EA003396B1 - Агонисты простагландинов и их применение для лечения заболеваний костей - Google Patents

Агонисты простагландинов и их применение для лечения заболеваний костей Download PDF

Info

Publication number
EA003396B1
EA003396B1 EA200000298A EA200000298A EA003396B1 EA 003396 B1 EA003396 B1 EA 003396B1 EA 200000298 A EA200000298 A EA 200000298A EA 200000298 A EA200000298 A EA 200000298A EA 003396 B1 EA003396 B1 EA 003396B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
prodrug
alkylene
compound
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200000298A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000298A1 (ru
Inventor
Кимберли О'Киф Камерон
Брюс Аллен Лефкер
Роберт Луис Розейти
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200000298A1 publication Critical patent/EA200000298A1/ru
Publication of EA003396B1 publication Critical patent/EA003396B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к агонистам простагландинов, способам применения таких агонистов простагландинов, фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты простагландинов, и наборам, содержащим такие агонисты простагландинов. Агонисты простагландинов полезны для лечения заболеваний костей, включая остеопороз.

Description

Настоящее изобретение относится к агонистам простагландинов, фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты, и применению таких агонистов для предупреждения костной потери или для восстановления либо увеличения костной массы и для усиления заживления кости, включая лечение состояний, при которых имеет место сниженная костная масса и/или дефекты кости у позвоночных, и особенно у млекопитающих, включая людей.
Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и деградацией костной ткани с последующим увеличением хрупкости кости и восприимчивости к переломам. В США этим состоянием страдают более чем 25 миллионов человек, и данное заболевание является причиной более чем 1,3 миллионов переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов костей тазобедренного сустава и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы костей тазобедренного сустава являются наиболее серьезным следствием остеопороза, причем 5-20% пациентов умирают в течение года и более чем 50% из оставшихся в живых становятся нетрудоспособными.
Пожилые люди подвержены максимальному риску остеопороза, и ввиду этого проблема, следовательно, будет значительно возрастать с увеличением возраста населения. Предсказывают троекратное увеличение числа переломов во всем мире за следующие 60 лет, и согласно одному из исследований, в 2050 году в мире будет зафиксировано 4,5 миллиона случаев перелома костей тазобедренного сустава.
Женщины подвержены большему риску остеопороза, чем мужчины. Женщины испытывают резкое ускорение костной потери в течение пяти лет, следующих за менопаузой. Другие факторы, увеличивающие риск, включают в себя курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкий уровень потребления кальция.
В настоящее время имеются два главных типа фармацевтической терапии для лечения остеопороза. Первый представляет собой применение антирезорбтивных соединений для снижения резорбции костной ткани.
Эстроген является примером антирезорбтивного агента. Известно, что применение эстрогена приводит к снижению числа переломов. Кроме того, известно (В1аск с1 а1., ЕР 0605193А1), что эстроген, особенно при пероральном введении, понижает уровни ЛИНИ (липопротеины низкой плотности) в плазме и повышает уровни в плазме полезных липопротеинов высокой плотности (ЛИВИ). Однако в скелете с развившимся остеопорозом эстроген не способен к восстановлению кости обратно до уровней взрослых людей молодого возраста. Кроме того, длительная терапия эстрогеном причастна к ряду заболеваний, включая увеличение риска рака матки, рака эндометрия и возможно рака молочной железы, что заставляет многих женщин избегать такого лечения. Существенные нежелательные эффекты, связанные с терапией эстрогеном, вызывают необходимость разработки альтернативных видов терапии остеопороза, которые обладали бы желательным влиянием на ЛПНП в сыворотке, но не давали бы нежелательных эффектов.
Второй тип фармацевтической терапии для лечения остеопороза представляет собой использование анаболических агентов, способствующих остеогенезу и увеличению костной массы. Ожидается, что этот класс агентов способен к восстановлению кости в скелете с развившимся остеопорозом.
В патенте США № 4,112,236 описаны некоторые интерфениленовые 8-аза-9-диоксотиа11,12-секопростагландины для лечения пациентов с почечной недостаточностью.
Некоторые агонисты простагландинов описываются в патентах Великобритании 1478281, 1479156 и патентах США №№
4,175,203, 4,055,596, 4,175,203, 3,987,091 и 3,991,106 как полезные, например, в качестве почечных сосудорасширяющих средств.
В патенте США № 4,033,996 описаны некоторые 8-аза-9-оксо(и диоксо)-тиа-11,12секопростагландины, которые являются полезными в качестве почечных сосудорасширяющих средств, для предотвращения тромбообразования, для индукции высвобождения гормона роста и в качестве регуляторов иммунного ответа.
Французский патент № 897,566 описывает некоторые производные аминокислот для лечения неврологической, психической или сердечно-сосудистой болезни.
В (1. Огд. Сйет. 26; 1961; 1437) описана Νацетил-Ы-бензил-п-аминофенилмеркаптоуксусная кислота.
В патенте США № 4,761,430 описаны некоторые арилбензолсульфонамидные соединения как липидопонижающие агенты.
В патенте США № 4,443,477 описаны некоторые сульфонамидофенилкарбоновые кислоты как липидопонижающие агенты.
В патенте США № 3,528,961 описаны некоторые ε-капролактамные производные как красители.
В патенте США № 3,780,095 описаны некоторые ацилированные анилинокарбоновые кислоты как желчегонные средства.
В патенте США № 4,243,678 описаны некоторые ацилгидрокарбиламиноалкановые кислоты как находящие применение при лечении язв желудка, как ингибиторы экскреции сальных желез и как средства для борьбы с кожным воспалением.
В патенте США № 4,386,031 описаны некоторые Ν-бензоил-щ-анилиноалканкарбоновые кислоты как противоаллергические агенты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противовоспалительные агенты и липидопонижающие агенты.
Как сообщается, в одной только Америке в дополнение к остеопорозу приблизительно у 2025 миллионов женщин и у возрастающего количества мужчин обнаруживаются переломы позвонков как следствие пониженной костной массы и в дополнение к этому фиксируются 250000 случаев перелома костей тазобедренного сустава ежегодно. Последний случай характеризуется 12%-ным коэффициентом смертности в продолжение первых двух лет и 30%-ной долей пациентов, которым требуется сестринский уход на дому после перелома. Хотя это существенно само по себе, ожидается, что из-за старения населения в целом экономические и медицинские последствия выздоровления вследствие замедленного или дефектного заживления переломов этих костей будут увеличиваться.
Показано (Во1апбег с1 а1., 381й Аппиа1 Меейпд ОййореФс Векеагсй 8ос1е1у. 1992), что эстрогены улучшают качество заживления аппендикулярных переломов. Следовательно, заместительная терапия эстрогенами, повидимому, могла бы представлять собой способ лечения или репарации перелома. Однако пациенты относительно неактивно соглашаются на терапию эстрогенами вследствие ее побочных эффектов, включая возобновление менструации, мастодинию, увеличение риска рака матки, увеличение ощутимого риска рака груди и сопутствующее использование прогестинов. Вдобавок, мужчины тоже возражают против применения лечения эстрогенами. Существует потребность в терапии, которая оказывала бы благоприятное действие на пациентов, перенесших изнуряющие переломы кости, и которая увеличила бы согласие пациентов.
Несмотря на то, что существуют различные способы терапии остеопороза, имеется постоянная потребность в альтернативных способах терапии остеопороза и поиск в этой области продолжается. Помимо этого имеется потребность в терапиях для заживления переломов кости. Также имеется потребность в терапии, которая может стимулировать возобновление роста кости в скелетных областях, где имеются повреждения, такие как повреждения, вызванные или произведенные, например, опухолями в кости. И наконец, имеется потребность в терапии, которая может стимулировать возобновление роста кости в скелетных областях, где показаны костные трансплантаты.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I
их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и пролекарств, где
А представляет собой §О2 или СО;
О представляет собой Аг, Аг1-У-Аг2, Аг(С1-С6)алкилен, Αγ-ΟΟΝΗ-(01-06) алкилен, В1Вамино, окси(С1-С6)алкилен, амино, замещенную Аг, или амино, замещенную Аг(С1-С4)алкиленом и В11, причем В11 представляет собой Н или (С1С8)алкил, В1 и В2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбираются из Н и (С1С8)алкила, либо В1 и В2 вместе с атомом азота аминогруппы образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, причем указанный азациклоалкил возможно содержит атом кислорода и возможно моно-, ди- или тризамещен независимо оксо, гидрокси, (С1-С4)алкилом, фторо или хлоро в количестве до двух;
В представляет собой N или СН;
О представляет собой
-(С2-С6)алкилен-^-(С1 -С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1С4)алкила,
-(С4-С8)алкилен-, причем указанный алкилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1-С5)алкилен-, причем указанный алкилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С1-С5)алкилен-Х-, причем указанный алкилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1С4)алкила,
-(С2-С4)алкилен-^-Х-(С0-С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С0-С4)алкилен-Х-^-(С 1 -С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С2-С5)алкилен-^-Х-^-(С 1 -С3)алкилен-, в котором два местонахождения независимы друг от друга, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этенилен возможно замещен заместите-
лями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С1С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-(Со-С5)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этенилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-А-(С1-Сз)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этенилен возможно замещен каждый заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С1-С4)алкила,
-(С1 -С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этинилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С1С4)алкила, либо
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этинилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С1С4)алкила;
Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С6) алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4тиадиазолил, (С1-С4) алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К представляет собой связь, (С1-С9)алкилен, тио(С1-С4)алкилен, (С1-С4) алкилентио(С1С4)алкилен, (С1 -С4)алкиленокси(С1 -С4)алкилен или окси(С1-С4) алкилен, причем указанный (С1С9)алкилен возможно мононенасыщен, и в том случае, когда К не является связью, К возможно моно-, ди- или тризамещен независимо хлоро, фторо, гидрокси или метилом;
М представляет собой -Аг3, -Аг4-У1-Аг5, -Аг4-8-Ат5, -Аг4-8О2-Аг5, -Аг4-8О2-Аг5 или -Аг4О-Аг5;
Аг представляет собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное (пятивосьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или пол ностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо либо трициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду, либо одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по сере; или Аг представляет собой полностью насыщенное (пяти-семи)членное кольцо, имеющее один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
Аг1 и Аг2, каждая независимо, представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (пятивосьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду, либо одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по сере; 1 2 указанные группировки Аг, Аг1 и Аг2 возможно замещены по углероду или азоту по одному кольцу, если группировка является моноциклической, по одному или обоим кольцам, если группировка является бициклической, либо по одному, двум или трем кольцам, если группировка является трициклической, заместителями в количестве до трех на группировку, независимо выбранными из К3, К4 и К5, где К3, К4 и К5 независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4) алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4) алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-Ν-, ди-Ν,Ν-, ди-Ν,Ν'либо три-Х.Х.Х'-(С|-С4)алкилзамещенную аминокарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-Ν- или диΝ,Ν-(^-^) алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4) алкилсульфонил либо моно-Ν- или ди-Ы^ДЦС4)алкиламиносульфинил;
Аг3, Аг4 и Аг5, каждая независимо, представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (пяти-восьми)членное кольцо, возможно содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду, либо одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по сере;
указанные группировки Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещены по углероду или азоту по одному кольцу, если группировка является моноциклической, по одному или обоим кольцам, если группировка является бициклической, либо по одному, двум или трем кольцам, если группировка является трициклической, заместителями в количестве до трех на группировку, независимо выбранными из Я31, Я41 и Я51, где Я31, Я41 и Я51 независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4) алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1С4)алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-Ν-, ди-Ν,Ν-, диΝ,Ν'- либо три-Н.Н.И-(С|-С4)алкилзамещенную аминокарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4) алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или диНЖ/СгСОалкиламино, карбамоил, моно-Νили ди-Ы,Ж(С1-С4) алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил либо моно-Ν- или диΝ,Ν-(Οι -С4)алкиламиносульфинил;
представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил-, -моно-Ж(С1-С4) алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, Ν(С1 -С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, Ν-(Οι-С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, Ж(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, -моно-Н-(С1-С4) алкиленкарбамоил, карбамоилокси или -моно-Ж(С1-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные для алкильные группы возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех;
X представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы; указанное кольцо возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
в том случае, когда Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я11, Я31, Я41 и Я51 содержат алкильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группировку, они возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогено или гидрокси; и
V и V1 каждый независимо представляет собой связь, тио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкилентио, (С1-С4)алкиленокси, окси(С1-С4)алкилен или (С1-С3)алкилен, возможно моно- или дизамещенный независимо гидрокси или фторо;
при условии, что
а) в том случае, когда К представляет собой (С2-С4)алкилен, и М является Аг3, а Аг3 представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс-
1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1-ил, тогда указанные (С5-С8)циклоалкильные заместители не замещены гидрокси по одному положению; и
б) в том случае, когда К представляет собой связь; 6 является фенилом, фенилметилом, замещенным фенилом или замещенным фенилметилом; О представляет собой (С3-С8)алкилен; и М является Аг3 или Аг4-Аг5, тогда А представляет собой сульфонил.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа А, содержит соединения, имеющие формулу I, показанную выше, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где В представляет собой Ν; Ζ является карбоксилом, (С1-С6) алкоксикарбонилом или тетразолилом; Аг представляет собой фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пирролил, 2пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3диоксоланил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, циклопентенил, циклогексенил, бензо(Ь)тиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-19 бензопиранил и 1,4-бензодиоксан; Аг1, Аг2, Аг3, Аг4 и Аг5 каждая независимо представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2пиразолинил, пиразолидинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4дитианил, тиоморфолинилпиперазинил, 1,3,5триазинил, 1,2,4-триазинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, 1,2,4-диазепинил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклооктадиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь) пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Нхинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, 1,4-бензодиоксан, пиридо(3,4-Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил; и X представляет собой тетрагидрофуранил, фенил, тиазолил, тиенил, пиридил, пирразолил, фуранил или пиримидил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен независимо хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; и при этом каждая из указанных групп Аг, Аг1 и Аг2 возможно замещена по углероду или азоту заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из Я3, Я4 и Я5; каждая из указанных групп Аг, Аг1 и Аг2 возможно независимо замещена по углероду или сере одной или двумя оксогруппами; каждая из указанных групп Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещена по углероду или азоту независимо группами Я31, Я41 и Я51 в количестве до трех, и каждая из указанных групп Аг3, Аг4 и Аг5 возможно независимо замещена по углероду или сере одной или двумя оксогруппами.
Группа соединений в пределах группы А, обозначенная как группа В, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; С является окси(С1-С6)алкиленом; О представляет собой
-(С2-С6)алкилен-О-(С1 -С3)алкилен-,
-(С4-С8)алкилен-, указанный -(С4С8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-Х-(С2-С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом.
Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы А, обозначенная как группа С, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; С представляет собой Аг; О представляет собой
-(С2-С6)алкилен-О-(С1 -С3)алкилен-,
-(С4-С8)алкилен-, указанный -(С4-С8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-Х-(С2-С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-, -(С1-С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом.
Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы А, обозначенная как группа Ό, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; С представляет собой Я1Я2-амино или амино, замещенную Аг, или амино, замещенную Аг(С1-С4) алкиленом и Я11, причем Я11 представляет собой Н; О представляет собой
-(С2-С6)алкилен-О-(С1 -С3)алкилен-,
-(С4-С8)алкилен-, указанный -(С4-С8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-Х-(С2-С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; и где Я1 и Я2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбираются из Н и (С1-С8) алкила, либо Я1 и Я2 вместе образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода.
Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы С. обозначенная как группа Е, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой §О2; С представляет собой Я1Я2-амино или амино, замещенную Аг и Я11; О представляет собой
-(С2-С6)алкилен-О-(С1 -С3)алкилен-,
-(С4-С8)алкилен-, указанный -(С4-С8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1-С4)алкила,
-Х-(С2-С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; и где Я1 и Я2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбираются из Н и (С1-С8) алкила, либо Я1 и Я2 вместе образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода.
Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы А, обозначенная как группа Е, включает в себя соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой §О2; С представляет собой Аг, Аг(С1-С2)алкилен или Аг-У-Аг2; О представляет собой
-(С2-С6)алкилен-О-(С1 -С3)алкилен-,
-(С4-С8)алкилен-, указанный -(С4-С8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С1 -С4)алкила,
-Х-(С2-С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-; и X представляет собой фенил, пиримидил, пиридил, тиенил, тетрагидрофуранил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом.
Особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы Е, обозначенная как группа ЕА, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где С представляет собой Аг или Аг(С1-С2)алкилен; Аг представляет собой фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил или 1,3,4тиадиазолил, причем каждая из указанных групп Аг возможно замещена по углероду или азоту Я1, Я2 или Я3; Аг4 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, пиранил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, азепинил, оксепинил или тиепинил, при этом каждая из указанных групп Аг4 возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту Я31, Я41 или Я51; Аг5 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, пиранил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, азепинил, оксепинил или тиепинил, при этом каждая из указанных групп Аг5 возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту Я31, Я41 или Я51; О представляет собой -(С5-С7)алкилен-, -(С1-С2)алкилен-Х-(С1-С2) алкилен-, -(С1-С2)-Х-О-(С1С2)алкилен-, -(С2-С4)-алкилентиенил, -(С2-С4)алкиленфуранил- или -(С2-С4)-алкилентиазолил-; X представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или тиенил; и указанные группы X возможно моно-, ди- или тризамещены хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; указанные (С2-С4)-алкиленфуранил- и -(С2-С4)-алкилентиенил- имеют модель 2,5-замещения, например (С2-С4)алкилен , (Сг-С^алкилен
Предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕА, обозначенная как группа ЕВ, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где К представляет собой метилен, М представляет собой Аг4-Аг5, Аг4-О-Аг5 или Ат4-8-Аг5, и Аг представляет собой фенил, пиридил, пиразолил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту Я3, Я4 или Я5.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕВ, обозначенная как группа
ЕС, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где М представляет собой Аг4-А5; Аг представляет со13 бой фенил, пиридил или имидазолил, Аг4 представляет собой фенил, фуранил или пиридил; и Аг5 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил или тиазолил, причем Аг, Аг4 и Аг5 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду или азоту независимо хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом или трифторметокси.
Особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕС, обозначенная как группа ΕΌ, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕС, обозначенная как группа ЕЕ, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой СН2-ХСН2-, и X представляет собой метафенилен, возможно моно- или дизамещенный хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕЕ представляет собой соединения, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, выбранные из (3-(((пиридин-3сульфонил)-(4-пиримидин-5-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты; (3-(((5-фенилфуран-2-илметил)(пиридин-3-сульфонил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты; (3-(((пиридин-
3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты; (3-(((пиридин-
3- сульфонил)-(4-тиазол-2-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты и (3-(((4-пиразин-
2-ил-бензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы ЕЕ является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4Аг5, где Аг4 является фуранильным кольцом, и Аг5 является фенилом, причем указанная фенильная группировка является заместителем по 5-ому положению указанного фуранильного кольца; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы ЕЕ является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом, Аг5 является пиримид-2-илом, а указанная пиримид2-ильная группировка является заместителем по
4- ому положению указанного фенильного кольца; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы ЕЕ является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом, Аг5 является тиазол-2-илом, а указанная тиазол-2ильная группировка является заместителем по
4- ому положению указанного фенильного кольца; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы ЕЕ является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом, Аг5 является пиримид-5-илом, а указанная пиримид-
5- ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы ЕЕ является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом, Аг5 является пиразин-2-илом, а указанная пиразин2-ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕС, обозначенная как группа С, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С2-С4)-алкилентиенил-, -(С2-С4)-алкиленфуранил- или -(С2-С4)-алкилентиазолил-.
Особенно предпочтительное соединение в пределах группы С представляет собой 5-(3((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил) амино)пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы С является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой н-пропиленил; X представляет собой тиенил; Ζ является карбокси; Аг представляет собой 3-пиридил; Аг4 является фенилом; и Аг5 представляет собой 2тиазолил; при этом указанный 2-тиазолил является заместителем по 4-ому положению указанного фенила.
Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕС, обозначенная как группа Н, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -СН2-ХО-СН2-; Аг4 является фенилом или пиридилом; указанные фенил и пиридил возможно замещены хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; и X представляет собой метафенилен.
Предпочтительную группу соединений в пределах группы Н составляют (3-(((4-циклогексилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; (3-(((пиридин-3сульфонил)-(4-пиридин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; (3-(((пиридин-3сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; (3-(((пиридин-3сульфонил)-(4-пиридин-4-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; и (3-(((пиридин-
3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; и Аг5 является циклогексилом; и указанная циклогексильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; и Аг5 является тиазол-2-илом; и упомянутая тиазол-2-ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; и Аг5 является 2-пиридилом; и указанная 2-пиридильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; и Аг5 является 3-пиридилом; и указанная 3-пиридильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; и Аг5 является 4-пиридилом; и указанная 4-пиридильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕА, обозначенная как группа I, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где К представляет собой метилен, О представляет собой Аг; Аг представляет собой фенил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, Аг возможно моно-, ди- или тризамещена Я3, Я4 и Я5, а М представляет собой Аг3, где указанная Аг3 представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, тиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензоксазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтил, тетрапинил, 2Н-1-бензопиранил или 1,4-бензодиоксан и является возможно моно-, ди- или тризамещенной Я31, хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом или трифторметокси.
Особенно предпочтительную группу соединений в пределах группы I составляют (3(((2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-илметил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота; и (3-((бензофуран-2-илметил(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы I является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединения и пролекарств, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой 6-(1,4-бензодиоксан); и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы I является соединение, в котором Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой 2-бензофурил; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы I, обозначенная как группа I, включает в себя соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой фенил, пиридил или имидазолил, причем указанные фенил, пиридил и имидазолил возможно замещены независимо хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом или трифторметокси; Аг3 представляет собой фенил, замещенный Я31, причем Я31 представляет собой (С1-С7)алкил, моно-Ν- или ди-№№(С.’|-С.’4)алкиламин либо (С1-С5)алкокси, при этом указанные (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фторо; и, кроме того, Аг3 возможно моноили дизамещена хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы 1. обозначенная как группа К, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы Г обозначенная как группа Ь, включает в себя соединения, их про17 лекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -СН2-Х-СН2-, и X представляет собой фенил, возможно моно-, ди- или тризамещенный хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом.
Особенно предпочтительную группу соединений в пределах группы Ь составляют (3(((4-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота; (3-((бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота; (3-(((4-бутилбензил)-(1метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота; и (3-(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Ь является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению нбутилом; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Ь является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой фенил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению н-бутилом; и О представляет собой СН2-Х-СН2, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Ь является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой
4-(1-метилимидазолил); Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4ому положению н-бутилом; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Ь является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению диметиламино; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы 1 содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет -(С2-С4) алкилентиенил, -(С2-С4)алкиленфуранил или
-(С2-С4)алкилентиазолил.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы 1, обозначенная как группа М, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых О представляет собой -(С1-С2)-Х-О-(С1-С2)алкилен- и X является метафениленом, причем указанный X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом.
Особенно предпочтительную группу соединений в пределах группы М составляют (3(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота и (3-(((4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы М является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению диметиламино; и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы М является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению трет-бутилом; и О представляет собой -СН2-Х-О-СН2-, где X является метафениленом.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕА, обозначенная как группа Ν, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых С представляет собой Аг; К является (С2-С4)алкиленом или н-пропениленом; Аг представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг возможно моно-, ди- или тризамещена Я3, К.4 или Я5; и М представляет собой Аг3, возможно моно-, ди- или тризамещенную хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси и трифторметилом.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы N является транс-(3-(((3-(3,5дихлорфенил)аллил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы N является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых К представляет собой трансн-пропенилен, при этом указанная группа М присоединена по 1-ому положению н-пропенилена, и указанный атом N присоединен по 3 ему положению н-пропенилена; Аг представляет собой пирид-3-ил; М представляет собой фенил, 3,5-дизамещенный хлоро; Ζ является карбокси; и О представляет собой СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы Ν, обозначенная как группа О, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Аг3 представляет собой фенил, возможно замещенный хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа Р, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
Еще одна группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа О. содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых О представляет собой -СН2-Х-СН2-, и X является метафениленом.
Еще одна группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа В, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-Х-, и X является фуранилом, тиенилом или тиазолилом.
Еще одна группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа 8, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых О представляет собой -(С1-С2)-Х-О-(С1-С2)алкилен-, и X является метафениленом.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы ЕА, обозначенная как группа Т, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где С представляет собой Аг; К является тиоэтиленом или оксиэтиленом; Аг представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг возможно замещена В3, В4 или В5 в количестве до трех; и М представляет собой Аг3, возможно моно-, ди- или тризамещенную хлоро, фторо, метилом, дифторметокси, трифторметокси и трифторметилом.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы Т, обозначенная как группа и, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Аг3 представляет собой фенил.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы и, обозначенная как группа V, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы и, обозначенная как группа содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -СН2-Х-СН2-, и X является метафениленом.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы и, обозначенная как группа X, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-Х-, и X является фуранилом, тиенилом или тиазолилом.
Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы и, обозначенная как группа Υ, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где О представляет собой -(С1-С2)-Х-О-(С1-С2)алкилен- и X является метафениленом.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Υ является (3-(((2-(3,5-дихлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота.
Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Υ является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где К представляет собой этиленилокси; при этом указанная группа М присоединена к атому килорода этиленилоксигруппы, и указанный атом Ν присоединен по 2-ому положению этиленилоксигруппы; Аг представляет собой пирид-3-ил; М представляет собой фенил, 3,5дизамещенный хлоро; Ζ является карбокси, и О представляет собой -СН2-Х-О-СН2-, где X представляет собой второе фенильное кольцо, и указанные заместители СН2 и О-СН2 располагаются на упомянутом втором фенильном кольце в модели мета-замещения.
Еще одна предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Ζ, содержит соединения формулы I, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где В представляет собой СН.
Предпочтительная группа соединений в пределах группы Ζ содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой СО; С представляет собой Аг; К является метиленилом, пропиленилом, пропениленилом или оксиэтиленилом; М представляет собой Аг3 или Аг4Аг5; Аг3 представляет собой фенил или пиридил;
Аг4 представляет собой фенил, тиенил, пиридил или фуранил; Аг5 представляет собой (С5-С7) циклоалкил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил или тиазолил; Аг представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг, Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещены независимо хлоро, фторо, метилом, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом в количестве до трех.
Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы Ζ содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; О представляет собой Аг; К является метиленилом, пропиленилом, пропениленилом или оксиэтиленилом; М представляет собой Аг3 или Аг4-Аг5; Аг3 представляет собой фенил или пиридил; Аг4 представляет собой фенил, тиенил, пиридил или фуранил; Аг5 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил или тиазолил; Аг представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг, Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещены независимо хлоро, фторо, метилом, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом в количестве до трех.
Данное изобретение также относится к способам лечения позвоночных, например млекопитающего, с состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, с состоянием, представленным сниженной костной массой, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Предпочтительно лечению подвергаются женщины постменопаузального возраста и мужчины в возрасте старше 60 лет. Кроме того, независимо от возраста охватываются индивидуумы со значительным уменьшением костной массы, то есть имеющие отклонения ниже нормальных уровней для молодого возраста на величину более чем или равную 1,5 стандартным отклонениям.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения остеопороза, переломов кости, последствий остеотомии, костной потери, ассоциированной с периодонтитом, или воздействия на протезное врастание у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от остеопороза, перелома кости, последствий остеотомии, костной потери, ассоциированной с периодонтитом, или протезного врастания, вво дят лечащее остеопороз, перелом кости, последствия остеотомии, костную потерю, ассоциированную с периодонтитом, или воздействующее на протезное врастание количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от остеопороза, вводят лечащее остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения последствий остеотомии у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому остеотомии, вводят способствующее восстановлению кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, при этом способствующее восстановлению кости количество представляет собой количество указанного соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, достаточное для восстановления кости в областях, содержащих дефекты кости вследствие указанной остеотомии. В одном из аспектов соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль применяются локально в области остеотомии.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения потери альвеолярной или нижнечелюстной кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от потери альвеолярной или нижнечелюстной кости, вводят лечащее потерю альвеолярной или нижнечелюстной кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения костной потери, ассоциированной с периодонтитом, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от костной потери, ассоциированной с периодонтитом, вводят лечащее костную потерю, ассоциированную с периодонтитом, количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения подростковой идиопатической костной потери у ребенка, при которых ребенку, страдающему от подростковой идиопатической костной потери, вводят лечащее подростковую идиопатическую костную потерю количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения «вторичного остеопороза», который включает в себя глюкокортикоид-индуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз, индуцированный иммобилизацией остеопороз, гепарининдуцированный остеопороз или индуцированный иммуносупрессором остеопороз, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при котором указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от «вторичного остеопороза», вводят лечащее «вторичный остеопороз» количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от глюкокортикоидиндуцированного остеопороза, вводят лечащее глюкокортикоидиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения гипертиреозиндуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от гипертиреозиндуцированного остеопороза, вводят лечащее гипертиреозиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения индуцированного иммобилизацией остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от индуцированного иммобилизацией остеопороза, вводят лечащее индуцированный иммобилизацией остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения гепарининдуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от гепарининдуцированного остеопороза, вводят лечащее гепарининдуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения индуцированного иммуносупрессором остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от индуцированного иммуносупрессором остеопороза, вводят лечащее индуцированный иммуносупрессором остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения перелома кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от перелома кости, вводят лечащее перелом кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В одном из аспектов данного изобретения для лечения перелома кости соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют локально в месте перелома кости. В другом аспекте данного изобретения соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства вводят системно.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам усиления заживления кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции, вводят увеличивающее кость количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В одном из аспектов этого способа соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют локально в месте костной реконструкции.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам воздействия на протезное врастание у позвоночного, например ускорение врастания кости в костный протез у, например, млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от протезного врастания, вводят воздействующее на протезное врастание количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам воздействия на позвоночный синостоз у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, переносящему оперативное вмешательство по поводу позвоночного синостоза, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам усиления вытяжения длинной кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от недостаточности размера длинной кости, вводят увеличивающее длинную кость количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам укрепления костного трансплантата у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, получившему костный трансплантат, вводят укрепляющее костный трансплантат количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Вдобавок, соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения либо указанного пролекарства могут быть использованы в качестве альтернативы к костно-пластической операции. В одном из аспектов этого способа соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют локально в месте костного трансплантата. В другом аспекте этого способа соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют непосредственно на кости путем инъекции или прямого наложения на поверхность кости.
Предпочтительная дозировка соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтиче ски приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг/день. Особенно предпочтительная дозировка соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг/день.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для увеличения костной массы, которые содержат увеличивающее костную массу количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения состояния, при котором имеет место сниженная костная масса, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее состояние низкой костной массы количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для локального или системного лечения остеопороза, переломов кости, последствий остеотомии, костной потери, ассоциированной с периодонтитом, или воздействия на протезное врастание у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения «вторичного остеопороза», который включает в себя глюкокортикоидиндуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз, индуцированный иммобилизацией остеопороз, гепарининдуцированный остеопороз или индуцированный иммуносупрессором остеопороз, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее «вторичный остеопороз» количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соедине27 ния либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для усиления заживления перелома кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее перелом кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения последствий остеотомии у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при котором указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому остеотомии, вводят способствующее восстановлению кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, причем способствующее восстановлению кости количество представляет собой количество указанного соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, достаточное для восстановления кости в областях, содержащих дефекты кости вследствие упомянутой остеотомии. В одном из аспектов соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль применяют локально в области остеотомии.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для облегчения заживления кости после остеотомии у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при котором указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому остеотомии, вводят заживляющее кость количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В одном из аспектов соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль применяют в области остеотомии.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения потери альвеолярной или нижнечелюстной кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее потерю альвеолярной или нижнечелюстной кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения подростковой идиопатической потери кости у ребенка, которые содержат лечащее подростковую идиопатическую потерю кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для усиления заживления кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат заживляющее кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения костной потери, ассоциированной с периодонтитом, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее костную потерю, ассоциированную с периодонтитом, количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для воздействия на протезное врастание у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат воздействующее на протезное врастание количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для воздействия на позвоночный синостоз или спондилосиндес у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для усиления костного сращения при процедуре вытяжения длинной кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат способствующее увеличению костной массы количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее глюкокортикоидиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гипертиреозиндуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее гипертиреозиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения индуцированного иммобилизацией остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее индуцированный иммобилизацией остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гепарининдуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее гепарининдуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения индуцированного иммуносупрессором остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее индуцированный иммуносупрессором остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Еще один аспект данного изобретения относится к комбинациям соединений формулы I, их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений либо указанных пролекарств и других соединений, как описано ниже.
Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства и антирезорбтивный агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, и к применению таких композиций для лечения или предотвращения состояний, представленных низкой костной массой, включая остеопороз, у позвоночных, например млекопитающих (например людей, в особенности, женщин), или к применению таких композиций для других случаев использования с целью увеличения костной массы.
Комбинации по данному изобретению содержат терапевтически эффективное количество первого соединения, представляющее собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и терапевтически эффективное количество второго соединения, представляющего собой антирезорбтивный агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, такой как агонист/антагонист эстрогена или бисфосфонат.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения позвоночных, например млекопитающих со сниженной костной массой, при которых указанному позвоночному, например млекопитающему с состоянием, представленным сниженной костной массой, вводят
а) некоторое количество первого соединения, представляющего собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и
б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой антирезорбтивный агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, такой как агонист/антагонист эстрогена или бисфосфонат.
Кроме того, такие композиции и способы могут применяться для других случаев использования с целью увеличения костной массы.
Предпочтительным является аспект этого способа, где состояние, при котором имеет место сниженная костная масса, представляет собой остеопороз.
Еще одним предпочтительным аспектом этого способа является тот, при котором первое соединение и второе соединение вводят, по существу, одновременно.
Еще одим предпочтительным аспектом этого способа является тот, при котором первое соединение вводят на протяжении периода от приблизительно одной недели до приблизительно пяти лет.
Особенно предпочтительным является аспект этого способа, при котором первое соединение вводят на протяжении периода от приблизительно одной недели до приблизительно трех лет.
Возможно, что за введением первого соединения следует введение второго соединения, причем второе соединение представляет собой агонист/антагонист эстрогена, на протяжении периода от приблизительно трех месяцев до приблизительно трех лет без введения первого соединения в продолжение второго периода от приблизительно трех месяцев до приблизительно трех лет.
С другой стороны, за введением первого соединения следует введение второго соединения, причем второе соединение представляет собой агонист/антагонист эстрогена, на протяжении периода, большего приблизительно трех лет, без введения первого соединения в продолжение периода, большего приблизительно трех лет.
Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий
а) некоторое количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) некоторое количество антирезорбтивного агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента либо указанного пролекарства, такого как агонист/ антагонист эстрогена или бисфосфонат, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнерные средства для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства и другой костный анаболический агент (хотя другой костный анаболический может быть другим соединением формулы I), его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, и к применению таких композиций для лечения состояний, при которых имеет место сниженная костная масса, включая остеопороз, у позвоночных, например млекопитающих (на пример у людей, в особенности женщин), или к применению таких композиций для других случаев использования с целью увеличения костной массы. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество первого соединения, представляющего собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и терапевтически эффективное количество второго соединения, представляющего собой другой костный анаболический агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения позвоночных, например млекопитающих, со сниженной костной массой, при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, с состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, вводят
а) некоторое количество первого соединения, представляющего собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и
б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой другой костный анаболический агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства.
Кроме того, такие композиции и способы могут применяться для других случаев использования с целью увеличения костной массы.
Предпочтительным является аспект этого способа, где состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, является остеопороз.
Еще одним предпочтительным аспектом этого способа является тот, при котором первое соединение и второе соединение вводят, по существу, одновременно.
Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий:
а) некоторое количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой другой костный анаболический агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнерные средства для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
При использовании в любом из вышеуказанных способов, наборов и композиций, определенные костные анаболические агенты, аго33 нисты/антагонисты эстрогена и бисфосфонаты являются предпочтительными или особенно предпочтительными.
Предпочтительные костные анаболические агенты включают в себя ЮР-1, простагландины, агонисты/антагонисты простагландинов, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активные фрагменты паратиреоидного гормона, родственные паратиреоидному гормону пептиды и активные фрагменты и аналоги родственных паратиреоидному гормону пептидов, гормоны роста или средства, усиливающие секрецию гормона роста, и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен; 4-гидрокситамоксифен;
торемифен, центхроман; левормелоксифен; идоксифен; 6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил)нафталин-2-ол; (4-(2-(2аза-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этокси) фенил)-(6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен3-ил)метанон;
3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловую кислоту;
2- (4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол;
цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1- (4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя дролоксифен;
3- (4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловую кислоту;
2- (4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол;
цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительные бисфосфонаты включают в себя тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золедроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.
Ясно, что пролекарства и фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы из соединений, используемых в качестве вторых соединений в комбинациях по данному изобретению. Все такие пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, образованные таким образом, лежат в пределах объема данного изобретения. Особенно предпочтительные формы солей включают в себя дролоксифена цитрат, ралоксифена гидрохлорид, тамоксифена цитрат и торемифена цитрат.
Фраза «состояние(я), при котором имеет место сниженная костная масса» относится к такому состоянию, при котором показатель костной массы ниже соответствующего возрасту нормативного показателя, который определен в стандартах Всемирной организации здравоохранения «Оценка риска перелома и ее приложение к скринингу постменопаузального остеопороза (1994). Доклад исследовательской группы Всемирной организации здравоохранения. Техническая серия 843 Всемирной организации здравоохранения» (Лккекктеп! о£ Ргасйге К1кк апб бк Лррйсайоп 1о Бсгеешпд £ог РокИпепораика1 Ойеорогокк (1994). Керой о£ а \Уог1б Неайй Огдашхабоп §1ибу Огоир. \Уог1б Неайй Огдашхабоп Тес1ийса1 Зепек 843). В «состояние(я), представленное сниженной костной массой» включены первичный и вторичный остеопороз. Вторичный остеопороз включает в себя глюкокортикоидиндуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз, индуцированный иммобилизацией остеопороз, гепарининдуцированный остеопороз и индуцированный иммуносупрессором остеопороз. Также включены периодонтальное заболевание, потеря альвеолярной кости, последствия остеотомии и подростковая идиопатическая потеря кости. Кроме того, фраза «состояние(я), при котором имеет место сниженная костная масса» включает в себя отдаленые осложнения остеопороза, такие как искривление позвоночника, потеря роста и протезная хирургия.
Фраза «состояние(я), при котором имеет место сниженная костная масса» также относится к позвоночному, например млекопитающему, про которого известно, что у него значительно выше среднего возможность развития таких болезней, как описанные выше, включая остеопороз (например у женщин постменопаузального возраста, мужчин в возрасте старше 60).
Другие случаи применений для наращения или увеличения костной массы включают в себя восстановление кости, увеличение скорости заживления перелома кости, полное хирургическое замещение костным трансплантатом, увеличение доли успешных костных трансплантатов, заживление кости после лицевой реконструкции или верхнечелюстной реконструкции, или нижнечелюстной реконструкции, протезное врастание, позвоночный синостоз или вытяжение длинной кости.
Соединения и композиции по данному изобретению также могут быть использованы вместе с ортопедическими устройствами, такими как корсеты для сращения позвоночника, металлические пластинки для сращения позвоночника, устройства для внутренней и внешней фиксации кости, винты и штыри.
Специалистам понятно, что термин костная масса в действительности относится к костной массе на единицу площади, который иногда (хотя это не совсем корректно) относят к плотности минерализации кости.
Термин «лечащий», «лечить» или «лечение», который используется здесь, включает в себя превентивное (например профилактическое), паллиативное и куративное лечение.
Под «фармацевтически приемлемым» подразумевается, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и быть безвредными для их реципиента.
Выражение пролекарство относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают данное лекарство ίη νίνο посредством некоторого химического или физиологического процесса (например после перенесения в среду с физиологическим значением рН или благодаря действию фермента пролекарство преобразуется к желаемую лекарственную форму). Например, в результате расщепления пролекарства высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие способные к гидролизу эфиробразующие остатки соединений формулы I включают в себя заместители, где группировка Ζ независимо представляет собой карбоксил, а свободный водород замещается (С1-С4)алкилом, (С2-С7) алканоилоксиметилом, 1-(алканоилокси)этилом, имеющим от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1(алканоилокси)-этилом, имеющим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, Ы-(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(Ν(алкоксикарбонил)амино)этилом, имеющим от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4илом, ди-^№(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкилом (таким как Ь-диметиламиноэтил), карбамоил(С1С2)алкилом, Ν,Ν-диСС-С2)алкилкарбамоил(С1 С2)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкилом, но не ограничиваются ими.
Примерами (пяти-шести)членных ароматических колец, возможно имеющих один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы (то есть Х-колец), являются фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Примерами частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (пяти-восьми)членных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота (то есть Аг, Аг1 и Аг2), являются цикло пентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Кроме того, примерами пятичленных колец являются фурил, тиенил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил,
1.3.2- диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5оксатиазолил и 1,3-оксатиолил.
Далее примерами шестичленных колец являются 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н-
1.2- оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиа- зинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,6оксатиазинил и 1,4,2-оксадиазинил.
Далее примерами семичленных колец являются азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4диазепинил.
Далее примерами восьмичленных колец являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Примерами бициклических колец, состоящих из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- и/или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, являются индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, 1,4-бензодиоксан, пиридо(3,4-Ь)-пиридинил, пиридо(3,2-Ь)-пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4бензоксазинил.
Примерами трициклических колец, состоящих из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- и/или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, являются индаценил, бифениленил, аценафтиленил, флуоренил, феналенил, фенантренил, антраценил, нафтотиенил, тиантренил, ксантенил, феноксатиинил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил. Ясно, что полностью насыщенные и все частично ненасыщенные формы этих колец находятся в пределах объема данного изобретения. Кроме того, ясно, что азот может быть замещен как гетероатом по любому положению, включая положение «голова мостика», в гетероциклических кольцах. Кроме того, ясно еще, что сера и кислород могут быть замещены как гетероатом по любому не голова мостика положению в пределах гетероциклических колец.
Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. Примерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и гептилен.
Под алкениленом подразумевается углеводород с мононенасыщенностью в виде одной двойной связи, причем упомянутый углеводород представляет собой прямую или разветвленную цепь, и в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. При мерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются этенилен (или винилен), пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и гептенилен.
Под алкиниленом подразумевается углеводород с диненасыщенностью в виде одной тройной связи, причем упомянутый углеводород представляет собой прямую или разветвленную цепь, и в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. Примерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и гептинилен.
Под галогено подразумеваются хлоро, бромо, иодо или фторо.
Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или разветвленный насыщенный алкил, соединенный через оксигруппу. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичная бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичная пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.
Использованный здесь термин моно-Νили ди-^№(С1-Сх)алкил... относится к (С1-Сх) алкильной группировке, взятой независимо, когда она представляет собой ди-^№(С1-Сх) алкил... (х обозначает целые числа и выбирается независимо, когда присутствуют две (С1-Сх) алкильные группы, например метилэтиламино находится в пределах объема ди-^№(С1-Сх) алкила).
Если не указано особо, определенные выше группировки «М» возможно замещены (например, простое перечисление заместителя, такого как К1, в подвиде или зависимом пункте не подразумевает, что М всегда замещается группировкой К1, до тех пор, пока не установлено, что группировка М замещена К1). Однако в соединениях формулы I, когда К представляет собой связь, и М является фенилом, упомянутая фенильная группа замещена заместителями в количестве от одного до трех. Вдобавок, в соединениях формулы I в том случае, когда Аг или Аг1 представляет собой полностью насыщенное (пяти-восьми)членное кольцо, упомянутое кольцо является незамещенным.
Должно быть ясно, что, если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или прикреплена иным образом к обозначенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания определенной точки присоединения, то подразумеваются все возможные точки присоединения как через атом углерода так, например, и через трехвалентный атом азота. Например, термин «пиридил» означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин «тиенил» означает 2- или 3-тиенил и так далее.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к нетоксичным анионным солям, содержащим такие анионы, как (но не ограниченные ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4-толуолсульфонат. Выражение также относится к нетоксичным катионным солям, содержащим такие катионы, как (но не ограниченные ими) натрий, калий, кальций, магний, аммоний или протонированный бензатин (Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин), холин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, мегламин (Ν-метилглюкамин), бенетамин (Ν-бензилфенетиламин), пиперазин или трометамин (2амино -2-гидроксиметил-1,3-пропандиол).
Используемые здесь выражения «реакционноинертный растворитель» и «инертный растворитель» относятся к растворителю, который не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким способом, который неблагоприятно воздействует на выход желаемого продукта.
Химик обычной квалификации понимает, что некоторые соединения по данному изобретению будут содержать один или большее количество атомов, которые, в частности, могут иметь стереохимическую или геометрическую конфигурацию, давая такие стереоизомеры, как энантиомеры и диастереомеры; и конфигурационные изомеры, такие как цис- и транс-олефины и цис- и транс-замещенные образцы на насыщенных алициклических кольцах. Все такие изомеры и их смеси включены в данное изобретение.
Также включены гидраты и сольваты соединений по данному изобретению.
ДТТ означает дитиотреитол. ДМСО означает диметилсульфоксид. ЭДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту.
Способы и соединения по данному изобретению приводят к остеогенезу, приводящему к уменьшению степеней перелома. Данное изобретение вносит существенный вклад в данную область посредством предложения соединений и способов, которые увеличивают остеогенез, приводящий к предотвращению, замедлению и/или регрессии остеопороза и связанных с ним поражений кости.
Другие преимущества будут очевидны из описания и формулы, которые описывают изобретение.
Данное изобретение также относится к способам лечения глаукомы у млекопитающего, страдающего глаукомой, при которых указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Данное изобретение также относится к способам лечения глазной артериальной гипертензии у млекопитающего, страдающего глазной артериальной гипертензией, при которых указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства.
Подробное описание изобретения
В общем случае соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью способов, включающих в себя способы, известные специалистам в области химии, особенно в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы производства соединений по данному изобретению предусматриваются в качестве дополнительных признаков изобретения и иллюстрируются следующими далее реакционными схемами. Другие способы производства описаны в экспериментальном разделе.
Некоторые заместители (например, карбоксил) лучше всего могут быть получены путем превращения другой функциональной группы (например, карбоксильные заместители могут быть получены путем превращения, например гидроксила или карбоксальдегида) на более поздних этапах синтеза.
Соединения формулы I, где В представляет собой азот, могут быть получены с использованием способов, приведенных на схемах 1 -5. Эти способы включают в себя (а) последовательное алкилирование сульфонамида или амида с помощью двух подходящих алкилирующих агентов, обычно алкилгалогенидов или алкилсульфонатов; (б) алкилирование сульфонамида или амида с помощью алкилгалогенида или алкилсульфоната; или (в) восстановительное аминирование альдегида с последующим взаимодействием с ацилирующим агентом, таким как ацилхлорид, хлорформиат, изоцианат или хлоркарбониламид; или сульфонилирующим агентом, таким как сульфонилхлорид. При проведении последовательного алкилирования один из алкилирующих агентов будет содержать 0-Ζчасть, в которой Ζ-часть соответствующим образом защищена, в случае необходимости, а другой алкилирующий агент будет содержать КМ-часть, в которой любые функциональные группы, требующие защиты, соответствующим образом защищены. Порядок алкилирования, то есть, добавляется ли алкилирующий агент, содержащий Ο-Ζ-часть. первым или вторым, будет зависеть от реакционной способности электрофильной боковой цепи. При проведении восстановительного аминирования Ο-Ζ-часть может бьпъ присоединена или к аминному реагенту, или к альдегидному реагенту в зависимости от простоты получения реагента и реакционной способности реагентов в реакции восстановительного аминирования. За восстановительным аминированием следует ацилирование или сулфонилирование соответствующим ацилирующим агентом или сульфонилхлоридом и, при желании, продукт гидролизуют. Исходные материалы, включая амины, альдегиды и алкилирующие агены, получают, используя хорошо известные специалистам способы. В описании приведены некоторые предпочтительные способы их получения.
Например, соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают с помощью способов, приведенных на схемах 1 и 2, ниже. В общем случае последовательности включают в себя последовательное алкилирование соответствующего сульфонамида формулы 1 или амида формулы 1 двумя подходящими алкилгалогенидами или арилсульфонатами. Схемы 1 и 2 отличаются только порядком добавления этих двух алкилирующих агентов. Порядок алкилирования обычно выбирают в зависимости от реакционной способности электрофильных боковых цепей. Обычно предпочтительным является первоначальное взаимодействие менее реакционноспособной электрофильной боковой цепи. Это количественно уменьшает диалкилирование, которое имеет место на этой первой стадии алкилирования, и тем самым приводит к большему выходу моноалкилированного материала, алкилирование которого необходимо продолжить на следующей стадии. На схемах 1 и 2 один из алкилирующих агентов содержит карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты, в случае необходимости защищенные нужным образом соответствующей защитной группой. Далее на схемах 1 и 2 предшественник карбоновой кислоты формулы 3 представляет собой эфир карбоновой кислоты, в котором Я является подходящей защитной группой карбоновой кислоты. Обычно защитная группа представляет собой либо низший алкил с прямой цепью, предпочтительно метил или этил, либо трет-бутильную или фенильную группу. Другие кислотные изостеры могут быть использованы в результате подходящих модификаций схем 1 и 2 хорошо известными специалистам способами (например, смотри схему 6, на которой изображено получение тетразола). Типичными алкилирующими агентами являются первичные, вторичные, бензильные или аллильные галогениды и сульфонаты и предпочтительно - алкилбромиды или алкилиодиды.
Сульфонамид или амид формулы 1 превращают в его анион с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутоксид калия и т.д., в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид/бензол, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С. Полученный анион алкилируют подходящим алкилгалогенидом формулы 2 или 3 либо подходящим алкилсульфонатом формулы 2 или 3, где X' является галогенидной или сульфонатной частью алкилирующего агента, при температуре приблизительно от 0°С до приблизительно 100°С с получением соответствующего моноалкилированного соединения формулы 4 или 5. В некоторых случаях получаются различные количества побочного продукта диалкилирования амида или сульфомата, который может быть удален с использованием хроматографических способов, предпочтительно флэшхроматографии (ХУ.С. 8611, М. Кайи, А. Мйга, 1. Огд. СНет. 43, 2923, 1978). По завершении первого алкилирования соединение формулы 4 или 5 превращают в анион, используя подходящее основание, такое как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутоксид калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид/бензол или ацетон, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С. Алкилирование аниона подходящим вторым алкилгалогенидом формулы 3 или 2 либо алкилсульфонатом формулы 3 или 2 дает соответствующее диалкилированное соединение формулы 6. В тех случаях, когда Я является метилом или этилом, сложный эфир формулы 6 гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты формулы I с помощью разбавленного водного раствора основания. Предпочтительно такой гидролиз проводят, используя гидроксид натрия или калия в водном метаноле или этаноле, гидроксид лития в водном спиртовом растворителе или водном тетрагидрофуране при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. С другой стороны, гидролиз может быть проведен с использованием известных специалистам способов, например способов, описанных в Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8уиШе515, 8есоиб Εάίΐίοη, Т.У. Сгееие аиб Р.С.М. ХУиК 1ойи ХУбеуаиб 8οηκ, 1ис., 1991.
Схема 1
Схема 2
Соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, также получают из аминов, как изложено на схемах 3-4. Обычно соответствующие амины формул 9 и 10, используемые в качестве исходных материалов, имеются в продаже или могут быть получены с использованием хорошо известных специалистам способов (смотри Т11С Сйеш151гу о£ Лтшо, Νιϊγοκο апй ΝίΐΓΟ Сотроипйк апй 1Не1г Оепуакуек, Ей. 8. Ра1ак 1. ^йеу, №\ν Уогк, 1982). Например, исходные материалы в виде амина получают из соответствующих нитрилов формул 7 или 8. Указанные нитрилы доступны из коммерческих источников или могут быть получены с использованием хорошо известных специалистам способов (смотри Каррарой, Тке Сйетщйу о£ 1Не Суапо Сгоир, [п1ег8С1епсе, №\ν Уогк, 1970 или Рак-ιί апй Каррарой, Тке СйетШгу о£ Еипсйопа1 Сгоирк, р1. 2, ХУПеу, №\ν Уогк, 1983). Нитрил формулы 7 или 8 восстанавливают восстанавливающим агентом, таким как борантетрагидрофурановый комплекс, боранметилсульфидный комплекс или алюмогидрид лития, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 60°С. С другой стороны, нитрил гидрируют в атмосфере водорода обычно под давлением от 0 до 50 ф/кв дюйм (0-344,75 кПа) в присутствии никеля Ренея, или платины или палладия в качестве катализатора в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С. Для завершения восстановления бывает желательным добавление эквивалента кислоты, такой как соляная. Полученный таким образом амин формулы 9 или 10 превращают в сульфонамид формулы 11 или 12 посредством сульфонилирования сульфонилхлоридом, либо упомянутый амин превращают в амид формулы 11 или 12 путем ацилирования подходящим ацилхлоридом. И реакции сульфонилирования, и реакции ацилирования обычно проводят в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, пиридин или 4-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С. С другой стороны, для получения соединений формул 11 или 12 сочетание аминов формул 9 или 10 с карбоновыми кислотами удобно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид, используя сочетающий реагент, такой как гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΌΟ) или 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), в присутствии 1-гидроксибензотриазолгидрата (НОВТ). В тех случаях, когда амин представлен в виде гидрохлорида или другой соли, предпочтительным является добавление к реакционной смеси одного эквивалента подходящего основания, такого как триэтиламин. С другой стороны, сочетание может быть произведено с помощью такого сочетающего реагента, как гексафторфосфат бензотриазол-1илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР), в инертном растворителе, таком как метанол. Такие реакции сочетания обычно проводят при температурах от приблизительно -30°С до приблизительно 80°С, предпочтительно от 0°С до приблизительно 25°С. Обсуждение других условий, используемых для сочетания пептидов, можно найти в НоиЬеп-^еу1, Уо1. XV, рай II, Е. ^ипксй, Ей. Сео где Ткекие Vе^1ад, 1974, 81ийдай. Алкилирование и, при желании, снятие защиты с соединения формулы 11 или 12, как показано на схемах 1 и 2, позволяет получить соответствующую кислоту формулы 13 и 14. Соединения формул 11 и 12 алкилируют аналогично алкилированию соединений формул 1, 4 и 5 из схем 1 и 2, выше. При необходимости с алкилированных продуктов снимают защиту, что позволяет получить соединения формул 13 и 14.
Амины формул 9 и 10 также получают через восстановление соответствующего амида формул 15 и 16. Это восстановление осуществляют, используя такие реагенты, как борантетрагидрофурановый комплекс, боранметилсульфидный комплекс или гидрид диизобутилалюминия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 60°С .
Амины формул 9 и 10 также получают из соответствующих нитро-предшественников путем восстановления нитрогруппы, используя восстанавливающие реагенты, такие как цинк/ НС1, гидрирование в присутствии никеля Ренея, палладия или платины в качестве катализаторов и другие реагенты, как описано Ρ.Ν Ку1апйег в Нуйгодепайоп Ме1койк, Асайетю Ргекк, №\ν Уогк, 1985.
Схема 3
Схема 4
Амины и алкилирующие агенты, полезные для вышеупомянутых синтезов, описаны и получены, как изложено в разделе, озаглавленном “Подготовительные примеры” ниже.
С другой стороны, соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают восстановительным аминированием альдегида, содержащего подходящую, соответствующим образом защищенную кислотную функциональность, с помощью амина. Такая последовательность представлена на схеме 5. С другой стороны, амин может содержать подходящую, соответствующим образом защищенную кислотную функциональность.
Восстановительное аминирование обычно проводят при значениях рН, лежащих между 6 и 8, используя восстанавливающий агент, такой как цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Взаимодействие обычно проводят в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температурах от приблизительно -78°С до приблизительно 40°С (например, смотри А. АЬбе1-Мад1б, С. МагуаиоГГ, К. Сагкои, Тебайебгои Бе11. 39, 31, 5595-5598, 1990.) Реакция восстановительного аминирования может также быть проведена с использованием изопропоксида титана и цианборгидрида натрия (В.1. Майкоп е! а1, 1. Огд. СЬет. 1990, 55, 2552-4) или путем предварительного образования имина в дегидратирующих условиях с последующим восстановлением. Полученный амин формул 42 и 42А преобразуют в желаемый амид или сульфонамид путем сочетания с кислым хлоридом, сульфонилхлоридом или карбоновой кислотой, как представлено на схемах 3 и 4. При желании промежуточный амин формул 42 или 42А может быть превращен в уретан путем обработки хлорформиатом или в тетразамещенную мочевину путем обработки хлоркарбониламидом. Эти реакции проводят в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, пиридин или 4-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С. Превращение амина формул 42 или 42А в трехзамещенную мочевину достигается путем обработки изоцианатом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температурах, лежащих в интервале от -20 до 50°С (например, смотри схему 5А). В тех случаях, когда амин представлен в виде соли гидрохлорид, предпочтительным является добавление к реакционной смеси эквивалента подходящего основания, такого как триэтиламин. При желании гидролиз полученного сульфонамида или амида позволяет получить соответствующую кислоту.
Схема 5
Схема 5 А
ΟΑΝΟΟ
1. ЫаОН
2. Н3О+
М
Альдегиды, полезные для вышеупомянутой схемы 5, описаны и получены, как изложено в разделе, озаглавленном “Подготовительные примеры” ниже.
Соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, а Ζ представляет собой тетразолил, получены, как представлено на схеме 6. Для получения нитрила формулы 59 сульфонамид или амид формулы 4 алкилируют подходящим алкилгалогенидом или сульфонатом (где X' является галогенидом или сульфонатом), предпочтительно первичным, вторичным, бензильным или аллильным алкилбромидом, иодидом или сульфонатом, который содержит нитрил. Это алкилирование осуществляется путем обработки сульфонамида или амида формулы 59 основанием, таким как гидрид натрия, бис (триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил) амид калия, тет-бутоксид калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диметилформамид/бензол или ацетон, с последующим взаимодействием полученного аниона с подходящим алкилирующим агентом. Алкилирование проводят при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С. Предпочтительным способом преобразования полученного нитрила формулы 59 в тетразол формулы 60 является обработка алкилированного нитрила оксидом дибутилолова и триметилсилилазидом в кипящем в колбе с обратным холодильником толуоле (8.1. У1бепЬегдег апб В. С. Эоппсг, 1. Огд. Сбет. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Обзор альтернативных способов получения теразолов приведен в Κ..Ν. Вибег, Тейа/окз, 1п Сотргебепз1уе Не1егосусбс Сбет1з1гу; Робз, К.Т. Еб.; Регдатоп Ргезз: ОхТогб, 1984, Уоб 5, рр 791-838.
Схема 6
I Осноьлние , С---А---N--а--ΟΝ 2а—ον I /
X' М 59 (ВизЗпЦО
ΤΜ5Ν3 толуол
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 7. Так, эфиры формулы 46 получают, используя способы, приведенные выше на схемах 1 и 2. Последующее связывание по Хеку (Неск) этого промежуточного соединения с арилгалогенидом (предпочтительно арилбромидом или арилиодидом), арилтрифлатом или кольцевой системой, содержащей винилбромид, иодид или трифлат, выполняют в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии триалкиламина, такого как триэтиламин. В некоторых случаях в реакционную смесь дополнительно может быть добавлен триарилфосфин или триарилмышьяк. Взаимодействие обычно проводят в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 150°С (смотри Я.Е. Неск в Сотр. Огд. 8уп., Уок 4, Сб. 4.3, р. 833 или Эауез апб НабЬегд, Сбет. Яеу. 1989, 89, 1433). При желании соединение формулы 47 может быть гидролизовано до соответствующей кислоты. С другой стороны, соединение формулы 47 может быть подвергнуто гидрированию и, при желании, далее гидролизовано до соответствующей кислоты формулы 49. Гидрирование предпочтительно осуществляют в атмосфере водорода, обычно при давлении от 0 до 50 ф/кв дюйм (0344,75 кПа), в присутствии палладиевого или платинового катализатора в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С. В тех случаях, когда М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование приводит к полностью насыщенной кольцевой системе.
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 8. Соединения формулы 51 получают, как представлено на схемах 1 и 2, в результате алкилирования соединений формулы 5 электрофилом формулы 2, который содержит соответствующую функциональность в кольце М. По меньшей мере, один из заместителей в кольце М должен подходить для последующего превращения в альде4 гид. Например, для получения соединений формулы 51 электрофилы формулы 2, содержащие защищенный спирт в кольце М, могут быть алкилированы с последующим снятием защиты и окислением до альдегида с использованием известных специалистам реагентов. Альтернативный способ заключается в алкилировании электрофила формулы 2, в котором М содержит винильную группу. По окончании алкилирования окислительное расщепление двойной связи обеспечивает получение желаемого альдегида формулы 51. Окислительное расщепление выполняют путем преобразования двойной связи в 1,2-диол, катализируемого тетроксидом осмия и Ν-метилморфолином, с последующим окислительным расщеплением до альдегида с использованием периодата натрия. С другой стороны, желаемый альдегид формулы 51 получают путем окислительного расщепления через озоно лиз с последующим восстановлением с использованием таких реагентов, как метилсульфид, трифенилфосфин, цинк/уксусная кислота или тиомочевина. Добавление ЙМе1а1, где ЬМе1а1 представляет собой любой органометаллический реагент, такой как органолитий или реактив Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 80°С, с последующим гидролизом эфира, как описано выше, обеспечивает получение желаемого соединения формулы 50.
Схема 8
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 9. Соответствующий сульфонамид или амид формулы 5 алкилируют в условиях, представленных на схемах 1 и 2. Алкилирующий агент представляет собой электрофил, который содержит ароматический бромид или иодид либо кольцевую систему, содержащую винилбромид или иодид (Аг1), что обеспечивает получение соединения формулы 53. Сочетание по Сузуки (ΞιιζιιΚί) полученного таким образом соединения формулы 53 с арилбороновой кислотой (Аг2) обеспечивает получение соединений формулы 53а. Описание реакции Сузуки (διιζιιΚί) можно найти в А.К. Майш апб У. Уапд, Ас1а Сйет. 8сапб. 1993, 47, 221. Реакцию сочетания осуществляют, используя приблизительно два эквивалента основания, такого как карбонат натрия, карбо нат калия, гидроксид натрия, гидроксид таллия или фосфат калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия, хлорид палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или [ 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан] палладий(О). Взаимодействие может быть проведено в водном спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол; или в других водных растворителях, таких как водный тетрагидрофуран, водный ацетон, водный гликольдиметиловый эфир или водный бензол, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 120°С. В тех случаях, когда Аг1 представляет собой частично насыщенное кольцо, восстановление кольца с целью получения насыщенной кольцевой системы при желании может быть осуществлено в этот момент. Это превращение достигается путем гидрирования частично насыщенного кольца в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в спиртовом растворителе (этаноле или метаноле) и/или этилацетате. При желании гидролиз эфирной связи в соединениях формул 53 или 53а обеспечивает получение соответствующей кислоты. Полученные кислоты могут содержать функциональные группы в любой из кольцевых систем (Аг1 или Аг2), которые могут быть модифицированы с использованием известных специалистам способов. Примеры таких модификаций показаны на схеме 10.
Схема 9
Дг2В(ОН)2
Рб К4т4лиэато»
Осноьание
-СО2Р
53а
Соединения формулы 54, которые содержат альдегидную функциональную группу, получают, используя способы, приведенные на схемах 8 и 9. В соответствии со схемой 10, обработка соединения формулы 54 подходящим органометаллическим реагентом (ЬМе1а1), таким как органолитий или реактив Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 80°С с последующим гидролизом эфира обеспечивает получение соединений формулы 56. С другой стороны, восстановление альдегида с последующим гидролизом дает соединения формулы 55.
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 11. Исходные спирты формулы 58 получают известными специалистам способами, например используя способы, приведенные на схемах 1 и 2. Специалистам будет понятно, что для синтеза некоторых из этих спиртов может потребоваться применение защитных групп. Промежуточное соединение 58 сочетают с рядом арилспиртов (М определена выше) с использованием сочетающих условий по Мицунобу (МБзопоЬи) (смотри О. МИзопоЬи, 8уп111С515, 1, 1981). Обычно сочетание достигается путем добавления сочетающего агента, такого как трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. При желании в результате последующего гидролиза получают соответствующую кислоту.
Схема 11
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 12. Соединение формулы 102 добавляют к соединению формулы 105 (где X такой, как определено выше для соединения формулы I) в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или минеральной кислоты, такой как соляная кислота. При желании эфир формулы 106 может быть превращен в соответствующую кислоту в
результате гидролиза или снятия защиты.
Схема 12
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 13. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают соответствующей замещенной ароматической кольцевой системой М, такой как 4этоксибензол или тиофен, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или минеральной кислоты, такой как соляная кисло та, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С с получением соединений формулы 107, которые могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующих карбоновых кислоты. С другой стороны, хлорметильные соединения формулы 104 могут быть обработаны кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещенным винилсиланом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от приблизительно -50°С до приблизительно 50°С с получением соединений формулы 108. При желании соединения формулы 108 могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующей кислоты. При желании восстановление двойной связи может быть выполнено с использованием условий, приведенных на схеме 7.
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 14. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещенным аллилсиланом в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С с получением соединений формулы 109, которые могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующих карбоновых кислот.
Схема 14
С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой Ν, получают, как представлено на схеме 15. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают сульфиновой кислотой формулы 111 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно -30°С до приблизительно 50°С с получением соединений формулы 112, которые могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующей кислоты.
Схема 15
Соединения формулы I, в которых В представляет собой С(Н), а О- 6, М и К такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 16. Бета-кетоэфиры формулы 113 последовательно алкилируют соединениями формулы 114, получая соединения формулы 115, с последующим алкилированием соединениями формулы 116 с получением соединений формулы 117 (1. Меб. СЬет. 26, 1993, р. 335-41). Реакции алкилирования могут быть проведены в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, эфир или бензол, с использованием соответствующего основания, такого как гидрид натрия, БЭА или карбонат калия, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 80°С. Полученные двузамещенные кетоэфиры формулы 117 гидролизуют и декарбоксилируют, получая соответствующее соединение формулы 118 в результате использования водного основания, такого как гидроксид натрия, для гидролиза эфира, с последующим гашением кислотой, такой как водная соляная кислота, для достижения декарбоксилирования.
С другой стороны, соединения формулы I, в которых В представляет собой С(Н), а О, 6, М и К такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 17. Последовательное алкилирование малонатного производного формулы 119 обеспечивает получение диалкилированного соединения формулы 121. Снятие защиты с эфирной группы путем обработки сильной кислотой, такой как ТФУ или НС1, в этаноле при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С приводит к получению декарбоксилированного продукта формулы 122. Превращение кислоты в кислый хлорид с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 50°С, либо в амид Вайнреба (\УетгеЬ) с использованием метоксиметиламина в присутствии подходящего сочетающего агента, такого как ОСС или ЭБС, в апротонном раство рителе при температуре от приблизительно -30°С до приблизительно 50°С обеспечивает получение соединений формулы 123. Соединения формулы 123 являются подходящими субстратами для добавления различных органометаллических разновидностей, например реактивов Гриньяра и органокадмиевых реагентов, которые после гидролиза конечного эфира дают кето-кислотные соединения формулы 118.
С другой стороны, соединения формулы 118 могут быть получены с использованием способов, описанных ранее на схемах 7-11, где одна или обе боковых цепи дополнительно функционализированы после присоединения к алканоильному фрагменту.
Подготовительные примеры
Амины, амиды и сульфонамиды
Некоторые амиды или сульфонамиды, описанные формулами 21, 22 и 23, где и Ζ такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, а X и М представляют собой ароматические или насыщенные кольцевые системы, получают так, как представлено на схеме 18. Алкиниламиды или сульфонамиды формул 25, 26 и 27 получают путем сочетания алкинилсульфонамида или алкиниламида формулы 24 с ароматическим или винильным галогенидом, предпочтительно ароматическим или винильным бромидом либо иодидом, в которых и Ζ такие, как определены выше, а X и М представляют собой ароматическое кольцо или частично насыщенную кольцевую систему. Сочетание обычно выполняют в присутствии иодида меди, палладиевого катализатора, такого как хлорид палладия, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис (трифенилфосфин)палладия(0), и амина, такого как триэтиламин, диизопропиламин или бутиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре приблизительно от 0°С до приблизительно 100°С. Алкины формул 25, 26 и 27 превращают в соответствующие алканы формул 21, 22 или 23 посредством гидрирования в присутствии палладиевого или платинового катализатора в растворителе, таком как метанол, этанол и/или этилацетат, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С. В случае, когда М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование превращает М в полностью насыщенную кольцевую систему. С другой стороны, алкины превращают в цис-алкены, используя катализатор Линдлара (Ыи61аг) (РбСаСО3-РЬО) или другой подходящий катализатор. Алкилирование и снятие защит, как представлено на схемах 1 и 2, позволяет получить соответствующие соединения формулы I.
Соединения формулы 33 получают из подходящего амина формулы 32 (например метоксиарилалкиламина). Амины формулы 32 имеются в продаже или их можно получить с помощью хорошо известных специалистам способов (например, смотри схему 4). Амины формулы 32 превращают в сульфонамиды или амиды формулы 31, используя способы, например, представленные на схемах 3 и 4. С полученного ароматического метилового эфира формулы 31 снимают защиту с помощью таких реагентов, как трибромид бора, гидрохлорид пиридиния, бромистый водород/уксусная кислота или других реагентов, как описано в Рго1есйид Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Нек1к, 8есопб Εάίΐίοη, Т.А. Сгеепе апб Р.С.М. Аи1к, 1оНп А11еу апб 8опк, 1пс., 1991. Алкилирование бромалкилэфиром с использо ванием основания средней силы, такого как карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетон, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С приводит к образованию амида или сульфонамида формулы 33.
Схема 20
Алкилирующие агенты Существуют многочисленные способы синтеза желаемых алкилирующих агентов, ис пользуемых в вышеупомянутых процедурах и известных специалистам (смотри ТНе СНепийгу о£ СагЬоп-На1одеп Вопб, Еб. 8. Ра1а1, 1. Абеу, №\ν Уогк, 1973 и ТНе СНепийгу о£ Найбек, Ркеибо-Найбек, апб А/1бек, Ебк. 8. Ра1а1 апб Ζ. Каррарой, 1. Абеу, №\ν Уогк, 1983). Некоторые примеры приведены на схемах 20-24. Как показано на схеме 20, толильные или аллильные субстраты могут быть превращены посредством галогенирования в бензильные или аллильные бромиды, в которых М, X, А и Ζ такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения. Эту реакцию обычно проводят с помощью Ν-бромсукцинимида (ΝΒ8) в присутствии инициатора радикалов, такого как 2,2'-азобисизобутиромитрил (ΛΙΒΝ) или пероксид, предпочтительно пероксид бензоила. С другой стороны, реакция может быть инициирована светом. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод или хлороформ, при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 100°С.
Н3С---Аг’
В(ОН>2 л АГ йадИ1е«лов \
Аг2
Далее на схеме 21 показан синтез алкили
Схема 21
ΝΒ5
Вг
Рб мтдлиьлтор Н3С---Аг' —Аг3 рующих агентов, полезных для получения соединений формулы I, в которых М представляет собой биарильную или арильную циклическую группу. Сочетание по Сузуки (8ι.ιζι.ι1<ί) арилиодида или бромида либо кольцевой системы, содержащей винилбромид или иодид (Аг2), с метиларилбороновой кислотой (Аг1) с использованием условий, приведенных на схеме 9, обеспечивает получение соединений формулы 34. В тех случаях, когда используют винилбромид или иодид, соединения формулы 34 могут быть восстановлены с образованием полностью на сыщенного кольца. Восстановление выполняют гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализаторов обычно в протонных растворителях, таких как метанол или этанол; либо в тетрагидрофуране или этилацетате. Галогенирование метильной группы с использованием реагентов и условий, приведенных на схеме 20, обеспечивает получение алкилирующих агентов формулы 35.
Схема 22 о
я « н, АЛЛЩ
В = Н, алкил.
Еще один общий способ подхода к алкилгалогенидам представляет собой галогенирование спирта или производного спирта. Спирты получают из коммерческих источников или ис пользуя хорошо известные специалистам способы. Например на схеме 22 представлено восстановление карбоновой кислоты или эфира до соответствующего спирта с использованием таких реагентов, как боргидрид натрия, алюмогидрид лития, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид и т.д., но не ограничиваясь ими. Соответствующие алкилхлориды обычно получают из спиртов с помощью таких реагентов, как хлористый водород, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или трифенилфосфин/ четыреххлористый углерод. Для получения алкилбромидов спирт обычно обрабатывают такими реагентами, как бромистый водород, трибромид фосфора, трифенилфосфин/бром или карбонилдиимидазол/аллилбромид (Катцо, Т., Нагаба, Н., Цгика, К. Сйет. Рйагт. Ви11. 1983, 38, 4189). Для получения алкилиодидов соответствующий спирт обычно приводят во взаимодействие с такими реагентами, как трифенилфосфин/иод/ имидазол или йодистый водород. С другой стороны, алкилхлориды могут быть превращены в более реакционноспособные алкилбромиды или алкилиодиды в результате взаимодействия с неорганической солью, такой как бромид натрия, бромид лития, иодид натрия или иодид калия, в таких растворителях, как ацетон или метилэтилкетон. Алкилсульфонаты также могут быть использованы в качестве электрофилов либо могут быть превращены в алкилгалогениды. Алкилсульфонаты получают из соответствующего спирта, используя средней силы осно вание, такое как триэтиламин или пиридин, и сульфонилхлорид в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир. При желании превращение в галогенид выполняют, обрабатывая алкилсульфонат неорганическим галогенидом (иодидом натрия, бромидом натрия, иодидом калия, бромидом калия, хлоридом лития, бромидом лития и т.д.) или галогенидом тетрабутиламмония.
Коричные кислоты или эфиры обычно имеются в продаже и могут быть превращены в алкилирующие агенты формул 37 или 38 следующим образом (смотри схему 23). Коричную кислоту или эфирные производные восстанавливают гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализаторов обычно в протонных растворителях (например метаноле или этаноле), тетрагидрофуране или этилацетате. Восстановление и превращение в алкилгалогенид или сульфонат, как представлено на схеме 22, обеспечивают получение соединений формулы 38. В подходящих случаях коричные кислоты или эфиры превращают непосредственно в спирты формулы 39 путем их обработки такими реагентами, как алюмогидрид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. С другой стороны, коричная кислота или эфир могут быть восстановлены до аллилового спирта формулы 40 с использованием таких реагентов, как алюмогидрид лития/хлорид алюминия, гидрид диизобутилалюминия или боргидрид лития. Превращение в аллилгалогенид или сульфонат, как представлено на схеме 22, обеспечивает получение соединений формулы 37.
Схема 24
1. Основание Н\Л/—м __________► 2 ΖΚ
X Вг. I 41
X = С1. Вг
Получение алкилирующих агентов формулы 41, где и М такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, представлено на схеме 24. Соединения формулы 42 могут быть алкилированы рядом оснований. Выбор основания зависит от природы и М. Некоторые предпочтительные основания включают в себя гидроксид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. Обработка полученного аниона одним из ряда диалкилгалогенидов приводит к образованию желаемых алкилирующих агентов формулы 41. Для получения соединений, в ко
торых V представляет собой кислород, а М является ароматическим кольцом, предпочтительным является образование алкоксиданиона с гидроксидом натрия с последующим добавлением дигалогеноалкана, например дибромалкана. Взаимодействие обычно проводят в воде при температуре от приблизительно 75°С до приблизительно 125°С.
Альдегиды, полезные для способа, приведенного на схеме 5, имеются в продаже или могут быть получены из доступных промежуточных соединений с использованием хорошо известных специалистам способов (в качестве общей ссылки смотри ТНе СйешЩгу οί 111е СагЬоиу1 Сгоир, Ей. 8. ΡαΙαί. [п1ег5С1епсе. Ыете Уогк (1966-70)). На схеме 25 в качестве примера продемонстрирован способ, использованный для получения гидроксиальдегидов формулы 43, в которых М для схемы 5 содержит гидроксизамещенную алкильную группу. Обработка диальдегида, в котором один из альдегидов защищен как ацеталь формулы 44, где группы ОВ являются обычными заместителями, используемыми в ацетальной защитной группе, с органометаллическим реагентом (ЬМе1а1), предпочтительно с органолитием или реактивом Гриньяра, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, обеспечивает получение соединений формулы 45. Последующий гидролиз ацеталя в мягких кислых условиях, например в присутствии разбавленной соляной кислоты, смолы АтЬег1ук!-15®, силикагеля или других реагентов, как описано в Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, 8есопй ЕйШоп, Τ.ν. Сгеепе апй Р.С.М. XV иК йойп ХУйеу апй 8опк, Шс., 1991, обеспечивает получение желаемых гидроксиальдегидов формулы 43.
Альдегиды, полезные для способа, приведенного на схеме 5, могут быть получены с использованием способов, приведенных на схемах 26-28. Например, как показано на схеме 26, арилбороновая кислота, которая содержит альдегид, может быть подвергнута сочетанию с арилбромидом, арилиодидом или кольцевой системой, содержащей винилбромид или иодид, с использованием протокола Сузуки, приведенного на схеме 9, что обеспечивает получение альдегидов формулы 60.
На схеме 27 представлено получение альдегидов формулы 62, которые содержат подходящим образом защищенную кислотную группировку и могут использоваться для получения соединений формулы 42А, приведенных на схеме 5. Селективное восстановление нитрилов (для получения смотри схемы 3-4) формулы 61, обеспечивает получение альдегидов формулы 62. Предпочтительный способ для такого восстановления включает в себя нагревание нитрила со сплавом алюминий-никель (сплавом Ренея) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота. Альдегиды формулы 64, полезные для получения соединений формулы 42 (схема 5), могут быть получены из исходных нитрилов формулы 63 обработкой рядом восстанавливающих агентов, таких как гидрид диизобутилалюминия, олова(П) хлорид/хлористый водород или триэтоксиаланат лития.
Способ получения пропиональдегидов формулы 65 представлен на схеме 28 и следует методикам, описанным Кангом (Капд. ί. Огд СНет. 1996, 61, 2604) и Джеффери (йейегу. й. СНет. 8ос. СНет. Соттип. 1984,19, 1287). Арилиодид или бромид сочетают с аллиловым спиртом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, предпочтительно ацетата палладия.
Реакцию проводят в подходящем поляр ном, апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, с добавлением основания, такого как бикарбонат натрия, и соли аммония, такой как хлорид тетрабутиламмония, что обеспечивает получение пропиональдегидов формулы 65.
Схема 26
Рс1 катализатор Аг---Аг—галогено+ МаНСОзВщМС7 '--сно
Хлорметильные промежуточные соединения Промежуточные хлорметильные соединения могут быть получены, как представлено на схемах 29 и 30. В общем случае подходящий сульфонамид или карбоксамид формулы 66 или 68 обрабатывают эквивалентом формальдегида, такого как параформальдегид, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхло рид или хлороформ, с подходящим катализатором, таким как НС1, хлорид цинка или триметилсилилхлорид, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С, получая хлорметильные производные формулы 67 и 69, соответственно.
Схема 29
Схема 30
На схеме 31 представлен дальнейший путь синтеза биарилальдегидов формулы 60. Фторбензонитрилы формулы 70 нагревают с нуклеофильной группой, такой как пиразол или имидазол, в подходящем растворителе, предпочтительно ДМФ, для осуществления замещения фтор-группы с получением промежуточных соединений формулы 71. Желаемые биарилальдегиды формулы 60 получают восстановлением нитрила гидрированием со сплавом Ренея в муравьиной кислоте или восстановлением с использованием гидрида, такого как гидрид диизобутилалюминия.
Схема 31
А?= пиразол, пиррол или имидазол.
Следует понимать, что соединения формулы I по данному изобретению могут существовать в меченной радиоактивным изотопом форме, то есть упомянутые соединения могут содержать один или более чем один атом с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно имеющего место в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают в себя 3Н, 14С, 32Р, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединения формулы I по данному изобретению, которые содержат указанные радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Радиоизотопы трития, то есть 3Н, и углерода-14, то есть 14С, особенно предпочтительны ввиду легкости их получения и детектирования. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы I по данному изобретению в целом могут быть получены хорошо известными специалистам способами. Удобным способом получения таких меченных радиоактивным изотопом соединений является применение методик, раскрытых на приведенных выше схемах и/или приведенных ниже в примерах и Подготовительных примерах, с заменой немеченного реагента на легко доступный меченный радиоактивным изотопом.
Специалистам ясно, что антирезорбтивные агенты (например прогестины, полифосфонаты, бисфосфонат(ы), агонисты/антагонисты эстрогена, эстроген, комбинации эстроген/прогестин, Ргетапп®, эстрон, эстриол или 17α- или 17βэтинилэстрадиол) могут использоваться вместе с соединениями по настоящему изобретению.
Примеры имеющихся в продаже прогестинов включают в себя алгестона ацетофинид, алтреногест, амадинона ацетат, анагестона ацетат, хлормадинона ацетат, кингестол, клогестона ацетат, кломегестона ацетат, делмадинона ацетат, десогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этинерон, этинодиола диацетат, этоногестрел, флурогестона ацетат, гестаклон, гестоден, гестонорона капроат, гестринон, галогенопрогестерон, гидроксипрогестерона капроат, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, медроксипрогестерона ацетат, меленгестрола ацетат, метинодиола диацетат, норетиндрон, норетиндрона ацетат, норетинодрел, норгестимат, норгестомет, норгестрел, оксогестона фенпропионат, прогестерон, хингестанола ацетат, хингестрон и тигестол.
Предпочтительными прогестинами являются медроксипрогестрон, норесиндрон и норесинодрел.
Примеры полифосфонатов, ингибирующих резорбцию кости, включают в себя типы полифосфонатов, описанных в патенте США 3,683,080, описание которого приведено здесь посредством ссылки. Предпочтительными полифосфонатами являются геминальные дифосфонаты (также упоминаемые как бисфосфонаты). Динатрий тилудронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Ибандроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Алендронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Золедроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Другими предпочтительными полифосфонатами являются 6амино-1-гидрокси-гексилиденбисфосфоновая кислота и 1-гидрокси-3(метилпентиламино) пропилиденбисфосфоновая кислота. Полифосфонаты могут быть введены в форме кислоты или растворимой соли щелочного металла либо соли щелочно-земельного металла. Аналогичным образом в этот список включаются гидро63 лизуемые эфиры полифосфонатов. Особые примеры включают в себя этан-1-гидрокси-1,1дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту, метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1амино-1,1-дифосфоновую кислоту, этан-2амино-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-N,N-диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1дифосфоновую кислоту, пропан-3,3-диметил-3амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, фениламинометан-дифосфоновую кислоту, Ν,Νдиметиламинометандифосфоновую кислоту, Ν(2-гидроксиэтил)аминометан-дифосфоновую кислоту, бутан-4-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пентан-5-амино-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые эфиры и соли.
В частности, соединения по данному изобретению могут быть скомбинированы с агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающих. Любой агонист/антагонист эстрогена может быть использован в качестве второго соединения по настоящему изобретению. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют костный обмен и/или предотвращают костную потерю. Агонисты эстрогена определены здесь, в частности, как химические соединения, способные к связыванию с рецепторными сайтами эстрогена в ткани млекопитающего и имитирующие действия эстрогена в одной или более чем одной ткани. Антагонисты эстрогена определены здесь как химические соединения, способные к связыванию с рецепторными сайтами эстрогена в ткани млекопитающего и блокирующие действия эстрогена в одной или более чем одной ткани. Подобного рода активности легко определяются специалистами в стандартных тестах, включая тесты на связывание с рецептором эстрогена, стандартные методы гистоморфометрии и денситометрии кости и Епккеп Е.Е. е1. а1., Вопе Н1к1отогр1юте1гу. Кауеп Ргекк, Νο\ν Уогк, 1994, радек 174; Снег 8.1. ей а1., Т1е Ике о! Оиа1-Епегду XКау АЬкогрйотейу ίη Ашта1к, Μν. Кабю1., 1996, 31 (1): 50-62; Уайпег Н.У. апб Еоде1тап I., Тйе Еуа1ибоп о! Ок1еорогочк: Эиа1 Епегду Х-Кау АЬкогрйотейу т Сйшса1 Ргасйсе., Магйп ЭппН/ Й1б., Ьопбоп 1994, радек 1-296. Ряд этих соединений описан и упомянут ниже.
Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен (фенол, 3(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-фенил1-бутенил)-, (Е)-) и родственные соединения, описанные в патенте США 5,047,431, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 3-(4-(1,2дифенилбут-1-енил)фенил)акриловая кислота, описанная в УШкоп е1 а1., Епбосппо1оду, 1997,138, 3901-3911.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен (этанамин, 2-(-4-( 1,2-дифенил-1-бутенил) фенокс^-И^-диметол, ^)-2-,2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, описанные в патенте США 4,536,516, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другое родственное соединение представляет собой 4-гидрокситамоксифен, описанный в патенте США 4,623,660, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен (метанон, (6-гидрокси-2-(4-гидрексифенил)бензо[Ь]тиен3-ил)(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил)гидрохлорид), описанный в патенте США 4,418,068, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является торемифен (этанамин, 2-(4-(4-хлор-1,2-дифенил-1бутенил)фенокси)-N,N-диметил-, (Ζ)-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)), описанный в патенте США 4,996,225, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман: 1-(2-((4-метокси-2,2,диметил-3-фенилхроман-4-ил)фенокси)этил)пирролидин, описанный в патенте США 3,822,287, описание которого включено здесь посредством ссылки. Также предпочтительным является левормелоксифен.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является айдоксифен: (Е)-1-(2-(4-(1-(4-иодфенил)-2-фенил-бут-1енил)фенокси)этил)пирролидинон, описанный в патенте США 4,839,155, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси] бензо[Ь]тиофен-6-ол, описанный в патенте США 5,488,058, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил) нафталин-2-ол, описанный в патенте США 5,484,795, описание которого включено здесь посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является (4-(2-(2азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен3-ил)метанон, который, наряду со способами получения, описан в РСТ-публикации под номером УО 95/10513, приписанной РПхег Шс.
Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя такие соединения, как описанные в обычно упоминаемом патенте США 5,552,412, описание которого включено здесь посредством ссылки. Особенно предпочтительными описанными там соединениями являются:
цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
фис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро -нафталин-2ол;
цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Другие агонисты/антагонисты эстрогена описаны в патенте США 4,133,814 (описание которого включено здесь посредством ссылки). В патенте США 4,133,814 описаны производные 2-фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3ароилбензотиофен-1-оксида.
Специалистам ясно, что другие анаболические костные агенты, упоминаемые также как агенты, увеличивающие костную массу, могут быть использованы вместе с соединениями по настоящему изобретению. Увеличивающий костную массу агент является соединением, которое увеличивает костную массу до показателя, превышающего порог перелома кости, как детально описано в исследований Всемирной организации здравоохранения Оценка риска перелома и его приложение к скринингу постменопаузального остеопороза (1994). Доклад исследовательской группы ВОЗ. Техническая серия 843 Всемирной организации здравоохранения (Аккекктеи! оГ Егас!иге В1кк аиб 11к Аррбсабои !о 8сгеешид Гог Рок!теиораика1 Ок!еорого818 (1994). Верой оГ а \УНО 81ибу Сгоир. \Уог1б Неа1!б Огдат/абои Тесбиюа1 8епек 843).
Любой простагландин или агонист/антагонист простагландина может быть использован как второе соединение в некоторых аспектах настоящего изобретения. Это включает в себя использование двух различных соединений формулы I по данному изобретению. Специалистам ясно, что также могут быть использованы 1СЕ-1, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или стимуляторы секреции гормона роста. В следующих абзацах более детально описываются примеры вторых соединений по данному изобретению.
Любой простагландин может быть использован как второе соединение в некоторых аспектах настоящего изобретения. Термин простагландин относится к соединениям, аналогичным природным простагландинам РСЭ|, РСИ2, РСЕ2, РСЕ1 и РСЕ2, которые являются полезными в лечении остеопороза. Эти соединения связываются с простагландиновыми рецепторами. Подобное связывание легко может быть установлено специалистами путем стандартных тестов (например, Аи 8. е! а1., С1ошид аиб Ехргеккюи оГ !бе ЕР2 8иЫуре оГ Нитаи Весер!огк Гог Ргок1ад1аибт Е2, Вюсбетюа1 аиб Вюрбукюа1 Векеагсб Соттишсабоик, 1993, 197 (1):263-270).
Простагландины представляют собой алициклические соединения, родственные основному соединению - простановой кислоте. Атомы углерода основного простагландина пронумерованы последовательно от карбоксильного атома углерода через циклопентильное кольцо до концевого атома углерода примыкающей боковой цепочки. Обычно примыкающие боковые цепочки находятся в транс-ориентации. Наличие оксогруппы в положении С-9 циклопентильной группировки показательно для простагландина класса Е, в то время как РСЕ2 содержит ненасыщенную двойную связь в трансконфигурации при С13-С14 и двойную связь в цис-конфигурации в положении С5-С6.
Различные виды простагландинов описаны и упомянуты ниже. Однако специалистам известны другие виды простагландинов. Примеры простагландинов описаны в патентах США 4,171,331 и 3,927,197, описания каждого из которых включены здесь посредством ссылки.
Обзор простагландинов костного анаболизма приведен у №ггбб1 е! а1., Тбе Во1е оГ Ргойадбтбтк ш Воие 1и νί\Ό. Ргок!ад1аибтк Ьеикобгеие Еккеиба1 Рабу Ас1бк 41,139-150, 1990.
Любой агонист/антагонист простагландина может быть использован как второе соединение в некоторых аспектах настоящего изобретения. Термин агонист/антагонист простагландина относится к соединениям, которые связываются с рецепторами простагландинов (например, Аи 8. е! а1., С1ошид аиб Ехргеккюи оГ !бе ЕР2 8иЫ1уре оГ Нитаи Весер!огк Гог Ргок1ад1аибт Е2, Вюсбетюа1 аиб Вюрбукюа1 Векеагсб Соттишсабоик, 1993, 197 (1):263-270) и имитируют действие простагландина 1и у1уо (например, стимулируют остеогенез и увеличивают костную массу). Такие действия легко могут быть установлены специалистами путем стандартных тестов (Епккеи Е.Е. е! а1., Воие Шк!отогрботебу Вауеи Ргекк, Νο\ν Υо^к, 1994, радек 1-74; Спег 8.1. е! а1., Тбе Ике оГ Ииа1-Еиегду X-Вау АЫкогрботебу 1и Ашта1к, 1иу. Вабю1., 1996, 31 (1):50-62; ^абиег Н.\У. аиб Еоде1таи I., Тбе Еуа1иабои оГ Ок!еорогок1к: Ииа1 Еиегду X-Вау АЫкогрботебу ίη С11П1са1 Ргасйсе, Майш Όηηίΐζ Ь!б, Ьопбоп 1994, раде5 1-296). Различные виды таких соединений описаны и упомянуты ниже. Однако специалистам известны другие виды агонистов/антагонистов простагландинов. Примеры агонистов/антагонистов простагландинов описаны далее.
Обычно упоминаемый патент США 3,932,389, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает 2-дезкарбокси2-(тетразол-5-ил)-11-дезокси-15-замещенныеомега-пентанорпростагландины, полезные для остеогенезной активности.
Обычно упоминаемый патент США 4,018,892, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает 16-арил-13,14дигидро-Р6Е2 п-бифенильные эфиры, полезные для остеогенезной активности.
Обычно упоминаемый патент США 4,219,483, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает 2,3,6-замещенные-4-пироны, полезные для остеогенезной активности.
Обычно упоминаемый патент США 4,132,847, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает 2,3,6-замещенные-4-пироны, полезные для остеогенезной активности.
Патент США 4,000,309, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает 16-арил-13,14-дигидро -Р 6Е2 п-бифенильные эфиры, полезные для остеогенезной активности.
Патент США 3,982,016, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает 16-арил-13,14-дигидро -Р 6Е2 п-бифенильные эфиры, полезные для остеогенезной активности.
Патент США 4,621,100, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает замещенные циклопентаны, полезные для остеогенезной активности.
Патент США 5,216,183, описание которого включено здесь посредством ссылки, описывает циклопентаноны, полезные для остеогенезной активности.
В некоторых аспектах настоящего изобретения в качестве второго соединения может быть использован фторид натрия. Термин фторид натрия относится к фториду натрия во всех его формах (например, медленно высвобождающемуся фториду натрия, непрерывно высвобождающемуся фториду натрия). Непрерывно высвобождающийся фторид натрия описан в патенте США 4,904,478, описание которого включено здесь посредством ссылки. Активность фторида натрия легко устанавливается специалистами в соответствии с биологическими протоколами (например, смотри Епккеп Е.Е. е! а1., Вопе Н1к!отогрЬотейу Яауеп Ргекк, №\ν Уогк, 1994, радек 1-74; Олег 8.1 е! а1., ТЬе Ике о£ ЭнаЕЕпегду Х-Яау АЬкогрйотейу т Аштшк, 1пу. Яабю1., 1996, 31 (1):50-62; \аЬпег Н.\. апб Еоде1тап I., ТЬе Еуа1иайоп о£ Ок!еорогок1к: Эиа1
Епегду Х-Яау АЬкогрйотейу т Сйшса1 Ргасйсе, Магйп ΟιιπίΙζ Ь!б, Ьопбоп 1994, радек 1-296).
В качестве второго соединения по настоящему изобретению может быть использован морфогенетический белок кости (например, смотри Опо, е! а1., Рготойоп о£ 1йе Ок!еодепейс Асйуйу о£ ЯесотЬшап! Нитап Вопе МогрЬодепейс Рго!ет Ьу Ргок!ад!апбш Е1, Вопе. 1996,19 (6), 581-588).
Любой паратиреоидный гормон (РТН) может использоваться как второе соединение в некоторых аспектах данного изобретения. Термин паратиреоидный гормон относится к паратиреоидному гормону, его фрагментам или метаболитам и его структурным аналогам, которые могут стимулировать остеогенез и увеличивать костную массу. Также сюда относятся родственные паратиреоидному гормону пептиды и активные фрагменты и аналоги родственных паратиреоидному гормону пептидов (смотри РСТ публикацию под номером \ О 94/01460). Такая костная анаболическая функциональная активность легко может быть установлена специалистами путем стандартных тестов (смотри, например Елккеп Е.Е. е! а1., Вопе Н1к!отогрЬотейу, Яауеп Ргекк, №\ν Уогк, 1994, радек 174; Олег 8.1. е! а1., ТЬе Ике о£ Ьиа1-Епегду Х-Яау АЬкогрйотейу ш Ашта1к, йу. ЯабюЬ 1996, 31 (1):50-62; \аЬпег Н.\. апб Еоде1тап I., ТЬе Еуайайоп о£ Ок!еорогок1к: Ьиа1 Епегду Х-Яау АЬкогрйотейу т Сйшса1 Ргасйсе, Магйп Оишй ЬЙ, Ьопбоп 1994, радек 1-296). Разнообразные виды этих соединений описаны и упомянуты ниже. Однако специалистам известны другие паратиреоидные гормоны. Примеры паратиреоидных гормонов описаны в следующих литературных источниках.
«Нитап Ра га Шугой Рерйбе Тгеа!теп! о£ VейеЬ^а1 Ок!еорогок1к», Ок!еорогок1к Ы!., 3, (8ирр 1): 199-203.
«РТН 1-34 Тгеа!теп! о£ Ок!еорогок1к \νί11ι Аббей Ногтопе Яер1асетеп! ТЬегару: ВюсЬетй са1, Ктейс апб Н1кй1одйа1 Яекропкек» Ок!еорогок1к й!. 1:162-170.
Любой гормон роста или стимулятор секреции гормона роста может быть использован в качестве второго соединения в некоторых аспектах настоящего изобретения. Термин стимулятор секреции гормона роста относится к соединению, которое стимулирует высвобождение гормона роста или имитирует действие гормона роста (например, усиливает остеогенез и приводит к увеличению костной массы). Такие действия легко могут быть установлены специалистами путем стандартных, хорошо известных специалистам тестов. Разнообразные виды этих соединений описаны в следующих опубликованных РСТ заявках на патент: \ О 95/14666; \О 95/13069; \О 94/19367; \О 94/13696 и \О 95/34311. Однако специалистам известны другие гормоны роста или стимуляторы секреции гормона роста.
Особенно предпочтительным стимулятором секреции гормона роста является №[1(Я)[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил]-2-(фенилметилокси)этил]-2-амино -2-метилпропанамид: МК-677.
Другие предпочтительные стимуляторы секреции гормона роста включают в себя
2-амино-Ы-(2-(3а-(Я)-бензил-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил)изобутирамид или его соль Ь-винной кислоты;
2-амино-Ы-(1-(Я)-бензилоксиметил-2-(3а(Я)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил)изобутирамид;
2-амино-Ы-(2-(3а-(Я)-бензил-3-оксо-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)1-(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил)изобутирамид и
2-амино-Ы-(1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а-пиридин)-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразол [4,3-с] пиридин-5-илэтил)-2-метилпрепио намид.
В некоторых из способов получения, полезных для получения описанных здесь соединений, может потребоваться защита отдаленной функциональности (например первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите будет меняться в зависимости от природы отдаленной функциональности и условий способов получения. Потребность в такой защите легко определяется специалистом. Использование таких способов введения защиты/снятия защиты также определяется специалистом. Для общего описания защитных групп и их использования, смотри Т. Сгеепе, РгсИссбпд Сгоирз ίη Огдашс 8уп111ез1з. 1оНп \УПеу & 8опз, Νο\ν Уогк, 1991.
Исходные материалы и реагенты для вышеупомянутых описанных соединений также легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистами с использованием традиционных способов органического синтеза. Например, многие из используемых здесь соединений являются родственными обнаруженным в природе соединениям или получаются из обнаруженных в природе соединений, в которых имеется большой научный интерес и коммерческая потребность, и в соответствии с этим многие такие соединения имеются в продаже, или о них сообщается в литературе, или они легко получаются из других обычно доступных субстанций с помощью способов, о которых сообщается в литературе. Такие соединения включают в себя, например простагландины.
Специалистам ясно, что некоторые из соединений по данному изобретению имеют, по меньшей мере, один асимметричный атом угле рода и, следовательно, являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью способов, известных рег зе, как, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например спиртом), разделением диастереомеров и превращением (например посредством гидролиза, включая как способы химического гидролиза, так и способы гидролиза под действием микробной липазы, например, ферментативно катализируемый гидролиз) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси рассматриваются как часть данного изобретения. Кроме того, некоторые из соединений по данному изобретению представляют собой атропизомеры (например замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения.
Многие из соединений по данному изобретению, включая соединения формулы I, антирезорбтивные агенты, костные анаболические агенты, агонисты/антагонисты простагландинов, паратиреоидные гормоны, гормоны роста и средства, усиливающие секрецию гормона роста, имеют кислую природу, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые из соединений по данному изобретению, включая соединения формулы I, антирезорбтивные агенты, костные анаболические агенты, агонисты/антагонисты простагландинов, паратиреоидные гормоны, гормоны роста и средства, усиливающие секрецию гормона роста, имеют основную природу, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли находятся в пределах объема данного изобретения и могут быть получены традиционными способами. Например, они могут быть получены просто путем приведения в контакт кислых и основных сущностей, обычно в стехиометрическом соотношении, либо в водной, безводной, либо частично водной среде, как будет целесообразно. Извлекают соли либо фильтрацией, осаждением нерастворителем с последующей фильтрацией, упариванием растворителя, либо, в случае водных растворов, лиофилизацией, как будет целесообразно.
Вдобавок, в тех случаях, когда соединения по данному изобретению, включая соединения формулы I, антирезорбтивные агенты, костные анаболические агенты, агонисты/антагонисты простагландинов, паратиреоидные гормоны, гормоны роста и средства, усиливающие секрецию гормона роста, образуют гидраты или сольваты, они также находятся в пределах объема данного изобретения.
Вдобавок, все пролекарства соединений по данному изобретению, включая соединения формулы I, антирезорбтивные агенты, костные анаболические агенты, агонисты/антагонисты простагландинов, паратиреоидные гормоны, гормоны роста и средства, усиливающие секрецию гормона роста, находятся в пределах объема данного изобретения.
Соединения по данному изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли упомянутых соединений и пролекарств все выполнены с возможностью терапевтического использования в качестве агентов, которые стимулируют остеогенез и увеличивают костную массу у позвоночных, например, у млекопитающих, и в особенности, у людей. Так как остеогенез тесно связан с развитием остеопороза и родственными заболеваниями кости, эти соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли упомянутых соединений и упомянутых пролекарств, на основании их действия на кости, предотвращают, останавливают остеопороз и/или вызывают его регрессию.
Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских агентов при лечении состояний, которые представлены сниженной костной массой (например остеопороза), у позвоночных, например млекопитающих (например людей, особенно у женщин), демонстрируется по активности соединений по данному изобретению в общепринятых тестах, включая тест ίη νίνο, тест на связывание с рецептором, тест на циклический АМР и тест на заживление перелома (каждый из которых описывается ниже). Тест ίη νίνο (с соответствующими модификациями специалистов) может использоваться для определения активности других анаболических агентов, равно как агонистов простагландинов по данному изобретению. Протокол для агониста/антагониста эстрогена может, в частности, использоваться для определения активности агонистов/антагонистов эстрогена, а также других антирезорбтивных агентов (с соответствующими модификациями специалистов). Протокол комбинированного и последовательного лечения, описанный ниже, полезен для демонстрации применимости комбинаций анаболических агентов (например соединений по данному изобретению) и антирезорбтивных агентов (например агонистов/антагонистов эстрогена), описанных здесь. Кроме того, согласно таким тестам предложены средства, посредством которых активности соединений по данному изобретению (или других анаболических агентов и антирезорбтивных агентов, описанных здесь) могут сопоставляться друг с другом и с активностями других известных соединений. Результаты этих сопоставлений полезны для определения уровней дозировок у позвоночных, например млекопитающих, включая людей, с целью лечения таких заболеваний.
Тест ίη νίνο для анаболического агента
Активность костных анаболических агентов по стимулированию остеогенеза и увеличению костной массы может быть протестирована на интактных самцах или самках крыс, дефицитных по половому гормону самцах (перенесших орхиэктомию) или самках (перенесших овариэктомию) крыс.
В исследовании могут быть использованы самцы или самки крыс различных возрастов (например в возрасте 3 месяцев). Крысы являются либо интактными, либо кастрированными (овариэктомизированными или орхиэктомизированными), и им инъецируют подкожно или вводят с помощью чреззондового питания агонисты простагландина в различных дозах (например 1, 3 или 6 мг/кг/день) в течение 30 дней. Лечение кастрированных крыс начинают на следующий день после хирургического вмешательства (с целью предотвращения костной потери) или в период, когда костная потеря уже имеет место (с целью восстановления костной массы). В продолжение исследования всем крысам предоставляется свободный доступ к воде и коммерческой пище в таблетированной форме (Тек1ай ΒοάοηΙ Όίβΐ #8064, ΝαιΊαη Тек 1 ай. Май15οη, VI), содержащей 1,46% кальция, 0,99% фосфора и 4,96 МЕ/г витамина Ό3. Всем крысам делают подкожные инъекции 10 мг/кг кальцеина на 12 и 2 день перед умерщвлением. Крыс умерщвляют. Определяют следующие конечные показатели:
Показатели минерализации бедренной кости
Правую бедренную кость каждой крысы удаляют при аутопсии и сканируют, используя двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ИХА, РЭВ 1000/ν, Ηοίοβίο Шс., \Vа1ι11ат. МА), оборудованную программным обеспечением «К.едюиа1 Нщ11 Κ^δοίπΐίοη 8сан» (Ηο1ο§κ Шс., Vа1Шат, МА). Размер области сканирования 5,08 х 1,902 см, разрешающая способность составляет 0,0254 х 0,0127 см и скорость сканирования - 7,25 мм/с. Анализируют отсканированные изображения бедренной кости и определяют площадь кости, содержание костных минералов (ВМС), костную минеральную плотность (ВМЭ) всей бедренной кости (νΡ), дистальных метафизов бедренной кости (ОРМ), стержневидной структуры бедренной кости (Р§) и проксимального отдела бедренной кости (РР).
Гистоморфометрическое тестирование большеберцовой кости
Правую большеберцовую кость удаляют при аутопсии, освобождают от мышцы и разрезают на три части. Проксимальный отдел большеберцовой кости и стержневидную структуру большеберцовой кости фиксируют в 70%-ном этаноле, обезвоживают в градиенте концентраций этанола, обезжиривают в ацетоне, затем вносят в метилметакрилат (Еа51таг1 Огдашс СйеткаЦ Косйейег, ΝΥ).
Делают фронтальные срезы проксимальных большеберцовых метафизов толщиной 4 и 10 мкм, используя микротом ЯекйегЫиид Ро1уси! 8. 4 мкм срезы окрашивают модифицированным трихромовым красителем Массона (Маккои-Тпсйготе), в то время как 10 мкм срезы оставляют неокрашенными. Для гистоморфометрии губчатой кости используют один 4 мкм и один 10 мкм срезы от каждой крысы.
Вырезают поперечные срезы стержневидной структуры большеберцовой кости толщиной 10 мкм, используя микротом Яе1сйеп-1иид Ро1уси! 8. Эти срезы используют для гистоморфометрического исследования кортикальной кости.
Гистоморфометрия губчатой кости. Гистоморфометрическую систему Вюдиаи! О8/2 (Я&М Вютебгск, 1ис., ΝηδΙινίΙΚ, ΤΝ) используют для статических и динамических гистоморфометрических измерений вторичного спонгиоза проксимальных метафизов большеберцовой кости, расположенных между 1,2 и 3,6 мм дистально по отношению к соединению ростовая площадка - эпифиз. Первой 1,2 мм метафизарной областью большеберцовой кости пренебрегают, чтобы ограничить показатели вторичного спонгиоза, 4 мкм срезы используют для того, чтобы определить показатели, относящиеся к объему кости, структуре кости и резорбции кости, в то время как 10 мкм срезы используют, чтобы определить показатели, относящиеся к остеогенезу и костному обмену.
I) Измерения и вычисления, относящиеся к объему и структуре трабекулярной кости.
(1) Общая площадь метафиза (ТУ, мм2): метафизарная площадь, расположенная между 1,2 и 3,6 мм дистально по отношению к соединению ростовая площадка - эпифиз.
(2) Площадь трабекулярной кости (ВУ, мм2): общая площадь трабекулярной кости в пределах ТУ.
(3) Периметр трабекулярной кости (В8, мм): длина общего периметра трабекулярной кости.
(4) Объем трабекулярной кости (ВУ/ТУ, %): ВУ / ТУ х 100.
(5) Индекс трабекулярной кости (ΊΒΝ, #/мм): 1,199 /2 х В8 / ТУ.
(6) Толщина трабекулярной кости (ТВТ, мкм): (2000 / 1,199) х (ВУ/ В8).
(7) Отрыв трабекулярной кости (ТВ8, мкм): (2000 х 1,199) х (ТУ - ВУ).
II) Измерения и вычисления, относящиеся к резорбции кости.
(1) Индекс остеокласта (ОСН #): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
(2) Периметр остеокласта (ОСР, мм): длина трабекулярного периметра, покрытого остеокластом.
(3) Индекс остеокласта / мм (ОСНмм, #/мм): ОСN / В8.
(4) Процент периметра остеокласта (% ОСР, %): ОСР / В8 х 100.
III) Измерения и вычисления, относящиеся к остеогенезу и костному обмену.
(1) Периметр, маркированный одним кальцеином (8Ь8, мм): общая длина трабекулярного периметра, маркированного одним кальцеиновым маркером.
(2) Периметр, маркированный двумя кальцеинами (БЬ8, мм): общая длина трабекулярного периметра, маркированного двумя кальцеиновыми маркерами.
(3) Расстояние между маркерами (Λ XV, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми маркерами.
(4) Процент минерализирующего периметра (РМ8, %): (8Ь8/2 + БЬ8) / В8 х 100.
(5) Скорость минеральной аппозиции (МАК, мкм/день): Λ XV / маркировочный интервал.
(6) Скорость остеогенеза / поверхность остеогенеза (ВРЯ/В8, мкм2/день/мкм): (8Ь8/2 + БЬ8) х МАЯ / В8.
(7) Скорость костного обмена (ВТЯ, %/день): (8Ь8/2 + БЬ8) х МАЯ / ВУ х 100.
Гистоморфометрия кортикальной кости. Гистоморфометрическую систему Вюдиаи! О8/2 (Я&М В1оте1пс8, Лс., ΝηδΙινίΙΚ, ΊΝ) используют для статических и динамических гистоморфометрических измерений стержневидной структуры кортикальной большебедренной кости. Измеряют общую площадь ткани, площадь костно-мозговой полости, периостальный периметр, эндокортикальный периметр, единожды маркированный периметр, дважды маркированный периметр и расстояние между маркерами на обеих периостальной и эндокортикальной поверхности и рассчитывают площадь кортикальной кости (общая площадь ткани - площадь костно-мозговой полости), процентное содержание площади кортикальной кости (кортикальная площадь/общая площадь ткани х 100), процентное содержание костно-мозговой площади (площадь костно-мозговой полости/общая площадь ткани х 100), процентное содержание периостального и эндокортикального маркированного периметра [(единожды маркированный периметр/2+дважды маркированный периметр)/ общий периметр х 100], скорость минеральной аппозиции (расстояние между маркерами/ интервалы) и скорость остеогенеза [скорость минеральной аппозиции х [(единожды маркированный периметр/2+дважды маркированный периметр)/общий периметр х 100].
Статистика
Статистику рассчитывают, используя пакеты 81а1У1ете 4.0 (АЬасик СоисерК Лс., Вегке1еу, СА). Для сопоставления различий между группами используют дисперсионный анализ (АNОУА), сопровождаемый РЬ8Б по Фишеру (8!а! У1ете, АЬасик Соисерб Лс. 1918 ВоиНа Ауе,
Вегке1еу, СА 94704-1014).
Определение повышения уровня цАМФ в 293-8 клеточных линиях, устойчиво сверхэкспрессирующих рекомбинантные человеческие ЕР2 и ЕР4рецепторы кДНК, представляющие полные открытые рамки считывания человеческих ЕР2 и ЕР4 рецепторов, создают с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой, используя олигонуклеотидные праймеры, основанные на опубликованных последовательностях (1, 2), и РНК из первичных клеток почек человека (ЕР2) или первичных клеток легких человека (ЕР4) в качестве матриц. кДНК клонируют в сайт множественного клонирования ροΌΝΑ3 (ΙηνίΙΐΌβοη Со грога! ίο η, 3985В 8оггеи!о Уа11еу Βίνά., 8аи О|едо, СА 92121) и используют для трансфекции 293-8 человеческих зародышевых почечных клеток через копреципитацию фосфатом кальция. С418-резистентные колонии подращивают и проверяют на специфическое [3Н]РОЕ2-связывание. Трансфектанты, демонстрирующие высокие уровни специфического [3Н]РОЕ2-связывания, далее характеризуют с помощью анализа Скетчерда с целью определения Втах и Κά для РОЕ2. Линии, выбранные для скрининга соединения, имеют приблизительно 338400 рецепторов на клетку и Κά = 12 нМ для РОЕ2 (ЕР2) и приблизительно 256400 рецепторов на клетку и Κά = 2,9 нМ для РОЕ2 (ЕР4). Конститутивная экспрессия обоих рецепторов в родительских 293-8 клетках незначительна. Клетки поддерживают в КРМ1, обогащенной фетальной бычьей сывороткой (в конечной концентрации 10%) и 0418 (в конечной концентрации 700 мкг/мл).
цАМФ-ответы в 293-8/ЕР2 и 293-8/ЕР4 линиях определяют, отделяя клетки из колб для культивирования в 1 мл дефицитного по Са++ и Мд++ 3ФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) посредством энергичного встряхивания, добавления бессывороточной КРМ1 до конечной концентрации 1 X 106 клеток/мл и добавления 3-изобутил-1-метилксантина (ΙΒΜΧ) до конечной концентрации 1 мМ. Один миллилитр клеточной суспензии немедленно разливают по аликвотам в отдельные 2 мл микроцентрифужные пробирки с завинчивающимися крышками и инкубируют в течение 10 мин незакрытыми при 37°С, 5% СО2, 95%-ной относительной влажности. Тестируемое соединение затем добавляют к клеткам в разведении 1:100, так чтобы конечная концентрация ДМСО (диметилсульфоксид) или этанола составляла 1%. Немедленно после добавления соединения пробирки закрывают, перемешивают, переворачивая два раза, и инкубируют при 37°С в течение 12 мин. Затем пробы лизируют путем инкубации при 100°С в течение 10 мин и немедленно охлаждают на льду в течение 5 мин. Продукты распада клеток осаждают центрифугированием при 1000 X д в течение 5 мин и осветленные лизаты переносят в новые пробирки. Концен трации цАМФ определяют, используя имеющийся в продаже набор для радиоиммуноанализа (К1А) на цАМФ (Ν6Κ-033, ^иРοиί/NЕN КекеагсН Р^οάисΐк, 549 А1Ьаиу 8ΐ., Вок!ои, МА 02118), после разбавления осветленных лизатов 1:10 буфером для К1А-анализа на цАМФ (включенным в набор). Как правило, клетки обрабатывают 6-8 концентрациями тестируемого соединения в логарифмических приращениях. Расчеты ЕС50 выполняют на калькуляторе, используя линейный регрессионный анализ на линейном участке дозозависимых кривых.
Литература
1. Кедаи, Ε XV., Вайеу, Т.Е, Реррег1, Ό.Ι, Р1егсе, ΚΤ., Водайик, А.М., ЭонеНо, ЕЕ., Еа1гЬа1ги, С.Е., 1<Щ/1е, ΚΜ., \Vοοά\νа^ά. Ό.Ε. ηπά 011, ЭЛУ. 1994 С1ошид оГ а Nονе1 Нитаи Ргок!ад1аЩт КесерЮг \\йН Сйагас!ебкбск оГ (Не Рйагтасо1одюа11у ОеГп^ ЕР2 8иЬуре. Мо1. Рйагтасо1оду 46:213-220.
2. Вакбеи, Ь, 8а^уег, Ν., Сгудогсхук, К., Мейегк, Κ., ηπά Αάат, М. 1994 С1ошид, Еиисбоиа1 Ехргеккюи, ηπά Сйагас!ебхабои оГ (Не Нитаи Ргок!ад1аЫт Е2 КесерФг ЕР2 8иЫуре. I. Вю1. СНет. Уо1 269, 16:11873-11877.
Тест на связывание с рецепторами простагландина Е2
Получение мембран: все операции выполняют при 4°С. Подвергнутые трансфекции клетки, экспрессирующие рецепторы простагландина Е2 типа 1 (ЕР1), типа 2 (ЕР2), типа 3 (ЕР3) или типа 4 (ЕР4), собирают и суспендируют до 2 миллионов клеток на мл в Буфере А [50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ РеГаЬ1ос пептида (Воейпидег МаииНею! Согрогабои, Б^атароЮ ΙΝ), 10 мкМ Р1юкрогат1άοи пептида (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 1 мкМ пептида пепстатин А (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 10 мкМ эластатинового пептида (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 100 мкМ пептида антипаин (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО)]. Клетки лизируют путем разрушения ультразвуком на Вгаикои 8ошйег (Модель #250, Вгаикои Икгакошск Согрогабои, ОалЬигу, СТ) 2 пятнадцатисекундными импульсами. Нелизированные клетки и продукты распада клеток удаляют центрифугированием при 100 х д в течение 10 мин. Затем мембраны собирают центрифугированием при 45000 х д в течение 30 мин. Осажденные мембраны ресуспендируют до 3-10 мг белка в мл, при этом белковую концентрацию определяют методом Бредфорда [ВгабГоМ, М., Аиа1. Вюскет., 72, 248 (1976)]. Ресуспендированные мембраны затем сохраняют замороженными при -80°С до использования.
Тест на связывание: Замороженные мембраны, полученные как указано выше, оттаивают и разбавляют до 1 мг белка в мл вышеупомянутого буфера А. Один объем препарата мембран объединяют с 0,05 объема тестируемого соединения или буфера и одним объемом 3 нМ 3Н-простагландина Е2 (#ΤΒΚ 431, АтегкНат, Аг1тд!ои Не1дк!к, 1Ь) в буфере А. Смесь (общим объемом 205 мкл) инкубируют в течение 1 ч при 25°С. Далее мембраны отделяют фильтрацией через стекловолокнистые фильтры типа СЕ/С (#1205-401, \Уа11ас, СаИйегзЬигд, МО), используя сборник Тот1ес (модель Масй 11/96, Тош1ес, Огапде, СТ). Мембраны со связанным 3Нпростагландином Е2 задерживаются на фильтре, в то время как буферный раствор и несвязанный 3Н-простагландин Е2 проходят сквозь фильтр в отходы. Каждый образец затем 3 раза промывают 3 мл [50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), 10 мМ МдС12, 1мМ ЭДТА]. После этого фильтры высушивают в микроволновой печи. Для определения количества связавшегося с мембранами 3Н-простагландина высушенные фильтры помещают в пластиковые контейнеры со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность подсчитывают на счетчике ЬКВ 1205 Ве1ар1а1е (Аа11ас, СаИйегзЬигд, МО). Значения 1С50 определяют по концентрации тестируемого соединения, требуемой для замещения 50 % специфически связанного 3Н-простагландина Е2.
ЕР1-рецептор полной длины готовят, как изложено в Еипк е1 а1., 1оигпа1 оГ В1о1од1са1 Сйет18йу, 1993, 268, 26767-26772. ЕР2-рецептор полной длины готовят, как изложено в Кедап е1 а1., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1994, 46, 213-220. ЕР3-рецептор полной длины готовят, как изложено в Яедап е1 а1., ВгШкй 1оита1 оГ Рйагтасо1оду, 1994, 112, 377-385. ЕР4-рецептор полной длины готовят, как изложено в Вакйеп е1 а1., 1оигпа1 оГ В1о1од1са1 Сйет181гу, 1994, 269, 1187311877. Эти рецепторы полной длины используют для получения 2938-клеток, экспрессирующих ЕР!, ЕР2, ЕР3 и ЕР4-рецепторы.
2938-клетки, экспрессирующие любой из человеческих ЕР1 ЕР2, ЕР3 или ЕР4-рецепторов простагландина Е2, получают в соответствии с известными специалистам способами. Как правило, в соответствии с хорошо известными способами, изложенными выше, готовят ПЦР (полимеразная цепная реакция)праймеры, соответствующие 5' и 3'-концам опубликованной последовательности рецептора полной длины, и применяют ОТ-ПЦР-реакцию, используя в качестве источника суммарную РНК из почки человека (для ЕР1), легких человека (для ЕР2), легких человека (для ЕР3) или лимфоцитов человека (для ЕР4). ПЦР-продукты клонируют способом ТА-выступа в рСК2.1 (1пуйгодеп, СагПЬаб, С А) и идентичность клонированного рецептора подтверждают секвенированием ДНК.
2938-клетки (Мауо, ЭерЕ ОГ В1осйет181гу, №г111\уе51егп Ишу.) с помощью электропорации подвергают трансфекции клонированным в рс^NА3 рецептором. Устойчивые клеточные линии, экспрессирующие рецептор, устанавливают последующей селекцией подвергнутых трансфекции клеток с помощью С418.
Клональные клеточные линии, экспрессирующие максимальное число рецепторов, выбирают в соответствии с тестом на связывание целых клеток 3Н-РСЕ2, используя немеченный РСЕ2 в качестве конкурента.
Тесты на заживление переломов
Тест: влияние системного введения на заживление переломов.
Техника перелома: крыс линии 8ргадеЭащ1еу в возрасте 3 месяцев анестезируют с помощью кетамина. На переднемедиальной стороне проксимальной части правой большеберцовой кости или бедренной кости делают надрез 1 см. Далее описывается хирургическая техника на большеберцовой кости. Осуществляют надрез до кости и просверливают отверстие 1 мм на 4 мм проксимальное к дистальной стороне бугра большеберцовой кости и на 2 мм медиально по отношению к переднему гребню. Интрамедуллярное штифтование выполняют с помощью 0,8 мм трубки из нержавеющей стали (максимальная нагрузка 36,3 Н, максимальная жесткость 61,8 Н/мм; протестирован в тех же условиях, что и кости). Никакого рассверливания медуллярного канала не делают. С помощью специально разработанных регулируемых щипцов с тупыми зажимами путем изгиба в трех точках выполняют стандартизированный закрытый перелом на 2 мм выше места соединения большеберцовой и малоберцовой костей. Принимают меры предосторожности для того, чтобы свести к минимуму повреждение мягких тканей и не сместить перелом. Кожу зашивают с помощью швов из однонетевого нейлона. Операцию проводят в стерильных условиях. Сразу после осуществления штифтования делают рентгенограммы всех переломов и крыс с переломами вне указанной диафизарной области или со смещенными штырями исключают. Оставшихся животных случайным образом разделяют на следующие группы по 10-12 животных в каждой подгруппе на временную точку для тестирования заживления переломов. В продолжение 10, 20, 40 и 80 дней первая группа получает ежедневное через зонд растворитель (вода: 100%ный этанол = 95:5) по 1 мл на крысу, в то время как другие получают ежедневно через зонд тестируемое соединение от 0,01 до 100 мг/кг/день (1 мл/крысу).
На 10, 20, 40 и 80-й день 10-12 крыс из каждой группы анестезируют с помощью кетамина и умерщвляют кровопусканием. Обе, большую и малую, берцовые кости вынимают путем вскрытия и всю мягкую ткань удаляют. Кости от 5-6 крыс из каждой группы хранят в 70%-ном этаноле для гистологического анализа, а кости других 5-6 крыс из каждой группы хранят в забуференном растворе Рингера (+4°С, рН 7,4) для получения рентгенограмм и проведения биомеханического тестирования.
Гистологический тест: методы гистологического тестирования сломанной кости опубликованы ранее в Мо^екббе апб Вак. Тйе ЕГГес15 оГ
Сго\\111 Ногтопе оп ЕгасШге Неайпд т Кай: А
Н181о1од1са1 Ое^спрЦоп. Вопе, 14:19-27, 1993).
Кратко: на расстоянии 8 мм с каждой стороны от линии перелома делают распилы на стороне перелома, погружают, не декальцинируя, в метилметакрилат и вырезают фронтальные секции толщиной 8 мкм на микротоме Ве1сйег1-1ипд Ро1усик Окрашенные с помощью трихромового красителя Массона (Маккоп-Тпсйготе) среднефронтальные секции (включая, и большеберцовую кость, и малоберцовую кость) используют для визуализации клеточного и тканевого ответа на заживление перелома с лечением и без лечения. Окрашенные красителем 8шик геб секции используют для демонстрации особенностей структуры костной мозоли и для дифференциации сетчатой кости и пластинчатой кости в месте перелома. Выполняют следующие измерения: (1) интервала перелома, измеряемого как кратчайшее расстояние между концами кортикальной кости в переломе, (2) длины костной мозоли и диаметра костной мозоли, (3) общего объема области костной мозоли, (4) костистой ткани в области ткани внутри костной мозоли, (5) волокнистой ткани в костной мозоли и (6) хрящевой области в костной мозоли.
Биомеханический тест: методы биомеханического тестирования опубликованы ранее в Вак апб Апбгеаккеп. Тйе ЕГГеск оГ Адтд оп ЕгасШге НеаБпд ш Вак. Са1с1Г. Тккие Шк 45:292297, 1989). Кратко: до проведения биомеханического теста делают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства заживающих переломов анализируют путем процедуры деструктивного изгиба в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку, жесткость, усилие при максимальной нагрузке, отклонение при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.
Тест: влияние локального введения на заживление переломов.
Техника перелома: в исследовании используют самцов или самок гончих собак в возрасте приблизительно 2 года под анестезией. Поперечные радиальные переломы производят посредством медленной непрерывной нагрузки путем изгиба в трех точках, как описано Ьепейап е1 а1. (Ьепейап, Т. М.; ВаШдапб, М.; Νυпатакег, Б.М.; \Уооб, Е.Е.: ЕГГеск оГ ЕНБР оп ЕгасШге НеаБпд т Бодк. 1. Оййор. Век. 3:499507; 1985). Для того, чтобы убедиться в полноте разрушения структуры кости, через место перелома протягивают проволоку. После этого локальная доставка агонистов простагландинов к месту перелома достигается путем медленного высвобождения соединения, доставляемого в виде гранул медленного высвобождения, или путем введения соединений в подходящей лекарственной форме, такой как смазывающий гель, раствор или суспензия, в течение 10, 15 или 20 недель.
Гистологический тест: методы гистологического тестирования сломанной кости опубликованы ранее в Ре1ег, С.Р.; Соок, XV.О.; Νυ патакег, Б.М.; Ргоуокк М.Т.; 8еебог, 6.С.; Вобап, С.А. ЕГГеск оГ а1епбгопа!е оп ГгасЦие йеайпд апб Ьопе гетобеБпд т бодк. 1. Оййор. Век. 14:74-70, 1996 и в Мокекббе апб Вак. Тйе ЕГГеск оГ Сго\\111 Ногтопе оп ЕгасЦие Неа1шд ш Вак: А НШо1од1са1 Бекспрбоп. Вопе, 14:19-27, 1993. Кратко: после умерщвления на расстоянии 3 см с каждой стороны от линии перелома делают распилы на стороне перелома, погружают, не декальцинируя, в метилметакрилат и вырезают фронтальные секции толщиной 8 мкм на микротоме ВеюйегЫипд Ро1уси1. Окрашенные с помощью трихромового красителя Массона (Маккоп-Тпсйготе) среднефронтальные секции (включая, и большеберцовую кость, и малоберцовую кость) используют для визуализации клеточного и тканевого ответа на заживление перелома с лечением и без лечения. Окрашенные красителем 81гшк геб секции используют для демонстрации особенностей структуры костной мозоли и для дифференциации сетчатой кости и пластинчатой кости в месте перелома. Выполняют следующие измерения: (1) интервала перелома, измеряемого как кратчайшее расстояние между концами кортикальной кости в переломе, (2) длины костной мозоли и диаметра костной мозоли, (3) общего объема области костной мозоли, (4) костистой ткани в области ткани внутри костной мозоли, (5) волокнистой ткани в костной мозоли и (6) хрящевой области в костной мозоли.
Биомеханический тест: методы биомеханического тестирования опубликованы ранее в Вак апб Апбгеаккеп. Тйе ЕГГеск оГ Адтд оп ЕгасШге Неайпд т Вак. Са1с1Г. Тккие ШЕ 45:292297, 1989 и Ре1ег, С.Р.; Соок, ν.Ο.; Шпатакег, Б.М.; Ргоуокб М.Т.; 8еебог, 1.С.; Вобап, С.А. ЕГГеск оГ А1епбгопа1е Оп ЕгасЦие Неайпд Апб Вопе ВетобеБпд ΣΠ Бодк. 1. Оййор. Век. 14:7470, 1996. Кратко: до проведения биомеханического теста делают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства заживающих переломов анализируют путем процедуры деструктивного изгиба в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку, жесткость, усилие при максимальной нагрузке, отклонение при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.
Протокол для агониста/антагониста эстрогена
Агонисты/антагонисты эстрогена представляют собой класс соединений, которые ингибируют костный обмен и предупреждают костную потерю, индуцированную дефицитом эстрогена. Модель костной потери на овариэктомизированных крысах широко используется как модель костной потери в постменопаузальный период. Используя эту модель, можно проверить эффективность соединений-агонистов/ антагонистов эстрогена в предупреждении костной потери и ингибировании костной резорбции.
В этих исследованиях используют самок крыс линии 8ргадие-ЭаМеу (Сйаг1е§ Клуег, ХУПιηίπβίοπ. МА) различного возраста (например в возрасте 5 месяцев). Крыс размещают по одной в клетки размером 20 см X 32 см X 20 см на весь период экспериментов. Всем крысам предоставляется свободный доступ к воде и коммерческой пище в таблетированной форме (Ад^ау РгоЬаЬ 3000, Ад\сау СошНу Еооб, Шс., 8угасике, ΝΥ), содержащей 0,97 % кальция, 0,85 % фосфора и 1,05 МЕ/г витамина Ό3.
Группе крыс (от 8 до 10) имитируют операцию и обрабатывают перорально наполнителем (этанола 10 % и физиологического раствора 90 %, 1 мл/день), в то время как оставшимся крысам делают двустороннюю овариэктомию (ОVX) и обрабатывают либо наполнителем (перорально), 17в-эстрадиолом (81дта, Е-8876, Е2, 30 мкг/кг, ежедневной подкожной инъекцией), либо агонистом/антагонистом эстрогена (такого как дролоксифен в дозах 5, 10 или 20 мг/кг, перорально) в течение некоторого периода времени (например 4 недель). С целью исследования динамических изменений в костной ткани всем крысам делают подкожные инъекции 10 мг/кг кальцеина (фторохромного костного маркера) за 12 и 2 дня перед умерщвлением. Спустя 4 недели обработок, крыс умерщвляют и производят аутопсию. Определяют следующие конечные показатели.
Увеличение массы тела: вес тела при аутопсии минус вес тела при хирургическом вмешательстве.
Вес матки и гистология: у каждой крысы удаляют матку при аутопсии и немедленно взвешивают. После этого матку обрабатывают для гистологических измерений, таких как площадь поперечного среза ткани матки, толщина стромы и толщина эпителиального слоя в полости.
Суммарный холестерин в плазме: кровь получают кардиальной пункцией, оставляют коагулировать при 4°С и затем центрифугируют при 2000 д в течение 10 мин. Образцы плазмы анализируют на суммарный холестерин в плазме, используя высокоэффективный калориметрический анализ на холестерин (Воейгшдег МаппНепп ВюсНеписаК [пП1апаро118, ΓΝ).
Измерения минерализации бедренной кости: правую бедренную кость каждой крысы удаляют при аутопсии и сканируют, используя двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ΌΓΚΆ, РЭВ 1000/У, Но1одк Шс., ХУаННат, МА), оборудованную программным обеспечением «Ведюиа1 Н1дН Ве8о1ибоп 8сап» (Но1од1с Шс., ХУаННат, МА). Размер области сканирования 5,08 х 1,902 см, разрешающая способность составляет 0,0254 х 0,0127 см, и скорость сканирования составляет 7,25 мм/с. Анализируют отсканированные изображения бедренной кости и определяют площадь кости, содержание костных минералов (ВМС), кост ную минеральную плотность (ВМЭ) всей бедренной кости (УЕ), дистальных метафизов бедренной кости (ЭЕМ), стержневидной структуры бедренной кости (Е8) и проксимального отдела бедренной кости (РЕ).
Гистоморфометрическое тестирование проксимального отдела большеберцовой метафизарной губчатой кости: правую большеберцовую кость удаляют при аутопсии, освобождают от мышцы и разрезают на три части. Проксимальный отдел большеберцовой кости фиксируют в 70%-ном этаноле, обезвоживают в градиенте концентраций этанола, обезжиривают в ацетоне, затем вносят в метилметакрилат (ЕаДтап Огдашс СНеткаИ, ВосНеДег, ΝΥ). Делают фронтальные срезы проксимальных большеберцовых метафизов толщиной 4 и 10 мкм, используя микротом Ве1сНег1-Шпд Ро1уси1 8. Для гистоморфометрии губчатой кости используют один 4 мкм и один 10 мкм срезы от каждой крысы. 4 мкм срезы окрашивают модифицированным трихромовым красителем Массона (Ма^оп-ТпсНготе), в то время как 10 мкм срезы оставляют неокрашенными.
Гистоморфометрическую систему ВюсщаЩ О8/2 (В&М Вютебгск, Шс., №1511уП1е, ΤΝ) используют для статических и динамических гистоморфометрических измерений вторичного спонгиоза проксимальных метафизов большеберцовой кости, расположенных между 1,2 и 3,6 мм дистально по отношению к соединению ростовая площадка - эпифиз. Первой 1,2 мм метафизарной областью большеберцовой кости пренебрегают, чтобы ограничить показатели вторичного спонгиоза, 4 мкм срезы используют для того, чтобы определить показатели, относящиеся к объему кости, структуре кости и резорбции кости, в то время как 10 мкм срезы используют, чтобы определить показатели, относящиеся к остеогенезу и костному обмену.
I. Измерения и вычисления, относящиеся к объему и структуре трабекулярной кости:
1. Общая площадь метафиза (ТУ, мм2): метафизарная площадь, расположенная между 1,2 и 3,6 мм дистально по отношению к соединению ростовая площадка - эпифиз.
2. Площадь трабекулярной кости (ВУ, мм2): общая площадь трабекулярной кости в пределах ТУ.
3. Периметр трабекулярной кости (В8, мм): длина общего периметра трабекулярной кости.
4. Объем трабекулярной кости (ВУ/ТУ, %): ВУ / ТУ х 100.
5. Индекс трабекулярной кости (ΤΕΝ, #/мм): 1,199 / 2 х В8 / ТУ.
6. Толщина трабекулярной кости (ТВТ, мкм): (2000 /1,199) х (ВУ/ В8).
7. Отрыв трабекулярной кости (ТВ8, мкм): (2000 х 1,199) х (ТУ - ВУ).
II. Измерения и вычисления, относящиеся к резорбции кости.
1. Индекс остеокласта (ΌΟΝ, #): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
2. Периметр остеокласта (ОСР, мм): длина трабекулярного периметра, покрытого остеокластом.
3. Индекс остеокласта / мм (ОСГСмм, #/мм): ОСN / В8.
4. Процент периметра остеокласта (% ОСР, %): ОСР / В8 х 100.
III. Измерения и вычисления, относящиеся к остеогенезу и костному обмену.
1. Периметр, маркированный одним кальцеином (8Ь8, мм): общая длина трабекулярного периметра, маркированного одним кальцеиновым маркером.
2. Периметр, маркированный двумя кальцеинами (ОЬ8, мм): общая длина трабекулярного периметра, маркированного двумя кальцеиновыми маркерами.
3. Расстояние между маркерами (О;, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми маркерами.
4. Процент минерализующего периметра (РМ8, %): (8Ь8/2 + ИЬ8) / В8 х 100.
5. Скорость минеральной аппозиции (МАЯ, мкм/день): [ЬУ / маркировочный интервал.
6. Скорость остеогенеза / поверхность остеогенеза (ВЕЯ/В8, мкм2/день/мкм): (8Ь8/2 + ИЬ8) х МАЯ / В8.
7. Скорость костного обмена (ВТЯ, %/день): (8Ь8/2 + ИЬ8) х МАЯ / ВУ х 100.
Статистика
Статистику рассчитывают, используя пакеты 81а1У1е\у 4.0 (АЬасиз СопсерК Шс., Вегке1еу, СА). Для сопоставления различий между группами используют дисперсионный анализ (АNОУА) с последующим РЬ8И Фишера (81а1 У|е\\·, АЬасиз Сопсер1з Шс. 1918 ВопИа Ауе, Вегке1еу, СА 94704-1014).
Протокол комбинированного и последовательного лечения
Следующие ниже протоколы могут, конечно, быть изменены специалистами. Например, могут быть использованы интактные самцы или самки крыс, дефицитные по половому гормону самцы крыс (перенесшие орхиэктомию) или самки крыс (перенесшие овариэктомию). Вдобавок, в исследованиях могут быть использованы самцы или самки крыс различных возрастов (например в возрасте 12 месяцев). Крысы могут быть либо интактными, либо кастрированными (овариэктомизированными или орхиэктомизированными), и им могут быть введены анаболические агенты, такие как соединения по данному изобретению, в различных дозах (например 1, 3 или 6 мг/кг/день) в течение некоторого периода (например от двух недель до двух месяцев), с последующим введением антирезорбтивного агента, такого как дролоксифен, в различных дозах (например 1, 5, 10 мг/кг/день) в течение некоторого периода (например от двух недель до двух месяцев), или они могут получать комбинированное лечение обоими агентами, анаболическим агентом и антирезорбтивным агентом, в различных дозах в течение некоторого периода (например от двух недель до двух месяцев). Лечение кастрированных крыс может быть начато на следующий день после хирургического вмешательства (с целью предотвращения костной потери) или в период, когда костная потеря уже имеет место (с целью восстановления костной массы).
Крыс умерщвляют под анестезией кетамином. Определяют следующие конечные показатели.
Измерения минерализации бедренной кости осуществляют, как описано выше в протоколе для агониста/антагониста эстрогена.
Измерения минерализации кости поясничных позвонков: для определения площади кости, содержания костных минералов (ВМС) и костной минеральной плотности (ВМИ) всего поясничного отдела позвоночного столба и каждого из шести поясничных позвонков (ЬУ1-6) у анестезированных крыс используют двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (СЮЯ 1000/У, Но1од1с, Шс., УаИбат, МА), оборудованную программным обеспечением «Яедюпа1 Н1дб ЯезоШбоп 8сап» (Но1од1с, Шс., УаНЬат, МА). Крыс анестезируют путем инъекции (внутрибрюшинно) 1 мл/кг смеси кетамин/ромпан (в отношении 4 к 3) и затем размещают на платформе для крыс. Размер области сканирования 6 х 1,9 см, разрешающая способность составляет 0,0254 х 0,0127 см, и скорость сканирования составляет 7,25 мм/с. Получают сканированное изображение всего поясничного отдела позвоночного столба и анализируют. Определяют площадь кости (ВА) и содержание костных минералов (ВМС), а костную минеральную плотность вычисляют (МВС делят на ВА) для всего поясничного отдела позвоночного столба и каждого из шести поясничных позвонков (ЯУ1-6).
Гистоморфометрическое тестирование проксимального отдела большеберцовой метафизарной губчатой кости осуществляют, как описано выше в протоколе для агониста/антагониста эстрогена.
Измерения и вычисления, относящиеся к объему и структуре трабекулярной кости, осуществляют, как описано выше в протоколе для агониста/антагониста эстрогена. Кроме того, измерения и вычисления, относящиеся к резорбции кости, также осуществляют, как описано выше в протоколе для агониста/антагониста эстрогена. И еще, кроме того, измерения и вычисления, относящиеся к остеогенезу и костному обмену, осуществляют, как описано выше в протоколе для агониста/антагониста эстрогена. Кроме того, полученные данные анализируют, используя статистическую обработку, описан ную выше в протоколе для агониста/антагониста эстрогена.
Исследование почечной регенерации
Роль агониста простагландина в почечной регенерации исследуют по способности Простагландина Е2 (РСЕ2) или агониста простагландина стимулировать экспрессию морфогенетического костного белка 7 (ВМР-7) в 2938клетках дикого типа и в 2938-клетках, подвергнутых трансфекции с помощью ЕР2.
Способы: 2938- и ЕР2-2938-клетки выращивают на модифицированной по Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ, С1Ьсо, ВКЪ; СаййегкЬигд, ΜΌ). За один день до обработки РСЕ2 или агонистом простагландина клетки высевают на чашки с плотностью 1,5 х 106 клеток /10 см чашку. Обычно спустя приблизительно от 16 до 24 ч монослой клеток один раз промывают ОрΐίΜΕΜ (С1Ьсо, ВКЪ; СаййегкЬигд, МО) с последующим добавлением 10 мл Орΐ^ΜΕΜ/чашку в присутствии и в отсутствие наполнителя (ДМСО), РСЕ2 (10-6 М) или агониста простагландина (10-6 М). Через 8, 16 и 24 ч клетки собирают и экстрагируют РНК. Нозерн-блоттинг суммарной РНК (20 миллиграммов/дорожку) осуществляют путем зондирования блотов 32Рмеченым ВМР-7 зондом. Блоты нормализуют для загрузки РНК путем гибридизации с 32Рмеченым зондом 18к рибосомальной РНК. РСЕ2 и агонисты простагландинов индуцируют экспрессию ВМР-7 в ЕР2-2938-клетках времязависимым образом. Обычно такую индукцию экспрессии не наблюдают на родительской клеточной линии. Установленная известная роль ВМР7 в почечной регенерации и способность агониста простагландина индуцировать экспрессию ВМР-7 в 2938-клетках почек времязависимым и рецепторспецифическим образом указывает на роль агониста простагландина в почечной регенерации.
Введение соединений по данному изобретению может быть осуществлено любым способом, который доставляет соединение по этому изобретению системно и/или локально (например, в место перелома кости, остеотомии или ортопедического хирургического вмешательства). Эти способы включают в себя пероральные способы применения, парентеральные, интрадуоденальные способы применения и т. д. Обычно, соединения по данному изобретению вводят перорально, но может использоваться парентеральное введение (например внутривенное, внутримышечное, трансдермальное, подкожное, ректальное или внутримозговое), например в тех случаях, когда пероральное введение представляется неподходящим для мишени, или когда пациент не способен принять внутрь лекарство. Данные соединения используют для лечения и стимулирования заживления переломов кости и последствий остеотомии путем местного применения (например, в места переломов кости или остеотомии) соединений по дан ному изобретению или их композиций. Соединения по данному изобретению применяют в местах переломов кости или остеотомии, например, либо посредством инъекции соединения в подходящем растворителе (например в масляном растворителе, таком как арахисовое масло) в хрящевую ростовую пластинку, либо, в случаях открытого оперативного вмешательства, путем местного применения таких соединений в подходящем носителе или разбавителе, таком как костный воск, деминерализованный костный порошок, полимерные костные цементы, костный пломбировочный материал и т.д. С другой стороны, местное применение может быть осуществлено путем нанесения раствора или дисперсии соединения в подходящем носителе или разбавителе на поверхность, или путем включения его в твердые или полутвердые имплантаты, традиционно используемые в ортопедической хирургии, такие как дакрон-зерно, пенка-гель и к1е1 кость, или протезы.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут применяться местно в месте перелома или остеотомии в подходящем носителе или разбавителе в комбинации с одним или более чем одним анаболическим агентом либо костным антирезорбтивным агентом, описанными выше.
Такие комбинации, лежащие в пределах объема данного изобретения, могут быть введены совместно, одновременно или последовательно в любом порядке, либо может быть введена единая фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтическую соль указанного соединения либо указанного пролекарства, как описано выше, и второе соединение, как описано выше, в фармацевтически приемлемом носителе или растворителе.
Например, в данном изобретении костный анаболический агент может использоваться сам по себе или в комбинации с антирезорбтивным агентом в течение от трех месяцев до трех лет с последующим использованием антирезорбтивного агента самого по себе в течение от трех месяцев до трех лет с возможным повторением полного цикла лечения. С другой стороны, например, костный анаболический агент может использоваться сам по себе или в комбинации с антирезорбтивным агентом в течение от трех месяцев до трех лет с последующим использованием антирезорбтивного агента самого по себе в течение всей оставшейся жизни пациента. Например, в одном предпочтительном способе введения соединение формулы I, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения либо указанного пролекарства, описанные выше, могут вводиться один раз в день, и второе соединение, описанное выше (например агонист/антагонист эстрогена), может вводиться ежедневно в однократной или многократной дозах. С другой стороны, напри87 мер, в другом предпочтительном способе введения два соединения могут вводиться последовательно, причем соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения либо указанного пролекарства, описанные выше, могут вводиться один раз в день ежедневно в течение периода времени, достаточного для увеличения костной массы до показателя, превышающего пороговую величину для перелома кости (исследование Всемирной организации здравоохранения «Оценка риска перелома и его приложение к скринингу постменопаузального остеопороза (1994). Доклад исследовательской группы Всемирной организации здравоохранения. Техническая серия 843 Всемирной организации здравоохранения» (Аккекктеп! о£ Егасйге К1кк апб ίΐκ Аррйсайоп Ю 8сгеешпд £ог Рок1тепораика1 Ок1еорогок1к (1994). Керой о£ а Аог1б НеаИй Огдагшайоп 81ибу Сгоир. Аог1б НеаИй Ο^даη^ζайоп Тес1ийса1 8епек 843)) с последующим введением второго соединения, описанного выше (например агониста/антагониста эстрогена), ежедневно в одноразовой или многократной дозах. Предпочтительно первое соединение, описанное выше, вводят один раз в день в форме для быстрой доставки, такой как пероральный способ доставки.
В любом случае количество и хронометраж вводимых соединений будут, конечно, зависеть от подвергаемого лечению субъекта, от серьезности заболевания, от способа введения и от мнения прописывающего лекарства врача.
Таким образом, вследствие наличия различий между пациентами, приведенные ниже дозировки представляют собой руководство, и врач может изменять дозы лекарства для достижения лечения (например, для увеличения костной массы), как считает подходящим для пациента. При рассмотрении степени желаемого лечения врач должен сбалансировать ряд факторов, таких как первоначальный показатель костной массы, возраст пациента, наличие существующей ранее болезни, равно как и наличие других болезней (например, сердечно-сосудистой болезни).
Обычно используется такое количество соединения по данному изобретению, которое является достаточным для увеличения костной массы до показателя, превышающего пороговую величину для перелома кости (как детально представлено в исследовании Всемирной организации здравоохранения, ранее цитируемом здесь).
Обычно эффективная дозировка для анаболических агентов, используемых в данном изобретении и описанных выше, лежит в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг/день.
Следующие абзацы предусматривают диапазоны предпочтительных дозировок для различных антирезорбтивных агентов.
Количество используемого антирезорбтивного агента определяют по его активности как ингибирующего костную потерю агента. Эту активность определяют при помощи фармакокинетики индивидуального соединения и сравнения его минимальной и максимальной эффективной дозы для ингибирования костной потери, используя протокол, такой как описан выше (например, Протокол для агониста/антагониста эстрогена).
Обычно эффективная дозировка для антирезорбтивного агента составляет приблизительно от 0,001 мг/кг/день до приблизительно 20 мг/кг/день.
Обычно эффективная дозировка для прогестинов составляет приблизительно от 0,1 до 10 мг в день; предпочтительная доза составляет приблизительно от 0,25 до 5 мг в день.
Обычно эффективную дозировку для полифосфонатов определяют по их эффективности в качестве ингибирующего резорбцию кости агента в стандартных тестах.
Диапазоны для ежедневного введения некоторых полифосфонатов составляют приблизительно от 0,001 мг/кг/день до приблизительно 20 мг/кг/день.
Обычно эффективная дозировка для лечения по данному изобретению, например для лечения по данному изобретению резорбции кости, для агонистов/ антагонистов эстрогена по данному изобретению лежит в диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 0,5 до 100 мг/кг/день.
В частности, эффективная дозировка для дролоксифена находится в диапазоне от 0,1 до 40 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг/день.
В частности, эффективная дозировка для ралоксифена находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день.
В частности, эффективная дозировка для тамоксифена находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг/день.
В частности, эффективная дозировка для 2(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола составляет от 0,001 до 1 мг/кг/день.
В частности, эффективная дозировка для цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ола;
(-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ола;
цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола;
цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталена;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола или
1-(4'-пирр)лидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина лежит в диапазоне от 0,0001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг/день.
В частности, эффективная дозировка для 4гидрокситамоксифена находится в диапазоне от 0,0001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг/день.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем. Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть введены по отдельности или вместе в любой традиционной пероральной, парентеральной, ректальной или трансдермальной лекарственной форме.
Фармацевтическая композиция для перорального введения может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобного. Таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, используются наряду с различным разрыхлителями, такими как крахмал, и предпочтительно картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, и некоторыми комплексными силикатами вместе со связующими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Вдобавок, для таблетирования часто очень полезными оказываются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Кроме того, твердые композиции подобного типа используются как наполнители в желатиновых капсулах мягкого и твердого заполнения; в этой связи предпочтительные материалы также включают в себя лактозу или молочный сахар, равно как и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. В тех случаях, когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения по данному изобретению могут быть скомбинированы с различными подслащающими агентами, корригентами, окрашивающими агентами, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, равно как с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы в кунжутном или арахисовом масле либо в водном пропиленгликоле, равно как стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. В случае необходимости такие водные растворы могут быть подходящим образом забуферены, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенных, внутримышечных, подкожных и интраперитонеальных инъекций. В этой связи все используемые стерильные водные среды легко могут быть получены стандартными способами, хорошо известными специалистам.
Для трансдермального (например местного) введения готовят разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в приблизительно от 0,1%-ной до 5%-ной концентрации), в остальном подобные вышеупомянутым парентеральным растворам.
Специалистам известны или будут очевидны в свете этого описания способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента. Для примеров способов получения фармацевтических композиций смотри РеттдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек. Маск РиЫЫипд Сотрапу, Еайег, Ра., 15111 ЕйФоп (1975).
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать 0,1-95% соединения(й) по данному изобретению, предпочтительно 170%. В любом случае композиция или препарат, которые нужно применять, будут содержать долю соединения(й) по данному изобретению в количестве, эффективном для лечения болезни/состояния субъекта, находящегося на излечении, например поражения кости.
Так как настоящее изобретение имеет аспект, относящийся к увеличению и поддержанию костной массы посредством лечения комбинацией активных ингредиентов, которые могут вводиться по отдельности, изобретение также относится к комбинированию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и второе соединение, как описано выше. Набор содержит контейнерные средства для вмещения отдельных композиций, такие как секционный флакон или секционный пакет из тонкой пленки, однако, отдельные композиции могут также содержаться внутри единого, несекционного контейнера. Обычно набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна в тех случаях, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например пероральной и парентеральной), вводят с различными интервалами между приемами или в тех случаях, когда согласно предписанию врача желательно титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа сравнительно плотного материала, покрытого тонкой пленкой предпочтительно из прозрачного пластика. В процессе упаковки в пластиковой пленке формируют углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые будут упакованы. Затем таблетки или капсулы размещают в углублениях, и лист сравнительно плотного материала герметизируют с пластиковой пленкой по лицевой стороне пленки в направлении, противоположном тому, в котором были сформированы углубления.
В результате таблетки или капсулы оказываются герметично закрытыми в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно прочность листа такова, что таблетки или капсулы можно удалить из блистерной упаковки вручную путем надавливания на углубления, посредством чего в листе на месте углубления образуется отверстие. Затем таблетка или капсула может быть удалена через упомянутое отверстие.
Может оказаться желательным снабдить набор памяткой, например в виде чисел, расположенных рядом с таблетками или капсулами, посредством чего числа будут соответствовать дням схемы приема, согласно которой определенная таким образом лекарственная форма должна приниматься внутрь. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например следующим образом «Первая неделя, понедельник, вторник, ... и т.д. ... Вторая неделя, понедельник, вторник, ...» и т.д. Другие разновидности памяток будут очевидны. «Суточная доза» может представлять собой одиночную таблетку или капсулу либо несколько таблеток или капсул, которые следует принять в данный день. Кроме того, суточная доза соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства может состоять из одной таблетки или капсулы, в то время как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна отразить это.
Согласно еще одному специфическому воплощению изобретения предложен дозатор, разработанный для дозирования суточных доз по одной за один прием в порядке их предполагаемого применения. Предпочтительно, чтобы дозатор был снабжен памяткой, чтобы в дальнейшем облегчить согласованность со схемой приема. Примером такой памятки является механический счетчик, указывающий число су точных доз, которые были дозированы. Другим примером такой памятки является микрокристаллическое запоминающее устройство с батарейным питанием вместе с системой считывания на жидких кристаллах или слышимым сигналом напоминания, который, например, оглашает дату принятия последней суточной дозы и/или напоминает, когда должна быть принята следующая доза.
Соединения по данному изобретению, либо сами по себе, либо в комбинации друг с другом или с другими соединениями, обычно будут вводиться в виде удобного препарата. Следующие примеры препаратов даются только для пояснения и не предполагаются для ограничения объема настоящего изобретения.
В следующих далее препаратах «активный ингредиент» означает соединение или соединения по данному изобретению.
Препарат 1. Желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы получают следующим образом:
Ингредиент Количество (мг/капсулу) Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал, ΝΡ0-650
Крахмальный текучий порошок0-50
Силиконовая жидкость 350 сСт0-15
Препарат в форме таблетки получают, используя нижеуказанные ингредиенты.
Препарат 2. Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 0,25-100
Целлюлоза микрокристаллическая 200-650
Диоксид кремния, тонкодисперсный 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Компоненты смешивают и прессуют для формирования таблеток.
С другой стороны, таблетки, содержащие каждая по 0,25-100 мг активных ингредиентов, изготавливают следующим образом.
Препарат 3. Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал45
Целлюлоза микрокристаллическая35
Поливинилпирролидон (в виде
10%-ного раствора в воде)4
Карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль4,5
Магния стеарат0,5
Тальк1
Активные ингредиенты, крахмал и целлюлозу просеивают через сито № 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем просеивают через сито № 14 меш США. Изготовленные таким образом гранулы высушивают при 50°-60°С и просеивают через сито № 18 меш США. Затем карбокси метилцеллюлозы натриевую соль, стеарат магния и тальк, просеянные предварительно через сито № 60 меш США, добавляют к гранулам и после смешивания прессуют на таблеточной машине для получения таблеток.
Суспензии, содержащие каждая по 0,25100 мг активного ингредиента в дозе 5 мл, готовят следующим образом.
Препарат 4. Суспензии
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент 0,25-100мг
Карбоксиметилцеллюлозы 50 мг
натриевая соль Сироп 1,25мг
Бензойной кислоты раствор 0,10мл
Корригент Сколько
Краситель нужно Сколько
Вода очищенная до нужно 5 мл
Активный ингредиент просеивают через сито № 45 меш США и смешивают с карбоксиметилцеллюлозы натриевой солью и сиропом до образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное для получения требуемого объема количество воды.
Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие ингредиенты.
Препарат 5. Аэрозоль.
Ингредиент Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллант 22 (хлордифторметан) 70,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом, смесь добавляют к части пропелланта, охлаждают до 30°С и переносят в заполняющее устройство. Требуемое количество далее подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом. Затем на контейнер устанавливаются клапанные устройства.
Суппозитории получают следующим обра зом.
Препарат 6. Суппозитории.
Ингредиент
Активный ингредиент Глицериды насыщенных жирных кислот
Активный ингредиент
Количество (мг/суппозиторий) 250
2000 просеивают через сито № 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предвари тельно расплавленных с использованием минимально необходимого нагревания. Затем смесь выливают в форму для суппозиториев номинальной вместимостью 2 г и позволяют охла диться.
Внутривенный препарат получают следующим образом.
Препарат 7. Внутривенный раствор. Ингредиент Количество
Активный ингредиент 20мг
Изотонический физиологический раствор 1000 мл
Раствор вышеупомянутых ингредиентов вводят внутривенно пациенту со скоростью приблизительно 1 мл за минуту.
Вышеупомянутый активный ингредиент может также представлять собой комбинацию агентов.
Используемые здесь сокращения «Ме», «ЕЬ>, «1Рг»_ «ТГ», «Ви», «Рй», «ЕЭС» и «Ас» определяют термины «метил», «этил», «изопропил», «трифлил», «бутил», «фенил», «1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид» и «ацетил», соответственно.
Общие экспериментальные методики
Если не оговорено особо, все реакции проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот (Ν2).
ЯМР-спектры регистрируют на Уапап ХЬ300 (Уапап Со., Ра1о Айо, СаШогша), Вгикег АМ-300 спектрометре (Вгикег Со., ВШепса, МаккасйикеИк) или Уапап Ипйу 400 при приблизительно 23°С и 300 или 400 МГц для протона и 75,4 МГц для ядер углерода. Химические сдвиги выражают в миллионных долях по нисходящей от триметилсилана. Формы пиков обозначают следующим образом: к, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; с.|, квартет; т, мультиплет; Ьк = широкий синглет. Резонансы, обозначенные как обменные, не появляются в отдельном ЯМРэксперименте, в котором образец взбалтывают с несколькими каплями Ό2Ο в том же самом растворителе. Масс-спектры с химической ионизацией при атмосферном давлении (ΛΡί,Ί) получают на спектрометре Икопк Р1а1Гогт II. Массспектры с химической ионизацией получают на приборе Не\\'1е11-Раскагб 5989 (НеМей-Раскагб Со., Ра1о Айо, СайГогша) (аммиак-ионизация, РВМ8). В тех случаях, когда приведена интенсивность хлор- или бромсодержащих ионов, наблюдается ожидаемое сооотношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для 35С1/37С1содержащих ионов и 1:1 для 79Вг/81Вгсодержащих ионов) и приведена интенсивность только для наиболее низкомолекулярного иона.
Колоночную хроматографию проводят или на Вакег 8Шса Се1 (40 мкм) (!Т. Вакег, Рй11йркЬигд, Ν.Ι) или на 81йса Се1 60 (ЕМ 8аепсек, С|ЬЬк1о\уп, Ν3.) в стеклянных колонках при низком давлении азота. Радиальную хроматографию проводят, используя СйготаЮ1гопК (модель 7924Т, НаткопКекеагсй). Хроматофафию среднего давления проводят на Р1акй 40 Вю1аде 8ук1ет (Вю1аде Шс, Эуах Согр., Сйаг1ойекуШе, У1гд1ша). Если не оговорено особо, применяемые реагенты получают из коммерческих источников. При использовании в качестве рас творителей для проведения реакций применят безводные диметилформамид, 2-пропанол, ацетонитрил, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан, поставленные А1бпс11 СБеш1са1 Сотрапу (МП^аикее, \У1зсопзт). Термины «концентрированный» и «совместно упаренный» относятся к удалению растворителя при давлении, создаваемом водоструйным насосом, на роторном испарителе с температурой бани менее чем 45°С. Реакции, проводимые при 0-20°С или 025°С, проводят с начальным охлаждением реакционного сосуда в изолированной ледяной бане, которую оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение нескольких часов. Аббревиатуры «мин» и «ч» означают «минуты» и «часы», соответственно.
Пример 1. 7-((4-Бутилбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино)гептановая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-бутилбензиламино) гептановой кислоты. Раствор гидрохлорида метилового эфира 7-аминогептановой кислоты, полученный в подготовительном примере 1 (1,12 г; 5,9 ммоль), 4-бутилбензальдегида (0,915 г; 5,65 ммоль) и триэтиламина (0,83 мл; 5,98 ммоль) в 20 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляют ΝαΒΗ4 (0,342 г; 9,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливают смесью NаНСОз:Н2О (1:1) и МеОН удаляют ш уасио. Полученный остаток разбавляют СН2С12 и органический раствор промывают водой и солевым раствором, высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют 1п уасио, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А (1,4 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 7.08-7.38 (т, 4Н), 3.62 (з, 2Н), 3.29 (з, 3Н), 2.52-2.66 (т, 4Н),
2.25 (ΐ, 2Н), 1.53-1.63 (т, 6Н), 1.25-1.40 (т, 6Н), 0.85 (ΐ, 3Н); МС 306 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-((4-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)гептановой кислоты. Раствор метилового эфира 7-(4-бутилбензиламино)гептановой кислоты, полученного в примере 1 на стадии А (0,10 г; 0,33 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,85 г; 0,66 ммоль) и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида, полученного в подготовительном примере 2 (0,070 г; 0,33 ммоль), в 3 мл СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют СН2С12 и органический раствор промывают водой и солевым раствором, высушивают над Мд§О4 фильтруют и концентрируют ш уасио. Продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (от 10% ЕЮАс/ гексаны до 30% ЕЮАс/гексаны), что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 9.01 (з, 1Н),
8.75 (б, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.41 (бб, 1Н), 7.23 (т, 4Н), 4.30 (з, 2Н), 3.62 (з, 3Н), 3.08 (ΐ, 2Н), 2.55 (ΐ, 2Н), 2.19 (ΐ, 2Н), 1.10-1.58 (т, 12Н), 0.87 (ΐ, 3Н); МС 447 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-((4-Бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил) амино)гептановая кислота.
Раствор метилового эфира 7-((4-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)гептановой кислоты, полученного в примере 1 на стадии В (0,040 г; 0,158 ммоль), в 2 мл МеОН и 0,5 мл 2н. №1ОН перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают с помощью 2н. НС1 и смесь разбавляют СН2С12. Органический слой промывают 1н. НС1 и водой, высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют ш уасио. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от 2% МеОН/СН2С12 до 5% МеОН/СН2С12), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (42 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.09 (з, 1 Н),
8.77 (б, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 7.09 (т, 4Н), 4.32 (з, 2Н), 3.12 (з, 2Н), 2.55 (ΐ, 2Н), 2.25 (ΐ, 2Н), 1.12-1.58 (т, 12Н), 0.88 (ΐ, 3Н); МС 431 (М1).
Примеры 1а-1ап.
Соединения из примеров 1а-1ап получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 1, с указанными изменениями в продолжительности реакции, температуре и реагентах.
Пример 1а. 7-(Бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)гептановая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.83 (б, 2Н), 7.51-7.59 (т, 3Н), 7.11 (т, 4Н), 4.28 (з, 2Н), 3.07 (ΐ, 2Н), 2.57 (ΐ, 2Н), 2.24 (ΐ, 2Н), 1.51-1.59 (т, 2Н), 1.44-1.49 (т, 2Н), 1.27-1.35 (т, 4Н), 1.08-
1.15 (т, 4Н), 0.91 (ΐ, 3Н); МС 430 (М-1).
Пример 1Ь. (3-(((1-Метил-1Н-индол-3илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 8.93 (з, 1Н),
8.66 (з, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.01-7.37 (т, 9Н), 6.77 (з, 1Н), 4.56 (з, 2Н), 4.41 (з, 2Н),
3.66 (з, 3Н), 3.52 (з, 2Н); МС 448 (М-1).
Пример 1с. (3-(((5-фенилфуран-2-илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.02 (б, 1Н),
7.22-7.34 (т, 12Н), 6.42 (б, 1Н), 6.17 (б, 1Н), 4.45 (з, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 3.60 (з, 2Н); МС 461 (М-1).
Пример 1б. (3-(((5-Бензилпиридин-2-илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 3,5 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 8.97 (з, 1Н),
8.71 (б, 1Н), 8.15 (з, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 7.44 (б,
1Н), 7.04-7.34 (т, 10Н), 4.54 (5, 2Н), 4.43 (5, 2Н),
3.87 (5, 2Н), 3.50 (5, 2Н); МС 486 (М-1).
Пример 1е. (3-(((4-Фенетилсульфанилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 4 ч при комнатной температуре.
ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.00 (й, 1Н),
7.50 (Ь5, 1Н), 6.90-7.38 (т, 15Н), 4.31 (5, 4Н),
3.49 (5, 2Н), 3.11 (ΐ, 2Н), 2.87 (ΐ, 2Н); МС 531 (М1).
Пример 1£. (3-(((3-Гидрокси-4-пропоксибензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 3,5 ч при комнатной температуре.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.95 (5, 1Н),
8.72 (5, 1Н), 7.98 (й, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.13-7.23 (т, 2Н), 6.94-7.00 (т, 2Н), 6.55-6.68 (т, 3Н),
4.55 (5, 2Н), 4.31 (5, 2Н), 3.95 (ΐ, 2Н), 3.52 (5, 2Н),
1.78 (т, 2Н), 0.99 (ΐ, 3Н).
Пример 1д (3-(((4-Пентилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 3,5 ч при комнатной температуре.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.98 (5, 1Н),
8.74 (5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.14-7.26 (т, 2Н), 6.95-7.05 (т, 6Н), 4.35 (5, 4Н), 3.54 (5, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н), 1.56 (т, 2Н), 1.29 (т, 4Н), 0.88 (ΐ, 3Н); МС 465 (М-1).
Пример 1 11. (3-(((4-Метилсульфамоилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия А: продолжительность реакции составляет 3,5 ч при комнатной температуре.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.06 (5, 1Н),
8.85 (5, 1Н), 8.16 (й, 1Н), 7.53-7.64 (т, 3Н), 6.91-
7.26 (т, 6Н), 4.39 (5, 2Н), 4.35 (5, 2Н), 3.50 (5, 2Н), 2.63 (5, 3Н); МС 488 (М-1).
Пример 11. (3-(((4-Изопропоксибензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 3,5 ч при комнатной температуре.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.97 (5, 1Н),
8.74 (5, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.94-7.25 (т, 6Н), 6.72 (т, 2Н), 4.48 (т, 1Н), 4.32 (т, 4Н),
3.52 (5, 2Н), 1.29 (ΐ, 6Н); МС 453(М-1).
Пример Г). (3-(((4-Хлортиофен-2-илметил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 3,5 ч при комнатной температуре.
ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 9.01 (5, 1Н),
8.79 (5, 1Н), 8.07 (й, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.20-7.29 (т, 2Н), 7.12 (й, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 7.07 (5, 1Н),
4.46 (5, 2Н), 4.42 (5, 2Н), 3.60 (5, 2Н); МС 435 (М-1).
Пример 1 к. (3-(((4-Бутилбензил)-(4-нитробензолсульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 8.23 (т, 2Н),
7.85 (т, 2Н), 7.15-7.25 (т, 2Н), 6.95-7.02 (т, 6Н), 4.32 (т, 4Н), 3.53 (5, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 1.51 (т, 2Н), 1.30 (т, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н); МС 495(М-1).
Пример 11. (3-(((4-Бутилбензил)-(4-цианобензолсульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 8.21 (й, 1Н),
7.67-7.84 (т, 3Н), 6.89-7.24 (т, 8Н), 4.46 (5, 1Н),
4.38 (5, 1Н), 4.32 (т, 2Н), 3.54 (5, 1Н), 3.38 (5, 1Н), 2.55 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 1.29 (5, 1Н), 0.89 (ΐ, 3Н); МС 475 (М-1).
Пример 1 т. (3-(((4-Бутилбензил)-(3-фторбензолсульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 7.58 (т, 1Н),
7.45 (т, 1Н), 6.92-7.24 (т, 10Н), 4.29 (т, 4Н),
3.52 (й, 2Н), 2.52 (й, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н), 0.90 (т, 3Н); МС 468 (М-1).
Пример 1 и. (3-(((4-Бутилбензил)-(5-пиридин-2-илтиофен-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 7.81 (т, 2Н), 7.17-1.21 (т, 6Н), 6.94-7.16 (т, 6Н), 4.29 (й, 4Н),
3.55 (5, 2Н), 2.54 (т, 2Н), 1.54 (т, 2Н), 1.31 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н); МС 533 (М-1).
Пример 1о. (3-(((4-Бутилбензил)-(толуол4-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 7.71 (й, 2Н), 7.24-7.29 (т, 2Н), 7.11-7.19 (т, 2Н), 6.87-7.01 (т, 2Н), 4.26 (й, 4Н), 3.52 (5, 2Н), 2.55 (т, 2Н),
2.43 (5, 3Н), 1.54 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н); МС 464 (М-1).
Пример 1 р. (3-(((2,3-Дигидробензо [1.4] диоксин-6-илметил)-(пиридин-3-сульфонил) амино)метил)фенил)уксусная кислота.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.98 (5, 1Н),
8.76 (5, 1Н), 8.02 (й, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.14-7.26 (т, 2Н), 7.02 (й, 1Н), 6.96 (5, 1Н), 6.72 (й, 1Н),
6.59 (т, 2Н), 4.35 (5, 2Н), 4.25 (5, 2Н), 4.20 (5, 4Н), 3.55 (5, 2Н); МС 453 (М-1).
Пример 1с.|. (3-((Бензофуран-2-илметил(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.05 (5, 1Н),
8.66 (5, 1Н), 8.04 (й, 1Н), 7.11-7.42 (т, 9Н), 6.44 (5, 1Н), 4.45 (5, 1Н), 4.39 (5, 1Н), 3.59 (5, 1Н); МС 435 (М-1).
Пример 1 г. (3-(((4-Бутилбензил)-(1-метил1 Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.58 (5, 1Н),
7.28 (5, 1Н), 6.99-7.26 (т, 8Н), 4.33 (й, 4Н), 3.65
100 (к, 3Н), 3.52 (к, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н), 1.54 (т, 2Н),
1.32 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н); МС 454 (М-1).
Пример 1к. (3-(((4-Имидазол-1-ил-бензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9.45 (т, 1Н),
9.44 (к, 1Н), 9.03 (т, 1Н), 8.91 (б, 1Н), 8.19 (ΐ, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.77 (к, 1Н). 7.61 (б, 2Н), 7.53 (б, 2Н), 7.11 (т, 4Н), 4.70 (к, 2Н), 4.51 (к, 2Н),
3.33 (к, 2Н); МС 461 (М-1).
Пример 1ΐ. (3-(((Пиридин-3-сульфонил)-(4пиримидин-2-илбензил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.10 (к, 1Н),
8.80 (т, 3Н), 8.14 (б, 1Н), 8.02 (б, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.06-7.25 (т, 6Н), 6.83 (к, 1Н), 4.40 (к, 2Н),
4.33 (к, 2Н), 3.41 (к, 2Н); МС 473 (М-1).
Пример 1и. (3-(((Пиридин-3-сульфонил)(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.11 (к, 1Н),
8.85 (к, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 7.87 (к, 2Н), 7.63 (б, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.07-7.27 (т, 6Н),
6.83 (к, 1Н), 4.37 (к, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 3.41 (к, 2Н).
Пример 1ν. (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.85 (к, 1Н),
7.59 (т, 2Н), 7.47 (к, 1Н), 7.34 (к, 1Н), 7.07-7.25 (т, 6Н), 6.88 (к, 1Н), 4.46 (к, 2Н), 4.38 (к, 2Н),
3.77 (к, 3Н), 3.40 (к, 2Н); МС 483 (М-1).
Пример 1\ν. (3-(((4-Диметиламинобензил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Стадия А. Продолжительность реакции составляет 4 ч при комнатной температуре.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8.09 (б, 1Н), 7.09-7.16 (т, 2Н), 6.93-6.99 (т, 7Н), 6.65 (б, 2Н),
5.36 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 2.89 (к, 6Н); МС 438 (М-1).
Пример 1х. (3-(((4-Циклогексилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси) уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 8.95 (к, 1Н),
8.73 (б, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.13 (б, 2Н), 7.08 (б, 2Н), 6.81 (б, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 6.61 (к, 1Н), 4.54 (к, 2Н), 4.34 (к, 4Н),
2.43 (т, 1Н), 1.81 (б, 4Н), 1.37 (ΐ, 4Н), 1.23 (т, 1Н); МС 495 (М+1), 493(М-1).
Пример 1у. (3-(((2-(3,5-Дихлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 9.07 (к, 1Н),
8.78 (б, 1Н), 8.12 (б, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 6.82-6.91 (т, 4Н), 6.53 (к, 2Н), 4.61 (к, 2Н),
4.47 (к, 2Н), 3.91 (ΐ, 2Н), 3.54 (ΐ, 2Н); МС 511 (М+1), 509 (М-1).
Пример 1ζ. (3-(((4-Диметиламинобензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси) уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 8.91 (к, 1Н),
8.79 (т, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 6.94 (б, 2Н), 6.81 (б, 2Н), 6.64 (б, 2Н), 6.49 (к, 1Н), 4.51 (к, 2Н), 4.28 (к, 4Н), 2.91 (к, 6Н); МС 456 (М+1), 454 (М-1).
Пример 1аа. (3-(((4-трет-Бутилбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 8.95 (к, 1Н),
8.74 (к, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.04 (б, 2Н), 6.81 (б, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 6.62 (к, 1Н), 4.55 (к, 2Н), 4.35 (к, 4Н),
1.27 (к, 9Н); МС 469 (М+1), 467 (М-1).
Пример 1аЬ. (3-(((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенокси)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 8.98 (к, 1Н),
8.77 (б, 1Н), 8.07 (б, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 6.91 (к, 1Н), 6.86 (т, 3Н), 6.78 (к, 1Н), 4.61 (к, 2Н), 4.31 (к, 2Н), 3.15 (ΐ, 2Н), 2.43 (ΐ, 2Н), 1.68 (т, 2Н); МС 475 (М+1), 473 (М-1).
Пример 1ас. (3-(((4-трет-Бутилбензил)-(1метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил) фенокси)уксусная кислота.
Стадия Б: Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 7.66 (к, 1Н), 7.08-7.31 (т, 6Н), 6.70-6.78 (т, 3Н), 4.54 (к, 2Н),
4.35 (к, 4Н), 3.68 (к, 3Н), 1.27 (к, 9Н); МС 469.9 (М-1).
Пример 1аб. (3-(((4-Циклогексилбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 8.98 (Ьк, 1Н),
8.75 (Ьк, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 7.39 (Ьк, 1Н), 6.97-7.25 (т, 8Н), 4.36 (б, 4Н), 3.54 (к, 2Н), 2.44 (к, 1Н), 1.72-1.82 (т, 4Н), 1.24-1.36 (т, 5Н); МС 476.9 (М-1).
Пример 1ае. (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-феноксибензил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 7.52 (к, 1Н),
7.06-7.37 (т, 10Н), 6.94 (б, 2Н), 6.83 (б, 2Н), 4.38
101
102 (к, 4Н), 3.71 (к, 3Н), 1.72-1.82 (т, 4Н), 3.56 (к, 2Н); МС 490 (М-1).
Пример 1а£. (3-(((4-Феноксибензил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
'11 ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 9.00 (Ьк, 1Н),
8.76 (Ьк, 1Н), 8.04 (й, 1Н), 7.41 (1, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.86-7.32 (т, 10Н), 6.84 (й, 2Н), 4.37 (й, 4Н),
3.54 (к, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 1ад. (3-(((4-(2-Оксопирролидин-1ил)бензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9.06 (Ьк, 1Н),
8.80 (Ьк, 1Н), 8.14 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 6.96-
7.26 (т, 7Н), 4.28 (т, 4Н), 3.78 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 2.59 (т, 2Н), 2.11 (т, 2Н); МС 478 (М-1).
Пример 1ак. (3-((Бензо[1.3]диоксол-5илметил-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.98 (к, 1Н),
8.76 (к, 1Н), 8.04 (й, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.14-7.20 (т, 2Н), 7.00 (й, 1Н), 6.94 (к, 1Н), 6.64 (1, 2Н),
6.55 (й, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 3.54 (к, 2Н); МС 439 (М-1).
Пример 1а (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиримидин-5-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия Б. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин заменяют на триэтиламин.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 9.18 (к, 1Н),
8.91 (к, 2Н), 7.05-7.54 (т, 11Н), 4.49 (к, 2Н), 4.40 (к, 2Н), 3.75 (к, 3Н), 3.55 (к, 2Н); МС 476 (М-1).
Пример 1а). (3-(((Пиридин-3-сульфонил)(4-пиримидин-5-ил-бензил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, (Ό;ΟΙ)) δ 9.17 (к, 1Н), 9.01 (к, 1Н), 8.77 (к, 1Н), 7.57 (т, 4Н), 7.45 (й, 2Н), 7.05-7.16 (т, 5Н), 4.48 (к, 2Н), 4.43 (к, 2Н),
3.45 (к, 2Н).
Пример 1ак. (3-(((4-Пиразин-2-илбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ώ,) δ 9.18 (к, 1Н), 9.02 (к, 1Н), 8.83 (й, 1Н), 8.68 (к, 1Н), 8.57 (к, 1Н), 8.25 (й, 1Н), 7.96 (й, 2Н), 7.60 (т, 1Н),
7.26 (й, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 4.42 (к, 2Н), 4.41 (к, 2Н).
Пример 1а1. (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино) метил)фенил)уксусная кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.78 (й, 2Н),
7.94 (й, 2Н), 7.54 (к, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.22-7.03 (т, 6Н), 6.87 (к, 1Н), 4.45 (к, 2Н), 4.39 (к, 2Н),
3.73 (к, 3Н), 3.38 (к, 2Н); МС 476 (М-1).
Пример 1ат. (3-(((4-Бутилбензил)фенилметансульфониламино)метил)фенил) уксусная кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.31-6.96 (т, 13Н), 4.13 (к, 2Н), 4.05 (к, 2Н), 4.03 (к, 2Н), 3.62 (к, 2Н), 2.60 (1, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 0.91 (1, 3Н); МС 464 (М-1).
Пример 1 ап. 5-(3-((Пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А: триэтиламин заменяют на Ν,Νдиизопропилэтиламин.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 9.18 (й, 1Н),
8.82 (й, 1Н), 8.05 (й, 1Н), 7.73-7.20 (т, 8Н), 6.60 (й, 1Н), 4.35 (к, 2Н), 3.22 (1, 2Н), 2.70 (1, 2Н),
1.85-1.70 (т, 2Н).
Пример 2. (3-(((2-(3-Хлорфенокси)этил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота.
Стадия А: алкилирование.
Метиловый эфир (3-(((2-(3-хлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты. К раствору гидрида натрия (60%-ному в минеральном масле; 0,016 г; 0,3996 ммоль) в 2 мл ДМФ добавляют при 0°С метиловый эфир (3-((пиридин-3-сульфониламино)метил)фенил)уксусной кислоты (из подготовительного примера 14; 0,096 г; 0,333 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С добавляют 1-(2-бром-этокси)-3хлор-бензол (из подготовительного примера 29; 0,094 г; 0,399 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ДМФ удаляют ш уасиа. Остаток разбавляют Е1ОАс и органический раствор промывают водой и солевым раствором, высушивают над Μд8Ο4 фильтруют и концентрируют ш уасио. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от 0,5% ΜеΟН/СН2С12 до 2% ΜеΟН/СН2С12), что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А (0,025 г). МС 475 (М+1).
Стадия Б. гидролиз эфира.
(3-(((2-(3-Хлорфенокси)этил)-(пиридин-3сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота. Раствор соединения из примера 2 стадии А (0,025 г; 0,053 ммоль) в 2 мл МеОН и 0,5 мл 2н. №1ОН перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают 2н. НС1 и смесь разбавляют СН2С12. Органический слой промывают 1н. НС1 и водой, высушивают над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют 1п уасио. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от 2% ΜеΟН/СН2С12 до 5% МеОН/СН2С12), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (20 мг).
Ί1 ЯМР (400 МГц, С1Х'Ь) δ 9.05 (к, 1Н),
8.77 (й, 1Н), 8.11 (й, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.08-7.27 (т, 5Н), 6.89 (й, 1Н), 6.62 (к, 1Н), 6.55 (й, 1Н),
4.51 (к, 2Н), 3.95 (1, 2Н), 3.59 (к, 4Н); МС 495 (М2).
Примеры 2а-2с.
Соединения из примеров 2а-2с получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 2.
103
104
Пример 2а. транс-(3-(((3-(3,5-Дихлорфенил)аллил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, , СИС13) δ 9.08 (Ык, 1Н),
8.81 (Ык, 1Н), 8.11 (б, 1Н), 7.48 (Ык, 1Н), 7.12-7.28 (т, 4Н), 6.98 (к, 2Н), 6.19 (б, 1Н), 5.86 (т, 1Н),
4.38 (к, 2Н), 3.93 (б, 2Н), 3.58 (к, 2Н).
Пример 2Ы. (3-(((2-(3,5-Дихлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.96 (Ык, 1Н),
8.70 (Ык, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.24-7.09 (т, 4Н), 6.86 (к, 1Н), 6.47 (к, 2Н), 4.44 (к, 2Н),
3.86 (т, 2Н), 3.49 (к, 2Н), 3.31 (т, 2Н).
Пример 2с. (3-(((4-( 1-Гидроксигексил)бензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.91 (Ык, 1Н), 8.72 (Ык, 1Н), 8.03 (б, 1Н), 7.40 (Ык, 1Н), 7.16-6.99 (т, 7Н), 6.81 (к, 1Н), 4.57 (!, 1Н), 4.29 (к, 4Н),
3.43 (т, 2Н), 1.70 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н), 1.32-1.16 (т, 8Н), 0.82 (!, 3Н).
Пример 3. 5-(3-((2-Бензилсульфанилэтил)(пиридин-3-сульфонил)амино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-(2-бензилсульфанилэтиламино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадию А проводят аналогично способу со стадии А примера 1.
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-((2-бензилсульфанилэтил)-(пиридин-3-сульфонил)амино) пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Стадию Б проводят аналогично способу со стадии Б примера 1 за исключением того, что вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина применяют триэтиламин.
Стадия В. Гидролиз эфира.
5-(3-((2-Бензилсульфанилэтил)-(пиридин3-сульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота· ТФУ.
Раствор трет-бутилового эфира 5-(3-((2бензилсульфанилэтил)-(пиридин-3-сульфонил) амино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 3 на стадии В (0,038 г), в 1 мл СН2С12 охлаждают до 0°С и добавляют 1 мл ТФУ. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. СН2С12 и ТФУ удаляют упариванием, азеотропная отгонка с добавленным СН2С12 дает указанное в заголовке соединение (46,3 мг). МС 475 (М-1).
Соединения из примеров 3а-3аи получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 3, с указанными изменениями.
Пример 3а. 5-(3-((2-(3-Хлорфенилсульфанил)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино) пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8.93 (к, 1Н),
8.78 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 7.35 (к, 1Н), 7.19-7.28 (т, 3Н), 6.87 (к, 1Н), 3.16-3.35 (т, 6Н), 2.87 (!, 2Н), 1.89 (!, 2Н); МС 497, 499 (М+).
Пример 3Ы. (3-(((Пиридин-3-сульфонил)(4-тиазол-2-ил-бензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота· 2ТФУ.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.40 (Ык, 1Н),
8.98 (к, 1Н), 8.84 (к, 1Н), 8.28 (т, 1Н), 8.10 (к, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.68 (т, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 7.24 (т, 3Н), 7.12 (!, 1Н), 6.77 (т, 1Н), 6.48 (к, 1Н),
4.53 (к, 2Н), 4.45 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н); МС 494 (М-1).
Пример 3с. (3-(((Пиридин-3-сульфонил)(4пиримидин-2-ил-бензил)амино)метил)фенокси) уксусная кислота^2НС1.
Соль ТФУ превращают в соль НС1 путем перемешивания с 2 эквивалентами 1н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием 1и уасиа.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 9.00 (б, 2Н),
8.78 (б, 1Н), 8.25 (б, 2Н), 8.08 (!, 1Н), 7.60 (!, 1Н), 7.42 (т, 3Н), 7.11 (т, 1Н), 6.81 (б, 1Н), 6.72 (т, 3Н), 4.65 (к, 2Н), 4.60 (к, 2Н), 4.49 (к, 2Н).
Пример 3б. (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил) фенокси)уксусная кислота · 2ТФУ
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 7.93 (к, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.76 (б, 2Н), 7.70 (к, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.26 (б, 2Н), 7.09 (!, 1Н), 6.75 (б, 2Н), 6.68 (к, 1Н), 4.51 (к, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 3.76 (к, 3Н); МС 498 (М+).
Пример 3е (3-(((Пиридин-3-сульфонил)-(4пиридин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота •НСБ
Триэтиламин на стадии А не используют. Соль ТФУ превращают в соль НС1 путем перемешивания с 2 эквивалентами 1н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием ш уасио. МС 490 (М+1), 488 (М-1).
Пример 3Г. (3-(((1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиридин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота ШС1.
Триэтиламин на стадии А не используют. Соль ТФУ превращают в соль НС1 путем перемешивания с 2 эквивалентами 1н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием ш уасио. МС 493 (М+1), 491 (М-1).
Пример 3д. (3-(((Пиридин-3-сульфонил)(4-пиридин-3-илбензил)амино)метил)фенокси) уксусная кислотаШСБ
Триэтиламин на стадии А не используют. Соль ТФУ превращают в соль НС1 путем перемешивания с 2 эквивалентами 1н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием ш уасио. МС 490 (М+1), 488 (М-1).
Пример 3б. (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота· НС1.
105
106
Триэтиламин на стадии А не используют. Соль ТФУ превращают в соль НС1 путем перемешивания с 2 эквивалентами 1н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием ш уасио. МС 493 (М+1), 491 (М-1).
Пример 31. (3-(((Пиридин-3-сульфонил)-(4пиридин-4-илбензил)амино)метил)фенокси) уксусная кислота-НС1.
Триэтиламин на стадии А не используют. Соль ТФУ превращают в соль НС1 путем перемешивания с 2 эквивалентами 1н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием ш уасио. МС 490 (М+1), 488 (М-1).
Пример 4. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)(пиридин-3-сульфонил)амино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Образование сульфонамида.
Метиловый эфир 5-(3-((3-(3-хлорфенил) пропил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)пропил) тиофен-2-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 5-(3-(3-(3-хлорфенил)пропиламино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из подготовительного примера 8; 0,0855 г; 0,243 ммоль), триэтиламина (0,0541 г; 0,534 ммоль) и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (из подготовительного примера 2; 0,0572 г; 0,267 ммоль) в 10 мл СН2С12, объединенных при 0°С, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органический раствор промывают водой, насыщенным NаНСОз и солевым раствором, высушивают над Мд8О4 фильтруют и концентрируют ш уасио, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А, в виде масла. МС 494(М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(пиридин3-сульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Раствор метилового эфира 5-(3-((3-(3-хлорфенил)пропил)-(пиридин-3-сульфонил)амино) пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 4 на стадии Б (0,119 г; 0,241 ммоль), в 5 мл ЕЮН и 0,72 мл 1н. №1ОН перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подводят до рН 6,2 и слои разделяют. Органический раствор промывают водой, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют ш уасио, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (16 мг).
Ί1 ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 8.00 (б, 1Н, 1=8), 7.70 (б, 1Н, 1=4), 7.30-7.60 (т, 6Н), 6.75 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.95 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.60 (ΐ, 2Н, 1=7), 1.70-2.00 (т, 4Н); МС 478 (М+1), 476 (М-1).
Примеры 4а-4б.
Соединения из примеров 4а-4б получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 4.
Пример 4а. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 7.70 (б, 1Н, 1=7), 7.00-7.40 (т, 8Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.89 (з, 3Н), 3.10 (т, 4Н), 2.95 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.50 (ΐ, 2Н, 1=7), 1.70-2.00 (т, 2Н); МС 508 (М+1), 506 (М1).
Пример 4Ь. 5-(3-((Бензо[1,2,5]тиадиазол-4сульфонил)-(3-(3-хлорфенил)пропил)амино) пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.00-7.70 (т, 8Н), 6.70 (б, 1Н, 1=4), 3.05 (т, 4Н), 2.90 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.54 (ΐ, 2Н, 1=7), 1.72-1.92 (т, 2Н); МС 536 (М+), 535 (М-1).
Пример 4с. 5-(3-(Бензолсульфонил-(3-(3хлорфенил)пропил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 6.70-7.92 (т, 11Н), 3.26 (т, 4Н), 3.05 (т, 4Н), 2.73 (т, 2Н),
2.50 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н); МС 578 (М+1), 576 (М-1).
Пример 4б. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил) фенилметансульфониламино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.50 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.40 (т, 9Н), 6.85 (б, 1Н, 1=4), 3.00 (т, 4Н), 2.60 (т, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 1.60-1.80 (т, 2Н); МС 490 (М-1).
Пример 4е. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил) (пиридин-3-сульфонил)амино)пропил)фуран-2карбоновая кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.00 (т, 1Н),
8.70 (т, 1Н), 8.00 (б, 1Н, 1=6), 7.50 т, 1Н), 6.807.04 (т, 6Н), 3.20 (т, 4Н), 2.78 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.62-2.00 (т, 4Н); МС 463 (М+1), 461 (М-1).
Пример 4 Г. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил) (нафталин-2-сульфонил)амино)пропил)тиофен-
2-карбоновая кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, (!)(+) δ 8.40 (б, 1Н, 1=2), 7.00-8.00 (т, 11Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.82 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.60 (ΐ, 2Н, 1=7), 1.802.00 (т, 2Н); МС 528.9 (М+1).
Пример 4д. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил) пропил)-(нафталин-1-сульфонил)амино)пропил) тиофен-2-карбоновая кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, (!)(+) δ 8.60 (б, 1Н, 1=5), 6.95-8.22 (т, 11Н), 6.70 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.40 (ΐ, 2Н, 1=7), 1.72-1.95 (т, 4Н); МС
528.9 (М+1).
Пример 411. 5-(3-((2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-(3-(3-хлорфенил)пропил) амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ί1 ЯМР (400 МГц, (!)(+) δ 7.61 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.30 (т, 4Н), 3.60 (б, 1Н, 1=3.8), 2.80 (ΐ, 2Н, 1=7.0), 2.60 (ΐ, 2Н, 1=6.8), 2.40 (з, 3Н), 2.30 (з, 3Н), 1.70-2.00 (т, 4Н); МС 556 (М+1), 554 (М-1).
Пример 5. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил) (пиридин-3-карбонил)амино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
107
108
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 5-(3-((3-(3-хлорфенил) пропил)-(пиридин-3-карбонил)амино)пропил) тиофен-2-карбоновой кислоты. Раствор метилового эфира 5-(3-(3-(3-хлорфенил)пропиламино) пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из подготовительного примера 8; 0,075 г; 0,213 ммоль), ЭСС (0,0483 г; 0,234 ммоль) и никотиновой кислоты (0,0289 г; 0,234 ммоль) в 10 мл СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в 15 мл ЕЮАс и нерастворившиеся вещества удаляют посредством фильтрования. Органический раствор промывают водой, затем солевым раствором, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют 1и уасио, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А, в виде масла (113 мг). МС 457 (М+).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Стадию Б проводят аналогично способу со стадии Б примера 4.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.60 (б, 1Н, 1=8), 6.80-7.70 (т, 8Н), 6.60 (б, 1Н, 1=4), 3.25 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 1.60-2.05 (т, 4Н); МС 443 (М+1), 441 (М-1).
Примеры 5а-5Ь.
Соединения из примеров 5а-5Ь получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 5.
Пример 5а.
5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(пиридин2-илацетил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.60 (т, 1Н), 7.00-7.80 (т, 8Н), 6.60 (т, 1Н), 4.00 (к, 2Н), 3.32 (т, 4Н), 2.72 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 4Н); МС 457 (М+1), 455 (М-1).
Пример 5Ь. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(пиридин-3-илацетил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.60-7.80 (т, 2Н), 7.00-7.50 (т, 7Н), 6.70 (б, 1Н, 1=4), 3.60 (к, 2Н), 3.10-3.40 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н),
1.70-2.00 (т, 4Н); МС 457 (М+1), 455 (М-1).
Пример 6. 5-(3-((2-Хлорбензолсульфонил) (3-(3-хлорфенил)пропил)амино)пропил)тиофен2-карбоновая кислота.
Стадия А. Образование амида. трет-Бутиловый эфир 5-(3-((2-хлорбензолсульфонил)-(3-(3-хлорфенил)пропил)амино) пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Готовят концентрированный раствор трет-бутилового эфира 5-(3-(3-(3-хлорфенил)пропиламино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из подготовительного примера 9; 0,10 г; 0,254 ммоль) в 10 мл СН2С12 и 1 мл этого раствора (0,010 г; 0,0254 ммоль) добавляют в пузырек на 1 драхму. Сюда же добавляют триэтиламин (0,78 мл; 0,056 ммоль) и 2-хлор-бензолсульфонилхлорид (0,0059 г; 0,028 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и разбавляют 2 мл СН2С12. Органический раствор промывают 3 мл 5,5%-ного водного раствора НС1 (2Κ) и 3 мл насыщенного бикарбонатного раствора (2Х). Органический слой высушивают с помощью Мд8О4 и концентрируют, получая соединение, указанное в заголовке стадии А (10 мг).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
5-(3-((2-Хлорбензолсульфонил)-(3-(3-хлорфенил)пропил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота. Раствор трет-бутилового эфира
5- (3-((2-хлорбензолсульфонил)-(3-(3-хлорфенил)пропил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 6 на стадии А (0,010 г; 0,010 ммоль), в 4н. НС1 в 1,4диоксане (3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. НС1 (г) барботируют до тех пор, пока реакция не завершится полностью (по данным тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь концентрируют ш уасиа. Полученный органический остаток азеотропно отгоняют с СС14 с образованием порошка (5 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.00 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.72 (т, 8Н), 6.75 (б, 1Н, 1=4), 3.20-3.40 (т, 4Н), 2.81 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н),
1.80 (т, 2Н), 1.20 (т, 2Н); МС 509.9 (М-1).
Примеры 6а-6).
Соединения из примеров 6а-6_) получают из соответствующего исходного материала аналогично способу, изложенному в примере 6.
Пример 6а. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(2,5-диметил-бензолсульфонил)амино) пропил)тиофен-2 карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (б, 1Н, 1=7), 7.00-7.40 (т, 7Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.32 (т, 4Н), 2.50 (к, 3Н), 2.36 (к, 3Н), 1.84 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.22 (т, 2Н); МС 506.1 (М+1), 504.1 (М1).
Пример 6Ь. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-
6- сульфонил)амино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 6.80-7.92 (т, 9Н), 3.20 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 1.75-2.00 (т, 4Н), 1.20 (т, 2Н); МС 594.0 (М-1+С1).
Пример 6с. 5-(3-((4-(2-Карбоксибензоиламино)бутан-1-сульфонил)-(3-(3-хлорфенил) пропил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (б, 1Н, 1=6), 7.62 (б, 1Н, 1=4), 7.55 (б, 1Н, 1=8), 7.45-7.20 (т, 6Н), 6.80-6.90 (т, 10Н), 3.22 (т, 4Н), 2.70 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.80-2.00 (т, 4Н), 1.22 (т, 2Н); МС 620.1 (М-1).
Пример 6б. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(4-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
109
110 !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.60-7.92 (т, 4Н), 6.80 (т, 7Н), 3.22 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 1.22 (т, 2Н); МС 587.1 (М1).
Пример 6е. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил) пропил)-(2-метоксикарбонилбензолсульфонил) амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.75 (й, 1Н, 1=4), 7.00-7.70 (т, 8Н), 6.85 (й, 1Н, 1=4), 3.90 (к, 3Н), 3.31 (т, 4Н), 2.70 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.82-2.00 (т, 4Н), 1.20 (т, 2Н); МС 534.1 (М-1).
Пример 6ί. 5-(3-((4-Бромбензолсульфонил)-(3-(3-хлорфенил)пропил)амино)пропил) тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.75 (й, 1Н, 1=4), 7.00-7.70 (т, 8Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.10 (т, 4Н), 2.86 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н); МС 557.9 (М+1), 555.9 (М-1).
Пример 6д. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(4-(1,1-диметилпропил)бензолсульфонил) амино)пропил)-тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, δ 7.95 (й, 1Н,
1=4), 7.00-7.80 (т, 8Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.30 (к, 3Н), 1.70-
1.90 (т, 4Н), 1.55 (т, 2Н), 0.60 (ΐ, 3Н, 1=7); МС 548 (М+1).
Пример 6Н. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 6.95-7.40 (т, 4Н), 6.80 (й, 1Н, 1=8), 6.75 (й, 1Н, 1=8), 2.91 (т, 2Н), 2.60 (к, 3Н), 2.40 (т, 2Н), 2.20 (к, 3Н), 1.72-
1.92 (т, 4Н), 1.20 (т, 2Н); МС 495(М-1).
Пример 61. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил) (2,5-диметокси-бензолсульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, δ 7.70 (й, 1Н,
1=4), 7.00-7.50 (т, 7Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 4.00 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 3.25 (т, 4Н), 2.85 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 2Н); МС 538.1 (М+1),
536.1 (М-1).
Пример 6). 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)(2-фтор-бензолсульфонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 7.00-8.00 (т, 9Н), 6.80 (й, 1Н, 1=7.2), 3.30 (т, 4Н), 2.85 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 4Н), 1.20 (т, 2Н); МС 494.1 (М-1).
Пример 7. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-этилуреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Изоцианатное присоединение. трет-Бутиловый эфир 5-(3-(1-(3-(3-хлорфенил)пропил)-3-этилуреидо)пропил)тиофен-2карбоновой кислоты. Готовят концентрированный раствор трет-бутилового эфира 5-(3-(3-(3хлорфенил)пропиламино)пропил)тиофен-2карбоновой кислоты (из подготовительного примера 9; 0,10 г; 0,254 ммоль) в 10 мл СН2С12 и 1 мл (0,010 г; 0,0254 ммоль) добавляют в пузырек на 1 драхму. Добавляют триэтиламин (0,7 мл; 0,051 ммоль) и этилизоцианат (0,004 г; 0,051 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляют 2 мл СН2С12. Органический раствор промывают 3 мл 5,5%-ного водного раствора НС1 (2Х), затем 3 мл насыщенного бикарбонатного раствора (2Х). Органический слой высушивают с помощью Мд8О4 и концентрируют, получая соединение, указанное в заголовке стадии А (10 мг).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Стадию Б проводят аналогично способу со стадии Б примера 6.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 7.70 (й, 1Н, 1=4), 7.00-7.40 (т, 4Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 6Н), 2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.80-2.00 (т, 4Н), 1.05 (ΐ, 3Н, 1=7); МС 409.1 (М+1), 407.1 (М-1).
Примеры 7а-7). Соединения из примерев 7а-7_) получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 7.
Пример 7а. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-изопропилуреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 7.70 (й, 1Н, 1=4), 7.00-7.40 (т, 4Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.85 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.75-2.00 (т, 4Н), 1.05 (й, 6Н, 1=7); МС 423.1 (М+1), 421.1 (М-1).
Пример 7Ь. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-фенилуреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 7.75 (й, 1Н, 1=7), 7.00-7.50 (т, 9Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.90 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.80-2.00 (т, 4Н); МС 457.1 (М+1), 455.2 (М-1).
Пример 7с. 5-(3-( 1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-(3,4-дихлорфенил)уреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 6.80-7.60 (т, 9Н), 3.20 (т, 4Н), 2.90 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н),
1.86-2.00 (т, 4Н); МС 527.0 (М+1), 525.0 (М-1).
Пример 7й. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-пропилуреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 7.70 (й, 1Н, 1=4), 7.00-7.30 (т, 4Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.20-
3.30 (т, 5Н), 2.95 (ΐ, 2Н, 1=7), 2.60 (ΐ, 2Н, 1=7),
1.70-2.00 (т, 4Н), 0.95 (ΐ, 3Н, 1=7); МС 423 (М+1), 421 (М-1).
Пример 7е. 5-(3-(3-(4-Хлорфенил)-1-(3-(3хлорфенил)пропил)уреидо)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ 7.70 (й, 1Н, 1=4), 7.00-7.30 (т, 8Н), 6.80 (й, 1Н, 1=4), 3.22 (т, 4Н), 2.90 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 1.69-2.02 (т, 4Н); МС 491 (М+1), 489 (М-1).
Пример 7ί. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-(2,3-дихлорфенил)уреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
111
112 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (Ьк, 1Н), 7.00-7.30 (т, 7Н), 6.80 (Ьк, 1Н), 3.20 (т, 4Н),
2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.75-2.00 (т, 4Н); МС 527 (М+1), 525.1 (М-1).
Пример 7д. 5-(3-( 1-(3-(3-Хлорфенил) пропил)-3-(3,5-дихлорфенил)уреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.30 (т, 7Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 4Н); МС 527.1 (М+1), 525.1 (М-1).
Пример 71. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-(2,6-дифторфенил)уреидо)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.30 (т, 7Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.86 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 1.73-1.95 (т, 4Н); МС 493.1 (М+1), 491.1 (М-1).
Пример 71. 5-(3-(1-(3-(3-Хлорфенил)пропил)-3-(4-фторфенил)уреидо)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (Ьк, 1Н), 7.00-7.60 (т, 8Н), 6.80 (Ьк, 1Н), 3.30 (т, 4Н),
2.90 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.80-2.00 (т, 4Н); МС
475.1 (М+1), 473.1 (М-1).
Пример 7ф 5-(3-(3-Бутил-1-(3-(3-хлорфенил)пропил)уреидо)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (Ьк, 1Н), 7.00-7.20 (т, 4Н), 6.80 (Ьк, 1Н), 3.20 (т, 6Н),
2.90 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 4Н), 0.95 (ΐ, 3Н, 1=6.8); МС 437.2 (М+1), 435.2 (М-1).
Примеры 8-8с. Соединения из примеров 8а-8с получают из соответствующего исходного материала аналогично способу, изложенному в примере 6.
Пример 8. 5-(3-((3-Хлорфенил)пропил) (пирролидин-1-карбонил)амино)пропил)тиофен2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.40 (т, 4Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 8Н), 2.80 (т. 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 8Н), 1.20 (т, 4Н); МС 435.1 (М+1), 433.2 (М-1).
Пример 8а. 5-(3-((3-(3-(3-Хлорфенил)пропил)(морфолин-4-карбонил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.65 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.40 (т, 4Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.60 (т, 4Н), 3.00-3.20 (т, 8Н), 2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н),
1.70-2.00 (т, 4Н); МС 451.1 (М+1), 449.2 (М-1).
Пример 8Ь. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил) изопропоксикарбониламино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 6.70 (б, 1Н, 1=4), 7.00-7.30 (т, 4Н), 6.80 (б, 1Н, 1=4), 3.20 (т, 4Н), 2.80 (ΐ, 2Н, 1=6.7), 2.60 (ΐ, 2Н, 1=6.7), 1.802.00 (т, 4Н), 1.01 (б, 6Н); МС 424 (М+1), 422 (М-1).
Пример 8с. 5-(3-((3-(3-Хлорфенил)пропил)пропоксикарбониламино)пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.70 (Ьк, 1Н), 7.00-7.30 (т, 4Н), 6.80 (Ьк, 1Н), 4.00 (ΐ, 2Н, 1=6.8), 3.30 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.40-2.00 (т, 6Н), 0.90 (ΐ, 3Н, 1=7); МС 424 (М+1), 422.2 (М-1).
Пример 9. (3-(((4-Бутилбензил)-(пиридин-
3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир (3-((4-бутил-бензиламино)метил)фенил)уксусной кислоты. Раствор 4бутил-бензиламина (из подготовительного примера 15; 0,918 г; 6 ммоль) в МеОН добавляют к 4н. НС1 в диоксане (0,75 мл; 3 ммоль) с последующим добавлением метилового эфира (3формилфенил)уксусной кислоты (из подготовительного примера 13; 0,534 г; 3,0 ммоль). Добавляют ^СЯВЩ (0,194 мл; 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют ЕЮАс и добавляют 2н. №ОН. Органический раствор высушивают над Мд8О4 фильтруют и концентрируют ш уасио. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (50 % гексаны, 50 % ЕЮАс, 0,1% Εΐ3Ν), что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.08-7.38 (т, 8Н), 3.75 (к, 2Н), 3.73 (к, 2Н), 3.70 (к, 3Н), 3.62 (к, 2Н), 2.61 (ΐ, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.37 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 3Н); МС 326 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир (3-(((4-бутилбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты. Стадию Б проводят аналогично способу со стадии Б из примера 1, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия В. Гидролиз эфира.
(3-(((4-Бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота. Стадию В проводят аналогично способу со стадии В из примера 1, получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.99 (Ьк, 1Н),
8.74 (Ьк, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.36 (Ьк, 1Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 6.95-7.19 (т, 6Н), 4.33 (к, 4Н), 3.54 (к, 2Н), 2.54 (т, 2Н), 1.54 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Примеры 9а-9б. Соединения из примеров 9а-9б получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 9.
Пример 9а. (3-((Бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.83 (б, 2Н), 7.46-7.58 (т, 3Н), 7.24 (к, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 6.86-
6.98 (т, 5Н), 4.29 (б, 4Н), 3.51 (к,2Н), 2.52 (ΐ, 2Н), 1. 53 (т, 2Н), 1. 30 (т, 2Н), 0. 90 (ΐ, 2Н); МС 450 (М-1).
113
114
Пример 9Ь. (3-(((4-Бутилбензил)-(тиофен2-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.53 (т, 2Н),
7.16 (т, 2Н), 6.89-7.14 (т, 7Н), 4.27 (б, 4Н), 3.52 (к, 2Н), 2.49 (!, 2Н), 1.51 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н), 0.88 (!, 2Н); МС 456 (М-1).
Пример 9с. (3-(((4-Ацетиламинобензолсульфонил)-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.69 (т, 2Н), 7.49 (б, 2Н), 7.06-7.23 (т, 6Н), 6.91 (б, 1Н), 6.68 (к, 1Н), 4.30 (б,4Н), 3.44 (к, 2Н), 2.54 (!, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 1.54 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н), 0.89 (!, 2Н); МС 507 (М-1).
Пример 9б. (3-(((Бензо[1,2,5]оксадиазол-4сульфонил)-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.94 (б, 1Н),
7.88 (б, 2Н), 7.36 (!, 1Н), 7.07 (к, 2Н), 6.90-6.96 (т, 6Н), 53 (б, 4Н), 3.46 (к, 2Н), 2.46 (!, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 1.26 (т, 2Н), 0.88 (!, 2Н); МС 492 (М-1).
Пример 10. (3-((( 1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино) метил)фенокси)уксусная кислота -НС1.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир (3-((4-пиримидин-2илбензиламино)метил)фенокси)уксусной кислоты.
Стадию А проводят аналогично способу со стадии А из примера 1.
Стадия Б. Образование амида. трет-Бутиловый эфир (3-(((1-метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты.
Стадию Б проводят аналогично способу со стадии Б из примера 1, используя в качестве основания триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Стадия В. Гидролиз эфира.
(3-(((1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)(4-пиримидин-2-илбензил)амино)метил) фенокси)уксусная кислота-НС1. Раствор трет-бутилового эфира (3-((( 1-метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино) метил)фенокси)уксусной кислоты, полученного в примере 10 на стадии Б (0,094 г; 0,17 ммоль), в 1 н. НС1 в диэтиловом эфире перемешивают в течение 20 мин до образования осадка. К смеси добавляют 1 мл воды и 1 мл диоксана и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют ш уасио, производят азеотропную отгонку с этанолом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (54 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9.09 (т, 2Н),
8.95 (Ьк, 1Н), 8.24 (б, 2Н), 8.04 (к, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.44 (б, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.82 (б, 1Н), 6.76 (б, 1Н), 6.69 (к, 1Н), 4.61 (к, 2Н), 4.54 (к, 2Н),
4.46 (к, 2Н), 3.92 (к, 3Н);МС 494 (М+1).
Примеры 11η-11ζ, 12η-12ζ.
Соединения из примеров 11а-11ζ, 12а-12ζ получают из соответствующих исходных материалов аналогично способу, изложенному в примере 1, с указанными изменениями в продолжительности реакции, температуре и реагентах.
Пример 11а. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиразин-2-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)препионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиразин-2-илбензальдегида (подготовительный пример 27), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при температуре дефлегмации в течение 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.01 (к, 1Н),
8.62 (бб, 1Н), 8.49 (б, 1Н), 7.98 (б, 2Н), 7.66 (т, 1Н), 7.54-7.43 (т, 3Н), 7.24 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н),
3.88 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.94 (!, 2Н),
2.63 (!, 2Н); МС 362 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты (стадия А) и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 (стадия Б), и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.98 (к, 1Н),
8.60 (т, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 7.87 (т, 4Н), 7.63 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.17 (б, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 4.37 (к, 2Н),
4.32 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.78 (!, 2Н), 2.47 (!, 2Н); МС 502 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-пиразин-2илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[бензолсульфонил-(4-пиразин-2-илбензил) амино] метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии Б. МС 486 (М-1).
Пример 11Ь. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиридин-3-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кисло115
116 ты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты из подготовительного примера 44 и 4пиридин-3-ил-бензальдегида из подготовительного примера 23, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.81 (б, 1Н),
8.55 (бб, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.53 (б, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.26-7.18 (т, 3Н), 7.07 (б, 1Н),
3.84 (8, 2Н), 3.79 (8, 2Н), 3.64 (8, 3Н), 2.92 (ΐ, 2Н),
2.61 (ΐ, 2Н); МС 361 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3 -{ 3 - [(4-пиридин-3-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.79 (8, 1Н),
8.58 (б, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.61 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.40 (т, 3Н), 7.18 (т, 3Н), 7.03 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 6.79 (8, 1Н), 4.36 (8, 2Н), 4.33 (8, 2Н),
3.65 (8, 3Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.48 (ΐ, 2Н); МС 501 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил(4-пиридин-3-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-3-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 9.14 (8, 1Н),
8.63 (б, 1Н), 8.46 (б, 1Н), 7.90 (т, 3Н), 7.63 (т, 3Н), 7.40 (б, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 6.91 (т, 3Н), 6.75 (б, 1Н), 4.36 (8, 2Н), 4.27 (8, 2Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.56 (ΐ, 2Н); МС 485 (М-1).
Пример 11с. 7-[(Пиридин-2-сульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-тиазол-2-илбензиламино)гептановой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для стадии А примера 1, из гидрохлорида метилового эфира 7-амино-гептановой кислоты (подготовительный пример 1) и 4тиазол-2-ил-бензальдегида (подготовительный пример 25). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.91 (б, 2Н), 7.84 (б, 1Н), 7.38 (б, 2Н), 7.30 (б, 1Н), 3.82 (8, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 2.62 (ΐ, 2Н), 2.29 (ΐ, 2Н), 1.61 (т, 2Н), 1.51 (т, 2Н), 1.33 (т, 4Н); МС 333 (М+1).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
Метиловый эфир 7-[(пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя методике, описанной для стадии Б примера 1, из метилового эфира 7-(4-тиазол-2-илбензиламино)гептановой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин2-сульфонилхлорида из подготовительного примера 47.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.06 (б, 1Н),
8.81 (т, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.86 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.34 (т, 3Н), 4.39 (8, 2Н), 3.62 (8, 3Н), 3.15 (ΐ, 2Н), 2.21 (ΐ, 2Н), 1.48 (т, 2Н),
1.37 (т, 2Н), 1.15 (т, 4Н); МС 474 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)-амино]-гептановая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для стадии В примера 1, из метилового эфира 7-[(пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]гептановой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.07 (8, 1Н),
8.81 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.48 (т, 1Н), 7.37 (т, 3Н), 4.37 (8, 2Н), 3.14 (ΐ, 2Н), 2.23 (ΐ, 2Н), 1.51 (т, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.13 (т, 4Н).
Пример 11б. (3-{[(4-Бутилбензил)-(1метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино]метил} фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир (3-{[(4-бутилбензил)-(1метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино]метил} фенил)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя методике, описанной для стадии Б примера 1, из метилового эфира {3-[(4-бутилбензиламино) метил] фенил (уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 9, и 1-метил-1Н-имидазол-
4-сульфонилхлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.47 (8, 1Н),
7.34 (8, 1Н), 7.18-7.02 (т, 8Н), 4.38 (8, 4Н), 3.71 (8, 3Н), 3.68 (8, 3Н), 3.52 (8, 2Н), 2.55 (т, 2Н),
1.55 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н); МС 470 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(4-Бутил-бензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино]метил}фенил)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для стадии В примера 1, из метилового эфира (3-{[(4-бутилбензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил) амино] метил} фенил)уксусной кислоты со стадии А.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.58 (8, 1Н),
7.28 (8, 1Н), 7.15-6.99 (т, 8Н), 4.36 (8, 2Н), 4.33 (8, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 3.52 (8, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н), 1.54 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н), 0.91 (т, 3Н); МС 454 (М1).
Пример 11е. 3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол4-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил)фенил)пропионовая кислота.
117
118
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4тиазол-2-ил-бензальдегида (подготовительный пример 25), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при температуре дефлегмации в течение 2 ч.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.93 (б, 2Н),
7.85 (б, 1Н), 7.43 (б, 2Н), 7.31 (б, 1Н), 7.28-7.09 (т, 4Н), 3.84 (к, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н),
2.94 (1, 2Н), 2.63 (1, 2Н); МС 367 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(1-метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-тиазол-2ил-бензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и 1-метил-1Н-имидазол-4сульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б. МС 511 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{ [(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты со стадии Б.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.86 (б, 2Н),
7.69 (б, 2Н), 7.59 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.19 (б, 2Н), 7.15-6.99 (т, 3Н), 6.88 (к, 1Н),
4.46 (к, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 3.76 (к, 3Н), 2.80 (1, 2Н),
2.50 (1, 2Н); МС 495 (М-1).
Пример 11 Г. 7-[(4-Пиразол-1-илбензил)(пиридин-2-сульфонил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-пиразол-1-илбензиламино)гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из гидрохлорида метилового эфира 7-аминогептановой кислоты (подготовительный пример 1) и 4-пиразол-1-ил-бензальдегида (подготовительный пример 42), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.90 (т, 1Н),
7.70 (б, 1Н), 7.63 (б, 2Н), 7.39 (б, 2Н), 6.45 (т, 1Н), 3.80 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.61 (1, 2Н), 2.29 (1, 2Н), 1.63-1.32 (т, 4Н), 1.25 (т, 4Н); МС 316 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(4-пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 7-(4пиразол-1-ил-бензиламино)-гептановой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-2сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9.06 (т, 1Н),
8.80 (бб, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 7.65 (б, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.36 (б, 2Н), 6.46 (б, 1Н), 4.38 (к, 2Н), 3.62 (к, 3Н), 3.14 (1, 2Н), 2.21 (1, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.36 (т, 2Н), 1.25 (т, 4Н); МС 457 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-[(4-Пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2сульфонил)амино]гептановая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 7-[(4-пиразол-1-илбензил) (пиридин-2-сульфонил)амино]гептановой кислоты со стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9.07 (б, 1Н),
8.82 (бб, 1Н), 8.12 (т, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.74 (б, 1Н), 7.62 (б, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.41 (б, 2Н), 6.48 (т, 1Н), 4.35 (к, 2Н), 3.13 (1, 2Н), 2.22 (1, 2Н),
1.47 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н), 1.17 (т, 4Н); МС 441 (М-1).
Пример 11д. 7-[(4-Пиразол-1-илбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(4-пиразол-1-ил-бензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 7-(4пиразол-1-ил-бензиламино)гептановой кислоты из примера 11Г (стадия А) и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.70 (т, 1Н), 7.99-7.87 (т, 3Н), 7.71 (б, 1Н), 7.63 (б, 2Н), 7.46 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 6.46 (бб, 1Н), 4.56 (к, 2Н),
3.62 (к, 3Н), 3.25 (1, 2Н), 2.20 (1, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 1.34 (т, 2Н), 1.25 (т, 4Н); МС 457 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
7-[(4-Пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино] гептановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 7-[(4-пиразол1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино] гептановой кислоты со стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.71 (т, 1Н),
7.99 (б, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 7.74 (б, 1Н), 7.60 (б,
2Н), 7.48 (т, 3Н), 6.47 (т, 1Н), 4.56 (к, 2Н), 3.24
119
120 (ΐ, 2Н), 2.20 (ί, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н), 1.12 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н); МС 441 (М-1).
Пример 11й. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4пиразол-1-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиразол-1-ил-бензальдегида (подготовительный пример 42), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч.
'|| ЯМР (400МГц, СБС13) δ 7.81 (к, 1Н),
7.44 (б, 2Н), 7.32 (б, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 7.17 (т, 3Н), 7.07 (б, 1Н), 3.82 (к, 2Н), 3.77 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.92 (ί, 2Н), 2.61 (ί, 2Н); МС 350 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил} фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3 -{ 3 - [(4-пиразол-1-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.87 (б, 2Н), 7.84 (к, 1Н), 7.64-7.53 (т, 3Н), 7.20 (т, 5Н), 7.11 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.78 (б, 1Н),
4.33 (к, 2Н), 4.31 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.78 (ί, 2Н),
2.47 (ί, 2Н); МС 490 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[бензолсульфонил-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) (отдельные пики) δ 4.44 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 2.88 (ί, 2Н), 2.65 (ί, 2Н); МС 474 (М-1).
Пример 111. 7-[(Пиридин-3-сульфонил)-(4пиримидин-2-илбензил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-пиримидин-2-илбензиламино)гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из гидрохлорида метилового эфира 7-аминогептановой кислоты (подготовительный пример 1) и 4-пиримидин-2-илбензальдегида (подготови тельный пример 21), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.78 (б, 2Н),
8.37 (б, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 7.16 (ί, 1Н), 3.85 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.62 (ί, 2Н), 2.28 (ί, 2Н), 1.55 (т, 4Н), 1.32 (т, 4Н); М8 328 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 7-(4пиримидин-2-ил-бензиламино)-гептановой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.07 (б, 1Н),
8.80 (т, 3Н), 8.37 (б, 2Н), 8.10 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.37 (б, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 4.43 (к, 2Н), 3.62 (к, 3Н), 3.15 (ί, 2Н), 2.20 (ί, 2Н), 1.48 (т, 2Н),
1.38 (т, 2Н), 1.14 (т, 4Н); МС 469 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-
2- илбензил)амино]гептановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 7-[(пиридин-
3- сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] гептановой кислоты со стадии Б.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.08 (к, 1Н),
8.82 (т, 3Н), 8.29 (б, 2Н), 8.13 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 4.40 (к, 2Н), 3.14 (ί, 2Н), 2.22 (ί, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.32 (т, 2Н),
1.14 (т, 2Н), 1.06 (т, 2Н); МС 453 (М-1).
Пример 1Ρ). 7-[(1-Метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-тиазол-2-илбензиламино)гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из гидрохлорида метилового эфира 7-аминогептановой кислоты (подготовительный пример 1) и 4-тиазол-2-илбензальдегида (подготовительный пример 25), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.91 (б, 2Н), 7.84 (б, 1Н), 7.38 (б, 2Н), 7.30 (б, 1Н), 3.82 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.62 (ί, 2Н), 2.29 (ί, 2Н), 1.61 (т, 2Н), 1.51 (т, 2Н), 1.33 (т, 4Н); МС 333 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино] гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 7-(4-тиазол-2-илбензиламино)гептановой кислоты со стадии А и 1-метил-1Н-имидазол-4сульфонилхлорида, следуя способу, описанному
121
122 в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 7.90 (ά, 2Н),
7.85 (ά, 1Н), 7.49 (к, 1Н), 7.43 (т, 3Н), 7.32 (ά, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 3.74 (к, 3Н), 3.62 (к, 3Н), 3.20 (ί, 2Н), 2.20 (ί, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.40 (т, 2Н), 1.15 (т, 4Н); МС 477 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)(4-тиазол-2-илбензил)амино]гептановая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 7-[(1-метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил) амино]гептановой кислоты со стадии Б.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7.87 (т, 3Н), 7.48-7.34 (т, 4Н), 7.32 (ά, 1Н), 4.46 (к, 2Н), 3.75 (к, 3Н), 3.19 (ί, 2Н), 2.21 (ί, 2Н), 1.48 (т, 2Н),
1.31 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н), 1.16 (т, 2Н).
Пример 11к. 5-{3-[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино] пропил }тио фен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 5-[3-(4-тиазол-2-илбензиламино)пропил]тиофен-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 5-(3аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (подготовительный пример 5) и 4-тиазол-2-илбензальдегида (подготовительный пример 25), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что вместо триэтиламина используют Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
'Н ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 8.97-7.32 (т, 7Н), 6.72 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 3.82 (к, 3Н), 3.70 (к, 2Н), 2.91 (ί, 2Н, 1=7 Гц), 2.62 (ί, 2Н, 1=7 Гц), 1.90 (т, 2Н); МС 373 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 5-{3-[(пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]пропил} тиофен-2-карбоновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 5-[3-(4тиазол-2-илбензиламино)пропил]тиофен-2карбоновой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина. МС 514 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
5-{3-[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 5-{3-[(пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино] пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты со ста дии Б, используя в качестве растворителя Е(ОН вместо МеОН.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 9.12 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 8.81 (ά, 1Н, 1=5 Гц), 8.17-7.21 (т, 9Н),
6.61 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 4.41 (к, 2Н), 3.25 (ί, 2Н, 1=6.5 Гц), 2.72 (ί, 2Н, 1=6.5 Гц), 1.73 (т, 2Н); МС 498 (М-1).
Пример 111. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]циклопропансульфониламино}пропил)тиоф ен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 5-(3-{[3-(3-хлорфенил) пропил] циклопропансульфониламино }пропил) тиофен-2-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 5-{3-[3-(3хлорфенил)пропиламино]пропил}тиофен-2карбоновой кислоты (51,5 мг; 0,1463 ммоль) (подготовительный пример 8) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют циклопропансульфонилхлорид (22,6 мг; 0,161 ммоль) и триэтиламин (0,45 мл; 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 48 ч и добавляют дополнительные количества триэтиламина (0,45 мл) и циклопропансульфонилхлорида (22,6 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным водным НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая соединение, указанное в заголовке стадии А (78,1 мг). МС 456 (М+).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]циклопропансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 5-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]циклопропансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты со стадии А, за исключением того, что реакцию проводят в Е!ОН.
'|| ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 7.62 (ά, 1Н, 1=3.4 Гц), 7.42-7.00 (т, 4Н), 6.62 (ά, 1Н, 1=3.4 Гц), 3.25 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н), 2.31 (т, 1Н), 2.20 (т, 2Н), 1.32-0.90 (т, 4Н); МС 440 (М-1).
Пример 11т. 3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиридин-3-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты.
123
124
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиридин-3-ил-бензальдегида (подготовительный пример 23), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.79 (к, 1Н),
8.55 (т, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.53 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.32 (т, 1Н), 7.22 (т, 3Н), 7.09 (б, 1Н), 3.84 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 3.63 (к, 3Н), 2.92 (!, 2Н), 2.61 (!, 2Н).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-3сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-пиридин-3-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.05 (б, 1Н),
8.80 (т, 2Н), 8.60 (б, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 7.44 (т, 4Н), 7.21 (б, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.06 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 6.87 (к, 1Н), 4.41 (к, 2Н),
4.38 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.82 (!, 2Н), 2.51 (!, 2Н); МС 502 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.02 (к, 1Н),
8.89 (т, 1), 8.78 (к, 1Н), 8.58 (т, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.44 (т, 4Н), 7.21 (т, 2Н), 7.07 (т, 2Н), 6.87 (т, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н),
2.83 (!, 2Н), 2.54 (!, 2Н); МС 486 (М-1).
Пример 11и. 3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-пиридин-3-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11т, и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.79 (к, 1Н),
8.69 (б, 1Н), 8.59 (б, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.88 (т, 2Н), 7.49-7.38 (т, 4Н), 7.24 (т, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 4.54 (к, 2Н), 4.49 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.80 (!, 2Н), 2.49 (!, 2Н); МС 502 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3(3-{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиридин-3илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.84 (к, 1Н),
8.69 (т, 1Н), 8.55 (б, 1Н), 7.97 (т, 2Н), 7.87 (т, 1Н), 7.47 (т, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 6.89 (т, 2Н), 4.52 (к, 2Н), 4.45 (к, 2Н),
2.80 (!, 2Н), 2.52 (!, 2Н); МС 486 (М-1).
Пример 11о. 3-(3-{[(4-Пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиразол-1-ил-бензальдегида (подготовительный пример 42), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.89 (бб, 1Н),
7.70 (б, 1Н), 7.65 (б, 2Н), 7.45 (б, 2Н), 7.28-7.19 (т, 3Н), 7.10 (б, 1Н), 6.45 (бб, 1Н), 3.83 (к, 2Н),
3.79 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.94 (!, 2Н), 2.63 (!, 2Н); МС 350 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-пиразол-1-ил-бензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.03 (к, 1Н),
8.77 (б, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.14 (т, 3Н), 7.07 (т, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 6.44 (бб, 1Н),
4.36 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 3.62 (к, 3Н), 2.79 (!, 2Н), 2.49 (!, 2Н); МС 491 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
125
126
3-(3-{[(4-Пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино] метил } фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9.08 (Ьк, 1Н),
8.85 (т, 1Н), 8.18 (б, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.52(т, 1Н), 7.47 (б, 2Н), 7.14 (т, 3Н), 7.07 (б, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 6.46 (к, 1Н),
4.38 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.52 (ΐ, 2Н); МС 475 (М-1).
Пример 11р. 3-(3-{[(4-Пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4пиразол-1-ил-бензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11о, и гидрохлорида пиридин-2сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.66 (т, 1Н),
7.96 (т, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.50 (б, 2Н), 7.46 (т, 1Н), 7.16 (б, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 6.99 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 6.43 (т, 1Н),
4.48 (к, 2Н), 4.44 (к, 2Н), 3.63 (к, 3Н), 2.78 (ΐ, 2Н),
2.48 (ΐ, 2Н); МС 491 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2сульфонил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.75 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.39 (б, 2Н), 7.16-6.99 (т, 5Н),
6.80 (к, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 4.55 (к, 2Н), 4.44 (к, 2Н), 2.78 (ΐ, 2Н), 2.47 (ΐ, 2Н); МС 475 (М-1).
Пример 11 с.|. 3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-пиразол-1илбензиламино)метил] фенил}пропионовой ки слоты со стадии А примера 11о и 1-метил-1Нимидазол-4-сульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,89 (б, 1Н),
7.70 (к, 1Н), 7.54 (т, 3Н), 7.39 (б, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.04-6.97 (т, 3Н), 6.45 (т, 1Н),
4.43 (к, 2Н), 4.40 (к, 2Н), 3.74 (к, 3Н), 3.65 (к, 3Н),
2.83 (ΐ, 2Н), 2.53 (ΐ, 2Н); МС 494 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3 -(3 -{[(1 -метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7.79 (б, 1Н),
7.70 (б, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.18 (б, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.02 (т, 2Н), 6.86 (к, 1Н), 6.44 (т, 1Н), 4.45 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н),
3.75 (к, 3Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.47 (ΐ, 2Н); МС 478 (М1).
Пример 11г. 3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-тиазол-2-илбензиламино) метил] фенил}пропионовой кислоты из примера 11е и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.68 (б, 1Н),
7.97 (б, 1Н), 7.87 (т, 2Н), 7.79 (б, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.18 (б, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 4.52 (к, 2Н),
4.47 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н); МС 508 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.72 (б, 1Н),
8.00 (б, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.64 (б,
2Н), 7.49 (т, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.13 (б, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 6.80 (к, 1Н), 4.53 (к, 2Н),
4.42 (к, 2Н), 2.76 (ΐ, 2Н), 2.46 (ΐ, 2Н); МС 492 (М-1).
127
128
Пример 11з. 3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11е, и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСд3,) δ 9.05 (з, 1Н),
8.80 (б, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 7.84 (т, 3Н), 7.43 (т, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.15 (т, 3Н), 7.06 (б, 1Н), 6.91 (б, 1Н), 6.86 (з, 1Н), 4.39 (з, 2Н), 4.36 (з, 2Н),
3.65 (з, 3Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.51 (1,2Н); МС 508 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино] метил} фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.03 (з, 1Н),
8.80 (т, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.71 (б, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.12 (т, 3Н), 7.06 (т, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 6.82 (з, 1Н), 4.36 (з, 2Н),
4.32 (з, 2Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.51 (ΐ, 2Н); МС 492 (М1).
Пример 11ΐ. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4пиримидин-5-илбензил)амино] метил } фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиримидин-5-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиримидин-5-илбензальдегида (подготовительный пример 26), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.19 (з, 1Н),
8.92 (з, 2Н), 7.55 (т, 4Н), 7.25 (т, 3Н), 7.11 (б, 1Н), 3.87 (з, 2Н), 3.81 (з, 2Н), 3.66 (з, 3Н), 2.95 (ΐ, 2Н), 2.63 (ΐ, 2Н); МС 362 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3-{3-[(4пиримидин-5-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.20 (з, 1Н),
8.90 (з, 2Н), 7.88 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 7.21 (б, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.78 (з, 1Н), 4.36 (з, 2Н),
4.33 (з, 2Н), 3.65 (з, 3Н), 2.78 (ΐ, 2Н), 2.47 (ΐ, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-пиримидин-5илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[бензолсульфонил-(4-пиримидин-5-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.19 (з, 1Н),
8.93 (з, 2Н), 7.89 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.43 (б, 2Н), 7.21 (б, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.81 (з, 1Н), 4.36 (з, 2Н),
4.33 (з, 2Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.52 (ΐ, 2Н);МС 486 (М1).
Пример 11и. 3 -(3 -{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3[(4-пиримидин-5-илбензиламино)метил]фенил} пропионовой кислоты со стадии А примера 11ΐ и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.20 (з, 1Н), 9.06 (з, 1Н), 8.92 (з, 2Н), 8.81 (з, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.46 (т, 3Н), 7.26 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.06 (б, 1Н), 6.91 (б, 1Н), 6.86 (з, 1Н), 4.42 (з, 2Н),
4.37 (з, 2Н), 3.65 (з, 3Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил) амино] метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.20 (з, 1Н),
8.98 (б, 1Н), 8.93 (з, 2Н), 8.79 (б, 1Н), 8.15 (т,
1Н), 7.48 (т, 3Н), 7.31 (б, 2Н), 7.20-7.09 (т, 2Н),
129
130
6.95 (к, 1Н), 6.91 (б, 1Н), 4.42 (к, 2Н), 4.40 (к, 2Н), 2.87 (!, 2Н), 2.58 (!, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 11ν. 3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4-пиримидин-5-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А примера 11! и гидрохлорида пиридин2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.20 (к, 1Н),
8.90 (к, 2Н), 8.70 (б, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.29 (б, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.01 (б, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 6.89 (к, 1Н),
4.56 (к, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.79 (!, 2Н),
2.48 (!, 2Н); МС 503 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.19 (к, 1Н),
8.94 (к, 2Н), 8.71 (т, 1Н), 8.01 (б, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.29 (б, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.92 (т, 2Н), 4.56 (к, 2Н),
4.48 (к, 2Н), 2.81 (!, 2Н), 2.54 (!, 2Н);МС 487 (М1).
Пример 11ν. 3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4пиримидин-5-илбензиламино)метил] фенил} пропионовой кислоты со стадии А примера 11! и 4-хлорбензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.20 (к, 1Н),
8.91 (к, 2Н), 7.78 (б, 2Н), 7.49 (б, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 6.81 (к, 1Н), 4.36 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н),
3.65 (к, 3Н), 2.80 (!, 2Н), 2.49 (!, 2Н); МС 536 (М+).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.20 (к, 1Н),
8.92 (к, 2Н), 7.79 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 6.85 (к, 1Н), 4.36 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н),
2.82 (!, 2Н), 2.55 (!, 2Н); МС 522 (М+).
Пример 11х. 3-(3-{[(4-Пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиразин-2-ил-бензальдегида (подготовительный пример 27), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.02 (б, 1Н),
8.61 (т, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 7.98 (б, 2Н), 7.49 (б, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.09 (б, 1Н), 3.87 (к, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.94 (!, 2Н), 2.63 (!, 2Н); МС 362 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из метилового эфира 3-{3-[(4пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.06 (к, 1Н),
8.99 (к, 1Н), 8.80 (б, 1Н), 8.62 (к, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.89 (б, 2Н), 7.43 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.06 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н),
6.86 (к, 1Н), 4.42 (к, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н),
2.82 (!, 2Н), 2.50 (!, 2Н); МС 502 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино] метил} фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)
131
132 амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
'|| ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 9.02 (к, 1Н),
8.96 (к, 1Н), 8.78 (т, 1Н), 8.58 (к, 1Н), 8.53 (й, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.78 (й, 2Н), 7.46 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.06 (й, 1Н), 6.93 (й, 1Н),
6.85 (к, 1Н), 4.40 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 2.82 (1, 2Н),
2.53 (1, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 11у. 3-(3-{[(4-Пиразин-2-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11х, и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.98 (й, 1Н),
8.69 (т, 1Н), 8.62 (т, 1Н), 8.50 (й, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.86 (т, 3Н), 7.48 (т, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.01 (й, 1Н), 6.94 (й, 1Н), 6.89 (к, 1Н),
4.56 (к, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.80 (1, 2Н),
2.49 (1, 2Н); ΜС 503 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Пиразин-2-илбензил)-(пиридин-2сульфонил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиразин-2-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.96 (к, 1Н),
8.73 (й, 1Н), 8.60 (к, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 8.02 (й, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 7.74 (й, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.04 (т, 2Н), 6.85 (к, 1Н),
4.57 (к, 2Н), 4.46 (к, 2Н), 2.80 (1, 2Н), 2.52 (1, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 11ζ. 3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-пиримидин-2илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4пиримидин-2-ил-бензальдегида (подготовительный пример 21), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником, при этом продолжительность реакции составляет 2 ч.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.79 (й, 2Н),
8.40 (й, 2Н), 7.49 (й, 2Н), 3.88 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.94 (1, 2Н), 2.63 (1, 2Н).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил) амино] метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4пиримидин-2-илбензиламино)метил]фенил} пропионовой кислоты, полученного на стадии А, и 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.81 (т, 2Н),
8.30 (й, 2Н), 7.52 (к, 1Н), 7.39 (к, 1Н), 7.28-7.20 (т, 3Н), 7.14 (т, 1Н), 7.04-6.63 (т, 3Н), 4.46 (к, 2Н), 4.43 (к, 2Н), 3.72 (к, 3Н), 3.65 (к, 3Н), 2.83 (1, 2Н), 2.52 (1, 2Н); МС 506 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.80 (й, 2Н), 8.04 (й, 2Н), 7.57 (к, 1Н), 7.47 (к, 1Н), 7.25-6.99 (т, 6Н), 6.88 (к, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 4.39 (к, 2Н),
3.76 (к, 3Н), 2.81 (1, 2Н), 2.52 (1, 2Н); МС 490 (М1).
Пример 12а. 3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3-{3-[(4пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11х, и 4-хлорбензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, С1Х'Ь) δ 8.99 (к, 1Н),
8.62 (т, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 7.89 (й, 2Н), 7.79 (й, 2Н), 7.49 (й, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.05 (й, 1Н), 6.89 (й, 1Н), 6.81 (к, 1Н), 4.37 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.80 (1, 2Н), 2.49 (1, 2Н); МС 536 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанно133
134 му в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиразин2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 9.05 (к, 1Н),
8.64 (к, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.86 (б, 2Н), 7.59 (б, 2Н), 7.27 (б, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 4.41 (к, 2Н),
4.35 (к, 2Н), 2.72 (ΐ, 2Н), 2.42 (к, 2Н); МС 520 (М1).
Пример 12Ь. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 3 -{ 3 -[(4-тиазол-2-ил-бензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11е, и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7.87 (т, 3Н),
7.80 (б, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.33 (б, 1Н), 7.11 (т, 3Н), 7.03 (б, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.48 (ΐ, 2Н); МС 507 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[бензолсульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7.86 (т, 3Н),
7.67-7.53 (т, 5Н), 7.34 (к, 1Н), 7.06 (т, 3Н), 6.98 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 6.71 (к, 1Н), 4.32 (к, 2Н),
4.26 (к, 2Н), 2.75 (ΐ, 2Н), 2.46 (ΐ, 2Н); МС 491 (М1).
Пример 12с. 7-[(Пиридин-3-сульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 7-(4тиазол-2-илбензиламино)гептановой кислоты, полученного на стадии А примера 11с, и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу из примера 1 на стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 9.06 (б, 1Н),
8.80 (т, 1Н), 8.09 (т, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.86 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.34 (т, 3Н), 4.39 (к, 2Н), 3.62 (к, 3Н), 3.15 (ΐ, 2Н), 2.21 (ΐ, 2Н), 1.48 (т, 2Н),
1.37 (т, 2Н), 1.14 (т, 4Н); МС 474 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
7-[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино]гептановая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 7-[(пиридин-3-сульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]гептановой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 9.07 (к, 1Н),
8.81 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.48 (т, 1Н), 7.39 (б, 2Н), 7.36 (б, 1Н), 4.37 (к, 2Н), 3.14 (ΐ, 2Н), 2.23 (ΐ, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 1.30 (т, 2Н),
1.14 (т, 2Н), 1.07 (т, 2Н); МС 458 (М-1).
Пример 12б. 7-[(4-Пиразин-2-илбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино]гептановая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-пиразин-2-илбензиламино)гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из гидрохлорида метилового эфира 7-аминогептановой кислоты (подготовительный пример 1) и 4-пиразин-2-ил-бензальдегида (подготовительный пример 27), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 9.01 (б, 1Н),
8.61 (т, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 7.97 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.63 (ΐ, 2Н), 2.29 (ΐ, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 1.54 (т, 2Н), 1.33 (т, 4Н); МС 328 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 7-(4пиразин-2-илбензиламино)гептановой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу из примера 1 на стадии Б.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 9.04 (б, 1Н),
8.99 (б, 1Н), 8.78 (т, 1Н), 8.60 (бб, 1Н), 8.49 (б, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 7.46-7.39 (т, 3Н),
4.40 (к, 2Н), 3.60 (к, 3Н), 3.14 (ΐ, 2Н), 2.18 (ΐ, 2Н),
1.45 (т, 2Н), 1.36 (т, 2Н), 1.12 (т, 4Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-[(4-Пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино]гептановая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 7-[(4-пиразин-2-илбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино]гептановой кислоты со стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ 9.07 (т, 1Н), 9.01 (б, 1Н), 8.82 (бб, 1Н), 8.63 (т, 1Н), 8.55 (т, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.47 (т, 3Н), 4.41 (к, 2Н), 3.15 (ΐ, 2Н), 2.23 (ΐ, 2Н), 1.48 (т, 2Н),
1.33 (т, 2Н), 1.13 (т, 4Н); МС 453 (М-1).
Пример 12е. 7-[(4-Имидазол-1-илбензил) (пиридин-2-сульфонил)амино]гептановая кислота.
135
136
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 7-(4-имидазол-1-илбензиламино)гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из гидрохлорида метилового эфира 7-аминогептановой кислоты (подготовительный пример 1) и 4-имидазол-1-ил-бензальдегида (подготовительный пример 43), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН и продолжительность реакции составляет 1 ч.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.82 (т, 1Н),
7.43 (й, 2Н), 7.33 (й, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 3.82 (5, 2Н), 3.65 (5, 3Н), 2.62 (ΐ, 2Н), 2.29 (ΐ, 2Н), 1.61 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.33 (т, 4Н).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[(4-имидазол-1-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]гептановой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из метилового эфира 7-(4имидазол-1-илбензиламино)гептановой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-2сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу из примера 1 на стадии Б, с продолжительностью реакции 20 ч, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.70 (т, 1Н),
7.98 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.48 (т, 3Н), 7.34 (й, 2Н), 7.27 (5, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 3.62 (5, 3Н), 3.25 (ΐ, 2Н), 2.19 (ΐ, 2Н), 1.45 (т, 2Н), 1.34 (т, 2Н), 1.13 (т, 4Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
7-[(4-Имидазол-1-илбензил)-(пиридин-2сульфонил)амино] гептановая кислота. Смесь метилового эфира 7-[(4-имидазол-1-илбензил) (пиридин-2-сульфонил)амино]гептановой кислоты (52 мг), липазы из поджелудочной железы свиньи (81 мг), ацетона (1 мл) и фосфатного буфера (рН=7; 5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт экстрагируют в СН2С12 (3х). Органический раствор высушивают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (44 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СО;ОО) δ 8.71 (т, 1Н),
8.24 (5, 1Н), 8.07-7.98 (т, 2Н), 7.64-7.54 (т, 6Н), 7.19 (5, 1Н), 4.57 (5, 2Н), 3.29 (ΐ, 2Н), 2.15 (ΐ, 2Н),
1.41 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 1.13 (т, 4Н).
Пример 12Г. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил } фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиримидин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полу ченного на стадии А примера 11ζ, и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.79 (т, 2Н),
8.27 (йй, 2Н), 7.88 (т, 2Н), 7.61 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 7.12 (т, 3Н), 7.03 (й, 1Н), 6.88 (й, 1Н), 6.79 (5, 1Н), 4.38 (5, 2Н), 4.32 (5, 2Н),
3.65 (5, 3Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.48 (ΐ, 2Н); МС 502 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-пиримидин-2илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[бензолсульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.80 (й, 2Н), 8.07 (т, 2Н), 7.92 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.10 (т, 3Н), 7.01 (й, 1Н), 6.94 (й, 1Н), 6.74 (5, 1Н), 4.38 (5, 2Н), 4.29 (5, 2Н),
2.79 (ΐ, 2Н), 2.51 (ΐ, 2Н); МС 486 (М-1).
Пример 12д. 3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиримидин-2-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11ζ, и соли гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.80 (й, 2Н), 8.68 (т, 1Н), 8.27 (й, 2Н), 7.98 (т, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.20 (т, 3Н), 7.12 (т, 1Н), 7.02 (й, 1Н), 6.96 (й, 1Н), 6.91 (5, 1Н), 4.55 (5, 2Н),
4.48 (5, 2Н), 3.65 (5, 3Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н); МС 503 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-2илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.82 (й, 2Н), 8.75 (т, 1Н), 8.06 (т, 3Н), 7.92 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.84 (5, 1Н), 4.57 (5, 2Н), 4.46 (5, 2Н),
2.80 (ΐ, 2Н), 2.53 (ΐ, 2Н); МС 487 (М-1).
137
138
Пример 121. 3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиримидин-2-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11ζ, и соли гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 9.03 (б, 1Н),
8.77 (т, 3Н), 8.29 (б, 2Н), 8.03 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 4Н), 7.04 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 6.84 (з, 1Н), 4.41 (з, 2Н), 4.34 (з, 2Н), 3.62 (з, 3Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.49 (ΐ, 2Н); МС 487 (М-1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(Пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2илбензил)амино] метил } фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 9.05 (з, 1Н),
8.81 (т, 3Н), 8.16 (т, 3Н), 7.49 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.16 (т, 3Н), 7.06 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 6.86 (з, 1Н), 4.42 (з, 2Н), 4.35 (з, 2Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 2.56 (ΐ, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 121. 3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиримидин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11ζ, и 4-хлорбензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.78 (т, 2Н),
8.28 (б, 2Н), 7.76 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.15 (т, 4Н), 7.03 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 6.80 (з, 1Н), 4.36 (з, 2Н), 4.29 (з, 2Н), 3.63 (з, 3Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.48 (ΐ, 2Н); МС 536 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-2 илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
!Н ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 8.80 (б, 2Н), 8.09 (б, 2Н), 7.83 (б, 2Н), 7.53 (б, 2Н), 7.11 (т, 4Н), 7.02 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 4.37 (з, 2Н), 4.28 (з, 2Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.53 (ΐ, 2Н); МС 520 (М-1).
Пример 12). 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4пиразол-1-илбензил)амино] метил} фенил)-2метилпропионовая кислота.
Стадия А. Восстановление.
Метиловый эфир 3-(3-цианофенил)пропионовой кислоты. Смесь метилового эфира 3-(3цианофенил)акриловой кислоты (3,24 г; 17,31 ммоль), полученного на стадии Б в подготовительном примере 44, и палладия на угле (10%; 0,600 г) в ЕЮАс (30 мл) гидрируют при 25 ф/кв дюйм (172,4 кПа) в шейкере Парра в течение 1 ч. Катализатор удаляют посредством фильтрования через Целит и раствор концентрируют ш уасио. Хроматография среднего давления (6:1 гексаны:ЕЮАс) дает соединение, указанное в заголовке Стадии А, в виде прозрачного масла (2,98 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.50-7.36 (т, 4Н), 3.65 (з, 3Н), 2.97 (ΐ, 2Н), 2.63 (ΐ, 2Н); МС 190 (М+1).
Стадия Б. Алкилирование.
Метиловый эфир 3-(3-цианофенил)-2метилпропионовой кислоты. К раствору метилового эфира 3-(3-цианофенил)пропионовой кислоты со стадии А (220 мг; 1,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляют бис(триметилсилил) амид натрия (1М в ТГФ; 1,2 мл; 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и добавляют Ме1 (0,08 мл; 1,28 ммоль). Через 1 ч добавляют раствор, содержащий смесь насыщенного NаНСО3 и воды (1:1), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Водный раствор промывают СН2С12 (3х) и объединенные органические растворы высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Хроматография среднего давления (6:1 гексаны:ЕЮАс) дает соединение, указанное в заголовке стадии Б, в виде бесцветного масла (62 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.50-7.34 (т, 4Н), 3.62 (з, 3Н), 3.01 (т, 1Н), 2.71 (т, 2Н), 1.16 (б, 3Н).
Стадия В. Восстановление.
Метиловый эфир 3-(3-аминометилфенил)2-метилпропионовой кислоты. Смесь метилового эфира 3-(3-цианофенил)-2-метилпропионовой кислоты со стадии Б (62 мг; 0,30 ммоль) и палладия на угле (10%; 50 мг) в МеОН (10 мл), ЕЮАс (10 мл) и гидроксиде аммония (5 мл) гидрируют при 40 ф/кв дюйм (275,8 кПа) в течение 24 ч. Катализатор удаляют посредством фильтрования через Целит с помощью МеОН. Растворитель удаляют ш уасио. Хроматография (от смеси гексаны:ЕЮАс в отношении 1:1 до
139
140 смеси СН2С12:МеОН:ХН4ОН в отношении 95:5:0,1) дает соединение, указанное в заголовке стадии В (45 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7.31-7.14 (т, 4Н), 3.94 (к, 2Н), 3.59 (к, 3Н), 2.96 (т, 1Н), 2.72 (т, 2Н), 1.12 (б, 3Н); МС 208 (М+1).
Стадия Г. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 2-метил-3-{3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Г, получают из метилового эфира 3-(3аминометилфенил)-2-метилпропионовой кислоты со стадии В и 4-пиразол-1-илбензальдегида (подготовительный пример 42), используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что не используют никакого основания.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.90 (т, 1Н),
7.66 (т, 3Н), 7.41 (т, 2Н), 7.24-7.02 (т, 4Н), 6.45 (т, 1Н), 3.81 (к, 2Н), 3.77 (к, 2Н), 3.61 (к, 3Н), 3.01 (бб, 1Н), 2.76-2.60 (т, 2Н), 1.14 (б, 3Н); МС 364 (М+1).
Стадия Д. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенил)-2метилпропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Д, получают из метилового эфира 2-метил-3-{3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты со стадии Г и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии Б, и используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина, причем продолжительность реакции составляет 4ч.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.87 (т, 3Н),
7.69 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.54 (т, 4Н), 7.10 (т, 3Н), 6.98 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.44 (т, 1Н), 4.31 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 3.61 (к, 3Н),
2.87 (бб, 1Н), 2.61-2.47 (т, 2Н), 1.06 (б, 3Н); МС 504 (М+1).
Стадия Е. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-пиразол-1илбензил)амино]метил}фенил)-2-метилпропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3(3-{[бензолсульфонил-(4-пиразол-1-ил-бензил)амино]метил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты со стадии Д, за исключением того, что гидролиз проводят в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч.
!Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.14 (т, 1Н),
7.90 (т, 2Н), 7.69-7.53 (т, 6Н), 7.17 (т, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 6.79 (к, 1Н),
6.49 (т, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 4.31 (к, 2Н), 2.79 (т, 1Н), 2.50 (т, 2Н), 1.02 (б, 3Н); МС 488 (М-1).
Пример 12к. 3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил)амино] метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А примера 11а и 1 -метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.99 (б, 1Н),
8.63 (т, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.55 (к, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.32 (б, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.04-
6.97 (т, 3Н), 4.47 (к, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 3.75 (к, 3Н), 3.65 (к, 3Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.51 (ΐ, 2Н); МС 506 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(1-Метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3 -(3 -{[(1 -метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.96 (к, 1Н),
8.59 (к, 1Н), 8.52 (к, 1Н), 7.78 (б, 2Н), 7.59 (к, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.28 (б, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.93 (к, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 4.38 (к, 2Н),
3.74 (к, 3Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.52 (ΐ, 2Н).
Пример 12т. 3-{3-[(Бензолсульфонилбифенил-4-илметиламино)метил]фенил}пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-(3-{[(бифенил-4-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и бифенил-4-карбальдегида, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.55 (т, 4Н), 7.40 (т, 4Н), 7.32 (т, 1Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 3.82 (к, 2Н), 3.79 (к, 2Н),
3.64 (к, 3Н), 2.93 (ΐ, 2Н), 2.61 (ΐ, 2Н); МС 360 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-{3-[(бензолсульфонилбифенил-4-илметиламино)метил]фенил} пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3-{[(бифенил-4-илметил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
141
142 !Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.85 (й, 2Н),
7.60-7.29 (т, 10Н), 7.08 (т, 3Н), 7.01 (й, 1Н),
6.88 (й, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 4.33 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 3.63 (к, 3Н), 2.78 (ΐ, 2Н), 2.47 (ΐ, 2Н); МС 500 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-{3-[(Бензолсульфонилбифенил-4-илметиламино)метил] фенил}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-{3-[(бензолсульфонилбифенил-4-илметиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 7.85 (т, 2Н),
7.60- 7.29 (т, 10Н), 7.13-7.01 (т, 4Н), 6.88 (й, 1Н), 6.79 (к, 1Н), 4.33 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 2.78 (ΐ, 2Н), 2.52 (ΐ, 2Н); МС 484 (М-1).
Пример 12п. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(2,3дигидробензо[1.4]диоксин-6-илметил)амино] метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-(3-{[(2,3-дигидробензо [1.4] диоксин-6-илметил)амино] метил } фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)-пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-карбальдегида, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. !Н ЯМР (400 МГц, δ 7.26-7.16 (т, 3Н),
7.07 (й, 1Н), 6.85-6.78 (т, 3Н), 4.24 (к, 4Н), 3.75 (к, 2Н), 3.68 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.94 (ΐ, 2Н), 2.62 (ΐ, 2Н); МС 342 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3{[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.84 (т, 2Н),
7.60- 7.49 (т, 3Н), 7.14 (т, 1Н), 7.04 (й, 1Н), 6.89 (й, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 6.69 (й, 1Н), 6.51 (т, 2Н),
4.29 (к, 2Н), 4.20 (т, 6Н), 3.67 (к, 3Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.51 (ΐ, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(2,3-дигидробензо [1.4] диоксин-6-илметил)амино] метил } фенил) пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3 {[бензолсульфонил-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
!Н ЯМР (400 МГц, δ 7.82 (йй, 2Н),
7.59-7.47 (т, 3Н), 7.12 (т, 1Н), 7.03 (й, 1Н), 6.88 (й, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 6.67 (й, 1Н), 6.49 (т, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 4.18 (к, 4Н), 4.16 (к, 2Н), 2.81 (ΐ, 2Н),
2.55 (ΐ, 2Н); МС 466 (М-1).
Пример 12о. 3-(3-{ [(2,3-Дигидробензо [1.4] диоксин-6-илметил)-(пиридин-2-сульфонил) амино] метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{ [(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-илметил)-(пиридин-2-сульфонил)амино] метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3{[(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-илметил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12п, и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, δ 8.66 (т, 1Н),
7.95 (й, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.15-6.91 (т, 4Н), 6.68-6.54 (т, 3Н), 4.45 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 4.19 (к, 4Н), 3.68 (к, 3Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.53 (ΐ, 2Н); МС 483 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-6илметил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
!Н ЯМР (400 МГц, δ 8.65 (т, 1Н),
7.93 (й, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 7.02 (й, 1Н), 6.95 (й, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 6.65 (й, 1Н), 6.55 (т, 2Н), 4.43 (к, 2Н), 4.33 (к, 2Н),
4.17 (к, 4Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.56 (ΐ, 2Н); МС 467 (М1).
Пример 12р. 3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11е, и 4-хлорбензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
143
144 !Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.85 (б, 1Н),
7.81 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.48 (б, 2Н), 7.32 (б, 1Н), 7.12 (т, 3Н), 7.04 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 6.80 (к, 1Н), 4.33 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.80 (!, 2Н), 2.49 (!, 2Н).
Стадия Б.Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино] метил } фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
!Н ЯМР (400 МГц, СЮС13) δ 7.84 (б, 1Н),
7.82 (бб, 2Н), 7.68 (б, 2Н), 7.51 (б, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.13-7.01 (т, 4Н), 6.92 (б, 1Н), 6.74 (к, 1Н),
4.33 (к, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 2.78 (!, 2Н), 2.49 (!, 2Н).
Пример 12с.|. 3-(3-{[Бифенил-4-илметил (пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бифенил-4-илметил(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3-{[(бифенил-4-илметил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12т, и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.65 (б, 1Н),
7.95 (б, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.51 (бб, 2Н), 7.45-7.29 (т, 6Н), 7.16-7.10 (т, 3Н), 7.08-6.90 (т, 3Н),
4.50 (к, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.79 (!, 2Н),
2.49 (!, 2Н); МС 501 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бифенил-4-илметил-(пиридин-2сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[бифенил-4-илметил(пиридин-2-сульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.68 (т, 1Н),
7.97 (т, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.53 (бб, 2Н), 7.47-
7.31 (т, 6Н), 7.18-7.11 (т, 3Н), 7.04-6.93 (т, 3Н), 4.52 (к, 2Н), 4.51 (к, 2Н), 2.82 (!, 2Н), 2.56 (!, 2Н); МС 485 (М-1).
Пример 12г. 3-{(3-[(Бифенил-4-илметилметансульфониламино)метил]фенил}пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-{(3-[(бифенил-4-илметилметансульфониламино)метил]фенил}пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3{[(бифенил-4-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12т, и метансульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.56 (т, 4Н),
7.44- 7.23 (т, 6Н), 7.14 (т, 3Н), 4.35 (к, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.92 (!, 2Н), 2.78 (к, 3Н), 2.59 (!, 2Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-{3-[(Бифенил-4-илметилметансульфониламино)метил] фенил}пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-{3-[(бифенил-4илметилметансульфониламино)метил]фенил} пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.57 (т, 4Н),
7.45- 7.24 (т, 6Н), 7.15 (т, 3Н), 4.36 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 2.94 (!, 2Н), 2.79 (к, 3Н), 2.66 (!, 2Н); МС 422 (М-1).
Пример 12к. 3-(3-{[(4-трет-Бутилбензил) (пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-трет-бутилбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4-третбутилбензальдегида, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.35 (т, 2Н),
7.25 (т, 2Н), 7.18 (т, 2Н), 7.08 (б, 1Н), 3.79 (к, 2Н), 3.77 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.94 (!, 2Н), 2.63 (!, 2Н), 1.31 (к, 9Н); МС 340 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-трет-бутилбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3[(4-трет-бутилбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.62 (т, 1Н),
7.90 (т, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (б, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 6.99 (т, 3Н), 6.92 (т, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 4.43 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.80 (!, 2Н), 2.51 (!, 2Н), 1.24 (!, 9Н); МС 481 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-трет-Бутилбензил)-(пиридин-2сульфонил)амино] метил} фенил)пропионовая
145
146 кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4трет-бутилбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.64 (т, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.19 (б, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.02 (т, 3Н), 6.94 (т, 2Н), 4.48 (8, 2Н), 4.43 (8, 2Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.57 (ΐ, 2Н), 1.26 (ΐ, 9Н); МС 465 (М-1).
Пример 12ΐ. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4трет-бутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-трет-бутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-трет-бутилбензиламино) метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 128, и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.81 (бб, 2Н),
7.56 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (б, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.01 (б, 1Н), 6.94 (б, 2Н), 6.86 (б, 1Н), 6.79 (8, 1Н), 4.28 (8, 2Н), 4.26 (8, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.49 (ΐ, 2Н), 1.25 (8, 9Н); МС 480 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-трет-бутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[бензолсульфонил-(4-трет-бутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.82 (бб, 2Н),
7.59-7.47 (т, 3Н), 7.21 (б, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 6.95 (б, 2Н), 6.88 (б, 1Н), 6.81 (8, 1Н),
4.30 (8, 2Н), 4.27 (8, 2Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.55 (ΐ, 2Н),
1.26 (8, 9Н); МС 464 (М-1).
Пример 12и. 3-{3-[(Бензолсульфонилбензофуран-2-илметиламино)метил]фенил}пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-(3-{[(бензофуран-2илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и бензофуран-2-карбальдегида, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.50 (бб, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.25-7.14 (т, 5Н), 7.07 (б, 1Н), 6.55 (б,
1Н), 3.91 (8, 2Н), 3.79 (8, 2Н), 3.64 (8, 3Н), 2.92 (ΐ, 2Н), 2.60 (ΐ, 2Н).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-{3-[(бензолсульфонилбензофуран-2-илметиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3-{[(бензофуран-2-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.83 (т, 2Н), 7.52-7.42 (т, 3Н), 7.26-7.09 (т, 8Н), 6.39 (б, 1Н),
4.46 (8, 2Н), 4.39 (8, 2Н), 3.68 (8, 3Н), 2.88 (ΐ, 2Н),
2.57 (ΐ, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира
3-{3-[(Бензолсульфонил-бензофуран-2илметил-амино)-метил]-фенил}-пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-{3-[(бензолсульфонилбензофуран-2-илметиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.81 (т, 2Н), 7.51-7.37 (т, 3Н), 7.25-7.06 (т, 8Н), 6.36 (б, 1Н),
4.43 (8, 2Н), 4.37 (8, 2Н), 2.86 (ΐ, 2Н), 2.58 (ΐ, 2Н); МС 448 (М-1).
Пример 12ν.
3-(3-{[Бензофуран-2-илметил-(4-фторбензолсульфонил)-амино]-метил}-фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензофуран-2-илметил-(4-фторбензолсульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3{[(бензофуран-2-илметил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12и, и 4-фторбензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.82 (т, 2Н),
7.46 (т, 1Н), 7.28-7.03 (т, 9Н), 6.42 (8, 1Н), 4.45 (8, 2Н), 4.38 (8, 2Н), 3.67 (8, 3Н), 2.90 (ΐ, 2Н), 2.58 (ΐ, 2Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензофуран-2-илметил-(4-фторбензолсульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3{[бензофуран-2-илметил-(4-фторбензолсульфонил)амино] метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.81 (т, 2Н),
7.45 (т, 1Н), 7.24-7.03 (т, 9Н), 6.41 (8, 1Н), 4.44
147
148 (к, 2Н), 4.38 (к, 2Н), 2.90 (1, 2Н), 2.62 (1, 2Н); МС 466 (М-1).
Пример 12^. 3-(3-{[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)метансульфониламино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-(3-{[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] метил } фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 2,3-дигидробензофуран-5карбальдегида, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.23 (т, 4Н), 7.07 (т, 2Н), 6.73 (б, 1Н), 4.54 (1, 2Н), 3.77 (к, 2Н), 3.71 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 3.18 (1, 2Н), 2.94 (1, 2Н), 2.63 (1, 2Н); МС 326 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)метансульфониламино]метил} фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 1, из метилового эфира 3-(3{[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А и метансульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
' Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.27 (т, 2Н),
7.14 (т, 3Н), 6.98 (б, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 4.57 (1, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 4.24 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 3.19 (1, 2Н), 2.94 (1, 2Н), 2.75 (к, 3Н), 2.61 (1, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил) метансульфониламино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(2,3дигидро-бензофуран-5-илметил)метансульфониламино] метил } фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
' Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.27 (т, 2Н),
7.15 (т, 3Н), 6.98 (б, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 4.57 (1, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 4.24 (к, 2Н), 3.18 (1, 2Н), 2.94 (1, 2Н), 2.75 (к, 3Н), 2.66 (1, 2Н); МС 388 (М-1).
Пример 12х. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(2,3дигидробензофуран-5-илметил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-(3 {[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12^, и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.82 (т, 2Н),
7.58- 7.47 (т, 3Н), 7.10 (т, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 6.89 (к, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.74 (к, 1Н), 6.68 (б, 1Н),
6.56 (б, 1Н), 4.50 (1, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 4.21 (к, 2Н),
3.65 (к, 3Н), 3.06 (1, 2Н), 2.78 (1, 2Н), 2.47 (1, 2Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] метил } фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3 -(3 -{[бензолсульфонил-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.82 (бб, 2Н),
7.59- 7.47 (т, 3Н), 7.11 (т, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 6.73 (к, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 6.56 (б, 1Н),
4.50 (1, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 4.21 (к, 2Н), 3.06 (1, 2Н),
2.78 (1, 2Н), 2.52 (1, 2Н); МС 450 (М-1).
Пример 12у. 3-(3-{[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-(4-фторбензолсульфонил) амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-(4-фторбензолсульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-(3-{[(2,3дигидробензофуран-5-илметил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12^, и 4-фторбензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.79 (т, 2Н),
7.14 (т, 3Н), 7.03 (б, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 6.79 (к, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 4.51 (1, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 4.21 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 3.08 (1, 2Н), 2.80 (1, 2Н), 2.50 (1, 2Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-(4-фторбензолсульфонил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(2,3дигидробензофуран-5-илметил)-(4-фторбензолсульфонил)амино] метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.79 (т, 2Н),
7.14 (т, 3Н), 7.03 (б, 1Н), 6.89 (т, 2Н), 6.79 (к,
1Н), 6.70 (б, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 4.51 (1, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 4.20 (к, 2Н), 3.07 (1, 2Н), 2.81 (1, 2Н), 2.55 (1, 2Н); МС 468 (М-1).
149
150
Пример 12ζ. 3-(3-{[Бензолсульфонил-(4изобутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-изобутилбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты.
Раствор соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (400 мг; 1,74 ммоль), 4-изобутилбензальдегида (311 мг; 1,91 ммоль) и триэтиламина (0,26 мл; 1,91 ммоль) в СН2С12 (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (590 мг; 2,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Добавляют водный NаНСО3 и водный раствор промывают СН2С12. Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография (65 % ЕЮАс в гексанах) дает соединение, указанное в заголовке стадии А (178 мг).
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.26-7.04 (т, 8Н), 3.77 (к, 2Н), 3.75 (к, 2Н), 3.63 (к, 3Н), 2.91 (ί, 2Н), 2.60 (ί, 2Н), 2.41 (ά, 2Н), 1.80 (т, 1Н), 0.85 (т, 6Н); МС 340 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензолсульфонил(4-изобутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-{3[(4-изобутилбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Νдиизопропилэтиламина.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7.83 (άά, 2Н),
7.57 (т, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.03-6.86 (т, 6Н), 6.79 (к, 1Н), 4.29 (к, 2Н), 4.28 (к, 2Н),
3.67 (к, 3Н), 2.80 (ί, 2Н), 2.50 (ί, 2Н), 2.40 (ά, 2Н),
1.80 (т, 1Н), 0.86 (т, 6Н); МС 480 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензолсульфонил-(4-изобутилбензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[бензолсульфонил-(4-изобутилбензил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
'1 ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 7.82 (ά, 2Н),
7.58-7.46 (т, 3Н), 7.10 (т, 1Н), 7.02-6.84 (т, 6Н), 6.78 (к, 1Н), 4.27 (к, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 2.79 (ί, 2Н), 2.53 (ί, 2Н), 2.38 (ά, 2Н), 1.77 (т, 1Н), 0.84 (т, 6Н); МС 464 (М-1).
Пример Па-ζ, 14а-14е.
Соединения из примеров 13 а-13 ζ, 14а-14е получают из подходящих исходных материалов аналогично способу из примера 3 с указанными изменениями в продолжительности реакции, температуре и реагентах.
Пример 13 а. Соль гидрохлорид (3{[бензолсульфонил-(4-пиразол-1-илбензил) амино] метил } фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил] фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиразол-1-илбензальдегида (подготовительный пример 42), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
'1 ЯМР (400 МГц, 11)11) δ 7.90 (т, 1Н),
7.70 (т, 1Н), 7.63 (ά, 2Н), 7.41 (ά, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 6.78 (άά, 1Н), 6.44 (άά, 1Н),
4.51 (к, 2Н), 3.81 (к, 2Н), 3.77 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 394 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из трет-бутилового эфира {3-[(4пиразол-1-илбензиламино)метил] фенокси}уксусной кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б, при этом продолжительность реакции составляет 2 ч.
'1 ЯМР (400 МГц, 11)11) δ 8.01 (ά, 1Н),
7.86-7.49 (т, 8Н), 7.07 (т, 3Н), 6.73 (т, 1Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 6.42 (т, 1Н), 4.33 (к, 2Н),
4.32 (к, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 1.46 (к, 9Н); МС 534 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[бензолсульфонил(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил } фенокси) уксусной кислоты.
Соль ТФУ получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[бензолсульфонил-(4пиразол-1-илбензил)амино] метил} фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Соль НС1 получают путем растворения соли ТФУ в ТГФ (2 мл) с последующим добавлением 0,18 мл 1н. НС1. Раствор концентрируют ш νасиο, азеотропно отгоняют с СН2С12 (3х), получая указанное в заголовке соединение.
'1 ЯМР (400 МГц, П)Ю1)) δ 8.16 (ά, 1Н), 7.89-7.51 (т, 8Н), 7.17 (ά, 2Н), 7.06 (ί, 1Н), 6.73 (άά, 1Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 6.52 (т, 1Н),
4.46 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 1.46 (к, 9Н); МС 476 (М-1).
Пример 13Ь. Соль гидрохлорид (3-{[(4пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
151
152 трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиразин-2илбензиламино)метил] фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиразин-2илбензальдегида (подготовительный пример 27), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.00 (к, 1Н),
8.60 (т, 1Н), 8.47 (б, 1Н), 7.96 (б, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.47 (б, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.76 (бб, 1Н), 4.50 (к, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 3.78 (к, 2Н),
1.46 (к, 9Н); МС 406 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразин-2илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиразин-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3-сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.05 (к, 1Н),
8.97 (т, 1Н), 8.78 (т, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.88 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 6.65 (т, 2Н),
4.43 (к, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 547 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[(4-пиразин-2-илбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино] метил } фенокси) уксусной кислоты со стадии Б. Соль НС1 получают, следуя методике, описанной для стадии В примера 13 а, что дает указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 9.25 (к, 1Н),
9.16 (б, 1Н), 9.00 (т, 2Н), 8.87 (б, 1Н), 8.66 (б, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 6.81 (б, 1Н), 6.73 (т, 2Н), 4.60 (к, 2Н), 4.55 (к, 2Н), 4.50 (к, 2Н); МС 489 (М-1).
Пример 13 с.
Соль ТФУ (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразол-1илбензил)-(пиридин-2-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира {3-[(4пиразол-1-ил-бензиламино)метил] фенокси (уксусной кислоты со стадии А примера 13а и гидрохлорида пиридин-2-сульфонилхлорида (Под готовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б, при этом продолжительность реакции составляет 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.66 (т, 1Н),
7.95 (б, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.49 (б, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.16 (б, 2Н), 7.08 (!, 1Н), 6.70 (т, 3Н), 6.43 (т, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 4.44 (к, 2Н),
4.38 (к, 2Н), 1.46 (к, 9Н); МС 535 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль ТФУ (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)(пиридин-2-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(пиридин-2-сульфонил) амино] метил} фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8.68 (т, 1Н),
8.15 (т, 1Н), 7.96 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.55 (б, 2Н), 7.24 (б, 2Н), 7.09 (!, 1Н), 6.73 (т, 3Н), 6.49 (т, 1Н), 4.52 (к, 2Н), 4.49 (к, 2Н),
4.46 (к, 2Н); МС 477 (М-1).
Пример 13б. Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиридин-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиридин-2-илбензальдегида (подготовительный пример 22), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.67 (б, 1Н),
7.94 (б, 2Н), 7.72 (т, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 6.95 (т, 2Н), 6.78 (бб, 1Н), 4.51 (к, 2Н), 3.84 (к, 2Н), 3.78 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 405 (М+1).
Стадия Б. Образование амида. трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиридин-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на садии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.67 (б, 1Н),
7.86 (т, 4Н), 7.77-7.51 (т, 5Н), 7.24 (т, 1Н), 7.11 (т, 3Н), 6.76 (бб, 1Н), 6.64 (б, 1Н), 6.59 (б, 1Н),
4.38 (к, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 1.48 (к, 9Н); МС 545 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4пиридин-2-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанно153
154 му в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Соль ТФУ разбавляют с помощью ЕЮАс и воды и водный раствор подщелачивают до значения рН приблизительно равного 11 с помощью №ЮН (1н.). Водный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до значения рН приблизительно равного 5 и промывают ЕЮАс (3х). Органический раствор высушивают (Мд§О4), фильтруют, концентрируют, азеотрепно отгоняют с толуолом, получая свободную кислоту (128 мг). Кислоту растворяют в смеси ацетона (4 мл), МеОН (4 мл) и воды (0,5 мл) и добавляют NаНСОз (22 мг; 0,258 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, концентрируют ш уасио, азеотропно отгоняют с ЕЮН (3х) и СНС13 (1х), получая указанную в заголовке натриевую соль (137 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.56 (бб, 1Н), 7.89-7,76 (т, 6Н), 7.65-7.56 (т, 3Н), 7.33 (т, 1Н), 7.21 (б, 2Н), 7.05 (ί, 1Н), 6.74 (б, 1Н), 6.63 (т, 2Н), 4.40 (к, 2Н), 4.31 (к, 2Н), 4.21 (к, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 13е. Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиридин-3илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиридин-3-илбензальдегида (подготовительный пример 23), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.82 (б, 1Н),
8.56 (т, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.53 (б, 2Н), 7.45 (б, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.96 (т, 2Н), 6.78 (бб, 1Н), 4.51 (к, 2Н), 3.84 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 1.47(к,9Н); МС 405 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиридин-3-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.80 (к, 1Н),
8.59 (б, 1Н), 7.89 (т, 3Н), 7.60 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.41 (т, 3Н), 7.17 (б, 2Н), 7.10 (ί, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 6.64 (б, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 4.37 (к, 2Н),
4.34 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 1.48 (к, 9Н); МС 545 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4пиридин-3-ил-бензил)амино]метил)фенокси) уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Натриевую соль получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13б.
!Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.74 (к, 1Н),
8.48 (б, 1Н), 8.05 (бб, 1Н), 7.88 (бб, 2Н), 7.67-
7.47 (т, 6Н), 7.23 (б, 2Н), 7.05 (ί, 1Н), 6.74 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 4.39 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 4.20 (к, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 13 Г. Натриевая соль (3{[бензолсульфонил-(4-пиридин-4-илбензил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиридин-4илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиридин-4-илбензальдегида (подготовительный пример 24), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.63 (бб, 2Н),
7.60 (бб, 2Н), 7.47 (т, 4Н), 7.24 (т, 1Н), 6.96 (т, 2Н), 6.78 (бб, 1Н), 4.52 (к, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 405 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-4-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиридин-4-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б, при этом продолжительность реакции составляет 3 ч.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.63 (б, 2Н),
7.86 (бб, 2Н), 7.62-7.46 (т, 7Н), 7.17 (б, 2Н), 7.07 (ί, 1Н), 6.71 (бб, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 6.54 (к, 1Н),
4.35 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 1.46 (к, 9Н); МС 545 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4пиридин-4-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[бензолсульфонил-(4-пиридин-4-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Натриевую соль получают, следуя методике, описанной для стадии В примера 13б.
155
156
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ 8.56 (Ьк, 2Н),
7.89 (б, 2Н), 7.68-7.59 (т, 7Н), 7.25 (б, 2Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 6.74 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.59 (к, 1Н),
4.39 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 4.20 (к, 2Н); МС 487 (М-1).
Пример 13д. Соль гидрохлорид (3{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиримидин-5илбензиламино)метил] фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиримидин-5-илбензальдегида (подготовительный пример 26), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что продолжительность реакции образования имина составляет 1,5 ч и не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 9.18 (к, 1Н), 8.93 (к, 2Н), 7.65 (т, 1Н), 7.48 (т, 3Н), 7.24 (т, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 6.77 (б, 1Н), 4.51 (к, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 1.46 (к, 9Н); МС 406 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(пиридин-3сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из трет-бутилового эфира {3-[(4-пиримидин-5-илбензиламино)метил] фенокси }уксусной кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 9.19 (к, 1Н), 9.05 (к, 1Н), 8.89 (к, 2Н), 8.79 (бб, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.74 (бб, 1Н), 6.66 (т, 2Н), 4.42 (к, 2Н),
4.39 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 547 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[(пиридин-3-сульфонил)(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Соль НС1 получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13 а.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ 9.40 (к, 2Н),
9.17 (т, 1Н), 9.00 (т, 1Н), 8.80 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.72-7.29 (т, 5Н), 7.10 (т, 1Н), 6.80-6.65 (т, 3Н), 4.65 (к, 2Н), 4.55 (к, 2Н), 4.47 (к, 2Н); МС 489 (М-1).
Пример 131. Соль гидрохлорид (3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил) амино] метил} фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир (3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3-аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиразол-1-илбензальдегида (подготовительный пример 42), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 7.89 (т, 1Н),
7.68 (т, 1Н), 7.63 (б, 2Н), 7.41 (б, 2Н), 7.23 (т, 1 Н), 6.93 (т, 2Н), 6.77 (бб, 1Н), 6.44 (т, 1Н),
4.50 (к, 2Н), 3.81 (к, 2Н), 3.77 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 394 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиразол-1-ил-бензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б, при этом продолжительность реакции составляет 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 9.05 (к, 1Н),
8.78 (б, 1Н), 8.03 (бб, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.55 (б, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.13 (т, 3Н), 6.76 (б, 1Н), 6.66 (т, 2Н), 6.45 (т, 1Н), 4.39 (к, 2Н),
4.38 (к, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 535 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[(4-пиразол-1-ил-бензил)(пиридин-3-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты со стадии Б. Соль гидрохлорид получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13а.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХОО) δ 9.15 (т, 1Н), 9.02 (т, 1Н), 8.88 (т, 1Н), 8.26 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.63 (т, 2Н), 7.39 (т, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.82-6.72 (т, 3Н), 6.58 (т, 1Н), 4.63 (к, 2Н), 4.62 (к, 2Н), 4.49 (к, 2Н); МС 477 (М-1).
Пример 131. (3-{[(4-Хлор-бензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты.
157
158
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3-аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-тиазол-2-илбензальдегида (подготовительный пример 25), следуя методике, описанной в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.90 (б, 2Н),
7.82 (б, 1Н), 7.39 (б, 2Н), 7.28 (б, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 6.92 (т, 2Н), 6.77 (т, 1Н), 4.50 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 3.76 (к, 2Н), 1.46 (к, 9Н); МС 411 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и 4-хлорбензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б, при этом продолжительность реакции составляет 96 ч. МС 584 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
(3-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота. К трет-бутиловому эфиру (3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты (48 мг) со стадии Б добавляют НС1 в диоксане (4 М; 3 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют ш уасио, азеотропно отгоняют с СН2С12, получая указанное в заголовке соединение (32 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.20-6.80 (т, 11Н), 6.75 (к, 1Н), 6.65 (к, 1Н), 6.38 (к, 1Н), 4.50 (к, 2Н), 4.23 (к, 2Н), 4.16 (к, 2Н); МС 526 (М-1).
Пример 13_). Соль гидрохлорид (3-{[бензолсульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиразин-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13Ь, и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.97 (к, 1Н),
8.60 (т, 1Н), 8.49 (т, 1Н), 7.87 (т, 4Н), 7.61-7.51 (т, 3Н), 7.26-7.08 (т, 3Н), 6.75 (т, 1Н), 6.63 (т, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 4.38 (к, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 4.31 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 546 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[бензолсульфонил(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3 -{[бензолсульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А. Соль НС1 получают, следуя методике, описанной для стадии В примера 13 а.
Ή ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 9.18 (к, 1Н),
8.91 (к, 1Н), 8.62 (к, 1Н), 7.91 (т, 4Н), 7.69-7.58 (т, 3Н), 7.26 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 6.69 (т, 2Н),
6.57 (т, 1Н), 4.48 (к, 2Н), 4.38 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н); МС 488 (М-1).
Пример 13к. Соль гидрохлорид (3-{[(1метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(1-метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира {3-[(4пиразол-1-илбензиламино)метил] фенокси}уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13й, и 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б, при этом продолжительность реакции составляет 2ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.87 (б, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 7.52 (б, 2Н), 7.48 (б, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.23 (б, 2Н), 7.10 (ΐ, 1Н), 6.73 (т, 3Н), 6.42 (т, 1Н), 4.41 (к, 4Н), 4.36 (к, 2Н), 3.70 (к, 3Н),
1.46 (к, 9Н); МС 538 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил) амино] метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[(1-метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Соль НС1 получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13а. МС 480 (М-1).
Пример 131. Соль гидрохлорид (3{[бензолсульфонил-(4-имидазол-1илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-имидазол-1илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-имидазол-1-илбензальдегида (подготовительный пример 43), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.78 (к, 1Н),
7.40 (б, 2Н), 7.28 (б, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т,
159
160
1Н), 6.89 (т, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 3.78 (к, 2Н), 3.74 (к, 2Н), 1.43 (к, 9Н); МС 394 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-имидазол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-имидазол-1-ил-бензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.86 (т, 3Н), 7.62-7.52 (т, 3Н), 7.22 (т, 6Н), 7.15 (!, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 6.61 (б, 1Н), 6.56 (к, 1); МС 534 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[бензолсульфонил(4-имидазол-1-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{ [бензолсульфонил-(4-имидазол-1илбензил)амино] метил } фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Соль НС1 получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13 а.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.67 (к, 1Н),
7.91 (б, 2Н), 7.67-7.59 (т, 3Н), 7.46 (к, 1Н), 7.33 (к, 1Н), 7.27-7.18 (т, 4Н), 6.85 (!, 1Н), 6.74 (к, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 6.34 (бб, 1Н), 4.58 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 4.26 (к, 2Н); МС 476 (М-1).
Пример 13т. Соль гидрохлорид (3-{[(4имидазол-1-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-имидазол-1ил-бензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира {3-[(4имидазол-1-илбензиламино)метил]фенокси} уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 131, и гидрохлорида пиридин-3сульфонилхлорида (подготовительный пример 2), следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.04 (б, 1Н),
8.80 (бб, 1Н), 8.06 (б, 1Н), 7.83 (к, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.22 (т, 6Н), 7.11 (!, 1Н), 6.73 (бб, 1Н), 6.64 (т, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 4.38 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н),
1.47 (к, 9Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-имидазол-1илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[(4-имидазол-1-илбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты со стадии Б. Соль НС1 получают, следуя методике, описанной для стадии В примера 13а.
'Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ, отдельные пики) δ 4.67 (к, 2Н), 4.58 (к, 2Н), 4.48 (к, 2Н); МС 477 (М-1).
Пример 13и. Соль гидрохлорид (3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(тиофен-2-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида. трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(тиофен-2-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. К раствору третбутилового эфира {3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (78,9 мг; 0,200 ммоль), полученного на стадии А примера 13а, триэтиламина (44,6 мг; 0,221 ммоль) и дихлорэтана (10 мл) добавляют тиофен-2сульфонилхлорид (40,3 мг; 0,221 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и добавляют дополнительное количество триэтиламина (0,221 ммоль) и тиофен-2-сульфонилхлорида (40,3 мг; 0,221 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (СНС13: МеОН в отношении 99:1) дает соединение, указанное в заголовке стадии А (58мг). МС 539 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-пиразол-1илбензил)-(тиофен-2-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 131 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)(тиофен-2-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.22-6.80 (т, 10Н), 6.72 (т, 2Н), 6.64 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н); МС 481 (М-1).
Пример 13о. Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-пиримидин-2илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира (3аминометилфенокси)уксусной кислоты (подготовительный пример 20) и 4-пиримидин-2илбензальдегида (подготовительный пример 21), используя способ, описанный в примере 3 на стадии А, за исключением того, что не используют триэтиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.89 (б, 2Н),
8.38 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.17 (т,
161
162
1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.78 (йй, 1Н), 4.51 (к, 2Н), 3.86 (к, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 1.47 (к, 9Н); МС 406 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[бензолсульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из третбутилового эфира {3-[(4-пиримидин-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
' Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 8.78 (йй, 2Н),
8.27 (й, 2Н), 7.87 (т, 2Н), 7.59-7.50 (т, 3Н), 7.18 (т, 1Н), 7.11 (т, 3Н), 6.75 (й, 1Н), 6.64 (й, 1Н),
6.59 (к, 1Н), 4.39 (к, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 4.31 (к, 2Н),
1.48 (к, 9Н); МС 546 (М+1).
Стадия В. Гидролиз эфира.
Натриевая соль (3-{[бензолсульфонил-(4пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты. Соль ТФУ получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[бензолсульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Натриевую соль получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13й, используя в качестве растворителей МеОН (5 мл) и воду (1 мл).
' Н ЯМР (400 МГц, С!);О1)) δ 8.80 (й, 2Н),
8.23 (й, 2Н), 7.89 (т, 2Н), 7.67-7.56 (т, 3Н), 7.32 (т, 1Н), 7.21 (й, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 6.75 (йй, 1Н),
6.63 (т, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 4.21 (к, 2Н); МС 488 (М-1).
Пример 13р. Соль гидрохлорид (3-{[(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира {3-[(4-тиазол-
2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (111 мг; 0,270 ммоль), полученного на стадии А примера 131, триэтиламина (120 мг; 1,19 ммоль) и дихлорэтана (10 мл) добавляют 5пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид (77,2 мг; 0,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч и добавляют дополнительное количество 5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонилхлорида (38,5 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 48 ч. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор высушивают (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография (СНС13:МеОН в отношении 99:1) дает соединение, указанное в заголовке стадии А (58 мг). МС 633 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 131 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3{[(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.75 (й, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.39 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 8.20 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.15 (й, 1=3.7 Гц, 1Н), 8.00-7.40 (т, 8Н),
7.10 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.80 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.75 (й, 1=5.3 Гц, 1Н), 6.70 (к, 1Н), 4.50 (к, 2Н), 4.49 (к, 2Н), 4.42 (к, 2Н); МС 575 (М-1).
Пример 13μ. Соль гидрохлорид (3-{[(3,5диметилизоксазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида. трет-Бутиловый эфир (3-{[(3,5-диметиизоксазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира {3-[(4пиримидин-2-илбензиламино)метил]фенокси} уксусной кислоты (83,3 мг; 0,2054 ммоль), полученного на стадии А примера 13о, в СН2С12 добавляют триэтиламин (0,94 мл; 0,68 ммоль) и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид (44,2 мг; 0,226 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют дополнительное количество триэтиламина (0,94 мл) и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида (44 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч и охлаждают до комнатной температуры. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным водным НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором.
Органический раствор высушивают (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография (СНС13:МеОН в отношении 99:1) дает соединение, указанное в заголовке стадии А (61 мг). МС 565 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А. Соль НС1 получают обработкой соли ТФУ с помощью НС1 в диоксане (4 М), как описано для стадии В примера 131.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.92 (й, 1Н,
1=4.1 Гц), 8.25 (й, 1Н, 1=2.9 Гц), 7.55-6.71 (т,
163
164
8Н), 6.62 (т, 1Н), 4.55 (к, 2Н), 4.52 (к, 2Н), 4.45 (к, 2Н), 2.62 (к, 3Н), 2.43 (к, 3Н); МС 507 (М-1).
Пример 13г. Натриевая соль (3-{[(пиридин2-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида. трет-Бутиловый эфир (3-{[(пиридин-2сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из трет-бутилового эфира {3-[(4пиримидин-2-илбензиламино)метил]фенокси} уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13о, и гидрохлорида пиридин-2сульфонилхлорида (подготовительный пример 47), следуя способу, описанному в примере 3 на стадии Б.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.78 (б, 2Н), 8.67 (б, 1Н), 8.26 (б, 2Н), 7.96 (б, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.19-7.09 (т, 4Н), 6.73 (т, 3Н),
4.54 (к, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 4.40 (к, 2Н), 1.48 (к, 9Н); МС 547 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Натриевая соль (3-{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соль ТФУ получают, следуя способу, описанному в примере 3 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3{[(пиридин-2-сульфонил)-(4-пиримидин-2илбензил)амино] метил } фенокси)уксусной кислоты со стадии Б. Натриевую соль получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 13б, используя в качестве растворителя МеОН (5 мл) и воду (1 мл).
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.79 (б, 2Н),
8.65 (б, 1Н), 8.23 (б, 2Н), 7.96 (т, 2Н), 7.56 (т, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.27 (б, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 6.66 (т, 2Н), 4.56 (к, 2Н), 4.44 (к, 2Н),
4.22 (к, 2Н); МС 489 (М-1).
Пример 13к. (3-{[(4-Тиазол-2-илбензил)(тиофен-2-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусная кислота.
Стадия А. Ообразование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-тиазол-2илбензил)-(тиофен-2-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. К раствору третбутилового эфира {3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (87,3 мг; 0,213 ммоль), полученного на стадии А примера 131, триэтиламина (47,3 мг; 0,234 ммоль) и дихлорэтана (10 мл) добавляют тиофен-2сульфонилхлорид (42,7 мг; 0,234 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и добавляют дополнительное количество триэтиламина (0,234 ммоль) и тиофен-2-сульфонилхлорида (42,7 мг; 0,234 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 24 ч. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография (СНС13:МеОН в отношении 99:1) дает соединение, указанное в заголовке стадии А (63 мг). МС 556 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира. (3-{[(4-Тиазол-2-илбензил)-(тиофен-2сульфонил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 131 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3{[(4-тиазол-2-илбензил)-(тиофен-2-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.20-7.00 (т, 9Н), 6.73 (т, 3Н), 6.62 (к, 1Н), 4.46 (к, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н); МС 499 (М-1).
Пример 13ΐ. Соль гидрохлорид (3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(пирролидин-1-карбонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида. трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразол-1илбензил)-(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Раствор третбутилового эфира {3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (15 мг; 0,038 ммоль), полученного на стадии А примера 13а, пирролидин-1-карбонилхлорида (5 экв) и триэтиламина (5 экв) в СН2С12 (1-2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляют дополнительное количество пирролидин-1-карбонилхлорида (5 экв) и триэтиламина (5 экв) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч с последующим добавлением трис(2-аминоэтил)амина на полимерной подложке. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и смолу удаляют фильтрованием с помощью СН2С12. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным водным НС1 и насыщенным раствором NаНСО3. Органический раствор концентрируют и используют на стадии Б без дальнейшей очистки.
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(пирролидин-1-карбонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 131 на стадии В, из третбутилового эфира (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)(пирролидин-1-карбонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.35 (к, 1Н), 7.95-7.20 (т, 9Н), 6.55 (к, 1Н), 4.65 (к, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 3.42 (т, 4Н), 1.82 (т, 4Н); МС 433 (М-1).
Пример 13и. Соль гидрохлорид (3-{[(4хлорбензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
165
166
Раствор трет-бутилового эфира {3-[(4пиразол-1-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (15 мг; 0,038 ммоль), полученного на стадии А примера 13а, 4-хлорбензолсульфонилхлорида (5 экв) и триэтиламина (5 экв) в СН2С12 (1-2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляют дополнительное количество 4-хлорбензолсульфонилхлорида (5 экв) и триэтиламина (5 экв) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч с последующим добавлением трис(2аминоэтил)амина на полимерной подложке. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и смолу удаляют фильтрованием с помощью СН2С12. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным водным НС1 и насыщенным раствором NаНСОз. Органический раствор концентрируют и используют на стадии Б без дальнейшей очистки.
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 131 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.37 (з, 1Н), 8.00-6.72 (т, 13Н), 6.55 (з, 1Н), 4.61 (з, 2Н), 4.43 (з, 2Н), 4.39 (з, 2Н); МС 510 (М-1).
Пример 13ν. Соль гидрохлорид (3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразол-1илбензил)-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Раствор трет-бутилового эфира {3-[(4-пиразол-1илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (15 мг; 0,038 ммоль), полученного на стадии А примера 13а, 5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонилхлорида (5 экв) и триэтиламина (5 экв) в СН2С12 (1-2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляют дополнительное количество 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорида (5 экв) и триэтиламина (5 экв) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч с последующим добавлением трис(2-аминоэтил)амина на полимерной подложке. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и смолу удаляют фильтрованием с помощью СН2С12. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным водным НС1 и насыщенным раствором NаНСОз. Органический раствор концентрируют и используют на стадии Б без дальнейшей очистки.
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Ука занное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 131 на стадии В, из трет-бутилового эфира (3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 8.61 (з, 1Н), 8.00-6.72 (т, 15Н), 6.46 (з, 1Н), 4.49 (з, 2Н), 4.39 (з, 2Н), 4.32 (з, 2Н); МС 559 (М-1).
Пример 13ν. (3-{[(4-Метоксибензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-метоксибензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты. Готовят концентрированный раствор Εΐ3Ν (0,515 мл) в СН2С12 (80 мл) и 2 мл добавляют к третбутиловому эфиру {3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (29,80 мг; 0,0726 ммоль), полученному на стадии А примера 131. Готовят раствор 4-метоксибензолсульфонилхлорида (17 мг; 0,084 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и ОМЕ (1 мл) и 0,56 мл добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и разбавляют водным НС1 (0,5н.; 1 мл). Водный раствор промывают СН2С12 (2х) и объединенные органические растворы высушивают Ща28О4) и концентрируют. Очистка обращеннофазовой ВЭЖХ с использованием градиента растворителя вода:ацетонитрил:0,1 % ТФУ дает соединение, указанное в заголовке стадии А (20,4 мг). МС 581 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(4-Метоксибензолсульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси) уксусная кислота. К раствору трет-бутилового эфира (3-{[(4-метоксибензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют охлажденную ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в токе азота. Добавляют дополнительное количество СН2С12 (1 мл) и раствор концентрируют в токе азота. Данную процедуру повторяют и остаток высушивают ш νасио, получая указанное в заголовке соединение (24,6 мг). МС 524 (М-1).
Пример 13х. (3-{[(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(5-хлортиофен2-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают следуя способу, описанному для стадии А примера 13ν, из трет-бутилового эфира {3-[(4-тиазол-2илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 131, и
167
168
5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида со следующими изменениями: сульфонилхлорид растворяют в СН2С12 (1 мл) и 0,28 мл добавляют к реакционной смеси.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8.03 (б, 1Н),
7.79 (б, 2Н), 7.43 (б, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.24 (т, 3Н), 7.13 (т, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.68 (т, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н),
1.48 (к, 9Н); МС 591 (М+).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 13ν, из трет-бутилового эфира (3-{[(5-хлортиофен-2-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А. МС 524 (М-1).
Пример 13у. (3-{[(3-Фтор-бензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(3-фторбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 13ν, из трет-бутилового эфира {3-[(4-тиазол-2илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 131, и
3- фторбензолсульфонилхлорида со следующими изменениями: сульфонилхлорид растворяют в СН2С12 (1 мл) и 0,28 мл добавляют в реакционную смесь. МС 569 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира. (3-{[(3-Фторбензолсульфонил)-(4-тиазол2-ил-бензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 13 ν, из трет-бутилового эфира (3{[(3-фторбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А. МС 534 (М-1).
Пример 13ζ. (3-{[(4-Метоксибензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-метоксибензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 13ν, из трет-бутилового эфира (3-[(4-пиразол-1илбензиламино)метил] фенокси }уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13 а, и
4- метоксибензолсульфонилхлорида. МС 564 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(4-Метоксибензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил } фенокси) уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии
Б примера 13 ν, из трет-бутилового эфира (3{[(4-метоксибензолсульфонил)-(4-пиразол-1илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8.14 (т, 1Н),
7.81 (б, 2Н), 7.68 (к, 1Н), 7.54 (б, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.09 (т, 3Н), 6.72 (т, 2Н), 6.60 (к, 1Н), 6.49 (к, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 3.87 (к, 3Н); МС 507 (М-1).
Пример 14а. (3-{[(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(5-хлортиофен-
2- сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают следуя способу, описанному для стадии А примера 13ν, из трет-бутилового эфира {3-[(4-пиразол-1илбензиламино)метил] фенокси }уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13 а, и 5хлортиофен-2-сульфонилхлорида со следующими изменениями: сульфонилхлорид растворяют в СН2С12 (1 мл) и 0,28 мл добавляют к реакционной смеси. МС 574 (М+).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил} фенокси)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 13 ν, из трет-бутилового эфира (3{[(5-хлортиофен-2-сульфонил)-(4-пиразол-1илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты со стадии А. МС 517 (М-1).
Пример 14Ь. (3-{[(3-Фтор-бензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(3-фторбензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 13ν, из трет-бутилового эфира {3-[(4-пиразол-1илбензиламино)метил] фенокси }уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13а, и
3- фторбензолсульфонилхлорида со следующими изменениями: сульфонилхлорид растворяют в СН2С12 (1 мл) и 0,28 мл добавляют к реакционной смеси. МС 552 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(3-Фторбензолсульфонил)-(4-пиразол-
1-илбензил)амино] метил} фенокси)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 13ν, из трет-бутилового эфира (3-{[(3фторбензолсульфонил)-(4-пиразол-1-илбензил)амино] метил} фенокси)уксусной кислоты со стадии А. МС 495 (М-1).
Пример 14с. (3-{[(3-Хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота
169
170
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(3-хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 13ν, из трет-бутилового эфира {3-[(4-тиазол-2илбензиламино)метил] фенокси}уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 131, и 3-хлорбензолсульфонилхлорида со следующими изменениями: сульфонилхлорид растворяют в СН2С12 (1 мл) и 0,28 мл добавляют к реакционной смеси. МС 585 (М+).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
(3-{[(3-Хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-
2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 13ν, из трет-бутилового эфира (3-{[(3хлорбензолсульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино] метил } фенокси)уксусной ки- слоты со стадии А. МС 529 (М+).
Пример 14й. Соль гидрохлорид (3-{[(4пиразол-1-ил-бензил)-(тиазол-2-сульфонил) амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 3, из трет-бутилового эфира {3-[(4-пиразол-1-илбензиламино)метил] фенокси }уксусной кислоты, полученного на стадии А примера 13 а, и тиазол2-сульфонилхлорида (подготовительный пример 45), при этом продолжительность реакции составляет 3 ч.
' Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7.95 (й, 1Н),
7.87 (й, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.59 (йй, 1Н), 7.54 (й, 2Н), 7.15 (т, 3Н), 6.74 (т, 3Н), 6.44 (т, 1Н), 4.49 (5, 2Н), 4.46 (5, 2Н), 4.42 (5, 2Н), 1.49 (5, 9Н); МС 541 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
Соль гидрохлорид (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 3, из третбутилового эфира (3-{[(4-пиразол-1-илбензил)(тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенокси) уксусной кислоты со стадии А, при этом продолжительность реакции составляет 2 ч. Соль ТФУ превращают в соль гидрохлорида, как описано для стадии В примера 13а.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8.02 (й, 1Н),
7.83 (5, 1Н), 7.79 (й, 1Н), 7.66 (й, 1Н), 7.39 (й, 2Н), 7.18 (й, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.81 (й, 1Н), 6.75 (й, 1Н), 6.50 (5, 2Н), 4.53 (5, 4Н), 4.43 (5, 2Н); МС 483 (М-1).
Пример 14е. Натриевая соль {3-[(4-третбутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино] метил}феноксиуксусной кислоты.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-трет-бутилбензиламино)метил] фенокси }уксусной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира (3-аминометилфенокси)уксусной кислоты, полученного на стадии В подготовительного примера 20, (0,497 г; 2,09 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляют 4-трет-бутилбензальдегид (0,33 мл; 1,97 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют боргидрид натрия (0,119 г; 3,15 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивают в течение 10 мин и к раствору добавляют раствор, представляющий собой смесь вода:водный насыщенный бикарбонат натрия в отношении 1:1. Продукт экстрагируют в СН2С12 (3Х) и объединенные органические растворы высушивают (Мд§О4) и концентрируют ίη νасиο. Продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле (ЕЮАс, за которым следует 5%-ный МеОН в СН2С12), получая соединение, указанное в заголовке стадии А (0,691 г) в виде прозрачного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.19-7.28 (т, 3Н), 6.87-6.96 (т, 2Н), 6.77 (й, 1Н), 4.50 (5, 2Н), 3.77 (5, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 1.46 (5, 9Н), 1.30 (5, 9Н); МС 384 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
трет-Бутиловый эфир {3-[(4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил} феноксиуксусной кислоты. К раствору третбутилового эфира {3-[(4-трет-бутилбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (10,0 г; 26,1 ммоль), полученного на стадии А, в СН2С12 (75 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (8,0 мл; 57,4 ммоль) и гидрохлорид пиридин-3сульфонилхлорида (6,10 г; 28,7 ммоль) (Подготовительный пример 2). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч, ледяную баню убирают и смесь перемешивают в течение дополнительных 1,5 ч. К раствору добавляют раствор, представляющий собой смесь вода: водный насыщенный бикарбонат натрия в отношении 1:1, и продукт экстрагируют в СН2С12 (3Х). Объединенные органические растворы высушивают (Мд§О4), концентрируют ίη νасиο и продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле (2:1 Гекс:ЕЮАс), получая соединение, указанное в заголовке стадии В (11,0 г) в виде прозрачного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9.01 (5, 1Н),
8.75 (й, 1Н), 7.97 (й, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.11-7.23 (т, 3Н), 6.97 (й, 2Н), 6.71 (й, 1Н), 6.65 (й, 1Н),
6.60 (5, 1Н), 4.40 (5, 2Н), 4.32 (5, 4Н), 1.48 (5, 9Н),
1.26 (5, 9Н); МС 525 (М+1).
171
172
Стадия В. Гидролиз эфира.
{3-[(4-трет-Бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино]метил}феноксиуксусная кислота. К раствору трет-бутилового эфира {3-[(4-третбутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино]метил}феноксиуксусной кислоты (11,0 г; 21,0 ммоль), полученного на стадии Б, в СН2С12 (50 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл). Через 10 мин ледяную баню убирают и смесь перемешивают в течение дополнительных 1,5 ч. Добавляют дополнительные 5 мл трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин и реакционную смесь концентрируют ш уасио. Остаток азеотропно отгоняют с СН2С12 (3Я) и полученное масло распределяют между водой и ЕЮАс. рН водной фазы подводят до значения, равного 5,0, с помощью 1М №ЮН и полученный твердый осадок (4,86 г) собирают фильтрованием. Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2X). Объединенные органические растворы высушивают над Мд8О4 и концентрируют ш уасио, получая пену белого цвета (2,64 г). Твердый осадок и пену белого цвета объединяют и перекристаллизовывают из этанола, получая указанное в заголовке соединение (5,68 г) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8.91 (з, 1Н),
8.71 (б, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.22 (б, 2Н), 7.11 (ΐ, 1Н), 7.04 (б, 2Н), 6.71-6.92 (т, 2Н),
6.65 (з, 1Н), 4.50 (з, 2Н), 4.36 (з, 4Н), 1.25 (з, 9Н); МС 469 (М+1).
Стадия Г. Образование соли.
Натриевая соль {3-[(-трет-бутилбензил) (пиридин-3-сульфонил)амино] метил } феноксиуксусной кислоты. К раствору {3-[(4-третбутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино] метил}феноксиуксусной кислоты (5,68 г; 12,13 ммоль), полученной на стадии В, в смеси МеОН : вода в отношении 10:1 (66 мл) добавляют бикарбонат натрия (1,02 г; 12,13 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре. Смесь азеотропно отгоняют с этанолом и концентрируют ш уасио, получая указанное в заголовке соединение (5,95 г) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8.88 (з, 1Н),
8.71 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.24 (б, 2Н), 7.04-7.11 (т, 3Н), 6.78 (б, 1Н), 6.68 (т, 2Н),
4.37 (з, 2Н), 4.35 (з, 2Н), 4.25 (з, 2Н), 1.25 (з, 9Н); МС 469 (М+1).
Примеры 15а-15д.
Соединения из примеров 15а-15д получают из подходящих исходных материалов аналогично способу из примера 1 с указанными изменениями в продолжительности реакции, температуре и реагентах.
Пример 15а. 3-{3-[(Бензолсульфонилбензо [1,3]диоксол-5-илметиламино)метил]фенил} пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-(3-{[(бензо[1.3]диоксол-5-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорид метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и бензо [1,3] диоксол-5-карбальдегида, используя способ, описанный в примере 1 на стадии А, за исключением того, что имин получают в МеОН при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.27-6.74 (т, 7Н), 5.90 (з, 2Н), 3.77 (з, 2Н), 3.71 (з, 2Н), 3.64 (з, 3Н), 2.92 (ΐ, 2Н), 2.62 (ΐ, 2Н); МС 328 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-{3-[(бензолсульфонилбензо[1,3]диоксол-5-илметиламино)метил] фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-(3-{[(бензо[1,3]диоксол-
5-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А и бензолсульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.85 (б, 2Н), 7.62-7.50 (т, 3Н), 7.13 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.78 (з, 1Н), 6.62 (б, 1Н), 6.54 (з, 1Н),
6.46 (б, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 4.28 (з, 2Н), 4.21 (з, 2Н), 3.67 (з, 3Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-{3-[(Бензолсульфонилбензо [1,3] диоксол5-илметиламино)метил]фенил}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-{3-[(бензолсульфонилбензо [1,3] диоксол-5-илметиламино) метил] фенил}пропионовой кислоты со стадии Б.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.84 (б, 2Н),
7.61-7.50 (т, 3Н), 7.13 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.61 (б, 1Н), 6.51 (з, 1Н),
6.46 (т, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 4.28 (з, 2Н), 4.19 (з, 2Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.55 (ΐ, 2Н); МС 452 (М-1).
Пример 15Ь. 3-(3-{[Бензо[1,3]диоксол-5илметил-(4-фторбензолсульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[бензо[1,3]диоксол5-илметил-(4-фторбензолсульфонил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-(3-{[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 15а, и 4-фторбензолсульфонилхлорида, исполь173
174 зуя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.82 (т, 2Н),
7.17 (т, 3Н), 7.05 (й, 1Н), 6.89 (й, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 6.64 (й, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 6.48 (т, 1Н), 5.91 (к, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 4.19 (к, 2Н), 3.67 (к, 3Н), 2.83 (ΐ, 2Н), 2.52 (ΐ, 2Н).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Бензо [1,3] диоксол-5-илметил-(4фторбензолсульфонил)амино] метил } фенил) пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3 -(3 -{[бензо[1,3] диоксол-5-илметил-(4фторбензолсульфонил)амино] метил } фенил) пропионовой кислоты со стадии Б.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.81 (т, 2Н), 7.19-7.04 (т, 4Н), 6.90 (й, 1Н), 6.84 (к, 1Н), 6.63 (й, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 6.48 (й, 1Н), 5.90 (к, 2Н),
4.27 (к, 2Н), 4.19 (к, 2Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 2.58 (ΐ, 2Н); МС 470 (М-1).
Пример 15с. 3-(3-{[Метансульфонил-(4феноксибензил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 3-{3-[(4-феноксибензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают из соли гидрохлорид метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты (подготовительный пример 44) и 4-феноксибензальдегида, используя способ, описанный в примере 12ζ на стадии А.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.37-6.95 (т, 13Н), 3.82 (к, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.93 (ΐ, 2Н), 2.63 (ΐ, 2Н); МС 376 (М+1).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[метансульфонил(4-феноксибензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-феноксибензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты со стадии А и метансульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.36-7.24 (т, 5Н), 7.14 (т, 4Н), 6.97 (т, 4Н), 4.31 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 2.94 (ΐ, 2Н), 2.78 (к, 3Н), 2.61 (ΐ, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-(3-{[Метансульфонил-(4-феноксибензил) амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[метансульфонил(4-феноксибензил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии Б.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7.35-7.22 (т, 5Н), 7.11 (т, 4Н), 6.96 (т, 4Н), 4.31 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 2.93 (ΐ, 2Н), 2.77 (к, 3Н), 2.65 (ΐ, 2Н).
Пример 15й. 3-(3{[(4-Пиразол-1-илбензил)(тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиразол-1-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиразол-1илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11Н, и тиазол-2-сульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.95 (й, 1Н),
7.88 (й, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.54 (й, 2Н), 7.19-7.12 (т, 3Н), 7.04 (т, 1Н), 6.93 (т, 2Н),
6.44 (т, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 4.46 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.82 (ΐ, 2Н), 2.51 (ΐ, 2Н); МС 497 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира. 3-(3-{[(4-Пиразол-1-илбензил)-(тиазол-2сульфонил)амино] метил} фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 1 на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиразол-1-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
!Н ЯМР (400 МГц, δ 7.99 (т, 1Н),
7.81 (й, 1Н), 7.71 (й, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.13 (т, 3Н), 7.02 (т, 2Н), 6.83 (к, 1Н), 6.44 (т, 1Н), 4.52 (к, 2Н), 4.45 (к, 2Н), 2.80 (ΐ, 2Н),
2.50 (ΐ, 2Н); МС 481 (М-1).
Пример 15е. 3-(3{[(4-трет-Бутилбензил) (тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-трет-бутилбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-трет-бутилбензиламино) метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 12к, и тиазол-2сульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.93 (й, 1Н),
7.56 (й, 1Н), 7.23 (й, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.04 (т, 3Н), 6.98 (т, 2Н), 4.47 (к, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 3.67 (к, 3Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н), 1.27 (к, 9Н); МС 487 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-трет-Бутилбензил)-(тиазол-2сульфонил)амино] метил} фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере на стадии В, из метилового эфира 3-(3-{[(4175
176 трет-бутилбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино] метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А со следующими изменениями. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь подкисляют до рН=5 и водный раствор промывают СН2С12 (3х). Объединенные органические слои высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография (98:2; СН2С12:МеОН) дает указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.92 (б, 1Н),
7.56 (б, 1Н), 7.24-6.93 (т, 8Н), 4.47 (8, 2Н), 4.44 (8, 2Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 2.58 (ΐ, 2Н), 1.26 (8, 9Н); МС 471 (М-1).
Пример 15Г. 3-(3-{[(4-Пиримидин-2илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиримидин-2илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиримидин-2илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11ζ, и тиазол-2-сульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.80 (б, 2Н),
8.30 (б, 2Н), 7.96 (б, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.24-7.13 (т, 4Н), 7.05 (б, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 6.92 (8, 1Н),
4.54 (8, 2Н), 4.49 (8, 2Н), 3.64 (8, 3Н), 2.82 (ΐ, 2Н),
2.51 (ΐ, 2Н); МС 509 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Пиримидин-2-илбензил)-(тиазол2-сульфонил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 15е на стадии Б, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиримидин-2-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.79 (б, 2Н),
8.18 (б, 2Н), 7.98 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.25-7.11 (т, 4Н), 7.05-6.98 (т, 2Н), 6.87 (8, 1Н), 4.55 (8, 2Н), 4.48 (8, 2Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н); МС 493 (М-1).
Пример 15д. 3-(3-{[(4-Пиразин-2-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил}фенил) пропионовая кислота.
Стадия А. Образование амида.
Метиловый эфир 3-(3-{[(4-пиразин-2илбензил)-(тиазол-2-сульфонил)амино]метил} фенил)пропионовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке стадии А, получают, следуя способу, описанному для стадии А примера 1, из метилового эфира 3-{3-[(4-пиразин-2-илбензиламино)метил]фенил}пропионовой кислоты, полученного на стадии А примера 11а, и тиазол-2-сульфонилхлорида, используя триэтиламин вместо Ν,Ν-диизопропилэтиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.98 (8, 1Н),
8.61 (8, 1Н), 8.50 (8, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.60 (б, 1Н), 7.26 (б, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.91 (8, 1Н), 4.54 (8, 2Н),
4.48 (8, 2Н), 3.64 (8, 3Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 2.52 (ΐ, 2Н); МС 509 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз эфира.
3-(3-{[(4-Пиразин-2-ил-бензил)-(тиазол-2сульфонил)амино] метил} фенил)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в примере 15е на стадии Б, из метилового эфира 3-(3-{[(4пиразин-2-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил) амино] метил} фенил)пропионовой кислоты со стадии А.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8.79 (8, 1Н),
8.46 (8, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.69 (б, 2Н), 7.56 (б, 1Н), 7.09 (б, 2Н), 6.95 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.72 (8, 1Н), 4.36 (8, 2Н),
4.40 (8, 2Н), 2.62 (ΐ, 2Н), 2.30 (ΐ, 2Н); МС 493 (М1).
Пример 16а. 3-[3-({Бензолсульфонил-[3(3,5-дихлорфенил)пропил]амино}метил)фенил] пропионовая кислота.
Стадия А. Алкилирование.
Метиловый эфир 3-[3-({бензолсульфонил[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]амино}метил)фенил]пропионовой кислоты. Следуя методике, описанной для стадии А примера 2, метиловый эфир 3-[3-(бензолсульфониламинометил)фенил] пропионовой кислоты алкилируют с помощью
1-(3-бромпропенил)-3,5-дихлорбензола, получая соединение, указанное в заголовке стадии А.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.87 (бб, 2Н),
7.63 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.07 (т, 3Н), 6.93 (8, 2Н), 6.11 (б, 1Н), 5.77 (т, 1Н), 4.34 (8, 2Н), 3.87 (б, 2Н), 3.66 (8, 3Н), 2.87 (ΐ, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н).
Стадия Б. Гидрирование.
Метиловый эфир 3-[3-({бензолсульфонил[3-(3,5-дихлорфенил)пропил] амино } метил) фенил] пропионовой кислоты. Смесь метилового эфира 3 - [3 -({ бензолсульфонил-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]амино}метил)фенил]пропионовой кислоты со стадии А (237 мг), РЮ2 (30 мг) и МеОН гидрируют на шейкере Парра при 50 ф/кв дюйм (344,8 кПа) в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через Целит и летучие вещества удаляют ш νасио, получая указанное в заголовке соединение (240 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7.82 (б, 2Н), 7.76-7.50 (т, 3Н), 7.23 (т, 1Н), 7.07 (т, 4Н), 6.74 (8, 2Н), 4.26 (8, 2Н), 3.64 (8, 3Н), 3.09 (ΐ, 2Н), 2.90 (ΐ, 2Н), 2.56 (ΐ, 2Н), 2.37 (ΐ, 2Н), 1.56 (т, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-[3-({Бензолсульфонил-[3-(3,5-дихлорфенил)пропил]амино}метил)фенил]пропионовая кислота. Следуя общей методике, описанной для стадии В примера 1, метиловый эфир 3-[3177
178 ({ бензолсульфонил-[3-(3,5-дихлорфенил)пропил]амино}метил)фенил]пропионовой кислоты со стадии Б гидролизуют, получая указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.82 (бб, 2Н),
7.62-7.48 (т, 3Н), 7.26-7.09 (т, 5Н), 6.74 (к, 2Н),
4.27 (к, 2Н), 3.10 (1, 2Н), 2.91 (1, 2Н), 2.62 (1, 2Н),
2.38 (1, 2Н), 1.56 (т, 2Н); МС 506 (М+).
Пример 16Ь. 3-[3-({Бензолсульфонил-[2-(3хлорфенокси)этил] амино }метил)фенил] пропионовая кислота.
Стадия А. Алкилирование.
Метиловый эфир 3-[3-({бензолсульфонил[2-(3-хлорфенокси)этил]амино }метил)фенил] пропионовой кислоты.
Следуя методике, описанной для стадии А примера 2, метиловый эфир 3-[3-(бензолсульфониламинометил)фенил]пропионовой кислоты алкилируют с помощью 1-(2-бромэтокси)-3хлор-бензола, получая соединение, указанное в заголовке стадии А.
' Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.86 (бб, 2Н),
7.60-7.49 (т, 3Н), 7.22 (б, 1Н), 7.13-7.06 (т, 4Н),
6.88 (т, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 6.52 (т, 1Н), 4.42 (к, 2Н), 3.88 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 3.47 (1, 2Н), 2.87 (1, 2Н), 2.54 (1, 2Н).
Стадия В. Гидролиз эфира.
3-[3-({Бензолсульфонил-[2-(3-хлорфенокси)этил] амино }метил)фенил] пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии В примера 1, из метилового эфира 3-[3-({бензолсульфонил-[2-(3-хлорфенокси)этил]амино}метил)фенил]пропионовой кислоты со стадии Б.
'|| ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.84 (бб, 2Н),
7.60-7.49 (т, 3Н), 7.23 (т, 1Н), 7.10 (т, 4Н), 6.88 (т, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 6.52 (т, 1Н), 4.43 (к, 2Н),
3.88 (1, 2Н), 3.47 (1, 2Н), 2.87 (1, 2Н), 2.59 (1, 2Н).
Подготовительный пример 1.
Гидрохлорид метилового эфира 7-аминогептановой кислоты. Раствор 7-аминогептановой кислоты (3,0 г; 21,0 ммоль) в 25 мл МеОН и 2,4 мл концентрированной НС1 кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь концентрируют т уасио, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (3,3 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СЕ;ОЕ) δ 3.62 (к, 3Н),
2.89 (т, 2Н), 2.31 (1, 2Н), 1.62 (т, 4Н), 1.37 (т, 4Н).
Подготовительный пример 2. Гидрохлорид пиридин-3-сульфонилхлорида.
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, описанный в работе Кагатап, К. и соавторы 1. Ат. СНет. 8ос. 114, 12, 1992, 4889-4898.
Подготовительный пример 3.
3-(3-Хлорфенил)пропиональдегид. Раствор 1-хлор-3-иодбензола (9,63 г; 40,38 ммоль), ал лилового спирта (5,86 г; 100,96 ммоль), бикарбоната натрия (8,48 г; 100,96 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (11,22 г; 40,38 ммоль) и Рб(ОАс)2 (317 мг; 1,413 ммоль) в 25 мл ДМФ перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и водный раствор промывают Е1ОАс. Органический раствор промывают водой с последующей промывкой солевым раствором, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют ш уасио. Продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (9:1, гексаны: Е1ОАс), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла (5,04 г).
Подготовительный пример 4.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-оксопропил) тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Образование эфира.
трет-Бутиловый эфир 5-бром-тиофен-2карбоновой кислоты. К раствору безводного Мд8О4 (11,60 г; 96,4 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляют концентрированную Н28О4 (1,45 мл; 24,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин с последующим добавлением 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (5,0 г; 24,1 ммоль). После перемешивания в течение 1 мин добавляют трет-бутанол (11,6 г; 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливают с помощью насыщенного NаНСО3. Слои разделяют, водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои высушивают над Мд8О4. Органический раствор концентрируют, получая прозрачное масло, которое очищают посредством хроматографии среднего давления (3%-ный Е1ОАс в гексанах), что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А (4,97 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7.45 (б, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 1.54 (к, 9Н).
Стадия Б. Оразование альдегида.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-оксопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. К раствору третбутилового эфира 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты, полученного способом, описанным в подготовительном примере 4 на стадии А (0,50 г; 1,89 ммоль), в 5 мл ДМФ добавляют аллиловый спирт (0,51 мл; 7,57 ммоль) с последующим добавлением NаНСО3 (0,397 г; 4,72 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (0,525 г; 1,89 ммоль) и ацетата палладия (0,021 г; 0,094 ммоль). Реакционную смесь помещают в масляную баню, нагретую до 65°С, и нагревают до 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют Е1ОАс и 25 мл воды и твердые вещества удаляют фильтрованием через Се111еК. Слои разделяют и органический раствор промывают водой (4х), высушивают над Мд8О4 и концентрируют до масла темно-желтой окраски, которое очищают посредством хроматографии среднего давления
179
180 (7:1, гексаны:Е!ОАс), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (0,190 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.80 (к, 1Н),
7.51 (б, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 3.14 (!, 2Н), 2.86 (!, 2Н),
1.54 (к, 9Н).
Подготовительный пример 5. Метиловый эфир 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А.
Метиловый эфир 5-(3-трет-бутоксикарбониламино-проп-1-инил)-тиофен-2-карбоновой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира проп-2инилкарбаминовой кислоты (из подготовительного примера 41; 1,67 г; 0,011 ммоль), метилового эфира 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (2,50 г; 0,011 ммоль), тетракистрифенилфосфин(0) палладия (0,622 г; 0,0538 ммоль), Си1 (0,102 г; 0,538 ммоль) и триэтиламина (1,57 мл; 0,011 ммоль) в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 75 мл Е!ОАс, промывают 5,5%-ным НС1, водой и солевым раствором, высушивают над Мд8О4 фильтруют и концентрируют 1и уасио до масла. Продукт очищают посредством флэш-хроматографии (от 9:1 до 4:1, гексаны: Е!ОАс), что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А, в виде масла (2,06 г). МС 313 (М+18).
Стадия Б. Метиловый эфир 5-(3-третбутоксикарбониламинопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Раствор метилового эфира 5-(3трет-бутоксикарбониламинопроп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты, полученного в подготовительном примере 5 на стадии А (2,06 г), и 10% Рб/С (1,03 г) в 50 мл МеОН гидрируют на шейкере Парра при давлении Н2 50 ф/кв дюйм (344,75 кПа) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через Се11!е® с помощью МеОН и фильтрат концентрируют ш уасио, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии Б, в виде твердого вещества (1,93 г). МС 317 (М+18).
Стадия В. Метиловый эфир 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Раствор метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты, полученного в подготовительном примере 5 на стадии Б (0,118 г; 0,5 ммоль), в 50 мл МеОН охлаждают до 0°С и насыщают НС1 (г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрируют до твердого вещества, которое распределяют между Е!ОАс и насыщенным NаНСО3.
Слои разделяют и объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют 1и уасио, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла (399 мг). МС 200 (М+1).
Подготовительный пример 6.
Соль гидрохлорид метилового эфира 5-(3аминопропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Соединение из подготовительного примера 6 получают из подходящих исходных материалов аналогично способу из подготовительного примера 5 со следующими изменениями: (1) проводимое на стадии Б гидрирование осуществляют в течение 5,5 ч; и (2) на стадии В реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют ш уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде соли гидрохлорид.
Подготовительный пример 7. трет-Бутиловый эфир 5-(3-аминопропил) тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Бензиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты.
К раствору пропаргиламина (6,4 г; 71,2 ммоль) в пиридине (100 мл) в течение 0,5 ч добавляют бензилхлорформиат (13,37 г; 78,2 ммоль) в 100 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и летучие вещества удаляют ш уасио. Остаток растворяют в Е!ОАс и органический раствор промывают водой (2х). Органический раствор промывают разбавленным водным НС1 с последующей промывкой насыщенным NаНСО3. Органический раствор высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют ш уасио, что обеспечивает получение соединения, указанного в заголовке стадии А (4,43 г).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-(3бензилоксикарбониламино-проп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке стадии Б, получают из подходящего исходного материала аналогично способу, использованному на стадии А подготовительного примера 5.
Стадия В. трет-Бутиловый эфир 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. К раствору трет-бутилового эфира 5-(3-бензилоксикарбониламино-проп-1-инил)-тиофен-2-карбоновой кислоты, полученного в подготовительном примере 7 на стадии Б (1,0 г; 2,69 ммоль), в 15 мл МеОН и 2,69 мл 1н. НС1 (водн.) добавляют Рб(ОН)2. Смесь гидрируют на шейкере Парра при давлении Н2 45 ф/кв дюйм (310,275 кПа) в течение 16 ч. Смесь фильтруют через Се11!е®, катализатор убирают и реакционную смесь встряхивают в течение следующих 6 ч. Смесь фильтруют через Се11!е® и концентрируют ш уасио. Остаток размешивают с СС14 и растирают с Е!2О. Продукт выделяют в виде твердого вещества (360 мг).
Подготовительный пример 8.
Метиловый эфир 5-(3-(3-(3-хлорфенил) пропиламино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Раствор метилового эфира 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из подготовительного примера 5 на стадии В; 0,118 г;
0,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,071
181
182 г; 0,55 ммоль) в 10 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют 3-(3-хлорфенил)пропиональдегид (из подготовительного примера 3; 0,093 г; 0,55 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют ΝπΒ^ (30,3 мг; 0,801 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакцию останавливают смесью NаНСΟз:Н2Ο (1:1) и реакционную смесь промывают СН2С12. СН2С12экстракты промывают солевым раствором, высушивают над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют ш уасио, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла (171 мг). МС 352 (М+1).
Подготовительные примеры 9-10.
Соединения из подготовительных примеров 9 и 10 получают из подходящих исходных материалов аналогично способу из подготовительного примера 8.
Подготовительный пример 9. трет-Бутиловый эфир 5-(3-(3-(3-хлорфенил)пропиламино)пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Подготовительный пример 10.
Метиловый эфир 5-(3-(3-(3-хлорфенил)пропиламино)-пропил)-фуран-2-карбоновой кислоты. МС 336 (М+1).
Подготовительный пример 11.
Метиловый эфир (3-формилфенокси)уксусной кислоты. Смесь (3-формилфенокси)уксусной кислоты (3,6 г; 20,0 ммоль), карбоната калия (3,30 г; 23,9 ммоль) и метилиодида (1,86 г; 30,0 ммоль) в 25 мл ДМФ нагревают до 110°С в течение 2 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют водой и водный раствор экстрагируют Е1ОАс. Органический раствор промывают водой, высушивают над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют 1п уасио. Продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле (4:1, гексаны:Е1ОАс), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла бледножелтой окраски (3,4 г).
'Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 9.94 (к, 1Н),
7.48 (т, 2Н), 7.33 (к, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 4.68 (к, 2Н), 3.79 (к, 3Н).
Подготовительный пример 12. 3-(3-Хлорфенил)пропиламин.
Стадия А. 3-(3-Хлорфенил)акриламид.
Раствор 3-(3-хлорфенил)акриловой кислоты (А1йпс11; 15,0 г; 82,15 ммоль) в 50 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Избыток тионилхлорида удаляют посредством дистилляции при атмосферном давлении. Остаток азеотропно отгоняют с бензолом 1п уасио, получая 17,288 г масла оранжевого цвета. Масло растворяют в 25 мл СН2С12 и раствор медленно добавляют к жидкому ΝΉ3 (20 мл; 80,07 ммоль) в СНС13 (50 мл) при -78°С. Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и концентрируют ш уасио, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А, в виде твердого вещества серого цвета (19,38 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ) δ 7.57 (к, 1Н),
7.45 (т, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 6.64 (й, 1Н); МС 182 (М+1), 180 (М-1).
Стадия Б. 3-(3-Хлорфенил)пропиламин.
1,0М раствор Ь1А1Н4 в ТГФ (6,0 мл) добавляют по каплям к суспензии 3-(3-хлорфенил) акриламида, полученного в подготовительном примере 12 на стадии А (1,0 г; 5,51 ммоль), в 30 мл ТГФ при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Добавляют дополнительные 4 мл 1 Μ Ь1А1Н4 и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют дополнительные 2 мл 1 Μ Ь1А1Н4 и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию останавливают путем добавления по каплям воды. Смесь концентрируют 1п уасио, чтобы удалить ТГФ, и разбавляют водой. Водный раствор экстрагируют Е1ОАс. Органический раствор промывают водой, высушивают над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют 1п уасио. Остаток растворяют в СНС13 и органический раствор промывают 1М НС1. Водный раствор подщелачивают до значения рН 11 с помощью 1М №1ОН и продукт экстрагируют в СНС13. Органический раствор высушивают над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют 1п уасио, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,134 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.20-7.22 (т, 3Н), 7.16 (т, 1Н), 2.74 (1, 2Н), 2.61 (1, 2Н), 1.74 (т, 2Н); МС 170 (М+1).
Подготовительный пример 13. Метиловый эфир (3-формилфенил)уксусной кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир (3-цианофенил)уксусной кислоты. Через смесь метилового эфира (3-бромфенил)уксусной кислоты (22,85 г; 99,78 ммоль), 2п(С^2 (7,25 г; 61,75 ммоль) и ДМФ (100 мл) в течение приблизительно 5 мин барботируют азот с последующим добавлением тетракистрифенилфосфин(0) палладия (4,60 г; 3,98 ммоль). Смесь нагревают в течение 3 ч при 80°С и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют водный 2н. ИН4ОН и продукт экстрагируют в Е1ОАс (3х). Органический раствор промывают с помощью 2н. ИН4ОН (2х) с последующим промыванием солевым раствором (2х). Органический раствор высушивают (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют ш уасио. Очистка посредством флэш-хроматографии (6:1, гексаны: Е1ОАс) позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А, в виде масла (15,19 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.57-7.41 (т,
4Н), 3.706 (к, 3Н), 3.703 (к, 2Н).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-формилфенил)уксусной кислоты. Смесь метилового эфира (3-цианофенил)уксусной кислоты, полученного
183
184 в подготовительном примере 13 на стадии А (1,56 г; 8,91 ммоль), сплава алюминия-никеля (1,63 г) и 75 %-ной муравьиной кислоты (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,75 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые вещества удаляют фильтрованием через Се11!е® с помощью кипящего Е!ОН. Добавляют воду и водный раствор промывают СН2С12 (3х). Насыщенный водный NаНСО3 осторожно добавляют к органическому раствору до достижения значения рН приблизительно 89. Органический раствор промывают солевым раствором, высушивают над Мд8О4 и концентрируют. Очистка посредством флэшхроматографии (5:1, гексаны:Е!ОАс) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного масла (870 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.98 (к, 1Н),
7.77 (т, 2Н), 7.55-7.46 (т, 2Н), 3.68 (к, 5Н).
Подготовительный пример 14. Метиловый эфир (3-((пиридин-3-сульфониламино)метил) фенил)уксусной кислоты. К раствору гидрохлорида метилового эфира (3-аминометилфенил) уксусной кислоты (из подготовительного примера 18; 0,56 г) и диизопропиламина (2,2 мл) в 10 мл дихлорметана добавляют пиридин-3сульфонилхлорид (из подготовительного примера 2; 0,601 г; 2,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К раствору добавляют водный 1 н. НС1 и промывают с помощью СН2С12. Органический раствор промывают насыщенным №1НСО3, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют 1и νасиο, что позволяет получить указанное в заголовке соединение. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (2:1, гексаны: Е!ОАс) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.91 (к, 1Н),
8.71 (б, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.05-7.24 (т, 4Н), 5.87 (Ьк, 1Н), 4.14 (к, 2Н), 3.62 (к, 3Н),
3.52 (к, 2Н).
Подготовительный пример 15.
Способ А. 4-Бутилбензиламин.
Раствор 4-бутилбензонитрила (3,63 г; 22,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) помещают в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную У1дгеих колонкой и короткой дистилляционной головкой. Раствор нагревают до температуры дефлегмации и в течение 15 мин добавляют по каплям ВН3-метилсульфидный комплекс (2,0М в ТГФ; 15 мл; 30 ммоль). Метилсульфид отгоняют из реакционной смеси в течение 1 ч и раствор охлаждают до комнатной температуры. Водный НС1 (6н., 25 мл) медленно добавляют с помощью капельной воронки и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и порциями добавляют №ОН (7,0 г).
Водный раствор промывают Е!ОАс (3х) и органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке способа А (4,01 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.34 (т, 2Н),
7.24 (т, 2Н), 4.04 (к, 2Н), 2.62 (!, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.34 (т, 2Н), 0.92 (!, 3Н).
Способ Б. Гидрохлорид 4-бутилбензиламина.
Раствор 4-бутилбензонитрила (30,09 г) в Е!ОН (380 мл) и НС1 (4н. в диоксане; 50 мл; 200 ммоль) гидрируют при 50 ф/кв дюйм (344,75 кПа) на шейкере Парра в присутствии 10% палладия на угле (6,09 г). Катализатор удаляют посредством фильтрации через СеЛе® и раствор концентрируют 1и νасиο. Остаток суспендируют в Е!2О и фильтруют, что позволяет получить гидрохлорид 4-бутилбензиламина в виде твердого вещества беловатой окраски (32,47 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7.33 (б, 2Н),
7.22 (б, 2Н), 4.04 (к, 2Н), 2.60 (!, 2Н), 1.56 (т, 2Н), 1.31 (т, 2Н), 0.89 (!, 3Н).
Используя подходящие исходные материалы, соединения из подготовительных примеров 16-18 получают аналогично способу из подготовительного примера 15.
Подготовительный пример 16.
2-(3,5-Дихлорфенокси)этиламин.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу А из подготовительного примера 15.
Подготовительный пример 17.
2-(3-Хлорфенокси)этиламин. Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу А из подготовительного примера 15.
Подготовительный пример 18.
Гидрохлорид метилового эфира (3аминометилфенил)уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира (3-цианофенил)уксусной кислоты (из подготовительного примера 13 на стадии А), используя методику, описанную в способе Б подготовительного примера 15, за исключением того, что гидрирование проводят в МеОН. Катализатор удаляют посредством фильтрования и органический раствор концентрируют ш νасиο. Полученное твердое вещество перемешивают в Е!ОАс и фильтруют, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7.42-7.32 (т, 4Н), 4.09 (к, 2Н), 3.69 (к, 2Н), 3.67 (к, 3Н); МС 180 (М+1).
Подготовительный пример 19. транс-1-(3Бромпропенил)-3.5-дихлорбензол.
Стадия А.
1-(3,5-Дихлорфенил)проп-2-ен-1-ол. Раствор 3,5-дихлорбензальдегида (7,5 г; 43 ммоль) в ТГФ (75 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют винилмагнийбромид (1М в ТНЕ; 48
185
186 мл; 48 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Добавляют водный НС1 (1н.) и ЕЮАс. Водный раствор промывают ЕЮАс и органический раствор высушивают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Б.
Остаток, полученный на стадии А, растворяют в ЕьО и раствор медленно барботируют газообразным НВг в течение приблизительно 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и добавляют воду и ЕЮАс. Водный раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс и органический раствор высушивают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Очистка посредством флэш-хроматографии (гексаны) позволяет получить соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 19 (6,91 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.24 (з, 3Н),
6.53 (б, 1Н), 6.40 (т, 1Н), 4.10 (т, 2Н).
Подготовительный пример 20. третБутиловый эфир (3-аминометилфенокси)уксусной кислоты.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (3формилфенокси)уксусной кислоты.
К раствору 3-гидроксибензальдегида (5,00 г; 40,9 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляют 1М трет-бутилат калия в трет-бутаноле (40,9 мл; 40,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин и добавляют трет-бутилбромацетат (6,61 мл; 40,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и реакцию останавливают с помощью 200 мл воды. Продукт экстрагируют в ЕЮАс и органический раствор промывают водой, высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют ш νасио. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (9:1, гексаны: ЕЮАс) позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии А, в виде прозрачного масла (3,53 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9.94 (з, 1Н),
7.48 (т, 2Н), 7.32 (з, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 4.56 (з, 2Н), 1.45 (з, 9Н).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир (3(гидроксииминометил)фенокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (3формилфенокси)уксусной кислоты, полученного в подготовительном примере 20 на стадии А (2,05 г; 8,68 ммоль), в МеОН (30 мл) добавляют ИН2ОН-НС1 (0,66 г; 9,54 ммоль) и пиридин (3,5 мл; 43,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. МеОН удаляют ш νасио и остаток разбавляют с помощью ЕЮАс и 1н. НС1. Слои разделяют и водный раствор промывают с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют ш νасио, что позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии Б (1,99 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 8.07 (з, 1Н),
7.23-7.28 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 4.51 (з,2Н), 1.46 (з, 9Н).
Стадия В. трет-Бутиловый эфир (3аминометилфенокси)уксусной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира (3-(гидроксииминометил)фенокси)уксусной кислоты, полученного в подготовительном примере 20 на стадии Б (2,25 г; 5,96 ммоль), в ЕЮН (10 мл) добавляют никель Ренея (приблизительно 1 г, промытый сначала водой, затем ЕЮН) в 100 мл ЕЮН. Для переноса требуется дополнительное количество ЕЮН (90 мл). Добавляют гидроксид аммония (10 мл) и смесь встряхивают при давлении Н2 45 ф/кв дюйм (310,275 кПа) в течение 4 ч. Катализатор удаляют посредством фильтрования через Се111е® и раствор концентрируют до прозрачного масла. Очистка посредством флэшхроматографии на силикагеле (от 96,5/3,5/0,1 до 9/1/0,1 СН2С12/МеОН/ИН4ОН) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 7.23 (т, 1Н),
6.92 (т, 2Н), 6.72 (б, 1Н), 4.50 (з, 2Н), 3.82 (з, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н); МС 238 (М+1).
Подготовительный пример 21. 4Пиримидин-2-илбензальдегид.
Раствор 2-бромпиримидина (1,00 г; 6,3 ммоль) и тетракистрифенилфосфин(0) палладия (0,218 г; 0,189 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют раствор 4-формилбензолбороновой кислоты (1,14 г; 7,61 ммоль) и бикарбоната натрия (1,58 г; 18,9 ммоль) в 15 мл воды, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь разбавляют водой и СН2С12. Слои разделяют и водный раствор промывают с помощью СН2С12. Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют ш νасио. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 30 % гексанов в ЕЮАс), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (0,979 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 10.11 (з, 1Н),
8.83 (з, 2Н), 8.82 (з, 1Н), 7.98 (з, 2Н), 7.23 (з, 2Н).
Подготовительные примеры 22-27.
Соединения из подготовительных примеров 22-27 получают из подходящих исходных материалов аналогично способу из подготовительного примера 21.
Подготовительный пример 22. 4-Пиридин-
2- илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 10.09 (з, 1Н),
8.72 (з, 1Н), 8.16 (з, 2Н), 7.95 (з, 2Н), 7.79 (з, 2Н),
7.29 (т, 1Н); МС 184 (М+1).
Подготовительный пример 23. 4-Пиридин-
3- илбензальдегид.
187
188
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.04 (к, 1Н),
8.88 (к, 1Н), 8.64 (к, 1Н), 7.97 (к, 2Н), 7.91 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н); МС 184 (М+1).
Подготовительный пример 24. 4-Пиридин-
4-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.03 (к, 1Н),
8.70 (к, 2Н), 7.99 (к, 2Н), 7.79 (к, 2Н), 7.52 (к, 2Н); МС 184 (М+1).
Подготовительный пример 25. 4-Тиазол-2ил-бензальдегид МС 189 (М+).
Подготовительный пример 26. 4-Пиримидин-5-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.03 (к, 1Н),
9.26 (к, 1Н), 9.00 (к, 2Н), 8.03 (т, 2Н), 7.76 (т, 2Н).
Подготовительный пример 27. 4-Пиразин2-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.03 (к, 1Н),
9.10 (к, 1Н), 8.69 (к, 1Н), 8.59 (к, 1Н), 8.21 (б, 2Н), 8.03 (б, 2Н).
Подготовительный пример 28. 1-(2Бромэтокси)-3,5-дихлорбензол.
К раствору №1ОН (2,45 г; 61,3 ммоль) в воде (20 мл) добавляют 3,5-дихлорфенол (5 г; 30,7 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1,2-дибромэтан (11,52 г; 61,3 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденный раствор разбавляют с помощью ЕЮАс и органический раствор промывают последовательно с помощью НС1 (1н., 1х), воды (1х) и солевого раствора (1х). Органический раствор высушивают (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. Очистка посредством флэш-хроматофафии (от гексанов до 5%-ного ЕЮАс в гексанах) позволяет получить указанное в заголовке соединение (3,79 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 6.98 (т, 1Н),
6.82 (т, 2Н), 4.25 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н).
Подготовительный пример 29. 1-(2-Бромэтокси)-3-хлорбензол.
Соединение из подготовительного примера 29 получают из подходящих исходных материалов аналогично способу из подготовительного примера 28.
Подготовительный пример 30. 4-[(1Ацетилокси)гексил]бензилбромид.
Стадия А. Реакция Гриньяра и введение защиты.
4-((1-Ацетилокси)гексил)толуол.
Пентилмагнийбромид (2,0 М в ЕьО; 25 мл; 50 ммоль) медленно добавляют к паратолилбензальдегиду (5,0 мл; 42,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Добавляют водный 1н. НС1 и водный раствор экстрагируют ЕЮАс. Органический раствор промывают солевым раствором, высушивают над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в пиридине (35 мл) и до бавляют Ас2О (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и разбавляют водой. Продукт экстрагируют в ЕЮАс (3х) и органический раствор промывают с помощью 1н. НС1 с последующим промыванием солевым раствором, высушивают над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают посредством флэш-хроматографии (10% ЕЮАс/гексаны), что позволяет получить 4-((ацетилокси)гексил)толуол (2,082 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 7.12-7.28 (т, 4Н), 5.69 (ΐ, 1Н), 2.33 (к, 3Н), 2.04 (к, 3Н), 1.88 (т, 1 Н), 1.74 (т, 1 Н), 1.27 (т, 6Н), 0.86 (т, 3Н); МС 252 (М+18).
Стадия Б. Бензильное бромирование.
Смесь 4-[(1-ацетилокси)гексил]толуола, полученного в подготовительном примере 30 на стадии А (2,082 г; 8,89 ммоль), Ν-бромсукцинимида (1,58 г; 8,89 ммоль) и каталитических количеств 2,2'-азобисизобутиронитрила в четыреххлористом углероде (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и промывают водным NаНСΟ3 (насыщенным), высушивают над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают посредством флэш-хроматографии (5 % ЕЮАс/гексаны), что позволяет получить соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 30 (2,67 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 7.34-7.40 (т, 4Н), 5.70 (ΐ, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 2.06 (к, 3Н), 1.86 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.27 (т, 6Н), 0.85 (т, 3Н).
Подготовительный пример 31. 1-Метил1Н-индол-2-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе Сошшк и соавторов в 1. Огд. СЬет., 52, 1,104-9, 1987.
Подготовительный пример 32. 5-Фенилфуран-2-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе О'Аипа и соавторов в Не1егосус1ек, 24, 6, 1575-1578, 1986.
Подготовительный пример 33. 4-Фенетилсульфанилбензальдегид.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе С1агк и соавторов в ЕР 332331.
Подготовительный пример 34. 3-Гидрокси4-пропоксибензальдегид. Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе Веке в Ас1а СЫт. Асаб. 8сг Нипд., 14, 325-8, 1958.
Подготовительный пример 35. 4-ФормилΝ-метилбензолсульфонамид. Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе
Кое18сЬе1 в Нек. СЫт. Ас1а.. 12, 682,1929.
Подготовительный пример 36. 4-Хлортиофен-2-карбальдегид.
189
190
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе Каддоп и соавторов в Огд. Ргер. Ргосеб. 1пБ; ΕΝ, 27, 2, 233-6, 1995.
Подготовительный пример 37. 4-Циклогексилбензиламин.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе МедИо и соавторов в Еагшасо Еб. 8сБ; 1Т; 35, 3, 191-202, 1980.
Подготовительный пример 38. 4-Имидазол-1-илбензальдегид.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе 8нсаг и соавторов в 1. Меб. СНет. 30, 6,1023-9, 1987.
Подготовительный пример 39. 4-(2-Оксопирролидин-1-ил)бензальдегид.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе Кика1епко в СНет. Не1егосус1. Сотрб. (Епд1. Тгапк1.), 8, 43,1972.
Подготовительный пример 40. 2-(3-Хлорфенилсульфанил)этиламин.
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе ЕН и соавторов в Ееб. Кер. Сег. 8с1. РНагт., 56, 4, 229-234, 1988.
Подготовительный пример 41. трет-Бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты. Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в 1. СНет. 8ос. Регкш Тгапк. 1, 1985, 2201-2208.
Подготовительный пример 42. 4-Пиразол-
1-илбензальдегид.
Стадия А. 4-Пиразол-1-илбензонитрил.
К раствору 4-фторбензонитрила (1,5 г; 12,35 ммоль) и пиразола (0,843 г; 12,38 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют №1Н (60%-ный в масле; 0,644 г; 16,09 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 145°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой и ЕЮАс. Водный слой промывают с помощью ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои промывают водой (4х). Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Хроматография среднего давления (4:1, гексаны:ЕЮАс) позволяет получить 4-пиразол-1-илбензонитрил (1,6 г) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.97 (б, 1Н),
7.82 (б, 2Н), 7.73 (т, 3Н), 6.87 (б, 1Н); МС 170 (М+1).
Стадия Б. 4-Пиразол-1-илбензальдегид.
К раствору 4-пиразол-1-илбензонитрила (1,6 г; 9,47 ммоль), полученного на стадии А подготовительного примера 42, в 75%-ной водной муравьиной кислоте (36 мл) добавляют сплав никеля Ренея (1,6 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,25 ч и охлаждают до комнатной температуры.
Твердые вещества удаляют посредством фильтрования через СеШе® с помощью горячего ЕЮН. Раствор разбавляют водой и СНС13. Водный слой промывают с помощью СНС13 (3х). В органический раствор осторожно добавляют водный №1НСО3 до тех пор, пока значение рН не достигнет приблизительно 8. Органический слой высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка посредством хроматографии среднего давления (2:1, гексаны: ЕЮАс) позволяет получить указанное в заголовке соединение (1,44 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.99 (к, 1Н), 8.01 (б, 1Н), 7.96 (б, 2Н), 7.87 (б, 2Н), 7.76 (б, 1Н), 6.51 (т, 1Н); МС 173 (М+1).
Подготовительный пример 43. 4-Имидазол-1-илбензальдегид.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному в подготовительном примере 42.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10.04 (к, 1Н),
8.10 (к, 1Н), 8.02 (б, 2Н), 7.58 (б, 2Н), 7.38 (к, 1Н), 7.28 (к, 1Н); МС 173 (М+1).
Подготовительный пример 44.
Соль гидрохлорид метилового эфира 3-(3аминометилфенил)пропионовой кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир 3-(3-бромфенил)акриловой кислоты.
Раствор 3-бромфенилакриловой кислоты (5,03 г), МеОН (75 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляют насыщенный водный NаНСО3 и водный раствор промывают с помощью СН2С12 (2х). Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, что позволяет получить эфир, указанный в заголовке стадии А (4,75 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.63-7.20 (т, 5Н), 6.40 (б, 1Н), 3.78 (к, 3Н).
Стадия Б. Метиловый эфир 3-(3-цианофенил)акриловой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 3-(3бромфенил)акриловой кислоты со стадии А (4,75 г; 19,72 ммоль), следуя методике, описанной в подготовительном примере 13 на стадии А, с продолжительностью реакции 5 ч. Очистка посредством хроматографии среднего давления (9:1, гексаны:ЕЮАс) позволяет получить соединение, указанное в заголовке стадии Б (3,05 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.75 (б, 1Н),
7.70 (т, 1Н), 7.64-7.60 (т, 2Н), 7.49 (т, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 3.80 (к, 3Н).
Стадия В. Соль гидрохлорид метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты.
Смесь метилового эфира 3-(3-цианофенил) акриловой кислоты со стадии Б (1,37 г; 7,32 ммоль), 10% палладия на угле (1,0 г) и НС1 (4н.
191
192 в диоксане; 3 мл) в МеОН (50 мл) гидрируют на шейкере Парра при 50 ф/кв дюйм (344,75 кПа) в течение 65 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через СеШе® и раствор концентрируют, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (1,97 г).
' Н ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 7.35-7.24 (т, 4Н), 4.06 (к, 2Н), 3.60 (к, 3Н), 2.92 (ί, 2Н), 2.64 (ί, 2Н).
Подготовительный пример 45. Тиазол-2сульфонилхлорид.
К раствору тиазола (2,5 г; 85 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С по каплям добавляют н-ВиЬ1 (2,5 М в гексанах; 11,7 мл; 29,4 ммоль). Раствор перемешивают в течение 0,5 ч и реакционную смесь барботируют с помощью 8О2 (г) в течение приблизительно 10 мин. Ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. ТГФ (приблизительно 30 мл) удаляют 1и νасиο при комнатной температуре и по каплям добавляют Νхлорсукцинимид (4,3 г; 32,3 ммоль) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и добавляют воду (80 мл). Водный раствор промывают с помощью СН2С12 (3х) и органический раствор промывают солевым раствором. Органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют ш νасиο при комнатной температуре почти досуха. Остаток очищают посредством хроматографии среднего давления (4:1, гексаны: ЕЮАс), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла янтарной окраски (1,6 г).
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 8.11 (ά, 1Н),
7.87 (ά, 1Н).
Подготовительный пример 46. Метиловый эфир 3-[3-(бензолсульфониламинометил)фенил] пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя способу, описанному для стадии Б примера 3, из бензолсульфонилхлорида и соли гидрохлорида метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)пропионовой кислоты, полученной в подготовительном примере 44.
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 7.84 (ά, 2Н),
7.58-7.47 (т, 3Н), 7.17 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 4.10 (ά, 2Н), 3.84 (к, 3Н),
2.84 (ί, 2Н), 2.53 (ί, 2Н).
Подготовительный пример 47. 1-(3-Бромпропенил)-3,5-дихлорбензол.
Стадия А. Реакция Гриньяра.
1-(3,5-Дихлорфенил)проп-2-ен-1-ол.
Раствор 3,5-дихлорбензальдегида (7,5 г; 43 ммоль) в ТГФ (75 мл) охлаждают до 0°С и к нему по каплям добавляют винилмагнийбромид (1 М в ТНР; 48 мл; 48 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют водный НС1 (1н.) и ЕЮАс. Водный раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс, органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и кон центрируют. Остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Б. Бромирование.
1-(3-Бромпропенил)-3,5-дихлорбензол.
Остаток, полученный на стадии А, растворяют в ЕьО и раствор медленно барботируют газообразным НВг в течение приблизительно 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и добавляют воду и ЕЮАс. Водный раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс и органический раствор высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка посредством флэш-хроматографии (гексаны) позволяет получить указанное в заголовке соединение (6,91 г).
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 7.24 (к, 3Н),
6.53 (ά, 1Н), 6.40 (т, 1Н), 4.10 (т, 2Н).
Подготовительный пример 47. Гидрохлорид пиридин-2-сульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием способа, описанного в работе Наиекыаи и соавторов в Не1егосус1ек, 28, 11151120, 1989.

Claims (107)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу Ι формула I его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где
    А представляет собой 8О2 или СО;
    О представляет собой Аг, Аг1-У-Аг2, Аг(С1-С6)алкилен, Аг-СОИН-(С1-С6)алкилен, К!К2амино, окси(С1-С6)алкилен, амино, замещенную Аг, или амино, замещенную Аг(С1-С4)алкиленом и К11, причем К11 представляет собой Н или (С1С8)алкил, К1 и К2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбраны из Н и (С1-С8)алкила или К1 и К2 вместе с атомом азота аминогруппы образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода;
    В представляет собой Ν;
    0 представляет собой
    -(С4-С8)алкилен-,
    -Х-(С1 -С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, причем указанные алкилены возможно замещены (С1С4)алкилом,
    -(С2-С4)алкилен-У-Х-(С0-С3)алкилен-, -(С0-С4)алкилен-Х-У-(С 1 -С3)алкилен-;
    Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С6) алкоксикарбонил или тетразолил;
    Κ представляет собой связь, (С1-С9)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С9)алкилен возможно мононенасыщен;
    М представляет собой -Аг3, -Аг4-У1-Аг5,
    -Аг4-8О2-Аг5 или -Аг4-О-Аг5;
    193
    194
    Аг представляет собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное (пятивосьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо или бициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду; или Аг представляет собой полностью насыщенное (пяти-семи)членное кольцо, имеющее один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    Аг1 и Аг2, каждая независимо, представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (пятивосьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    указанные группировки Аг, Аг1 и Аг2 возможно замещены заместителями в количестве до трех на группировку, независимо выбранными из К3, К4 и К5, где К3, К4 и К5 независимо представляют собой нитро, галогено, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1С7)алкил, (С1-С4)алканоиламино или циано;
    Аг3, Аг4 и Аг5, каждая независимо, представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (пяти-восьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    указанные группировки Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещены по углероду или азоту, по одному кольцу, если группировка является моноциклической, по одному или обоим кольцам, если группировка является бициклической, заместителями в количестве до трех на группировку, независимо выбранными из К31, К41 и К51, где К31, К41 и К51 независимо представляют собой гидрокси, галогено, (С1-С7)алкокси, (С1-С7) алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино или ди-МЩ-Щ-СДалкиламино;
    У представляет собой окси;
    X представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода и серы;
    в том случае, когда К1, К2, К3, К4, К5, К11, К31, К41 и К51 содержат алкильную группировку, то они возможно замещены по углероду независимо галогено или гидрокси; и
    У и У1, каждый независимо, представляет собой связь;
    при условии, что
    а) в том случае, когда К представляет собой (С2-С4)алкилен и М является Аг3, а Аг3 представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1-ил, тогда указанные (С5-С8)циклоалкильные заместители не замещены гидрокси по одному положению; и
    б) в том случае, когда К представляет собой связь; С является фенилом, фенилметилом, замещенным фенилом или замещенным фенилметилом; О представляет собой (С3-С8)алкилен; и М является Аг3 или Аг4- Аг5, тогда А представляет собой сульфонил.
  2. 2. Соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где В представляет собой Ν; Ζ является карбоксилом или (С1-С6)алкоксикарбонилом; Аг представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, морфолинил, бензоксазолил, бензтиазолил, хиназолинил, нафтил; Аг1, Аг2, Аг3, Аг4 и Аг5, каждая независимо, представляет собой циклогексил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, 2Нимидазолил, 1,2,4-триазинил, индолил, бензофурил, нафтил, 1,4-бензодиоксан; и X представляет собой фенил, тиенил или фуранил; и при этом каждая из указанных групп Аг, Аг1 и Аг2 возможно замещена по углероду или азоту независимо заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из К3, К4 и К5; каждая из указанных групп Аг, Аг1 и Аг2 возможно замещена независимо по углероду одной или двумя оксогруппами; каждая из указанных групп Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещена по углероду или азоту независимо группами К31, К41 и К51 в количестве до трех и каждая из указанных групп Аг3, Аг4 и Аг5 возможно замещена независимо по углероду одной или двумя оксогруппами.
  3. 3. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой СО; С является окси(С1-С6)алкиленом; О представляет собой
    -(С4-С8)алкилен-,
    -Х-(С2-С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или
    -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-;
    195
    196 и Х представляет собой фенил, тиенил или фуранил.
  4. 4. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой СО; С представляет собой Аг; О представляет собой
    -(С4-С8)алкилен-,
    -Х-(С2-С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1-С3)алкилен-;
    и Х представляет собой фенил, тиенил или фуранил.
  5. 5. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой СО; С представляет собой В!В2-амино, или амино, замещенную Аг, или аминогруппу, замещенную Аг(С1-С4) алки леном и В11, причем В11 представляет собой Н; О представляет собой
    -(С4-С8)алкилен-,
    -Х-(С2-С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1 -С3)алкилен-; и
    X представляет собой фенил, тиенил или фуранил; и при этом В1 и В2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбраны из Н и (С1-С8)алкила, или В1 и В2 вместе образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода.
  6. 6. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой §О2; С представляет собой В!В2-амино или амино, замещенную Аг и В11; О представляет собой
    -(С4-С8)алкилен-,
    -Х-(С2-С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1 -С3)алкилен-; и
    X представляет собой фенил, тиенил или фуранил; и при этом В1 и В2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбраны из Н и (С1-С8) алкила, или В1 и В2 вместе образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода.
  7. 7. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой §О2; С представляет собой Аг, Аг(С1-С2)алкилен или Аг1-У-Аг2; О представляет собой
    -(С4-С8)алкилен-,
    -Х-(С2-С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-, -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-О-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-О-(С1 -С3)алкилен-; и
    X представляет собой фенил, тиенил или фуранил.
  8. 8. Соединение по п.7, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где С представляет собой Аг или Аг-(С1-С2)алкилен; Аг представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, причем каждая из указанных групп Аг возможно замещена по углероду или азоту В1, В2 или В3; Аг4 представляет собой циклогексил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил или 1,2,4триазинил, при этом каждая из указанных групп Аг4 возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту В31, В41 или В51; Аг5 представляет собой циклогексил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил или 1,2,4-триазинил, при этом каждая из указанных групп Аг5 возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту В31, В41 или В51; О представляет собой -(С5-С7)алкилен-, -(С1-С2)-алкилен-Х-(С1-С2)-алкилен-, -(С1-С2)-ХО-(С1-С2)-алкилен-, -(С2-С4)-алкилентиенил- или -(С2-С4)-алкиленфуранил-; X представляет собой фенил или тиенил; причем указанные -(С2С4)-алкиленфуранил- и -(С2-С4)-алкилентиенилимеют модель 2,5-замещения, а именно /л (Сг-С^алкилен (Сг-СДалкилен
  9. 9. Соединение по п.8, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где К представляет собой метилен, М представляет собой Аг4-Аг5 или Аг4-О-Аг5 и Аг представляет собой фенил, пиридил, пиразолил, имидазолил, пиримидин, тиенил или тиазолил, причем Аг возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту В3, В4 или В5.
  10. 10. Соединение по п.9, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где М представляет собой Аг4-Аг5; Аг представляет собой фенил, пиридил или имидазолил, Аг4 представляет собой фенил, фуранил или пиридил; и Аг5 представляет собой циклогексил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил или тиазолил, причем Аг, Аг4 и Аг5 возможно моно-, диили тризамещены по углероду или азоту независимо хлоро, фторо, метилом или метокси.
  11. 11. Соединение по п.10, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указан
    197
    198 ного соединения или указанного пролекарства, где Р представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
  12. 12. Соединение по п.10, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой СН2-Х-СН2- и X представляет собой метафенилен.
  13. 13. Соединение по п.12, выбранное из (3- (((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты; (3-(((5-фенилфуран-2-илметил)-(пиридин-3сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты; (3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-
    2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной ки- слоты; (3 -(((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты и (3-(((4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты.
  14. 14. Соединение по п.12, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фуранильным кольцом и Аг5 является фенилом, причем указанная фенильная группировка является заместителем по пятому положению указанного фуранильного кольца, и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  15. 15. Соединение по п.12, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом и Аг5 является пиримид-2-илом, причем указанная пиримид-2-ильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца, и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  16. 16. Соединение по п.12, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом и Аг5 является тиазол-2-илом, причем указанная тиазол-2-ильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца, и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  17. 17. Соединение по п.12, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом и Аг5 является пиримид-5-илом, причем указанная пиримид-5-ильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца, и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  18. 18. Соединение по п.12, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой Аг4-Аг5, где Аг4 является фенилом и Аг5 является пиразин-2-илом, причем указанный пиразин-2-ил является заместителем по четвертому положению указанного фениль ного кольца; и О представляет собой -СН2-ХСН2-, где X является метафениленом.
  19. 19. Соединение по п.10, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С2-С4)-алкилентиенил- или -(С2-С4)-алкиленфуранил-.
  20. 20. Соединение по п.19, которое представляет собой 5-(3-((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту.
  21. 21. Соединение по п.19, где О представляет собой н-пропиленил; X представляет собой тиенил; Ζ является карбокси; Аг представляет собой 3-пиридил; Аг4 является фенилом и Аг5 представляет собой 2-тиазолил, при этом указанный 2-тиазолил является заместителем по четвертому положению указанного фенила.
  22. 22. Соединение по п.10, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -СН2-Х-О-СН2-; Аг4 является фенилом или пиридилом, причем указанные фенил и пиридил возможно замещены хлоро, фторо, метокси и метилом, и X представляет собой метафенилен.
  23. 23. Соединение по п.22, выбранное из (3- (((4-циклогексилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты; (3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-2илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты; (3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-
    3- илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты; (3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-
    4- илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты и (3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты.
  24. 24. Соединение по п.22, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; Аг5 является циклогексилом и указанная циклогексильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца.
  25. 25. Соединение по п.22, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; Аг5 является тиазол2-илом и указанная тиазол-2-ильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца.
  26. 26. Соединение по п.22, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; Аг5 является 2пиридилом и указанная 2-пиридильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца.
  27. 27. Соединение по п.22, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; Аг5 является 3пиридилом и указанная 3-пиридильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца.
    199
    200
  28. 28. Соединение по п.22, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; Аг4 представляет собой фенил; Аг5 является 4пиридилом и указанная 4-пиридильная группировка является заместителем по четвертому положению указанного фенильного кольца.
  29. 29. Соединение по п.8, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где К представляет собой метилен, С представляет собой Аг; Аг представляет собой фенил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, Аг возможно моно-, ди- или тризамещена Я3, Я4 и Я5, а М представляет собой Аг3, где указанная Аг3 представляет собой циклогексил, фенил, тиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофурил, нафтил или 1,4-бензодиоксан и возможно моно-, ди- или тризамещена Я31, хлоро, фторо, метилом или метокси.
  30. 30. Соединение по п.29, выбранное из (3(((2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-илметил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусной кислоты и (3-((бензофуран-2-илметил(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусной кислоты.
  31. 31. Соединение по п.29, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой 6-(1,4-бензодиоксан) и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  32. 32. Соединение по п.29, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой 2-бензофурил и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  33. 33. Соединение по п.29, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг представляет собой фенил, пиридил или имидазолил, причем указанные фенил, пиридил и имидазолил возможно замещены независимо хлоро, фторо, метилом или метокси; Аг3 представляет собой фенил, замещенный Я31, где Я31 представляет собой (С1-С7)алкил, ди-Л^-^С4)алкиламин или (С1-С5)алкокси, и Аг3 возможно дополнительно моно- или дизамещена хлоро, фторо, метилом или метокси.
  34. 34. Соединение по п.33, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
  35. 35. Соединение по п.33, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -СН2-Х-СН2- и X представляет собой фенил.
  36. 36. Соединение по п.35, выбранное из (3- (((4-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты; (3-((бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил) уксусной кислоты; (3-(((4-бутилбензил)-(1 метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусной кислоты и (3-(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты.
  37. 37. Соединение по п.35, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по четвертому положению н-бутилом, и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  38. 38. Соединение по п.35, где Аг представляет собой фенил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по четвертому положению н-бутилом, и О представляет собой СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  39. 39. Соединение по п.35, где Аг представляет собой 4-(1-метилимидазолил); Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по четвертому положению н-бутилом, и 0 представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  40. 40. Соединение по п.35, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по четвертому положению диметиламино, и О представляет собой -СН2-Х-СН2-, где X является метафениленом.
  41. 41. Соединение по п.33, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С2-С4)алкилентиенил или -(С2-С4)алкиленфуранил.
  42. 42. Соединение по п.33, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С1-С2)-Х-О-(С1-С2) алкилен- и X является метафениленом.
  43. 43. Соединение по п.42, выбранное из (3(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты и (3-(((4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты.
  44. 44. Соединение по п.42, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по четвертому положению диметиламино, и О представляет собой -СН2-Х-О-СН2-, где X является метафениленом.
  45. 45. Соединение по п.42, где Аг представляет собой пирид-3-ил; Ζ является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по четвертому положению трет-бутилом, и О представляет собой -СН2-Х-О-СН2-, где X является метафениленом.
  46. 46. Соединение по п.8, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где С представляет собой Аг; К является (С2-С4) алкиленом или н-пропениленом; Аг представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тие
    201
    202 нил или тиазолил, причем Аг возможно моно-, ди- или тризамещена В3, В4 или В5, и М представляет собой Аг3, возможно моно-, ди- или тризамещенную хлоро, фторо, метилом или метокси.
  47. 47. Соединение по п.46, которое представляет собой транс-(3-(((3-(3,5-дихлорфенил)аллил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусную кислоту.
  48. 48. Соединение по п.46, где К представляет собой транс-н-пропенилен, при этом указанная группа М присоединена по первому положению н-пропенилена и указанный атом Ν присоединен по третьему положению н-пропенилена; Аг представляет собой пирид-3-ил; М представляет собой фенил, 3,5-дизамещенный хлоро; Ζ является карбокси и О представляет собой СН2-Х-СН2-, где Х является метафениленом.
  49. 49. Соединение по п.46, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг3 представляет собой фенил, возможно замещенный хлоро, фторо, метилом или метокси.
  50. 50. Соединение по п.49, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
  51. 51. Соединение по п.49, где О представляет собой -СН2-Х-СН2 и Х является метафениленом.
  52. 52. Соединение по п.49, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-Х- и Х является фуранилом или тиенилом.
  53. 53. Соединение по п.49, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С1-С2)-Х-О-(С1-С2) алкилен- и Х является метафениленом.
  54. 54. Соединение по п.8, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой Аг; К является оксиэтиленом; Аг представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг возможно замещена В3, В4 или В5 в количестве до трех, и М представляет собой Аг3, возможно моно-, ди- или тризамещенную хлоро, фторо или метилом.
  55. 55. Соединение по п.54, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг3 представляет собой фенил.
  56. 56. Соединение по п.55, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С5-С7)алкилен-.
  57. 57. Соединение по п.55, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -СН2-Х-СН2- и X является метафениленом.
  58. 58. Соединение по п.55, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-Х- и X является фуранилом или тиенилом.
  59. 59. Соединение по п.55, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где О представляет собой -(С1-С2)-Х-О-(С1-С2) алкилен- и X является метафениленом.
  60. 60. Соединение по п.59, которое представляет собой (3-(((2-(3,5-дихлорфенокси)этил) (пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси) уксусную кислоту.
  61. 61. Соединение по п.59, где К представляет собой этиленилокси, при этом указанная группа М присоединена к атому кислорода этиленилоксигруппы и указанный атом Ν присоединен по второму положению этиленилоксигруппы; Аг представляет собой пирид-3-ил; М представляет собой фенил, 3,5-дизамещенный хлоро; Ζ является карбокси и О представляет собой -СН2-Х-О-СН2-, где X представляет собой второе фенильное кольцо, и указанные заместители СН2 и ОСН2 располагаются на указанном втором фенильном кольце в мета-положении.
  62. 62. Способ лечения позвоночного с состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, при котором указанному позвоночному вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  63. 63. Способ по п.62, при котором лечат остеопороз, последствия остеотомии, подростковую идиопатическую костную потерю или костную потерю, ассоциированную с периодонтитом.
  64. 64. Способ по п.63, при котором лечат остеопороз у человека.
  65. 65. Способ по п.64, при котором лечат глюкокортикоидиндуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз, индуцированный иммобилизацией остеопороз, гепарининдуцированный остеопороз или индуцированный иммуносупрессором остеопороз.
  66. 66. Способ увеличения и поддержания костной массы у позвоночного, при котором указанному позвоночному вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  67. 67. Способ по п.66, при котором воздействуют на заживление кости после реконструкции лицевой кости, реконструкции верхнечелюстной кости или реконструкции нижнечелюстной кос203
    204 ти, воздействуют на позвоночный синостоз или усиливают вытяжение длинной кости, увеличивают скорость заживления костного трансплантата или усиливают протезное врастание.
  68. 68. Способ по п.66, при котором лечат перелом кости у человека.
  69. 69. Фармацевтическая композиция, которая содержит некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  70. 70. Фармацевтическая композиция по п.69, которая содержит некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства, для лечения остеопороза, где данное количество представляет собой лечащее остеопороз количество.
  71. 71. Фармацевтическая композиция по п.69 для увеличения костной массы, которая содержит увеличивающее костную массу количество указанного соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  72. 72. Фармацевтическая композиция по п.71 для лечения перелома кости, которая содержит лечащее перелом кости количество указанного соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  73. 73. Фармацевтическая композиция по п.69 для лечения состояния, при котором имеет место сниженная костная масса, у млекопитающего, которая содержит лечащее состояние со сниженной костной массой количество указанного соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  74. 74. Фармацевтическая композиция, содержащая
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства;
    б) некоторое количество антирезорбтивного агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства и
    в) фармацевтический носитель или разбавитель.
  75. 75. Фармацевтическая композиция по п.74, в которой антирезорбтивный агент представляет собой дролоксифен; ралоксифен; тамоксифен; 4гидрокситамоксифен; торемифен; центхроман; левормелоксифен; идоксифен;
    6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил)нафталин-2-ол;
    (4-(2-(2-азабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо [Ы]тиофен-3-ил)метанон;
    3-(4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил)акриловую кислоту;
    2- (4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенокси]бензо[Ы]тиофен-6-ол;
    цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси) фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  76. 76. Фармацевтическая композиция по п.74, в которой антирезорбтивный агент представляет собой тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золедроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  77. 77. Способ лечения позвоночного с состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, при котором указанному позвоночному вводят
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и
    б) некоторое количество антирезорбтивного агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства.
  78. 78. Способ по п.77, при котором антирезорбтивный агент представляет собой дролоксифен; ралоксифен; тамоксифен; 4-гидрокситамоксифен; торемифен; центхроман; левормелоксифен; идоксифен;
    6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил)нафталин-2-ол;
    (4-(2-(2-азабицикло [2.2.1]-гепт-2-ил)это кси)фенил)-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо [Ы]тиофен-3-ил)метанон;
    3- (4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил)акриловую кислоту;
    205
    206
    2- (4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол;
    цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1- (4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  79. 79. Способ по п.77, при котором антирезорбтивный агент представляет собой тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золедроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  80. 80. Набор, содержащий
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанной соли в первой стандартной лекарственной форме;
    б) некоторое количество антирезорбтивного агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме и
    в) контейнерные средства для вмещения указанных первой и второй лекарственных форм.
  81. 81. Набор по п.80, в котором антирезорбтивный агент представляет собой дролоксифен; ралоксифен; тамоксифен; 4-гидрокситамоксифен; торемифен; центхроман; левормелоксифен; идоксифен;
    6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил)нафталин-2-ол;
    (4-(2-(2-азабицикло[2.2.1]-гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо[Ь]тиофен-3-ил)метанон;
    3- (4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил)акриловую кислоту;
    2- (4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол;
    цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  82. 82. Набор по п.80, в котором антирезорбтивный агент представляет собой тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золедроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  83. 83. Фармацевтическая композиция, содержащая
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства;
    б) некоторое количество костного анаболического агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства и
    в) фармацевтический носитель или разбавитель.
  84. 84. Фармацевтическая композиция по п.83, в которой указанный костный анаболический агент в компоненте (б) представляет собой ЮЕ1, костный морфогенетический белок, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активный фрагмент или фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  85. 85. Способ лечения млекопитающего, у которого имеет место сниженная костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят
    а) некоторое количество соединения по
    п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и
    207
    208
    б) некоторое количество костного анаболического агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства.
  86. 86. Способ по п.85, при котором костный анаболический агент в компоненте (б) представляет собой ЮР-1, костный морфогенетический белок, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активный фрагмент или фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  87. 87. Способ лечения млекопитающего, у которого имеет место почечная дегенерация, при котором указанному млекопитающему вводят регенерирующее почки эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  88. 88. Набор, содержащий
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в первой стандартной лекарственной форме;
    б) некоторое количество другого анаболического агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства во второй стандартной лекарственной форме и
    в) контейнерные средства для вмещения указанных первой и второй лекарственных форм.
  89. 89. Набор по п.88, в котором указанный костный анаболический агент в компоненте (б) представляет собой ЮР-1, костный морфогенетический белок, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активный фрагмент или фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  90. 90. Способ увеличения и поддержания костной массы у позвоночного, при котором упомянутому позвоночному вводят
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и
    б) некоторое количество антирезорбтивного агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства.
  91. 91. Способ по п.90, в котором антирезор- бтивный агент представляет собой дролоксифен; ралоксифен; тамоксифен; 4-гидрокси тамоксифен; торемифен; центхроман; левормелоксифен; идоксифен;
    6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил)нафталин-2-ол;
    (4-(2-(2-азабицикло [2.2.1] гепт-2-ил) этокси) фенил)-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо [Ь]тиофен-3-ил)метанон;
    3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловую кислоту;
    2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол;
    цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  92. 92. Способ по п.90, при котором антирезорбтивный агент представляет собой тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золедроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  93. 93. Способ увеличения и поддержания костной массы у позвоночного, при котором упомянутому позвоночному вводят
    а) некоторое количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и
    б) некоторое количество другого костного анаболического агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента или указанного пролекарства.
  94. 94. Способ по п.93, при котором указанный костный анаболический агент в компоненте (б) представляет собой ЮР-1, костный морфогенетический белок, простагландин, агонист/ антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активный фрагмент или фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста, его пролекарство или
    209
    210 фармацевтически приемлемую соль указанного агента или указанного пролекарства.
  95. 95. Способ лечения глаукомы у млекопитающего, страдающего глаукомой, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  96. 96. Способ лечения глазной гипертензии у млекопитающего, страдающего глазной гипертензией, при котором упомянутому млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  97. 97. Соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой 8О2, В представляет собой Ν, 6 представляет собой Аг, К представляет собой метилен, Ζ является карбоксилом, (С1-С6)алкоксикарбонилом или тетразолилом; О представляет собой -СН2-Х-СН2-СН2, СН2-Х-ОСН2, СН2-Х-О-СН(СН3), СН2-Х-СН2-СН(СН3) и X является метафениленом; М представляет собой Аг3 или Аг4-Аг5; Аг3 представляет собой циклогексил, фенил, тиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофурил, нафтил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 1,4-бензодиоксан и возможно моно-, ди- или тризамещен К31, хлоро, фторо, метилом или метокси; К31 представляет собой (С1С7)алкил, ди^Д-(С1-С4)алкиламин или (С1-С5) алкокси, при этом указанные (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси возможно замещены гидрокси; Аг представляет собой фенил, пиридил, пиразолил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аг возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду хлоро, фторо, метилом или метокси или моно- или дизамещена по азоту метилом или трифторметокси; Аг4 представляет собой фенил, тиенил, фуранил или пиридил, причем Аг4 возможно моно-, ди- или тризамещена хлоро, фторо, метилом или метокси; Аг5 представляет собой циклогексил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил или тиазолил, причем Аг5 возможно моно-, ди- или тризамещена хлоро, фторо, метилом или метокси.
  98. 98. Соединение по п.97, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Ζ является карбоксилом или (С1-С3)алкоксикарбонилом; 0 представляет собой СН2-ХСН2-СН2 или СН2-Х-О-СН2; Аг представляет собой фенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4фторфенил, 4-хлорфенил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 2-(5-хлортиенил), 2-пиридил, 3-пиридил или 4(1-метилимидазолил); М представляет собой Аг3; Аг3 представляет собой циклогексил, фенил, тиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофурил, нафтил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 1,4бензодиоксан и возможно моно-, ди- или тризамещена К31, хлоро, фторо, метилом или метокси; К31 представляет собой (С1-С7)алкил или (С1С5)алкокси, при этом указанные (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси возможно замещены гидрокси и X является метафениленом.
  99. 99. Соединение по п.97, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Ζ является карбоксилом или (С1-С3)алкоксикарбонилом; Аг представляет собой фенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 4хлорфенил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 2-(5-хлортиенил), 2-пиридил, 3-пиридил или 4-(1-метилимидазолил); М представляет собой Аг4-Аг5; Аг4 возможно моно- или дизамещена хлоро или фторо и X является метафениленом.
  100. 100. Соединение по п.99, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг представляет собой 4-хлорфенил; О представляет собой СН2-Х-О-СН2; X является метафениленом; Ζ является карбоксилом; Аг4 представляет собой парафенилен и Аг5 представляет собой 2-тиазолил.
  101. 101. (3 -{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
  102. 102. Соединение по п.99, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Ζ является карбоксилом; 0 представляет собой СН2-Х-СН2-СН2; X является метафениленом; Аг представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 2-(5-хлортиенил), 2-пиридил или 3пиридил; Аг4 представляет собой фенил, замещенный Аг5 по пара-положению; причем указанная Аг4 дополнительно возможно замещена хлоро или фторо, и Аг5 представляет собой циклогексил, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 1-имидазолил, 2-пиримидил, 5пиримидил, 2-тиенил, 6-пиридазинил, 2пиразинил, 1-пиразолил, 2-тиазолил или 5пиридазинил, возможно моно- или дизамещенный по углероду хлоро, фторо, метилом или метокси.
  103. 103. Соединение по п.102, его пролекарст- во или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, выбранное из 3-(3-{[(пиридин-3-сульфонил)(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенил) пропионовой кислоты; 3-(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты; 3-(3-{[(4пиразин-2-илбензил)-(тиазол-2-сульфонил) амино]метил}фенил)пропионовой кислоты и 3(3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(4-пиримидин-2илбензил)амино]метил}фенил)пропионовой кислоты.
    211
    212
  104. 104. Соединение по п.102, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг представляет собой 3-пиридил; Аг4 представляет собой парафенилен и Аг5 представляет собой 3-пиридил.
  105. 105. Соединение по п.102, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг представляет собой 4-хлорфенил; Аг4 представляет собой парафенилен и Аг5 представляет собой 2-пиразинил.
  106. 106. Соединение по п.102, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг представляет собой 4-хлорфенил; Аг4 представляет собой парафенилен и Аг5 представляет собой 2-пиримидинил.
  107. 107. Соединение по п.102, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Аг представляет собой 2-тиазолил; Аг4 представляет собой парафенилен и Аг5 представляет собой 2-пиразинил.
EA200000298A 1997-10-10 1998-10-05 Агонисты простагландинов и их применение для лечения заболеваний костей EA003396B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6172797P 1997-10-10 1997-10-10
PCT/IB1998/001540 WO1999019300A1 (en) 1997-10-10 1998-10-05 Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000298A1 EA200000298A1 (ru) 2000-10-30
EA003396B1 true EA003396B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=22037728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000298A EA003396B1 (ru) 1997-10-10 1998-10-05 Агонисты простагландинов и их применение для лечения заболеваний костей

Country Status (45)

Country Link
US (2) US6498172B1 (ru)
EP (1) EP1021410B1 (ru)
JP (3) JP3664651B2 (ru)
KR (1) KR100369697B1 (ru)
CN (2) CN1566096A (ru)
AP (1) AP1156A (ru)
AR (1) AR015954A1 (ru)
AT (1) ATE349428T1 (ru)
AU (1) AU731509B2 (ru)
BG (1) BG65238B1 (ru)
BR (1) BR9813028A (ru)
CA (1) CA2305548C (ru)
DE (1) DE69836752T2 (ru)
DK (1) DK1021410T3 (ru)
DZ (1) DZ2621A1 (ru)
EA (1) EA003396B1 (ru)
ES (1) ES2277390T3 (ru)
GT (2) GT199800158AA (ru)
HK (1) HK1031884A1 (ru)
HN (1) HN1998000157A (ru)
HR (1) HRP20000201B1 (ru)
HU (1) HUP0100101A3 (ru)
ID (1) ID24836A (ru)
IL (2) IL134851A0 (ru)
IS (1) IS5405A (ru)
MA (1) MA26551A1 (ru)
MY (1) MY129189A (ru)
NO (1) NO316733B1 (ru)
NZ (1) NZ503165A (ru)
OA (1) OA11346A (ru)
PA (1) PA8461301A1 (ru)
PE (1) PE121199A1 (ru)
PL (1) PL340014A1 (ru)
PT (1) PT1021410E (ru)
RS (1) RS50012B (ru)
SA (2) SA98190804B1 (ru)
SI (1) SI1021410T1 (ru)
SK (1) SK286136B6 (ru)
TN (1) TNSN98182A1 (ru)
TR (1) TR200000927T2 (ru)
TW (1) TW570913B (ru)
UA (1) UA67754C2 (ru)
UY (1) UY25204A1 (ru)
WO (1) WO1999019300A1 (ru)
ZA (1) ZA989230B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67754C2 (ru) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агонисты простагландина и их применение при лечении расстройств костной массы
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
HUP0200258A2 (hu) 1999-03-05 2002-05-29 The Procter & Gamble Co. C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DK1132086T3 (da) 2000-01-31 2006-08-28 Pfizer Prod Inc Anvendelse af prostaglandin (PGE2) selektive receptor 4 (EP4) agonister til behandling af akut og kronisk nyresvigt
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
WO2003043576A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Depuy Products, Inc. Flowable osteogenic and chondrogenic compositions
OA12731A (en) * 2001-11-30 2006-06-28 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds.
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
CN1625549A (zh) * 2002-01-31 2005-06-08 辉瑞产品公司 (3－{[4－叔丁基－苄基)－(吡啶－3－磺酰基)－氨基]－甲基}－苯氧基)－乙酸的代谢物
AU2003216581A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Pfizer Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003241601A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
US6822120B2 (en) 2002-05-24 2004-11-23 Pharmacia Corporation Sulfone liver X-receptor modulators
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
EP1563846B1 (en) 2002-10-10 2012-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Endogenous repair factor production promoters
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
PL378748A1 (pl) * 2003-03-04 2006-05-15 Pfizer Products Inc. Zastosowanie selektywnych agonistów receptora EP2 w leczeniu
EP2422814A1 (en) 2003-07-25 2012-02-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CA2610692C (en) 2005-06-03 2014-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ep2 agonists which may have an ep3 agonistic effect for regeneration and/or protection of nerves
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma
UA94953C2 (en) * 2006-07-28 2011-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Ep2 agonists
NZ573964A (en) * 2006-07-28 2010-11-26 Pfizer Prod Inc isopropyl [3-({[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)-amino}methyl)phenoxy]acetate, a prostaglandin E2 receptor agonist (EP2), useful in lower intraocular pressure thereby treating glaucoma
EP2269611B1 (en) 2006-11-16 2016-03-23 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection
EP2094839B1 (en) * 2006-12-08 2020-02-05 University of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
WO2009025793A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Senomyx, Inc. Human t2r bitterness receptors and uses thereof
WO2009027803A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)- phenoxy)-acetic acid, free acid
US20110046385A1 (en) * 2007-08-29 2011-02-24 Pfizer Products Inc. Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same
CN101842356A (zh) * 2007-08-29 2010-09-22 辉瑞产品公司 (3-(((4-叔丁基苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸钠盐或其水合物的多晶型体及其制备方法
LT2264009T (lt) * 2008-03-12 2019-04-25 Ube Industries, Ltd. Piridilaminoacto rūgšties junginys
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
JP5300033B2 (ja) 2009-03-30 2013-09-25 宇部興産株式会社 緑内障の治療又は予防のための医薬組成物
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011078303A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 宇部興産株式会社 アミノピリジン化合物
EP3056198A2 (en) 2010-09-16 2016-08-17 MSP Co., Ltd Use of compounds for inducing differentiation of mesenchymal stem cells to chondrocytes
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
US9487485B2 (en) 2013-02-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
AU2014244926A1 (en) 2013-03-28 2015-11-12 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
JP2017206444A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換フェニル化合物
CN114591227A (zh) * 2021-12-28 2022-06-07 上海冬洋生物科技有限公司 一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
EP0608847A1 (en) * 1993-01-29 1994-08-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamides as agonists or antagonists of PGEZ
WO1997031640A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Pfizer Inc. Combination therapy for osteoporosis
WO1998028264A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Pfizer Inc. Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR897566A (fr) 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
US3528961A (en) 1966-08-16 1970-09-15 Allied Chem Monoazo dyes from e-caprolactam
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
JPS5019756A (ru) 1973-06-25 1975-03-01
SE7414770L (ru) 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3042482A1 (de) 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0068968B1 (fr) 1981-06-16 1985-09-18 Choay S.A. Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation
FI832935A (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH0467105A (ja) * 1990-07-09 1992-03-03 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 偏波保持光ファイバ
GB9110722D0 (en) * 1991-05-17 1991-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Amine derivatives
GB9116732D0 (en) * 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO440696A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
UA67754C2 (ru) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агонисты простагландина и их применение при лечении расстройств костной массы
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
CN1625549A (zh) * 2002-01-31 2005-06-08 辉瑞产品公司 (3－{[4－叔丁基－苄基)－(吡啶－3－磺酰基)－氨基]－甲基}－苯氧基)－乙酸的代谢物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
EP0608847A1 (en) * 1993-01-29 1994-08-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamides as agonists or antagonists of PGEZ
WO1997031640A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Pfizer Inc. Combination therapy for osteoporosis
WO1998028264A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Pfizer Inc. Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAMES H. JONES ET AL.: "11,12-Secoprostaglandins. 4." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 20, no. 10, 1977, pages 1299-1304, XP002053971, see the whole document *
JOHN B. BICKING ET AL.: "11,12-Secoprostaglandins. 5." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, no. 10, 1978, pages 1011-1018, XP002053972, see the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
HN1998000157A (es) 1999-06-02
NO20001754D0 (no) 2000-04-05
TR200000927T2 (tr) 2000-11-21
HUP0100101A3 (en) 2001-12-28
SA06260449B1 (ar) 2007-08-07
JP3664651B2 (ja) 2005-06-29
NO20001754L (no) 2000-06-07
DE69836752T2 (de) 2007-10-11
TNSN98182A1 (fr) 2005-03-15
KR100369697B1 (ko) 2003-02-05
HUP0100101A2 (hu) 2001-06-28
AP9801356A0 (en) 1998-12-31
ZA989230B (en) 2000-04-10
MY129189A (en) 2007-03-30
GT199800158A (es) 2000-04-01
JP2004155759A (ja) 2004-06-03
AP1156A (en) 2003-06-30
SA98190804B1 (ar) 2006-07-30
JP2001519414A (ja) 2001-10-23
SI1021410T1 (sl) 2007-06-30
RS50012B (sr) 2008-09-29
NZ503165A (en) 2001-07-27
JP2007246532A (ja) 2007-09-27
CN1211367C (zh) 2005-07-20
WO1999019300A1 (en) 1999-04-22
TW570913B (en) 2004-01-11
IS5405A (is) 2000-03-14
AU9181598A (en) 1999-05-03
AU731509B2 (en) 2001-03-29
GT199800158AA (es) 2000-04-01
ES2277390T3 (es) 2007-07-01
EP1021410B1 (en) 2006-12-27
DK1021410T3 (da) 2007-04-02
MA26551A1 (fr) 2004-12-20
PT1021410E (pt) 2007-02-28
PE121199A1 (es) 1999-12-02
YU18400A (sh) 2003-08-29
IL134851A0 (en) 2001-05-20
HK1031884A1 (en) 2001-06-29
BR9813028A (pt) 2000-08-15
SA98190804A (ar) 2005-12-03
SK286136B6 (sk) 2008-04-07
OA11346A (en) 2003-12-11
PL340014A1 (en) 2001-01-15
EA200000298A1 (ru) 2000-10-30
EP1021410A1 (en) 2000-07-26
US6498172B1 (en) 2002-12-24
UA67754C2 (ru) 2004-07-15
IL134851A (en) 2007-06-17
CA2305548A1 (en) 1999-04-22
BG104315A (en) 2000-12-29
US20030078261A1 (en) 2003-04-24
NO316733B1 (no) 2004-04-14
DZ2621A1 (fr) 2003-03-08
ID24836A (id) 2000-08-24
JP4796006B2 (ja) 2011-10-19
ATE349428T1 (de) 2007-01-15
US7442702B2 (en) 2008-10-28
JP4031736B2 (ja) 2008-01-09
DE69836752D1 (de) 2007-02-08
PA8461301A1 (es) 2000-05-24
SK4752000A3 (en) 2001-05-10
UY25204A1 (es) 2000-12-29
AR015954A1 (es) 2001-05-30
KR20010031035A (ko) 2001-04-16
CA2305548C (en) 2008-12-02
HRP20000201B1 (en) 2003-06-30
CN1566096A (zh) 2005-01-19
HRP20000201A2 (en) 2000-06-30
BG65238B1 (bg) 2007-09-28
CN1275123A (zh) 2000-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003396B1 (ru) Агонисты простагландинов и их применение для лечения заболеваний костей
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
PL192670B1 (pl) Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny
MXPA05009398A (es) Uso de agonistas selectivos del receptor ep2 en tratamiento medico.
US20030008895A1 (en) Prostaglandin agonists
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU