohnědých krystalů o teplotě tání 66-68°C.

Hmotové spektrum 434 (M-H).

Za použití 2,03 g (6,0 mmol) 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3suIfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,36 g hydroxyamidu 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky s výtěžkem 32% o teplotě tání 115-117 °C.

Hmotové spektrum: 451,1 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1,15-1,22 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) 2,98-3,03 (m, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,87-6,90 (d, 2H), 7,12-7,17 (d, 2H), 10,35 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).

Příklad 45 hydroxyamid 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl-2(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny

Etylester kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl-2(thiofen-2-sulfonyl)-propionové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 4,4 g (17,7 mmol) etylesteru 2-(thiofen-2sulfonyl)-propionové kyseliny (připraveného z 2-merkapto-thiofenu a etylesteru kyseliny 2-brom-propionové) a 5,3 g (19,5 mmol) 1-[2-(4-

chlor-metyl-fenoxy)-etyl]-piperidinu. Vznikne polotuhé látka s výtěžkem 96%.

Hmotové spektrum 466.

2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl-2-(thiofen-2sulfonyl)-propionová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 9,8 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-3-[4(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl-2-sulfonyl)-propionové rozpuštěného v 20 ml etanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 1 za vzniku 4,5 g (49 %) bílé pevné látky o teplotě tání 170-172 °C. Hmotové spektrum 436,3 (M-H).

Za použití 3,6 g (8,0 mmol) 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 345 mg (výtěžek 10%) hydroxyamidu 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl-2-(thiofen-2sulfonyl)-propionové kyseliny se připraví jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 115-118 °C.

Hmotové spektrum: 451,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ 1,29 (s, 3H), 1,66-1,78 (m, 6H), 2,81-2,86 (d, 1H), 2,96-3,99 (m, 4H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,51-3,59 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,72-6,74 (d 1H), 6,87-6,96 (d, 2H), 7,01-7,20 (m, 3H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,83-7,84 (m, 1H), 8,07-8,08 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,0 (s,1H) 10,0 (s,1H), 10,78(s,1H)

Příklad 46 hydroxyamid 2-(oktan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)fenyljpropionové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(oktan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yletoxy)-fenyl]-propionové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 5,0 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(oktan-1sulfonyl)-propionové a 5,6 g (19,7 mmol) 1-[2-(4-chlor-metyl-fenoxy)etylj-piperidinu. Vznikne 8,9 g (96%)produktu jako žlutohnědého ♦ · ·· • · · · • · · · • · · · • · » < ·· oleje.

Hmotové spektrum 495.

2- (oktan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]propionová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 8,9 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(oktan-1-sulfonyl)3-[4-(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové, 25 ml etanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 6,0 g (72 %) produktu.

Za použití 3,6 g (7,7 mmol) 2-(oktan-1-sulfonyl)-3-[4-(2piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu v příkladu 1 se připraví 3,3 g hydroxyamidu 2-(oktan-1-sulfonyl)-3-[4(2-piperidin-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky (výtěžek: 89%) o teplotě tání 69-70 °C.

Hmotové spektrum: 483,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,687 (t, 3H), 1,27-1,69 (m, ISH), 2,71-2,75 (d,1H), 3,51 (s, 3H), 3,65-3,69 (d, 1H), 6,86-6,89 (d, 2H), 7,08-7,11 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).

Příklad 47 hydroxyamid 5-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-( 1-metyl-1 H-imidazol-2sulfonyl)-propionové kyseliny

Etylester kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1Himidazol-2-sulfonyl)-propionové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití etylesteru kyseliny 2-metyl-(1-metyl-1 Himidazol-2-sulfonyl)-propionové ( za použití 3,0 g (12,2 mmol) 1metyl-2-merkapto-imidazolu a 2-brom-etyl-propionátu) a 2,97 g (15 mmol) 4-chlor-metyl-bifenylu. Vznikne 5,0 g (99 %) pevné látky výsledné sloučeniny s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum 413 (M+H)+.

3- Bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)propionová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě • 44 · 4 4 4 · · · · · ··· · 4 4 4 4 4 • · 4 4 · ·····» ··· ·· ···· ··· ·· 444 4444 44 ·· za použití 5,0 g (11,9 mmol) etylesteru kyseliny 3-bifenyí-4-yl-2metyl-2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)-propionové, 15 ml etanolu a ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 2,8 g (61 %) hnědé pevné látky o teplotě tání 119-122 °C.

Hmotové spektrum 385,2 (M+H).

Za použití 2,8 g (7,0 mmol) 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl1 H-imidazol-2-sulfonyl)propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 112 mg hydroxyamidu 3-bifenyl-4yl-2-metyl-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky (výtěžek: 4%) o teplotě tání 112 °C. Hmotové spektrum: 399,0 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,911 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,18-7,66 (m, SH), 7,307,33 (d, 2H), 7,55-7,58 (d, 2H).

Příklad 48 hydroxyamid 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny

Etylester kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)propionové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 3,0 g (12 mmol) etylesteru 2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny a 2,48 g (15 mmol) benzyl-bromidu. Vznikne 5,2 g žlutohnědého oleje.

Hmotové spektrum 339,1 (M+H).

2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)-propionová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 5,0 g (15 mmol) etylesteru kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2-sulfonyl)propionové, 30 ml etanolu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 5,6 g výsledného produktu.

Hmotové spektrum 310,0 (M+H).

·· ·· • ·

Za použití 5,0 g (16 mmol) 2-metyl-3-fenyl-2-(thiofen-2sulfonyl)-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,8 g (výtěžek: 40%) hydroxyamidu 2-metyl-3-fenyl-2(thiofen-2-sulfonyl)-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116-117 °C.

Hmotové spektrum: 325,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,29 (s, 3H), 3,33 (d, 1H), 3,69 (d 1H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,13 (s, 1H),

10,80 (s, 1H).

Příklad 49 hydroxyamid 2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-1-sulfonyljpropionové kyseliny

Etylester kyseliny 2-[8-(1-karboxyl-etan-sulfonyl)-oktan-1sulfonylj-propionové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 10,2 g (26 mmol) etylesteru kyseliny 2-[8-(1-etoxykarbonyl-etylsulfanyl)-oktyl-sulfanyl]-propionové a 64 g (104 mmol) peroxy-monopersulfátu sodného. Vznikne 9,87 g (86%) výsledného produktu jako bezbarvé kapaliny.

Hmotové spektrum 442,9 (M+H).

2-[8-(1-Karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-1-sulfonyl)-propionová kyselina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití 3,0 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)-oktan-1sulfonylj-propionové, 15 ml etanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 2,7 g (98 %) bílé pevné látky o teplotě tání 99102 °C.

Hmotové spektrum 387 (M+NH3)+.

Za použití 2,5 g (6,5 mmol) 2-[8-(1-karboxy-etan-sulfonyl)oktan-1-sulfonyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 641 mg hydroxyamidu 2-[8-(1-karboxy-etanΦΦ

Φ « ♦ Φ

Φ «

Φ « φφφ φ Φ • φ φφ φφ φ φ φφφφ • φφφ* • φ φ φ * φ • φφφφ φ φφφφ φφ φφ sulfonyl)-oktan-1-sulfonyl]-propionové kyseliny jako žlutohnědého oleje s výtěžkem 23%.

Hmotové spektrum: 434,0 (M+NH4)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,27-3,23 (m, 22H), 3,33 (m, 2H),

8,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).

Příklad 50 hydroxyamid 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny

Etylester kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 5,0 g (16 mmol) etyl-cc-(4bromfenyl-suifonyl)-acetátu a 4,97 g (16 mmol) 1-[2-(4-chlor-metylfenoxy)-etyl]-piperidinu. Vznikne 6,1 g (71 %) žlutohnědého oleje. Hmotové spektrum 541,1 (M+H)+.

2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-fenyl]propionová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 6,5 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyljpropionové, 30 ml etanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 6,3 g (100 %) žluté pevné látky o teplotě tání 125-127 °C. Hmotové spektrum 512,5 (M+H)+.

Za použití 6,1 g (612 mmol) 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,07 g (výtěžek:17%) hydroxyamidu 2-(4-brom-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1yl etoxy)-fenyl)-propionové kyseliny jako světle žluté pevné látky. Hmotové spektrum: 525,4 (M+H)+.

Příklad 51 • fl flfl • · · • fl fl flfl flfl • · » · · • · • flfl • fl

3-(4-brom-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 4,67 g (96%) etylesteru kyseliny 3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-propionové jako bezbarvého oleje za použití 3,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové a 3,0 g (12 mmol) 4-brom-benzyl-bromidu.

Hmotové spektrum: 441 (M+H)+.

3-(4-Brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylpropionová kyselina se připraví za použití 4,0 g (9,0 mmol) etylesteru kyseliny 3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylpropionové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10a roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vzniknou 3,0 g (78%) pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 413 (M+H)+.

Za použití 2,7 g (6,5 mmol) 3-(4-brom-fenyl)-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 2,26 g 3-(4-bromfenyl)-N-hydroxy2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamid jako světle bezbarvé pevné látky (výtěžek: 81%) o teplotě tání 86-88 °C.

Hmotové spektrum: 429,8 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,42 (s, 3H), 1,77 (bs, 1H), 3,26 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01 -7,76 (m, 8H), 9,71 - 9,88 (bs, 1H).

Příklad 52

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2yl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 8,0 g (97%)

5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-naftalen-2-yl-propionové jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 182-184 °C za použití 5,4 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 4,4 g (20 mmol) 2-brom-metylnaftalenu.

Hmotové spektrum: 413 (M+H)+.

Za použití 4,6 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 4,2 g (98%) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propíonové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 144-146°C.

Hmotové spektrum: 384,9 (M+H)+.

Za použití 2,4 g (6,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-naftalen-2-yl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,6 g (výtěžek: 64%) N-hydroxy-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 185 -187 °C.

Hmotové spektrum: 400,2 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,56 (s, 3H), 3,28 (d, J = 8,0 Hz,1H), 3,81 (d, J=8Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,88 (bs, 1H), 7,02 - 7,92 (m,

11H).

Příklad 53

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-butyramid

Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 20,9 g (100 mmol) etyl-2-brom-3-metyl-butanoátu a 14,0 g (100 mmol) 4metoxy-benzen-thiolu. Vznikne 30 g (99%) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-fenyl-sulfanyl)-3-metyl-máselné jako světle žlutého oleje.

• 9 » «

Hmotové spektrum: 269 (M+H)+.

Za použití 2,68 g (10 mmol) etyl-esteru 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-máselné kyseliny a podle postupu oxidace popsané v příkladě 9 se připraví etylesteru kyseliny 3 g (výtěžek: 99%) 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl-máselné jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 53 °C.

Hmotové spektrum: 273 (M+H)+.

Za použití 3 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-3-metyl-máselné se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,7 g (96%) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-metyl· máselné kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 96 °C. Hmotové spektrum: 273 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (7,34 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3metyl-máselné kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 590 mg (výtěžek 28%) N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-metyl-butyramidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 220 °C.

Hmotové spektrum: 288 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,88 (d, J = 6,7 Hz. 3H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,09-2,20 (bs, 1H), 3,53 (d, J = 9, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 2H).

Příklad 54 hydroxyamid 1 -(4-metoxy-benzen-suifonyl)-cyklopentankarboxylové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 2,4 g (78%) etylesteru kyseliny 1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentankarboxylové jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 86-88 °C za použití 3,0 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-

• 9 9 9 9 • *999 0 0 0 0 0 0 • 0 0 9 9

000 00 99 sulfonyl)-octové a 2,4 g (7,6 mmol) 1,4-dibrom-butanu.

Hmotové spektrum: 313 (M+H)+.

1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylová kyselina se připraví za použití 2,2 g (7,0 mmol) etylesteru kyseliny 1(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-cyklopentan-karboxylové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 9. Vznikne 1,66 g (83%) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 112-115 °C Hmotové spektrum: 285 (M+H)+.

Za použití 442 mg (1,5 mmol) 1-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)cyklopentan-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 410 mg (výtěžek 88%) hydroxyamidu 1-(4metoxy-benzen-sulfonyl)cyklopentan-karboxylové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 89-91 °C.

Hmotové spektrum: 300 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,65-1,82 (m, 4H), 2,17-2,42 (m, 4H),

3,87 (s, 3H), 7,0 (d, J= 8Hz, 2H), 7,7 (bs, 1H), 7,72 (d, J=8 Hz, 2H)

9,73 (bs, 1H).

Příklad 55

3-(2-brom-fenyl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 3,1 g (87%) etylesteru kyseliny 3-(2-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-propionové jako bezbarvého oleje za použití 2,0 g (7,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,0 g (8 mmol) 2-(brom)benzyl-bromidu.

Hmotové spektrum: 441 (M+H)+.

3-(2-brom-fenyl)-2-{4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylpropionová kyselina se připraví za použití 3,0 g (68 mmol) etylesteru kyseliny 3-(2-brom-fenyl)-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metylpropionové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 1,7 g (63%) pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 414 (M+H)+.

Za použití 470 mg (1,1 mmol) 3-(2-brom-fenyl)-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-propionové kyseliny a podle postupu v příkladu 9 se připraví 380 mg (výtěžek 77%) 3-(2-brom-fenyl)-Nhydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 93-96 °C.

Hmotové spektrum: 429 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,3 (s, 3H), 3,32 (d, J=7,0 Hz, 1H),

3,69 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,92-7,89 (m, 8H).

Příklad 56 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenylpent-4-enové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 3,51 g (82%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5fenyl-pent-4-enové jako bezbarvého oleje za použití 3,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,1 g (11 mmol) cinnamyl-bromidu.

Hmotové spektrum: 389 (M+H)+.

Kyselina 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4enová se připraví za použití 3,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 1,9 g (68%) nažloutlého oleje výsledné sloučeniny.

• ·· · ·· · · φ

8

Hmotové spektrum: 361 (M+H)+.

Za použití 440 mg (1,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2 metyl-5-fenyl-pent-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 420 mg (výtěžek 92%) hydroxyamidu 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 162-164 °C.

Hmotové spektrum: 376 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,41 (s, 3H), 3,0-3,16 (m, 1H), 3,30 (d, J=11 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,9 - 6,1 (m, 1H), 6,53 (d,J=11Hz, 1H), 7,1-7,72 (m, 9H), 9,12 (bs, 1H).

Příklad 57 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-pentanové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9, etylester kyseliny 2-(4 metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové se připraví za použití 4,0 g (15,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-octové a 6,4 g (32 mmol) 3-brom-propyl-benzenu. Vznikne 3,7 g (47%) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 495 (M+H)+.

Kyselina 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-pentanová se připraví za použití 2,0 g (4 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenylpropyl)pentanové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 1,18 g (63%) pevné látky.

Hmotové spektrum: 449,2 (M+H-H₂O)+.

Za použití 600 mg (1,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentanové kyseliny a podle postupu ···» · »··<·· • · · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·« popsaného v příkladě 1 se připraví 420 mg (výtěžek 68%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-pentanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 118-120 °C.

Hmotové spektrum: 482 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,52 -1,68 (m, 2H), 1,74 -1,92 (m, 2H) 1,98-2,20 (m, 4H), 2,58 - 2,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J= 11 Hz, 2H), 7,02-7,63 (m, 10H), 7,81 (d, J = 11 Hz, 2H).

Příklad 58 hydroxyamid kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)pent-4-enové

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 3,6 g (92%) etylesteru kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové jako žlutého oleje za použití 3,0 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 2(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4 ml ( přebytek) alyl-bromidu. Hmotové spektrum: 338 (M+H)+.

2-Alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enová kyselina se připraví za použití 2,2 g (6,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-alyl-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 1,76 g (87%) nažloutlého oleje výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: 311 (M+H)+.

Za použití 1,5 g (4,8 mmol) 2-alyl-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-pent-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,5 g (výtěžek 99%) hydroxyamidu 2-alyl-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 114-116 °C.

Hmotové spektrum: 326 (M+H)+.

• · «···· 9 9 9 9 ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,62 (s, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,16-5,27 (m, 4H), 5,81-5,94 (m, 2H), 7,12 (d, J=8 Hz, 2H).

Příklad 59 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-propylpentanové kyseliny

V 50 ml metanolu se rozpustí 326 mg (1,0 mmol) hydroxyamidu 2-alyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pent-4-enové kyseliny (příklad 26). Roztok se při teplotě místnosti 4 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 10% katalyzátoru paladia na aktivním uhlí při tlaku 337,845 kPa. Reakční směs se filtruje a metanol se odstraní. Vytvořená pevná látka se krystalizuje z metanolu za vzniku 250 mg (75%) výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 330 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,92 (t, J= 4,0 Hz, 6H), 1,27-1,59 (m, 4H), 1,78-2,02 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (bs, 1H), 6,97 (d, J=9Hz, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H).

Příklad 60

2-benzyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenylpropionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví 1,2 g (72%) etylesteru kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenylpropionové jako žlutého oleje za použití 1,0 g (3,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4 ml (přebytek) benzyl-bromidu.

Hmotové spektrum: 439 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-benzyl-2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové rozpuštěného v 50 ml • · · · · · · · · ·· · • 9 9 9 9 9999

99 9 999 99 9

999 99 9 9 9 ·

999 ·9 999 9»·9 99 99 metanolu a 30 ml 10 Ν roztoku hydroxidu sodného se vytvořená reakční směs zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 580 mg (62%) 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-3-fenylpropionové kyseliny jako pevné látky.

Hmotové spektrum: 409 (M-H)-.

Za použití 410 mg (1 mmol) 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-fenyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 225 mg (52%) 2-benzyl-N-hydroxy-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionamidu jako pevné látky.

Hmotové spektrum: 426 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,25 (d, J=14 Hz, 2H), 3,52 (d, J= 14 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,93 (d, J= 8Hz, 2H), 7,02 - 7,26 (m, 9H), 7,61 (d, J = 8Hz, 2H), 7,87 (d, J= 4Hz, 1H), 9,58 (bs, 1H).

Příklad 61

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3yl-propionamid

Do míchaného roztoku 2,7 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2(4-metoxy-benzen-sulfonyl)propionové, 3,2 g (20 mmol) 3-pikolylchlorid-hydrochloridu a 1 g chloridu trietyl-benzyl-amonného ve 400 ml metylenchloridu se přidá 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Reakce probíhá 48 hodin při teplotě místnosti. Organický podíl se oddělí a důkladně promyje vodou, suší se, filtruje a zahustí. Získaný surový produkt se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 3,0 g (82%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-ylpropionové jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 364 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionové se podle postupu • · ·· · · 9 9 0 9 • 9 9 9 9 9 • ······ • 9 0 9 9 0

9999··· 09 99 popsaného v příkladě 9 připraví 1,8 g (79%) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58 °C.

Hmotové spektrum: 336 (M+H)+.

Za použití 410 mg (1 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-pyridin-3-yl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 225 mg (52%) N-hydroxy-2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98 °C.

Hmotové spektrum: 351 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J=9,0, 1H), 3,65 (d, J= 9,1, 1H), 3,9 (s, 3H), 7-8,5 (m, 8H).

Příklad 62 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dekanové kyseliny

Za použití 7,5 g (29 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-octové a 6,7 g (35 mmol) 1-brom-oktanu se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 8 g (74%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-dekanové.

Hmotové spektrum: 370 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 29 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové za použití 8,0 g (21,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-dekanové a 4,1 g (25 mmol) 3-pikolyl-chlorid-hydrochloridu. Vznikne 6,5 g (68%) produktu jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 462 (M+H)+.

Za použití 5,0 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 4,5 g (91%) 2-(4-metoxy-benzen-

• · sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dekanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 159 °C.

Hmotové spektrum: 434 (M+H)+.

Za použití 2,5 g (5,7 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2pyridin-3-yl-metyl-dekanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,4 g (výtěžek: 50%) hydroxyamidu 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyi-dekanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 62 °C.

Hmotové spektrum: 448 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,86 (t, 6,9 Hz, 3H), 1,25-2,17 (m, 14 H), 3,3 (d, J =14 Hz, 1H), 3,5 (d, J=14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8 - 8,6 (m, 8H).

Příklad 63 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin3-yl-metyl-hex-4-enové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5 metyl-hex-4-enové za použití 6,0 g (23 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)octové a 3,0 g (20 mmol) izoprenyl-bromidu. Vznikne 6,52 g (86%) bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 327 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 29 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5 metyl-2-pyridin-3-yl-metylhex-4-enové za použití 4,0 g (12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-hex-4-enové a 2,1 g (13 mmol) 3pikolyl-chlorid-hydrochloridu. Vznikne 4,14 g (81 %) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 418 (M+H)+.

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl94 • · • ·

hex-4-enová kyselina se připraví za použití 4,0 g (9,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3yl-metyl-hex-4-enové rozpuštěného v 50 ml metanolu a 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle popsaného postupu příkladu 9. Vznikne 3,2 g (87%) pevné látky o teplotě tání 117-119 °C.

Hmotové spektrum: 390 (M+H)+.

Za použití 2,1 g ( 5,4 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,82 g (výtěžek: 82%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 89 - 92 °C.

Hmotové spektrum: 405 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,63 (s, 3H),1,76 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 2H), 3,3 (d, J=4,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H)

5,26 (m, 1H), 7,12-7,88 (m, 6H), 8,27-8,33 (m, 2H).

Příklad 64

2-benzyl-4-diizopropyl-amino-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-butyramid

Podle postupu popsaného v příkladě 29 se připraví etylester kyseliny 2-benzyl-4-diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)máselné za použití 3,0 g (8,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-3-fenyl-propionové (příklad 9) a 4,0 g (20 mmol) 2diizopropyl-amino-etyl-chlorid-hydrochloridu. Vznikne 3,2 g (79%) pevné látky o teplotě tání 89-91 °C.

Hmotové spektrum: 476,4 (M+H)+.

Za použití 3,53 g (7,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-benzyl-4diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,8 g (86%) 2-benzyl-4diizopropyl-amino-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 136-138 °C.

Hmotové spektrum: 448,5 ( M+H )+.

Za použití 1,85 g (4,1 mmol) 2-benzyl-4-diizopropyl-amino-2(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-máselné kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,3 g (výtěžek: 68%) 2-benzyl-4diizopropyl-amino-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)butyramidu jako pevné látky s nízkou teplotou tání Hmotové spektrum: 463,3 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,98 (d, J =11 Hz, 6H), 1,16 (d, J=11 Hz, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,18 (m, 1H),

3,48 (m,1H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (d, J=8 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 5H),

7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H).

Příklad 65

3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2pyridin-3-yl-metyl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové za použití 4,0 g (15 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-octové a 2,7 g (15 mmol) 1-brom-metyl-cyklohexanu. Vznikne 5,0 g (94%) bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 355 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 29 se připraví etylester kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-propionové za použití 1,5 g (42 mmol) etylesteru kyseliny 3cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 1,0 g (6 mmol)

3-pikolyl-chloridu. Vznikne 1,0 g (38%) výsledného produktu jako bezbarvého oleje.

• · · ·

Hmotové spektrum 446 (M+H)+.

Za použití 1,3 g (2,9 mmol) etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionové se připraví 1,0 g (83%) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2pyridin-3-yl-metyl-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů podle postupu popsaného v příkladě 9 o teplotě tání 92 °C.

Hmotové spektrum: 417,5 (M+H)+

Za použití 1,0 g (2,4 mmol) 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 80 mg (výtěžek: 71%) 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetylpropionamidu jako bezbarvé hydrochloridové soli o teplotě tání 57-60 °C.

Hmotové spektrum: 433 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz,CDCI₃): δ 0,8-2,08 (m,13 H), 3,3 (d, J=14 Hz,

1H), 3,7 (d, J=14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0 - 8,5 (m, 8H).

Příklad 66 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin3-yl-metyl-pentanové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-pentanové za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)octové a 2,6 g (20 mmol) 1-brom-2-metyl-propanu. Vznikne 6,0 g (95%) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 315 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 29 se připraví etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-yl-metylpentanové za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-[(4metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl pentanové a 1,8 g (11 mmol) 3-

• · ·· · • · pikolyl-chlorid-hydrochloridu. Vzniknou 3,0 g (75%) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 406 (M+H)+.

Za použití 1,2 g (2,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-yl-mety!-pentanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 1,0 g (91%) 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 188-186 °C.

Hmotové spektrum: 378 (M+H)+.

Za použití 800 mg (2,1 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)4-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-pentanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 180 mg (výtěžek: 21%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-yl-metylpentanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 78 °C. Hmotové spektrum: 393,4 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,65 (d, 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,8 -8,5 (m, 10H).

Příklad 67

N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6yl-propionamid

Podle postupu popsaného v příkladě 29 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-ylpropionové za použití 5,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 4,4 g (20 mmol) 7-brom-metylchinolinu. Vznikne 4,5 g (54%) světle žluté pevné látky o teplotě tání 86°C.

Hmotové spektrum: 414 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (7,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionové se podle postupu ······· · · · · popsaného v příkladě 9 připraví 2,5 g (90%) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 106-108 °C.

Hmotové spektrum: 386,4 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (5,2 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-chinolin-6-yl-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,2 g (výtěžek: 57%) N-hydroxy-2-(metoxybenzen-sulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propionamidu jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 206°C.

Hmotové spektrum: 401,4 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,4 (s, 3H), 3,19 (m,1H), 3,8 -4,0 (m, 4H), 7,1-8,95 (m, 12H).

Příklad 68 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-hexanové za použití

2,5 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)octové a 2,2 g (10 mmol) 1-brom-4-fenoxy-butanu. Vznikne 3,8 g (93%) bezbarvého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 407 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metylhexanové za použití 3,1 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-6-fenoxy-hexanové a 1,8 g (11 mmol) 3-pikolylchloridu. Vznikne 3,5 g (71%) bezbarvého oleje výsledného produktu. Hmotové spektrum: 498 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (6,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridín-3-yl-metyl-hexanové se podle

999 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9999999 99 99 postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,8 g (kvantitativní výtěžek) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 148-151 °C Hmotové spektrum: 470,5 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,3 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6fenoxy-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,5 g (výtěžek: 72%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-yl-metylhexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 68 °C. Hmotové spektrum: 485,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,5 - 2,5 (m, 8H), 3,4 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,8 - 8,7 (m, 13H).

Příklad 69 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin3-yl-metyl-hexanové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-hexanové za použití 10,0 g (39 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,0 g (40 mmol) 1-brom-3-metyl-butanu. Vznikne 8,5 g (62%) bezbarvého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 329 (M+H)+.

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyihexanové za použití 6,0 g (18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-5-metyl-hexanové a 4,1 g (25 mmol) pikolyl-chloridhydrochloridu. Vznikne 4,5 g (60%) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 420 (M+H)+.

Za použití 3,0 g (7,1 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy100 · · • · • ·· • · · • · • ···· I > ·· • 9 9

9 9 benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 2,6 g (92%) 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 173°C.

Hmotové spektrum: 392 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5metyl-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 800 mg (výtěžek: 72%) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hexanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 62°C (hydrochlorid). Metanolový roztok hydroxyamidu se nechá procházet plynným chlorovodíkem za vzniku hydrochloridové soli. Hmotové spektrum: 408 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,76 (m, 6H), 1,2 -2,0 (m, 5H), 3,5 (bq, 2H), 7,1 - 8,8 (m, 8H), 11,1 (bs, 1H).

Příklad 70 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hexanové kyseliny

Terc.butyl-ester (4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-octové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 5,3 g (27 mmol) odpovídajícího 1-brom-terc.butyl acetátu a 3,7 g (27 mmol) 4metoxy-benzen-thiolu. Vznikne 6,4 g světle žlutého oleje výsledného produktu s výtěžkem 98%.

Hmotové spektrum: 255 (M+H)+.

Terc.butyl-ester 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 5,0 g (20 mmol) terc.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzensulfanyl)octové a 12,0 g (40 mmol) 57% roztoku 3-chlor-peroxy-benzoové kyseliny. Vznikne 5,3 g produktu jako pevné látky s výtěžkem 92%.

φφ φφ * φ φ · φ * * * •· φ φ φφφ * * φφ φ φ φφφ* φ · φφφ φ φ φφφ φ* φφφ φφφφ

101

Hmotové spektrum: 287,1 (Μ+Η)+.

Terc.butyl-ester 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-pyridin-3-ylpropionové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 20,0 g (70,0 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)octové kyseliny a 7,28 g (44,4 mmol) 3-pikolylchloridu. Po čištění chromatografií na koloně silikagelu při eluci 50% roztokem etylacetátu v hexanu se připraví 10,5 g produktu. Vznikne 63% bílé pevné látky o teplotě tání 93-94 °C.

Hmotové spektrum: 378,0 (M+H)+.

Terc.butyl-ester 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hexanové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 2,0 g (5,3 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-pyridin-3-yl-propionové kyseliny a 0,73 g (5,3 mmol) n-butyl-bromidu. Připraví se 1,20 g (52%) nažloutlé pryže jako výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 434,3 (M+H)+.

Směs 1,1 g (2,5 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny ve směsi metylenchloridu a kyseliny trifluor-octové v poměru 1:1 se přibližně 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní odpařováním a 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanová kyselina se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem metanolu v metylen-chloridu. Vznikne 0,90 g (94%) bílé pevné látky o teplotě tání 70 °C.

Hmotové spektrum: 376,1 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hexanové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,31 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hexanové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu. Vznikne 0,13 g (37%) světle nažloutlé pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 65°C.

102 * 44 44 44

44 44 4444

4 4 4 4 4

4 444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 4444 *4 44 . 9 • ··

Hmotové spektrum: 392,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,80 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H), 3,53 (d, J =14,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J =14,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,108,85 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H).

IR (Kbr, cm’¹): 3064 m, 2958s, 2871m, 1671m.

Příklad 71 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-okt-2-ynyl-dec-4 ynové kyseliny

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 2,86 g (10 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-octové kyseliny a 3,80 g (20 mmol) 1-brom-2oktynu. Vznikne 4,4 g (100%) produktu jako nažloutlé pryže. Hmotové spektrum: 446,9 (M+H)+.

2-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-2-okt-2-ynyl-dec-4-ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 4,40 g (10,0 mmol) terc.butyl-esteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-okt-2-ynyl-dec-4-ynové. Vznikne 2,0 g (49%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 61 °C.

Hmotové spektrum: 345,1 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-okt-2-ynyl-dec4-ynové kyseliny se připraví podle popsaného v příkladě 1 za použití 0,36 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-okt-2-ynyl-dec-4ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin hydrochloridu, . Vznikne (0.25 g (62%) výsledného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 83-84 °C.

Hmotové spektrum 462,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,82-0,90 (m, 6H), 1,15-1,45 (m, • · • · • ·· · · • · · · · · • · · · · ··· · · ·······

103

12H),1,90-2,05 (m, 4H), 2,86 (brd, J = 17,0 Hz, 2H), 3,00 (brd, J = 1 i,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,15 (d, J =10,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J =10,0 Hz,1H), 9,20 (brs, 1 H),10,90 (brs, 1H);

IR (KBr, cm-¹): 3344s, 3208 m, 2930 m, 2870 m, 1617s, 1592s Vypočteno pro: C25H35NO5S: C 65,05 H 7,64; N 3,03.

Nalezeno: C 65,26; H 7,68; N 2,90.

Příklad 72 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4ynové kyseliny

Terc.butyl-ester 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynylhex-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 2,86 g (10 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-octové kyseliny a 2,68 g (20 mmol) 1-brom-2-butynu.

Vznikne 3,50 g (90%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 8587 °C.

Hmotové spektrum: 391,0 (M+H)+.

2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 3,0 g (7,7 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové kyseliny. Vznikne 2,5 g (97%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 141-143 °C.

Hmotové spektrum: 333,1 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,27 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-but-2ynyl-hex-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu. Vznikne 0,23 g (89%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 135-137°C.

Hmotové spektrum: 349,9 (M+H)+1.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,67 (s, 6H), 2,70-3,10 (m, 4H), • · • · · · ··· · · · · · ··· · · · · · · ···· · ······ ··· · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··

104

3,88 (s, 3Η), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J =10,0 Hz, 2H),

9,20 (brs, 1H),10,90 (brs, 1H).

IR (KBr, cm-1): 3301s, 3161m, 2922 m, 1640 m, 1595s, 1500 m.

Příklad 73 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynylpent-4-ynové kyseliny

Terc.butyl-ester 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynylpent-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 2,0 g (7,0 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy benzen-sulfonyl)-kyseliny octové a 1,77 g (15 mmol) propargylbromidu. Vznikne 1,90 g (75%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 113-115°C.

Hmotové spektrum: 362,1 (M+H)+.

2-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 1,70 g (4,7 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové kyseliny. Vznikne 1,30 g (90%) bílé pevné látky o teplotě tání 156°C.

Hmotové spektrum: 305,1 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-prop-2-ynylpent-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,25 g (0,81 mmol) (4-metoxy-benzen-sulfonyl) 2-prop-2-ynyl-pent-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu. Vznikne 0,22 g (85%) výsledného produktu bílé pevné látky o teplotě tání 156°C.

Hmotové spektrum: 321,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,00-2,13 (m, 2H), 3,00-3,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H),

8,76 (brs, 1H), 10,65 (brs, 1H);

0 0 0 · · · · 0 9 · · • ·· 0 0 0 0 9 · • 0 · · · 0 0 9 0 9 9

0 0 · 0 · · · · «00 09 ··· 9··· 00 00

105

IR (KBr, cm-1): 3392s, 3293s, 3271m, 2955 m, 1650s, 1594s. Vypočteno pro C15H15NO5S: C 56,07; H 4,70; N 4,36. Nalezeno: C 55,65; H 4,67; N 4,10.

Příklad 74 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dec-4-ynové kyseliny

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 38 za použití 2,20 g (5,8 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-pyridin-3-yl-propionové kyseliny a 1,14 g (6 mmol)1-brom-2-oktynu. Vznikne 2,60 g (92 %) nažloutlé pryže výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 486,0 (M+H)+.

Směs 2,60 g (5,35 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dec-4-ynové kyseliny ve směsi metylen-chloridu a kyseliny trifluor-octové v poměru 1:1 se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti (příklad 70). Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyldec-4-ynová kyselina se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem metanolu v metylen-chloridu. Vznikne 2,0 g (87%) výsledného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 146°C.

Hmotové spektrum: 428,1 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dec-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,71 g (1,62 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dec-4-ynové kyseliny a 1,39 g (20 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu. Vznikne 0,48 g (67%) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 65°C.

Hmotové spektrum: 445,0 (M+H)+ .

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H),1,10-1,40 • · · · · ·

106 » · > « ·· ····· · · ·· (m, 6H),1,85-2,00 (m, 2H), 2,79 (d, J = 17,9 Hz,1H), 2,90 (d, J =

17,9 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J =13,7 Hz, 1H),

3,89 (s, 3H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85-7,89 (m, 1H), 8,37-8,40 (m. 1H), 8,70-8,80 (m. 2H), 11,0 (brs, 1H);

IR (KBr, cm-1): 3157m, 3095 m, 2954s, 2932s, 2858 m, 1671m, I593s.

Vypočteno pro: C₂3H₂8N₂O5SHCI0,9H₂0: C 55,56; H 6,24; N 5,63.

Nalezeno: C 55,84; H 6,19; N 5,59.

Příklad 75 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ynové kyseliny

Terc.-butyl-ester 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 38 za použití 3,77 g (10 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy benzen-sulfonyl)-pyr.idin-3-yl-propionové kyseliny a 1,74 g (13 mmol) propargyl-bromidu . Vznikne 2,50 g (60%) nažloutlé pevné látky o teplotě tání 132-133°C.

Hmotové spektrum: 416,0 (M+H)+.

2-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 2,0 g (4,8 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové kyseliny. Vznikne 1,2 g (69%) výsledného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 119121°C.

Hmotové spektrum: 358,1 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,29 g (0,81 mmol) 2-(4-metoxy-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-pent-4-ynové kyseliny a 0,70 m (10

• · • · · · mmol) hydroxylamin-hydrochloridu . Vznikne 0,065 g (25%) výsledného produktu jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 70°C.

Hmotové spektrum: 375,0 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 1,19 (brs. 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J =13,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz. 2H). 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H);

IR (KBr, cm-1): 3168 m, 3095s, 1670 m, 1593s.

Příklad 76 hydroxyamid 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metylhex-4-ynové kyseliny

Terc.butyl-ester 2-(4-fluor-benzensulfanyl)- octové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 30,0 g (230 mmol) 4-fluor-thio-fenolu a 45,67 g (230 mmol) terc.-butylbromacetátu. Vznikne 53,4 g (100%) výsledného produktu jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 243,1 (M+H)+.

Terč.butyl ester 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)- octové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 48,4 g (200 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-fluor-benzensulfanyl) -octové kyseliny a 121,3 g (400 mmol) 3-chlor-peroxybenzoové kyseliny (57%). Vznikne 48,0 g (88%) výsledného produktu jako světle nažloutlého oleje.

Hmotové spektrum: 275,1 (M+H)+.

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 1,83 g (5,0 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-fluorbenzen-sulfonyl)-3-pyridin-3-yl-propionové kyseliny a 0,67 g (5,0 mmol) 1-brom-2-butynu. Vznikne 2,18 g (100%) žluté pryže výsledné sloučeniny.

• · · · ·

108

Hmotové spektrum: 419,2 (M+H)+.

2-(4-Fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 38 za použití 2,1 g (5,0 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-fluorbenzen-sulfonyl)2- pyridin-3-yl-metyl-hex-4-ynové kyseliny. Vznikne 1,20 g (67%) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 150°C.

Hmotové spektrum: 360,2 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metylhex-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,29 g (0,81 mmol) 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin3- yl-metyl-hex-4-ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Vznikne 0,15 g (45%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 190°C.

Hmotové spektrum: 377,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,60 (s, 3H), 2,70-3,00 (m, 2H),

3,53 (d, J =13,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,80-7,95 (m, 3H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,74-8,79 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H);

IR (KBr, cm-1): 3154 m, 3105s, 3068s, 2875 m, 1696s, 1630w,

1590s.

Vypočteno pro: CieHiyF^CUS HCI O.S H₂O: C 51,24; H 4,54; N 6,64.

Nalezeno: C 51,21; H 4,35: N 6,46.

Příklad 77 hydroxyamid 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyldec-4-ynové kyseliny

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za použití 1,83 g (5,0 mmol) terč.-butyl esteru 2-(4-fluorbenzen-sulfonyl)-3-pyridin-3-yl-propionové kyseliny a 0,95 g (5,0 mmol) 1-brom-2-oktynu. Vznikne 1,80 g (56%) nažloutlé pryže

109 výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 474,3 (M+H)+.

2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dec-4-ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 1,80 g (3,8 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-fluor-benzensulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyl-dec-4-ynové kyseliny. Vznikne 1,40 g (88%) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 123-124°C.

Hmotové spektrum: 416,3 (M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin-3-yl-metyldec-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,67 g (1,62 mmol) 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-pyridin3-yl-metyi-dec-4-ynové kyseliny a 1,39 g (20 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Vznikne 0,22 g (29%) bílé pevné látky o teplotě tání 180-182°C.

Hmotové spektrum: 433,2 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,75 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,7 Hz,1H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,70-8,00 (m, 3H), 8,30-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H).

IR (KBr, cm-1): 3154 m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.

Vypočteno pro: C22H25FN2O4S · HCl: C 56,34; H 5,59; N 5,97.

Nalezeno: C 56,18; H 5,54: N,5,76.

Příklad 78 hydroxyamid 2 -(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4ynové kyseliny

Terč.-butyl ester 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 9 za • « • 4 • ·

110 použití 4,87 g (20 mmol) terc.butyl-esteru 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl) kyseliny octové a 5,36 g (40 mmol) 1-brom-2-butynu. Vznikne 6,0 g (77%) výsledného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 85°C. Hmotové spektrum: 379,1 (M+H)+.

2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynová kyselina se připraví podle postupu popsaného v příkladě 70 za použití 3,50 g (8,47 mmol) terč.-butyl esteru 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2ynyl-hex-4-ynové kyseliny. Vznikne 2,35 g (79%) výsledného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 129-131°C.

Hmotové spektrum: 642,8 (2M-H)-.

Hydroxyamid 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4-ynové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 0,26 g (0,81 mmol) 2-(4-fluor-benzen-sulfonyl)-2-but-2-ynyl-hex-4ynové kyseliny a 0,70 g (10 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu. Vznikne 0,21 g (77%) bílé pevné látky o teplotě tání 161-163°C. Hmotové spektrum: 338,1 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 6H), 2,80-3,10 (m, 4H),

7,51 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 9,26 (brs, 1H),10,95 (brs, 1H);

IR (KBr, cm-1): 3336s, 3245 m, 1681s, 1589 m, 1493m.

Vypočteno pro: C16H16FNO4S: C 56,96; H 4,78; N 4,15.

Nalezeno: C 56,59; H 4,75; N 4,04.

Příklad 79 hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl but-2-enyl)-hex-4-enové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 9 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl) hex-4-enové za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(49 9 9 9 • · · · • ·· • · · • · 9 • 99 9 9

111 • 9 9 · metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 6,0 g (40 mmol) izoprenyl-bromidu Vznikne 7,0 g (88%) výsledného produktu jako bezbarvého oleje. Hmotové spektrum: 395 (M+H)+.

Za použití 3,5 g (9 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové se oleje podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 33 g (97%) 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové kyseliny jako bezbarvého.

Hmotové spektrum: 365 (M-H)-.

Za použití 2,6 g (7,0 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-5metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,36 g (67%) hydroxyamidu 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-enové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 93 - 96 °C.

Hmotové spektrum: 383 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz,CDCls): δ 1,68 (s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 6,92 (d, J=8 Hz, 2H), 7,33 (bs, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,71 (bs, 1H).

Příklad 80 hydroxyamid 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 13,8 g (98%) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanové za použití 11 g (47 mmol) etyl-2-bromheptanoátu a 6 g (42,8 mmol) 4metoxy-thiofenolu jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 297,2 (M+H)⁺.

2-(4-Metoxy-fenyl-sulfanyl)-heptanová kyselina se připraví za použití 4 g (13,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptanové rozpuštěného ve 300 ml metanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje • ·φ · φφ ·· ·· ··* · φφφ · · ·· · ·*· * φφφφφ

ΦΦΦ· φ ΦΦΦΦΦ· φφφ φφ φ · φ · • •φ φφ φφφ φφφφ φφ «φ

112 podle postupu popsaného v příkladě 1. Vzniknou 3 g (83%) výsledného produktu jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 267,1 (M-H)-.

Za použití 2,49 g (9,32 mmol) 2-(4-metoxy-fenyl-sulfanyl)heptanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 1,83 g (výtěžek 70%) hydroxyamidu 2-4-(metoxy-fenylsulfanyl)-heptanové kyseliny se připraví jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 90-95°C.

Hmotové spektrum: 284,0 (M+H)+.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,826 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,135-1,76 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,91-7,49 (m, 4H).

Příklad 81 (49A) hydroxyamid 2R*-(4-metoxy-fenyl- S*- sulfinyl)heptanové kyseliny a

(49B) hydroxyamid 2S*-(4-metoxy-fenyl- R*- sulfinyl)heptanové kyseliny

Za použití 1,69 g (6 mmol) hydroxyamidu 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptanové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 5, se na koloně silikagelu při eluci 75% roztokem etylacetátu ve směsi hexanů oddělí dva stereoizomery hydroxyamidu 2-(4-metoxy-fenylsulfinyl)-heptanové kyseliny.

Méně polární izomer, hydroxyamid 2R*-(4-metoxy-fenyl- S*- sulfinyl)heptanové kyseliny se připraví jako 390 mg (22%) bílého prášku o teplotě tání 115 °C.

Hmotové spektrum: 300,0 (M+H)+;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 0,828 (t, J= 6,2 Hz, 3H), 1,18-1,23 (m, 6H), 1,73-1,99 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09-7,61 (m, 4H).

• · • · • ····

Izomer o vyšší polaritě, hydroxyamid 2S*-(4-metoxy-fenyl- R*sulfinyl)-heptanové kyseliny, se připraví jako 200 mg (11%) šedé pevné látky o teplotě tání 112 °C.

Hmotové spektrum: 300,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,754 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,014-1,121 (m, 6H), 1,58-1,89 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,834 (s, 3H), 7,137,65 (m, 4H).

Příklad 82 hydrochlorid hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny

Podle postupu popsaného v příkladě 12 se připraví etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2 metyl-3-[4-(2-morfolin-1 -yletoxy)-fenyl]-propionové za použití 4,0 g (15 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-propionové a 2,9 g (10 mmol)

4-(morfolin-1-yl-etoxy)-benzyl-chlorid-hydrochloridu. Vznikne 4,8 g (98%) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 492 (M+H)+.

Za použití kyseliny 4,0 g (8,1 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyljpropionové se podle postupu popsaného v příkladě 9 připraví 3,2 g (výtěžek 84 %) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]propionové kyseliny jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 171 °C.

Hmotové spektrum: 464 (M+H)+.

Za použití 4,0 g (8,6 mmol) 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propionové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 1 se připraví 2,5 g (60%) hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2 morfolin-1-yl-etoxy)-fenylj-propionové jako bezbarvé pevné látky o ♦· ·Α AA • · A A · • · A · A • A A A · ·

A A · A A

A · · A A A A teplotě tání 98°C. Hydrochlorid se připraví reakcí volné báze s metanolovým roztokem chlorovodíku při teplotě 0°C.

Hmotové spektrum: 479 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz,CDCI₃): δ 1,36 (s, 3H), 3,8-12,6 (m,16 H), 3,9 (s, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 6,6 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 9 Hz,

2H), 7,1 (d, 8Hz, 2H), 7,84 (d, 9 Hz, 2H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 83 hydroxyamid 1 -benzyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin4-karboxylové kyseliny

Do míchaného roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-metoxy-benzenthiolu a 10 g bezvodého uhličitanu draselného (přebytek) ve 100 ml bezvodého acetonu v nádobě s kulatým dnem se přidá 3,3 g (20 mmol) α-brom-etylacetátu a reakční směs se za stálého míchání 8 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Reakční směs se nechá zchladit, draselné soli se odstraní filtrací a reakční směs se zahustí.

Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se důkladně promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Vznikne

4,4 g ( 100%) etylesteru (4-metoxy-fenyí-sulfanyl)-octové kyseliny jako světle žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 227 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 14,0 g ( 40 mmol) 60% roztoku 3-chlorperoxy-benzoové kyseliny ve 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C pomalu přidá 4,4 g (20 mmol) etylesteru (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octové kyseliny v 15 ml metylenchloridu. Zakalená reakční směs se následně 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 300 ml směsi hexanů a 15 minut se míchá. Pevný produkt se odstraní filtrací a do organického podílu se přidá roztok siřičitanu sodného. Směs se míchá nejméně 3 hodiny, a pak se směs extrahuje chloroformem a promyje se vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za vzniku etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenyl-sulfonyl)-octové jako bezbarvého oleje s výtěžkem 100%.

Hmotové spektrum: 259,1 (M+H)+.

Do míchaného roztoku 10,5 g (100 mmol) dietanol-aminu a 30 g ( přebytek) bezvodého uhličitanu draselného v 250 ml bezvodého acetonu se v nádobě s kulatým dnem přidá 17,2 g (100 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se 8 hodin důkladně míchá a zahřívá na teplotu refluxu. Reakční směs se nechá zchladit, draselné soli se odstraní filtrací a reakční směs se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje vodou. Organický podíl se důkladně promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku 19,0 g (97%) bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum:196 (M+H)+.

V nasyceném metanolovém roztoku chlorovodíku se rozpustí

9,75 g (50 mmol) N-benzyl-dietanol-aminu a směs se zahustí dosucha. Hydrochlorid se rozpustí ve 300 ml metylenchloridu a po kapkách se přidá 20 g (přebytek) thionyl-chloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, zahustí se dosucha a produkt, bis-(2-chlor-etyl)-benzyl-amin-hydrochlorid, se použije v následující syntéze bez dalšího čištění. Vznikne 13,0 g (97%) výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 232 (M+H).

Do míchaného roztoku 6,6 g (24,7 mmol) bis-(2-chlor-etyl)benzyl-amin-hydrochloridu, 500 mg 18-koruna-6 a 30 g ( přebytek) bezvodého uhličitanu draselného ve 250 ml bezvodého acetonu. Do reakční směsi umístěné v nádobě s kulatým dnem se přidá 6,12 g (24 mmol) etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenyl-sulfonyl)-octové. Reakční směs se 16 hodin důkladně míchá a zahřívá na teplotu refluxu. Po zchlazení se draselné soli odstraní filtrací a reakční směs se zahustí.

09 • 9 9 9

0 0 0

9 9 9

99 •9 9 0 9

00 • 0 0 9

0 9

990 90 0

116 • 9000

99

Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a promyje se vodou. Organický podíl se důkladně promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Tmavě hnědá reakční směs se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 6,0 g (60%) etylesteru kyseliny 4-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -benzyl-piperidin-4-karboxylové jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 418 (M+H).

Roztok 5,0 g (11,9 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-karboxylové ve 200 ml směsi metanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a produkt se neutralizuje přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové rozpuštěním ve 200 ml vody. Po neutralizaci se reakční směs zahustí dosucha. Do pevného produktu se přidá 100 ml ledově chladné vody a směs se filtruje. Produkt, 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -benzyl-piperidin-4-karboxylová kyselina se suší při teplotě 50°C a bez následujícího čištění se použije v další části přípravy. Vznikne bezbarvé pevné látky 3,2 g (69%) výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 390 (M+H).

Do míchaného roztoku 2,0 g (5,1 mmol) 4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny a 2 kapek dimetyl formamidu ve 100 ml metylenchloridu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 1,0 g ( 8 mmol) oxalyl-chloridu. Reakční směs se následně 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

V oddělené nádobě se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C směs 2,0 g ( 29 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a 5 ml (přebytek) trietylaminu ve 30 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 5:1. Oxalyl-chloridová reakční směs se zahustí, vytvořený světle žlutý zbytek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu a pomalu se přidá do hydroxylaminu při teplotě 0°C. Reakční směs se 24 hodin míchá při ··· ·· ··· *··« ·* ··

117 teplotě místnosti, a pak se zahustí. Vytvořený zbytek se extrahuje chloroformem a důkladně promyje vodou. Získaný produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci chloroformem. Vznikne

1,2 g (48%) hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-benzylpiperidin-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé pevné látky o teplotě tání 90-95°C.

Hmotové spektrum: 405 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,29 (m, 3H), 2,76-2,79 (m, 2H),

3,43 (m,4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d,2H), 7,50-7,73 (m, 5H),

9,37 (s, 1H), 10,53 (s,1H), 11,18 (s,1H).

Příklad 84 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -(3-metoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2- [(2-Hydroxy-etyl)-(3-metoxy-benzyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 3,1 g (29,5 mmol) dietanolaminu a 5 g (31,9 mmol) 3-metoxy-benzylchloridu. Vznikne 9,28 g (99 %) žlutého oleje výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: 226 (M+H).

3- metoxy-benzyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 4,4 g (20 mmol) 3metoxy-benzyl-dietanolaminu. Vznikne 4,5 g (93 %) výsledného produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 86-88 °C.

Hmotové spektrum: 263 (M+H)+.

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 5,0 g (22 mmol) etylesteru kyseliny 4(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 8,0 g (23,5 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(3-metoxy-benzyl)-aminu. Vznikne 2,4 g (24%) pevné látky s nízkou teplotou tání.

• 0

99

9 9 9

0 0 0

0 0 9

0 0 0

90

Hmotové spektrum: 447,9 (M+H)+.

4-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití 2,4 g (5,36 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 710 mg (32%) výsledného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 199 °C.

Hmotové spektrum: 419,9 (M+H)+.

Za použití 830 mg (1,98 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 190 mg (výtěžek 20,4%) hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 130°C.

Hmotové spektrum: 435,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ 2,24-2,32 (m, 2H), 2,51 (d, 2H),

2,73-2,83 (m,2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01-7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

Příklad 85 hydroxyamid 1 -(3,4-dichlorbenzyl)-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-hydroxy-etyl)-(3,4-dichlor-benzyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití dietanolaminu 4,84 g (46 mmol) a 9,0 g (46 mmol) 3,4-dichlorbenzylchloridu. Vznikne 13,8 g (99 %) bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 264,3 (M+H)+.

3,4-dichlor-benzyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle

0

0 • 0

00 • 0 0 0

00

0 0 «00 • 00 00

119 postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10,7 g (41 mmol) 3,4dichlorbenzyl-dietanolaminu. Vznikne výsledný produkt s výtěžkem 99% jako žlutá pevná látka o teplotě tání 218-220 °C.

Hmotové spektrum: 301,8 (M+H)+.

Etylester kyseliny 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 2,9 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 3,4 g (11 mmol) 3,4dichlorbenzyl-bis-(2-chloretyl)-aminu. Vznikne 5,9 g (60 %) hnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 494,5 (M+H)+.

Kyselina 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl) piperidin-4-karboxylová se připraví za použití 5,0 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(metoxy-benzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 50 ml metanolu, 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 75 ml tetrahydrofuranu. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 2,94 g (62 %) výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 458,3 (M+H)+.

Za použití 2,67 g (5,8 mmol) 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 vznikne 0,2 g (výtěžek 10%) hydroxyamidu 1-(3,4-dichlor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 192-195 °C.

Hmotové spektrum 472,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,20-2,28 (m, 2H), 2H), 3,43-3,44 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 7,50-7,73 (d, J= 0,027, 1H), 7,65-7,68 (d, J= 0,029, (d, J= 0,027, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).

2,76-2,79 (m, J= 0,030, 2H), 2H), 7,72-7,75 (s, 1H), 11,18

120

9· > « ·· • 9 ·· 99 • 9 9 · · ·

9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 *

9999 99 9«

Příklad 86 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -(4-metyl-benzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-Hydroxy-etyl)-(4-metyl-benzyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 4,8 g (46 mmol) dietanolaminu a 8,5 g (46 mmol) 4-metyl-benzyl-chloridu. Vznikne 9,8 g (99 %) výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 209,9 (M+H)+.

4-Metyl-benzyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 6 g (20 mmol) 4-metylbenzyl-dietanolaminu. Vznikne 5,2 g (84%) žluté pevné látky o teplotě tání 145-147°C.

Hmotové spektrum: 245,9 (M+H)+.

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 7,0 g (27 mmol) etylesteru kyseliny 4 (metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 5,0 g (17 mmol) 4-metyl-bis-(2chlor-etyl)-aminu. Vznikne 4,64 g (63 %) pevné látky o nízké teplotě tání

Hmotové spektrum: 431,9 (M+H)+.

4-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 4,3 g (9,9 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylové v 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tětrahýdrofuranu . Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 1,6 g (40 %) bílé pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 207-208 °C.

Hmotové spektrum: 404,3 (M+H)+.

Za použití 1,59 g (3,9 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-

99

9 9 (4-metyl-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 0,505 g (výtěžek 32%) hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 176-177°C.

Hmotové spektrum: 419,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,24-2,32 (m, 2H), 2,51 (t, 3H),

2,73-2,80 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13-7,17 (d, J = 0,039, 2H), 7,23-7,60 (d, J = 0,036, 2H), 7,38-7,41 (d, J = 0,025, 2H), 7,65-7,68 (d, J = 0,039, 2H).

Příklad 87 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-2-ylmetyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-naftyl-2-yl-metyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 6,18 g (59 mmol) dietanolaminu a 10 g (45 mmol) 2-(brom-metyl)naftalenu. Vznikne 12,7 g (96 %) žluté pevné látky o teplotě tání 162-164°C. Hmotové spektrum: 246,0 (M+H)+.

2-Naftyl-2-yl-metyl-bis-(2-chior-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10 g (36 mmol) 2-naftylyl-metyl-dietanol-aminu. Vznikne 9,1 g (79%) hnědé pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 124-126 °C.

Hmotové spektrum: 281,9 ( M+H)+.

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-naftalen-ylmetyl-piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 8,4 g (32 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxybenzen-sulfonyl)-octové a 8,6 g (27 mmol) 1-naftalen-yl-metyl-bis-(2chlor-etyl)-aminu. Vznikne 6,5 g (52%) pevné látky s nízkou teplotou tání.

• ·

122

Hmotové spektrum: 440,0 (M+H)+.

4-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-yl-metyl-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití 6,3 g (13 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-naftalen-yl-metyl-piperidin-4karboxylové rozpuštěného v 30 ml metanolu, 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml tetrahydrofuranu. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne

2,3 g (36 %) žluté pevné látky o teplotě tání 226-228 °C.

Hmotové spektrum: 440,0 (M+H)+.

Za použití 2,18 g (5,0 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1naftalen-2-yl-metyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83, se připraví 0,753 g (výtěžek 31 %) hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-naftalen-2-yl-metylpiperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 168-170 °C.

Hmotové spektrum 455,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,29-2,33 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13-7,16 (d, J = ,030, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,65-7,68 (d, J= 0,030, 2H), 7,98-8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).

Příklad 88 hydroxyamid 1 -bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-Hydroxy-etyl)-(1 -bifenyl-4-yl-metyl))-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 5,2 g (49 mmol) dietanol-aminu a 10 g (49 mmol) 4-(chlor-metyl)bifenyl. Vznikne 9,98 g (66 %) bílé pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 160-162 °C.

Hmotové spektrum: 271,9 (M+H)+.

123

Tento produkt se přemění na dichlorid podle postupu popsaného v příkladě 83.

Etylester kyseliny 1-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví postupu popsaného v příkladě 83 za použití 2,85 g (11 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy benzen-sulfonyl)- octové a 3,4 g (11 mmol) 1 -bifenyl-4-yl-metyl-bis(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 2,1 g (39 %) béžové pevné látky výsledného produktu o teplotě tání 176-178 °C.

Hmotové spektrum: 494,1 (M+H)+.

1-Bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití 5,7 g (12 mmol) etylesteru kyseliny 1-bifenyl-4-yl-metyl-(4-metoxy-benzen-suifonyl)piperidin-4karboxylové rozpuštěného v 20 ml etanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného . Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 2,1 g (39%) výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 465,8 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (2,2 mmol) 1-bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 0,132 g (výtěžek 20%) hydroxyamidu 1 -bifenyl-4-yl-metyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 168 °C.

Hmotové spektrum: 440,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,30-2,35 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,15-7,72 1 (d, J= 0,059 Hz, 2H), 7,49-7,65 (m, 5H), 7,68-7,74 (d, J = 0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H),

10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

Příklad 89 v « ► I

44 4 4 «4 * · 4 4

4 4 4

4 4 4 4 • 4 · 4 «4 44

124

Hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2enyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-Hydroxy-etyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 4,1 g (39 mmol) dietanol-aminu a 6,0 g (40 mmol) 4-brom-2-metyl-butenu. Vznikne hnědý olej výsledné sloučeniny s výtěžkem (98%).

Hmotové spektrum: 173,8 (M+H)+.

1-(3-Mety!-but-2-enyl)]-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10,4 g (50 mmol) 2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanolu. Vznikne

10,5 g (99%) hnědé pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 210,3 (M+H)

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metylbut-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 1 za použití 11,32 g (44 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 10,4 g (50 mmol) 3metyl-but-2-enyl)-bis-(2-chloretyl)-aminu. Vznikne 6,2 g (36 %) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 395,6 (M+H)+.

4-(4-Metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin4-karboxylová kyselina se připraví za použití 6,2 g (16 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -(3-metyl-but-2enyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 15 ml etanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 75 ml tetrahydrofuranu . Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 1,2 g (21 %) hnědé pevné látky o teplotě tání 196-197 °C. Hmotové spektrum: 367,9 (M+H)+.

Za použití 1,0 g (3,0 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 0,110 mg (výtěžek 12%) hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -(3-metyl-but-2v* > · ·· ·· «· • · · · • · · φ • · · · 9 • 9 « φ *· ·Φ

125 enyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žluté pevné látky o teplotě tání 142-145°C.

Hmotové spektrum: 382,9 (M+H)+ .

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,67 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,182,23 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2 H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,67-3,69 (m, 2H), 5,19-5,24 (m, 1H), 7,15-7,18 (d, J= 0,03, 2H), 7,67-7,70 (d, J= 0,030, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

Příklad 90 hydroxyamid 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(4-Brom-benzyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 22,5 g (150 mmol) dietanolaminu a 25 g (100 mmol) 4-brom-benzyl-bromidu. Vznikne 33,66 g, (99%) žlutého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 273,8 (M+H)+.

(4-Brom-benzyl)-bis-{2-chlor-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 33,28 g (122 mmol) 2[(4-brom-benzyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanolu. Vznikne 47 g (99%) hnědé pevné látky o teplotě tání 125°C.

Hmotové spektrum: 309,8 (M+H)+.

Etylester kyseliny 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzensuifonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 8,6 g (33,5 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl) octové a 13,3 g (38,6 mmol) (4brom-benzyl)-bis-(2-chlor-etyl)-amínu. Vznikne 17 g (44%) hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 497,8 (M+H)+.

1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 16,5 g (333 mmol) etylesteru kyseliny 1 -(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 6,18 g (40%) žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 215 °C.

Hmotové spektrum: 469,7 (M+H)+.

Za použití 1,95 g (4,2 mmol) 1-(4-brom-benzyl)-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 1,29 g (60%) hydroxyamidu 1-(4 brom-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 180°C.

Hmotové spektrum: 484,7 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,18-2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H),

2,74-2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d J =17 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8, 1Hz, 2H), 7,65-7,68 (m, 4H), 9,37 (s. 1H), 10,5 (s, 1H).

Příklad 91 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanol se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 15,8 g (151 mmol) dietanol-aminu a 20 g (101 mmol) 1-brom-3-fenyl-propanu. Vznikne 21,31 g (95%) žlutého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 223,9 (M+H)+.

Bis-(2-chlor-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amin se připraví podle popsaného postupu v příkladě 83 za použití 20,32 g (90,7 mmol) 2[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanolu. Vznikne 24,9 g (92%) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

127

Hmotové spektrum: 259,8 (M+H)+.

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenylpropyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 12 g (46,5 mmol) etylesteru kyseliny 4(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 24,8 g (93,8 mmol) bis-(2-chloretyl)-(3-fenyl-propyl)-aminu. Vznikne 11,24 g (54%) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 446 (M+H)+.

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-píperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 10,74 g (24,13 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenylpropyl)-piperidin-4-karboxylové ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje postupem popsaným v příkladě 83. Vznikne 4,67 g (47%) špinavě bílého prášku o teplotě tání 203 °C.

Hmotové spektrum: 418,2 (M+H)+.

Za použití 4,37 g (10,4 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 1,64 g (37%) hydroxyamidu 4-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 143°C.

Hmotové spektrum: 432,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,92-1,97 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 7 H), 7,68, (d, J = 9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

Příklad 92 hydroxyamid 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

128

Terc.butyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 6 g (37,2 mmol) 1-terc-butyldietanolaminu. Vznikne 11,15 g (99%) bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum:197,8 (M+H)+.

Etylester kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10 g (38,76 mmol) etylesteru kyseliny 4(metoxy-benzen-sulfonyl) octové a 5,25 g (22,53 mmol) terc.-butylbis (2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 5,37 g (62%) hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 384 (M+H)⁺.

1-Terc.butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití 5,37 g (14 mmol) etylesteru kyseliny 1-terc.-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 300 ml metanolu a 23 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 1,52 g (30,6%) bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 204 °C.

Hmotové spektrum: 356 (M+H)+.

Za použití 320 mg (0,9 mmol) 1-terc.-butyl-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 190 mg (52%) hydroxyamidu 1terc.-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylové kyseliny jako zelené pevné látky o teplotě tání 40 °C.

Hmotové spektrum: 371,1 (M+H)+;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).

Příklad 93 • · • ·· · · · ·· ··· · ··· · · · · · ··· · · · · · · ···· · ····«· • · · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· *·

129 hydroxyamid 1-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperídin-4· karboxylové kyseliny

Butyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 6 g (37,2 mmol) N-butyl-dietanolaminu. Vznikne 11,3 g (99%) bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 165°C.

Hmotové spektrum:197,9 (M+H)+.

Etylester kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaného v příkladě 83 za použití 5 g (19,38 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy benzen-sulfonyl) octové a 4,52 g (19,38 mmol) butyl-bis-(2-chloretyl)-aminu. Vznikne 6,86 g (93%) hnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 384(M+H)+.

1-Butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina se připraví podle postupu příkladu 83 za použití roztoku 6,42 g (16,8 mmol) etylesteru kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové ve 200 ml metanolu a 20 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne 1,6 g (27%) bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 75 °C.

Hmotové spektrum: 356,4 (M+H)+.

Za použití 1,51 g (4,3 mmol) 1-butyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 200 mg (9,3%) hydroxyamidu 1butyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 75 °C.

Hmotové spektrum: 371,1 (M+H)+;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,59 (m,2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).

• · · · • · · ·

130

Příklad 94 hydroxyamid 1 -cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

Cyklooktyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 6 g (28 mmol) Ncyklooktyl-dietanolaminu za vzniku 10 g (99%) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 158 °C.

Hmotové spektrum: 251,9 (M+H)+.

Etylester 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin4-karboxylové kyseliny se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 5 g (19,4 mmol) etylesteru 4(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny a 5,57 g (19,4 mmol) cyklooktyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 8,2 g (96%) hnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum:438 (M+H)+.

1-Cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylové kyseliny se- připraví za použití 8 g (18,3 mmol) etylesteru kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 200 ml metanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 2,36 g (32%) bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 180 °C.

Hmotové spektrum: 410 (M+H)+.

Za použití 2,26 g (5,53 mmol) 1-cyklooktyl-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 570 mg (22%) hydroxyamidu 1cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako bílého prášku o teplotě tání vyšší než 200 °C.

Hmotové spektrum: 425 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,42-1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H),

2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30-3,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,17 • · • · • · ·

131 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).

Příklad 95 hydroxyamid 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylové kyseliny

Etylester kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 3 g (11,6 mmol) etylesteru 4(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové kyseliny a 2,39 g (11,6 mmol) etylbis-(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 3,09 g (75%) hnědé pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 356 (M+H)+.

1-Etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperídin-4-karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 2,42 g (6,8 mmol) etylesteru kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové ve 100 ml metanolu a 15 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 1,29 g (58%) bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 209°C.

Hmotové spektrum: 328 (M+H)+.

Za použití 1,23 g (3,76 mmol) 1-etyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 1,02 g (80%) hydroxyamidu 1-etyl-4-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 85°C.

Hmotové spektrum: 343 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,926 (t, J =7, 1Hz, 3H), 1,68-1,89 (m, 4H), 2,05-2,24 (m, 4H), 2,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H),

7,64 (d, 2H).

• 9

132

Příklad 96 hydroxyamid 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

Etylester kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 5,7 g (22,2 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 4,9 g (22,2 mmol) izopropyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 5,64 g (68%) hnědé pevné látky o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 370 (M+H)+.

1-lzopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití 5,6 g (15,2 mmol) etylesteru kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové rozpuštěného v 75 ml metanolu a 25 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 2,18 g (42%) bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 204 °C.

Hmotové spektrum: 341,9 (M+H)+.

Za použití 2,13 g (6,25 mmol) 1-izopropyl-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 590 mg (2,4%) hydroxyamidu kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylové jako bílého prášku o teplotě tání 75 °C.

Hmotové spektrum: 357(M+H)+;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33-3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7.I6 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).

Příklad 97 hydroxyamid 1 -metyi-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin4-karboxylové kyseliny • · · φ φ φφφφ • · φ · φ φφφ φφφ φφφ φφ ΦΦΦ· φφφ φφ φφφ φφφφ φφ ··

133

Etylester kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidín-4-karboxylové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 3 g (11,6 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl)-octové a 2,2 g (11,6 mmol) metyl-bis-(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 3,09 g (75%) hnědé pevné látky výsledné sloučeniny o nízké teplotě tání.

Hmotové spektrum: 342 (M+H)+.

1-Metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina se připraví za použití 8,7 g (25,6 mmol) etylesteru kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové rozpuštěného ve 300 ml metanolu a 35 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 3,23 g (41%) bílé pevné látky o teplotě tání 204 °C.

Hmotové spektrum: 313,9 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (6,38 mmol) 1-metyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 1,10 g (53%) hydroxyamidu 1-metyl-4-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako žlutého prášku o teplotě tání 89 °C.

Hmotové spektrum: 329 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,67-1,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J =10,4 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

Etylester kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)Příklad 98 hydroxyamid 1 -benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny i

134 piperidin-4-karboxylové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 6 g (20 mmol) etylesteru kyseliny

4-(butoxy-benzen-sulfonyl) octové a 10 g (30 mmol) bis-(2-chIor-etyl)benzyl-aminu. Vznikne 5,15 g (56%) žlutého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 460 (M+H)+.

1-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 5,1 g (11,1 mmol) etylesteru kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylové ve směsi tětrahýdrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 2,66 g (56%) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 210 °C.

Hmotové spektrum: 432 (M+H)⁺.

Za použití 2,61 g (6,06 mmol) 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 860 mg (32%) hydroxyamidu 1-benzyl-4-(4butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 144 °C.

Hmotové spektrum: 446,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J =

7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d,

J = 8,7, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).

Příklad 99

Etylester kyseliny 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzenhydroxyamid 1 -(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny • · · ·· · · · · ·»· ·· ··· ···· ·· ··

135 sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví podle obecného postup popsaného v příkladě 83 za použití 18,8 g (72,8 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl) octové a 20,8 g (73 mmol) (4fluor-benzyl)-bis-(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 25 g (79%) hnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 436,9 (M+H)+.

1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 17,4 g (40 mmol) etylesteru kyseliny 1 -(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 10,8 g (66%) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 154 °C. Hmotové spektrum: 408 (M+H)+.

Za použití 8,14 g (20 mmol) 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-metoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 4,3 g (51 %) hydroxyamidu 1-(4fluor-benzyl)-4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 176-178°C. Hmotové spektrum: 484,7 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,12-2,20 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J 17 Hz, 2H), 7,27-7,33 (d, J = 8, 1Hz, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,657,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

Příklad 100 hydroxyamid 1 -(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

Etylester 1 -(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny se připraví podle obecného postupu • ·

136 popsaného v příkladě 83 za použití 6 g (20 mmol) etylesteru 4(butoxy-benzen-sulfonyl) octové kyseliny a 5,73 g (20 mmol) (4-fluor benzyl)-bis-(2-chlor-etyl)-aminu. Vznikne 8,2 g (86%) žlutého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 478 (M+H)+.

1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití 4,77 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 1 -(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)piperidin-4-karboxylové rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného . Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 3,5 g (79%) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání114°C.

Hmotové spektrum: 450 (M+H)+.

Za použití 2,24 g (5,0 mmol) 1-(4-fluor-benzyl)-4-(4-butoxybenzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 200 mg (9%) hydroxyamidu 1-(4 fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzen-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku výsledného produktu o teplotě tání 112°C.

Hmotové spektrum: 465,9 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35 1,50 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 4H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,27-7,33 (d, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).

Příklad 101 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -(4-metoxy-

137 benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-[(2-hydroxy-etyl)-(4-metoxy-benzyl)-amino]-etanol se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 12,0 g (114 mmol) dietanolaminu a 14,2 g (100 mmol) 4-metoxybenzyl-chloridu. Vznikne 17,5 g (77 %) žlutého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: 226 (M+H).

4-metoxy-benzyl-bis-(2-chlor-etyl)-amin se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10 g (44 mmol) 4-metoxy-benzyl-dietanolaminu. Vznikne 10 g (75 %) žluté pevné látky o teplotě tání 55°C.

Hmotové spektrum: 263,1 (M+H)+.

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové se připraví podle postupu popsaném v příkladě 83 za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxybenzen-sulfonyl)-octové a 7,0 g (22 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(4metoxy-benzyl)-aminu. Vznikne 5,0 g (56 %) pevné látky s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)+.

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyI)-piperidin-4karboxylová kyselina se připraví za použití roztoku 4,2 g (10 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxybenzyl)piperidin-4-karboxylové ve 30 ml metanolu, 10 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vznikne 3,0 g (71 %) bílé pevné látky o teplotě tání 190°C.

Hmotové spektrum: 420,4 (M+H)+.

Za použití 2,0 g (4,7 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 1,2 g (59 %) hydroxyamidu 4-(4metoxy-benzen-sulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylové • · · fl · · · · · • •fl· fl ······ • flfl ·· fl··· ··· «fl ··· ···· ·· ··

138 kyseliny jako bílé pevné látky o teplotě tání 175 °C (hydrochlorid). Hmotové spektrum: 433,0 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,87 ( d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).

Příklad 102 hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny

2-{ (2-Hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-amino}-etanol se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10,0 g (přebytek) dietanolaminu a 8,5 g (50 mmol) 1 -(2-chloretyl)-4metoxy-benzenu. Vznikne 11 g (92%) žlutého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 240 (M+H)+.

Odpovídající dichlorid, bis-(2-chlor-etyl)-(4-metoxy-fenyl-2etyl)-amin, se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 10 g (41,8 mmol) 2-{(2-hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-amino}-etanolu. Vznikne 11 g (95%) hnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 277,2 (M+H)+.

Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4metoxy-fenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladě 83 za použití 5,0 g (20 mmol) etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzen-sulfonyl) octové a 6,4 g (20 mmol) bis-(2-chlor-etyl)-(4-metoxy-fenyl-2-etyl)-aminu. Vznikne 6,0 g (65%) hnědého oleje výsledného produktu.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)+.

4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-{4-metoxy-fenyl)-etyljpiperidin-4-karboxylová kyselina se připraví za použití 5,0 g (10,8 • 9 ·

9

139 ► « ·· mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4metoxy-fenyl)-etyl)-piperidin-4-karboxylové rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 3:1 a 40 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená reakční směs se zpracuje podle postupu popsaného v příkladě 83. Vzniknou 4,0 g (85%) špinavě bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 205°C.

Hmotové spektrum: 434,5 (M+H)+.

Za použití 1,5 g (3,46 mmol) 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny a podle postupu popsaného v příkladě 83 se připraví 900 mg (58%) hydroxyamidu 4-(4-metoxy-benzen-sulfonyl)-1-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 206°C (hydrochlorid).

Hmotové spektrum: 449,5 (M+H)+.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,60 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2 H), 7,1- 7,25, (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1 H),10,6 (s, 1H).

Příklad 103

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenylethyl)-piperidin-4-karboxylové

2-[(2-hydroxyethyl)-(2-fenylethyl)-amino]ethanol se připraví podle obecného postupu, popsaného v příkladu 1, vychází se z 6,0 g, 57 mmol diethanol aminu a 9,0 g, 48,3 mmol 2-bromoethylbenzenu. Ve výtěžku 90 % se získá 9 g produktu jako žlutého oleje.

Hmotové spektrum: 210 (M+H)⁺.

φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφφ φ

14Ó

ΦΦ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφ

Bis-(2-chloroethyl)-(2-fenylethyl)-amin se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 8,5 g, 40,6 mmol 2-[(2-hydroxyethyl)-(2-fenyiethyl)-amino]-ethanolu, ve výtěžku 95 % se získá 11 gramů produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 247,1 (M+H)⁺.

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenylethyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83, vychází se z 5,0 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 4-(methoxybenzensulfonyl)octové a 5,6 g, 20 mmol bis-(2-chloroethyl)-(2-fenylethyl)-aminu, ve výtěžku 63 % se získá 5,5 g produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 432,5 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenylethyl)-piperidin -4-karboxylová se připraví při použití 3,0 g, 6,9 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenylethyl)-piperidin-4-karboxylové, rozpuštěné ve směsi THF a methanolu v poměru 3:1 se 40 ml 10 N hydroxidu sodného. Výsledná reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 72 % se získá 2,0 g produktu jako špinavě bílého prášku s teplotou tání 208 °C.

Hmotové spektrum: 404,5 (M+H)⁺.

Vychází se z kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenylethyl)-piperidin-4-karboxylové (1,5 g, 3,7 mmol) a postupuje se způsobem podle příkladu 83. Tímto způsobem se získá 900 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenylethyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 205 °C po překrystalování z kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek je 58 %.

Hmotové spektrum: 419,4 (M+H)⁺.

141

Φ· · • φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ ¹Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 2,3 (m, 2Η), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H) 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 7,22 - 7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (bs, 1H).

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzen)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzen)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 2,5 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(n-butoxybenzensulfonyl)octové a 3,0 g, 10 mmol bis-(2-chloroethyl)-(4-methoxybenzyl)aminu. Ve výtěžku 71 % se získá 3,5 g produktu jako pevná látka s nízkou teplotou tání.

Hmotové spektrum: 490,5 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzen)-piperidin-4-karboxylová se připraví z 3,0 g, 6,1 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzen)-piperidin-4-karboxylové, rozpuštěného ve směsi 30 ml methanolu, 10 ml 10 N hydroxidu sodného a 20 ml tětrahýdrofuranu. Výsledná reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 53 % se získá 1,5 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 207 °C.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)⁺.

Vychází se z 1,0 g, 2,1 mmol kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzen)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se získá 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzen)-piperidin-4-karboxylové jako bílá pevná látka s teplotou tání 173 °C po překrystalizování z kyseliny chlorovodíkové. Ve výtěžku 77 % se získá 800 mg produktu.

Hmotové spektrum: 477,5 (M+H)⁺.

4 •44 9 44 • 9 9 4 4 9 9 4

44 4 4

4 4 9 · 9

4 4 4 4

444 44 444 4444

142 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H),

2.3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H),

9.4 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).

Příklad 105

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové

2-[(2-hydroxyethyl)-(3-fenoxypropyl)-amino]ethanol se připraví podle obecného postupu z příkladu 83 při použití 15,8 g, 151 mmol diethanolaminu a 21,5 g, 100 mmol 3-fenoxypropylbromidu. Ve výtěžku 95 % se získá 21,31 g produktu jako žlutý olej.

Hmotové spektrum: 238,1 (M+H)⁺.

Bis-(2-chloroethyl)-(3-fenoxypropyl)amin se připraví podle příkladu 83 při použití 20,0 g, 84 mmol 2-[(2-hydroxyethyl)-(3-fenoxypropyl)-amino]ethanolu. Ve výtěžku 91 % se získá 24,0 g produktu jako hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 277,8 (M+H)⁺.

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 5,2 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 4-(methoxybenzensulfonyl)octové a 7,0 g, 22 mmol bis-(2-chloroethyl)-(3-fenoxypropyl)aminu. Ve výtěžku 70 % se získá 6,5 g produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxypropyl)• · • · • · • 9

9

143 • 0090

-piperidin-4-karboxylová se připraví z 4,2 g 9,1 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové, rozpuštěného ve směsi THF a methanolu 3:1 se 40 ml 10 N hydroxydu sodného. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 75 % se získá 3,0 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 195 °C.

Hmotové spektrum: 434,5 (M+H)⁺.

Vychází se z 2,5 g, 5,77 mmol kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se získá ve výtěžku 46 % celkem 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové s teplotou tání 101 °C.

Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): d 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H).

Příklad 106

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 3,0 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(butoxybenzensulfonyl)octové a 3,0 g, 11 mmol bis-(2-chloroethyl)-(3-fenoxypropyl)aminu. Ve výtěžku 89 % se získá 4,5 g produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 504,6 (M+H)⁺.

144

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfony!)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 4,0 g, 7,9 mmol -ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu v poměru 3:1 se 40 ml 10 N hydroxidu sodného. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 79 % se získá 3,0 g produktu ve formě špinavě bílého prášku s teplotou tání 191 °C. Hmotové spektrum: 476,5 (M⁺H)⁺.

Vychází se z 700 mg, 1,4 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 43 % získá 300 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové s teplotou tání 84 °C.

Hmotové spektrum: 491,5 (M+H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H),

3,40 (m, 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H),

11,28 (bs, 1H).

Příklad 107

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové

2-[(2-hydroxyethyl)-(2-fenoxyethyl)-amino]ethanol se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 15,0 g, 150 mmol diethanolaminu a 15,6 g, 100 mmol 2-chlorofenetolu. Ve výtěžku 80 % se získá 18 g produktu ve formě bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum: 226 (M+H)⁺.

145 • ·· * · · · • ·» • A »·· • A A A • A · A

A A A A

Bis-(2-chloroethyl)-(2-fenoxyethyl)-amin se připraví podle příkladu 83 při použití 20,0 g, 88,8 mmol 2-[(2-hydroxyethyl)-(2-fenoxyethyl)-amino]ethanolu. Ve výtěžku 94 % se získá 25 g produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 263,1 (M+H)⁺.

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 pří použití 5,0 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 4-(methoxybenzensulfonyl)octové a 6,0 g, 20 mmol bis-(2-chloroethyl)-(2-fenoxyethyl)aminu. Ve výtěžku 64 % se získá 5,8 g produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 448,5 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 5,0 g, 11,1 mmol -ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu v poměru 3:1 se 40 ml 10 N hydroxidu sodného. Výsledná reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 63 % se získá 3,0 g produktu ve formě špinavě bílého prášku s teplotou tání 235 °C. Hmotové spektrum: 420,5 (M+H)⁺.

Vychází se z 2,5 g, 5,9 mmol kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 50 % získá 1,3 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 168 až 172 °Cpo překrystalování z kyseliny chlorovodíkové. Hmotové spektrum: 435,4 (M+H)⁺.

«0 • · ··

0 0 • « ·

« 00 • · 0 0

0

000 0000 * »

0 0 0

0 «0 0 • · « 0

0» 00

00«

146 ¹H NMR (300 MHz), DMSO-d₆): d 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m,

2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,9 - 7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).

Příklad 108

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 2,5 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(methoxybenzensulfonyl)octové a 2,98 g, 10 mmol bis-(2-chloroethyl)-(2-fenoxyethyl)-aminu. Ve výtěžku 69 % se získá 3,0 g produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 490,6 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 2,5 g, 5,76 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu v poměru 3:1 se 40 ml 10 N hydroxidu sodného. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 56 % se získá 1,5 g produktu ve formě špinavě bílého prášku s teplotou tání 204 °C. Hmotové spektrum: 462,5 (M+H)⁺.

Vychází se z 1,0 g, 2,16 mmol kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 58 % získá 600 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1• ·» · ·· ·· 99 ·· 9 » ·· · · ···· • ·· · ····· ···· · ···»*· ··· · · ···· ··· ·· ··· ···· ·* ·· 147

-(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 112 °C po překrystalování z kyseliny chlorovodíkové.

Hmotové spektrum: 477,4 (M+H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,942 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m,

2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9-3,4 (m, 4H), 3,3 (m,

4H), 4,2 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).

Příklad 109

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové

Bis-(2-chloroethyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-amin se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 15,0 g, 150 mmol diethanolaminu a 5,9 g, 20 mmol 4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)benzylchloridu. Ve výtěžku 85 % se získá 5,5 g produktu jako hnědá polotuhá látka.

Hmotové spektrum: 323 (M+H)⁺.

Bis-(2-chloroethyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]amin se připraví podle příkladu 83 při použití 3,22 g, 10 mmol 2-(2-hydroxyethyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]aminu. Ve výtěžku 92 % se získá 4,0 g produktu jako polotuhá hnědá látka,

Hmotové spektrum: 361,1 (M+H)⁺.

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxyiové se připraví podle příkladu 83 při použití 5,0 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 4143

00000 00 00

-(methoxybenzensulfonyl)octové a 8,6 g, 20 mmol bis-(2-chloroethyl)[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl]aminu. Ve výtěžku 55 % se získá 6,0 produktu ve formě hnědého oleje.

Hmotové spektrum: 545,7 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 5,4 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu 3:1 se 40 ml 10 N hydroxidu sodného. Výsledná reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 77 % se získá 4,0 g produktu ve formě špinavě bílého prášku s teplotou tání 174 °C.

Hmotové spektrum: 517,6 (M+H)⁺.

Vychází se z 3,5 g, 6,78 mmol kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 49 % získá 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzylj-piperidin-4-karboxylové jako bledě žlutá pevná látka s teplotou tání 114 °C ve formě hydrochloridu.

Hmotové spektrum: 532 (M+H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): d 1,4-1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9-7,8 (m, 8H)

9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 110

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromopropionové na hydroxylaminovou pryskyřici.

g, 1,1 mekv./g 4-0-methylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1 %-divinylbenzen)pryskyřice se uloží do reakční nádoby pro syntézu peptidů (Chemglass Inc. č. CG-1866) a uvede se do suspenze ve 20 ml DMF. Pak se přidá 0,6 ml, 3,0 ekv. kyseliny 2-bromopropionové,

1,8 g, 6,0 ekv. 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a 1,4 ml 4,0 ekv. 1,3-diisopropylkarbodiimidu, DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 2 až 16 hodin. Pak se směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Odebere se vzorek pryskyřice, který se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, jinak se pryskyřice promyje 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM. Promývání spočívá v přidání rozpouštědla a míchání probubláváním dusíku nebo protřepáváním na třepacím zařízení po dobu 1 až 5 minut s následnou filtrací za podtlaku. Pryskyřice se pak suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Vzorek 5 až 20 mg pryskyřice se pak podrobí štěpení při použití 0,5 ml DCM a 0,5 ml TFA po dobu 1 hodina při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 1 krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří ve vakuu (Savant SpeedVac Plus). Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. Produkt se pak charakterizuje ¹H NMR, (DMSO d-6) d (4,54 (q, 1H), 1,83 (d, 3H).

Stupeň B: Náhrada bromu 4-methoxybenzenthiolem

0,35 g, 1,1 mekv./g N-hydroxy-2-brompropionamidové pryskyřice, připravené ve stupni A, se vloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede se do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá ·· · · · · · t • · · · · fl

0,23 ml, 5,0 ekv. 4-methoxybenzenthiolu, 288 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,17 ml 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, DBU. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin a pak se vlije do polypropylenového válce, opatřeného polypropylenovou fritou, zfiltruje se a promyje 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

175 mg, 1,1 mekv./g N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfanyl)-propionamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 50 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

175 mg, 1,1 mekv./g N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfanyl)-propionamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamidu z pryskyřice.

• · • ·· · · · • · · · ··· · • ·· · · • · · · · · • · · · ·

151...........

mg, 1,2 mekv./g N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamidové pryskyřice, připravené ve stupni D se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 84 % při 215 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,75 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,71 (dd, 2H),

7,16 (dd, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (q, 1H), 1,26 (d, 3H).

Hydroxamové kyseliny z příkladů 111 až 113 je možno připravit podle příkladu 110 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 111

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfanyl)propionoamid

HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm

N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfinyl)propionoamid

HPLC: plocha pod křivkou 76 % při 215 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,90 a 10,60 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,61 a

7,52 (dd, 2H), 7,15 a 7,10 (dd, 2H), 3,83 a 3,82 (s, 3H), 3,42 a 3,28 (q, 1H), 1,23 a 0,97 (d, 3H).

Příklad 112

N-hydroxy-2-(3-methylbutan-1-sulfanyl)propionoamid

HPLC: plocha pod křivkou 74 % při 215 nm

N-hydroxy-2-(3-methylbutan-1-sulfinyl)propionoamid ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,8 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 3,45 a 3,31 (q, 1H), 2,71-2,50 (m, 2H), 1,71 - 1,46 (m, 3H), 1,33 a 1,25 (d, 3H), 0,940,82 (m, 6H).

152

Příklad 113

N-hydroxy-2-(3-methylbutan-1-sulfonyl)propionoamid

HPLC: plocha pod křivkou 84 % při 215 nm

Příklad 114

N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)butyramid

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-3-methylmáselné na hydroxylaminovou pryskyřici g, 1,1 mekv./g hydroxylaminové pryskyřice z příkladu 110 se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 9,96 g, 10,0 ekv. kyseliny 2-bromo-3-methylmáselné a 9,04 ml, 10,5 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 2-naftalenthiolem

0,15 g, 1,1 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 138 mg,

5,0 ekv. 2-naftalenthiolu, 129 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,078 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se

153 protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

175 mg, 1,1 mekv./g 2-(2-naftalensulfanyl)-N-hydroxypropionamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 50 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

175 mg, 1,1 mekv./g 2-(2-naftalensulfanyl)-N-hydroxypropionamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2ylsulfonyl)butyramidu z pryskyřice.

mg, 1,2 mekv./g 2-(2-naftalensulfanyl)-N-

• 9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9 • 9 9 9

9 α 9

-hydroxypropionamidové pryskyřice, připravené ve stupni D se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 83 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 276 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,7 (brs, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,91-7,81 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 3H), 3,41 (d, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).

Hydroxamové kyseliny z příkladů 115 až 118 je možno připravit způsobem podle příkladu 114 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 115

N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2-ylsulfinyl)butyramid,

HPLC: plocha pod křivkou 67 % při 215 nm

Příklad 116

N-hydroxy-3-methyl-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)butyramid,

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 308 (M+H)⁺.

Příklad 117

N-hydroxy-3-methyl-2-fenetylsulfinylbutyramid,

HPLC: plocha pod křivkou 93 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 254 (M+H)⁺.

Příklad 118

15δ

N-hydroxy-3-methyl-2-fenetylsulfonylbutyramid,

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 286 (M+H)⁺.

Příklad 119 methylester kyseliny (1 -hydroxykarbamoylpropan-1 -sulfanyl)octové

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromomáselné na hydroxylaminovou pryskyřici.

g, 1,1 mekv./g hydroxylaminové pryskyřice z příkladu 110 se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 3,0 g, 3,0 ekv. kyseliny 2-bromomáselné, 4,86 g,

6,0 ekv. HOBt a 3,75 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs žfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu methylthioglykolátem

0,45 g, 1,1 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 286 mg,

5,0 ekv. methylthioglykolátu, 404 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a

0,24 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs

9 9 ·

15δ·· vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

150 mg, 1,1 mekv./g pryskyřice na bázi methylesteru kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfanyl)octové, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml 70% terc.butylhydroperoxídu a 50 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

150 mg, 1,1 mekv./g pryskyřice na bázi methylesteru kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfanyl)octové, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení methylesteru kyseliny (1hydroxykarbamoylpropan-1-sulfanyl)octové z pryskyřice.

150 mg, 1,2 mekv./g pryskyřice na bázi methylesteru kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfanyl)octové, připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční • 999 · 9«···· ··· 99 ·9·9

15?” *·' ...........

směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří.

LCMS: (APl-electrospray) m/z 28 (M+Na)⁺.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 120 až 124 je možno připravit způsobem podle příkladu 119 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 120

Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfonyl)-octové LCMS: (APl-electrospray) m/z 224 (M+H)⁺.

Příklad 121

Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfinyl)-octové HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 220 nm LCMS: (APl-electrospray) m/z 240 (M+H)⁺.

Příklad 122

Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfanyl)-propionové ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,7 (brs, 1H), 4,03 (t, 2H), 2,95 (q, 1H), 2,752,70 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 1.74-1,66 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,32 (sextet, 2H), 0,88 (t, 3H), 0,85 (t, 3H),

LCMS: (APl-electrospray) m/z 264 (M+H)⁺.

Příklad 123

Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfinyl)15£·· ·’

-propionové

HPLC: plocha pod křivkou 83 % při 220 nm

LCMS: (APl-electrospray) m/z 280 (M+H)⁺.

Příklad 124

Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoylpropan-1-sulfonyl)-propionové

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 220 nm

Příklad 125

2-(4-hydroxybenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-3-fenylpropionové na hydroxylaminovou pryskyřici g, 1,2 mekv./g 4-Omethylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%-divinylbenzenu) pryskyřice se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 3,5 g, 3,0 ekv. 2-bromo-3-fenylpropionové, 4,4 g, 6,0 ekv. HOBt a 3,4 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 4-hydroxythiofenolem

159’* ”

0,33 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 250 mg, 5,0 ekv. 4-hydroxythiofenolu, 297 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,18 ml, 3,0 ekv. 1,8-dÍazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

110 mg, 1,1 mekv./g pryskyřice na bázi 2-(4-hydroxybenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamidu, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 0,73 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 36 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

110 mg, 1,1 mekv./g pryskyřice na bázi 2-(4-hydroxybenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamidu, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 132 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

160

Stupeň E: Odštěpení 2-(4-hydroxybenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamidu z pryskyřice

110 mg, 1,2 mekv./g pryskyřice na bázi 2-(4-hydroxybenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamidu, připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří.

HPLC: plocha pod křivkou 84 0% při 215 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,41 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,30-715 (m, 5H), 7,10 (dd, 2H), 6,75 (dd, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).

Hydroxamové kyseliny z příkladů 126 až 130 je možno připravit způsobem podle příkladu 125 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 126

2-(4-hydroxybenzensulfinyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid HPLC: plocha pod křivkou 73 % při 215 nm

Příklad 127

2-(4-hydroxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid HPLC: plocha pod křivkou 77 % při 215 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,50 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,08-7,98 (m, 2H), 6,95-6,87 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,02 (d, 2H).

Příklad 128 ♦

161’ *·

I · • fl • · fl flfl · flfl · flfl

2-(4-acetylaminobenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid HPLC: plocha pod křivkou 86 % při 215 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,50 (brs, 1H), 10,03 (brs, 1H), 8,13 (brs, 1H), 7,56-7,12 (m, 9H), 3,67 (q, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H).

Příklad 129

2-(4-acetylaminobenzensulfinyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid HPLC: plocha pod křivkou 73 % při 215 nm

Příklad 130

2-(4-acetylaminobenzensulfonyl)-N-hydroxy-3-fenylpropionamid HPLC: plocha pod křivkou 95 % při 215 nm

Příklad 131

Methylester kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-methansulfanylfenylsulfanyl)-máselné

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-5-methylglutarové na hydroxylaminovou pryskyřici.

4,5 g, 1,2 mekv./g 4-Omethylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%-divinylbenzenu) pryskyřice se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 3,87 g, 3,0 ekv. S-2-bromo-5methylglutarátu, 4,4 g, 6,0 ekv. HOBt a 3,4 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF.

162.....

Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 4-hydroxythiofenolem

0,22 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 206 mg,

5,0 ekv. 4-(methylthio)thiofenolu, 197 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,12 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid mg, 1,1 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 1,5 ml DCM a přidá se 0,49 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 24 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

163 • φ • 1 φφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ mg, 1,1 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 1,5 ml DCM a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení methylesteru kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-methansulfanylfenylsulfanyl)-máselné z pryskyřice mg, 1,2 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 77 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 316 (M+H)⁺.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 132 až 139 je možno připravit při použití příslušných výchozích látek způsobem podle příkladu 131.

Příklad 132

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metansulfinylfenylsulfinyl)máselné

HPLC: plocha pod křivkou 79 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 348 (M+H)⁺.

Příklad 133

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metansulfonylfenylsulfonyl)máselné

164 • ·· • ·· ··

HPLC: plocha pod křivkou 78 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 380 (M+H)⁺.

Příklad 134

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bromobenzensulfanyl)máselné

HPLC: plocha pod křivkou 93 % při 215 nm

Příklad 135

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bromobenzensulfinyl)máselné

HPLC: plocha pod křivkou 80 % při 215 nm

Příklad 136

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bromobenzensulfonyl)máselné

HPLC: plocha pod křivkou 77 % při 215 nm

Příklad 137

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluoromethylbenzensulfanyQmáselné HPLC: plocha pod křivkou 93 % při 215 nm

Příklad 138

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluoromethylbenzensulfinyl)máselné HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm

165 φ φφ

Příklad 139

Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluoromethylbenzensulfonyl)máselné

HPLC: plocha pod křivkou 90 % při 215 nm

Příklad 140

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfonyl)dekanové

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-dekanové na hydroxylaminovou pryskyřici.

4,5 g, 1,2 mekv./g 4-0-methylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%-divinylbenzenu) pryskyřice se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 4,07 g, 3,0 ekv. kyseliny 2-bromo-dekanové, 4,4 g, 6,0 ekv. HOBt a 3,4 ml, 4,0 ekv. DIC.

Reakční směs se protřepává při teplotě místností na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 3-methoxybenzenthiolem

0,22 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 185 mg, 5,0 ekv.

#« » « • ·

166

3-methoxybenzenthiolu, 197 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,12 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, žfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid mg, 1,1 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 1,5 ml DCM a přidá se 0,49 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 24 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs žfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 mi DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon mg, 1,1 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 1,5 ml DCM a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs žfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfonyl)dekanové z pryskyřice mg, 1,2 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1

99

9 9 φ

9 ·

9 9 φ

9 9

999 9« *

167 • · · *

9

9 9 • 9

999 9 • · • 9 9

9 9

9 · • 9 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 141 až 145 je možno připravit způsobem podle příkladu 140 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 141

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfinyl)dekanové HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

Příklad 142

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfonyl)dekanové HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

Příklad 143

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfanyl)dekanové HPLC: plocha pod křivkou 85 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 342 (M+H)⁺.

Příklad 144

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-methansulfinylbenzensulfinyl)dekanové HPLC: plocha pod křivkou 86 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 374 (M+H)⁺.

Příklad 145

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-methansulfonylbenzensulfonyl)dekanové HPLC: plocha pod křivkou 92 % při 215 nm

168 • 99 • 9 9 0 • 99

0 0 • · 9

99* 99

999» • 0 9

99

Příklad 146

3- benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanylbenzensulfanyl)-propionamid

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-3-benzyloxypropionové na hydroxylaminovou pryskyřici.

4,5 g, 1,2 mekv./g 4-0-methylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%-divinylbenzenu) pryskyřice se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 4,2 g, 3,0 ekv. kyseliny S-2-bromo-3-benzylpropionové, 4,4 g, 6,0 ekv. HOBt a 3,4 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 4-(methylthio)thiofenolem

0,22 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 206 mg, 5,0 ekv.

4- (methylthio)thiofenolu, 197 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,12 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát

169 • ·· ·· · · · • ··

9 9 · • · ·

999 99 9

9 •

•

9999

9 9

9 9 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon mg, 1,1 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 1,5 ml DCM a přidá se 87 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení 3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanylbenzensulfanyl)-propionamidu z pryskyřice mg, 1,2 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 76 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 350 (M+H)⁺.

170

Hydroxamové kyseliny z příkladů 147 až 151 je možno připravit způsobem podle příkladu 146 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 147

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfinylbenzensulfinyl)-propionamid

HPLC: plocha pod křivkou 70 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 382 (M+H)⁺.

Příklad 148

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfonylbenzensulfonyl)-propionamid

HPLC: plocha pod křivkou 63 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 414 (M+H)⁺.

Příklad 149

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlorobenzensulfanyl)-propionamid HPLC: plocha pod křivkou 90 % při 215 nm

Příklad 150

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlorobenzensulfinyl)-propionamid HPLC: plocha pod křivkou 70 % při 215 nm

Příklad 151

3-benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlorobenzensulfonyl)-propionamid HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm

171

Příklad 152

2-(2-bromobenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)propionamid

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-3-(3H-imidazol-4-yl)propionové na hydroxylaminovou pryskyřici.

4,5 g, 1,2 mekv./g 4-0methylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%-divinylbenzenu) pryskyřice se uloží do nádoby pro syntézu peptídů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 3,55 g, 3,0 ekv. kyseliny S-2-bromo-3-(3H-imidazol-4-yl)propionové, 4,4 g, 6,0 ekv. HOBt a 3,4 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 2-bromothiofenolem

0,22 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 mi THF. Pak se přidá 249 mg, 5,0 ekv. 2-bromothiofenolu, 197 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,12 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát

172 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení 2-(2-bromobenzensulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidu z pryskyřice mg, 1,2 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 86 % při 215 nm • ·

173

Hydroxamové kyseliny z příkladů 153 až 154 se připraví způsobem podle příkladu 152 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 153

2-(4-bromobenzensulfinyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid HPLC: plocha pod křivkou 69 % při 215 nm

Příklad 154

2-(4-chlorobenzensulfonyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid

Příklad 155

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluorofenylsulfanyl)-5-guanidinopentanové

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromo-5-guanidinopentanové na hydroxylaminovou pryskyřici.

4,5 g, 1,2 mekv./g 4-0methylhydroxylaminfenoxymethylkopoly(styren-1%-divinylbenzenu) pryskyřice se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 40 ml DMF. Pak se přidá 3,85 g, 3,0 ekv. kyseliny S-2-bromo-5-guanidinopentanové, 4,4 g, 6,0 ekv. HOBt a 3,4 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

174

Stupeň B: Náhrada bromidu 3-fluorothiofenolem

0,22 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze ve 2 ml THF. Pak se přidá 169 mg, 5,0 ekv.

3-fluorothiofenolu, 197 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,12 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

175

0

Stupeň E: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluorofenylsulfanyl)-5-guanidinopentanové z pryskyřice mg, 1,2 mekv./g pryskyřice připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs žfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 93 % při 215 nm

Hydroxamové kyseliny z příkladů 156 až 159 se připraví způsobem podle příkladu 155 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 156

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluorofenylsulfinyl)-5-guanidinopentanové HPLC: plocha pod křivkou 80 % při 220 nm LCMS (APl-eletrospray) m/z 317 (M+H)⁺.

Příklad 157

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-bromosulfanyl)-5-guanidinopentanové HPLC: plocha pod křivkou 92 % při 220 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,90 (brs, 2H), 10,41 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,66-7,14 (m, 5H), 3,72 (q, 1H), 3,13 (q, 2H), 1,90-1,66 (m. 2H), 1,581,43 (2H).

Příklad 158

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-bromosulfinyl)-5-guanidinopentanové HPLC: plocha pod křivkou 79 % při 220 nm • ·

176

LCMS (APl-electrospray) m/z 379 (M+H)⁺.

Příklad 159

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-bromosulfonyl)-5-guanidinopentanové ¹H NMR (DMSO d-6) d 8,03-7,45 (m, 5H), 4,52 (q, 1H), 3,16 (q, 2H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,66-1,59 (2H).

Příklad 160

Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlorobenzensulfanyl)-oktanové

Stupeň A: Vazba kyseliny 2-bromooktanové na hydroxylaminovou pryskyřici.

10,0 g, 1,1 mekv./g hydroxylaminové pryskyřice z příkladu 155 se uloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze ve 80 ml DMF. Pak se přidá 8,4 g, 3,0 ekv. kyseliny 2-bromooktanové, 8,8 g,

6,0 ekv. HOBt a 7,2 ml, 4,0 ekv. DIC. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti na orbitální třepačce 2 až 16 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 3krát 20 ml DMF. Vzorek pryskyřice se podrobí Kaiserově zkoušce. V případě, že zkouška prokazuje přítomnost volného aminu, (pryskyřice zmodrá), opakuje se vazba, v případě, že pryskyřice volný amin neobsahuje, promyje se 3krát 20 ml DCM, 2krát 20 ml MeOH a 2krát 20 ml DCM a pak se usuší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Náhrada bromidu 2,5-dichlorothiofenolem

0,45 g, 1,1 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uloží do scintilační nádobky s objemem 20 ml a uvede do suspenze v 6 ml THF. Pak se přidá 483 mg, 5,0 ekv.

177

2,5-dichlorothiofenolu, 404 mg, 5,0 ekv. jodidu sodného a 0,24 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 16 hodin. Pak se směs vlije do polypropylenového válce s polypropylenovou fritou, zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml směsi DMF a vody 9:1, 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

150 mg, 1,1 mekv./g pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 50 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 14 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

150 mg, 1,1 mekv./g pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 180 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává pří teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlorobenzensulfanyl)-oktanové z pryskyřice.

mg, 1,2 mekv./g pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 • · • ·

178 ......

hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. HPLC: plocha pod křivkou 92 % při 215 nm ¹H NMR (DMSO d-6) d 10,96 (brs, 1H), 9,26 (brs, 1H), 7,93-7,76 (m, 3H), 4,07 (q, 1H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,32-1,09 m, 8H), 0,81 (t, 3H).

Hydroxamové kyseliny z příkladů 161 až 167 je možno připravit způsobem podle příkladu 160 při použití příslušných výchozích látek.

Příklad 161

Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlorobenzensulfonyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

Příklad 162

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfanyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 86 % při 220 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 298 (M+H)⁺.

Příklad 163

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfnyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 220 nm

Příklad 164

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-methoxybenzensulfonyl)-oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 83 % při 220 nm

179

Příklad 165

Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzensulfanyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 87 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 328 (M+H)⁺.

Příklad 166

Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzensulfinyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 90 % při 215 nm

Příklad 167

Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 87 % při 215 nm

Hydroxamové kyseliny z příkladů 168 až 198 je možno připravit způsobem podle příkladu 160 při použití příslušných výchozích látek. Získané surové produkty se rozpustí ve 2 ml směsi. DMSO a methanolu 1:1a čistí pomocí HPLC v reverzní fázi za dále uvedených podmínek.

Sloupec: ODS-A, 20 x 50 mm, průměr částic 5 mikrometrů (YMC, lne. Wilmington, North Carolina)

Gradient rozpouštědel	Čas	Voda	Acetonitril
	0,0	95	5
	25 min.	5	95

Rychlost průtoku: 15 ml/min.

Příklad 168

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 81 % při 215 nm φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ * φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ

180

Φφ φφφφ

LCMS (APl-electrospray) m/z 308 (Μ+Η)⁺.

Příklad 169

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzooxazol-2-ylsulfanyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 309 (M+H)⁺.

Příklad 170

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 325 (M+H)⁺.

Příklad 171

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-sulfanyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 76 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 269 (M+H)⁺.

Příklad 172

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenylthiazol-2-sulfanyl)-oktanové HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 336 (M+H)⁺.

Příklad 173

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-ylethylsulfonyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 84 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 297 (M+H)⁺.

Φ

Φ Φ >

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ • Φ φ

φ »·Φ 4ΦΦΦ

ΦΦ

181 • φφ • φ · φ φ · φφφ φφ

Příklad 174

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-fenyl-5H-tetrazol-5-ylsulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 67 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 175

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyrazin-2-ylethylsulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 98 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 298 (M+H)⁺.

Příklad 176

Hydroxyamid kyseliny 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 66 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 274 (M+H)⁺.

Příklad 177

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfinyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 81 % při 215 nm

Příklad 178

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-sulfinyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 76 % při 215 nm

Příklad 179

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenylthiazol-2-sulfinyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 78 % při 215 nm

Příklad 180

182 ·· • A ·· • · · • A

4°

A

AAAA >· A A

A · · A • A A A • · A A A

A A · A • A AA

Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyrazin-2-ylethylsulfinyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 314 (M+H)⁺.

Příklad 181

Hydroxyamid kyseliny 2-(3-oxy-1 H-benzimidazol-2-sulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 63 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 356 (M+H)⁺.

Příklad 182

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenylthiazol-2-sulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 70 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 383 (M+H)⁺.

Příklad 183

Hydroxyamid kyseliny 2-[2-(1-oxy-pyridin-2-yl)-ethansulfonyl]oktanové HPLC: plocha pod křivkou 77 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 345 (M+H)⁺.

Příklad 184

Hydroxyamid kyseliny 3-(1 -hydroxykarbamoylheptylsulfanyl)benzoové

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 220 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 312 (M+H)⁺.

Příklad 185

183

Hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfanyl)fenyl]propionové

HPLC: plocha pod křivkou 90 % při 220 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 340 (M+H)⁺.

Příklad 186

Hydroxyamid kyseliny 2-(thiazol-2-ylsulfanyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 75 % při 2215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 275 (M+H)⁺.

Příklad 187

Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethylsulfanyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 98 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 304 (M+H)⁺.

Příklad 188

Hydroxyamid kyseliny 3-(1 -hydroxykarbamoylheptylsulfinyl)benzoové HPLC: plocha pod křivkou 84 % při 220 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 328 (M+H)⁺.

Příklad 189

Hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoylheptylsulfinyl)-fenyl]-propionové

HPLC: plocha pod křivkou 78 % při 220 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 356 (M+H)⁺.

184

Příklad 190

Hydroxyamid kyseliny 2-(chinolin-8-sulfinyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 87 % při 220 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 335 (M+H)⁺.

Příklad 191

Hydroxyamid kyseliny 2-(naftalen-2-ylkarbamoylmethansulfinyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 83 % při 220 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 391 (M+H)⁺.

Příklad 192

Hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-benzoové HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm

Příklad 193

Hydroxyamid kyseliny 3-[4-(1-hydroxykarbamoylheptylsulfonyl)-fenyl]-propionové

HPLC: plocha pod křivkou 67 % při 215 nm

Příklad 194

Hydroxyamid kyseliny 2-(1 H-imidazol-2-sulfonyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 95 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 290 (M+H)⁺.

185

Příklad 195

Hydroxyamid kyseliny 2-(thiazol-2-ylsulfonyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 91 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 307 (M+H)⁺.

Příklad 196

Hydroxyamid kyseliny 2-(chinolin-8-sulfonyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 94 % při 220 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 351 (M+H)⁺.

Příklad 197

Hydroxyamid kyseliny 2-(naftalen-2-ylkarbamoylmethansulfonyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 79 % při 220 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 407 (M+H)⁺.

Příklad 198

Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethylsulfonyl) oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

Příklad 199

Stupeň A: Náhrada bromidu 4-fluorothiofenolem

9,4 g, 1,2 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A příkladu 160, se vloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze v 50 ml THF. Pak se přidá 6,6 g, 5,0 • · · • · · • · · • · ·

186

ekv. 4-fluorothiofenolu, 7,7 g, 5,0 ekv. jodidu sodného a 4,6 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, DBU. Reakční směs se protřepává 12 až 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a promyje se 2krát 30 ml DMF, 2krát 30 ml směsi DMF a vody 9:1, 30 m DMF, 2krát 20 ml methanolu a 2krát 20 ml DCM, pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Vazba pryskyřice na benzylalkohol

330 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uvede do suspenze ve 2,0 ml DMF a přidá se 731 mg, 15 ekv. benzylalkoholu a 237 mg, 15 ekv. hydridu sodíku. Reakční směs se zahřívá 15 hodin na 80 °C za třepání na orbitální třepačce. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 3 ml směsi DMF a vody 9:1, 2krát 2 ml methanolu a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

110 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 2,2 ml DCM a přidá se 0,73 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 36 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon

110 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 2,2 ml DCM a přidá se 132 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24

187

hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DCM, 2krát 2 ml DMF, 2krát 2 ml MeOH a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxybenzensulfanyl)oktanové z pryskyřice

110 mg, 1,2 mekv./g hydroamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml směsi DMSO a methanolu 1:1 a pak se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi za následujících podmínek.

Sloupec: ODS-A, 20 x 50 mm, průměr částic 5 mikrometrů (YMC, Inc.

Wilmington, North Carolina)
Gradient rozpouštědel	Čas	Voda	Acetonitril
	0,0	95	5
	25 min	5	95
Rychlost průtoku: 15 ml/min

Výsledný hydroxyamid měl následující vlastnosti

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 374 (M+H)⁺.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 200 až 220 je možno připravit způsobem podle příkladu 199 s použitím příslušných výchozích látek.

Příklad 200

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxybenzensulfanyl)oktanové

188

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 374 (M+H)⁺.

Příklad 201

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-1-ylethoxy)-benzensulfanyljoktanové

HPLC: plocha pod křivkou 98 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 340 (M+H)⁺.

Příklad 202

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-hydroxypentyloxy)fenylsulfanyl]oktanové HPLC: plocha pod křivkou 65 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 370 (M+H)⁺.

Příklad 203

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-benzensulfanyljoktanové

HPLC: plocha pod křivkou 95 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 403 (M+H)⁺.

Příklad 204

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxyfenylsulfinyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

Příklad 205

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxybenzensulfinyl)oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 98 % při 215 nm

189

• ·· ······· ·· · *

Příklad 206

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-1-ylethoxy)benzensulfinyl]-oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 98 % při 215 nm

Příklad 207

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)benzensulfinyl]oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 99 % při 215 nm

Příklad 208

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxyfenylsulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

Příklad 209

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxybenzensulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

Příklad 210

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-1-ylethoxy)benzensulfonyl]oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

Příklad 211

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2190

• · · · • · · · · • · « · • · · ·

-ylpropoxy)benzensulfonyl]oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

Příklad 212

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)-benzensulfanyljoktanové

HPLC: plocha pod křivkou 91 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 367 (M+H)⁺.

Příklad 213

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1-ethylpropoxy)benzensulfanyl]oktanové HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 354 (M+H)⁺.

Příklad 214

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydropyran-4-yloxy)-benzensulfanyljoktanové

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 368 (M+H)⁺.

Příklad 215

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)benzensulfinyl]-oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

Příklad 216

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-( 1 -ethylpropoxy)-benzensulfinyl]oktanové ·· ·♦

9 9 9

9 9 9 • · 9 9

191 • · · • · · · ·

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

Příklad 217

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzensulfinyl]-oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

Příklad 218

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-( 1 -methylpyrrolidin-3-yloxy)benzensulfonyl] -oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

Příklad 219

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1 -ethypropoxy)benzensulfonyl]oktanové HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

Příklad 220

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzensulfonyl]-oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

Příklad 221

Stupeň A: Náhrada bromidu 4-bromothiofenolem

5,0 g, 1,1 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A příkladu 160, se vloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze v 60 ml THF. Pak se přidá 5,2 g, 5,0

192

ekv. 4-bromothiofenolu, 4,1 g, 5,0 ekv. jodidu sodného a 2,5 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, DBU. Reakční směs se protřepává 12 až 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a promyje se 2krát 30 ml DMF, 2krát 30 ml směsi DMF a vody 9:1, 30 ml DMF, 2krát 30 ml methanolu a 2krát 30 ml DCM, pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Oxidace sulfidu na sulfoxid

4,4 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni A se uvede do suspenze ve 60 ml DCM a přidá se 30 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 1,5 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 30 ml DCM, 2krát 30 ml DMF, 2krát 30 ml MeOH a 2krát 30 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň O: Oxidace sulfidu na sulfon

4,4 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 60 ml DCM a přidá se 5,2 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 30 ml DCM, 2krát 30 ml DMF, 2krát 30 ml MeOH a 2krát 30 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Vazba pryskyřice na bázi hydroxyamidu kyseliny 2-(4-bromobenzensulfinyl)oktanové na kyselinu 4-chlorobenzenboritou

150 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni B, se uvede do suspenze ve 2,0 ml DME a suspenzí se nechá probublávat 1 až 2 minuty plynný dusík. Pak se přidá 51,6 mg, 2 ekv.

·· ·· » · 9 9

193 ·9 kyseliny 4-chlorobenzenboríté, 19,07 mg, 0,1 ekv.

tetrakís(trifenylfosfin)paladia(0) a 0,825 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného, tzn. 10 ekv. Reakční směs se zahřívá 8 hodin na 80 °C za protřepávání na orbitální třepačce. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DME, 2krát 3 ml směsi DMF a vody 9:1, 2krát 2 ml methanolu a 2krát 2 ml DCM. Pryskyřice se pak suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny 2-(4’-chlorbifenyl-4-sulfinyl)oktanové z pryskyřice

150 mg, 1,1 mekv./g hydroamidové pryskyřice, připravené ve stupni D se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml směsi DMSO a methanolu 1:1a pak se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi za následujících podmínek.

Sloupec: ODS-A, 20 x 50 mm, průměr částic 5 mikrometrů (YMC, Inc.

Výsledný hydroxyamid měl následující vlastnosti

HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 394 (M+H)⁺.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 222 až 224 je možno připravit podle příkladu 221 při použití příslušných výchozích látek.

194 • 9

Příklad 222

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlorothiofen-2-yl)-benzensulfinyl]oktanové

HPLC: plocha pod křivkou 100 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 400 (M+H)⁺.

Příklad 223

Hydroxyamid kyseliny 2-(4’-chlorobifenyl-4-sulfonyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 94 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 410 (M+H)⁺.

Příklad 224

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5chlorothiofen-2-yl)-benzensulfonyljoktanové

HPLC: plocha pod křivkou 85 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 416 (M+H)⁺.

Příklad 225

Stupeň A: Vazba pryskyřice na bázi hydroxyamidu kyseliny 2-(4-bromobenzensulfanyl)oktanové na N-(3-aminopropyl)morfolin

100 mg, 1,1 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni A příkladu 199, se uvede do suspenze ve 2,0 ml dioxanu a suspenzí se nechá probublávat 1 až 2 minuty plynný dusík. Pak se přidá 346 mg, 20 ekv. N-(3-aminopropyl)morfolinu, 22 mg, 0,2 ekv. tris(dibenzylidenaceton)dipa!adia(0) a 60 mg, 0,8 ekv. (S)-(-)-2,2’195 ** *« • · 0 0

0 « 0 • 0 0· 0 • 0 « «

0 0 «

-bis(difenylfosfinu)-1 ,Γ-binaftylu, (S)-BINAP a 207 mg, 18 ekv. terc.butoxidu sodíku. Reakční směs se zahřívá 8 hodin na 80 °C za protřepávání na orbitální třepačce. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DME, 2krát 3 ml směsi DMF a vody 9:1, 2krát 2 ml methanolu a 2krát 2 ml DCM. Pryskyřice se pak suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Odštěpení hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(3-morfolin-4-ylpropylamino)fenylsulfanyl]oktanové z pryskyřice

100 mg, 1,1 mekv./g hydroamidové pryskyřice, připravené ve stupni A se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml směsi DMSO a methanolu 1:1 a pak se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi za následujících podmínek.

Gradient rozpouštědel

Čas

0,0 min

Voda

Acetonitril

Rychlost průtoku: 15 ml/min

Výsledný hydroxyamid měl následující vlastnosti HPLC: plocha pod křivkou 88 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 410 (M+H)⁺.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 226 až 231 je možno připravit podle příkladu 225 při použití příslušných výchozích látek.

196

Příklad 226

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(bifenyl-4-ylamino)-fenylsulfanyi]oktanové HPLC: plocha pod křivkou 95 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 435 (M+H)⁺.

Příklad 227

Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(pyridin-4-ylamino)fenylsulfanyl]oktanové HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 360 (M+H)⁺.

Příklad 228

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-cyklopentylaminofenylsulfanyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 77 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 351 (M+H)⁺.

Příklad 229

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-methylaminofenylsulfanyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 99 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 297 (M+H)⁺.

Příklad 230

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-piperidin-1-ylfenylsulfanyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 351 (M+H)⁺.

197

Příklad 231

Hydroxyamid kyseliny 2-(4-piperazin-1-ylfenylsulfanyl)oktanové HPLC: plocha pod křivkou 74 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 352 (M+H)⁺.

Příklad 232

Stupeň A: Náhrada bromidu 4-hydroxythiofenolem

15,0 g, 1,1 mekv./g 2-bromohydroxamátové pryskyřice, připravené ve stupni A příkladu 160, se vloží do nádoby pro syntézu peptidů a uvede do suspenze v 120 ml THF. Pak se přidá 11,3 g, 5,0 ekv. 4-hydroxythiofenolu, 13,5 g, 5,0 ekv. jodidu sodného a 8,1 ml, 3,0 ekv. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, DBU. Reakční směs se protřepává 12 až 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a promyje se 2krát 60 ml DMF, 2krát 60 ml směsi DMF a vody 9:1, 60 ml DMF, 2krát 60 ml methanolu a 2krát 60 ml DCM, pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň B: Vazba pryskyřice na benzensulfonylchlorid

240 mg, 1,2 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni A, se uvede do suspenze ve 3,0 ml DCM a přidá se 225 mg, 5 ekv. benzensulfonylchloridu a 0,06 ml, 2 ekv. triethylaminu. Reakční směs se protřepává 8 hodin na orbitální třepačce při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a promyje se 2krát 2 ml DMF, 2krát 3 ml směsi DMF a vody 9:1, 2krát 2 ml methanolu a 2krát 2 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň C: Oxidace sulfidu na sulfoxid

0 0

0

198

0

• 00

0 0

0

0 0 0

000 0000 mg, 1,2 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3 ml DCM a přidá se 1 ml 70% terc.butylhydroperoxidu a 23 mg kyseliny benzensulfonové. Reakční směs se protřepává na orbitální třepačce při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 3 ml DCM, 2krát 3 ml DMF, 2krát 3 ml MeOH a 2krát 3 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň D: Oxidace sulfidu na sulfon mg, 1,2 mekv./g hydroxyamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze ve 3 ml DCM a přidá se 84 mg mCPBA. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti 12 až 24 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se 2krát 3 ml DCM, 2krát 3 ml DMF, 2krát 3 ml MeOH a 2krát 3 ml DCM. Pak se pryskyřice suší ve vakuu při teplotě místnosti.

Stupeň E: Odštěpení fenylesteru kyseliny benzensulfonové mg, 1,2 mekv./g hydroamidové pryskyřice, připravené ve stupni B se uvede do suspenze v 1,0 ml DCM a přidá se 1,0 ml TFA. Reakční směs se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje 2krát 1 ml DCM. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří do sucha. Přidá se 1 ml methanolu a směs se odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml směsi DMSO a methanolu 1:1a pak se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi za následujících podmínek.

Sloupec: ODS-A, 20 x 50 mm, průměr částic 5 mikrometrů (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)

Gradient rozpouštědel	Čas	Voda	Acetonitril
	0,0	95	5
	25 min	5	95

φ φ φ • φ φ

199 «φ* φφφ

Rychlost průtoku: 15 ml/min

Výsledný hydroxyamid měl následující vlastnosti

HPLC: plocha pod křivkou 91 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 424 (M+H)⁺.

Hydroxamové kyseliny z příkladů 233 až 240 je možno připravit způsobem podle příkladu 232 s použitím příslušných výchozích látek.

Příklad 233

4-(1-hydroxykarbomoylheptylsulfanyl)hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlorothiofen-3-sulfonové

HPLC: plocha pod křivkou 98 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 498 (M+H)⁺.

Příklad 234

4-(1 -hydroxykarbomoylheptylsulfanyl)hydroxyamid kyseliny ethansulfonové

HPLC: plocha pod křivkou 72 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 376 (M+H)⁺.

Příklad 235

4-(1-hydroxykarbomoylheptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 5-chloro-1-3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonové HPLC: plocha pod křivkou 99 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 492 (M+H)⁺.

Příklad 236

4-(1-hydroxykarbomoylheptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlorothiofen-3-sulfonové

200 • 99 9

9 9 99 «9 « • 9 9 9 9 · 9 9 ••9 99 999 • 99

99 • · » · 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 « • 99 99

HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 514 (M+H)⁺.

Příklad 237

4-(1-hydroxykarbomoylheptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 5-pyridin-2

-ylthiofen-2-sulfonové

HPLC: plocha pod křivkou 96 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 523 (M+H)⁺.

Příklad 238

4-(1-hydroxykarbomoylheptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny 2-nitrobenzensulfonové

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 501 (M+H)⁺.

Příklad 239

4-(1 -hydroxykarbomoylheptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny 3-bromo-2

-chlorothiofen-2-sulfonové

HPLC: plocha pod křivkou 97 % při 215 nm

LCMS (APl-electrospray) m/z 576 (M+H)⁺.

Příklad 240

4-(1 -hydroxykarbomoylheptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny -benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonové HPLC: plocha pod křivkou 83 % při 215 nm LCMS (APl-electrospray) m/z 514 (M+H)⁺.

201

000 00 • ·♦ ·· 00 • · 0 0 · 00 · • 0 0 0 ·· • 0 0 0 0 0 0 * · 0 0 0 « ··· 0000 00 00

Příklad 241

Hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

K míchaném roztoku 2,8 g, 20 mmol 4-methoxybenzenthiolu a 10 g, tzn. přebytku uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu se přidá 3,3 g, 20 mmol alfa-bromoethylacetátu v baňce s okrouhlým dnem a reakční směs se pak vaří 8 hodin pod zpětným chladičem za energického míchání. Pak se reakční směs nechá zchladnout, draselné soli se odfiltrují a reakční směs se odpaří. Odparek se extrahuje chloroformem a promyje se vodou a 0,5 N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Tímto způsobem se ve výtěžku 100 % získá 4,4 g ethylesteru kyseliny (4methoxyfenylsulfanyl)-octové ve formě bledě žlutého oleje.

MS: 227 (M+H)⁺.

K míchanému roztoku 4,4 g, 20 mmol esteru z předchozího stupně v 10 g uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu, se přidá 3,5 g, 20 mmol benzylbromidu a směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje, odpaří a oparek se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se převede na ethylester kyseliny (4-benzyloxyfenylsulfonyl)-octové oxidací působením kyseliny m-chloroperbenzoové způsobem podle příkladu 83. Ve výtěžku 97 % se získá 6,6 g produktu s nízkou teplotou tání.

MS: 335 (M+H)

K míchanému roztoku 6,6 g, 24, 7 mmol bis-(2202 • ·· • ···· • 9 99 * · · · • · · · • 9 9 9 • 9 9 9

99

-chloroethyl)benzylaminhydrochloridu, 500 mg 18-Crown-6 a 30 g bezvodého uhličitanu draselného (přebytek) ve 250 ml bezvodého acetonu, se přidá 8,01 g, 24 mmol ethylesteru kyseliny (4-benzylfenylsulfonyl)octové. Reakční směs se smísí v baňce s okrouhlým dnem a zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem za energického míchání. Pak se reakční směs nechá zchladnout, draselné soli se odfiltrují a reakční směs se odpaří. Odparek se extrahuje chloroformem a extrakt se promyje vodou. Organická vrstva se znovu promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Pak se tmavě hnědá reakční směs čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 30% ethylacetát v hexanu. Ve výtěžku 55 % se získá 6,5 g výsledného ethylesteru kyseliny 4-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-1-benzylpiperidin-4-karboxylové ve formě hnědého oleje.

MS: 494 (M+H)

5,0 g, 10,1 mmol esteru z předchozího stupně se rozpustí ve 200 ml směsi MeOH a THF 1:1a pak se roztok míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se směs odpaří a produkt se neutralizuje po rozpuštění ve 200 ml vody kyselinou chlorovodíkovou. Po neutralizaci se směs odpaří do sucha. K odparku se přidá 100 ml směsi vody a ledové drti a výsledná směs se zfiltruje. Výsledná kyselina 4-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-1-benzylpiperidin-4-karboxylová se suší při 50 °C a použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Jde o bezbarvou pevnou látku s teplotou tání 66 až 68 °C, která se získá ve výtěžku 91 % v množství 4,3 g. MS: 466 (M+H). V případě, že se vychází z 4,65 g, 10,0 mmol této kyseliny a postupuje se způsobem podle příkladu 83, je možno ve výtěžku 21 % získat 1,1 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-1-benzylpiperidin-4-karboxylové) s teplotou tání 89 °C jako bezbarvou pevnou látku. MS: 481,1 (M+H)

203 ·» • 4« • 44 4

44

4 4

444 44 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 2,27 (m, 3H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 2H), 7,50-7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).

Příklad 242

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -[4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové

Produkt je možno připravit z 2-[(2-hydroxyethyl)-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]aminu způsobem podle příkladu 83 při použití 15,0 g diethanolaminu a 5,9 g, 20 mmol 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzylchoridu. Ve výtěžku 85 % se získá 5,5 g produktu ve formě hnědé polotuhé pevné látky.

MS: 323 (M+H)⁺.

Bis-(2-chloroethyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyi]-amin se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 3,22 g, 10 mmol 2-[(2-hydroxyethyl)-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]aminu. Ve výtěžku 92 % se získá 4,0 g polotuhé hnědé látky.

MS: 361,1 (M+H)⁺.

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové je možno připravit způsobem podle příkladu 83 při použití 6,0 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 4-(butoxybenzensulfonyl)octové a 8,6 g, 20 mmol bis-(2-chloroethyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl]aminu. Ve výtěžku 68 % se získá 8,0 g hnědého oleje.

MS: 587,7 (M+H)⁺.

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -[4-(2-p iperid i n-1 9 9 » « 99

9« • 0 9 0 9 9 9 • 0 0 9 0 9 ··· 999« 99 »«

-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylová se připraví z 5,8 g, 10 mmol ethyesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 40 ml směsi THF a methanolu 3:1 s 10 N roztokem hydroxidu sodného. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 86 % se získá 4,8 g houbovité hnědé pevné látky s teplotou tání 98 °C.

MS: 559,6 (M+H)⁺.

Vychází se z 5,5 g, 10 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 41 % získá 24 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové ve formě bledě žluté pevné látky s teplotou tání 155 °C ve formě hydrochloridu.

MS: 574 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds): d 0,9 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 6H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 2,8 (m, 6H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,2 (m, 2H), 6,9-7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).

Příklad 243

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -[3-(2-morfolinyl-1 -ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové

Bis-(2-hydroxyethyl)-[3-(2-morfolin-1-ylethoxy)-benzyl]-amin se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 15,0 g diethanolaminu a 5,9 g, 20 mmol 3-(2-morfolin-1-ylethoxy)benzylchloridu. Ve výtěžku 95 % se získá 6,2 g produktu jako hnědá polotuhá látka.

MS: 325 (M+H)⁺

205

B is-(2-ch I o rethy l)-[3-(2-mo rf o I i η-1 -ylethoxy)-benzyl]-amin se připraví podle příkladu 83 při použití 3,24 g, 10 mmol bis-(2-hydroxyethyl)-[3-(2-morfolin-1-ylethoxy)-benzyl]-aminu. Ve výtěžku 92 % se získá 4,0 g polotuhé hnědé Látky.

MS: 363,1 (M+H)⁺.

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[3-(2-morfolinyl-1 -ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové je možno připravit způsobem podle příkladu 83 při použití 6,0 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)octové a 8,6 g, 20 mmol bis-(2-chlorethyl)-[3-(2-morfolin-1 -ylethoxy)-benzyl]-aminu. Ve výtěžku 72 % se získá 8,5 g hnědého oleje.

MS: 589,7 (M+H)⁺

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[3-(2-morfolinyl-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylová se získá při použití 5,8 g, mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[3-(2-morfolinyl-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi 40 ml THF a methanolu 3:1 s 10 N roztokem hydroxidu sodného. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 83. Ve výtěžku 85 % se získá 4,8 g houbovité hnědé látky.

MS: 561,6 (M+H)⁺

Vychází se z 5,6 g, 10 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[3-(2-morfolinyl-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin -4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se získá ve výtěžku 62 % celkem 4,02 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-[3-(2-morfolinyl-1-ylethoxy)-benzyl]-piperidin -4-karboxylové s teplotou tání 123 °C ve formě hydrochloridu.

MS: 576 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (t, 2H),

2,3-4,7 (m, 24H), 7,0-7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).

99

9 9 9

9 9 0

90

206

90

9 9

9 • 9 0 ·

•90 9999

Příklad 244

Hydroxyamid kyseliny 1-methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1-methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 3 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4(butoxybenzensulfonyl)octové a 2,2 g, 11,6 mmol methyl-bis-(2-choroethyl)aminu. Ve výtěžku 98 % se získá 4,0 g hnědé pevné látky s nízkou teplotou tání.

MS: 384 (M+H)⁺

Kyselina 1 -methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylová se získá při použití 7,6 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 1 -methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové ve 300 ml methanolu a 30 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 84 % získá 6,0 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 195 °C.

MS: 356,4 (M+H)⁺

Vychází se z 4,0 g, 11,2 mmol kyseliny 1 -methyi-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 85 % získá 3,9 g hydroxyamidu kyseliny 1-methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého prášku s teplotou tání 118 °C.

MS: 371 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,9 (t, 3H), 1,45 (q, 2H), 1,8 (q, 2H),

2,1 (s, 3H), 2,3 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,5-3,7 (m, 8H), 4,1 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,67 (d, 2H)

207 ·· • · *· • · · • · *· • ·· ·· · · • · • · · • · ··· ···· ·· • · · • · · • · · • · · ·«

Příklad 245

Hydroxyamid kyseliny 1-ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1 -ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 3 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(butoxybenzensulfonyl)octové a 2,2 g, 10,6 mmol ethyl-bis-(2-chlorethyl)aminu. Ve výtěžku 88 % se získá

3,5 g produktu jako hnědá látka s nízkou teplotou tání.

MS: 398 (M+H)⁺

Kyselina 1 -ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 7,94 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 1-ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidín-4-karboxylové ve 300 ml methanolu a 35 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 88 % se získá 6,5 gramů bílé pevné látky s teplotou tání 162 °C.

MS: 370 (M+H)⁺

Vychází se z 3,7 g, 10 mmol kyseliny 1 -ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 76 % získá 3,2 g hydroxyamidu kyseliny 1 -ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého prášku s teplotou tání 98 °C.

MS: 385 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,9 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,46 (q, 2H),

1,9 (q, 2H), 2,3 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,5-3,6 (m, 10H), 4,1 (t, 2H), 7,A6 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) ·· • · ·· ··

208 • ·· ·· · · · • ·· • · · · • · · ··· ·· · ···· • 9 4 4 4 4 4 4 4

94

Příklad 246

Hydroxyamid kyseliny 1 -n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1-n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 3 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(butoxybenzensulfonyl)octové a 2,0 g, 10,1 mmol n-butyl-bis-(2-chlorethyl)aminu. Ve výtěžku 89 % se získá 3,8 g produktu jako hnědá látka s nízkou teplotou tání.

MS: 426 (M+H)⁺

Kyselina 1 -n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylová se získá při použití 8,5 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny 1-n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi 300 ml methanolu a 35 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 83. Ve výtěžku 88 % se získá

7,5 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 182 °C.

MS: 398 (M+H)⁺

Vychází se z 3,9 g, 10 mmol kyseliny 1-n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se získá 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 1-n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové s teplotou tání 121 °C. Výtěžek je 40 %.

MS: 413 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,9-1,0 (m, 6H), 1,2-1,8 (m, 8H), 2,22,8 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 9,3 (bs, 1H), 10,3 (bs, 1H), 11,1 (bs, 1H).

• ·

*209”

Příklad 247

Ethylester kyseliny [4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfanyl]-octové

Směs 1,92 g, 10 mmol 4-bromochlorbenzenu, 2,12 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny (4-hydroxyfenylsulfanyl)-octové, 460 mg, 10 mmol hydridu sodíku a 500 mg chloridu měďnatého se v 50 ml bezvodého pyridinu 12 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakce zastaví opatrným přidáním směsi vody a ledové drti a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se důkladně promyje vodou, vysuší a odpaří. Produkt se čistí chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 30% ethylacetát v hexanu. Ve výtěžku 77 % se získá 2,5 g produktu ve formě bezbarvé pevné látky s nízkou teplotou tání.

MS: 323 (M+H)⁺.

Výsledný produkt je také možno připravit při použití 4-(4-chlorofenoxy)-benzenthiolu a bromethylacetátu způsobem, popsaným v příkladu 83.

Příklad 248

Ethylester kyseliny [4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]octové

Ethylester kyseliny [4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]octové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 3,23 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chlorofenoxy)fenylsulfanyl]octové a 10 g oxonu. Ve výtěžku 99 % se získá 3,5 g oleje.

MS: 356EI (M+H)⁺

210 • · · · <

• 0 0 0 4 ► 0 0 0 0 <

0 0 4 ► · 0 0 0 0

Příklad 249

Hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 2,0 g, 5,6 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chorofenoxy)benzensulfonyl]octové a 1,9 g, 10 mmol mechorethanaminhydrochloridu (Aldrich). Ve výtěžku 81 % se získají 2 g produktu ve formě hnědého oleje.

MS: 438 (M+H)⁺

Kyselina 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-methylpiperidin4-karboxylová se získá z 4,3 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 100 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 86 % se získá 3,5 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 185 °C.

MS: 410 (M+H)⁺

Vychází se z 1,0 g, 2,4 mmol kyseliny 4-(4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 41 % získá 460 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako bílý prášek s teplotou tání 52 °C.

MS: 426 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 1,3 (s, 3H), 2,2-2,9 (m, 6H), 3,5 (bd, 2H), 7,2-7,9 (m, 8H), 8,1 (s, 1H), 11,0 (bs, 1H).

• ·

Příklad 250

Hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-ethylpiperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-17 -ethylpiperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 4 g, 11,3 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chorofenoxy)benzensulfonyl]octové a 2,32 g, 16,9 mmol ethyl-bis-(2-chloroethyl)-aminu. Ve výtěžku 66 % se získá 3,36 g produktu ve formě hnědého oleje.

MS: 452,0 (M+H)⁺

Kyselina 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-ethylpiperidin-4-karboxylová se získá z 3,02 g, 6,7 mmol ethylesteru kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-ethylpiperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 65 % se získá 1,8 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 184 °C.

MS: 423,9 (M+H)⁺

Vychází se z 1,75 g, 4,14 mmol kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-ethylpiperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 33 % získá 650 mg hydroxyamidu kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-1-ethylpiperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako bílý prášek s teplotou tání 158 °C.

MS: 438,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 1,78 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,51-2,73 (m, 4H), (m, 2H), 3,81 (d, J = 24 Hz, 2H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7 Hz, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,85 (s, 1H).

212 • · »

• ·

Příklad 251

Hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1 -butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové je možno připravit způsobem, popsaným v příkladu 83 při použití 6 g, 18,3 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]octové a 5,2 g, 22 mmol butyl-bis-(2-chloroethyl)-aminu. Ve výtěžku 38 % se získá 3,3 g žlutého oleje.

MS: 480 (M+H)⁺

Kyselina 1-butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylová se získá při použití 3,3 g, 6,9 mmol ethylesteru kyseliny 1-butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 25 ml 10 N NaOH. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 67 % se získá 2,08 g bílé pevné látky s teplotou tání 201 °C.

MS: 451,9 (M+H)⁺

Vychází se z 2 g, 4,43 mmol kyseliny 1 -butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 31 % získá 630 mg hydroxyamidu kyseliny 1-butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka s teplotou tání 212 °C.

MS: 466,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,57 (d, 2H), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,34 (s, 1H), 10, 13 (s, 1H).

• · • · · · 2T3*··* *

Příklad 252

Hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1-benzyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 6 g, 16,9 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]octové a

6,44 g, 24 mmol bis-(2-chloroethyl)benzylaminu. Ve výtěžku 25 % se získá 2,21 g žlutého oleje.

MS: 513,9 (M+H)⁺

Kyselina 1 -benzyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylová se získá z 2,11 g, 4,1 mmol ethylesteru kyseliny 1-benzyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10N NaOH. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 56 % se získá 1,11 g bílé pevné látky s teplotou tání 201 °C.

MS: 485,9 (M+H)⁺

Vychází se z 1 g, 2,06 mmol kyseliny 1-benzyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 39 % získá 430 g hydroxyamidu kyseliny 1 -benzyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 90,4 °C.

MS: 500,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 2,18-2,30 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 4H)

3,36 (d, 2H), 4,28 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,43-7,48 (m • ·

3H), 7,51-7,56 (m, 4H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,53 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).

Příklad 253

Ethylester kyseliny [4-(3-methylbutoxy)fenylsulfanyl]octové

K míchanému roztoku 2,12 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny (4-hydroxyfenylsulfanyl)octové a 3 g 1-bromo-3-methylbutanu (přebytek) se přidá 10 g bezvodého uhličitanu draselného ve vroucím acetonu. Reakční směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří. Odparek se extrahuje chloroformem, extrakt se důkladně promyje vodou a odpaří. Surový produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Ve výtěžku 94 % se získá 2,7 g produktu.

MS: 283 (M+H)⁺

Příklad 254

Ethylester kyseliny [4-(3-methylbutoxy)fenylsulfonyl]octové

Ethylester kyseliny [4-(3-methylbutoxy)fenylsulfonyl]octové je možno připravit způsobem podle příkladu 83 při použití 2,8 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny [4-(3-methylbutoxy)fenylsulfanyl]octové a 10 g oxonu. Ve výtěžku 99 % se získá 3,0 g oleje.

MS: 314EI (M+H)⁺

Příklad 255

Hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové

215

Ethylester kyseliny 1-benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 6,2 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny [4-(3-methylbutoxy)fenylsulfonyl]octové a 6,44 g, 24 mmol bis-(2-chloroethyl)benzylaminu. Ve výtěžku 84 % se získá 8 g produktu ve formě žlutého oleje.

MS: 474 (M+H)⁺

Kyselina 1 -benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylová se získá při použití 4,7 g, 10 mmol kyseliny 1-benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 67 % se získají 3 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 182 °C. MS: 446 (M+H)⁺

Vychází se z 2,2 g, 5 mmol kyseliny 1-benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 73 % získá 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 1-benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 106 °C.

MS: 498 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz), DMSO-d_e): d 0,8 (d, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 6H), 2,73-2,81 (m, 4H), 3,5 (d, 2H), 4,28, (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,157,25 (m, 4H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,51-7,56 (m, 4H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,53 (s, 1H), 10, 47 (s, 1H).

Příklad 256

Hydroxyamid kyseliny 1-butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové

··

Ethylester kyseliny 1 -butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]· -piperidin-4-karboxylové je možno připravit způsobem podle příkladu 83 při použití 6,2 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny [4-(3-methyIbutoxy)-fenylsulfonyljoctové a 5,2 g, 22 mmol butyl-bis-(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 79 % se získá 7 g žlutého oleje.

MS: 440 (M+H)⁺

Kyselina 1-butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 4,4 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 1-butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 77 % se získá 3,2 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 188 °C. MS: 412 (M+H)⁺

Vychází se z 2,0 g, 5 mmol kyseliny 1-butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonyl]-piperídin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 69 % získá 1,6 g hydroxyamidu kyseliny 1-butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 201 °C.

MS: 464 (M+H)⁺

Příklad 257

Ethylester kyseliny [4-(2-ethylbutoxy)fenysulfanyl]octové

K míchanému roztoku 2,12 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny (4-hydroxyfenylsulfanyl)octové se ve vroucím acetonu přidá 10 g bezvodého uhličitanu draselného a 3 g 1-bromo-2-ethylbutanu (přebytek). Reakční směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem a ·· • ·· • · · · • 4

217·· pak se zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje a odpaří. Odparek se extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou a odpaří. Ve výtěžku 94 % se získá 2,8 g produktu, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

MS: 297 (M+H)⁺

Příklad 258

Ethylester kyseliny [4-(2-ethylbutoxy)fenysulfonyl]octové

Ethylester kyseliny [4-(2-ethylbutoxy)fenysulfonyl]octové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 2,96 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny [4-(2-ethylbutoxy)fenysulfanyl]octové a 10 g oxonu. Ve výtěžku 99 % se získá 3,1 g oleje.

MS: 329EI (M+H)⁺

Příklad 259

Hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-[4-(2-ethylbutoxy)benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1 -benzyl-4-[4-(2-ethylbutoxy)benzensulfonyl] -piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 6,4 g, 20 mmol ethylesteru kyseliny [4-(2-ethylbutoxy)-enylsulfonyljoctové a 6,44 g, 24 mmol bis-(2-chloroethyl)-benzylaminu. Ve výtěžku 82 % se získá 8 g žlutého oleje.

MS: 488 (M+H)⁺

Kyselina 1-benzyl-4-[4-(2-ethylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 4,8 g, 10 mmol ethylesteru kyseliny 1-benzyl-4-[4-(2-ethylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-499 > « 99 *218”

-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 87 % se získají 4 g polotuhé látky.

MS: 460 (M+H)⁺

Vychází se z 2,2 g, 5 mmol kyseliny 1-benzyl-4-[4-(2-ethylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 40 % získá 1,02 g hydroxyamidu kyseliny 1 -benzyl-4-[4-(2-ethylbutoxy)benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 114 °C.

MS: 512 (M+H)⁺

Příklad 260

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 20 g, 77,5 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)octové a 34 g, 116 mmol bis-(2-chloroethyl)-(3 -methoxybenzyl)aminu. Ve výtěžku 25 % se získá 9,53 g hnědého oleje.

MS: 490,2 (M+H)⁺

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylová se získá při použití 2,61 g, 5,34 mmol -ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-methoxybenzyl) -piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 15 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracovává podle příkladu

·· ··

9 · • · ·

83. Ve výtěžku 41 % se získá 1 g hnědé pevné látky s teplotou tání 175 °C.

MS: 462,0 (M+H)⁺

Vychází se z 900 mg, 1,95 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 20 % získá 200 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako hnědý prášek s teplotou tání 137 °C.

MS: 477,0 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,96 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9Hz, 2H), 9,36 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).

Příklad 261

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-thiofen-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-thiofen-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví z 3,6 g, 6,05 mmol ethylesteru kyseliny 1-(4-bromobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a 6,8 g, 18,14 mmol

2-(tributylstannyl)thiofenu v přítomnosti tetrakispaladia(O) ve vroucím toluenu. Ve výtěžku 52 % se získá 1,58 g pevné hnědé látky s teplotou tání 130 °C.

MS: 500 (M+H)⁺

Kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-thiofen-2-ylbenzyl)• 4 » · • 4

-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 1,3 g, 2,61 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-thiofen-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 20 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 77 % se získá 950 mg hnědé pevné látky s teplotou tání 235 °C.

MS: 471,8 (M+H)⁺

Vychází se z 920 mg, 1,95 mmol kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-thiofen-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 50 % získá 510 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-thiofen-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako pevná hnědá látka s teplotou tání 166 °C.

MS: 486,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 2,12-2,21 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,29 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,547,75 (m, 8H), 9,36 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).

Příklad 262

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 261. Vychází se z 4,65 g, 9,38 mmol ethylesteru kyseliny 1-(4-bromobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a 12,08 g, 32,8 mmol 2-(tributylstannyl)pyridinu. Ve výtěžku 60 % se získá 2,79 g hnědého oleje.

MS: 495,1 (M+H)⁺

221 *· ·· «

· • ·« 99 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • *····· • · 9 9 9 9

999 9999 9 9 9 9

Kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 1,83 g, 3,7 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve 150 ml směsi THF a methanolu 3:1 a 10 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracovává způsobem podle příkladu 83. Ve výtěžku 80 % se získá 1,38 g bílé pevné látky s teplotou tání 217 °C.

MS: 466,9 (M+H)⁺

Vychází se z 1,32 g, 2,83 mmol kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 33 % získá 480 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako bílý prášek s teplotou tání 214 °C.

MS: 482,0 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 2,30 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,42 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,15 (d, J =

8,9 Hz, 2H), 7,59-7,74 (m, 4H), 7,84-7,95 (m, 3H), 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 11,17 (s, 1H).

Příklad 263

Hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 13,2 g, 44 mmol ethylesteru kyseliny (4-butoxybenzensulfonyl)octové a 14,3 g (3,4-dichlorobenzyl)-bis-(200

0

9 0

0 • 00 00 0 0

0

00 9 0 0

0 0

0 «

0 0 0 00 00

222

000 0000

-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 60 % se získá 14,1 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 86 °C.

MS: 527,9 (M+H)⁺

Kyselina 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví z 14,0 g, 26,5 mmol ethylesteru kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (100:50 ml) a 20 ml 10 N NaOH. Výsledná reakční směs se zpracovává podle příkladu 83. Ve výtěžku 60 % se získá 7,87 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 239 °C.

MS: 501,9 (M+H)⁺

Vychází se z 7,7 g, 15,5 mmol kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 48 % získá 4,05 g hydroxyamidu kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka s teplotou tání 256,8 °C.

MS: 514,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,94 (t, 3H), 1,38-1,48 (q, 2H), 1,681,75 (q, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,12-7,15 (d, J = 8,9, 2H), 7,51-7,53 (d, J = 8,1, 1H), 7,63-7,65 (d, J = 8,8, 2H), 7,72-7,75 (d, J = 9,9, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,2 (s, 1H)

Příklad 264

Hydroxyamid kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-

-methylpiperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 13,79 g, 37 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]octové a 8,7 g, 45 mmol 4-(4-chlorobenzyloxy)-bis-(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 65 % se získá

10,9 g hnědého oleje.

MS: 451,9 (M+H)⁺

Kyselina [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1 -methylpiperidin-4-karboxylová se připraví z 10,7 g, 24 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (75:75 ml) a 20 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 50 % se získá 4,9 g produktu ve formě špinavě bílé pevné látky.

MS: 426,2 (M+H)⁺

Vychází se z 4,9 g, 12 mmol kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 24 % získá 1,2 g hydroxyamidu kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 117,8 °C.

MS: 438,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 2,2 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,5 (s,

3H), 2,6 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,25-7,23 (d, t = 8,7, 2H), 7,5 (d, t = 2,7, 4H), 7,68-7,71 (d, t = 9,6, 2H), 9,33 (s, 1H), 10,11 (s, 1H)

Příklad 265

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 10,1 g, 34 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)octové a 18 g, 50 mmol 1-(3-fenoxybenzyl)-bis -(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 49 % se získá 8,9 g hnědého oleje. MS: 552,1 (M+H)⁺

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 10,7 g, 24 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (75:50 ml) a 20 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 76 % se získá 5,0 g špinavě bílé pevné látky.

MS: 524,3 (M+H)⁺

Vychází se z 5,9 g, 11 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 11 % získá 0,39 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxybenzyl) -piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 92,5 °C.

MS: 539,1 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,93-0,97 (t, J = 3,6, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 4,09 (t, 2H), 4,29 (bs, 2H), 7,06-7,10 (d, J = 12, 2H), 7,13-7,15 (m, 3H), 7,39-7,423 (d, 2H), 7,63-7,66 (d, 2H), 9,50 (s, 1H), 9,98 (s, 1H)

Příklad 266

Hydroxyamid kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)benzensulfonyl]-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové

• ·

Ethylester kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)benzensulfonyl]-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 5,47 g, 15 mmol ethylesteru kyseliny [1-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]octové a 5,23 g, 18 mmol 1-(4-methylbenzyl)-bis-(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 96 % se získá 8,0 g hnědého oleje.

MS: 542,0 (M+H)⁺

Kyselina [4-(4-chlorobenzyloxy)benzensulfonyl]-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 7,9 g, 124 mmol ethylesteru kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)benzensulfonylj-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (50:50 ml) a 25 ml 10 N NaOH. Výsledná reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 61 % se získá 4,6 g produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 204 °C.

MS: 514,2 (M + H)⁺

Vychází se z 4,2 g, 8 mmol kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)benzensulfonyl]-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxyiové a postupuje se podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 29 % získá 1,3 g hydroxyamidu kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)benzensulfonyl]-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 172 °C.

MS: 528,9 (M+H)⁺

Příklad 267

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4• · • · • ·

-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 5,47 g, 15 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)octové a 15,3 g, 51 mmol 1-(4-methylbenzyl)-bis-(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 57 % se získá 10,1 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 93 °C.

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví při použití 10,0 g, 22 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (50:50 ml) a 20 ml 10 N NaOH. Výsledná reakční směs se zpracuje podle příkladu 83. Ve výtěžku 72 % se získá 7,2 g produktu ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 244 °C.

MS: 446,3 (M+H)⁺

Vychází se z 6,6 g, 1,5 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 28 % získá 2,06 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 137 °C.

MS: 461,3 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,91-0,964 (t, J = 7,3, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,79 (t, s, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,33 (bd, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,22 (d, 2H), 7,12-7,14 (d, J = 8,7, 2H), 7,25-7,28 (d, J = 8,1, 2H), 7,42-7,45 (d, J = 7,8, 2H), 7,63-7,65 (d, J = 8,7, 2H),

10,31 (s, 1H), 10,75 (bs, 1H)

Příklad 268

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 při použití 5,29 g, 17,6 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)octové a 6,19 g, 21 mmol 1-(4-kyanobenzyl)-bis-(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 80 % se získá 6,8 g kalného oleje.

MS: 485,0 (M+H)⁺

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylová se připraví z 10,0 g, 124 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (75:50 ml) a 20 ml 10 N NaOH. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 83. Ve výtěžku 11 % se získá 7 g špinavě bílé pevné látky.

MS: 456,0 (M+H)⁺

Vychází se z 600 g, 1,2 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 34 % získá 0,21 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 241,6 °C.

MS: 472,0 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,915-0,964 (t, J = 7,2, 3H), 1,51 (q 2H), 1,75 (q, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 4,11-4,19 (t, 2H), 4,37 (s, 1H), 7,12-7,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,63-7,66 (d, J = 9, 2H), 7,72-7,74 (d, J = 7,8, 2H), 9,36 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 11,16 (s, 1H)

Příklad 269

Hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-karboxylové

Ethylester kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-karboxylové se připraví způsobem podle příkladu 83 z 6,0 g 20,0 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)octové a 4,89 g, 21 mmol pyridin-4-ylmethyl-bis-(2-chloroethyl)aminu. Ve výtěžku 48 % se získá 4,5 g hnědého oleje.

MS: 461,0 (M+H)⁺

Kyselina 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-karboxylová se připraví při použití 3,0 g, 6,5 mmol ethylesteru kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-karboxylové v roztoku ve směsi THF a methanolu (75:50 ml) a 20 ml 10 N NaOH. Výsledná směs se zpracuje způsobem podle příkladu 83. Ve výtěžku 42 % se získá 1,2 g špinavě bílé látky. MS: 433,0 (M+H)⁺

Vychází se z 0,864 mg, 2,0 mmol kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-karboxy!ové a postupuje se způsobem podle příkladu 83, čímž se ve výtěžku 67 % získá 600 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-karboxylové ve formě hydrochloridu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 118 °C.

MS: 447,9 (M+H)⁺ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,94 (t, 3H), 1,11 (t, 1H), 1,23 (t, 1H),

1,44 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,10 (m, 2H),

3,38 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (br s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,82 (d, 2H), 11,2 (brs, 1H), 11,4 (brs, 1H).

Literatura:

1. Rickter, L. S.: Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.

• ·

• · · • · · • · · ·

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou biologickou účinnost následujícím způsobem.

Zkouška na gelatinázu in vitro

Zkouška je založena na štěpení thiopeptidového substrátu, (Ac-Pro-Leu-Gly(2merkapto-4-methyl-pentanoyl)-LeuGly-OEt) (Bachem Bioscience) enzymem gelatinázou, čímž se uvolní produkt, který reaguje s DTNB, kyselinou 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoovou) a je možno jej stanovit kolorimetricky. Účinnost enzymů se měří rychlostí změny barvy.

Thiopeptidový substrát se čerstvě připraví jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB se rozpustí ve 100% DNSO na 100 mM zásobní roztok a uloží ve tmě při teplotě místnosti. Substrát i DTNB se společně zředí na koncentraci 1 mM pufrem pro substrát, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,5 a 5 mM chloridu vápenatého. Zásobní roztok lidské gelatinázy B z neutrofilů se zředí tímtéž pufrem s přídavkem 0,02 % Brij na konečnou koncentraci 0,15 nM.

Pufr pro provedení zkoušky, enzym, DTNB/substrát (konečná koncentrace 500 mikroM) a nosné prostředí nebo inhibitor se přidají do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními při celkovém reakčním objemu 200 mikrolitrů a změna barvy se sleduje spektrofotometricky 5 minut při 405 nm na odečítacím zařízení.

Ze zvýšení hodnot OD₄₀₅ se vytvoří křivka v závislosti na čase a vypočítá se sklon této křivky, který představuje rychlost reakce.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² je větší než 0,85). Průměrná hodnota (x +/- standardní odchylka) se vypočítá a srovnává s kontrolním vzorkem, čímž se vypočítá

230 statistická významnost (p je menši než 0,05) při použiti Dunnettova srovnávacího testu. Vztah závislosti odpovědi na dávce je možno získat při použití různých dávek účinných látek. Hodnoty IC₅₀ při 95% Cl se stanoví při použití lineární regrese (IPRED, . HTB) .

Postup byl popsán v publikaci Weingarten, H a Feder, J., Spectrofotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985).

Zkouška na kolagenázu in vitro

Zkouška je založena na štěpení peptidového substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH₂ (Peptide International, Inc.), kolagenáza uvolní fluoreskující skupinu NMa, jejíž množství se stanoví pomocí fluorimetru. Dnp zastaví tuto fluorescenci na intaktním substrátu. Zkouška se provádí v pufru HCBC pro provedení zkoušky, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,0,' 5 mM Ca⁺², 0,02 % Brij a 0,5 % Cysteinu, užije se rekombinantní kolagenáza lidských fibroblastů ve zkrácené formě s molekulovou hmotností 18 828 (WAR, Radnor). Substrát se rozpustí v metanolu a uloží se ve zmrazeném stavu v 1 mM podílech. Kolagenáza se skladuje rovněž ve zmrazeném stavu v pufru po podílech 25 mikroM. Při provedení zkoušky se substrát rozpustí v pufru HCBC na konečnou koncentraci 10 mikroM a kolagenáza se rozpustí na konečnou koncentraci 5 nM. Účinné látky se rozpustí v methanolu, DMSO nebo HCBC. Methanol a DMSO se ředí HCBC na koncentraci nižší než 1,0 %. Sloučeniny se uloží do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními s obsahem enzymu a reakce se zahájí přidáním substrátu.

Průběh reakce se odečítá 10 minut (excitace 340 nm, emise 444 nm) a vzestup fluorescence v průběhu času se

231 znázorní jako lineární vztah. Vypočítá se sklon křivky, který představuje reakční rychlost.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² je větší než 0,85) při použití Dunnetova srovnávacího testu. Závislosti účinku na dávce je možno zjistit použitím různých dávek účinné látky. Hodnoty IC₅₀ při 95 % Cl se stanoví při použití lineární regrese (IPRED, HTB) .

Postup je popsán v publikaci Bickett, D.M. a další, A high throughput fluorogenic substráte for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal.Biochem.212,

58-64, 1993.

Měření inhibice TÁCE

Pro tuto zkoušku byly užity černé mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními, do každého vyhloubení byl uložen roztok, obsahující 10 mikrol TÁCE (Immunex, konečná koncentrace 1 mikrogram/ml), 70 mikrol Tris pufru o pH 7,4 s obsahem 10 % glycerolu (konečná koncentrace 10 mM) a 10 mikrol roztoku zkoumané látky v DMSO (konečná koncentrace 1 mikroM, koncentrace DMSO nižší než 1 %) a směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se zahájí přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu v konečné koncentraci 100 mikroM do každého vyhloubení a pak protřepáním na třepacím zařízení po dobu 5 sekund.

Reakce se odečítá 10 minut (excitace 340 nm, emise 420 nm) a vzestup fluorescence v průběhu času se graficky znázorní lineárním způsobem. Sklon křivky se vypočítá jako reakční rychlost.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² je větší než 0,85. Průměr (x +/- standardní odchylka) od *Ž32** • · 9 9 9 · • · kontrolní hodnoty se vypočítá a stanoví se statistická významnost (p je menší než 0,05) při použití Dunnetova srovnávacího testu. Vztah mezi účinností a dávkou je možno zjistit při použití různých dávek účinné látky. Hodnota IC₅₀ při 95 % Cl se stanoví při použití lineární regrese.

Výsledky, získané těmito standardními postupy jsou uvedeny v následující tabulce.

• ·

• · ·

233

Příklad

Ί 8

11 12 13 ΙΑ 15' 16

21 22

2” 28

IC 50 (ηΜ nebo % inhibice při 1 nebo 10 (κ))

MMP 1	MMP 9	MMP 13	TÁCE
NT	559.6	193.3	31.62%
NT	10.50%	0%	403
NT	308.9	169.4	27.43%
371	22.20%	17.10%	21%
NT	7.7	4.7	25%
267	21.4	15.6	40.43%
. 844	72.9	42.1	33%
NT	346	307.9	47%
313	107	NT	20.30%
8%	128	64	54.75%
18.80%	2925	319	942
100	10.8	11	15.50%
239	11	14	626
158	23	8	17.18%
285	17	4	137
325	9	24	180
238.6	8.9	1.4	41.00%
540	18.9	11.5	29.2%
446	95.8	4.8	33.1%
423	14.6	18.7	31%
318	13.2	15.3	39%
219	3.2	2.5	30%
593	7.9	4.0	40.6%
413	20.9	31.3	47.5
262	26.7	8.0	NT
304.6	6.3	3.2	34.6
629	106	30.1	NT
761	3.1	2.0	30.6%
297	4.3	3.6	41%
397	8.1	5.7	25.2%
162	15.2	5.7	688
13.7	3.7	1.0	NT
318	53.9	18.4	23.9%
519.8	34.7	26.1	28.1%
455.8	233.6	48.2	44.9
622	83.8	20.7	826
9%	31.6%	14.3%	87
48.3%	1.7%	5.8%	55.1%
29.4%	35.2%	26.6%	69.4
583	197	14	160
100	10.8	11	15.50%
262	50.9	6.2	36.5
66.1%	34.7%	55.5%	46.6%
47.1%	36.9%	39.5%	14.9%

Příklad óČF 61 62

81a 81b 82

MMP 1

49%

78.9%

17.1%

99.1%

10.1%

51.1

178.1

139.3 647.9

110

303

299 258 211

30.20%

NT

258

522

156

40.90%

1000

1600

364

297

574.5

1139

1000

117

300

138.1

672.3

805

205.5

262

22.1%

2036

3765

237.6 492 519 450 494 368 1329

0· » 4 • 9

234

MMP 9

48.6%

79.12%

12.9%

79.1%

23.7%

58.4

10.4

7.9

27.80%

332

447

184

174

25.60%

131

2.3

120.2

88.80%

141

9.2

83.4 NT NT 560 0.54 26%

230.9 154

19.4

10.2 8.8

5.8

16.8 5.0 12.8

MMP 13

3ó.7%_

84.7%

7.12%

85.4%

54.6%

10.6

13.1

9.1 188 21 7 12 191 39 141 NT 22 43

36.70%

226

43.7 27 90 127 13

4.3

32.7 500 170 34 0.4

63.6%

43.9

15.7

5.1 2.0 2.0 1.5

1.5

1.6

3.1

TÁCE

20.4%

1.4%

3.3%

51.1%

NT

48.14%

NT

52.57%

55.10%

21.70%

65%

16.57%

7.70%

24.86%

23.60%

17.21%

669

203

29.70%

42.21%

42.33%

690

522

41.32%

764

42.21%

51.64%

20.17%

47.86%

23.77%

NT

24.58%

805

191

27.1

228

34.5%

229

213

115

222

170.7

610

0 0 0

00 • 0

0

0 ·

000

2*35 • » 0 0 0 00

Příklad.	MMP 1	MMP 9	MMP 13	TÁCE
89	1389	38.6	7.0	49%
90	598	10.3	2.2	71.9
91	1929	13.3	10.8	503
92	59.6%	649	148	9.7
93	56.3%	452	38	15.8%
94	2640	138	28.6	22.9
95	3681	364	33.1	25.4%
96	4437	374	33.8	18.1
97	5109	484	43.7	20.20%
98	2383	3.8	1.2	154
99	656	16.2	2.4	250
100	4729	19.1	5.3	39.5%
101	642	12.3	2.1	197
102	662	33.7	1.9	53%
Γ03	1306	45.1	8.8	470
104	2610	3.1	1.4	208
105	1214	44.2	4.1	50.2%
106	3788	5.1	0.9	631
107	629	26.8	2.5	293
108	2896	5.4	1.7	270
109	393	2.7	2.5	386
241	48.2% *	2.7	15.8	277
242	1950	2	1.3 -	581
243	2181	1.9	1.5	506
244	3417	9.8	1.5	594
245	7062	43.4	2.2	51.95%*
246	50.30%*	28.3	2.4	880
249	1412	2	1.6	270
250	1717	1.6	0.8	413
251	1067	0.8	0.9	301
252	801	1.1	0.9	278
255	2558	3.6	1.5	565
256	10000	7.2	2.9	43.01%*
259	3160	14.3	5.3	39%*
260	1495	2.9	1.3	272
261	513	10.9	2.7	273
262	422	6.1	2.3	298
263	3669	20.3	5.2	57.70%*
264	4293	2.9	3.1	182
265	1944	9.3	7.8	1037
266	4746	6	5.7	421
267	3620	5.4	2.3	508
268	2292	2.8	1.1	278
269	2071	2.2	1.4	296

» 4

236 ·· »« • » ♦ · • · · · • · · · • 9 9 · ·· »· z přikladu. 110 az 240 (syntéza, na pevné fázi)

MMP 1 MMP 9 MMP 13 % MMP 13 % inhibice při inhibice při 0,2|iM(HTS) 0,2 uM

0

0 0 o o

47

9 mM 213 nM 91 255 nM

28 71 71 53 25 79 89 83 20

69

38 45 68 73 15 13

9 12 89 31 23

TÁCE % inhibice při mM

	··	··	• 0
• <*	•	00	• ·	* 0	•	0
	00	•	•	0 0	•	•
• ·	0 9	•	•	• · ·	•	0
• ·	•	•	•	• ·	0	0
00	-7			··	0 0

Příklad MMP 1

MMP 9

MMP 13 % MMP 13 % inhibice při inhibice při 0,2 μΜ (HTS) 0,2 μΜ

157	19	13.7
158	33	-7.48
159	49	5.852
160	14	-3.57
161	0	12.7
162	13	0
163	84	9.515
164	74	62.69
165	71	73.7
166	9	4.16
167	27	8.961
168	21	3.688

Example	MMP 13 %	MMP 13	MMP 13 TÁCE	TÁCE
N o.	inhibice při	%inhibice	při%inhibice přiIC₃₀ nM	% inhibice při
36 nM (HTS)	0.36 mM	3.6 mM (HTS)	1 mM
	(HTS)
169	28	40	72	41.7
170	32	49	90	2525
171	31	38	48	16.6
172	34	32	42	29.4
173	18	46	56	25.5
174	10	19	40	27.7
175	16	20	37	32.9
176	6	5	16	26.6
177	5	1	9	38.5
178	-10	74	39	26
179	12	32	60	42.7
180	14	19	45	34.4
181	6	35	62	15.7
182	-9	-8	7	28.6
183	-6	12	70	34.6
184	16	24	44	24.8
185	9	0	23	7.21
186	-14	-4	35	19.5
187	-14	-12	20	85.5
188	-27	-24	4	16.2
189	-30	-18	-9	14.
190	-35	-28	-13	38.3
191	-45	-3	22	2.9
192	-32	5	61	33.2
193	-32	-15	56	14.9
194	-17	-8	5	5.4
195	-9	_2	10	27.0
196	-18	ΐ	11	35.7
197	-33	-26	-3	17.8
198	-39	-7	15	17.1
199	-10	-7	30	-1.0

238’

Příklad MMP 13 % inhibice při nM (HTS)

MMP 13 MMP 13 TÁCE %inhibice při%Lnhibice přiIC₅₀ nM 0.36 mM 3.6 mM (HTS) (HTS)

TÁCE inhibice při 1 mM

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210 211 212

213

214

215

216

217

218

219

220 221 222

223

224

225

895

380

256

146

212

226 .404 96.ó

226	28	22	28
227	15	-16	-22
228	37	28	65
229	29	17	33
230	29	31	- 26
231	23	13	5
232	30	17	42
233	«π. JJ	29	46
234	26	28	40
235	59	70	70
236	44	44	64
237	55	65	72
238	22	11	24
239	54	74	83
240	48	51	46

700

930

37.9

50.9 10.6

32.8 7.75 84.0

89.8 -6.3

67.7

31.2

52.2

20.7 56.0 -17.5 11.03 60.12

2.49

55.1

68.7 7.3

53.1

98.9

89.3

107.3

75.0

114.3 2.2 7.3 6.8

34.4

72.1 41.6

20.8

19.8

18.4

48.3 35

38.2

54.4

45.9

40.3

Farmaceutické prostředky

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceutickým nosičem, který může být pevný nebo kapalný.

Použitelné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo větší počet sloučenin, jimiž mohou být také látky pro úpravu chuti, kiuzne látky, pomocná rozpouštědla nebo suspenzní činidla, plniva, pomocné látky pro lisování, pojivá, desintegrační činidla nebo povlakové materiály. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která se homogenně mísí s jemně práškovou účinnou látkou. V případě tablet se účinná složka misi s nosičem, krerý má nezbytné vlastnosti při lisovaní a směs se lisuje na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosiči jsou například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, metylcelulóza, sodná sůl karboxymetvlcelulózy, polyvinylpyrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Kapalné nosiče je možno použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo uvedena do suspenze ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs těchto látek nebo farmaceuticky přijatelný olej nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat další pomocné látky, například pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, látky pro úpravu viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální i parenterální podání mohou být voda, zvláště obsahující některé přísady, například deriváty celulózy, s výhodou jde o roztok sodné soli karboxymethylcelulózy, alkoholy, a to jednosytné i

Ύ4σ· • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· vícesytné, například glykoly, a jejich deriváty a také oleje, například frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej Pro parenterální podání je možno použít také estery typu olejů, například etyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se užívají v kapalných prostředcích pro parenterální podání.

Kapalné farmaceutické prostředky mohou být pro parenterální podání zejména sterilní roztoky nebo suspenze, které je možno podávat například nitrosvalově, intraperitoneálně nebo podkožně. Sterilní roztoky je také možno podávat nitrožilně. Pro perorální podání jsou vhodné pevné i kapalné formy.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat rektálně ve formě běžných čípků. Pro podání inhalací do nosu nebo do průdušek nebo pro podání insuflací je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na vodný nebo částečně vodný roztok, který se pak užívá ve formě aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat transdermálně vstřebáním pokožkou při použití náplasti, obsahující účinnou látku a nosič, který je k této látce inertní a je netoxický k pokožce a dovoluje vstřebání účinné látky pro systemický účinek do periferní krve. Použitý nosič může mít různou formu, například může jít o krém, mazání, pastu, gel a podobně. Krémy a mazání mohou být viskózní, kapalné nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty obsahují práškový materiál, dispergovaný ve vazelíně nebo v hydrofilní vazelíně. K vstřebání účinné složky do krevního proudu je možno použít také okluzivní prostředky, například polopropustnou membránu, překrývající zásobník s obsahem účinné složky s nosičem nebo bez nosiče nebo s obsahem matrice, která obsahuje účinnou látku. Z literatury je známa celá řada takových okluzivních prostředků.

Pokud

• fl • ·

jde o dávky pro jednotlivé nemocné, trpící onemocněním nebo stavem, při jehož vzniku se účastní MMP a TÁCE, je tyto dávky nutno stanovit jednotlivě s ohledem na okolnosti, dávku vždy určí ošetřující lékař.

Jednotlivými faktory, které je nutno brát v úvahu jsou zejména závažnost léčeného onemocnění, věk a hmotnost nemocného a způsob jeho reakce na podávání účinných látek podle vynálezu. Léčení bude obvykle zahájeno dávkami, které jsou nižší než uvažovaná optimální dávka použité látky. Pak se budou dávky zvyšovat až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Přesné dávky pro perorální nebo parenterální podání nebo pro podání nosní sliznicí nebo sliznicí průdušek musí stanovit ošetřující lékař na základě uvedených faktorů.

Farmaceutický prostředek je s výhodou upraven na formu, obsahující jednotlivou dávku, například na tablety nebo kapsle. Jde o lékové formy, které mohou být dále děleny na části, obsahující příslušnou dávku účinné látky. Vhodnou lékovou formou jsou však také balené dávky, například balené prášky, lahvičky s obsahem určitého množství účinné látky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem určitého množství kapaliny. Jednotlivou dávkovou formou může být také kapsle nebo tableta nebo může být jednotlivá dávka tvořena několika kapslemi nebo tabletami.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inhibitory metaloproteinázy matrice obecného vzorce I kde

R¹ znamená C1 -C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C6-C1 Oaryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo

NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂)o-6, kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ znamená atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵,

C3-C17alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, a

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, • · • · · · · · · · ···· ··· · · · · · · ···· · ······ • · · · · ···· **244............

C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1 -C6alkoxyaryl, C1-C6heteroaryl, C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxyskupinu, C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(0)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená O,

1 nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryi, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryi je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryi je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1• ·

-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶, SO2CF3, SO2NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyi, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je

5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloaikylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S • · • φ φ φ · · • φ φφφφ • · · · · • · · φ φ · • · · · φ • φφφφ φφ φφ nebo N-C1 -C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Inhibitory metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kde R¹ znamená C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C6-C10aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo ·· ·· ·· heteroaryl-(CH₂)o-6, kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ znamená atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵,

C3-C18alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁵ znamená vodík, fluor, chlor, brom, jod, CN, CHO,

C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12 alkyl, C2-C12alkenyl,

C2-C12alkinyl, C1-C6alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, C3-C6alkenyloxy,

C3-C6alkinyloxy, C1-C6alkoxyaryl, C1-C6alkoxyheteroaryl,

C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxy, C1-C2alkylendioxyskupina, aryloxy248 • 9 » «

99 9 9 99 • 9 · · » 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9999 99 49

-C1-C6alkylaminoskupina, C1 -C12perfluoroalkyl, S(0)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl kde n znamená O, 1 nebo 2, OCOO-C1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONR⁶R⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2-aryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, OONHSO₂-aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO2-aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C8cykloalkyl, nebo nasycený nebo nenasycený 5až 10-člený monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená O7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶,

SO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě

• 0· 9 ·· 9 0 9 · 00 0 0 • 0 8 0 0 0 9 9 • »· 0 0 0 0 9 9 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 • 0 « «9 00 0 9090 0 0 9 9

249 substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou ·· • · ·· • 9 9

9 9

250 • ·· ·· 99 • 9 9 9 9 · · 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9999 99 99 vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
3. Inhibitory metaloproteinázy matrice podle nároku 2, kde R¹ znamená fenyl, naftyl, C1-C18alkyl nebo heteroaryl, jako pyridyl, thienyl, imidazolyl nebo furanyl, popř. substituované substituenty ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C6-C1 Oaryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, C3-C6alkenyloxyskupina, C3C6alkinyloxyskupina, atom halogenu nebo jde o skupinu

C(O)_n-C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyaryl nebo C1-C6alkoxyheteroaryl,

A znamená -S-, -SO- nebo -SO2-,

R² a R³ tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popř. obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ je atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵,

C3-C18alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny

O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, • · · • ·

251

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1-C6alkylaminoC1-C6alkoxyskupinu,

C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0,

1 nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, • · • · · • · • ·· ····· · * ··

252

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(0)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená O, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶, SO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popř. substituovaný 1 nebo 2 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, přičemž heteroaryl znamená 5- až 10-člennou mono- nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

253

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R^{7 8}R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
4. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin -4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · « · · ·
8. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -naftalen-2-yl-methylpiperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
9. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-bifenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methylbut-2-enyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-(4-bromobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl) -piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1 yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -[4-(2-p ipe rid in -1 -ylethoxy)benzyl]-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

• · • · · · ·

255
15. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -[3-(2-morfolinyl-1 -ylethoxy)benzyl]-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-methyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4 -karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-ethyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-n-butyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4 -karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]-1-methyl-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
20. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonyl]-1 -ethyl-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
21. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
22. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4[4-(4-chlorofenoxy)-benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

• « · 0 0 0 · 0 0 ·0 0

0 00 0 00000

00 00 0 000 00 0

000 00 0000

000 00 0000000 ·· · ·

256
23. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-[4-(3-methylbutoxy)-benzensulfonyl] -piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
24. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-[4-(3-methylbutoxy)-benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
25. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-benzyl4-[4-(2-ethylbutoxy)-benzensulfonylj-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
26. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
27. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-thiofen)-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
28. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
29. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

• · ·· · ···· • I · ·

257
30. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1-methylpiperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
31. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
32. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny [4-(4-chlorobenzyloxy)-benzensulfonyl]-1 -(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
33. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
34. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -(4-kyanobenzyl)-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
35. Inhibitor metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterým je hydroxyamid kyseliny 4-(4-butoxybenzensulfonyl)-1 -pyridin-4-ylmethyl-piperidin-4-karboxylové, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
36. Inhibitory metaloproteinázy matrice podle nároku 1, kterými jsou hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenylpropyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-terc.butyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové,

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99999 99 91 • 9

9 9

9 9

9 99

258 hydroxyamicl kyseliny 1 -butyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -ethyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-isopropyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluorobenzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluorobenzyl)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenylethyl)• ·

259

-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(3-fenoxypropyl) -piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxybenzensulfonyl)-1-(2-fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1· -ylethoxy)benzyl]-piperidin-4-karboxyiové.
37. Způsob inhibice pathologických změn, zprostředkovaných metaloproteinázami matrice u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství inhibitoru metaloproteinázy matrice obecného vzorce I • ·

260 kde

R¹ znamená C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C6-C10aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂)o-6> kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-

·· ♦♦------- • · · 99 99 ·· · · • · · · 9 • • • • ·· • 9 9 • • 9 9 • * · 9 9 9 • « 9 ·· · ·· 999 9999 99 9 9

261

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ znamená atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵,

C3-C17alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, a

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu,

C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1-C6alkoxyaryl, C1-C6heteroaryl, C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxyskupinu, C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, • · ♦ 0 0 0 0 0 · * « « ••0 0 90090 •••0 0 0 0 0 · 0 · • 00 00 00*»

000 00 000099· «0 90

262

SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, C0NHS0₂-C1 -C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶,

SO₂CF3, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je

5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina,

263 obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C 18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek.

264
38. Způsob podle nároku 37, v y z n a č u j í c í se t í m, že léčeným stavem je atheroskleróza, tvorba atherosklerotických tlaků, koronární trombóza po ruptuře atherosklerotických plaků, restenóza, osteopenie, zprostředkovaná MMP, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, novotvorba cév tvorba metastáz, růst nádorů, osteoarthritis, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, abnormální hojení ran, různá kostní onemocnění, proteinurie výduť aorty, degenerativní ztráty chrupavky po úrazech kloubů, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění glomeruiů v ledvinách, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění tračníku nebo onemocnění okostice.
39. Způsob podle nároku 37, v y z n a č u j í c í se t í m, že léčeným onemocněním je makulární degenerace, diabetická retinopathie, proliferativní vitreoretinopathie, retinopathie, která je důsledkem nezralosti, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, krátkozrakost, oční nádory, novotvorba cév v oblasti oka a odmítnutí rohovkového štěpu.
40. Způsob inhibice pathologických změn, zprostředkovaných enzymem pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE u savců, vyznačující se t í m, že se savcům podává účinné množství inhibitorů TÁCE obecného vzorce I kde

R¹ znamená C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C6-C10aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵, nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH₂)o-6, kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby, • ·

266 φ φ > φ φφ φφ φ φ φ

φ φ

φφφφ • Φ φ

φ φ

φ φ φ

R⁴ znamená atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, C3-C17alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, a

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyi, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu,

C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1-C6alkoxyaryl, C1-C6heteroaryl, C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxyskupinu, C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0,

1 nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁷ znamená C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶,

SO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je

5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵, *· ·· • φ φ • φ φ φ φ φ » φ φ φ φφ φφ

2δ£

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že léčeným stavem je reumatoidní arthritis, odmítnutí štěpu, kachexie, anorexie, záněty, horečnaté stavy, odolnost proti inzulínu, septický

269 * · • 9

9 9 9

9 9

9« šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé stavy centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění tračníku nebo infekce HIV.
42. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství inhibitoru metaloproteinázy matrice nebo TÁCE obecného vzorce I

R'

R ^R\

N

OH kde

R¹ znamená C1 -C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C6-C10aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C8cykloalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ve významu R⁵,

9 9 4 • 9 ·

9 9 9

9 9 9

2?V

9 ·

9 9 nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými z R⁵ nebo heteroaryl-(CH2)o-6, kde heteroaryl znamená 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S a N a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

A znamená -S-, -SO- nebo SO₂-,

R² a R³ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující O, S nebo NR⁷ a popřípadě obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby,

R⁴ znamená atom vodíku,

C1-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C18alkenyl, obsahující 1 až 3 dvojné vazby a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, C3-C17alkinyl, obsahující 1 až 3 trojné vazby, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C3-C8 cykloalkyl nebo bicykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými s R⁵, nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷ a popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, a ·· * ♦ *· · 0 0 0 0 0 i ·· · ♦ 0 09» * · · · · 000 00 0 0 0 0 00 0000

27Ϊ* ......... ”

R⁵ znamená atom vodíku, C7-C11aroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkinyl, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, CN, CHO, C1-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu,

C3-C6alkenyloxyskupinu, C3-C6alkinyloxyskupinu, C1 -C6alkoxyaryl, C1-C6heteroaryl, C1-C6alkylamino-C1-C6alkoxyskupinu, C1-C2alkylendioxyskupinu, aryloxy-C1-C6alkylaminoskupinu, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_n-aryl, kde n znamená 0,

1 nebo 2, OCOOC1-C6alkyl, OCOOaryl, OCONR⁶, COOH, COOC1-C6alkyl, COOaryl, CONR^rR⁶, CONHOH, NR⁶R⁶, SO2NR⁶R⁶, NR⁶SO2aryl, -NR⁶CONR⁶R⁶, NHSO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO₂-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, NH₂, OH, aryl, heteroaryl, C3-C6cykloalkyl nebo nasycený nebo nenasycený, 5- až 10-členný mononebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo NR⁷, přičemž C1-C6alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, heteroaryl je 5- až 10-členná monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina,

R⁶ znamená atom vodíku, C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, C3-C6alkenyl, C3-C6alkinyl, C1-C6perfluoroalkyl, S(O)_n-C1-C6alkyl, S(O)_naryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2 nebo COheteroaryl, kde heteroaryl je 5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo NR⁷ a aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina,

C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, fl fl ···· • fl flfl • flfl « • flfl « • · flfl · fl flfl · • fl flfl

R⁷ znamená C7-C1 laroyl, C2-C6alkanoyl, C1-C12perfluoroalkyl, S(O)n-C1-C6alkyl, S(O)n-aryl, kde n znamená 0, 1 nebo 2, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONHR⁶, CONR⁶R⁶, CONHOH, SO2NR⁶R⁶, SO₂CF₃, SO₂NHheteroaryl, SO₂NHCOaryl, CONHSO-C1-C6alkyl, CONHSO₂aryl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami volenými ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, heteroaryl je

5- až 10-členná mono- nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl,

C1-C18alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkenyl s 1 až 3 dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C3-C18alkinyl s 1 až 3 trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, nezávisle volenými ze skupin R⁵,

C7-C16arylalkyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, heteroalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C13-C 18bifenylalkyl, kde bifenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

C8-C16arylalkenyl, kde aryl je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, ·* • · ·· « · · • ·

I ·· ·· ··.

i «· · • · · · · • · · · · · • · · · · • »··· ·· ··

273

C4-C12cykloalkylalkyl nebo bicykloalkylalkyl, kde cykloalkylový nebo bicykloalkylový zbytek je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵, nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující jeden heteroatom ze skupiny O, S nebo N-C1-C6alkyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 skupinami, nezávisle volenými z R⁵,

R⁸R⁹N-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, kde R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají C1-C6alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek spolu s farmaceutickým nosičem.