ES2212274T3 - Alquil, aril o heteroarilamidas n-hidroxi-2-(alquil, aril o heteroaril sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-sustituidas, como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz. - Google Patents

Alquil, aril o heteroarilamidas n-hidroxi-2-(alquil, aril o heteroaril sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-sustituidas, como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

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ES2212274T3 ES98910022T ES98910022T ES2212274T3 ES 2212274 T3 ES2212274 T3 ES 2212274T3 ES 98910022 T ES98910022 T ES 98910022T ES 98910022 T ES98910022 T ES 98910022T ES 2212274 T3 ES2212274 T3 ES 2212274T3
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Mudumbai Aranapakam Venkatesan
George Theodore Grosu
Jamie Marie Davis
Baihua Hu
Mathew James O'dell
Derek Cecil Cole
Jannie Lea Baker
Marcy Pamela Jacobson
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Abstract

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son un grupo de enzimas que se han implicado en la destrucción patológica de tejido conectivo y membranas basales. Estas endopeptidasas que contienen zinc están constituidas por diversos subconjuntos de enzimas, incluyendo colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. Las enzimas conversoras de TNF-{al} (TACE), una citoquina proinflamatoria, catalizan la formación de TNF-{al} a partir de la proteína precursora de TNF-{al} unida a membrana. Se espera que los inhibidores de molécula pequeña de MMP y TACE tengan por tanto el potencial de tratar una variedad de Estados patológicos. La presente invención proporciona inhibidores no peptídicos de bajo peso molecular de metaloproteinasas de matriz (MMP) y enzima conversora de TNF-{al} (TACE) para el tratamiento de artritis, metástasis de tumor, ulceración de tejidos, curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedad ósea, diabetes (resistencia a la insulina) e infección por VIH. Los compuestos de esta invención se representan por la fórmula (I) *fórmula*, en la que R{sup,1}, R{sup,2}, R{sup,3} y R{sup,4} son como se han descrito en la presente descripción.

Description

Alquil, aril o heteroarilamidas n-hidroxi-2-(alquil, aril o heteroaril sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-sustituidas, como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son un grupo de enzimas que han sido implicadas en la destrucción del tejido conjuntivo y de las membranas basales. Estas endopeptidasas que contienen cinc comprenden varias subclases de enzimas, que incluyen colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. De entre estas clases, se ha demostrado que las gelatinasas son las MMPs más íntimamente involucradas en el crecimiento y en el desarrollo de tumores. Se sabe que el nivel de expresión de la gelatinasa está elevado en las neoplasias, y que la gelatinasa puede degradar la membrana basal, lo que origina metástasis de tumores. También se ha demostrado recientemente que la angiogénesis, necesaria para el crecimiento de tumores sólidos, presenta un componente de gelatinasa en su desarrollo patológico. Es más, hay indicios que sugieren que la gelatinasa está involucrada en la ruptura de las placas asociada a la aterosclerosis. Otros trastornos mediados por MMPs son reestenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso, envejecimiento de la piel, crecimiento de tumores, artrosis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, cicatrización anómala de heridas, osteopatía, proteinuria, aneurisma de la aorta, pérdida degenerativa del cartílago tras lesión articular traumática, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad del glomérulo renal, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injertos de córnea. Para revisiones recientes, véase: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4-(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196.
La enzima conversora del TNF-\alpha (TACE) cataliza la formación de TNF-\alpha a partir de la proteína precursora del TNF-\alpha, unida a la membrana. El TNF-\alpha es una citocina proinflamatoria que se cree ahora que desempeña un papel en la artritis reumatoide, choque septicémico, rechazo de injertos, caquexia, anorexia, inflamación, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad intestinal inflamatoria, resistencia a la insulina e infección por VIH, además de sus bien documentadas propiedades antitumorales. Por ejemplo, la investigación con anticuerpos contra el TNF-\alpha y con animales transgénicos ha demostrado que el bloqueo de la formación de TNF-á inhibe la progresión de la artritis. Esta observación se ha extendido recientemente también a los seres humanos.
Se espera, por consiguiente, que las pequeñas moléculas inhibidoras de las MMPs y de la TACE sean capaces de servir para el tratamiento de diversas enfermedades. Aunque se han identificado y descrito en la literatura diversos inhibidores de la MMP y de la TACE, la inmensa mayoría de estas moléculas son compuestos peptídicos o de tipo peptídico, que cabe esperar que tengan problemas de biodisponibilidad y farmacocinéticos habituales en dichos compuestos, y que limitarían su eficacia clínica. Por tanto, los inhibidores de las MMPs y/o la TACE de bajo peso molecular, potentes, de larga duración, biodisponibles oralmente, serían muy deseables para el posible tratamiento crónico de los trastornos patológicos examinados anteriormente. El documento DE 2424742 describe derivados tiofénicos antilipolíticos.
Recientemente, han aparecido dos referencias (U.S. 5.455.258 y solicitud de patente europea 606.046) que describen ácidos hidroxiámicos sustituidos con arilsulfonamidas. Estos documentos cubren compuestos cuyo ejemplo es CGS 27023A. Estos son los únicos inhibidores no peptídicos de las metaloproteinasas de la matriz descritos hasta la fecha.
1
Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) describe algunos derivados del ácido sulfonilacetohidroxámico sustituidos con arilo o con tio y arilo, de fórmula general 1. Estos compuestos se prepararon para estudiar la reacción de Mannich. Después se analizó su actividad fungicida.
2
Algunas sulfonas de ácidos carboxílicos se describen en la patente U.S. 4.933.367. Dichos compuestos demostraron tener actividad hipoglucémica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores no peptídicos, de bajo peso molecular, de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y de la enzima conversora del TNF-\alpha (TACE) para el tratamiento de la artritis, metástasis de tumores, ulceración tisular, cicatrización anómala de heridas, enfermedad periodontal, osteopatía, diabetes (resitencia a la insulina) e infección por el VIH.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un grupo de compuestos de fórmula general I
3
en los que:
R^{1} es alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} se selecciona a partir de H;
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{3} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, alquilaminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12} o S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}; en el que arilo es fenilo o
naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi, y heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5-7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
R^{6} es H, alquilo C_{1} a C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo C_{1} a C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2;
o CO-heteroarilo, en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es R^{6} o forma un enlace;
con las siguientes salvedades:
a)
cuando A es S, R^{4} es H, R^{2} es H y R^{3} es H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entonces R^{1} no es tienilo opcionalmente monosustituido o disustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
b)
cuando A es S, R^{4} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno y R^{1} es ciclohexilo, entonces R^{3} no es 2-hidroxietilo o etilo,
c)
cuando A es S, R^{4} es hidrógeno y R^{2} y R^{3} son ambos metilo, entonces R^{1} no es ciclohexilo o fenilo,
d)
cuando A es SO_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno,
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Un aspecto más preferido de la presente invención está constituido por el grupo de compuestos de fórmula general (Ia):
4
en los que:
R^{1} es alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10, miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{1-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} se selecciona a partir de H,
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{3} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S;
y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{4} es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, ariloxi-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-alquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}; en el que arilo es fenilo o naftilo y heteroarilo es un heterociclo de 5-7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
R^{6} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo C_{1} a C_{6} o CO-heteroarilo; en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es R^{6} o forma un enlace;
con las siguientes salvedades:
a)
cuando A es S, R^{4} es H, R^{2} es H y R^{3} es H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entonces R^{1} no es tienilo opcionalmente monosustituido o disustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
b)
cuando A es S, R^{4} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno y R^{1} es ciclohexilo, entonces R^{3} no es 2-hidroxietilo o etilo,
c)
cuando A es S, R^{4} es hidrógeno y R^{2} y R^{3} son ambos metilo, entonces R^{1} no es ciclohexilo o fenilo,
d)
cuando A es SO_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno,
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
El grupo de compuestos más preferido está formado por aquellos que tienen la siguiente fórmula (Ib):
5
en los que
R^{1} es fenilo, naftilo, alquilo de 1-18 átomos de carbono o heteroarilo tal como piridilo, tienilo, imidazolilo o furanilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi o heteroariloxi C_{6}-C_{10}, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, halógeno; S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2; tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, en el que arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es un grupo heteroaromático de 5-7 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
A es -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{2} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, o piridilalquilo en el que el grupo alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcadienilo de 4 a 14 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo tiene 4 a 7 átomos de carbono y el grupo alquilo tiene
1 a 6 átomos de carbono, piperidinil-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenoxi-alquilo C_{1}-C_{6}, dialquilamino-C_{1}-C_{6} alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, morfolinil-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, o acepanilo-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, piridinil-alquilo C_{1}-C_{6} o quinolinil-alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los términos alquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo mencionados anteriormente se definen con más detalle a continuación. El término "alquil", cuando se utiliza como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, y, a no ser que se haya definido de otra forma anteriormente, se refiere a un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo. El término "alquenil", cuando se utiliza como un grupo o parte de un grupo, significa un alqueno de cadena lineal o ramificada, por ejemplo: alilo. El término "alquinil", cuando se utiliza como un grupo o parte de un grupo, significa un alquino de cadena lineal o ramificada, por ejemplo: propinilo. El término "aril", cuando se utiliza como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, a no ser que se haya definido de otra forma anteriormente, y se refiere, por ejemplo, a grupos fenilo o naftilo. El término "heterociclo", cuando se utiliza como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene, a no ser que se haya definido de otra forma anteriormente, de 5 a 10 átomos, de los que uno a tres átomos son heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N. Ejemplos de heterociclos son pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tiazolidina, oxazolidina, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, oxatiazolidina, y similares. El término "heteroaril", cuando se utiliza como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un heterociclo aromático que tiene de 5 a 10 miembros, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, a no ser que se haya definido de otra forma, y está representado por los heterociclos piridina, furano, tiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, y similares.
Los compuestos más preferidos de la presente invención, inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz y de la TACE son:
hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico,
3-(bifenil-4-il)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(N,N-diisopropilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-N-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropionamida,
hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico,
hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico, e
hidroxiamida del ácido 2R*-(4-metoxifenil-S*-sulfinil)-heptanoico, o
sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Se entiende que la definición de los compuestos de fórmulas I, Ia y Ib, cuando R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} contienen carbonos asimétricos, abarca todos los posibles estereoisómeros y mezclas de los mismos que poseen la actividad examinada más adelante. En particular, abarca las modificaciones racémicas y cualesquiera isómeros ópticos que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura mediante técnicas estándar de separación. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como láctico, cítrico, acético, tartárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos similares
aceptables.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o asociación con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones están preferiblemente adaptadas para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otras formas de administración, por ejemplo, administración parenteral en pacientes.
Con el objeto de conseguir una administración uniforme, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de dosis unitaria. Formas adecuadas de dosis unitarias incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en bolsitas o viales. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 100 mg de un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg. Dichas composiciones pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4 veces al día.
Las composiciones de la invención pueden formularse con excipientes convencionales, tales como sustancias de relleno, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un saborizante, y similares. Se formulan de manera convencional.
Asimismo, de acuerdo con la presente invención se proporcionan procedimientos para la fabricación de los compuestos de la presente invención.
Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según uno de los procedimientos generales presentados a continuación.
Como se muestra en el esquema 1, el derivado mercaptano, apropiadamente sustituido, se alquiló utilizando el derivado éster del ácido \alpha-bromoacético, sustituido o no sustituido (Esquema 2), en acetona en condiciones de reflujo, utilizando K_{2}CO_{3} como base. El derivado sulfuro así obtenido se oxidó utilizando ácido m-cloroperbenzoico en CH_{2}CI_{2}, o utilizando Oxona en metanol/agua. La sulfona obtenida mediante el procedimiento anterior puede alquilarse de modo adicional utilizando diversos haluros de alquilo, para obtener el derivado disustituido, o puede hidrolizarse utilizando NaOH/MeOH a temperatura ambiente. Sin embargo, en vez de utilizar el éster etílico, si está presente el éster butílico terciario, puede llevarse a cabo la hidrólisis con TFA/CH_{2}CI_{2}a temperatura ambiente.
Después, el ácido carboxílico obtenido se convirtió en el derivado de ácido hidroxámico por reacción con cloruro de oxalilo /DMF (catalítico) e hidroxilamina /trietilamina.
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Esquema 1
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6
Como se muestra en el Esquema 3, el derivado sulfuro puede alquilarse de modo adicional utilizando bis(trimetilsilil)amida de litio en THF a 0ºC. El compuesto alquilado o monosustituido se hidrolizó y se convirtió en el derivado de ácido hidroxámico. Los derivados sulfinilo se prepararon oxidando los derivados sulfuro de ácido hidroxámicos con H_{2}O_{2} en solución de MeOH.
Los compuestos correspondientes son hidroxiamidas del ácido 1-sustituido-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico y se prepararon partiendo de dietanolamina y haluros de alquilo o arilo sustituidos de modo apropiado (Esquema 4). Los derivados de dietanolamina N-sustituidos se convirtieron en los compuestos dicloro utilizando cloruro de tionilo. Los correspondientes dicloruros se hicieron reaccionar con los derivados sustituidos de éster etílico del ácido sulfonilacético en presencia de K_{2}CO_{3}/18-corona-6 en acetona hirviendo.
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Esquema 2
Síntesis 
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7
Los ésteres etílicos del ácido 1-sustituido-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico así obtenidos se convirtieron en la hidroxiamida, como se muestra en el Esquema 4. Alternativamente esta clase de compuestos y otros heterociclos puede prepararse como se indica en el Esquema 5 y 6.
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Esquema 3
Síntesis
8
Esquema 4
9
Esquema 5
10
Esquema 6
11
Alternativamente, los Esquemas 7 a 11 presentan métodos para la preparación de los compuestos de ácido hidroxámico utilizando un soporte en fase sólida.
Esquema 7
12
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) Tiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) 70% ter-butilhidroperóxido (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. d) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (resina de hidroxilamina)
puede acoplarse a un 2-haloácido para formar la resina de éster de hidroxamato. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. El grupo halógeno puede desplazarse con un tiol en presencia de una base, tal como DBU, en un disolvente inerte tal como THF a temperatura ambiente. El sulfuro puede oxidarse para formar el sulfóxido por reacción con un agente oxidante tal como ter-butilhidroperóxido en presencia de un catalizador ácido tal como ácido bencenosulfónico, en un disolvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. Alternativamente, el sulfuro puede oxidarse para formar la sulfona por reacción con un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. El sulfuro, sulfóxido o sulfona puede tratarse con un ácido, tal como trifluoroacético ácido, en un disolvente inerte tal como DCM, para liberar el ácido hidroxámico libre.
El Esquema 8 muestra un método de preparación de ácidos hidroxámicos que tienen grupos alcoxi unidos al anillo aromático.
Esquema 8
13
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) 4-fluorobencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) alcohol (15,0 eq.); hidruro de sodio (15,0 eq.); DMF; 80ºC; 15 horas. d) 70% ter-butilhidroperóxido (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. f) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con fluorobencenotiol, como se ha descrito previamente. El grupo fluoro puede desplazarse después con un alcohol en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente inerte tal como DMF a aproximadamente 80ºC. El éster de hidroxamato con alcoxibencenosulfanilo puede oxidarse después hasta formar el correspondiente éster de hidroxamato con sulfinilo o sulfonilo, como se ha descrito previamente Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
El Esquema 9 muestra un método de preparación de ácidos 2-bisarilsulfanil-, sulfinil- y sulfonilhidroxámicos.
Esquema 9
14
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) bromobencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.);1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) ter-butilhidroperóxido al 70% (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. d) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) Ácido arilborónico (2,0 eq.); tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,1 eq.); carbonato de sodio acuoso al 10% (10,0 eq.); DME; 80ºC; 8 horas. f) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con bromobencenotiol como se ha descrito previamente. El éster de hidroxamato con bromobencenosulfanilo puede oxidarse después hasta formar el correspondiente éster de hidroxamato con sulfinilo o sulfonilo, como se ha descrito previamente. El grupo bromo puede sustituirse después con un grupo arilo, por reacción con el ácido arilborónico en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0), y una base tal como carbonato de sodio, en un disolvente inerte tal como DME a aproximadamente 80 ºC. Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
El Esquema 10 muestra un método de preparación de ácidos hidroxámicos que tienen grupos amina unidos al anillo aromático.
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Esquema 10
15
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) bromobencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.);1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF;25 C; 12-16 horas. c) amina (20,0 eq.); tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (0,2 eq.);(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo ((S)-BINAP, 0,8 eq.); ter-butóxido de sodio (18,0 eq.); dioxano; 80ºC, 8 horas; d) TFA: DCM (1:1); 25 C; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con bromobencenotiol como se ha descrito previamente. El grupo bromo puede desplazarse después con una amina en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) y un ligando tal como (S)-BINAP y una base tal como ter-butóxido de sodio, en un disolvente inerte tal como dioxano a aproximadamente 80ºC. Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
El Esquema 11 muestra un método de preparación de ácidos hidroxámicos que tienen grupos sulfonato unidos al anillo aromático.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 11
16
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) hidroxibencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) cloruro de sulfonilo (5,0 eq.); trietilamina (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 8 horas. d) ter-butilhidroperóxido al 70% (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. f) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con hidroxibencenotiol como se ha descrito previamente. El éster de hidroxamato con hidroxibencenosulfanilo puede oxidarse después hasta formar el correspondiente éster de hidroxamato con sulfinilo o sulfonilo como se ha descrito previamente. El grupo hidroxi puede después sulfonilarse por reacción con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como DCM a aproximadamente la temperatura ambiente. Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
Los siguientes ejemplos para ilustrar, y no para limitar el alcance de la invención. Los reactivos e intermediarios utilizados en la presente memoria están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente según procedimientos estándar de la literatura por los expertos en síntesis orgánica. Los compuestos de los Ejemplos 110-240 se prepararon utilizando métodos de síntesis en fase sólida.
Ejemplo 1 N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropionamida
A una solución agitada de 4-metoxibencenotiol (2,8 g, 20 mmol) y K_{2}CO_{3} anhidro (10 g, exceso) en acetona seca (100 ml), se le añadió 2-bromopropionato de etilo (3,6 g, 20 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 8 horas con agitación vigorosa. Al final, la reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se eliminaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O y solución de NaOH 0,5 N. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, para dar lugar al éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-propiónico en forma de aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 4,5 g (94%); EM; 241 (M+H)^{+}.
A una solución agitada del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-propiónico (2,44 g, 10 mmol), en THF (100 ml) a -4ºC, se le añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M, 15 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción de color anaranjado se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se enfrió hasta 0ºC y en ese momento se agitó durante otra hora. La temperatura de la mezcla se redujo nuevamente a -40ºC y se añadió bromuro de bencilo (1,72 g, 10 mmol) gota a gota en THF. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche antes de desactivarse con agua con hielo, después se extrajo con cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró y se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 10%:hexano para dar lugar al éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropiónico en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 860 mg, (26%); EM: 331 (M+H)^{+}.
Se añadió el éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropiónico (4,12 g, 12 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con hexano:éter dietílico 1:1 y se extrajo con H_{2}O. La capa acuosa se enfrió con hielo y se acidificó hasta pH 3. Después se extrajo el ácido con cloroformo y la capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, para dar lugar al ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropiónico en forma de sólido de bajo punto de fusión. Rendimiento: 580 mg, 16%; EM: 303,2 (M+H)^{+}.
A una solución agitada del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropiónico (0,5 g, 1,65 mmol) y DMF (2 gotas) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC, se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,0 g, 8 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al mismo tiempo, en otro matraz se agitó una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (2,0 g, 29 mmol) y trietilamina (5 ml, exceso) en THF:agua (5:1, 30 ml) a 0ºC durante 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla de reacción de cloruro de oxalilo se concentró y el residuo de color amarillo pálido se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió lentamente a la hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropionamida se aisló en forma de sólido incoloro. P.f. 88ºC; Rendimiento, 300 mg, 57%; EM: 318 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,32 (s, 3H), 3,07 (d, J =11 Hz, 1H), 3,23 (d, J =11 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,83-7,36 (m, 9H).
Ejemplo 2 N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-fenilacetamida
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenilacético se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1. Partiendo de \alpha-bromofenilacetato de etilo (7,18 g, 31,4 mmol) y 4-metoxitiofenol (4,4 g, 31,4 mmol) se aislaron 8,5 g del producto en forma de aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 90%; EM: 303,1
(M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-fenilacético se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenilacético (3,0 g, 10 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 1,9 g, 70%. Sólido de bajo punto de fusión. EM: 273 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenilacético (1,05 g, 3,83 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 154 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-fenilacetamida en forma de sólido incoloro. P.f. 155ºC; Rendimiento: 14%; EM: 290 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,72 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 6,86-7,44 (m, 9H).
Ejemplo 3 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, segundo párrafo. Partiendo del éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-propiónico (3,5 g, 14,3 mmol) y de bromuro de isoprenilo (2,25 g, 15 mmol) se aislaron 2,2 g del producto en forma de aceite. Rendimiento: 50%; EM: 310 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-
(metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4enoico (2,0 g, 6,4 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,9 g, 99% de un sólido de bajo punto de fusión. EM: 280 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico (1,67 g, 5,8 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 se aislaron 1,5 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico en forma de sólido incoloro. P.f. 89ºC; Rendimiento: 94%; EM: 296 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,41-2,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J =12,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H).
Ejemplo 4 N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutiramida
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico se preparó siguiendo el método general del Ejemplo 1. Partiendo de 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (20,9 g, 100 mmol) y de 4-metoxibencenotiol (14,0 g, 100 mmol) se aislaron 30 g del producto. Rendimiento: 99%; aceite de color amarillo claro; EM: 271 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico (5,8 g, 21,6 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 5,0 g, 99%. Sólido de bajo punto de fusión. EM: 242 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico (4,39 g, 18,3 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,5 g de N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutiramida en forma de sólido incoloro. P.f. 119ºC; Rendimiento: 33%; EM: 256 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,90-1,07 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 1H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,88 (d, J =15 Hz, 2H), 7,35 (d, J =15 Hz, 2H).
Ejemplo 5 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-2-metil-3-fenilpropionamida
La N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropionamida (400 mg, 1,26 mmol) (preparada en el Ejemplo 1) se disolvió en metanol (100 ml) y se le añadió H_{2}O_{2} al 30% (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y en ese momento se enfrió hasta 0ºC y se desactivó con solución saturada de Na_{2}SO_{3} (20 ml). La mezcla de reacción se enturbió. Se agitó durante 4 horas antes de concentrarse en un baño de agua a temperatura ambiente, diluirse con agua, extraerse con CHCl_{3} y lavarse con H_{2}O. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El compuesto del título se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 75%:hexano. Sólido de bajo punto de fusión. Rendimiento: 220 mg (52%); EM: 334,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,11 (s, 2H), 1,22 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,00-7,61 (m, 9H).
Ejemplo 6 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfinil)-2,5-dimetilhex-4-enoico
Partiendo de la hidroxamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico (900 mg, 3,0 mmol) (preparada en el Ejemplo 3) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 5, se aisló la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfinil)-2,5-dimetilhex-4-enoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 104 mg (10%); p.f. 108ºC; EM: 312 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,27-2,80 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 7 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-3-metilbutiramida
Partiendo de la N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutiramida (1 g, 3,9 mmol) preparada como se describe en el Ejemplo 4, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, se aisló la N-hidroxi-2-(metoxibencenosulfinil)-3-metilbutiramida en forma de sólido incoloro. Rendimiento:420 mg (40%); p.f. 163 ºC; EM: 272 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,89-1,12 (m, 6H), 1,63-1,74 (m, 1H), 3,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,94-7,65 
\hbox{(m,
4H).}
Ejemplo 8 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-2-fenilacetamida
Partiendo de la N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-fenilacetamida (240 mg, 0,83 mmol) preparada como se describe en el Ejemplo 2, y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 5, se aisló la hidroxi-2-(4- metoxibencenosulfinil)-2-fenilacetamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 100 mg (40%); p.f. 135ºC; EM 304 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,75 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 6,92-7,69 (m, 9H)
Ejemplo 9 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida
A una solución agitada de 4-metoxibencenotiol (2,8 g, 20 mmol) y K_{2}CO_{3} anhidro (10 g, exceso) en acetona seca (100 ml), se le añadió \alpha-bromoacetato de etilo (3,3 g, 20 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 8 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se eliminaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O y solución de NaOH 0,5 N. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético se aisló en forma de aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 4,4 g (100%); EM; 227 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de ácido 3-cloroperoxibenzoico al 60% (14,0 g, 40 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético (4,4 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla de reacción se enturbió y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con hexanos (300 ml) y se agitó durante 15 minutos. Los sólidos se separaron por filtración y se añadió solución de Na_{2}SO_{3} a la capa orgánica, que se agitó durante por lo menos 3 horas, antes de extraer la mezcla con CHCl_{3} y lavarse con H_{2}O. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró y el éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfonil)-acético, incoloro, se aisló en forma de aceite. Rendimiento: 100%; EM: 259,1 (M+H)^{+}.
A una solución agitada del éster etílico del ácido (4-metoxibencenosulfonil)-acético (2,5 g, 10 mmol), bromuro de bencilo (1,8 g, 10 mmol) y 18-corona-6 (500 mg) en acetona (250 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (10 g, exceso) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se filtró y la capa de acetona se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%: hexano. El producto, éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico, se aisló en forma de sólido de bajo punto de fusión. Rendimiento: 3,0 g, 86%. Sólido de bajo punto de fusión; EM: 349 (M+H)^{+}.
A una solución agitada del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico (348 mg, 1 mmol) en metanol (25 ml), se le añadió NaOH 10 N (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se neutralizó cuidadosamente con HCl diluido. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó y se concentró El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol (95:5), para dar lugar al ácido 2-(metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 250 mg, 89%; EM: 321 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico (200 mg, 0,625 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 150 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida en forma de sólido marrón. Rendimiento: 71%; p.f. 180ºC; EM: 336 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,0-8,0 (m, 9H).
Ejemplo 10 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-hexanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1. Partiendo de 2- bromohexanoato de etilo (7 g, 32 mmol) y 4-metoxibencenotiol (4,2 g, 30 mmol) se aislaron 8,3 g del producto. Rendimiento: 98%; aceite de color amarillo claro; EM: 283 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-hexanoico (2,8 g 10 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se aislaron 3 g del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 95%; p.f. 62ºC; EM: 314 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico (2 g, 6,3 mmol) se aislaron 1,5 g (83%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico en forma de sólido incoloro, siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 116ºC, EM: 287 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico (1,0 g, 3,1 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 700 mg de la hidroxamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico, en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 60%; p.f. 130ºC; EM: 302 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,786 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,1-1,3 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H),7,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J=11 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 11 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-tetradecanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1. Partiendo del correspondiente 2-bromomiristato de etilo (5,0 g, 14,9 mmol) y 4-metoxitiofenol (1,9 g, 13,4 mmol) se aislaron 5,0 g del producto. Rendimiento: 98%; aceite de color amarillo claro; EM: 393 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-tetradecanoico (3,9 g, 10 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se aislaron 3,2 g del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico en forma de sólido incoloro. rendimiento: 76%; aceite; EM: 425 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico (2,5 g, 5,9 mmol) se aislaron 2,0 g (85%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, p.f. 82ºC; EM: 397 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico (1,14 g, 2,9 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 670 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 57%; p.f. 114ºC; EM: 414 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16-1,27 (m, 20 H), 1,66 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 2H).
Ejemplo 12 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropionamida
A una solución agitada del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico (1,0 g, 3 mmol) (ejemplo 9), yoduro de metilo (1 ml, exceso) y 18-corona-6 (500 mg) en acetona (250 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (10 g, exceso) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se filtró y la capa de acetona se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndolo con acetato de etilo al 30%:hexanos para dar lugar al éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 1,0 g, 98%; EM: 349 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico (900 mg, 2,7 mmol) se aislaron 850 mg (cuantitativo) de ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. Aceite incoloro, EM 335 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico (900 mg, 2,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 450 mg de N-hidroxi-2-(metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropionamida en forma de sólido marrón. Rendimiento: 48%; p.f. 58ºC; EM: 350 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J=9 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8-7,8 (m, 9H).
Ejemplo 13 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-propiónico (Ejemplo 1) (12 g; 50 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se aislaron 12 g del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico en forma de semisólido marrón. Rendimiento: 100%; EM: 256,1 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (1 g, 3,6 mmol) y de bromuro de isoprenilo (1,0 g, 6 mmol). Rendimiento: 1,0 g, 81%; aceite incoloro; EM: 341 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico (900 mg, 2,6 mmol) se aislaron 800 mg (96%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico en forma de semisólido siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 313 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico (1,0 g, 3,2 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 700 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico en forma de sólido de bajo punto de fusión. Rendimiento: 67%; EM: 328 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,3 (s, 3H), 1,5 (d, J=6,2 Hz, 6H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, J= 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J= 11 Hz, 2H).
Ejemplo 14 3-(bifenil-4-il)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 3-(bifenil-4-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,7 g, 10 mmol) y de 4-(clorometil)bifenilo (2,5 g, 12 mmol). Rendimiento: 4,0 g, 91%; aceite incoloro; EM: 438 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 3-(bifenil-4-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (3 g, 6,8 mmol) se aislaron 2,5 g (89%) del ácido 3-(bifenil-4-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, p.f. 161ºC; EM: 411 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 3-(bifenil-4-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (2,0 g, 4,8 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de 3-(bifenil-4-il)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 58%; p.f. 177ºC; EM: 426 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (s, 3H), 3,2 (d, J=9 Hz, 1H), 3,7 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 13H), 9,7 (bs, 1H).
Ejemplo 15 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico, partiendo del éster etílico del ácido (4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,7 g, 10 mmol) y de bromuro de geranilo (3,0 g, 13 mmol). Rendimiento: 4,0 g, 98%; aceite incoloro; EM: 409 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico (3 g, 7,4 mmol) se aislaron 2,8 g (96%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico en forma de aceite incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 379 (M-H)^{-}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico (2,0 g, 5,2 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,8 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 88%; EM: 396 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,0-3,1 (m,6 H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (m, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 16 3-ciclohexil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosuIfonil)-propiónico (2,7 g, 10 mmol) y de bromometilciclohexano (1,8 g, 10 mmol). Rendimiento: 3,5 g, 95%; aceite de color amarillo; EM: 369 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (3 g, 8,1 mmol) se aislaron 2,5 g (90%) del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9; p.f. 116ºC; EM: 341 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (2,0 g, 5,8 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,1 g de 3-ciclohexilhidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 55%; p.f. 58ºC; EM: 356 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,4 (s, 3H), 2,3-1,0 (m, 13 H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, 9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 17 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,7 g, 10 mmol) y de cloruro de 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencilo (2,9 g, 10 mmol). Rendimiento: 4,8 g, 98%; aceite de color marrón; EM: 490 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (4,0 g, 7,9 mmol) se aislaron 3,5 g (Rendimiento: 94%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f. 106ºC; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (2,0 g, 4,2 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aisló 1 g de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 1 g, 48%; p.f. 98ºC; EM: 477 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (s, 3H), 3,5-1,5 (m, 16 H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m,1H), 6,5-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 18 Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,7 g, 10 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-acepano (3,03 g, 10 mmol). Rendimiento: 4,5 g, 90%; aceite de color marrón; EM: 504 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (4,0 g, 7,9 mmol) se aislaron 3,5 g (Rendimiento: 94%) del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico en forma de semisólido siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 476 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,0 g, 4,2 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aisló 1 g de la hidroxiamida del ácido 2-[4-(acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 1,8 g, 87%; p.f. 68ºC; EM: 491 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (s, 3H), 3,5-1,7 (m, 18 H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,4-7,89 (m, 8H), 10,9 (bs, 1H).
Ejemplo 19 Hidroxiamida ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico
El éster etílico del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 12. Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico (3,5 g, 11,7 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-acepano (3,9 g, 12,8 mmol). Rendimiento: 2,58 g (42%); aceite de color marrón; EM: 532,4 (M+H)^{+}.
El ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico (2 g, 3,76 mmol) disuelto en metanol (300 ml) y NaOH 10 N (15 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 830 mg (44%); sólido marrón; p.f. 55ºC; EM: 504,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico (690 mg, 1,37
mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 240 mg de la hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico en forma de sólido de color amarillo. Rendimiento: 34%; p.f. 85ºC; EM: 519,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,78-1,77 (m, 16 H), 3,04-3,46 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,26 (m, 2H) 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10 (s, 1H).
Ejemplo 20 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N- diisopropilaminoetoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-diisopropilaminoetoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (5,4 g, 20 mmol) y de cloruro de 4-(2-N,N-diisopropilaminoetoxi)-bencilo (6,1 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,9 g, 88 %; aceite de color amarillo; EM: 506,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-diisopropilaminoetoxi)-fenil]-propiónico (4,0 g, 7,9 mmol)se aislaron 3,5 g (Rendimiento: 92%) del ácido 2-(metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-diisopropil-aminoetoxi)-fenil]propiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f. 68ºC; EM: 478,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-diisopropil-aminoetoxi)-fenil]-propiónico (2,0 g, 4,1 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aisló 1 g de 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-diisopropil-aminoetoxi)-fenil]-propionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 1 g, 49%; p.f. 98ºC (Sal de HCl); EM: 493 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (s, 3H), 1,3 (d,6H), 1,4 (d,6H), 3,5-1,5 (m, 6 H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,5 -7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 21 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (5,4 g, 20 mmol) y de cloruro de 4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-bencilo (5,5 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,5 g, 89%; aceite de color marrón; EM: 478,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenil]-propiónico (3,5 g, 7,7 mmol) se aislaron 3,0 g (Rendimiento: 85%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico en forma de cristales incoloros, siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f. 96-98ºC; EM:450,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico (2,0 g, 4,4 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aisló 1 g de 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 1 g, 48%; p.f. 56-59ºC (Sal de HCl); EM: 465,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1 (t, 6H), 1,3 (s,3H), 3,2-3,9 (m, 8 H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 22 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (5,2 g, 20 mmol) y de cloruro de 3-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencilo (6,0 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,2 g, 83%; aceite de color marrón; EM: 490 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (6,0 g, 12,2 mmol) se aislaron 4,9 g (Rendimiento: 79%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f. 112ºC; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (3,0 g, 6,5 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,8 g de 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 1,8 g, 58%; p.f. 74ºC; EM: 477 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 6 H), 2,5-3,7 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 23 3-(4-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 3-(4-{3-[4-{3-clorofenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,72 g, 10 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-4-(3-clorofenil)-piperazina (4,2 g, 11 mmol). Rendimiento: 5,5 g, 89%; aceite de color marrón; EM: 616 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 3-(4-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (4,0 g, 6,5 mmol) se aislaron 3,0 g (Rendimiento: 78%) del ácido 3-(4-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico en forma de cristales incoloros, siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f. 196 ºC; EM: 588,1 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 3-(4-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (3,0 g, 5,1 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,8 g de 3-(4-{3-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida en forma de sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 1,8 g, 55%; p.f. 122ºC (Sal de HCl); EM: 640 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (s, 3H), 3,4-1,5 (m, 14 H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 6,5-8,2 (m, 12H), 10,3 (bs, 1H).
Ejemplo 24 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico
A una solución agitada del éster etílico del ácido (4-metoxibencenosulfonil)-acético (5,16 g, 20 mmol), bromuro de isoprenilo (3,0 g, 20 mmol) y 18-corona-6 (500 mg) en acetona (250 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (10 g, exceso) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se filtró y la capa de acetona se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%: hexano. El producto, éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metilhex-4-enoico, se aisló en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 3,0 g, 93%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metilhex-4-enoico (3,26 g, 10 mmol) y de cloruro de 4-(2-morfolin-1-iletoxi)-bencilo (3,0 g, 11 mmol). Rendimiento: 4,5 g, 82%; aceite de color marrón; EM: 546 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico (3,0 g, 5,5 mmol) se aislaron 2,1 g (Rendimiento: 75%) del ácido 2-(metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico en forma de semisólido siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 518,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico (1,0 g, 1,9 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 450 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico en forma de sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 450 mg, 45%; p.f. 92ºC (Sal de HCl); EM: 570 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,3 (d, 3H), 1,65 (d, 2H), 3,5-1,8 (m, 14 H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,4 (m,1H), 6,5-7,9 (m, 8H), 11,5 (bs, 1H).
Ejemplo 25 N-hidroxi-2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida
A una solución agitada de 4-hidroxitiofenol (12,6 g, 100 mmol) y trietilamina (15,0 g, 150 mmol) en cloroformo (400 ml) se le añadió 2-bromopropionato de etilo (18,2 g, 100 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y se concentró. El éster etílico del ácido 2-(4-hidroxifenilsulfanil)-propiónico se aisló en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 22,0 g, 99%,EM: 227 (M+H).
A una solución agitada del éster etílico del ácido 2-(4-hidroxifenilsulfanil)-propiónico (11,3 g, 50 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 g, exceso) en acetona (300 ml) se le añadió yoduro de etilo (20 ml, exceso) y se sometió a reflujo durante 8 h. Al final, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. Se secó y se concentró. El producto, éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenilsulfanil)-propiónico, se aisló en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 12,0 g, 98%; EM: 255 (M+H).
El éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenilsulfanil)-propiónico se convirtió en el éster etílico del ácido 2-(4-etoxifenilsulfonil)-propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, párrafo 2.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-etoxibencenosulfonil)-propiónico (3,5 g, 12,2 mmol) y de cloruro de 4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-bencilo (3,5 g, 12,2 mmol). Rendimiento: 4,8 g, 80%; aceite de color marrón; EM: 492,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico (4,0 g, 8,1 mmol) se aislaron 3,2 g (Rendimiento: 80%) del ácido 2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 464,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico (2,0 g, 4,3 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de 2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida en forma de líquido incoloro de bajo punto de fusión. Rendimiento: 1,2 g, 57%; (Sal de HCl); EM: 478,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,1 (t, 6H), 1,3 (s,3H), 3,2-3,9 (m, 8 H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 26 Hidroxiamida del ácido (4E)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico
A una solución agitada del éster etílico del ácido (4-metoxibencenosulfonil)-acético (5,16 g, 20 mmol), bromuro de geranilo (4,2 g, 20 mmol) y 18-corona-6 (500 mg) en acetona (250 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (10 g, exceso) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se filtró y la capa de acetona se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%:hexano. El producto, éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetildeca-4,8-dienoico, se aisló en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 7,0 g, 89%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4- metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetildeca-4,8-dienoico (1,0 g, 2,5 mmol) y de cloruro de 4-(2-morfolin-1-iletoxi)-bencilo (800 mg, 2,5 mmol). Rendimiento: 1,2 g, 76%; aceite de color marrón; EM: 614 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico (2,0 g, 3,2 mmol) se aislaron 1,5 g (Rendimiento: 80%) del ácido 2-(metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico en forma de semisólido siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, EM: 586,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico (1,0 g, 1,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 550 mg de la hidroxiamida del ácido (4E)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico en forma de sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 550 mg; 53%; p.f. 61ºC (Sal de HCl); EM: 638 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27 Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico
El éster etílico del ácido 2-[(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 12. Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico (4 g, 12,7 mmol) y de [2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-dietilamina (3,38 g, 14 mmol). Rendimiento: 8,21 g crudo (100%); aceite de color marrón; EM: 520,4 (M+H)^{+}.
El ácido 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(metoxibencenosulfonil)-hexanoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico (8 g, 15,4 mmol) disuelto en metanol (200 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,88 g crudo (51%); aceite de color marrón; EM: 492 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico (3,88 g, 7,89 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 800 mg de la hidroxiamida del ácido [4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxi-bencenosulfonil)-hexanoico en forma de a polvo de color amarillo. Rendimiento: 20%; p.f. 67ºC; EM: 507,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 6H) 1,37-1,91 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,38-3,51 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,3 (t, J = 4,8Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Ejemplo 28 N-hidroxi-2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-propiónico (3,1 g, 10 mmol) (Preparado a partir del éster etílico del ácido 2-(4-hidroxifenilsulfanil)-propiónico y de bromuro de n-butilo siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 27) y de cloruro de 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencilo (3,0 g, 10,1 mmol). Rendimiento: 4,5 g, 84%; aceite de color marrón; EM: 532,7 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (5,0 g, 9,4 mmol) se aislaron 4,2 g (Rendimiento: 88%) del ácido 2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 504,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (3,0 g, 5,9 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,3 g de 2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propionamida en forma de sólido incoloro. P.f. 65ºC. Rendimiento: 1,3 g, 42%; (Sal de HCl); EM: 478,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3-1,9 (m, 10H), 2,8-4,5 (m, 12 H), 6,8-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 29 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (5,0 g, 18 mmol) y de cloruro de 3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-bencilo (4,9 g, 18 mmol). Rendimiento: 8,1 g, 93%; aceite de color marrón; EM: 478,1 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico (8,1 g, 16,9 mmol) se aislaron 6,7 g (Rendimiento: 88%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f.: 78-81; EM: 450,1 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilamino-etoxi)-fenil]-propiónico (6,7 g, 15 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,5 g de 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida en forma de líquido incoloro de bajo punto de fusión. Rendimiento: 1,5 g, 21%;(Sal de HCl); EM: 450,5 (M+H)^{+};^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,21 (t, 6H), 1,26 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (s,2H), 6,76-6,78 (d, 2H), 6,84-7,2 (m,6H), 10,3 (bs, 1H).
Ejemplo 30 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (5,2 g, 20 mmol) y de cloruro de 3-(morfolin-1-iletoxi)-bencilo (6,0 g, 20 mmol). Rendimiento: 9,1 g, 93%; aceite de color marrón; EM: 492 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (10,0 g, 20,3 mmol) se aislaron 8,0 g (Rendimiento: 86%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento del ejemplo 9; EM: 464,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (4,55 g, 9,8 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 440 mg de 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 440 mg, 9%; p.f. 63ºC; EM: 479,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (s, 3H), 3,18-3,8 (m, 12H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,7-8,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 31 Hidroxiamida del ácido 6-(1,3-dioxo-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilhexanoico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilhexanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de 4-ftalimido bromobutano (5,66 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,4 g, 97%; aceite incoloro; EM: 474 (M+H).
Partiendo del éster etílico del ácido 6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilhexanoico (8,4 g, 17,7 mmol) se aislaron 6,95 g (88%) del ácido 6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilhexanoico en forma de aceite incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 446 (M-H)^{-}.
Partiendo del ácido 6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-metilhexanoico (4,9 g, 11 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 3,1 g de hidroxiamida del ácido 6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilhexanoico en forma de sólido de color marrón claro; Rendimiento: 46%; p.f. 146-148ºC; EM: 461,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,55 (s, 3H), 1,61-3,77 (m, 8H), 3,82 (s, 3H), 6,92-8,21 (m, 8H), 10,70 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H).
Ejemplo 32 3-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-2-(4-furan-2-ilbencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metilpropionamida
A una solución agitada de 4-bromotiofenol (19,0 g, 100 mmol) y trietilamina (15,0 g, 150 mmol) en cloroformo (400 ml) se le añadió 2-bromopropionato de etilo (18,2 g, 100 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y se concentró. El éster etílico del ácido 2-(4-bromofenilsulfanil)-propiónico se aisló en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 28,0 g, 99%, EM: 290 (M+H).
El éster etílico del ácido 2-(4-bromofenilsulfanil)-propiónico se convirtió en el éster etílico del ácido 2-(4-bromofenilsulfonil)-propiónico siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, párrafo 2.
Una mezcla del éster etílico del ácido 2-(4-bromofenilsulfonil)-propiónico (6,4 g, 20 mmol), 2-(tributilestannil)furano (7,5 g, 21 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (500 mg) se sometió a reflujo en tolueno desgasificado (250 ml) durante 8 h. Al final mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50%: hexano. Aceite incoloro. Rendimiento: 5,9 g, 95%, EM: 309 (M+H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-(2-furanilbencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-(2-furanilbencenosulfonil)-propiónico (3,08 g, 10,0 mmol) y de cloruro de 4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-bencilo (3,5 g, 12,2 mmol). Rendimiento: 5,0 g, 97%; aceite de color marrón; EM: 514,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-(2-furanilbencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxifenil]-propiónico (5,1 g, 10,0 mmol) se aislaron 3,8 g (Rendimiento: 78%) del ácido 2-(4-(2-furanilbencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f.: 58ºC, EM: 486,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-(2-furanilbencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propiónico (5,0 g, 10,3 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de 2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida en forma de líquido incoloro de bajo punto de fusión. Rendimiento: 3,2 g, 62%;(Sal de HCl); EM: 502 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (t, 6H), 1,4 (s, 2H), 2,8 (q,4H), 3,0 (t, 2 H), 4,1 (t, 2H), 6,5-8,0 (m, 7H).
Ejemplo 33 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butiramida
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-butírico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo de 2-bromobutirato de etilo (10,71 g, 55 mmol) y 4-metoxitiofenol (7 g, 50 mmol), 5,19 g (40%); aceite transparente; EM: 255,2 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-butírico (5 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,74 g (100%); aceite transparente; EM: 287,1 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butírico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico (3,5 g, 12,2 mmol) y de 4-[2 (clorometilfenoxi)-etil]-morfolina (2,34 g, 6,7 mmol). Rendimiento: 5,7 g, 100%; aceite de color marrón; EM: 506,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butírico (5,54 g, 11 mmol) se aislaron 2,9 g (Rendimiento: 55%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butírico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 478,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butírico (2,6 g, 5,4 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 510 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butiramida en forma de sólido marrón. Rendimiento: 2 %; p.f. 51ºC; EM: 493,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69-1,96 (m, 4 H), 2,67 (t, 2H), 3,34 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (m, 2H) 6,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 34 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butiramida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butírico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico (1,0 g, 3,33 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-piperidina (0,85 g, 3,36 mmol). Rendimiento: 1,07 g, 62%; aceite de color marrón; EM: 504,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butírico (3,7 g, 7,3 mmol) se aislaron 2,2 g (Rendimiento: 63%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butírico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 476 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butírico (2,2 g, 4,63 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 360 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butiramida en forma de sólido marrón. Rendimiento: 16%; p.f. 75ºC; EM: 491,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36-1,96 (m, 4 H), 2,4-2,63 (m, 14H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, J =5,9 Hz, 2H) 6,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,09 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 35 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-pentanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo de 2-bromovalerato de etilo (8,23 g, 39,3 mmol) y 4-metoxitiofenol (5 g, 35,7 mmol), 10,46 g (100%); aceite transparente; EM: 269 (M+H)^{+}. El éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-pentanoico (6,9 g, 27,4 mmol). Rendimiento: 7,07 g (86%); aceite transparente; EM: 300,9 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico (3,0 g, 10,8 mmol) y de 4-[(clorometilfenoxi)-etil]-morfolina (3,45 g, 11,9 mmol). Rendimiento: 3,08 g, 62%; aceite de color marrón; EM: 520,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico (2,73 g, 5,27 mmol) se aislaron 1,45 g (Rendimiento: 56%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 492,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico (1,01 g, 2,05
mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 190 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico en forma de sólido marrón. Rendimiento: 18%; p.f. 101ºC; EM: 507,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,71 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58-1,82 (m, 4 H), 3,12-3,98 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,35 (t, 2H) 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H).
Ejemplo 36 Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-octanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo de 2-bromooctanoato de etilo (11,8 g, 47,3 mmol) y 4-metoxitiofenol (6 g, 43 mmol). Rendimiento: 7,24 g (57%); aceite transparente; EM: 311,2 (M+H)^{+}. El éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-octanoico (4,0 g, 13,6 mmol). Rendimiento: 3,7 g (83 %); aceite transparente; EM: 343,3 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico (1,69 g, 5,18 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-acepano (1,73 g, 6,0 mmol). Rendimiento: 4,86 g, 99%; aceite de color marrón; EM: 574,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico (4,8 g, 8,37 mmol) se aislaron 1,55 g (Rendimiento: 34%) del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 551 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Partiendo del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico (1,09 g, 2,0 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 300 mg de la hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico en forma de sólido de color amarillo. Rendimiento: 27%; p.f. 65ºC; EM: 561,6 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08-1,82 (m,14H), 3,13-3,51 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,33 (t, 2H) 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,14 (m,4H), 7,7 (d, J=9Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Ejemplo 37 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-octanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-octanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo de 2-bromooctanoato de etilo (11,8 g, 47,3 mmol) y 4-metoxitiofenol (6 g, 43 mmol). Rendimiento: 7,24 g (57%); aceite transparente; EM: 311,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-octanoico (3,1 g, 10 mmol) se aislaron 2,55 g (Rendimiento: 90%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-octanoico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 283 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-octanoico (4,25 g, 16 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 3,64 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-octanoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 76%, p.f.: 90ºC; EM: 298,2 (M+H).
Ejemplo 38 Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorofenilsulfanil)-octanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-fluorofenilsulfanil)-octanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo de 2-bromooctanoato de etilo (6,47 g, 24,7 mmol) y de 4-fluorotiofenol (3 g, 23,4 mmol). Rendimiento: 6,31 g (90%); aceite transparente; EM: 299 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-octanoico (3,1 g, 10 mmol) se aislaron 2,89 g (Rendimiento: 100%) del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-octanoico en forma de semisólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 268,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-octanoico (2,49 g, 9,2 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 2,72 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-octanoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 99%, p.f.: 58ºC; EM: 284-(M-H).
Ejemplo 39 Hidroxiamida del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-octanoico
El éster etílico del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-octanoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo de 2-bromooctanoato de etilo (12,1 g, 48 mmol) y 1-metil-2-mercaptoimidazol (5 g, 43,8 mmol). Rendimiento: 12 g (96%); aceite transparente; EM: 285 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2- ilsulfanil)-octanoico (12 g, 42,2 mmol) se aislaron 10,2 g (Rendimiento: 95%) del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-octanoico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. P.f.: 95ºC, EM: 257,1 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-octanoico (7,84 g, 30,6 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 2,77 g de la hidroxiamida del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-octanoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 33%, p.f.: 125ºC; EM: 272,2 (M+H).
Ejemplo 40 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropionamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y 2-bromometilnaftaleno (4,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 7,2 g, 91%; aceite incoloro; EM: 399 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropionoico (3,7 g, 9 mmol) se aislaron 3,3 g (96%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropionoico en forma de aceite incoloro siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. EM: 369,1 (M-H)^{-}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropiónico (2,2 g, 5,9 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 820 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropionamida en forma de sólido de color marrón claro; Rendimiento: 36%; p.f. 161-163ºC; EM: 385,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,32 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,92-7,89 (m, 11H).
Ejemplo 41 Hidroxamida del ácido N-hidroxi-2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico
Una mezcla de 4-metoxibencilmercaptano (7,0 g, 45 mmol), 2-bromopropionato de etilo (8,2 g, 46 mmol) y carbonato de potasio en polvo secado en horno (10 g, 72 mmol) en 150 ml de acetona se calentó en condiciones de reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en 150 ml de cloruro de metileno, se lavó con agua (150 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó; rendimiento: 12 g (99%); líquido incoloro; EM 255,1 (M+H). Este producto se utilizó sin purificación ulterior.
A una solución enfriada con hielo (5ºC) del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilmetanosulfanil)-propiónico (5,7 g, 21 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió ácido m-cloroperbenzoico en porciones (7,2 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con hexanos (500 ml) y se agitó a 25ºC durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la capa orgánica se trató con bisulfito de sodio acuoso saturado (200 ml). La solución de hexanos que contenía el producto se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Rendimiento: 5,5 g (91%); aceite incoloro; EM 287,1 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2 metil-3-fenilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-propiónico (2 g, 7 mmol) y de bromuro de bencilo (1,3 g, 7,7 mmol). Rendimiento: 3,0 g, 100%; sólido de bajo punto de fusión; EM: 377 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El ácido 2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico (3,5 g, 9,0 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 9. Rendimiento: 930 mg, 31%. Sólido incoloro, p.f.: 106-108ºC;. EM: 347 (M-H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico (2,7 g, 7,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo1, se aislaron 266 mg de la hidroxamida del ácido N-hidroxi-2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico en forma de sólido claro-incoloro; Rendimiento: 10%; p.f. 58-59ºC; EM: 364,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):8 1,28 (s, 3H), 2,84-2,88 (d,1H), 3,75 (s, 3H), 3,81-3,86 (d, 1H), 4,59-4,63 (d,1H), 4,69-4,74 (d, 1H), 6,94-6,98 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,29-7,33 (d, 4H), 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo 42 Hidroxiamida del ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-hex-4-enoico
El éster etílico del ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonilhex-4-enoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo de \alpha-(p-tolilsulfonil)acetato de etilo (2,9 g, 10,9 mmol) y 4-bromo-2-metilbuteno (3,42 g, 23 mmol). Rendimiento: 4,6 g; aceite de color canela; EM 379,2 (M+H)^{+}.
El ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-hex-4-enoico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster etílico del ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonilhex-4-enoico (4,5 g, 11 mmol), etanol (15 ml) e hidróxido de sodio 10 N.
Partiendo del ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-hex-4-enoico (4,1 g, 11 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,07 g de la hidroxiamida del ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-hex-4-enoico en forma de sólido incoloro; Rendimiento: 30%; p.f. 108-110ºC; EM: 366,2
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}: \delta 1,49 (s, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 4H), 5,00-5,05 (t, 2H), 7,40-7,43 (d, 2H), 7,59-7,62 (d, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 43 Hidroxamida del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-fenilpropiónico
El éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-fenilpropiónico (Preparado a partir de 3-mercapto-2-metilfurano) se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(2-metilfuran-3-ilsulfanil)-propiónico (2,9 g, 11,9 mmol), bromuro de bencilo (2,22 g, 13 mmol) y carbonato de potasio (10 g) en acetona (75 ml). Rendimiento: (99%); aceite de color ámbar; EM 337,1 (M+H)^{+}.
El ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-fenilpropiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(2-metilfuran-3-ilsulfanil)-propiónico (4,8 g, 14,3 mmol), disuelto en etanol (25 ml) e hidróxido de sodio 10 N (10 ml). Rendimiento: 3,7 g (84%), sólido blanco, EM 307,4 (M-H).
Partiendo del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-fenilpropiónico (3,58 g, 12 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,078 g de la hidroxiamida del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-fenilpropiónico en forma de sólido de color anaranjado; Rendimiento: 29%; p.f. 68-70ºC; EM: 324 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}: \delta 1,27 (s, 3H), 2,81-2,86 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,61-3,66 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 44 Hidroxamida del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico
El éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-propiónico (2,4 g, 9,8 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-piperidina (2,96 g, 10,7 mmol); Rendimiento: 2,4 g (92%); aceite de color ámbar; EM 464,2 (M+H)^{+}.
El ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (2,01 g, 4,5 mmol), disuelto en etanol (20 ml) e hidróxido de sodio 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 9. Rendimiento: 2,03 g; cristales de color ámbar, p.f. 66-68ºC; EM 434 (M-H).
Partiendo del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (2,03 g, 6,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 1,36 g de la hidroxiamida del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de sólido de color ámbar; Rendimiento: 32%; p.f. 115-117ºC; EM: 451,1 (M+H)^{+};^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15-1,22 (m, 2H), (1,75 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) 2,98-3,03 (m, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,87-6,90 (d, 2H), 7,12-7,17 (d, 2H), 10,35 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 45 Hidroxamida del ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico
El éster etílico del ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico (preparado a partir de 2-mercaptotiofeno y de éster etílico del ácido 2-bromopropiónico) (4,4 g, 17,7 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-piperidina (5,3 g, 19,5 mmol); Rendimiento: (96 %); semisólido; EM 466.
El ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-sulfonil)-propiónico (9,8 g, 20 mmol), disuelto en etanol (20 ml) y de hidróxido de sodio 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 4,5 g (49%); sólido blanco, p.f. 170-172ºC; EM 436,3 (M-H).
Partiendo del ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico (3,6 g, 8,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 345 mg de la hidroxiamida del ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico en forma de sólido claro-incoloro; Rendimiento: 10%; p.f. 115-118ºC; EM: 451,2 (M+H)^{+};^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,29 (s, 3H), 1,66-1,78 (m, 6H), 2,81-2,86 (d, 1H), 2,96-3,99 (m, 4H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,51-3,59 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,72-6,74 (d, 1H), 6,87-6,96 (d, 2H), 7,01-7,20 (m, 3H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,83-7,84 (m, 1H), 8,07-8,08 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,0 (s, 1H) 10,0 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 46 Hidroxamida del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico
El éster etílico del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-propiónico (5,0 g, 18 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-piperidina (5,6 g, 19,7 mmol); Rendimiento: 8,9 g (96%); aceite de color ámbar, EM 495.
El ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico (8,9 g, 18 mmol), etanol (25 ml) e hidróxido de sodio 10 N (25 ml). Rendimiento: 6,0 g (72%).
Partiendo del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico (3,6 g, 7,7 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 3,3 g de la hidroxiamida del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-propiónico en forma de sólido de color canela; Rendimiento: 89%; p.f. 69-70ºC; EM: 483,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta,687 (t, 3H), 1,27-1,69 (m, 15H), 2,71-2,75 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,65-3,69 (d, 1H), 6,86-6,89 (d, 2H), 7,08-7,11 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 47 Hidroxiamida del ácido 3-bifenil-4-il-2-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-propiónico
El éster etílico del ácido 3-bifenil-4-il-2-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-metil-(1-metil-1H-imidazolsulfonil)-propiónico (Preparado a partir de 1-metil-2-mercaptoimidazol y 2-bromopropionato de etilo) (3,12,2 mmol) y de 4-clorometilbifenilo (2,97 g, 15 mmol). Rendimiento: 5,0 g (99%); sólido de bajo punto de fusión; EM 413 (M+H)^{+}.
El ácido 3-bifenil-4-il-2-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 3-bifenil-4-il-2-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-propiónico (5,0 g, 11,9 mmol), etanol (15 ml) e hidróxido de sodio 10 N (10 ml). Rendimiento: 2,8 g (61%); sólido de color marrón p.f. 119-122ºC; EM 385,2 (M+H).
Partiendo del ácido 3-bifenil-4-il-2-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-propiónico (2,8 g, 7,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 112 mg de la hidroxiamida del ácido 3-bifenil-4-il-2-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-propiónico en forma de sólido de color canela; Rendimiento: 4%; p.f. 112ºC; EM: 399,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) ): \delta 0, 911 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,18-7,66 (m, 5H), 7,30-7,33 (d, 2H), 7,55-7,58 (d, 2H).
Ejemplo 48 Hidroxamida del ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico
El éster etílico del ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(tiofen-2-sulfonil)-propiónico (3,12 mmol) y bromuro de bencilo (2,48 g, 15 mmol). Rendimiento: 5,2 g (%); aceite de color canela; EM 339,1 (M+H).
El ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofen-2-sulfonil)-propiónico (5,0 g, 15 mmol), etanol (30 ml) e hidróxido de sodio 10 N (10 ml). Rendimiento: 5,6 g EM 310,0 (M+H).
Partiendo del ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico (5,0 g, 16 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 1,8 g de la hidroxiamida del ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico en forma de sólido incoloro; Rendimiento: 40%; p.f. 116-117ºC; EM: 325,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,29 (s, 3H), 3,33 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 49 Hidroxiamida del ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico
El éster etílico del ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-[8-(1-etoxicarboniletilsulfanil)-octilsulfanil]-propiónico (10,2 g, 26 mmol) y de peroximonopersulfato de sodio (64 g, 104 mmol). Rendimiento: 9,87 g (86%); líquido incoloro; EM 442,9 (M+H).
El ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico (3,6,8 mmol), etanol (15 ml) e hidróxido de sodio 10 N (15 ml). Rendimiento: 2,7 g (98%); sólido blanco p.f. 99-102ºC; EM 387 (M+NH3)^{+}.
Partiendo del ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico (2,5 g, 6,5 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 641 mg de la hidroxiamida del ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico en forma de aceite de color ámbar.; Rendimiento: 23%; EM: 434,0 (M+NH4)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1, 27-3,23 (m, 22H), 3,33 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 50 Hidroxamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico
El éster etílico del ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo de \alpha-(4-bromofenilsulfonil)-acetato de etilo (5,0 g, 16 mmol) y de 1-[2-(4-clorometilfenoxi)-etil]-piperidina (4,97 g, 16 mmol). Rendimiento: 6, (71%); aceite de color canela; EM 541,1 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (6,20 mmol), etanol (30 ml) e hidróxido de sodio 10 N (15 ml). Rendimiento: 6,3 g (100%); sólido de color amarillo p.f. 125-127ºC; EM 512,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (6,1 g, 612 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 1,07 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de sólido de color amarillo claro; Rendimiento: 17%; EM: 525,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51 3-(4-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (3,0 g, 11 mmol) y de bromuro de 4-bromobencilo (3,0 g, 12 mmol). Rendimiento: 4,67 g, 96%; aceite incoloro; EM: 441 (M+H)^{+}.
El ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (4,0 g, 9,0 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 3,0 g, 78%. Sólido de bajo punto de fusión. EM: 413 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (2,7 g, 6,5 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 2,26 g de 3-(4-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida en forma de sólido claro-incoloro; Rendimiento: 81%; p.f. 86-88ºC; EM: 429,8 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 3H), 1,77 (bs, 1H), 3,26 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01-7,76 (m, 8H), 9,71-9,88 (bs, 1H).
Ejemplo 52 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropionamida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (5,4 g, 20 mmol) y de 2-bromometilnaftaleno (4,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,0 g, 97%; cristales incoloros, p.f. 182-184ºC; EM: 413 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropiónico (4,6 g, 11
mmol) se aislaron 4,2 g (98%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 144-146ºC; EM: 384,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropiónico (2,4 g, 6,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,6 g de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropionamida en forma de sólido claro-incoloro; Rendimiento: 64%; p.f. 185-187ºC; EM: 400,2 
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,56 (s, 3H), 3,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J=8Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,88 (bs, 1H), 7,02-7,92 (m, 11H). Ejemplo 53 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutiramida
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1. Partiendo de 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (20,9 g, 100 mmol) y 4-metoxibencenotiol (14,0 g, 100 mmol) se aislaron 30 g del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico. Rendimiento: 99%; aceite de color amarillo claro; EM: 269 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metilbutírico (2,68 g, 10 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9 para la oxidación, se aislaron 3 g del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutírico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 99%; p.f. 53ºC; EM: 273 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutírico (3 g, 10 mmol) se aislaron 2,7 g (96 %) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutírico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 96ºC; EM: 273 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutírico (2,0 g, 7,34 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se aislaron 590 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutiramida en forma de sólido incoloro. P.f. 220ºC; Rendimiento: 28%; EM: 288 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,09-2,20 (bs, 1H), 3,53 (d, J = 9,7,12-7,17 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 2H).
Ejemplo 54 Hidroxiamida del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (3,0 g, 11,6 mmol) y de 1,4-dibromobutano (2,4 g, 7,6 mmol). Rendimiento: 2,4 g, 78%; sólido incoloro, p.f. 86-88ºC; EM: 313 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico (2,2 g, 7,0 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 1,66 g, 83%. Sólido incoloro; p.f. 112-115ºC; EM: 285 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico (442 mg, 1,5 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 410 mg de la hidroxiamida del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico en forma de sólido incoloro. P.f. 89-91ºC; Rendimiento: 88%; EM: 300 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,65-1,82 (m, 4H), 2,17-2,42 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,0 (d, J= 8Hz, 2H), 7,7 (bs, 1H), 7,72 (d, J=8 Hz, 2H), 9,73 (bs, 1H).
Ejemplo 55 3-(2-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 3-(2-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,0 g, 7,3 mmol) y de bromuro de 2-(bromo)bencilo (2,0 g, 8 mmol). Rendimiento: 3,1 g, 87%; aceite incoloro; EM: 441 (M+H)^{+}.
El ácido 3-(2-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 3-(2-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (3,0 g, 68 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 1,7 g, 63%. Sólido ceroso; EM: 414 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 3-(2-bromofenil)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropiónico (470 mg, 1,1 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se aislaron 380 mg de 3-(2-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida en forma de sólido incoloro. P.f. 93-96ºC; Rendimiento: 77%; EM: 429 
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,3 (s, 3H), 3,32 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,92-7,89 (m, 8H). Ejemplo 56 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (3, g, 11 mmol) y de bromuro de cinamilo (2,1 g, 11 mmol). Rendimiento: 3,51 g, 82%; aceite incoloro; EM: 389 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico (3,0 g, 11 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 1,9 g, 68%; aceite de color amarillento; EM: 361 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico (440 mg, 1,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 420 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico en forma de sólido incoloro. P.f. 162-164ºC; Rendimiento: 92%; EM: 376 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (s, 3H), 3,0-3,16 (m, 1H), 3,30 (d, J= 11 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,9-6,1 (m, 1H), 6,53 (d, J=11Hz, 1H), 7,1-7,72 (m, 9H), 9,12 (bs, 1H).
Ejemplo 57 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (4,0 g, 15,8 mmol) y de 3-bromopropilbenceno (6,4 g, 32 mmol). Rendimiento: 3,7 g, 47%; aceite incoloro; EM: 495 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico (2,0 g, 4 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 1,18 g, 63%. Sólido ceroso; EM: 449,2 (M+H-H_{2}O) +.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico (600 mg, 1,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 420 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico en forma de sólido incoloro. P.f. 118-120ºC; rendimiento 68%; EM: 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,52-1,68 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 2H), 1,98-2,20 (m, 4H), 2,58-2,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J= 11 Hz, 2H), 7,02-7,63 (m, 10H), 7,81 (d, J=11 Hz, 2H).
Ejemplo 58 Hidroxiamida del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (3,0 g, 11,6 mmol) y de bromuro de alilo (4 ml, exceso). Rendimiento: 3,6 g, 92%; aceite de color amarillo; EM: 338 (M+H)^{+}.
El ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico (2,2 g, 6,5 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 1,76 g, 87%; aceite de color amarillento; EM: 311 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico (1,5 g, 4,8 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,5 g de la hidroxiamida del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico en forma de sólido incoloro. P.f. 114-116ºC; Rendimiento: 99%; EM: 326 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,62 (s, 1H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,16-5,27 (m, 4H), 5,81-5,94 (m, 2H), 7,12 (d, J=8 Hz, 2H).
Ejemplo 59 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-propilpentanoico
La hidroxiamida del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico (326 mg, 1,0 mmol) (ejemplo 26) se disolvió en metanol (50 ml) y se hidrogenó con Pd al 10% /C (100 mg) a temperatura ambiente, a 49 psi de presión durante 4 horas. Al final, la mezcla de reacción se filtró y el metanol se eliminó. El sólido resultante se cristalizó en metanol. Rendimiento: 250 mg, 75%; EM: 330 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, J = 4,0 Hz, 6H), 1,27-1,59 (m, 4H), 1,78-2,02 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (bs, 1H), 6,97 (d, J=9Hz, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H).
Ejemplo 60 2-bencil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-bencil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (1,0 g, 3,8 mmol) y de bromuro de bencilo (4 ml, exceso). Rendimiento: 1,2 g, 72%; aceite de color amarillo; EM: 439 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El ácido 2-bencil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-bencil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico (1,0 g, 2,2 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 580 mg, 62%; sólido ceroso; EM: 409 (M-H)^{-}.
Partiendo del ácido 2-bencil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico (410 mg, 1 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 225 mg de 2-bencil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida en forma de sólido ceroso. Rendimiento: 52%; EM: 426 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,25 (d, J=14 Hz, 2H), 3,52 (d, J= 14 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,93 (d, J=8Hz, 2H), 7,02-7,26 (m, 9H), 7,61 (d, J=8Hz, 2H), 7,87 (d, J=4 Hz, 1H), 9,58 (bs, 1H).
Ejemplo 61 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida
A una solución agitada del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (2,7 g, 10 mmol), clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (3,2 g, 20 mmol) y cloruro de trietilbencilamonio (1 g) en cloruro de metileno (400 ml), se le añadió NaOH 10 N (30 ml). Se continuó la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Al final, la capa orgánica se separó y se lavó bien con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La columna se eluyó con acetato de etilo al 50%: hexano. El éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico se aisló en forma de aceite de color marrón. Rendimiento: 3,0 g, 82%; aceite de color marrón; EM: 364 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico (2,5 g, 6,8 mmol) se aislaron 1,8 g (79%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, p.f. 58ºC; EM: 336 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico (410 mg, 1 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 225 mg de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 52%; p.f. 98ºC; EM: 351 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J=9,0, 1H), 3,65 (d, J= 9,1, 1H) 3,9 (s, 3H), 7-8,5 (m, 8H).
Ejemplo 62 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (7,5 g, 29 mmol) y de 1-bromooctano (6,7 g, 35 mmol) se aislaron 8 g del compuesto monooctilado, el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-decanoico, siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Rendimiento: 8,0 g 74%; EM: 370 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 29, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-decanoico (8,0 g, 21,6 mmol) y de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (4,1 g, 25 mmol). Rendimiento: 6,5 g, 68%; aceite de color marrón; EM: 462 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico (5,0 g, 11 mmol) se aislaron 4,5 g (91%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 159ºC; EM: 434 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico (2,5 g, 5,7 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,4 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 50%; p.f. 62ºC; EM: 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,86 (t, 6,9 Hz, 3H), 1,25-2,17 (m, 14 H), 3,3 (d, J=14 Hz, 1H), 3,5 (d, J= 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8-8,6 (m, 8H).
Ejemplo 63 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metilhex-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (6,0 g, 23 mmol) y de bromuro de isoprenilo (3,0 g, 20 mmol). Rendimiento: 6,52 g, 86%; aceite incoloro; EM: 327 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 29, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metilhex-4-enoico (4,0 g, 12,2 mmol) y de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (2,1 g, 13 mmol). Rendimiento: 4,14 g, 81%; aceite de color marrón; EM: 418 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico (4,0 g, 9,5 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y NaOH 10 N (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento: 3,2 g, 87%; sólido de color marfil; p.f. 117-119ºC; EM: 390 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico (2,1 g, 5,4 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,82 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 82%; p.f. 89-92ºC; EM: 405 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,63 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 2H), 3,3 (d, J=4,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,26 (m, 1H), 7,12-7,88 (m, 6H), 8,27-8,33 (m, 2H).
Ejemplo 64 2-bencil-4-diisopropilamino-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butiramida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 29, se preparó el éster etílico del ácido 2-bencil-4-diisopropilamino-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropiónico (3,0 g, 8,5 mmol) (Ejemplo 9) y de clorhidrato de cloruro de 2-diisopropilaminoetilo (4,0 g, 20 mmol). Rendimiento: 3,2 g, 79%; sólido de color marfil, p.f. 89-91 ºC; EM: 476,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-bencil-4-diisopropilamino-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico (3,53 g, 7,5 mmol) se aislaron 2,8 g (86%) del ácido 2-bencil-4-diisopropilamino-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 136-138ºC; EM: 448,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-bencil-4-diisopropilamino-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butírico (1,85 g, 4,1 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,3 g de 2-bencil-4-diisopropilamino-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butiramida en forma de sólido ceroso de bajo punto de fusión; Rendimiento: 68%; EM: 463,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (d, J = 11 Hz, 6H), 1,16 (d, J=11 Hz, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (d, J=8 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 5H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo 65 3-ciclohexil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpropionamida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (4,0 g, 15 mmol) y de 1-bromometilciclohexano (2,7 g, 15 mmol). Rendimiento: 5,0 g, 94%; aceite incoloro; EM: 355 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 29, se preparó el éster etílico del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (1,5 g, 4,2 mmol) y de cloruro de 3-picolilo (1,0 g, 6 mmol). Rendimiento: 1,0 g, 38%; aceite incoloro; EM 446 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpropiónico (1,3 g, 2,9 mmol) se aisló 1,0 g (83%) del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpropiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 92ºC; EM: 417,5
(M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 3-ciclohexil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetil-propiónico (1,0 g, 2,4 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 80 mg de 3-ciclohexil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetil-propionamida en forma de sal de clorhidrato incolora; Rendimiento: 71%; p.f. 57-60ºC; EM: 433 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-2,08 (m, 13 H), 3,3 (d, J=14 Hz, 1H), 3,7 (d, J= 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0- 8,5 (m, 8H).
Ejemplo 66 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentanoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metilpentanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de 1-bromo-2-metilpropano (2,6 g, 20 mmol). Rendimiento: 6,0 g, 95%; aceite incoloro; EM: 315 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 29, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentanoico, partiendo del éster etílico del ácido (3,1 g, 10 mmol) de 2-[(4-metoxibencenosulfonil)-4-metilpentanoico y de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (1,8 g, 11 mmol). Rendimiento: 3,0 g, 75%; aceite incoloro; EM: 406 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentanoico (1,2 g, 2,9 mmol) se aisló 1,0 g (91%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentanoico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 188-186ºC; EM: 378 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetil-pentanoico (800 mg, 2,1 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 180 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentanoico en forma de sólido incoloro; Rendimiento: 21%; p.f. 78ºC; EM: 393,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,65 (d, 6,3 Hz, 3H), 0,89 (D, J=6,2 Hz, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,8-8,5 (m, 10H).
Ejemplo 67 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropionamida
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 29, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropiónico, partiendo del éster etílico del ácido (5,2 g, 20 mmol) 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico y de 7-bromometilquinolina (4,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 4,5 g, 54%; sólido de color amarillo pálido; p.f. 86ºC; EM: 414 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropiónico (3,0 g, 7,2 mmol) se aislaron 2,5 g (90%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, p.f. 106-108ºC; EM: 386,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropiónico (2,0 g, 5,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de N-hidroxi-2-(metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropionamida en forma de sólido incoloro; Rendimiento: 57%; p.f. 206ºC; EM: 401,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,1-8,95 (m, 12H).
Ejemplo 68 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetilhexanoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxihexanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (2,5 g, 10 mmol) y de 1-bromo-4-fenoxibutano (2,2, 10 mmol). Rendimiento: 3,8 g, 93%; aceite incoloro; EM: 407 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetilhexanoico, partiendo del éster etílico del ácido (3,1 g, 10 mmol) 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxihexanoico y de cloruro de 3-picolilo (1,8 g, 11 mmol). Rendimiento: 3,5 g, 71%; aceite incoloro; EM: 498 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetilhexanoico (3,0 g, 6,0 mmol) se aislaron 2,8 g (Rendimiento: cuantitativo) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetilhexanoico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. P.f. 148-151ºC; EM: 470,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetil-hexanoico (2,0 g, 4,3 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,5 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetilhexanoico en forma de sólido incoloro; Rendimiento: 72%; p.f. 68ºC; EM: 485,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,5-2,5 (m, 8H), 3,4 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,8-8,7 (m, 13H).
Ejemplo 69 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-hexanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (10,0 g, 39 mmol) y de 1-bromo-3-metilbutano (6,0 g, 40 mmol). Rendimiento: 8,5 g, 62%; aceite incoloro; EM: 329 (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metilhexanoico (6,0 g, 18 mmol) y de clorhidrato de cloruro de picolilo (4,1 g, 25 mmol). Rendimiento: 4,5 g, 60%; aceite de color marrón; EM: 420 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico (3,0 g, 7,1 mmol) se aislaron 2,6 g (92%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico en forma de sólido incoloro siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, p.f.: 173 C; EM: 392 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico (1,0 g, 2,5 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 800 mg de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico en forma de sólido incoloro. El clorhidrato se preparó haciendo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución metanólica de la hidroxiamida. Rendimiento: 72 %; p.f. 62ºC (Sal de HCI); EM: 408 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHZ, CDCl_{3}): \delta 0,76 (m, 6H), 1,2-2,0 (m, 5H), 3,5 (bq, 2H), 7,1-8,8 (m, 8H), 11,1 (bs, 1H).
Ejemplo 70 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico
El éster ter-butílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1. Partiendo del correspondiente acetato de 1-bromo-ter-butilo (5,3 g, 27 mmol) y de 4-metoxibencenotiol (3,7 g, 27 mmol) se aislaron 6,4 g del producto. Rendimiento: 98%; aceite de color amarillo claro; EM: 255
(M+H)^{+}.
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y del ácido 3-cloroperoxibenzoico, 57% (12,0 g, 40 mmol) se aislaron 5,3 g del producto. Rendimiento: 92%; sólido ceroso; EM: 287,1 (M+H)^{+}.
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-piridin-3-ilpropiónico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)acético (20,0 g, 70,0 mmol) y de cloruro de 3-picolilo (7,28 g, 44,4 mmol) se aislaron 10,5 g del producto por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50%: hexano). Rendimiento: 63%; sólido blanco; p.f. 93-94ºC; EM: 378,0 (M+H)^{+}.
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-piridin-3-ilpropiónico (2,0 g, 5,3 mmol) y de bromuro de n-butilo (0,73 g, 5,3 mmol) se aislaron 1,20 g del producto. Rendimiento: 52%; goma amarillenta; EM: 434,3 (M+H)^{+}.
Una mezcla del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico (1,1 g, 2,5 mmol), en cloruro de metileno/TFA (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. A continuación se evaporaron los disolventes y el ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 30% /cloruro de metileno). Rendimiento: 0,90 g, 94%; sólido blanco; p.f. 70ºC; EM: 376,1 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico (0,31 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 g, 10 mmol) se aislaron 0,13 g del producto. Rendimiento: 37%; sólido de color amarillento claro; p.f. 65ºC; EM: 392,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,70-8,85 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3064m, 2958s, 2871m, 1671m.
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Ejemplo 71 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-oct-2-inildec-4-inoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (2,86 g, 10 mmol) y de 1-bromo-2-octino (3,80 g, 20 mmol) se aislaron 4,4 g del producto. Rendimiento: 100%; goma amarillenta; EM: 446,9 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-oct-2-inildec-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-oct-2-inildec-4-inoico (4,40 g, 10,0 mmol) se aislaron 2,0 g del producto. Rendimiento: 49%; sólido blanco; p.f. 61ºC; EM: 345,1 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-oct-2-inildec-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-oct-2-inildec-4-inoico (0,36 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 g, 10 mmol) se aislaron 0,25 g del producto. Rendimiento: 62%; sólido blanco; p.f. 83-84ºC; 462,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,82-0,90 (m, 6H), 1,15-1,45 (m, 12H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,86 (brd, J = 17,0 Hz, 2H), 3,00 (brd, J = 17,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3344s, 3208m, 2930m, 2870m, 1677s, 1592s;
Análisis calculado para C_{25}H_{35}NO_{5}S: C, 65,05; H, 7,64; N, 3,03.
Encontrado: C, 65,26; H, 7,68; N, 2,90.
Ejemplo 72 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (2,86 g, 10 mmol) y de 1-bromo-2-butino (2,68 g, 20 mmol) se aislaron 3,50 g del producto. Rendimiento: 90%; sólido blanco; p.f. 85-87ºC; EM: 391,0 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico (3,0 g, 7,7 mmol) se aislaron 2,5 g del producto. Rendimiento: 97%; sólido blanco; p.f. 141-143ºC; EM: 333,1 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico (0,27 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 g, 10 mmol) se aislaron 0,23 g del producto. Rendimiento: 89%; sólido blanco; p.f. 135-137ºC; EM: 349,9 (M+H)^{+}1; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,67 (s, 6H), 2,70-3,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3301s, 3161m, 2922m, 1640m, 1595s, 1500m.
Ejemplo 73 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (2,0 g, 7,0 mmol) y de bromuro de propargilo (1,77 g, 15 mmol) se aislaron 1,90 g del producto. Rendimiento: 75%; sólido blanco; p.f. 113-115ºC; EM: 362,1 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico (1,70 g, 4,7 mmol) se aislaron 1,30 g del producto. Rendimiento: 90%; sólido blanco; p.f. 156ºC; EM: 305,1 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido (4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico (0,25 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 g, 10 mmol) se aislaron 0,22 g del producto. Rendimiento: 85%; sólido blanco; p.f. 156ºC; EM: 321,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,13 (m, 2H), 3,00-3,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,76 (brs, 1H), 10,65 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3392s, 3293s, 3271m, 2955m, 1650s, 1594s;
Análisis calculado para C_{15}H_{15}NO_{5}S: C, 56,07; H, 4,70; N, 4,36.
Encontrado: C, 55,65; H, 4,67; N, 4,10.
Ejemplo 74 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 38. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-piridin-3-ilpropiónico (2,20 g, 5,8 mmol) y de 1-bromo-2-octino (1,14 g, 6 mmol) se aislaron 2,60 g del producto. Rendimiento: 92%; goma amarillenta; EM: 486,0 (M+H)^{+}.
Una mezcla del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico (2,60 g, 5,35 mmol), en cloruro de metileno/TFA (1: 1) se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. (Ref. ejemplo 70). A continuación se evaporan los disolventes y el ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico se purifica por cromatografía en gel de sílice (metanol al \sim30% /cloruro de metileno). Rendimiento: 2,0 g, 87%; sólido blanco; p.f. 146ºC; EM: 428,1 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico (0,71 g, 1,62 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (1,39 g, 20 mmol) se aislaron 0,48 g del producto. Rendimiento: 67%; sólido blancuzco; p.f. 65ºC; EM: 445,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,84 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 6H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,79 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17, 9 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85-7,89 (m, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 2858m, 1671m, 1593s;
Análisis calculado para C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}S\cdotHCl\cdot0,9 H_{2}O: C, 55,56; H, 6,24; N, 5,63.
Encontrado: C, 55,84; H, 6,19; N, 5,59.
Ejemplo 75 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpent-4-inoico
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpent-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 38. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-piridin-3-ilpropiónico (3,77 g, 10 mmol) y de bromuro de propargilo (1,74 g, 13 mmol) se aislaron 2,50 g del producto. Rendimiento: 60%; sólido de color amarillento; p.f. 132-133ºC; EM: 416,0 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpent-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3- ilmetilpent-4-inoico (2,0 g, 4,8 mmol) se aislaron 1,2 g del producto. Rendimiento: 69%; sólido blanco; p.f. 119-121ºC; EM: 358,1 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpent-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpent-4-inoico (0,29 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 m, 10 mmol) se aislaron 0,065 g del producto. Rendimiento: 25%; sólido blancuzco; p.f. 70ºC; EM: 375,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (brs, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3168m, 3095s, 1670m, 1593s.
Ejemplo 76 Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhex-4-inoico
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-acético se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1. Partiendo de 4-fluorotiofenol (30,0 g, 230 mmol) y de bromoacetato de ter-butilo (45,67 g, 230 mmol) se aislaron 53,4 g del producto. Rendimiento: 100%; aceite de color amarillento claro; EM: 243,1 (M+H)^{+}.
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-acético se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-acético (48,4 g, 200 mmol) y del ácido 3-cloroperoxibenzoico (121,3 g (57%), 400 mmol) se aislaron 48,0 g del producto. Rendimiento: 88%; aceite de color amarillento claro; EM: 275,1 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-3-piridin-3-ilpropiónico (1,83 g, 5,0 mmol) y de 1-bromo-2-butino (0,67 g, 5,0 mmol) se aislaron 2,18 g del producto. Rendimiento: 100%; goma amarillenta; EM: 419,2 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhex-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 38. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhex-4-inoico (2,1 g, 5,0 mmol) se aislaron 1,20 g del producto. Rendimiento: 67%; sólido blancuzco; p.f. 150ºC; EM: 360,2 
\hbox{(M-H) ^{-} .}
La hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhex-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhex-4-inoico (0,29 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 g, 10 mmol) se aislaron 0,15 g del producto. Rendimiento: 45%; sólido blanco; p.f. 190ºC; EM: 377,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,60 (s, 3H), 2,70-3,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,80-7,95 (m, 3H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,74-8,79 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s;
Análisis calculado para C_{18}H_{17}FN_{2}O_{4}S\cdotHCI\cdot0,5 H_{2}O: C, 51,24; H, 4,54; N, 6,64.
Encontrado: C, 51,21; H, 4,35; N, 6,46.
Ejemplo 77 Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-3-piridin-3-ilpropiónico (1,83 g, 5,0 mmol) y de 1-bromo-2-octino (0,95 g, 5,0 mmol) se aislaron 1,80 g del producto. Rendimiento: 56%; goma amarillenta; EM: 474,3 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico (1,80 g, 3,8 mmol) se aislaron 1,40 g del producto. Rendimiento: 88%; sólido blancuzco; p.f. 123-124ºC; EM: 416,3 (M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico (0,67 g, 1,62 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (1,39 g, 20 mmol) se aislaron 0,22 g del producto. Rendimiento: 29%; sólido blanco; p.f. 180-182ºC; EM: 433,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,84 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,75 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 19, 9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,70-8,00 (m, 3H), 8,30-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.
Análisis calculado para C_{22}H_{25}FN_{2}O_{4}S\cdotHCl: C, 56,34; H, 5,59; N, 5,97.
Encontrado: C, 56,18; H, 5,54; N, 5,76.
Ejemplo 78 Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico
El éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-acético (4,87 g, 20 mmol) y de 1-bromo-2-butino (5,36 g, 40 mmol) se aislaron 6,0 g del producto. Rendimiento: 77%; sólido blanco; p.f. 85ºC; EM: 379,1 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico se preparó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 70. Partiendo del éster ter-butílico del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico (3,50 g, 8,47 mmol) se aislaron 2,35 g del producto. Rendimiento: 79%; sólido blanco; p.f. 129-131ºC; EM: 642,8
(2M-H)^{-}.
La hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico se preparó siguiendo el método presentado en el Ejemplo 1. Partiendo del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico (0,26 g, 0,81 mmol) y de clorhidrato de hidroxilamina (0,70 g, 10 mmol) se aislaron 0,21 g del producto. Rendimiento: 77%; sólido blanco; p.f. 161-163ºC; EM: 338,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,67 (s, 6H), 2,80-3,10 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9,0,9,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 9,26 (brs, 1H), 10,95 (brs, 1H); IR (KBr, cm^{-1}): 3336s, 3245m, 1681s, 1589m, 1493m;
Análisis calculado para C_{16}H_{16}FNO_{4}S: C, 56, 96; H, 4,78; N, 4,15.
Encontrado: C, 56,59; H, 4,75; N, 4,04.
Ejemplo 79 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico
Siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bromuro de isoprenilo (6,0 g, 40 mmol). Rendimiento: 7,0 g, 88%; aceite incoloro; EM: 395 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico (3,5 g, 9 mmol) se aislaron 3,3 g (97%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico en forma de aceite incoloro siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 9, EM: 365 (M-H)^{-}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico (2,6 g, 7,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 1, se aislaron 1,36 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 67%; p.f. 93-96ºC; EM: 383 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,68 (s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 6,92 (d, J=8 Hz, 2H), 7,33 (bs, 1H), 7,72 (d, J=8 Hz, 2H), 9,71 (bs, 1H).
Ejemplo 80 Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico (13,8 g, 98%) se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-bromoheptanoato de etilo (11 g, 47 mmol) y de 4-metoxitiofenol (6 g, 42,8 mmol), en forma de aceite de color amarillo; EM: 297,2 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico (4 g, 13,5 mmol) disuelto en metanol (300 ml) y NaOH 10 N (25 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3 g (83%). aceite de color amarillo. EM: 267,1 (M-H)^{-}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico (2,49 g, 9,32 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 1,83 g de la hidroxiamida del ácido 2-4-(metoxifenilsulfanil)-heptanoico en forma de sólido blancuzco. P.f. 90-95ºC; Rendimiento: 70%; EM: 284,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,826 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,135-1,76 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,91-7,49 (m, 4H).
Ejemplo 81 (49A) Hidroxiamida del ácido 2R*-(4-metoxifenil-S*-sulfinil)-heptanoico y (49B) Hidroxiamida del ácido 2S*-(4-metoxifenil-R*-sulfinil)-heptanoico
Partiendo de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico (1,69 g, 6 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 5, se separaron los dos diastereómeros de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfinil)-heptanoico en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 75%:hexanos. El isómero menos polar, hidroxiamida del ácido 2R*-(4-metoxifenil-S*-sulfinil)-heptanoico, se aisló en forma de polvo blanco. Rendimiento: 390 mg (22%); p.f. 115ºC; EM: 300,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 0,828 (t, J= 6,2 Hz, 3H), 1,18-1,23 (m, 6H), 1,73-1,99 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09-7,61 (m, 4H). El isómero más polar, la hidroxiamida del ácido 2S*-(4-metoxifenil-R*-sulfinil)-heptanoico, se aisló en forma de sólido gris. Rendimiento: 200 mg (11 %); p.f. 112ºC; EM: 300,0 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,754 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,014-1,121 (m, 6H), 1,58-1,89 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,834 (s, 3H), 7,13-7,65 (m, 4H).
Ejemplo 82 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-propiónico
Siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 12, se preparó el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico, partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (4,0 g, 15 mmol) y de clorhidrato de cloruro de 4-(morfolin-1-iletoxi)-bencilo (2,9 g, 10 mmol). Rendimiento: 4,8 g, 98%; aceite de color marrón; EM: 492 (M+H)^{+}.
Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (4,0 g, 8,1 mmol) se aislaron 3,2 g (Rendimiento: 84%) del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de cristales incoloros siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 9. P.f. 171ºC; EM: 464 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico (4,0 g, 8,6 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 2,5 g de la hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propiónico en forma de sólido incoloro. La sal de clorhidrato se preparó haciendo reaccionar la base libre con cloruro de hidrógeno metanólico a 0ºC. Rendimiento: 2,5 g, 60 %; p.f. 98ºC; EM: 479 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,36 (s, 3H), 3,8-12,6 (m, 16 H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 6,6 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,1 (d, 8 Hz, 2H), 7,84 (d, 9 Hz, 2H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 83 Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
A una solución agitada de 4-metoxibencenotiol (2,8 g, 20 mmol) y K_{2}CO_{3} anhidro (10 g, exceso) en acetona seca (100 ml), se le añadió \alpha-bromoacetato de etilo (3,3 g, 20 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 8 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O y solución de NaOH 0,5 N. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético se aisló en forma de aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 4,4 g (100%); EM; 227 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de ácido 3-cloroperoxibenzoico al 60% (14,0 g, 40 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente el éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético (4,4 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla de reacción se enturbió y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con hexanos (300 ml) y se agitó durante 15 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y se añadió solución de Na_{2}SO_{3} a la capa orgánica, que se agitó durante por lo menos 3 horas antes de extraerse la mezcla con CHCl_{3} y lavarse con H_{2}O. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, y el éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfonil)-acético, incoloro, se aisló en forma de aceite. Rendimiento: 100%; EM: 259,1 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de dietanolamina (10,5 g, 100 mmol) y K_{2}CO_{3} anhidro (30 g, exceso) en acetona seca (250 ml), se le añadió bromuro de bencilo (17,2 g, 100 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 8 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Aceite incoloro. Rendimiento: 19,97%; EM: 196 (M+H).
Se disolvió N-bencildietanolamina (9,75 g, 50 mmol) en ácido clorhídrico saturado metanólico y se concentró hasta sequedad. El clorhidrato así formado se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se añadió cloruro de tionilo (20 g, exceso) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al final, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el producto, clorhidrato de bis-(2-cloroetil)-bencilamina, se utilizó para su transformación posterior sin purificación ulterior. Rendimiento: 13,0 g, 97%; p.f.: EM: 232 (M+H).
A una solución agitada de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)-bencilamina (6,6 g, 24,7 mmol), 18-corona-6 (500 mg) y K_{2}CO_{3} anhidro (30 g, exceso) en acetona seca (250 ml), se le añadió éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfonil)-acético (6,12 g, 24 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 16 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% : hexano, y el producto, éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico, se aisló en forma de aceite de color marrón. Rendimiento: 6,0 g, 60%; EM: 418 (M+H).
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico (5,0 g, 11,9 mmol) se disolvió en MeOH/THF (1:1, 200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Al final, la mezcla de reacción se concentró y el producto se neutralizó con HCl concentrado y se disolvió en agua (200 ml). Tras la neutralización, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. Se añadió agua enfriada con hielo (100 ml) al sólido y se filtró. El producto, ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico, se secó a 50ºC y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. Sólido incoloro. Rendimiento: 3,2 g, 69%; EM: 390 (M+H).
A una solución agitada del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico (2,0 g, 5,1 mmol) y DMF (2 gotas) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC, se le añadió cloruro de oxalilo (1,0 g, 8 mmol) gota a gota. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Simultáneamente, en otro matraz una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (2,0 g, 29 mmol) y trietilamina (5 ml, exceso) se agitó en THF: agua (5: 1,30 ml) a 0ºC durante 1 hora. Al final de 1 hora, la mezcla de reacción del cloruro de oxalilo se concentró y el residuo de color amarillo pálido se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió lentamente a la hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo. El producto, hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico, se aisló en forma de sólido incoloro. P.f. 90-95ºC; Rendimiento, 1,2 g, 48%; EM: 405 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,29 (m, 3H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 2H), 7,50-7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
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Ejemplo 84 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3-metoxibencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (3,1 g, 29,5 mmol) y de cloruro de 3-metoxibencilo (5 g, 31,9 mmol). Rendimiento: 9,28 g, (99%); aceite de color amarillo; EM: 226 (M+H).
La 3-metoxibencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 3-metoxibencildietanolamina (4,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 4,5 g (93%); sólido de color amarillo p.f. 86-88ºC; EM: 263, (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 22 mmol) y bis-(2-cloroetil)-(3-metoxibencil)-amina (8,0 g, 23,5 mmol). Rendimiento: 2,4 g (24%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 447,9 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (2,4 g, 5,36 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 710 mg (32%). Sólido blanco; p.f. 199ºC, EM: 419,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (830 mg, 1,98
mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 190 mg de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 130ºC; Rendimiento: 20,4%; EM: 435,0 (M+H)^{+};^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,24-2,32 (m, 2H), 2, (d, 2H), 2,73-2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01-7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1HO, 10,1 (s, 1H).
Ejemplo 85 Hidroxamida del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3,4-diclorobencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (4,84 g, 46 mmol) y de cloruro de 3,4-diclorobencilo (9,0 g, 46 mmol). Rendimiento: 13,8 g (99%); aceite incoloro; EM: 264,3 (M+H)^{+}.
La 3,4-diclorobencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 3,4-diclorobencildietanolamina (10,7 g, 41 mmol). Rendimiento: 99%; sólido de color amarillo, p.f. 218-220ºC; EM: 301,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (2,9 g, 11 mmol) y de 3,4-diclorobencil-bis-(2-cloroetil)-amina (3,4 g, 11 mmol). Rendimiento: 5,9 g (60%); aceite de color marrón; EM: 494,5 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,0 g, 10 mmol) disuelto en metanol (50 ml), hidróxido de sodio 10 N (15 ml) y tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,94 g (62%), EM: 458,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,67 g, 5,8 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 2 g de la hidroxamida del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 192-195ºC; Rendimiento: 10%; EM 472,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,20-2,28 (m, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,43-3,44 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, J=0,030, 2H), 7,50-7,73 (d, J=0,027, 1H) 7,65-7,68 (d, J=0,029, 2H), 7,72-7,75 (d, J=0,027, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
Ejemplo 86 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(4-metilbencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (4,8 g, 46 mmol) y de cloruro de 4-metilbencilo (8,5 g, 46 mmol). Rendimiento: 9,8 g (99%); EM: 209,9 (M+H)^{+}.
La 4-metilbencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 4-metilbencildietanolamina (6 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,2 g (84%); sólido de color amarillo p.f. 145-147 ºC; EM: 245,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (7,0 g, 27 mmol) y de 4-metil-bis-(2-cloroetil)-amina (5,0 g, 17 mmol). Rendimiento: 4,64 g (63%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 431,9 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (4,3 g, 9,9 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,6 g (40%). Sólido blanco p.f. 207-208ºC, EM: 404,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico (1,59 g, 3,9 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 0,505 g de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 176-177ºC; Rendimiento: 32%; EM: 419,0 (M+H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,24-2,32 (m, 2H), 2, (t, 3H), 2,73-2,80 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13-7,17 (d, J=0,039, 2H), 7,23-7,60 (d, J=0,036) 7,38-7,41 (d, J=0,025, 2H), 7,65-7,68 (d, J=0,039, 2H).
Ejemplo 87 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-2-il-metilpiperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(2-naftil-2-ilmetil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (6,18 g, 59 mmol) y de 2-(bromometil)naftaleno (10 g, 45 mmol). Rendimiento: 12,7 g (96%); sólido de color amarillo, p.f. 162-164ºC; EM: 246,0 (M+H)^{+}.
La 2-naftil-2-ilmetil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-naftil-ilmetildietanolamina (10 g, 36 mmol). Rendimiento: 9,1 g (79%); sólido de color marrón, p.f. 124-126ºC; EM: 281,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-naftaleno-ilmetilpiperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (8,4 g, 32 mmol) y de 1-naftaleno-ilmetil-bis-(2-cloroetil)-amina (8,6 g, 27 mmol). Rendimiento: 6,5 g (52%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 440,0 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-ilmetilpiperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-naftaleno-ilmetil-piperidina-4-carboxílico (6,3 g, 13 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,3 g (36%). Sólido de color amarillo p.f. 226-228ºC, EM: 440,0 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico (2,18 g, 5,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 0,753 g de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. P.f. 168-170ºC; Rendimiento: 31%; EM 455,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,29-2,33 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13-7,16 (d, J=0,030, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,65-7,68 (d, J=0,030, 2H), 7,98-8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
Ejemplo 88 Hidroxamida del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(1-bifenil-4-ilmetil))-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (5,2 g, 49 mmol) y 4-(clorometil)bifenilo (10 g, 49 mmol). Rendimiento: 9,98 g (66%); sólido blanco, p.f. 160-162ºC; EM: 271,9 (M+H)^{+}. Este compuesto se convirtió en el dicloruro, como se muestra en el ejemplo 83.
El éster etílico del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (2,85 g, 11 mmol) y de 1-bifenil-4-ilmetil-bis-(2-cloroetil)-amina (3,4 g, 11 mmol). Rendimiento: 2,1 g, (39%); sólido de color beige, p.f. 176-178ºC, EM: 494,1 (M+H)^{+}.
El ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,7 g, 12 mmol) disuelto en etanol (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) e hidróxido de sodio 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,1 g (39%), EM: 465,8 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 0,132 g de la hidroxamida del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido de color canela. P.f. 168ºC; Rendimiento: 20%; EM: 440,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,30-2,35 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,15-7,721 (d, J=0,059 Hz, 2H), 7,49-7,65 (m, 5H), 7,68-7,74 (d, J=0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Ejemplo 89 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil) piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-1-(3-metilbut-2-enil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (4,1 g, 39 mmol) y 4-bromo-2-metilbuteno (6,0 g, 40 mmol). Rendimiento: (98%); aceite de color marrón; EM: 173,8 (M+H)^{+}.
La 1-(3-metilbut-2-enil)-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-1-(3-metilbut-2-enil)-amino]-etanol (10,4 g, 50 mmol). Rendimiento: 10,5 g (99%); sólido de color marrón; EM: 210,3 (M+H)^{+}. El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (11,32 g, 44 mmol) y de 3-metilbut-2-enil)-bis-(2-cloroetil)-amina (10,4 g, 50 mmol). Rendimiento: 6,2 g (36%); aceite de color marrón; EM: 395,6 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico (6,2 g, 16 mmol) disuelto en etanol (15 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml) y tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,2 g (21%). Sólido de color marrón, p.f. 196-197ºC, EM: 367,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g. 3,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 0,110 mg de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido de color amarillo. P.f. 142-145ºC; Rendimiento: 12%; EM: 382,9 (M+H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,67 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2 H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,67-3,69 (m, 2H), 5,19-5,24 (m, 1H), 7,15-7,18 (d, J=0,03,2H), 7,67-7,70 (d, J=0,030, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Ejemplo 90 Hidroxiamida del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(4-bromobencil)-(2-hidroxietil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (22,5 g, 150 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo (25 g, 100 mmol). Rendimiento: 33,66 g, (99%); aceite de color amarillo; EM: 273,8 (M+H)^{+}.
La (4-bromobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-[(4-bromobencil)-(2-hidroxietil)-amino]-etanol (33,28 g, 122 mmol). Rendimiento: 47 g, (99%); sólido de color marrón; p.f. 125ºC; EM: 309,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (8,6 g, 33,5 mmol) y de (4-bromobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina (13,3 g, 38,6 mmol). Rendimiento: 17 g (44%); aceite de color marrón; EM: 497,8 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (16,5 g, 33,3 mmol) disuelto en THF: metanol 3:1 y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 6,18 g (40%); sólido de color canela; p.f. 215ºC; EM: 469,7 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,95 g, 4,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 1,29 g de la hidroxiamida del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 60%; p.f. 180ºC; EM: 484,7 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,18-2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
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Ejemplo 91 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenilpropil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (15,8 g, 151 mmol) y de 1-bromo-3-fenilpropano (20 g, 101 mmol). Rendimiento: 21,31 g, (95%); aceite de color amarillo; EM: 223,9 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(3-fenilpropil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenilpropil)-amino]-etanol (20,32 g, 90,7 mmol). Rendimiento: 24,9 g (92%); aceite de color marrón; EM: 259,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (12 g, 46,5 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(3-fenilpropil)-amina (24,8 g, 93,8 mmol). Rendimiento: 11,24 g (54%); aceite de color marrón; EM: 446 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico (10,74 g, 24,13 mmol) disuelto en THF: metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 4,67 g (47%); polvo blancuzco; p.f. 203ºC; EM: 418,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico (4,37 g, 10,4 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 1,64 g de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 37%; p.f. 143ºC; EM: 432,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,92-1,97 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 7 H), 7,68, (d, J = 9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Ejemplo 92 Hidroxiamida del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
La ter-butil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 1-ter-butil-dietanolamina (6 g, 37,2 mmol). Rendimiento: 11,15 g, (99%); sólido blanco; EM: 197,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (10 g, 38,76 mmol) y ter-butil-bis-(2-cloroetil)-amina (5,25 g, 22,53 mmol). Rendimiento: 5,37 g, (62 %); aceite de color marrón; EM: 384 (M+H)^{+}.
El ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,37 g 14 mmol) disuelto en metanol (300 ml) y NaOH 10 N (23 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,52 g (30,6%); polvo blanco, p.f. 204ºC; EM: 356 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (320 mg, 0,9 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 190 mg de la hidroxiamida del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido verde. Rendimiento: 52%; p.f. 40ºC; EM: 371,1 (M+H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Ejemplo 93 Hidroxiamida del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
La butil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de N-butildietanolamina (6 g, 37,2 mmol). Rendimiento: 11,3 g, (99%); polvo blanco, p.f. 165ºC; EM: 197,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5 g, 19,38 mmol) y de butil-bis-(2-cloroetil)-amina (4,52 g, 19,38 mmol). Rendimiento: 6,86 g, (93%); aceite de color marrón; EM: 384 (M+H)^{+}.
El ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (6,42 g 16,8 mmol) disuelto en metanol (200 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,6 g (27 %); polvo blanco; p.f. 206ºC; EM: 356,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,51 g, 4,3 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 200 mg de la hidroxiamida del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 9,3%; p.f. 75ºC; EM: 371,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H) 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
Ejemplo 94 Hidroxiamida del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
La ciclooctil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de N-ciclooctildietanolamina (6 g, 28 mmol). Rendimiento: 10 g, (99%); sólido blancuzco; p.f. 158ºC; EM: 251,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5 g, 19,4 mmol) y de ciclooctil-bis-(2-cloroetil)-amina (5,57 g, 19,4 mmol). Rendimiento: 8,2 g, (96%); aceite de color marrón; EM: 438 (M+H)^{+} (M+H)^{+}.
El ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (8 g, 18,3 mmol) disuelto en metanol (200 ml) y NaOH 10 N (25 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,36 g (32%); polvo blanco, p.f. 180ºC; EM: 410 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,26 g, 5,53 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 83, se aislaron 570 mg de la hidroxiamida del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blanco. Rendimiento: 22%; p.f. >200ºC; EM: 425 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,42-1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H),3,30-3,51 (m, 3H) 3,88 (s, 3H) 7,17 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Ejemplo 95 Hidroxiamida del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (3 g, 11,6 mmol) y de etil-bis-(2-cloroetil)-amina (2,39 g, 11,6 mmol). Rendimiento: 3,09 g, (75%); sólido marrón de bajo punto de fusión; EM: 356 (M+H)^{+}.
El ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,42 g, 6,8 mmol) disuelto en metanol (100 ml) y NaOH 10 N (15 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,29 g (58%); sólido blanco; p.f. 209ºC; EM: 328 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,23 g, 3,76 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 1,02 g de la hidroxiamida del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blancuzco. Rendimiento: 80%; p.f. 85ºC; EM: 343 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,926 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,68-1,89 (m, 4H), 2,05-2,24 (m, 4H), 2,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
Ejemplo 96 Hidroxiamida del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,7 g, 22,2 mmol) y de isopropil-bis-(2-cloroetil)-amina (4,9 g, 22,2 mmol). Rendimiento: 5,64 g, (68%); sólido marrón de bajo punto de fusión; EM: 370 (M+H)^{+}.
El ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,6 g, 15,2 mmol) disuelto en metanol (75 ml) y NaOH 10 N (25 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,18 g (42%); polvo blanco; p.f. 204ºC; EM: 341,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,13 g, 6,25 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 590 mg de la hidroxiamida del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de a polvo blanco. Rendimiento: 2,4%; p.f. 75ºC; EM: 357 
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33-3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,66 d, 2H). Ejemplo 97 Hidroxiamida del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (3 g, 11,6 mmol) y de metil-bis-(2-cloroetil)-amina (2,2 g, 11,6 mmol). Rendimiento: 3,09 g, (75%); sólido marrón de bajo punto de fusión; EM: 342 (M+H)^{+}.
El ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (8,7 g, 25,6 mmol) disuelto en metanol (300 ml) y NaOH 10 N (35 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 3,23 g (41%); sólido blanco; p.f. 204ºC; EM: 313,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-metil-4 (4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 6,38 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 1,10 g de la hidroxiamida del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de a polvo de color amarillo. Rendimiento: 53%; p.f. 89ºC; EM: 329 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,671,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
Ejemplo 98 Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (6 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-bencilamina (10 g, 30 mmol). Rendimiento: 5,15 g (56%); aceite de color amarillo; EM: 460 (M+H)^{+}.
El ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,1 g, 11,1 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,66 g (56%); sólido blancuzco; p.f. 210ºC; EM: 432 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,61 g, 6,06 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 860 mg de la hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blancuzco. Rendimiento: 32%; p.f. 144ºC; EM: 446,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 99 Hidroxamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (18,8 g, 72,8 mmol) y (4-fluorobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina (20,8 g, 73 mmol). Rendimiento: 25 g (79%); aceite de color marrón; EM: 436,9 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (17,4 g, 40 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 10,8 g (66%); sólido incoloro; p.f. 154ºC; EM: 408 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (8,14 g, 20 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 4,3 g de la hidroxiamida del ácido 1-(4fluorbencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 51%; p.f. 176-178ºC; EM: 484,7 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,12-2,20 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,27-7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,507,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo 100 Hidroxiamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (6 g, 20 mmol) y de (4-fluorobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina (5,73 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,2 g (86%); aceite de color amarillo; EM: 478 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (4,77 g, 10 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 3,5 g (79%); sólido blancuzco; p.f. 114ºC; EM: 450 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,24 g, 5,0 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 200 mg de la hidroxiamida del ácido 1-(fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blancuzco. Rendimiento: 9%; p.f. 112ºC; EM: 465,9 (M+H)^{+};^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,202,28 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 4H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,27-7,33 (d, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 101 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(4-metoxibencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (12,0 g, 114 mmol) y de cloruro de 4-metoxibencilo (14,2 g, 100 mmol). Rendimiento: 17,5 g, (77%); aceite de color amarillo; EM: 226 (M+H).
La 4-metoxibencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 4-metoxibencildietanolamina (10 g, 44 mmol). Rendimiento: 10 g (75%); sólido de color amarillo p.f. 55ºC; EM: 263,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(4-metoxibencil)-amina (7,0 g, 22 mmol). Rendimiento: 5,0 g (56%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 448,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico (4,2 g, 10 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 3,0 g (71%). Sólido blanco, p.f. 190ºC, EM: 420,4(M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 4,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 1,2 g de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 175ºC (HCl); Rendimiento: 1,2 g, 59%; EM: 433,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,8 (m, 4H), 2,3(m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s,3H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
Ejemplo 102 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico
2-{(2-hidroxietil)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amino}-metanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (10,0 g, exceso) y de 1-(2-cloroetil)-4-metoxibenceno (8,5 g, 50 mmol). Rendimiento: 11 g, (92%); aceite de color amarillo; EM: 240 (M+H)^{+}.
El dicloruro correspondiente, bis-(2-cloroetil)-(4-metoxifenil-2-etil)-amina, se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-{(2-hidroxietil)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amino}-etanol (10 g, 41,8 mmol). Rendimiento: 11 g (95%); aceite de color marrón; EM: 277,2 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosul-
fonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(4-metoxifenil-2-etil)-amina (6,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 6,0 g (65%); aceite de color marrón; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico (5,0 g, 10,8 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 4,0 g (85%); polvo blancuzco; p.f. 205ºC; EM: 434,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico (1,5 g, 3,46 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 900 mg de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 58%; p.f. 206ºC (HCl); EM: 449,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m,4H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H),3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2 H), 7,1 - 7,25, (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 103 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(2-feniletil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (6,0 g, 57) y de 2-bromoetilbenceno (9,0 g, 48,3 mmol). Rendimiento: 9 g, (90%); aceite de color amarillo; EM: 210 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(2-feniletil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-(2-feniletil)-amino]-etanol (8,5 g, 40,6 mmol). Rendimiento: 11 g (95%); aceite de color marrón; EM: 247,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y bis-(cloroetil)-(2-feniletil)-amina (5,6 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,5 g (63%); aceite de color marrón; EM: 432,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico (3,0 g, 6,9 mmol) disuelto en THF: metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 2,0 g (72%); polvo blancuzco; p.f. 208ºC; EM: 404,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico (1,5 g, 3,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 900 mg de la hidroxiamida del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco Rendimiento: 58%; p.f. 205ºC (HCl); EM: 419,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m,4H), 3,9 (s, 3H),7,22 - 7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (bs, 1H).
Ejemplo 104 Hidroxamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (2,5 g, 10 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(4-metoxibencil)-amina (3,0 g, 10 mmol). Rendimiento: 3,5 g (71%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 490,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (3,0 g, 6,1 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,5 g (53%). Sólido blanco p.f. 207ºC, EM: 462,5
(M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,1 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 1,2 g de la hidroxamida del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 173ºC (HCl); Rendimiento: 800 mg, 77%; EM: 477,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m,2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5(m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,4 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
Ejemplo 105 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenoxipropil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (15,8 g, 151 mmol) y de bromuro de 3-fenoxipropilo (21,5 g, 100 mmol). Rendimiento: 21,31 g, (95%); aceite de color amarillo; EM: 238,1 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(3-fenoxipropil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenoxipropil)-amino]-etanol (20,0 g, 84 mmol). Rendimiento: 24,0 g (91%); aceite de color marrón; EM: 277,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,2 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(3-fenoxipropil)-amina (7,0 g, 22 mmol). Rendimiento: 6,5 g (70%); aceite de color marrón; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico (4,2 g, 9,1 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 3,0 g (75%); polvo blancuzco: p.f. 195ºC; EM: 434,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico (2,5 g, 5,77 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 1,2 g de la hidroxiamida del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 46%; p.f. 101ºC; EM: 448,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (m 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H),10,28 (bs, 1H).
Ejemplo 106 Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (3,0 g, 10 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(3-fenoxipropil)-amina (3,0 g, 11 mmol). Rendimiento: 4,5 g (89%); aceite de color marrón; EM: 504,6 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxi-propil)-piperidina-4-carboxílico (4,0 g, 7,9 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 3,0 g (79%); polvo blancuzco; p.f. 191ºC; EM: 476,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico (700 mg, 1,4 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 300 mg de la hidroxiamida del ácido (4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 43%; p.f. 84ºC; EM: 491,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H).
Ejemplo 107 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(2-fenoxietil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (15,0 g, 150) y de 2-clorofenetol (15,6 g, 100 mmol). Rendimiento: 18 g, (80%); aceite incoloro; EM: 226 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-(2-fenoxietil)-amino]-etanol (20,0 g, 88,8 mmol). Rendimiento: 25 g (94%); aceite de color marrón; EM: 263,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)-amina (6,0 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,8 g (64%); aceite de color marrón; EM: 448,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletoxi)-piperidina-4-carboxílico (5,0 g, 11,1 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 3,0 g (63%); polvo blancuzco; p.f. 235ºC; EM: 420,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico (2,5 g, 5,9 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 1,3 g de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 50%; p.f. 168-172ºC (HCl); EM: 435,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m,2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,9-7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
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Ejemplo 108 Hidroxamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(4-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (2,5 g, 10 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)-amina (2,98 g, 10 mmol). Rendimiento: 3,0 g (69%); aceite de color marrón; EM: 490,6 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletoxi)-piperidina-4-carboxílico (2,5 g, 5,76 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 1,5 g (56%); polvo blancuzco; p.f. 204ºC; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,16 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 83, se aislaron 600 mg de la hidroxiamida del ácido (4-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 58%; p.f. 112ºC (HCl); EM: 477,4 (M+H)^{+};^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,942 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9-3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9-7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
Ejemplo 109 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4- carboxílico
La bis-(2-cloroetil)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de dietanolamina (15,0 g, 150) y de cloruro de 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencilo (5,9 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,5 g, (85%); semisólido marrón; EM: 323 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-[4-(piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina (3,22 g, 10 mmol). Rendimiento: 4,0 g (92%); semisólido marrón; EM: 361,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4- carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 83, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina (8,6 g, 20 mmol). Rendimiento: 6,0 g (55%); aceite de color marrón; EM: 545,7 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4- carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4- metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4- carboxílico (5,4 g, 10 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 4,0 g (77%); polvo blancuzco; p.f. 174ºC; EM: 517,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4- carboxílico (3,5 g, 6,78 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se aislaron 3,1,8 g de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4- carboxílico en forma de sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 49%; p.f. 114ºC (HCl); EM: 532 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,4-1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9-7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).
Ejemplo 110 N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-propiónico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (2 g, 1,1 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos (Chemglass Inc. Número de catálogo: CG-1866) y se resuspendió en DMF (20 ml). Se añadieron ácido 2-bromopropiónico (0,6 ml, 3,0 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1,8 g, 6,0 eq.) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 1,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). (Un lavado comprendía la adición del disolvente y la agitación bien por burbujeo de nitrógeno o por agitación en el agitador orbital durante 1-5 minutos, después filtración en vacío). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Una muestra de la resina (5-20 mg) se sometió a escisión con DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (1 x 1 ml). El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron en vacío en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. Después se caracterizó el producto por H^{1} RMN, (DMSO d-6) \delta 4,54 (q,1H), 1,83 (d, 3H).
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 4-metoxibencenotiol
La resina de N-hidroxi-2-bromopropionamida preparada en la Etapa A (0,35 g, 1,1 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 4-metoxibencenotiol (0,23 ml, 5,0 eq.), yoduro de sodio (288 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,17 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfanil)-propionamida preparada en la Etapa B (175 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (1,0 ml) y ácido bencenosulfónico (50 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfanil)-propionamida preparada en la Etapa B (175 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se le añadió mCPBA (180 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida a partir de la resina
La resina de N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida preparada en la Etapa D (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se le añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró.
84% @ 215 nm;^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,75 (brs, 1 H), 7,95 (brs, 1 H), 7,71 (dd, 2 H), 7,16 (dd, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (q, 1 H), 1,26 (d, 3 H).
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 111-113 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 110.
Ejemplo 111
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfanil)-propionamida. 72% @ 215 nm.
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-propionamida. 76% @ 215 nm; ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,90 & 10,60 (brs, 1 H), 7,95 (brs, 1 H) 7,61 & 7,52 (dd, 2 H), 7,15 & 7,10 (dd, 2 H), 3,83 & 3,82 (s, 3 H), 3,42 & 3,28 (q 1H), 1,23 & 0,97 (d, 3 H).
Ejemplo 112
N-hidroxi-2-(3-metilbutano-1-sulfanil)-propionamida. 74% @ 215 nm.
N-hidroxi-2-(3-metilbutano-1-sulfinil)-propionamida. ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,8 (brs 1 H), 7,95 (brs, 1 H), 3,45 & 3,31 (q, 1 H), 2,71-2,50 (m, 2 H), 1,71-1,46 (m, 3 H), 1,33 & 1,25 (d, 3 H), 0,94-0,82 (m, 6 H).
Ejemplo 113
N-hidroxi-2-(3-metilbutano-1-sulfonil)-propionamida. 84% @ 215 nm.
Ejemplo 114 N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-butiramida
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-3-metilbutírico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (5 g, 1,1 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido 2-bromo-3-metilbutírico (9,96 g, 10,0 eq.) y DIC (9,04 ml, 10,5 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 2-naftalenotiol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,15 g, 1,1 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 2-naftalenotiol (138 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (129 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,078 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de 2-(2-naftalenosulfanil)-N-hidroxipropionamida preparada en la Etapa B (175 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (1,0 ml) y ácido bencenosulfónico (50 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2x2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de 2-(2-naftalenosulfanil)-N-hidroxipropionamida preparada en la Etapa B (175 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se le añadió mCPBA (180 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-butiramida a partir de la resina
La resina de 2-(2-naftalenosulfanil)-N-hidroxipropionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se le añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró.
83% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 276 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta 10,7 (brs, 1 H), 7,91 (brs, 1 H), 7,91-7,81 (m, 4 H), 7,55-7,45 (m, 3 H), 3,41 (d, 1 H), 2,091,97 (m, 1 H), 1,05 (d, 3 H), 0,97 (d,
3 H).
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 115-118 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 114:
Ejemplo 115
N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfinil)-butiramida. 67% @ 215 nm.
\newpage
Ejemplo 116
N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfonil)-butiramida. 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 117
N-hidroxi-3-metil-2-fenetilsulfinilbutiramida. 93% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 254 (M+
H)^{+}.
Ejemplo 118
N-hidroxi-3-metil-2-fenetilsulfonilbutiramida. 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 286 (M+
H)^{+}.
Ejemplo 119 Éster metílico de ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-acético
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromobutírico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (5 g, 1,1 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido 2-bromobutírico (3,0 g, 3,0 eq.), HOBt (4,86 g, 6,0 eq.) y DIC (3,75 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con tioglicolato de metilo
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,45 g, 1,1 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron tioglicolato de metilo (286 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (404 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,24 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de éster metílico de ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-acético preparada en la Etapa B (150 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (1,0 ml) y ácido bencenosulfónico (50 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM(2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina del éster metílico de ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-acético preparada en la Etapa B (150 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadió mCPBA (180 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión del éster metílico de ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-acético a partir de la resina
La resina de éster metílico de ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-acético preparada en la Etapa B (150 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se añadió. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. CL-EM (API-electronebulización) m/z 228 (M+Na)^{+}.
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 120-124 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 119.
Ejemplo 120
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfonil)-acético. CL-EM (API-electronebulización) m/z 224 (M+H)^{+}.
Ejemplo 121
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfinil)-acético. 100% @ 220nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 240 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122 Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-propiónico
^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,7 (brs, 1 H), 4,03 (t, 2 H), 2,95 (q, 1 H), 2,75-2,70 (m, 1 H), 2,60-2,54 (m, 1 H), 1,74-1,66 (m, 2 H), 1,58-1,50 (m, 4 H), 1,32 (sexteto, 2 H), 0,88 (t, 3H), 0,85 (t, 3 H); CL-EM (API-electronebulización) m/z264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfinil)-propiónico. 83% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo 124
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfonil)-propiónico. 100% @ 220 nm.
Ejemplo 125 2-(4-hidroxibencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-3-fenilpropiónico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (5 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido 2-bromo-3-fenilpropiónico (3,5 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq.) y DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 4-hidroxitiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,33 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 4-hidroxitiofenol (250 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (297 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,18 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de 2-(4-hidroxibencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida preparada en la Etapa B (110 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,73 ml) y ácido bencenosulfónico (36 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de 2-(4-hidroxibencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida preparada en la Etapa B (110 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadió mCPBA (132 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la 2-(4hidroxibencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida a partir de la resina
La resina de 2-(4-hidroxibencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida preparada en la Etapa B (110 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se añadió. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 84% @ 215 nm; ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,41 (brs, 1 H), 7,95 (brs (1 H), 7,30-7,15 (m, 5 H), 7,10 (dd, 2 H), 6,75 (dd, 2 H), 3,53 (q, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 2,79 (dd, 1 H).
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 126-130 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 125.
Ejemplo 126
2-(4-hidroxibencenosulfinil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida. 73% @ 215 nm.
Ejemplo 127
2-(4-hidroxibencenosulfonil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida. 77% @ 215 nm; ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,50 (brs, 1 H), 7,95 (brs, 1 H), 7,68-7,57 (m, 2 H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,08-7,98 (m, 2 H), 6,95-6,87 (m, 2 H), 3,96 (t, 1 H), 3,02 (d, 2 H).
Ejemplo 128
2-(4-acetilaminobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida. 86% @ 215 nm; ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,50 (brs, 1 H), 10,03 (brs, 1 H), 8,13 (brs, 1 H), 7,56-7,12 (m, 9H), 3,67 (q, 1 H), 3,08 (dd, 1 H), 2,84 (dd, 1 H), 2,04 (s, 3 H).
Ejemplo 129
2-(4-acetilaminobencenosulflnil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida. 73% @ 215 nm.
Ejemplo 130
2-(4-acetilaminobencenosulfonil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida. 95% @ 215 nm;
Ejemplo 131 Éster metílico de ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfanilfenilsulfanil)-butírico
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-5-metilglutárico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (4,5 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron glutarato de S-2-bromo-5-metilo (3,87 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq.) y DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
\newpage
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 4-hidroxitiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,22 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 4-(metiltio)tiofenol (206 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (197 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de éster metílico de ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfanil-fenilsulfanil)-butírico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,49 ml) y ácido bencenosulfónico (24 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de éster metílico de ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfanil-fenilsulfanil)-butírico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadió mCPBA (87 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12 24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión del éster metílico de ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfanil-fenilsulfanil)-butírico a partir de la resina
La resina de éster metílico de ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfanil-fenilsulfanil)-butírico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 77% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 316 (M+H)^{+}.
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 132-139 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 131.
Ejemplo 132
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfinil-fenilsulfinil)-butírico. 79% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 348 (M+H)^{+}.
Ejemplo 133
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfonil-fenilsulfonil)-butírico. 78% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 380 (M+H)^{+}.
Ejemplo 134
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-bromobencenosulfanil)-butírico. 93% @ 215 nm.
Ejemplo 135
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-bromobencenosulfinil)-butírico. 80% @ 215 nm.
Ejemplo 136
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-bromobencenosulfonil)-butírico. 77% @ 215 nm.
Ejemplo 137
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(2-trifluorometilbencenosulfanil)-butírico. 93% @ 215 nm.
Ejemplo 138
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(2-trifluorometilbencenosulfinil)-butírico. 72% @ 215 nm.
Ejemplo 139
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(2-trifluorometilbencenosulfonil)-butírico. 90% @ 215 nm.
Ejemplo 140 Hidroxamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)decanoico
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-decanoico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (4,5 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido 2-bromodecanoico (4,07 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq.) y DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 3-metoxibencenotiol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,22 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 3-metoxibencenotiol (185 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (197 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de hidroxamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)decanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,49 ml) y ácido bencenosulfónico (24 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de hidroxamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)decanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadió mCPBA (87 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)decanoico a partir de la resina
La resina de hidroxamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)decanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 89% @ 215 nm.
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 141-145 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 140.
Ejemplo 141
Hidroxamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfinil)decanoico. 96% @ 215 nm.
Ejemplo 142
Hidroxamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfonil)decanoico. 96% @ 215 nm.
Ejemplo 143
Hidroxamida del ácido 2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)decanoico. 85% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 342 (M+H)^{+}.
Ejemplo 144
Hidroxamida del ácido 2-(4-metanosulfinilbencenosulfinil)decanoico. 86% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 374 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145
Hidroxamida del ácido 2-(4-metanosulfonilbencenosulfonil)decanoico. 92% @ 215 nm.
Ejemplo 146 3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)-propionamida
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-3-benciloxipropiónico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (4,5 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido S-2-bromo-3-benciloxipropiónico (4,2 g, 3,0 eq.), HOBT (4,4 g, 6,0 eq.) y DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 4-(metiltio)tiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,22 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 4-(metiltio)tiofenol (206 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (197 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de 3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)-propionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,49 ml) y ácido bencenosulfónico (24 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de 3-benciloxi-I-hidroxi-2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)-propionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadió mCPBA (87 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de 3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)-propionamida a partir de la resina
La resina de 3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)-propionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 76% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 350 (M+H)^{+}.
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 147-151 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 146.
Ejemplo 147
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinilbencenosulfinil)-propionamida. 70% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo 148
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonilbencenosulfonil)-propionamida. 63% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 414 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(2-clorobencilsulfanil)-propionamida. 90% @ 215 nm.
Ejemplo 150
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(2-clorobencilsulfinil)-propionamida. 70% @ 215 nm.
Ejemplo 151
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(2-clorobencilsulfonil)-propionamida. 72% @ 215 nm.
Ejemplo 152 2-(2-bromobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-3-(3H-imidazol-4-il)-propiónico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (4,5 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido S-bromo-3-(3H-imidazol-4-il)-propiónico (3,55 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq.) y DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 2-bromotiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,22 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 2-bromotiofenol (249 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (197 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
\newpage
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de 2-(2-bromobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,49 ml) y ácido bencenosulfónico (24 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml), y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de 2-(2-bromobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadió mCPBA (87 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la 2-(2-bromobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida a partir de la resina
La resina de 2-(2-bromobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 86% @ 215 nm.
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 153-154 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 152.
Ejemplo 153
2-(4-bromo-bencenosulfinil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida. 69% @ 215 nm.
Ejemplo 154
2-(4-cloro-bencenosulfonil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida.
Ejemplo 155 Hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfanil)-5-guanidinopentanoico
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromo-5-guanidinopentánico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (4,5 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (40 ml). Se añadieron ácido S-2-bromo-5-guanidinopentánico (3,85 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq.) y DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 3-fluorotiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,22 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (2 ml). Se añadieron 3-fluorotiofenol (169 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (197 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
\newpage
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfanil)-5-guanidinopentanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,49 ml) y ácido bencenosulfónico (24 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfanil)-5-guanidinopentanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,5 ml) y se añadió mCPBA (87 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfanil)-5-guanidino-pentanoico a partir de la resina
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfanil)-5-guanidinopentanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se añadió. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 93% @ 215 nm.
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 156-159 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados, siguiendo las etapas del ejemplo 155:
Ejemplo 156
Hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfinil)-5-guanidinopentanoico. 80% @ 220nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 317 (M+H)^{+}.
Ejemplo 157
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bromosulfanil)-5-guanidinopentanoico. 92% @ 220nm; ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,90 (brs, 2 H), 10,41 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1 H), 7,66-7,14 (m, 5 H), 3,72 (q, 1 H), 3,13 (q, 2 H), 1,90-1,66 (m, 2 H), 1,58-1,43 (2 H).
Ejemplo 158
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bromosulfinil)-5-guanidinopentanoico. 79% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo 159
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bromosulfonil)-5-guanidinopentanoico. ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 8,03-7,45 (m, 5 H), 4,52 (q, 1 H), 3,16 (q, 2 H), 2,07-1,90 (m, 2 H), 1,66-1,59 (2 H).
Ejemplo 160 Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfanil)-octanoico
Etapa A
Acoplamiento del ácido 2-bromooctanoico a la resina de hidroxilamina
La resina^{1} de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (10,0 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en DMF (80 ml). Se añadieron ácido 2-bromooctanoico (8,4 g, 3,0 eq.), HOBt (8,8 g, 6,0 eq.) y DIC (7,2 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 20 ml). Se extrajo una muestra de la resina y se sometió a la prueba de Kaiser. Si la prueba indicaba la presencia de la amina libre (la resina viraba al azul), se repetía el acoplamiento descrito anteriormente; de otro modo, la resina se lavaba con DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Desplazamiento del bromuro con 2,5-diclorotiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en la Etapa A (0,45 g, 1,2 meq/g) se colocó en un vial de centelleo de 20 ml y se resuspendió en THF (6 ml). Se añadieron 2,5-diclorotiofenol (483 mg, 5,0 eq.), yoduro de sodio (404 mg, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,24 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se vertió en un cilindro de jeringa de polipropileno, equipado con un fritado de polipropileno, se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (150 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (1,0 ml) y ácido bencenosulfónico (50 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (150 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml) y se añadió mCPBA (180 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfanil)-octanoico a partir de la resina
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (73 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. 92% @ 215 nm; ^{1}H RMN (DMSO d-6) \delta 10,96 (brs, 1 H), 9,26 (brs, 1 H), 7,93-7,76 (m, 3 H), 4,07 (q, 1 H), 2,04-1,85 (m, 1 H), 1,78-1,64 (m, 1 H), 1,32-1,09 (m, 8 H), 0,81 (t, 3 H).
Los ácidos hidroxámicos de los Ejemplos 161-167 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 160.
Ejemplo 161
Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfonil)-octanoico. 96% @ 215 nm.
Ejemplo 162
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)-octanoico 86% @ 220nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 298 (M+H)^{+}.
Ejemplo 163
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfinil)-octanoico 96% @ 220 nm.
Ejemplo 164
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfonil)-octanoico 83% @ 220 nm.
Ejemplo 165
Hidroxiamida del ácido 2-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-octanoico 87% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 166
Hidroxiamida del ácido 2-(3,4-dimetoxibencenosulfinil)-octanoico 90% @ 215 nm.
Ejemplo 167
Hidroxiamida del ácido 2-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-octanoico 87% @ 215 nm.
Los compuestos de ácido hidroxámico de los Ejemplos 168-198 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 160. Los productos crudos se disuelven en DMSO:metanol (1:1, 2 ml) y se purifican por HPLC en fase inversa en las siguientes condiciones:
Columna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 \mum de tamaño de partícula (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Gradiente de disolventes Tiempo Agua Acetonitrilo
0,0 95 5
25 min. 5 95
Caudal: 15 ml/min.
Ejemplo 168
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bencimidazol-2-ilsulfanil)-octanoico 81% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 169
Hidroxiamida del ácido 2-(2-benzooxazol-2-ilsulfanil)-octanoico 72% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 309 (M+H)^{+}.
Ejemplo 170
Hidroxiamida del ácido 2-(2-benzotiazol-2-ilsulfanil)-octanoico 72% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 325 (M+H)^{+}.
Ejemplo 171
Hidroxiamida del ácido 2-(2-piridina-2-sulfanil)-octanoico 76% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 172
Hidroxiamida del ácido 2-(feniltiazol-2-sulfanil)-octanoico 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 336 (M+H)^{+}.
Ejemplo 173
Hidroxiamida del ácido 2-(2-piridin-2-iletilsulfanil)-octanoico 84% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 297 (M+H)^{+}.
Ejemplo 174
Hidroxiamida del ácido 2-(2-fenil-5H-tetrazol-5-ilsulfanil)-octanoico 67% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 338 (M+H)^{+}.
Ejemplo 175
Hidroxiamida del ácido 2-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)-octanoico 98% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 298 (M+H)^{+}.
Ejemplo 176
Hidroxiamida del ácido 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilsulfanil)-octanoico 66% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 177
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bencimidazol-2-ilsulfinil)-octanoico 81% @ 215 nm.
Ejemplo 178
Hidroxiamida del ácido 2-(2-piridina-2-sulfinil)-octanoico 76% @ 215 nm;.
Ejemplo 179
Hidroxiamida del ácido 2-(4-feniltiazol-2-sulfinil)-octanoico 78% @ 215 nm.
Ejemplo 180
Hidroxiamida del ácido 2-(2-pirazin-2-il-etilsulfinil)-octanoico 96% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 314 (M+H)^{+}.
Ejemplo 181
Hidroxiamida del ácido 2-(3-oxi-1H-bencimidazol-2-sulfonil)-octanoico 63% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 356 (M+H)^{+}.
Ejemplo 182
Hidroxiamida del ácido 2-(4-feniltiazol-2-sulfonil)-octanoico 70% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 383 (M+H)^{+}.
Ejemplo 183
Hidroxiamida del ácido 2-[2-(1-oxipiridin-2-il)-etanosulfonil]-octanoico 77% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 345 (M+H)^{+}.
Ejemplo 184
Hidroxiamida del ácido 3-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfanil)-benzoico. 100% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 312 (M+H)^{+}.
Ejemplo 185
Hidroxiamida del ácido 3-[4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfanil)-fenil]- propiónico. 90% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo 186
Hidroxiamida del ácido 2-(tiazol-2-ilsulfanil)-octanoico. 75% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 275 (M+H)^{+}.
Ejemplo 187
Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-dioximidazolidin-4-ilmetilsulfanil)-octanoico. 98% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 304 (M+H)^{+}.
Ejemplo 188
Hidroxiamida del ácido 3-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfinil)-benzoico. 84% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 189
Hidroxiamida del ácido 3-[4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfinil)-fenil]- propiónico. 78% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 356 (M+H)^{+}.
Ejemplo 190
Hidroxiamida del ácido 2-(quinolina-8-sulfinil)-octanoico. 87% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 335 (M+H)^{+}.
Ejemplo 191
Hidroxiamida del ácido 2-(naftalen-2-ilcarbamoilmetanosulfinil)-octanoico. 83% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 192
Hidroxiamida del ácido 3-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfonil)-benzoico. 72% @ 215 nm.
Ejemplo 193
Hidroxiamida del ácido 3-[4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfonil)-fenil]-propiónico. 67% @ 215 nm.
Ejemplo 194
Hidroxiamida del ácido 2-(1H-imidazol-2-sulfonil)-octanoico. 95% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo 195
Hidroxiamida del ácido 2-(tiazol-2-ilsulfonil)-octanoico. 91% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 307(M+H)^{+}.
Ejemplo 196
Hidroxiamida del ácido 2-(quinolina-8-sulfonil)-octanoico. 94% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 197
Hidroxiamida del ácido 2-(naftalen-2-ilcarbamoilmetanosulfonil)-octanoico. 79% @ 220 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo 198
Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetilsulfonil)-octanoico. 97% @ 215 nm.
Ejemplo 199
Etapa A
Desplazamiento del bromuro con 4-fluorotiofenol
La resina de 2-bromohidroximato preparada en el Ejemplo 160, Etapa A (9,4 g, 1,2 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en THF (50 ml). Se añadieron 4-fluorotiofenol (6,6 g, 5,0 eq.), yoduro de sodio (7,7 g, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 4,6 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas, después se filtró y se lavó con DMF (2 x 30 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Acoplamiento de la hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-octanoico con alcohol bencílico
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa A (330 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DMF (2,0 ml) y se añadieron alcohol bencílico (731 mg, 15 eq.) e hidruro de sodio (237 mg, 15 eq.). La reacción se calentó hasta 80ºC durante 15 horas mientras se agitaba en un agitador orbital. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxifenilsulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (110 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (2,2 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (0,73 ml) y ácido bencenosulfónico (36 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxifenilsulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (110 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (2,2 ml) y se añadió mCPBA (132 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxibencenosulfanil)-octanoico a partir de la resina
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxifenilsulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (110 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se disolvió en DMSO:metanol (1:1, 2 ml) y se purificó por HPLC en fase inversa en las siguientes condiciones:
Columna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 \mum de tamaño de partícula (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Gradiente de disolventes Tiempo Agua Acetonitrilo
0,0 95 5
25 min. 5 95
Caudal: 15 ml/min.
Hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxifenilsulfanil)-octanoico 100% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 374 (M+H)^{+}.
Los compuestos de ácido hidroxámico de los Ejemplos 200-220 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 199:
Ejemplo 200
Hidroxiamida del ácido 2-(4-butoxibencenosulfanil)-octanoico 100% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 374 (M+H)^{+}.
Ejemplo 201
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-piperazina-1-iletoxi)-bencenosulfanil]-octanoico 98% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo 202
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(5-hidroxipentiloxi)-fenilsulfanil]-octanoico 65% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo 203
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-piridin-2-ilpropoxi)-bencenosulfanil]-octanoico 95% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 403 (M+H)^{+}.
Ejemplo 204
Hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxifenilsulfinil)-octanoico 100% @ 215 nm.
Ejemplo 205
Hidroxiamida del ácido 2-(4-butoxibencenosulfinil)-octanoico 98% @ 215 nm.
Ejemplo 206
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-piperazina-1-iletoxi)-bencenosulfinil]-octanoico 98% @ 215 nm.
Ejemplo 207
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-piridin-2-ilpropoxi)-bencenosulfinil]-octanoico 99% @ 215 nm.
Ejemplo 208
Hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxifenilsulfonil)-octanoico 100% @ 215 nm.
Ejemplo 209
Hidroxiamida del ácido 2-(4-butoxibencenosulfonil)-octanoico 100% @ 215 nm.
Ejemplo 210
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-piperazina-1-iletoxi)-bencenosulfonil]-octanoico. 97% @ 215 nm.
Ejemplo 211
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-piridin-2-ilpropoxi)-bencenosulfonil]-octanoico 100% @ 215 nm.
Ejemplo 212
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)-bencenosulfanil]-octanoico 91% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 213
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-etilpropoxi)-bencenosulfanil]-octanoico 100% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo 214
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-bencenosulfanil]-octanoico 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 368 (M+H)^{+}.
Ejemplo 215
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)-bencenosulfinil]-octanoico 96% @ 215 nm.
Ejemplo 216
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-etilpropoxi)-bencenosulfinil]-octanoico 97% @ 215 nm.
Ejemplo 217
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-bencenosulfinil]-octanoico 97% @ 215 nm.
Ejemplo 218
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)-bencenosulfonil]-octanoico 96% @ 215 nm.
Ejemplo 219
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-etilpropoxi)-bencenosulfonil]-octanoico 100% @ 215 nm.
Ejemplo 220
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-bencenosulfonil]-octanoico 100% @ 215 nm.
Ejemplo 221
Etapa A
Desplazamiento del bromuro con 4-bromotiofenol
La resina de hidroximato del ácido 2-bromooctanoico preparada en el Ejemplo 160, Etapa A (5,0 g, 1,1 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en THF (60 ml). Se añadieron 4-bromotiofenol (5,2 g, 5,0 eq.), yoduro de sodio (4,1 g, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 2,5 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas, después se filtró y se lavó con DMF (2 x 30 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 30 ml) y DCM (2 x 30 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa A (4,4 g, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (60 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (30 ml) y ácido bencenosulfónico (1,5 g). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) y DCM (2 x 30 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa B (4,4 g, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (60 ml) y se añadió mCPBA (5,2 g). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) y DCM (2 x 30 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Acoplamiento de la resina de hidroxiamida del ácido 2-(4- bromobencenosulfinil)-octanoico con ácido clorobencenoborónico
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfinil)-octanoico preparada en la Etapa B (150 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DME (2,0 ml) y se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la suspensión durante 1-2 minutos. Se añadieron ácido 4-clorobencenoborónico (51,6 mg, 2 eq.), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (19,07 mg, 0,1 eq.) y carbonato de sodio (solución 2 M, 0,825 ml, 10 eq.) La reacción se calentó hasta 80ºC durante 8 horas mientras se agitaba en un agitador orbital. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla se filtró y se lavó con DME (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la hidroxiamida del ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfinil)-octanoico a partir de la resina
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfinil)-octanoico preparada en la Etapa D (150 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se disolvió en DMSO:metanol (1:1, 2 ml) y se purificó por HPLC en fase inversa en las siguientes condiciones:
Columna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 \mum de tamaño de partícula (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Gradiente de disolventes Tiempo Agua Acetonitrilo
0,0 95 5
25 min. 5 95
Caudal: 15 ml/min.
Hidroxiamida del ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfinil)-octanoico 96% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 394 (M+H)^{+}.
Los compuestos de ácido hidroxámico de los Ejemplos 222-224 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 221:
Ejemplo 222
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-bencenosulflnil]-octanoico 100% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 400 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 223
Hidroxiamida del ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-octanoico 94% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 224
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-bencenosulfonil]-octanoico 85% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 416 (M+H)^{+}.
Ejemplo 225
Etapa A
Acoplamiento de la resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfanil)-octanoico con N-(3-aminopropil)-morfolina
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfanil)-octanoico preparada en el Ejemplo 199, Etapa A (100 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en dioxano (2,0 ml) y se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la suspensión durante 1-2 minutos. Se añadieron N-(3-aminopropil)-morfolina (346 mg, 20 eq.), tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (22 mg, 0,2 eq.), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo ((S)-BINAP, 60 mg, 0,8 eq.) y ter-butóxido de sodio (207 mg, 18 eq.). La reacción se calentó hasta 80ºC durante 8 horas mientras se agitaba en un agitador orbital. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla se filtró y se lavó con DMF (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Escisión de la hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-morfolin-4-ilpropilamino)-fenilsulfanil]-octanoico a partir de la resina
La resina de hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-morfolin-4-ilpropilamino)-fenilsulfanil]-octanoico preparada en la Etapa A (100 mg, 1,1 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se disolvió en DMSO:metanol (1:1, 2 ml) y se purificó por HPLC en fase inversa en las siguientes condiciones:
Columna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 \mum de tamaño de partícula (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Gradiente de disolventes Tiempo Agua Acetonitrilo
0,0 95 5
25 min. 5 95
Caudal: 15 ml/min.
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-morfolin-4-ilpropilamino)-fenilsulfanil]-octanoico 88% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 410 (M+H)^{+}.
Los compuestos de ácido hidroxámico de los Ejemplos 226-231 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas de este ejemplo:
Ejemplo 226
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(bifenil-4-ilamino)-fenilsulfanil]-octanoico 95% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 227
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(piridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-octanoico 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 360 (M+H)^{+}.
Ejemplo 228
Hidroxiamida del ácido 2-(4-ciclopentilaminofenilsulfanil)-octanoico 77% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 229
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metilaminofenilsulfanil)-octanoico 99% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 297 (M+H)^{+}.
Ejemplo 230
Hidroxiamida del ácido 2-(4-piperidin-1-ilfenilsulfanil)-octanoico 72% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 231
Hidroxiamida del ácido 2-(4-piperazin-1-ilfenilsulfanil)-octanoico 74% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 352 (M+H)^{+}.
Ejemplo 232
Etapa A
Desplazamiento del bromuro con 4-hidroxitiofenol
La resina de hidroximato del ácido 2-bromooctanoico preparada en el Ejemplo 160, Etapa A (15,0 g, 1,1 meq/g) se colocó en un recipiente para síntesis de péptidos y se resuspendió en THF (120 ml). Se añadieron 4-hidroxitiofenol (11,3 g, 5,0 eq.), yoduro de sodio (13,5 g, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 8,1 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas, después se filtró y se lavó con DMF (2 x 60 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 60 ml), DMF (60 ml), MeOH (2 x 60 ml) y DCM (2 x 60 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Acoplamiento de la resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-hidroxibencenosulfanil)-octanoico con cloruro de bencenosulfonilo
La resina de hidroxiamida del ácido 2-(4-hidroxibencenosulfanil)-octanoico preparada en la Etapa A (240 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (3,0 ml). Se añadieron cloruro de bencenosulfonilo (225 mg, 5 eq.) y trietilamina (0,06 ml, 2 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 8 horas, después se filtró y se lavó con DME (2 x 2 ml), DMF:agua 9:1 (2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) y DCM (2 x 2 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de éster del ácido bencenosulfónico con 4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-fenilo preparada en la Etapa B (80 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (3 ml) y se añadieron ter-butilhidroperóxido al 70% (1 ml) y ácido bencenosulfónico (23 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 3 ml), DMF (2 x 3 ml), MeOH (2 x 3 ml) y DCM (2 x 3 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Oxidación del sulfuro a sulfona
La resina de éster del ácido bencenosulfónico con 4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-fenilo preparada en la Etapa B (80 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (3 ml) y se añadió mCPBA (84 mg). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 3 ml), DMF (2 x 3 ml), MeOH (2 x 3 ml) y DCM (2 x 3 ml). La resina se secó en vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Escisión de la resina de éster del ácido bencenosulfónico con 4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-fenilo
La resina de éster del ácido bencenosulfónico con 4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-fenilo preparada en la Etapa B (80 mg, 1,2 meq/g) se resuspendió en DCM (1,0 ml) y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta sequedad en un aparato Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se concentró. El producto crudo se disolvió en DMSO:metanol (1:1, 2 ml) y se purificó por HPLC en fase inversa en las siguientes condiciones:
Columna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 \mum de tamaño de partícula (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Gradiente de disolventes Tiempo Agua Acetonitrilo
0,0 95 5
25 min. 5 95
Caudal: 15 ml/min.
Éster del ácido bencenosulfónico con 4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-fenilo 91% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 424 (M+H)^{+}.
Los compuestos de ácido hidroxámico de los Ejemplos 233-240 se sintetizan utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas del ejemplo 232:
Ejemplo 233
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfanil)-hidroxiamida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico 98% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 498 (M+H)^{+}.
Ejemplo 234
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfanil)-hidroxiamida del ácido etanosulfónico. 72% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 376 (M+H)^{+}.
Ejemplo 235
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfinil)-hidroxiamida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico 99% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 492 (M+H)^{+}.
Ejemplo 236
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfinil)-hidroxiamida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico 96% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 514 (M+H)^{+}.
Ejemplo 237
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfinil)-hidroxiamida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfónico 96% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 523 (M+H)^{+}.
Ejemplo 238
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfonil)-hidroxiamida del ácido 2-nitro-bencenosulfónico 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 501 (M+H)^{+}.
Ejemplo 239
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfonil)-hidroxiamida del ácido 3-bromo-2-clorotiofeno-2-sulfónico 97% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 576 (M+H)^{+}.
Ejemplo 240
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfonil)-hidroxiamida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 83% @ 215 nm; CL-EM (API-electronebulización) m/z 514 (M+H)^{+}.
Referencias
1 Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.
Farmacología Ensayo de gelatinasa in vitro
Este ensayo se basa en la escisión del sustrato tiopeptídico ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-metilpentanoil)-Leu-Gly-OEt, Bachem Bioscience) por la enzima gelatinasa, que da lugar a la liberación de un sustrato que reacciona colorimétricamente con DTNB (ácido 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico)). La actividad enzimática se mide siguiendo la velocidad de aumento del color. El sustrato tiopeptídico se prepara en forma de solución madre 20 mM en DMSO al 100% y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% en forma de solución madre 100 mM y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DTNB se diluyen conjuntamente hasta 1 mM con el tampón del sustrato (HEPES 50 mM pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM) antes de su utilización. La solución madre de gelatinasa de neutrófilos humanos se diluye con el tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM, Brij al 0,02%) hasta una concentración final de 0,15 nM. El tampón de ensayo, la enzima, y el DTNB/sustrato (concentración final de 500 \muM) y el vehículo o el inhibidor se añaden a una placa de 96 pocillos (volumen total de reacción de 200 \mul) y el aumento del color se mide espectrofotométricamente durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas. El aumento en la DO_{405} se representa gráficamente y se calcula la pendiente de la línea, que representa la velocidad de reacción. Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm ETM) de la velocidad del testigo y se compara, en busca de significación estadística (p < 0,05), con las velocidades de los casos tratados con fármaco, utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Pueden generarse relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del fármaco y los valores de CI_{50} con IC del 95% se calculan utilizando regresión lineal (IPREB, HTB).
Referencias
Weingarten, H y Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985).
Ensayo de colagenasa in vitro
Este ensayo se basa en la escisión del sustrato peptídico ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH_{2}, Peptide Internatonal, Inc.) por la colagenasa, que da lugar a la liberación del grupo fluorescente NMa, que se cuantifica en el fluorímetro. El Dnp desactiva la fluorescencia del NMa en el sustrato intacto. El ensayo se lleva a cabo en tampón de ensayo HCBC (HEPES 50 mM pH 7,0, Ca^{+2} 5 mM, Brij al 0,02%, cisteína al 0,5%) con colagenasa recombinante de fibroblastos humanos (truncada, p.m. = 18.828, WAR, Radnor). El sustrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en partes alícuotas de 1 mM. La colagenasa se almacena congelada en tampón, en partes alícuotas de 25 \muM. Para realizar el ensayo, el sustrato se disuelve en tampón HCBC hasta una concentración final de 10 \muM y la colagenasa hasta una concentración final de 5 nM. Los compuestos se disuelven en metanol, DMSO o HCBC. El metanol y el DMSO se diluyen en HCBC hasta <1,0%. Los compuestos se añaden a la placa de 96 pocillos que contiene la enzima y la reacción se pone en marcha añadiendo el sustrato.
La reacción se lee (excitación: 340 nm, emisión: 444 nm) durante 10 min y se representa gráficamente el aumento en la fluorescencia frente al tiempo en forma de trazado lineal. Se calcula la pendiente de la línea, que representa la velocidad de reacción.
Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm ETM) de la velocidad del testigo y se compara su significación estadística (p <0,05) con las velocidades de los casos tratados con fármaco, utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Pueden generarse relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del fármaco y se calculan los valores de CI_{50} con IC del 95% utilizando regresión lineal (IPRED, HTB).
Referencias
Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem. 212,58-64 (1993).
Procedimiento de medición de la inhibición de la TACE
Utilizando placas de microvaloración de 96 pocillos, negras, cada pocillo recibe una solución compuesta de 10 \mul de TACE (concentración final: 1 \mug/ml), 70 \mul de tampón Tris, pH 7,4, que contiene glicerol al 10% (concentración final: 10 mM), y 10 \mul de solución del compuesto de prueba en DMSO (concentración final: 1 \muM, concentración de DMSO < 1%) y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia añadiendo el sustrato de peptidilo fluorescente (concentración final: 100 \muM) a cada pocillo y agitando a continuación en un agitador 5 durante segundos.
La reacción se lee (excitación: 340 nm, emisión: 420 nm) durante 10 min y se representa gráficamente el aumento en la fluorescencia frente al tiempo en forma de trazado lineal. Se calcula la pendiente de la línea, que representa la velocidad de reacción.
Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm ETM) de la velocidad del testigo y se compara su significación estadística (p <0,05) con las velocidades de los casos tratados con fármaco, utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Pueden generarse relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del fármaco y se calculan los valores de CI_{50} con IC del 95% utilizando regresión lineal.
Los resultados obtenidos siguiendo dichos procedimientos estándar de prueba experimental se presentan en la siguiente tabla.
\newpage
CI_{50} (nM o % de inhibición a 1 micromolar)
17
18
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Compuestos preparados por síntesis en fase sólida; datos relativos a los Ejemplos 110 a 240.
21
22
23
Composición farmacéutica
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o con un excipiente farmacéutico, a un paciente que lo necesite. El excipiente farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Los excipientes sólidos adecuados pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% de principio activo. Entre los excipientes sólidos adecuados están, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral son: agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el excipiente puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración por vía oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal en forma de supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse por vía transdérmica por medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico, que contienen el principio activo. Pueden usarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un depósito que contiene el principio activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen por la literatura.
La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un paciente específico que sufra un trastorno dependiente de MMPs o TACE debe ser determinada, de forma subjetiva, por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen la gravedad del trastorno y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico encargado, basándose en la experiencia con el paciente individual que se va a tratar y en los principios médicos estándar.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

Claims (11)

1. Compuesto de fórmula I
25
en el que:
R^{1} es alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} se selecciona a partir de H,
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10, miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
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o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{3} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, alquilaminoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-
alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo,NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}; en el que arilo es fenilo o
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naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi; y heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5-7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
R^{6} es H, alquilo C_{1} a C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo C_{1} a C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2;
o CO-heteroarilo, en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es R^{6} o forma un enlace;
con las siguientes salvedades:
a)
cuando A es S, R^{4} es H, R^{2} es H y R^{3} es H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entonces R^{1} no es tienilo opcionalmente monosustituido o disustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
b)
cuando A es S, R^{4} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno y R^{1} es ciclohexilo, entonces R^{3} no es 2-hidroxietilo o etilo,
c)
cuando A es S, R^{4} es hidrógeno y R^{2} y R^{3} son ambos metilo, entonces R^{1} no es ciclohexilo o fenilo,
d)
cuando A es SO_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, y R^{3} es 4-fenil-n-butilo, entonces R^{1} no es 3,4-dimetoxifenilo,
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{1-6}- en el que el grupo heteroarilo es de 5 a 6 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} se selecciona a partir de H,
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{3} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{4} es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, ariloxi-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-alquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}; en el que arilo es fenilo o naftilo y heteroarilo es un heterociclo de 5-7 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
R^{6} es H, alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo C_{1} a C_{6} o CO-heteroarilo; en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es R^{6} o forma un enlace;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:
R^{1} es fenilo, naftilo, alquilo de 1-18 átomos de carbono o heteroarilo tal como piridilo, tienilo, imidazolilo o furanilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi o heteroariloxi C_{6}-C_{10}, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, halógeno; o S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2; tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, en el que arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es un grupo heteroaromático de 5-7 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
A es -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{2} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples o piridilalquilo en el que el grupo alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcadienilo de 4 a 14 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo tiene 4 a 7 átomos de carbono y el grupo alquilo tiene
1 a 6 átomos de carbono, piperidinilo-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenoxi-alquilo C_{1}-C_{6}, dialquilamino-C_{1}-C_{6} alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, morfolinil-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, o acepanilo-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilamino-C_{1}-C_{6} alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, piridinilalquilo C_{1}-C_{6} o quinolinilalquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
o una sal de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo de compuestos formado por:
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico,
3-(bifenil-4-il)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-etoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2R*-(4-metoxifenil-S*-sulfinil)-heptanoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(N,N-diisopropilaminoetoxi)-fenil]- propionamida,
y sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico
5. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo de compuestos formado por:
N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-3-fenilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-2-fenilacetamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-2,5-dimetilhex-4-enoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenilsulfanil)-3-metil-butiramida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-2-metil-3-fenilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfinil)-2,5-dimetilhex-4-enoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-3-metilbutiramida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-2-fenilacetamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-tetradecanoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-fenilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5-dimetilhex-4-enoico,
3-(bifenil-4-il)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2,5,9-trimetildeca-4,8-dienoico,
3-ciclohexil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico,
3-(4-{3-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-ilpropoxi}-fenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-hex-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido (4E)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico,
Hidroxiamida del ácido (4E)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-5,9-dimetil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-deca-4,8-dienoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-hexanoico,
N-hidroxi-2-(4-n-butoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-N,N-dietilaminoetoxi)-fenil]-propionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-[3-(2-morfolin-1-iletoxi)-fenil]-propionamida,
Hidroxiamida del ácido 6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2- metilhexanoico,
3-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-2-(4-furan-2-ilbencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-butiramida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-butiramida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencil]-pentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-acepan-1-iletoxi)-bencil]-2-(4-metoxibencenosulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorofenilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-octanoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-naftalen-2-ilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido N-hidroxi-2-(4-metoxifenilmetanosulfonil)-2-metil-3-fenilpropiónico,
Hidroxiamida del ácido 5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-hex-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-fenilpropiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-metil-2-(2-metilfuran-3-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]- propiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-(octano-1-sulfonil)-3-[4-(2-piperidin-iletoxi)-fenil]-propiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-metil-3-fenil-2-(tiofeno-2-sulfonil)-propiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-[8-(1-carboxietanosulfonil)-octano-1-sulfonil]-propiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-bromobencenosulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidina-1-iletoxi)-fenil]-propiónico,
3-(4-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutiramida,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico,
3-(2-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-propilpentanoico,
2-bencil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-naftalen-2-ilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutiramida,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentanocarboxílico,
3-(2-bromofenil)-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-5-fenilpent-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenil-2-(3-fenilpropil)-pentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-alil-2-(4-metoxibencenosulfonil)-pent-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-propilpentanoico,
2-bencil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildecanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhex-4-enoico,
2-bencil-4-diisopropilamino-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-butiramida,
3-ciclohexil-N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentanoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-3-quinolin-6-ilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenoxi-2-piridin-3-ilmetilhexanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-piridin-3-ilmetilhexanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhexanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-oct-2-inildec-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-prop-2-inilpent-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilpent-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetilhex-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-piridin-3-ilmetildec-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)-2-but-2-inilhex-4-inoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonil)-5-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-hex-4-enoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metoxifenilsulfanil)-heptanoico,
Hidroxiamida del ácido 2R*-(4-metoxifenil-S*-sulfinil)-heptanoico,
Hidroxiamida del ácido 2S*-(4-metoxifenil-R*-sulfinil)-heptanoico,
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfinil)-propionamida,
N-hidroxi-2-(3-metilbutano-1-sulfanil)-propionamida,
N-hidroxi-2-(3-metilbutano-1-sulfinil)-propionamida,
N-hidroxi-2-(3-metilbutano-1-sulfonil)-propionamida,
N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-butiramida,
2-(2-naftalenosulfanil)-N-hidroxipropionamida,
N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfinil)-butiramida,
N-hidroxi-3-metil-2-(naftalen-2-ilsulfonil)-butiramida,
N-hidroxi-3-metil-2-fenetilsulfinilbutiramida,
N-hidroxi-3-metil-2-fenetilsulfonilbutiramida,
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfonil)-acético,
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfinil)-acético,
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfanil)-propiónico,
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfinil)-propiónico,
Hidroxiamida del ácido (1-hidroxicarbamoilpropano-1-sulfonil)-propiónico,
2-(4-hidroxibencenosulfinil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida,
2-(4-hidroxibencenosulfonil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida,
2-(4-acetilaminobencenosulfanil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida,
2-(4-acetilaminobencenosulfinil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida,
2-(4-acetilaminobencenosulfonil)-N-hidroxi-3-fenilpropionamida,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfinilfenilsulfinil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-metanosulfonilfenilsulfonil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-bromobencenosulfanil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-bromobencenosulfinil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(4-bromobencenosulfonil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(2-trifluorometilbencenosulfanil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(2-trifluorometilbencenosulfinil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxicarbamoil-4-(2-trifluorometilbencenosulfonil)-butírico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfinil)-decanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfonil)-decanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metanosulfanilbencenosulfanil)-decanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metanosulfinilbencenosulfinil)-decanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-metanosulfonilbenzensulfonil)-decanoico,
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinilbencenosulfinil)-propionamida,
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonilbencenosulfonil)-propionamida,
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(2-clorobencilsulfanil)-propionamida,
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(2-clorobencilsulfinil)-propionamida,
3-benciloxi-N-hidroxi-2-(2-clorobencilsulfonil)-propionamida,
2-(4-bromobencenosulfinil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida,
2-(4-cloro-bencenosulfonil)-N-hidroxi-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamida,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-fluorofenilsulfinil)-5-guanidinopentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bromosulfanil)-5-guanidinopentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bromosulfinil)-5-guanidinopentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bromosulfonil)-5-guanidinopentanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-diclorobencenosulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-metoxibencenosulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3,4-dimetoxibencenosulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bencimidazol-2-ilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-benzoxazol-2-ilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-benzotiazol-2-ilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-piridina-2-sulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-sulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-piridin-2-il-etilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-fenil-5H-tetrazol-5-ilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-bencimidazol-2-ilsulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-piridina-2-sulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-feniltiazol-2-sulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2-pirazin-2-il-etilsulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(3-oxi-1H-bencimidazol-2-sulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-sulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[2-(1-oxi-piridin-2-il)-etanosulfonil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 3-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-benzoico,
Hidroxiamida del ácido 3-[4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-fenil]-propiónico,
Hidroxiamida del ácido 2-(tiazol-2-ilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetilsulfanil)-octanoico,
Ácido 3-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfinil)-benzoico
Ácido 3-[4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfinil)-fenil]-propiónico
Hidroxiamida del ácido 2-(quinolina-8-sulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(naftalen-2-ilcarbamoilmetanosulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 3-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfonil)-benzoico
Ácido 3-[4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfonil)-fenil]-propiónico
Hidroxiamida del ácido 2-(1H-imidazol-2-sulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(tiazol-2-ilsulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(quinolina-8-sulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(naftalen-2-ilcarbamoilmetanosulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetilsulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-butoxibencenosulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-piperazina-1-iletoxi)-bencenosulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(5-hidroxipentiloxi)-fenilsulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-piridin-2-ilpropoxi)-bencenosulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxi-fenilsulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-butoxibencenosulfinil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-piperazina-1-iletoxi)-bencenosulfinil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-piridin-2-ilpropoxi)-bencenosulfinil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-benciloxi-fenilsulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-butoxibencenosulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(2-piperazina-1-iletoxi)-bencenosulfonil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(3-piridin-2-ilpropoxi)-bencenosulfonil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)-bencenosulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-etilpropoxi)-bencenosulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-bencenosulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)-bencenosulfinil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-etilpropoxi)-bencenosulfinil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencenosulfinil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)-bencenosulfonil-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-etilpropoxi)-bencenosulfonil-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencenosulfonil-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-bencenosulfinil-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(5-clorotiofen-2-il)-bencenosulfonil-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(bifenil-4-ilamino)-fenilsulfanil]-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-[4-(piridin-4-ilamino)-fenilsulfanil-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-ciclopentilamino-fenilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-piperidin-1-ilfenilsulfanil)-octanoico,
Hidroxiamida del ácido 2-(4-piperazin-1-ilfenilsulfanil)-octanoico,
4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfanil)-hidroxiamida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico,
4-(1-hidroxicarbamoilheptilsulfanil)-hidroxiamida del ácido etanosulfónico
4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfinil)-hidroxiamida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfinil)-hidroxiamida del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico
4 (1-hidroxicarbamoil-heptilsulfinil)-hidroxiamida del ácido 5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfónico
4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfonil)-hidroxiamida del ácido 2-nitrobencenosulfónico
4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfonil)-hidroxiamida del ácido 3-bromo-2-clorotiofeno-2- sulfónico, y
4-(1-hidroxicarbamoil-heptilsulfonil)-hidroxiamida del ácido benzo[2,5]tiadiazol-4-sulfónico;
y sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
6. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la inhibición de los cambios patológicos mediados por metaloproteinasas de la matriz en mamíferos.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la que el trastorno que se va a tratar es la aterosclerosis, formación de placas ateroscleróticas, reducción de la trombosis coronaria debida a la ruptura de placas ateroscleróticas, reestenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis de tumores, crecimiento de tumores, artrosis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, cicatrización anómala de heridas, osteopatía, proteinuria, aneurisma de la aorta, pérdida degenerativa del cartílago tras lesión articular traumática, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad del glomérulo renal, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedad periodontal.
8. Utilización según la reivindicación 6, en la que el trastorno que se va a tratar es la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/revascularización ocular y rechazo de injertos de córnea.
9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la inhibición de los cambios patológicos mediados por la enzima conversora del TNF-\alpha (TACE) en mamíferos, que comprende administrar, a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de la TACE según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno que se va a tratar es la artritis reumatoide, rechazo de injertos, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque septicémico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad intestinal inflamatoria o infección por VIH.
11. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz o de la TACE según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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