TW568900B - N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

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Aranapakam Mudumbai Venkatesan
George Theodore Grousu
Jamie Marie Davis
Baihua Hu
Mathew James O'dell
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Description

568900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（f ) 基質金颺蛋白_ (MHPs)為一群對結締組嫌及基質膜 具病理破壤作用之_。此含鋅之内胜肽_含一群次群組 酶，如膠原酶，鍵徽素及膠酶。其中，醪酶為與腫癱生 長及散布具最密切鼸連之MMPs。已知__之表達量會因 腫瘤惡化而增高，且騮臃可降解基膜而導致腫癱轉移。 發現腫瘤生長所必需之血管生成之病理含__成份〇此 外，証據顯示膠酶渉及因動脈粥狀化之血小板破裂。其 它MMPs仲介疾病如再狹窄，MHPs仲介osteopenias,中 揠神經条發炎，皮虜老化，腫癱生長，骨關節炎，風溼 性闋節炎，敗血性翮節炎，角膜潰瘍，異常傷口悝原， 骨病，蛋白尿，aneurys«al aortic病，由闋節外傷後 之變性軟骨流失，神經条脱«鞴病，肝硬化，瞀小球病 ,fetal膜未成熟破裂，發炎性腸炎，牙周病，輿年齡 相鬭之斑黠變性，視_膜糖尿病增生性視網膜玻璃症， 視網膜不成熟症，眼發炎，園錐形角膜，Sjogren氏症 ，近視，眼腫瘤，眼血管成形/新血管及角膜移植排斥 。可參見（l)Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. B c k e 11 ，A. H. Davidson, A. H. Drumond, P . Huxley and M . Whittaker , Research Fpcus, V o1. 1，16-26，( 1 9 9 6 ) ，(2) Curr . Opin. Ther . Patents ( 1 9 9 4 ) 4 ( 1 ) : 7 - 1 6, (3) Curr. Medicina 1 Che . ( 1 9 9 5 ) 2 : 7 4 3 - 7 6 2 , ( 4 ) Exp. Opin. Ther . Patents ( 1 9 9 5 ) 5 ( 2 ): 1 0 87 -1 10 , (5) Exp. Opin. Ther. Patents ( 1 9 9 5 ) 5 ( 1 2 ): 1 2 8 7 - ,---*------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（1) 1 196〇 TUFa轉換酶（TACE)可催化輿膜結合之TNFa前趨蛋 白形成TNFo:。TfiF-<r為發炎前cytokine,其除熟知抗 腫癇性外，亦與風溼性_節炎，敗血性中風，移植排斥 ,惡病質，厭食症，發炎，充血性心衮竭，中欏神經 条發炎，發炎性腸炎，胰A素抗性及HI V«染相鼸。如，對 於抗THF-α抗膿及突變動物之研究，已證明阻礙之TNF-cr 之形成，抑制闋節炎之加重。此研究最近已經延伸至人 釅上。 因此，MHPs及TACE小分子抑制_可期待具有治療多種 病象之潛能。雖然已有多種MMP及TACE抑制_已被指認及 掲示於文獻中，大部分之該種分子僳胜肽或類胜肱化合 物，其被預期有逭類化合物通常遇到之生物可取得性及 翳藥動力學上的問題〇故MMPs及/或TACE之低分子董、 潛力、長期作用、經口投予生物可取得性之抑制薄I,對 於前述病態之潛在臨床醫療僳高度所欲的$ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最近，二値參考案（US 5,4 5 5 , 2 58及嗽洲専利申鱅 606, 406)似乎掲示了芳磺醭胺一經取代之羥醒胺酸。逭 些文獻涵蓋以CGS27023 A示例之化合物。它們為迄今僅 掲示之無胜肽基質金羼蛋白_抑制劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7
五、發明説明（4 ) Ύ1
CGS 27023A
Salah等人在 Liebigs Ann. Che腰.195, (1973)中搏 示一些經硫取代芳基及經磺醯乙醯羥醯胺難取代芳基之 方程式i的衍生物。遒些化合物被製備以研究曼尼 (Mannich)反應。接饕，它們被测試殺徽_活力。 (锖先閱讀背面之注意事項真填寫本貧>
裴 I
、1T
R
1
0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一些SJI羧酸僳掲示於USP 4,933,367^逭些化合物似 乎具有降血耱活性。 發明概述 本發明颺於用於治療闋節炎、腫瘤轉移、組鐵潰瘍、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（+ ) 異常傷口癒合、牙周病、骨病、糖尿病（胰島素抗性）及 HI V感染。 依照本發明，提供一群以下通式I的化合物， 其中 R 1 傺C^os烷基，視情況可由1或2锢獮立龌自Rs 之基予以取代；C3-is烯基，具1-3籲雙鍵，視情 況經1或2镧獨立選自R5之基予以取代； C3-is炔基，具1_3値三鍵，视情況經1或2鶴獮 立遘自R5之基予以取代； C6-10芳基，視情況經1或2偏獼立遘自R5之基 予以取代； C3-8琛烷基，視情況經1或2傾獨立龌自R5之 基予以取代；飽和或不飽和之單或2 2雜»，含有 龌自0，S或fJR7之雜原子，視情況經1或2偏獨 立遴自R5之基取代；或 雜芳基- 其中雜芳基你δ-β员者且視 情況經1或2餡獼立遘自Rs之基取代； Α 僳-S- , -S0-或 S0 2 -; R2及R3傜獼立遘自Η; Ci-is烷基，視情況經1或2儀獼立蘧自之基 --------—«------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（r 基 烯 之 鍵 雙 傾 ·， 3 代卜 取含 以且予18 基 之 5 R 自 龌
炔 之 鍵三 儀 3 錄 1 含 且 1B 基 任 任 可 可 各 價 2 - 1 以 代 取 意 各 僱 2 祕 1A 以 代 取意 基 之 5 R 自 遘 ;基 基之 之 5 R 5 R 自 自邐 龌各 各傾 1 2 値 I 2 1 1-以 以代 代取 取意 意任 任可 可， ，基 基烷 烷苯 芳聯 161β 親 細 713 0 2 3 1-烷 以基 代烷 取琢 意雙 任或 可基 ，烷 基基 烯烷 芳琢 1β12 基以 之代 5 取 ί 意 任 可 自 蘧 各 J---^------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 之 琢 雙 或 單 和 5 R 箱 自未 II或 各和 悃飽 或基 意任可且 子原雜之 基 烷 苯 氣 烷琛雜 * Ν 和飽 或 含外額可且琛 基氣烷 鴒 6 I 1Χ含基烷且子原磺镰 ο 1Α IX ，以基 afa代 彳1·原 Η取 ’含s S 9 ο 自邐 嫡 1 含 其 之 5 R 自蘧 各 傾 氰 貝 7 - 5 為 基璨雜 - Ν 其 有 基 芳 子原 硪0 6 訂 或或 形子原硪連相與 3 R及 I 5和飽之子原雜為 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 且 且 1 烷 自 自 ^ Ζ 0 ^ 0 為 1 3 3 基 fi J1 6 塞 3 塞 1-之1-之 含 5 含 5 锢 2 , - ί 1 塞以烯代之取鍵意雙任値 3可 * 基炔之鍵三镳 * 璨 —意 意 3 t 0 ί ί C 雜 «fi 成員 ϊ 可 可 含 或 基 烷 琢 各個 2 ί · ί 1 之以 5 代 3R取 商 各0 2 I IX 以 代 取意 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明u ) 苯基或葉基，可任意取代以卜2鵪各選自RS之基； C3-8環烷基或雙環烷基，可任意取代以1-2傾各蠹自 R s之基； 飽和或未飽和5-10員單或雙環雜琢基，其含一鲡龌 自0, S或N-R7之雜原子且可任意取代以1-2偏各遘自 R 5之基； R5 為 H, C7-u 芳醯基，C2-e 烷醯基，F，Cl, Br, I， CN, CHO, Ci-12 烷基，C2_i2 烯基，C2-!2 炔基，烷氣 基，芳氣基，烷胺烷氣基，伸烷二氣基，芳氣烷胺基 ，Ci-i2三甎院基，S(0)n _焼基，S(0)n -芳基其中 η 為 〇， 1或 2 ; 0C00烷基，0C00芳基，0C0HRe , C00H ，C00烷基，C00芳基，C0NR 6 R 6 , C0NH0H, NR e R e ,SO 2 NR 6 R 6 , NHeS〇2 芳基，NReC0HReRe, HHSO 2 CF a , S〇2 NH雜環芳基，S02 HHCO 芳基， C0NHS02 焼基，C0NHS02 芳基，S02NHC0芳基， C0NHS02 烷基，C0NHS02 烷基，NH2 , OH,芳基，雑 琛芳基，C3-8琢烷基；飽和或未飽和5-10興單或二 琛雜琢基，其含一傾選自〇,S或NR7之雜原子； 且R6為H,(:卜怕烷基任意取代以0H ·· C3_e烯基，C3_6 炔基，Ci-e全氣烷基，S(0)n烷基或芳基，C0雜琢 芳基； 其中雜環芳基為5-10貝單或雙琢雜琛基，其含1-3儀 蘧自〇, S或NR7之雜原子且芳基為苯基或黎基，任意取 代以1-2偏蘧自鹵素，氱基，胺基，硝基，Cl_e焼基， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事 J# 項再填· 裝-- 寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568900 A7 B7 五、發明説明（9 )
Ci-e烷氣基或羥基； 且R7為R6或形成鍵結； 本發明較佳化合物為下式（la)化合物或其製藥容許鹽： R1^A oh la 式中： β 1為C 烷基，可任意取代以1-2镧各蠹自R s之基； C3-i8且含1-3傾雙鍵之烯基，可任意取代以1-2鵪各 遘自R s之基； C3-is且含1-3個三鍵之炔基，可任意取代以1-2個各 遘自R s之基；
Ce-ίο芳基，可任意取代以1_2儸各蘧自R5之基； C3-8琛烷基，可任意取代以1-2偏各蠹自85之基； 飽和或未飽和5 - 1 0員單或雙琢雑琛基，其含一個遘 自〇，S或N-R7之雑原子且可任意取代以1-2镰各趣自 R5之基； A 為- S- , -150-,或_8〇2 R 2及R 3各選自Η ;
Ci-is烷基，可任意取代以1-2僮各遵gRs之基； C^ib且含1-3値雙鐽之烯基，可任意取代以1-2«各 選自R s之基；
Cue且含1-3儀三鍵之炔基，可任意取代以1-2個各 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1---τ-----^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 568900 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（？） 趣自R 5之基； C7^芳烷基，可任意取代以1-2傾各遘自R5之基； Cig-as聯苯烷基，可任意取代以1-2僱各蓮自R5之基； C8芳烯基，可任意取代以1-2儀各遘自R5之基； Cm璣烷基烷基或雙琢烷基烷基，可任意取代以1-2 値各S自R s之基； 飽和或未飽和單或雙璟雜琢基，其含一嫡蘧自〇, S 或H-R7之雜原子且可任意取代以1-2値各蠹自Rs之 基； 或飽和N-雜環烷氣苯烷基，其N-雜嫌基為5-7員気 琛且可額外含-0,烷氣基含1-6籲硪應子，且烷基含 1-6傾硪原子； 或R2及R3輿相連硪原子形成C3-7琢烷基； R 4為氫， 或烷基，可任意取代以1-2個各邇自之基； Rs 為 H, C7-u 芳醯基，Ci-β 烷醯基，F, Cl, Br, I, CN，CHO, 烷基，烷氣基，烷胺烷氣基，芳氣基 ，芳氣烷胺基，伸烷二氣基，過氟烷基，S(0)n -烷基，S(0>n -芳基(其中n為〇，1或2> ; 0C0NR 6 , COOH， C00烷基，C00芳基，C0HReRe , C0HH0H, NR 6 R 6 , S02NR6Re, NR 6 SO 2 , NR6 CONR6 ，nhso2cf3, nh2, oh，芳基，雑芳基，c3-8ai 烷基；飽和或未飽和5-10員單或雙琢雑琛基，其含一 値遘自〇，S或NR?之雜原子； -10- (請先閱讀背面之注意事 J# •項再填. 裝-- 寫本頁) 訂 J# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（9 ) R6為H, C1-6焼基任意取代以0H; Ci-ΐβ焼基；C3-6 烯基；C3-8炔基；烷氣基，芳氣基，Ci-8過氟烷基 ，s(ou烷基或芳基，C0雜琛芳基； 其中雜琛芳基為5-10員單或雙琛雜環基，其含1-3儀 選自0，S或NR7之雜原子且芳基為苯基或萘基，任意取 代以1-2籲蘧自鹵素，«基，胺基，硝基，Cse烷基， C e烷氣基或羥基； 且R7為Re或形成鍵結； 基於遘择性及低ICbo值之考董，最佳化合物為下式 Ub)化合物或其製藥容許鹽：
aV R1/A OH lb 式中 R1為苯基，任意取代以clee烷基，Ci-6烷氣基或 齒素；或R1為瞎吩基或呋喃基任意取代aCi-e烷 基； 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 為-S·, -S0-,或-S〇2 R2為氫，CS02烷基，C2_12且含1-3锢雙鍵之烯基， c 2-12且含1-3儀三鍵之炔基，或丨ft啶烷基其中烷基 含1-6籲硪原子；
R3為（3卜12院基；C2-10嫌基；C4-14焼二嫌基；C2-UC -11-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 _ 五、發明説明（、° ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 炔基；C 7-垃芳烷基；C13-1S聯苯烷基；琛烷基烷基 ,其中琢烷基含4-7儸硪原子且烷基含1-8傭硪原子 ;HR啶烷氣芳烷基，苯氣烷基，二（Cl-e )烷胺烷基 ，嗎啉烷氣芳烷基，或a z e p a η y 1烷氧芳烷基，其中 烷氣基含1-6値硪縻子，芳基含6-10価硪原子且烷 基含1-6籲硪原子；C 8_16芳烯基；毗啶烷基其中烷 基含1-6镰磺原子或，》啉烷基其中烷基含1-6籲硪 原子； 或R2及R3舆相連磺原子形成Cs-7琢烷基；且 β4為氫，或焼基。 本發明最佳基質金屬蛋白腾及TACE抑制化合物為： 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2,5-二甲基-己-4-烯酸羥睡胺， 3 -（二苯-4-基卜N-羥基- 2-(4-甲氣苯磺醯基）-2-甲基 丙醯胺， N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醸基）-2-甲基- 3-[4-(2-哌啶 -1-基-乙氣基）-苯基]丙酵胺， N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-甲基-3-哌啶-3-基-丙醯胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 ， 羥胺 Ν-醯 丙 氣 甲 胺 己 氣 甲 酸 烯 基 3 T 酸-1 __ 2 5磯 - - ^ ) ) -¾基 基及 氣 醯 醯， 甲 磺 磺胺 4-苯 苯醯 Γν-- 羥 基 甲 3 啉 6 基 醣 羥 酸 烯 讎 4 * 己- 基 炔 基 甲 基 甲 基 烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 i、發明説明（u ) 2R· -(4-甲苯基-S11 -亞磺醯基卜庚酸羥醣胺· 霈知式I，la及lb化合物定義中，當R1，R2 , R3及 R4含不對稱硪原子，則含所有具下列活性之立體異構 物及其混物。特言之，其含具指定活性之消旋及光學異 構物。光學異構物可由樣準分離技術取得鈍物。若無特 別説明，"烷基"僳指直鐽或分枝C 烷基。其製藥容 許麴溉自製蕖容許有機或無機酸如乳酸，檸嫌酸，乙酸 ，酒石酸，丁二酸，順丁烯二酸，丙二酸，氫氱酸，氫 溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，及相似已知容許酸。 依本發明提供製麵組成物其含本發明化合物結合以製 藥容許載體。特言之，本發明提供製蕖組成物其含有效 量發明化合物及製蕖容許載釀。 此組成物宜由口投予。然而，亦可使用其它投予方法 ，如非經腸爾投予至病人。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為得一貢投予，本發明組成物宜以單位爾量投予。適 當單位劑量含錠劃，膠囊、及小包粉或小瓶粉。此單位 _量可含0.1-100mg本發明化合物。本發明化合物可以 fl.01-100»g/kg之麵量經口投予。此組成物可每天投予 1-6次，宜每天投予1-4次。 本發明組成物可處方以習用賦形南，如埔充劑，崩散 劑，結合_，濶滑颟，矯味_，等。其可依習用方法處 方。 依本發明提供製備本發明化合物之方法。 發明鄣法 -1 3-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明说明（ιν ) 本發明化合物可侬下列製法製傭。 RrSH ♦ 〇 R，、sA^〇Et ο "，於. «1
"^gX^NHOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K 2 CO 3 /丙W /回流； 間-氱遇苄酸； C03 /18-Crown-6/R3 Br/丙鋼/回流 / NaOH/MeOH/THF/RT (C0C1)2/CH 2 Cl 2 /Et a N/NH 2 〇H.HC1〇 如流程1所示，適當已取代硫酵衍生物可使用已取代 或未取代（流程2) cr -溴乙酸酯衍生物於回流丙酮中，且 使用C03為基質而烷化。將所得硫衍生物使用間-氱 過苄酸於CH2 Cl2中氣化。上述製法所得飆可使用不闻 一 14- C d e 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568900 A7 B7 五、發明説明（ο 之烷齒化物烷化而得二取代衍生物或使用NaO H/Me OH於 室溫下水解。然而，當存在三级丁酯，則以TF A/CH 2 Cl2取代乙酸乙酯於室溫下進行水解。再將所得羧 酸與草醸氯/ DMF(_媒量）及羥胺/三乙胺反應轉為異 羥肟酸衍生物。 洧箱2合成:+ ^YE,
RrSH R1、
Or ο ΟΕ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b R1\ <YOEt e,f 經濟部中央標準局員工消費合作社印繫 d R>?r〇Et K 2 CO 3 /丙酮/囲流； 間-氯遇苄酸； K2 C〇3 /18-Crown-6/R2 Br/丙鋼 /回流 /
R a Bp/ION NaOH/BzN(Et) 3 /CH 2 C1 2 /RT NaOH/HeOH/THF/RT (C0C1)2/ CH 2 Cl 2 /Et3 N/HH 2 〇H.HC1〇 -1 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 568900 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 如流程3所示，硫衍生物可使用雙（三甲矽烷基 > 醯胺 鋰於THF及0°C下烷化。將此烷化或單一取代化合物水解 並轉為異羥肟酸衍生物。將硫異羥肟酸衍生物輿H2〇2 於MeOH溶液中氣化而得亞SJI衍生物。 流縣3 会成—：
Rt-SH 〇
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri、 V，
a · K 2 CO 3 /丙酮/回流； b. R a Br/HMDS/THF ; c. NaOH/MeOH/THF/RT d. (C0C1)2/ CH 2 Cl 2 /Et3 N/NH 2 OH . HC 1 e. MeOH/H 2 〇 2 /RT〇 下列例子可臞明本發明，但不僅限於此。 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7__ 五、發明説明（< ) 例 1 卜羥基- 2-(4-甲氣-苯硫烷基卜卜甲基-3-苯丙醸胺 將含4-甲氣苯硫（2.8g，20應雇〇1)及無水KiC03 (10g， 遇量）之無水丙酮（100b1)攪拌溶液，加入2-澳-丙酸乙 酯（3.6g, 20*»〇1)至圖底瓶中，加熱携拌回流8小時。 反應後，冷卻，濾除鉀鹽並濃缠❶以氣仿#取並以水及 0.5N NaOH溶液洗。將有機層再以水洗，於Mgs〇4下乾 燥，過濾並漉縮可得2-(4 -甲氣_苯«院基）丙酸乙酯之 淡黃色油。産 ^4.5g(9U); US: 241(M + H)+ 。 於含2-(4-甲氣-苯硫烷基）丙酸乙酯（2·448，10*屋〇1> 之THF(lOflml)之攪拌溶液中，於- 4°c下嫌慢加入雙（三 甲矽烷基）醯胺鋰（1M溶液，15il，15**〇1>。将橘色反 應液於室溫下攪拌15分，冷卻至fl°C並再攪拌1小時。将 反應液溫度降至- 40°C並滴加入含芣基澳U.72g，10»*〇1) 之THF。回溫至室溫並攪拌過液，再以冰水中止反應· 以氨仿萃取並以水洗。將有機靥於MgS〇4下乾燥•過濂 ,濃縮並以矽騵柱靥析（10X乙酸乙酯：己烷）鮪化可得2-(4-甲氣-苯硫烷基）-2-甲基-3-苯-丙酸乙酯之無色油。 産量 86 0_g(26X); MS: 331(M + H”。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-(4-甲氧-苯硫烷基卜2-甲基-3-苯-丙酸乙醮（4.12g, 12·ιηο1)溶於甲酵（50il>並加入ION Na0H(20謙1)。將反 應液於室溫下攪拌遇夜。濃縮反應液，以1: 1己烷：乙 醚稀釋並以水萃取。將水層以冰冷卻並酸化至PH3〃以 氦仿萃取並将有機層於MgS〇4下乾燥，遢濾濃縮可得2- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568900 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) (4 -甲氣，苯硫烷基卜2 -甲基-3-苯-丙酸之低熔黠固龌〇 産量 5 8 0 » g ( 1 6 ; M S : 3 0 3 · 2 ( M + Η > +。 於含2-(4-甲氣-苯硫烷基）甲基-3-苯-丙酸（fl.5g ，1 · 6 5 磁 Β ο 1)及含 D M F ( 2 滴）之 C H 2 C 1 2 ( 1 fl fl 11 > 之攬拌浓 液中，於〇eC下滴加入草醯氯U.〇g, 加入後， 於室溫下攪拌1小畤。同時，於另一偏三角賵中將羥胺 鹽酸鹽（2.0g, 29*1〇1)及三乙胺（5»1，遇量）於〇°C下攪 拌加入THF:水（5: 1, 3flttl) 1小時β 1小時後，濃鏞草 醣氯反醮液並將淡黄色淺渣溶於1〇·1 Cl2 ,於〇°〇 下缠慢加至羥胺。将反應液於室湛下攪拌2 4小時並囊縮 。將淺渣以氯仿萃取並以水洗。將所得物以矽驪柱層析 (乙酸乙_)純化。可得卜羥基- 2-(4-甲氣-苯磯烷基）-2-甲基-3-苯-丙醯肢之無色固_。熔黏88 T ;産量300騰g (57%) ; HS : 318(M + H)+ ； 1 H NMR ( 30 0ΗΗΖ 9 CDC1 3 ):
1.32(8, 3H), 3.07(d, J = llHz, 1H), 3.23(d, J=U
Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 6.83-7.36(1, 9H)〇 例2 N-羥基- 2-(4-甲氣-苯硫烷基卜2-苯-乙醯胺 依例1之方法可得2-(4-甲氣-苯硫烷基卜苯乙酸乙酯 。由〇f-溴苯乙酸鹽（7.18g, 31·4·*ο1)及4-甲氣硫酚 (4.4g，31.411Η01)作為起始材料，經隔離可得8.5g淡黄 色油狀産物。産率903K; MS: 303·1(Μ + Η)+ 〇
2-(4-甲氣-苯硫烷基）-笨U駿係由2_(4-甲氣-苯硫烷基）_ 苯乙酸乙_(3.0g, IO110I)溶於甲酵（50雇1)及ION HaOH -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568900 A7 B7 五、發明説明（π ) (20el)作為起始材料予以製備β將所得反應液依例1方 法邀理。産量1.9g(70X)。低熔黏固龌· MS: 2 7 3 (M + H>+ 。 由2-(4-甲-苯硫烷基）-苯乙酸（l.〇5g, 3·83·ιο1)起始 並依照例1之方法可得I54ng Ν-羥基-2-(4-甲氣-苯硫烷 基卜2-苯-乙釀胺之無色固龌。熔黏155 Ό ;産率14J!; MS: 2 9 0 (H + H+ ” ； 1 H NNR( 3 0 0 HHz, DMSO-d β )： 占 3 · 7 2 ( s，3 Η )，4 · 6 8 ( s , 1 Η>，6 · 8 6 · 7 · 4 4 (薦，9 Η ) 〇 例3 2-(4-甲氣-苯硫烷基卜2, 5-二甲基-己-4-烯酸羥醯胺 依例1第二段之方法可得2-(4-甲氣-苯硫烷基）-2,5-二甲基-己-4-烯酸乙酯。作為起始材料（4-甲氣-苯硫烷 基）丙酸乙酯（3.5g, 14·3ιιβι〇Π及異丙烯溴（2.25g, 15 經分離得2.2g油狀産物。産率50X; MS: 310(H + H” 〇 由2-(4-甲氣-苯硫烷基卜2,5-二甲基-己-4-烯酸乙酯 (2.0g， 6.4**〇1)溶於甲酵（50通1)及 ION NaOH(20il)開 始，製得2-(4-甲氣-苯硫烷基）-2,5-二甲基-己-4-烯酸 。將所得反應液依例1方法處理。産董1.9g, 99S；低熔» 固釀。MS : 280 (M + H>+ 〇 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由2-(4-甲氣-苯硫烷基卜2,5-二甲基-己-4-烯酸（1.67g ，5 · 8 * n ο 1 )並由例1之方法可得1 · 5 g 2 - ( 4 -甲氣-苯硫烷 基）-2,5-二甲基-己-4-烯酸羥醯胺之無色固齷經隔雄後 。熔點 89°C ;産率 94X; MS·· 29β(Μ + Η)+ ; 1 H NMR(300 Μ Η z , C D C 1 3 ) : 1 · 3 4 ( s，3 Η )，1 . 6 1 ( s，3 Η )，1 · *7 4 ( s % -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5689〇〇 A7 B7 i '發明説明（) ，3 Η )，2 · 4 1 - 2 · 5 8 (麗，2 Η } , 3 · 8 Ο ( s，3 H>，5 · 17 (t，J = 7 · 5 11 2，1 H ) , 6 · 8 6 ( d , J = 1 2 · 4 H z，2 H )，7 · 3 5 ( d，J = 1 2 · 4 Η z ，2H>0 例4 羥基-2-(4-甲氣-苯硫烷基）-3-甲基丁醯胺 依例1之方法可得2-(4-甲氣-苯硫烷基）_3_甲基丁 酸乙酯❶由2-溴-3-甲基丁酸乙酯（2〇.9g，100iB〇l)及4-申氧苯硫（14g，100**〇1)可得30g産物。産率99X;淡黃 色油；MS: 271(H+H)+ 。 由2-(4-甲氣-苯硫烷基）-3-甲基-丁酸乙諭（5.8g， 21·6ιηιο1)溶於甲酵（50wl)及 NaOH(3〇Bl)開始，製 得2-(4-甲氣-苯硫烷基）-3-甲基丁酸❶将所得反應液 依例1方法處理。産量5g, 99X。低熔黏固讎。MS: 242 (M+H)+ 〇 由2-(4 -甲氣-苯硫院基）甲基丁酸（4.39g，18·3 *mol)並由例1之方法可得l.5g 甲氣-苯硫院基） •3-甲基-丁醯胺之無色固讎。熔黏119eC ;産率333ί; MS: 256(M+H)+ ； 1 H NMR(300MHz, DMSO-άβ): δ 0.90 -1·07(Β，6Η)，1.84-1.96(和，1Η), 3.07(d，J = 8.8 Hz, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---.------ 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 3.75(s,3H), 6.88(d, J=15 Hz, 2H), 7.35((1, J = 1 5 Hz , 2H) 〇 例5 N-羥基- 2-(4-甲氣-苯亞磺釀基）-2-甲基-3-苯丙醯胺 将羥基- 2-(4-甲氣-苯硫烷基）-2-甲基-3-苯丙醯胺 -20- ^^尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 Α7 Β7 五、發明説明（Θ ) (4〇0*g, 1·26ιιιιο1)(例1製得）溶於甲醇並加入 305^2 02 (1011)。將反應液於室溫下攪拌4 8小畤後冷 卻至0°C,並以飽和Ha2C03 (20ιϊ1)溶液中止反應❶反 應液呈現混海。攪拌4小時並於室溫水浴下猶縮，以水 稀釋，以氱仿荦取並以水洗。將有機層於MgS〇4下乾燥 ，遇濾並濃縮。以矽膠柱層析（75 乙酸乙* :己烷）純 化可得標題化合物〇低熔黏固醱。産量220 eg(52J5); MS : 3 3 4 . 1 (M + H) + ； 1 H NMR ( 3 0 0 MHz, CDC1 3 ): d l.ll(s, 2H), 1.22(s, 3H), 3.84(s, 3H), 7.00-7.61 (m，9H) 〇 例6 2-(4-甲氣-苯亞磺醯基）-2, 5-二甲基-己-4-烯酸羥嫌胺 由2-(4-甲氣-苯硫烷基）-2,5_二甲基-己-4-烯酸翔 醯胺（900*g, 3.0m*ol)(例3製得），依例5之方法可 得2-(4 -甲氣-苯亞磺酵基）-2,5-二甲基-己-4-嫌酸翔瞎 胺之無色固黼。産董：l〇4*g(10X);熔點108°C ; MS: 312(M + H)+ ; 1 H NNR ( 30 0MHz , DMSO-d β ) ： S 0 . 88 (s ,3 Η )，1 · 5 9 ( s，3 Η ) , 1 · 6 8 ( s，3 Η ) , 2 · 2 7 - 2 · 8 Μ ，2 Η ) ,5 · 0 2 (t，j = 7 · 5 Η ζ，1 Η ) , 7 · 0 9 ( d，J = 9 Η ζ，2 Η > , 7 · 3 9 (d，J = 9 Ηζ , 2Η>〇 例7 Ν-羥基- 2-(4-甲氣-苯亞磯醯基）-3-甲基-丁醣胺 由例4所製得之卜羥基-2-(4-甲氣-苯硫烷基）-3«甲 基-丁醣胺（lg, 3·9*ϋ〇Μ，並依例5之方法可得I翔基 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -1 口 Τ 568900 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ ) -2-(4-甲氣-苯亞磺醯基）·3-甲基-丁蘼胺之無色固體〇 産量：420ng(40X);熔點 163°C ; MS: 272(M + H)+ ; iH NMR (300MHz, DHSO-de )： 0.89-1.12(1, 6H), 1.63 -1 · 7 4 ( n , 1 H ) , 3 · 1 3 ( d，J = 7 H z，1 H )，3 · 8 3 ( s , 3 H )， 6.94-7.65(18, 4H)〇 例8 N-羥基- 2-(4-甲氣-苯亞嫌酵基>-2-苯-乙醯胺 由例2所製得N-羥基-2-(4-甲氣-苯硫烷基>-2-苯-乙 醛胺（ 2 4 0 ng，0.83bmo1),並依例5之方法可得N-羥基 -2-(4-甲氣-苯亞磺醯基 >-苯乙醯胺之無色固體。産 量：100以（40%);熔點 135°C ; US: 304(M + H)+ ; 1 Η NMR (300MHz, DMSO-de )： <J3.75(s, 3H), 4.38(s, 1H) , 6 . 9 2 - 7 . 6 9 (b, 9H) 〇 例9 N-羥基-2-(4-甲氣-苯磺醯基）-3-苯-丙蘼胺 在國底燒瓶内之含4-甲氣苯碱（2.8g, 20βμ1)及焦水 Κ 2 CO a (Iflg,過董}之無水丙酮（lOOul)之攪拌溶液中， 加入溴乙酸乙酯（3.3g, 20inol),加熱攪拌回流8 小時。反應後，冷卻，濾除鉀鹽並濃嫌反應液β以氱仿 萃取並以水及0.5H NaOH溶液洗。將有機靥再以水洗， 於MgS〇4下乾燥，過濾並濃縮。可得（4-甲氣-苯硫烷基） 乙酸乙酯之淡黃色油。産量4.4g(100J{); M8: 227(Μ + Η)+ · 於含60JU-氱過氣苄酸（14g, 40iaol)之二氱甲烷（100 »1)之攪拌溶液中，於〇°C下嫌慢加入含（4-甲氣-苯硫烷 -22- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（>1 ) 基〉乙酸乙酯（4.4g，20·βιο1)之 CH2 CI2 (15ffll}。反應 液呈混濁並於室溫下擬伴6小時《將反應液以己焼（300 麵1)稀釋並攪拌15分〇濾除固體並將Ha? S03加至有機 層，並至少攪拌3小時，將反應液以氯仿萃取並以水洗。 將有機層於MgS〇4下乾燥，過濾，濃縮可得甲氣-苯 硫烷基）-乙酸乙酯之油。産率100X; NS: ❶ 將含（4-甲氣-苯磯醯基）-乙酸乙酯（2.5g, 10腦ιοί), 节基溴（1.8g, ΙΟιιοΙ)及 18-Crown-6(500鼸g)之丙酮 (250nl)溶液中加入Κ2 C03 (l〇g，過量），並回流24小 時。過濾反應液並濃縮丙酮層。將殘渣以氱仿萃取並以 水洗，於無水MgS(U下乾燥，遇濾並濃縮。以矽膠柱層 析（30J；乙酸乙酯：己烷）純化。可得2-(4-甲氣-苯磺醯 基）-3-苯丙酸乙酯之低熔黏固驩。産董3.0*g(8ftX>;低 熔點固體 HS ·· 3 4 9 (M + H)+ 。 於含2-(4-甲氧-苯磺醯基）-3-苯丙酸乙鼸（348麗g, limol)之甲酵（25班1>攪拌溶液中加入ION NaOH(lOil)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將反應液於室溫下攪拌4 8小時。濃縮反應液並小心以稀 鹽酸中和。將殘渣以氯仿萃取並以水洗，乾燥並濃縮。 以矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲酵= 95: 5>可得2-(4 -甲氣 -苯磺醯基）-3-苯丙酸之無色油。産董2 5 0 mg(89X); MS: 321(M+H)+ 0 由2-(4-甲氧-苯磺醯基卜3-苯丙酸（200酿g, 0·625·ιπο1) 並依例1之方法可得15flugN -翔基- 2- (4 -甲氣-苯磷醯基） -3-苯丙醣胺之棕色固體。産率71X;熔黏180 °C ; MS: -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X1297公釐） 568900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___五、發明説明（^ ) 336(M+H)+ ； 1 H NMR(300MHz, CDCla ): ¢3.2(1, 1H) ，3.8(s, 3H), 4·0-4·2(β， 2H), 7·〇_8·0(®, 9H)〇 例10 2-(4-甲氣-苯硪醯基 >-己酸羥醯臍 侬例1方法可製得2-(4-甲氣-苯硫烷基}_己酸乙酯。 由2-溴己酸乙酯（7g, 32i»ol>及4-甲氣苯硫（4.2g, 30 麗應〇1),可得8.3g産物〇産率：98X;淡黃色油；MS: 283(M+H)+ 〇 由2-(4-甲氧-苯硫烷基）-己酸乙酯（2.8g, 10雇霞〇1>, 並依例9方法可製得3 g之2-(4-甲氣-苯磯醯基）-己酸乙 酯之無色固體。産率：95X;熔點62eC ; MS: 314(M + H)+ 。 由2-(4-甲氣-苯磺釀基 > -己酸乙酯（2g，6·3ηιΐ8〇1), 並依例9方法可製得1.5@(83!〇2-(4-甲氣令磯醯基）-己酸之無色固體。熔鼦116°C ; MS: 287(Μ + Η)+ 。 由2-(4 -甲氣-苯磺醯基）-己酸（ig, 3·1ι鼸〇1),並依 例1方法可製得700*g之2-(4-甲氣-苯磺醮基 > -己酸羥 醯胺之無色固讎。産率·· 60X;熔點130*0 ; MS: 302(Μ + Η) + ；1 H NMR(300MHz, CDC13 )： tf〇.786(t, J=7.2Hz, 3H) ,1-1-1.3(«, 4H), 1.6-1.8(1, 2H), 3.7(i, lH)f3.9 (s, 3H), 7.2(d, J=U Hz, 2H), 7.8(d, J=ll Hz, 2H) ，9.3(s, 1H), l〇.9(s， 1H)。 例11 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-十四酸羥醯胺 依例1之方法可製得2-(卜甲氣-苯硫烷基）-十四酸 一 2 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900
五、發明説明（4) 乙01。由相對2-溴十四酸乙酯（5g,14.9i#tt0l)及4-甲氣 硫酚（1.9g, 13·4βιβο1)可製得5g産物。産率：98X;淡 黃色油；MS: 393(M+H)+ 。 由2-(4-甲氧-苯硫烷基）-十四酸乙酯（3.9g, 10a»〇l) ，依例9之方法可製得3.2g之2-(4 -甲氣-苯磺醯基卜十 四酸乙酯之無色固體。産率：76X;油；MS: 425(M + H)+ 。 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-十四酸乙酯（2.5g, 5·9ιπιιο1) ，依例9之方法可製得2.0g(85%)之2-(4 -甲氣-苯磺醯基） —十四酸之無色固體。熔點82°C ; MS: 397(M + H)+ 。 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-十四酸（1.14g, 2·9·ιαο1), 並依例1方法可製得67〇Mg之2-(4-甲氣-苯磺酵基）-十 四酸羥醯胺之摻白色固饑。産率：57X;熔點114°C ;
Ms ： 414 (M + H)+ ; 1 H NMR (300MHz, DMSO-de )： ¢0.85 (t，J = 7 H z，3 H ) , 1 · 1 6 - 1 · 2 7 ( B , 2 fl H ) , 1 · 6 6 (通，2 H )， 3 · 6 2 - 3 · 7 0 (两，i h > , 3 · 8 7 ( s，3 H > , 7 · 1 2 ( d , J = 1 5 H z， 2H)，7.73U, J = 15 Hz, 2H)〇 例12 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-2-(4-甲氣-苯磺醛基）-2-甲基-3-苯丙醯胺 $含2-(4-甲氣-苯磺醯基）-3-苯丙酸乙酯（lg, 3賺ιοί) (例9)，甲基磧（1)Bl，過量）及nCr〇wn_6(5〇〇||g)之丙 銅（250ml)攪拌溶液中加入κ2(：〇3 (i〇g,過量），並回 @ 24/J、時。反應後過濾反應液並濃縮丙、層。將殘渣 & 華取並以水洗，於無水““#下乾燥，遇濂並濃 縮。以砂膠柱層析（30¾乙酸乙酯··己烷）純化可得2-(4- -25- 一準 |榡 家 一國 一國 中 用 適 度 尺 張 紙 I釐 公 568900 Α7 Β7 五、發明説明（A ) 甲氣-苯磺醯基）-2-甲基苯丙酸乙酯無色油。産量 1·0 g(98%) ； MS : 3 4 9 (Μ + Η)+ β 由2-(4-甲氣-苯磺醃基）-2-甲基-3-苯丙酸乙酯（900»g ，2·7ηιιο1>，依例9方法可製得850»g(量）2-U-甲氣-苯磺醯基）-2 -甲基-3-苯丙酸。無色油。MS: 335(M + H)+ 。 由2 - ( 4 -甲氣-苯磺醯基）-2 -甲基-3-苯丙酸（900ag， 2.7anol),依例1方法可製得4 50iig N-羥基-2-(4-甲氣 -苯磺醯基> -2-甲基-3-苯丙醯胺之棕色固釀。産率： 48X;熔黠 58°C ; MS: 350(M+H>+ ; 1 H NMR (300MHz, C D C 1 3 ) : 1 · 4 ( s，3 Η ) , 3 · 1 ( d , J = 9 Η ζ，1 Η ) , 3 · β ( d , J = 9 Η ζ , 1 Η >，3 · 9 ( s，3 Η )，6 · 8 - 7 · 8 ( Β , 9 Η )。 例13 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2，5-二甲基-己-4-烯酸羥醯胺 由2-(4-甲氣-苯硫烷基）丙酸乙酯（例l)(12g, 50"〇1) ，依例9方法可製得12g 2-(4-甲氣-苯磺醯基）丙酸乙 酯之半固膿。産率：100X; MS: 256.1(M + H>+ 〇 依例12方法，由2-(4-甲氣-苯磺醣基）丙酸乙酯（lg， 3·6ι·ο1>及異丙烯溴（lg, 6_1〇1)可製得2-(4-甲氣-苯 職醯基）-2,5-二甲基-己-4-烯酸乙酯。産董：l.〇g(81X) 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;無色油；M S : 3 4 1 ( H + Η > + 。 依例9方法，由2-(4-甲氣苯磺醯基）-2,5-二甲基-己 -4-烯酸乙酯（〇.9g，2·6ι*ο1>可分離得2-(4-甲氧-苯職 醯基）-2,5-二甲基-己-4-烯酸之半固驩。MS: 313(M + H>+ 。 由2 - (4-甲氣-苯磺醯基卜2, 5-二甲基-己-4-烯酸（1·〇8 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 568900 A7 B7 i、發明説明（>0 ，3·2μιβο1)，依例1方法可分離得到170flng2-(4 -甲氣 -苯磺醯基卜2,5-二甲基-己-4-烯酸羥醯胺之低熔點固 體。産率：67X; MS: 328(M+H)+ ; 1 H NMR (300MHz, C D C 1 3 ) : <5 1 · 3 ( s , 3 Η )，1 · 5 ( d , J = 6 · 2 Η ζ，6 Η ) , 2 . 5 -3.〇(μ,2Η), 3.9(s, 3Η), 7.0(d, J=llHz, 2Η), 7.8(d ，J=llHz， 2Η)〇 例14 3 -（聯苯-4-基）羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醛基）-2-甲基-丙酴胺 依例12方法，由（2.7g，lOffiffiol) 2-(4 -甲氣-苯磺醯 基卜丙酸乙酯及4-(氣甲基）聯苯（2.5g,12amol)可製得 3-(聯苯-4-基）-2-(4-甲氣-苯磺酵基）-2-甲基-丙酸乙 酯。産量：4g(91X);無色油；MS: 438(M + H)+ 。 由3-(聯苯-4-基）-2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基-丙 酸乙酯（3g，6·8βιβιο1)，依例9方法可製得2.5g(89X) 3-(聯苯-4-基）-2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-丙酸之 無色固體。熔點 16KC ; MS: 411(M + H)+ 。 經消部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由3-(聯苯-4-基）-2-(4 -甲氧-苯礎醯基）-2 -申基-丙 酸（2g，4.8fflffi〇l)，依例1方法可分離得l.2g 3-(聯苯 -4 -基）-羥基-2-(4 -甲氧-苯磺酸基）-2 -甲基-丙酵胺 之經隔離無色固醱。産率：58X;熔點177t;MS:411 (M+H)+ ; 1 H NMR (300MHz， CDC13 ): & 1.4(s， 3H)， 3 · 2 ( d，J = 9 H z，1 H )，3 · 7 ( d , J = 9 jj z，i jj)，3 · 9 ( s，3 H )， 7 · 0 _ 7 · 8 ( , 1 3 H ) , 9 · 7 ( b s，1 H ) 0 -27-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568900 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>〇 例15 2 -（4 -甲氣-苯職酵基）-2, 5, 9-三甲基-癸- 4,8 -二嫌酸羥 醃胺 依例12方法，由（2.7g，10hm〇1> 2-(4-甲氣-苯磺蘭 基）-丙酸乙®及番葉草溴（3.flg，13驗〇]_)可製得2-(4-甲氣-苯_醯基）-2, 5, 9-三甲基-癸-4,8-二燦酸乙酯❶ 産量：4g(98X);無色油；MS: 4fl9(M+H)+ 。 由2-(4 -甲氧-笨嫌醯基）-2,5,9 -三甲基-癸-4,8 -二 烯酸乙酯（3.〇g，7.4mho1),依例9方法可分離得2.8g (96!K)之2-(4 -甲氣-苯磺醯基）-2,5,9-三甲基-癸-4, 8-二烯酸之無色油。MS: 379(M + H)+ 。 由2-(4 -甲氣-苯磺醯基）-2,5,9-三甲基-癸-4,8-二 烯酸（2.0g, 5·2βμ»ο1),依例1方法可分離得le8g 2-(4-
甲氣-苯磺釀基卜2, 5, 9-三甲基-癸-4,8-二烯酸羥醯胺 之無色油 p 産率：88¾ ;MS:396(M+H)+ ; tHHMR (300MHz, CDCla ): δ 1.4(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1-65 (s, 3H), 1.7(s, 3H), 2·0-3.1(ι, βΗ), 3.9(s, 3H), 5·5(ι, 2H), 6.98(d, J=9 Hz, 2H), 7.7(d, J=9 Hz,2H)〇 例16 3-琛己基-N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醣基卜2-甲基-丙醸胺 依例12方法，由（2.7g, lOnnol) 2-(4-甲氣-苯磺醯基） -丙酸乙酯及溴甲環己烷U.8S, lOaMol)可製得3 -璨己 基羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-丙酸乙酯。 産量：3.5g(95X);黃色油；MS: 369(M+H)+ 。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·* I - ::.1:=- —1— · — Hi 衣 I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 568900 A7 B7 五、發明説明（>7 ) 由3-璨己基-N-羥基- 2-(4-甲氧·苯磯醯基卜2-甲基-丙酸乙酯（3.0g, 8·1·β〇1),依例9方法可分離得2.5g (90%)之3-環己基羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲 基-丙酸之無色固髖❶MS: 341(Μ + Ι〇+ 。
由3-璨己基-N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-丙酸（2.()g, 5·8««ο1),依例1方法可分離得l.lg 3-璨 己基羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-丙醯胺之 無色固醱。産率：55X ; MS: 356(M+H)+ ; 1 H NMR (300MHz, CDCla )： δ l-4(s, 3H), 2.3-1.0(1, 13H) ,3 · 9 ( s , 3 H )，7 · 0 ( d , 8 · 8 H z，2 H ) , 7 · 6 9 ( d , 9 · 0 H z ，2H)0 例17 羥基- 2-(4-甲氣-苯磺_基）-2-甲基- 3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氣基）苯基]丙醯胺 依例12方法，由（2.7g，10蘿n〇l) 2-(4 -甲氣-苯議酸 基）-丙酸乙酯及4-(2-哌啶-1-基-乙氣基）苄基氯（2.9g, 10 _»〇1)可製得2-(4-甲氣苯磯醣基）-2-甲基- 3-[4-(2-釀啶-1-基-乙氧基）苯基]丙酸乙酯。産量：4.8g(98X); 棕色油；MS: 490(Μ + Η” β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基- 3-[4-(2-醺聢-1-基 -乙氣基）苯基]丙酸乙酯（4.0g，7.9**〇1>,依例9方法 可分離得3.5g(94X)之2-(4-甲氣-苯磯醯基）-2-甲基-卜 【4-(2-醱啶-卜基-乙氣基）苯基】丙酸之無色結晶〃熔黏 106°C ; MS: 462.5 (M + H)+ 〇 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（4) 由2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-甲基- 3-[4-(2-黷基 -乙氣基）苯基]丙酸（2.〇g, 4·2*·ο1),依例1方法可分 離得lg 2-(4 -甲氣-苯嫌醯基）-2 -甲基-3- [4-(2-_礎-1-基-乙氧基）苯基]丙醯胺之無色固體。産量：lg(4 81 熔黏 98°C ； MS: 4 7 7 (M + H) + ·· 1 H NHR (300MHz，CDC13) :d 1 · 2 ( s , 3 H ) , 3 · 5 - 1 · 5 (遍，1 6 H )，3 · 9 ( s，3 H >，4 · 4 (蘭，1H)， 6·5-7·8(·, 8H), 10.8(bs， 1H)。 例18 N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-3-萘-2-基-丙蘼胺 依例9方法，由（5.0g, 20a*ol) 2-(4-甲氣-苯磺醯基） -乙酸乙酯及2-溴甲基萊（4.4g, 20m*ol)可製得2-(4-甲 氣苯磺醯基）-3-萊-2-基-丙_乙_。産董： 無色油；MS : 3 9 9 (M + H” 。 由2-(4 -甲氣-苯_酴基>-3-萊-2-基-丙酸乙_ ,9**〇1)，依例9方法可分離得3.3g(96X)之2-(4-甲氣 -苯礒醯基）-3-萊-2-基-丙酸之無色油。HS: 36 9.1 (Μ-Η>+ 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-3-萊-2-基-丙酸（2.2g，5·9 通雇〇1),侬例1方法可分離得1820»g Ν-羥基-2-(4-甲氣 -苯磺醯基卜3-萊-2-基-丙醯胺之淡棕色固饑。靡率： 36X;熔點 iei-163°C ; MS: 385·9(Μ + Η>+ ; 1 H NMR (300MHz, CDCla ): i3.32(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82(s,3H), 5,02(s, 1H), 6·92 -7 · 8 9 (道，1 1 H ) 〇 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568900 A7 B7 一 _._一 _ -- - - ------------- --- .............丨丨 五、發明説明（巧） 例19 3 -（4-溴苯基羥基- 2- (4 -甲氣·苯磯釀基）-2-甲基-丙鳍胺 依例12方法，由（3.0g, 11醣殖〇1> 2-(4-甲氣-苯磺醒 基卜丙酸乙酸及4-溴苄基溴（3g, 12·*ο1)可製得3-(4- 溴苯基）-2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-丙酸乙醏。産 最：4.67g(96!〇;無色油；MS: 441(M + H)+ 。 將3-(4-溴苯基）-2-(4-甲氣-苯磺醯基> -2-甲基-丙 酸乙酯（4g, 9麗觀〇1)溶於甲酵（50撤1)及ION HaOH (30爾1) c依例9方法可製得3-(4-溴苯基）-2-(4-甲氣-苯磺醯 基）-2-甲基-丙酸。産董：3g(78J〇;低熔黏固體；MS: 413 (M+H)+ 〇 由3-(4-溴苯基）-2-(4-甲氣-苯磯醯基）-2-甲基-丙 酸（2.7g, 6.5**〇1),依例1方法可分離得2.26g 3-(4- 溴苯基）羥基-2-(4-甲氣-苯磯酵基）-2-甲基-丙醯 胺之淡色固釅。産率：81X;熔黏86-88°C ; MS: 429·8 (Μ+Η)+ ; 1 Η NMR (300MHz, CDCla ): δ 1.42(s, 3Η) ,1 · 7 7 ( b s , 1 Η ) , 3 · 2 6 ( d , J = 7 · 0 Η ζ，1 Η )，3 · 6 8 ( d， J=7.0 Hz, 1Η), 3.85(s, 3H), 7.01-7.76(1, 8H), 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 7卜9 · 88 (bs，1H)〇 例20 N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-申基-3-萊-2-基-丙醣胺 依例12方法，由（5.4g，20臞1〇1) 2-(4 -甲氣-苯磯醯 基卜丙酸乙酯及2-溴甲基萊（4.4g，20臟mol)可製得2-(4 - -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（V) 甲氣-苯磺醯基> -2-甲基-3-萊-2-基丙酸乙酯。産董： 8g(97i);無色結晶；熔黏 182-184°C ; MS: 413(M + H)+。 由2-(4 -甲氣-苯磯釀基）-2 -甲基-3-萊-2-基丙酸乙 酯（4.6g, 11β*〇1)，依例9方法可分離得4.2g(98J!) 2- (4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-3-萘-2-基丙酸無色結晶❶ 熔點 1 4 4 - 1 4 6 °C ; M S : 3 8 4 · 9 ( M + Η ) + β 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-3-萊-2-基丙酸（2.4g ，6·2βιβο1),依例1方法可分_得1.68 N-羥基-2-(4-甲氣-苯磯醯基卜2-甲基-3-萊-2-基丙醯胺之淡色固饑。 産率：6 4 % ;熔黏 1 8 5 - 1 8 7 °C ; M S : 4 ❸ 0 · 2 ( M + Η ) + ; 1 Η NMR (300MHz, CDCla )： δ 1.56(s, 3H), 3.28(d, J=8.0
Hz, 1H), 3.81(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 4.88 (bs, 1H), 7.02-7.92(1, llH)〇 例21 N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜3-甲基-丁醯胺 依例1方法可製得2-(4-甲氣-苯硫烷基）-3-甲基-丁 酸乙酯。由2-溴-3-甲基丁酸乙酯（2fl.9g,100n鼸〇1>及4-甲氣苯硫（14g, 1〇〇*·〇1)可分離得30g 2-(4-甲氣-苯硫 烷基卜3-甲基-丁酸乙酯。産率：99X;淡黄色油；MS: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 269 (M+H)+ 〇 由2-(4-甲氣-苯硫烷基）-3-甲基-丁酸乙醣（2.68g， ΙΟϋΐιοΙ),依例9之氣化方法可分離得3g 2-(4-甲氣-苯 磺醯基> -3-甲基-丁酸乙醏無色固龌。産率：99X;熔 Jte53°C ; MS: 273 (M + H)+ 〇 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五'發明説明（〜） 由2-(4-甲氣-苯磺醱基）-3-甲基-丁酸乙酯（3g，10 Ml),依例9方法可分離得2.7g(96JK)2-(4-甲氣-苯磺 踏基）-3 -甲基-丁酸之無色固體。熔黏96。0 ; MS: 273 (M+H) + 〇 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-3-甲基-丁酸（2.0g, 7.34 依例9方法可分鑼得5 90 »g卜羥基-2-(4-甲氣 •苯礒醯基）-3-甲基-丁醯胺之無色固體。熔黏220°C ; 産率：28X; MS: 288 (M+H>+ ； 1 H NNR (300MHz, DMS〇-de )： <y〇.88(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.7 Ηζ» 3H), 2 . 0 9 - 2 . 2 0 (bs , IB) , 3.53(d, J = 9 Hz, 1H), 7·12-7·17 (， 2H), 7·74-7·79(β, 2H>。 例22 1-(4-甲氣基-苯磯確基卜琢戊羧黢羥醯胺 依例9方法，由（3.0g, 11·6*爾〇1> 2-(4-甲氣-苯磺 醯基）乙酸乙酯及1,4-二澳丁烷（2.4g，7·6»ιβο1)可製得 1-(4-甲氣基-苯磺酵基卜琛戊羧酸乙酯。産量：2.4g (785〇;無色固膿；熔點86-88°0!;»18:313(»1 + 11)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由1-(4-甲氧基-苯磺醯基卜琢戊羧酸乙酯（2.2g，7 *道〇1)在甲酵（50班1)及ION Na0H(30ml)之溶液，依例9 方法可製得1-(4-甲氣基-苯磺醯基卜琛戊羧酸。産量： 1.66g(83X);無色固體；熔點 112-115 eC ; US: 285(M + H)+ 。 由1-(4-甲氣基-苯磺醯基）-琛戊羧酸（442ig，1·5β漏〇1) ，依例1之方法可分離得410igl-(4-甲氣基-苯饞醯基} -琢戊羧酸羥醯胺無色固龌。熔黏89-91 °C ;産率：88X; -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 568900 A7 B7 i、發明説明（々） MS ： 3 0 0 (M + H) + ; 1 H HMR (300MHz, CDC13 ): 1·65 -1.82(», 4H), 2 . 17-2 . 42 (β, 4H), 3.87(s, 3H), 7.0 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d,J=8 Hz, 2H), 7.7(bs, 1H), 7.72(d, J=8 Hz, 2H) ，9·7 3 (bs，1H)。 例23 3-(2-澳苯基）-N-羥基- 2- (4 -甲氡"-苯磯β基）-2-甲基-丙睡胺 依例1 2方法，由（2 · 0 g , 7 · 3酿_ ο 1) 2 - ( 4 -甲氣-苯磯醯 基卜丙酸乙»及2-溴苄基溴（2g, 8観*〇1)可製得3-(2- 溴苯基）-2-(4-甲氧-苯磺醯基）-2-甲基-丙酸乙酯〇産 量：3.1g(87i);無色油；MS: 441(M+H)+ · 由3-(2-溴苯基）-2-(4-甲氣-苯磺醣基> -2-甲基-丙 酸乙酯（3.0g, 68ηι*〇1)在甲酵（5011)及 ION NaOH (30·1) 之溶液，依例9方法可製得3-(2-溴苯基）-2-(4-甲氣-苯 磺酵基）-2-甲基-丙酸。産董：1.7g(63J〇;嫌狀固黼； MS : 414 (M+H)+ 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由3-(2-溴苯基）-2-(4-甲氣-苯磯醯基> -2-甲基-丙 酸（470«g，1·1»·〇1>,依例9方法可分離得380ng 3-(2-溴苯基）-N-羥基-2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-丙醯 胺之無色固*。熔黏93-96 °C;産率：ΉΧ; MS: 429 (M+H)+ ； 1 H NMR (300MHz, CDC13 ): δ 1.3(s, 3H) ,3.32(d, J=7.0 Hz, lH),3.69(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H) , 6.92 -7 . 89 ( 11, 8H)〇 例24 -34-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（w) 2-(4-甲顦-苯磺醯基卜2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羥釀胺 侬例12方法，由（3.flg，11猶道〇1)2-(4 -甲氣-苯磯酸基） 丙酸乙酯及苯烯丙基澳（2.lg，Uenol)可製得2_(4 -甲氣 -苯磺醻基）-2-甲基-5-篆基·戊-4-烯酸乙酯。産量： 3.51g(82i);無色油；MS: 389(H+H)+ ❶ 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸 乙酯（3.0g, 11·«·〇1)在甲酵（50 應 1)及 ION HaOH (30 賺 1) 之溶液，依例9方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸。産量：1.9g(68X);黄色油； MS : 361 (H + H” 〇 由2-(4-甲氣-苯磺醣基）-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸 ( 4 4 0 *g, 1·2··ο1),依例1方法可分離得4 2 0ng 2-(卜 甲氣-苯磺酸基）-2 -甲基-5-苯基-戊-4-嫌酸翔蘭按之 無色固龌。熔點 162-164 °C ;産率：92X; MS: 376(H + H> + ;1 H NMR (300MHz, CDCla )： δ 1.41(8, 3H), 3.0- 3.16(β, 1H), 3.30((1,J=U Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 5 · 9 - 6 · 1 ( m , 1 H > , 6 · 5 3 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 · 1 - 7 . 7 2 ( n， 9H) · 9· 12(bs, 1H)。 例25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(4-甲氣-苯磺酵基卜5-苯基- 2-(3-苯-丙基）-戊酸羥 醯胺 依例9方法，由（4.0g, 15m〇l)2-(4-甲氣-苯磺醯 基）乙酸乙酯及3-溴丙基苯（6.4g, 32»aol)可製得2-(4- 甲氣-苯磺醯基> -5-苯基-2-(3-苯丙基）-戊酸乙酯。産 -35-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 _B7_ 五、發明説明（W ) 量：3 · 7 g ( 4 7 X > ;無色油；M S : 4 9 5 ( M + Η 广。 將2-(4 -甲氣-苯嫌醯基）-5_苯基- 2- (3-苯丙基）-戊 酸乙酯（2.0g, 4ι·ο1)溶於甲酵（5flail)及 ION HaOH (30臟1> ，依例9方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基）-5-苯基-2-(3-苯丙基）-戊酸。産量：1.18g(63Ji);蠛狀固醱； MS: 4 4 9 . 2 (M + H) + 0 由2-(4-甲氣-苯磺酴基）-5-苯基-2-(3-苯丙基）-戊 酸（ 6 0 0 ag, 1·2··ο1>,依例1方法可分離得42flig 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-5-苯基-2-(3-苯丙基）-戊酸羥蘼胺之 無色固龌。熔點 118-120X!;産率：68X; MS: 482(M + H> + ；1 H NMR ( 3 0 0 MHz 9 CDC1 3 ): δ 1·52-1·68(_, 2Η), 1·74-1·92(ι，2Η), 1·98-2·20(», 4Η), 2·58-2·72(ι, 4Η), 3,86(s, 3Η), 6.93(d, J=ll Hz, 2H), 7.02-7.63 (麗，l〇H),7.81(d， J=llHz， 2H}〇 例26 2-烯丙基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-戊-4-烯酸羥醵胺 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 侬例9方法，由（3.0g，11·6*麗01)2-(4-甲氣-笨磺醯 基）乙酸乙酯及烯丙基溴（4«1,過量）可製得2-烯丙基- 2-(卜甲氣苯磺醯基卜戊-4-烯酸乙酯。産量·· 3.6g(92X> ; 黃色油；MS: 338(M+H广。 將2-烯丙基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-戊-4-烯酸乙醱 (2.2g，6·5·麗〇1)溶於甲 _(50il)及 ION NaOH (30臟 1)， 依例9方法可製得2-烯丙基-2-(4-甲氧-苯磺醯基戊 -4-烯酸❶産董：1.76g(87X);黄色油；HS: 311 (M+H)+ 。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 ^ ____— B7__ 夂、發明説明（K ) 由2-烯丙基- 2-(4-甲氣-苯磺酸基）-戊-4-烯酸（1.5g， 4·8»Μ〇1),依例1方法可分離得i.5g 2-烯丙基-2-(4-甲 氧-苯磺釀基 戊-4-烯酸羥醸胺之無色固黼0熔點114-1 l6eC ;産率：99% ; MS: 32β(Μ + Η” ; 1 H NMR ( 30 0NHz, CDCla )： δ 1.62(s, 1H), 2.70-2.80(1, 4H), 3.9(s, 3H), 5. 16-5.27(1,4H) , 5.81-5.94(1, 2H), 7.12(d, J = 8Hz , 2H) 〇 例27 2-（4-甲氣-苯磺醯基卜2-丙基-戊酸羥K胺 將2-烯丙基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-戊-4-烯酸羥醯胺 (326ng，1·0 麗 m〇U (例 2β> 溶於甲酵（50*1),於 lOXPd/C (l〇〇*g),室溫及49psi壓力下氫化4小時。反應後，過 濾反應液並去除甲酵。将殘渣由甲酵結晶。産量：250ng (75%) ; MS: 3 3 0 (M + H) + ; 1 H NMR ( 3 0 0 MHz , CDC1 3 ): <y〇.92(t, J = 4.0Hz, 6H), 1 . 2 7 - 1 . 5 9 ( 1 , 4 H), 1.78- 2.02(1, 4H), 3.86(8, 3H), 6.40(bs, 1H), 8.97(d, J=9Hz, 2H), 7.76(d, J=9 Hz, 2H)〇 例28 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-苄基-N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜3-苯基-丙釀胺 依例9方法，由（l.Og，3.8ffl*ol) 2-(4 -甲氣-苯磯醯 基卜乙酸乙酯及苄基溴（4b1,過量）可製得2-苄基-N-羥 基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜3-苯基-丙酸乙酯•産董：1.2g Π2Χ);黃色油；MS: 439(M + H)+。 將2-芣基·Ν-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-3-苯基-丙 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（4) 酸乙酯（l.Og，2.2_羅〇1)溶於甲酵（50臟1)及10H Na0H(30 »1),依例9方法可得2-苄基-N-羥基-2-(4-甲氣-苯磯 醃基）-3-苯基-丙酸。産量：580ng(62X);蠛狀固體； MS： 409(M-H)~ 〇 由2-苄基-Ν-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基卜3-苯基-丙 酸（410g，lninol),依例1方法可分離得2 2 5 »g 2-苄基 羥基- 2-(4-甲氣-苯磯醯基）-3-苯基-丙醯胺之蟠狀 固體。産率：52X; MS: 426(M+H)+ ; 1 H NMR (300MHz ,CDCla )： tf3.25(d, J=14 Hz, 2H), 3.52((1, J=14 H z , 2 H )，3 · 9 ( s，3 H ) , β · 9 3 ( d , J = 8 H z , 2 H )，7 · fl 2 - 7 · 2 6 (», 9H), 7.61(d, J=8 Hz, 2H), 7.87(d, J=4 Hz, 1H) ,9·58 (bs，1H) 〇 例29 卜羥基- 2-(4-甲氣-苯議醯基卜2-甲基-3-Ift啶-3-基-丙 醯胺 於含2-(4-甲氧-苯磺鼸基）丙酸乙酯（2.7g, 10·蠢〇1)， 3-甲毗啶氰鹽酸鹽（3.2g, 20通_〇1>,及在二氯甲烷（400 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »1)之三乙基氯苄氨（1β)之攪拌溶液中加入ION Na0H(30 »1)。於室溫下反應48小時。反應後，分離有機層並以 水洗。將有機層乾燥，遇濾並濃縮。以矽隳柱層析（50Χ 乙酸乙酯：己烷〉純化。可分離得2-(4-甲氧-苯磺醸基） -2-甲基Hft啶-3-基-丙酸乙酯之棕色油0産量3.0笆 (82X);棕色油；MS: 364(M+H)+ 。 由2-(4 -甲氣-苯确釀基）-2 -甲基-3-%艇-3-基-丙酸 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（#) 由2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-毗啶-3-基甲基-癸酸（2.5g ，5·7βι·ο1)並依例1方法可分離得1.4g 2-(4-甲氣-苯 磺鐮基）-2-毗啶-3-基甲基-癸酸羥醯胺之無色固讎。
産率：5051;熔黏 62eC ; MS: 448(M + H)+ ; 1 H NMR (300MHz, CDCla ): <5 0.88 (t, 6.9 Hz, 3H), 1.25- 2.17(1, 14H), 3.3(d, J=14Hz, 1H), 3.5(d, J=14 Hz .1H), 3.9(s, 3H), 6.8-8.6(m, 8H)〇 例31 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-5-甲基-2-Ift啶-3-基甲基-己-4-烯酸羥醯胺 依例9方法，由（6.0g, 23μ·ο1)2-(4-甲氣-苯磺醯基） -乙酸乙_及異丙烯溴（3eflg, 20**〇1)可製得2-(4-甲氣 -苯磺醯基卜5-甲基-己-4-烯酸乙酯。産量：6.52g(86%) ;無色油；MS: 327(M + H)+ 。 依例29方法，由（4.0g, 12.2®爾ol) 2-(4 -甲氣-苯磯 醯基）-5 -甲基-己-4 -烯酸乙酯及3 -甲丨ft礎氱鹽酸鹽（2·18 ,13»猶〇1>可製得2-(4 -甲氣-苯磁醯基）-5 -甲基-2-吡皖 -3-基甲基-己-4-烯酸乙酯；産量：4.14g(8U);棕色 油；MS: 418(H + H” 〇 Μ漪部中央標率局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-(4-甲氣-苯磺醯基）-5-甲基-2-毗啶-3-基甲基一 己-卜烯酸乙酯（4.0g, 9·5ΐϋ〇1)溶於甲酵（50薩1)及 N a 0 Η ( 3 0 n 1 ),依例9方法可製得2 - ( 4 -甲氣-苯磺酵基） -5 -甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸❶産量：3.2g(87X) ;象牙白色固龌；熔點 117-119°C ; MS: 390(H + H)+ « -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 568900 kl B7 i、發明説明（） 之低熔黏蟠狀固體σ産率：68X; MS: 4 6 3 ·3(ίι + Η)+ ; 1 H NHR ( 3 0 0 MHz, CDCla )： ^0.98 (d, J = U Hz, 6H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » 1.16(d, J=U Hz, 6H), 1.92(», 2H), 2.46(1, 2H) ,2 · 7 1 ( » , 2 H ) , 3 · 1 8 ( ，1 H )，3 · 4 8 (班，1 H )，3 · 8 8 ( s， 3H), 6.98((1, J = 8 Hz,2H), 7.18-7.22(., 5H), 7.92 (d, J = 8Hz, 2H) , 8. I2(s, lH)〇 例33 3 -環己基-N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磺醸基卜卜咐淀基 甲基-丙醯胺 依例9方法，由（4.〇g, 15*_〇1) 2-(4_甲氣-苯裹酵 基卜乙酸乙酯及卜溴甲蘂琛己焼（2·78，15ΐβ·〇1)可製得 3-琛己基- 2-(4-甲氣-苯磺截基卜丙酸乙酯❶産量：5·0β (94%);無色油；MS: 355(Μ+Η)+ ❼ 依例29方法，由3-瓌3基_2-(4_甲氣-苯磺醣基卜丙 酸乙酯（1.5g, 4.2蘭〇1>及卜甲咐淀氛（1·0β,6ιΙΒΙ01〉可製 得3-環己基- 2-(4-甲氣-苯磺酵基）""卜咐陡-I基甲基 -丙酸乙酯。産量：l.〇g(38X);無色油；MS : 4 4 6 (M + H)+ ° 經滴部中央標準局員工消費合作社印裂 由3-琢己基- 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-卜毗啶-3-基甲 基-丙酸乙_(1.3g，2·9ϋ«〇1),依例9方法可分雜得lg (835t)3-琢己基- 2- (4 -甲氣-苯磺醯基）毗啶-卜基甲 基-丙酸之無色結晶。熔黏92T ; MS: 417·5(Μ + Ι〇+❶ 由3-琛己基- 2- (4 -甲氣-苯磯醸基）-2***丨ft啶-3-基甲 基-丙酸（l.flg, 2.4IMI01)並依例1方法可分離得8flBg 3-環己基-N-羥基- 2-(4-甲氣-苯磯釀基）-2-毗啶-3-基 -4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 Α7 Β7 五、發明説明 甲基-丙酿桉之無色鹽酸鹽❹産率：m溶點57_e〇ec • MS· 433(M+H)+ ; 1 H NMR (300HHz, CDClg ): <ϊ 0.8-2.08(®, 13H), 3.3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.7(d, J=14 Hz, 1H), 3.9(s, 3H), 7.0-8.5(1, 8H)〇 例34 2-(4 -甲氣-苯磺醯基）-4 -甲基毗啶基甲基—戊酸 羥醯胺 依例9方法，由（5 · 〇 g，2 0 *110 1 ) 2 - ( 4 —甲氣-苯磺醣 基）-乙酸乙酯及卜溴-2-甲基丙焼（2.6g，2〇B*ol)可製得 2-(4 -甲氣-苯磺酵基甲基戊酸乙酯°産量： (95X);無色油；MS: 315(H+H)+ ❶ 依例29方法，由2-(4 -甲氣-苯_酵基卜4 -甲基-戊酸 乙酯（3.1g，10··〇1)及卜甲咐淀氨鹽酸鹽U.8g, 11蘭》〇1 >可製得2-(4 -甲氣-苯磺醯基）甲基-卜吡啶_卜基甲 基-戊酸乙酯。産量·· 3.〇g(75X);無色油；MS : 406 (M+H)+ 〇 由2-(4 -甲氣-苯磯醸基> -甲基-卜毗聢-基甲基_ 戊酸乙酷（1.2g, 2·9·μο1)，依例9方法可分離得lg(9lX> 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸 之無色結晶。熔點 188-186V ; MS: 3 7 8 (M + H)+ 。 由2-(4 -甲氣-苯磯醯基）-甲基- 2-¾鹿基甲基 戊酸（ 80 0 ag，2·1·»〇1>並依例1方法可分離得180»g 2_ (4-甲氣-苯磯醯基卜4-甲基-2-毗啶-3-基甲基-戊醸類 醯胺之無色固體❶産率：21ί ;熔黏78°C ; MS : 3 9 3 ·4 -4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 56890ο A7 B7 _________ 五、發明説明（A ) (H + H)+ ; 1 H NMR ( 3 0 0 MHz, CDC1 3 ) ： δ 0.65(d, 6 . 3 Η 2 ，3H)， 0 . 89 (d , J = 6 . 2 Hz , 3H)，1 •7(»， 1H) ,2· 06 (班 ，2H), 3 . 8 5 ( s , 3H), 6 • 8 - 8·5 (騰， 10H) 〇 例 35 - Ν- 翔基-2-(4- 甲氣 -苯磺 醯 基）-2-甲基 -3 -1«啉-β -基- 丙 m 胺 依例29方法 ,由 (5 . 2g 9 2 0 η η ο 1) 2- (4-甲氣苯 磺醯 基 一丙酸乙酯 及7 -溴甲基睹 啉 (4.4 g,2 0 in 〇1)可製得 2 - (4 - 甲 氧苯磺醯基 )-2- 甲基- 3- 質奎淋-6 -基- 丙酸乙醱。 産量： —i--------1 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L5g(5U);淡黃色固體；熔點 86^0 ; MS: 414(M + H)+ 。 、-口 由2-(4-甲氣-苯磺_基）_2-甲基- 3-»啉-6-基-丙酸 乙酯（3g，7.2meol),依例9方法可分離得2.5g(90X)2-(4 -甲氣-苯嫌酷基）-2 -甲基- 3-1奎淋-6-基-丙酸之無色 結晶。熔點 106-108eC ; MS: 386·4(Μ + Η)+ 。 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基-3-睹啉-6-基-丙酸 (2g, 5·2ϋ«ο1)並依例1方法可分離得1.2gN-羥基- 2-(4-甲氣-苯磯酵基）-2-甲基-3-K麻-6-基-丙醸胺之無色固 黼。産率：57X;熔點 206eC ; MS: 401·4(Μ + Η>+ ; 1 Η 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (300MHz, CDCla ): δ 1.4(s, 3H), 3.19(*# 1H), 3.8-4.0(菌，4H), 7·卜8·95(·, 12H)。 例36 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-6-苯氣基-2-毗啶-3-基甲基-己 酸羥醯胺 依例9方法，由（2.5g，lOinol) 2-(4-甲氣-苯磺醯基） -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 568900 Α7 Β7 五、發明説明（钟） (4-甲氣-苯磺醯基）-5-己酸乙酯。産量·· 8.5g(62X); 無色油；MS: 329(M+H)+ 。 依例29方法，由（6g，18»i*ol) 2-(4-甲氣-苯磺醯基）） -5-甲基-己酸乙酯及甲丨ft啶氱鹽酸鹽（4.1g, 25»β〇1)可 製得2-(4-甲氣-苯磺醒基）-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基_ 己酸乙酯。産董：4.5g(6fl%);棕色油；MS: 420(M + H)+ 〇 由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基_ 己酸乙酯（3.0g，7.1miol),依例9方法可分離得2.6g (92JJ)之2-(4 -甲氣-苯磺酵基）-5 -甲基-2-咐暖-3-基甲 基-己酸之無色固醱。熔黏173°C ; MS: 392(M + H)+ 。 由2-(4-甲氣-苯磺醯基> -5-甲基-2-毗啶-3-基甲基- 己酸（lg，2.5»*〇1)並侬例1方法可分離得8 0 0ig 2-(4-甲氧-苯磺醯基）-5-甲基-2-毗啶-3-基甲基-己酸羥醸胺 之無色固體。將此羥醯胺甲酵溶液通以氨化氫氣體可得 其鹽酸鹽。産率：72X;熔點62°C ; MS: 408(M + H广； 1 H NMR ( 3 0 0 HHZ , CDC1 3 ) : tf 0 · 76 ( m , 6H)， 1.2-2.0 (»，5H) , 3 . 5 (bq , 2H) , 7. 1-8.8(«, 8H>，1 1 . 1 (bs , 1H) 0 例38 經濟部中央標準局員工消費合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-( 4-甲氣-苯磺醛基）-2-吡啶-3-基甲基-己酸羥醯胺 依例1方法可製得（4-甲氣-苯硫烷基）乙酸第三丁酯。 由相對卜溴乙酸第三丁酯（5.3g，27i®ol>及4-甲氣-苯 硫（3.7g，27**〇1)可得6.4g産物。産率：98X;淡黄色 油;MS: 2 2 5 (M + Η ” 〇 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（4) 依例9方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基）乙酸第三丁酯 ❶由2-(4-甲氣-苯硫烷基）乙酸第三丁酯（5.0g, 20ιΐϊ〇1) 及3-氯琢氣苄酸57%(12.0g，40*»〇1)可得5.3g産物β産 率·· 92%;蠘狀固饑；US: 287·1(Μ + Η)+ 。 侬例29方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基卜毗啶-3-基 丙酸第三丁酯。由2-(4-甲氣-苯磺醯基）乙酸第三丁酯 (2〇.〇g，70.0磁猶〇1)及 3-甲毗啶氯（7.28g，44·4·ϋ〇1), 由矽_柱層析（50Χ乙酸乙酯：己烷）純化可得l〇.5g産物 〇産率：63%;自色固體；熔點93-94<€;»8: 378.0 (m+h)+ 0 依例9方法可製得2-(4-甲氣-苯«醯基卜2-%啶-3-基 甲基-己酸第三丁酯c由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-毗啶-3-基丙酸第三丁酯（2.flg, 5·3β·ο1)及正-丁基溴（〇.73g, 5·3ϋΐι〇1>可製得Ug産物。産率：52X;黄色謬；MS: 4 3 4 . 3 (M + H)+ 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(4-甲氧-苯磯醯基）-2-毗啶-3-基甲基-己酸第三丁 酯（l.lg, 2.5»»〇1)在二氱甲烷/ TFA(1:U中之混合物， 於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，由矽膠柱層析（30X甲 醇/二氛甲烷）純化可得2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-吡啶-3-基甲基-己酸。産量：fl.9g(94J；);白色固饑；熔黏7〇eC ;MS : 3 7 6 . 1 (M + H)+ 〇 依例1方法可製得2-(4-甲氣-苯磯醯基卜2-吡啶-3-基甲基-己酸羥醯胺。由2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-毗啶 -3-基甲基-己酸（〇.31g，0.81«1»〇1)及羥胺鹽酸*(〇.7(^ -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) ，lflM»0l)可分離得〇.13g産物。産率·· 37X;淡黄色固 體；熔點 65°C ; MS: 392·9(Μ+Η}+ ❶ 1 H NMR (300MHz， DMSO-de)： ^ 〇.8(t, J=7. 2 Hz, 3H), 1.10-1.25(1, 2 H )， 1 · 2 5 - 1 · 5 0 ( * , 2 H ) , 1 · 7 0 - 2 · 〇 〇 ( *，2 H )，3 · 5 3 ( d， J=14.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 7.15(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.9 Hz, 2H) ，7·90-8·00 (两，1 H }，8·40-8·45 (»，1 H)， 8.70-8.85(¾ ,2H), U.0(brs, 1H)； IR(KBr, ci^1)： 3064«, 2958s ,287 1 », 167 li〇 例39 2-(4-甲氣-苯磺醏基）-2-辛-2-基炔基-癸炔酸羥醯胺 依例9方法可製得樣題化合物。由2-(4-甲氣-苯磺醯 基）乙酸第三丁酯（2.86g, lOnaol)及卜溴-2-辛炔（3.8g ,20·»〇1)可分雄得4.4g産物。産率：黄色醪； MS: 4 4 6 . 9 (M + H)+ 〇 依例38方法可製得2-(4-甲氣"·苯磯醯基）-2-辛-2-基 炔基-癸-4-快酸。由2-(4 -甲氣-苯磺酵基）-2 -辛-2-基 炔基-癸-4-炔酸第三丁酯（4.4g, 10»«〇1)可分離得2.0g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 産物。産率：49X;白色固龌；熔黠61X：;MS: 345.1 (Μ4·Η)_ 〇 依例1方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-辛-2-基炔 基-癸-4-炔酸翔酿胺。由2 -(4 -甲氣•苯磯醯基辛- 2-基快基-癸-4-炔酸（〇.36g，0·81ιπ*ο1)及經胺鹽酸鹽 (0.70g, 10通蠢〇1)可分_得〇.25g産物〇産率：62Χ;白 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（# ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 色 固 龌；熔 點 83-84 °C ; MS : 462· 0 (Μ + Η )+ 〇 1 Η NMR (300MHz, DMSO-de ί } : 0.82- 0 . 9( η, 6Η), 1 • 15 -1.45 (· 9 12Η), 1.90-2 .05(1, 4H), 2 • 86 (b rd , J = 17 Hz, 2H), 3 · 00 (b r d , J = 17 Hz , 2H), 3 • 87 (s ，3H), 7 · 15(d, J = 10 Hz , 1H) , 7 . 71 (d, J= 10 Η z , 1Η) , 9 .2 (b r s , 1 Η ) 10 .9 (br s , 1H) ; I R (KBr , Cl'1 )： 3 34 4 s . 3 0 2 8通， 2 9 3 0 η > 2 8 7 0 * , 1 6 7 7 s , 1 5 9 2 s 元 素 分析： c 25 H 35 NO 5 S : 分 析值： C , 65 . 05 ; H, 7.64 • N , 3 . 03 實 際值： C , 65 . 26 ; H , 7 . 68 • N , 2 . 90 例 40 2-(4 -甲氣- 苯磺醯 基卜2- 丁 -2- 基 炔 基- 己-4 -炔酸 羥醯胺 依 例9方 法可製 得 2 - ( 4 -甲氣 -苯磺醣 基卜2- 丁- 2-基 炔 基 -己-4 - 炔酸第 三丁酯 〇由2 -(4 - 甲氣-苯 磺 醯基）乙 酸 第 三丁酯 (2 -86g ,1 0霣麗 〇1)及 1 -澳 -2 - 丁炔 (2 • 68g， 20 η猶 〇 1 )可分離得3 .5g産物。産 率 ♦ 90% ;白 色 固體；熔 點 85 -87°C ; ；MS : 39 1 . 0 (M + H) + 〇 依 例38方 法可製 得 2 - ( 4 -甲氣 -苯磺酵 基）- 1- 丁- 2-基 炔 基 ~ - 4 - 快酸。 由 2- (4 -甲氧 -苯磯醯 基）- 2- 丁- 2-基 炔 基 -己-4 - 炔酸第 三丁酯 (3g, 7 . 7 ano 1 >可分離得 2 . 5g 産 物 。産率 ：97% ; :白色固體； 熔 點 14 1 -1 4 3 °C ；Μ S : 3 3 3 . 1 (M + H) + Ο 依 例1方法可製得2-(4- 甲氣_ 苯 磺 醯基）-2 -丁 -2 -基炔 基 -己-4-炔 酸羥醯 胺。由 2-(4- 甲 氣 -苯 磺醯 基 )-2 -丁 -2 -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 Α7 Β7 五、發明説明（4) -基炔基-己-4-炔酸（0.27g, 0·81»·〇1>及羥胺鹽酸鹽 (〇.70g, 1〇»1〇1)可分離得〇.23g産物。産率：89J5;白 色固體；熔點 135-13*TC ; MS: 349·9(Μ + Η)+。1 H HMR ( 3 0 0MHz, DMSO-de)： <51.67(8, 6H), 2.70-3.10(«, 4H), 3.88(s, 3H), 7 . 15 (d , J=10 Hz, 2H), 7.71(d, J=10 Hz, 2H), 9.20(brs, 1H), 10.9(brs, 1H); IR(KBr ,cl'1)： 3301s, 31611, 2922», 1640«, 1595s, 1500i〇 例41 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-丙-2-基炔基-戊-4-炔酸羥醯胺 依例9方法可製得2-(4 -甲氣-苯磺醯基）-2 -丙-2-基炔 基-戊-4-炔酸第三丁酯。由2-(4-甲氣-苯磯醸基乙酸 第三丁酯（2.0g， 7·0ββο1)及炔丙基溴（1.77g， 15*aol) 可分離得1.9g産物。産率：75X;白色固體；熔黏113-1 1 5°C ； MS: 3 6 2 . 1 (H + H) + 〇 依例3 8方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-丙-2-基 炔基-戊-4-炔酸◊由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-丙-2-基 炔基-戊-4-炔酸第三丁酯（1.7g，4·7··ο1>可分離得1.3g 産物〇産率：90JJ;白色固醱；熔點156Ό ; MS: 305·1 (ΜΜΠ 一 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依例1方法可製得2-(4-甲氣-苯磯醯基）-卜丙-2-基 炔基-戊-4-炔酸羥醯胺。由2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-丙 -2-基炔基-戊-4-炔酸（0.25g, 0·81·ηο1)及羥胺_酸鹽 (〇.70g, 1〇··ο1)可分離得0.22g産物。産率·· 851白 色固驩；熔黠 156eC ; MS: 321·9(Μ + Η)+ 。 1 H NMR (300 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（Μ ) MHz , DMSO-d 6) : δ 2.00-2.13(1, 2Η), 3 . 0 0 - 3 . 3 0 ( η , 4 Η)，3 · 90 ( s，3 Η } , 7·01 ( d , J = 9 Ηζ , 2 Η) , 7 · 82 (d , J = 9
Hz, 2Η), 8,76(brs, 1Η), 10.65(brs, 1H); IR(KBr, cm'1 ): 3 3 9 2 s , 3 2 9 3 s , 3271 酿，295δβτ,1650s, 1 5 94 s ; 元素分析：C1SH1SN0S S: 分析值·· C, 56.07 ; H, 4.70; N, 4·36 實際值：C, 55·65; H，4·67; N, 4· 10 例42 2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -丨ft礎-3-基甲基-癸快酸翔 醯胺 依例38方法可製得標題化合物。由2-(4-甲氣-苯磯酵 基）-吡啶-3-基丙酸第三丁酸（2.2g,5.8**ol)及1-溴- 2-辛炔（1.14g, 6·βο1)可得2.6g産物p産率：92X;黄色 醪；MS : 486(M+H)+ 〇 將含2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-吡啶-3-基甲基-癸-卜 炔酸第三丁酯（2.6g, 5.35iaaiol)之二氯甲烷 /TFA(1:1) 於室溫下攪拌2小時。蒸除溶劑，並將2-(4-甲氣-苯嫌 醯基）-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸由矽膠柱層析（〜 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 30JK甲醇/二氯甲烷）。産量：2.0g(87X);白色固龌；焰 點 146〇C ; MS: 428.1(MfH)· 〇 依例1方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基卜2-毗啶-3-基 甲基-癸-4-炔酸羥醯胺。由2-(4-甲氣-苯硪醯基 啶-3-基甲基-癸-4-炔酸（0.71g, 1.62酿*〇1)及羥胺鹽酸 鹽（1.39g，20»eol)可分離得0.48g産物。産率：67X; -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（π )
摻白色固醱；熔黠65eC ; MS: 445(M + H>+❶1 H NMR (300MHz, DMSO-de )： tf〇.84(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 -1.4(i, 6H), 1.8 5 - 2 . 0 0 ( 1 , 2 H), 2 . 79 ( d , J = 17.9Hz, 1H), 2.9〇(d, J=17.9 Hz, 1H), 3.50(d, J=13.7 Bz, 1H), 3.74 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.76(d, J=9.〇 Hz, 2H), 7.85- 7.89(1, 1H), 8 . 3 7 -8.4 0 (» , 1H) , 8 . 7 0-8.80 ( 1 , 2H), 11.0(brs, 1H); IR(KBr, c·"1)： 3157®, 3095i, 2954s ,2 9 3 2 s , 2 858η 9 1671», l 5 9 3 s〇 元素分析：C23H28N2 S· HC1· 〇·9Η2 0: 分析值：C, 55·56; Η, 6·24; H， 5·63 實際值：C, 55·84; Η, β·19; ί)，5·59 例43 2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-毗碇-3-基甲基-戊-4-快酸翔 醯胺 依例38方法可製得2-(4-甲氣-苯磯醯基卜卜吼礎-I 基甲基-戊-4-炔酸第三丁酯。由2-(4-甲氣-苯磺醯基） -毗啶-3-基丙酸第三丁酯（3.77g，1〇»*〇1)及炔丙基澳 (1.74g，13*»〇1)可得2.5g産物。産率：6“；黃色固儺 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;熔點 132-133 °C ; MS: 416(M + H)+ 〇 依例38方法可製得2-(4-甲氣-苯磯醯基）-卜毗啶- 3-基甲基-戊-4-炔<>由2-(4-甲氣-苯磺醣基卜2-毗啶-3-基甲基-戊-4-炔酸第三丁酯（2g, 4·8蠢*〇U可分離得K2g 産物。産率：69ίί;白色固黼；榕點; MS: -52-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 568900 Α7 Β7 五、發明説明（Γ7 ) 3 58. 1 (M-Η) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
依例1方法可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-毗啶-3-基申基-戊_4-炔酸羥醯胺。由2-(4-甲氣-苯磺醸基>-2-吼啶-3-基甲基-戊-4-炔酸（〇.29g, 0·81·_〇1)及羥胺馥 酸麴（fl.U，lOnaol)可分離得0.65g産物。産率：25Χ; 接白色固體；熔黏7 0 °C ; M S : 3 7 5 ( M + Η广· 1 Η N M R (3 0 0 Μ Η ζ，D Μ S 0 - d 8 > : 1 · 1 9 ( b r s，1 Η )，2 · 9 0 - 3 · 0 0 ( ® ，2 Η )，3 · 5 5 ( d，J = 1 3 · 8 Η z , 1 Η ) , 3 · β 7 ( d，J = 1 3 · 8 Η z， 1H), 3.89(s, 3H), 7.18(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.75(d, J=9 Hz, 2H), 7.80-7.89(1, 1H), 8.35-8.4〇(m, 1H), 8.7-8.8(1, 2H),ll.l(brs, 1H); IR(KBr, ci"1)： 3168*, 3095s, 1670«, l593s〇 例44 2- (4-氟-苯磺醯基）-2-毗啶-3-基甲基-己-4-炔酸羥醵胺 依例1方法可製得2-(4-籲·苯磺胺基）乙酸第三丁酯。 由4-氟瞎盼（3fl.〇g, 230MHO1)及溴乙酸第三丁酯（45.67g ，23〇B»aol)可得53.4g産物。産率：100X;淡黄色油； MS : 2 4 3 · 1 (M + H)+ 〇 依例9方法可製得2-(4-氟-苯磺醯基）乙酸第三丁酯❶ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由2-(4-氟-苯硫烷基）乙酸第三丁 _ (48.4g,200ni〇l)及 3- 氯琛氣芣酸[121.3g, ( 5 7 50, 4 0 0·μο11可分離得48g 産物。産率：881淡黄色油；MS: 2 7 5 .UM + IO+ 。 侬例38方法可製得標題化合物。由2-(4-氟-苯磺釀基） -3-毗啶-3-基丙酸第三丁酯（1.83g, 5·0ιβ·〇Π及1-溴-卜 -5 3 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 568900 A7 B7__ 五、發明説明（㈡） -3-吡啶-3-基丙酸第三丁酯（1.83g，5.0窗》〇1)及卜溴- 2-辛炔（d.95g，5.0β·ο1>可得1.8g産物。産率：56%;黃 色睡；MS : 4 7 4 · 3 (M + H)+ 。 依例38方法可製得2-(4-氟-苯磺醯基卜2-毗啶基 甲基-癸-4-快酸β由2-(4-氟-苯磺醯基卜2-毗啶-3-基 甲基-癸-4-炔酸第三丁酯（1.80g, 3·8μιο1)可分維得 1.4 g産物〇産率：8 8Χ;摻白色固钃；熔酤123-124 Τ! ;MS: 416.3(Μ-Η)~ ο 依例1方法可製得2-(4-氟-苯磺醯基卜2-毗啶-3-基 甲基-癸-卜炔酸羥醸胺〇由2-(4-氟-苯磺醯基卜2-毗啶 -3-基甲基-癸-4-炔酸（fl.67g, 1·62»ηο1)及羥胺鹽酸鹽 (1.39g, 20»通〇1)可分離得〇.22g産物。産率：29Χ;白 色固體；熔點 180-182Ό ; HS: 4 3 3 ·2(Μ + Η)+。1 H NMR (300MHz,DMSO-de )： tf〇.84(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 -1.40(ffl> 6H), 1·90μ2.05(ι9 2H), 2.75(d, Js19.9Hz ,1H), 2.94(d, J=19.9 Hz, 1H), 3.54(d, J=13.7 Hz ,1H), 3.75(d, J=13.7 Hz, 1H), 7.40-7.60(1, 2H), 7.70-8.0(1, 3H), 8.3-8.40(1, 1H), 8 . 7 0 - 8.80 ( a , 2H) ,11.1 (brs, 1H); IR(KBr , ci'1)： 3154», 3105s, 3 0 6 7 m , 2 9 5 7 s , 2 933 ss , 2 8 7 3b, 1 6 90 s 9 1631i〇 元素分析：C22H25FN2 〇4 S· HC1: 分析值：C， 56.34; Η,5·59: N, 5.97 實際值：C， 56·18; H， 5.54; N, 5.76 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） —ί---*-----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 568900 A7 __ B7 _______ 五、發明説明（4 ) 將2-(4-甲氣-苯硫烷基）-庚酸乙醸（4g，I3·5»·01)溶 於甲醇（3 0 0道1)及1 fl N fl a 0 Η ( 2 5 11),侬例1方法可製得2-(4 -甲氣-苯硫烷基）-庚酸。産量3g(83J{)。黄色油；MS: 2 6 7 . 1 (M-H) -〇 由2-(4-甲氣-苯硫烷基）-庚酸<2.49g，9·32η*ο1>， 依例1方法可製得1.83g 2-(4-甲氣-苯硫烷基）-庚酸羥 醯胺之摻白色固膿。熔黏90-95eC;産率：7〇X; HS: 28 4.0 (H + H)+ : 1 H NMR ( 30 0 MHz, DMSO-de ) ： S 0.826 (t, J=6.9 Hz, 3B), 1.135-1.76(1, 8H), 3.35(1, 1H) ,3.82(s, 3H) ,6.91-7.49 (*, 4B)〇 例49 (49A}2R* -(4-甲氣-苯基-S* -亞磺酵基卜庚酸羥醯胺 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (49B)2R* -(4-甲氣-苯基-R* -亞磺醯基）-庚酸羥醯胺 由2-(4-甲氣-苯硫烷基）-庚酸羥醯胺（1.69g, 6aiol) 並依例5方法進行反應，將所得2-(4-甲氣-亞硪醯基>-庚酸羥醯胺之二個異溝物以矽膠柱（75 X乙酸乙酯：己烷） 分離。可分離極性較低之2R* -(4-甲氣-苯基-亞磺 醏基卜庚酸羥醯胺之白色粉。産量390mg(22X);熔黏 1 15°C ; MS: 300.MM + H” : 1 H NMR ( 3 0 0 MHz , DMSO-d 6 ) :0 . 8 2 8 (t , J = 6 . 2 Hz , 3H) , 1. 18 - 1 . 23 ( B , 6H) , 1.73 -1 · 9 9 ( n , 2 H >，3 · 1 1 _ 3 · 1 5 (班，1 H )，3 · 8 2 ( s , 3 H )，7 · 0 9 -7 · 6 1 ( * , 4 l〇。可分離極性較高之2 R 11 - ( 4 -甲氣-苯基 -R# -亞礒酵基卜庚酸羥醯胺之灰色固體。産量2 0 0 »g -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（ο ) (UX);熔黠 112°C ; MS: 300·0(Μ + Η)+ : 1 H (IMR (300 DMSO-de )· ^ 〇.754(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.014- ^121(1,6H), 1.58-1.89(1, 2H), 3.10-3.15(ffl, 1H), 3 · 8 3 4 ( s , 3 IO，7 · 1 3 - 7 · 6 5 ( m，4 H ) 〇 例50 2M4 -甲氣-苯_醸基）_2 —甲基- 3_【4-(2-鴫啉_卜基*乙 氣基）苯基]丙酸羥醯胺鹽酸鹽 依例12方法，由（4.0g，Uiimol) 2-(4 -甲氣-苯磺醯 基丙酸乙酯及4-嗎啉-卜基-乙氣基 > 节基氯鹽酸鼸（2·^ ，1〇*ι〇 1)可製得2-(4-甲氣-苯磺醯基）-2-甲基- 3-[4-(2-嗎啉-1-基-乙氣基）苯基】丙酸乙酯。産量4.8g(98X> •，棕色油；MS: 492<H + H)+ 。 由2-(4 -甲氣-苯磺醸基卜甲基"*3-[4-(2-嗎_ -1-基 一乙氣基）苯基】丙酸乙醣（48，8·1ιβ·ο1>,依例9方法可 製得2-(4 -甲氣-苯磺酵基）-2 -甲基- 3- [4-(2-瞟麻-1-基 -乙氣基）苯基]丙酸之無色結晶。熔黏171°C ; MS: 464 (M+H)+ 0 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由2-(4-甲氣-苯磺藤基卜2-甲基-3-【4-(2啉-卜基 -乙氣基）苯基]丙酸（4g，8·6*»ο1),侬例1方法可製得 2.5g 2-(4 -甲氣··苯磺酵基-甲基- 3- [4-(2 -瞟淋-1-基-乙氣基）苯基]丙酸羥酵胺之無色固體。将自由_於 〇°C下處理以甲酵氛化氬可製得鹽酸鹽。産量2.5g(60X> ;熔點 98°C ; MS: 479 (M + H)+ : 1 H OR (300HHZ， CDCla ): 1.36(s, 3H), 3.8-12.β(», ΙβΗ), 3.9(s, -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（w) 3H) , 4·1-4·3(體，1Η)，6 . β (d , J = 8 Hz, 2H), 6 . 96(d, J=9 Hz, 2H), 7.1(d, 8 Bz, 2H), 7.84(d, 9 Hz, 2H) ,10.8 (bs , 1H)〇 例 51-68 下列化合物可依前述製法取代以適當反應物而製得： U -翔基-2-甲基- 2- [(4 -甲氣苯基）甲硫焼基]-3 -甲基 -3-丁烯酸羧醏胺， N-羥基-2-甲基- 2-[(4-甲氣苯基）甲亞磺醯基卜3-甲 基-3-丁烯酸羧醯胺， 卜羥基-2-甲基- 2-[(4-甲氧苯基）甲磺醯基卜3-甲基 -3-丁烯酸羧醒胺， N -翔基-2-甲基- 2- [(4 -甲氣苯基）甲硫焼基]-3 -苯丙 醯胺， N-羥基-2-甲基- 2-[(4-甲氣苯基）甲亞磺醯基卜3-苯 丙醛胺， N-羥基-2-甲基- 2-[(4-甲氣苯基）甲磺睡基卜3-苯丙 醯胺， N -翔基-2-甲基- 2- [(2 -甲基呋喃-3-基）硫院基]-3 -苯 丙醯胺， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -翔基-2-甲基- 2- [(2 -甲基咲喃-3-基）亞磺酵[基】- 3-苯丙醸胺， N -翔基-2-甲基- 2- [(2 -甲基咲喃-3-基）磺醯基]-3 -苯 丙醸胺， N-羥基-2-甲基- 2-[(2-甲基呋喃-3-基）硫烷基]-3-甲 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568900 Α7 Β7 五、發明説明（η ) 基-3-丁烯酸羧醸胺， N-羥基-2·甲基- 2-[(2-甲基呋喃-3-基）亞磺醒基卜3-甲基-3-丁烯酸羧醯胺， H-羥基-2-甲基-2-【（2-甲基呋喃-3-基）磺醒基】-3-甲 基-3-丁烯酸羧醯胺， N-羥基-2-甲基- 2-(2-瞎吩基 > 硫烷基-3-苯丙醯胺， N-羥基-2-甲基- 2-(2-瞎盼基}亞磺醯基-3-苯丙醯胺， 卜羥基-2-甲基- 2-(2-瞎盼基 > 磺酸基-3-苯丙醒胺， N-羥基-2-甲基- 2-[(2-瞎盼基）硫烷基卜3-甲基-3-丁 烯酸羧酵胺， 卜羥基-2-甲基- 2-[(2-瞎吩基）亞磺醯基卜3-甲基- 3-丁烯酸羧醯胺， N-羥基-2-甲基- 2-[(2-瞎盼基）磯醯基]-3-甲基-3-丁 烯酸羧醯胺。 下列本發明化合物依下列方法試驗生理活性。 氣通外瞇_分並· 此分析俱基於__可切剌硫胜Ife受質（（Ac-Pro-Leu-Gly(2-硫氫基-4-甲基戊醯基）-Leu-Gly-OEt)，Bache醒， Bioscience)而釋放此受質産物，其可與DTNB((5,5’-二 硫-雙（2-硝基-苄酸})作呈色應。_活性可由顔色增加 速率而測定。此硫胜呔受質可新鮮配製為於100X DMS0 之20βιΜ母液，且DTNB可溶於1DOXDMSO為100»M母液且貯 於黑暗及室溫。將受質及DTNB於使用前以受質緩衝液 (5 0 μ Μ Η E P E S p Η 7 · 5 , 5 a M C a C 1 2 )稀釋至 11Μ。將人喃中 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） l·--.------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 568900 A7 B7 五、發明説明（p) 性膠酶B以分析緩衡液（50·Μ HEPES PH7.5, 5*M CaC12 ，0.02¾ BrU)母液稀釋至終濃度為0·15ηΜ。 將分析鍰衝液，DTNB/受質（ 5 0 0 »M終濃度）及__或抑 制劑加至96井平板（well plate)(總反應量200ul)，顔 色之增加以分光光度器於4 0 5η·及平板計數器上測量5分 鐘。將0D4〇之增加董作團並計算斜率以表為反應速率。 反應速率之線性為U2 >〇·85>。計算對照組之平均 (x± sen)並與處理以藥物以Dunnett’s多元比較試驗法 比較統計顯著性（P<〇.05)。使用多劑量蕖物可得«量反 應關聯且使用線性邂歸（IPRED，HTB)可評估與95XCI之 I C 50 值。 參考資料：Weingarten, Η及 Feder，JI·， Spectrophotowetric assay for vertebrate collagenase ,Anal . B iochem . 1 4 7 , 4 3 7 - 4 4 0 ( 1 9 8 5 ) 〇 活髑外嫌原醮分析 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此分析僳基於膠原_可切割胜Ife受質（（Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (N*a)-NH2), Peptide International, Inc.)而釋放榮光NMa基，其可由镫光 計數器而定置〇 Dnp可抵消受質之HMa螢光。此分析於HCBC 分析緩衝液（50*M HEPES ρΗ7·0, 5nM Ca2+, 0·02ί
BrU, 0·5%胱胺酸），與人重組纖維母細胞（截段，n» = 1 8,828，WAR Racdor)。將受質溶於甲酵並以IbM小瓶冷 凍貯藏。將顧原酶以緩衝液及25uM小瓶冷凍貯藏。分析 時，將受質溶於HCBC緩衝液至終濃度為l〇uM且膠原酶至 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（p ) 終濃度為5ηΜβ將化合物溶於甲酵，DMSO,或HCBC。將 甲醇及DMSO以HCBC稀釋至<1·0Χ。將化合物加至含鼸之96 井平板且加入受質以起始反應。 讀取反應（激發3 4 0 ηΒ,放射4 4 4ηβ〇10分•且将随時 間所增加螢光盡為線性圖〇計算線之斜率且表為反應速 率。 反應速率之線性為（γ2>0·85>。計算對照組之平均 (x± sen)並與處理以蕖物以Dunnett、多元比較試驗法 比較統計顯箸性（Ρ<〇·〇5)。使用多劑董蕖物可得爾量反 應醑聯且使用線性迺歸（IPRED，ΗΤΒ)可評估與95J5CI之 I C 50 值 〇 參考資料：B i c k e 11 , D · Μ .等人，A h i g h t h r ο 11 g h Ρ111 fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and ge 1 atinase ( Μ ΜP - 9 ) , Anal. Bioche應· 212, 58-64(1993)〇 測量TACE抑制作用之方法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用96井黑徹量平板，各井含lflul TACEUnnunex， 終濃度 I#g/Jil>, 70//1 Tris 鑀衝液，PH7.4，含 10X 甘 油（終漉度1〇mM),及10>U 1試驗化合物於DMS0(終濃度1# Μ ，DMS0濃度<15〇,於室溫下培餐10分❶加入螢光胜肽受 質（終濃度1〇〇#Μ)至各井並於搖晃器中搖動5秒以起 始反應。讀取反應（激發340ηβι,放射4 2 0 nm)10分，旦 將隨時間所增加螢光畫為線性圖。計算線之斜率且表為 反應速率。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 _____B7__五、發明説明) 反K速率之線性為（r2>0.85)e計算對照組之平均 (x± sea)並與處理以藥物以Dunnett，s多元比較試驗法 比較統計顯著性（Ρ<0·05)。使用多劑量蓁物可得劑量反 應鼷聯且使用線性迺歸（IPRED, ΗΤΒ)可評估與95XCI之 I C so 值。 準 檫 由 實驗試驗化合物所得結果列於下表β ICso(在微莫耳時之ιιΜ或抑制百分率） 例
MMP 1234567891011121314151617189 NT NT NT 371 NT 267 844 NT 313 8% 18.80% 100 239 158 285 325 238.6 583 178
MMP 9 MMP 13 TACE
I HI ϋ^ι ϋϋ —.1 11^1 n I ·ϋ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 -64一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 明 説· 0 例202122232425262728293031323334353637383940414243444546474814% 五 MMP-l 139.3 647.9 110 303 299 258 211 30.20% NT 258 522 156 40.90% 1000 1600 364 297 574.5 1139 1000 117 300 138.1 672.3 805 205.5 262 25 22.1% 2036 3765 MMP-9 MMP-13 TACE 7.9 9.1 NT 27.80% 188 52.57% 66 21 55.10% 10 7 21.70% 16 12 65% 332 191 16.57% 35 39 7.70% 447 141 24.86% 184 NT 23.60% 38 22 17.21% 174 43 669 9 3 203 25.60% 36.70% 29.70% 63 13 42.21% 131 226 42.33% 2.3 43.7 690 29 27 522 120.2 90 41.32% 88.80% 127 764 63 13 42.21% 11 1 51.64% 141 12 20.17% 9.2 4.3 47.86% 83.4 32.7 23.77% NT NT 500 170 NT NT 560 34 24.58% 0.54 0.4 805 26% 63.6% 191 230.9 43.9 27.1 154.0 15.7 228.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可體可 物固體 合為載 物化可體 成明醱固 組發載用 藥本藥適 製 製 單獨或混輿製藥載醱而投予至病人。 或液體。 含一以上作為矯味劑，潤滑爾，促溶 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 劑，懸浮劑，》充劑，增滑爾（glidants)，壓縮爾，結 合劑或粒子崩散劑或製膠囊劑之物〇粉劑中，載體可為 微細分散固龌而混合以微細分散活性成份。鐽劑中，活 性組成物以適當比例混合以具適當壓縮性質之載體，再 填充為欲得形狀及大小。粉劑及錠劑宜含高達99X活性 成分。適當固體載體可為如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石， 糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素， 羧甲基纖維素銷，聚乙烯毗咯啶，低熔點蠟，及離子交 換樹脂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液體載體可用以製備溶液，懸浮液，乳化液，漿液， 及酏劑。本發明活性組成物可溶於或懸浮於製藥容許載 體，如水，有機溶劑，其混液或製藥容許油或脂肪。液 體載體可含其它適當製藥添加物，如促溶劑，乳化劑， 緩衝液，防腐劑，增甜劑，矯味劑，懸浮劑，增稠蘭， 著色劑，粘稠諝節W,穩定劑或滲透臛調節劑。適當適 用於口及非腸胃投予之液體載體為含水（宜含上述添加 物，如纖維素衍生物，宜為羧甲基織維素銷溶液），酵 (含單氫酵及多氫醇，如乙二醇）及其衍生物及油（如 分層椰子油及花生油）。非腸胃投予時載醱可為油酯如 油酸乙酯及十四酸異丙酯。無囍液體載體可用於無餹液 體形式組成物以作為非腸爾投予。 液體製藥組成物其為無齠溶液或懸浮液者可由如肌肉 ，腹膜内或皮下注射。無_溶液亦可由靜脈投予。卩投 予可為液醱或固體組成物形式。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 568900 A7 B7 五、發明説明（kr ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可以習用栓劑由肛門投予。於赛或支氣 胃吸入或吹氣時，本發明化合樹可處方為溶液或半溶液 ，再以氣吸_使用。本發明化合物亦可使用含活性化合 物及對活性化合物隋性，即對皮廯無毒，載體之皮虜貼 劑由皮虜投予，而使試劑可由皮虜条統吸收至血液。載 ϋ可為任何形式如乳液及油膏，糊劑，膠，及閉合器。 乳液及油膏可為粘稠液體或為油於水中或水於油中之半 固體〇亦可使用糊劑其含可吸收粉散布於含活性組成物 之石油醚或親水性石油黼。可使用不同閉合器以釋放活 性組成物至血液，如半滲透膜覆於含活性組成物（含或 不含載體）或含活性組成物之基質之貯器。亦可使用其 它已知閉合器。 治療特定病人患有涉及MMPs及TACE疾病者之劑量需由 醫生決定。其變數含失調駸重性，病人大小，年齡及反 應形式。一般起始劑置以低於化合物最佳劑量。增加劑 量直達到最佳效果。經口，非腸胃，#,或支氣管投予 之精確劑量需由醫生基於待治療锢人經驗及檫準醫蕖朦 則而決定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 宜將製藥組成物以單位劑量形式如錠劑或膠囊使用。 於此情況下，可將組成物次分為較小劑量以含適量活性 組成物；單位劑量形式可為包裝組成物，如小包粉，小 瓶，安瓶，預填裝針筒或含液體之小袋。此單位劑量可 為如膠囊或錠劑，或可為適當數目之任何此包裝形式之 組成物。 -67-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 568900 __ 公告本 ----------.— 六、申請專利範圍 第87 1 02853號「作爲基質蛋白酶抑制劑之N-羥基-2-(烷 基，芳基或雜芳基硫院基，亞磺醯基或擴醯基）-3 -經取代 的烷基，芳基或雜芳基醯胺」專利案 修正）
    (92年8月 y、、申δ靑專利圍 1. 一種如下式I之化合物，
    I
    其中： R1可爲苯基，其可無取代或由G-C6烷氧基或鹵素 所取代； A 爲-S- ， -SO-，或-S02·;
    R2爲氫，（VC8烷基，具有1至2個雙鍵之C2-C8烯基 ’具有1個三鍵之C2-C8炔基，吡啶基- ((VC3烷基） ，苯基-(Ci-G烷基）； R3爲氮，Ci-C12院基， C 2 - C 4矯基’ c4-c14 二烯基， CVCi。炔基， 苯基-(Ci-G院基），其中苯基可無取代或以鹵素取 代， 568900 六、申請專利範圍 聯苯基-(c】-c3烷基）， 環己基-(CVC3烷基）， 哌啶基-(cvq烷氧基）苯基-(cvc3烷基）， 苯氧基-(cvq烷基）， 二（cvc6烷基）胺基（cvc4)烷基， 嗎琳基院氧基）苯基（C^-C^院基）， 苯基-(C2-C4烯基）， 吡啶基-(Ci-G烷基）， 喹啉基-(CVC3烷基）， 萘基-(CVC3烷基）， 吖庚環基-((vc4烷氧基）-苯基-(Ci-C3烷基 二（C2-C6烷基）胺基（Ci-q烷氧基）苯基（Ci-C3 苯基哌哄基（G-C4烷氧基）苯基烷基 苯基可爲鹵素取代， 嗎啉基（CVC4烷氧基）苯基（Ci-C3烷基）， 二氧基二氫異吲哚基（Ci-G烷基）， (CVC4烷氧基）羰基（c「c3烷基）， 咪唑基（CVC3烷基）， 或R2與R3與其所依附之碳原子共同形成C5_C ;及 R4爲氫； 或其醫藥可接受性鹽類。 烷基）， )，其中 環烷基 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ( 4 -甲氧- 568900 六、申請專利範圍 苯磺醯基）-2,5 -二甲基-己-4-烯酸羥醯胺或其製藥容 許鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -(聯苯-4 -基卜N-羥基-2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基丙醯胺或 其製藥容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-羥基-2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基- 3- [4-(2 -哌啶-1-基-乙 氧基）-苯基]丙醯胺或其製藥容許鹽。 · 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N -羥基-2 -(4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基-3-吡啶-3-基-丙醯胺或 其製藥容許鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-羥基-2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基-3-喹啉-6-基-丙醯胺或 其製藥容許鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 - 丁 - 2 -炔基-己-4 -炔酸羥醯胺或其製藥 容許鹽。 _ 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-5 -甲基- 2- (3 -甲基-丁 - 2-烯基）-己-4-烯 酸羥醯胺或其製藥容許鹽。 a如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2R* - ( 4-甲氧 苯基- S*-亞磺醯基）-庚酸羥醯胺或其製藥容許鹽。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自一群如下 568900 六、申請專利範圍 化合物： N -羥基-2 - ( 4 -甲氧-苯硫烷基）-2 -甲基-3 -苯丙醯胺， N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯硫烷基）-2 -苯乙醯胺， 2-(4-甲氧-苯硫烷基）-2，5-二甲基-己-4-烯酸羥醯胺， N-羥基-2-(4-甲氧-苯硫烷基）-3-甲基-丁醯胺， N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯亞磺醯基）-2 -甲基-3-苯基-丙 醯胺， 2-(4 -甲氧-苯亞磺醯基）-2,5 -二甲基-己-4-烯酸羥醯 胺， N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯亞磺醯基）-3 -甲基-丁醯胺， N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯亞磺醯基）-2 -苯乙醯胺， N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-3 -苯丙醯胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-己酸羥醯胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-十四酸羥醯胺， N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基-3-苯基-丙醯 胺， 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2,5,9 -三甲基-癸-4,8 -二烯酸 羥醯胺， 3- 環己基-N-羥基- 2-(4-甲氧-苯磺醯基）-2-甲基-丙 醯胺， N-羥基- 2-(4-甲氧-苯磺醯基）-3-萘-2-基-丙醯胺， 3-(4 -溴-苯基）-N-羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲 基-丙醯胺， 568900 六、申請專利範圍 N-羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基-3-萘-2-基-丙 醯胺， N-羥基-2-(4-甲氧-苯磺醯基）-3-甲基-丁醯胺， 1- (4-甲氧基-苯磺醯基）-環戊羧酸羥醯胺， 3- (2 -溴-苯基）-N -羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲 基-丙醯胺， 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羥 醯胺， 籲 2-(4 -甲氧-苯磺醯基卜5 -苯基- 2- (3-苯基-丙基）-戊 酸羥醯胺， 2 -烯丙基-2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-戊-4 -烯酸羥醯胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -丙基-戊酸羥醯胺， 2 -苄基-N-羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基）-3 -苯基-丙醯 胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -吡啶-3 -基甲基-癸酸羥醯胺， 2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-5 -甲基-2-吡啶-3-基甲基-己- 4- 烯酸羥醯胺， # 2 -苄基-4-二異丙胺基羥基- 2- (4 -甲氧-苯磺醯基 )-丁醯胺， 3 -環己基-N -羥基-2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -吡啶-3 -基甲基-丙醯胺， 2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-4 -甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊 酸羥醯胺， 568900 、申請專利範圍 2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-6 -苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羥醯胺， 2-(4 -甲氧-苯磺醯基）-5 -甲基-2-吡啶-3-基甲基-己 酸羥醯胺， 2-(4-甲氧-苯磺醯基）-2-吡啶-3-基甲基-己酸羥醯胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -辛-2 -炔基-癸-4 -炔酸羥醯 胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -丙-2 -炔基-戊-4 -炔酸羥醯 胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -吡啶-3 -基甲基-癸-4 -炔酸 羥醯胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯磺醯基）-2 -吡啶-3 -基甲基-戊-4 -炔酸 羥醯胺， 2 - ( 4 -氟-苯磺醯基）-2 -吡啶-3 -基甲基-己-4 -炔酸羥 醯胺， 2 - ( 4 -氟-苯磺醯基）-2 -吡啶-3 -基甲基-癸-4 -炔酸羥 醯胺， 2-(4-氟-苯磺醯基）-2-丁 - 2-炔基-己-4-炔酸羥醯胺， 2 - ( 4 -甲氧-苯硫烷基）-庚酸羥醯胺，及 2S*-(4-甲氧-苯基-R*-亞磺醯基）-庚酸羥醯胺。 11. 一種抑制哺乳動物體內基質金屬蛋白酶之醫藥組成物 ，其含有醫藥可接受載劑及治療有效份量之下式化合 物·· 568900 六、申請專利範圍
    式中： R1可爲苯基，其可無取代或由烷氧基或鹵素 所取代； A 爲-S- ， -S0-，或-S02-; R2爲氫，CVC8烷基，具有1至2個雙鍵之（：2-(：8烯基 ，具有1個三鍵之C2-C8炔基，吡啶基-(CVC3烷基） ，苯基-(CVC6烷基）； R3爲氫，CVC]2烷基， C2-C4烯基， C4-C14 二烯基， C3-C1Q 炔基， 苯基-(G -C6烷基），其中苯基可無取代或以鹵素取 代， 聯苯基-(cvc3烷基）， 環己基-(C ! - C 3院基）’ 哌啶基- (CVC4烷氧基）苯基-(CVC3烷基）， 苯氧基-(CVC6烷基）， 二（CVC6烷基）胺基（cvc4)烷基， 嗎啉基- (κ4烷氧基）苯基（CVC3烷基），
    568900 六、申請專利範圍 苯基-(c2-c4烯基）， 吡啶基-(cvc3烷基）， 喹啉基-((Vc3烷基），奈基- (Ci-C〗犬元基）， 吖庚環基- (C^Q烷氧基）-苯基- (CVC3烷基）， 一兀基）〗女基院氧基）苯基（C^-Cs院基）， 苯基哌阱基（cvc4烷氧基）苯基（CVC3烷基），其中 苯基可爲鹵素取代， 嗎啉基（C! -C4烷氧基）苯基（G-C3烷基）， 二氧基二氫異吲哚基（c! -C4烷基），院氧基）鑛基（CVC3院基），咪唑基（(VC3烷基）， 或R2與R3與其所依附之碳原子共同形成C5_C6環烷基 •，及 R4爲氣， 或其醫藥可接受性鹽類。 12. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其係用於治 療及抑制哺乳動物體內基質金屬蛋白酶媒介之病理變 化。 13. 如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中欲治療 病病爲動脈粥狀硬化，動脈粥狀硬化之斑塊形成，由 動脈粥狀硬化斑塊破裂導致之冠狀動脈栓塞，再狹窄 ，MMP仲介之骨質減少，中樞神經系發炎，皮膚老化 568900 六、申請專利範圍 ，血管生成，腫瘤轉移，腫瘤生長，骨關節炎，風淫 性關節炎’敗血性關節炎，角膜潰瘍，異常傷口癒合 ’骨病，蛋白尿，主動脈瘤疾病，由關節外傷後之變 性軟骨流失，神經系脫髓鞘病，肝硬化，腎小球病， 胎膜未成熟破裂，發炎性腸炎，或牙周病。 14.如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中欲治療 疾病爲與年齢相關之斑點變性，糖尿病性視網膜病， 增生性視網膜玻璃症，視網膜不成熟症，眼發炎，圓 錐形角膜’邵格林氏（S j 〇 g r e η )症，近視，眼腫瘤， 眼血管形成/新血管形成及角膜移植排斥。 15· —種抑制哺乳動物體內TNF - α轉換酶（TACE )之醫藥組 成物’其含有醫藥可接受載劑及治療有效份量之下式 化合物： oh I 式中： R1可爲苯基，其可無取代或由烷氧基或鹵素 所取代； A 爲-S - ’ - S 0 - ’ 或-S 0 2 -; R2爲氫，CVCs烷基，具有1至2個雙鍵之（：2<8烯基 ，具有1個三鍵之C2-C8炔基，吡啶基- 烷基） 568900 /、、申晴專利範圍 ，苯基-(Ci-q烷基）； R3爲氫，（VC12院基， c2-c4烯基， C4-C14 一 燒基’ C 3 _ C i Q 快基’ 苯基-烷基），其中苯基可無取代或以鹵素取 代， 聯苯基-(CVC3烷基）， 環己基-(C i - C 3 j：完基）， 哌啶基- (CVC4烷氧基）苯基-(CVC3烷基）， 苯氧基-(CVC6烷基）， 二（CVC6烷基）胺基（CVC4)烷基， 嗎啉基-(CVC4烷氧基）苯基（CVC3烷基）， 苯基-(c2-c4烯基）， 吡啶基- (κ3烷基）， 喹啉基-((VC3烷基）， 萘基-(Ci -C3烷基）， 吖庚環基- (Ci-G烷氧基）-苯基-((VC3烷基）， 二（c2-c6烷基）胺基（CVC4烷氧基）苯基（CVC3烷基）， 苯基哌畊基（C^C4烷氧基）苯基（G-C3烷基），其中 苯基可爲鹵素取代， 嗎啉基（CVC4烷氧基）苯基（CVC3烷基）， 二氧基二氫異吲哚基（c】-c4烷基）， -10- 568900 六、申請專利範圍 (CVG烷氧基）羰基（cvc3烷基）， 咪唑基（cvq烷基）， 或R2與R3與其所依附之碳原子共同形成c5-c6環烷基 ;及 R4爲氫； 或其醫藥可接受性鹽類。 16.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其係用於抑 制哺乳動物體內TNF - α轉換酶（TACE)媒介之病理變化 〇 17如申請專利範圍第1 6項之醫藥組成物，其中欲治療 疾病爲風溼性關節炎，移植排斥，惡病質，厭食症， 發炎，發熟，胰島素抗性，敗血性休克，充血性心衰 竭’中樞神經系發炎，發炎性腸炎，及ΗI V感染。 -11-
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