PT1021410E - Agonistas de prostaglandina e sua utilização para tratar perturbações ósseas - Google Patents

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PT1021410E
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Kimberly O'keefe Cameron
Bruce Allen Lefker
Robert Louis Rosati
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Description

ΡΕ1021410 1 DESCRIÇÃO "AGONISTAS DE PROSTAGLANDINA E SUA UTILIZAÇÃO PARA TRATAR PERTURBAÇÕES ÓSSEAS"
ANTECEDENTES DO INVENTO
Este invento diz respeito a agonistas de prosta-glandina, às composições farmacêuticas contendo tais agonistas e á utilização de tais agonistas i.e. a utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para prevenir a perda óssea ou restabelecer ou aumentar a massa óssea e para estimular a cicatrização óssea incluindo o tratamento de situações que se apresentam com uma redução da massa óssea e/ou defeitos ósseos em vertebrados, e particularmente mamíferos, incluindo humanos . A osteoporose é uma doença esquelética sistémica, caracterizada por massa óssea reduzida e deterioração do tecido ósseo, com um aumento consequente da fragilidade óssea e susceptibilidade à fractura. Nos Estados Unidos, esta situação afecta mais de 25 milhões de pessoas e provoca mais de 1,3 milhões de fracturas por ano, incluindo 500 000 fracturas da coluna vertebral, 250 000 fracturas da anca e 240 000 fracturas do pulso em cada ano. As fracturas da anca são a mais séria consequência da osteoporose, com 2 ΡΕ1021410 5-20% dos pacientes a morrem ao fim de um ano, e mais de 50% dos sobreviventes a ficarem incapacitados.
As pessoas mais idosas são as que têm o maior risco de osteoporose, e prevê-se deste modo que o problema aumente significativamente com o envelhecimento da população humana. Prevê-se assim que a incidência de fracturas em todo o mundo aumente três vezes nos próximos 60 anos, e um estudo estimou que surgirão 4,5 milhões de fracturas de anca em todo o mundo, no ano 2 050.
As mulheres têm um maior risco de osteoporose que os homens. As mulheres sofrem um forte aceleração na perda óssea durante os cinco anos que se seguem à menopausa. Outros factores que aumentam o risco incluem o tabaco, abuso de álcool, estilo de vida sedentário e consumo de cálcio reduzido.
Hoje em dia, existem dois tipos principais de terapia farmacêutica para o tratamento da osteoporose. O primeiro tipo utiliza compostos anti-ressorventes para reduzir a ressorção do tecido ósseo. 0 estrogénio é um exemplo de um agente anti-ressorvente. Sabe-se que o estrogéno reduz fracturas. Para além disso, Black et al. em EP 0 605 193 AI refere que o estrogénio, particularmente quando tomado oralmente, reduz os níveis no plasma de LDL e aumenta os das lipoproteínas de alta densidade (HDL) benéficas. No entanto, perante um 3 ΡΕ1021410 esqueleto osteoporótico estabelecido, o estrogénio não consegue restabelecer os níveis ósseos de volta aos níveis de um adulto jovem. Para além disso, uma terapia de longo prazo com estrogénio tem estado na origem de uma variedade de perturbações, incluindo um aumento no risco de cancro uterino, cancro endometrial e, possivelmente, cancro da mama, fazendo muitas mulheres afastarem-se deste tratamento. Os efeitos indesejáveis significativos associados com a terapia com estrogénio suportam a necessidade de desenvolver terapias alternativas para a osteoporose que tenham um efeito desejável no LDL do soro, mas que não provoquem efeitos indesejáveis.
Um segundo tipo de terapia farmacêutica para o tratamento da osteoporose consiste na utilização de agentes anabólicos para promoverem a formação óssea e para aumentar a massa óssea. Espera-se que esta classe de agentes restabeleça o osso em esqueletos osteoporóticos estabelecidos. A patente US No. 4 112 236 divulga certas inter-fenileno 8-aza-9-dioxotia-11,12-secoprostaglandinas para o tratamento de pacientes com insuficiência renal.
Certos agonistas da prostaglandina são divulgados em GB 1 479 156 e Pat. US Nos. 4 175 203, 4 055 596, 4 175 203, 3 987 091 e 3 991 106 como sendo úteis como, por exemplo vasodilatadores renais. A patente US No. 4 033 996 divulga certas 8-aza- 4 ΡΕ1021410 9-oxo(e dioxo)-tia-11,12-secoprostaglandinas, as quais são úteis como vasodilatadores renais, para a prevenção da formação de trombos, para induzir a libertação da hormona de crescimento e como reguladores da resposta imunitária. A patente Francesa No. 897 566 divulga certos derivados de aminoácidos para o tratamento de doenças neurológicas, mentais ou cardiovasculares. 0 J. Org. Chem. 26, 1437 (1961) divulga o ácido N-acetil-N-benzil-p-aminofenilmercaptoacético. A pat. US no. 4 761 430 divulga certos compostos arilbenzenossulfonamida como agentes de abaixamento dos lipidos. A pat. US no. 4 443 477 divulga certos ácidos sulfonamidofenilcarboxílicos como agentes de abaixamento dos lipidos. A pat. US no. 3 528 961 divulga certos derivados ε-caprolactama como corantes. A pat. US no. 3 780 095 divulga certos ácidos anilinocarboxílicos acilados como coleréticos. A pat. US no. 4 243 678 divulga certos ácidos acil-hidrocarbilaminoalcanóicos como tendo utilidade no tratamento de úlceras gástricas, como inibidores da 5 ΡΕ1021410 excreção das glândulas sebáceas e para combater inflamações da pele. A pat. US no. 4 386 031 divulga certos ácidos N-benzoil-co-anilinoalcanocarboxílicos como agentes antialér-gicos, inibidores de agregação trombótica, agentes anti-inflamatórios e agentes de abaixamento dos lipidos.
Para além osteoporose, aproximadamente 20-25 milhões de mulheres e um número crescente de homens apresentam fracturas vertebrais detectáveis, como consequência da massa óssea reduzida, com 250 000 fracturas da anca adicionais referidas por ano somente na América. O último caso está associado com uma taxa de mortalidade de 12% nos dois primeiros anos e com uma taxa de pacientes de 30% com necessidade de enfermagem domiciliária após a fractura. Conquanto estes dados sejam já significativos, espera-se o crescimento das consequências médicas e económicas da convalescença devidas a curas lentas ou imperfeitas destas fracturas ósseas, devido ao envelhecimento da população em geral.
Os estrogénios provaram (Bolander et al. , 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) melhorar a qualidade da cicatrização das fracturas apendiculares. Deste modo, a substituição da terapia de estrogénio parece ser um método para o tratamento das fracturas. No entanto, a aceitação da terapia de estrogénio pelos pacientes é relativamente reduzida devido aos efeitos secundários, que 6 ΡΕ1021410 incluem o recomeço da menstruação, mastodinia, um risco acrescido de cancro uterino, um risco sensível acrescido do cancro da mama, e o concomitante uso de progestinas. Para além disso, os homens recusam igualmente o recurso ao tratamento com estrogénio. Existe claramente a necessidade de uma terapia que seja benéfica para os pacientes que sofreram fracturas ósseas debilitantes e que melhore a aceitação do paciente.
Embora existam várias terapias da osteoporose, existe uma necessidade contínua e uma pesquisa contínua neste área para terapias da osteoporose alternativas. Para além disso, existe a necessidade de terapias de cicatrização das fracturas ósseas. Igualmente, existe a necessidade de uma terapia que promova o re-crescimento do osso nas áreas esqueléticas onde existam defeitos, tais como os defeitos causados ou produzidos por, por exemplo tumores nos ossos. Adicionalmente, existe a necessidade de uma terapia que possa promover um re-crescimento ósseo nas áreas esqueléticas onde estejam indicados enxertos ósseos.
SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento é dirigido a um composto de Fórmula I
Fórmula I 7 ΡΕ1021410 e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que: A representa SO2 ou CO; G representa Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-alquileno (Ci-Cõ) , Ar-CONH-alquileno (C1-C6) , R1R2-amino, oxi-alquileno (Ci-Cõ) , amino substituído com Ar, ou amino substituído com Ar- alquileno (C1-C4) e R11, em que R11 representa H ou alqui lo (Ci-Cs), R1 e R2 podem ser tomados separadamente e são, independentemente, seleccionados a partir de H e alquilo (Ci-Cs) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de azoto do grupo amino de modo a formar um azoci-cloalquilo de cinco ou seis membros, contendo o referido azacicloalquilo, facultativamente, um átomo de oxigénio e sendo facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com até dois oxo, hidroxi, alquilo(C1-C4) , fluoro ou cloro; B representa N ou CH; Q representa -alquileno (C2-C6)-W-alquileno (C1-C3)-, sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno(C4-Cs)-, sendo o referido alquileno facultativamente substituído com até quatro substituintes ΡΕ1021410 independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -X-alquileno (C1-C5)-, sendo o referido alquileno facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -alquileno(C1-C5)-X-, sendo o referido alquileno facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -alquileno (C1-C3)-X-alquileno (C1-C3)sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4), -alquileno (C2-C4)-W-X-alquileno (C0-C3)-, sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente selecci onados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C0-C4)-X-W-alquileno (C1-C3)sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente selecci onados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C2-C5)-W-X-W-alquileno (C1-C3)-, em que as duas ocorrências de W são independentes uma da outra, sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (Ci-C4) -etenileno-alquileno (C1-C4) -, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido 9 ΡΕ1021410 etenileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etenileno-alquileno (Co-C2) -X-alquileno(C0-C5)sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etenileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etenileno-alquileno (C0-C2) -X-W-alquileno(C1-C3)-, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etenileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etinileno-alquileno (C1-C4) -, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etinileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etinileno-X-alquileno (C0-C3) -, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etinileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) ; Z representa carboxi, alcoxi(Ci-Cô)-carbonilo, tetrazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-l, 2, 4-tiadiazolilo; alquil (C1-C4) -sulfonilcarbamoílo ou fenilsulfonilcarbamoílo; 10 ΡΕ1021410 K representa uma ligação, alquileno(C1-C9), tio-alquileno (C1-C4) , alquileno (C1-C4)-tio-alquileno (C1-C4) , alquileno (C1-C4) -oxi-alquileno (C1-C4) ou oxi-alquileno (C1-C4) , sendo o referido alquileno (C1-C3) facultativamente mono-insaturado e em que, quando K não representa uma ligação, K é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido, independentemente com cloro, fluoro, hidroxi ou metilo; M representa -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4- SO-Ar5, -Ar4-SC>2-Ar5 ou -Ar4-0-Ar5;
Ar representa um anel de cinco a oito membros parcialmente saturado ou totalmente insaturado tendo um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto, ou um anel bicíclico que consiste em dois anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tomados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio, ou um anel triciclico que consiste em três anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio, cujo referido anel, anel biciclico ou anel triciclico parcialmente ou totalmente saturado tem facultativamente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substi- 11 ΡΕ1021410 tuídos no enxofre; ou Ar é um anel de cinco a sete membros totalmente saturado tendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto;
Ar1 e Ar2 representam, cada um independentemente, um anel de cinco a oito membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel, parcialmente ou totalmente saturado, tem facultativamente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; sendo as referidas porções Ar, Ar1 e Ar2 facultativamente substituídas no carbono ou azoto, em um anel se a porção for monocíclica, em um ou ambos anéis se a porção for bicíclica, ou em um, dois ou três anéis se a porção for tricíclica, tendo até três substituintes por porção, independentemente seleccionados a partir de R3, R4 e R5 em que R3, R4 e R5 são independentemente hidroxi, nitro, halo, carboxi, alcoxi (C1-C7) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , alcoxi-(C1-C4) -carbonilo, alquilo (C1-C7) , alquenilo (C2-C7) , alquini-lo(C2-C7), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-alcanoílo (C1-C4), formilo, alcanoílo (Ci-Cs) , alcanoil (Ci-Cõ)-alquilo (Ci-Cõ) , alcanoil-(C1-C4)-amino, alcoxi(C1-C4)-carbonilamino, hidroxissulfo-nilo, aminocarbonilamino ou aminocarbonilamino substituído com mono-N- ou di-N,N'- ou tri-N,N,N'-alquilo(C1-C4), 12 ΡΕ1021410 sulfonamido, alquil(C1-C4)-sulfonamido, amino, mono-N- ou di-N, N-alquil (C1-C4)-amino, carbamoílo, mono-N- ou di-N,N-alquil(C1-C4) -carbamoílo, ciano, tiol, alquil (C1-C6) -tio, alquil (Ci-Cõ)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo ou mono-N-ou di-N, N-alquil (C1-C4) -aminos sulf inilo;
Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, um anel de cinco a oito membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto, ou um anel bicíclico que consiste em dois anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tomados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio, ou um anel triciclico que consiste em três anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio, em que o referido anel, anel bicíclico ou anel triciclico parcialmente ou totalmente saturado tem facultativamente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; sendo as referidas porções Ar3, Ar4 e Ar5 facultativamente substituídas no carbono ou azoto, em um anel se 13 ΡΕ1021410 a porção for monocíclica, em um ou ambos anéis se a porção for bicíclica, ou em um, dois ou três anéis se a porção for triciclica, tendo até três substituintes por porção, independentemente seleccionados a partir de R31, R41 e R51 em que R31, R41 e R51 são independentemente hidroxi, nitro, halo, carboxi, alcoxi (C1-C7) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alquilo (C1-C7) , alquenilo (C2-C7) , alquinilo (C2-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7) -alcanoilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (Ci-Cs) , alcanoil (Ci-Cõ)-alquilo (Ci-Cõ) , alcanoil-(C1-C4) -amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilamino, hidroxissulfo-nilo, aminocarbonilamino ou aminocarbonilamino substituído com mono-N- ou di-N,N'- ou tri-N, N, N' -alquilo (C1-C4) , sulfonamido, alquil(C1-C4)-sulfonamido, amino, mono-N- ou di-N,N-alquil(C1-C4)-amino, carbamoílo, mono-N- ou di-N,N-alquil (C1-C4)-carbamoílo, ciano, tiol, alquil (Οχ-Οβ)-tio, alquil (Ci-Cô)-sulf inilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo ou mono-N-ou di-N, N-alquil (C1-C4) -aminossulfinilo; W representa oxi, tio, sulfino, sulfonilo, ami-nossulfonil-, -mono-N-alquileno(C1-C4)-aminossulfonil-, sulfonilamino, N-alquileno(C1-C4)-sulfonilamino, carboxami-do, N-alquileno(C1-C4)-carboxamido, carboxiamidoxi, N-alquileno(C1-C4)-carboxiamidoxi, carbamoílo, -mono-N-alquileno (C1-C4)-carbamoílo, carbamoiloxi ou -mono-N-alquileno-(C1-C4)-carbamoiloxi, em que os referidos grupos W alquilo são facultativamente substituídos no carbono com um a três flúores; 14 ΡΕ1021410 X representa um anel aromático, de cinco ou seis membros, tendo facultativamente um a três heteroátomos independentemmente seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre; sendo o referido anel facultativamente mono-, di- ou tri-substituido, independentemente, com halo, alquilo(C1-C3) , trifluorometilo, trifluorometiloxi, difluo-rometiloxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4) ou carbamoílo; R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 e R51, quando contêm uma porção alquilo, alquileno, alquenileno ou alquinileno, são facultativamente mono-, di- ou tri-substituidos no carbono, independentemente, com halo ou hidroxi; e V e V1 representam cada um, independentemente, uma ligação, tio-alquileno (C1-C4) , alquileno (C1-C4)-tio, alquileno (C1-C4)-oxi ou alquileno (C1-C3), sendo o referido (C1-C3)alquileno facultativamente mono- ou di-substituido, independentemente com hidroxi ou fluoro; com as condições de: a. quando K representar alquileno(C2-C4) e M representar Ar3 e Ar3 representar ciclopent-l-ilo, ciclo-hex-l-ilo, ciclo-hept-l-ilo ou ciclo-oct-l-ilo, então os referidos substituintes cicloalquilo(C5-Cg) não são substituídos na posição um com hidroxi; b. quando K representar uma ligação, G representar fenilo, fenilmetilo, fenilo substituído ou fenil- 15 ΡΕ1021410 metilo substituído, Q representar alquileno(C3-C8) e M representar Ar3 ou Ar4-Ar5, então A representa sulfonilo.
Um grupo preferido de compostos de Fórmula I, designado por Grupo A, compreende os compostos tendo a Fórmula I, tal como mostrado anteriormente, e sais farmaceuti-camente aceitáveis dos referidos compostos, em que B representa N; Z representa carboxi, alcoxi(Ci-Cg)-carbonilo ou tetrazolilo; Ar representa fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, piri-midinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazo-lidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadia-zolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-pira-nilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2, 4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinoli-nilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxa-linilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-l-benzopi-ranilo e 1, 4-benzodioxano; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam cada um, independentemente, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, 16 ΡΕ1021410 pirimidinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazo-lidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadia-zolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, azepi-nilo, oxepinilo, tiepinilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, indoli-zinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo (c) tienilo, lH-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolilo, cinolinilo, fta-lazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-l-benzopiranilo, 1,4-benzodioxano, piri-do(3,4-b)piridinilo, pirido(3,2-b)piridinilo, pirido(4,3-b)piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxa-zinilo e 4H-1,4-benzoxazinilo; e X representa tetra-hidro-furanilo, fenilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, furanilo ou pirimidilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído, independentemente, com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluo-rometilo ou metilo; e em que cada um dos referidos grupos 17 ΡΕ1021410
Ar, Ar1 e Ar2 são facultativamente substituídos no carbono ou azoto com até três substituintes seleccionados, independentemente, a partir de R3, R4 e R5; cada um dos referidos grupos Ar, Ar1 e Ar2 são facultativamente substituídos, independentemente, no carbono ou enxofre com um ou dois grupos oxo; cada um dos referidos grupos Ar3, Ar4 e Ar5 são facultativamente substituídos no carbono ou azoto, independentemente, com até três grupos R31, R41 e R51 e cada um dos referidos grupos Ar3, Ar4 e Ar5 são facultativamente substituídos, independentemente, no carbono ou enxofre com um ou dois grupos oxo.
Um grupo de compostos dentro do Grupo A, designado por Grupo B, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa CO; G representa oxi-alquileno(Ci-C6) ; Q representa -alquileno (C2-C6) -O-alquileno (C1-C3) -, -alquileno(C4-Cg)-, sendo o referido -alquileno-(C4—Cg) — facultativamente substituído com até quatro subs-tituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C4-C4) , -X-alquileno (C2-C5) -, -alquileno (C4-C5) -X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C1-C3) -, -alquileno (C2-C4) -O-X-alquileno (C0-C3) -, ou -alquileno (C0-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)-; e X representa fenilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, 18 ΡΕ1021410 fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo.
Um outro grupo de compostos que é preferido dentro do Grupo A, designado por Grupo C, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa CO; G representa Ar; Q representa -alquileno (C2-C6) -O-alquileno (C1-C3) -, -alquileno(C4-C8)-, sendo o referido -alquileno-(C4-C8)- facultativamente substituído com até quatro subs-tituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -X-alquileno (C2-C5) -, -alquileno (C1-C5)-X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C1-C3) -, -alquileno (C2-C4) -O-X-alquileno (C0-C3) -, ou -alquileno (C0-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)-; e X representa fenilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo.
Um outro grupo de compostos que é preferido dentro do Grupo A, designado por Grupo D, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa CO; G representa R1R2-amino ou amino substituído com Ar ou amino substituído com 19 ΡΕ1021410
Ar-alquileno (C1-C4) e R11, em que R11 representa H; Q representa -alquileno (Cz-Ce) -O-alquileno (C1-C3) -alquileno (C4-C8)sendo o referido -alquileno-(C4-C8)- facultativamente substituído com até quatro subs-tituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -X-alquileno (C2-C5) -, -alquileno (C1-C5) -X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C1-C3) -, -alquileno (C2-C4) -O-X-alquileno (C0-C3) -, ou -alquileno (C0-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)-; e X representa fenilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo; e em que R1 e R2 podem ser tomados separadamente e são independentemente seleccionados a partir de H ou alquilo (Ci-Cs) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto de modo a formar um azacicloalquilo de cinco ou seis membros, contendo o referido azacicloalquilo, facultativamente, um átomo de oxigénio.
Um outro grupo de compostos que é preferido dentro do Grupo A, designado por Grupo E, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa SO2; G representa R1R2-amino ou amino substituído com Ar e R11; Q representa -alquileno (C2-C6) -O-alquileno (C1-C3) -, 20 ΡΕ1021410 -alquileno(C4-C8)sendo o referido -alquileno-(C4-C8)- facultativamente substituído com até quatro subs-tituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(Ci-C4), -X-alquileno (C2-C5) -, -alquileno (C1-C5)-X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C1-C3) -, -alquileno (C2~C4) -O-X-alquileno (Cq-C3) -, ou -alquileno (Cq-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)e X representa fenilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo; e em que R1 e R2 podem ser tomados separadamente e são independentemente seleccionados a partir de H ou alquilo (Ci-Cs) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto de modo a formar um azacicloalquilo de cinco ou seis membros, contendo o referido azacicloalquilo, facultativamente, um átomo de oxigénio.
Um outro grupo de compostos que é preferido dentro do Grupo A, designado por Grupo F, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa SO2; G representa Ar, Ar-alquileno (C1-C2) ou Ar1-V-Ar2; Q representa -alquileno (C2-C6) -O-alquileno (C1-C3) -, -alquileno (C4-C8)-, sendo o referido -alquileno-(C4—C8) — facultativamente substituído com até quatro subs- 21 ΡΕ1021410 tituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -X-alquileno (C2-C5) -, -alquileno (C1-C5) -X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C1-C3) -alquileno (C2-C4) -O-X-alquileno (C0-C3) -, ou -alquileno (C0-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)e X representa fenilo, pirimidilo, piridilo, tienilo, tetra-hidropiranilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo.
Um grupo de compostos particularmente preferido dentro do Grupo F, designado por Grupo FA, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que G representa Ar ou Ar-alqui-leno(C1-C2) ; Ar representa fenilo, furilo, tienilo, pir-rolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pira-zinilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2, 4-triazolilo ou 1,3,4-tiadiazolilo, em que cada um dos referidos grupos Ar é facultativamente substituído no carbono ou azoto com R1, R2 ou R3; Ar4 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pira-zinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 22 ΡΕ1021410 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, azepinilo, oxepinilo e tiepinilo, em que cada um dos referidos grupos Ar4 é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído no carbono ou azoto com R31, R41 ou R51; Ar5 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirida-zinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, 1, 4-dioxanilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4- triazinilo, 1,2,3-triazinilo, azepinilo, oxepinilo e tie-pinilo, em que cada um dos referidos grupos Ar5 é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído no carbono ou azoto com R31, R41 ou R51; Q representa -alquileno (C5-C7)-, -alquileno (C1-C2) -X-alquileno (C1-C2) -, -alquileno (C1-C2) -X-0-alquileno (C1-C2)-f -alquileno (C2-C4)-tienil-, -alquileno (C2-C4)-furanil- ou -alquileno(C2-C4)-tiazolil-; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou tienilo; e os referidos grupos X são facultativamente mono-, di- ou tri-subs-tituídos com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, tri-fluorometoxi, trifluorometilo ou metilo; tendo os referidos grupos -alquileno (C2-C4)-furanil- ou -alquileno (C2-C4) -tienil- um padrão de substituição 2,5, por exemplo
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo FA, designado por Grupo FB, compreende aqueles compostos, e 23 ΡΕ1021410 sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que K representa metileno, M representa Ar4-Ar5, Ar4-0-Ar5 ou Ar4-S-Ar5 e Ar representa fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo e tiazolilo, em que cada Ar é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído no carbono ou azoto com R3, R4 ou R5.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo FB, designado por Grupo FC, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que M representa Ar4-Ar5; Ar representa fenilo, piridilo ou imidazolilo; Ar4 fenilo, furanilo ou piridilo; e Ar5 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo- heptilo, ciclo-octilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo ou tiazolilo, em que Ar, Ar4 e Ar5 são facultativamente mono-, di- ou tri-substituídos no carbono ou azoto, independentemente, com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi.
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo FC, designado por Grupo FD, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno(C5-C7) -.
Um outro grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo FC, designado por Grupo FE, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -CH2-X-CH2- e ΡΕ1021410 - 24 - X representa metafenileno facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo FE são aqueles compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados a partir de ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidinil-5-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-( ((5-fenil-furan-2-ilmetil)-(piri-dino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3- (((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidinil-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-( ((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético; e ácido (3-(((4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo FE é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um anel furanilo e Ar5 representa fenilo, em que a referida porção fenilo é substituída na posição 5 do referido anel furanilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto especialmente preferido dentro do Grupo FE é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa pirimid-2-ilo e a referida porção pirimid-2-ilo é substituída na posição 4 do 25 ΡΕ1021410 referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo FE é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa tiazol-2-ilo e a referida porção tiazol-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo FE é o composto em que Ar representa pirid- 3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que
Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa pirimid-5-ilo e a referida porção pirimid-5-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo FE é o composto em que Ar representa pirid- 3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que
Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa pirazin-2-ilo e a referida porção pirazin-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo FC, designado por Grupo G, compreende 26 ΡΕ1021410 aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno(C2-C4)-tienil-, -alquileno(C2-C4)-furanil- ou -alquileno(C2-C4)-tiazolil-.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo G é o ácido 5-(3-((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo G é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa n-propilenilo; X representa tienilo; Z representa carboxi; Ar representa 3-piridilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 2-tiazolilo, sendo a referida porção 2-tiazolilo substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
Um outro qrupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo FC, desiqnado por Grupo H, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -CH2-X-CH2-; Ar4 representa fenilo ou piridilo; sendo os referidos fenilo e piridilo facultativamente substituídos com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluo-rometilo ou metilo; e X representa metafenileno.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo H são o ácido (3-(((4-ciclo-hexil-benzil)-(piridino-3-sulfo-nil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; ácido (3-(((piridino-3- 27 ΡΕ1021410 sulfonil)-(4-piridin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; ácido (3-(((piridi-no-3-sulfonil)-(4-piridin-4-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético; e ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4- tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo H é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa ciclo-hexilo: e a referida porção ciclo-hexilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
Um outro composto especialmente preferido dentro do Grupo H é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa tiazol-2-ilo: e a referida porção tiazol-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo H é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 2-piridilo: e a referida porção 2-piridilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo H é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 28 ΡΕ1021410 representa 3-piridilo: e a referida porção 3-piridilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo H é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 4-piridilo: e a referida porção 4-piridilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo FA, designado por Grupo I, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que K representa metileno; G representa Ar; Ar representa fenilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo ou tiazolilo, Ar é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com R3, R4 ou R5, e M representa Ar3, em que o referido Ar3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofurilo, benzo-(b)tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, naftilo, tetralinilo, 2H-l-benzopiranilo ou 1, 4-benzodioxano e é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com R31, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi.
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo I são o ácido (3-(((2,3-di-hidro-ben-zo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético; e o ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. 29 ΡΕ1021410
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo I é o composto, suas pró-drogas e sais farmaceu-ticamente aceitáveis do referido composto e pró-drogas, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa 6-(1,4-benzodioxano); e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto especialmente preferido dentro do Grupo I é o composto em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa 2-benzofurilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo I, designado por Grupo J, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa fenilo, piridilo ou imidazolilo, sendo os referidos fenilo, piridilo ou imidazolilo facultativamente substituídos, independentemente, com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo; Ar3 fenilo substituído com R31, em que R31 representa alquilo(C1-C7) , mono-N- ou di-N,N-alquil(C1-C4) -amina ou alcoxi (C1-C5) , em que os referidos alquilo (C1-C7) ou alcoxi (C1-C5) são facultativamente mono-, di- ou tri-substituídos com hidroxi ou fluoro; e Ar3 é, para além disso, facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluoro-metoxi ou trifluorometilo. 30 ΡΕ1021410
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo J, designado por Grupo K, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno(C5-C7) -.
Um outro grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo J, designado por Grupo L, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -CH2-X-CH2- e X representa fenilo facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, tri-fluorometoxi, trifluorometilo ou metilo.
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo L são o ácido (3-(((4-butil-benzil)-(piri-dino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-((benzenossulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético; ácido (3-(((4-butil-benzil)-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético; e ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo L é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com n-butilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno. 31 ΡΕ1021410
Um outro composto especialmente preferido dentro do Grupo L é o composto, e sais f armaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa fe-nilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com n-butilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo L é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa 4-(1-metil-imidazolilo) ; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com n-butilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metaf enileno.
Um outro composto ainda especialmente preferido dentro do Grupo L é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com dimetilamino; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo J, compreende aqueles compostos, e sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno (C2-C4)-tienilo, -alquileno (C2-C4) -fu-ranilo ou -alquileno (C2-C4)-tiazolilo .
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo J, designado por Grupo M, compreende 32 ΡΕ1021410 aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -(C1-C2)-X-0-alquileno(C1-C2)- e X representa metafenileno; sendo o referido X facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo.
Um grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo M são o ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético e ácido (3-(((4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo M é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com dimetilamino; e Q representa -CH2-X-O-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro composto especialmente preferido dentro do Grupo M é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com tert-butilo; e Q representa -CH2-X-O-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo FA, designado por Grupo N, compreende aqueles 33 ΡΕ1021410 compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que G representa Ar; K representa alqui-leno(C2_C4) ou n-propenileno; Ar representa fenilo, pira-zolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com R3, R4 ou R5, e M representa Ar3, facultativamente mono-, di- ou tri-substi-tuído com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluorometilo.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo N é o ácido trans-(3-(((3-(3,5-dicloro-fenil)-alil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo N é o composto, suas pró-drogas e sais farmaceuti-camente aceitáveis dos referidos compostos e referidas pró-drogas, em que K representa trans-n-propileno, estando o referido grupo M ligado à posição 1 do n-propileno e estando o referido átomo de N ligado à posição 3 do n-propileno; Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo 3,5-dissubstituido com cloro; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metaf enileno.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo N, designado por Grupo 0, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar3 representa fenilo, facultativamente substituído 34 ΡΕ1021410 com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluo-rometoxi ou trifluorometilo.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo 0, designado por Grupo P, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno(C5-C7) - .
Um outro grupo de compostos dentro do Grupo 0, designado por Grupo Q, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -CH2-X-CH2- e X representa metafenileno.
Ainda um outro grupo de compostos dentro do Grupo 0, designado por Grupo R, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno (C2-C4)-X- e X representa furanilo, tienilo ou tiazolilo.
Ainda um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo 0, designado por Grupo S, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -(Ci-C2)-X-0-alquileno(Ci-C2)- e X representa metafenileno .
Um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo FA, designado por Grupo T, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que G representa Ar; K representa 35 ΡΕ1021410 tioetileno ou oxietileno; Ar representa fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimi-dilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar é facultativamente substituído com até três R3, R4 ou R5, e M representa Ar3, facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluo-rometilo.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo T, designado por Grupo U, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Ar3 representa fenilo.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo U, designado por Grupo V, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno(C5-C7) - ·
Um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo U, designado por Grupo W, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
Um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo U, designado por Grupo X, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -alquileno (C2-C4)-X- e X representa furanilo, tienilo ou tiazolilo. 36 ΡΕ1021410
Um outro grupo de compostos preferido dentro do Grupo U, designado por Grupo Y, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que Q representa -(Ci-C2)-X-O-alquileno(Ci-C2)- e X representa metafenileno.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo Y é o ácido (3-(((2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil)-(piri-dino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético.
Um composto especialmente preferido dentro do Grupo Y é o composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que K representa etileniloxi; estando o referido grupo M ligado ao átomo de oxigénio do grupo etileniloxi e estando o referido átomo de N ligado à posição 2 do grupo etileniloxi; Ar representa pirid-3-ilo; M representa fenilo 3,5-dissubstituido com cloro; Z representa carboxi; e Q representa -CH2-X-O-CH2-, em que X representa um segundo anel de fenilo e os referidos substituintes CH2 e OCH2 estão situados num padrão de substituição meta no referido segundo anel de fenilo.
Um outro grupo de compostos preferido, designado por Grupo Z, compreende aqueles compostos, e sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que B representa CH.
Um grupo de compostos preferido dentro do Grupo 37 ΡΕ1021410 Z, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa CO; G representa Ar; K representa metilenilo, propilenilo, propenilenilo ou oxietilenilo; M representa Ar3 ou Ar4-Ar5; Ar3 representa fenilo ou piridilo; Ar4 fenilo, tienilo, piridilo ou furanilo; e Ar5 representa cicloalquilo(C5-C7) , fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, pirida-zinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo ou tiazolilo; Ar representa fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar, Ar3, Ar4 e Ar5 são facultativamente substituídos, independentemente, com até três cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluorometilo.
Um outro grupo de compostos especialmente preferido dentro do Grupo Z, compreende aqueles compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que A representa CO; G representa Ar; K representa metilenilo, propilenilo, propenilenilo ou oxietilenilo; M representa Ar3 ou Ar4-Ar5; Ar3 representa fenilo ou piridilo; Ar4 fenilo, tienilo, piridilo ou furanilo; e Ar5 representa cicloalquilo(C5-C7) , fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo ou tiazolilo; Ar representa fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar, Ar3, Ar4 e Ar5 são facultativamente substituídos, independentemente, com até três cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, tri-fluorometoxi ou trifluorometilo. 38 ΡΕ1021410
Este invento também é dirigida à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de vertebrados, por exemplo um mamífero, com uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida, compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero, com uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do referido composto. São preferencialmente tratados mulheres na pós-menopausa e homens com uma idade superior a 60 anos. Estão também incluídos indivíduos, independentemente da idade, que tenham uma massa óssea significativamente reduzida, isto é, maior ou igual a 1,5 vezes o desvio padrão abaixo dos níveis normais em pessoas novas.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose, fracturas ósseas, osteotomia, perda óssea associada com periodontite, ou crescimento interno profético num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose, fractura óssea, osteotomia, perda óssea associada com osteotomia, ou crescimento interno profético, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate a osteoporose, 39 ΡΕ1021410 fractura óssea, osteotomia, perda óssea associada com osteotomia, ou crescimento interno protético.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do referido composto, que trate a osteoporose .
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteotomia num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que sofreu uma osteotomia, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do referido composto, para tratar o restabelecimento o osso, em que uma quantidade para tratar o restabelecimento do osso é uma quantidade do referido composto de Fórmula I suficiente para restabelecer o osso nas áreas que contêm deficiência de osso devida à referida osteotomia. Em um aspecto, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referida pró-droga é aplicado localmente no local da osteotomia . 40 ΡΕ1021410
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de uma perda óssea mandibular ou alveolar num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de perda óssea mandibular ou alveolar, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do referido composto, que trate a perda óssea mandibular ou alveolar.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de uma perda óssea associada com a osteotomia num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de perda óssea associada com a osteotomia, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate a perda óssea associada com a periodontite.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de uma perda óssea idiopática na infância numa criança, compreendendo a administração à dita criança que padeça de perda óssea idiopática na infância, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de 41 ΡΕ1021410 um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate a perda óssea idopática na infância.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da "osteoporose secundária", os quais incluem a osteoporose induzida por glicocor-ticóides, osteoporose induzida por hipertiroidismo, osteoporose induzida pela imobilização, osteoporose induzida pela heparina ou osteoporose induzida por imunossupressores num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), através da administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de "osteoporose secundária", de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate a "osteoporose secundária".
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose induzida por glicocoticóides num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose induzida por glicocorticóides, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate osteoporose induzida por glicocorticóides.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido 42 ΡΕ1021410 à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose induzida por hipertiroidismo num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose induzida por hipertiroidismo, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate osteoporose induzida por hipertiroidismo.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose induzida pela imobilização num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose induzida pela imobilização, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal f armaceut icamente aceitável do referido composto, que trate osteoporose induzida pela imobilização.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose induzida pela heparina num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose induzida pela heparina, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente acei- 43 ΡΕ1021410 tável do referido composto, que trate osteoporose induzida pela heparina.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose induzida por imunossupressores num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de osteoporose induzida por imunossupressores, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do referido composto, que trate osteoporose induzida por imunossupressores.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de uma fractura óssea num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de uma fractura óssea, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate a fractura óssea. Num aspecto deste invento para tratar uma fractura óssea, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto é aplicado localmente no local da fractura óssea. Num outro aspecto deste invento, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceu-ticamente aceitável do referido composto é administrado sistemicamente. 44 ΡΕ1021410
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para estimular a cicatrização óssea após reconstrução facial, reconstrução do maxilar ou reconstrução mandibular num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que tenha sofrido reconstrução facial, reconstrução do maxilar ou reconstrução mandibular, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do referido composto, que estimule a cicatrização do osso. Num aspecto deste método, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto é aplicado localmente no local da reconstrução óssea.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento do crescimento interno protético num vertebrado tal como para promover o crescimento interno ósseo para uma prótese óssea em um, por exemplo mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de crescimento interno protético, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que trate o crescimento interno protético.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido 45 ΡΕ1021410 à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para induzir sinostose vertebral num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que sofra uma cirurgia para a sinostose vertebral, de uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para estimular a extensão de um osso longo num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que padeça de um osso longo de dimensão insuficiente, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que estimule o osso longo.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para reforçar um enxerto ósseo num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que tenha recebido um enxerto ósseo, de uma quantidade de composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, que reforce o enxerto ósseo. Adicionalmente, um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto 46 ΡΕ1021410 pode ser usado em alternativa a cirurgia de enxerto ósseo. Num aspecto deste método, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto é aplicado localmente no local do enxerto ósseo. Num outro aspecto deste método, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuti-camente aceitável do referido composto é aplicado directa-mente no osso por injecção ou aplicação directa na superfície do osso.
Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia de composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. Uma dosagem especialmente preferida é cerca de 0,01 a 10 mg/kg/dia de composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Este invento é também dirigida para composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento é também dirigida a composições farmacêuticas para aumentar a massa óssea, as quais incluem uma quantidade que aumente a massa óssea de um composto de Fórmula I, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável. 47 ΡΕ1021410
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento de uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a situação de massa óssea reduzida de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose, fracturas ósseas, osteotomia, perda óssea associada com periodontite, ou crescimento interno protético num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da "osteoporose secundária", a qual inclui osteoporose induzida por glicocor-ticóides, osteoporose induzida por hipertiroidismo, osteoporose induzida pela imobilização, osteoporose induzida pela heparina ou osteoporose induzida por imunossupressores num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a "osteoporose secundária" de um composto de Fórmula I, ou um 48 ΡΕ1021410 sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate osteoporose de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para estimular a cicatrização das fracturas ósseas num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate as fracturas ósseas de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteotomia num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que sofreu uma osteotomia, de uma quantidade que trate o restabelecimento do osso de composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que a quantidade que trate o restabelecimento do osso é uma quantidade do referido composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do 49 ΡΕ1021410 referido composto, suficiente para restabelecer o osso nas áreas que contêm deficiência de osso devida à referida osteotomia. Em um aspecto, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, é aplicado localmente no local da osteotomia.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas que facilitem a cicatrização óssea após uma osteotomia num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano) , compreendendo a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que tenha sofrido uma osteotomia, de uma quantidade que cicatrize o osso, de composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. Em um aspecto, o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto é aplicado localmente no local da osteotomia.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da perda óssea alveolar ou mandibular num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a perda óssea alveolar ou mandibular de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da perda óssea idiopática na infância numa criança, as quais incluem uma quantidade 50 ΡΕ1021410 que trate a perda óssea idiopática na infância de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para aumentar a cicatrização óssea após reconstrução facial, reconstrução maxilar ou reconstrução mandibular num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que cicatrize o osso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da perda óssea associada com a periodontite num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano) , as quais incluem uma quantidade que trate a perda óssea associada com a periodontite de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento do crescimento interno protético num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate o crescimento interno protético de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do 51 ΡΕ1021410 referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para induzir sinostose vertebral num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para estimular a união óssea num procedimento de extensão de um osso longo num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que aumente a massa óssea de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticóides num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a osteoporose induzida por glicocorticóides de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável. 52 ΡΕ1021410
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose induzida por hipertiroidismo num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a osteoporose induzida por hipertiroidismo de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto e um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose induzida pela imobilização num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a osteoporose induzida pela imobilização de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose induzida pela heparina num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a osteoporose induzida pela heparina de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável.
Este invento também é dirigida a composições farmacêuticas para o tratamento da osteoporose induzida por 53 ΡΕ1021410 imunossupressores num vertebrado, por exemplo um mamífero (incluindo um ser humano), as quais incluem uma quantidade que trate a osteoporose induzida por imunossupressores de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido a combinações de compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou referidas pró-drogas e outros compostos como a seguir descrito.
Ainda num outro aspecto, este invento é dirigido a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto e um agente anti-ressorvente, ou sal farmaceuti-camente aceitável do referido agente ou referida pró-droga e o uso de tais composições para o tratamento ou prevenção de situações que se apresentam com massa óssea reduzida, incluindo a osteoporose, em vertebrados, por exemplo mamíferos (por exemplo humanos, particularmente mulheres) ou o uso de tais composições para outros usos de aumento da massa óssea.
As combinações deste invento compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto, sendo o referido primeiro composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto, 54 ΡΕ1021410 ou sal farmaceuticamente aceitável do referido segundo composto, sendo o referido segundo composto um agente anti-ressorvente tal como um agonista/antagonista de estrogénio ou um bisfosfonato.
Um outro aspecto deste invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de vertebrados, por exemplo mamíferos que se apresentam com massa óssea reduzida, compreendendo a administração ao referidos vertebrados, por exemplo um mamífero com uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida, de a. uma quantidade de um primeiro composto, sendo o referido primeiro composto um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; e b. uma quantidade de um segundo composto, sendo o referido segundo composto um agente anti-ressorvente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido segundo composto, tal como um agonista/antagonista de estrogénio ou um bisfosfonato.
Tais composições e métodos podem também ser usados para outras utilizações de aumento da massa óssea.
Um aspecto preferido deste método é onde a situação que se apresenta com massa óssea reduzida é a osteoporose. 55 ΡΕ1021410
Um outro aspecto preferido deste método é onde o primeiro composto e o segundo composto são administrados substancialmente em simultâneo.
Um outro aspecto preferido deste método é onde o primeiro composto é administrado durante um período de cerca de uma semana a cerca de cinco anos.
Um aspecto especialmente preferido deste método é onde o primeiro composto é administrado durante um período de cerca de uma semana a cerca de três anos.
Facultativamente, a administração do primeiro composto é seguida pela administração do segundo composto, em que o segundo composto é um agonista/antagonista de estrogénio durante um período de cerca de três meses a cerca de três anos sem a administração do primeiro composto durante o segundo período de cerca de três meses a cerca de três anos.
Alternativamente, a administração do primeiro composto é seguida pela administração do segundo composto em que o segundo composto é um agonista/antagonista de estrogénio durante um período maior que cerca de três anos sem a administração do primeiro composto durante o período maior que cerca de três anos.
Um outro aspecto deste invento é um conjunto ("kit") que compreende: 56 ΡΕ1021410 a. uma quantidade de um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; b. uma quantidade de um agente anti-ressor-vente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente, tal como um agonista/antagonista de estrogénio ou um bisfosfonato, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e c. meios recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
Ainda um outro aspecto deste invento é dirigido a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto e um outro agente ósseo anabólico (embora o outro agente ósseo anabólico possa ser um composto de Fórmula I diferente), ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente, e à utilização de tais composições no tratamento de situações que se apresentam com massa óssea reduzida, incluindo osteoporose em vertebrados, por exemplo mamíferos (por exemplo humanos, particularmente mulheres) ou a utilização de tais composições para outras utilizações de aumento da massa óssea. Tais composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto, sendo o referido primeiro composto um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto, sendo o referido segundo composto um 57 ΡΕ1021410 outro agente ósseo anabólico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente.
Um outro aspecto deste invento é dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento de vertebrados, por exemplo mamíferos que apresentem massa óssea reduzida, que compreendem a administração ao referido vertebrado, por exemplo um mamífero que se apresenta com massa óssea reduzida, de a. uma quantidade de um primeiro composto, sendo o referido primeiro composto um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; e b. uma quantidade de um segundo composto, sendo o referido segundo composto um outro agente ósseo anabólico, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido agente.
Tais composições e métodos podem também ser utilizados para outras utilizações de aumento da massa óssea.
Um aspecto preferido deste método é onde a situação que se apresenta com massa óssea reduzida é a osteoporose.
Um outro aspecto preferido deste método é onde o primeiro composto e o segundo composto são administrados substancialmente em simultâneo. 58 ΡΕ1021410
Um outro aspecto deste invento é um conjunto ("kit") que compreende: a. uma quantidade de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; b. uma quantidade de um segundo composto, sendo o segundo composto um outro agente ósseo anabólico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e c. meios recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
Quando utilizados, nos anteriores métodos, conjuntos ("kits") e composições, são preferidos ou especialmente preferidos certos agentes ósseos anabólicos, agonis-tas/antagonistas de estrogénio e bifosfonatos.
Agentes ósseos anabólicos preferidos incluem IGF-1, prostaglandinas, agonistas/antagonistas de prostaglan-dinas, fluoreto de sódio, hormona paratiróide (HPT), fragmentos activos da hormona paratiróide, péptidos relacionados com a hormona paratitóide e fragmentos activos e análogos dos péptidos relacionados com a hormona paratiróide, hormonas de crescimento ou secretágogos de hormonas de crescimento, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 59 ΡΕ1021410
Agonistas/antagonistas de estrogénio preferidos incluem droloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno; 4-hidroxi-tamoxifeno; toremifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-eto-xi)-benzi1]-naftalen-2-ol; {4-[2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo-[b]tiofen-3-il]-metanona; ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico; 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno; l-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; l-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
Agonistas/antagonistas de estrogénio especialmente preferidos incluem droloxifeno; ΡΕ1021410 60 ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-acri- lico; 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol; eis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; l-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
Bisfosfonatos preferidos incluem, ácido tilu-drónico, ácido alendrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido pamidrónico e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
Deverá ter-se em consideração que podem ser formados pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis a partir dos compostos utilizados como segundos compostos nas 61 ΡΕ1021410 combinações deste invento. Todos esses sais farmaceu-ticamente aceitáveis assim formados encontram-se dentro do âmbito deste invento. Sais particularmente preferidos incluem citrato de droloxifeno, hidrocloreto de raloxifeno, citrato de tamoxifeno e citrato de toremifeno. A expressão "situação(ões) que se apresenta(m) com massa óssea reduzida" refere-se a uma situação onde o nivel de massa óssea está abaixo nos valores normais para uma determinada idade, conforme definido em padrões pela Organização Mundial de Saúde "Assessment of Fracture Risk and its Applications to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. Worl Health Organization Technical Series 843". Incluídas na(s) "situação(ões) que se apresenta(m) com massa óssea reduzida" estão a osteoporose primária e secundária. A osteoporose secundária inclui osteoporose induzida por glicocorticóides, osteoporose induzida por hipertiroidismo, osteoporose induzida pela imobilização, osteoporose induzida pela heparina e osteoporose induzida por imunossupressores. Também incluída está a doença periodontal, perda óssea alveolar, perda óssea por osteotomia e perda óssea idiopática na infância. A expressão "situação(ões) que se apresenta(m) com massa óssea reduzida" também inclui complicações de longo prazo da osteoporose, tais como a curvatura da coluna vertebral, perda de peso e cirurgia protética. A expressão "situação(ões) que se apresenta(m) 62 ΡΕ1021410 com massa óssea reduzida" também diz respeito a um vertebrado, por exemplo mamífero, reconhecidos por terem uma possibilidade significativamente superior á média para desenvolver doenças tais como as anteriormente descritas, incluindo osteoporose (por exemplo mulheres na pós-menopausa, homens com mais de 60 anos).
Outras utilizações do estímulo ou aumento da massa óssea incluem o restabelecimento ósseo, aumento da velocidade de cicatrização das fracturas, substituição da cirurgia de enxerto ósseo na sua totalidade, melhoramento da taxa de enxertos ósseos bem sucedidos, cicatrização óssea após reconstrução facial ou reconstrução maxilar ou reconstrução mandibular, crescimento interno profético, sinostose vertebral ou extensão de um osso longo.
Os compostos e composições deste invento podem também ser utilizados em conjunção com aparelhos ortopédicos tais como caixas de fusão da coluna vertebral, ferragens de fusão da coluna vertebral, dispositivos de fixação externa do osso, parafusos e cavilhas.
Os especialistas da técnica vão perceber que o termo massa óssea denomina, na realidade, massa óssea por unidade de área, sendo algumas vezes (embora rigorosamente não seja correcto) referida como densidade mineral óssea. O termo "tratando", "tratar" ou "tratamento", 63 ΡΕ1021410 como aqui utilizado, inclui o tratamento preventivo (por exemplo profiláctico) e paliativo e curativo.
Por "farmaceuticamente aceitável" quer-se significar que o veiculo, diluente, excipientes, e/ou sal tem de ser compatível com outros ingredientes da Formulação, e não prejudicial para o seu recipiente. A expressão "pró-droga" denomina compostos que são precursores de drogas os quais, após administração, libertam a droga in vivo através de certos processos químicos ou fisiológicos (por exemplo uma pró-droga ao ser exposta ao pH fisiológico ou através de acção enzimática é convertida na droga desejada). As pró-drogas exemplares, ao serem clivadas libertam o correspondente ácido livre, e esses resíduos hidrolisáveis dos compostos de Fórmula I, que formam ésteres incluem, mas não estão limitados a, substituintes em que a porção Z é independentemente carboxi e o hidrogénio livre é substituído por alquilo(Ci-C4) , alcanoil (C2-C7)-oximetilo, 1-(alcanoiloxi) etilo com 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcanoiloxi)etilo com 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo com 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo com 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcoxicarboniloxi)etilo com 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo com 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo com 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(C1-C2)-amino-alqui-lo(C2-C3) (tal como β-dimetilaminoetilo), carbamoil-alqui- — 64 — ΡΕ1021410 lo(Ci-C2), N,N-dialquil (C1-C2)-carbamoil-alquilo (C1-C2) e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino-alquilo(C2-C3) .
Exemplos de anéis aromáticos de cinco a seis membros, tendo facultativamente um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxiqénio, azoto e enxofre (por exemplo anéis X) , são fenilo, furilo, tie-nilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pira-zolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridiazinilo, pirimidinilo e pirazinilo.
Exemplos de anéis de cinco a oito membros parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados tendo um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxiqénio, enxofre e azoto (isto é, Ar, Ar1 e Ar2) são ciclopent ilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo e fenilo. Exemplos adicionais de anéis de cinco membros são furilo, tienilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pir-rolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H, imidazolilo, 2-imidazolinilo, imida-zolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1.2.4- triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazo-lilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H- 1.2.5- oxatiazolilo e 1,3-oxatiolilo. 65 ΡΕ1021410
Exemplos adicionais de anéis de seis membros são 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-tria-zinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazi-nilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1, 4,2-oxadiazinilo e 1,3,5,2-oxadiazinilo.
Exemplos adicionais de anéis de sete membros são azepinilo, oxepinilo, tiepinilo e 1,2,4-diazepinilo.
Exemplos adicionais de anéis de oito membros são ciclo-octilo, ciclo-octenilo e ciclo-octadienilo. indoxazinilo, benzoxazo-
Exemplos de anéis biciclicos que consistem em dois anéis de cinco ou seis membros condensados, independentemente, parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tomados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio são indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-iso-indolilo, indolinilo, ciclopenta[b]piridinilo, pirano[3,4-b]pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo[b]tienilo, benzo[c]tienilo, lH-indazolilo, 66 ΡΕ1021410 lilo, antranililo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, puri-nilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolilo, cino-linilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-l-benzopiranilo, 1,4-benzo-dioxano, pirido[3,4-b]piridinilo, pirido[3,2-b]piridinilo, pirido[4,3-b]piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo e 4H-1,4-benzoxazinilo.
Exemplos de anéis triciclicos que consistem em três anéis de cinco e/ou seis membros condensados independentemente, parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tomados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxiqénio são indacenilo, bifenilenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fena-lenilo, fenantrenilo, antracenilo, naftotienilo, tiantre-nilo, xantenilo, fenoxati-inilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo e fenoxazinilo. Irá ser compreendido que as formas totalmente saturadas e todas as formas parcialmente insaturadas destes anéis encontram-se dentro do âmbito deste invento, azoto pode ser substituído como heteroátomo em qualquer posição, incluindo uma posição testa de ponte, nos anéis heterocíclicos. Ainda adicionalmente, irá ser compreendido que enxofre e oxigénio podem ser substituídos, como heteroátomo, em qualquer 67 ΡΕ1021410 posição que não seja testa de ponte dentro dos anéis heterociclicos.
Por alquileno quer-se significar um hidrocar-boneto saturado (cadeia linear ou ramificada) em que um átomo de hidrogénio é removido em cada um dos carbonos terminais. Exemplos de tais grupos (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo especifico) são metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno e hepti-leno.
Por alquenileno quer-se significar um hidrocarbo-neto contendo uma mono-insaturação na forma de uma ligação dupla, em que o referido hidrocarboneto tem cadeia linear ou ramificada e em que um átomo de hidrogénio é removido em cada um dos carbonos terminais. Exemplos de tais grupos (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo especifico) são etenileno (ou vinileno), propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno e heptenileno.
Por alquinileno quer denominar-se um hidrocarboneto contendo uma di-insaturação na forma de uma ligação tripla, em que o referido hidrocarboneto tem cadeia linear ou ramificada e em que um átomo de hidrogénio é removido em cada um dos carbonos terminais. Exemplos de tais grupos (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo especifico) são etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno e heptinileno. 68 ΡΕ1021410
Por halo quer-se significar cloro, bromo, iodo ou fluoro.
Por alquilo quer-se significar um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou um hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada. Exemplos de tais grupos alquilo (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo especifico) são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo e octilo.
Por alcoxi quer-se significar um alquilo saturado de cadeia linear ou um alquilo saturado de cadeia ramificada ligado através de um oxi. Exemplos de tais grupos alcoxi (assumindo que o comprimento designado engloba o exemplo especifico) são metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi, iso-hexoxi, heptoxi e octoxi.
Como aqui utilizado, o termo mono-N- ou di-N,N-alquilo (Ci-Cx) . . . refere-se à porção alquilo(Ci-Cx) tomada independentemente quando é di-N, N-alquilo (Ci-Cx) . . . (x refere-se a números inteiros e é tomado independentemente quando dois grupos alquilo(Ci—Cx) estão presentes, por exemplo metiletilamino encontra-se dentro do âmbito de di-N, N-alquilo (Ci-Cx) ) . 69 ΡΕ1021410 A menos que de outro modo estabelecido as porções "M" anteriormente definidas são facultativamente substituídas (por exemplo, a simples listagem de um substituinte tal como R1, num subgénero ou reivindicação dependente, não significa que M seja sempre substituído com a porção R1, a menos que seja estabelecido que a porção M é substituída com R1) . Contudo, nos compostos de fórmula I, quando K representa uma ligação e M representa fenilo, o referido grupo fenilo é substituído com um a três substituintes. Para além disso, nos compostos de Fórmula I, quando Ar ou Ar1 representa um anel de cinco a oito membros totalmente saturado, o referido anel não é substituído.
Deverá ser entendido que se uma porção carbo-cíclica ou heterocíclica puder estar ligada, ou de outro modo unida, a um determinado substrato, através de diferentes átomos do anel sem se designar o ponto específico de união, então todos os pontos possíveis são pretendidos, quer seja através de um átomo de carbono ou, por exemplo através de um átomo de azoto trivalente. Por exemplo o termo "piridilo" significa 2-, 3-, ou 4-piridilo, o termo "tienilo" significa 2-, ou 3-tienilo, etc. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais aniónicos não tóxicos contendo aniões tais como (mas não limitados a) cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, metanossulfonato e 4-toluenossulfonato. A expressão também 70 ΡΕ1021410 se refere a sais catiónicos não tóxicos tais como (mas não limitados a) sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio ou benzatina protonada (N,N'-dibenziletilenodiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-benzilfeniletilamina) , pi-perazina ou trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3- propanodiol).
Como aqui utilizado, as expressões "solvente inerte à reacção" e "solvente inerte" referem-se a um solvente que não interaja com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos, duma maneira que afecte adversamente o rendimento do produto desejado. O químico normal nesta técnica perceberá que certos compostos deste invento irão conter um ou mais átomos que podem estar numa configuração estereoquímica ou geométrica específica, originando estereoisómeros tais como enantiómeros e diastereómeros; e isómeros configuracionais tais como olefinas cis e trans, e padrões de substituição cis e trans em anéis alicíclicos saturados. Todos estes isómeros e suas misturas estão incluídos neste invento.
Os hidratos e solvatos dos compostos deste invento estão também incluídos. DTT significa ditriotreitol. DMSO significa dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido etilenodiaminotetra-acético. 71 ΡΕ1021410
Os métodos e compostos deste invento resultam na formação óssea, originando uma diminuição das taxas de fracturas. Este invento contribui significativamente para a técnica, uma vez que proporciona compostos e métodos que aumentam a formação óssea resultando na prevenção, retardamento, e/ou regressão da osteoporose e outras perturbações ósseas relacionadas.
Outras caracteristicas e vantagens tornar-se-ão evidentes a partir da descrição e reivindicações que descrevem o invento. 0 invento é também dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento do glaucoma num mamífero sofrendo de glaucoma, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. 0 invento é também dirigido à utilização dos compostos de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento da hipertensão ocular num mamífero sofrendo de hipertensão ocular, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. 72 ΡΕ1021410
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO
Em geral, os compostos deste invento podem ser feitos por processos que incluem os processos bem conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição aqui incluída. São proporcionados certos processos para a preparação dos compostos deste invento como aspectos adicionais do invento e são ilustrados pelos esquemas de reacção que se seguem. São descritos outros processos na secção experimental.
Alguns substituintes (por exemplo carboxilo) podem ser melhor preparados através da conversão de outro grupo funcional (por exemplo, os substituintes carboxilo podem ser preparados através da conversão de, por exemplo, hidroxilo ou carboxaldeído) num momento posterior na sequência sintética.
Os compostos de Fórmula I, em que B representa azoto, podem ser preparados utilizando métodos descritos nos ESQUEMAS 1-5. Estes métodos incluem (a) alquilação sequencial de uma sulfonamida ou amida com dois agentes de alquilação apropriados, geralmente haletos de alquilo ou sulfonatos de alquilo; (b) alquilação de uma sulfonamida ou amida com um haleto de alquilo ou sulfonato de alquilo; ou (c) aminação redutora de um aldeído, seguida de reacção com um agente de acilação, tal como um cloreto de acilo, um cloroformato, um isocianato ou uma clorocarbonil-amida; ou 73 ΡΕ1021410 um reagente de sulfonilação, tal como um cloreto de sulfonilo. Quando da realização da alquilação sequencial, um dos agentes de alquilação conterá uma porção Q-Z, onde a porção Z está adequadamente protegida, se necessária, e o outro agente de alquilação conterá uma porção K-M, onde quaisquer grupos funcionais que requeiram protecção estão adequadamente protegidos. A ordem da alquilação, isto é, se o agente de alquilação contendo a porção Q-Z é adicionado em primeiro ou segundo lugar, dependerá da reactividade da cadeia lateral electrofilica. Quando da realização de uma aminação redutora, a porção Q-Z pode ser ligada quer ao reagente amina, quer ao reagente aldeído, dependendo da facilidade de preparação do reagente e da reactividade dos reagentes na reacção de aminação redutora. A aminação redutora é seguida de acilação ou sulfonilação com um agente de acilação apropriado ou cloreto de sulfonilo e, se desejado, o produto é hidrolisado. Os materiais de partida, incluindo aminas, aldeídos e agentes de alquilação, são preparados utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica. Certos métodos preferidos para a sua preparação são aqui descritos.
Por exemplo, compostos de Fórmula I, em que B representa n, são preparados pelos métodos apresentados nos ESQUEMAS 1 e 2 a seguir. Em geral, as sequências envolvem alquilação sequencial de uma sulfonamida apropriada de Fórmula 1 ou amida de Fórmula 1, com dois apropriados hale-tos de alquilo ou sulfonatos de alquilo. Os ESQUEMAS 1 e 2 74 ΡΕ1021410 diferem apenas na ordem de adição dos dois agentes de alquilação. A ordem de alquilação é tipicamente escolhida dependendo da reactividade da cadeia lateral electro-fílica.. É geralmente preferível fazer reagir, em primeiro lugar, a cadeia lateral electrofílica menos reactiva. Isto reduz a quantidade de dialquilação que ocorre, resultando deste modo um maior rendimento do material monoalquilado a ser conduzido para a alquilação seguinte. Nos esquemas 1 e 2, um dos agentes de alquilação contem um ácido carboxílico ou um isóstero de ácido carboxílico, adequadamente protegido com um grupo de protecção apropriado, se necessário. Para além disso, nos ESQUEMAS 1 e 2, o precursor de ácido carboxílico de Fórmula 3 é um éster de ácido carboxílico, onde R representa um grupo de protecção de ácido carboxílico adequado . Geralmente, o grupo de protecção é quer um alquilo inferior de cadeia linear, preferencialmente metilo ou etilo, quer um grupo tert-butilo ou fenilo. podem ser empregues outros isósteros de ácido, através da modificação apropriada dos ESQUEMAS 1 e 2 por métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica (por exemplo, ver o ESQUEMA 6 que apresenta a preparação de um tetrazole). Agentes de alquilação típicos são haletos e sulfonatos primários, secundários, benzílicos e alílicos e são, preferencialmente, brometos de alquilo ou iodetos de alquilo. A sulfonamida ou amida de Fórmula 1 é convertida no seu anião com uma base forte, tal como hidreto de sódio, di-isopropilameto de lítio, bis(trimetilsilil)ameto de 75 ΡΕ1021410 lítio, bis(trimetilsilil)ameto de potássio, terc-butóxido de potássio, etc., num solvente aprótico, tal como dimetil-formamida, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida/ben-zeno, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 100°C. O anião resultante é alquilado com um haleto de alquilo apropriado de Fórmula 2 ou 3 ou um sulfonato de alquilo apropriado de Fórmula 2 ou 3, em que X' representa a porção haleto ou sulfonato do aqente de alquilação, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C, de modo a produzir o composto mono-alquilado correspondente de Fórmula 4 ou 5. Em alquns casos, são obtidas quantidades variáveis de um produto secundário resultante de dialquilação da amida ou sulfonamida e podem ser removidas utilizando técnicas cromatográficas, preferencialmente cromatografia "flash" (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Depois da primeira alquilação ficar completa, de Fórmula 4 ou 5 é convertido num anião utilizando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)ameto de litio, di-isopropilameto de litio, bis(trimetilsilil)ameto de potássio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de potássio, num solvente aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida/benzeno ou acetona, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 100°C. A alquilação anião com um segundo haleto de alquilo apropriado de Fórmula 3 ou 2 ou um segundo sulfonato de alquilo apropriado de Fórmula 3 ou 2, proporciona o composto dialquilado correspondente de Fórmula 6. Quando R representa metilo ou etilo, o éster de Fórmula 6 é hidrolisado até ao ácido carboxilico 76 ΡΕ1021410 correspondente de Fórmula I, com uma solução básica aquosa diluída. Esta hidrólise é, preferencialmente, levada a cabo utilizando hidróxido de sódio ou potássio, em metanol ou etanol aquosos, hidróxido de lítio num solvente alcoólico aquoso ou tetra-hidrofurano aquoso, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C. Alternativamente, a hidrólise pode ser levada a cabo através da utilização de métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica, por exemplo, métodos descritos em "Protectinq Groups in Orqanic Synthesis", Second Edition, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc, 1991. ESQUEMA 1
L. Base ri a_ -N-K- H I. Base A ' IN 1 I2 ^ 1 2. X-K-M 2. X-Q-C02R 2 4 3 G-A-N-Q-C02R 1. NaOH G— -A-N- Q-C02H K-M 2. H30+ K- M 6 I ESQUEMA 2
G-A-NHj 1 G-A 1. Base 2. X'-Q-C02R 3 G-A-N-Q-C02R H 2 5
2 X
N-Q-C02R K-M 1. NaOH G-A-N-Q 2 H30+ * 1. Base — K-M 2 co2h
I 6 77 ΡΕ1021410
Os compostos de Fórmula I, em que B representa N, são também preparados a partir de aminas, tal como apresentado nos ESQUEMAS 3-4. Geralmente, os materiais de partida amina apropriados de Fórmulas 9 e 10 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica (ver "The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives", Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982) . Por exemplo, os materiais de partida amina são preparados a partir dos nitrilos correspondentes de Fórmulas 7 ou 8. Tais nitrilos estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica (ver Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group", Interscience, New York, 1970 ou Patai e Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups", pt. 2, Wiley, New York, 1983). O nitrilo de Fórmula 7 ou 8 é reduzido com um agente de redução, tal como complexo de borano-tetra-hidrofurano, complexo de borano-sulfureto de metilo ou alumino-hidreto de lítio, num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 60°C. Alternativamente, o nitrilo é hidrogenado sob uma atmosfera de hidrogénio, tipicamente a 0 a 50 psi, na presença de níquel Raney ou de um catalisador de platina ou paládio, num solvente prótico, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C. Pode ser desejável adicionar um equivalente de um ácido, tal como cloreto de hidrogénio, para levar a cabo a 78 ΡΕ1021410 redução. A amina de Fórmula 9 ou 10 assim obtida é convertida na sulfonamida de Fórmula 11 ou 12, por meio de sulfonilação com um cloreto de sulfonilo ou a referida amina é convertida numa amida de Fórmula 11 ou 12, por meio de acilação com um cloreto de acilo apropriado. Tanto as reacções de sulfonilação como as reacções de acilação são geralmente levadas a cabo na presença de uma base fraca, tal como trietilamina, piridina ou 4-metilmorfolina, num solvente aprótico, tal como cloreto de metileno ou éter dietilico, a uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de 50°C. Alternativamente, o acoplamento de aminas de Fórmula 9 ou 10 com ácidos carboxilicos é convenientemente levado a cabo num solvente inerte, tal como diclorometano ou N,N-dimetilformamida, por meio de um reagente de acoplamento, tal como hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) ou 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), na presença de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) , de modo a gerar compostos de Fórmulas 11 ou 12. Quando a amina se encontra presente sob a forma de hidrocloreto ou de outro sal, é preferível adicionar um equivalente de uma base adequada, tal como trietilamina à mistura reaccional. Alternativamente, o acoplamento pode ser efectuado com um reagente de acoplamento, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetil-amino)-fosfónio (BOP), num solvente inerte, tal como metanol. Tais reacções de acoplamento são geralmente conduzidas a temperaturas de cerca de -30°C a cerca de 80°C, preferencialmente 0°C a cerca de 25°C. Para uma discussão de outras condições utilizadas para o acoplamento de 79 ΡΕ1021410 peptídeos ver Houben-Weyl, Vol. XV. part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. A alquilação e, se desejado, a desprotecção, dos compostos das Fórmulas 11 e 12, tal como descrito nos Esquemas 1 e 2, proporciona o correspondente composto ácido de Fórmula 14 ou 14. Os compostos de Fórmulas 11 e 12 são alquilados de uma maneira análoga à alquilação dos compostos de Fórmulas 1, 4 e 5, dos esquemas 1 e 2 anteriormente referidos. Os produtos alquilados são desprotegidos, se necessário, de modo a proporcionar os compostos de Fórmulas 13 e 14.
As aminas de Fórmulas 9 e 10 são também preparadas através da redução de uma amida apropriada de Fórmulas 15 e 16. Esta redução é conseguida utilizando reagentes tais como complexo de borano-tetra-hidrofurano, complexo de borano-sulfureto de metilo ou alumino-hidreto de litio, num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 600 .
As aminas de Fórmulas 9 e 10 são também obtidas a partir dos precursores nitro correspondentes, por meio de redução do grupo nitro, utilizando reagentes de redução, tais como zinco/HCl, hidrogenação na presença de níquel Raney ou de um catalisador de platina ou paládio, e outros reagentes, tal como descrito por P.N. Rylander em "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York, 1985. ΡΕ1021410 80 ESQUEMA 3
M
N
M
K
H2N
K GACI Base
1. Base
2. X'-Q-C02R 3 3. Hidrólise
ESQUEMA 4 O
3. Hidrólise 12 81 ΡΕ1021410
As aminas e reagentes de alquilação úteis para a síntese anterior são descritos e preparados tal como apresentado na secção intitulada PREPARAÇÕES, mais adiante.
Alternativamente, os compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados por meio de aminação redutora de um aldeído contendo a apropriada funcionalidade acídica adequadamente protegida com uma amina. Esta sequência é apresentada no ESQUEMA 5. Alternativamente, a amina pode conter a apropriada funcionalidade acídica adequadamente protegida. A aminação redutora é tipicamente levada a cabo a um pH de entre 6 e 8, utilizando um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. A reacção é normalmente realizada num solvente prótico, tal como metanol ou etanol, a temperaturas de cerca de -78°C a cerca de 40°C (por exemplo, ver A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990). A reacção de aminação redutora pode ser também levada a cabo utilizando isopropóxido de titânio e cianoboro-hidretro de sódio (R.J. Mattson, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) ou através da pré-formação da imina, sob condições de desidratação, seguida de redução. A amina 82 ΡΕ1021410 resultante de Fórmulas 42 e 42A, é transformada na amida ou sulfonamida desejada, por meio de acoplamento com um cloreto de ácido, cloreto de sulfonilo ou ácido carboxilico, tal como apresentado nos ESQUEMAS 3 e 4. Se desejado, o intermediário amina de Fórmulas 42 e 42A pode ser convertido num uretano, por meio de tratamento com um cloroformato ou numa ureia tetra-substituída, por meio de tratamento com uma clorocarbonil-amida. Estas reacções são realizadas na presença de uma base fraca, tal como trietilamina, piridina ou 4-metilmorfolina, num solvente aprótico, tal como cloreto de metileno ou éter dietilico, a uma temperatura de cerca de -20°C a 50°C. A conversão da amina de Fórmulas 42 e 42A numa amina tri-substituida é realizada por meio de tratamento com um isocianato, num solvente aprótico tal como cloreto de metileno ou éter dietilico, a temperaturas variando entre -20°C e 50°C (por exemplo, ver ESQUEMA 5A). Nos casos onde a amina se encontra presente sob a fora do sal hidrocloreto, é preferível adicionar um equivalente de uma base adequada, tal como trietilamina á reacção. Se desejado, a hidrólise da sulfonamida ou amida resultante proporciona o ácido correspondente. ΡΕ1021410 83 ESQUEMA 5
ΡΕ1021410 84
ESQUEMA 5A
HN-Q-C02R
GANCO
N-Q
C02R
K •k
M 42
M
1. NaOH 2. H30+
N-Q-CQ?H
K
M 13
Aldeídos úteis no ESQUEMA 5 anterior são descritos e preparados como apresentado na secção entitulada PREPARAÇÕES, mais adiante.
Os compostos de Fórmula I, onde B representa N e Z representa tetrazolilo, são preparados como apresentado no ESQUEMA 6. Uma sulfonamida ou amida de Fórmula 4 é alquilada com o haleto ou sulfonato de alquilo apropriado (em que X' representa haleto ou sulfonato), preferencialmente um brometo, iodeto ou sulfonato primário, secundário, benzílico ou alílico, que contem um nitrilo, de modo a proporcionar um nitrilo de Fórmula 59. Esta alquilação é consequida por meio de tratamento da 85 ΡΕ1021410 sulfonamida ou amida de Fórmula 59 com uma base, tal como hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)ameto de litio, bis(trimetilsilil)ameto de potássio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de potássio, num solvente aprótico tal como dimetilformamida, dimetilformamida/benzeno ou acetona, seguido de reacção do anião resultante com um agente de alquilação adequado. A alquilação ocorre a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 100°C. Um método preferido para a conversão do nitrilo resultante de Fórmula 59 no tetrazole de Fórmula 60 é o tratamento do nitrilo alquilado com óxido de dibutilestanho e trimetilsililazida, em tolueno ao refluxo (S.J. Wittenberger e B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Para um estudo das preparações alternativas de tetrazoles ver R.N. Butler, Tetrazoles, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed.; Pergamon Press; Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-838. ESQUEMA 6 1. Base
G-A-N-K-M H 4 X’ 2Q-CN /
G-A-N-Q-CN
K 59 (Bu3Sn)20 tolueno TMSN3
K
N G-A-N-Q
60 86 ΡΕ1021410
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados tal como apresentado no ESQUEMA 7. Deste modo, os ésteres de Fórmula 46 são preparados utilizando procedimentos descritos anteriormente nos ESQUEMAS 1 e 2. 0 acoplamento de Heck subsequente deste intermediário com um haleto de arilo (preferencialmente um brometo de arilo ou um iodeto de arilo), um triflato de arilo ou um sistema de anel que contenha um brometo, iodeto ou triflato de vinilo, é realizado com um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio ou tetraquis(trife-nilfosfina)paládio(0), na presença de uma trialquilamina, tal como trietilamina. Em alguns casos, pode ser adicionado à reacção um aditivo tal como triarilfosfina ou triarilar-seno. A reacção é tipicamente realizada num solvente aprótico, tal como dimetilformamida ou acetonitrilo, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C (ver R.F. Neck em Comp. Org. Syn., Vol. 4, Ch. 4.3, p. 833 ou Daves e Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Se desejado, o composto de Fórmula 47 pode ser hidrolisado até ao correspondente ácido. Alternativamente, o composto de Fórmula 47 pode ser hidrogenado e, se desejado, adicionalmente hidrolisado até ao correspondente ácido de Fórmula 49. A hidro-genação é preferencialmente conseguida sob uma atmosfera de hidrogénio, tipicamente a 0 a 50 psi, na presença de um catalisador de platina ou paládio, num solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C. Nos casos onde M representa um sistema de anel parcialmente saturado, a hidrogenação irá gerar um sistema de anel totalmente saturado. ΡΕ1021410 87 ESQUEMA 7
G-A
N-Q-C02R
TfO-M OU G A halo-M catalisador de paládio amina 46
N-Q-C02R(L 47 XM 1. H2, catalisador G-A- N- C02h 2. Hidrólise (
M 49
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados tal como descrito no ESQUEMA 8. Os compostos de Fórmula 51 são preparados tal como descrito nos ESQUEMAS 1 e 2, por meio de alquilação de compostos de Fórmula 5, com um electrófilo de Fórmula 2, que contem a funcionalidade apropriada no anel M. pelo menos um dos substituintes no anel M tem de ser adequado para a conversão subsequente num aldeido. Por exemplo, electrófilos de Fórmula 2 contendo um álcool protegido no anel M podem ser alquilados e, em seguida, desprotegidos e oxidados até ao aldeído, utilizando reagentes bem conhecidos dos especialistas nesta técnica, a fim de gerar compostos de Fórmula 51. Um método alternativo consiste em 88 ΡΕ1021410 alquilar com um electrófilo de Fórmula 2, onde M contem um grupo vinílico. Depois da alquilação, a clivagem oxidativa da dupla ligação proporciona o aldeído desejado de fórmula 51. A clivagem oxidativa é levada a cabo através da transformação da dupla ligação no 1,2-diol com tetróxido de ósmio catalítico e N-metilmorfolina, seguida de clivagem oxidativa até ao aldeído, utilizando periodato de sódio. Alternativamente, a clivagem oxidativa através de ozonó-lise, seguida de redução utilizando reagentes tais como sulfureto de metilo, trifenilfosfina, zinco/ácido acético ou tioureia, gera o aldeído desejado de Fórmula 51. A adição de LMetal, onde LMetal representa um reagente organometálico, tal como um reagente organolítico ou um reagente de Grignard, num solvente aprótico, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 80°C, seguida de hidrólise do éster, tal como anteriormente descrito, proporciona o composto desejado de Fórmula 50. ESQUEMA 8 1. LMetal
G-A-N-Q-C02R
G-A-N-Q-C02H
K
2. Hidrólise
CHO
M
50 51
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I 89 ΡΕ1021410 em que B representa N, são preparados tal como descrito no ESQUEMA 9. A sulfonamida ou amida apropriada de Fórmula 5 é alquilada utilizando as condições descritas nos ESQUEMAS 1 e 2. A agente de alquilação é um electrófilo que contem um brometo ou iodeto aromático ou um sistema de anel que contem um brometo ou iodeto de vinilo (Ar1), de modo a proporcionar compostos de Fórmula 53. 0 acoplamento do tipo Suzuki do composto de Fórmula 53 assim obtido com um ácido arilborónico (Ar2) proporciona compostos da Fórmula 53a. Para um estudo da reacção de Suzuki ver A.R. Martin e Y. Yang em Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. A reacção de acoplamento é conseguida utilizando cerca de dois equivalentes de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de tálio ou fosfato de potássio, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), acetato de paládio, cloreto de paládio, tri(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) ou [1,4-bis(difenilfosfina)butano]paládio (0). A reacção pode ser realizada num solvente alcoólico aquoso, tal como metanol ou etanol; ou em outros solventes aquosos, tais como tetra-hidrofurano aquoso, acetona aquosa, éter dimetílico de glicol aquoso ou benzeno aquoso, a temperaturas variando desde cerca de 0°C até cerca de 120°C. Quando Ar1 representa um anel parcialmente saturado, a redução do anel a fim de proporcionar um sistema de anel saturado pode, se desejado, ser realizada nesta altura. Esta transformação é conseguida por meio de hidrogenação do anel parcialmente saturado, na presença de um catalisador, tal como paládio ou platina num solvente ΡΕ1021410 90 alcoólico (etano ou metanol) e/ou acetato de etilo. A hidrólise de ésteres de compostos de Fórmulas 53 ou 53a, se desejado, proporciona o ácido correspondente. Os ácidos resultantes podem conter grupos funcionais em qualquer dos sistemas de anel (Ar1 ou Ar2) , que podem ser modificados utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica. Exemplos de tais modificações são mostrados no ESQUEMA 10. EXEMPLO 9 A-N-Q-CQ&i 1 ^ Br, iAr2B(OH)2 catalisador de Pd base v-A-N-—Q CCbRI K^Ar1 I 53a Ar2 Os compostos de Fórmula 54 que contêm um grupo funcional aldeído são preparados utilizando métodos descritos nos ESQUEMAS 8 e 9. No ESQUEMA 10, o tratamento de um composto de Fórmula 54 com um reagente organometálico apropriado (LMetal), tal como um reagente organolítico ou um reagente de Grignard, num solvente aprótico, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura de Μ Η
*C02R 1. NãH ..................................................»- ' K ÍSr.S] ^Ari G- G- 91 ΡΕ1021410 cerca de -78°C a cerca de 80°C, seguido de hidrólise do éster, proporciona compostos de Fórmula 56. Alternativamente, a redução do aldeído, seguida de hidrólise, proporciona compostos de Fórmula 55. EXEMPLO 10
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados tal como descrito no ESQUEMA 11. Os álcoois de partida de Fórmula 58 são preparados por métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica, por exemplo, utilizando os métodos descritos nos ESQUEMAS 1 e 2. Será tido em consideração por especialista normal nesta técnica que podem ser requeridos grupos de protecção na síntese de certos deste álcoois. O intermediário 58 é acoplado com uma variedade de álcoois 92 ΡΕ1021410 arílicos (M é tal como anteriormente definido) , utilizando condições de acoplamento de Mitsonobu (para um estudo ver 0. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Tipicamente, o acoplamento é conseguido por meio de adição de um agente de acoplamento, tal como trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo ou azodicarboxilato de di-isopropilo, num solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80 °C. Se desejado, a hidrólise subsequente produz o ácido correspondente . EXEMPLO 11
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados tal como descrito no ESQUEMA 12. Um composto de Fórmula 102 é adicionado a um composto de Fórmula 105 (em que X é tal como definido para o composto de Fórmula I), na presença de um ácido de Lewis, tal como tetracloreto de titânio ou de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico. Se desejado, o éster de Fórmula 106 pode ser convertido no ácido correspondente, por meio de hidrólise ou desprotecção. ΡΕ1021410 93 EXEMPLO 12 /
NUkCOjR Ácido de Lewis ΓΊ ---- A-N 7 n 105 C η ou H+ κ K-
'M 106
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados tal como descrito no ESQUEMA 13. Os compostos clorometilo de Fórmula 104 são tratados com o sistema de anel aromático substituído apropriado, M, tal como 4-etoxibenzeno ou tiofeno, na presença de um ácido de Lewis, tal como tetracloreto de titânio ou de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, num solvente aprótico, tal como clorofórmio, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C, de modo a produzir compostos de Fórmula 107, que podem ser subsequentemente hidrolisados ou desprotegidos, tal como anterior-mente descrito, a fim de produzir os ácidos carboxílicos correspondentes. Alternativamente, os compostos clorometilo de Fórmula 104 podem ser tratados com um ácido de Lewis, tal como tetracloreto de titânio e um vinilsilano apropriadamente substituído num solvente aprótico, tal como cloreto de metileno, a uma temperatura de cerca de -50°C a cerca de 50°C, de modo a originar compostos de Fórmula 108. Se desejado, os compostos de Fórmula 108 podem ser subsequentemente hidrolisados ou desproptegidos, tal como anteriormente descrito, a fim de produzir o ácido corres- 94 ΡΕ1021410 pondente. Se desejado, a redução da dupla ligação pode ser levada a cabo utilizando condições descritas no ESQUEMA 7. ESQUEMA 13
Alternativamente, certos compostos de Fórmula I, em que B representa N, são preparados tal como descrito no ESQUEMA 14. Os compostos clorometilo de Fórmula 104 são tratados com um ácido de Lewis ou um alquilsilano apropriadamente substituído, num solvente aprótico, tal como clorofórmio, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C, de modo a produzir compostos de Fórmula 109, que podem ser subsequentemente hidrolisados ou desprotegidos, tal como anteriormente descrito, a fim de produzir os ácidos carboxilicos correspondentes. 95 ΡΕ1021410
no em que B representa N, sao preparados tal como ESQUEMA 15. Os compostos clorometilo de Fórmula 1^4 Sa0 tratados com um ácido sulfínico de Fórmula 111, na presença de uma base, tal como trietilamina, num solvente aprótico, tal como clorofórmio, a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 50°C, de modo a originar compostos de Fórmula 112, que podem ser subsequentemente hidrolisados ou desprotegidos, tal como anteriormente descrito, a fim de produzir os ácidos carboxilicos correspondentes. EXEMPLO 15 G-
N-Q-C02R 104
G-Abase e.g. E%N + ho2s- m N~~~Q—co2 ^so2 IM 112 111 96 ΡΕ1021410
Os compostos de Fórmula I, em que B representa C (H) e Q, G, M e K são tal como anteriormente descrito no Sumário do Invento, podem ser preparados pelo ESQUEMA 16. Os beta-cetoésteres são alquilados sequencialmente com compostos de Fórmula 114 de modo a formar compostos de fórmula 115, seguido de alquilação com compostos de Fórmula 116 de modo a originar compostos de Fórmula 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, p335-41. As alquilações podem ser levadas a cabo num solvente adequado, tal como DMF, THF, éter ou benzeno, utilizando uma base apropriada tal como hidreto de sódio, LDA ou carbonato de potássio, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 80°C. Os cetoésteres dissubsti-tuidos de Fórmula 117 resultantes são hidrolisados e descarboxilados, de modo a originar o composto da Fórmula 118 correspondente, através da utilização de uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio, a fim de hidrolisar o éster, seguido de uma têmpera acidica, tal como com ácido clorídrico aquoso, a fim de efectuar a descarboxilação. 97 ΡΕ1021410 ESQUEMA 16
Alternativamente, os compostos de Fórmula I em que B representa C(H) e Q, G, M e K são tal como anteriormente descritos no Sumário do Invento, podem ser preparados pelo ESQUEMA 17. a alquilação sequencial de um derivado malonato de Fórmula 119 proporciona o composto dialquilado de Fórmula 121. A desprotecção do grupo éster por meio de tratamento com um ácido forte , tal como TFA ou HC1 em etanol, a uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de 50°C, conduz ao produto descarboxilado de Fórmula 122. A 98 ΡΕ1021410 conversão do ácido num cloreto de ácido, utilizando cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, num solvente aprótico, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 50°C, ou numa amida de Weinreb, utilizando metoximetil-amina, na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como DCC ou DEC, num solvente aprótico, a uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de 50°C, proporciona compostos de Fórmula 123. Os compostos de Fórmula 123 são substratos adequados para a adição de várias espécies organometálicas, por exemplo reagentes de Grignard ou reagentes organo-cádmicos os quais, depois de hidrólise do éster terminal, proporciona os compostos ceto-ácido de Fórmula 118.
Alternativamente, os compostos de Fórmula 118 podem ser preparados utilizando métodos descritos previa-mente nos Esquemas 7-11, quando uma ou ambas as cadeias laterais são adicionalmente funcionalizadas depois da ligação ao fragmento alcanoílo. 99ΡΕ1021410 ESQUEMA 17
123 ΡΕ1021410 100
PREPARAÇÕES
Aminas, Amidas e Sulfonamidas
Certas amidas e sulfonamidas descritas pelas Fórmulas 21, 22 e 23, em que W e Z são tal como anterior- mente descrito no Sumário do Invento e X e M representam sistemas de anel aromáticos ou saturados, são preparadas tal como apresentado no ESQUEMA 18. Alquinil-amidas ou sulfonamidas de Fórmulas 25, 26 e 27 são preparadas por meio de acoplamento de uma alquinil-sulfonamida ou alquinil-amida de Fórmula 24 a um haleto aromático ou de vinilo, preferencialmente um brometo ou iodeto aromático ou de vinilo, em que W e Z são tal como anteriormente descrito no Sumário do Invento e onde X e M representam um sistema de anel aromático ou de anel parcialmente saturado. O acoplamento é tipicamente realizado na presença de iodeto de cobre, de um catalisador de paládio, tal como cloreto de paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), e de uma amina, tal como trietilamina, di-isopropilamina e butilamina, num solvente aprótico, tal como acetonitrilo, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C. Os alquinos de Fórmulas 25, 26 3 27 são convertidos nos alcanos correspondentes de Fórmulas 21, 22 ou 23, através de hidrogenação, na presença 101 ΡΕ1021410 de um catalisador de paládio ou platina, num solvente, tal como metanol, etanol e/ou acetato de etilo, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C. No caso onde M representa um sistema de anel parcialmente saturado, a hidrogenação converterá M num sistema de anel totalmente saturado. Alternativamente, os alquinos são convertidos em cis-alquenos, utilizando um catalisador de Lindar (Pd-CaCC>3-PbO) ou outro catalisador adequado. A alquilação e desprotecção, tal como descrito nos ESQUEMAS 1 e 2, proporciona os compostos correspondentes de Fórmula I. ESQUEMA 18
GANH
+ X’
z
+ X'-M
Cul Catalisador de Pd X‘=Br, I GANH
M 27 catalisador m
X 21
m z GANH
22
n GANH
23 102ΡΕ1021410 ESQUEMA 19
"ScN
GACI OCH3 Base >Tm ocm 32 31
Desmetilação
GANH >SvO'^>^s\ Base· acetona ou DMF C02R -. 33
Br
n OR GANH. X,
"OH
Os compostos de Fórmula 33 são preparados a partir de uma amina adequada de Fórmula 32 (por exemplo, metoxiarilalquilamina). Aminas de Fórmula 32 estão comercialmente disponíveis ou são preparadas por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica (por exemplo, ver ESQUEMA 4) . Aminas de Fórmula 32 são convertidas em sulfonamidas ou amidas de Fórmula 31, utilizando métodos, por exemplo, descritos nos ESQUEMAS 3 e 4. O éter metílico aromático resultante de Fórmula 31 é desprotegido com reagentes tais como tribrometo de boro, hidrocloreto de piridínio, brometo de hidrogénio/ácido acético ou outros reagentes, tal como descrito em Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991. A alquilação com um éster de bromoalquilo, utilizando uma base moderada, tal como carbonato de potássio num solvente aprótico, tal como 103 ΡΕ1021410 dimetilformamida ou acetona, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C, gera uma amida ou sulfonamida de Fórmula 33. ESQUEMA 20
H3C-M
BrCHz-M ou ou
NBS iniciador de radical
BrCH2
V \ ou
M
BrCH2-X-f\)n ou
H3C-X-W
BrCH2-X-W
(Hn-Z
AGENTES DE ALQUILAÇÃO
Existem numerosos métodos para a síntese dos agentes de alquilação utilizados nos procedimentos anteriores e são conhecidos dos especialistas na técnica (ver "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973, e "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Eds. S. Patai e Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983). Alguns exemplos são mostrados nos ESQUEMAS 20-24. Tal como mostrado no ESQUEMA 20, substratos tolílicos ou alílicos podem ser convertidos 104 ΡΕ1021410 através de halogenação em brometos benzílicos ou alílicos, em que Μ, X, W e Z são tal como anteriormente descrito no Sumário do Invento. Esta reacção é tipicamente realizada com N-bromossuccinimida (NBS) na presença de um iniciador de radical, tal como 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) ou um peróxido, preferencialmente peróxido de benzoilo. Alternativamente, a reacção pode ser iniciada com luz. A reacção é realizada num solvente inerte, tal como tetracloreto de carbono ou clorofórmio, a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 100°C. ESQUEMA 21 H3C Ar1 catalisador de Pd \ + halo-Ar2 -- B(OH)2 base H3C-Ar1\ 34
Ar NBS iniciador de radical
Br
I V -Ar1 \
Ar 35
0 ESQUEMA 21 apresenta a síntese de agentes de alquilação úteis para a preparação de compostos de Fórmula I, onde M representa um grupo cíclico biarilo ou arilo. O acoplamento do tipo Suzuki de um brometo ou iodeto de arilo ou de um sistema de anel contendo um brometo ou iodeto de vinilo (Ar2) com um ácido metilaril-borónico (Ar1) , utilizando as condições descritas no ESQUEMA 9, proporciona compostos de Fórmula 34. Quando é utilizado um brometo ou iodeto de vinilo, os compostos de Fórmula 34 podem ser reduzidos, de modo a gerar um anel totalmente saturado. A 105 ΡΕ1021410 redução é realizada por meio de hidrogenação na presença de catalisadores de paládio ou platina, tipicamente em solventes próticos, tais como metanol ou etanol; ou em tetra-hidrofurano ou acetato de etilo. A halogenação do grupo metilo, utilizando reagentes e condições, tal como descrito no ESQUEMA 20, proporciona agentes de alquilação de Fórmula 35. ESQUEMA 22
O
R = H, alquilo
Outro método comum para obter haletos de alquilo é por meio de halogenação de um álcool ou de um derivado de álcool. Os álcoois são obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, o ESQUEMA 22 apresenta a redução de um ácido ou éster carboxílico até ao álcool correspondente, utilizando reagentes, tais como, mas não limitado a, boro-hidreto de sódio, alumino-hidreto de lítio, complexo de borano-tetra-hidrofurano, complexo de borano-sulfureto de metilo, etc. Os cloretos de alquilo correspondentes são tipicamente preparados a partir dos álcoois com reagentes, tais como cloreto de hidrogénio, cloreto de tionilo, pentacloreto 106 ΡΕ1021410 fosforoso, oxicloreto fosforoso ou trifenilfosfina/tetra-cloreto de carbono. Para a preparação de brometos de alquilo, o álcool é habitualmente tratado com reagentes, tais como brometo de hidrogénio, tribrometo fosforoso, trfenilfosfina/bromo ou carbonildi-imidazole/brometo de alilo (Kamijo, T., Harada, H., Iizuka, K. Chem. Pharm. Buli. 1983, 38, 4189). Para obter iodetos de alquilo, um álcool apropriado é, tipicamente, feito reagir com reagentes, tais como trifenilfosfina/iodo/imidazole ou iodeto de hidrogénio. Alternativamente, os cloretos de alquilo podem ser convertidos nos brometos de alquilo ou iodetos de alquilo mais reactivos, por meio de reacção com um sal inorgânico, tal como brometo de sódio, brometo de litio, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, em solventes, tais como acetona ou metil-etil-cetona. Os sulfonatos de alquilo podem também ser utilizados como electrófilos ou podem ser convertidos em haletos de alquilo. Os sulfonatos de alquilo são preparados a partir do álcool correspondente, utilizando uma base moderada, tal como trietilamina ou piridina, e um cloreto de sulfonilo, num solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou éter dietilico. Se desejado, é realizada a conversão no haleto por meio de tratamento do sulfonato de alquilo com um haleto inorgânico (iodeto de sódio, brometo de sódio, iodeto de potássio, brometo de potássio, cloreto de litio, brometo de litio, etc.) ou um haleto de tetrabutilamónio. 107 ΡΕ1021410 ESQUEMA 23
Os ácidos e ésteres cinâmicos estão habitualmente disponíveis a partir de fontes comercias e podem ser convertidos em agentes de alquilação de Fórmulas 37 ou 38 como se segue (ver ESQUEMA 23). Os derivados de ácidos e ésteres cinâmicos são reduzidos por meio de hidrogenação na presença de catalisadores de catalisadores de paládio ou platina, tipicamente em solventes próticos (por exemplo, metanol e etanol), tetra-hidrofurano ou acetato de etilo. A redução e conversão no haleto ou sulfonato de alquilo, tal como descrito no ESQUEMA 22, proporciona os compostos de 108 ΡΕ1021410 Fórmula 38. Quando apropriado, os ácidos e ésteres cinâmicos são convertidos directamente nos álcoois de Fórmula 39, por meio de tratamento desses ácidos e ésteres cinâmicos com reagentes, tais como alumino-hidreto de litio num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano e éter dietilico. Alternativamente, o éster de ácido ou éster cinâmico pode ser reduzido até um álcool alilico de Fórmula 40, utilizando reagentes, tais como alumino-hidreto de litio/cloreto de alumínio, hidreto de di-isobutilalumínio ou boro-hidreto de litio. A conversão no haleto ou sulfonato alilico, tal como descrito no ESQUEMA 22, proporciona os compostos de Fórmula 37. ESQUEMA 24
1. Base HW—M _
2 /K 42 X Br X = Cl, Br A preparação dos agentes de alquilação de Fórmula 41, em que W e M são tal como descrito anteriormente no Sumário do Invento, está apresentada no ESQUEMA 24. Os compostos de Fórmula 42 podem ser alquilados com uma multiplicidade de bases. A escolha da base está dependente da natureza de W e M. Algumas bases preferidas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, di-isopropilameto de litio, bis(trimetilsilil)ameto de litio, bis(trimetilsilil)ameto de potássio e terc- 109 ΡΕ1021410 butóxido de potássio. O tratamento do anião resultante com um de entre uma multiplicidade de haletos de dialquilo gera os agentes de alquilação desejados de Fórmula 41. Para a preparação de compostos onde W representa um oxigénio e M representa um anel aromático, é preferido formar o anião alcóxido com hidróxido de sódio, seguido da adição de um di-haloalcano, por exemplo dibromoalcano. A reacção é normalmente realizada em água a cerca de 75°C a cerca de 125 °C. ESQUEMA 25
h30+
OH ohct XM- 43
Os aldeídos úteis para o método descrito no ESQUEMA 5 estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados a partir de intermediários disponíveis, utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica (para um referência geral ver "The 110 ΡΕ1021410
Chemistry of the Carbonyl Group", Ed. S. Patai, Interscience, New York (1966-70)). O ESQUEMA 20 demonstra um método exemplar utilizado para preparar hidroxi-aldeídos de Fórmula 43, onde M no ESQUEMA 5 contem um grupo alquilo substituído com hidroxi. O tratamento de um dialdeído, onde um dos aldeídos está protegido sob a forma de um acetal de Fórmula 44, em que os grupos OR representam substituintes convencionais utilizados num grupo protector de acetal, com um reagente organometálico (LMetal), preferencialmente um reagente organolítico ou de Grignard, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico, proporciona compostos de Fórmula 45. As hidrólise subsequente do acetal, sob condições moderadamente acídicas, por exemplo, cloreto de hidrogénio diluído, resina Amberlyst-15 , gel de sílica ou outros reagentes, tal como descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis", Second Edition, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991, proporciona os hidroxi-aldeídos desejados de Fórmula 43.
Os aldeídos úteis para o método descrito no ESQUEMA 5, podem ser preparados utilizando os métodos descritos nos ESQUEMAS 26-29. Por exemplo, tal como mostrado no ESQUEMA 26, um ácido aril-borónico que contenha um aldeído pode ser acoplado com um brometo de arilo, iodeto de arilo ou um sistema de anel que contenha um brometo ou iodeto de vinilo, utilizando o protocolo de Suzuki, descrito para o ESQUEMA 9, de modo a proporcionar aldeídos de Fórmula 60. 111 ΡΕ1021410 0 ESQUEMA 27 descreve a preparação de aldeídos de Fórmula 62, que contêm uma porção ácida adequadamente protegida e podem ser utilizados para a preparação de compostos de Fórmula 42A, descritos no ESQUEMA 5. A redução selectiva de nitrilos (ver ESQUEMAS 3-4 para preparações) de Fórmula 61, proporciona aldeídos de Fórmula 62. Um método preferido para esta redução envolve o aquecimento do nitrilo com liga de alumínio-níquel (Raney), na presença de um ácido, tal como ácido fórmico. Os aldeídos de Fórmula 64, úteis para a preparação de compostos de Fórmula 42 (ESQUEMA 5), podem ser preparados a partir de nitrilos de partida de Fórmula 63, por meio de tratamento com uma multiplicidade de agentes de redução, tais como hidreto de di-isobutilalumínio, cloreto de estanho(II)/cloreto de hidrogénio ou trietoxialanato de lítio.
Um método para a preparação de propionaldeídos de Fórmula 65 está descrito no ESQUEMA 28 e segue os procedimentos descritos por Kang (J.Org. Chem. 1966, i—1 2604) e por Jeffrey (J. Chem . Soc. Chem. Commun. 1984, Oú i—1 1287). Um iodeto ou brometo de arilo é acoplado com álcool alílico, na presença de um catalisador de paládio adequado, preferencialmente acetato de paládio. A reacção é realizada num solvente aprótico polar adequado, preferencialmente dimetilformamida, com a adição de uma base, tal como bicarbonato de sódio, e um sal de amónio, tal como cloreto de tetrabutilamónio e proporciona propionaldeídos de Fórmula 65. ΡΕ1021410 112 ESQUEMA 26 OHC-Ar1 \ + b(OH)2 halo-Ar2 catalisador de Pd OHC-Ar1 base
60 ESQUEMA 27
N:
-K-M
[H]
-K-M 63
H 64 ESQUEMA 28 catalisador de Pd
Ar-
Ar-halo +
NaHC03, Bu4NCI \
-CHO 65
INTERMEDIÁRIOS CLOROMETILO
Os compostos clorometilo intermediários podem ser preparados tal como descrito nos ESQUEMAS 29 e 30. Em geral, a sulfonamida ou carboxamida apropriada de Fórmula 66 ou 68 é tratada com um equivalente de formaldeido, tal 113 ΡΕ1021410 como paraformaldeido, num solvente orgânico inerte, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, com um catalisador adequado, tal como HC1, cloreto de zinco ou cloreto de trimetilsililo, a temperaturas variando desde cerca de 0°C a cerca de 60°C, de modo a originar os derivados clorometilo de Fórmulas 67 e 69, respectivamente. ESQUEMA 29
ESQUEMA 30
G-A
H N-Q
CO2R
G-A-N-Q-C02R (CHO)n
A-N-Q-C02R
OH 68 114 ΡΕ1021410 0 ESQUEMA 31 apresenta a síntese de biaril-aldeídos de Fórmula 60. Fluorobenzonitrilos de Fórmula 70 são aquecidos com um grupo nucleofílico, tal como um pirazole ou imidazole, num solvente adequado, preferencialmente DMF, de modo a efectuar o deslocamento do grupo fluoro, produzindo intermediários de Fórmula 71. Os biaril-aldeídos desejados de Fórmula 60 são obtidos por meio de redução do nitrilo através de hidrogenação com liga Raney em ácido fórmico, ou por meio de redução com uma fonte de hidreto, tal como hidreto de di-isobutilalumínio.
J = CH ou N
Af^ = pirazole, pirrole ou imidazole
Deverá ser tido em consideração que os compostos de Fórmula I deste invento podem existir na forma marcada radioactivamente, isto é, os referidos compostos podem conter um ou mais átomos contendo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Os radioisótopos do hidrogénio, carbono, fósforo, enxofre, flúor e cloro incluem 3H, 14C, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos de Fórmula I deste invento que contenham tais 115 ΡΕ1021410 radioisótopos e/ou outros radioisótopos de outros átomos, encontram-se dentro do âmbito deste invento. Os radioisótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Os compostos de Fórmula I marcados radioactivamente deste invento podem geralmente ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos pelos especialistas da técnica. Por conveniência, estes compostos marcados radioactivamente podem ser preparados levando a cabo os procedimentos divulgados nos Esquemas anteriores e/ou nos Exemplos e Preparações mais adiante, por substituição de um reagente não marcado radioactivamente por um reagente facilmente disponível marcado radioactivamente.
Os especialistas da técnica deverão ter em consideração que os agentes anti-ressorventes (por exemplo progestinas, polifosfonatos, bifosfonatos(s), agonistas/an-tagonistas de estrogénio, estrogénio, combinações estrogé-nio/progestina, Premarin , estrona, estriol ou 17a ou 17β— etinilestradiol) podem ser utilizados em conjunção com os compostos deste invento.
Exemplos de progestinas encontram-se disponíveis a partir de fontes comerciais e incluem: acetofenida de algestona, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadi-nona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etireno-na, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de 116 ΡΕ1021410 flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestono-rona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxipro-gesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretin-drona, noretinodrel, norgestimato, norgestomete, norges-trel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, e tigestol.
As progestinas preferidas são medroxiprogesterona, noretindrona e noretinodrel.
Exemplos de polifosfonatos inibidores da ressor-ção óssea incluem polifosfonatos do tipo divulgado na patente U.S. 3 683 080, a qual é aqui incorporada como referência. Os polifosfonatos preferidos são os difosfo-natos geminais (também referidos como bis-fosfonatos). O tiludronato dissódico é um polifosfonato especialmente preferido. O ácido ibandrónico é um polifosfonato especialmente preferido. O alendronato é um polifosfonato especialmente preferido. Outros polifosfonatos preferidos são o ácido 6-amino-l-hidroxi-hexilideno-bifosfónico e o ácido l-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propilideno-bifosfó-nico. Os polifosfonatos podem ser administrados na forma de ácido, ou na forma de sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino-terroso solúvel. São similarmente incluídos os ésteres hidrolisáveis dos polifosfonatos. Exemplos específicos incluem, ácido etano-l-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido metano-difosfónico, ácido pentano-l-hidroxi-1,1- 117 ΡΕ1021410 difosfónico, ácido metano-dicloro-difosfónico, ácido meta-no-hidroxi-difosfónico, ácido etano-l-amino-1,1-difosfó-nico, ácido etano-2-amino-l,1-difosfónico, ácido propano-3-amino-l-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico, ácido propano-3,3-dime-til-3-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico, ácido fenilamino-metano-difosfónico, ácido N,N-dimetilaminometano-difos-fónico, ácido N-(2-hidroxietil)aminometano-difosfónico, ácido butano-4-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico, ácido pen-tano-5-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico, ácido hexano-6-amino-l-hidroxi-1,1-difosfónico e os seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em particular, os compostos deste invento podem ser combinados com um agonista/antagonista de estrogénio para mamíferos. Qualquer agonista/antagonista de estrogénio pode ser utilizado como segundo composto deste invento. 0 termo agonista/antagonista de estrogénio refere-se a compostos que se ligam ao receptor de estrogénio, inibindo renovação óssea ou prevenindo a perda óssea. Em particular, os agonistas de estrogénio são aqui definidos como compostos quimicos com a capacidade de se ligarem ao locais receptores de estrogénio em tecido de mamíferos, e simular as acções do estrogénio em um ou mais tecidos. Os antagonistas de estrogénio são aqui definidos como compostos químicos com a capacidade de se ligarem ao locais receptores de estrogénio em tecido de mamíferos, e bloquear as acções do estrogénio em um ou mais tecidos. Estas actividades são prontamente determinadas pelos especia- 118 ΡΕ1021410 listas na técnica de acordo com ensaios padrão que incluem os ensaios de ligação ao receptor de estrogénio, histomorfométrica óssea padrão e métodos de densiometria, e Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animais, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner H.W. e Fogelman I., The Evalua-tion of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296). Destes compostos, vários estão a seguir descritos e referenciados.
Um agonista/antagonista de estrogénio preferido é o droloxifeno: (fenol, 3-[1-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fe-nil]-2-fenil-l-butenil]-, (E)-) e compostos relacionados, os quais são divulgados na patente US 5 047 431, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é o ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-acrílico, o qual é divulgado em Wilson et al., Endo-crinology, 1997, 138, 3901-3911.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é o tamoxifeno: (etanamina, 2-[4-(1,2-difenil-l-butenil ) fenoxi]-N,N-dimetil,(Z)-,2-hidroxi-l,2,3-propano-tricarboxilato (1:1)) e compostos relacionados, os quais os quais são divulgados na patente US 4 536 516, cuja divulgação é aqui incorporada como referência. 119 ΡΕ1021410
Um outro composto relacionado é o 4-hidroxi-tamo-xifeno, o qual é divulgado na patente US 4 623 660, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é o raloxifeno: (metanona, [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tien-3-il] [ 4 — [2 —(1-piperidinil)etoxi]fenil]-hidrocloreto) o qual é divulgado na patente US 4 418 068, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é o toremifeno: (etanamina, 2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-lbutenil)fenoxi]-N,N-dimetil, (Z), 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilato (1:1)), o quais os qual é divulgado na patente U S 4 996 225, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é o centcromano: 1-[2-[[4-(metoxi-2,2-dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi]-etil]-pirrolidina, o qual é divulgado na patente US 3 822 287, cuja divulgação é aqui incorporada como referência. Também preferido é o levormeloxifeno.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é o idoxifeno: (E)-1-(2-(4-(1-(4-iodo-fenil)-2-fenil-but-l-enil)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona, o qual é divulgado na patente US 4 839 155, cuja divulgação é aqui 120 ΡΕ1021410 incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-(2-piperidin-l-il-eto-xi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol, o qual é divulgado na patente US 5 488 058, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzil]-naftalen-2-ol, o qual é divulgado na patente U.S. 5 484 795, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
Um outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é {4-[2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il]-metanona, o qual é divulgado, a par com métodos de preparação, na publicação PCT no. WO 95/10513 cedido à Pfizer Inc.
Outros agonistas/antagonistas de estrogénio preferidos incluem compostos como os descritos na patente US 5 552 412, cedida em comum com o presente pedido de patente, cuja divulgação é aqui incorporada como referência. Compostos ai descritos que são especialmente preferidos são: cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; 121 ΡΕ1021410 (-) -cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol ; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno; l-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; e 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
Outros aqonistas/antagonistas estão descritos na patente US 4 133 814 (cuja divulqação é aqui incorporada como referência) . A patente US 4 133 814 revela derivados de 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno e 2-fenil-3-aroilbenzo-tiofeno-1-óxido.
Os especialistas na técnica irão verificar que podem ser usados outros agentes ósseos anabólicos, também referidos como agentes de aumento da massa óssea, em conjunção com os compostos deste invento. Um agente de aumento da massa óssea é um composto que aumenta a massa óssea para um nível que está acima do limiar de fractura óssea, conforme pormenorizado num estudo da Organização Mundial de Saúde "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994) . Report of a WHO Study Group. Worl Heath 122 ΡΕ1021410 organization Technical Series 843."
Qualquer prostaglandina, ou agonista/antagonista de prostaglandina pode ser utilizada como segundo composto em certos aspectos deste invento. Este caso inclui a utilização de dois compostos diferentes de Fórmula I deste invento. Os especialistas na técnica irão verificar que também podem ser utilizados IGF-1, fluoreto de sódio, hormona paratiróide (PTH), fragmentos activos da hormona paratiróide, hormona do crescimento ou secretágogos da hormona do crescimento. Os parágrafos que se seguem descrevem exemplos de segundos compostos deste invento num maior pormenor.
Qualquer prostaglandina pode ser usada como segundo composto em certos aspectos deste invento. O termo prostaglandina refere-se a compostos que são análogos das prostaglandinas naturais PGDi, PGD2, PGE2 e PGF2 as quais são úteis no tratamento da osteoporose. Estes compostos ligam-se aos receptores da prostaglandina. Essa ligação é rapidamente determinada pelos especialistas na técnica de ensaios padrão (por exemplo An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270).
As prostaglandinas são compostos aliciclicos relacionados com o composto base - o ácido prostanóico. Os átomos de carbono da prostaglandina básica são numerados 123 ΡΕ1021410 sequencialmente a partir do átomo de carbono carboxilico, através do anel ciclopentilo até ao átomo de carbono terminal na cadeia lateral adjacente. Normalmente, as cadeias laterais adjacentes estão numa orientação trans. A presença de um grupo oxo em C-9 da porção ciclopentilo é indicativa de uma prostaglandina pertencente à classe E, enquanto que PGE2 contém uma dupla ligação trans em C13-C14 e uma ligação dupla cis na posição C5-C6. São descritas várias prostaglandinas nas referências a seguir indicadas. No entanto, outras prostaglandinas serão conhecidas dos especialistas da técnica. Exemplos de prostaglandinas são divulgados nas patentes US 4 171 334 e 3 927 197, cujas divulgações são aqui incorporadas em referência.
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990 é um artigo de revisão das prostaglandinas ósseas anabólicas.
Qualquer agonista/antagonista de prostaglandina pode ser utilizado como segundo composto em certos aspectos deste invento. O termo agonista/antagonista de prostaglandina refere-se a compostos que se ligam aos receptores de prostaglandina (por exemplo An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270) e simulam a 124 ΡΕ1021410 acção da prostaglandina in vivo (por exemplo estímulo na formação óssea e aumento da massa óssea). Estas acções são prontamente determinadas pelos especialistas na técnica de ensaios padrão. Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of a Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animais, Inv. Radiol., 1996, 3181):50-62; Wahner H.W. e e
Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296). Destes compostos, vários estão a seguir descritos e referenciados. No entanto, outros agonistas/antagonistas de prostaglandinas serão conhecidos dos especialistas da técnica. Exemplos de agonistas/antagonistas de prostaglandinas são divulgados como se segue. A patente US 3 932 389, cedida em comum com o presente pedido de patente, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga 2-descarboxi-2-(tetrazol-5-il)-ll-desoxi-15-substituído-omega-pentanorprostaglandinas úteis na actividade de formação óssea. A patente US 4 018 892, cedida em comum com o presente pedido de patente, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga ésteres de p-bifenilo de 16-aril-13,14-di-hidro-PGE2 úteis na actividade de formação óssea. 125 ΡΕ1021410 A patente US 4 219 483, cedida em comum com o presente pedido de patente, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga 2,3,6-substituido-4-pironas úteis na actividade de formação óssea. A patente US 4 132 847, cedida em comum com o presente pedido de patente, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga 2,3,6-substituido-4-pironas úteis na actividade de formação óssea. A patente US 4 000 309, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga ésteres de p-bifenilo de 16-aril-13,14-di-hidro-PGE2 úteis na actividade de formação óssea. A patente US 3 982 016, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga ésteres de p-bifenilo de 16-aril-13,14-di-hidro-PGE2 úteis na actividade de formação óssea. A patente US 4 621 100, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga ciclopentanos substituídos úteis na actividade de formação óssea. A patente US 5 216 183, cuja divulgação é aqui incorporada como referência, divulga ciclopentanonas úteis na actividade de formação óssea. O fluoreto de sódio pode ser usado como segundo 126 ΡΕ1021410 composto em certos aspectos deste invento. 0 termo fluoreto de sódio refere-se ao fluoreto de sódio em todas as suas formas (por exemplo fluoreto de sódio de libertação lenta, fluoreto de sódio de libertação prolongada). 0 fluoreto de sódio de libertação prolongada é divulgado na patente U.S. 4 904 478, cuja divulgação é agui incorporada como referência. A actividade de fluoreto de sódio é prontamente determinada pelos especialistas na técnica de protocolos biológicos (por exemplo ver Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animais, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner H.W. e Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296). A proteina morfogenética óssea pode ser usada como segundo composto deste invento (por exemplo ver Ono et al., Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin El, Bone, 1996, 19(6), 581-588).
Qualguer hormona paratiróide (PTH) pode ser usada como segundo composto em certos aspectos deste invento. 0 termo hormona paratiróide refere-se à hormona paratiróide, aos seus fragmentos ou metabolitos e seus análogos estruturais que possam estimular a formação óssea e aumentar a massa óssea. Também incluídos estão os péptidos e fragmentos activos relacionados com a hormona paratiróide 127 ΡΕ1021410 e análogos dos péptidos relacionados com a hormona paratiróide (ver publicação PCT no. WO 94/01460). Esta actividade funcional anabólica óssea é prontamente determinada pelos especialistas na técnica de ensaios padrão (por exemplo ver Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animais, Inv. Radiol., 1996, 31 (1) :50 — 62; Wahner H.W. e Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296). Destes compostos, vários estão a seguir descritos e referenciados. No entanto, outras hormonas paratiróide serão conhecidas pelos especialistas na técnica. Exemplos de hormonas paratiróide são divulgadas nas referências que se seguem. "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203. "PHT 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1:162-170.
Qualquer hormona de crescimento ou secretágogo da hormona de crescimento pode ser utilizada como segundo composto em certos aspectos do invento. O termo secretágogo de hormona de crescimento refere-se a um composto que estimula a libertação da hormona de crescimento ou simula a acção da hormona de crescimento (por exemplo aumento da 128 ΡΕ1021410 formação óssea conduzindo ao aumento da massa óssea). Estas acções são prontamente determinadas pelos especialistas na técnica de ensaios padrão bem conhecidos dos especialistas da técnica. Vários destes compostos são divulgados nos seguintes pedidos de patente PCT publicados: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; e WO 95/34311. No entanto, outras hormonas de crescimento ou secretágogos de hormona de crescimento serão conhecidos dos especialistas na técnica.
Em particular, um secretágogo de hormona de crescimento preferido é N-[1(R)-[1,2-di-hidro-l-metanos-sulfonilespiro[3H-indole-3',4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida: MK-677.
Outros secretágogos de hormona de crescimento preferidos incluem: 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benziloximetil-2-oxo.etil]-isobutiramida ou o seu sal de ácido L-tartárico; 2-amino-N-{1-(R)-benziloximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo- [4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benziloximetil-2-oxo-etil]isobutiramida; e 129 ΡΕ1021410 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Alguns dos métodos de preparação úteis na preparação dos compostos aqui descritos podem necessitar de protecção de uma funcionalidade remota (por exemplo amina primária, amina secundária, carboxi nos precursores da Fórmula I). A necessidade para esta protecção irá variar de acordo com a natureza da funcionalidade remota e com as condições dos métodos de preparação. A necessidade para a protecção é prontamente determinada pelos especialistas na técnica. A utilização destes métodos de protecção/des-protecção também se encontra dentro da especialidade da técnica. Para uma descrição geral dos grupos protectores e sua utilização, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Os materiais de partida e reagentes para os compostos anteriormente descritos também se encontram prontamente disponíveis ou podem ser facilmente sintetizados pelos especialistas na técnica, usando métodos convencionais de síntese orgânica. Por exemplo muitos dos compostos aqui utilizados estão relacionados com, ou são derivados de, compostos que se encontram na natureza, pelos quais existe um grande interesse científico e procura comercial, e consequentemente, muitos destes compostos encontram-se 130 ΡΕ1021410 comercialmente disponíveis ou estão reportados na literatura ou são facilmente preparados a partir de outras substâncias prontamente disponíveis, por métodos que estão reportados na literatura. Tais compostos incluem, por exemplo prostaglandinas.
Deverá ser tido em consideração pelos especialistas na técnica que alguns compostos deste invento têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e, deste modo, são enantiómeros ou diastereómeros. As misturas diaste-reoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas através de métodos conhecidos per se, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Os enantiómeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reacção com um composto opticamente activo adequado (por exemplo álcool), separando os diastereómeros e convertendo (por exemplo hidrolisando, incluindo quer os métodos de hidrólise química e métodos de hidrólise de lipase microbiana, por exemplo hidrólise catalisada por enzimas) os diastereómeros individuais nos correspondentes enantiómeros puros. Todos estes isómeros, incluindo diastereómeros, enantiómeros e misturas deles, são considerados como parte deste invento. Adicionalmente, alguns dos compostos deste invento são atropisómeros (por exemplo biarilos substituídos) e são considerados como parte deste invento.
Muitos dos compostos deste invento, incluindo os 131 ΡΕ1021410 compostos de Fórmulas I, os agentes anti-ressorventes, agentes ósseos anabólicos, agonistas/antagonistas da prostaglandina, hormonas paratiróide, hormonas de crescimento e secretágogos da hormona de crescimento, são ácidos e formam sais com um catião farmaceuticamente aceitável. Alguns dos compostos deste invento, incluindo os compostos de Fórmulas I, os agentes anti-ressorventes, agentes ósseos anabólicos, agonistas/antagonistas da prostaglandina, hormonas paratiróide, hormonas de crescimento e secretágogos da hormona de crescimento, são básicos e formam sais com um anião farmaceuticamente aceitável. Todos estes sais estão dentro do âmbito deste invento e podem ser preparados por métodos convencionais. Por exemplo podem ser preparados pondo simplesmente em contacto as entidades ácida e básica, normalmente numa razão estequiométrica quer num meio aquoso, não aquoso ou parcialmente aquoso, conforme apropriado. Os sais são recuperados por filtração, por precipitação com um não-solvente seguida por filtração, por evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, por liofilização, conforme apropriado.
Adicionalmente, quando os compostos deste invento, incluindo os compostos de Fórmula I, os agentes anti-ressorventes, agentes ósseos anabólicos, agonistas/antagonistas da prostaglandina, hormonas paratiróide, hormonas de crescimento e secretágogos da hormona de crescimento, formam hidratos ou solvatos, estes também se encontram dentro do âmbito deste invento. 132 ΡΕ1021410
Adicionalmente, todos os compostos deste invento, incluindo os compostos de Fórmula I, os agentes anti-ressorventes, agentes ósseos anabólicos, agonistas/an-tagonistas da prostaglandina, hormonas paratiróide, hormonas de crescimento e secretágogos da hormona de crescimento, encontram-se dentro do âmbito deste invento.
Todos os compostos deste invento, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, estão adaptados para utilização terapêutica como agentes gue estimulam a formação óssea e aumentam a massa óssea em vertebrados, por exemplo mamíferos, e particularmente humanos. Uma vez gue a formação óssea está infimamente relacionada com o desenvolvimento da osteoporose e perturbações ósseas relacionadas, estes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos e das referidas pró-drogas em virtude da sua acção no osso, previnem, interrompem e/ou fazem regredir a osteoporose. A utilidade dos compostos do presente invento como agentes medicinais no tratamento de situações que se apresentam com massa óssea reduzida (por exemplo osteoporose) em vertebrados, por exemplo mamíferos (por exemplo humanos, particularmente mulheres) é demonstrada pela actividade dos compostos deste invento em ensaios convencionais, incluindo um ensaio in vivo, um ensaio de ligação ao receptor, um ensaio de AMP cíclico e o ensaio de cicatrização de fractura (todos eles a seguir descritos). 0 ensaio in vivo (com as modificações adequados dentro da 133 ΡΕ1021410 especialidade da técnica) pode ser utilizado para determinar a actividade de outros agentes anabólicos assim como dos agonistas de prostaglandina deste invento. 0 protocolo agonista/antagonista de estrogénio pode ser usado para determinar a actividade dos agonistas/antagonistas de estrogénio em particular e também de outros agentes anti-ressorventes (com as modificações adequadas dentro da especialidade da técnica). 0 protocolo de tratamento sequencial e de combinação a seguir descrito é útil para demonstrar a utilidade das combinações dos agentes anabólicos (por exemplo os compostos deste invento) e agentes anti-ressor-ventes (por exemplo agonistas/antagonistas de estrogénio) aqui descritos. Estes ensaios também proporcionam um meio pelo qual as actividades dos compostos deste invento (ou de outros agentes anabólicos e agentes anti-ressorventes aqui descritos) podem ser comparadas entre elas e com as actividades de outros compostos conhecidos. Os resultados destas comparações são úteis para determinar os níveis de dosagem nos vertebrados, por exemplo mamíferos, incluindo humanos, para o tratamento de tais doenças.
Ensaio In Vivo do Agente Anabólico A actividade dos agentes ósseos anabólicos no estímulo da formação óssea e aumento da massa óssea pode ser testada em ratazanas macho ou fêmea intactas, ratazanas deficientes em hormonas sexuais macho (orquidectomia) ou fêmea (ovariectomia). 134 ΡΕ1021410
Ratazanas macho ou fêmea em diferentes idades (tais como 3 meses de idade) podem ser utilizadas neste estudo. As ratazanas estão quer intactas quer castradas (ovariectomizados ou orquidectomizados) , são injectados subcutaneamente ou por sonda com agonistas de prostaglan-dina com diferentes doses (tais como 1, 3, ou 10 mg/kg/dia) durante 30 dias. Nas ratazanas castradas o tratamento começou no dia seguinte à cirurgia (tendo como propósito a prevenção da perda óssea) ou no momento em que a perda óssea já se tenha verificado (tendo como propósito o restabelecimento da massa óssea). Durante o estudo, é permitido a todas as ratazanas livre acesso a água e a dieta peletizada comercial (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI) contendo 1,46% cálcio, 0,99% fósforo e 4,96 IU/g de Vitamina D3. A todas as ratazanas foram dadas injecções subcutâneas de 10 mg/kg de calceina nos dias 12 e 2 antes do sacrifício. As ratazanas são sacrificadas. Foram determinados os seguintes pontos finais:
Medidas de Minerais no Osso Femoral: O fémur direito de cada ratazana é removido na autópsia e submetido a varrimento usando absorciometria de dupla emissão de raio-X (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado com um "software" "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Waltham, MA). As dimensões do campo de varrimento são 5, 08 x 1, 902 cm, a resolução é 0,0254 x 0,0127 cm e a velocidade de varrimento é 7,25 135 ΡΕ1021410 mm/segundo. As imagens de varrimento femoral são analisadas e são determinados a área óssea, conteúdo mineral ósseo (BMC), e densidade mineral óssea (BMD) dos fémures completos (WF), metáfises femorais distais (DFM), diáfise femoral (FS), e fémures proximais (PF).
Análise Histomorfométrica Óssea Tibial: A tíbia direita é removida na autópsia, liberta de músculo por dissecação, e cortada em três partes. A tibia proximal e a diáfise tibial são fixados em 70% etanol, desidratados em concentrações graduadas de etanol e a gordura é retirada em acetona, sendo então embebidas em metacrilato de metilo (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY). São cortadas secções frontais da metáfise tibial proximal a 4 e 10 μιη de espessura utilizando um micrótomo Reichert-Jung Polycut S. As secções de 4 ^ são coloridas com corante Masson's Trichrome modificado enquanto que as secções de 10 μιη permanecerão não coloridas. Uma secção de 4 μιη e uma de 10 μπα de cada ratazana são utilizadas para a histomorfometria óssea reticulada.
As secções transversais de diáfise tibial a 10 μιη de espessura são cortadas usando um micrótomo Reichert-Jung Polycut S. Estas secções são usadas para a análise cortical histomorfométrica do osso. 136 ΡΕ1021410
Histomorfometria óssea reticulada: Um sistema de histomorfometria Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) é utilizado para as medidas histomor-fométricas estáticas e dinâmicas da medula cinzenta secundária das metáfises tibiais proximais entre 1,2 e 3,6 mm distai relativamente à placa de crescimento-junção epifisiária. Os primeiros 1,2 mm da região metafisiária tibial necessita ser omitida de modo a restringir as medidas à medula cinzenta secundária. As secções de 4 μιη são utilizadas para determinar os índices relacionados com o volume ósseo, estrutura óssea, e ressorção óssea, enquanto que as secções de 10 μιη são utilizadas para determinar os índices relacionados com a formação óssea e a renovação óssea. I) Medidas e cálculos relacionadas com a estru 137 ΡΕ1021410 sorção óssea: (1) 0 número de osteoclastos (OCN, #): número total de osteoclastos dentro da área metafisiária total. (2) Perímetro osteoclasto (OCP, mm): comprimento do perímetro trabecular coberto por osteoclastos. (3) número de osteoclastos/mm (OCN/mm, #/mm): OCN/BS. (4) Percentagem de perímetro de osteoclasto (%POC, %): POC/BS x 100. III) Medidas e cálculos relacionados com a formação e renovação ósseas: (1) Perímetro marcado uma vez com calceína (SLS, mm): comprimento total do perímetro trabecular marcado com uma marcação de calceína. (2) Perímetro marcado duas vezes com calceína (DLS, mm) : comprimento total do perímetro trabecular marcado com duas marcações de calceína. (4) Percentagem de perímetro minera-lizante (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100. (5) Velocidade de aposição mineral (MAR, μιη/dia) : ILW/intervalo de marcação. (6) Velocidade de formação óssea/ superfície ref. (BFR/BS, μιη2/ό/μιη) : (SLS/2 + DLS) x MAR/BS. (7) Velocidade de renovação óssea (BTR, %/ano): (SLS/2 + DLS)xMAR/BV x 100.
Histomorfometria cortical óssea: Um sistema de histomorfometria Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) é utilizado para as medidas histomorfo-métricas estáticas e dinâmicas da diáfise cortical do osso tibial. São medidos área total de tecido, área da cavidade da medula, perímetro periosteal, perímetro endocortical, perímetro marcado uma vez, perímetro marcado duas vezes, largura inter-marcada quer na superfície periosteal quer endocortical, e são calculadas a área óssea cortical (área 138 ΡΕ1021410 total de tecido - área da cavidade da medula) , percentagem de área óssea cortical (área cortical/área total de tecido x 100), percentagem de área de medula (área da cavidade de medula/área total de tecido x 100), percentagem de perímetro periosteal e endocortical marcado [(perímetro marcado uma vez/2 + perímetro marcado duas vezes)/perímetro total x 100], velocidade de aposição mineral (largura inter-marcada/intervalos), e velocidade de formação óssea [velocidade de aposição mineral x [(perímetro marcado uma vez/2 + perímetro marcado duas vezes / perímetro total].
Estatísticas
As estatísticas podem ser calculadas utilizando o conjunto de programas StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) . O teste de análise da variância (ANOVA) seguido pelo teste PLSD de Fisher (StatView, Abacus Concepts Ic., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) são utilizados para comparar as diferenças entre os grupos.
Determinação da Elevação do cAMP em Linhas de Células 293-S que Sobre-expressam de Maneira Estável os Receptores Recombinantes Humanos EP2 e EP4
Os cDNAs que representam as grelhas de leitura aberta completa dos receptores humanos EP2 e EP4 são gerados pela reacção em cadeia de polimerase transcriptase reversa usando escorvas de oligonucleótidos baseados em sequências publicadas (1, 2) e RNA de células primárias 139 ΡΕ1021410 renais humanas (EP2) ou células primárias pulmonares humanas (EP4) como modelos. Os cDNAs são clonados nos vários locais de clonagem do pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) e usados para a transfecção de células embrionárias renais humanas por co-precipitação com fosfato de cálcio. Colónias G418-resistentes são expandidas e testadas quanto à ligação especifica [3H]PGE2. Os transfectantes apresentam níveis elevados de ligação específica [3H]PGE2 e são adicionalmente caracterizados por análise Scatchard para determinar Bmax e Kds para PGE2. As linhagens seleccionadas para o rastreio dos compostos têm aproximadamente 338400 recepto-res por célula e um Kd = 12 nM para PGE2 (EP2) , e aproximadamente 256400 receptores por célula e um Kd = 2,9 nM para PGE2 (EP4) . A expressão constitutiva de ambos os receptores em células parentéricas 293-S é negligenciável. As células são mantidas em RPMI com suplemento de soro fetal bovino (10% final) e G418 (700 μρ/ιηΐ final).
As respostas cAMP nas linhagens 293-S/EP2 e 293-S/EP4 são determinados retirando as células dos frascos de cultura em 1 ml de PBS deficiente em Ca2+ e Mg2+ por trituração vigorosa, adicionando RPMI livre de soro para se obter uma concentração final de lxlO6 células/ml, e adicionando 3-isobutil-l-metilxantina (IBMX) até uma concentração final de 1 mM. Tira-se imediatamente uma alíquota de 1 mililitro de suspensão de células para tubos micro- centrifugadores com tampa de rosca de 2 ml e incubam-se durante 10 minutos, destapados, a 37 °c, 5% C02, 95% 95% 140 ΡΕ1021410 humidade relativa. O composto a ser testado é então adicionado às células com diluições de 1:100 de modo que as concentrações finais de DMSO ou etanol fosse 1%. Imediatamente depois de se adicionar o composto, os tubos são tapados, invertidos duas vezes para misturar a solução, e incubados a 37 °C durante 12 minutos. As amostras são então lisadas por incubação a 100 °C durante 10 minutos e imediatamente arrefecidas em gelo durante 5 minutos, e os lisados limpidos são transferidos para tubos novos. As concentrações de cAMP são determinadas com recurso a um conjunto de radioimunoensaio de cAMP comercialmente disponível, RIA (NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118) depois de se diluírem os lisados límpidos 1:10 em tampão de ensaio cAMP RIA (incluído no conjunto). Tipicamente, tratam-se as células com 6-8 concentrações de composto a ser testado em incrementos de 1 log. Os cálculos de E50 são efectuados numa calculadora utilizando uma análise de regressão linear na parte linear das curvas de resposta às doses.
Referências 1. Reagan, J.W. Bailey, T.J. Peppert, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. e Gil, D.W. 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46:213-220. 141 ΡΕ1021410 2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K, e Adam, M. 1994, Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol. 269, 16: 11873-11877.
Ensaio de Ligação aos Receptores E2 da Prostaglandina
Preparação da Membrana: Todas as operações são efectuadas a 4°C. As células transfectadas que expressam os receptores da prostaglandina E2 tipo 1 (EPi), tipo 2 (EP2) , tipo 3 (EP3) ou tipo 4 (EP4) são recolhidas e suspensas até uma concentração de 2 milhões de células por ml em tampão A [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM péptido Pefabloc (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN), 10 μΜ péptido Phosforamidon (Sigma, St. Louis, MO), 1 μΜ péptido pepstatina A (Sigma, St. Louis, MO), 10 μΜ péptido elastatinal (Sigma, St. Louis, MO), 100 μΜ péptido anti-dor (Sigma, St. Louis, MO)]. As células são lisadas por ultrassons com um Branson Sonifier (Modelo #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) fazendo 2 utilizações de guinze segundos. As células não lisadas e os detritos são removidos por centrifugação a 45000 x g durante 30 minutos. As membranas são então recolhidas por centrifugação a 100 x g durante 10 minutos. As membranas peletizadas são re-suspensas até um concentraçãode 3-10 mg proteina por ml, sendo a concentração de proteína determinada pelo método de Bradford [Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. As membranas re-suspensas são 142 ΡΕ1021410 congeladas e guardadas a -80 °C até serem usadas.
Ensaio de Ligação: As membranas congeladas preparadas com anteriormente são descongeladas e diluídas para 1 mg proteína por ml em tampão A anterior. Um volume de preparação de membrana é combinado com 0,05 volumes de composto de teste ou tampão e um volume de 3H-prostaglandina E2 (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) em tampão A. A mistura (volume total 205 μΐ) é incubada 1 hora a 25 °C. As membranas são então recuperadas por filtração através de filtros de fibra de vidro tipo GF/C (#1205-401, Wallac, Gaitherburg, MD) utilizando um colector Tomtec (Modelo MAch 11/96, Tomtec, Orange, CT). As membranas com 3H-prostaglandina E2 ligada são retidas pelo filtro, enquanto que o tampão e 3H-prostaglandina E2 não ligada passam através do filtro como um desperdício. Cada amostra é então lavada 3 vezes com 3 ml de [50 mM Tris-HCl (PH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA]. Os filtros são então secos por aquecimento num forno de micro-ondas. Para determinar a quantidade de 3H-prostaglandina ligada ás membranas, os filtros secos são colocados em sacos de plástico com fluido de cintilação e contados num leitor LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaithersburg, MD). Os IC50 são determinados a partir da concentração de composto de teste necessária para deslocar 50% da 3H-prostaglandina E2 especificamente ligada. O receptor EP2 de comprimento total é feito conforme revelado em Funk et al., Journal of Biological 143 ΡΕ1021410
Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. 0 receptor EP2 de comprimento total é feito conforme revelado em Reagan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220. O receptor EP3 de comprimento total é feito conforme revelado em Reagan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385. O receptor EP4 de comprimento total é feito conforme revelado em Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877. Estes receptores de comprimento total são usados para preparar células 293S que expressam os receptores EPi, EP2, EP3 e EP4.
As células 293S que expressam qualquer um dos receptores prostaglandina-E2 humanos EPi, EP2, EP3 ou EP4 são geradas de acordo com métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Tipicamente, as escorvas PCR (reacção em cadeia de polimerase) correspondendo às extremidades 5' e 3' do receptor de comprimento total publicado são feitos de acordo com métodos bem conhecidos anteriormente divulgados e são usados numa reacção RT-PCR utilizando como fonte o RNA total de rim humano (para EPi) , pulmão humano (para EP2) , pulmão humano (para EP3) ou linfócitos humanos (para EP4) . Os produtos PCR são clonados pelo método TA da saliência em pCR2.1 (Invitrogen, Carlsblad, CA) e a identidade do receptor clonado é confirmada por sequenciação de DNA. Células 293S (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) são transfectadas com o receptor 144 ΡΕ1021410 clonado em pcDNA3 por electroporação. As linhagens de células estáveis que expressam o receptor são estabelecidas após selecção das células transfectadas com G418.
As linhagens de células clonais que expressam o número máximo de receptores são seleccionadas após o ensaio total de ligação de célula 1 2 3H-PGE2 usando PGE2 não marcado como competidor.
ENSAIOS DE CICATRIZAÇÃO DA FRACTURA ENSAIO PARA OS EFEITOS NA CICATRIZAÇÃO DA FRACTURA APÓS 1
ADMINISTRAÇÃO SISTÉMICA 2 Técnica da Fractura: ratazanas Sprage-Dawley com 3 meses de idade são anestesiadas com Cetamina. É efectuada uma incisão de 1 cm na orientação ântero-medial da parte proximal da tíbia ou fémur direito. De seguida descreve-se a técnica cirúrgica tibial. A incisão é feita até ao osso, e um furo de 1 mm é perfurado a 4 mm proximal ao lado distai da tuberosidade, 2 mm medial à cristã anterior. Efectua-se a fixação intramedular com um tubo de aço inoxidável de 0,8 mm (carga máxima 36,3 N, rigidez máxima 61,8 N/mm, testado sob as mesmas condições que os ossos) . Não se efectua qualquer alargamento do canal medular. É produzida uma fractura fechada padrão 2 mm acima da junção tibiofibular por flexão em três pontos utilizando fórceps ajustáveis com mordentes rombos especialmente desenhados. De modo a minimizar danos nos tecidos lisos, tem-se muito cuidado para não deslocar a fractura. A pele é fechada com 145 ΡΕ1021410 uma sutura de monofilamento de nylon. A operação é efectuada sob condições de esterilidade. Imediatamente após a fixação tiram-se radiografias de todas as fracturas e as ratazanas com fracturas fora da área diafisiária especificada ou com elementos de fixação deslocados são excluídas. Os restantes animais são aleatoriamente divididos em grupos de 10-12 animais por cada subgrupo por ponto de tempo para testar a cicatrização da fractura. O primeiro grupo recebe uma administração diária de veículo por sonda (água: 100% Etanol = 95:5) a 1 ml/ratazana, enquanto que os outros recebem uma administração diária de 0,01 a 100 mg/kg/dia de composto a ser testado (1 ml/ ratazana) durante 10, 20, 40 e 80 dias.
Nos dias 10, 20, 40 e 80, 10-12 ratazanas de cada grupo são anestesiadas com cetamina e sacrificadas por sangramento. Ambos os ossos tibiofibulares são removidos por dissecção e todo o tecido liso é cortado em tiras. Os ossos de 5-6 ratazanas de cada grupo são guardados em etanol a 70% para análise histológica, e os ossos de outras 5-6 ratazanas de cada grupo são guardados numa solução de Ringer tamponizada ( + 4 °C, pH 7,4) para se efectuarem radiografias e testes biomecânicos.
Análise Histológica: Os métodos para análise histológica de ossos fracturados foram previamente publicados por Mosekilde e Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Resumidamente, a parte 146 ΡΕ1021410 fracturada é serrada 8 mm para cada lado da linha de fractura, embebida sem descalcificar em metimetacrilato, são cortadas secções frontais de 8μιη de espessura num micrótomo Reichert-Jung Polycut. São utilizadas as secções médio-frontais coloridas com Masson Trichrome (incluindo a tibia e fibula) para a visualização da resposta celular e do tecido à cicatrização da fractura com e sem tratamento. São utilizadas secções tingidas de vermelho sírio para demonstrar as características da estrutura do calo da fractura e para se conseguir diferenciar o osso tecido do osso lamelar no local da fractura. Foram efectuados as seguintes medições: (1) intervalo da fractura - medido como a menor distancia entre as extremidades corticais do osso na fractura, (2) comprimento do calo e diâmetro do calo, (3) área total de volume ósseo do calo, (4) tecido ósseo por área de tecido dentro da área do calo, (5) , tecido fibroso no calo, e (6) área de cartilagem no calo.
Análise Biomecânica: Os métodos de análise biomecânica foram previamente publicados por Bak e Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). Resumidamente, foram feitas radiografias de todas as fracturas antes do teste biomecânico. As propriedades mecânicas das fracturas cicatrizadas são analisadas por um processo destrutivo de flexão em três ou quatro pontos. São determinadas a carga máxima, a rigidez, a energia à carga máxima, a deflexão à carga máxima, e a tensão máxima. 147 ΡΕ1021410
ENSAIO PARA OS EFEITOS NA CICATRIZAÇÃO DA FRACTURA APÓS ADMINISTRAÇÃO LOCAL Técnica de Fractura: Cães ou cadelas da raça bigle com aproximadamente 2 anos de idade são utilizados com anestesia neste estudo. São produzidas fracturas radiais transversais por aplicação lenta e continua de uma carga de flexão em três pontos conforme descrito por Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop Res 3:499:507; 1985). Faz-se passar um arame através do local de fractura para garantir a rotura anatómica completa do osso. De seguida, efectua-se a administração local dos agonistas da prostaglandina no sitio da fractura por libertação lenta do composto fornecido por pastilhas de libertação lenta ou por administração dos compostos numa formulação adequada tal como um solução ou uma suspensão de pasta de gel durante 10, 15, ou 20 semanas.
Análise Histológica: Os métodos de análise histológica do osso fracturado foram previamente publicados por Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) e Mosekilde e Bak 14:19-27 1993). (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 148 ΡΕ1021410
Resumidamente, após o sacrifício, a parte fracturada é serrada 3 cm para cada lado da linha de fractura, embebida sem descalcificar em metimetacrilato, e cortada em secções frontais de 8μιη de espessura num micrótomo Reichert-Jung Polycut. São utilizadas as secções semi-frontais coloridas com corante Masson's Trichrome (incluindo a tíbia e fíbula) para a visualização da resposta celular e do tecido à cicatrização da fractura com e sem tratamento. As secções tingidas com vermelho sírio são utilizadas para demonstrar as características da estrutura do calo da fractura e para se conseguir diferenciar o osso tecido do osso lamelar no local da fractura. Foram efectuados as seguintes medições: (1) intervalo da fractura - medido como a menor distancia entre as extremidades corticais do osso na fractura, (2) comprimento do calo e diâmetro do calo, (3) área total de volume ósseo do calo, (4) tecido ósseo por área de tecido dentro da área do calo, (5) tecido fibroso no calo, e (6) área de cartilagem no calo.
Análise Biomecânica: Os métodos de análise biomecânica foram previamente publicados por Bak e Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989) e Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74- 70, 1996). Resumidamente, foram feitas radiografias de todas as fracturas antes do teste biomecânico. As propriedades mecânicas das fracturas 149 ΡΕ1021410 cicatrizadas são analisadas por um processo destrutivo de flexão em três ou quatro pontos. São determinadas a carga máxima, a rigidez, a energia à carga máxima, a deflexão à carga máxima, e a tensão máxima.
PROTOCOLO PARA OS AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE ESTROGÉNIO
Os agonistas/antagonistas de estrogénio são uma classe de compostos que inibem a renovação óssea e previnem a deficiência em estrogénio induzida pela perda óssea. 0 modelo da perda óssea em ratazanas ovariectomizadas tem sido amplamente usado como modelo de perda óssea pós-menopausa. Usando este modelo, pode-se testar a eficácia dos compostos agonistas/antagonistas de estrogénio na prevenção da perda óssea e inibição da ressorção óssea. São utilizados neste estudo ratazanas fêmea Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) com idades distintas (por exemplo 5 meses de idade). Durante este período experimental, as ratazanas são alojadas separadamente em gaiolas de 20 cm x 32 cm x 20 cm. Foi permitido o acesso para todas as ratazanas a água e a uma dieta peletizada comercial (Agway ProLab 300, AgWay County Food, Inc., Syracuse, NY) contendo 0,97% cálcio, 0,85% fósforo, e 1,05 IU/g de Vitamina D3.
Um grupo de ratazanas (8 a 10) são operadas de modo simulado e tratadas p.o. com veículo (10% etanol e 90% água salina, 1 ml/dia), enquanto que as restantes ratazanas 150 ΡΕ1021410 são ovariectomizadas bilateralmente (OVX) e tratadas quer com veículo (p.o.), 17p-estradiol (Sigma, E-8876, E2, 30 μg/kg, injecção subcutânea diária), ou agonistas/anta-gonistas de estrogénio (tais como droloxifeno a 5, 10, ou 20 mg/kg, diariamente, p.o.) durante um determinado período (por exemplo 4 semanas). A todas as ratazanas foi dada uma injecção subcutânea de 10 ml/kg de calceína (marcador ósseo fluorocrómico) 12 e 2 dias antes de serem sacrificadas, de modo a poder examinar as alterações dinâmicas no tecido ósseo. Após 4 semanas de tratamento, as ratazanas foram sacrificadas e autopsiadas. Foram determinados os seguintes pontos finais:
Ganho de Peso Corporal: Peso corporal na autópsia menos peso corporal na cirurgia.
Peso Uterino e Histologia: Foi removido o útero de cada ratazana durante a autópsia e imediatamente pesados. De seguida, o útero é processado para se efectuarem as medições histológicas como por exemplo a área de tecidos do corte transversal uterino, espessura dos estromas, e espessura epitelial luminal.
Colesterol Total do Soro: 0 sangue é obtido por punctura cardíaca e deixado coagular a 4°C, sendo então centrifugado a 2000 g durante 10 minutos. Foram analisadas amostras de soro para se determinar o colesterol total do soro efectuando um ensaio calorimétrico de elevada eficiência do colesterol (Boehringer Mannheim Biochemicals, 151 ΡΕ1021410
Indianapolis, IN).
Determinação dos Minerais no Osso Femoral: Foi removido na autópsia o fémur direito de cada ratazana e submetido a varrimento através de absorciometria de dupla emissão de raio-X (DEXA, QDR 100/W, Hologic Inc., Waltham, MA). A dimensão do campo de varrimento é 5,08 x 1,902 cm, a resolução é 0,0254 x 0,0127 cm e a velocidade de varrimento é 7,25 mm/segundo. As imagens do varrimento femoral são analisadas e são determinados a área óssea, conteúdo mineral ósseo (BMC), e densidade mineral óssea (BMD) do fémur completo (WF) , da metáfise femoral distai (DFM), da diáfise femoral (SF), e do fémur proximal (PF).
Análise Histomorfométrica do Osso Metafisiário Tibial Proximal de Aspecto Reticulado: A tíbia direita é removida na autópsia, dissecada para retirar o músculo e cortada em três partes. A tíbia proximal é fixada em etanol a 70%, desidratada em concentrações graduadas de etanol e a gordura é retirada em acetona, sendo então embebida em metacrilato de metilo (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY) . São cortadas secções frontais de metáfise tibial poximal a 4 e 10 μιη de espessura utilizando um micrótomo Reichert-Jung Polycut S. Uma secção de 4 μιη e uma de 10 μιη de cada ratazana são utilizadas para a histomorfometria do osso de aspecto reticulado. As secções de 4 μιη são coloridas com corante Masson's Trichrome modificado, enquanto que as secções de 10 μιη permanecerão descoloridas. 152 ΡΕ1021410 É usado um sistema de histomorfometria Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) para as medidas histomorfométricas estáticas e dinâmicas do tecido esponjoso secundário da metáfise tibial proximal entre 1,2 e 3,6 mm distai para a junção placa de crescimento-epifisiária. Os primeiros 1,2 mm da região metafisiária tibial necessita ser omitida de modo a restringir as medidas ao tecido esponjoso secundário. As secções de 4 μιη são utilizadas para determinar os índices relacionados com o volume ósseo, estrutura óssea, e ressorção óssea, enquanto que as secções de 10 μιη são utilizadas para determinar os índices relacionados com a formação óssea e a renovação óssea. I. Medidas e cálculos relacionados com o volume e estrutura trabecular óssea: 153 ΡΕ1021410 x BS / TV. 6. Espessura trabecular óssea (TBT, μιη) : (2000/1,199) x (BV/BS). 7. Separação trabecular óssea (TBS, μιη) : (2000x1,199) x (TV-BV). II. Medidas e cálculos relacionados com a ressorção óssea: 1. Número de osteoclastos (OCN, #) : número total de osteoclastos dentro da área metafisiária total. 2. Perímetro osteoclasto (OCP, mm): comprimento do perímetro trabecular coberto por osteoclastos. 3. Número de osteoclastos/mm (OCN/mm, #/iran): OCN/BS. 4. Percentagem de perímetro osteoclasto (%OCP, %): OCP/BSxlOO. III. Medidas e cálculos relacionados com a formação e renovação óssea: 1. Perímetro marcado uma vez com calceína (SLS, mm): comprimento total de perímetro trabecular marcado com uma marcação de calceína. 2. Perímetro marcado duas vezes com calceína (DLS, mm) : comprimento total de perímetro trabecular marcado com duas marcações de calceína. 3. Largura inter-marcada (ILW, μιη) : distância média entre duas marcações de calceína. 4. Percentagem de perímetro de mineralização 154 ΡΕ1021410 (PMS, %): (SLS/2 + DLS) / BS x 100. 5. Velocidade de aposição mineral (MAR, μιη/dia) : ILW / intervalo de marcação. 6. Velocidade de formação óssea/superficie ref. (BFR/BS, μια2/d/μιη) : (SLS/2 + DLS) x MAR / BS. 7. Velocidade de renovação óssea (BTR, %/ano): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100.
Estatísticas
As estatísticas podem ser calculadas utilizando o conjunto de programas StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) . O teste de análise da variância (ANOVA) seguido pelo teste PLSD de Fisher (StatView, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) são utilizados para comparar as diferenças entre os grupos.
PROTOCOLO DE TRATAMENTO SEQUENCIAL E DE COMBINAÇÃO
Os protocolos que se seguem podem, obviamente, ser modificados pelos especialistas na técnica. Por exemplo podem ser usadas ratazanas macho ou fêmea intactas, ratazanas deficientes em hormonas sexuais macho (orqui-dectomia) ou fêmea (ovariectomia). Em adição, ratazanas macho ou fêmea em diferentes idades (tais como 12 meses de idade) podem ser utilizadas neste estudo. As ratazanas estão quer intactas quer castradas (orquidectomizadas ou ovariectomizadas), e são-lhe administrados agentes anabólicos, tais como os compostos deste invento, com 155 ΡΕ1021410 diferentes doses (tais como 1, 3, ou 10 mg/kg/dia) durante um determinado período (tal como duas semanas a dois meses), seguido pela administração de um agente anti-ressorvente, tal como droloxifeno, a diferentes doses (tal como 1, 5, 10 mg/kg/dia) durante um determinado período (por exemplo duas semanas a dois meses), ou um tratamento de combinação com agente anabólico e agente anti-ressorvente com doses distintas durante um determinado período de tempo (por exemplo duas semanas a dois meses). Nas ratazanas castradas, o tratamento pode ser começado no dia seguinte à cirurgia (tendo como objectivo prevenir a perda óssea) ou no momento em que a perda óssea já se tenha verificado (tendo como propósito o restabelecimento da massa óssea).
As ratazanas são sacrificadas sob anestesia de cetamina. Foram determinados os seguintes pontos finais:
As medidas minerais do osso femoral são efectuadas conforme anteriormente descrito no protocolo de agonista/antagonista de estrogénio.
Medidas de Minerais no Osso Vertebral Lombar: É utilizada a absorciometria de dupla emissão de raio-X (QDR 1000/W, Hologic, Inc., Waltham, MA) para determinar a área óssea, o conteúdo mineral ósseo (BMC), e a densidade mineral óssea (BMD) de toda a coluna lombar e de cada uma das seis vértebras lombares (LV1-6) em ratazanas anestesiadas. As ratazanas são anestesiadas por injecção (i.p.) 156 ΡΕ1021410 de 1 ml/kg de uma mistura de cetamina/rompun (razão de 4 para 3), sendo então colocadas numa plataforma para ratazanas. A dimensão do campo de varrimento é 6 x 1,9 cm, a resolução é 0,0254 x 0,0127 cm e a velocidade de varrimento é 7,25 mm/segundo. A imagem do varrimento de toda a coluna lombar é obtida e analisada. São determinadas a área óssea (BA) e o conteúdo mineral ósseo (BMC), e é calculada a densidade mineral óssea (BMC dividido por BA) para toda a coluna lombar e para cada uma das seis vértebras lombares (LV1-6).
As análises histomorfométricas do osso metafi-siário tibial proximal de aspecto reticulado são efectuadas como anteriormente descrito no protocolo de agonis-ta/antagonista de estrogénio.
As medidas e cálculos relacionados com o volume e estrutura trabecular ósseo são efectuados como anteriormente descrito no protocolo de agonista/antagonista de estrogénio. Adicionalmente, as medidas e cálculos relacionados com a ressorção óssea são efectuados como anteriormente descrito no protocolo de agonista/antagonista de estrogénio. Mais, as medidas e cálculos relacionados com a formação e a renovação óssea são efectuados como anteriormente descrito no protocolo de agonista/antagonista de estrogénio. Ainda mais, os dados obtidos são analisados com recurso a manipulações estatísticas anteriormente descritas no protocolo de agonista/antagonista de estrogénio. ΡΕ1021410 157
Ensaio de Regeneração Renal 0 papel de um agonista selectivo de prostaglan-dina na regeneração renal é investigado pela capacidade da Prostaglandina E2 (PGE2) , ou um agonista selectivo de prostaglandina, para induzir a expressão da Proteína
Morfogenética Óssea 7 (BMP-7) em células selvagens do tipo 293S e em células 293S transfectadas com EP2. Métodos: São desenvolvidas células 293S e EP2 293S em meio Eagle modificado com Dulbecco (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). Um dia antes do tratamento com PGE2 ou com um agonista de prostaglandina, as células são revestidas a uma densidade de l,5xl06 células/10 cm de prato. Normalmente, cerca de 16 a 24 horas depois, a mono-camada celular é lavada uma vez com OptiMEM (Gibco, BRL) seguido pela adição de 10 ml de OptiMEM/prato na presença e ausência de veículo (DMSO), PGE2 (10~6 M) ou agonista selectivo de prostaglandina (10~6 M) . É feita a colheita das células, e o RNA é extraído após 8, 16 e 24 horas. Faz-se a análise de mancha Northern do total (20 mg/faixa) efectuando a sondagem da mancha com uma sonda BMP-7 marcada com 32P. As manchas são normalizadas para introduzir no RNA por hibridação com sonda RNA 18s ribossomal marcada com 32P. O PGE2 e os agonistas selectivos de prostaglandina induzem a expressão de BMP-7 nas células EP2 293S de um modo dependente do tempo. Essa indução da expressão não é normalmente observada na linhagem de células parentais. 158 ΡΕ1021410
Dado o conhecido papel do BMP-7 na regeneração renal e a capacidade de um agonista de prostaglandina para induzir a expressão BMP-7 em células 293S renais num determinado tempo e a maneira especifica do receptor indica um papel para os agonistas de prostaglandina na regeneração renal. A administração dos compostos deste invento pode ser feita através de qualquer método que faça a administração de um composto deste invento sistemicamente e/ou localmente (por exemplo no local da fractura óssea, osteotomia, ou cirurgia ortopédica). Estes métodos incluem via oral, parentérica, intraduodenal, etc. Geralmente, os compostos deste invento são administrados oralmente, mas a administração parentérica (por exemplo intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutânea, rectal ou intramedular) pode ser utilizada, por exemplo quando a administração oral é inapropriada para atingir o objectivo ou quando o paciente é incapaz de ingerir a droga.
Os compostos são usados para o tratamento e promoção da cicatrização de fracturas ósseas e osteotomias por aplicação local (por exemplo nos locais de fracturas ósseas ou osteotomias) dos compostos deste invento ou suas composições. Os compostos deste invento são aplicados nos locais das fracturas ósseas ou osteotomias, por exemplo por injecção do composto num solvente adequado (por exemplo um solvente oleoso tal como óleo de amendoim) na placa de crescimento da cartilagem ou, em casos de cirurgia aberta, por aplicação local dos compostos num veiculo ou diluente 159 ΡΕ1021410 adequado tal como cera óssea, pó de óssos desmineralizado, cimentos ósseos poliméricos, vedantes ósseos, etc. Alternativamente, a aplicação local pode ser conseguida pela aplicação de uma solução ou dispersão do composto num veiculo ou diluente adequado na superfície de, ou incorporando-o num implante sólido ou semi-sólido convencionalmente utilizados em cirurgia ortopédica, tal como rede de dracon, espuma-gel e osso "kiel", ou próteses.
Os compostos deste invento também podem ser aplicados localmente no local da fractura ou osteotomia num veículo ou diluente adequado, em combinação com um ou mais agentes anabólicos ou agentes ósseos anti-ressorventes anteriormente descritos.
Tais combinações dentro do âmbito deste invento podem ser co-administradas simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, pode então ser administrado numa única composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, como anteriormente descrito, e um segundo composto como anteriormente descrito num veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Por exemplo neste invento pode ser usado um agente ósseo anabólico sozinho ou em combinação com um agente anti-ressorvente, durante três meses a três anos, seguido por um agente anti-ressorvente sozinho durante três meses a três anos, com repetição opcional do ciclo completo 160 ΡΕ1021410 de tratamento. Alternativamente, por exemplo o agente ósseo anabólico pode ser usado sozinho ou em combinação com um agente anti-ressorvente durante três meses a três anos, seguido por um agente anti-ressorvente sozinho durante o restante tempo de vida do paciente. Por exemplo num modo de administração preferido, um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, como anteriormente descrito, pode ser administrado uma vez por dia e um segundo composto como anteriormente descrito (por exemplo agonista/antagonista estrogénio) pode ser administrado diariamente em doses simples ou múltiplas. Alternativamente, por exemplo num outro modo de administração preferido, os dois compostos podem ser administrados sequencialmente em que o composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, como anteriormente descrito, pode ser administrado uma vez por dia durante um período de tempo suficiente de modo a aumentar a massa óssea para um nível que está acima do limiar de fractura óssea (Estudo da Organização Mundial de Saúde "Assessment of Fracture Risk and its Applications to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. Worl Health Organization Technical Series 843") seguido pela administração de um segundo composto, como anteriormente descrito (por exemplo agonista/antagonista de estrogénio) , diariamente em doses simples ou múltiplas. É preferível que o primeiro composto, como anteriormente descrito, seja administrado uma vez por dia num forma de administração rápida tal como administração oral. 161 ΡΕ1021410
Em qualquer dos casos, a quantidade e o momento dos compostos administrados irá, obviamente, depender do sujeito a ser tratado, na gravidade da doença, no modo de administração e no julgamento do médico que receita. Deste modo, devido às variações entre os diferentes pacientes, as dosagens a seguir fornecidas são uma orientação e o médico pode titular as doses de droga para conseguir o tratamento (por exemplo aumento da massa óssea) que o médico considere apropriado para o paciente. Na determinação do grau de tratamento desejado, o médico tem de considerar uma variedade de factores tais como o nível inicial de massa óssea, idade do paciente, presença de doenças preexistentes, assim como a presença de outras doenças (por exemplo doença cardiovascular).
Em geral, é usada uma quantidade de composto deste invento que seja suficiente para aumentar a massa óssea para um nível que esteja acima do limiar de fractura óssea (conforme pormenorizado no Estudo da Organização Mundial de Saúde previamente referido).
Em geral, as doses eficazes de agentes anabó-licos, anteriormente descritos, usados neste invento encontram-se na gama de 0,001 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,01 a 50 mg/kg/dia.
Os parágrafos que se seguem fornecem gamas preferidas de dosagens para vários agentes anti- 162 ΡΕ1021410 ressorventes. A quantidade de agente anti-ressorvente a ser usada é determinada pela sua actividade como agente inibidor da perda óssea. Esta actividade é determinada através da farmacocinética de um composto individual e sua dose eficaz minima versus máxima na inibição de perda óssea, usando um protocolo tal como o anteriormente descrito (por exemplo Protocolo Agonista/Antagonista de Estrogénio) .
Em geral, uma dose eficaz de um agente anti-ressorvente é cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia.
Em geral, uma dosagem eficaz para as progestinas é cerca de 0,1 a 10 mg por dia; a dose preferida é cerca de 0,25 a 5 mg por dia.
Em geral, uma dosagem eficaz para os polifos-fonatos é determinada pela sua potência como agente inibidor da ressorção óssea de ensaios padrão.
Gamas para a administração diária de alguns polifosfonatos são de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia.
Em geral, uma dosagem eficaz para o tratamento 163 ΡΕ1021410 deste invento, por exemplo para o tratamento da ressorção óssea deste invento, para os agonistas/antagonistas de estrogénio deste invento, encontra-se na gama de 0,01 a 200 mg/kg/dia, preferivelmente 0,5 a 100 mg/kg/dia.
Em particular, uma dose eficaz para o droloxifeno encontra-se na gama de 0,1 a 40 mg/kg/dia, preferivelmente 0,1 a 5 mg/kg/dia.
Em particular, uma dose eficaz para o raloxifeno encontra-se na gama de 0,1 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg/dia.
Em particular, uma dose eficaz para o tamoxifeno encontra-se na gama de 0,1 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,1 a 5 mg/kg/dia.
Em particular, uma dose eficaz para 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tio-fen-6-ol é 0,001 a 1 mg/kg/dia.
Em particular, uma dose eficaz para cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; 164 ΡΕ1021410 cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno; 1—(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; ou 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina encontra-se na gama de 0,0001 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,001 a 10 mg/kg/dia.
Em particular, uma dose eficaz para o 4-hidroxi-tamoxifeno encontra-se na gama de 0,0001 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,001 a 10 mg/kg/dia.
Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos deste invento juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Deste modo, os compostos deste invento podem ser administrados individualmente ou em conjunto, em qualquer forma convencional de dosagem oral, parentérica, rectal ou transdérmica.
Para administração oral, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, e similares. Os comprimidos que contêm vários excipientes tais como citrato 165 ΡΕ1021410 de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são utilizados em conjunto com vários desintegrantes tais como amido, e preferivelmente amido de batata ou tapioca, e certos silicatos complexos, juntamente com agentes aglutinantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, são muitas vezes utilizados agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para o processo de formação de comprimidos. São também utilizadas como enchimentos composições sólidas de tipo semelhante em cápsulas de gelatina mole e dura; neste caso, os matérias preferidas incluem lactose ou açúcar de leite assim como poli-etilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, os compostos deste invento podem ser combinados com vários agentes edulcorantes, agentes aroma-tizantes, agentes corantes, agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão, assim como diluentes como a água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações deles similares.
Para uma administração parentérica, podem ser utilizadas soluções em óleo de sésamo ou amendoim ou em propilenoglicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos correspondentes sais aquo-solúveis. Estas soluções aquosas podem ser adequadamente tamponizadas, se necessário, e o diluente líquido tornado primeiramente isotónico com glucose ou solução salina suficientes. Estas 166 ΡΕ1021410 soluções aquosas são especialmente adequadas para injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Neste caso, os meios aquosos estéreis utilizados são prontamente obtidos por técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas na técnica.
Para administração transdérmica (por exemplo tópica) preparam-se soluções diluídas estéreis, aquosas ou parcialmente aquosas (usualmente numa concentração de cerca de 0,1% a 5%), por outro lado semelhantes às soluções parentéricas anteriores. São já conhecidos métodos para preparar as várias composições farmacêuticas com uma certa quantidade de ingrediente activo, ou tornar-se-ão notórios à luz deste documento para os especialistas da técnica. Exemplos de métodos de preparação de composições farmacêuticas podem ser encontrados em Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem conter 0,l%-95% de composto do invento, preferivelmente l%-70%. Em qualquer dos casos, a composição ou formulação a ser administrada irá conter uma quantidade de composto(s) deste invento num quantidade eficaz para tratar a doença/situação do sujeito a ser tratado, por exemplo uma perturbação óssea. 167 ΡΕ1021410
Uma vez que o presente invento tem um aspecto que diz respeito ao aumento e manutenção da massa óssea, através do tratamento com uma combinação de ingredientes activos que podem ser administrados separadamente, o invento também diz respeito à combinação de composições farmacêuticas separadas num conjunto. 0 conjunto compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto e um segundo composto como anteriormente descrito. 0 conjunto compreende um meio recipiente para receber as composições separadas, tal como um frasco dividido ou uma embalagem de folha dividida; no entanto, as composições separadas podem também ser colocadas dentro de um recipiente único, não dividido. Tipicamente, o conjunto compreende instruções para a administração dos componentes separados. 0 conjunto é particularmente vantajoso quando os componentes separados são preferivelmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo oral e paren-térica), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é pretendida pelo médico que receita.
Um exemplo de tal conjunto é a chamada embalagem de bolhas. As embalagens de bolhas são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão a ser amplamente utilizadas para embalar formas farmacêuticas de dosagem unitária (comprimidos, cápsulas, e similares). As embalagens de bolhas consistem geralmente numa lâmina de um material relativamente rígido coberto com uma folha delgada de, 168 ΡΕ1021410 preferencialmente, um material plástico transparente. Durante o processo de embalagem formam-se reentrâncias na folha de plástico. As reentrâncias têm o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. De seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nas reentrâncias e a folha de plástico é selada com uma lâmina de um material relativamente rígido no lado oposto à direcção na qual se formaram as reentrâncias. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são selados nas reentrâncias entre a folha de plástico e a lâmina delgada. Preferencialmente, a força da lâmina é tal que os comprimidos ou cápsulas podem removidos da embalagem de bolhas por aplicação manual de pressão nas reentrâncias, formando-se uma abertura na lâmina no local da reentrância. 0 comprimido ou cápsula pode então ser removido pela referida abertura.
Pode ser desejável proporcionar um auxiliar de memória no conjunto, por exemplo na forma de números ao lado dos comprimidos ou cápsulas, correspondendo esses números aos dias do regímen que a forma de dosagem especificada deverá ser ingerida. Um outro exemplo de um auxiliar de memória é um calendário imprimido no cartão, por exemplo como o que se segue "Primeira Semana, Segunda-feira, Terça-feira, ... etc. ... Segunda Semana, Segunda-feira, Terça-feira, ..." etc. Outras variações de auxiliares de memória serão facilmente evidentes. Uma "dose diária" pode ser dada num único comprimido ou cápsula ou podem ser tomados vários comprimido ou cápsulas num dado 169 ΡΕ1021410 dia. Para além disso, uma dose diária de composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, pode consistir num comprimido ou cápsula, enquanto que a dose diária de um segundo composto pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas e vice versa. 0 auxiliar de memória deverá reflectir estes dados.
Numa outra incorporação especifica do invento, é fornecido um administrador concebido para administrar as doses diárias, uma de cada vez pela ordem pretendida para a sua utilização. Preferencialmente, o administrador é equipado com um auxiliar de memória, de modo a facilitar o cumprimento do regímen. Um exemplo de um auxiliar de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que já foram dispensadas. Um outro exemplo de um auxiliar de memória é uma memória de "micro-chip" alimentada por uma pilha acoplada a um leitor de cristais líquidos ou um sinal de advertência audível o qual, por exemplo lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou recorda a pessoa quando deve ser tomada a próxima dose.
Os compostos deste invento, quer sozinhos quer em combinação com outro ou outros compostos, serão geralmente administrados num formulação conveniente. Os seguintes exemplos de formulações são apenas ilustrativos e não se pretende que limitem o âmbito do presente invento. 170 ΡΕ1021410
Nas formulações que se seguem, "ingrediente activo" denomina um composto ou compostos deste invento.
Formulação 1: Cápsulas de Gelatina São preparadas cápsulas de gelatina dura utilizando o seguinte:
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,25-100 Amido, NF 0-650 Amido em pó fluivel 0-50 Fluido de silicone de 350 centistoke 0-15 s Uma formulação de comprimidos é preparada utilizando os ingredientes que se seguem: Formulação 2: Comprimidos Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 0,25-100 Celulose, microcristalina 200-650 Dióxido de silício, micronizad 10-650 0 Ácido esteárico 5-15
Os componentes sao misturados e comprimidos a fim 171 ΡΕ1021410 de formar comprimidos.
Alternativamente, comprimidos, cada qual contendo 0,25-100 mg de ingredientes activos, são preparados como se segue:
Formulação 3: Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 0, 25-100 Amido 45 Celulose microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (solução a 4 10% em água) Carboximetilcelulose sódica 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1
Os ingredientes activos, amido e celulose são passados através de um crivo de malha US No. 45 e cuidadosamente misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, sendo então passados através de um crivo de malha U.S No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C - 60°C e passados através de um crivo de malha U.S No. 18. O carboximet ilmet ilamido de sódio, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um crivo de malha US No. 60, são então adicionados aos grânulos e, após misturar, comprime-se num máquina de fazer comprimidos, obtendo-se então os comprimidos. 172 ΡΕ1021410
As suspensões, cada qual contendo 0,25-100 mg de ingrediente activo por 5 ml de dose são preparadas como se segue: Fórmula 4: Suspensões
Ingrediente Quantidade (mg/5 ml) Ingrediente activo 0,25-100 mg Carboximetilcelulose sódica 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 ml Aromatizante q.b. Corante q.b. Água purificada até 5 ml O ingrediente activo é passado através de um crivo de malha US No. 45 e misturado com a carboxime-tilcelulose sódica e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, aromatizante e corante são diluídos com alguma água e adicionados com agitação. É então adicionada água suficiente para se obter o volume requerido.
Uma solução de aerossol é preparada contendo os seguintes ingredientes:
Formulação 5: Aerossol 173 ΡΕ1021410
Ingrediente Quantidade (% em peso) Ingrediente activo 0,25 Etanol 25, 75 Propelente 22 (Clorodifluorometano) 70,00 0 ingrediente activo é misturado com etanol e a mistura é adicionada a uma porção de propelente, arrefe-cendo-se então a 30°C e transferindo-se para o dispositivo enchimento. Coloca-se então num recipiente de aço inoxidável com a quantidade necessária e dilui-se com o restante propelente. São então adaptadas as válvulas ao recipiente.
Os supositórios são preparados como se segue:
Formulação 6: Supositórios
Ingrediente Quantidade (mg/supositório) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos gordos 2000 saturados 0 ingrediente activo é passado através de um crivo de malha U.S No. 60 e suspenso nos glicéridos de ácidos gordos saturados previamente fundidos, usando o minimo aquecimento necessário. A mistura é então colocada num molde de supositórios de capacidade nominal de 2 g e deixa-se arrefecer. 174 ΡΕ1021410
Uma formulação intravenosa segue: Formulação 7: Solução intravenosa é preparada como se Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 2 0 mg Solução salina isotónica 1 000 ml A solução dos ingredientes anteriores é administrada por via intravenosa num paciente, a uma taxa de cerca de 1 ml por minuto. 0 ingrediente activo anterior pode também ser uma combinação de agentes.
As abreviaturas "Me", "Et", "iPr", "Tf", "Bu", "Ph", "EDC" e "Ac", quando aqui utilizadas, definem os termos "metilo", "etilo", "isopropilo", "triflilo", "butilo", "fenilo", "hidrocloreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-carbodi-imida" e "acetilo", respectivamente.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS A não ser que de outro modo indicado, todas as reacções foram efectuadas sob atmosfera inerte tal como azoto (N2) . 175 ΡΕ1021410
Os espectros RMN foram obtidos num Varian XL-300 (Varian Co., Paio Alto, Califórnia), num espectrofotómetro Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) ou num Varian Unity 400 a cerca de 23°C, a 300 ou 400 MHz para os núcleos de protão e 75,4 MHz para o de carbono. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão a campo decrescente em relação ao trimetilsilano. A multiplicidade e forma dos picos é denominada do seguinte modo: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto, q, quarteto; m, multipleto; bs= singeleto largo. As ressonâncias designadas por permutáveis não apareceram numa experiência separada de RMN em que a amostra foi agitada com algumas gotas de D20 no mesmo solvente. Os espectros de massa de ionização química à pressão atmosférica (APCI) foram obtidos num Espectrómetro Fisons Platform II. Os espectros de massa de ionização química foram obtidos num instrumento Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Paio Alto, Califórnia) (ionização de amoníaco, PBMS). Quando se descrevem as intensidades dos iões que contêm cloro ou bromo, seguiu-se a razão esperada de intensidades (aproximadamente 3:1 para iões contendo 35C1/37C1, e 1:1 para iões contendo 79Br/81Br) e apenas é fornecida a intensidade do ião de massa mais inferior. A cromatografia em coluna foi efectuada quer em Baker Sílica Gel (40 μιη) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) ou Sílica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) em colunas de vidro sob uma leve sobrepressão de azoto. A Cromatografia Radial foi efectuada com um Chromatotron 176 ΡΕ1021410 (modelo 7924T, Harrison Research). A cromatografia a pressão média foi efectuada num Flash 40 Biotage System (Biotage Inc., Dyax Corp., Charlottesville, Virgínia). A não ser que de outro modo especificado, os reagentes foram utilizados conforme obtidos a partir dos fornecedores comerciais. A dimetilformamida, 2-propanol, acetonitrilo, metanol, tetra-hidrofurano, e diclorometano, quando usados como solventes reaccionais, foram de grau anidro fornecidos pela Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Os termos "concentrado" e "co-evaporado" referem-se à remoção de solvente à pressão de trompa de água num evaporador rotativo com uma temperatura do banho inferior a 45°C. As reacções conduzidas a "0-20°C" ou "0-25°C" foram efectuadas com arrefecimento inicial do vaso reaccional num banho de gelo isolado, o qual foi deixado aquecer à temperatura ambiente durante várias horas. A abreviatura "min" e "h" denominam "minutos" e "horas", respectivamente.
Exemplo 1
Acido 7-((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)- heptanóico
Passo B: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 7-(4-butil-benzilamino)-heptanóico . Uma solução de hidrocloreto do éster de metilo do ácido de 7-amino-heptanóico preparada a partir da Preparação 1, (1,12 g, 5,9 mmol), 4-butil-benzaldeído (0,915 g, 177 ΡΕ1021410 5,65 iranol) e trietilamina (0,83 mL, 5,98 mmol) em 20 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de arrefecimento até 0°C, foi adicionado NaBH4 (0,342 g, 9,04 mmol) e a reacção foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi temperada com NaHC03:H20 1:1 e o MeOH foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi diluído com CH2CI2 e a solução orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A (1,4 g). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 08-7,38 (m, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 3,29 (s, 3H), 2,52-2, 66 (m, 4H) , 2,25 (t, 2H) , 1,53- (m, 6H) , 1,25-1,40 (m, 6H) , 0 , 85 (t, 3H); EM 306 (M+l).
Passo B: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 7-((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-heptanóico. Uma solução de éster de metilo do ácido 7-(4-butil-benzilamino)-heptanóico preparado a partir do Exemplo 1, Passo A (0,10 g, 0,33 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,85 g, 0,66 mmol) e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, preparado a partir da
Preparação 2 (0, 070 g, 0,33 mmol) em 3 mL de CH2C12, foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi diluída com CH2CI2 e a solução orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica 178 ΡΕ1021410 (EtOAc a 10%/hexano até EtOAc a 30%/hexanos) de modo a proporcionar 0 composto em epígrafe do Passo B. RMN (400 MHz , CDCI3) 8 9,01 (s, 1H), 8,75 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H) , 7,23 (m, 4H), 4,30 (s, 2 H) , 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,19 (t, 2H) , 1,10- 1,58 (m 12H) , 0 ,87 (t, 3H); EM 447 (M+l). Passo C : Hidrólise de Éster Ácido_7-((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)- heptanóico. Uma solução éster de metilo do ácido de 7-((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-heptanóico preparado a partir do Exemplo 1, Passo B (0,040 g, 0,158 mmol), em 2 mL de MeOH e 0,5 mL de NaOH 2N, foi agitada, á temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi temperada com HC1 2N e foi diluída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com HC1 IN e água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (MeOH/CH2CÍ2 a 2% até MeOH/CH2CÍ2 a 5%) de modo a proporcionar o composto em epígrafe (42 mg). RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,09 (s, 1H) , 8, 77 (d, 1H) , OO 0 OO (d, 1H) , 7, 48 (dd, 1H) , . 7, 09 (m, 4H) , 4,32 (s, 2H) , 3,12 (s, . 2H) , 2, 55 (t, 2H), 2,25 (t, 2H) , 1,12-1 , 58 (m, 12H) , 0,É 5 8 (t , 3H) f EM 431 (M- -D .
Exemplos la-lan 179 ΡΕ1021410 a partir dos análoga à do de reacção,
Os Exemplos la-lan foram preparados materiais de partida apropriados de maneira método do Exemplo 1, com variações no tempo temperatura e reagentes, conforme mencionado.
Exemplo la
Acido 7-(benzenossulfonil-(4-butil-benzil)-amino)- heptanóico RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (d, 2H), 7,51-7,59 (m, 7,11 (m, 4H ), 4,28 (s, 2H), 3,07 (t, 2H) , 2,57 (t, 2,24 (t, 2H) . 1,51-1,59 (m, 2H), 1, 44-1,49 ( 2H), 1,27 (m, 4H), 1,08-1,15 (m, 4H), 0,91 (t, 3H); EM 430 (M-l). 3H) , 2H) , 1,35
Exemplo lb
Acido (3-(((1-metil-lH-indol-3-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenilacético ΤΗ RMN (400 MHz, (CDC13) δ 8,93 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,96
(d, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,01-7,37 (m, 9H) f 6, 77 (s, 1H), 4,56 (s, 2H) , 4, 41 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H); EM 448 (M-l)
Exemplo lc
Acido (3-(((5-fenil-furan-2-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético 180 ΡΕ1021410 ΤΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,02 (d, 1Η), 7,22-7,34 (m, 12Η) , 6,42 (d, 1Η), 6,17 (d, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 3,60 (S, 2H); EM 461 (M-l).
Exemplo ld
Acido (3-(((5-benzil-piridin-2-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacçao de 3,5 h à temperatura ambiente. ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,97 (s, 1H) , 8,71 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7, 04-7,34 (m, 10H) , 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,50 (s, 2H); EM 486 (M-l).
Exemplo le Ácido 3-(((4-fenetilsulfanil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)- amino)-metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacçao de 4 h à temperatura ambiente. RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ 8,00 (d, 1H) , 7,50 (s lg, 1H) ,6,90 -7,38 (m, 15H), 4 ,31 (s, 4H), 3,49 (s, 2H) , 3,11 (t, 2H) , 2, 87 (t, 2H); EM 531 (M-i; ) .
Exemplo lf 181 ΡΕ1021410 Ácido (3-(((3-hidroxi-4-propoxi-benzil)-(biridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)acético
Passo A: Tempo de reacçao de 3,5 h à temperatura ambiente. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,95 (s, 1H) , 8, 72 (s, 1H) ' , 7, 98 (d, 1H), 7,37 (m, 1H) , 7, 13- 7,23 (m, 2 H) , 6,94-7,00 (m, 2 H), 6,55-6,68 (m, 3 H) , 4,55 (s, 2H) , 4, 31 (s, 2H), 3, 95 (t, 2H), 3,52 (s, 2 20 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Exemplo lg
Acido (3-(((4-pentil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)- metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacçao de 3,5 h à temperatura ambiente. RMN (400 MHz , CDCI3) δ 8,98 (s, 1H) , co > (s, 1H) r 8,00 (d, 1H) , 7 ,39 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H) , 6, 95 -7, 05 (m, 6H) , 4,35 (s, 4H) , 3,54 (s, 2H), 2,54 (t, 2H) , 1, 56 (m, 2H), 1,29 (m, 4H),0,88 (t, 3H; EM 465 (M-l)
Exemplo lh Ácido (3-(((4-metilsulfamoil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)- amino)-metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacção de 3,5 h à temperatura ambiente. 182 ΡΕ1021410 ΤΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 9,06 (s, 1Η) , 8,85 (s, 1Η) , 8,16 (d, 1H), 7, 53-7, 64 (m, 3H) , 6,91-7,26 (m, 6H) , 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (s, 2H) , 2,63 (s, 3H) ; EM 488 (ΜΙ) ·
Exemplo li Ácido (3-(((4-isopropoxi-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacçao de 3,5 h à temperatura ambiente. 2H RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,97 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,42 (m, 1H) , 6, 94-7, 25 (m, 6H) , 6,72 (m, 2H) ,
4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 1,29 (t, 6H); EM 453 (M-l).
Exemplo lj
Acido (3- (((4-cloro-tiofen-2-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacçao de 3,5 h à temperatura ambiente. 2h RMN (400 MHz , CDCI3) δ 9,01 (s, 1H) , OÁ 00 (s, 1H) , 8,07 (d , 1H), 7,45 (m, 1H) , 7, 20-7, 29 (m, 2H) , 7, 12 (d, 1H) , 7, 10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,46 (s, 2H) , 4, 42 (s, 2H) , 3, 60 (s, 2H); EM 435 (M-l) . ΡΕ1021410 183
Exemplo lk
Acido (3-(((4-butil-benzil)-(4-nitro-benzenossulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (m, 2H) , 7, 85 (m, 2H) , 7, 15 7,25 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 6H) , 4,32 (m, 4H) , 3,53 (s 2H), 2,52 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , σ'* 00 o (t 3H); EM 495 (M-l).
Exemplo 11 Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(4-ciano-benzenossulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, 1H) , 7,67- 1 CO (m, 3H) > co 1 > 24 (m, 8H), 4,46 (s, 1H) , 4,38 (s, 1H) , 4,32 (m 2H), 3, r 5 4 (s, 1H), 3,38 (s, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 1,58 (m 2H) , 1,33 (m, 2H) , 1,29 (s, 1H) , 0,89 (t, 3H) ; EM 475 (Μ Ι) ·
Exemplo lm Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(3-fluoro-benzenossulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 6,92- 7,24 (m, 10H), 4,29 (m, 4H) , 3,52 (d, 2H) , 2,52 (d, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (m, 3H); EM 468 (M-l). ΡΕ1021410 184
Exemplo ln Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(5-piridin-2-il-tiofeno-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 81 (m, 2H) , 7,17-7, 27 (m, 6H) , 6, 94-7, 16 (m, 6H ), 4,29 (d, 4H) , 3,55 (s, 2h; ), 2,54 (m, CM ) , 1- ,54 (m, 2H) , 1,31 (m, 2H) , 1—1 CT> 0 (t, 3H); EM 533 (M- D .
Exemplo lo Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino)- metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) Ô 7,71 (d, 2H) , 7, 24-7, 29 (m, 2H) , 7, 11-7, 19 (m, 2H) , 6,87-7,01 (m, 2H) , 4,26(d, 4H) , 3,52 (s, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H), 1,54 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H) ; EM 464 (M-l).
Exemplo lp Ácido (3-(((2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético 185 ΡΕ1021410 ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,98 (s, 1Η) , 8,76 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7, 40 DG \—1 7, 14-7, , 26 (m, 2H) , 7, 02 t—1 T3 6,96 (S, 1H) , 6,72 (d, 1H), 6, 59 (m, 2H) , 4,35 2H), 4,25 (s, 2H) , 4, 20 (s, 4H), 3 ,55 (s, 2H) ; EM 453 (M-l),
Exemplo lq Ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ 9,05 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,11-7, 42 9H), 6,44 (s, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 4,39 (s, 1H) , 3,59 (s, 1H); EM 435 (M-l) .
Exemplo lr Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΤΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,58 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 6,9 9- 7,26 (m, 8H) , 4,33 (d, 4H) , 3, 65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 3H; EM 454 (M-l).
Exemplo ls Ácido (3 - ( ((4-imidazol-1-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético 186 ΡΕ1021410 ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ 9,45 (m, 1Η) , 9,44 (s, 1Η) , 9,03 (m, 1H) , 8,91 1H), 8,19 (t, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,ll(m, 4H), 4,70 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H), 3,33 (s, 2H); EM 461 (M-l).
Exemplo lt Ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)- amino)-metil)-fenil)-acético ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 9,10 (s, 1H) , 8,80 (m, 3H) , 8,14 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 1H) , 7, 06-7, 25 (m, 6H) , 6,83 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H); EM 473 (M-l).
Exemplo lu Ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΤΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 9,11 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (m, 1H),7,37 (s, 1H), 7, 07-7, 27 (m, 6H) , 6,83 (s, 1H) , 4, 37 2H) , 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H).
Exemplo lv Ácido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2- ΡΕ1021410 187 il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. ΤΗ RMN ( MHz, CDCI3) δ 7, 85 (s, 1H) , 7, , 59 (m, 2H), 7, 47 (s, 1H), 7, 34 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 6H) , 6,88 (s, 1H) , 4, 46 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 2H ); EM 483 (M-l) .
Exemplo lw
Acido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo A: Tempo de reacção de 4 h à temperatura ambiente.
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por triet ilamina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H) , 6,93-6,99 (m, 7H) , 6,65 (d, 2H) ,
5,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 2,89 (s, 6H) ; EM 438 (M-l).
Exemplo lx Ácido (3-(((4-ciclo-hexil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. 188 ΡΕ1021410 RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 95 (s, 1H), 8,73 (d, 1H) , 8 O O (d, 1H) , 7 ,39 (m, 1H), 7, 17 (t , 1H) , 7,13 (d, 2H) , 7, 08 (d, 2H) , 6, 81 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 4, 54 (s, 2H) , 4, 34 (s, 4H) , 2,43 (m, 1H) , 1,81 (d, 4H) , 1, 37 (t, 4H) , 1, 23 (m, 1H) ; EM 495 (M+l), 493 (M-l).
Exemplo ly Ácido (3-(((2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 9,07 (s, 1—1 8, 78 (d, 1H) , 8, 12 (d , 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 6, 82- 6, 91 (m, 4H) , 6, 53 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 3, 54 (t, 2H); EM 511 (M+l), 509 (M- -D .
Exemplo lz Ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,91 (s, 1H) , 8,79 (m, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7, 16 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6, 81 (d, 2H), 6,64 (d, 2H) , 6,49 (s, 1H), 4 ,51 (s, 2H) , 4, 28 (s, 4H), 2,91 (s, 6H) ; EM 456 (M+l), 454 (M-l). ΡΕ1021410 189
Exemplo laa Ácido (3-((( 4-terc-butil-benzil) - (piridino-3-sulf onil) -amino)-metil)-fenoxi)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. XH RMN MHz , CDC13) δ 8,95 (s, 1—1 8, 74 (s, 1H) , 7, 99 (d 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7, 15 (t, 1H) , 7, 04 (d 2H) , 6,81 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4, 55 (s 2H) , 4,35 (s, 4H), 1,27 (s, 9H); EM 469 (M+l) , 467 (Μ—1)
Exemplo lab Ácido (3-(((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético
Passo 8: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 98 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8 ,0 (d, 1H) , 7,48 (m, 1H), 7,21 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6, 86 (m 3H) , 6, r 78 (s, 1H), 4,61 (s , 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3, 15 (t 2H) , 2, 43 (t, 2H), 1,68 (m, 2H); EM 475 (M+l) , 473 (M-l) .
Exemplo lac Ácido (3-(((4-terc-butil-benzil)-(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético 190 ΡΕ1021410
Passo B: N, N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,66 (s, 1H), 7,08-7,31 (m, 6H) , 6, 70- -6, 78 (m, 3H) , 4,54 (s, , 2H), 4,35 (s, 4H) , 3,68 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; EM 469, , 9 (M-l).
Exemplo lad Ácido (3-(((4-ciclo-hexil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (s lg, 1H) , 8,75 (s lg, 1H) , 7,98 (d, 1H), 7,39 (s lg, 1H), 6,97-7,25 (m, 8H), 4,36 (d, 4H) , 3,54 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 1, 72-1, 82 (m, 4H), 1,24-1,36 (m, 5H); EM 476,9 (M-l).
Exemplo lae Ácido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-fenoxi-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (s, 1H) , 7, 06-7,37 (m, 10H) , 6,94 (d, 2H), 6,83 (d, 2H) , 4,38 (s, 4H) , 3,71 (s, 3H) , 1,72-1,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H); EM 490 (M-l). ΡΕ1021410 191
Exemplo laf Ácido (3-(((4-fenoxi-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)- metil)-fenil)-acético XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,00 (s lg, 1H) , 8,76 (s lg, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7, 41 (t, 1H), 7,35 (m, 1H) , 6,86-7,32 (m, 10H) , D . 6,84 (d, 2H) , 4,37 (d, 4H), 3,54 (s, 2H); EM 487 (M-
Exemplo lag Ácido (3-(((4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzi1)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. 1ti RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 9,06 (s lg, 1H) co 80 (s ig. 1H) 8,14 (m, 1H), 7,47 (m, 1H) , 6,96-7,26 (m, 7H) , 4, 28 (m 4H), 3,78 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,59 (m, 2H) , 2, 11 (m 2H); EM 478 (M-l).
Exemplo lah Ácido (3-((benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético 192 ΡΕ1021410 RMN (400 MHz , CDCI3) δ 8,98 (s, 1H) , 8, 76 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7, 41 (m, 1H) , 7, 14-7,20 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,94 (s , 1H) , 6,64 (t, 2H), 6,55 (d, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); EM 439 (M-l).
Exemplo lai Ácido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético
Passo B: N,N-di-isopropiletilamina foi substituída por trietilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,18 (s, 1H) , 8,91 (s, 2H), 7,05- 7.54 (m, 11H) . 4,49 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H); EM 476 (M-l).
Exemplo laj Ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)- amino)-metil)-feni1)-acético XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,17 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H), 7,57 (m, ,45 (d, 2H) , 7,05-7,16 (m, 5H) , 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,45 (s, 2H).
Exemplo lak Ácido (3-(((4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético 193 ΡΕ1021410 ΤΗ RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1Η) , 9,02 (s, 1Η) , 8,83 (d, 1H), 8 ,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7, 96 (d 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,26 (d, 2H), 7,15 (m, 2H) , 7, 05 (m 2H) , . 4, 42 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H).
Exemplo lai Ácido (3-(((1-metil- lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,78 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7, 22-7, 03 (m, 6H) , 6,87 (s, 1H) , 4,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38 2H); EM 476 (M-l).
Exemplo lam Ácido (3-(((4-butil-benzil)-fenilmetanossulfonil-amino)- metil)-fenil)-acético ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,31-6,96 (m, 13H), 4,13 (s, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 4,03 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,60 (t, 2H) , 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EM 464 (M-l).
Exemplo lan Ácido 5-(3-((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico 194 ΡΕ1021410
Passo A: Trietilamina foi substituída com N,N-di-iso-propiletilamina. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,18 (d, 1H), 8,82 (d, 1H) , 8,05 (d, H) , 7,73-7,20 (m, 8H) , 6,60 (d, 1H), 4,35 (s, 2H) , 3,22 (t, 2H) , 2,70 (t, 2H), 1, 85-1,70 (m, 2H).
Exemplo 2 Ácido (3-(((2-(3-cloro-fenoxi)-etil)-(piridino-3-sulfonil)- amino)-metil)-fenil)-acético
Ester de metilo do ácido (3-(((2-(3-cloro-fenoxi)-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)acético. A uma solução de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,016 g, 0,3996 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado éster de metilo do ácido (3-((piridino-3-sulfonilamino)-metil)-fenil)acético (a partir da Preparação 14, 0,096 g, 0,333 mmol) a 0°C e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de arrefecimento até 0°C, foi adicionado 1-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-benzeno (a partir da Preparação 29, 0,094 g, 0,39 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A DMF foi removida in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgSCb, filtrada e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (MeOH a 0,5%/CH2Cl2 até MeOH a 2%/CH2Cl2) de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A (0, 025 g) · EM 475 (M+ 1). ΡΕ1021410 195
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido (3-(((2-(3-cloro-fenoxi)-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. Uma solução do composto do Exemplo 2, Passo A (0,025 g, 0,053 mmol), em 2 mL de MeOH e 0,5 mL de NaOH 2N foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi temperada com HC1 2N e foi diluída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com HC1 IN e água, seca sobre MgSCg, filtrada e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (MeOH a 2%/CH2Cl2 até MeOH a 5%/CH2Cl2) de modo a proporcionar o composto em epígrafe (20 mg). XH RMN (40 0 MHz , CDCI3) δ 9,05 (s, 1H) , CO (d, 1H) , 8,11 (d , 1H), 7,43 (m, 1H) , O co 1 > INJ (m, 5H) , 6,89 (d, 1H) , 6, 62 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,51 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,59 (s, 4H); EM 495 (M-2).
Exemplos 2a-2c
Os Exemplos 2a-2c foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga à do método do Exemplo 2.
Exemplos 2a Ácido trans-(3-(((3-(3,5-dicloro-fenil)-alil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético 196 ΡΕ1021410 ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 9,08 (s lg, 1Η) . 8,81 (s lg, 1H) , 8, 11 (d, 1H) , 7, 48 (s lg, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H) , Οδ > co (s 2H) , CT> \—1 (d, 1H) , 5, 86 (m, 1H), 4,38 (s, 2H) , 3, 93 (d 2H) , 3,58 (s, 2H) .
Exemplos 2b Ácido (3-(((2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 96 (s lg, 1H) , 8, 70 (s 1-1 1H) 8,04 (d, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,24-7, 09 (m, 4H) , 6,86 (s 1H) , 6, 47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3, , 86 (m, 2H) , 3, 49 (s 2H) , 3,31 (m, 2H) .
Exemplos 2c Ácido (3-(((4-(1-hidroxi-hexil)-benzi1)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,91 (s lg, 1H) , 8,72 (s lg, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,40 (s lg, 1H) , 7,16-6,99 (m, 7H) , 6, 81 (s 1H) , 4,57 (t, 1H), 4,29 (s, 4H) , 3,43 (m, 2H) , 1, 70 (m 1H) , 1,61 (m, 1H), 1,32-1, . 16 (m, 8H), 0,82 (t , 3H) #
Exemplo 3 Ácido 5-(3-((2-benzilsulfanil-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΡΕ1021410 197
Passo A: Aminaçao Redutora Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-(2-benzilsulfanil-etil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. 0 passo A foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo A do Exemplo 1.
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-((2-benzilsulfanil-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carbo-xílico. 0 passo B foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo B do Exemplo 1, excepto que foi utilizada trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina.
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 5-(3-((2-benzilsulfanil-etil)-(piridino-3-sulfonil) -amino)-propil)-tiofeno-2-2carboxílico*TFA. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido 5-(3-((2-benzilsulfanil-etil) -(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carbo-xilico preparado a partir do Exemplo 3, Passo B (0,038 g) em 1 mL CH2C12 foi arrefecida até 0°C e adicionou-se 1 mL de TFA. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1H. O CH2C12 e o TFA foram removidos por meio de evaporação, por meio de azeotropia por meio da adição de CH2C12, de modo a produzir o composto em epígrafe (46,3 mg). EM 475 (M-l). 198 ΡΕ1021410
Os Exemplos 3a-3i foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 3, verificando-se variações ao mesmo.
Exemplo 3a Ácido 5-(3-((2-(3-cloro-fenilsulfanil)-etil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (40 0 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,78 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,64 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7, 19- 7,28 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 3,16-3,35 (m, 6H) , 2, 87 (t, 2H), 1,89 (t, 2H); EM 497, 499 (M+).
Exemplo 3b
Ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético»2TFA XH RMN ( 400 MHz, 1—1 o Q O δ 9, 40 (s i—1 1H) , 8, 98 (s, 1H) 8, 84 (s, 1H) , 8, 28 (m, t—1 8, 10 (S, 1H) , 7, 78 (m, 2H) 7, 68 (m, 1H) , 7, 51 (s, 1H) , 7, 24 (m, 3H) , 7, 12 (t, 1H) 6, 77 (m, 1H) , 6, 48 (s, ffi i—1 4, 53 (s, 2H) , 4, 45 (s, 2H) 4, 34 (s, 2H) ; EM 494 (M- D .
Exemplo 3c Ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il- ΡΕ1021410 199 benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético*2HCl 0 sal de TFA foi convertido no sal de HC1 por meio de agitaçao em 2 equivalentes de HC1 IN, seguido de remoção de água e secagem in vacuo. RMN (400 MHz, cd3od; ) δ 9, 00 (d, 2H), 8,78 (d, 1H) , 8 ,2 (d, 2H) , 8,08 (t, 1H) , 7,60 (t , 1H) , 7,42 (m, 3H) , 7, 11 (m 1H) , 6, ,81 (d, 1H ) , 6, 72 (m f 3H) , 4,65 (s, 2H) , 4, 60 (s 2H) , 4, 49 (s, 2H) .
Exemplo 3d
Acido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético*2TFA RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7, 93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,76 (d, 2h; >, 7,70 (S , 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7. 09 (t, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,68 (s, 1H), 4, 51 (s, 2H), 4, 41 (s, 2H) , 4, 35 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H); EM 498 (M+) .
Exemplo 3e
Acido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético*HCl Não foi utilizada trietilamina no Passo A. 0 sal de TFA foi convertido no sal de HC1, por meio de agitação em 2 equivalentes de HC1 IN, seguido de remoção de água e secagem in vacuo. EM 490 (M+l), 488 (M-l). ΡΕ1021410 200
Exemplo 3f
Acido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-piridin-2-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético*HCl Não foi utilizada trietilamina no Passo A. O sal de TFA foi convertido no sal de HC1, por meio de agitação em 2 equivalentes de HC1 IN, seguido de remoção de água e secagem in vacuo. EM 493 (M+l), 491 (M-l).
Exemplo 3g
Acido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético»HCl Não foi utilizada trietilamina no Passo A. O sal de TFA foi convertido no sal de HC1, por meio de agitação em 2 equivalentes de HC1 IN, seguido de remoção de água e secagem in vacuo. EM 490 (M+l), 488 (M-l).
Exemplo 3h
Acido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético*HCl Não foi utilizada trietilamina no Passo A. O sal de TFA foi convertido no sal de HC1, por meio de agitação em 2 equivalentes de HC1 IN, seguido de remoção de água e secagem in vacuo. EM 493 (M+l), 491 (M-l). ΡΕ1021410 201
Exemplo 3i Ácido (3- ( ( (piriciino-3-sulf onil) - (4-piridin-4-il-benzil)amino)-metil)-fenoxi)-acético*HCl Não foi utilizada trietilamina no Passo A. O sal de TFA foi convertido no sal de HC1, por meio de agitação em 2 equivalentes de HC1 IN, seguido de remoção de água e secagem in vacuo. EM 490 (M+l), 488 (M-l).
Exemplo 4 Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico
Passo A: Formaçao de Sulfonamida Éster de metilo do ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico: Uma solução éster de metilo do ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil )-propilamino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (a partir da Preparação 8, 0,0855 g, 0,243 mmol), trietilamina (0,0541 g, 0,534 mmol), e hidrocloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo (a partir da Preparação 2, 0,0572 g, 0,267 mmol) em 10 mL de CH2C12 combinada a 0°C foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução orgânica foi lavada com água, NaHC03 concentrado e solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo 202 ΡΕ1021410 de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A, sob a forma de um óleo. EM 494 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-sulfo- nil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de éster de metilo do ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piiridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico preparada a partir do Exemplo 4, Passo B (0,119 g, 0,241 mmol), em 5 mL de EtOH e 0,72 mL de NaOH IN foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi ajustada até pH 6,2 e as camadas foram separadas. A solução orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe (16 mg) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,00 (d, 1H, J=8), 7,70 (d, 1H, J=4), 7,30- 7,60 (m, 6H), 6,75 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J=7) , 2,60 (t, 2H, J=7), 1, 70-2, 00 (m, 4H) ; EM 478 (M+l), 476 (M-l).
Exemplos 4a-4h
Exemplos 4a-4h foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga à do Exemplo 4.
Exemplo 4a 203 ΡΕ1021410 Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(4-metoxi-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=7), 7, 00-7, 40 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4) , 3,89 (s, 3H), 3,10 (m, 4H) , 2,95 (t, 2H, J=7) , 2,50 (t, 2H, J=7), 1,70-2,00 (m, 2H); EM 508 (M+l), 506 (M-l).
Exemplo 4b Ácido 5-(3-((benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 00-7, 70 (m, 8H) , 6,70 (d, 1H, J=4), 3,05 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H, J=7) , 2,54 (t, 2H, J=7) , 1,72-1,92 (m, 2H); EM 536 (M+), 535 (M-l).
Exemplo 4c
Acido 5-(3-(benzenossulfonil-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6, 70-7, 92 (m, 11H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); EM 578 (M+l), 576 (M-l).
Exemplo 4d Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil) 204 ΡΕ1021410 fenilmetanossulfonil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 40 (m, 9H), 6,85 (d, 1H, J=4) , 3,00 (m, 4H) , 2,60 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H); EM 490 (M-l).
Exemplo 4e Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,00 (m, 1H) , 8,70 (m, 1H) , 8,00 (d, 1H, J=6), 7,50 (m, 1H) , 6, 80-7, 04 (m, 6H) , 3,20 (m, 4H) , 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,62-2, 00 (m, 4H); EM 463 (M+l), 461 (M-l).
Exemplo 4f Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(naftaleno-2-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,40 (d, 1H, J=2), 7, 00-8, 00 (m, 11H), 6,80 (d, J=4) , 3,20 (m, 4H) , 2,82 (t, 2H, J=7), 2,60 (t, 2H, J=7), 1,80-2,00 (m, 2H); EM 528,9 (M+l).
Exemplo 4q Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(naftaleno-2- 205 ΡΕ1021410 sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico 6,95-8,22 (m, (t, 2H, J=7), RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,60 (d, 1H, J=5), 11H) , 6,70 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H), 2,40 1,72-1,95 (m, 4H); EM 528,9 (M+l).
Exemplo 4h Ácido 5-(3-((2-acetilamino-4-metil-tiazole-5-sulfonil)-3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2- carboxilico RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,61 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 30 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J=3,8), 2,80 (t, 2H, J=7,0), 2,60 (t, 2H, J=6,8), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,70- 2,00 (m, 4H); EM 556 (M+l), 554 (M-l).
Exemplo 5 Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-carbonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridino-3-carbonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de éster de metilo do ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (a partir 206 ΡΕ1021410 da Preparação 8, 0,075 g, 0,213 mmol), DCC (0,0483 g 0,234 mmol) e ácido nicotínico (0,0289 g, 0,234 mmol) em 10 mL de CH2CI2 foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 15 mL de EtOAc e os materiais insolúveis foram removidos através de filtração. A solução orgânica foi lavada com água seguida de solução salina, seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A, sob a forma de um óleo (113 mg) . EM 457 (M+).
Passo B: Hidrólise de Éster O Passo B foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo B do Exemplo 4. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,60 (d, 1H, J=8) , 6, 80 -7,70 (m, 8H) , 6,60 (d, 1H, J=4) , 3,25 (m, 4H) , 2, 80 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 4H); EM 443 (M+l ), 441 (M- D . Exemplos 5a- 5b
Os Exemplos 5a-5b foram preparados a partir do material de partida apropriado de uma maneira análoga ao método do Exemplo 5.
Exemplo 5a Ácido 5-(3-((3-(3-Cloro-fenil)-propil)-(piridin-2-il- 207 ΡΕ1021410 acetil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,60 (m, 1H) , 0 0 1 co 0 (m, 8H) , 6, 60 (m, 1H O O ω 2H) , 3,32 (m, 4H) , 2, 72 (m, 2H) , 2, 50 (m, 2H) , 1,70-2,00 (m, 4H ) ; EM 457 (M+l) , 455 (M- D .
Exemplo 5b
Acido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(piridin-3-il-acetil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 7,60- -7,80 (m, 2H), 7, 00- 7, 50 (m 7H ) , 6,70 (d, 1H , J=4), 3,60 (s, 2H), 3,ΙΟ -3,40 (m, 4H) 2, 80 (m, 2H), 2 ,60 (m, 2H) , Ι,70-2,00 (m, 4H) ; EM 45 (M+l) , 455 (M-l).
Exemplo 6
Acido 5-(3-((2-cloro-benzenossulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico
Passo A: Formaçao de Amida
Ester de terc-butilo do ácido 5-(3-((2-cloro-benzenossul-fonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de "stock" de éster de terc-butilo de 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tio-feno-2-carboxílico do ácido (a partir da Preparação 9, 0,10 g, 0,254 mmol) em 10 mL de CH2CI2 foi preparada e 1 mL da 208 ΡΕ1021410 solução (0,010 g, 0,0254 mmol) foi adicionado a um frasco de 1 dracma. A isto foram adicionados trietilamina (0,78 mL, 0,056 mmol) e cloreto de 2-cloro-benzenossulfonilo (0,0059 g, 0,028 mmol). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e foi diluída com 2 mL de CH2CI2. A solução orgânica foi lavada com 3 mL solução aquosa de HC1 a 5,5% (2X) e 3 mL de solução saturada de bicarbonato (2X) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e foi concentrada, de modo a produzir o composto da epígrafe do Passo A (10 mg).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 5-(3-((2-cloro-benzenossulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido 5-(3-((2-cloro-benzenos-sulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofe-no-2-carboxílico preparado a partir do Exemplo 6, Passo A (0,010 g, 0,010 mmol) em HC1 4N em 1,4-dioxano (3 mL) e a reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Fez-se borbulhar lá dentro HC1 (g) até a reacção ser considerada completa por cromatografia de camada fina. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo. 0 resíduo orgânico foi submetido a azeotropia com CC14, de modo a produzir um pó (5 mg).
ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 72 (m, 8H, ) , 6,75 (d, 1H, J=4), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,81 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),1,80 (m, 2H) , 1,20 (Μ, 2H); EM 509,9 (M-l). ΡΕ1021410 209
Exemplo 6a-6j
Os Exemplos 5a-5b foram preparados a partir do material de partida apropriado de uma maneira análoga ao método do Exemplo 6.
Exemplo 6a
Acido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(2,5-dimetil-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2 carboxílico RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=7), 7, 00-7, 40 (m, 7H) , 6,80 (d, 1H, II >~D , 3,32 (m , 4H) , 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 1,84 (m 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,22 (m, 2H); EM 506,1 (M+l), 504,1 (M- D ·
Exemplo 6b
Acido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolino-6-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno- 2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 6, 80-7,92 (m, 9H) , 3,20 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 4H), 1,20 (Μ, 2H); EM 594,0 (M-1+C1).
Exemplo 6c 210 ΡΕ1021410 Ácido 5-(3-((4-(2-carboxi-benzoilamino)-butano-l-sulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2- carboxilico ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=6), 7,62 (d, 1H, J=4) , 7,55 (d, 1H, J=8) , 7, 45-7, 20 (m, 6H) , 6,80-6, 90 (m, 10H), 3,22 (m, 4H) , 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,22 (m, 2H); EM 620,1 (M-l).
Exemplo 6d Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (m, 4H) , 6,80 (m, 7H) (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,60-7,92 3.22 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,60 1.22 (m, 2H); EM 587,1 (M-l).
Exemplo 6e Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(2-metoxicarbonil-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 70 (m, 8H), 6,85 (d, 1H, J=4) , 3,90 (s, 3H) , 3,31 (m, 4H) , 2,70 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82-2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H); EM 534,1 (M-l).
Exemplo 6f 211 ΡΕ1021410 Ácido 5-(3-((4-bromo-benzenossulfonil)-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 70 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4) , 3,10 (m, 4H) , 2,86 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); EM 557,9 (M+l), 555,9 (Μ—1).
Exemplo 6g Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(4-(1,1-dimetil-propil)-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2- carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 95 (d, 1H, J=4) , O O 1 > CO O 3 > 8H) , 6, 80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 2H) , 1,30 (s , 3 H) , 1 0 \—1 O cy> \—1 (m, 4H) , 1,55 (m, 2 H), 0,60 (t, 3H, J = 7) ; EM 548 (M+l).
Exemplo 6h Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,95-7, 40 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H, J=8) , • 6,75 (d, 1H, J=8) , . 2,91 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 2, 40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) , 1,72-1,92 (m, 4H), 1,20 (m, 2 H); EM 495 (M-l). ΡΕ1021410 212
Exemplo 6i Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 50 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J=4) , 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,25 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H); EM 538,1 (M+l), 536,1 (M-l).
Exemplo 6j Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-(2-fluoro-benzenossulfonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 00-8, 00 (m, 9H) , 6,80 (d, 1H, J=7,2), 3,30 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H); EM 494,1 (M-l).
Exemplo 7 Ácido 5-(3-(1-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-etil-ureido)-propil)-tiofeno-2-carboxílico
Passo A: Adição de Isocianato Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-(1-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-etil-ureido)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma 213 ΡΕ1021410 solução de "stock" de éster de terc-butilo do ácido 5— (3 — (3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofeno-2-carboxí-lico (a partir da Preparação 9, 0,10 g, 0,254 mmol) em 10 mL de CH2C12 foi preparada e 1 mL (0,010 g, 0, 0254 mmol) foi adicionado a um frasco de 1 dracma. Foram adicionados trietilamina (0,7 mL, 0,051 mmol) e isocianato de etilo (0, 004 g, 0,051 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi diluída com 2 mL de CH2C12. A solução orgânica foi lavada com 3 mL de solução aquosa a 5,5% de HC1 (2X) seguido de 3 mL solução saturada de bicarbonato (2X). A camada orgânica foi seca com MgS04 foi concentrada, de modo a produzir o composto em epígrafe do Passo A (10 mg).
Passo B: Hidrólise de Éster O Passo B foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo B do Exemplo 6. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 40 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H, J=4) , 3,20 (m, 6H) , 2,80 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1, 80-2, 00 (m, 4H) , 1,05 (t, 3H, J=7); EM 409,1 (M+l), 407,1 (M-l).
Exemplos 7a-7j
Os Exemplos 7a-7j foram preparados a partir de materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 7. ΡΕ1021410 214
Exemplo 7a Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-isopropil-ureido)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 40 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1, 75-2, 00 (m, 4H) , 1,05 (d, 6H, J=7) ; EM 423,1 (M+l), 421,1 (Μ—1).
Exemplo 7b Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-fenil-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, 1H, J=7), 7, 00-7, 50 (m, 9H) , 6,80 (d, 1H, J=4) , 3,20 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H); EM 457,1 (M+l), 455,2 (M-l).
Exemplo 7c Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6, 80-7,60 (m, 9H) , 3,20 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H) , 1, 86-2, 00 (m, 4H) ; EM 527,0 (M+l), 525, 0 (M-l) . ΡΕ1021410 215
Exemplo 7d Ácido 5-(3-(1-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-propil-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 30 (m, 4H) , 6,80 (d, t—1 II •d 3,20-3,30 (m, 5H) , 2,95 (t, 2H, J=7) , 2,60 (t, 2H, j=7) , 1,70-2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J=7); EM 423 (M+l), 421 (M-l).
Exemplo 7e Ácido 5-(3-(3-(4-cloro-fenil)-l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 30 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J=4), 3,22 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 1,69-2, 02 (m, 4H) ; EM 491(M+1), 489 (M-l).
Exemplo 7f Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-(2,3-dicloro-fenil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (s lg, 1H) , 7, 00-7,30 (m, 7H), 6,80 (s lg, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 4H); EM 527 (M+l), 525,1 (M-l).
Exemplo 7q 216 ΡΕ1021410 Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-(3,5-dicloro-fenil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 30 (m, 7H) , 6,80 (d, 1H, J=4) , 3,20 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H); EM 527,1 (M+l), 525,1 (M-l).
Exemplo 7h Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-(2,6-difluoro-fenil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 30 (m, 7H) , 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H) , 2,86 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 1,73-1,95 (m, 4H): EM 493,1 (M+l), 491,1 (M-l).
Exemplo 7i Ácido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (s lg, 1H) , 7, 00-7, 60 (m, 8H), 6,80 (s lg, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H); EM 475,1 (M+l), 473,1 (M-l).
Exemplo 7j Ácido 5-(3-(3-butil-l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-ureído)-propil)-tiofeno-2-carboxílico 217 ΡΕ1021410 RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (s lg, 1H), 7, 00- -7,20 (m 4H), 6,80 (s lg, 1H), 3,20 (m, 6H) , 2,90 (m, 2 H) , 2,60 (m 2H), 1,70-2, 00 (m, 4H) , 0,95 (t, 3H, J=6, 8) ; EM 43 7,; (M+l), 435,2 (M-l).
Exemplo 8 Ácido 5-(3-(1-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-(pirrolidino 1 carbonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico
Passo A: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-(1-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-(pirrolidino-l-carbonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de "stock" de éster de terc-butilo do ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil )-tiofeno-2-carboxílico (a partir da Preparação 9, 0,10 g, 0,254 mmol) em 10 mL de CH2C12 foi preparada e 1 mL (0,010 g, 0, 0254 inmol) foi adicionado a um frasco de 1 dracma. Foram adicionados trietilamina (0,7 mL, 0,051 mmol) e isocianato de etilo (0,004 g, 0,051 mmol) e a reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com 2 mL CH2C12 e a solução orgânica foi lavada com 3 mL de solução aquosa a 5,5% de HC1 (2X) seguida de solução saturada de bicarbonato (2X) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e concentrada, de modo a produzir o composto em epígrafe do Passo A (10 mg). ΡΕ1021410 218
Passo B: Hidrólise de Éster 0 Passo B foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo B do Exemplo 6. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 40 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 8H) , 2,80. (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1, 70-2, 00 (m, 8H) , 1,20 (m, 4H); EM 435, 1 (M+l), 433,2 (M-l).
Exemplos 8a-8c
Os Exemplos 8a-8c foram preparados a partir de materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 8.
Exemplo 8a
Acido 5-(3-(l-(3-(3-cloro-fenil)-propil)-(morfolino-4-carbonil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 7,65 (d, 1H, II >~D 7, 00- 1 0 (m, 4H ), 6,80 (d, 1H , J=4), 3,60 (m, 4H) , 3,00-3,20 (m, 8H) , 2, 80 (m, 2H), 2, 60 (m, 2H) , 1, 70- -2,00 (m, 4H) ; EM 451,1 (M+l), 449,2 (M-l).
Exemplo 8b 219 ΡΕ1021410 Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-isopropoxicarbonil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,70 (d, 1H, J=4), 7, 00-7, 30 (m,
4H) , 6,80 (d, 1H, J=4), 3,20 (m, 4H) , 2,80 (t, 2H, J=6,7), 2,60 (t, 2H, J=6,7), 1,80-2, 00 (m, 4H), 1,01 (d, 6H); EM 424 (M+l), 422 (M-l).
Exemplo 8c Ácido 5-(3-((3-(3-cloro-fenil)-propil)-propoxicarbonil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΧΗ RMN (40 0 4H) , 6,80 (s 2,80 (m, 2H), J=7); EM 424 MHz, CDCI3) δ 7, 70 (s lg, 1H) , 1—1 *£> 1H), 4,00 (t, 2H, J=6,8), 2,60 (m, 2H), 1,40-2,00 (m, 6H) (M+l), 422,2 (M-l). 7, 00-7, 30 (m, 3,30 (m, 4H) , , 0,90 (t, 3H,
Exemplo 9 Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)- metil)-fenil)-acético
Passo A: Aminaçao Redutora
Ester de metilo do ácido (3-((4-butil-benzilamino)-metil)-fenil)-acético. Uma solução de 4-butil-benzilamina (a partir da Preparaçao 15, 0,918 g, 6 mmol) em MeOH foi 220 ΡΕ1021410 adicionada a HC1 4N em dioxano (0,75 mL, 3 mmol), seguida da adição de éster de metilo do ácido (3-formil-fenil)-acético (a partir da Preparação 13, 0,534 g, 3,0 mmol).
NaCNBH3 (0,194 mL, 3 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc e foi adicionado NaOH 2N. A solução orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada in vacuo. O produto foi purificado através de cromatografia "flash" (50% de hexanos, 50% de EtOAc, 0,1% de Et3N) de modo a proporcionar o composto de epígrafe do Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 08-7,38 (m, 8H) , 3,75 (s, 2H) , 3, 73 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3, 62 (s, 2H) , 2,61 (t, 2H), 1,58 (m, 2H) , 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); EM 326 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido (3-( ((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. O Passo B foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo B do Exemplo 1, de modo a proporcionar o composto em epígrafe..
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético. O Passo C foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo C do Exemplo 1, de modo a proporcionar o composto em epígrafe. 221 ΡΕ1021410 XH RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,99 (s lg, 1Η) , 8,74 (s lg, 1H) , 7, 99 (d, 1H) , 7, 36 (s ig. 1H), 7,20-7,25 (m, 2H) , 6,95- -7, 19 (m, 6H) , 4,33 (s, 4H) , 3, 54 (s, 2H), 2 ,54 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 0, 91 (t, 3H).
Exemplos 9a-9d
Os Exemplos 9a-9d foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 6.
Exemplo 9a Ácido (3-((benzenossulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)- fenil)-acético !h RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 7, 83 (d, 2H ) , 7, 46- 1 ΟΊ OO (m, 3H) 7, 24 (s, 1H), 7,14 (m, 2 H) , 6,86- -6, 98 (m, 5H) , 4, 29 (d 4H ), 3,51 (s, 2H), 2,52 (t, 2H) , 1, 53 (m, 2H) , 1,30 (m 2H), 0,90 (t, 2H); EM 450 (M-l).
Exemplo 9b Ácido (3-(((4-butil-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino)- metil)-fenil)-acético ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,53 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H), 6,89-7,14 (m, 7H) , 4,27 (d, 4H) , 3,52 (s, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 1,51 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,88 (t, 2H); EM 456 (M-l). ΡΕ1021410 222
Exemplo 9c Ácido (3-(((4-acetilamino-benzenossulfonil)-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,69 (m, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,06- 7,23 (m, 6H) , 6,91 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,30 (d, 4H) , 3,44 (s, 2H) , 2,54 (t 2H) , 2,17 (s, 3H), 1,54 (m, 2H) , 1,29 (m, 2H) , 0, 89 (t 2H); EM 507(M-l).
Exemplo 9d Ácido (3-(((benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil)-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético ΧΗ RMN (400 MHz, i—1 o Q o δ 7, 94 (d, 1H), 7, , 88 (d, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 7, 07 (s, 2H) , 6,90- -6, 96 (m, 6H) , 53 (d, 4H) , 3,46 (S, 2H) , 2, 46 (t, 2H) , 1, 47 (m, , 2H), 1,26 (m, 2H) , o, 88 (t, 2H); EM 4,92 (M-l).
Exemplo 10 Ácido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético«HCl
Passo A: Aminação Redutora Éster de t-butilo do ácido (3-((4-pirimidin-2-il-benzil-amino)-metil)-fenoxi)-acético. O Passo A foi realizado de 223 ΡΕ1021410 uma maneira análoga ao método do Passo A do Exemplo 1. .Passo B: Formação de Amida Éster de t-butilo do ácido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético. 0 Passo B foi realizado de uma maneira análoga ao método do Passo B do Exemplo 1, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina, como base.
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido (3-(((1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético*HCl. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido (3-(((1-metil-lH-imi-dazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético preparado a partir do Exemplo 10, Passo B (0, 094 g, 0,17 mmol) em HC1 IN em éter dietilico foi agitada durante 20 minutos, altura em que se formou um precipitado. À mistura foi adicionado 1 mL de água e 1 mL de dioxano e a reacção foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo, submetendo-se a azeotropia com etanol, a fim de produzir o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido (54 mg).
XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9 , 09 (m, 2H) r 8,95 (s ig, 1H) , 8, 24 (d, , 2H) , 8,04 (s, 1H) , 7, 71 (s, 1H ) , 7, 44 (d, 2H) , 7, 13 (m, , 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6, 76 (d, 1H ) r 6 , 69 (s, 1H) , 4, 61 (s, 2H) , . 4,54 (s, 2H) , 4, 46 ) (s , 2H ) , 3,92 (s , 3H ) ; EM ΡΕ1021410 224 494 (M+l).
Exemplos lla-llz, 12a-12z
Os Exemplos lla-llz, 12a-12z foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 1, com variações no tempo de reacção, temperatura e reagentes, conforme mencionado.
Exemplo 11a
Acido 3 —(3 —{ [benzenossulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-pirazin-2-il-benzaldeído, da Preparação 27, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 2 h. RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 9,01 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H) , 8,49 (d r 1H) , 7,98 (d, 2H) , 7,66 (m, 1H) , 7,54- -7, 43 (m, 3H) , 7, 24 (m, 1H), 7,09 (m , 1H) , 3,88 (S, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3, 66 (s, 3H) , 2,94 (t, 2H), 2, 63 (t, 2H) ; EM 362 (M+l)
Passo B: Formaçao de Amida 225 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-(3{[benzenossulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3 —{3 —[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenos-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropil-etilamina, como base. RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 8,98 (s, 1H O ÁO 00 (m, 1H) , 8 ,5i (d, 1H) , 7 ,87 (m, 4H), 7, 63 (m, 1H) 7,56 (m, 2H) , 7, , 17 (d 2H) , 7, , 12 (m, 1H CM O (d, 1H), 6, 87 (d, t—1 6, 78 (s 1H) , 4, , 37 (s, 2H ), 4,32 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H) , 2, 78 (t 2H) , 2, 47 (t, 2H) ; EM 502 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino] -metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3{[benzenossul-fonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. EM 486 (M-l).
Exemplo 11b Ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminaçao Redutora 226 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-piridin-3-il-benzil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-piridin-3-il-benzaldeído, da Preparação 23, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz 1-1 o Q O 5 8,81 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,84 \—1 7,53 (d, 2H) , 7, 44 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26- 7,18 (m, 3H) , 7,07 (d, , 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) , 2 ,92 (t, 2H), 2, 61 (t, 2H) ; EM 361 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[ (4-piridin-3-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossul-fonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletil- amina, como base. M RMN (400 MHz, CDC13) δ CT> Γ ΟΟ (s, 1H), 8,58 (d, 1H) , 7,87 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7, 54 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H) , OO \—1 (m, 3H), 7,03 (d, 1H co co (d, \—1 6, 79 (s, \—1 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H ), 3,65 (s, 3H) , 2, 79 (t, 2H) , OO CM (t, 2H); EM 501 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster 227 ΡΕ1021410 Ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-ami-no]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3{[benzenossul-fonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propió- nico, do Passo B. RMN (400 ME [z, CDCI3) δ 9, 14 (s, 1H), 8,63 (d, 1H) , 8 , 46 (d, 1H), 7,90 (m, 3H), 7, 63 (m, 3H) , 7,40 (d, 2H) , 7, 22 (m, 2H) , 6,91 (m, 3H ), 6,75 (d , 1H) , 4,36 (s, 2H) , 4, 27 (s, 2H) , 2,81 (t, 2H) , 2,56 ( t, 2H) ; EM 485 (M-l) φ
Exemplo 11c Ácido 7-[(piridino-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)- amino]-heptanóico
Passo A: Aminaçao Redutora Éster de metilo do ácido 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-amino-hepta-nóico, da Preparação 1, e 4-tiazol-2-il-benzaldeído, da Preparação 25. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H) , 7,84 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,33 (m, 4H); EM 333 (M+l). ΡΕ1021410 228
Passo B: Formaçao de Sulfonamida
Ester de metilo do ácido 7-[ (piridino-2-sulfonil)-(4-tia-zol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Passo B do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanóico do Passo A e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, da
Preparaçao 47 . ΤΗ RMN (400 MH Z, CDCI3) δ 9,06 (d, 1H), 8, 81 (m, 1H) , í 3,10 (m, 1H) , 7, 91 (d, 2H), 7, 86 (m, 1H) , 7,46 (m, 1 ) , , 7,34 (m, 3H), 4, 39 (s, 2H),j 3, 62 (s, 3H), 3,15 (t , 2H) , 2, 21 (t, 2H), 1 ,48 (m, 2H), 1, ,37 (m, 2H), , 1,15 (m, 4H) ; EM 474 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Ester
Acido 7-[(piridino-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-ami-no]-heptanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Passo C do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 7-[(piridino-2-sulfo-nil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,07 (s, 1H) , 8,81 (m, 1H) , 8,11 (m, 1H), 7 ,87 (m, 3H), 7, 48 (m, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 4,37 (s, 2H) , 3, 14 (t, 2H) , 2,23 (t, 2H), 1,51 (m, 2H) , 1, 48 (m, 2H) , 1,13 (m, 4H) .
Exemplo lld 229 ΡΕ1021410 Ácido (3-{ [(4-butil-benzil) -(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético
Passo A: Formaçao de Amida
Ester de metilo do ácido (3-{[(4-butil-benzil)-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Passo B do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido{3-[(4-butil-benzilamino)metil]-fenil}-acético do Passo A do Exemplo 9, e cloreto de 1-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo. RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 7, 47 (s, 1H) , 7, 34 (s, 1H), 7,18- 7, 02 (m, 8H), 4,38 (s, 4H) , 3, 71 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 3, 52 (s, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H), 0, 91 (t, 3H); EM 470 (M+l ) ·
Passo B: Hidrólise de Éster
Acido (3-{[(4-butil-benzil)-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfo-nil)-amino]-metil}-fenil)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Passo C do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido (3-{[(4-butil-benzil)-(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H), 7,15- 230 ΡΕ1021410 6,99 (m, 8H) , 4,36 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H 3,52 (s, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H 0, 91 (t, 3H) ; EM 45 4 (M-l).
Exemplo lie Ácido 3-(3-{r(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A; Aminação Redutora
Ester de metilo do acido 3 —{3 [ (4—tiazol—2 il benzilamino) metil1-fenil}-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-tiazol-2-il-benzaldeído, da Preparação 25, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 2 h. RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,93 (d, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,43 (d, 2 H) , 7,31 (d, 1H), 7,28-7, 09 (m, 4H) , 3,84 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H) , 2,63 (t, 2H) ; EM 367 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)- 231 ΡΕ1021410 propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e cloreto de 1-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B. EM 511 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Ester Ácido 3—(3—{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,86 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,59 (S, 1H) , 7, 46 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H), 7,19 (d, 2 6, 99 (m, 3H) , 6,88 (s, , 1H) , 4, 46 (s, 2H), 4,37 3, 76 (s, 3H) , 2,80 (t, 2H), 2, 50 (t, 2H); EM 495 1
Exemplo llf Ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)- amino]-heptanóico
Passo A; Aminaçao Redutora Éster de metilo do ácido 7-(4-pirazol-l-il-benzilamino)-heptanóico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido 232 ΡΕ1021410 7-amino-heptanóico, da Preparação 1, e 4-pirazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 42, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,90 (m 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7, 39 (d, 2H), 6, 45 (m, 1H), 3,80 (s, 2H) , 3,65 (s , 3H) , 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,63-1,32 (m, 4H) , 1,25 (m, 4H); EM 316 (M+l). Passo B: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 7-(4-pirazol-l-il-benzilamino)-heptanóico, do Passo A, e cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopro-piletilamina. RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 9,06 (m, 1H ), 8, r 80 (dd, 1H) , 8 ,1' (m, 1H) , 7 ,92 (d, 1H), 7, 71 (d, 1H) r 7,65 (d, r 2H) , 7 / , 48 (m, 1H) , 7, r 36 (d, 2H ), 6,46 (d, 1H), 4 ,38 (s, 2H) , 3, 62 (s 3H) , 3, , 14 (t, 2H ), 2,21 (t, 2H). 1 ,48 (m, 2H) , 1, 36 (m 2H) , 1, 25 (m, 4H) ; EM 457 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Ester Ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino] -heptanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir 233 ΡΕ1021410 do éster de metilo do ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-heptanóico, do Passo B.
2H RMN (400 MH z, CDC13) δ 9,07 (d, 1H), 8, , 82 (dd, 1H) , 8 , l: (m, 1H) , 7, 88 (d, 1H) , 7, 74 (d , 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7) . 48 (m 1H) , 7, 41 (d, 2H ) r 6, 48 (m, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 3, 13 (t 2H) , 2, 22 (t, 2H ) , 1, 47 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 1, 17 (m. 4H) ; EM 441 (M- -D
Exemplo llq Ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)- amino]-heptanóico
Passo A: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(pi-ridino-3-sulfonil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do Exemplo llf, Passo A, e cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 8, 70 (m, 1H) , 7, 99- -7, 87 (m, 3H) 7, 71 (d, 1H), 7, 63 (d, 2H) , 7, 46 (m, 1H) , 7, 42 (d, 2H) 6, 46 (dd, 1H) , 4 , 56 (s, . 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3, 25 (t, 2H)
2,20 (t, 2H) , 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 3H), 1,25 (m, 4H); EM 457 (M+l). ΡΕ1021410 234
Passo B: Hidrólise de Éster
Acido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-ami-no]-heptanóico. 0 composto em epigrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piri-dino-3-sulfonil)-amino]-heptanóico, do Passo B. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ 8, e \—1 1H), 7,99 (d, 1H) , 7 , 90 (m, 2H) , 7, , 74 (d, 1H), 7, 60 (d, 2H) , 7,48 (m, 3H) , 6,47 (m, 1H) , 4, r 56 (s, 2H ), 3,24 (t , 2 H) , 2,20 (t, 2H) , 1, 46 (m, 2H) , i, 29 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) , 1 , 05 (m, 2H); ] EM 4 41 (M- D .
Exemplo llh Ácido 3-(3-{[benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminaçao Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epigrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-pirazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 42, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 2 h. 235 ΡΕ1021410 éH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 81 (s, 1H), 7,44 (d, 2H) r 7,32 (d, 2H) , 7, 2 4 (m, 2H), 7, 17 (m, 3H) , 7,07 (d, 1H) , r 3, 82 (s, 2H) , 3, 77 (s, 2H ), 3,64 (s , 3H) , 2,92 (t, 2H) , 2, 61 (t, 2H) ; EM 350 (M+l)
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-pi-razol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzil-amino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 1—1 0 Q O δ 7,87 (d, 2H) , OO (s, 1H) , 7,64-7,53 (m, 3H), 7, 20 (m, 5H ), 7, 11 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6, 78 (d, 1H) f 4,33 (s, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H); EM 490 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3 —(3 —{ [benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino ]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulf onil- ( 4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-pro- 236 ΡΕ1021410 piónico, do Passo B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (picos seleccionados) δ 4,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,88 (t, 2H) , 2,65 (t, 2H) ; EM 474 (M-l).
Exemplo lli
Acido 7-[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)- amino]-heptanóico
Passo A: Aminaçao Redutora
Ester de metilo do ácido 7-(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-heptanóico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-amino-heptanóico, da Preparação 21, e 4-pirimidin-2-il-benzaldeído, da Preparação 21, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 78 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,42 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H), 3, 85 (s, , 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H) , 2, 28 (t, 2h; ), 1,55 (m, 4H) , 1,32 (m, 4H) ; EM 328 (M+l ) ·
Passo B: Formaçao de Amida
Ester de metilo do ácido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-piri-midin-2-il-benzil)-amino]-heptanóico. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 7-(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-heptanóico, do 237 ΡΕ1021410
Passo A, e cloreto de piridino-3-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,07 (d, 1H) , 8,80 (m, 3H) , 8,37 (d, 2H) O \—1 03 (m, 1H ), 7,46 (m, 1H) , 7-37 (d , 2H) , 7. 1 9 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H) , 2,20 (t, 2H) , - 1, r 48 (m, 2H ) , 1,38 (m, 2H), 1, 14 (m, 4H) j ; EM 469 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Ester Ácido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-heptanóico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-heptanóico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 08 (s, 1H), 8,82 (m, 3H) , 8 ,2' (d, 2H) , 8, 13 (m, 1H), 7, 48 (m, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,24 (m 1H) , 4, , 40 (s, 2H), 3,14 (t , 2H) , 2,22 (t, 2H) , 1, 48 (m 2H) , 1, 32 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1 ,06 (m, 2H); EM 453 (M· D ·
Exemplo 11j Ácido 7-[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il- benzil)-amino]-heptanóico
Passo A: Aminação Redutora 238 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-amino-heptanóico, da Preparação 25, e 4-tiazol-2-il-ben-zaldeído, da Preparação 25, utilizando o método descrito no
Exemplo 1, Passo A. RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 7, 91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H) , 7 , 38 (d, 2H) , 7, 30 (d, 1H), 3, 82 (s , 2H) , 3,65 (s, 3H) , r 2, 62 (t, 2H) , 2, 29 (t, 2H), 1, 61 (m r 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1, 33 (m, 4H) ; EM 333 (M+l).
Passo B: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 7-[(l-metil-lH-imidazole-4-sul-fonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanóico, do Passo A, e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 90 (d, 2H) , 7, 85 (d, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,43 (m, 3H), 7,32 (d, 1H) , 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3, 62 (s, 3H ), 3,20 (t , 2H) , 2,20 (t, 2H) , 1,48 (m, 2H), 1, 40 (m, 2H) , 1,15 (m, 4H); EM 477 (M+l) .
Passo C: Hidrólise de Ester Ácido 7-[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe foi 239 ΡΕ1021410 preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 7-[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico, do Passo B. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 3H) , 7, 48-7, 34 (m, 4H) , 7,32 (d, 1H) , 4, 46 (s, 2H) , 3, 75 (s, 3H) , 3, 19 (t, 2H) , 2,21 (t, 2H) , 1, 48 (m, 2H) , 1,31 (m, 2H) , 1,24 (m, 2H) , 1, 16 (m, 2H) .
Exemplo llk Ácido 5-{3-[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 5-[3-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-propil]-tiofeno-2-carboxílico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 5-(3-amino-propil)-tiofeno-2-carboxílico, da Preparação 5, e 4-tiazol-2-il-benzaldeído, da Preparação 25, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que foi utilizada N,N-di-isopropiletilamina em lugar de tr-etilamina. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 97-7, 32 (m, 7H) , 6,72 (d, 1H, J=4 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J=7 Hz), 2,62 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90 (m, 2H); EM 373 (M+l).
Passo B: Formação de Amida 240 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 5-{3-[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-propil}-tiofeno-2-carboxílico. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 5-[3-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-propil]-tiofeno-2-carboxílico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina, como base. EM 514 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 5 —{3 —[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)- amino]-propil}-tiofeno-2-carboxílico♦ O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 5 — {3 — [(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-propil}-tiofeno-2-carboxílico, do Passo B, utilizando EtOH em lugar de MeOH como solvente. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,12 (d, 1H, J=4 Hz), 8,81 (d, 1H, J=5 Hz), 8,17-7,21 (m, 9H), 6,61 (d, 1H, J=4 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,72 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,73 (m, 2H); EM 498 (M-l).
Exemplo 111 Ácido 5-(3-{ [3-(3-cloro-fenil)-propinei cl opropanos sul f onil-amino }-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΡΕ1021410 241
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 5-(3-{[3-(3-cloro-fenil)-propil]-ciclopropanossulfonil-amino}-propil)-tiofeno-2-carboxílico. A uma solução de éster de metilo do ácido 5-{3-[3-(3-cloro-fenil)propilamino]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (51,5 mg, 0,14 mmol), da Preparação 8, em CH2CI2 (10 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonilo (22,6 mg, 0,161 mmol) e trietilamina (0,45 mL, 0,32 mmol). A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 48 h. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 48 h e foram adicionadas quantidades suplementares de trietilamina (0,45 mL) e cloreto de ciclopropanossulfonilo (22,6 mg) . A reacção foi aquecida ao refluxo durante 7,5 h, foi arrefecida e foi agitada durante 72 h. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 24 h. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 aquoso a 5,5%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A solução orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada, e concentrada, de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A (78,1 mg). EM 456 (M+).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 5 —(3 —{ [3-(3-cloro-fenil)-propil]-ciclopropanossulfo-nil-amino}-propil)-tiofeno-2-carboxílico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no 242 ΡΕ1021410
Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 5-(3-{[3-(3-cloro-fenil)-propil]-ciclopropanossulfonil-amino}-propil)-tiofeno-2-carboxilico, do Passo A, excepto que a reacção foi realizada em EtOH. XH RMN (400 MHz, CDCls) δ 7, 62 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,42-7,00 (m, 4H), 6,62 (d, 1H, J=3,4 Hz) , 3,25 (m, 2H), 2,92 (m, 2H) , 2,31 (m, 1H) , 2,20 (m, 2H ), 1,32- -0, 90 (m, 4H); EM 440 (M- D ,
Exemplo llm Ácido 3-(3 —{ [(piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-piridin-3-il-benzil-amino)-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-piridin-3-il-benzaldeído, da Preparação 23, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A. XH RMN (400 MHz, CDCls) δ 8, 79 (s, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 7 ,81 (d, 1H), 7, 53 (d, 2H), 7, 46 (d, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,22 (m, 3H), 7,09 (d, 1H ), 3,84 (s , 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Passo B: Formaçao de Amida 243 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-(3-{ [ (piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-piridin-3-il-benzilami-no)-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,05 (d, 1H) , 8,80 (m, 2H) , 8,60(d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H); EM 502 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1,
Passo C, a partir do ést er de metilo do ácido 3- -(3- {[(piri dino-3- -sulfonil)- 1 (4-p iridin- -3-il -benzil )-amino]- metil}- fenil) -propiónico, . do Passo B. XH RMN (400 MHz, CDCI3) ( 3 9, 02 (s, 1H) , 8,89 (m, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,58 (m, 1H), 8, , 08 (m, 1H) , v, 99 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7, . 21 (m, • 2H), 7,07 (m , 2H) , 6,87 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,54 (t, 2H) ; EM 486 (M- D .
Exemplo llm 244 ΡΕ1021410 Ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-piridin 3 il benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionico
Passo A: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-piridin-3-il-ben-zilamino)-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, do Exemplo llm, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 8,79 (s, \—1 8,69 (d, 1H) , 8,59 (d r 1H) , 7,98 (m, 1H) , , 7, 88 (m, 2H) , 7, 49- 7,38 (m, 4H) , 7, 24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 6, 90 (s, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4, 49 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2, 80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 502 (M+l ] 1 .
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3 —(3 — {[(piridino-2-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. 245 ΡΕ1021410 RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 84 (s, 1H), 8,69 (m, 1H) , 8 , 55 (d, 1H) , 7, 97 (m, 2H), 7, 87 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7, 22 (m, 2H ), 7,02 (m , 2H) , 6,89 (m, 2H) , 4, 52 (s, 2H) , 4, 45 (s, 2H) , 2,80 (t, 2H) , ; >,52 (t, 2H); : EM 486 (M- D ·
Exemplo 11o Ácido 3 —(3 —{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora
Ester de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazol-l-il-ben-zilamino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-pirazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 42, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 2 h. XH RMN (400 MHz , CDCI3) δ 7, 89 (dd, 1H) , 7, 70 (d, 1H), 7,65 (d r 2H), 7, 45 (d, 2H), 7,28- 7, 19 (m, 3H) , 7,10 (d, 1H) , 6, 45 (dd, 1H), 3,83 (s, 2H), 3, 79 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 2, 94 (t, 2H) , 2 ,63 (t, 2H); EM 350 (M+i; ) .
Passo B: Formaçao de Amida 246 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[ (4-pirazol-l-il-benzil-amino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (< O O <r-H MHz, CDC13) δ 9, 03 ( s, 1H) , 8, 77 (d, 1—1 8,04 (m, 1H) , 7,87 (d, 1H) r 7, 68 (d, 1H) , 7, 54 (m, 2H) , 7, 42 (m, 1H ), 7,14 (m, 3H) r 7, 07 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6, 83 (s, ih; ), 6,44 (dd , 1H ), 4, , 36 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 3, 62 (s, 3H) , 2,79 (t, 2H) , 2, 49 (t , 2H) ; EM 491 (M+l) • Pas so C : Hidró li se de És ;ter Ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil ) -(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)- propiónico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ 9,08 (S ig, 1H) , 8, 85 (m, 1H) , 8, 18 (d , 1H) , 7, 82 (s , 1H) , 7, . 72 (d, 1H) , 7, 52 (m, 1H) , 7, 47 (d , 2H) , 7, 14 (m , 3H) , 7, .07 (d, 1H) , 6, 96 (d, 1H) , 6, 83 (s , 1H) , 6, 46 (s , 1H) , 4, .38 (s, 2H) , 4, 34 (s, 2H) , 2, 82 (t, 2H) , 2,52 (t, 2H) ; EM 4 : 7 5 (M-l) • ΡΕ1021410 247
Exemplo llp Ácido 3-(3-{ [(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[ (4-pirazol-l-il-benzil-amino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 11o, e cloreto de piridino-2-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDCls) δ 8, ,66 (m, 1H) , 7, 96 (m, 1H) t 7, 85 (m, 2H) , 7 , 68 (d, 1H), 7,50 (d, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7, 16 (d, 2H) , 7, 09 (m, 1H) , 6,99 (d , 1H) , 6, 92 (d, 1H) , 6, 88 (s, 1H) , 6, 43 (m, 1H) , 4,48 (s , 2H) , 4, 44 (s, 2H) , 3, 63 (S, 3H) , 2, 78 (t, 2H) , 2,48 (t, 2H); EM 491 (M+l)
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3 —{ [(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3—{[(4-pirazol-l-il-benzil )-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)- 248 ΡΕ1021410 propiónico, do Passo A. H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,75 (m, IH) , 8,04 (m, IH), 7,93 (m, ih; ), 7,79 (d, 1H), 7,74 (s , ih; 1 r 7,52 (m, IH) , 7,39 (d, 2H) , 7 , 16-6, 99 (m, 5H) , 6,80 (S, IH) , 6,46 (d, IH), 4,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,78 (t, 2H) , 2,47 (t, 2H) ; EM 475 (M-l).
Exemplo llq Ácido 3-(3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 11o, e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopro-piletilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,89 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,54
(m, 3H) , 7,39 (d, IH), 7,24 (m, 2H) , 7,14 (m, IH) , 7 ,04- 6,97 (m, 3H) , 6,45 (m, IH) , 4,43 (s, 2H) , 4, 40 (S, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,65 (si 3H) , 2 ,83 (t, 2H), 2, 53 (t, 2H) ; EM 494 (M+l). ΡΕ1021410 249
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3—(3—{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-1-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (m, 1H) , 7, 02 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,44 (m, 1H) , 4, 45 (s 2H) , 4, 36 (s, 2H) , 3, 75 (s, 3H) , 2, 79 (t, 2H) , 2, 47 (t 2H) ; EM 478 (M- -D .
Exemplo llr Ácido 3—(3—{[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, de lie, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método 250 ΡΕ1021410 descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,68 (d, 1H), 7,97 (d, 1H) r 7, 8 (m, 2H) , 7 ,79 (d, 2H), 7, 47 (m , 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7, , 18 (d 2H) , 7, 12 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6, 90 (s 1H) , 4, 52 (s, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2, 80 (t 2H) , 2, 50 (t, 2H) ; EM 50 8 (M+l ) ·
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-3- sulfoni D-( 4-t. iazol-2- il- ben zil)-amino]-metil } -f en il) propión ico, do Passo A • RMN (400 MH Z, CDCI3 ) δ 8, 72 (d, 1H), 8,00 (d, 1H) , 7 ,89 (m, 1H) , 7, 83 (d, 1H), 7, 64 (d, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7, . 33 (d, 1H) , 7, 13 (d, 2H), 7, 07 (m , 1H) , 6,98 (m, 2H) , 6, 80 (s, 1H) , 4, 53 (s, 2H), 4, 42 (s , 2H) , 2,76 (t, 2H) , 2, 46 (t, 2H) ; EM 492 (M- -D .
Exemplo lis Ácido 3 —(3 —{[(piridino-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4- 251 ΡΕ1021410 tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3—{3—[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A do Exemplo lie, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 9, 05 (s, 1H), 8,80 (d, 1H) , 8 , 05 (m, 1H) , 7, 84 (m, 3H), 7, 43 (m, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7, 15 (m, 3H) , 7, 06 (d, 1H), 6, 91 (d , 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4, 39 (s, 2H) , 4, 36 (s, 2H), 3, 65 (s , 3H) , 2,82 (t, 2H) , 2, 51 (t, 2H); EM 508 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster
Acido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MH Z, CDCI3 ) δ 9, 03 (s, 1H), 8,80 (m, 1H) , 8 ,13 (m, 1H) , 7, 84 (m, 1H), 7, 71 (d, 2H) , 7,47 (m, 1H) , 7, 34 (d, 1H) , 7, 12 (m, 3H), 7, 06 (m , 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6, 82 (s, 1H) , 4, 36 (s, 2H), 4, 32 (s , 2H) , 2,80 (t, 2H) , 2, 51 (t. 2H) ; EM 492 (M -D .
Exemplo llt 252 ΡΕ1021410 Ácido 3 — (3 —{ [benzenossulfonil-(4-pirimidin-5-il-benzil) -amino]-metil}fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-ben-zilamino)-metil]-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-pirimidin-5-il-benzaldeído, da Preparação 26, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 2 h. λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9, 19 (s, 1H) , 8,92 (s, 2H) , 7,55 (m, 4H), 7, 25 (m, 3H), 7,11 (d, 1H) , 3, 87 (s, 2H), 3,81 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H), 2,95 (t, 2H) , 2,63 (t, 2H) ; EM 362 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-piri-midin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-ben-zilamino)-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. 253 ΡΕ1021410 XH RMN (40 0 MHz, CDC13 ) 5 9,20 (s, 1H ), 8 ,90 (s, 2H) r 7,8 (m, 2H) , 7, , 62 (m, 1H) , 7, .55 (m, 2H) 7, 42 (d, 2H) , 7, 21 (d 2H) , 7, 12 (m, 1H ) , 7, 03 (d, 1H), 6, 87 (d, 1H) , 6, 78 (s 1H) , 4, 36 (s, 2H ) , 4, 33 (S, 2H), 3, 65 (s, 3H) , 2, 78 (t 2H) , 2, 47 (t, 2H)
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido_3-(3-{[benzenossulfonil-(4-pirimidin-5-il-benzil)- amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3 —(3 — {[benzenossulfonil-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]- metil}fenil)-propiónico, do Passo B.
XH RMN (400 MH z, CDCI3 ) 5 9, 19 (s, 1H), 8,93 (s, 2H) r CT> OO r- (m, 2H) , 7, 63 (m, 1H) , 7, 55 (m, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7, , 21 (d, 2H) , 7, 11 (m, 1H ) , 7, 03 (d , 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6, 81 (s, 1H) , 4, 36 (s, 2H ) , 4, 33 (s , 2H) , 2,80 (t, 2H) , 2, 52 (t, 2H) ; EM 486 (M- -D
Exemplo llu
Acido 3-(3-{ [(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 254 ΡΕ1021410 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-benzil-amino)-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, do Exemplo llt, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (40 0 MHz, CDC13 ) 59,20 (s, 1H ), 9 ,06 (s, 1H) , 8 ,92 (S, 2 H) , 8 ,81 (s, 1H) , 8, .08 (m, 1H) f 7, 46 (m, 3H) , 71 , 26 (m, 2H) , 7 ,15 (m, 1H) , 7, 06 \—1 b 6, 91 (d, 1H) , 6, 86 (s, 1H) , 4 ,42 (s, 2H) , 4, 37 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H) , 2, 82 (t, 2H) , 2, 50 (t, 2H) .
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-ben-zil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3 —(3 — {[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]- metil}fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13) 5 9,20 (s, 1—1 8,98 (d, 1H) , 8, 93 (s, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,15 (m, ih; 1, 7, 48 (m, 3H) , 7,31 (d, 2H) , 7,20-7,09 (m, 2H), 6,95 (s, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 4, 42 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 2,87 (t, 2H) , 2,58 (t, 2H) ; EM 487 (Μ—1).
Exemplo llv 255 ΡΕ1021410 Ácido 3-(3-{ [ (piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico
Passo A: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-benzil-amino)-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, do Exemplo llt, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. 2h RMN (40 o mhz, cdci3: ) δ 9, 20 (s, i—1 8,90 (s, 2H) , 8 ,70 (d, 1H) , 7 , 99 (m, 1H), 7, 89 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7, 42 (d, 2H) , 7, 29 (d, 2H), 7, 10 (m i—1 k·. 7, 01 (d, 1H), 6, 93 (d, 1H) , 6, 89 (s, i—1 56 (s , 2H) , 4, 48 (s, 2H), 3, 66 (s, 3H) , 2, 79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM 503 (M+ 1) .
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{ [ (piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-ben-zil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3- 256 ΡΕ1021410 {[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico, do Passo A. RMN (400 MH z, CDC13 ) δ 9,19 (s, 1H) , 8 , 94 (s, 2H) , 8 , 71 (m, 1H) , 8, 01 (d, 1H) , 7, 90 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7, , 42 (d, 2H) , 7, 29 (d, 2H) , 7, 09 (m, 1H), 7, 02 (d, 1H) , 6, 92 (m, 2H) , 4, 56 (s, 2H) , 4, 48 (s, 2H), 1—1 OO CM (t, 2H) , 2, 54 (t, 2H) ; EM 487 (M- -D .
Exemplo llw Ácido 3 —(3 —{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-ben-zilamino)-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, do Exemplo llt, e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 (s, 1H) , 8,91 (s, 2H) , 7,78 (d, 2H), 7, 49 (d, 2H), 7,44 (d , 2H) , 7,23 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H ), 6,89 (d, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H ), 3,65 (s, 3H) , 2,80 (t, 2H) , 2,49 (t, 2H); EM 536 (M+). ΡΕ1021410 257
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epí grafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3—(3—{[(4— cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico, do Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ9,20 (s, 1H) , 8,92 (s, 2H) , 7,79 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,89 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,55 (t, 2H); EM 522 (M+).
Exemplo llx Ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-ben-zilamino)-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epigrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-pirazin-2-il-benzaldeído, da
Preparação 27, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 2 h. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ9,02 (d, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 8,48 258 ΡΕ1021410 (d, 1H), 7 00 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m 2H) # . 7, 09 (d, 1H) , 3,87 (s, 2H), 3,79 (s, 2H) , 3,66 (s 3H) , . 2,94 (t. 2H) , 2,63 (t, 2H); EM 362 (M+l)
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzil-amino)-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ i 9,06 (s, 1H), 8,99 (s, 1H) , i 3, 80 (d, 1H) , 8, 62 (S, 1H), 8, 51 (d , 1H) , 8,06 (m, 1H), 7, . 89 (0, 2H) , 7, 43 (m, 1H), 7, 23 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7, 06 (d, 1H) , 6, 92 (d, 1H), 6, 86 (s, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 4, 37 (s, 2H) , 3, , 65 (s, 3H) , 2 , 82 (t, 2H) , 2,50 (t , 2H) r EM 502 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3 —(3 —{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{ [ (4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,02 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H), 8,78 259 ΡΕ1021410 (m, 1H) , 8 , 58 (s, 1H), 8,53 (d, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 7, 78 (d 2H) , 7, . 46 (m, 1H) , 7,22 (m , 2H) , 7, 13 (m, 1H) , 7, 06 (d 1H) , 6, 93 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 4, 40 (s, 2H) , 4, 34 (s 2H) , 2, 82 (t, 2H) , 2,53 (t. 2H); EM 487 (Μ—1)
Exemplo lly Ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A; Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{ [ (4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzil-amino)-metil}-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo llx, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-iso-propiletilamina. RMN (40 0 MHz, CDC13: ) δ 8, 98 (d, 1H) , 8,69 (m, 1H) , 8 ,6: (m, 1H) , 8 , 50 (d, 1H), 7, 99 (m, 1H) , 7,8 6 (m, 3H) , 7, , 48 (m, 1H) , 7, , 26 (m, 2H), 7, 11 (m , 1H) , 7, 01 (d, 1H) , 6, 94 (d, 1H) , 6- , 89 (s, t—1 56 (s , 2H) , 4, 48 (s, 2H) , 3, 65 (s, 3H) , 2, 80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 503 (M+l)
Passo B: Hidrólise de Éster 260 ΡΕ1021410 Ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)- propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 8, 96 (S, 1H), 8,73 (d, 1H) , 8 , 60 (s, 1H) , 8 ,54 (s, 1H), 8, 02 (d , 1H) , 7,91 (m, 1H) , 7, 74 (d, 2H) , 7, 51 (m, 1H), 7, 23 (m r 2H) , 7,12 (m, \—1 7, 04 (m, 2H) , 6, 85 (s, 1H), 4, 57 (s r 2H) , 4,46 (s, 2H) , 2, 80 (t, 2H) , 2, 52 (t, 2H); EM 487 (M -1 ) ·
Exemplo llz Ácido 3-(3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-ben-zilamino)-metil}-fenil)-propiónico: O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-pirimidin-2-il-benzaldeído, da Preparação 21, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, com um tempo de reacção de 2 h. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 5 8, 79 (d, 2H) , 8,40 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (t, 261 ΡΕ1021410 2Η), 2,63 (t, 2H).
Passo B: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 3-(3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil}-fenil)-propiónico, preparado no
Passo A, e cloreto de 1-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,81 (m, 2H) , 8,30 (d, 2H) , (s , ih: ), 7,39 (s , 1H) , 7,28- 7,20 (m, 3H) , 7, 14 (m, 7, 1 o 63 (m, 3H) 1 , 4,46 (s, 2H) , 4, 43 (s, 2H) , 3, 72 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H) , 2,52 (t, 2H) ; EM 506 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Ester
Acido 3-(3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimi-din-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,80 (d, 2H) , CO O (d, 2H), 7,57 (s , 1H), 7, 47 (s, 1H), 7,25-6,99 (m, 6H) , 6,88 (s, 1H) , 4, 49 (s, 2H ), 4,39 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) , 2,81 (t, 2H) , 2,52 (t, 2H); EM 490 (M-l). ΡΕ1021410 262
Exemplo 12a Ácido 3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilami-no)-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, do Exemplo llx, e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 8,99 (s, 1H) , 8 , 62 (m, 1H) , 8 ,51 (d, 1H) , 7 ,89 (d, 2H), 7,79 (d , 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7, 22 (m, 2H) , 7, . 14 (m, 1H) 1, 7. 05 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6, 81 (s, 1H) , 4, r 3 7 (s, 2H ), 4,32 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2, 80 (t, 2H) , 2, 49 (t, 2H) ; EM 536 (M+l ) ·
Passo B: Hidrólise de Ester Ácido_3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazin-2-il- benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epí grafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3—(3—{[(4— cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico, do Passo A. 2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 9, 05 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,50 263 ΡΕ1021410 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7, 86 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,27 (d 2H) , 7,09 (m, 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6, 83 (s 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 2, 72 (t, 2H) , 2, 42 (s 2Η); EM 520 (Μ- 1).
Exemplo 12b Ácido 3 —(3 —{ [benzenossulfonil-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[ (4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, do Exemplo lie, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 3H) , 7, 80 (d, 2H) , 7,62 (m, 1H), 7, 56 (m, 2H), 7,33 (d, 1H) , 7,11 (m, 3H) , 7, 03 (d, 1H) 00 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,34 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H), 2,,79 (t, 2H) , 2,48 (t , 2H) ; EM 507 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{ [benzenossulfonil-(4-tiazol-2-il-benzil)-ami- 264 ΡΕ1021410 no]-metil}fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenos-sulfonil-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}fenil)- propiónico, do Passo A. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,86 (m, 3H) , 7,67-7,53 (m, 5H 7, 34 (s, 1H ), 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H 6, 71 (s, 1H ), 4,32 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,75 (t, 2H 2, 46 (t, 2H) ; EM 491 (M- D ·
Exemplo 12c
Acido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)- amino]-heptanóico
Passo A: Formaçao de Amida
Ester de metilo do ácido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanóico, do Passo A, do Exemplo 11c, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método do Exemplo 1, Passo B. RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ 9, 06 (d, 1H), 8,80 (m, 1H) , 8,09 (m, 1H) , 7, 9 (d, 2H), 7,86 (m, 1H. ), 7,46 (m, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 4, .39 (s, 2H), 3, 62 (s, 3H) , 3,15 (t, 2H) , 2, 21 (t, 2H) , 1, , 48 (m, 2H), 1 ,37 (m, 2H) , 1,14 (m, 4H) ; EM 474 (M+l) . ΡΕ1021410 265
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-ami-no]-heptanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 7-[(piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanóico, do Passo A. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9, 07 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 4,37 (s, 2H ), 3,14 (t , 2H), 2,23 (t, 2H), 1, 48 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 1,14 (m, 2H), 1,07 (m, 2H); EM 458 (M- D .
Exemplo 12d Ácido 7-[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)- amino]-heptanóico
Passo A: Aminaçao Redutora Éster de metilo do ácido 7-(4-pirazin-2-il-benzilamino)-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-amino-heptanóico, da Preparação 1, e 4-pirazin-2-il-ben-zaldeído, da Preparação 27, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,01 (d, 1H) , 8,61 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,85 (s, 2H) , 3,65 (s, 266 ΡΕ1021410 3Η), 2,63 (t, 2H), 2,29 (t, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 4H); EM 328 (M+l).
Passo B; Formação de Amida
Ester de metilo do 7-[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-(4-pirazin-2-il-benzilamino)-heptanóico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sul-fonilo, da Preparação 2, seguindo o método do Exemplo 1, Passo B. 1E RMN (400 MH z, CDC13) δ 9, 04 (d, 1H) , 8,99 (d, 1H) , 8, 78 (m, 1H) , 8, 60 (dd, 1H) , , 8,49 (d, 1H) , 8, 08 (m, 1H) , 7, 95 (m, 2H) , 7, 46- 7,39 (m, 3H), 4,40 (S, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3, 14 (t , 2H) , 2, 18 (t, 2H), 1,45 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) , 1, 12 (m, 4H) .
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 7-[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino] -heptanóico. 0 composto em epígrafe foi preparado se guindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 7-[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-heptanóico, do Passo B. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) ( 3 9, , 0 7 (m, 1H) , 9, 01 (d, 1H) , 8 , 82 (dd, 1H) , 8,63 (m, 1H) , 8, 55 (m, 1H) , 8, 13 (m, 1H) , 7 ,92 (d, 2H) , 7,47 (m, 3H), 4, , 41 (s, 2H) , 3, 15 (t, 2H) , 2,23 (t, 2H) , 1, 48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H ), 1 ,13 (m, 4H ); EM 453 (M- ΡΕ1021410 267 D ·
Exemplo 12e Ácido 7-[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)- amino]-heptanóico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 7-(4-imidazol-l-il-benzilamino)-heptanóico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-amino-heptanóico, da Preparação 1, e 4-imidazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 43, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 1 h. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82 (m, 1H) , 7,43 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 7-[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-heptanóico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 7-(4-imidazol-l-il-benzilamino)-heptanóico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2- 268 ΡΕ1021410 sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, com um tempo de reacção de 20 h e utilizando trietil-amina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 70 (m, 1H) , 7, 98 (m, 1H) , 7 ,89 (m, 1H), 7, 84 (s, 1H), 7, 48 (m, 3H) , 7,34 (d, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H ), 4,59 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3, 25 (t, 2H) , 2,19 (t, 2H ), 1,45 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) , 1, 13 (m, 4H) .
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido_7-[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)- amino]-heptanóico. Uma mistura de éster de metilo do ácido 7-[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-heptanóico (52 mg), lipase de pâncreas porcino (81 mg), acetona (1 mL) e tampão fosfato (pH=7, 5 mL) foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 h. O produto foi extraído dentro de CH2CI2 (3x) . A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada, de modo a proporcionar o composto em epígrafe (44 mg). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (m, 1H) , 8,24 (s, 1H), 8,07- 7, 98 (m, 2H) , 7,64-7,54 (m, 6H), 7. 1 9 (s, 1H) , 4, 57 (s, 2H) , 3, 29 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,41 (m, 2H) , 1,33 (m, 2H) , 1,13 (m, 4H) .
Exemplo 12f Ácido 3 —(3 —{ [benzenossulfonil-(4-pirimidin-2-il-benzil)- 269 ΡΕ1021410 amino]-metil}-fenil)-propiónico Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo llz, e cloreto de benzenossulfonilo, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,79 (m, 2H) , 8 ,27 (dd, 2H) , 7, 88 (m, 2H), 7, 61 (m, 1H) , 7, 55 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7, 12 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H ) , 6, 88 (d, 1H) , 6, 79 (s, 1H) , 4, 38 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H ) , 3, 65 (s, 3H) , 2, 79 (t, 2H) , 2, 48 (t, 2H); EM 502 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido_3-(3-{ [benzenossulfonil-(4-pirimidin-2-il-benzil)- amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulf onil- ( 4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,80 (d, 2H) , 8,07 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (Μ, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m 3H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 4,38 (s ΡΕ1021410 270 2Η), 4,29 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,51 (t 2H); EM 486 (M-l).
Exemplo 12g Ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin 2 il- benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida
Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplol, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo llz, e sal hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (40 0 MHz, CDCls ) δί 3,80 (d, 2h; ' , 8, 68 (m, 1H), 8, 2 7 (d, 2H) , 7 ,98 (m, 1H) , 7,86 (m , 1H) f 7, 46 (m, 1H ), 7,20 (m, 3H) , 7, , 12 (m, 1H), 7, 02 (d, 1H) , 6, , 96 (d, 1H) , 6, 91 (s, 1H) , 4, , 55 (s, 2H), 4, 48 (s, 2H) , 3, , 65 (s, 3H) , 2, 80 (t, 2H) , 2, 50 (t, 2H); EM 503 (M+l ) ·
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{ [ (piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epí- 271 ΡΕ1021410 grafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3 — (3 — {[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]- metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 5 8,82 (d, 2H) , 8,75 (m, 1H) , 8,06 (m, 3H), 7, 92 (m, 1H ), 7, 52 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) # . 7, 10 (m, 1H) , 7, 01 (m, 2H), 6,84 (s, 1H) , 4, 57 (s, 2H) # . 4, 46 (s, 2H) , 2,80 (t, 2H), 2,53 (t, 2H) ; EM 487 (Μ—1).
Exemplo 12h Ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{ [ (piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo llz, e sal hidrocloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. 1R RMN (400 MHz, CDC13) 5 9,03 (d, 1H) , 8,77 (m, 3H) , 8,29 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (s, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,34 (s, 272 ΡΕ1021410 2Η), 3,62 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 487 (Μ Ι) ·
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-ben-zil)-amino]-metil}fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1,
Passo C, a partir do ést er de metilo do ác 0 b -H 3- (3- {[(piri .dino-3 -sulfonil)- (4-p irimidi η-2-il-ben: zil) -ami .no ] - metil} - f enil) -propiónico , do Passo A. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9, 05 (s, 1H), 8,81 (m, 3H) , 8 ,16 (m, 3H) , 7,49 (m, 1H), 7 ,24 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 7, 06 (d, 1H), 6, ,95 (d, , 1H), 6,86 (s , 1H) , 4,42 (s, 2H) , 4, 35 (s, 2H), 2, 84 (t, 2H), 2,56 (t, 2H) ; EM 487 (Μ—1) •
Exemplo 12i Ácido 3 —(3 —{ [(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenilIpropiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 273 ΡΕ1021410 llz, e cloreto de 4-cloro-benzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. rmn (400 MHz, CDCls) δ 8, 78 (m, 2H), 8,28 (d, 2H) , 7, 76 (d, 2H) , 7, 46 (d, 2H), 7,15 (m, 4H) , 7,03 (d, 1H) , 6, 88 (d, 1H) , 6 ,80 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H), 2, 79 ( t, 2H), 2,48 (t, 2H); EM : 536 (M+l) • Passo B : Hidrólise de Éster Ácido 3- (3 -{[(4-cloro- benzenossulf onil)-(4-p irimidin-2 -il- benzi1)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)- amino]- metil} - f en il)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13) 5 8,80 (d, 2H) , 8 , 09 (d, 2H) , 7 , 83 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H), 7,11 (m, 4H) , 7,02 (d, 1H) , , 6,95 (d, 1H) , 6, r 76 (s, 1H ), 4,37 (s, 2H), 4,28 (s, 2H) , 2, 80 (t, 2H) , 2, 53 (t, 2H) ; EM 520 (M-l).
Exemplo 12j Ácido 3 —(3 —{[benzenossulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)- amino]-metil}-fenil)-2-metil-propiónico
Passo A: Redução
Ester de metilo do ácido 3-(3-ciano-fenil)-propiónico. Uma mistura de éster de metilo do ácido 3-(3-ciano-fenil)- 274 ΡΕ1021410 acrílico (3,24 g, 17,31 mmol), preparada no Passo B da Preparação 44, e paládio sobre carvão (10%, 0,600 g) em EtOAc (30 mL) foi hidrogenada a 25 psi num chocalhador de Parr durante 1 h. O catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite e a solução foi concentrada in vacuo. A cromatografia de pressão média (hexanos:EtOAc 6:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A, sob a forma de um óleo transparente (2,98 g). aH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 50-7, 36 (m, 4H) , 3,65 (s, 3H) , 2,97 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 190 (M+l).
Passo B: Alquilação Éster de metilo do ácido 3-(3-ciano-fenil)-2-metil- propiónico. A uma solução éster de metilo do ácido de 3-(3-ciano-fenil) -propiónico do Passo A (220 mg, 1,16 mmol) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado bis(trimetilsilil)-ameto de sódio (1M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol) . A reacção foi agitada durante 0,5 h e foi adicionado Mel (0,08 mL, 1,28 mmol) . Depois de 1 h, foi adicionada uma solução de NaHCChíágua (1:1) e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente. A solução aquosa foi lavada com CH2CI2 (3x) e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas. A cromatografia de pressão média (hexanos:EtOAc 6:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo B, sob a forma de um óleo transparente (62 mg). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 50-7, 34 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 3,01 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,16 (d, 3H). ΡΕ1021410 275
Passo C: Redução
Ester de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-2-metil-propiónico. Uma mistura de éster de metilo do ácido 3-(3ciano-fenil)-2-metil-propiónico do Passo B (62 mg, 0,30 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 50 mg) em EtOAc (10 mL), hidróxido de amónio (5 mL) foi hidrogenada a 25 psi durante 24 h. 0 catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite com o auxilio de MeOH. O solvente foi removido in vacuo. A cromatograf ia (CH2CI2 :MeOH :NH4OH, 95:5:0,1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo C (45 mg). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,14 (m, 4H) , 3,94 (s, 2H) , 3,59 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,72 (m, 2H) , 1,12 (d, 3H); EM 208 (M+l).
Passo D: Aminaçao Redutora Éster de metilo do ácido 2-metil-3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico. O composto em epígrafe do Passo D foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-2-metil-propiónico, do Passo C, e 4-pirazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 42, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que não foi utilizada base. 2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,90 (m, 1H) , 7,66 (m, 3H) , 7,41 (m, 2H), 7, 24- -7, 02 (m, 4H) , 6,45 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H) 3,77 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 3,01 (dd, 1H) , 2, 76- -2,60 (m 276 ΡΕ1021410 2Η), 1,14 (d, 3H); EM 364 (M+l).
Passo E: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-2-meti1-propjónico . 0 composto em epígrafe do Passo E foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 2-metil-3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo D, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo B, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina e com um tempo de reacção de 4 h. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 3H) , 7,69 (m, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,54 (m, 4H) , 7, 10 (m, 3H) 1 f 6,9 8 (d, 1H) , 6, 85 (d, 1H) , r 6, 75 (s, 1H) , 6 ,44 (m, 1H) , 4, 31 (s, 2H) , 4, 29 (s, 2H) , - 3, 61 (s, 3H), 2, 87 (dd, 1H) , 2, 61- -2,47 (m, 2H) , i , 06 (d, 3H) ; EM 5 0 4 (M+l). Passo F: Hidrólise de És ter Ácido 3-(3-{ [benzenossulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino] -metil}-fenil)-2-metil-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3 —{[benzenossulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-2-metil-propiónico, do Passo E, excepto que a hidrólise foi realizada em MeOH ao refluxo, durante 24 h. 277 ΡΕ1021410
XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (m, 1H), 7, 90 (m, 2H :), 7 ,69- 7, 53 (m, 6H), 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6, 90 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,49 (m, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 4, 31 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1, 02 (d, 3H) ; EM 488 (Μ—1).
Exemplo 12k Ácido 3 (3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 3-(3-{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico . 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, do Exemplo 11a, e cloreto de 1-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropil-etilamina. RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ 8, 99 (d, 1H) , 8, , 63 (m, 1H) , 8 , 50 (d, 1H) OO OO (d, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7, 42 (s, 1H) , 7, 32 (d, 2H) , 7, 13 (m, 1H) , 7, ÁO 1 0 97 (m, 3H) , 4, 47 (s, 2H) , 4 t—1 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 2, 82 (t, 2H) , 2, 51 (t, 2H); EM 506 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster 278 ΡΕ1021410 Ácido 3—(3—{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3—{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazin-2-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ8,96 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,52 (S, 1H) , 7, , 78 (d, 2H ), 7, 59 (s , 1H) , 7,44 (s, m 1—1 7, , 28 (d, 2H) , 7, 11 (m, 1H) , 7, 01 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 4, 47 (s, 2H) , 4, 38 (s, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 2,81 (t, 2H) , 2, 52 (t, 2H) .
Exemplo 12m Ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)- metil]-fenil}-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e bifenil-4-carbaldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 3 h. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (m, 4H) , 7, 40 (m, 4H) , 7,32 t—1 st , 7,29-7, 22 (m, 2H) , 7, 17 (m, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,82 (s , 2H), 3, 79 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,93 (t, 2H) , 2,61 (t, 2H); EM 360 (M+l). 279 ΡΕ1021410
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{ [(bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropil-etilamina. RMN (400 MHz , CDCI3) δ 7,85 (d, 2H) , 7, 60- -7, 29 (m, 10H) 7, 08 (m, 3H), 7, 01 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6 ,78 (s, 1H) 4, 33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 2 ,78 (t, 2H) 2,47 (t, 2H); EM 500 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil] -fenil} -propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo B. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,85 (m, 2H) , 7,60-7, 29 (m, 10H) , 7, 13- τ—1 O (m, 4H) , . 6,88 (d, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,52 (t, 2H); EM 484 (M- D · 280 ΡΕ1021410
Exemplo 12η Ácido 3 — (3 —{[benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 com posto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 2,3-di-hidro-benzo-[1,4]dioxino-6-carbaldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 3 h. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,26 \—1 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,85-6, 78 (m, 3H), 4,24 (s, 4H) , 3,75 (s, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3 ,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H) , 2,62 (t, 2H) ; EM 3 42 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico . 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. 281 ΡΕ1021410 XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 84 (m, 2H) , 7, 60- -7, 49 (m, 3H) 7, 14 (m, 1H), 7, . 04 (d, 1H) , 6, 89 (d, 1H) , 6, 78 (s, 1H) 6, 69 (d, 1H), 6, 51 (m, 2H) , 4, 29 (s, 2H) , 4, 20 (m, 6H) 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3 —(3 —{[benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzo[1, 4]di-oxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epigrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3 —{[benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3 ) δ 7, 82 (dd, 2H) , 7, 59-7, 47 (m, 3H) , 7, 12 (m, 1H), 7,03 (d, r 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,78 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H), 6,49 (m, , 2H) , 4,26 (s, 2H), 4,18 (s, 4H) , 4, 16 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2, 55 (t, 2H) ; EM 466 (M 1-1)
Exemplo 12o Ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzo-[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}- fenil)-propiónico. 0 composto em epigrafe do Passo A foi 282 ΡΕ1021410 preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{ [(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-pro-piónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12n, e hidro-cloreto de cloreto de piridino-3-sulfonilo, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,66 (m, 1H) , 7, 95 (d, 1H) t 7, 85 (m, ih; ) , 7,45 (m , 1H) , 7, 15- 6,91 (m, 4H) , 6,68 -6, 54 (m, 3H) , 4, . 45 (s, 2H] ), 4,36 (s, 2H), 4,19 (s, 4H) , 3, 68 (s, 3H) , 2, 82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H ); EM 483 (M+l)
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(pi-ridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MH Z, CDCI3 ) δ 8,65 (m, 1H) , 7 ', 93 (d, 1H) , 7 OO (m, 1H) , 7, 43 (m, m \—1 7, 12 (m 1—1 , 7,02 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 6, 88 (s, 1H) , 6, 65 (d, \—1 6,55 (m, 2H) , 4, 43 (s, 2H) , 4, 33 (s, 2H) , 4, 17 (s, 4H) , 2,81 (t, 2H) , 2, 56 (t, 2H) ; EM 467 (M- -D .
Exemplo 12p Ácido 3-(3-{ [ (4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il 283 ΡΕ1021410 benzi1)-amino]-metil}-fenil)-propiónico Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3—{3—[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo lie, e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. 2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 85 (d, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (s, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3 —(3 —{ [(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3—(3—{[(4— cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]- metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. RMN (400 MHz , CDCI3) δ 7, 84 (d, 11 1—1 7, 82 (dd, 2H) , 7, 68 (d f 2H) , 7, 51 (d, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7, 13- -7, 01 (m, 4H) , 6, 92 (d, 1H) , 6,74 (s, , 1H) , 4, 33 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 2, 78 (t, 2H) , 2 ,49 (t, 2H) . ΡΕ1021410 284
Exemplo 12q Ácido 3 —(3 —{[bifenil-4-ilmetil-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[bifenil-4-ilmetil-(piri-dino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12m, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΤΗ RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 8,65 (d, 1H) , 7, 95 (d, 1H) , 7, 83 (m, 1H), 7,51 (dd, 2H) , 7,45-7, 29 (m, 6H) , 7, 16-7,10 (m, 3H), 7,08-6,90 (m, 3H), 4, 50 (s, 2H) , 4, 48 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,49 (t, 2H); EM 501 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Ester Ácido 3 —(3 —{[bifenil-4-ilmetil-(piridino-2-sulfonil)-amino] -metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[bifenil-4- 285 ΡΕ1021410 ilmetil-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil} - fenil)-propiónico, do Passo A. RMN (400 MHz, CDC13) 5 8,68 (m, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7, 85 (m, 1H) , 7, 53 (dd, 2H), 7,47-7,31 (m, 6H) , 7, 18- -7, 1 1 (m, 3H), 7, 04-6 ,93 (m, 3H), 4,52 (s, 2H) , 4, 51 (s, 2H) , 2, 82 (t, 2H), 2,56 (t, 2H); EM 485 (M-l).
Exemplo 12r Ácido 3-{3-[(bifenil-4-ilmetil-metanossulfonil-amino)-me- til]-fenil}-propiónico
Passo A: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-{3-[(bifenil-4-ilmetil-metanos-sulfonil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{ [(bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12m, e cloreto de metanossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 5 7,56 (m, 4H), 7,44-7,23 (m, 6H 7, 14 (m, 3H) , 4,35 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 3H 2, 92 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (t , 2H) . Passo B : Hidrólise de Éster
Acido 3 —{3 —[(bifenil-4-ilmetil-metanossulfonil-amino)-me- 286 ΡΕ1021410 til]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(bifenil-4-ilme-til-metanossulfonil-amino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 57 (m, 4H) , 7, 45-7, 24 (m, 6H) 7,15 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,94 (t, 2H) 2,79 (s, 3H), 2,66 (t, 2H); EM 422 (M-l).
Exemplo 12s Ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-(3-[ (4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-terc-butil-benzaldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 3 h. 2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,35 (m, 2H), 7, 25 (m, 2H) , 7, 18 (m, 2H), 7, 08 (d, 1H), 3,79 (s, 2H) , 3,77 (s, 2H), 3,66 (s, 3H) , 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H) , 1,31 (s, 9H); EM 340 (M+l).
Passo B: Formaçao de Amida 287 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-[(4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e hidrocloreto de cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCls ) 58,62 (m, 1H), 7,90 (m, ffi i—1 7, 81 (m, 1H) , 7, 41 (m, 1H) , 7,17 (d , 2H) , 7,09 (m, 1H) , 6,99 (m, 3H), 6, . 92 (m, 2H) , 4, 48 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 3, 65 (s, 3H), 2, r 80 (t, 2H ) , 2 ,51 (t, 2H) , 1,24 (t, 9H) ; EM 481 (M+l) .
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3—(3—{ [ (4 — terc-butil-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fe-nil)-propiónico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDC13) 5 8, 64 (m, 1H), 7,92 (m, 1H) r 7, 83 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,1 9 (d , 2H) , 7,12 (m, 1H) , 7, 02 (m, 3H) , 6, ,94 (m, 2H OO (s r 2H) , 4,43 (s, 2H) , 2, 82 (t, 2H) , 2, 57 (t, 2H) , 1,26 (t r 9H ) ; EM 465 (M-l) φ
Exemplo 12t ΡΕ1021410 Ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-terc-butil-benzil)-amino]- metil}-fenil)-propiónico
Passo A; Formação de Amida
Ester de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-terc-butil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-[(4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, do Exemplo 12s, e cloreto de benzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (dd, 2H) , 7,56 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7, 19 (d, 2H) , 7, 10 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 2H) , 6, 86 (d, 1H ) t 6, 79 (s, 1H) , 4,28 (s, 2H), 4,26 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H ) , 2, 79 (t, 2H) , 2,49 (t, 2H), 1,25 (s, 9H); EM 480 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3 —(3 —{[benzenossulfonil-(4-terc-butil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenos-sulfonil-(4-terc-butil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82 (dd, 2H) , 7, 59-7, 47 (m, 3H) , 7,21 (d, 2H), 7,12 (m, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 289 ΡΕ1021410 6,88 (d, 1H), 6,81 (s, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,26 (s, 9H); EM 464 (M-l).
Exemplo 12u Ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-benzofuran-2-ilmetil-amino)- metil]-fenil}-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e benzofuran-2-carbaldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 3 h. ΤΗ RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 7,50 (dd, 1H), 7, 42 (d, 1H) 7,25-7,14 (m, 5H) , 7,07 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 3, 91 (s 2H), 3,79 (s , 2 H) 1, 3,64 (s, 3H) , 2,92 (t, 2H) , 2,60 (t 2H) .
Passo B: Formação de Amida ácido Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(4-terc-butil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]- 290 ΡΕ1021410 metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 83 (m, 2H) , 7, 52-7, 42 (m, 3H) , 7, 26-7, 09 (m, 8H) , 6,39 (d, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,57 (t, 2H).
Passo C: Hidrólise de Éster
Acido 3-{3-[(benzenossulfonil-benzofuran-2-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(benzenossulf onil-benzof uran-2-ilmet il-amino) -metil]-fenil}-propiónico, do Passo B. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,81 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 3H) , 7, 25-7, 06 (m, 8H) , 6,36 (d, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,58 (t, 2H); EM 448 (M-l).
Exemplo 12v Ácido 3 —(3 —{[benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A; Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o 291 ΡΕ1021410 método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12u, e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H), 7,28-7,03 (m, 9H), 6,42 (s, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,58 (t, 2H).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfo-nil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3 — (3 — {[benzofuran-2-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 81 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,24- 7, 03 (m, 9H), 6,41 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2, 90 (t, 2H) , 2,62 (t, 2H); EM 466 (M-l).
Exemplo 12w Ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanossulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora 292 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico . 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidro-cloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 2,3-di-hidro-benzofuran-5-carbaldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 3 h. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (m, 4H) , 7 ,07 (m, 2H) , 6,73 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 3,18 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H) ; EM 326 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanossulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il-metil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A, e cloreto de metanossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (m, 2H) , 7, 14 (m, 3H), 6 co (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,57 (t, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H), 3,19 (t, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,61 (t, 2H). ΡΕ1021410 293
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanos-sulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3 —{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-metanossulfonil-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (m, 2H) , 7,15 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,29 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H), 3,18 (t, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,66 (t, 2H); EM 388 (M-l).
Exemplo 12x Ácido 3 —(3 —{ [benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-etil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzof uran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico . O composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo A, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzof uran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12w, e cloreto de benzenossulf onilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di- 294 ΡΕ1021410 isopropiletilamina. XH RMN 100 MHz, CDC13) δ 7, 82 (m, 2H) , 7, 58 -7, , 47 (m, 3H) 7, 10 (m, 1H ) , Ί, . 00 (d, , 1H) , 6 ,89 (s, 1H) r 6, 85 (d, 1H) 6, 74 (s, 1H ) , 6, . 68 (d, r 1H) , 6 , 56 (d, 1H) r 4, 50 (t, 2H) 4, 26 (S, 2H ) , 4, , 21 (s . 2H) , 3 , 65 (s, 3H) r 3, 06 (t, 2H) 2, 78 (t, 2H) , 2,47 (t, 2H) .
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{ [benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-etil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3 — (3 — {[benzenossulfonil-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino] -etil}-fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN {i H—* O O MHz, CDCI3) Ô 7, 82 (dd, 2H) , 7, 59 -7, 47 (m, 3H) , 7, 11 (m, 1H ), 7,02 (d, 1H) , 6, 88 (m, 2H) , 6, 73 (s, 1H) , 6, 68 (m, 1H) , 6,56 (d, 1H), 4, 50 (t , 2H) r 4, 26 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 3, 06 (t, 2H) , 2, 78 (t, 2H) , 2, 52 (t, 2H) ; EM 450 (M -D ·
Exemplo 12y Ácido 3-(3{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formaçao de Amida 295 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido 3-(3{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi pre parado seguindo o método descrito no Passo A, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(2,3-di-hidro-benzof uran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12w, e cloreto de 4- fluorobenzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 79 (m, 2H) , 7,14 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 4,25 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3{[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluoro-benzenossulf onil ) -amino ] -metil } -f enil ) -propiónico, do Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 79 (m, 2H) , 7,14 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 4,25 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,07 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H); EM 468 (M-l).
Exemplo 12z 296 ΡΕ1021410 Ácido_3-(3{[benzenossulfonil-(4-isobutil-benzil)-amino]- metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-isobutil-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico. Uma solução de sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico (400 mg, 1,74 mmol), 4-isobutilbenzaldeído (311 mg, 1,91 mmol), e trietilamina (0,26 mL, 1,91 mmol) em CH2C12 (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (590 mg, 2,78 mmol) e a reacção foi agitada durante 20 h. Foi adicionado NaHCCP aquoso e a solução aquosa foi lavada com CH2C12. A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, e concentrada. A cromatografia "flash" (EtOAc a 65% em hexanos) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A (178 mg). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 26-7, 04 (m, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,41 (d. 2H) , 1,80 (m, 1H) , 0,85 (m, 6H) ; EM 340 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3{[benzenossulfonil-(4-isobutil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado seguindo o método descrito no Passo A, do Exemplo 1, a partir do éster 297 ΡΕ1021410 de metilo do ácido 3 —{3 —[(4-isobutil-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e cloreto de benze-nossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 7,83 (dd, 2H), 7,57 (m, i—1 7, 52 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7, 03 — 6,86 (m, 6H) , 6, 79 (s, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,28 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H), 2,40 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 0, 86 (m , 6H) ; EM 480 (M+l). Passo C : Hidrólise de Éster
Acido_3-(3{ [benzenossulfonil-(4-isobutil-benzil)-amino]- metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3{[benzenos-sulfonil-(4-isobutil-benzil)-amino]-metil}-fenil)- propiónico, do Passo B. RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 7, 82 (d, 2H) , 7, 58 -7, 46 (m, 3H) 7 . 1 0 (m, 1H ), 7,02-6, 84 (m, 6H) , 6, 78 (s, 1H) , 4,27 (s 2H) ' , 4( , 26 (s, 2H), 2,7 9 (t, 2H), 2,53 (t, 2H) , 2,38 (d 2H) 1, 77 (m, 1H), 0,84 (m , 6H) ; EM 464 (M-l)
Exemplos 13a-z, 14a-14e
Os Exemplos 13a-13z, 14a-14e foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 3, com variações no tempo de reacção, temperatura e reagentes, conforme mencionado. ΡΕ1021410 298
Exemplo 13a
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirazol-1-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminaçao Redutora
Ester de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-pirazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 42, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. ΤΗ RMN (400 MHz , CDC13) δ 7, 90 (m, 1H) , 7, 70 (m, 1H) , 7, 63 (d, 2H) , 7, 41 (d, 2H), 7,23 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 6, 78 (dd, 1H ), 6,44 (dd, 1H) , . 4,51 (s, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3, 77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 394 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B, com um tempo de reacção de 2 h. 299 ΡΕ1021410 TH RMN (< 100 MHz, CDCls) δ 8,01 (d, 1H) , 7, 86 -7, 49 (m, 8H) 7, 07 (m, 3H), 6, . 73 (m, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6, 56 (s, 1H) 6, 42 (m, 1H), 4, . 33 (s, 2H) , 4, 32 (s, 2H) , 4, 27 (s, 2H) 1, 46 (s, 9H); EM 534 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirazol-1-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 sal de TFA foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir de éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético do Passo B. 0 sal de HC1 foi preparado por meio de dissolução do sal de TFA em THF (2 mL), seguida de adição de 0,18 mL de HC1 IN. A solução foi concentrada in vacuo, submetendo-se a azeotropia com CH2C12 (3x), a fim de proporcionar o composto em epígrafe. 2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, 1—1 7, 89· -7, 51 (m, 8H) , 7, 17 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6, 59 (s, 1H), 6,52 (m, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4, 29 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H); EM 476 (M-l) .
Exemplo 13b
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminação Redutora Éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazin-2-il-ben- 300 ΡΕ1021410 zilamino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-pirazin-2-il-benzaldeído, da Preparação 27, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 9, 00 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 8 ,4 (d, 1H) , 7 , 96 (d, 2H), 7 , 62 (m, 1H) , 7,4 7 (d, 2H) , 7, 22 (m 1H) , 6, , 94 (m, ih; ), 6,76 (dd, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 3, 85 (s 2H) , 3, 78 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H) ; EM 406 (M+l)
Passo B: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazin-2-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e hidro-cloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,05 (s, 1H) , 8,97 (m, 1H) , 8,78 (m, 1H), 8 , 60 (m, 1H) , 8, 50 (d, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7, 88 (m 2H) , 7, 42 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,1 3 (m, 1H) , 6,66 (m 1H) , 6,65 (m, 2H) , 4, 43 (s, 2H), 4,39 (s, 2H) , 4,35 (s 2H) , 1,47 (s, 9H); EM 54 7 (M+l). Passo C: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{ [ (4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O com- 301 ΡΕ1021410 posto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3—{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)- amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. O sal de HC1 foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13a. 2H RMN (400 MHz, CDCls) δ9,25 (s, 1H) , 9,16 (d, 1H) , 9,00 (m, 2H), 8,87 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 2H) , 7, 45 (m, 2H) , 7,10 (m, 1H), 6,81 (d, 1H) , 6,73 (m, 2H) , 4, 60 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H), 4,50 (s, 2H); EM 489 (M- D .
Exemplo 13c
Sal de TFA do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-pirazol-l-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, do Exemplo 13a, e hidrocloreto do cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B, com um tempo de reacção de 2 h. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,66 (m, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, 1H) , 7,49 (d, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,16 (d, 302 ΡΕ1021410 2H) , 7, 08 (t, 1H), 6,70 (m, 3H) , 6,43 (m, 1H), 4,49 (s, 2H) , 4, 44 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H); EM 535 (M+l) • Passo B: Hidrólise de Éster
Sal de TFA do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-2-sulfonil)- ami no ] - -metil} - -fenoxi )-acético, do Passo A. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 68 (m, 1H) , 8, 15 (m, 1H) , 7 , 96 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H ), 7,60 (m , 1H) , 7,55 (d, 2H) , r 7, 24 (d, 2H) , 7 ,09 (t, 1H) , 6,73 (m • f 3H) , 6,49 (m, 1H) , 4, 52 (s, 2H) , 4, 49 (s, 2H) , 4 ,46 (s, 2H ) ; EM 477 (M-l)
Exemplo 13d
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminação Redutora Éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-piridin-2-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-propiónico, da Preparação 20, e 4-piridin-2-il-benzaldeído, da Preparação 22, uti- 303 ΡΕ1021410 lizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. RMN (400 MHz , CDC13) δ 8,67 (d, 1H) , 7, 94 (d, 2 H) , 7, 72 (m, 2H), 7,44 (d, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 6, 78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3, 78 (s, 2H) , 1, 47 (s, 9H); EM 405 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-piridin-2-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. ΧΗ RMN (4 :00 MHz , CDCI3) δ 8, 67 (d, 1H) , 7, 86 (m, 4H) , 7, 77- 7, 51 (m, 5H) , 7,24 (m, 1H) , 7, 11 (m, 3H) , 6,76 (dd, 1H) , 6, 64 (d, 1H) , 6,59 (d, , ih; ), 4,38 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4, 30 (s, 2H), 1 ,48 (s, 9H) ; EM 545 (M+l ) ·
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir de éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético do Passo B. O sal de TFA foi diluído 304 ΡΕ1021410 com EtOAc e água e a solução aquosa foi basificada até cerca de pH 11 com NaOH (IN) . A solução aquosa foi acidificada com ácido acético glacial até cerca de pH 5 e foi lavada com EtOAc (3x) . A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, e concentrada, submetendo-se a azeo-tropia com tolueno, de modo a proporcionar o ácido livre (128 mg) . O ácido foi dissolvido numa mistura de acetona (4 mL) , MeOH (4 mL) e água (0,5 mL) , e foi adicionado NaHC03 (22 mg, 0,258 mmol). A reacção foi agitada durante 24 h e foi concentrada in vacuo, submetendo-se a azeotropia com EtOH (3x) e CHCI3 (lx), de modo a proporcionar o sal de sódio em epígrafe (137 mg). 2H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,56 (dd, 1H) , 7, 89-7, 76 (m, 6H) , 7, 65- -7, 56 (m, 3H) , 7, 33 (m, 1H) , 7, 21 (d, 2H) , 7, 05 (t, 1H) , 6, , 74 (d, 1H) , 6 , 63 (m, 2H) , 4, 40 (s, 2H) , 4,31 (S, 2H) , 4, 21 (S, 2H) ; EM 487 (M- D .
Exemplo 13e
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminaçao Redutora
Ester de terc-butilo do ácido {3-[(4-piridin-3-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-piridin-3-il-benzaldeído, da Preparação 23, uti- 305 ΡΕ1021410 lizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. RMN (40 0 MHz, CDCls) δ 8, 82 (d, 1H) , 8,56 (m, 1H) , 7 , 85 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) , 7,34 (m, ih ; ), 7,24 (m, 1H) , 6,96 (m, 2H ), 6,78 (dd, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3, 84 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 1,47 (s, 9H) ; EM 405 (M+l) φ
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-piridin-3-il-benzil-amino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCls ) δ 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, 1H) , 7 co (m, 3H) , 7, 60 (m, 1H), 7, 50 (m , 2H) , 7,41 (m# . 3H) , 7, 17 (d, 2H) , 7, 10 (t, 1H), 6, 74 (m, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 6, 58 (d, 1H) , 4, 37 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 1, 48 (s, 9H) ; EM 545 (M+l) .
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]- 306 ΡΕ1021410 metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. 0 sal de sódio foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13d. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 74 (s, 1H), 8,48 (d, 1H) , 8,05 (dd, 1H), 7,88 (dd, 2H) , 7, 67-7,47 (m, 6H) , 7,23 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H), 6,74 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 2H) ; EM 487 (Μ—1).
Exemplo 13f
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-4-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminação Redutora Éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-piridin-4-il-benzil-amino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-piridin-4-il-benzaldeído, da Preparação 24, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,63 (dd, 2H) , 7,60 (dd, 2H; >, 7,47 (m, 4H) , 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 2H) , 6,78 (dd, 1H) , 4,52 (s, 2H) . 3,85 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H) ; EM 405 (M+l).
Passo B: Formaçao de Amida
Ester de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4- 307 ΡΕ1021410 piridin-4-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-piridin-4-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B, com um tempo de reacção de 3 h. RMN (4 O O MHz, CDC13) δ 8, 63 (d, 2H), 7,86 (dd, 2H), 7, 62- 7, 46 (m, 7H ), 7,17 (d, 2H) , 7,07 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H) , 6, 60 (d, 1H ) , 6,54 (s, r 1H ), 4,35 (s, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4, 29 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H) ; EM 545 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-piridin-4-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3 —{[benzenossulfonil-(4-piridin-4-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. O sal de sódio foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13d. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s ig, 2H) , 7, 89 (d, 2H) 00 r- -7, 59 (m, 7H) , r 7, r 25 (d, 2H), 7, 04 (t, 1H) , 6, 74 (d 1H) , 6, , 63 (d , 1H) , 6 ,59 (s, 1H), 4,39 (s, 2H) , 4, 30 (s 2H) , 4, 20 (s, 2H) ; EM 487 (M-l).
Exemplo 13q
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[piridino-3-sulfonil)-(4- 308 ΡΕ1021410 pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminaçao Redutora Éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirimidin-5-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-pirimidin-5-il-benzaldeído, da Preparação 26, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que o tempo de reacção para a formação de imina foi de 1,5 h e não foi utilizada trietilamina. rmn (400 MHz, CDC13 ) 59,18 (s, 1H) , 8,93 (s, 2H), 7,65 (m, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, 1H) , 4 ,51 (s, 2H), 3, 85 (s, 2H) , 3, 79 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 406 (M+l).
Passo B: Formaçao de Amida
Ester de terc-butilo do ácido (3-{[piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A, e hidrocloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,19 (S, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8, 89 (s, 2H), 8, 79 (dd, 1H), 8, 06 (m, 1H) , 7, 65 (m, 1H) , 7, 44 309 ΡΕ1021410 (m, 2H), 7,24 (m, 2H) , 7,12 (t, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,66 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,47 (s, 9H): EM 547 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Ester
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do (3-{[piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. O sal de HC1 foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13a. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,40 (s, 2H) , 9,17 (m, 1H), 9,00 (m, \—1 \—1 B 0 00 00 8,11 (m, \—1 7,72-7,29 (m, 5H) , O \—1 r- (m, 1H), 6,80-6,65 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,47 (s, 2H); EM 489 (M-l).
Exemplo 13h
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A; Aminaçao Redutora Éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-pirazol-l-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi]-acético. O composto em epígrafe do
Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do 310 ΡΕ1021410 ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-pirazol-l-il-benzaldeido, da Preparação 42, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 89 (m, 1—1 7, , 68 (m, \—1 7, 63 (d, 2H), 7,41 (d, 2H) , , 7, 23 (m, 1H) , 6, 93 (m, 2H) , 6, 77 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 3, 81 (s, 2H) , 3, 77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM 394 (M+l ) ·
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-pirazol-l-il-benzil-amino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e hidrocloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B, com um tempo de reacção de 2 h. RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,05 (s, 1H) , 8, 78 (d, 1H), 8 , 03 (dd, 1H), 7,88 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7, 55 (d, 2H) , 7 ,42 (m, 1H), 7,13 (m, 3H) , 6,76 (d , 1H) , 6,66 (m, 2H) , 6,45 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 1, 47 (s, 9H); EM 535(M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O com- 311 ΡΕ1021410 posto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3 —{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)- amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. 0 sal de HC1 foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13a. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 9, 15 (m, 1H) , 9,02 (m, 1H) , 8,88 (m, 1H) , 8,26 (m, 8,18 (m, 1H) , 7, 82 (m, 1H), 7,63 (m, 2H) , 7, 39 (m, 2H) , 7, 12 (t, 1H) , 6, 82- 6, 72 (m, 3H), 6,58 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 4 , 49 (s, 2H); EM 477 (Μ—1)
Exemplo 13i Ácido (3-{[4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminação Redutora Éster de terc-butilo do ácido {[(4-tiazol-2-il-benzil-amino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-tiazol-2-il-benzaldeído, da Preparação 25, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,90 (d, 2H) , 7, 82 (d, 1H), 7,39 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 7, 22 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 6,77 (m, 1H), 4,50 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3, 76 (s, 2H) , 312 ΡΕ1021410 1, 48 (s, 9H) ; EM 411 (M+l) .
Passo B; Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[4-cloro-benzenossulfo-nil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {[(4-tiazol-2-il-benzil-amino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo, seguindo o método descrito no
Exemplo 3, Passo B, com um tempo de reacção de 96 h. EM 584 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster
Acido_(3-{ [4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-ben- zil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Ao éster de terc-butilo do ácido (3 —{ [ 4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il- benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético (48 mg), do Passo B, foi adicionado HC1 em dioxano (4M, 3 mL) à temperatura ambiente durante 24 h. A reacção foi concentrada in vacuo, submetendo-se a azeotropia com CH2C12, de modo a proporcionar o composto em epígrafe (32 mg). RMN (400 MHz, CDC13) 5 8,20-6, 80 (m, 11H) , 6,75 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H), 6,38 (s, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H); EM 526 (M-l).
Exemplo 13 ~j
Sal de hidrocloreto do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4- 313 ΡΕ1021410 pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formação de Amida
Ester de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazin-2-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13b, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 97 (s, t—1 8,60 (m, t—1 8, 49 i—1 7,87 (m, 4H) , 7,61-7,51 (m, 3H) , 7, 26- -7, 08 (m, 3H) , 6, 75 (m, 1H), 6,63 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 4, 38 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 1, 47 (s, 9H) ; EM 546 (M+l)
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3 —{ [benzenossulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]- metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. 0 sal de HC1 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Passo C do Exemplo 13a. ΧΗ RMN (40 0 MHz, CD3OD) δ 9,18 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,91 (m, 4H) , 7,69-7,58 (m, 3H) , 7,26 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,57 (m, 1H) , 4, 48 (s, 2H) , 314 ΡΕ1021410 4,38 (s, 2H), 4,30 (s, 2H); EM 488 (M-l).
Exemplo 13k
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)- acético
Passo A: Aminaçao Redutora Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13h, e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B, com um tempo de reacção de 2 h. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 87 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (d, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 7,10 (t, K t—1 6, 73 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 4,41 (s, 4H) , 4,36 (s, 2H) , 3, 70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); EM 538 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de 315 ΡΕ1021410 terc-butilo do ácido (3-{[(l-metil-lH-imidazole-4-sulfo-nil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. 0 sal de HC1 foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13a. EM 480 (M-l).
Exemplo 131
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminação Redutora
Ester de terc-butilo do ácido {3-[(4-imidazol-l-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-imidazol-l-il-benzaldeído, da Preparação 43, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 78 (s, \—1 7, 40 (d, 2H) , 7 ,28 (d, 2H), 7, 22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H) > Οδ > co B > 2H) , 6,73 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,78 (s , 2H) , 3, 74 (s, 2H) , 1, 43 (s, 9H); EM 394 (M+l).
Passo B: Formaçao de Amida
Ester de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O 316 ΡΕ1021410 composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-imidazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 86 (m, 3H) , 7,62-7,52 (m, 3H) 7,22 (m, 6H), 7,15 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,61 (d, 1H) 6,56 (s, 1); EM 534 (M+l).
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-imida-zol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3 —{[benzenossulfonil-(4-imidazol-l-il-benzil)-ami no]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. 0 sal de HC1 foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13a. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,67 (s, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 7,67- 7, 59 (m, 3H) , 7, 46 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7, 27-7,18 (m, 4H) , 6,85 (t, 1H) , 6, 74 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,34 (dd, 1H) , 4, 58 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4, 26 (s, 2H) ; EM 476 (M- 1) ·
Exemplo 13m
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético ΡΕ1021410 317
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-imidazol-l-il-ben-zil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-imidazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 131, e hidrocloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo, da Preparação 2, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,04 (d, \—1 8,80 (dd, 1H) , 8, 06 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7, 44 (dd, 1H) , 7, 22 (m, 6H) , 7,11 (t, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,64 (m, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. 0 sal de HC1 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Passo C do Exemplo 13a. XH RMN (400 MHz, CD3OD, picos seleccionados) δ 4,67 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H), 4,48 (s, 2H); EM 477 (M-l). ΡΕ1021410 318
Exemplo 13η
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acético (78,9 mg, 0,200 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13a, trietilamina (44,6 mg, 0,221 mmol) e dicloroetano (10 mL) , foi adicionado cloreto de tiofeno-2-sulfonilo (40,3 mg, 0,221 mmol) . A reacção foi agitada durante 24 h e foram adicionadas quantidades suplementares de trietilamina (0,221 mmol) e cloreto de tiofeno-2-sulfonilo (40,3 mg, 0,221 mmol) . Depois de agitação durante 24 h, à temperatura ambiente, a reacção foi aquecida ao refluxo durante 24 h e foi arrefecida até à temperatura ambiente. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a 5,5%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e con centrada. A cromatografia "flash" (CHCl3:MeOH 99:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A (58 mg) . EM 539 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster 319 ΡΕ1021410
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 13i, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,22-6,80 (m, 10H), 6,72 (m, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 6, 52 (s, 1H), 4,47 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H); EM 481 (M-l).
Exemplo 13o
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Aminação Redutora Éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido 3-(3-aminometil-fenoxi)-acético, da Preparação 20, e 4-pirimidin-2-il-benzaldeído, da Preparação 21, utilizando o método descrito no Exemplo 3, Passo A, excepto que não foi utilizada trietilamina. 1E RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,89 (d, 2H) , 8,38 (d, 2H) , 7, 46 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 6, 78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,86 (s, 2H) , 3, 79 (s, 2H) , 1, 47 (S, 9H); EM 406 (M+l). ΡΕ1021410 320
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pi-rimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 78 (dd, 2H) , 8,27 (d, 2H) , 7,87 (m, 2H) , 7,59-7,50 (m, 3H) r 7, 18 (m, 1H) , 7, 11 (m, 3H) , 6, 75 (d, 1H), 6,64 (d, , 1H) r 6,59 (s, 1H) , 4, 39 (s, 2H) , 4, 35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H) , 1, 48 (s , 9H) ; EM 546 (M+l)
Passo C: Hidrólise de Éster
Sal de sódio do ácido (3-{[benzenossulfonil-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3 —{ [benzenossulfonil-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino] -metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. 0 sal de sódio foi preparado seguindo o método descrito no Passo C do Exemplo 13d, utilizando MeOH (5 mL) e água (1 mL) como solvente. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3 O OO 00 00 Q O (d, 2H) , 8,23 (d, 2H) , 7, 89 (m, 2H), 7, 67-7,56 (m, 3H) , 7,32 (m, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 7,06 (m, 1H ), 6,75 (dd, 1H) , 6,63 (m, 2H) , 4, 41 (s, 2H) , 321 ΡΕ1021410 4,32 (s, 2H), 4,21 (s, 2H); EM 488 (M-l).
Exemplo 13p
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)- acético
Passo A: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acético (111 mg, 0,270 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13i, trietilamina (120 mg, 1,19 mmol) e dicloroetano (10 mL) foi adicionado cloreto de 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonilo (77,2 mg, 0,297 mmol). A reacção foi agitada durante 72 h e foi adicionada uma quantidade suplementares de cloreto de 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonilo (38,5 mg). A reacção foi agitada durante mais 48 h. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a 5,5%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. A cromatografia "flash" (CHClsiMeOH 99:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A (58 mg). EM 633 (M+l). ΡΕ1021410 322
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{ [ (5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 13i, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 75 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 8,39 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J=3, 7 Hz, 1H), 8,00-7, 40 (m, 8H) , 7,10 (t, J=8,l Hz, 1H) , 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=5,3 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,50 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H); EM 575 (M-l).
Exemplo 13q
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)- acético
Passo A; Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil]-fenoxi )-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acé-tico (83,3 mg, 0,2054 mmol), preparado no Passo A, do 323 ΡΕ1021410
Exemplo 13o, em CH2C12, foram adicionados trietilamina (0,94 mL, 0,68 mmol) e cloreto de 3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonilo (44,2 mg, 0,226 mmol) e a reacção foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionadas quantidades suplementares de trietilamina (0,94 mL) e cloreto de 3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonilo (44 mg). A reacção foi aquecida ao refluxo durante 72 h e foi arrefecida até à temperatura ambiente. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 aquoso a 5,5%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. A croma-tografia "flash" (CHCl3:MeOH 99:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A (61 mg). EM 565 (M+ 1).
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3 —{[(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfo-nil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. O sal de HC1 foi preparado com HC1 em dio-xano, seguindo o método descrito no passo C do Exemplo 13i. 2h RMN (40 0 MHz, CDC13 ) δ 8,92 (d, 1H , J= = 4,1 Hz) , 8, 25 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,55-6, 71 (m, 8H) , 6, 62 (m, 1H) , 4, 55 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4, 45 (s, 2H) , 2, 62 (s, 3H) , 2, 43 (s, 3H); EM 507 (M-l). 324 ΡΕ1021410
Exemplo 13r
Sal de sódio do ácido (3{[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3{[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirimidin-2-il-ben-zilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13o, e hidrocloreto do cloreto de piridino-2-sulfonilo, da Preparação 47, seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo B. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 5 8, 78 (d, 2H) , 8,67 (d, 1H) , 8,26 (d, 2H) , 7, 96 (d, 1H) , 7, 85 (m, 1H), 7,44 7, 09 (m, 4H) , 6, 73 (m, . 3H) , 4,54 (s, 2H), 4, 40 (s, 2H) , 1, 48 (s, 9H); EM 547 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal de sódio do ácido (3 { [(piridino-2-sulfonil)-(4-piri-midin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 3, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3{[(piridino-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo B. 0 sal de sódio foi preparado seguindo o método descrito no passo C do Exemplo 13d, utilizando MeOH (5 mL) e água (1 mL) , como 325 ΡΕ1021410 solvente . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 79 (d, 2H), 8,65 (d, 1H) , 8 , 23 (d, 2H) , 7,96 (m, 2H), 7, 56 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , r 7, 27 (d, 2H) , 7, 04 (m, , 1H) , 6,72 (d , 1H) , 6,66 (m, 2H) , 4, 56 (s, 2H) , 4, 44 (s, 2H) , 4,22 ( s, 2H) ; EM 489 (M-l) .
Exemplo 13s Ácido (3-{[(4-tiazol-2-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (4-tiazol-2-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-tiazol-l-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acético (87,3 mg, 0,213 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13i, trietilamina (47,3 mg, 0,234 mmol) e dicloroetano (10 mL) foi adicionado cloreto de tiofeno-2-sulfonilo (42,7 mg, 0,234 mmol). A reacção foi agitada durante 24 h e foram adicionadas quantidades suplementares de trietilamina (0,234 mmol) e cloreto de tiofeno-2-sulfonilo (42,7 mg, 0,234 mmol). A reacção foi agitada durante um período adicional de tempo 24 h. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a 5,5%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. A cromatografia "flash" (CHCl3:MeOH 99:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A (63 mg) . ΡΕ1021410 326 EM 556 (M+ 1).
Passo B: Hidrólise de Éster
Acido (3-{[(4-tiazol-2-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-ami-no]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 13i, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3—{[(4— tiazol-2-il-benzil)-(tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A.
ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,20-7, 00 (m, 9H) , 6,73 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H); EM 499 (M-l).
Exemplo 13t
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(pirrolidino-l-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida
Ester de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(pirrolidino-l-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acético (15 mg, 0,038 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13a, cloreto de pir-rolidino-l-carbonilo (5 eq) e trietilamina (5 eq), em CH2CI2 (1-2 mL), foi agitada, á temperatura ambiente, durante 72 h. Foram adicionadas quantidades suplementares de 327 ΡΕ1021410 cloreto de pirrolidino-l-carbonilo (5 eq) e trietilamina (5 eq) e a reacção foi agitada durante 24 h, seguido da adição de tris (2-aminoetil)amina num suporte polimérico. A reacção foi agitada durante 24 h e a resina foi removida por meio de filtração, com o auxilio de CH2CI2. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a 5,5% e solução saturada de NaHCCb. A solução orgânica foi concentrada e foi utilizada no Passo B, sem purificação adicional.
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(pirrolidino-l-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 13i, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(pirrolidino-1-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (s, 1H) , 7,95-7,20 (m, 9H) 6,55 (s, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) 3,42 (m, 4H), 1,82 (m, 4H); EM 433 (M-l).
Exemplo 13u
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [(4-cloro-benzenossul- 328 ΡΕ1021410 fonil) -(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acético (15 mg, 0,038 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13a, cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (5 eq) e trietilamina (5 eq) , em CH2CI2 (1-2 mL) , foi agitada, á temperatura ambiente, durante 72 h. Foram adicionadas quantidades suplementares de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (5 eq) e trietilamina (5 eq) e a reacção foi agitada durante 24 h, seguido da adição de tris(2-aminoetil)amina num suporte polimérico. A reacção foi agitada durante 24 h e a resina foi removida por meio de filtração, com o auxilio de CH2CI2. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a 5,5% e solução saturada de NaHCCu. A solução orgânica foi concentrada e foi utilizada no Passo B, sem purificação adicional.
Passo B: Hidrólise de Ester
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 13i, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (s, 1H) , 8,00-6, 72 (m, 13H) , 6,55 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,39 (s, 2H); EM 510 (M-l). ΡΕ1021410 329
Exemplo 13v
Sal hidrocloreto do ácido (3-{ [ (4-pirazol-l-il-benzil)-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)- acético
Passo A: Formação de Amida
Ester de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]fenoxi}-acético (15 mg, 0,038 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13a, cloreto de 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonilo (5 eq) e trietilamina (5 eq) , em CH2CI2 (1-2 mL) , foi agitada, á temperatura ambiente, durante 72 h. Foram adicionadas quantidades suplementares de cloreto de 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonilo (5 eq) e trietilamina (5 eq) e a reacção foi agitada durante 24 h, seguido da adição de tris(2-aminoetil)amina num suporte polimérico. A reacção foi agitada durante 24 h e a resina foi removida por meio de filtração, com o auxilio de CH2CI2. A solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a 5,5% e solução saturada de NaHC03. A solução orgânica foi concentrada e foi utilizada no Passo B, sem purificação adicional.
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)- 330 ΡΕ1021410 acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 13i, Passo C, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,61 (s, 1H) , 8, 00-6, 72 (m, 15H) , 6,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H); EM 559 (M-l).
Exemplo 13w Ácido (3-{[(4-metoxi-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formação de Amida
Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-metoxi-benzenossulfo-nil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. Foi preparada uma solução de "stock" de Et3N (0,515 mL) em CH2CI2 (80 mL) e foram adicionados 2 mL de éster de terc-butilo do ácido {3-[ (4-tiazol-l-il-benzilamino)-metil]fe-noxi}-acético (29,80 mg, 0,0726 mmol), preparado no Passo A, do Exemplo 13i. Foi preparada uma solução de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (17 mg, 0,084 mmol) em CH2C12 (1 mL) e DMF (1 mL) e foram adicionados 0,56 mL á mistura reaccional. A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h, e foi diluída com HC1 aquoso (0,5 N, 1 mL) . A solução aquosa foi lavada com CH2C12 (2x) e as soluções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas. A 331 ΡΕ1021410 purificação por meio de HPLC de fase reversa, utilizando um gradiente de solventes água:acetonitrilo:0,1% de TFA, proporcionou o composto em epigrafe do Passo A (20,4 mg). EM 581 (M+ 1).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido (3 —{ [(4-metoxi-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benz-il)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-metoxi-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-ilbenzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético do Passo A em CH2CI2 (2 mL) , a 0°C, foi adicionado TFA frio (1 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reacção foi concentrada utilizando uma corrente de azoto. Foi adicionada uma quantidade suplementar de CH2CI2 (1 mL) e a solução foi concentrada utilizando uma corrente de azoto. Este procedimento foi repetido e o residuo foi seco in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epigrafe (24,6 mg). EM 524 (M-l).
Exemplo 13x Ácido (3{[(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3{[(5-cloro-tiofeno-2- 332 ΡΕ1021410 sulfonil) -(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 13w a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13i, e cloreto de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo, com a excepção que se segue. 0 cloreto de sulf onilo foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e foram adicionados 0,28 mL à mistura reaccional. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 2H) , 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,68 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); EM 591 (M+). Passo B: Hidrólise de Éster Ácido (3{ [ (5-cloro-1iofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, Exemplo 13w, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3{ [ (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. EM 524 (M-l).
Exemplo 13y Ácido (3-{[(3—fluoro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético
Passo A: Formação de Amida 333 ΡΕ1021410 Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [(3 — fluoro-benzenos-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético . 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no passo A do Exemplo 13w a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13i, e cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo, com a excepção que se segue. 0 cloreto de sulfonilo foi dissolvido em CH2C12 (1 mL) e foram adicionados 0,28 mL à mistura reaccional. EM 569 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Ester Ácido (3-{[(3-fluoro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenoxi)acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, Exemplo 13w, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(3-fluoro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino ]-metil}-fenoxi)acético, do Passo A. EM 534 (M-l).
Exemplo 13z Ácido (3-{[(4-metoxi-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-metoxi-benzenos- 334 ΡΕ1021410 sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 13w a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13a, e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo. EM 564 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido (3-{[(4-metoxi-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, Exemplo 13w, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-metoxi-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. TH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 14 (m, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (m, 2H) , 7,09 (m, 3H) , 6,72 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); EM 507 (M-l).
Exemplo 14a Ácido (3-{[(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil ) -amino]-metil}-fenoxi)-acético
Passo A: Formaçao de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{[(5-cloro-tiofeno-2- 335 ΡΕ1021410 sulfonil) -(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no passo A do Exemplo 13w a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13a, e cloreto de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo, com a excepção que se segue. 0 cloreto de sulf onilo foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e foram adicionados 0,28 mL à mistura reaccional. EM 574 (M+).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido_(3-{ [ (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-(4-pirazol-l-il- benzil )-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, Exemplo 13w, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A. EM 517 (M-l).
Exemplo 14b Ácido (3-{[(3-fluoro-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil ) -amino]-metil}-fenoxi)acético
Passo A: Formação de Amida 336 ΡΕ1021410 Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (3-fluoro-benzenossulfo-nil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no passo A do Exemplo 13w a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13i, e cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo, com a excepção que se segue. 0 cloreto de sulfonilo foi dissolvido em CH2C12 (1 mL) e foram adicionados 0,28 mL à mistura reac-cional. EM 552 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster
Acido (3-{ [ (3-fluoro-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-ben-zil)-amino]-metil}-fenoxi)acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, Exemplo 13w, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(3-fluoro-benzenossulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético, do Passo A. EM 495 (M-l).
Exemplo 14c Ácido (3-{[(3-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético
Passo A: Formaçao de Amida 337 ΡΕ1021410 Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (3-cloro-benzenossulfo-nil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado seguindo o método descrito no passo A do Exemplo 13w a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13i, e cloreto de 3-clorobenzenossulfonilo, com a excepção que se segue. 0 cloreto de sulfonilo foi dissolvido em CH2C12 (1 mL) e foram adicionados 0,28 mL à mistura reac-cional. EM 585 (M+).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido (3 —{[(3-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-ben- zil)-amino]-metil}-fenoxi)acético. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo B, Exemplo 13w, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (3-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)acético, do Passo A. EM 529 (M+).
Exemplo 14d
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)- (tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético ΡΕ1021410 338
Passo A: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido (3-{ [ (4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoxi}-acético, preparado no Passo A, do Exemplo 13a, e cloreto de tiazole-2-sulfonilo, da Preparação 45, Passo B, com um tempo de reacção de 3 h. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7, 95 (d, 1H) , 7,87 (d, \—1 7,69 \—1 e , 7,59 (dd, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7, 15 (m, 3H) , 6, 74 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H), 1,49 (s, 9H); EM 541 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster
Sal hidrocloreto do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo C, do Exemplo 3, a partir do éster de terc-butilo do ácido (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético, do Passo A, com um tempo de reacção de 2 h. 0 sal de TFA foi convertido no sal hidrocloreto, tal como descrito no passo C do Exemplo 13a. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 02 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6,50 (s, 2H) , 4,53 (s, 4H), 4,43 (s, 2H); EM 483 (M-l). ΡΕ1021410 339
Exemplo 14e
Sal de sódio do ácido {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi-acético
Passo A: Aminação Redutora
Ester de terc-butilo do ácido {3-[ (4-terc-butil-benzil-amino)-metil]-fenoxi}-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético preparado no Passo C da Preparação 20, (0,497 g, 2,09 mmol) em
MeOH (8 mL) foi adicionado 4-terc-butilbenzaldeido (0,33 mL, 1,97 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h. A solução foi arrefecida até 0°C e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,119 g, 3,15 mmol), numa porção. A mistura foi agitada durante 10 min, e foi adicionada uma solução 1:1 de água:bicarbonato de sódio aquoso saturado à solução. O produto foi extraído dentro de CH2CI2 (3x) e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas in vacuo. O produto foi purificado através de cromatografia sobre gel de sílica (EtOAc seguido de MeOH a 5% em CH2CI2) , de modo a originar o composto em epígrafe do Passo A (0,691 g) , sob a forma de um óleo transparente. TH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,38 (m, 2H) , 7,19-7,28 (m, 3H) , 6, 87-6,96 (m, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); EM 384 (M+l). ΡΕ1021410 340
Passo B: Formação de Amida Éster de terc-butilo do ácido {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido {3- [ (4- -terc- -butil- benzilamino )-metil]- -fenoxi}-acético (10,0 g, 26, 1 mmol), preparada no Passo A, em CH2C12 (75 mL), a O O O foram adicionados trietilamina (8,0 mL, 57,4 mmo1) , e hidro- cloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo (6,10 g, 28,7 mmol), da Preparação 2. A mistura foi agitada durante 0,5 h, o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante um período adicional de tempo de 1,5 h. Foi adicionada uma solução 1:1 de água:bicarbonato de sódio aquoso saturado à solução e o produto foi extraído dentro de CH2CI2 (3x). As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas in vacuo e o produto foi purificado através de cromatografia sobre gel de sílica (Hex:EtOAc 2:1), de modo a originar o composto em epígrafe do Passo B (11,0 g), sob a forma de um óleo transparente. RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 9,01 (s, \—1 8, 75 (d, t—1 7, 97 (d , 1H), 7,38 (m, 1H), 7,11- 7,23 (m, 3H) , 6,97 (d, 2H) , 6, 71 (d, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4, 40 (s, 2H) , 4, 32 (s, 4H), 1,48 (s, 9H), 1, 26 (s , 9H) ; EM 525 (M+l)
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino] -metil}-fenoxi-acético. A uma solução de éster de terc- 341 ΡΕ1021410 butilo do ácido {3-[ (4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi-acético (11,0 g, 21,0 mmol), preparada no Passo B, em CH2CI2 (50 mL) , a 0°C, foi adicionado ácido trifluoroacético (25 mL). Depois de 10 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante um período adicional de tempo de 1,5 h. Foi adicionado uma quantidade suplementar de 5 mL de ácido trifluoroacético, a mistura foi agitada durante 30 min, e a reacção foi concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido a azeotropia com CH2C12 (3x), e o óleo resultante foi partilhado entre água e EtOAc. A fase aquosa foi ajustada até pH 5,0 com NaOH IN e o sólido resultante que precipitou (4,86 g) foi recolhido por meio de filtração. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas in vacuo, de modo a originar uma espuma branca (2,64 g). 0 sólido resultante que precipitou e a espuma branca foram combinados e recristalizados a partir de etanol, de modo a originar o composto em epígrafe (5,68 g), sob a forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,91 (s, 1H) , 8,71 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,11 (t, 1H) , 7,04 (d, 2H), 6,71-6,92 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 4,36 (s, 4H), 1,25 (s, 9H); EM 469 (M+l).
Passo D: Formação de Sal
Sal de sódio do ácido {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridino- 342 ΡΕ1021410 3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoxi-acético. A uma solução de ácido {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-ami-no]-metil}-fenoxi-acético (5,68 g, 12,13 mmol), preparada no Passo C, em MeOHrágua 10:1 (66 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (1,02 g, 12,13 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a azeotropia com etanol e concentrada in vacuo, de modo a originar o composto em epígrafe (5,95 g) , sob a forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 88 (s, 1H) , 8,71 (d, 1H) , 8, 13 (d, 1H), 7,52 (m, 1H) , , 7, 24 (d, 2H) , 7,04-7,11 (m, 3H) , 6,78 (d, 1H), 6,68 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H), 4,35 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H), 1,25 (s, 9H); EM 469 (M+l) .
Exemplos 15a-15g
Os Exemplos 15a-15g foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método do Exemplo 1, com variações no tempo de reacção, temperatura e reagentes, conforme mencionado.
Exemplo 15a Ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilme- 343 ΡΕ1021410 til)-amino]-metil]-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e benzo[1,3]dioxole-5-car-baldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo A, excepto que a imina foi formada em MeOH ao refluxo, durante 4 h. 1R RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ 7,27-6,74 (m, 7H) , 5, 90 (s, 2H) 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) , 2, 92 (t, 2H) 2,62 (t, 2H); EM 328 (M+l).
Passo B: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil]-fenil)-propiónico, do Passo A, e cloreto de benzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (40 0 MHz , CDCI3) δ 7,85 (d, 2H) , 7,62-7,50 (m, 3H) 7, 13 (m, 1H) , 7, 03 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) 6, 62 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,46 (d, 1H), 5,90 (s, 2H) 4, 28 (s, 2H) , 4, 21 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, 2H) 2,50 (t, 2H).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil 344 ΡΕ1021410 amino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(benzenossulfonil-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-amino) metil]-fenil}-propiónico, do Passo B. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 84 (d, 2H) , 7,61-7,50 (m, 3H) ,
(m, 1H) , 7, 04 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H), 6, 79 (s, 1H) , (d, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,46 (m, 1H), 5, 90 (s, 2H) , (s, 2H) , 4, 19 (s, 2H) , 2,82 (t , 2H), 2, . 55 (t, 2H) ; EM 452 (M-l).
Exemplo 15b Ácido 3 —(3 —{ [benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A; Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(ben-zo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil]-fenil)-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 15a, e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82 (m, 2H) , 7,17 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (s, 345 ΡΕ1021410 1Η), 6,48 (m, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H).
Passo B: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-benzenos-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3—(3— { [benzo [1,3]dioxol-5-ilmetil-(4-fluoro-benzenossulfonil)- amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 81 (m, 2H) , 7, 19- -7, 04 (m, 4H) , 6, 90 (d, ih: ), 6,84 (s, IH) t 6,63 (d, IH) , 6, 53 (s, IH) , 6, 48 (d, ih; ), 5,90 (s, 2H) r 4,27 (s, 2H) , 4, 19 (s, 2H) , 2, 84 (t, 2H) , 2,58 (t, 2H); EM 470 (M-l ) ·
Exemplo 15c Ácido 3 —(3 —{[metanossulfonil-(4-fenoxi-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Aminação Redutora Éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-fenoxi-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado a partir do sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, da Preparação 44, e 4-fenoxi-benzaldeído, utilizando o método descrito no Exemplo 12z, Passo A. 2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,37-6, 95 (m, 13H) , 3,82 (s, 2H) , 346 ΡΕ1021410 3,79 (s, 2H), 3,64 (s. 3H), 2,93 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); EM 376 (M+l).
Passo B: Formaçao de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[metanossulfonil-(4-fenoxi-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo B foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3 —{3 —[(4-fenoxi-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, do Passo A, e cloreto de metanossulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,36-7,24 (m, 5H) , 7, 14 (m, 4H) 6,97 (m, 4H) , 4,31 (s, 2H), 4,30 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) 2,94 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H).
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{ [metanossulfonil-(4-fenoxi-benzil)-amino]-me-til}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[metanossulfonil-(4-fenoxi-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo B. (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,22 (m, 5H) , 7, 11 (m, 4H) , , 4H) . 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 2H) , 2,93 (t, 2H) , 2,77 (s, 3H), 2,65 (t, 2H).
Exemplo 15d 347 ΡΕ1021410 Ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil) -(tiazole-2-sulfonil) -amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A; Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe do Passo A foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo llh, e cloreto de tiazole-2-sulfonilo, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 95 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7, 69 (d, 1H) , 7, 60 (d, 1H), 7, 54 (d, 2H) , 7,19- -7, 12 (m, 3H) , 7, 04 (m, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 6,44 (m , 1H) , 4, 49 (s, 2H) , 4, 46 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 2, 82 ( t, 2H), 2, 51 (t , 2H) ; EM 497 (M+l) • Passo B : Hidrólise de Éster Ácido 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3 —{[(4-pirazol-l-il-benzil )-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,99 (m, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,71 348 ΡΕ1021410 (d, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,45 (m, , 2H) , 7,1 3 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,52 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , , 2,80 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H); EM 481 (M· -D •
Exemplo 15e Ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(ti-azole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 com posto em epígrafe do Passo A foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 12s, e cloreto de tiazole-2-sulfonilo, utilizando trietilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,93 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 1H) , 7, 04 (m, 3H) , 6,98 (m, 2H), 4,47 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,54 (t, 2H) , 1,27 (s, 9H); EM 487 (M+l). Passo B: Hidrólise de Éster Ácido_3-(3-{ [ (4-terc-butil-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)- amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi 349 ΡΕ1021410 preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, Passo C, a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propióni-co, do Passo A, com a seguinte excepção. A reacção foi aquecida ao refluxo, durante 1,5 h, e foi arrefecida até á temperatura ambiente. A reacção foi acidificada até pH=5 e a solução aquosa foi lavada com CH2CI2 (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas. A cromatografia "flash" (CH2Cl2:MeOH 98:2), proporcionou o composto em epígrafe. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 92 (d, lH),7,56(d, 1H),7,24-6,93(m, 8H), 4,47 (s. 2H), 4,44 (s, 2H), 2,84 (t, 2H) , 2,58 (t, 2H), 1,26 (s, 9H); EM 471 (M-l).
Exemplo 15f Ácido 3-(3-{[(4-pirimidin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirimidin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo llz, e cloreto de tiazole-2-sulfonilo, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. 350 ΡΕ1021410 ΤΗ RMN (40 0 MHz, CDC13 ) δ8,80 (d, 2H), 8,30 (d, 2H) , 7, 96 (d, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,24-7,13 (m, 4H) , 7, 05 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H), 6,92 (s , 1H), 4,54 (s, 2H) , 4, 49 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 2,82 (t, 2H). 2,51 (t, 2H) ; EM 509 (M+l) .
Passo B: Hidrólise de Ester Ácido_3-(3-{[(4-pirimidin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfo- nil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 15e, Passo B, a partir do éster de metilo do ácido 3 — (3 — {[(4-pirimidin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]- metil}-fenil)-propiónico, do Passo A. RMN (400 MHz , CDCI3) δ 8,79 (d, 2H) , 8,18 (d, 2H) t 7, 98 (m, 1H), 7 ,61 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H) , 7, 05 -6, 98 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4, 48 (s, 2H) , 2, 81 (t, 2H), 2,54 (t, 2H); EM 493 (M-l).
Exemplo 15g Ácido 3 —(3 —{ [(4-pirazin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Passo A: Formação de Amida Éster de metilo do ácido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. O composto em epígrafe do Passo A foi preparado, seguindo o método descrito no Passo A do Exemplo 1, a partir do éster 351 ΡΕ1021410 de metilo do ácido 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propiónico, preparado no Passo A, do Exemplo 11a, e cloreto de tiazole-2-sulfonilo, utilizando tri-etilamina em lugar de N,N-di-isopropiletilamina. ΧΗ RMN (40 0 MHz, CDC1 3) ? to 00 OÁ 00 1H) , 8 ,61 (s, 1H) , 8 ,5 (S, 1H) , 7, , 96 (d, 1H) , 7, 88 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7, , 26 (d 2H) , 7, 13 (m, 1H ) , 7 ,04 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6, 91 (s 1H) , 4, 54 (s, 2H ) , 4 ,48 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) , 2, 81 (t 2H) , 2, 52 (t, 2H) ; EM 509 (M+l).
Passo B: Hidrólise de Éster
Acido 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Exemplo 15e, Passo B, a partir do éster de metilo do ácido 3—(3—{[(4— pirazin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)-amino]-metil}- fenil)-propiónico, do Passo A. RMN (400 MHz, CDC13 ) §8,79 (s, OO \—1 ,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7, 81 (d, 1H ) , 7,69 (d, 2H) , 7,56 (d, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 6, 88 (m, 1H), 6, 76 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 4, 40 (s, 2H), 2,62 (t, 2H) , 2,30 (t, 2H) ; EM 493 (M -D .
Exemplo 15g Ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-pro-pil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico ΡΕ1021410 352
Passo A: Alquilaçao Éster de metilo do ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Seguindo o procedimento descrito no Passo A, do Exemplo 2, o éster de metilo do ácido 3-[3-(benzenossulfonilamino-me-til)-fenil}-propiónico foi alquilado com l-(3-bromo-pro-penil)-3,5-dicloro-benzeno, a fim de proporcionar o composto em epigrafe do Passo A. RMN (400 MH z, CDCls) δ 7 , 87 dd 2H 7,63 (m, 1H) , 7, 55 (m, , 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 3H) , 6,93 (s, 2H) , 6, , 11 (d, , 5, 77 (m, 1H), 4,34 (s, 2H) , 3,87 (d, 2H) , 3, , 66 (s, , 2,87 ( t, 2H), 2,54 (t , 2H) .
Passo B: Hidrogenação Éster de metilo do ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Uma mistura de éster de metilo do ácido 3-[3-({benzenossulfo-nil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-alil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico do Passo A (2,37 mg), PtC>2 (30 mg) e MeOH foi hi-drogenada a 50 psi num chocalhador de Parr durante 2 h. O catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite e os produtos voláteis foram removidos in vacuo, a fim de proporcionar o composto em epigrafe (240 mg). ΧΗ RMN (‘ 10 0 MHz, CDCls) δ 7, 82 (d, 2H) , 7, 76 -7, 50 (m, 3H) , 7, 23 (m, 1H) , 7,07 (m, 4H) , 6, 74 (s, 2H) , 4, 26 (s, 2H) , 3, 6 4 (s, 3H) , 3,09 (t, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 2, 56 (t, 2H) , 2, 37 (t, 2H) , 1,56 (m, 2H) . ΡΕ1021410 353
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-pro-pil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Seguindo o procedimento geral descrito no Passo C, do Exemplo 1, foi hidroli-sado o éster de metilo do ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[3-(3,5-dicloro-fenil)-propil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico do Passo B, a fim de proporcionar o composto em epígrafe. RMN (400 MHz, CDCls) 5 7,82 (dd, 2H) , 7,62 1 CO (m, 3H) , 7, 26- -7, 09 i (m, 5H; ) , 6,74 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3, 10 (t, 2H ) , 2, 91 (t, 2H ) , 2,62 (t, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 1, 56 (m, 2H ); EM 506 (M+) .
Exemplo 16b Ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico
Passo A: Alquilação Éster de metilo do ácido 3-[3-({benzenossulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico. Se guindo o procedimento descrito no Passo A, do Exemplo 2, o éster de metilo do ácido 3-[3-(benzenossulfonilamino-me-til)-fenil]-propiónico foi alquilado com 1-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-benzeno, a fim de proporcionar o composto em epígrafe do Passo A. RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,86 (dd, 2H), 7,60-7, 49 (m, 3H) , 354 ΡΕ1021410 7, 22 (d, 1H) , 7, 13- 7,06 (m, 4H) , 6, 88 (m, 1H) , 6,60 (d 1H) , 6, 52 (m, 1H) , 4,42 (s, 2H), 3, 88 (s, 2H) , 3,65 (s 3H) , 3, 47 (t, 2H) , 2 ,87 (t, 2H), 2, 54 (t, 2H) e
Passo C: Hidrólise de Éster Ácido_3-[3-({benzenossulfonil-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]- amino}-metil)-fenil]-propiónico. 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito no Passo C, do Exemplo 1, a partir do éster de metilo do ácido 3-[3-({benzenossulf onil- [ 2- (3-cloro-fenoxi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propiónico, do Passo B. RMN (4 too MHz, CDCI3) δ 7, 84 (dd, 2H) , 7, OÁ 0 1 , 49 (m, 3H) 7, 23 (m, 1H ) , 7, 10 (m, 4H) , 6,88 (m, 1H) , 6, 60 (m, 1H) 6, 52 (m, 1H ) , 4, 43 (s, 2H) , 3,88 (t, 2H) , 3, 47 (t, 2H) 2, 87 (t 2H), 2,59 (t , 2H) .
Preparação 1
Hidrocloreto do éster de metilo do ácido 7-amino-heptanói-co. Uma solução de ácido 7-amino-heptanóico (3,0 g, 21,0 mmol), em 25 mL MeOH e 2,4 mL de HC1 concentrado foi aquecida ao refluxo durante 4 horas e foi agitada Á temperatura ambiente durante 60 h. A mistura foi concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe (3,3 g). 1R RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,62 (s, 3H) , 2,89 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H).
Preparaçao 2 355 ΡΕ1021410
Hidrocloreto do cloreto de piridino-3-sulfonilo. 0 composto em epígrafe foi preparado utilizando o método descrito por Karaman, R. e colaboradores em J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889-4898.
Preparação 3 3-(3-Cloro-fenil)-propionaldeído♦ Uma solução de 1-cloro-3-iodobenzeno (9,63 g, 40,38 mmol), álcool alílico (5,86 g, 100,96 mmol), bicarbonato de sódio (8,48 g, 100,96 mmol), cloreto de tetrabutilamónio (11,22 g, 40,38 mmol) e Pd(OAc>2 (317 mg, 1,413 mmol) em 25 mL de DMF foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água, e a solução aquosa foi lavada com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água seguida de solução salina, seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto foi purificado via cromatografia "flash" sobre gel de sílica (hexanos:EtOAc 9:1), de modo a proporcionar composto em epígrafe, sob a forma de um óleo (5,04 g).
Preparação 4 Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-oxo-propil)-tiofeno-2- carboxílico
Passo A: Formaçao de Éster 356 ΡΕ1021410 Éster de terc-butilo do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxíli-co. A uma solução de MgS04 anidro (11,60 g, 96,4 mmol) em 100 mL de CH2CI2 foi adicionado H2SO4 concentrado (1,45 mL, 24,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos, seguido da adição de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (5,0 g, 24,1 mmol). Depois de agitação durante 1 minuto, foi adicionado terc-butanol (11,6 g, 20 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reacção foi temperada com NaHCCh saturado. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCq. A solução orgânica foi concentrada, de modo a originar um óleo transparente, o qual foi purificado através de cromato- grafia de pressão média (EtOAc a 3% em hexanos) de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A (4,97 g) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,45 d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 1,54 (s, 9H) .
Passo B: Formaçao de Aldeído Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-oxo-propil)-tiofeno-2-carboxílico. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido bromo-tiofeno-2-carboxílico preparado pelo método da Preparação 4, Passo A (0,50 g, 1,89 mmol), em 5 mL de DMF foi adicionado álcool alílico (0,51 mL, 7,57 mmol), seguido de NaHCCg (0,397 g, 4,72 mmol), cloreto de tetrabutilamónio (0,525g, 1,89 mmol), e acetato de paládio (0,021g, 0,094 mmol) . A reacção foi colocada num banho de óleo aquecido até 65°C e foi aquecida até 90°C durante 2 h. A mistura foi 357 ΡΕ1021410 diluída com EtOAc e 25 mL de água e os sólidos foram removidos por meio de filtraçao através de Celite . As camadas foram separadas e a solução orgânica foi lavada com água (4x), seca sobre MgS04 e concentrada até um óleo amarelo escuro, o qual foi purificado através de cromatografia de pressão média (hexanos:EtOAc 7:1) de modo a proporcionar o composto em epígrafe (0,190 g). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,80 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H), 3,14 (t, 2H),2,86 (t, 2H) , 1,54 (s, 9H) .
Preparação 5
Ester de metilo do ácido 5-(3-amino-propil)-tiofeno-2- carboxílico
Passo A
Ester de metilo do ácido 5-(3-terc-butoxicarbonilamino-prop-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma mistura de éster de terc-butilo do ácido prop-2-inil-carbâmico (da Preparação 41, 1,67 g, 0,011 mmol), éster metílico do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (2,50 g, 0,011 mmol), tetraquistri-fenilfosfina paládio(O) (0,622 g, 0,0538 mmol), Cul (0,102 g, 0,538 mmol) e trietilamina (1,57 mL, 0,011 mmol), em 50 mL de acetonitrilo, foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 75 mL de EtOAc, lavada com HC1 a 5,5%, água e solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo até um óleo. O produto foi purificado por meio de 358 ΡΕ1021410 cromatografia "flash" (hexanos:EtOAc 9:1 a 4:1), de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo (2,06 g). EM 313 (M+18).
Passo B Éster de metilo do ácido 5-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de éster de metilo do ácido 5-(3-terc-butoxicarbonilamino-prop-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico, preparado na Preparação 5, Passo A (2,06 g) , e Pd a 10%/C (1,03 g) em 50 mL de MeOH foi colocada num chocalhador de Parr a 50 psi de H2 durante 16 h. A reacçao foi filtrada através de Celite com o auxílio de MeOH e o filtrado foi concentrado in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo B, sob a forma de um sólido (1,93 g). EM 317 (M+18).
Passo C
Ester de metilo do ácido 5-(3-amino-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de éster de metilo do ácido 5—(3— terc-butoxicarbonilamino-propil)-tiofeno-2-carboxílico, preparado na Preparação 5, Passo B (0,118 g, 0,5 mmol) , em 50 mL de MeOH, foi arrefecida até 0°C e foi saturada com HCl(g). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A solução foi concentrada até um sólido que foi extraído com uma mistura de EtOAc e NaHC03 saturado. As fases foram separadas e a solução orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e 359 ΡΕ1021410 concentrada in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo (399 mg). EM 200 (M+l).
Preparaçao 6
Sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 5-(3-amino-propil)-furano-2-carboxílico. O composto da Preparação 6 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga à da Preparação 5 com as seguintes excepções: (1) a hidrogenação efectuada no Passo B foi levada a cabo durante 5,5 horas; e (2) no Passo C, a reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e foi concentrada in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma do sal hidrocloreto.
Preparação 7 Éster de t-butilo do ácido 5-(3-amino-propil)-tiofeno-2- carboxílico
Passo A Éster de benzilo do ácido prop-2-inil-carbâmico. A uma solução de propargilamina (6,4 g, 71,2 mmol) em piridina (100 mL) foi adicionado cloroformato de benzilo (13,37 g, 78,2 mmol) em 100 mL de CH2CI2 durante 0,5 h. A reacção foi agitada durante 16 h e as substâncias voláteis foram removidas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a 360 ΡΕ1021410 solução orgânica foi lavada com água (2x). A solução orgânica foi lavada com HC1 aquoso diluído seguido de NaHC03 saturado. A solução orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A (4,43 g) .
Passo B Éster de t-butilo do ácido 5-(3-benziloxícarbonilamino-prop-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico. O composto em epígrafe do Passo B foi preparado a partir do material de partida apropriado, de uma maneira análoga ao método utilizado no Passo A da Preparação 5.
Passo C Éster de t-butilo do ácido 5-(3-amino-propil)-tiofeno-2-carboxílico. A uma solução de éster de t-butilo do ácido 5-(3-benziloxicarbonilamino-prop-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico, preparado na Preparação 7, Passo B (1,0 g, 2,69 mmol), em 15 mL de MeOH e 2,69 mL de HCl(aq) IN foi adicionado Pd(OH)2. A mistura foi hidrogenada num chocalhador de Parr a 45 psi de H2 durante 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite , o catalisador foi substituído, e a reacção foi chocalhada durante mais 6 h. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo. O resíduo foi retomado com CC14 e triturado com Et20. O produto foi isolado sob a forma de um sólido (360 mg). 361 ΡΕ1021410
Preparação 8 Éster de metilo do ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico. Uma solução de éster de metilo do ácido 5-(3-amino-propil)-tiofeno-2-carboxílico (da Preparação 5, Passo C, 0,118 g, 0,5 inmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,071 g, 0,55 mmol) em 10 mL MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 3 minutos e foi adicionado 3-(3-cloro-fenil)-propionaldeido (da Preparação 3, 0,093 g, 0,55 mmol) . A mistura foi agitada durante 90 minutos. A reacção foi arrefecida até 0°C, foi adicionado NaBH4 (30,3 mg, 0,801 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reacção foi temperada com NaHCCpríbC) 1:1 e foi lavada com CH2CI2. Os extractos de CH2CI2 foram lavados com solução salina, secos sobre MgS04, filtrados e concentrados in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo (171 mg). EM 352 (M+l).
Preparações 9-10
Os compostos das Preparações 9 e 10 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método da Preparação 8.
Preparação 9 Éster de terc-butilo do ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico ΡΕ1021410 362
Preparaçao 10 Éster de metilo do ácido 5-(3-(3-(3-cloro-fenil)-propilamino)-propil)-furano-2-carboxílico
Preparação 11 Éster de metilo do ácido (3-formil-fenoxi)-acético♦ Uma mistura de ácido (3-formil-fenoxi)-acético (3,6 g, 20,0 mmol), carbonato de potássio (3,30 g, 23,9 mmol) e iodeto de metilo (1,86 g, 30,0 mmol) em 25 mL de DMF foi aquecida até 110°C, durante 2 horas, e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com água e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto foi purificado através de cromatografia sobre gel de sílica (hexanos: EtOAc 4:1), de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo pálido (3,4 g). 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,94 (s, 1H) , 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,68 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) .
Preparação 12 3- (3-Cloro-fenil)-amina
PASSO A 363 ΡΕ1021410 3-(3-Cloro-fenil)-acrilamida. Uma solução de ácido 3 — (3 — cloro-fenil)-acrílico (Aldrich, 15,0 g, 82,15 mmol) em 50 mL de cloreto de tionilo foi aquecida ao refluxo durante 3 minutos. O cloreto de tionilo em excesso foi removido através distilação à pressão atmosférica. O resíduo foi submetido a azeotropia com benzeno in vacuo, de modo a originar 17,288 g de um óleo cor de laranja. O óleo foi dissolvido em 25 mL de CH2CI2 e a solução foi adicionada lentamente a NH3 líquido (20 mL, 80,07 mmol) em CHCI3 (50 mL) a -78°C. A suspensão resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e foi concentrada in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo A, sob a forma de um sólido cinzento (19,38 g). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7, 57 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,36 (m, 1H), 6,64 (d, 1H); EM 182 (M+l), 180 (M-l).
PASSO B 3-(3-Cloro-fenil)-propilamina. Uma solução 1,0 M de L1AIH4 em THF (6,0 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão de 3-(3-cloro-fenil)-acrilamida, preparada na Preparação 12, Passo A (1,0 g, 5,51 mmol) em 30 mL de THF a 0°C. A reacção foi aquecida até á temperatura ambiente e foi agitada durante 5 h. Uma quantidade suplementar de 4 mL de LÍAIH4 foi adicionada e a reacção foi agitada durante 18 h. Uma quantidade suplementar de 2 mL de LiAlH4 foi adicionada e a reacção foi agitada durante 24 h. A mistura reaccional foi temperada por meio de adição, gota a gota, de água. A mistura foi concentrada in vacuo a fim de 364 ΡΕ1021410 remover THF e foi diluída com água. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em CHC13 e a solução orgânica foi lavada com HC1 1M. A solução aquosa foi basificada até pH 11 com NaOH 1 M e o produto foi extraído dentro de CHCI3. A solução orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo (0,134 g). 1h RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,20-7,22 (m, 3H) , 7,16 (m, 1H) , 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m, 2H); EM 170 (M+l).
Preparação 13
Hidrocloreto do éster de metilo do ácido (3-formil-fenil)- acético
Passo A
Éster de metilo do ácido (3-ciano-fenil)-acético. Borbulhou-se azoto através de uma mistura de éster de metilo do ácido (3-bromo-fenil)-acético (22,85 g, 99,78 mmol), Zn(CN)2 (7,25 g, 61,75 mmol), e DMF (100 mL) durante cerca de 5 minutos, seguindo-se a adição de tetraquistri-fenilfosfina-paládio(0) (4,60 g, 3,98 mmol). A mistura foi aquecida durante 3 h a 80°C e foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se NH4OH aquoso 2N e o produto foi extraído com EtOAc (3x). A solução orgânica foi lavada com NH4OH 2N (2x) seguido de solução salina (2x). A 365 ΡΕ1021410 solução orgânica foi seca (MgSCq) , filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos:EtOAc 6:1 ) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A, sob a forma de um óleo (15,19 g). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,57-7,41 (m, 4H) , 3, 706 (s, 3H) , 3, 703 (s, 2H) .
Passo B
Ester de metilo do ácido(3-formil-fenil)-acético . Uma mistura de éster de metilo do ácido (3-ciano-fenil)-acético preparado na Preparação 13, Passo A (1,56 g, 8,91 mmol), liga de alumínio-níquel (1,63 g) e ácido fórmico a 75% (25 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1,75 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os sólidos foram removidos por meio de filtração através de Celite com o auxílio de EtOH fervente. Foi adicionada água, e a solução aquosa foi lavada com CH2CI2 (3x). Foi cuidadosamente adicionado NaHCCU aquoso saturado à solução orgânica até o pH ser cerca de 8-9. A solução orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04 e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos :EtOAc 5:1) proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo transparente e incolor (870 mg). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H) , 7,77 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 3,68 (s, 5H).
Preparação 14 366 ΡΕ1021410 Éster de metilo do ácido {3-[(piridino-3-sulfonilamino)- me til]-fenil}-acético A uma solução de hidrocloreto do éster metilo do ácido (3-aminometil-fenil)-acético (da Preparação 18, 0,56 g) e di-isopropilamina (2,2 mL) em 10 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de piridino-3-sulfonilo (da preparação 2, 0,601 g, 2,83 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionado HC1 aquoso IN e a solução foi lavada com CH2CI2. A solução orgânica foi lavada com NaHCCd saturado, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe. A purificação por meio de croma-tografia "flash" sobre gel de sílica (hexanos:EtOAc 2:1) proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,91 (s, 1H) , 8,71 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05-7,24 (m, 4H), 5,87 (s lg, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).
Preparação 15
Método A 4-Butilbenzilamina. Uma solução de 4-butilbenzonitrilo (3,63 g, 22,8 mmol) em THF (10 mL) foi colocada num balão de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma coluna Vigreux e cabeça de destilação de passo curto. A solução 367 ΡΕ1021410 foi aquecida ao refluxo e foi adicionado, gota a gota, durante 15 minutos, complexo de BH3-sulfureto de metilo (2,0 M em THF, 15 mL, 30 mmol) . O sulfureto de metilo foi separado por destilação a partir da mistura reaccional durante 1 h e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionado HC1 (6N, 25 mL), lentamente, através de um funil de adição e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. A reacção foi arrefecida até 0°C e foi adicionado NaOH (7,0 g), em porções. A solução aquosa foi lavada com EtOAc (3x) e a solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, e concentrada, de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Método A (4,01 g). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H) .
Método B
Hidrocloreto de 4-butilbenzilamina. Uma solução de 4-butilbenzonitrilo (30,09 g) em EtOH (380 mL) e HC1 (4N em dioxano, 50 mL, 200 mmol) foi hidrogenada a 50 psi num cho-calhador de Parr, em presença de paládio a 10% sobre carvão (6,09 g). O catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite e a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em Et20 e filtrado, de modo a proporcionar hidrocloreto de 4-butilbenzilamina, sob a forma de um sólido esbranquiçado (32,47 g). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,33 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 4,04 368 ΡΕ1021410 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 2H) , 0,89 (t, 3H) .
Utilizando os materiais de partida apropriados, foram preparados os compostos das Preparações 16-18, de uma maneira análoga ao método da Preparação 15.
Preparação 16 2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etilamina. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o Método A da Preparação 15.
Preparaçao 17 2-(3-Cloro-fenoxi)-etilamina. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o Método A da Preparação 15.
Preparaçao 18
Hidrocloreto do éster de metilo do ácido (3-aminometil-fenil)-acético. O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster de metilo do ácido (3-ciano-fenil)-acético (da Preparação 13, Passo A) , utilizando o procedimento descrito para a Preparação 15, Método B, excepto que a hidrogenação foi realizada em MeOH. O catalisador foi removido por meio de filtração e a solução orgânica foi concentrada in vacuo. O sólido resultante foi agitado em EtOAc e filtrado, de modo a proporcionar o composto em 369 ΡΕ1021410 epígrafe, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7, 42-7,32 (m, 4H), 4,09 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); EM 180 (M+l).
Preparação 19 trans-1-(3-Bromo-propenil)-3,5-dicloro-benzeno
PASSO A 1-(3,5-Dicloro-fenil)-prop-2-en-l-ol. Uma solução de 3,5-diclorobenzaldeído (7,5 g, 43 mmol) em THF (75 mL) foi arrefecida até 0°C e foi adicionado, gota a gota, brometo de vinilmagnésio (1 M em THF, 48 mL, 48 mmol). A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 h. Foram adicionados HC1 aquoso (IN) e EtOAc. A solução aquosa foi lavada com EtOAc e a solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
PASSO B O resíduo preparado no Passo A foi dissolvido em Et20 e foi feito borbulhar, lentamente, gás HBr dentro da solução durante cerca de 15 minutos. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e foram adicionados água e EtOAc. A solução aquosa foi extraída com EtOAc e a solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos) 370 ΡΕ1021410 proporcionou o composto em epígrafe da Preparação 19 (6,91 g) · RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (s, 3H) , 6,53 (d, 1H) , 6,40 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) .
Preparação 20
Ester de terc-butilo do ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético
Passo A
Ester de terc-butilo do ácido (3-formil-fenoxi)-acético. A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (5,00 g, 40,9 inmol) em DMF (40 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio 1M em terc-butanol (40,9 mL, 40,9 mmol). A reacção foi agitada durante 2 minutos e foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (6,61 mL, 40,9 mmol). A reacção foi agitada durante 1 hora e foi temperada com 200 mL de água. O produto foi extraído dentro de EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação através de cromatografia sobre gel de sílica (hexanos:EtOAc 9:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo A, sob a forma de um óleo transparente (3,53 g) . RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,94 (s, 1H) , 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Passo B
Ester de terc-butilo do ácido (3-(hidroxi-imino-metil)- 371 ΡΕ1021410 fenoxi)-acético. A uma solução de éster de terc-butilo do ácido (3-formil-fenoxi)-acético preparado na Preparação 20, Passo A (2,05 g, 8,68 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado NH20H»HC1 (0,66 g, 9,54 mmol) e piridina (3,5 mL, 43,4 mmol) e a reacção foi agitada durante 2 horas. O MeOH foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc e HC1 IN. As camadas foram separadas e a solução aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas in vacuo, de modo a proporcionar o composto em epígrafe do Passo B (1,99 g). 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,07 (s, 1H) , 7, 23-7, 28 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Passo C Éster de terc-butilo do ácido (3-aminometil-fenoxi)-acético . A uma solução de éster de terc-butilo do ácido (3-(hidroxi-imino-metil)-fenoxi)-acético preparado na Preparação 20, Passo B (2,25 g, 5,96 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado níquel Raney (cerca de 1 g, lavado com água seguida de EtOH) em 100 mL de EtOH. Foi necessária uma quantidade suplementar de EtOH (90 mL) para a transferência. Foi adicionado hidróxido de amónio (10 mL) e a mistura foi chocalhada sob 45 psi de H2 durante 4 horas. 0 catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite e a solução foi concentrada até um óleo transparente. A purificação através de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/NH4OH de 96,5/3,5/0,1 até 9/1/0,1) proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma 372 ΡΕ1021410 de um óleo amarelo. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 6,72 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); EM 238 (M+l).
Preparaçao 21 4-Pirimidin-2-il-benzaldeído
Uma solução de 2-bromopirimidina (1,00 g, 6,3 mmol) e tetraquistrifenilfosfina-paládio(0) (0,218 g, 0,189 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução de ácido 4-formilbenzeno-borónico (1,14 g, 7,61 mmol) e bicarbonato de sódio (1,58 g, 18,9 mmol) em 15 mL água e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 16 h. A mistura foi diluída com água e CH2CI2. As camadas foram separadas e a solução aquosa foi lavada com CH2CI2. As canadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (hexanos a 10% até 30% em EtOAc), de modo a proporcionar o composto em epígrafe (0,979 g) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 10,11 (s, 1H) , 8,83 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H).
Preparações 22-27
As preparações 22-27 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga 373 ΡΕ1021410 ao método da Preparaçao 21.
Preparaçao 22 4-Piridin-2-il-benzaldeído ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ10,09 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H),8,16 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (s, 2H) , 7,29 (m, 1H) ; EM 184 (M+ 1) .
Preparaçao 23 4-Piridin-3-il-benzaldeído ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ10,04 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H),8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H); EM 184 (M+ 1).
Preparação 24 4-Piridin-4-il-benzaldeído ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ10,03 (s, 1H) , 8,70 (s, 2H),7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H); EM 184 (M+l).
Preparação 25 4-Tiazol-2-il-benzaldeído EM 189 (M+). ΡΕ1021410 374
Preparação 26 4-Pirimidin-5-il-benzaldeído ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 10,03 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H), 9,00 (s, 2H) , 8,03 (m, 2H) , 7, 76 (m, 2H) .
Preparação 27 4-Pirazin-2-il-benzaldeído ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ10,03 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
Preparação 28 1-(2-Bromo-etoxi)-3,5-dicloro-benzeno. A uma solução de NaOH (2,45 g, 61,3 mmol) em água (20 mL) foi adicionado 3,5-diclorofenol (5 g, 30,7 mmol). A solução foi aquecida ao refluxo durante lhe foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionado 1,2-dibromoetano (11,52 g, 61,3 mmol) e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 24 h. A solução arrefecida foi diluída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 (IN, lx), água (lx) e solução salina (lx). A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos até EtOAc a 5% em hexanos) 375 ΡΕ1021410 proporcionou o composto em epígrafe (3,79 g) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δβ,98 (m, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
Preparação 29 1-(2-Bromo-etoxi)-3-clorobenzeno. O composto da Preparação 29 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira análoga ao método da Preparação 28.
Preparaçao 30
Brometo de 4-[(1-acetiloxi)-hexil-benzilo PASSO A: Reacçao de Grignard e Protecçao 4-((1-Acetiloxi)-hexil)-tolueno. Brometo de pentilmagnésio (2,0 M em Et20, 25 mL, 50 mmol) foi adicionado, lentamente, a p-tolilbenzaldeído (5,0 mL, 42,4 mmol) em THF (50 mL) a 0°C. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 h. Foi adicionado HC1 aquoso IN e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em piridina (35 mL) e foi adicionado AC2O (10 mL) . A reacção foi agitada durante 24 h e foi diluída com água. O produto foi extraído dentro de EtOAc (3x) e a solução orgânica foi lavada com HC1 IN, seguido de solução salina, seco sobre MgS04, filtrado e 376 ΡΕ1021410 concentrado. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" (EtOAc a 10%/hexanos) de modo a proporcionar 4((1-acetoxi)-hexil)-tolueno (2,082 g). RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,12-7,28 (m, 4H) , 5,69 (t, 1H) 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 1H) , 1, 74 (m, 1H) 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H); EM 252 (M+18). PASSO B: Bromação Benzílica
Uma mistura de 4-[(1-acetiloxi)-hexil]-tolueno preparada na Preparação 30, Passo A (2,082 g, 8,89 mmol), N-bromossuccinimida (1,58 g, 8,89 mmol), e 2,2'-azo-bisisobutironitrilo catalítico em tetracloreto de carbono (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A reacção foi arrefecida e foi lavada com NaHC03 aquoso (saturado), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" (EtOAc a 5%/he-xanos) de modo a proporcionar o composto em epigrafe da Preparação 30 (2,67 g). 1ti RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,34-7,40 (m, 4H) , 5, 70 (t, 1H) 4,47 (s, 2H), 2,06 (s, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 1, 73 (m, 1H) 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).
Preparação 31 l-Metil-lH-indole-2-carbaldeído. O composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Comins e colaboradores em J. Org. Chem., 52, 1, 104-9, 1987.
Preparaçao 32 377 ΡΕ1021410 5-Fenil-furano-2-carbaldeído. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por D'Auria e colaboradores em Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986.
Preparação 33 4-Fenetilsulfanil-benzaldeído. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Clark e colaboradores em EP 332331.
Preparação 34 3-Hidroxi-4-propoxi-benzaldeído. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Beke em Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 14, 325-8, 1958.
Preparação 35 4-Formil-N-metil-benzenossulfonamida. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Koetschet em Heiv. Chim. Acta., 12. 682, 1929.
Preparação 36 4-Cloro-tiofeno-2-carbaldeído. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Raggon e colaboradores em Org. Prep. Proced. Ant.; EN, 27, 2, 233-6, 1995. ΡΕ1021410 378
Preparaçao 37 4-Ciclo-hexil-benzilamina. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Meglio e colaboradores em Farmaco Ed. Sei.; IT; 35, 3, 191-202, 1980 .
Preparação 38 4-Imidazol-l-il-benzaldeído. O composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Sircar e colaboradores em J. Med. Chem. 30, 6, 1023-9, 1987.
Preparação 39 composto em método descrito (Engl. Transi.), 4-(2-Oxo-pirrolidin-l-il)-benzaIdeido. O epígrafe pode ser preparado utilizando o por Kukalenko em Chem. Heterocycl. Compd. 8, 43, 1972.
Preparaçao 40
Pharm., 2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-etilamina. O composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Elz e colaboradores em Fed. Rep. Ger. Sei. Pharm., 56, 4, 229-234, 1988. ΡΕ1021410 379
Preparaçao 41
Ester de terc-butilo do ácido prop-2-inil-carbâmico. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito em J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2201-2208
Preparação 42 4-Pirazol-l -il-benzaldeído
Passo A 4-Pirazol-l-il-benzonitrilo. A uma solução de 4-fluoro-benzonitrilo (1,5 g, 12,35 mmol) e pirazole (0,843 g, 12,38 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo, 0,644 g, 16,09 mmol). A reacção foi aquecida até 145°C durante 20 h. A reacção foi arrefecida até á temperatura ambiente e foi diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4x). A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. A cromatografia de pressão média (hexanos:EtOAc 4:1) proporcionou 4-pirazol-l-il-benzonitri-lo (1,6 g), sob a forma de um sólido branco. 2Η RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,97 (d, 1H) , 7,82 (d, 2H) , 7,73 (m, 3H), 6,87 (d, 1H); EM 170 (M+l).
Passo B 4-Pirazol-l-il-benzaldeído. A uma solução de 4-pirazol-l 380 ΡΕ1021410 il-benzonitrilo (1,6 g, 9,47 mmol), preparada no Passo A da Preparação 42, em ácido fórmico aquoso a 75% (36 mL) foi adicionada liga de níquel Raney (1,6 g) . A reacção foi aquecida ao refluxo durante 1,25 h e foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por meio de filtração através de Celite com o auxílio de EtOH quente. A solução foi diluída com água e CHCI3. A camada aquosa foi lavada com CHC13 (3x) . À solução orgânica foi cuidadosamente adicionado NaHC03 aquoso até se atingir um pH de cerca de 8. A camada orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada, e concentrada. A purificação por meio de croma-tografia de pressão média (hexanos:EtOAc 2:1) proporcionou o composto em epígrafe (1,44 g) , sob a forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ9,99 (S, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,96 (d, 2H), 7,87 (d, 2 H) , 7,76 (d, 1H) , 6,51 (m, 1H) ; EM 173 (M+l).
Preparaçao 43 4-Imidazol-l-il-benzaldeído 4-Imidazol-l-il-benzaldeído. O composto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento descrito na Preparação 42. 2H RMN (400 MHz, CDCI3) 510,04 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,02 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,38 (s, I H), 7,28 (s, 1H); EM 173 (M+l). ΡΕ1021410 381
Preparaçao 44
Sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3 —(3 — aminometil-fenil)-propiónico
Passo A Éster de metilo do ácido 3-(3-bromo-fenil)-acrílico. Uma solução de ácido 3-bromofenilacrílico (5,03 g) , MeOH (75 mL) e HC1 concentrado (1 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 h, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 20 h. Foi adicionado NaHCCq aquoso saturado e a solução aquosa foi lavada com CH2CI2 (2x). A solução orgânica foi seca (MgSCM , filtrada e concentrada, a fim de proporcionar o éster em epígrafe do Passo A (4,75 g). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 5 7,63-7,20 (m, 5H) , 6,40 (d, 1H) , 3,78 (s, 3H) .
Passo B
Éster de metilo do ácido 3-(3-ciano-fenil)-acrílico. O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster de metilo do ácido 3-(3-bromo-fenil)-acrílico do Passo A (4,75 g, 19,72 mmol) seguindo o procedimento descrito para a Preparação 13, Passo A com a tempo de reacção de 5 h. A purificação por meio de cromatografia de pressão média (hexanos:EtOAc 9:1) proporcionou o composto em epígrafe do Passo B (3,05 g). 1ti RMN (400 MHz, CDC13) 5 7, 75 (d, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,64- 382 ΡΕ1021410 7,60 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,46 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) .
Passo C
Sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3 —(3 — aminometil-fenil)-propiónico.
Uma mistura do éster de metilo do ácido 3 — (3 — ciano-fenil)-acrílico do Passo B (1,37 g, 7,32 mmol), paládio a 10% sobre carvão (1,0 g) e HC1 (4N em dioxano, 3 mL) em MeOH (50 mL) foi hidrogenada num chocalhador de Parr a 50 psi durante 65 h. O catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite e a solução foi concentrada, de modo a proporcionar o composto em epígrafe (1,97 g). 1R RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,24 (m, 4H) , 4,06 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
Preparação 45
Cloreto de tiazole-2-sulfonilo A uma solução de tiazole (2,5 g, 85 mmol) em THF (40 mL) a -78°C foi adicionado, gota a gota, nBuLi (2,5 M em hexanos, 11,7 mL, 29,4 mmol). A solução foi agitada durante 0,5 h, e fez-se borbulhar SCMg) dentro da reacção durante cerca de 10 minutos. O banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Foi removido THF (cerca de 30 mL) in vacuo à temperatura ambiente e foi adicionado, gota a gota, N-clorossuccinimida 383 ΡΕ1021410 (4,3 g, 32,3 mmo1) em THF (50 mL), A reacção foi agitada durante 45 minutos e foi adicionada água (80 mL) . A solução aquosa foi lavada com CH2C12 (3x) e a solução orgânica foi lavada com solução salina. A solução orgânica foi seca (MgSCd) , filtrada e concentrada in vacuo à temperatura ambiente quase até à secura. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de pressão média (hexa-nos:EtOAc 4:1), de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo âmbar (1,6 g). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,11 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) .
Preparação 46 Éster de metilo do ácido 3-[3-(benzenossulfonilamino-metil)-fenil]-propiónico O composto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento descrito no Passo B do Exemplo 3 a partir de cloreto de benzenossulfonilo e sal hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-(3-aminometil-fenil)-propiónico, preparado na Preparação 44. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 84 (d, 2H) , 7, 58-7, 47 (m, 3H) , 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 1H) , 6,99 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 4,10 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,53 (t, 2H).
Preparação 47 1-(3-Bromo-propenil)-3,5-dicloro-benzeno ΡΕ1021410 384
Passo A: Reacçao de Grignard l-(3,5-Dicloro-fenil)-prop-2-en-l-ol. Uma solução de 3,5-diclorobenzaldeído (7,5 g, . 43 mmol) em THF (75 mL) foi arrefecida até 0°C e foi adicionado, gota a gota, brometo de vinilmagnésio (1M em THF, 48 mL, 48 mmol. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Foram adicionados HC1 aquoso (IN) e EtOAc. A solução aquosa foi extraída com EtOAc e a solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 resíduo foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo B: Bromação 1-(3-Bromo-propenil)-3,5-dicloro-benzeno. 0 resíduo prepa rado no Passo A foi dissolvido em Et20 e foi feito borbulhar, lentamente, gás HBr dentro da solução durante cerca de 15 minutos. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e foram adicionados água e EtOAc. A solução aquosa foi extraída com EtOAc e a solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos) proporcionou o composto em epígrafe (6,91 g). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (s, 3H) , 6,53 (d, 1H) , 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H) .
Preparação 47 385 ΡΕ1021410
Hidrocloreto do cloreto de piridino-2-sulfonilo. 0 composto em epígrafe pode ser preparado utilizando o método descrito por Hanessian e colaboradores em Heterocycles, 28, 1115-1120, 1989.
Lisboa, 15 de Janeiro de 2007

Claims (63)

  1. ΡΕ1021410 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I
    Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que: A representa SO2 ou CO; G representa Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-alquileno (C1-C6) , Ar-CONH-alquileno (Ci-C6) , R1R2-amino, oxi-alquileno (C1-C6) , amino substituído com Ar, ou amino substituído com Ar-alquileno (C1-C4) e R11, em que R11 representa H ou alquilo (Ci — Os) , R1 e R2 podem ser tomados separadamente e são, independentemente, seleccionados a partir de H e alquilo(Ci-Cg) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de azoto do grupo amino de modo a formar um azocicloalquilo de cinco ou seis membros, contendo o referido azacicloalquilo, facultativamente, um átomo de oxigénio e sendo facultativamente mono-, di- ou tri-subst ituído com até dois oxo, hidroxi, alquilo(C1-C4) , fluoro ou cloro; B representa N ou CH; 2 ΡΕ1021410 Q representa -alquileno (C2-C6)-W-alquileno (C1-C3)sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccio-nados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno(C4-Cs)sendo o referido alquileno facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -X-alquileno (C1-C5)-, sendo o referido alquileno facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -alquileno(C1-C5)-X-, sendo o referido alquileno facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -alquileno (C1-C3)-X-alquileno (C1-C3)sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C2-C4)-W-X-alquileno (C0-C3)-, sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (Cq-C4)-X-W-alquileno (C1-C3)-, sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído 3 ΡΕ1021410 com até quatro substituintes independentemente seleccio-nados a partir de fluoro ou alquilo(Ci-C4) , -alquileno (C2-C5)-W-X-W-alquileno (C1-C3)em que as duas ocorrências de W são independentes uma da outra, sendo cada um dos referidos alquilenos facultativamente substituído com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etenileno-alquileno (C1-C4) sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido ete-nileno facultativamente substituídos com até quatro substi-tuintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etenileno-alquileno (C0-C2) -X-alquileno(C0-C5)sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etenileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etenileno-alquileno (C0-C2) -X-W-alquileno(C1-C3)-, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etenileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etinileno-alquileno (C1-C4) -, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido etini-leno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (C1-C4) , -alquileno (C1-C4) -etinileno-X-alquileno (C0-C3) -, sendo cada um dos referidos alquilenos e o referido 4 ΡΕ1021410 etinileno facultativamente substituídos com até quatro substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo (Ci-C4) ; Z representa carboxi, alcoxi(Ci-Cõ)-carbonilo, tetrazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-l, 2, 4-tiadiazolilo; alquil (C1-C4) -sulfonilcarbamoilo ou fenilsulfonilcarbamoilo; K representa uma liqação, alquileno(C1-C9), tio-alquileno (C1-C4) , alquileno (C1-C4)-tio-alquileno (C1-C4) , alquileno (C1-C4) -oxi-alquileno (C1-C4) ou oxi-alquileno (C1-C4) , sendo o referido alquileno (C1-C3) facultativamente mono-insaturado e em que, quando K não representa uma ligação, K é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido, independentemente com cloro, fluoro, hidroxi ou metilo; M representa -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4- S0-Ar5, -Ar4-S02-Ar5 ou -Ar4-0-Ar5; Ar representa um anel de cinco a oito membros parcialmente saturado ou totalmente insaturado tendo um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxiqénio, enxofre e azoto, ou um anel biciclico que consiste em dois anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tomados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, 5 ΡΕ1021410 enxofre e oxigénio, ou um anel triciclico que consiste em três anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio, cujo referido anel, anel bicí-clico ou anel triciclico parcialmente ou totalmente saturado tem facultativamente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; ou Ar é um anel de cinco a sete membros totalmente saturado tendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto; Ar1 e Ar2 representam, cada um independentemente, um anel de cinco a oito membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel, parcialmente ou totalmente saturado, tem facultativamente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; sendo as referidas porções Ar, Ar1 e Ar2 facultativamente substituídas no carbono ou azoto, em um anel se a porção for monocíclica, em um ou ambos anéis se a porção for bicíclica, ou em um, dois ou três anéis se a porção for tricíclica, tendo até três substituintes por porção, independentemente seleccionados a partir de R3, R4 e R5 em que R3, R4 e R5 são independentemente hidroxi, nitro, halo, 6 ΡΕ1021410 carboxi, alcoxi (C1-C7) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alco-xi (C1-C4) -carbonilo, alquilo (C1-C7) , alquenilo (C2-C7) , alqui-nilo(C2-C7), cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-alcanoilo (C1-C4) , formilo, al-canoilo (Ci-Cs) , alcanoil (Ci-Cõ) -alquilo (Ci-Cõ) , alcanoil(Ci-C4)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilamino, hidroxissulf onilo, aminocarbonilamino ou aminocarbonilamino substituído com mono-N- ou di-N,N'- ou tri-N,N,N'-alquilo(C1-C4), sulfona-mido, alquil (C1-C4)-sulfonamido, amino, mono-N- ou di-N,N-alquil (C1-C4) -amino, carbamoílo, mono-N- ou di-N,N-al-quil (C1-C4) -carbamoílo, ciano, tiol, alquil (Ci-Cõ)-tio, alquil (Ci-C6)-sulfinilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo ou mono-N- ou di-N,N-alquil(C1-C4)-aminossulfinilo; Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, um anel de cinco a oito membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto, ou um anel bicíclico que consiste em dois anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tomados independentemente, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio, ou um anel tricíclico que consiste em três anéis de cinco ou seis membros condensados independentemente parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, tendo facultativamente um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a 7 ΡΕ1021410 partir de azoto, enxofre e oxigénio, em que o referido anel, anel biciclico ou anel triciclico parcialmente ou totalmente saturado tem facultativamente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; sendo as referidas porções Ar3, Ar4 e Ar5 facultativamente substituídas no carbono ou azoto, em um anel se a porção for monocíclica, em um ou ambos anéis se a porção for bicíclica, ou em um, dois ou três anéis se a porção for tricíclica, tendo até três substituintes por porção, independentemente seleccionados a partir de R31, R41 e R51 em que R31, R41 e R51 são independentemente hidroxi, nitro, halo, carboxi, alcoxi (C1-C7) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -carbonilo, alquilo (C1-C7) , alquenilo (C2-C7) , alquinilo (C2-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -alcanoílo (C1-C4) , formilo, alcanoílo (Ci-Cs) , alcanoil (Ci-Cõ) -alquilo (Ci-Cõ) , alcanoil-(C1-C4)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilamino, hidroxissulfo-nilo, aminocarbonilamino ou aminocarbonilamino substituído com mono-N- ou di-N,N'- ou tri-N,N, N' -alquilo (C1-C4) , sulfonamido, alquil(C1-C4)-sulfonamido, amino, mono-N- ou di-N,N-alquil(C1-C4)-amino, carbamoílo, mono-N- ou di-N,N-alquil (C1-C4) -carbamoílo, ciano, tiol, alquil (Ci-Cô) -tio, alquil (C1-C6)-sulf inilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo ou mono-N-ou di-N, N-alquil (C1-C4) -aminossulfinilo; W representa oxi, tio, sulfino, sulfonilo, aminossulfonil-, -mono-N-alquileno(C1-C4)-aminossulfonil-, ΡΕ1021410 sulfonilamino, N-alquileno(C1-C4)-sulfonilamino, carboxa-mido, N-alquileno(C1-C4)-carboxamido, carboxiamidoxi, N-alquileno(C1-C4)-carboxiamidoxi, carbamoílo, -mono-N-alqui-leno(C1-C4)-carbamoílo, carbamoiloxi ou -mono-N-alquileno-(C1-C4) -carbamoiloxi, em que os referidos qrupos W alquilo são facultativamente substituídos no carbono com um a três flúores; X representa um anel aromático, de cinco ou seis membros, tendo facultativamente um a três heteroátomos independentemmente seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre; sendo o referido anel facultativamente mono-, di- ou tri-substituído, independentemente, com halo, alquilo(C1-C3), trifluorometilo, trifluorometiloxi, difluo-rometiloxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4) ou carbamoílo; R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 e R51, quando contêm uma porção alquilo, alquileno, alquenileno ou alquinileno, são facultativamente mono-, di- ou tri-substituídos no carbono, independentemente, com halo ou hidroxi; e V e V1 representam cada um, independentemente, uma ligação, tio-alquileno (C1-C4) , alquileno (C1-C4)-tio, alquileno (C1-C4)-oxi ou alquileno (C1-C3) , sendo o referido (C1-C3) alquileno facultativamente mono- ou di-substituído, independentemente com hidroxi ou fluoro; com as condiçoes de: 9 ΡΕ1021410 a. quando K representar alquileno (C2-C4) e M representar Ar3 e Ar3 representar ciclopent-l-ilo, ciclo-hex-l-ilo, ciclo-hept-l-ilo ou ciclo-oct-l-ilo, então os referidos substituintes cicloalquilo (C5-Cs) não são substituídos na posição um com hidroxi; b. quando K representar uma ligação, G representar fenilo, fenilmetilo, fenilo substituído ou fenilme-tilo substituído, Q representar alquileno(C3-C8) e M representar Ar3 ou Ar4-Ar5, então A representa sulfonilo.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que B representa N; Z representa carboxi, alcoxi(Οι-Οε)-carbonilo ou tetrazolilo; Ar representa fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimi-dinilo, pirazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxola-nilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-pira-nilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tri-azinilo, 1,2,4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, benzo(b)tienilo, benzo-xazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-l-benzopiranilo e 1,4- 10 ΡΕ1021410 benzodioxano; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam cada um, independentemente, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pira-zinilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirro-linilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pira-zolinilo, pirazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxa-diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, ciclo-pentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piri-dinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofu-rilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, ΙΗ-indazolilo, in-doxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, qui-noxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, iso-indenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-l-benzo-piranilo, 1,4-benzodioxano, pirido(3,4-b)piridinilo, piri-do(3,2-b)piridinilo, pirido(4,3-b)piridinilo, 2H-l,3-ben-zoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo e 4H-1,4-benzoxazinilo; e X representa tetra-hidrofuranilo, fenilo, tia- 11 ΡΕ1021410 zolilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, furanilo ou piri-midilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído, independentemente, com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo; e em que cada um dos referidos grupos Ar, Ar1 e Ar2 são facultativamente substituídos no carbono ou azoto com até três substituintes seleccionados, independentemente, a partir de R1, R2 e R3; cada um dos referidos grupos Ar, Ar4 5 6 e Ar7 são facultativamente substituídos, independentemente, no carbono ou enxofre com um ou dois grupos oxo; cada um dos referidos grupos Ar1, Ar2 e Ar8 são facultativamente substituídos no carbono ou azoto, independentemente, com até três grupos R31, R41 e R51 e cada um dos referidos grupos Ar1, Ar2 e Ar3 são facultativamente substituídos, independentemente, no carbono ou enxofre com um ou dois grupos oxo. 1 Um composto da reivindicação 2, ou um sal 2 farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que A 3 representa CO; G representa Ar, oxi-alquileno (Οχ-Οβ) , R4R7- 4 amino ou amino substituído com Ar ou amino substituído com Ar-alquileno (Ci-C4) e R9, em que R9 representa H; Q repre 5 senta 6 -alquileno (C2-C6) -O-alquileno (C1-C3) -, 7 -alquileno (C4-C8)-, sendo o referido -alquileno (C4-C8)- facultativamente substituído com até quatro 8 substituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C1-C4) , 9 -X-alquileno (C2-C5) -, 12 ΡΕ1021410 -alquileno (C1-C5) -X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C1-C3) -alquileno (C2-C4) -O-X-alquileno (C0-C3) ou -alquileno (C0-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)e X representa fenilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo; e em que R1 e R2 podem ser tomados separadamente e são independentemente seleccionados a partir de H ou alquilo (Ci-Cs) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto de modo a formar um azacicloalquilo de cinco ou seis membros, contendo o referido azacicloalquilo, facultativamente, um átomo de oxigénio.
  3. 4. Um composto da reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que A representa SO2; G representa Ar, Ar-alquileno(C1-C2) , Ar1-V-Ar2, R1R2-amino ou amino substituído com Ar e R11; Q representa -alquileno (C2-C6) -O-alquileno (C1-C3) -, -alquileno (C4-Cs)-, sendo o referido -alquileno-(C4-Cs)- facultativamente substituído com até quatro subs-tituintes independentemente seleccionados a partir de fluoro ou alquilo(C4-C4) , -X-alquileno (C2-C5) -, -alquileno (C1-C5) -X-, -alquileno (C1-C3) -X-alquileno (C4-C3) -, -alquileno (C2-C4) -O-X-alquileno (C0-C3) -, ou 13 ΡΕ1021410 -alquileno (Co-C4)-X-O-alquileno (C1-C3)e X representa fenilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo, em que X é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo; e em que R1 e R2 podem ser tomados separadamente e são independentemente seleccionados a partir de H ou alquilo (Ci-Cg) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto de modo a formar um azacicloalquilo de cinco ou seis membros, contendo o referido azacicloalquilo, facultativamente, um átomo de oxigénio.
  4. 5. Um composto da reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que G representa Ar ou Ar-alquileno(C1-C2); Ar representa fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazo-lilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-tiadiazolilo, em que cada um dos referidos grupos Ar é facultativamente substituído no carbono ou azoto com R1, R2 ou R3; Ar4 representa ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imida-zolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, tiomorfo- linilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2, 4-triazinilo, 1.2.3- triazinilo, azepinilo, oxepinilo e tiepinilo, em que cada um dos referidos grupos Ar4 é facultativamente mono-, 14 ΡΕ1021410 di- ou tri-substituído no carbono ou azoto com R31, R41 ou R51; Ar5 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-tri-azolilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, pipera-zinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazi-nilo, azepinilo, oxepinilo e tiepinilo, em que cada um dos referidos grupos Ar5 é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido no carbono ou azoto com R31, R41 ou R51; Q representa -alquileno (C5-C7)-alquileno (C1-C2) -X-alquile-no(Ci-C2)-, -alquileno (C1-C2)-X-O-alquileno (C1-C2)-alquileno (C2-C4)-tienil-, -alquileno (C2-C4)-furanil- ou -alquileno (C2-C4)-tiazolil-; X representa fenilo, piridilo, pi-rimidilo ou tienilo; e os referidos grupos X são facultativamente mono-, di- ou tri-substituidos com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoro-metilo ou metilo; tendo os referidos grupos -alquileno(C2-C4)-furanil- ou -alquileno(C2-C4)-tienil- um padrão de substituição 2,5, por exemplo (C2-C4)alquileno (C2-C4)alquileno
  5. 6. Um composto da reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que K representa metileno, M representa Ar4-Ar5, Ar4-0-Ar5 ou Ar4-S-Ar5 e Ar representa fenilo, piridilo, pirazolilo, 15 ΡΕ1021410 imidazolilo, pirimidilo, tienilo e tiazolilo, em que cada Ar é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído no carbono ou azoto com R3, R4 ou R5.
  6. 7. Um composto da reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que M representa Ar4-Ar5; Ar representa fenilo, piridilo ou imidazolilo; Ar4 fenilo, furanilo ou piridilo; e Ar5 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo- heptilo, ciclo-octilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo ou tiazolilo, em que Ar, Ar4 e Ar5 são facultativamente mono-, di- ou tri-substituídos no carbono ou azoto, independentemente, com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi.
  7. 8. Um composto da reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -alquileno(C5-C7)-.
  8. 9. Um composto da reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -CH2-X-CH2- e X representa metafenileno facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo.
  9. 10. Um composto da reivindicação 9, seleccionado a partir de ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimi- 16 ΡΕ1021410 dinil-5-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa pirimid-5-ilo e a referida porção pirimid-5-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; ácido (3-(((5-fenil-furan-2-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um anel furanilo e Ar5 representa fenilo, em que a referida porção fenilo é substituída na posição 5 do referido anel furanilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-pirimidinil-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa pirimid-2-ilo e a referida porção pirimid-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa tiazol-2-ilo e a referida porção tiazol-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; e ácido (3-(((4-pirazin-2-il-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa Ar4-Ar5, em que Ar4 representa um fenilo e Ar5 representa pirazin-2-ilo e a referida 17 ΡΕ1021410 porção pirazin-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
  10. 11. Um composto da reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -alquileno(C2-C4)-tienil-, -alquileno (C2-C4) -furanil- ou -alquileno(C2-C4)-tiazolil-. 12. 0 composto da reivindicação 11, que é o ácido 5-(3-((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico, em que Q representa n-propilenilo; X representa tienilo; Z representa carboxi; Ar representa 3-piridilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 2-tiazolilo, sendo a referida porção 2-tiazolilo substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
  11. 13. Um composto da reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -CH2-X-CH2-; Ar4 representa fenilo ou piridilo; sendo os referidos fenilo e piridilo facultativamente substituídos com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo; e X representa metafenileno.
  12. 14. Um composto da reivindicação 13, seleccio-nado a partir do ácido (3-(((4-ciclo-hexil-benzil)-(piri-dino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa ciclo-hexilo: e a referida 18 ΡΕ1021410 porção ciclo-hexilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 2-piridilo: e a referida porção 2-piridilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 3-piridilo: e a referida porção 3-piridilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-4-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa 4-piridilo: e a referida porção 4-piridilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo; e ácido (3-(((piridino-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa tiazol-2-ilo: e a referida porção tiazol-2-ilo é substituída na posição 4 do referido anel fenilo.
  13. 15. Um composto da reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que K representa metileno; G representa Ar; Ar representa fenilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimi-dilo, tienilo ou tiazolilo, Ar é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com R3, R4 ou R5, e M representa Ar3, em que o referido Ar3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazi- 19 ΡΕ1021410 nilo, indolilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxa-zolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, naftilo, tetralinilo, 2H-l-benzopiranilo ou 1,4-benzodioxano e é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com R31, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluo-rometilo ou trifluorometoxi.
  14. 16. Um composto da reivindicação 15, seleccio-nado a partir do ácido (3-(((2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa 6-(1,4-benzodioxano); e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; e ácido (3-((benzofuran-2-ilmetil-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa 2-benzofurilo; e Q representa —CH2—X—CH2 —, em que X representa metafenileno.
  15. 17. Um composto da reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Ar representa fenilo, piridilo ou imidazolilo, sendo os referidos fenilo, piridilo ou imidazolilo facultativamente substituídos, independentemente, com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo; Ar3 fenilo substituído com R31, em que R31 representa alquilo (Ci-C7), mono-N-ou di-N, N-alquil (C1-C4)-amina ou alcoxi (C1-C5) , em que os referidos alquilo (C1-C7) ou alcoxi (C1-C5) são facultativamente mono-, di- ou tri-substituídos com hidroxi ou fluoro; e Ar3 é, para além disso, facultativamente mono-, 20 ΡΕ1021410 di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluorometilo.
  16. 18. Um composto da reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -alquileno(C5-C7)-.
  17. 19. Um composto da reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -CH2-X-CH2- e X representa fenilo facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com cloro, fluoro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo.
  18. 20. Um composto da reivindicação 19, seleccio-nado a partir do ácido (3-( ( (4-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com n-butilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; ácido (3-((benzenossulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fe-nil)-acético, em que Ar representa fenilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com n-butilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; ácido (3-(((4-butil-benzil)-(1-metil-lH-imi-dazole-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa 4-(1-metil-imidazolilo); Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com n-butilo; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; 21 ΡΕ1021410 e ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com dimetilamino; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
  19. 21. Um composto da reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -alquileno(C2-C4)-tienilo, -alquileno(C2-C4)-fu-ranilo ou -alquileno(C2-C4)-tiazolilo.
  20. 22. Um composto da reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa - (C1-C2)-X-O-alquileno (C1-C2) - e X representa metafenileno; sendo o referido X facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metoxi, difluo-rometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo ou metilo.
  21. 23. Um composto da reivindicação 22, seleccio-nado a partir do ácido (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético e ácido (3-(((4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético. 24. 0 composto da reivindicação 22, em que Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com dimetilamino; e Q representa -CH2-X-O-CH2-, em que X representa metafenileno. 25. 0 composto da reivindicação 22, em que Ar 22 ΡΕ1021410 representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo substituído na posição 4 com tert-butilo; e Q representa -CH2-X-O-CH2-, em que X representa metaf enileno.
  22. 26. Um composto da reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que G representa Ar; K representa alquileno(C2-C4) ou n-pro-penileno; Ar representa fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com R3, R4 ou R5, e M representa Ar3, facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluo-ro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluorometilo.
  23. 27. Um composto da reivindicação 26, que é o ácido trans-(3-(((3-(3,5-dicloro-fenil)-alil)-(piridino-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acético, em que K representa trans-n-propileno, estando o referido grupo M ligado à posição 1 do n-propileno e estando o referido átomo de N ligado à posição 3 do n-propileno; Ar representa pirid-3-ilo; Z representa carboxi; M representa fenilo 3,5-dissubstituído com cloro; e Q representa -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno.
  24. 28. Um composto da reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Ar3 representa fenilo, facultativamente substituído com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluoro-metoxi ou trifluorometilo. 23 ΡΕ1021410
  25. 29. Um composto da reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -alquileno (C5-C7)- (Ci—C2) -X-O-alquileno (C1-C2) ~r em que X representa metaf enileno; -CH2-X-CH2-, em que X representa metafenileno; -alquileno(C2-C4)-X-, em que X representa furanilo, tienilo ou tiazolilo.
  26. 30. Um composto da reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que G representa Ar; K representa tioetileno ou oxietileno; Ar representa fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar é facultativamente substituído com até três R3, R4 ou R5, e M representa Ar3, facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluorometilo.
  27. 31. Um composto da reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Ar3 representa fenilo.
  28. 32. Um composto da reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Q representa -alquileno (C5-C7)-; -CH2-X-CH2- e X representa metafenileno; -alquileno(C2-C4)-X- e X representa furanilo, tienilo ou tiazolilo; - (C1-C2) -X-O-alquileno (C1-C2) - e X representa metafenileno. - 24 - ΡΕ1021410
  29. 33. Um composto da reivindicação 32, que é o ácido (3-(((2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil)-(piridino-3-sulfo-nil)-amino)-metil)-fenoxi)-acético, em que K representa etileniloxi; estando o referido grupo M ligado ao átomo de oxigénio do grupo etileniloxi e estando o referido átomo de N ligado à posição 2 do grupo etileniloxi; Ar representa pirid-3-ilo; M representa fenilo 3,5-dissubstituido com cloro; Z representa carboxi; e Q representa -CH2-X-0-CH2-, em que X representa um segundo anel de fenilo e os referidos substituintes CH2 e OCH2 estão situados num padrão de substituição meta no referido segundo anel de fenilo.
  30. 34. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que B representa CH.
  31. 35. Um composto da reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que A representa CO; G representa Ar; K representa metilenilo, propilenilo, propenilenilo ou oxietilenilo; M representa Ar3 ou Ar4-Ar5; Ar3 representa fenilo ou piridilo; Ar4 fenilo, tienilo, piridilo ou furanilo; e Ar5 representa cicloalquilo(C5-C7) , fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimi-dilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pira-zolilo ou tiazolilo; Ar representa fenilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, imidazolilo, pirimi-dilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar, Ar3, Ar4 e Ar5 são facultativamente substituídos, independentemente, com até três cloro, fluoro, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi 25 ΡΕ1021410 ou trifluorometilo.
  32. 36. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, para utilização como medicamento.
  33. 37. A utilização de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, na preparação de um medicamento para o tratamento de um vertebrado tendo uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida.
  34. 38. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 37, em que a situação é osteoporose, osteotomia, perda óssea idiopática na infância ou perda óssea associada com periodontite.
  35. 39. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 38, em que o vertebrado é um humano e a situação é osteoporose.
  36. 40. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 39, em que a situação é osteoporose induzida por glicocorticóides, osteoporose induzida por hipertiroidismo, osteoporose induzida por imobilização, osteoporose induzida pela heparina ou osteoporose induzida por imunossupres-sores.
  37. 41. A utilização de um composto da reivindicação 26 ΡΕ1021410 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, na preparação de um medicamento para o tratamento de um vertebrado tendo uma situação que necessita do aumento e manutenção de massa óssea.
  38. 42. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 41, em que a situação é a cicatrização óssea após reconstrução facial, reconstrução maxilar ou reconstrução mandibular, ou uma situação que requer que seja induzida a sinostose vertebral, estimulada a extensão de um osso longo, estimulada a velocidade de cicatrização de um enxerto ósseo ou estimulado o crescimento interno pro-tético.
  39. 43. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 41, em que a situação é uma fractura óssea num humano.
  40. 44. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  41. 45. Uma composição farmacêutica tal como reivindicada na reivindicação 44, adequada para o tratamento da osteoporose, do aumento da massa óssea, de uma fractura óssea ou de uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida num mamífero. 27 ΡΕ1021410
  42. 46. Uma composição farmacêutica que compreende: a. uma quantidade de um composto da reivindicação 1, ou um sal f armaceuticamente aceitável do referido composto; b. uma quantidade de um agente anti-res-sorvente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente; e c. um veiculo ou diluente farmacêutico.
  43. 47. Uma composição farmacêutica da reivindicação 46, em que o agente anti-ressorvente é droloxifeno; ralo-xifeno; tamoxifeno; 4-hidroxi-tamoxifeno; toremifeno, cent-cromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzi1]-naftalen-2-ol; {4- [2- (2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tiofen-3-il]-metanona; ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico; 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol; eis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; eis—1—[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno; l-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6- 28 ΡΕ1021410 hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; eis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; l-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do referido agente.
  44. 48. Um composição farmacêutica da reivindicação 46, em que o agente anti-ressorvente é ácido tiludrónico, ácido alendrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido pamidrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente.
  45. 49. A utilização de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em combinação com um agente anti-ressorvente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente, na preparação de um medicamento para o tratamento de um vertebrado tendo uma situação que se apresenta com massa óssea reduzida ou necessita de aumento e manutenção de massa óssea.
  46. 50. A utilização tal como reivindicada na rei vindicação 49, em que o agente anti-ressorvente é drolo-xifeno; raloxifeno; tamoxifeno; 4-hidroxi-tamoxifeno; tore-mifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hi-droxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzi1]-nafta-len-2-ol; {4-[2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]- fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tiofen-3-il]- ΡΕ1021410 29 metanona; ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-acrílico; 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; l-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do referido agente.
  47. 51. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 49, em que o agente ant i-ressorvente é ácido tiludrónico, ácido alendrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico e ácido pamidrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente. 30 ΡΕ1021410
  48. 52. Um conjunto ("kit") compreendendo: a. uma quantidade de composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou referido sal numa primeira forma unitária de dosagem; b. uma quantidade de um agente anti-ressor-vente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma unitária de dosagem; e c. meios recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
  49. 53. Um conjunto ("kit") da reivindicação 52, em que o agente anti-ressorvente é droloxifeno; raloxifeno; tamoxifeno; 4-hidroxi-tamoxifeno; toremifeno, centcromano, levormeloxifeno, idoxifeno, 6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2- piperidin-l-il-etoxi)-benzil]-naftalen-2-ol; {4-[2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tiofen-3-il]-metanona; ácido 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico; 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; (-)- ci s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)- 31 ΡΕ1021410 fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6 - (4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ol; 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do referido agente.
  50. 54. Um conjunto ("kit" ) da reivindicação 52, em que o agente anti-ressorvente é ácido tiludrónico, ácido alendrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido pamidrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente.
  51. 55. Uma composição farmacêutica compreendendo: a. uma quantidade de composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; b. uma quantidade de um outro agente anabólico ósseo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente; e c. um veiculo ou diluente farmacêutico.
  52. 56. A composição farmacêutica da reivindicação 55, em que o referido agente anabólico ósseo no componente 32 ΡΕ1021410 b é IGF-1, proteína morfogenética óssea, prostaglandina, um agonista/antagonista de prostaglandina, fluoreto de sódio, hormona paratiróide (PTH), um fragmento ou fragmentos activo(s) da hormona paratiróide, hormona do crescimento ou um secretágogo da hormona do crescimento, uma sua pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
  53. 57. A utilização de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em combinação com outro agente anabólico ósseo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente, na preparação de um medicamento para o tratamento de um mamífero que se apresenta com massa óssea reduzida, ou de uma situação que necessita de aumento e manutenção de massa óssea.
  54. 58. A utilização tal como reivindicada na reivindicação 57, em que o referido agente anabólico no componente b é IGF-1, uma proteína morfogenética óssea, uma prostaglandina, um agonista/antagonista de prostaglandina, fluoreto de sódio, hormona paratiróide (PTH), um fragmento ou fragmentos activo(s) da hormona paratiróide, uma hormona do crescimento ou um secretágogo da hormona do crescimento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
  55. 59. A utilização de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, na preparação de um medicamento para o tratamento de um mamífero que se apresenta com 33 ΡΕ1021410 degeneração renal.
  56. 60. Um conjunto ("kit") compreendendo: a. uma quantidade de composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto numa primeira forma unitária de dosagem; b. uma quantidade de um outro agente anabólico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido agente numa segunda forma unitária de dosagem; e c. meios recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
  57. 61. Um conjunto ("kit") da reivindicação 60, em que o referido agente ósseo anabólico no componente b é IGF-1, proteína morfogenética óssea, uma prostaglandina, um agonista/antagonista de prostaglandina, fluoreto de sódio, hormona paratiróide (PTH), um fragmento ou fragmentos activo(s) da hormona paratiróide, uma hormona do crescimento ou um secretágogo da hormona do crescimento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
  58. 62. A utilização de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, na preparação de um medicamento para o tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular. G representa Ar, K
  59. 63. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que A representa SO2, B representa N, 34 ΡΕ1021410 representa metileno, Z representa carboxilo, alcoxi(C1-C6) -carbonilo ou tetrazolilo; Q representa -CH2-X-CH2-CH2-, CH2-X-O-CH2, CH2-X-O-CH (CH3) , CH2-X-CH2-CH (CH3) ; e X representa metafenileno; estando o referido X facultativamente mono-ou di-substituido com cloro, fluoro, metilo, metoxi, di-fluorometoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi; M representa Ar3 ou Ar4-Ar5; Ar3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pira-zinilo, indolilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxa-zolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, naftilo, tetralinilo, 2H-l-benzopiranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo ou 1,4-benzodioxano e está facultativamente mono-, di- ou tri-substituido, independentemente, com R31, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi; R31 representa alquilo (C1-C7) , mono-N- ou di-N,N-alquil (C1-C4) -amina, ou alcoxi (C1-C5) , em que os referidos qrupos alquilo (C1-C7) ou alcoxi(C1-C5) são facultativamente mono-, di- ou tri-substituidos, independentemente, com hidroxi ou fluoro; Ar representa fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, piri-midilo, tienilo ou tiazolilo, em que Ar está facultativamente mono-, di- ou tri-substituido, no carbono, independentemente, com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluo-rometoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi; ou mono- ou di-substituido no azoto com metilo ou trifluorometoxi; Ar4 representa fenilo, tienilo, furanilo ou piridilo, em que Ar4 está facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluoro-metilo ou trifluorometoxi; Ar5 representa ciclopropilo, 35 ΡΕ1021410 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, pirimidilo, tienilo, pirida-zinilo, pirazinilo, pirazolilo ou tiazolilo, em que Ar5 está facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorome-toxi ou trifluorometilo.
  60. 64. Um composto da reivindicação 63, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Z representa carboxilo ou alcoxi(C1-C3)-carbonilo; Q representa -CH2-X-CH2-CH2- ou CH2-X-O-CH2; Ar representa fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 2-(5-cloro-tienilo), 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-(1-metil-imidazolilo); M representa Ar3; Ar3 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indo-lilo, benzofurilo, benzo(b)tienilo, benzoxazolilo, benzo-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, naftilo, tetralinilo, 2H-l-benzopiranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-di-hidroben-zofuranilo ou 1,4-benzodioxano e está facultativamente mono-, di- ou tri-substituido, independentemente, com R31, cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluoro-metilo ou trifluorometoxi; R31 representa alquilo(C1-C7) ou alcoxi (C1-C5) , em que os referidos grupos alquilo (C1-C7) ou alcoxi (C1-C5) são facultativamente mono-, di- ou tri-substituidos, independentemente, com hidroxi ou fluoro; e X representa metafenileno. 65. Um composto da reivindicação 63, ou um sal 36 ΡΕ1021410 farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Z representa carboxilo ou alcoxi(C1-C3)-carbonilo; Ar representa fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 2-(5-cloro-tienilo), 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-(1-metil-imidazo-lilo) ; M representa Ar4-Ar5; Ar4 está facultativamente mono-ou di-substituido com cloro ou fluoro; e X representa metafenileno.
  61. 66. Um composto da reivindicação 65, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Ar representa 4-cloro-fenilo; Q representa CH2-X-O-CH2; X representa metafenileno; Z representa carboxilo; Ar4 representa parafenileno; e Ar5 representa 2-tiazolilo. 67. Ácido (3 —{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-tiazolil-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoxi)-acético.
  62. 68. Um composto da reivindicação 65, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que Z representa carboxilo; Q representa -CH2-X-CH2-CH2-; X representa metafenileno; Ar representa fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 2-(5-cloro-tienilo), 2-piridilo ou 3-piridilo; Ar4 representa fenilo substituído na posição para com Ar5, em que o referido Ar4 está, adicionalmente, facultativamente substituído com cloro ou fluoro; e Ar5 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 2-pirimidilo, 5-piri- 37 ΡΕ1021410 midilo, 2-tienilo, 6-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pira-zolilo, 2-tiazolilo ou 5-piridazinilo, facultativamente mono-, di- ou tri-substituído, no carbono, com cloro, fluoro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou trifluorometilo.
  63. 69. Um composto da reivindicação 68, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, selec-cionado a partir de ácido (3 —{[(piridino-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, em que Ar representa 4-cloro-fenilo; Ar4 representa parafe-nileno; e Ar5 representa 3-piridilo; ácido (3-{[(4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, em que Ar representa 4-cloro-fenilo; Ar4 representa parafenileno; e Ar5 representa 2-pirazinilo; ácido (3 —{ [ (4-pirazin-2-il-benzil)-(tiazole-2-sulfonil)- amino]-metil}-fenil)-propiónico, em que Ar representa 4-cloro-fenilo; Ar4 representa parafenileno; e Ar5 representa 2-pirimidinilo; e ácido (3-{ [ (4-cloro-benzenossulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico, em que Ar representa 2-tiazolilo; Ar4 representa parafenileno; e Ar5 representa 2-pirazinilo. Lisboa, 15 de Janeiro de 2007
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