CZ20001280A3

CZ20001280A3 - Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí

Info

Publication number: CZ20001280A3
Application number: CZ20001280A
Authority: CZ
Inventors: Kimberly O´Keefe Cameron; Bruce Allen Lefker; Robert Louis Rosati
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1998-10-05
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí

Description

Agonisté prostaglandinů a jejich použití pro léčení chorob kostí

Oblast techniky

Vynález se týká agonistů prostaglandinů, farmaceutických kompozic na jejich bázi a použití těchto agonistů pro prevenci ztráty kostní hmoty nebo pro její obnovení nebo zvýšení a pro podporu hojení kostí, včetně použití pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou a/nebo kostními defekty u obratlovců, zejména savců, včetně člověka.

Dosavadní stav techniky

Osteoporosa je systemická kosterní choroba, pro niž je charakteristická nízká kostní hmota a zhoršování kostní tkáně, v jejichž důsledku dochází ke zvýšení křehkosti kostí a náchylnosti ke zlomeninám. V USA tento stav postihuje více než 25 milionů lidí a každý rok je příčinou více než 1,3 milionu zlomenin, z nichž je 500 000 zlomenin páteře, 250 000 zlomenin kyčle a 240 000 zlomenin zápěstí. Nejvážnější jsou zlomeniny kyčle, poněvadž 5 až 20 % pacientů s těmito zlomeninami umírá do jednoho roku a více než 50 % přeživších zůstává invalidních.

Největšímu riziku osteoporosy jsou vystaveni starší lidé, a předpokládá se, že se tento problém bude významně zvětšovat se stárnutím populace. Odhaduje se, že ve světovém měřítku dojde v průběhu následujících 60 let ke ztrojnásobení počtu zlomenin a podle jedné studie má dojít roku 2050 ve světě celkem ke 4,5 milionu zlomenin kyčle.

Ženy jsou ohroženy osteoporosou více než muži.

U žen dochází k významnému urychlení ztráty kostní hmoty v průběhu 5 let po menopauze. Z jiných faktorů zvyšujících ztrátu kostní hmoty vedoucí k osteoporose, je možno uvést kouření, abúsus alkoholu, sedavý životní styl a nízký příjem vápníku.

Pro léčení osteoporosy v současné době existují dva hlavní typy farmakoterapie. Při prvním z nich se za účelem snížení resorpce kotní tkáně používá antiresorpčních sloučenin.

Příkladem antiresorpčního činidla je estrogen, o němž je známo, že snižuje zlomeniny. Kromě toho Black et al. v EP 0 605 193 Al uvádějí , že estrogen, zejména je-li podáván orálně, snižuje hladinu LDL v plasmě a zvyšuje hladinu prospěšných lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL).

V případě kostry postižené rozvinutou osteoporosou však estrogen při opětovné výstavbě kostí na úroveň odpovídající mladému dospělému člověku selhává. Kromě toho se dlouhodobá léčba estrogenem dává do souvislosti s různými poruchami, jako.je zvýšené ohrožení rakovinou dělohy, rakovinou endometria a možná rakovinou prsu, což vede mnoho žen k tomu, aby se takovému léčení vyhýbaly. Významné nežádoucí účinky spojené s léčením estrogenem podtrhují nutnost vyvinout alternativní terapie osteoporosy, které by měly žádoucí příznivý vliv na hladinu LDL v séru, ale které by neměly nežádoucí vedlejší účinky.

Druhým typem farmakoterapie při léčení osteoporosy je použití anabolických činidel za účelem podpoření tvorby kosti a zvýšení kostní hmoty. O této třídě činidel se předpokládá, že obnovují kostní tkáň u kostry postižené rozvinutou osteoporosou.

• · · ·

V US patentu č. 4 112 236 jsou popsány určité interfenylen-8-aza-9-dioxothia-ll,12-sekoprostaglandiny pro léčení pacientů s poškozením ledvin.

Určité agonisty prostaglandinů jsou popsány v GB 1 478 281, GB 1 479 156 a US patentech č. 4 175 203, 4 055 596, 4 175 203, 3 987 091 a 3 991 106, jako látky užitečné například jako renální vasodilatancia.

V US patentu č. 4 033 996 jsou popsány určité 8-aza-9-oxo(a dioxo)thia-ll,12-sekoprostaglandiny, které jsou užitečné jako renální vasodilatancia, pro prevenci tvorby thrombů, pro indukci uvolňování růstového hormonu a jako regulátory imunitní odpovědi.

Ve francouzském patentu č. 897 566 jsou popsány určité aminokyselinové deriváty pro léčení neurologických, duševních nebo kardiovaskulárních chorob.

V J. Org. Chem. 26, 1961, 1437 je popsána N-acetyl-N-benzyl-p-aminofenylmerkaptooctová kyselina.

V US patentu č. 4 761 430 jsou popsány určité arylbenzensufonamidové sloučeniny, jako činidla snižující lipidy.

V US patentu 4 443 477 jsou popsány určité sulfonamidofenylkarboxylové kyseliny, jako činidla snižující lipidy.

V US patentu č. 3 528 961 jsou popsány určité deriváty epsílon-kaprolaktamu, jako barviva.

V US patentu č. 3 780 095 jsou popsány určité acylované anilinokarboxylové kyseliny, jajko choleretika, • ·

V US patentu č. 4 243 678 jsou popsány určité acylhydrokarbylaminoalkanové kyseliny, jako látky užitečné při léčení žaludečních vředů, inhibitory sekrece mazových žláz a látky pro boj se záněty kůže.

V US patentu č. 4 386 031 jsou popsány určité N-benzoyl-omega-anilinoalkankarboxylové kyseliny, jako antialergická činidly, inhibitory agregace thrombů, protizánětlivá činidla a činidla snižující lipidy.

Uvádí se, že kromě osteoporosy v samotné Americe má ročně 20 až 25 milionů žen a zvyšující se počet mužů detekovatelné zlomeniny obratlů, které souvisí se sníženou kostní hmotou a dochází k dalším 250 000 zlomenin kyčle. Zlomeniny kyčle jsou spojeny s 12% úmrtností v prvních dvou letech a 30% podílem pacientů, kteří po zlomenině potřebují domácí pečovatelskou službu. Ačkoliv je to významné již dnes, předpokládá se další zvýšení ekonomických a zdravotních dopadů rekonvalescence vyvolané pomalým nebo nedokonalým hojením těchto zlomenin kostí, protože celá populace stárne.

Ukázalo se, že estrogeny (Bolander et al., 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) zlepšují kvalitu hojení apendikulárních zlomenin. Zdá se tedy, že estrogenová substituční terapie by tedy mohla být způsobem léčení zlomenin. Kompliance pacientů s estrogenovou terapií je však relativně nízká, vzhledem k jejich vedlejším účinkům, jako je opětovné zahájení menstruace, mastodynie, zvýšené riziko rakoviny dělohy, pocit zvýšeného rizika rakoviny prsu a doprovodné používání progestinů. Kromě toho je pravděpodobné, že muži budou mít námitky proti léčbě estrogeny. Je tedy zřejmé, že existuje potřeba terapie, která by byla prospěšná pro pacienty, kteří utrpěli zneschopňující zlomeniny kostí nebo kteří mají nízkou kostní hmotu, a která by zvýšila komplianci pacientů.

• · ·· ·· · ·

Přestože existují různé způsoby léčení osteoporosy, na tomto poli přetrvává potřeba vyvinout alternativní způsoby léčení osteoporosy. Kromě toho existuje potřeba vyvinout způsoby léčení zlomenin kostí. Rovněž by bylo žádoucí vyvinout terapii, která by podporovala opětovnou výstavbu kostí v oblastech kostry, které jsou postiženy defekty, jako defekty vyvolanými například kostními nádory. Potřebnou se dále jeví terapie, která by podporovala opětovnou výstavbu kosti v oblastech kostry, kde byly indikovány kostní štěpy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (i) kde

A představuje skupinu so₂ nebo CO;

G představuje skupinu Ar, Ar¹-V-Ar², Ar-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, Ar-CONH-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, R¹R²-amino, oxyalkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu substituovanou Ar nebo aminoskupinu substituovanou skupinou Ar-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a R¹¹, kde R¹¹ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R a R mohou být brány odděleně a nezávisle představují vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 χ 19 atomy uhlíku, nebo R a R , braný dohromady s atomem dusíku uvedené aminoskupiny, tvoří pěti6

• ··· · ·· · · · · ·' • · nebo šestičlennou azacykloalkylskupinu, přičemž tato azacykloalkylskupina popřípadě obsahuje atom kyslíku a je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle až dvěma oxoskupinami, hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru nebo chloru;

B představuje dusík nebo skupinu ČH;

Q představuje skupinu

-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, přičemž uvedené alkylenové skupiny jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, jejíž alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, jejíž alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, jejíž každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, • ·

-alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, jejíž každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, jejíž každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé a každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, v níž je každá z alkylenových částí a ethenylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, v níž je každá z alkylenových části a ethenylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, ·· ···· ·· · • · · · · v níž je každá z alkylenových částí a ethenylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, v níž je každá z alkylenových části a ethinylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž je každá z alkylenových části a ethinylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;

K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenthioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, alkylenoxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 9 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a když zbytek K nepředstavuje vazbu, je popřípadě mono-, di- nebo trisub44 4444 ·· ·· ·· ·· ··· 4 4 4 4 4444

4444 4 44 4 4 44 4 • 444 444444 44 4 • 444 44444 • •44 444 44 44 44 ·· stituován nezávisle chlorem, fluorem, hydroxyskupinou nebo methylskupinou;

M představuje skupinu -Ar³, -Ar⁴-V¹-Ar⁵, -Ar⁴-S-Ar⁵,

-Ar⁴-SO-Ar⁵, -Ar⁴-so₂-Ar⁵nebo -Ar⁴-O-Ar⁵,

Ar představuje zčásti nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku; bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; nebo tricyklický kruh sestávající ze tří anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedený částečně nebo zcela nasycený kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na síře; nebo Ar představuje zcela nasycený pěti- až sedmičlenný kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, síry a dusíku;

Ar a Ar představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku; bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných ·· ··»· BB ·· ·· »· • · · · · Β · · Β Β Β • ··· Β · · · · Β · · • · 0 · · ΒΒΒ · · 0 0 Β _ 1 Π - · ΒΒΒ Β · 0 0 Β

J-V 0000 ΒΒΒ 00 ·· Β· ΒΒ zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; nebo tricyklický kruh sestávající ze tří anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedený částečně nebo zcela nenasycený kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na síře;

přičemž uvedené zbytky Ar, Ar¹ a Ar² jsou popřípadě substituované na uhlíku nebo dusíku jednoho kruhu, pokud je zbytek monocyklický, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud je zbytek bicyklický, nebo jednoho, dvou nebo tří kruhů, pokud je zbytek tricyklický, až třemi substituenty, vztaženo na zbytek, nezávisle zvolenými z R³, R⁴ a R⁵, kde R³, R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku

0« ···* » .· • 000 *0 00 ·0 *0 • 0 0 0 0 0 0 ·

000 »000 • 0 000 0 0 0 * ·

0 0 0 0 0 0

00 00 00 v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonylaminoskupinu nebo skupinu mono-N-, di-Ν,Ν-, di-N,N'- nebo tri-Ν,Ν,Ν'- (C^ až C₄)alkyl-substituovanou aminokarbonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

λ pr

Ar , Ar a Ar představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku; bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; nebo tricyklický kruh sestávající ze tří anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry • ·

a kyslíku; přičemž uvedený částečně nebo zcela nasycený kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na síře;

přičemž uvedené zbytky Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě substituované na uhlíku nebo dusíku jednoho kruhu, pokud je zbytek monocyklický, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud je zbytek bicyklický, nebo jedno- ho, dvou nebo tří kruhů, pokud je zbytek tricyklický, až třemi substituenty, vztaženo na zbytek, nezávisle zvolenými z R³¹, R⁴¹ a R⁵¹, kde

R⁴¹ a R⁵¹ představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonylaminoskupinu nebo mono-N-, di-Ν,Ν-, di-N,N'- nebo tri-N,Ν,N'-(až C₄ )alkyl-substituovanou ·· • · « ·

aminokarbonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;

představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, triX • · · · ·· fluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;

přičemž, když R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹, r³¹, r⁴¹ a

R^¹ obsahují alkylový, alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek, jsou popřípadě mono-, dinebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a

V a V¹ představuje každý nezávisle vazbu, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě mono- nebo disubstituovanou nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;

přičemž,

a) když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar³, a Ar³ představuje cyklopent-l-ylcyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou; a

b) když K představuje vazbu, G představuje fenylskupinu, fenylmethylskupinu, substituovanou fenylskupinu nebo substituovanou fenylmethylskupinu, Q představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a M představuje Ar³nebo Ar⁴-Ar⁵, potom A představuje sulfonylskupinu;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Přednostní skupinu sloučenin, která je označena jako skupina A, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde

B představuje dusík;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;

Ar představuje fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrrolyl-, 3H-pyrrolyl-, pyrrolyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-,

1.2.4- oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-,

1.4- dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-dithianyl-, thiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-,

1.2.4- triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, thiepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, benzo(b)thienyl-, benzoxazolyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl- nebo 1,4-benzodioxanylskupinu;

Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ představuje každý nezávisle cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidi·'· nyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrrolyl-, 3H-pyrrolyl-, pyrrolyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, pyrrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-dithianyl-, thiomorfolinylpiperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, thiepinyl-, 1,2,4-diazepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, cykloheptenyl-, cyklooktenyl-, cyklooktadienyl-, indolizinyl-, indolyl-, isoindolyl-, 3H-indolyl-, ΙΗ-isoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)pyridyl-, pyrano(3,4-b)pyrrolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzo(c)thienyl-, IH-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, anthranilyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-, isoindenylnaftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,4-benzodioxanyl, pyrido(3,4-b)pyridyl-, pyrido(3,2-b)pyridyl-, pyrido(4,3-b)pyridyl-,

2H-1,3-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-,

1H-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-,

2H-1,2-benzoxazinyl- a 4H-1,4-benzoxazinylskupinu;

představuje tetrahydrofuryl-, fenyl-, thiazolyl-, thienyl-, pyridyl-, pyrrazolyl-, furyl- nebo pirimidinylskupinu, přičemž skupina X je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, ·• · · · ♦ · · '·' · ♦ ···· · ·· · · fe · · • · · · ····· · · « trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

přičemž kazda ze skupin Ar, Ar a Ar je popřípadě substituována na uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R³, R⁴ a R⁵; každá ze skupin Ar, Ar¹a Ar² je popřípadě nezávisle substituována na uhlíku nebo síře jednou nebo dvěmi oxoskupinami; -každá ze skupin Ar³,

Ar⁴ a Ar⁵ je popřípadě substituována na uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R³¹, R⁴¹ a R^¹a každá ze skupin Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ je popřípadě nezávisle substituována na uhlíku nebo síře jednou nebo dvěmi oxoskupinami;

Ze skupiny A se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu B. Do skupiny B spadají sloučeniny, kde

A představuje skupinu CO;

G představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části;

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, • · · 4

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;

X představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

Další skupinu sloučenin ze skupiny A, kterým se dává přednost, tvoří skupinu C. Do skupiny C spadají sloučeniny, kde

A představuje skupinu CO;

G představuje Ar;

Q představuje skupinu

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a

Další skupinu sloučenin ze skupiny A, kterým se dává přednost, tvoří skupinu D. Do skupiny D spadají sloučeniny, kde

A představuje skupinu CO;

G představuje skupinu R¹R²amino nebo aminoskupinu substituovanou Ar nebo aminoskupinu substituovanou Ar-alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenu a R¹¹, kde R¹¹ představuje atom vodíku;

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,

6» ·

-alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylěnové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylěnové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylěnové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylěnové části;

X představuje fenyl—, thienyl—, furyl— nebo thiazolyl skupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou ; a

TO ,,

R a R , mohou být braný oddelene, a nezávisle představuji vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R¹ a R², brány dohromady, tvoří pěti- nebo šestičlennou azacykloalkylskupinu, přičemž tato azacykloalkylskupina popřípadě obsahuje atom kyslíku;

*· ·· • ♦- *· »· • · · «

Další skupinu sloučenin ze skupiny G, kterým se dává přednost, tvoří skupinu E. Do skupiny E spadají sloučeniny, kde

A představuje skupinu S0₂;

Ί 2

G představuje skupinu RR amino nebo aminoskupinu substituovanou Ar a R¹¹,

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části,

-alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, —X—alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

X představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo thiazolyl skupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou; a • · ·' - « fe fe fefefe

- 22 - ·* fe · ♦ · 9 '·' '9 9) • · ’· · fe · · t· fe · '·'·♦·,♦ · · ·

R¹ a R², mohou být brány odděleně, a nezávisle představují vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R a R , brány dohromady, tvoří pěti- nebo šestičlennou azacykloalkylskupinu, přičemž tato azacykloalkyl- skupina popřípadě obsahuje atom kyslíku;

Další skupinu sloučenin ze skupiny A, kterým se dává přednost, tvoří skupinu F. Do skupiny F spadají sloučeniny, kde

A představuje skupinu S0₂;

G představuje skupinu Ar, Ar-alkylen s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové časti nebo Ar -V-Ar ;

Q představuje skupinu

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

X představuje fenyl-, pyrimidinyl-, pyridyl-, thienyl-, tetrahydrofuryl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxy- skupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

Ze skupiny F se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu FA. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde

G představuje skupinu Ar nebo Ar-alkylen s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové části;

Ar představuje fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, isothiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl- nebo 1,3,4-thiadiazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na uhlíku nebo na dusíku zbytkem R¹, R² nebo R³;

Ar⁴ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrrolidinyl-,

1.2.3- triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyranyl-, thiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-,

1.2.4- triazinyl-, 1,2,3-triazinyl, azepinyl-, ·· oxepinyl- nebo thiepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nebo na dusíku zbytkem R³¹, R⁴¹ nebo R⁵¹;

Ar⁵ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrrolidinyl-, 1,2,3— triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyranyl-, 1,4-dioxanyl, thiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl, azepinyl-, oxepinyl- nebo thiepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nebo na dusíku zbytkem R³¹, R⁴¹ nebo R⁵¹;

Q představuje skupinu —alkylen— s 5 až 7 atomy uhlíku, -alkylen-X-alkylen- s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, -alkylen-X-O-alkylens 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -alkylenthiazolyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části;

X představuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl- nebo thienylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

přičemž skupiny -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy

0

- 25 • -0 00 uhlíku v alkylěnové části mají 2,5-substituční konfiguraci, kterou je možno například znázornit následujícími vzorci (C₂-C₄)alkylen

(C₂-C₄)alkylen a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FA se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu FB. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde K představuje methylenskupinu, M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, Ar⁴-O-Ar⁵ nebo Ar⁴-S-Ar⁵, a Ar představuje fenyl-, pyridylpyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazo lylskupinu, přičemž zbytek Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován na uhlíku nebo dusíku skupinou R³, R⁴ nebo R⁵; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FB se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu FC. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵; Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo imidazolylskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu, furylskupinu nebo pyridylskupinu; a Ar⁵představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, fenylpyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinylpyrazinyl-, imidazolyl, pyrazolyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar, Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nebo dusíku nezávisle chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

• 0 ·♦»· • 4 0

Ze skupiny FC se zvláštní přednost dává sloučeninám, které tvoří skupinu FD. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FC se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, které tvoří skupinu FE. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu CH₂-X-CH₂- a X představuje meta-fenylenskupinu mono- nebo disubstituovaňou chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FE se dává přednost sloučeninám, zvoleným ze souboru sestávajícího z (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-4-(pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny; (3-(((5-fenylfuran-2-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)(⁴-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny, (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny a (3-(((4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny a jejich proléčiv a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FE se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z před- stavuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴představuje fuřylový kruh a Ar⁵ představuje fenylskupinu, přičemž uvedený fenylový zbytek je připojen v poloze 5 uvedeného furylového kruhu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH2-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.

0'

0 0

0 0 > 000 0 • 0 0 '0 00

Ze skupiny FE se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje pyrimid-2-ylskupinu, přičemž tato pyrimid-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.

Ze skupiny FE se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar -Ar , kde Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje thiazol-2-ylskupinu, přičemž tato thiazol-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH₂~X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.

Ze skupiny FE se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje pyrimid-5-ylskupinu, přičemž tato pyrimid-5-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.

Ze skupiny FE se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar představuje fenylskupinu a Ar představuje pyrazm-2-ylskupinu, přičemž tato pyrazin-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.

Ze skupiny FC dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu G. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku • fe fefefefe

Β * · • · ·· ♦ · • fe ·* » fefe ·

I fefe fe » · fefefe » ,♦ · '·· fefe • · • · • · • · v alkylenové části, -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -alkylenthiazolyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny G se zvláštní přednost dává 5-(3-((pyridin-3-sulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyselině.

Ze.skupiny G se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Q představuje n-propylenylskupinu; X představuje thienylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar představuje 3-pyridylskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu; a Ar⁵představuje 2-thiazolylskupinu, přičemž tato 2-thiazolylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny a jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin

Ze skupiny FC zvláštní přednost dává sloučeninám, které tvoří skupinu H. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-; Ar⁴ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž tato fenylskupina a pyridylskupina jsou popřípadě substituovány chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluórmethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluromethylskupinou a methylskupinou; a X představuje meta-fenylenskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny H se dává přednost (3-(((4-cyklohexylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyselině; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyselině; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino Jmethyl)fenoxy)octové kyselině; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyselině a (3-(((pyridin29

99·· «· ·· ·· • · φ 9 9 9 9 9 9·· • 999 · · 9 · ·♦.·· • · 9 · 9 ··· 9 · 9« 9 • 999 99 9 9·

9999 999 ·9 ·· · · 99

-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy) octové kyselině.

Ze skupiny H se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Ar představuje pyríd-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje cyklohexylskupinu, přičemž uvedená cyklohexylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivům těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.

Ze skupiny H se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵představuje thiazol-2-ylskupinu, přičemž uvedená thiazol-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivům těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.

Ze skupiny H se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z předΛ R stavuje karboxyskupinu; Ar představuje fenylskupinu a Ar představuje 2-pyridylskupinu, přičemž uvedená 2-pyridylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivům těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.

Ze skupiny H se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵představuje 3-pyridylskupinu, přičemž uvedená 3-pyridylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivům těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.

·· • 9 9

0 0

0000 • · • ··· • 0 ·· • · 0 · • 0 0 ·

0 0 · 00 00 ··

Ze skupiny H se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵představuje 4-pyridylskupinu, přičemž uvedená 4-pyridylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodným solím a proléčivům těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.

Ze skupiny FA se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu I. Do skupiny I spadají sloučeniny, kde K představuje methylenskupinu; G představuje Ar; Ar představuje fenyl-, pyridazinyl-, pyrazolyl-, pyrazinyl-, pyridylimidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, o

přičemž Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován R , R⁴ nebo R⁵; a M představuje skupinu Ar³, kde Ar³ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofurvl-, benzo(b)thienyl-, benzoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, naftyl-, tetralinyl-, 2H-l-benzopyranyl- nebo

1,4-benzodioxanylskupinu a je popřípadě mono-, di- nebo tri o η substituován R , chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxy skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou; jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli .těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny I se zvláštní přednost dává (3-(((2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyselině a (3-((benzofuran-2-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyselině.

Ze skupiny I se zvláštní přednost dává sloučeninám kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje 6-(1,4-benzodioxanyl)skupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta• 4 44 • · · 4

4 4 ·

4 · ·

4 4 · e· 4* ···· • · • · ·· • 4 44 • 4 · · «ν · • · · c ··· • · · · • 4 O*

-fenylenskupinu; jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny I se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje 2-benzofurylskupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu; jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny I se dále zvláštní přednost dává sloučeninám, které tvoří skupinu J. Do této skupiny spadají sloučenin, kde Ar představuje fenyl-, pyridyl- nebo imidazolylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyridyl- a imidazolylskupina je popřípadě substituována nezávisle chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou,

O trifluormethylskupinou nebo trifluromethoxyskupinou; Ar představuje fenylskupinu substituovanou R³¹, kde R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di, o nebo trisubstituovaná hydroxyskupinou nebo fluorem a Ar je popřípadě dále mono- nebo disubstituován chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou; jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny J se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu K. Do skupiny K spadají sloučeniny, kde Q představuje alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

©· » · · · · • · • · · ·

Ze skupiny J se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu L. Do skupiny L spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje fenylskupinu popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskuipnou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny L se zvláštní přednost dává (3-(((4-butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl) octové kyselině; (3-((benzensulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyselině; (3-(((4-butylbenzyl)- (l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl) amino )methyl) fenyl) octové kyselině a (3-(((4-dimethylaminobenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyselině.

Ze skupiny L se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 n-butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny L se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje fenylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 n-butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂~, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny L se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje 4-(1-methylimidazolyl)skupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje • · · · · · fenylskupinu substituovanou v poloze 4 n-butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny L se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 dimethylaminoskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny J se dále dává přednost sloučeninám, kde Q představuje -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -alkylenthiazolyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, a jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny J se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu M. Do skupiny M spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-O-alkylen- s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí a X představuje metafenylenskupinu, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluromethoxyskupinou, trifluormethy1skupinou nebo methylskupinou, a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny M se zvláštní přednost dává (3-(((4-dimethylaminobenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyselině a (3-(((4-terc.butylbenzyl)(pyridin- 3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyselině.

··

- 34 Ze skupiny M se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 dimethylaminoskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny M se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 terc.butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FA se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu N. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde G představuje skupinu Ar; K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo n-propenylenskupinu; Ar představuje fenyl-r, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-*·, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován zbytkem R³, R⁴ nebo R⁵; a M představuje skupinu Ar³ popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny N se zvláštní přednost dává trans-(3-(((3-(3,5-dichlorfenyl)allyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyse1ině.

0

0 · 0 *

0 0

0 0 · *

0 · 0 0 ·

0000· 0 0 · 0 0 0 0 0

00 «·

Ze skupiny N se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde K představuje trans-n-propenylen, skupina M je vázána v poloze 1 této n-propylenskupiny a uvedený atom dusíku ke vázán v poloze 3 této n-propylenskupiny; Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; M představuje fenylskupinu, která je disubstituována chlorem v polohách 3 a 5; Z představuje karboxyskupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny N se dává přednost sloučeninám, které

O tvoří skupinu O. Do skupiny O spadají sloučeniny, kde Ar^Jpředstavuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny O se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu P. Do skupiny P spadají sloučeniny, kde Q představuje alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny O se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Q. Do skupiny Q spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje metafenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenina proléčiv.

Ze skupiny O se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu R. Do skupiny R spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylěnové části, kde X představuje furylskupinu, thienyl• 9 ····

I ·'9 • · · · skupinu nebo thiazolylskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny 0 se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu S. Do skupiny S spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-O-alkylen- se l až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, kde X představuje metafenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny FA se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu T. Do skupiny T spadají sloučeniny, kde G představuje skupinu Ar; K představuje thioethylenskupinu nebo oxyethylenskupinu; Ar představuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar je popřípadě substituován až třemi zbytky R³, R⁴ nebo R⁵; a M představuje skupinu Ar , která je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována chlorem, fluorem, methylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny T se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu U. Do skupiny U spadají sloučeniny, kde Ar³představuje fenylskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny U se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu V. Do skupiny V spadají sloučeniny, kde Y představuje alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

·· '····« • · • · ·· • ·

- 37 • « · · » · »' • « · · · · « · • · 9 · · · · · ·’’· · • · · · ·· β

Ze skupiny U se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu W. Do skupiny W spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje metafenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny U se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu X. Do skupiny X spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde X představuje furylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny U se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Y. Do skupiny Y spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-O-alkylen- s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, kde X představuje metafenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny Y se zvláštní přednost dává (3-(((2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyselině.

Ze skupiny Y se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde K představuje ethylenyloxyskupinu; skupina M je připojena k atomu kyslíku této ethylényloxyskupiny a uvedený atom dusíku je vázán v poloze 2 této ethylenyloxyskupiny;

Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; M představuje fenylskupinu, která je 3,5-disubstituována chlorem; Z představuje karboxyskupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-, kde X představuje druhý fenylový kruh a uvedené skupiny CH₂a OCH₂ na tomto fenylovém kruhu jsou ve vzájemné poloze meta, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

·· • ’· · '· · • · · · · ····· ·· · • · · · fe •fe ·· ··

Ze sloučenin obecného vzorce I se dále dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Z. Do skupiny Z spadají sloučeniny, kde B představuje skupinu CH, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny Z se dává přednost sloučeninám, kde A představuje skupinu CO; G představuje skupinu Ar; K představuje methylenyl-, propylenyl-, propenylenyl- nebo oxyethylenylskupinu; M představuje skupinu Ar³ nebo Ar⁴-Ar⁵; Ar³ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; Ar⁴ představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl- nebo furylskupinu; Ar⁵představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl, imidazolyl-, pyrazolyl- nebo thiazolylskupinu; Ar představuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar, Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě substituovány nezávisle až třemi chlory, fluory, methylskupinami, difluormethoxyskupinami, trifluormethoxyskupinami nebo trifluormethylskupinami, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Ze skupiny Z se zvláštní přednost dále dává sloučeninám, kde A představuje skupinu CO; G představuje skupinu Ar; K představuje methylenyl-, propylenyl-, propenylenylnebo oxyethylenylskupinu; M představuje skupinu Ar³ nebo Ar⁴-Ar⁵; Ar³ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; Ar⁴ představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl- nebo furylskupinu; Ar⁵ představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl, imidazolyl-, pyrazolylnebo thiazolylskupinu; Ar představuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar, Ar³, ·· ··♦ ' · • · ·

Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě substituovány nezávisle až třemi chlory, fluory, methylskupinami, difluormethoxyskupinami, trifluormethoxyskupinami nebo trifluormethylskupinami, jejich proléčivům a farmaceuticky vhodným solím těchto sloučenin a proléčiv.

Dále se je předmětem vynálezu způsob léčení obratlovce, například savce, postiženého stavem projevujícím se nízkou kostní hmotou, jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, postiženému stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva. Tímto způsobem se přednostně léčí ženy po menopauze a muži nad 60 let. Tohoto způsobu je také možno použít pro léčení pacientů bez ohledu na věk, kteří mají významně sníženou kostní hmotu, tj. směrodatná odchylka >1,5 pod normální hladinou v mládí.

Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu jsou způsoby léčení osteoporosy, zlomenin kostí, osteotomie nebo ztráty kosti spojené š periodontitis nebo indukce zarůstání protézy u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci trpícímu osteoporosou, zlomeninou kosti, osteotomií, ztrátou kosti spojenou s periodontitis nebo zarůstáním protézy podá sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy, zlomeniny kosti, osteotomie, ztráty kosti spojené s periodontitis nebo zarůstání protézy.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci trpícímu osteoporosou podá sloučenina obecného vzorce I, její • · « 0« 0 ·' 0' · · · · • ’ · 0 ' 0’ « · · · * • 0 0 0 · · '0 · · · 0 4 • ··· ······ ·· ·

proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob ošetřování osteotomie u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci s osteotomií, podá sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství obnovujícím výstavbu kosti, přičemž toto množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva obnovující výstavbu kosti je dostatečné pro obnovení kosti v oblasti kostních defektů, které jsou následkem osteomie. V jednom provedení se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává lokálně na místo osteotomie.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení ztráty alveolární nebo mandibulární kosti u obratlovce, například savce (včetně člověka), při němž se obratlovci trpícímu ztrátou alveolární nebo mandibulární kosti podá sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení ztráty alveolární nebo mandibulární kosti.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení ztráty kosti spojené s periodontitis u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci trpícímu ztrátou kosti spojenou s periodontitis podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení ztráty kosti spojené s periodontitis.

«··

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty, jehož podstata spočívá v tom, že se dítěti trpícímu juvenilním idiopatickým úbytkem kostní hmoty podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení sekundární osteoporosy, jako je osteoporosa indukovaná glukokortikoidy, osteoporosa indukovaná hyperthyroidismem, osteoporosa indukovaná imobilizaci, osteoporosa indukovaná heparinem nebo osteoporosa indukovaná potlačením imunity u obratlovce, jako savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci trpícímu sekundární osteoporosou podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení sekundární osteoporosy.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci trpícímu osteoporosou indukovanou glukokortikoidem podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, trpícímu osteoporosou indukovanou hyperthyroidismem, podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná ·« sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované imobilizací u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, trpícímu osteoporosou indukova nou imobilizací, podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované imobilizací.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované heparinem u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, trpícímu osteoporosou indukovanou heparinem podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované heparinem.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované potlačením imunity u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, trpícímu osteoporosou indukovanou potlačením imunity podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované potlačením imunity.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení zlomenin kostí u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, který utrpěl zlomeninu kosti, podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení zlomenin kostí. V jednom provedení tohoto způsobu léčení zlomenin kostí se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává lokálně na místo zlomeniny kosti. V jiném provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzroce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva podávají systemicky.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob urychlování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, který prodělal rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro urychlení hojení kostí. V jednom provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává lokálně na místo rekonstrukce kosti.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob indukce zarůstání protézy u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, podává sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro zarůstání protézy.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob indukce vertebrální synostosy u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, který prodělal operaci za účelem synostosy páteře, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny '·· ·· obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob podporování růstu dlouhých kostí u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, trpícímu nedostatečnou velikostí dlouhé kosti, podá sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství podporujícím růst dlouhé kosti.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob posilování kostního štěpu u obratlovce, například savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se obratlovci, například savci, který obržel kostní štěp, podá sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství posilujícím kostní štěp. Kromě toho je sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva možno použít jako alternativu kostního štěpu. V jednom provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává lokálně na místo kostního štěpu. Podle jiného provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává injekčně přímo ke kosti nebo přímo aplikuje na povrch kosti.

Přednostní denní dávka sloučeniny obecného vzorge I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva leží v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg. Zvláštně přednostní denní dávka sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva leží v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg.

·· • Β *··· ·· 44 44

4 9 9 4 9 9 9 '· ·

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro zvyšování kostní hmoty, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množstvím účinném pro zvyšování kostní hmoty a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení stavu, který se projevuje nízkou kostní hmotou, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro lokální nebo systemické léčení osteoporosy, zlomenin kostí, osteotomie, ztráty kosti spojené s periodontitis, náhradu kostního štěpu nebo indukci zarůstání protézy u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení sekundární osteoporosy, jako je osteoporosa indukovaná glukokortikoidy, osteoporosa indukovaná hyper46 ·· ···· ·· ·· ·« ·· · ♦ r · · · · · · · · • ··· · ·· · · · · · • ··· ·«···· ·· · • · · · · · · · · «······ ·· ·♦ ·· ·· thyroidismem, osteoporosa indukovaná imobilizací, osteoporosa indukovaná heparinem nebo osteoporosa indukovaná potlačením imunity u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení sekundární osteoporosy, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro urychlování hojení zlomemin kostí u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení zlomenin kostí, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro ošetření osteotomie u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství v množství obnovujícím výstavbu kosti, přičemž toto množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva obnovující výstavbu kosti je dostatečné pro obnovení kosti v oblasti kostních defektů, které jsou následkem osteomie, a farmaceuticky vhodný nosič.

• 4 · 4· · • · • · ··

04 ·4 ··

44 0 4 44 4 4 0 0 4 · · · 4 • 440 0 0 0400 00 0

0 4 4 0000 «0040 40 0 4 00 04

V jednom provedení se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceutická sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává lokálně na místo osteotomie.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro usnadňování hojení kosti po osteotomií u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro hojení kosti. V jednom provedení se sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceutická sůl této sloučeniny nebo proléčiva podává lokálně na místo osteotomie.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení ztráty alveolární nebo mandibulární kosti u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení ztráty alveolární nebo mandibulární kosti, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty u dětí, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva·v množství účinném pro léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro zlepšování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo ·· ·««· • · • · »·

99 99 99 « · · · · 9 9 4 • 449 4 4 9 4

4· 444 4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4 4 ·

944 494 44 44 49 49 nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro zlepšování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení ztráty kosti spojené s periodontitis u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení ztráty kosti spojené s periodontitis, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro ošetření zarůstání protézy u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro podporu zarůstání protézy, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro indukci vertebrální synostosy u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro urychlení hojení kostí při prodlužování dlouhých kostí u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této •fe fe··· fe fe • fefefe fe· ·· fefe fefe • · · · · « · · « • fefe· fefefefe fe fefe·· ··· · · fefe · • fefe · · · « · fefe Λ·· ·· fefe fefe fefe sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro zvyšování kostní hmoty, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované imobilizací u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované imobilizací, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované heparinem u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny • · nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované heparinem, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované potlačením imunity u obratlovců, například savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované potlačením imunity, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Ještě dalším předmětem vynálezu je kombinace, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva a další sloučeninu uvedenou dále.

Ještě dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva a antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva a taková kompozice pro léčení (například prevenci) stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, jako je osteoporosa, u obratlovců, například savců (například lidí, zejména žen) nebo použití takové kompozice pro jiné zvyšování kostní hmoty.

Kombinace podle vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množství první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo její farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva, a terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, kterou je antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva, jako agonista/antagonista estrogenu nebo bisfosfonát.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob léčení obratlovců, například savců, kteří vykazují nízkou kostní hmotu, při němž se obratlovci, například savci, který vykazuje nízkou kostní hmotu podává

a. množství první sloučeniny, přičemž touto první sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva; a

b. množství druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva, jako agonista/antagonista estrogenu nebo bisfosfonát.

Takové kompozice a způsoby je možno používat také pro jiné zvyšování kostní hmoty.

V přednostním provedení tohoto způsobu je stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, osteoporosa.

Podle jiného přednostního provedení se při tomto způsobu první sloučenina a druhá sloučenina podávají v podstatě současně.

Podle j iného přednostního provedení se při tomto způsobu první sloučenina podává po dobu asi 1 týdne až asi 5 let.

Ve zvláště přednostním provedení se první sloučenina podává po dobu asi 1 týdne až asi 3 let.

• · • · · · · · · · · · · ···· · ·· · · ·· ·

Po podávání první sloučeniny popřípadě následuje podávání druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je agonista/antagonista estrogenu, po dobu asi 3 měsíců až asi 3 let, přičemž první sloučenina se po dobu druhého období (asi 3 měsíců až asi 3 let) nepodává.

Alternativně je podávání první sloučeniny následováno podáváním druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je agonista/antagonista estrogenu, po dobu delší než asi 3 roky, přičemž první sloučenina se během tohoto více než tříletého období nepodává.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu kit, který obsahuje:

a. množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího piOlcClVa •Ρ O Κ-ΎΌ O Ζ-,ΛΊ *1 +“ ή Ζ»ν·\7 j_ ClJ- vo. jx jř sloučeniny nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo v první jednotkové dávkovači formě;

b. množství antiresorpčního činidla, jeho proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli tohoto činidla nebo proléčiva, jako agonisty/antagonisty estrogenu, nebo bisfosfonátů, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo ve druhé jednotkové dávkovači formě; a

c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.

Ještě dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva a jiné kostní anabolické činidlo (druhým kostním anabolickým činidlem však může být odlišná sloučenina obecného vzorce I), jeho prolé»· ···· « · • · ·· čivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva, a použití takové kompozice pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, jako je osteoporosa, u obratlovců, například savců (například lidí, zejména žen) nebo použití také kompozice pro jiné zvyšování kostní hmoty. Taková kombinace obsahuje terapeuticky účinné množství první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její proléčiva nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva, a terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, kterou je jiné kostní anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva.

a. množství první sloučeniny, přičemž touto první sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva; a

b. množství druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je je jiné kostní anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva.

• · • « · · · · · ·'

V přednostním provedení se při tomto způsobu první sloučenina a druhá sloučenina podávají v podstatě současně.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu kit, který obsahuje:

a. množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo v první jednotkové dávkovači formě;

b. množství druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je jiné kostní anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva, ve druhé jednotkové dávkovači formě; a

c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.

Při kterémkoliv z výše uvedených způsobů nebo v kitech nebo kompozicích se dává přednost nebo zvláštní přednost určitým kostním anabolickým činidlům, agonistům/ antagonistům estrogenu a bisfosfonátům.

Jako přednostní kostní anabolická činidla je možno uvést IGF-1, prostaglandiny, agonisty/antagonisty prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroidního hormonu, peptidy příbuzné parathyroidnímu hormonu, aktivní fragmenty a analogy peptidů příbuzných parathyroidnímu hormonu, růstové hormony nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxy» ···· • · • · · · tamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;

6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;

{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ben zo[b]thiofen-3-y1]methanon;

3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylovou kyselinu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-ol;

cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-eis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]

-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;

l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a l-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

t · • · · · • ·

Jako zvláště přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen;

3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylovou kyselinu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-ol;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a

1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Jako přednostní bisfosfonáty je možno uvést tiludronovou kyselinu, alendronovou kyselinu, zoledronovou kyselinu, ibandronovou kyselinu, risedronovou kyselinu, etidronovou kyselinu, klodronovou kyselinu, pamidronovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.

• · • · • · 9 • · 4

0 44

Je zřejmé, že ze sloučenin, kterých se v kombinacích podle vynálezu používá jako druhých sloučenin mohou vznikat farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Všechna takto vzniklá proléčiva a farmaceuticky vhodné soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady zvláště přednostních solných forem je možno uvést citrát droloxifenu, hydrochlorid raloxifenu, citrát tamoxifenu a citrát toremifenu.

* « · 0 · 0 · 0 0 0 00* ··· ·· ·:· ·* «'·

Pod pojmem stav, který se projevuje nízkou kostní hmotou se rozumí stav, při němž je úroveň kostní hmoty pod normální hladinou specifickou pro věk, jak je definována ve standardech Světové zdravotnické organizace Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843. Takovým stavem se rozumí například primární a sekundární osteoporosa. Jako příklady sekundární osteoporosy je možno uvést osteoporosu indukovanou glukokortikoidy, osteoporosu indukovanou hyperthyroidismem, osteóporosu indukovanou imobilizací, osteoporosu indukovanou heparinem a osteoporosu indukovanou potlačením imunity. Spadají sem také periodontální choroba, ztráta alveolární kosti, osteotomie a juvenilní idiopatický úbytek kostní hmoty. Stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou se také rozumějí dlouhodobé komplikace osteoporosy, jako je zakřivení páteře, ztráta výšky a voperování protézy.

Pojem stav, který se projevuje nízkou kostní hmotou se vztahuje také na obratlovce, například savce, u nichž je pravděpodobnost vývoje některé z výše uvedených chorob, jako je osteoporosa, vyšší než průměrná (například ženy po přechodu, muži nad 60 let).

Jako příklady dalších stavů je možno uvést urychlování hojení zlomenin, urychlování přijetí kostních štěpů, urychlování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukci zarůstání protézy, vertebrální synostosu a prodlužování dlouhých kostí.

Sloučenin a kompozic podle vynálezu je také možno používat spolu s ortopedickým aparátem, jako jsou košíčky pro fúzi páteře (spinal fusion cages), kovový aparát pro ··· ·

»'· «. · fúzi páteře, zařízení pro vnitřní a vnější fixaci kosti, šrouby a hřeby.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že se pod pojmem kostní hmota ve skutečnosti rozumí hmotnost kosti na jednotku plochy, která je někdy (ačkoliv ne zcela přesně) označována jako minerální hustota kosti.

Pojem léčení nebo léčba, jak se ho používá v tomto textu, rovněž zahrnuje preventivní (například profylaktickou) a paliativní léčbu.

Přívlastku farmaceuticky vhodný se používá pro označení nosičů, ředidel, excipientů a/nebo solí, které musí být kompatibilní s dalšími složkami formulace a nepoškozují recipienta.

Pod pojmem proléčiva se rozumí sloučeniny, které jsou prekursory léčiv, které po podání působením určitého chemického nebo fyziologického mechanismu uvolňují léčivo in vivo (například se proléčivo vystaví fyziologickému pH nebo se na požadovanou formu léčiva převede enzymatickým působením) . Jako neomezující příklady proléčiv, která při štěpení uvolňují odpovídající volnou kyselinu a příklady takových hydrolyzovatelných esterotvorných zbytků sloučenin obecného vzorce I je možno uvést substituenty, kde zbytek Z představuje nezávisle karboxyskupinu, jejíž volný vodík je nahrazen alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethylskupinou se 4 až 9 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethylskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylskupinou se až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou se až 7 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomethylskupinou se 3 až 9 atomy uhlíku, l-(N-alkoxykarbonyl)amino)··. 04 • 4’ · ethylskupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, 3-ftalidylskupinou,

4-krotonolaktonylskupinou, gamma-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,N-alkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylové části (jako b-dimethylaminoethylskupinou), karbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, piperidino-, pyrrolidinonebo morfolinoalkylskupinou se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.

Jako příklady pěti- až šestičlenných aromatických kruhů, které popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry (tj. kruhů v definici X), je možno uvést fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- a pyrazinylskupinu.

Jako příklady částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- až osmičlenných kruhů, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, síry a dusíku (tj. kruhů v definici Ar, Ar¹ a Ar²), je možno uvést cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl- a fenylskupinu. Jako další příklady pětičlenných kruhů je možno uvést furyl-, thienyl-, 2H-pyrrolyl-, 3H-pyrrolyl-, pyrrolyl-, 2-pyrrolinyl-,

3-pyrrolinyl-, pyrrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, oxazolyl-, thiazolyl-:, imidazolyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolyl-, 2-pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, 1,2-dithiolyl-, 1,3-dithiolyl-, 3H-1,2-oxathiolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,

1.2.5- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl,

1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,3,4-oxatriazolyl-,

1.2.3.5- oxatriazolyl-, 3H-1,2,3-dioxazolyl-, 1,2,4-dioxa61 zolyl-, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl-, 5Η-1,2,5-oxathiazolyl- a 1,3-oxathiolylskupinu.

Jako další příklady šestičlenných kruhů je možno uvést 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,2-dioxinyl-, 1,3-dioxinyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-dithianyl-, thiomorfolinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-trithianyl-, 4H-1,2-oxazinyl-, 2H-1,3-oxazinyl-, 6H-1,3-oxazinyl-, 6H-1,2-oxazinyl-, 1,4-oxazinyl-, 2H-1,2-oxazinyl-, 4H-1,4-oxazinyl-, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl-,

1,2,5-oxathiazinyl-, 1,2,6-oxathiazinyl-, 1,4,2-oxadiazinyl- a 1,3,5,2-oxadiazinylskupinu.

Jako další příklady sedmičlenných kruhů je možno uvést azepinyl-, oxepinyl-, thiepinyl- a 1,2,4-diazepinylskupinu.

Jako další příklady osmičlenných kruhů je možno uvést cyklooktyl-, cyklooktenyl- a cyklooktadienylskupinu.

Jako příklady bicyklických kruhů, které sestávají ze dvou anelovaných nezávisle zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- a/nebo šestičlenných kruhů a které brány nezávisle popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, je možno uvést indolizinyl-, indolyl-, isoindolyl-, 3H-indolyl-, ΙΗ-isoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)- pyridinyl-, pyrano(3,4-b)pyrrolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzo(c)thienyl-, IH-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, anthranilyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,8-naftyridinyl-, ·· fefe '·. «> · · • v * » v · · « fefe. fefe · * ·· (♦ pteridinyl-, indenyl-, isoindenyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzo- pyranyl-, 1,4-benzodioxanyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, pyrido(3,2-b)pyridinyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, 2H-1,3-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-, 1H-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-, 2H-1,2-benzoxazinyl- a 4H-1,4-benzoxazinylskupinu.

Jako příklady tricyklických kruhů sestávajících ze tří anelovaných, nezávisle zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nasycených pěti- a/nebo šestičlenných kruhů, které brány nezávisle, popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku, je možno uvést indacenyl, bifenylenyl, acenaftylenyl, fluorenyl, fenalenyl, fenanthrenyl, anthracenyl, naftothienyl, thianthrenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, karbazolyl, karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl a fenoxazinyl. Do rozsahu vynálezu spadají zcela nasycené a všechny zčásti nenasycené formy těchto kruhů. V těchto heterocyklických kruzích může být dusík umístěn jako heteroatom ve kterékoliv poloze, včetně polohy koncového atomu můstku. V těchto heterocyklických kruzích může být síra rovněž substituována jako heteroatom ve kterékoliv poloze, která není polohou koncového atomu můstku.

Pod pojmem alkylen se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, z jehož obou terminálních atomů uhlíku je odstraněn vodíkový atom. Jako příklady takových skupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methylen-, ethylen-, propylen- , butylen-, pentylen-, hexylen- a heptylenskupinu.

Pod pojmem alkenylen se rozumí jednou nenasycený uhlovodíkový zbytek, který obsahuje jednu dvojnou vazbu, jehož řetězec je přímý nebo rozvětvený a v němž je z obou • ·♦·· ·♦ ·· . '·* ·· * · · · ·' ♦ · * · terminálních atomů uhlíku odstraněn atom vodíku. Jako příklady takových skupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést ethenylen- (nebo vinylen-), propenylen-, butenylen-, pentenylen-, hexenylen- a heptenylenskupinu.

Pod pojmem alkinylen se rozumí ve formě dvojné vazby dvakrát nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, v němž v němž je z obou terminálních atomů uhlíku odstraněn atom vodíku. Jako příklady takových skupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést ethinylen-, propinylen-, butinylen-, pentinylen-, hexinylen- a heptinylenskupinu.

Pod pojmem halogen se rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.

Pod pojmem alkyl se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady takových alkylskupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl·-, sek.butyl-, terč.butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, terč.pentyl-, 1-methylbutyl-, 2-methylbutyl-,

3-methylbutyl-, hexyl-, isohexyl-, heptyl- a oktylskupinu.

Pod pojmem alkoxy se rozumí nasycená alkýlskupina s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je vázána přes atom kyslíku. Jako příklady takových alkoxyskupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, terč.butoxy-, pentoxy-, isopentoxy-, neopentoxy-, terč.pentoxy-, hexoxy-, isohexoxy-, heptoxy- a oktoxyskupinu.

4 • ·

V uvedených mono-N- nebo di-N,N-alkylových skupinách s 1 až x atomy uhlíku v každé z alkylových částí (kde x představuje celé číslo), je počet atomů uhlíku každé z alkylových částí brán nezávisle. Tak například do rozsahu pojmu di-N,N-alkylamino- s 1 až x atomy uhlíku v každé z alkylových částí spadá methylethylaminoskupina.

Pokud není uvedeno jinak, jsou zbytky M definované výše popřípadě substituovány (například pouhé uvedení substituentu, jako R¹, v podskupině nebo závislém nároku neznáměna, že M je vždy substituován zbytkem R , pokud není doslovně uvedeno, že M je substituován R¹.). Avšak ve sloučeninách obecného vzorce I, kde K představuje vazbu a M představuje fenylskupinu, je tato fenylskupina substituována 1 až 3 substituenty. Kromě toho, ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Ar nebo Ar¹ představuje zcela nasycený pěti- až osmičlenný kruh, je tento kruh nesubstituován.

Jestliže karbocyklický nebo heterocyklický zbytek může být vázán nebo jinak připojen k uvedenému substrátu prostřednictvím různých atomů kruhu a konkrétní místo takového připojení není uvedeno, potom přicházejí v úvahu všechna možná místa připojení, at již prostřednictvím atomu uhlíku, nebo například trojvazného atomu dusíku. Tak se například pod pojmem pyridyl rozumí 2-, 3- nebo 4-pyridylskupina, pod pojmem thienyl 2- nebo 3-thienylskupina atd.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli obsahující netoxické anionty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést chlorid, bromid, jodid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, methansulfonát a 4-toluensulfonát. Do rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné soli «4 ···· » · · • · ·· ·· ·· • tt · 4 • · · <

• tt ·· ► «4 « l · · I rovněž spadají soli s netoxickými kationty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést soli, které obsahují kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, amonia nebo protonovaného benzathinu (N,N'-dibenzylethylendiaminu), cholinu, ethanolaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu), benethaminu (N-benzylfenylethylaminu), piperazinu nebo tromethaminu (2-amino-2hydroxymethyl-1,3-propandiolu).

Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci nebo inertní rozpouštědlo se v tomto textu rozumí rozpouštědlo, které neinteraguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by měl nepříznivé účinky na výtěžek požadovaného produktu.

Odborníku v oboru chemie bude jasné, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu budou obsahovat jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštních stereochemických nebo geometrických konfiguracích za vzniku stereoisomerů, jako jsou enantiomery a diastereomery, a konfiguračních isomerů, jako jsou cis- a trans-olefiny a cis- a trans-substituční konfigurace na nasycených alicyklických kruzích. Všechny takové isomery a jejich směsi jsou předmětem tohoto vynálezu.,

Do rozsahu vynálezu také spadají hydráty a solváty sloučenin podle vynálezu.

Zkratkou DTT se označuje dithiothreitol, zkratkou DMSO se označuje dimethylsulfoxid a zkratkou EDTA ethylendiamintetraoctová kyselina.

Způsoby a sloučeniny podle vynálezu vedou k tvorbě kosti, jejímž výsledkem je snížený počet zlomenin. Tento vynález představuje významný příspěvek v tomto oboru tím,

že poskytuje sloučeniny, kompozice a způsoby, které zvyšují a zachovávají kostní hmotu, což se projevuje prevencí retardací a/nebo regresí osteoporosy a příbuzných kostních poruch.

Další znaky a výhody budou zřejmé z popisu a nároků tohoto vynálezu.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení glaukomu u savce, který jím trpí, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení oční hypertenze u savce, který jí trpí, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu je obvykle možno připravovat způsoby, které zahrnují způsoby známé v oboru chemie, konkrétně ve světle dále uvedeného popisu. Určité způsoby výroby sloučenin podle vynálezu tvoří další znaky tohoto vynálezu a jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech. Jiné způsoby jsou popsány v příkladech provedení vynálezu.

Některé substituenty (například karboxylové) je nejvýhodněji možno připravovat konverzí jiné funkční skupiny (tak lze například karboxyskupinu připravit převedením hydroxyskupiny nebo skupiny karboxaldehydu) po provedení syntetické sekvence.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je možno připravovat za použití postupů znázorněných ve schématech 1 až 5. Tyto postupy zahrnují (a) postupnou alkylací sulfonamidu nebo amidu za použití dvou vhodných alkylačních činidel, obvykle alkylhalogenidu nebo alkylsulfonátů; (b) alkylací sulfonamidu nebo amidu alkylhalogenidem nebo alkylsulfonátem; nebo (c) reduktivní aminaci aldehydu, po níž následuje reakce s acylačním činidlem, jako acylchloridem, chlorformiátem, isokyanátem nebo chlorkarbonylamidem; nebo sulfonylačním činidlem, jako sulfonylchloridem. Při provádění postupné alkylace bude jedno z alkylačních činidel obsahovat část Q-Z, v níž je zbytek Z vhodně chráněn, pokud jeto nezbytné, a druhé alkylační činidlo bude obsahovat část K-M, v němž jsou všechny funkční skupiny, které vyžadují ochranu, vhodně chráněny. Pořadí alkylace, tj. zdali se alkylační činidlo obsahující část Q-Z přidá jako první nebo jako druhé, závisí na reaktivitě elektrofilního postranního řetězce. Při provádění reduktivní aminace může být část Q-Z připojena k aminovému činidlu nebo k aldehydovému činidlu, v závislosti na snadnosti přípravy činidla a reaktivitě těchto činidel při reakci reduktivní aminace. Po reduktivní aminaci následuje acylace nebo sulfonylace vhodným acylačním činidlem nebo sulfonylchloridem, a pokud je to žádoucí, produkt se hydrolyzuje.

Výchozí látky, jako aminy, aldehydy a alkylační činidla, se připravují způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru.

V tomto textu jsou popsány určité způsoby jejich přípravy, kterým se dává přednost.

Například sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík se připravují způsoby znázorněnými dále ve schématech 1 a 2. Reakční sekvence obvykle zahrnují postupnou alkylací vhodného sulfonamidu vzorce 1 nebo amidu vzorce 1, dvěma vhodnými alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty. Postupy podle schématu 1 a 2 se liší pouze v pořadí přidav•« 0 0 » 0.»· 1

0^r0 0

0 « · · 0 ·· • 0 0

0 00 ku dvou alkylačních činidel. Pořadí alkylace se obvykle volí v závislosti na reaktivitě postranního elektrofilního řetězce. Obykle se přednostně jako první zavádí méně reaktivní elektrofilní postranní řetězec. To omezuje dialkylaci, k níž dochází v prvním alkylačním stupni, a tedy vede k vyššímu výtěžku monoalkylované sloučeniny, která se má podrobit další alkylací. Při postupech podle schématu 1 a 2 jedno z alkylačních činidel obsahuje karboxylovou kyselinu nebo isoster kyseliny, v případě, že je to nutné, maskovaný vhodnou chránící skupinou. Ve schématech 1 a 2 je prekursorem karboxylové kyseliny vzorce 3 ester karboxylové kyseliny, kde R představuje vhodnou chránící skupinu karboxylové kyseliny. Touto chránící skupinou je nižší alkylskupina s přímým řetězcem, přednostně methylskupina nebo ethylskupina, nebo terc.butylskupina nebo fenylskupina. Za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru je při odpovídající modifikaci postupů znázorněných v těchto schématech možno použít jiných isosterů kyseliny (viz například schéma 6 znázorňující přípravu tetrazolů). Jako obvyklá alkylační činidla je možno uvést primární, sekundární, benzylové nebo allylové halogenidy a sulfonáty. Přednost se dává alkylbromidům nebo alkyljodidům.

Sulfonamidy nebo amidy vzorce 1 se převádějí na své anionty zá použití silné báze, jako hydridu sodného, diisopropylamidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu draselného, terč.butoxidu draselného atd., v aprotickém rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo směsi N,N-dimethylformamidu a benzenu, při teplotě od asi -78 do asi 100°C. Výsledný anion se alkyluje vhodným alkylhalogenidem nebo alkylsulfonátem vzorce 2 nebo 3 (kde X' představuje halogenidový nebo sulfonátový zbytek alkylačního činidla) při teplotě od asi 0 do asi 100°C, čímž se získají odpovídající monoalkylované sloučeniny vzorce 4 nebo 5. V některých případech se získají ·'··

4 různá množství vedlejšího produktu z dialkylace amidu nebo sulfonamidu, který je možno odstranit za použití chromátografických postupů, přednostně mžikovou chromatografii (W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Po dokončení první alkylace, je sloučeniny vzorce 4 nebo 5 možno znovu převést na anion za použití vhodné báze, jako hydridu sodného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, diisopropylamidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu draselného, terč.butoxidu draselného nebo uhličitanu draselného, v aprotickém rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, směsi N,N-dimethylformamidu a benzenu nebo acetonu, při teplotě od asi -78 do asi 100°C. Alkylací aniontu za použití vhodného druhého alkylhalogenidu nebo alkylsulfonátu (sloučeniny vzorce 3 nebo 2) se získá odpovídající dialkylovaná sloučenina vzorce 6. V případě, že R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, se ester vzorce 6 hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I za použití zředěného vodného bázického roztoku. Tato hydrolýza se přednostně provádí za použití hydroxidu sodného nebo draselného ve vodném methanolu nebo ethanolu, hydroxidu lithného ve vodném alkoholickém rozpouštědle nebo vodném tetrahydrofuranu, při teplotě asi 0 až asi 80°C, nebo za použití způsobů, které jsou odborníkům

v tomto oboru dobře známy a jsou například v Protécting Groups in Organic Synthesis	popsány , 2. vydání, T. W , Inc., 1991.
Green a P. G.	M. Wuts, John Wiley and Sons
	S c h	e m a 1
G-A-NH₂ 1 2.	l.Báze	G-A-N-K- H	1. Báze • M ---
X’-K-M	2. X’’—Q-—CO₂R
2	4	3

_G-A-N-Q-CO₂R 1. NaOH G-A-N-Q-CO₂H

I-_M 2. H₃0+ k-M ·· ««··

Schéma 2

1.Báze ·· • ·· · • · ♦ e • · «/·· • · · ·· .··

A-NH₂

1. Báze

-------►

-Q--CO₂R

-A-N-Q-CO₂R

H

2. X'-K--M θ-A-N —· Q —: co₂r

K-M

1. NaOH

2. H₃O+ q-A-N-Q-CO₂H

K·

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík je také možno připravovat z aminů způsoby znázorněnými ve chematech. 3 a 4. Sloučeniny vzorce 9 a 10 je možno získat na trhu nebo je připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Tak je výchozí aminy například možno připravit z odpovídajících nitrilu vzorce 7 nebo 8. Tyto nitrily jsou buď dostupné na trhu nebo je možno je připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz Rappaport, The Chemistry of the Cyano Group, Interscience, New York, 1970 nebo Patai a Rappaport, The Chemistry of Functional Groups, část. 2, Wiley, New York, 1983). Nitril vzorce 7 nebo 8 se redukuje redukčním činidlem, jako je boran-tetrahydrofuranový komplex, boran-methylsulfidový komplex nebo lithiumaluminiumhydrid, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru při teplotě od asi -78°C do asi 60°C. Alternativně se nitril hydrogenuje pod atmosférou vodíku obvykle za tlaku 0 až 345,5 kPa za přítomnosti Raneyova niklu nebo platinového nebo palladiového katalyzátoru v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi 0 do asi 50°C. Za účelem usnadnění redukce může být žádoucí přidat ekvivalent ·· ···· • 0 • 000 * »

0 • 0 0 0

0 0 ·

000 0 0

0 0

kyseliny, jako chlorovodíku. Výsledné aminy vzorce 9 nebo 10 se převedou na sulfonamidovou sloučeninu vzorce 11 nebo 12 sulfonylací sulfonylchloridem. Alternativně je možno tento amin převést na amid vzorce 11 nebo 12 acylací vhodným acylchloridem. Jak sulfonylační, tak acylační reakce se obvykle provádí za přítomnosti slabé báze, jako triethylaminu, pyridinu nebo 4-methylmorfolinu, v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -20 do asi 50°C. Alternativně se provede kopulace aminů vzorce 9 nebo 10 s karboxylovou kyselinou účelně v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu za použití kopulačního činidla, jako hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT), za vzniku sloučenin vzorce 11 nebo 12. Jestliže je amin přítomen ve formě nyarochloridové nebo jiné soli, přednostně se k reakční směsi přidává jeden ekvivalent vhodné báze, jako triethylaminu. Alternativně je kopulaci možno provádět za použití kopulačního činidla, jako benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino) fosf oniumhexaf luorf osf átu (BOP) v inertním rozpouštědle, jako methanolu. Takové kopulační reakce se obvykle provádějí při teplotách od asi -30 do asi 80°C, přednostně při 0 až 25°C. Diskusi jiných podmínek, jichž se používá pro kopulaci peptidů, je možno nalézt v publikaci Houben-Weyl, sv. XV, část II, E. Wunsch, ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Alkylací a pokud je to žádoucí, deprotekcí, sloučeniny vzorce 11 nebo 12 znázorněnou ve schématech 1 a 2 se získá odpovídající kyselina vzorce 13 a 14. Sloučeniny vzorců 11 a 12 se alkylují podobobným způsobem, jaký je znázorněn výše ve schématech 1 a 2 pro alkylací sloučenin vzorců 1, 4 a 5. Pokud je to nutné, alkylované produkty se podrobí deprotekci, čímž se získají sloučeniny vzorců 13 a 14.

·· ···· • · • ·»· ·· *· ·< ·· • · * • · · • · • · ·· •

··« Φ a «fe • · * fe· · • · · ·· · ·· ··

Aminy vzorce 9 a 10 je také možno připravovat redukcí vhodného amidu vzorce 15 a 16. Tuto redukci je možno provádět za použití reakčních činidel, jako boran-tetrahydrofuranového komplexu, boran-methylsulfidového komplexu nebo diisobutylaluminiumhydridu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -78 do asi 60°C.

Aminy vzorce 9 a 10 lze rovněž získat z odpovídajících nitroprekursorů redukcí nitroskupiny za použití redukčních činidel, jako je zinek/chlorovodík, hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu, palladiových nebo platinových katalyzátorů, a jiných činidel, jak je to popsáno v P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academie Press, New York, 1985.

Schéma

GACI

Báze

2. X·-Q-;CO₂R

M .Báze

3· Hydrolýza • · ·

- 73 ···· ···

Schéma 4

3. Hydrolýza

Aminy a alkylační činidla, které jsou užitečné pro výše popsané syntézy, a jejich přípravu je možno nalézt dále v části nazvané Preparativní postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je možno také připravovat reduktivní aminací aldehydu, který obsahuje vhodnou odpovídajícím způsobem chráněnou kyselou funkční skupinu za použití aminu. Tento postup je znázorněn ve schématu 5. Vhodnou odpovídajícím způsobem chráněnou kyselou funkční skupinu může alternativně obsahovat amin.

Reduktivní aminace se obvykle provádí za použití redukčního činidla, jako kyanborhyridu sodného nebo triacetoxyborhydridu sodného, přednostně při pH 6 až 8. Reakce se obvykle provádí v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -78 do asi 40°C (viz např. A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595 až 5598, 1990). Reduktivní aminaci také lze uskutečňovat za použití isopropoxidu titanu a kyanborhydridu sodného (R. J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552 až 2554) nebo je možno předem připravit imin za dehydratačních podmínek a poté provést redukci. Výsledný amin vzorce 42 a 42A se převede na požadovaný amid nebo sulfonamid kopulací s chloridem kyseliny, sulfonylchloridem nebo karboxylovou kyselinou, jak je to znázorněno ve schématech 3 a 4. Pokud je to žádoucí, je aminový meziprodukt vzorce 42 nebo 42A možno převést na urethan reakcí s chlorformiátem nebo na tetrasubstituovanou močovinu reakcí s chlorkarbonylamidem. Tyto reakce se provádějí za přítomnosti slabé báze, jako triethylaminu, pyridinu nebo 4-methylmorfolinu, v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -20C do asi 50 °C. Amin vzorce 42 nebo 42A se převádí na trisubstituovanou močovinu reakcí s isokyanátem v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru při teplotě -20°c až 50°C (viz například schéma 5A). V případech, kdy je amin přítomen ve formě hydrochloridové soli, se k reakční směsi přednostně přidává ekvivalent vhodné báze, jako triethylaminu. Pokud je to žádoucí, hydrolýzou výsledného sulfonamidu nebo amidu se připraví odpovídající kyselina.

- 75 Schéma 5

H₂N-Q-CO₂R

OHC-K-M ‘N-Q-CO₂H

Q-CO₂H

K.

“M • · · · · · ♦ · · · : • ··· · * • · · · · • * * .* »·*·«·· · · [H]

1. NaOH

2. H₃O+

1. NaOH

2. H₃0⁺ G‘

H₂N-K-M +

OHC-Q-CO,R [H] ·· ·· ·· • · · · ‘4 ♦ · • · · · » · ·

HN-Q-CO₂R

HN

-K

M

GACI

Báze 'N'

K'N-Q-CO-.R •M 'K i

'Q-COoR

GACI

Báze

Q-CO,R

42A ··

- 76 -q-CO₂R

Schéma 5A

HN-Q-CO₂R

GANCO •k

M

1. NaOH

2. H₃O+ ^N—-Q-CO₂H

Popis a přípravu aldehydů užitečných při postupech podle výše uvedeného schématu 5 je možno nalézt v části nazvané preparativní postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík a Z představuje tetrazolylskupinu se připravují způsobem znázorněným ve schématu 6. Sulfonamid nebo amid vzorce 4 se alkyiuje vhodným alkylhalogenidem nebo sulfonátem (kde X' představuje halogenidovou nebo sulfonátovou skupinu), přednostně primárním, sekundárním, benzylovým nebo allylovým alkylbromidem, jodidem nebo sulfonátem, který obsahuje nitrilovou skupinu, za vzniku nitrilu vzorce 59. Tato alkylace se provádí tak, že se sulfonamid nebo amid vzorce 59 nechá reagovat s bází, jako hydridem sodným, bis(trimethylsilyl)amidem lithným, bis(trimethylsilyl)amidem draselným, terc.butoxidem draselným nebo uhličitanem draselným, v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, směsi dimethylform- 77 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • to · to ♦ · to · to · ···· · · · · · · · to amidu a benzenu, nebo acetonu. Výsledný anion se poté nechá reagovat s vhodným alkylačnim činidlem. Alkylace se provádí při asi -78 až asi 100°C. Přednostní podmínky pro převedení výsledného nitrilu vzorce 59 na tetrazol vzorce 60 zahrnují reakci alkylovaného nitrilu s dibutylcínoxidem a trixnethylsilylazidem v refluxujícím toluenu (S. J. Wittenberger a B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139 až 4141,

1993). Přehled alternativních způsobů přípravy tetrazolů viz R. N. Butler, Tetrazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, Κ. T. ed; Pergamon Press: Oxford, 1984, sv. 5, str. 791 až 838.

·· • * · · '· ' ♦ · ♦ • · · · « · · 'v • · ····· · · · • · · · · · · · ’· '· · ·· ··

Schéma 6

1. Báze

A—N-K-NI

H

G-_A-n-Q-CN ²Q-CN /

Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je znázorněn ve schématu 7 Ester vzorce 46 je možno připravit za použití výše popsaných způsobů (viz schémata 1 a 2). Následnou Heckovou kopulací tohoto meziproduktu s arylhalogenidem (přednostně arylbromidem nebo aryljodidem), aryltrifluormethansulfonátem nebo kruhovým systémem, který obsahuje vinylbromid, jodid nebo trifluormethansulfonát, se provádí za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako octanu palladnatého nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), a trialkylaminu, jako triethylaminu. V některých případech je k reakční směsi možno přidat další látku, jako triarylfosfin nebo triarylarsen. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonitrilu, při teplotě od asi 0 do asi 150°C (viz R. F. Heck, Comp. Org. Syn., sv. 4, kapitola

4.3, str. 833 nebo Daves a Hallbert, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Pokud je to žádoucí, lze sloučeninu vzorce 47 hydrolyzovat na odpovídající kyselinu. Alternativně je možno • ·♦ · • · · sloučeninu vzorce 47 hydrogenovat a pokud jeto žádoucí, dále hydrolyzovat na odpovídající kyselinu vzorce 49. Hydrogenace se přednostně provádí pod atmosférou vodíku obvykle za tlaku 0 až 345,5 kPa, za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu, při teplotě asi 0 až asi 50°C. Pokud M představuje zčásti nasycený kruhový systém, hydrogenací se získá zcela nasycený kruhový systém.

Schéma 7

TfO-M

CO₂R nebo θ-A-N-Q-CO₂R hal -M —palladiový katalyzátor amine

M

4S

Určité sj.<zviueniny obecného vzorce vuje dusík, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 8. Sloučeniny vzorce 51 se připravují způsobem popsaným ve schématech 1 a 2 alkylací sloučeniny vzorce 5 elektrofilem vzorce 2, který na kruhu M obsahuje vhodnou funkční skupinu. Ze substituentů na kruhu M musí být alespoň jeden vhodný pro následnou konverzi na aldehyd. Elektrofil vzorce 2 například může na kruhu M obsahovat chráněnou

I, kde B předsta- 80 *' « • * • · • · skupinu alkoholu, kterou je po alkylaci možno odblokovat a oxidovat na aldehyd za použití reakčních činidel známých odborníkům v tomto oboru. Tak se získá sloučenina vzorce 51. Alternativní způsob představuje alkylace elektrofilem vzorce 2, kde M obsahuje vinylovou skupinu. Po alkylaci se oxidačním štěpením dvojné vazby získá požadovaný aldehyd vzorce 51. Oxidační štěpení je možno provádět tak, že se dvojná vazba převede na 1,2-diol za přítomnosti katalytického oxidu osmičelého a N-methylmorfolinu, načež následuje oxidační štěpení na aldehyd za použití jodistanu sodného. Alternativně je oxidační štěpení možno provádět ozonolýzou, po níž následuje redukce za použití takových činidel, jako methylsulfidu, trifenylfosfinu, zinku/kyseliny octové nebo thiomočoviny, čímž se získá požadovaný aldehyd vzorce 51. Přídavkem L-kovu, kde L-kov představuje jakékoliv organokovové činidlo, jako organolithnou sloučeninu nebo Grignardovo činidlo, v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78 do asi 80°C a výše popsanou následnou hydrolýzou esteru se získá požadovaná sloučenina vzorce 50.

Schéma

-N-Q—CO₂R

G-A-N-Q-CO₂H

K.

K, ‘M

CHO

1. L-kov

2. Hydrolýza

Určité sloučeniny obecného vzorce I, kde B předsta vuje dusík, je alternativně možno připravovat způsobem zná81 ·· ·· • *' · ·>

• ·· ·· zorněným ve schématu 9. Vhodný sulfonamid nebo amid vzorce 5 se alkyluje za podmínek popsaných pro postup znázorněný ve schématech 1 a 2. Alkylačním činidlem je elektrofil, který obsahuje aromatický bromid nebo jodid nebo kruhový systém, který obsahuje vinylbromid nebo jodid (Ar¹) za vzniku sloučeniny vzorce 53. Kopulací Suzukiho typu získané sloučeniny vzorce 53 s arylboronovou kyselinou (Ar ) se získá sloučenina vzorce 53a (přehled Suzukiho reakcí viz A. R. Martin a Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221). Kopulační reakce se provádí za použití asi dvou ekvivalentů báze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu thallného nebo fosforečnanu draselného, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako tetrakis(trifenylfosf in)palladia(0), octanu palladnatého, chloridu palladnatého, tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo [l,4-bis(difenylfosfin)butan]palladia(0). Reakci je možno provádět ve vodném akoholickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu; nebo jiném vhodném rozpouštědle, jako vodném tetrahydrofuranu, vodném acetonu, vodném glýkoldimethyletheru nebo vodném benzenu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120°C. Když Ar¹ představuje zčásti nasycený kruh, je v tomto stupni možno provést redukci kruhu na nasycený kruhový systém. Tato transformace se provádí hydrogenací zčásti nasyceného kruhu za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia nebo platiny v alkoholickém rozpouštědle (ethanolu nebo methanolu) a/nebo ethylacetátu. Hydrolýzou esteru sloučeniny vzorce 53 nebo 53a se, pokud je to žádoucí, získá odpovídající kyselina. Výsledné kyseliny mohou obsahovat funkční skupiny na obou kruhových systémech (Ar¹ nebo Ar²), které je možno modifikovat za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových modifikací jsou znázorněny ve schématu 10.

·' · • · · · · · · · · · · · • · · · · ··· * · · · ·

G-A-N—Q-CO₂R

Schéma

1. NaH

G-A—N-Q-CO₂R —5 χ·< Ar, A^fi 53

Br, I

Ar₂B(OH)₂

Pd katalyzátor báze

G-A-N—Q--CO₂R

I 53a Ar²

Sloučeniny vzorce 54, které obsahují aldehydovou funkční skupinu, se připravují způsoby znázorněnými ve sche matech 8 a 9. Při postupu podle schématu 10 se reakcí sloučeniny vzorce 54 s vhodným organokovovým činidlem (L-kov), jako organolithným činidlem nebo Grignardovým činidlem, v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrófuranu, při teplotě od asi -78 do asi 80°C a následnou hydrolýzou esteru získá sloučenina vzorce 56. Alternativně lze redukcí aldehydu a následnou hydrolýzou připravit sloučeninu vzorce 55.

Schéma 10 • 0 · · · · · · · 0 0 · ·' · · · · 0 0 0 0-0 * '0 0 • 0 · » · 0 · 0 0 ••••00 0· 00 00 00

L

Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je znázorněn ve schématu

11. Výchozí alkoholy vzorce 58 se připravují za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru, například postupů znázorněných ve schématech 1 a 2. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že při syntéze některých těchto alkoholů může vyžadovat použití chránících skupin. Meziprodukt vzprce 58 se kopuluje s různými arylalkoholy (M má výše uvedený význam) za použití podmínek Mitsonobuho kopulace (přehled viz O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Kopulace se obvykle provádí tak, že se přidá kopulační činidlo, jako trifenylfosfin a diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát v inertních rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0 do asi 80°C. Pokud je to žádoucí, následnou hydrolýzou se získá odpovídající kyselina.

9' · • · · · 9 9 ·· • 99 φ 9 ·' 9 · • · · 9 9 · 9 · • · 9 · 9 9 9 · 9 ·

Schéma 11

+ M-OH

PPh₃

DEAD /A qT N-Q-CO₂R

12. Sloučenina vzorce 102 se přidá ke sloučenině vzorce 105 (kde X má význam uvedený u obecného vzorce I) za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitého, nebo minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. Pokud je to žádoucí, je ester vzorce 106 možno hydrolýzou nebo deprotekcí převést na odpovídající kyselinu.

Schéma 12

102

TY co₂r

Lewisova kyselina n nebo H . ς/ 105

13. Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat s vhodně substituovaným aromatickým systémem, M, jako je 4-ethoxybenzen nebo thiofen, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitého, nebo minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, v aprotickém rozpouštědle, ► ·.··♦ • · • 4 «·

4» . 44 , ·4 ·4 jako chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 80°C, čímž se získá sloučenina vzorce 107. Tuto sloučeninu je možno následně výše popsaným způsobem hydrolyzovat nebo odblokovat za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Alternativně je chlormethylovou sloučeninu vzorce 104 možno nechat reagovat s Lewisovou kyselinou, jako chloridem titaničitým, a vhodně substituovaným vinylsilanem v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -50 do asi 50’C. Tak se získá sloučenina vzorce 108. Pokud je to žádoucí, je sloučeninu vzorce 108 možno následně výše popsaným způsobem hydrolyzovat nebo odblokovat za vzniku odpovídající kyseliny. Pokud je to žádoucí, je možno redukovat dvojnou vazbu za použití podmínek popsaných v postupu podle schématu 7.

Schemal3

108

14. Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat s Lewisovou kyselinou, jako chloridem titaničitým, a vhodně ·· ··

substituovaným allylsilanem v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 80°C. Získanou sloučeninu vzorce 109 je možno následně hydrolyzovat nebo odblokovat za použití výše popsaného způsobu, čímž se získá odpovídající karboxylová kyselina.

Schéma 14

G-A-N-Q-CO₂R

Lewisova kyselina _f

G-A-N-Q-CO₂R

109

15. Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat se sulfinovou kyselinou vzorce 111 za přítomnosti báze, jako triethylaminu, v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi -30 do asi 50°C. Takto získanou sloučeninu vzorce 112 je možno následně výše popsaným způsobem hydrolyzovat nebo odblokovat, čímž se získá odpovídající kyselina.

• · • ··* ·· ···· ··· ·· * · · v • · · · ,·· ·«

Schéma 15

G-A—N-Q-CO₂R

+ ho₂s- m

G-A-N-Q-C0₂

Báze, např. Et₃N ^S0₂

I

M

112

111

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu C(H) aQ, G, M a K mají význam uvedený v základním popisu, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 16. Beta-ketoester vzorce 113 se postupně alkyluje sloučeninou 114 a poté sloučeninou vzorce 116 na sloučeninu vzorce 115 a poté sloučeninou vzorce 116 za vzniku sloučeniny vzorce 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, str. 335 až 341). Alkylační reakce je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, etheru nebo benzenu, za použití vhodné báze, jako hydridu sodného, LDA nebo uhličitanu draselného, při teplotě od asi -78 do asi 80°C. Výsledný disubstituovaný ketoester vzorce 117 se hydrolyzuje a dekarboxyluje za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 118, přičemž se pro hydrolýzu esteru použije vodné báze, jako hydroxidu sodného, a poté se reakční směs rozloží kyselinou, jako vodnou kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo dekarboxylace.

·· 4

4 4

4

4' 4 • ·

Schéma 16

1) NaOH

2) H+

118

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu C(H), G, Q, M a K mají význam uvedený v základním popisu, možno připravovat postupem podle schématu 17. Postupnou alkylací malonátového derivátu vzorce 119 se získá dialkylovaná sloučenina vzorce 121. Deprotekcí esterové skupiny, působením silné kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové v ethanolu, při teplotě od asi -20 do asi 50°C, se připraví dekarboxylovaný produkt vzorce 122. Konverzí kyseliny na chlorid kyseliny za použití thionylchloridu nebo oxalylchloridu v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -78 do asi 50°C nebo na Weinrebův amid za použití methoxymethylaminu za přítomnosti vhodného ·· J··· ·· ·« '· · · · · · · · · · · • · · · · ·· · .· · · 0

kopulačního činidla, jako DCC nebo DEC, v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -30 do asi 50°C se získá sloučenina vzorce 123. Sloučenina vzorce 123 je vhodným substrátem pro adici na různé organokovové sloučeniny, například Grignardova činidla nebo organokadmiová činidla, a po hydrolyze terminálního esteru se z nich získají ketokyseliny vzorce 118.

Alternativně je sloučeniny vzorce 118 možno připravovat za použití postupů znázorněných výše ve schématech 7 až 11, při nichž se po připojení alkanoylového zbytku dále funkcionalizuje jeden nebo oba postranní řetězce.

θ O

114

120

M

X’=Br, Cl, I. OMs 116

Báze, t j . NaH

V

123 • 0 0·«0 99 * * -0 0 0 ·

0 00 0 0 0 • 0 ι0 0 0

0 0 0 '•000 000 00

Preparativní postupy

Aminy, amidy a sulfonamidy

Určité amidy nebo sulfonamidy popsané obecnými vzorci 21, 22 a 23, kde W a Z mají význam uvedený v základním popisu a X a M představuje aromatický nebo nasycený kruhový systém, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 18. Alkinylamidy nebo sulfonamidy obecných vzorců 25, 26 a 27 se připravují kopulací alkinylsulfonamidu nebo alkinylamidu vzorce 24 s aromatickým halogenidem nebo vinylhalogenidem, přednostně aromatickým bromidem nebo jodidem nebo vinylbromidem nebo jodidem, kde W a Z mají výše uvedený význam a X a M představuje aromatický kruh nebo zčásti nasycený kruhový systém. Kopulace se obvykle provádí za přítomnosti jodidu mědného, palladiového katalyzátoru, jako chloridu palladnatého, chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého nebo tetrakis(trifenylfosfin)pal!adia(0) a aminu, jako triethylaminu, diisopropylaminu nebo butylaminu, v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C. Výsledné alkiny vzorců 25, 26 a 27 se převádějí na odpovídající alkany vzorců 21, 22 nebo 23 hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu a/nebo ethylacetátu, při teplotě od asi 0 do asi 50“C. V případě, že M představuje částečně nasycený kruhový systém, hydrogenací se M převede na zcela nasycený kruhový systém. Alternativně je takový alkin možno převést na cis-alken za použití Lindlarova katalyzátoru (Pd-CaCO₃-PbO) nebo jiného vhodného katalyzátoru. Alkylací a deprotekcí znázorněnou ve schématech 1 a 2 se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.

fefe «··· ··

- 91 Schéma 18 • « · • · ·· ** ·· ·· ·· ··«· ···· • · * · · · · « fe · ····· ·· · • · · 9 9 9 9 '·· ·· ·· ·· * x^zxr²

GANH

GANH'

GANH

^{+ X}'^x^/W>A<^Z + X'-M

Cul

Pd katalyzátor X' = Br, I

H₂ katalyzátor

GANH'

Schéma 19 ^H2N^MhÍ ^och₃

GACI

Báze

Xn GANH'

GANH. /^X\ ^(4 och₃

Demethylace

GANH. /^X\ xf CO₂R

Báze, aceton nebo DMF

---- ganh^^x.

o Xm ^OH

OR

·€ 00 • 0 0 ·

0 0 0 • 0 0 · • 0 0 0 • 0 00 ·· ···· • · • ··· * · • · ···· ··· • 0 00 » 0 0 0 »000 * 0 z vhodného aminu Aminy vzorce

Sloučeniny vzorce 33 se připravují vzorce 32 (například methoxyarylalkylaminu).

jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru (například viz schéma 4). Aminy vzorce 32 se převedou na sulfonamidy nebo amidy vzorce 31 například za použití způsobů znázorněných ve schématu 3 a 4. Výsledný aromatický methylether vzorce 31 se odblokuje za použití takových činidel, jako je bromid boritý, pyridiniumhydrochlorid, bromovodík/kyselina octová nebo jiných reakčních činidel popsaných v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne., 1991. Alkylací bromalkylesterem za použití slabé báze, jako uhličitanu draselného, v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C se získá amid nebo sulfonamid vzorce 33.

Schéma 20 h₃c

H₃C-M nebo

BrCH2-M nebo

BrCH₂

NBS nebo radikálový iniciátor nebo

H₃C-x

BrCH₂-X nebo nebo

H₃C-X—W

BrCH₂-X—W • · · · · ·

Alkylační činidla

Pro syntézu požadovaných alkylačních činidel, jichž se používá ve výše popsaných postupech, existuje řada způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy (viz The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 a The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides, ed. S. Patai a Z. Rappaport, J.

Wiley, New York, 1983). Určité příklady takových způsobů jsou znázorněny ve schématech 20 až 24. Jak je znázorněno ve schématu 20 je tolylový nebo allylový substrát možno halogenací převést na benzyl- nebo allylbromid, kde Μ, X, W a Z mají význam uvedený v základní části popisu. Tato reakce se obvykle provádí za použití N-bromsukcinimidu (NBS) za přítomnosti radikálového iniciátoru, jako 2,2'-azobisisobutyronitrilu (AIBN) nebo peroxidu, přednostně benzoylperoxidu. Alternativně je reakci možno iniciovat světlem. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako tetrachlormethanu nebo chloroformu, při teplotě od asi 50 do asi 100°C.

Schéma 21

H₃C—aF ⁺ hal

-Ar

Pd katalýz. H₃C

NBS

Br.

Baze

Ar¹ _ \ 2 radikálový iniciátor

-Ar'

Ar

Ve Schéma 21 je znázorněna syntéza alkylačních činidel užitečných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde M přestavuje biarylovou nebo arylovou cyklickou skupinu. Kopulací Suzukiho typu aryljodidu nebo bromidu nebo kruhového systému obsahujícího vinylbromid nebo jodid (Ar²) s methylarylboronovou kyselinou (Ar¹) za podmínek postupu znázorněného ve schématu 9 se získá sloučenina vzorce 34.

9

V případě, že se použije vinylbromidu nebo jodidu, je sloučeninu vzorce 34 možno redukovat za vzniku plně nasyceného kruhu. Redukce se provádí hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, obvykle v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu. Halogenaci methylskupiny za použití reakčních činidel a podmínek jako v postupu podle schématu 20 se získá alkylační činidlo vzorce 35.

Schéma 22

Dalším obvyklým způsobem přípravy alkylhalogenidů je halogenace alkoholu nebo derivátu alkoholu. Alkohol lze získat na trhu nebo je ho možno připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Tak například při postupu podle schématu 22 se redukuje karboxylová kyselina nebo ester naodpovídájící alkohol za použití takových reakčních činidel jako tetrahydroboritanu sodného, lithiumaluminiumhydridu, borantetrahydrofuranového komplexu, boran-methylsulfidového komplexu atd. Tato činidla jsou uvedena pouze jako neomezující příklady. Odpovídající alkylchloridy se obvykle připravují z alkoholů za použití takových reakčních činidel, jako je chlorovodík, thionylchlorid, pentachlorid fosforečný, oxychlorid fosforitý nebo trifenylfosfin/tetrachlormethan.

Při přípravě alkylbromidu se alkohol obvykle nechá reagovat s takovými reakčními činidly, jako je bromovodík, bromid fosforitý, trifenylfosfin/brom nebo karbonyldiimidazol/ /allylbromid (Kamijo, Τ., Harada Η., Iizuka, Κ., Chem.

Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Při přípravě alkyljodidů se ·· ···· ·· ·· ·· ·· • « · ···· · · ·

vhodný alkohol obvykle nechá reagovat s takovými reakčními činidly, jako je trifenylfosfin/jod/imidazol nebo jodovodík. Alkylchloridy je také možno převádět na reaktivnější alkylbromidy nebo alkyljodidy reakcí s anorganickou solí, jako bromidem sodným, bromidem lithným, jodidem sodným nebo jodidem draselným, v rozpouštědle, jako acetonu nebo methylethylketonu. Alkylsulfonáty rovněž lze použít jako elektrofily nebo je možno je převést na alkylhalogenidy. Alkylsulfonáty se připravují z odpovídajícího alkoholu za použití slabé báze, jako triethylaminu nebo pyridinu a sulfonylchloridu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru. Pokud je to žádoucí, provede se konverze na halogenid tak, že se na alkylsulfonát působí anorganickým halogenidem (jodidem sodným, bromidem sodným, jodidem draselným, bromidem draselným, chloridem lithným, bromidem lithným atd.) nebo tetrabutylamoniumhalogenidem.

Schema23 hal

Jl

« · • · «· • · · ·

Kyseliny skořicové nebo jejich estery jsou dostupné na trhu a je možno je převádět na alkylační činidla vzorce 37 nebo 38 následujícím postupem (viz schéma 23). Deriváty kyseliny skořicové nebo jejich estery se redukují hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru obvykle v protických rozpouštědlech (například methanolu nebo ethanolu), tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu. Redukcí a konverzí na alkylhalogenidy nebo sulfonáty znázorněnou ve schématu 22 se získají sloučeniny vzorce 38. Pokud je to vhodné, převádějí se kyseliny skořicové nebo jejich estery přímo na alkoholy vzorce 39 reakcí s činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem, v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu a diethyletheru. Alternativně je skořicovou kyselinu nebo její ester možno redukovat na allylalkohol vzorce 40 za použití takových činidel, jako je lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, diisobutylaluminiumhydrid nebo tetrahydroboritan lithný. Konverzí na aiiylový halogenid nebo sulfonát znázorněnou ve schématu 22 se získají sloučeniny vzorce 37.

Schéma 24

1. Báze

HW—Wl

2.

) n

W-—M

X = Cl. Br • · • · · ·

Příprava alkylačních činidel vzorce 41, kde W a M mají význam uvedený v základní části popisu, je znázorněna ve schématu 24. Sloučeniny vzorce 42 se alkylují různými bázemi, které se volí v závislosti na povaze zbytků W a M. Jako příklady některých přednostních bází je možno uvést hydroxid sodný, hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid, (bistrimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid draselný a terc.butoxid draselný atd. Reakcí výsledného aniontu s některým z různých dialkylhalogenidů se získá požadované alkylační činidlo vzorce 41. Při přípravě sloučenin, kde W představuje kyslík a M přestavuje aromatický kruh, se přednostně za použití hydroxidu sodného a po následném přídavku dihalogenalkanu, například dibromalkanu, vytvoří alkoxidový anion. Reakce se obvykle provádí ve vodě při teplotě od asi 75 až asi 125C.

Schéma 25

RO.

R0‘

OH

H₃O⁺ ”

OH

Aldehydy užitečné pro postupy znázorněné ve schématu 5 lze získat na trhu nebo je možno je připravovat ·'»

z dostupných meziproduktů za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (obecně viz The Chemistry of the Carbonyl Group, ed. S Patai, Interscience, New York, 1966 až 1970). Ve schématu 25 je jako příklad znázorněn způsob výroby hydroxyaldehydu vzorce 43, přičemž M ve schématu 5 obsahuje hydroxysubstituovanou alkylskupinu. Reakcí dialdehydu, kde jeden z aldehydových zbytků je chráněn ve formě acetalu, vzorce 44, kde skupiny OR představují obvyklé substituenty používané v acetalové chránící skupině, s organokovovým činidlem L-kov, přednostně organolithným nebo Grignardovým činidlem, v inerntním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, se získá sloučenina vzorce 45. Následnou hydrolýzou acetalu za mírně kyselých podmínek, jako je například zředěný chlorovodík, pryskyřice Amberlyst-15, silikagel nebo jiná reakční činidla popsaná v Proctecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání,

T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.,

1991, se získají požadované hydroxyaldehydy vzorce 43.

Aldehydy, které jsou užitečné při postupu podle schématu 5, je možno připravovat za použití postupů znázorněných ve schématech 26 až 28. Tak se například, podle schématu 26, arylboronová kyselina, která obsahuje aldehyd, může kopulovat s arylbromidem, aryljodidem nebo kruhovým systémem, který obsahuje vinylbromid nebo jodid za použití Suzukiho protokolu znázorněného ve schématu 9, čímž se získají aldehydy vzorce 60.

Ve schématu 27 je znázorněna příprava aldehydů vzorce 62, které obsahují vhodně chráněný zbytek kyseliny. Těchto aldehydů je možno používat při přípravě sloučenin vzorce 42A znázorněných ve schématu 5. Selektivní redukcí nitrilů (jejichž příprava je znázorněna ve schématech 3 a 4) vzorce 61 se získají aldehydy vzorce 62. Tato redukce se přednostně provádí tak, že se nitril zahřívá se slitinou ·· · ·· · * « · • · ·· ·' · • · • · · · · · · hliníku a niklu (Raney) za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny mravenčí. Aldehydy vzorce 64, které jsou užitečné při přípravě sloučenin vzorce 42 (viz schéma 5) je možno připravovat z výchozích nitrilů vzorce 63 reakcí s různými redukčními činidly, jako je diisobutylaluminiumhydrid, chlorid cínatý/chlorovodík nebo triethoxyalanát lithný.

Přednostní způsob přípravy propionaldehydů vzorce 65 je znázorněn ve schématu 28. Tento přednostní způsob se řídí postupy popsanými v Kang, J. Org. Chem., 1996, 61,

2604 a Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 19, 1287. Aryljodid nebo bromid se kopuluje s allylalkoholem za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, přednostně octanu palladnatého. Reakce se provádí ve vhodném polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylformamidu, s přídavkem báze, jako hydrogenuhličitanu sodného, a amoniové soli, jako tetrabutylamoniumchloridu, za vzniku propionalde hydu vzorce 65.

Schéma

OHC-Ar¹

Pd katalýz . OHC-Ar¹ + hal.-Ar² ----- \

Báze Ar

B(OH)₂

9 ··· *· ·'*' • 99 9991

9 99 · · · «

- 100

Schéma 27 »9 99 * 9 <

9 ’

Schéma 28

Ar--hal +

OH

NaHCO₃, Bu₄NCI

Pd katalyzátor

->-

Chlormethylové meziprodukty

Chlormethylové meziprodukty je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématech 29 a 30. Obvykle se vhodný sulfonamid nebo karboxamid vzorce 66 nebo 68 nechá reagovat s ekvivalentem formaldehydu, jako paraformaldehydem, v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchlo ridu nebo chloroformu, za použití vhodného katalyzátoru,

- 101 jako chlorovodíku, choridu zinečnatého nebo trimethylsilylchloridu, při teplotě od asi 0 do asi 60°C za vzniku chlormethylového derivátu vzorce 67 nebo 69.

Schéma 29

/^OH

G-A-N

Schéma 30

H

G—A-N68

N-Q-CO₂R

Q-co₂r

ΌΗ » ♦’ · · ·

102 «4

4» 4·

Ve schématu 31 je znázorněna syntéza biarylaldehydů vzorce 60. Fluorbenzonitril vzorce 70 se zahřívá s nukleofilním činidlem, jako pyrazolem nebo imidazolem, ve vhodném rozpouštědle, přednostně dimethylformamidu, čímž se dosáhne vytěsnění skupiny fluoru za vzniku meziproduktu vzorce 71. Požadované biarylaldehydy vzorce 60 se získají tak, že se nitril redukuje hydrogenací za přítomnosti Raneyovy slitiny niklu v kyselině mravenčí nebo působením hydridového zdroje, jako diisobutylaluminiumhydridu.

Schéma 31

\ /

J = CH nebo N

Ra-Ni slitina kyselina \\ mravenčí

Ar² = pyrazol, pyrrol nebo imidazol

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou existovat v rádioznačených formách, tzn. že tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo větší počet atomů, jejichž atomová hmotnost nebo nukleonové číslo jsou odlišné od od atomové hmotnosti nebo nukleonového čísla atomů, které se běžně nacházejí v přírodě. Jako příklady radioisotopů vodíku, uhlíku, fosforu, fluoru a chloru je možno uvést ³H, ¹⁴C, ³²P, ³⁵S, ^1SF a ³⁶C1. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které obsahují takové radioisotopy a/nebo jiné radioisotopy jiných atomů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jako radioisotopům se zvláštní přednost dává tritiu, ³H, a uhlíku-14, tj. ¹⁴C, s ohledem na snadnost jejich přípravy a detegovatelnosti. Radioznačené sloučeniny

103 ·· ·'<«· ·· ··* ·*. .♦·

φ. · · - · ·· · · · ·' · • · ·· · · ♦ · » < · · • - · · · ·«···· · · · • · ·· · · · ♦ «··· ··· 9>9 '*· ** ** obecného vzorce I podle vynálezu je obvykle možno připravovat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Účelně je tyto radioznačené sloučeniny možno připravovat tak, že se při provádění postupů znázorněných výše ve schématech a/nebo popsaných dále v příkladech a preparativních příkladech radioaktivně neznačené činidlo snadno dostupným radioznačeným činidlem.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninami podle vynálezu je možno používat antiresorpční činidla (například progestiny, polyfosfonáty, bisfosfonát(y), agonisty/antagonisty estrogenu, kombinace estrogenu a progestinu, Premarin^^R\ estron, estriol nebo 17a- nebo 17βethinylestradiol).

Jako příklady progestinů dostupných na trhu je možno uvést algestonacetofenid, altrenogest, amadirionacstát, anagestonacetát, chlořmadinonacetát, cingestol, klogestonacetát, klomegestonacetát, delmadinonacetát, desogestrel, dimethisteron, dydrogesteron, ethyneron, ethynodioldiacetát, etonogestrel, flurogestonacetát, gestaklon, gestoden, gestonoronkaproát, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteronkaproát, levonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxyprogesteronacetát, melengestrolacetát, methynodioldiacetát, norethindron, norethindronacetát, norethynodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oxogestonfenpropionát, progesteron, chingestanolacetát, chingestron a tigestol.

Jako přednostní progestiny je možno uvést medroxyprogestron, norethindron a norethynodrel

Jako příklady polyfosfonátů inhibujících resorpci kosti je možno uvést polyfosfonáty typu sloučenin popsaných v US patentu č. 3 683 080, který je zde citován náhradou přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Přednostními • · · ·

- 104 polyfosfonáty jsou geminální difosfonáty (jako označované jako bisfosfonáty). Přednostním polyfosfonátem je dvojsodná sůl tiludronátu. Dále je přednostním polyfosfonátem ibandronová kyselina a zvláštní přednost se jako polyfosfonátu také dává alendronátu a zoledronové kyselině. Jako další přednostní polyfosfonáty lze uvést 6-amino-l-hydroxyhexyliden-bisfosfonovou kyselinu a l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbisfosfonovou kyselinu. Polyfosfonáty je možno podávat ve formě kyseliny nebo ve formě rozpustné soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Dále je také možno uvést hydrolyzovatelné estery polyfosfonátů. Jako konkrétní příklady lze uvést ethan-l-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, methandifosfonovou kyselinu, pentan-1-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, methandichlordifosfonovou kyselinu, methanhydroxydifosfonovou kyselinu, ethan-1-amino-l,1-difosfonovou kyselinu, ethan-2-amino-l,1-difosfonovou kyselinu, propan-; i—cURÍΠΟj_ Γίγυ-ΐ. _l f j_ óÍÍCS* fonovou kyselinu, propan-N,N-dimethy1-3-amino-1-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, propan-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, fenylaminomethandifosfonovou kyselinu, N,N-dimethyÍaminomethandifosfonovou kyselinu, N-(2-hydroxyethyl)aminomethandifosfonovou kyselinu, butan-4-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, pentan-5-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, hexan-6-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné estery a soli.

Sloučeniny podle vynálezu je zejména možno kombinovat s agonisty/antagonisty savčího estrogenu. Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít kteréhokoliv agonisty/antagonisty estrogenu. Pod pojmem agoništa/antagonista estrogenu se rozumí sloučeniny, které jsou schopné se vázat k receptorů estrogenu, inhibovat obrat v kostech (turnover) a zabraňovat ztrátě kostní tkáně. Pod pojmem agonista estrogenu se rozumí sloučenina, která je schopna

105

• 9 · * * ♦ • ί '·'··· ··· se vázat k receptorovým místům estrogenu v savčí tkáni a napodobovat účinky estrogenu v jedné nebo více tkáních.

Pod pojmem antagonisté estrogenu se rozumí chemické sloučeniny, které jsou schopné se v savčí tkáni vázat na receptorová místa estrogenu a blokují účinky estrogenu v jedné nebo více tkáních. Takové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů, jako jsou zkoušky vazby k receptoru estrogenu a standardních histomorfometrických a densitometrických metod (viz Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry,

Raven Press, New York, 1994, str. l až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Dále jsou popsány různé takové sloučeniny s příslušnými odkazy.

Přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je droloxifen ((E)-3-[l-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]-2fenyl-l-butenyl]fenol) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 5 047 431 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je 3—(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina, která je popsána ve Willson et al., Endocrinology, 1997,

138, 3901-3911.

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je tamoxifen (2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (Z)—2—[4—

-(1,2-dif enyl-l-butenyl)fenoxy]-Ν,N-dimethyl]ethanaminu (1:1)) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 536 516.

106 ·«·· ··· » · ··· » · · «· ··

Další příbuznou sloučeninou je 4-hydroxytamoxifen, který je popsán v US patentu č. 4 623 660. (Oba tyto patenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je raloxifen (hydrochlorid [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 418 068 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je toremifen (2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (Z)—2—[4—

-(4-chlor-l,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy]-N,N-dimethylethanaminu (1 : l)) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 996 225 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je centchroman (1-[2-[[4-(3,4-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl -3-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenoxy]ethyl]pyrrolidin) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 3 822 287 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je idoxifen (l-[4-[[1-(4-jodfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]ethyl]pyrrolidin) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 839 155 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thofen-6-ol, který je popsán v US patentu 5 488 058 • fe fefefe • fe' fe • fefefe

107 fefe ·♦ • fefefe ··· • · ♦ *· • ·' · 'fe • · · · • » fefefe « · · • fe ‘fefe (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je 6- (4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol, který je popsán v US patentu č. 5 484 795 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je {4—[2-(2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yljmethanon, který je spolu se způsoby výroby popsán v PCT publikaci č.

WO 95/10513. Tato přihláška byla převedena na firmu Pfizer Inc.

Jako příklady dalších přednostních agcnistů/antagonistů estrogenu je možno uvést sloučeniny popsané v US patentu č. 5 552 412, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu). Z těchto sloučenin se zvláštní přednost dává cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

cis—1—[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy1,2,3,4-tetrahydronaftalenu;

.0· ··

I · · ·

Β '0 0 <

0

- 108

00*0 0·· • 00 0

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu.

Další agonisty/antagonisty estrogenu jsou popsány v US patentu č. 4 133 814, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho popisu do tohoto textu. V US patentu č. 4 133 814 jsou popsány deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu a 2-fenyl-3-aroylbenzothiofen-l-oxidu.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu je možno používat další . kostní anabolická činidla (činidla zvyšující kostní hmotu). Činidlem zvyšujícím kostní hmotu je sloučenina, která zvyšuje kostní hmotu na úroveň, která je nad práhem kostní fraktury (což je podrobně popsáno v World Health Organization Study World Health Organization, Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for

Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843).

Jako druhou sloučeninu podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv prostaglandinu nebo agonisty/antagonisty prostaglandinu - například je možno použít dvou různých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že je rovněž možno použít IGF-1, fluoridu sodného, parathyroidního hormonu (PTH), aktivních fragmentů parathyroidního hormonu, růstového hormonu nebo sekretagogů růstového hormonu. V následujících odstavcích jsou podrobněji popsány příklady druhé sloučeniny.

• ·

- 109

0·· · ··

Β · · ’ » · · ·«

Β · ¹ ·· ··

Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv prostaglandinu. Pod pojmem prostaglaridin se rozumí sloučeniny, které jsou analogy přírodních prostaglandinu. PGD_1; PGD₂, PGE₂, PGE^ a PGF₂, které jsou užitečné při léčbě osteoporosy. Tyto sloučeniny se vážou k receptorům prostaglandinu. Tuto vazbu může odborník v tomto oboru snadno stanovit za použití standardních zkušebních postupů (například An S. et al., Cloning and Expression of the EP₂ Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E₂, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263 až 270).

Prostaglandiny jsou alicyklické sloučeniny odvozené od základní sloučeniny, kyseliny prostanové. Atomy uhlíků základního prostaglandinu se počítají od karboxylového uhlí1 ku přes cyklopentylový kruh k terminálnímu uhlíku na sousedním postranním řetězci. Normálně mají sousední vedlejší řetězce orientaci trans. Přítomnost oxoskupiny na uhlíku C9 cyklopentylového zbytku je charakteristická pro prostaglandiny z třídy E, zatímco PGE₂ obsahuje trans nenasycenou dvojnou vazbu mezi uhlíky v polohách C₁₃-C₁₄ a cis dvojnou vazbu mezi uhlíky v polohách C^-Cg.

V následujícím textu jsou popsány různé prosta-, glandiny s příslušnými odkazy. Odborníkům v tomto oboru však budou známy ještě další prostaglandiny. Příklady prostaglandinů jsou uvedeny v US patentech 4 171 331 a 3_; 927 197 (které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich textu do tohoto popisu).

Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone

In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids

41, 139 až 150, 1990 podávají přehled o prostaglandinech s anabolickým účinkem na kosti.

110

·· 9 99 9 • 9 9

9·9 • · •· · ···· ···

Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv agonisty/antagonisty prostaglandinu. Pod pojmem agonista/antagonista prostaglandinu se rozumějí sloučeniny, které se vážou k receptorům prostaglandinu (například například An S. et al., Cloning and Expression of the EP₂ Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E₂, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263 až 270) a napodobují účinek prostaglandinu in vivo (například stimulují tvorbu kosti a zvyšují hmotu kostí). Takové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů, (Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Ciinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 295). Dále jsou uvedeny různé takové sloučeniny. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že existují i další agonisty/ /antagonisty prostaglandinu. Jako příklady konkrétních agonistů/antagonistů prostaglandinu lze například uvést následující sloučeniny.

V US patentu č. 3 932 389 jsou popsány 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoxy-15-substituované-omega-pentanorprostaglandiny, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.

V US patentu č. 4 018 892 jsou popsány p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE₂, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.

V US patentu č. 4 219 483 jsou popsány 2,3,6-substituované-4-pyrony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.

4·

4·4· • « • ···

- 111 ··

V US patentu č. 4 132 847 jsou popsány 2,3,6-substituované-4-pyrony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.

V US patentu č. 4 000 309 estery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE₂, tvorbu kostní tkáně.

V US patentu č. 3 982 016 estery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE₂, tvorbu kostní tkáně.

jsou popsány p-bifenylkteré jsou užitečné pro jsou popsány p-bifenylkteré jsou užitečné pro

V US patentu č. váné cyklopentany, které tkáně.

621 100 jsou popsány substituojsou užitečné pro tvorbu kostní v US patentu č. b Zl6 183 jsou popsány cyklopentanony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.

Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít také fluoridu sodného. Pod pojmem fluorid sodný se rozumí všechny jeho formy (například fluorid sodný s pomalým uvolňováním, fluorid sodný s přetrvávajícím uvolňováním). Fluorid sodný s přetrvávajícím uvolňováním je popsán v US patentu 4 904 478 (který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho textu do tohoto popisu). Odborník v tomto oboru snadno stanoví účinnost fluoridu sodného za použití standarních biologických protokolů (viz například Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. l až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol.,

1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296).

999

9999 » · »

9 99

112

Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít kostního morfogenního proteinu (např. viz Ono et al., Promotion of the Osteogenetic Activivy of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin El, Bone, 1996, 19(6) , 581 až 588).

Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv parathyroidního hormonu (PTH). Pod pojmem parathyroidní hormon se rozumí pyrathyroidní hormon, jeho fragmenty a metabolity a jejich strukturní analogy, které mohou stimulovat tvorbu kostní tkáně a zvyšovat kostní hmotu. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají příbuzné peptidy a aktivní fragmenty a analogy peptidů příbuzných parathyroidnímu hormonu (viz WO 94/01460). Funkční účinnost těchto sloučenin odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standarních zkušebních postupů (viz například Eriksen E. F. et al., Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str.

až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Cíinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Dále jsou uvedeny a popsány různé takové sloučeniny, ačkoliv odborníkům v tomto oboru budou známy ještě jiné parathyroidní hormony. Příklady parathyroidních hormonů jsou zmíněny v dále uvedených citacích: Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis, Osteoporosis Int., 3,. (doplněk 1): 199 až 203; PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses, Osteoporosis Int. 1: 162 až 170.

Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv růstového hormonu nebo sekretagogu růstového hormonu. Pod pojmem sekretagog růstového hormonu se «· ··*· • · • · ··

113 • 000 000 rozumí sloučeniny, které stimulují uvolňování růstového hormonu nebo napodobují jeho účinek (například zvyšují tvorbu kostní tkáně vedoucí ke zvýšení kostní hmoty). Tuto účinnost odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů. Různé tyto sloučeniny jsou například popsány v následující PCT patentových publikacích: WO 95/14666, WO 95/13069, WO 94/19367, WO 94/13696 a WO 95/34311. Odborníkům v tomto oboru však budou známy ještě jiné sekretagogy růstového hormonu.

Jako sekřetagogu růstového hormonu se zvláštní přednost dává N-[l(R)-[1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-l'-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamidu: MK-677.

Jako j iné přednostní sekretagogy růstového hormonu je možno uvést:

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl- 2-oxoethyl]isobutyramid a jeho L-tartrátovou sůl;

2-amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methy1-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}isobutyramid;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)benzyloxymethyl-2-oxoethyl ]isobutyramid; a

2-amino-N-{l-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyra zolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl}-2-methy 1propionamid.

· ·» ·» ···· > · t ··· výrobu sloučenin

114 • · · * 0 • 0 · 0 4 ••0 · · · · «

Z 0 0 0 · ·· ·· • · »··· ···

Některé preparativní metody pro podle vynálezu mohou vyžadovat chránění vzdálených funkčních skupin (tj. primárních a sekundárních aminoskupin a dále karboxyskupin v prekursorech sloučenin obecného vzorce I). Potřeba takového chránění se bude měnit v závislosti na druhu vzdálené funkční skupiny a podmínkách použitých při přípravě. Potřebu takového chránění může odborník v tomto oboru snadno určit. Používání metod zavádění/odštěpování chránících skupin leží v rozsahu zkušeností běžného odborníka. Obecný popis chránících skupin a jejich používání je možno nalézt v publikaci T. W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.

Výchozí látky a reakční činidla pro výše popsané sloučeniny jsou také snadno dostupné, nebo je lze snadno syntetizovat běžnými metodami organické syntézy známými odborníkům v tomto oboru. Tak například mnohé používané sloučeniny jsou příbuzné přírodním sloučeninám nebo se jedná o jejich deriváty. Na látky tohoto typu se upírá značný vědecký zájem a existuje po nich značná obchodní poptávka, a v důsledku toho jsou mnohé z těchto meziproduktů obchodně dostupné nebo jsou popsány v literatuře nebo jsou snadno připravitelné z jiných běžně dostupných látek metodami citovanými v literatuře. Takovými sloučeninami jsou například prostaglandiny.

Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku, a proto se vyskytují ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Diastereomerické směsi je možno dělit na individuální diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických odlišností o sobě známými metodami, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci. Enantiomery je možno dělit tak, že se enantiomerická směs převede na diastereomerickou směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), potom se oddělí • · · · · · • e • A

- 115 tt diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolýzou, jako metodami chemické hydrolýzy nebo mikrobiologickými hydrolytickými postupy za použití lipasy, například enzymaticky katalyzovanou hydrolýzou) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jejich směsi. Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také mít formu atropoisomerů (například substituované biaryly), které rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Mnohé ze sloučenin podle vynálezu, jako jsou sloučeniny obecného vzorce I, antiresorpční činidla, kostní anabolická činidla, agonisté/antagonisté prostaglandinu, parathyroidní hormony, růstové hormony a sekretagogy růstového hormonu, jsou kyselé a mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými kationty. Některé ze sloučenin podle vynálezu, jako jsou sloučeniny obecného vzorce I, antiresorpční činidla, kostní anabolická činidla, agonisté/antagonisté prostaglandinu, parathyroidní hormony, růstové hormony a sekretagogy růstového hormonu, jsou bázické a tvoří soli s farmaceuticky vhodnými anionty. Všechny takové soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je připravovat konvenčními metodami. Tak například je možno je připravit jednoduše tak, že se kyselé a zásadité složky smíchají, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izoluji bud filtrací nebo vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací, podle toho, jak je to vhodné.

Kromě toho, pokud některé ze sloučenin podle vynálezu jako jsou sloučeniny obecného vzorce I, antiresorpční činidla, kostní anabolická činidla, agonisté/antagonisté • · « ·

- 116 prostaglandinů, parathyroidní hormony, růstové hormony a sekretagogy růstového hormonu, tvoří hydráty nebo solváty, a také tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.

Do rozsahu vynálezu dále spadají všechna proléčiva sloučenin podle vynálezu, jako jsou sloučeniny obecného vzorce I, antiresorpční činidla, kostní anabolická činidla, agonisté/antagonisté prostaglandinů, parathyroidní hormony, růstové hormony a sekretagogy růstového hormonu.

Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv jsou přizpůsobeny pro léčebná použití jako činidla, která stimulují tvorbu kosti nebo zvyšují kostní hmotu u obratlovců, například savců a zejména lidí. Jelikož tvorba kosti má úzkou spojitost s vývojem osteoporosy a příbuzných kostních chorob, tyto sloučeniny svým účinkem na kosti zabraňují osteoporose nebo ji zastavují nebo regretují.

Užitečnost sloučenin podle vynálezu jako léčiv pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou (například osteoporosy) u obratlovců, například savců (například lidí, zejména u žen), je možno demonstrovat pomocí účinnosti sloučenin podle vynálezu při konvenčních zkouškách, jako je zkouška in vivo, zkouška s vazbou k receptoru, zkouška s cyklickým AMP a zkouška hojení zlomeniny (všechny tyto zkoušky jsou popsány dále). Zkoušky in vivo (příslušně modifikované v rozsahu zkušeností odborníka v tomto oboru) se používá pro stanovení účinnosti jiných anabolických činidel, jakož i agonistů prostaglandinů podle tohoto vynálezu. Pro stanovení aktivity zejména agonistů/antagonistů estrogenu a také jiných antiresorpčních činidel je možno použít protokolu pro použití agonistů/ /antagonistů estrogenu (s příslušnými modifikacemi, které jsou v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru). Protokol • · • · « · » · ♦ · ·

o kombinační a postupné léčbě uvedený dále slouží pro demonstraci užitečnosti kombinací anabolických činidel (například sloučenin podle vynálezu) a antiresorpčních činidel (například agonistů/antagonistů estrogenu) popsaných v tomto popisu. Tyto zkoušky představují rovněž prostředek umožňující porovnání účinnosti sloučenin podle vynálezu (nebo jiných anabolických činidel a antiresorpčních činidel uvedených v tomto popisu) navzájem a s účinností jiných známých sloučenin. Výsledky těchto srovnávacích zkoušek jsou užitečné pro určení úrovně dávkování u obratlovců, například u savců, včetně člověka, při léčení takových chorob.

Zkoušení anabolických činidel in vivo

Účinnost činidel s anabolickým účinkem na kosti při stimulaci tvorby kosti a zvyšování kostní hmoty je možno zkoušet na intaktních samcích nebo samicích potkana nebo na samcích nebo samicích potkana s deficiencí pohlavních hormonů (po orchidektomii nebo ovariektomii).

Pro studii je možno použít samců nebo samic potkana o různém stáří (jako 3 měsíců). Buď intaktním nebo kastrovaným (ovariektomizovaným nebo orchidektomizovaným) potkanům se 30 dnů subkutánními injekcemi nebo žaludeční sondou podávají agonisté prostaglandinu v různých dávkách (jako 1, 3 nebo 10 mg/kg/den). V případě kastrovaných potkanů se ošetřování zahájí následující den po chirurgickém výkonu (pro účely prevence ztráty kostní tkáně) nebo v době, kdy již ke ztrátě kostní tkáně došlo (pro účely jejího znovuobnovení). Všem zvířatům se během zkoušky ponechá volný přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI, USA) obsahující 1,46 % vápníku, 0,99 % fosforu a 4,96 IU/g vitaminu D₃. 12 dnů a 2 dny před usmrcením se všem potkanům subkutánními injek··

- 118 cemi podá 10 mg/kg kalceinu. Potkani se usmrtí a provedou se následující měření:

Stanovení minerálů ve femuru

Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic lne., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic lne., Waltham, MA, USA), přičemž velikost snímaného pole je 50,8 x 19,02 mm, rozlišeni 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distální femorální metafýzy (DFM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).

Histomorfometrická analýza tibie

Při pitvě se vyjme pravá holenní kost, svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie a dřík tibie se fixují v 70% ethanolu, dehydrují ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methylmethakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA).

Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polycut S nařežou na na tloušťku 4 a 10 μπι. Řezy o tloušťce 4 p.m se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Trichrome, zatímco ΙΟμπι řezy se ponechají neobarvené. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μιη a jednoho ΙΟμπι řezu od každého potkana

119 «

Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut S se připraví příčné řezy dříku tibie o tloušťce 10 μη. Těchto řezů se použije pro histomorfometrickou analýzu kortikální kosti.

·Histomorfometrie spongiosní kosti

Pro statická a dynamická histomorfometrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, lne., Nashville, TN, USA). Prvních 1,2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4gm řezů, zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμιη řezů.

I. Měření a výpočty objemu a struktury trámčiny kosti:

1. Celková plocha metafýzy (TV, mm²); plocha metafýzy mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy.

2. Plocha trámčité kosti (BV, mm²): celková plocha trámčiny v TV.

3. Obvod trámčité kosti (BS, mm): délka celkového obvodu trámčité kosti.

4. Objem trámčité kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.

5. Trabekulární kostní číslo (TBN, #/mm):

1,199/2XBS/TV.

- 120 »· «· »· '» • 9* i» · · · · • · · · · «« · • · ··· · · · · · • « « · · · ·

·.· <,· »* ·· (TBS, μιη)

6. Tloušťka trámčité kosti (TBT, (2000/1,199)x(BV/BS).

7. Trabekulární kostní separace (2000x1,199)x(TV-BV).

II. Měření a výpočty týkající se resorpce kosti

1. Počet osteoklastů (OCN, #): celkový počet osteoklastů v celé oblasti metafýzy.

2. Obvod osteoklastů (OOP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasty.

3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm):

OCN/BS.

4. Procenta obvodu osteoklastů (%OCP, %): OCP/BSxlOO.

III. Měření a výpočty týkající se tvorby kostní tkáně a obratu kosti

1. Obvod jednou značený kalceinem (SLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti s jednou kalceinovou značkou.

2. Obvod dvakrát značený kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti se dvěma kalceinovými značkami.

3. Vzdálenost mezi značkami (ILW, μιη): průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.

121 9 9 · « « · * 999 9 9 99 t

9 9 9 · 9 · ' ·· «?· '*· 99

4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00.

5. Rychlost minerální apozice (MAR, μπι/den): ILW/značkový interval.

6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, ^m²/den/gm): (SLS/2+DLS)xMAR/BS.

7. Rychlost obratu kosti (BTR, %/rok) (SLS/2+DLS)xMAR/BVxlOO.

Histomorfometrie kortikální kosti

Pro statická a dynamická histomorfometrická měření kortikální tkáně dříku tibie se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, ΪΝ, USA). Vypočítá se celková plocha tkáně, plocha medulářní dutiny, obvod periostu, obvod endokortexu, jednou značený, obvod, dvakrát značený obvod a vzdálenost mezi značkami jak na povrchu okostice, tak na endokortexu a dále plocha kortexu kosti (celková plocha tkáně - plocha medulářní dutiny), procentický podíl plochy kortexu kosti (plocha kortexu/celková plocha tkáně x 100), procentický podíl medulářní dutiny (plocha medulářní dutiny/celková plocha tkáně x 100), procentický značený obvod periostu a endokortexu [(jednou značený obvod/2 + dvakrát značený obvod)/celkový obvod x 100], rychlost minerální apozice (vzdálenost mezi značkami/intervaly) a rychlost tvorby kosti [rychlost minerální apozice x [(jednou značený obvod/2 + + dvakrát značený obvod)/celkový obvod].

Statistické metody

- 122 • tt «··· ·· ·» ·· ♦ · • · » · ♦ * fe · f · · • · ·· · · · · · · · ·' • ··« »···»· · · * tt · · « » « » · · ····<·· ·> ·· ·-· ··

Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA, USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami se použije analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD (Stát View, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave Berkeley, CA, 94704-1014).

Stanovení zvýšení cAMP u buněčné linie 293-S stabilně nadexprimující rekombinantní lidské receptory EP₂ a EP₄ cDNA představující úplné otevřené čtecí rámce lidských receptorů EP₂ a EP₄ se získá pomocí reversní PCR (RT-PCR) za použití oligonukleotidových primerů založených na publikovaných sekvencích (Regan, J. W., Bailey, T. J., Pepperl, D. J. , Pierce, K. L., Bogardus, A. Μ., Donello, J.

E._; Fairbairn, C. E., Kedzie, Κ. Μ. , Woodward, D. F. a Gil, D. W. , 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP₂Subtype., Mol. Pharmacology 46: 213 až 220; Bastien, L. , Sawyer, N. , Grygorczyk, R., Metters, K. a Adam, Μ., 1994, Cloning, Functional Expression and Characterization of the Human Prostaglandin E₂ Receptor EP₂ Subtype, J. Biol. Chem., sv. 269, 16: 11873 až 11877) a RNA z primárních buněk lidských ledvin (EP₂) nebo primárních buněk lidských plic (EP₄), jako templátů. cDNA se klonují do mnohočetného klonovacího místa pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd. San Diego, CA, 92121, USA) a použijí pro transfekci buněk ledvin lidského embrya 293-S pomocí koprecipitace za použití fosforečnanu vápenatého. G4l8-resistentní kolonie se nechají růst a zkoušejí na specifickou vazbu [³H]PGE2· Transfektanty, které vykazují vysoké hladiny specifické vazby [³H]PGE2, se dále charakterizují analýzou scatchard, čímž se stanoví Bmax a Kds pro PGE₂- Linie zvolené pro zkoušení sloučenin mají přibližně 338 400 receptorů na buňku a Kd = 12nM pro PGE₂(EP₂) a přibližně 256 400 receptorů na buňku a Kd = 2,9nM

123 ··· · · pro PGE₂ (EP₄). Konstitutivní exprese obou receptorů v rodičovských buňkách 293-S je zanedbatelná. Buňky se udržují v RPMI doplněném fetálním hovězím sérem (konečná koncentrace 10 %) a G418 (konečná koncenetrace 700 gg/ml).

cAMP odpověď v liniích 293-S/EP2 a 293-S/EP4 se stanoví tak, že se buňky intenzivním klepáním oddělí od kultivačních nádob do 1 ml PBS bez vápenatých a horečnatých iontů a přidá se RPMI bez séra do konečné koncentrace 1 x χ 10⁶ buněk/ml a 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) do konečné koncentrace lmM. Jeden mililitr buněčné suspenze se ihned navzorkuje do individuální 2ml mikrocentrifugy se šroubovým uzávěrem a inkubuje bez uzavření 10 minut při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého o relativní vlhkosti 95 %. Sloučeniny, které se mají zkoušet, se k buňkám přidají ve zředění 1 : 100, takže konečná koncentrace v DMSO nebo ethanolu je 1 %. Ihned po přídavku sloučenin se zkumavky uzavřou, jejich obsah se promísí dvojím převrácením a inkubuje 12 minut při 37°C. Vzorky se poté lysují 10'minutovou inkubací při 100’C a bezprostředně poté 5 minut chladí na ledu. Buněčné fragmenty se peletizují Sminutovou centrifugací při 1000 x g a vyčiřené lysáty se převedou do nových zkumavek. Koncentrace cAMP se stanoví za použití obchodně dostupného kitu pro radioimunologické stanovení cAMP (NEK-033, NEN/DuPont Research Products, 549 Albany St., Boston, MA, 02118, USA) po zředění vyčiřených lysátů 1 : 10 pufrem pro RIA cAMP. Obvykle se buňky ošetří zkoušenou sloučeninou v 6 až 8 koncentracích stoupajících logaritmicky. Hodnoty EC_5Q se vypočítají na kalkulačce za použití lineární regresní analýzy lineární části křivky závislosti odpovědi na dávce.

Zkouška vazby k receptorům prostaglandinů E₂ ··

- 124 • · ·· · 0 0 · '» ·· * « 0 0 0 0 000 0 · 0 0 0 • · 0 0 · 0 · · 4» • •0 0 ··· 00 00 00 ··

Příprava membrán

Všechny operace se provádějí při 4’C. Transfekované buňky exprimující receptory prostaglandinu E₂ typu 1 (EP₁), typu 2 (EP₂), typu 3 (EP₃) nebo typu 4 (EP₄) se sklidí a suspendují v koncentraci 2 miliony buněk/ml v pufru A [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid hořečnatý, lmM EDTA, lmM peptid Pefabloc (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟμΜ peptid Phosporamidon (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΐμΜ peptid Pepstatin A (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟμΜ peptid Elastatinal (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟΟμΜ peptid Antipain (Sigma, St. Louis, MO, USA] a lysují pomocí ultrazvuku za použití sonikátoru Branson (model #250,

Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT, USA) ve dvou patnáctisekundových impulzech. Nelyžované buňky a fragmenty se odstraní desetiminutovou centrifugací při 100 x g. Membrány se poté sklidí 30minutovou centrifugací při 45 000 x g. Peletizované membrány se resuspendují na koncentraci 3 až 10 mg proteinu/ml, přičemž koncentrace proteinu se stanoví Bradfordovou metodou [Bradford, Μ., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Resuspendované membrány se až do použití skladují zmrazené při -80°C.

Vazebná zkouška

Zmrazené membrány připravené výše popsaným způsobem se rozmrazí a zředí pufrem A na koncentraci proteinu 1 mg/ml. Jeden objemový díl membránového přípravku se spojí s 0,05 objemového dílu zkoušené sloučeniny nebo pufru a jedním objemovým dílem 3nM ³H-prostaglandinu E₂ (#TRK 431, Amersham Arlington Heights, IL, USA) v pufru A. Výsledná směs (o celkovém objemu 205 μΐ) se inkubuje 1 hodinu při 25°C. Membrány se poté oddělí filtrací přes filtr ze skleněných vláken typu GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD, USA) za použití sklízeče Tomtec (Model Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT, USA).

125

O

Membrány s navazanym H-prostaglandinem E₂ jsou zachyceny filtrem, pufr a nenavázaný ³H-prostaglandin E2 projdou filtrem do odpadu. Každý vzorek se promyje 3 x 3 ml pufru [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid hořečnatý, lmM EDTA]. Filtry se poté vysuší zahříváním v mikrovlnné troubě. Za účelem stanovení množství ³H-prostaglandinu navázaného k membránám se vysušené filtry umístí do plastových sáčků se scintilační kapalinou a spočítají za použití čítače LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaithersburg, MD, USA). Z koncentrace zkoušené sloučeniny potřebné pro 50% vytěsnění specificky vázaného ³H-prostaglandinu E2 se stanoví hodnoty IC₅₀.

Receptor o plné délce se připraví způsobem popsaným ve Funk et al., Journal of Bioiogical Chemistry, 1993, 268, 26767 až 26772. Receptor EP₂ o plné délce se připraví způsobem popsaným v Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213 až 220. Receptor EP₃ o plné délce se připraví způsobem popsaným v Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377 až 385. Receptor EP₄ o plné délce se připraví způsobem popsaným v Bastien, Journal of Bioiogical Chemistry, 1994, 269, 11873 až 11877. Těchto receptorů o plné délce se použije pro přípravu buněk 293S, které exprimují receptory EP^, EP₂, EP₃ a EP₄.

Buňky 293S, které exprimují receptor lidského prostaglandinu E₂ EP_lz EP₂, EP₃ nebo EP₄ se připraví postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Obvykle se postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru připraví PCR primery odpovídající 5'a 3' koncům publikovaného receptoru o plné délce a použije se jich při RT-PCR reakci za použití celé RNA z lidských ledvin (pro EP₃), lidských plic (EP₂), lidských plic (EP₃) nebo lidských lymfocytů (EP₄), jako zdroje. PCR produkty se klonují postupem s TA přesahem do pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) a totožnost klonovaného receptoru se potvrdí sekvencováním DNA.

126 ·· ·44· 4·¹ ·· ·· *'4 • · 4 4 · 4 4 4 4' · 4

4'44 4 4 < 4 4 4 4 · • 4 ' 4 4 4 4 4 · ··· ·4· ·· ·· 4 4' ··

Dp buněk 293S (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) se elektroporaci trasfekujuje klonovaný receptor v pcDNA3. Po selekci transfekovaných buněk pomocí G418 se ustaví stabilní buněčné linie exprimující receptor.

Po vazebne zkoušce za použiti H-PGE₂, pri mz je kompetitorem neznačený PGE₂, se zvolí klonované buněčné linie exprimující maximální počet receptorů.

Zkouška účinnosti na hojení zlomenin

Zkouška účinnosti na hojení zlomenin po systemickém podávání

Vyvolání zlomeniny

Potkani Sprague-Dawley o stáří 3 měsíců se anestetizuji ketaminem. Proximální částí pravé tibie nebo femuru se vede lem anteromediální řez. Následující popis se týká chirurgického postupu na tibii. Provede se řez ke kosti a 4 mm proximálně k distální poloze tibiální drsnatiny a 2 mm od středové čáry k přednímu válu se vyvrtá lmm otvor. Nitrodřeňové hřebování se provede za použití 0,8mm trubičky z nerezové oceli (maximální zátěž 36,3 N, maximální tuhost

61,8 N/mm, při zkoušce za stejných podmínek jako kosti). Neprovádí se žádné rozšiřování medulárního kanálu. 2 mm nad tibiofibulární junkcí se způsobí standardizovaná uzavřená zlomenina tříbodovým ohnutím za použití speciálně zkonstruovaných nastavitelných kleští s tupými čelistmi. Za účelem minimalizace poškození měkkých tkání, se pracuje opatrně, aby nedošlo k dislokaci zlomeniny. Kůže se uzavře šitím nylonovým monofilamentem. Operace se provádí za sterilních podmínek. Bezprostředně po hřebování se fraktury zrentgenují. Zvířata se zlomeninami mimo danou oblast diafýzy nebo s dislokovanými hřeby se vyloučí. Za účelem zkoušení hojení zlomenin se zbývající zvířata náhodně rozdělí do dále

127

9 999* 99’ 99 ·»· 99 ί 1 · » 9 · 9 9' « »

9 99 9 · · · 9 · · ♦ « 9*9 99999· ·· · — 9 9 99 9 ·9·9 • 99 9 999 *19 99 · · * · popsaných skupin, přičemž každá podskupina má 10 až 12 zvířat. První skupině se denně žaludeční sondou podává vehikulum (směs vody a 100% ethanolu v poměru 95 : 5, 1 ml/potkan), zatímco zbývajícím se denně žaludeční sondou podává zkoušená sloučenina v denní dávce 0,01 až 100 mg/kg (1 ml/potkan), po dobu 10, 20, 40 a 80 dní.

10., 20., 40. a 80. den se 10 až 12 potkanů z každé skupiny anestetizuje ketaminem a usmrtí exsangvinací. Obě tibiofibulární kosti se vyříznou a zbaví všech měkkých tkání. Kosti 5 až 6 potkanů z každé skupiny se pro účely histologické analýzy uchovávají v 70% ethanolu a kosti dalších 5 až 6 potkanů z každé skupiny se pro účely radiografie a biomechanického zkoušení uchovávají v pufrovaném Ringerově roztoku (+4°C, pH 7,4).

Histologická analýza

Způsoby histologické analýzy zlomenin kostí byly publikovány v Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tyto postupy lze stručně popsat takto: Zlomená kost se odřízne ve vzdálenosti 8 mm na obě strany od linie lomu a nedekalcifikovaná uloží do methylmetakrylátu. Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut se připraví čelní řezy o tloušťce 8 μιη. Pro vizualizaci buněčné a tkáňové odpovědi na hojení zlomeniny s ošetřením a bez ošetření se použije středních čelních řezů (jak kosti holenní, tak kosti lýtkové) barvených Masson-Trichrome. Řezů barvených červení Sirius se použije pro demonstraci strukturálních charakteristik svalku a pro rozlišení mezi vláknitou kostí a lamelární kostí v místě fraktury. Provedou se následující měření: (1) rozestup zlomeniny - měří se jako nejkratší vzdálenost mezi konci kortikální kosti ve zlomenině, (2) délka svalku a průměr svalku, (3) celkový objem oblasti

128 ·« ···· é» ·· 94 49 « · 4 4 4 4 '4 4 4 ·4 4

44 9 4 4 4 4 9 4 9 4

4 9 9 4 994 9 4 4 9 ·

4 4 9 *···· svalku v kosti, (4) kostní tkáň na oblast tkáně uvnitř oblasti svalku, (5) vláknitá tkáň ve svalku, (6) chrupavčitá oblast ve svalku.

Biomechanická analýza

Biomechanické analytické postupy jsou popsány v Bak a Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručně možno popsat takto: Před biomechanickou zkouškou se pořídí radiografické snímky všech zlomenin. Mechanické vlastnosti hojících se fraktur se analyzují destruktivním postupem ohýbání ve třech nebo čtyřech bodech. Stanoví se maximální zátěž, tuhost, energie při maximální zátěži, ohyb při maximální zátěži a maximální napětí.

Zkouška účinnosti na hojení zlomenin po místním podávání

Vyvolání zlomeniny

Pro zkoušku se použije anestetizovaných samic nebo samců psa beagle o stáří asi 2 roky. Příčná zlomenina vřetenní kosti se vyvolá pomalým zvyšujícím se zatěžováním při tříbodovém ohýbání, jak je to popsáno v Lenehan et al. (Lenehan, Τ. Μ. , Balligand, Μ., Nunamaker, D. Μ., Wood,

F. Ε., Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop. Res. 3, 499 až 507, 1985). Zlomenina se protáhne drátem, aby se zajistilo úplné anatomické přerušení kosti. Následná místní dodávka agonistů prostaglandinu na místo fraktury se provádí pomalým uvolňováním sloučeniny z pelet s pomalým uvolňováním nebo se sloučeniny podávají ve vhodné formulaci, jako jsou roztoky nebo suspenze gelových past po dobu 10, 15 nebo 20 týdnů.

129

Histologická analýza

Způsoby histologické analýzy zlomenin kostí byly publikovány v Peter et al. (Peter, C. P., Cook, W. O., Nunamaker, D. Μ. , Provost, Μ. Τ., Seedor, J. G., Rodan, G.

A., Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs, J. Orthop. Res. 14, 74 až 70, 1996) a Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tyto postupy lze stručně popsat takto: Zlomená kost se odřízne ve vzdálenosti 3 cm na obě strany od linie lomu a nedekalcifikovaná uloží do methylmetakrylátu. Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut se připraví čelní řezy o tloušťce 8 μια. Pro vizualizaci buněčné a tkáňové odpovědi na hojení zlomeniny s ošetřením a bez ošetření se použije středních čelních řezů (jak kosti holenní, tak kosti lýtkové) barvených Masson-Trichrome. Řezů barvených červení Sirius se použije pro demonstraci strukturálních charakteristik svalku a pro rozlišení mezi vláknitou kostí a lamelární kostí v místě fraktury. Provedou se následující měření: (1) rozestup zlomeniny - měří se jako nejkratší vzdálenost mezi konci kortikální kosti ve zlomenině, (2) délka svalku a průměr svalku, (3) celkový objem oblasti t

svalku v kosti, (4) kostní tkáň na oblast tkáně uvnitř oblasti svalku, (5) vláknitá tkáň ve svalku, (6) chrupavčitá oblast ve svalku.

Biomechanická analýza

Biomechanické analytické postupy jsou popsány v Bak a Ahdreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručně možno popsat takto: Před biomechanickou zkouškou se pořídí radiografické snímky všech zlomenin. Mechanické vlastnosti hojících se fraktur se analyzují ·· ·♦ • -to · « 'to ·<

130 • · · * · to • to • tototo • to ·· • ·' to ' · to '·< · destruktivním postupem ohýbání ve třech nebo čtyřech bodech. Stanoví se maximální zátěž, tuhost, energie při maximální zátěži, ohyb při maximální zátěži a maximální napětí.

Protokol o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu

Agonisté/antagonisté estrogenu představují třídu sloučenin, které inhibují obrat (turnover) kostí a zabraňují ztrátě kostní tkáně indukované nedostatkem estrogenu. Jako modelu postmenopausálního úbytku kostní tkáně se často používá modelu s ovariektomizovanými potkany. Za použití tohoto modelu je možno zkoušet schopnost agonisty/antagonisty estrogenu zabraňovat úbytku kostní tkáně a inhibovat resorpci kosti.

Pro studii se použije samic potkana Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA, USA) o různém stáří (například 5 měsíců). Potkani se během období zkoušky chovají jednotlivě v klecích 20 x 32 x 20 cm. Všem zvířatům se ponechá volný přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Agway ProLab 3000, Agway County Food, lne.,

Syracuse, NY, USA) obsahující 0,97 % vápníku, 0,85 % fosforu a 1,05 IU/g vitaminu Dg.

Skupina potkanů (8 až 10) se podrobí fiktivní operaci a ošetřuje perorálním podáváním vehikula (10 % ethanolu a 90 % solného roztoku, 1 ml/den), zatímco zbývající potkani se oboustranně ovariektomizuji (OVX) a po určitou dobu (jako 4 týdnů) se jim podává buď vehikulum (perorálně), 17p-estradiol (Sigma, E-8876, E₂, 30 gg/kg, denně subkutánními injekcemi) nebo antagonisté/agonisté estrogenu (jako droloxifen v dávkách 5, 10 nebo 20 mg/kg, denně, perorálně). Za účelem sledování dynamických změn v kostní tkáni se 12 dnů a 2 dny před usmrcením všem potkanům subkutánními injekcemi podá 10 mg/kg kalceinu (fluorchromový kostní

131 markér). Po 4 týdnech ošetřování se provede pitva. Na závěr zkoušky se provedou tato měření:

Přírůstek tělesné hmotnosti: tělesná hmotnost při obdukci minus tělesná hmotnost při chirurgickém výkonu.

Hmotnost a histologie dělohy: Během pitvy se každému potkanu vyjme děloha, která se ihned zváží. Poté se dělohy podrobí histologickým měřením, jako je měření plochy průřezu tkáně, tloušťky stromatu a luminální tloušťky epithelu.

Celkový obsah cholesterolu v séru: Krev získaná srdeční punkcí se nechá vysrážet při 4°C a poté centrifuguje 10 minut při 2000 x g. Vzorky séra se analyzují na celkový sérový cholesterol za použití kalorimetrické vysoce výkonné zkoušky na cholesterol (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, USA).

Stanovení minerálů ve femuru

Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltham, MA, USA), přičemž velikost snímaného pole je 50,8 x 19,02 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distální femorální metafýzy (DFM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).

132 ·· 00·0 ·· ·· ·· ·· • « 0 0 0 0 *0 · ·'<'« 0

0·0 -00«· · · · 0 «. · 0 *0 0 0 0 0 0 0 00 0

0 0ι 0 '· 0 0 · ·

Histomorfometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie

Při pitvě se vyjme pravá holenní kost, svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie se fixuje v 70% ethanolu, dehydruje ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methylmethakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY,

USA). Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polycut S nařežou na na tloušťku 4 a 10 μκι. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μιη řezu a jednoho ΙΟμιη řezu od každého potkana. Řezy o tloušťce 4 μιη se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Trichrome, zatímco ΙΟμιη řezy se ponechají neobarvené.

Pro statická a dynamická histomorfometrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Prvních 1,2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4μιιι řezů, zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμιη řezů.

I. Měření a výpočty objemu trámčiny kosti a struktury:

2. Plocha trámčité kosti (BV, mm²): celková plocha trámčiny v TV.

·· ··· • · · • ···

- 133

4. Objem trámčité kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.

5. Trabekulární kostní číslo (TBN, #/mm):

I. 199/2XBS/TV.

6. Tlouštka trámčité kosti (TBT, μπι):

(2000/1,199)x(BV/BS).

7. Trabekulární kostní separace (TBS, μπι) : (2000x1,199)x(TV-BV).

II. Měření a výpočty resorpce kosti

2. Obvod osteoklastů (OCP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasty.

3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm):

OCN/BS.

4. Procetický obvod osteoklastů (%OCP, %): OCP/BSxlOO.

III. Měření a výpočty tvorby kostní tkáně a obratu kosti

134

9· ···· 9 9 ·» ·· ·· '· · φ · 9 · · · 9 9 9 • 999 „9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 ‘9 9 999 9 9 9 9 · • 9 9 9 99999

3. Vzdálenost mezi značkami (ILW, μιη) : průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.

4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %):

(SLS/2 + DLS)/BSxlOO.

5. Rychlost minerální apozice (MAR, μιη/den): ILW/značkový interval.

6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, μκι²/ύθη/μιη) : (SLS/2+DLS)xMAR/BS.

7. Rychlost obratu kosti (BTR, %/rok):

(SLS/2+DLS)xMAR/BVxlOO.

Statistické metody

Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts, lne., Berkeley, CA, USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD.

Protokol o kombinační a postupné léčbě

Následující protokoly samozřejmě odborníci v tomto oboru mohou obměňovat. Tak je při studii například možno použít intaktních samců nebo samic potkana, potkaních samců nebo samic s deficiencí pohlavních hormonů (orchidektomizovaných nebo ovariektomizováných). Kromě toho je pro zkoušky možno použít samců nebo samic potkana o různém stáří (jako asi 12 měsíců). Potkani mohou být bud intaktní nebo kastro<*·· • ··

135 • · · · · · · ·· «· ·· «fe vání (ovariektomií nebo orchidektomií), přičemž se jim podávají anabolická činidla, jako sloučeniny podle vynálezu v různých dávkách (jako 1, 3 nebo 6 mg/kg/den) po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce), načež se jim podává antiresorpční činidlo, jako droloxifen, v různých dávkách (jako 1, 5, mg/kg/den) po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce). Alternativně se potkani mohou podrobit kombinačnímu ošetření anabolickým činidlem a antiresorpčním činidlem v různých dávkách po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce). V případě kastrovaných potkanů může ošetření začít následující den po chirurgickém výkonu (pro účely zabránění ztrátě kostní tkáně) nebo v době, kdy již došlo ke ztrátě kostní tkáně (pro účely jejího znovuobnovení).

Potkani se usmrtí pod anestézí ketaminem. Na závěr zkoušky se provede stanovení minerálů ve femuru způsobem popsaným výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu.

Stanovení minerálů v bederní páteři

Ža použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltham, MA, USA) se u anestetizovaných potkanů stanoví kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celé bederní páteře a každého ze šesti lumbálních obratlů (LVI až LV6). Potkani se anestetizují intraperitoneální injekcí 1 ml/kg směsi ketaminu a rompunu v poměru 4 : 3a poté umístí na desku pro potkany. 'Velikost snímaného pole je 60 x 19 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Získané skanové obrazce celé bederní páteře se analyzují. Stanoví se kostní plocha (BA) a minerální obsah kosti (BMC). Vypočítá se

- 136 ·· fefefefe fefe fefe fe* ·· ···· fefefefe • · fe ♦ fefefefe ·· · fefefefefe fefe » • · · fefefefe ·«> *· fe* fefe minerální hustota kosti (BMC děleno BA) pro celou bederní páteř a pro každý ze šesti lumbálních obratlů (LVI až LV6).

Histomorfometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie se provádí za použití postupu popsaného výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu.

Histomorfometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie se provede za použití postupu popsaného výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu.

Měření a výpočty vztahující se k objemu a struktuře trámčiny kosti se provádí za použití postupu popsaného výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu.

Rovněž měření a výpočty vztahující se k resorpci kosti se provádějí rovněž za použití postupu popsaného výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu.

Měření a výpočty vztahující se k tvorbě kostní tkáně a obratu kosti se také provádějí za použití postupu popsaného výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu. Získaná data se analyzují za použití statistických metod popsaných výše v protokolu o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu.

Použití agonistů receptorů prostaglandinů při regeneraci ledvin

Úloha agonistů prostaglandinů při regeneraci ledvin se zkoumá pomocí schopnosti PGE₂ nebo agonisty prostaglandinu indukovat expresi kostního morfogenetického proteinu 7 (BMP-7) v buňkách divokého typu 293S a buňkách 293S transfekovaných receptorem EP₂.

• 0 00 • ♦ 0 0

0 0 0

00

137 ·· ·*·· • · · • ··· • · »0 0 0 * 00 0

0 0 «

0 ·0·

0 0

00

Postupy:

Buňky 293S a EP2 293S se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (DMEM, Gibco, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Jeden den před ošetřením PGE₂ nebo agonistou prostaglandinu se buňky navzorkují při hustotě 1,5 χ 10⁶ buněk/lOcm miska. Následující den se buněčné monovrstvy omyjí jednou OptiMEM (Gibco, BRL) a do každé misky se poté přidá 10 ml OptiMEM za přítomnosti nebo za nepřítomnosti vehikula (DMSO), PGE2 (10⁶M) nebo agonisty prostaglandinu (10^-6M). Buňky se sklidí a v dobu 8, 16 a 24 hodin se extrahuje RNA. Celková analýza severním přenosem (20 mg/proužek) se provádí zkoušením blotu P-znaceným BMP-7, jako sondou. Bloty se normalizuji pro vnášeni RNA hybndizaci s P-znacenou 18s ribosomální RNA sondou. Bylo zjištěno, že jak PGE₂, tak i agonista prostaglandinu v přímo úměrně k času indukují expresi BMP-7 v buňkách EP₂293S, nikoliv však v rodičovské buněčné linii. S ohledem na to, že role BMP-7 při regeneraci ledvin a schopnost agonisty prostaglandinu indukovat expresi BMP-7 v buňkách ledvin 293S specificky vzhledem k času a receptoru je známa, zdá se, že agonista prostaglandinu se podílí na regeneraci ledvin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem pro systemickou a/nebo místní dodávku sloučeniny podle vynálezu (například na místo zlomeniny kosti, osteotomie nebo na místo chirurgického ortopedického výkonu). Jako tyto způsoby je možno uvést orální podávání, parenterální podávání, intraduodenální podávání atd. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají orálně. Parenterálního podávání (intravenosního, intramuskulárního, subkutánního nebo intramedulárního) je však možno využít například v případech, kdy je orální podávání nevhodné vzhledem ke zvolenému cíli nebo kdy je pacient neschopen pozřít léčivo.

138

0000 ·· Φ» ·· ·· o « 4 · · · · «0·» • 0·0 0 0 0 0 0 0 · · > 0 0 0 0 ··· 0 0 0 0 0

000 00000 0000 000 00 0· 00 >0

Sloučenin se používá pro léčení a zlepšování hojení zlomenin kostí a osteotomií tak, že se místně (například na místa zlomenin kostí nebo osteotomií) podávají sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo kompozice na jejich bázi. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají na místo zlomeniny nebo osteotomie například injekcí sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například olejovém rozpouštědle, jako arašídovém oleji) k růstové chrupavce nebo, v případě otevřeného chirurgického zákroku, se taková sloučenina ve vhodném nosiči nebo ředidle, jako jsou kostní vosk, demineralizovaný kostní prášek, polymerní kostní cementy, kostní těsniva atd. aplikuje na místo zákroku. Alternativně je lokální aplikaci možno provádět tak, že se roztok nebo disperze sloučeniny ve vhodném nosiči nebo ředidle nanese na povrch nebo se začlení do tuhých nebo polotuhých implantátů, jakých se obvykle používá v ortopedické chirurgii, jako je dakronová síťka, pěnový gel a kiel kost, nebo protéz.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat lokálně na místo zlomeniny nebo osteotomie ve vhodném nosiči nebo ředidle v kombinaci s alespoň jedním anabolickým činidlem nebo kostním antiresorpčním činidlem popsaným výše.

Takové kombinace podle vynálezu mohou být spolupodávány simultánně nebo posloupně v jakémkoliv pořadí, nebo může být podávána jediná farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva, které jsou popsány výše a druhou sloučeninu uvedenou výše ve farmaceuticky vhodném nosiči nebo ředidle.

Tak například kostní anabolické činidlo je možno používat samotné nebo v kombinaci s antiresorpčním činidlem po dobu tří měsíců až tří let, po níž následuje doba tří měsíců až tří let, po kterou se podává samotné antiresorpční • ·

- 139 činidlo a celý cyklus léčby je možno opakovat. Alternativně je například možno kostní anabolické činidlo použít samotné nebo v kombinaci s antiresorpčním činidlem po dobu tří měsíců až tří let a poté se po zbytek pacientova života podává samotné antiresorpční činidlo. Tak například při jednom přednostním režimu podávání může být sloučenina obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva, které jsou popsány výše, podávána jednou za den a výše uvedená druhá sloučenina (například agonista/antagonista estrogenu) může být podávána denně ve formě jedné nebo několika dávek. Alternativně při jiném přednostním režimu podávání je možno podávat dvě sloučeniny následně po sobě, přičemž výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva, které jsou popsány výše, lze podávat jednou za den po dobu dostatečnou pro zvýšení kostní hmoty na úroveň, která je nad práhem kostní fraktury (Health Organization Study Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843), načež následuje denní podávání výše uvedené druhé sloučeniny (například agonisty/antagonisty estrogenu) ve formě jedné nebo většího počtu dávek. V přednostním provedení se výše uvedená první sloučenina podává jednou denně ve formě pro rychlou dodávku, například ve formě pro orální dodávku.

Množství a doba podávání sloučenin bude v každém případě samozřejmě záviset na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a rozhodnutí předepisujícího lékaře. Vzhledem k odlišnostem mezi jednotlivými pacienty je nutno dále uvedené dávkování chápat pouze jako vodítko a ošetřující lékař může dávky léčiva nastavit tak, aby se dosáhlo účinku (například zvýšení kostní hmoty), kterou považuje za vhodnou pro konkrétního pacienta. Při posuzování

- 140 ···· · · · ·

stupně požadovaného účinku musí ošetřující lékař zvážit různé faktory, jako výchozí hladinu kostní hmoty, věk pacienta, předchozí chorobu, jakož i přítomnost jiných chorob (například kardiovaskulárních).

Obvykle se používá takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné pro zvýšení kostní hmoty nad práh zlomeniny kosti (podrobněji viz World Health Organization Study citovaná výše).

Obecně platí, že účinná dávka anabolického činidla popsaného výše leží v rozmezí od 0,001 do 100, přednostně od 0,01 do 50 mg/kg/den.

V následujících odstavcích jsou uvedena přednostní rozmezí dávek pro různá antiresorpční činidla.

Množství antiresorpčního činidla, kterého se má použít, se stanoví na základě jeho účinnosti jako činidla inhibujícího ztrátu kostní hmoty. Tato účinnost se stanoví prostřednictvím farmakokinetiky jednotlivých sloučenin a jejich minimální a maximální účinné dávky při inhibici ztráty kostní hmoty podle výše popsaného protokolu (protokol o zkoušení agonistů/antagonitů estrogenu).

Účinná denní dávka antiresorpčního činidla je obvykle asi 0,001 až asi 20 mg/kg.

Účinná denní dávka progestinů je obvykle asi 0,1 až asi 10, přednostně asi 0,25 až asi 5 mg.

Účinná dávka polyfosfonátů se stanoví na základě jejich schopnosti inhibovat resorpci kosti za použití standardních zkušebních postupů.

- 141 ·· ··

Při denním podávání polyfosfonátů leží denní dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg.

Při léčení podle tohoto vynálezu, například při léčení resorpce kosti podle vynálezu, leží účinná denní dávka agonistů/antagonistů estrogenu podle tohoto vynálezu obvykle v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg, přednostně od 0,5 do 100 mg/kg.

Účinná denní dávka droloxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,1 do 40 mg/kg, přednostně od 0,1 do 5 mg/kg.

Účinná denní dávka raloxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, přednostně od 0,1 do 10 mg/kg.

Účinná denní dávka tamoxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, přednostně od 0,1 do 5 mg/kg.

Účinná denní dávka 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu konkrétně leží v rozmezí od 0,001 do 1 mg/kg.

Účinná denní dávka cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

cis-1-[ 6 ' -pyrrolodinoethoxy-3 ' -pyridyl] -2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu;

fv v i

- 142

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo l-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu leží konkrétně v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.

Účinná denní dávka 4-hydroxytamoxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány jednotlivě nebo společně v podobě kterékoliv z obvyklých orálních, parenterálních, rektálních nebo transdermálních dávkovačích forem.

Pro orální podávání se může použít roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Lze použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně bramborový nebo tapiokový škrob) a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v měk• « · · • · · fefe·· · · · fefe·· · ·· · * · ·

kých nebo tvrdých želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu, jakož i sterilních vodných roztoků odpovídající vodorozpustné soli. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány (pokud je to nutné) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno přidáním dostatečného množství solného roztoku nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Pro účely transdermálního (například topického) podávání se používá zředěných sterilních vodných nebo zčásti vodných roztoků (obvykle o koncentraci 0,1 až 5%), které se připravují podobným způsobem jako parenterální roztoky.

Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic, které obsahují určité množství účinné složky jsou známé nebo budou odborníku v tomto oboru zřejmé z tohoto popisu (viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15. vydání (1975)).

144

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 %, přednostně 1 až 70 %, sloučeniny nebo Sloučenin podle vynálezu. V každém případě však podávaná kompozice nebo přípravek podle vynálezu, podávány samotné, budou obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro léčení choroby/stavu léčeného subjektu, například choroby kostí.

Jelikož se vynález týká zvyšování a udržování kostní hmoty za použití kombinace účinných složek, které mohou být podávány odděleně, je předmětem vynálezu také kombinace oddělených farmaceutických kompozic ve formě kitu. Kit zahrnuje dvě oddělené farmaceutické kompozice: kompozici na bázi sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva a kompozici na bázi druhé sloučeninu popsané výše. Kit zahrnuje obalový prostředek pro oddělené kompozice, jako rozdělenou lahvičku nebo rozdělený foliový balíček. Kit obvykle zahrnuje pokyny pro podávání oddělených složek.

Forma kitu je zvlášť výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v různých dávkovačích formách (například orálně a parenterálně), různých dávkových intervalech nebo když předepisující lékař vyžaduje odměřování jednotlivých složek kombinace.

Jako příklad takového kitu je možno uvést tzv. blistrová (protlačovací) balení. V obalovém průmyslu jsou blistry dobře známy a ve velkém měřítku se jich používá pro balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (tablet, tobolek apod.). Blistry obvykle sestávají z listu relativně tuhého materiálu potaženého folií z přednostně transparentního plastického materiálu. Během balicího procesu se v plastické folii vytvarují dvorce. Dvorce mají velikost a tvar balených tablet nebo tobolek. Poté se do dvorců umístí tablety nebo tobolky a na opačnou stranu • · · ·

- 145 • · • · ··

(vzhledem ke směru v němž byly vytvořeny dvorce) plastické folie se připevní list relativně tuhého materiálu. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky jsou uzavřeny ve dvorcích mezi plastickou folií a listem. Pevnost listu je přednostně taková, že tablety nebo tobolky je možno z blistru vyjímat tak, že se rukou zatlačí na dvorec, přičemž otvor v listu vznikne v místě dvorce. Tablety nebo tobolky je možno vyjímat výše popsaným postupem.

Do blízkosti tablet nebo tobolek je vhodné umístit pomůcku usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem z balení. Tato pomůcka může mít podobu čísel, která odpovídají dnům režimu, v němž mají být tablety brány. Jako další příklad je možno uvést kalendář, jako První týden, pondělí, úterý ... atd., Druhý týden, pondělí, úterý ... atd. Další varianty takových pomůcek jsou zcela zřejmé. Denní dávku je možno podávat ve formě jediné tablety nebo tobolky nebo ve formě několika pilulí nebo tobolek, které se berou v daný den. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva může sestávat z jedné tablety nebo tobolky, zatímco denní dávka druhé sloučeniny může sestávat z několika tablet nebo tobolek, nebo naopak. Tento případ by měl být zohledněn v pomůckách usnadňujících kontrolu odebírání dávkových forem z balení.

Podle jiného konkrétního provedení se používá dávkovače léků (dispenzéru) uzpůsobeného pro dávkování denních dávek v určitou dobu v zamýšleném pořadí. Dávkovač je přednostně vybaven pomůckou usnadňující odebírání dávkových forem, pokud to napomáhá zvyšování kompliance s režimem.

Jako příklad pomůcky usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem je možno uvést mechanické počítadlo oddělených denních dávek. Jiným přikladen takové pomůcky je mikročipová paměť napájená z baterie spojená s displejem s tekutými

146

krystaly nebo zvukovým upomínacím signálem, který například ukazuje datum, kdy byla odebrána poslední dávka a/nebo připomíná kdy se má brát další dávka.

Sloučeniny podle vynálezu samotné nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s jinými sloučeninami se budou podávat ve formě obvyklých formulací. Dále uvedené příklady formulací mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nijak neomezují. Pod pojmem účinná složka se rozumí sloučenina nebo sloučeniny podle vynálezu.

Formulace 1: Želatinové tobolky

Tvrdé želatinové tobolky se připraví za použití následujících složek:

Složka Množství (mg/tobolka)

Účinná složka	0,25	až	100
Škrob, NF	0	až	650
Škrobový sypký prášek	0	až	50
Kapalný silikon
o kinetické viskositě 350.10“^ m².s^-1	0	až	15

Za použití dále uvedených složek se připraví tabletová formulace:

Formulace 2: Tablety

Složka Množství (mg/tableta)

Účinná složka	0,25	až 100
Mikrokrystalická celulosa	200	až 650
Sublimovaný oxid křemičitý	10	až 650
Kyselina stearová	5	až 15

- 147

Složky se smísí a vzniklá směs se lisuje na tablety.

Tablety, z nichž každá obsahuje 0,25 až 100 mg účinných složek se alternativně připraví následujícím postupem:

Formulace 3: tablety

Složka Množství (mg/tableta)

Účinná složka

Škrob

Mikrokrystalická celulosa Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)

Sodná sůl karboxymethylcelulosy

Stearan hořečnatý

Mastek

0,25 až 100 45 35

4,5

0,5

Účinné složky, škrob a celulosa se protlačí sítem o velikosti ok 355 μη a důkladně promísí. Výsledný prášek se smísí s roztokem polyvinylpyrrolidonu a vzniklá směs se protllačí přes síto o velikosti ok 1400 μπι. Takto připravené granule se vysuší při 50 až 60°C a protlačí přes síto o velikosti ok 1000 μπι. Ke granulím se přidají sodná sůl karboxymethylcelulosy, stearan hořečnatý a mastek,.prosáté přes síto o velikosti ok 250 μπι. Složky se promísí a na tabletovacím stroji se lisují tablety.

Suspenze obsahující 0,25 až 100 mg účinné složky na 5ml dávku se připraví následujícím způsobem:

- 148

Složka

Formulace 4: suspenze

Množství (mg/5 ml)

Účinná složka

Sodná sůl karboxymethylcelulosy Sirup

Roztok benzoové kyseliny Látka upravuj ící aroma nebo chut Barvicí látka

Purifikovaná voda

0,25 až 100 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml

q.v. q. v.

do 5 ml

Účinná složka se protlačí sítem o velikosti ok 355 μπι a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem za vzniku hladné pasty. Roztok kyseliny benzoové, látka upravující aroma nebo chut a barvicí látka se zředí vodou a za míchání přidají k pastě. Ke vzniklé směsi sé přidá voda v množství dostatečném pro dosažení požadovaného objemu.

Aerosolový roztok se připraví za použití následujících složek:

Formulace 5: aerosol

Složka Množství (% hmot.)

Účinná složka 0,25

Ethanol 25,75

Hnací látka 22 (chlordifluormethan) 70,00

Účinná složka se smísí s ethanolem a vzniklá směs se přidá k části hnací látky, výsledná směs se ochladí na

30°C a převede do plnicího zařízení. Nerezová nádoba se naplní požadovaným množstvím a její obsah se zředí zbývající hnací látkou. Nádoba se poté opatří ventilem.

• · ·· ► ·' · ’ > · · ’

149 »·· ··' . ’·· · · · 4

Čípky se připraví následujícím postupem:

Formulace 6: Čípky

Složka Množství (mg/čípek)

Účinná složka 250

Glyceridy nasycených mastných kyselin 2000

Účinná složka se protlačí sítem o velikost ok 250 μπι a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin roztavených za použití minimálně nezbytného tepla. Směs se poté nalije do licí formy pro čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá zchladnout.

Intravenosní formulace se připraví následujícím postupem:

Formulace 7: Intravenosní roztok

Složka

Množství

Účinná složka 20 mg

Isotonický solný roztok 1000 ml

Roztok výše uvedených složek se pacientu podává intravenosně rychlostí asi 1 ml/min.

Do rozsahu pojmu účinná složka také spadají kombinace činidel.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

• · ·

- 150

Zkratkou Me se označuje methyl, Et ethyl, iPr isopropyl, Tf triflyl, Bu butyl, Ph fenyl, EDC hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) a Ac acetyl.

Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny reakce pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem (N₂).

NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornie, USA), Bruker AM-300 (Burker Co., Billerica, Massachusetts, USA) nebo Varian Unity 400 při asi 23°C a 300 MHz pro H NMR a 75,4 MHz pro C NMR. Chemické posuny jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tri- methylsilanu. Tvary píku jsou označovány následujícím způsobem: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, b = široký. Resonance označované jako zaměnitelné se nevyskytovaly u NMR, kdy se vzorek třepe s několika kapkami D₂0 ve stejném rozpouštědle. Hmotnostní spektra při chemické ionizaci za atmosférického tlaku (APCI) byla získána na spektrometru Fisons Platform II. Hmotnostní spektra při chemické ionizaci byla pořízena na přístroji Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Kalifornie, USA) (ionizace-amoniak, PBMS). V příkladech, kde je uvedena intenzita iontů obsahujících chlor nebo brom, byl zjištěn předpokládaný poměr intenzity (přibližně 3 : 1 pro ³⁵Cl/³⁷Cl-obsahující ionty) a 1 : l pro ⁷⁹Br/⁸¹Br-obsahující ionty) a udává se pouze intenzita iontu o nižší hmotnosti.

Sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu Baker (40 μπι) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J. , USA) nebo silikagelu 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J., USA) ve skleněné koloně za nízkého tlaku dusíku. Radiální chromatografie se provádí za použití zařízení Chromatron(^R(model 7924T, Harrison Research). Středotlaká chromatografie se • « · · · ·

- 151 ·· ·· provádí na za použití zařízení Flash 40 Biotage System (Biotage lne., Dyax Corp., Charlottesville, Virginia)

Použitá reakční činidla byla získána na trhu, pokud není uvedeno jinak. Reakční rozpouštědla, dimethylformamid, 2-propanol, acetonitril, methanol, tetrahydrofuran a dichlormethan byla v bezvodém stavu dodána firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wiconsin, USA). Pod pojmem zkoncentruje nebo odpaří se rozumí odstranění rozpouštědla za tlaku vodní vývěvy v rotačním odpařováku při teplotě lázně nižší než 45°C. Reakce při teplotě 0 až 20°C nebo 0 až 25°C se provádějí tak, že se reakční nádoba nejprve ochladí v izolované ledové lázni a poté nechá během několika hodin zahřát na teplotu místnosti.

'· · ·· fe··· • ·

- 152

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

7-((4-Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptanová kyselina

Stupeň A; Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-Butylbenzylamino)heptanové kyseliny

Roztok hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny připraveného podle preparativního postupu 1 (1,12 g, 5,9 mmol), 4-butylbenzaldehydu (0,915 g, 5,65 mmol) a triethylaminu (0,83 ml, 5,98 mmol) ve 20 ml methanolu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (0,342 g, 9,04 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a rozloží směsí hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1 : 1 a za sníženého tlaku se z ní odstraní methanol. Zbytek se zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát še zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (1,4 g).

NMR (400 MHZ, CDC1₃): S 7,08 - 7,38 (m, 4H), 3,52 (s, 2H),

3,29 (s, 3H), 2,52 - 2,66 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 1,53 - 1,63 (m, 6H), 1,25 - 1,40 (m, 6H), 0,85 (t, 3H); MS 306 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 7-((4-Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptanové kyseliny

Roztok methylesteru 7-(4-butylbenzylamino)heptanové kyseliny, získaného ve stupni A příkladu 1 (0,10 g, 0,33 .»· • · ·· ·»·· • · · • · ··

- 153 mmol), Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,85 g, 0,66 mmol) a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu, připraveného podle preparativního příkladu 2 (0,070 g, 0,33 mmol) ve 3 ml dichlormethanu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně Β. ^-H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),'7,41 (dd, 1H), 7,23 (m, 4H), 4,30 (s,

2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,19 (t, 2H),

1,10 - 1,58 (m, 12H), 0,87 (t, 3H), MS 447 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7-((4-Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptanová kyselina

Roztok methylesteru 7-((4-butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)heptanové kyseliny, připraveného ve stupni B příkladu 1 (0,040 g, 0,158 mmol) ve 2 ml methanolu a 0,5 ml r

2M hydroxidu sodného se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou a zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (42 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,09 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,09 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (s,

2H), 2,55 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,12 - 1,58 (m, 12H), 0,88 (t, 3H). MS 431 (M-l)

4494

4

4 ·

4 4 • 4 · • 4

- 154 ··

4· ·

4 · • ···

44

Příklady la až lan

Sloučeniny z příkladů la až lan se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. Případné odchylky v reakční době, teplotě a činidlech jsou uvedeny u příslušných příkladů.

Příklad la

7-(Benzensulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)heptanová kyselina ¹H NMR (400 MHZ, CDCl₃): δ 7,83 (d, 2H), 7,51 - 7,59 (m,.

3H), 7,11 (m, 4H), 4,28 (s, 2H) , 3,07 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,51 - 1,59 (m, 2H), 1,44 - 1,49 (m, 2H), 1,27 - 1,35 (m, 4H), 1,08 - 1,15 (m, 4H), 0,91 (t, 3H). MS 430 (M-l)

Příklad lb (3-(((l-Methyl-lH-indol-3-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 8,93 (s, IH) , 8,66 (s, IH) , 7,96 (d, IH), 7,39 (d, IH), 7,01 - 7,37 (m, 9H), 6,77 (s, IH), 4,56 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H). MS 448 (M-l)

Příklad lc (3-( ((5-Fenylfuran-2-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,02 (d, IH), 7,22 - 7,34 (m,

12H), 6,42 (d, IH), 6,17 (d, IH), 4,45 (s, 2H), 4,40 (s,

2H), 3,60 (S, 2H). MS 461 (M-l)

155 ·· «··· ·· ·· • · · · · · ϊ ·*·· · »· · . · · · · ··« • · · 4 · • ·· ··

Příklad ld (3-(( (5-Benzylpyridin-2-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 3,5 hodiny při teplotě místnosti. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (s, 1H) , 8,71 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,04 - 7,34 (m, 10H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,50 (s, 2H). MS 486 (M-l)

Příklad le

3-(((4-Fenethylsulfanylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti.

' ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,50 (bs, 1H), 6,90 - 7,38 (m, 15H), 4,31 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,11 (t, 2H),

2,87 (t, 2H). MS: 531 (M-l)

Příklad lf (3—(((3-Hydroxy-4-propoxybenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 3,5 hodiny při teplotě místnosti. ¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 8,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 2H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)

- 156 ···« ···

Příklad (3-(((4-Pentylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 3,5 hodiny při teplotě místnosti ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 6,95 - 7,05 (m, 6H), 4,35 (s, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,56 (m, 2H),

1,29 (m, 4H), 0,88 (t, 3H). MS. 465 (M-l)

Přikladl h (3-(((4-Methylsulfamoylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 3,t> hodiny při teplotě místnosti ^XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 9,06 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 3H), 6,91 - 7,26 (m, 6H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). MS: 488 (M-l)

Příklad li (3—(((4-Isopropoxybenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)aminoJmethyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 3,5 hodiny při teplotě místnosti ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,94 - 7,25 (m, 6H), 6,72 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 1,29 (t, 6H). MS: 453 (M-l)

Příklad lj (3-(((4-Chlorthiofen-2-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

- 157

Stupeň A: Reakce se provádí 3,5 hodiny při teplotě místnosti. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,12 (d, 1H),

7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). MS: 435 (M-l)

Příklad lk (3-(((4-Butylbenzyl)(4-nitrobenzensulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,23 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,95 - 7,02 (m, 6H), 4,32 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS 495 (M-l)

Příklad 11 (3-(((4-Butylbenzyl)(4-kyanobenzensulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400MHz, CDC1₃): δ 8,21 (d, 1H), 7,67 - 7,84 (m,

3H), 6,89 - 7,24 (m, 8H), 4,46 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,29 (s, 1H), 0,89 (t, 3H). MS: 475 (M-l)

Příklad lm (3-(((4-Butylbenzyl)-(3-fluorbenzensulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^ΖΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,92 - 7,24 (m, 10H), 4,29 (m, 4H), 3,52 (d, 2H), 2,52 (d, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (m, 3H). MS 468 (M-l)

- 158 Příklad ln (3-(((4-Butylbenzyl)(5-pyridin-2-ylthiofen-3-sulfonyl)amino) methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,81 (m, 2H), 7,17 7,27 (m, 6H), 6,94 - 7,16 (m, 6H), 4,29 (d, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS: 533 (M-l)

Příklad lo (3-(((4-Butylbenzyl)(toluen-4-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,71 (d, 2H) , 7,24 7,29 (m, 2H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 6,87 - 7,01 (m, 2H), 4,26 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 464 (M-l)

Příklad lp (3-(((2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)aminoJmethyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 2H), 7,02 (d, 1H),

6,96 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,55 (s, 2H). MS 453 (M-l)

Příklad lq (3-((Benzofuran-2-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

- 159 ^H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,05 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,11 - 7,42 (m, 9H) , 6,44 (s, 1H), 4,45 (s, 1H),

4,39 (s, 1H), 3,59 (s, 1H). MS: 435 (M-l)

Příklad lr (3-(((4-Butylbenzyl)-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,99 7,26 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS: 454 (M-l)

Příklad ls (3-((( 4-Imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9,45 (m, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,11 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,33 (s, 2H). MS 461 (M-l)

Příklad lt (3-( ((Pyridin-3-sulfonyl)(pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^XH NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 9,10 (s, 1H) , 8,80 (m, 3H) , 8,14 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 6H),

6,83 (S, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H). MS 473 (M-l)

- 160 • · · · • · · · • · · · · · ··'«:·' • · · · · · · · · ·· «'

Příklad lu (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl) fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 9,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 - 7,27 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 4,37(s, 2H), 4,33 (S, 2H), 3,41 (s, 2H)

Příklad lv (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,85 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 - 7,25 (m, 6H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). MS: 483 (M-l)

Příklad lw (3-(((4-Dimethylaminobenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl) fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti. Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 8,09 (d, 1H), 7,09 7,16 (m, 2H), 6,93 - 6,99 (m, 7H), 6,65 (d, 2H), 5,36 (s,

2H), 4,32 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,89 (s, 6H). MS: 438 (M-l)

Příklad lx (3—(((4-Cyklohexylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxyJoctová kyselina

161 • · • · ··

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,13 (d, 2H),

7,08 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,54 (S, 2H), 4,34 (s, 4H), 2,43 (m, 1H), 1,81 (d, 4H), 1,37 (t,

4H), 1,23 (m, 1H). MS 495 (M+l), 493 (M-l)

Příklad ly (3-(((2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,82 - 6,91 (m, 4H), 6,53 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,54 (t, 2H). MS 511 (M+l), 509 (M-l)

Příklad lz

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,94 (d,2H), 6,81 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 2,91 (S, 6H). MS 456 (M+l), 454 (M-l)

Příklad laa (3-(((4-terc.Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H),

162

7,04 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 1,27 (s, 9H) . MS 469 (M+l), 467 (M-l)

Příklad lab (3-(((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina

Stupeň B: Namísto N,N-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (s, 1H), 8,77 (d 1H), 8,07 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,27(m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (m, 3H) , 6,78 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,68 (m, 2H). MS 475 (M+l), 473 (M-l)

Příklad lac (3-((( 4-terc. Butylbenzyl) (l-methyl-lH-imidazol-4-sulf onyl) amino)methyl)fenoxy)octová kyselina

Stupeň B: Namísto N,N-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,66 (s, 1H), 7,08 7,31 (m, 6H), 6,70 - 6,78 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,68 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). MS 469,9 (M-l)

Příklad lad (3-(((4-Cyklohexylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (bs, 1H), 8,75 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,39 (bs, 1H), 6,97 - 7,25 (m, 8H) ,

4,36 (d, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,72 - 1,82 (m,

4H), 1,24 - 1,36 (m, 5H). MS 476,9 (M-l) • ·

- 163 • · ····

Příklad lae (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-fenoxybenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B; Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,52 (s, IH), 7,06 7,37 (m, 10H), 6,94 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,38 (s, 4H),

3,71 (s, 3H), 1,72 - 1,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H). MS: 490 (M-l)

Příklad laf (3-(((4-Fenoxybenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methylίί enyl) octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (bs, IH), 8,76 (bs, IH), 8,04 (d, IH), 7,41 (t, IH), 7,35 (m, IH), 6,86 - 7,32 (m, 10H), 6,84 (d, 2H), 4,37 (d, 4H), 3,54 (s, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad lag (3-(((4-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)benzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,06 (bs, IH) , 8,80 (bs, IH), 8,14 (m, IH), 7,47 (m, IH), 6,96 - 7,26 (m, 7H), 4,28 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). MS 478 (M-l)

Příklad lah (3-((Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

- 164 »0 0000 »· ·· 00 00

0 00 0 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (t, 2H) , 6,55 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,54 (S, 2H). MS 439 (M-l)

Příklad lai (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň B: Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,18 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,05 - 7,54 (m, 11H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,75 (S, 3H), 3,55 (s, 2H). MS 476 (M-l)

Příklad laj (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,05 - 7,16 (m, 5H),

4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,45 (s, 2H)

Příklad lak (3-( ((4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^H NMR (400 MHz, DMSO-d_g): δ 9,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,68 (S, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,41 (s, 2H) ·· 0·0·

00 00 00 000 · · · · ··· · • · ·· · 0 0 0 · 0 « 0 — 165 — · ········

Příklad lal (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina l-H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,78 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 7,54 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,22 - 7,03 (m, 6H), 6,87 (s, IH),

4,45 (S, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). MS 476 (M-l)

Příklad lam (3-(((4-Butylbenzyl)fenylmethansulfonylamino)methyl)fenyl)octová kyselina ^-H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,31 - 6,96 (m, 13H) , 4,13 (s, 2H) , 4,05 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 464 (M-l)

Příklad lan

5-(3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Namísto triethylaminu se použije N,N-diisopropylethylaminu. ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,18 (d, IH), 8,82 (d, IH), 8,05 (d, IH), 7,73 - 7,20 (m, 8H), 6,60(d, IH), 4,35 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 2H)

Příklad 2 (3-(((2-(3-Chlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Alkylace

166 ·· 0000 »0 00 00 00 •00 0000 0000 • 0 00 · 00 · 0 00 0 • 0000 000 00 0 · 0 • · 00 0 0000 0000 000 00 00 «0 0'

Methylester (3-(((2-(3-chlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny

K roztoku hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 0,016 g, 0,3996 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu se při 0’C přidá methylester (3-((pyridin-3-sulfonylamino)methyl)fenyl) octové kyseliny (z preparativního příkladu 14, 0,096 g, 0,333 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě msítnosti, ochladí na 0°C a přidá se k ní l-(2-bromethoxy)-3-chlorbenzen (z preparativního příkladu 29, 0,094 g, 0,399 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Zbytek se zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 0,5 až 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (0,025 g). MS 475 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-(((2-(3-Chlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-šulfonyljamiriojmethyl)fenyl)octová kyselina

Roztok sloučeniny získané ve stupni A příkladu 2 (0,025 g, 0,053 mmol) ve 2 ml methanolu a 0,5 ml 2M hydroxidu sodného se míchá přes noc při teplotě místnosti.

Reakční směs se rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou a zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 2 až 5 % methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20

167 ·· ···· • · fe fefefe •fe fefe fefe ·· • fefe · · 9 9 fe • fefe fe · · · ·' • · · · · fe·· ·· 99 9 • fefefe 9 9 9 9 9 • fefe fefefe ·« fefe fefe fefe mg). ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,05 (s, 1H), 8,77 (d, 1H),

8,11 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,08 - 7,27 (m, 5H), 6,89 (d,

1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,59 (s, 4H). MS. 495 (M-2)

Příklady 2a až 2c

Sloučeniny z příkladů 2a až 2c se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.

Příklad 2a trans-(3-(((3-(3,5-Dichlorfenyl)allyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina l-H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 9,08 (bs, 1H) , 8,81 (bs, 1H) , 8,11 (d, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,12 - 7,28 (m, 4H), 6,98 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 3,58 (s, 2H)

Příklad 2b (3—(((2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 4H), 6,86 (s, 1H) ,

6,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,49 (s, 2H) , 3,31 (m, 2H)

Příklad 2c (3-(((4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ··

- 168 ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (bs, 1H) , 8,72 (bs, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,16 - 6,99 (m, 7H), 6,81 (s, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,43 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,32 - 1,16 (m, 8H), 0,82 (t, 3H)

Příklad 3

5-(3-((2-Benzylsulfanylethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester 5-(3-(2-benzylsulfanylethylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Stupeň A se provádí za použití podobného postupu, jaký je popsán ve stupni A příkladu 1.

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester 5-(3-((2-benzylsulfanylethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Stupeň B se provádí za použití podobného postupu, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, přičemž se však použije triethylaminu namísto N,N-diisopropylethylaminu.

Stupeň C: Hydrolýza esteru

5-(3-((2-Benzylsulfanylethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina . TFA

Roztok terč.butylesteru 5-(3-((2-benzylsulfanylethyl )(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny připravený ve stupni B příkladu 3 (0,038 g) v • · · · ·

169 β · '· · ml dichormethanu se ochladí na 0°C a přidá se k němu 1 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a poté se z ní odpaří dichlormethan a trifluoroctová kyselina. Zbytek se azeotropicky předestiluje s dichlormethanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (46,3 mg). MS 475 (M-l)

Sloučeniny z příkladů 3a až 3i ných výchozích látek podobným postupem, příkladu 3. Odchylky při jeho provádění notlivých příkladů.

se připraví z vhodjaký je popsán v jsou uvedeny u jedPříklad

5-(3-((2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,93 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 3,16 - 3,35 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 1,89 (t, 2H). MS 497, 499 (M+)

Příklad 3b (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl) fenoxy)octová kyselina . 2 TFA ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,10 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (m,

6,48 (ε, 1H), 4,53 (s, 2H), 494 (M-l)

,40	(bs,	1H),	8,98	(s,	1H),	8,84
(s,	1H) ,	7,78	(m,	2H),	7,68	(m,
3H),	7,12	(t,	1H),	6,77	(m,	1H) ,
4,45	(s,	2H) ,	4,34	(s,	2H) .	MS

- 170 ·· ··· ·

Příklad 3c (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzy1)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . 2HC1

Hydrochloridová sůl se získá tak, že se trifluoracetátová sůl míchá se 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku. Z reakční směsi se odstraní voda a produkt se vysuší za vakua. ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 9,00 (d, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,08 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,60 (s, 2H),

4,49 (s, 2H)

Příklad 3d (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . 2 TFA ¹H NMR (400 MHz, CDgOD) : δ 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,76 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,75 (d, 2H),6,68 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), ________4,35 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). MS 498 (M+)

Příklad 3e (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

Stupeň A se provádí bez použití triethylaminu. Hydrochloridová sůl se získá tak, že se trifluoracetátová sůl míchá se 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku. Z reakční směsi se odstraní voda a produkt se vysuší za vakua. MS 490 (M+l), 488 (M-l)

- 171 ·· ····

Příklad 3f

Λ (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

Stupeň A se provádí bez použití triethylaminu. Hydrochloridová sůl se získá tak, že se trifluoracetátová sůl míchá se 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku. Z reakční směsi se odstraní voda a produkt se vysuší za vakua. MS 493 (M+l), 491 (M-l)

Příklad 3g (3—(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

Příklad 3 h (3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

- 172 3 i ····

Příklad (3-((( Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

Příklad4

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Tvorba sulfonamidu

Methylester 5-(3-((3-(3-chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 5-(3-(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (z preparativního příkladu 8, 0,0855 g, 0,243 mmol), triethylaminu (0,0541 g, 0,534 mmol) a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu (z preparativního příkladu 2, 0,0572 g, 0,267 mmol) v 10 ml dichlormethanu se smísí při 0°C. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organický roztok se promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A ve formě oleje. MS 494 (M+l) fe ·· · • ··

3

Stupeň B: Hydrolýza esteru

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-sulfonyl) amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Roztok 5-(3-((3-(3-chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny připraveného ve stupni B příkladu 4 (0,119 g, 0,241 mmol)v 5 ml ethanolu a 0,72 ml 1M hydroxidu sodného se míchá přes noc při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 6,2 a oddělí se vrstvy. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,00 (d, IH, J = 8), 7,70 (d, IH, J = 4), 7,30 - 7,60(m, 6H), 6,75 (d, IH,

J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 7), 2,60 (t, 2H, J = 7), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 478 (M+l), 476 (M-l)

Příklady 4a až 4 h

Sloučeniny z příkladů 4a až 4h se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.

Příklad 4a

5- (3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, IH, J = 7), 7,00 - 7,40 (m, 8h), 6,80 (d, IH, J = 4), 3,89 (s, 3H), 3,10 (m, 4H),

2,95 (t, 2H, J = 7), 2,50 (t, 2H, J = 7), 1,70 - 2,00 (m,

2H). MS 508 (M+l), 506 (M-l) • ···

174

Příklad 4b

5-(3-((Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonyl)-(3-(3-chlorfenyl)propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,00 - 7,70 (m, 8H) , 6,70 (d, 1H, J = 4), 3,05 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 7), 2,54 (t, 2H, J = 7), 1,72 - 1,92 (m, 2H). MS 536 (M+), 535 (M-l)

Příklad 4c

5-(3-(Benzensulfonyl-(3-(3-chlorfenyl)propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6,70 - 7,92 (m, 11H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,50 (m,2H), 1,70 (m, 2H). MS 578 (M+l), 576 (M-l)

Příklad 4 d

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)fenylmethansulfonylamino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,50 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 9H), 6,85 (d, 1H, J = 4), 3,00 (m, 4H), 2,60 (m, 2H),

2,40 (m, 2H), 1,60 - 1,80 (m, 2H). MS 490 (M-l)

Příklad 4 e

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)propyl)furan-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 9,00 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 6), 7,50 (m, 1H), 6,80 - 7,04 (m, 6H), 3,20 (m,

- 175 ·· ·>··

4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,62 - 2,00 (m, 4H). MS 463 (M+l), 461 (M-l)

Příklad 4 f

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(naftalen-2-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ·*Ή NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,40 (d, 1H, J = 2), 7,00 - 8,00 (rn, 11H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J = 7), 2,60 (t, 2H, J = 7), 1,80 - 2,00 (m, 2H). MS: 528,9 (M+l)

Příklad 4g

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(naftalen-l-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,60 (d, (m, 11H), 6,70 (d, 1H, J = 4), 3,20 = 7), 1,72 - 1,95 (m, 4H). MS 528,9

1H, J = 5), 6,95 - 8,22 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J (M+l)

Příklad 4h

5-(3-((2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonyl)-(3-(3-chlorfenyl)propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,61 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J = 3,8), 2,80 (t, 2H, J = 7,0), 2,60 (t, 2H, J = 6,8), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 556 (M+l), 554 (M-l)

- 176 • · • · • · • ·

Příklad 5

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-karbonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 5-(3-((3-(3-ChlorfenylJpropyl)(pyridin-3-karbonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Roztok 5-(3-(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (z preparativního příkladu 8, 0,075 g, 0,213 mmol), DCC (0,0483 g, 0,234 mmol) a kyseliny nikotinové (0,0289 g, 0,234 mmol) v 10 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a odfiltrují se nerozpustné látky. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A ve formě oleje (113 mg). MS 457 (M+)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Stupeň B se provádí podobným postupem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 4. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,60 (d, 1H, J = 8), 6,80 - 7,70 (m, 8H), 6,60 (d, 1H, J = 4), 3,25 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,60 - 2,05 (m, 4H). MS 443 (M+l), 441 (M-l)

Příklady 5a a 5b

Sloučeniny z příkladu 5a a 5 b se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5.

177 ···· ···

Příklad 5a

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-2-ylacetyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^TH NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,60 (m, 1H) , 7,00 - 7,80 (m,

8H), 6,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 457 (M+l), 455 (M-l)

Příklad 5b

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyridin-3-ylacetyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,60 - 7,80 (m, 2H) , 7,00 - 7,50 (m, 7H), 6,70 (d, 1H, J = 4), 3,60 (s, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 457 (M+l), 455 (M-l)

Příklad 6

5- ( 3- ((2-Ohlorbenzensulfonyl)-(3-(3-chlorfenyl)propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester 5-(3-((2-chlorbenzensulfonyl)-(3-( 3-chlorfenyl )propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Připraví se zásobní roztok terč.butylesteru 5-(3(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (z preparativního příkladu 9, 0,10 g, 0,254 mmol) v 10 ml dichlormethanu. 1 ml tohoto roztoku (0,010 g, 0,0254 mmol) se předloží do 3,5ml baňky a přidá se k němu triethylamin (0,78 ml, 0,056 mmol) a 2-chlorbenzensulfonylchlorid • · • fe fefe •· fefefefe • fefe • fefe ·

178 (0,0059 g, 0,028 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí 2 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje 3 ml 5,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2x) a 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu (2x). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (10 mg).

Stupeň B: Hydrolýza esteru

5-(3-((2-Chlorbenzensulfonyl)-(3-(3-chlorfenyl)propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Roztok terč.butylesteru 5-(3-((2-chlorbenzensulfonyl)-(3-(3-chlorfenyl)propyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny připraveného ve stupni A příkladu 6 (0,010 g, 0,010 mmol) ve 4M chlorovodíku v dioxanu (3 ml) se míchá přes noc při telpotě místnosti. Reakční směsi se nechá procházet plynný chlorovodík, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Organický zbytek se azeotropicky odpaří s tetrachlormethanem, čímž se získá produkt ve formě prášku (5 mg). ¹H NMR (400 MHz, ČDCiy)! 5^8,0O~(čT, 1H, J = 4), 7,00 - 7,72 (m, 8H), 6,75 (d, 1H, J = 4), 3,20 3,40 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (m, 2H). MS 509,9 (M-l)

Příklady 6a až 6 j

Sloučeniny z příkladů 6a až 6j se připraví v vhodných výchozích látek za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 6.

- 179 Příklad 6a

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)-(2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,70 (d, 1H, J = 7), 7,00 - 7,40 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,32 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,22 (m, 2H). MS:

506,1 (M+l), 504,1 (M-l)

Příklad 6 b

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6,80 - 7,92 (m, 9H), 3,20 (m,

4H), 2,80 (m, 2H), 1,75 - 2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H), MS 594,0 (M-l+Cl)

Příklad 6c

5-(3-((4-(2-Karboxybenzoylamino)butan-l-sulfonyl)-(3-(3-chlorfenyl)propy1)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, 1H, J = 6), 7,62 (d, 1H, J = 4), 7,55 (d, 1H, J = 8), 7,45 - 7,20 (m, 6H), 6,80 6,90 (m, 10H), 3,22 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),

1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,22 (m, 2H), MS 620,1 (M-l)

Příklad 6d

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

180 ·· ···· • 9 • ··· ·· · ·· .·· ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,60 - 7,92 (m, 4H), 6,80 (m,

7H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), MS: 587,1 (M-l)

Příklad 6 e

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)-(2-methoxykarbonylbenzensulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,75 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,70 (m, 8H), 6,85 (d, 1H, J = 4), 3,90 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,50 (m, 2H) , 1,82 - 2,00 (m, 4H), 1,20 (m,

2H), MS 534,1 (M-l)

Příklad 6f

5-(3-(( 4-Brombenzensulf onyl )-(3-( 3-chlorf enyl)propyl) amino) propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,75 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,70 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,10 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H). MS 557,9 (M+l), 555,9 (M-l)

Příklad6g

5-(3-((3-(3-Chlorfeny1)propyl)-(4-(1,1-dimethylpropy1)benzensulf onyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,95 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,80 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H),

2,50 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,55 (m,

2H), 0,60 (t, 3H, J = 7). MS 548 (M+l) ·· 00*0 0 0

- 181

0·

0

0 > 0

Příklad 6h

5-(3-( (3-( 3-Chlorfenyl)propyl) - (3 ,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,95 - 7,40 (m, 4H) , 6,80 (d, IH,

J = 8), 6,75 (d, IH, J = 8), 2,91 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) ,

2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 - 1,92 (m, 4H), 1,20 (m,

2H). MS 495 (M-l)

Příklad 6 i

5-(3-((3-Chlorfenyl)propyl)-(2,5-dimethoxybenzensulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, IH, J = 4), 7,00 - 7,50 (m, 7H), 6,80 (d, IH, J = 4), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),

3,25 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m,

2H). MS 538,1 (M+l), 536,1 (M-l)

Příklad 6 j

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)-(2-fluorbenzensulfonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,00 - 8,00 (m, 9H), 6,80 (d, IH, J = 7,2), 3,30 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,70 2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H). MS: 494,1 (M-l)

Příklad 7

5-( 3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-ethylureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

.. ·· ·· .

- 182 999» • 99 • ••9 999

Stupeň A: Reakce s isokyanátem terč.Butylester 5-(3-(1-(3-(3-chlorfenyl)propyl)-3-ethylureido)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Připraví se zásobní roztok terč.butylesteru 5—(3— -(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (z preparativního příkladu 9, 0,10 g, 0,254 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Tento roztok (1 ml, 0,010 g, 0,0254 mmol) se předloží do 3,5ml baňky a přidá se k němu triethylamin (0,7 ml, 0,051 mmol) a ethylisokyanát (0,004 g, 0,051 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti·. Vzniklý roztok se zředí 2 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje 3 ml 5,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x) a poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu (2 x). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (10 mg).

Stupeň B: Hydrolýza esteru ___ _ Stupeň B se provádí podobným způsobem jako stupeň B příkladu 6.,¼ NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,70, (ď? 1H~ J~=~4 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,05 (t, 3H, J = 7). MS 409,1 (M+l), 407,1 (M-l)

Příklady 7a až 7 j

Sloučeniny z příkladů 7a až 7j se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 7.

• Φ ** «·>

· • · ··

183 ··«· > *

0 0· · • · 0··· *·· »0 · *

0 ·

0 · · · · ·« ·«

Příklad 7a

5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-isopropylureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (irt, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H),

2,60 (m, 2H), 1,75 - 2,00 (m, 4H), 1,05 (d, 6H, J = 7). MS

423,1 (M+l), 421,1 (M-l)

Příklad 7b

5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-fenylureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^TH NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,75 (d, 1H, J = 7), 7,00 - 7,50 (m, 9H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,90 (m, 2H),

2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H). MS 457,1 (M+l), 455,2 (M-l)

Příklad 7c

5-(3-(1-(3-(3-ChlorfenylJpropyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 6,80 - 7,60 (m, 9H) , 3,20 (m,

4H), 2,90 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1,86 - 2,00 (m, 4H). MS 527,0 (M+l), 525,0 (M-l)

Příklad 7d

5-(3-(1-(3-(3-Chlorf enyl) propyl)-3-pr opy lureido )propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ·· ·· ·· « · · · • · · · · • ··· • '·

184

NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,70 (d, IH, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (d, IH, J = 4), 3,20 - 3,30 (m, 5H), 2,95 (t, 2H, J = 7), 2,60 (t, 2H, J = 7), 1,70 - 2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7). MS 423 (M+l), 421 (M-l)

Příklad 7 e

5-(3-(3-(4-Chlorfenyl)-1-(3-(3-chlorfenyl)propyl)ureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

^XH NMR	(400 MHz, CDCIg): l	> 7,	70 (d	, IH, J	= 4),	7,00	- 7,30
(m, 8H)	, 6,80	(d, IH, J =	4) ,	3,22	(nt, 4H)	, 2,90	(m,	2H) ,
2,65 (m	, 2H),	1,69 - 2,02	(m,	4H) .	MS 491	(M+l),	489	(M-l)
		Pří	k 1	a d	7 f

5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-(2,3-dichlorfenyl)ureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,70 (bs, IH) , 7,00 - 7,30 (m,

7H), 6,80 (bs, IH), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m,

2Hh 1,75 - 2,00 (m, 4H). MS 527 (M+l), 525,1 (M-l)

Příklad 7g

5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, IH, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 7H), 6,80 (d, IH, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H),

2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 527,1 (M+l), 525,1 (M-l) • · ·

- 185

Příklad 7h

5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-(2,6-difluorfenyl)ureido) propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ^ΣΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,73 - 1,95 (m, 4H) . MS 493,1 (M+l), 491,1 (M-l)

Příklad 7 i

5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-(4-fluorfenyl)ureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 8h), 6,80 (bs, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H). MS 475,1 (M+l), 473,1 (M-l)

Příklad 7 j

5-(3-(3-Butyl-l-(3-(3-chlorfenyl)propyl)ureido)propyl)thiofen-2-karboxylová kýselxría ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 4H), 6,80 (bs, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 6,6). MS 437,2 (M+l), 435,2 (M-l)

Stupeň A: Tvorba amidu

Příklade

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)(pyrrolidin-l-karbonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina • · • · · · • · · • · · • · · ·

- 186 terč.Butylester 5-(3-(1-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3-ethylureido)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Připraví se zásobní roztok terč.butylesteru 5-(3-(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (z preparativního příkladu 9, 0,10 g, 0,254 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Tento roztok (1 ml, 0,010 g, 0,0254 mmol) se předloží do 3,5ml baňky a přidá se k němu triethylamin (0,7 ml, 0,051 mmol) a ethylisokyanát (0,004 g, 0,051 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí 2 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje 3 ml 5,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 x) a poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu (2 x). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (10 mg).

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Stupeň B se provádí podobným Způsobem jako stupeň B příkladu 6. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H) , 1,70 - 2,00 (m, 8H), 1,20 (m, 4H).

MS 435,1 (M+l), 433,2 (M-l)

Příklady 8a až 8c

Sloučeniny z příkladů 8a až 8c se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 8.

Příklad 8a

5-(3-( ( 3-(3-Chlorfenyl)propyl)(morfolin-4-karbonyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

- 187 *Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,65 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,60 (m, 4H), 3,00 - 3,20 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS

451,1 (M+l), 449,2 (M-l)

Příklad 8b

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl)isopropoxykarbonyl)amino) propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J 6,7), 2,60 (t, 2H, J = 6,7), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,01 (d, 6H). MS 424 (M+l), 422 (M-l)

Příklad 8c

5-(3-((3-( 3-Chlorfeny 1) propyl) propoxykarbonylamino) propyl) thiofen-2-karboxylová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,70 (bs, 1H) , 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (bs, 1H), 4,00 (t, 2H, J = 6,8), 3,30 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),1,40 - 2,00 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J = 7). MS 424 (M+l), 422,2 (M-l)

Příklad 9 (3-( ((4-Butylbenzyl) (pyridin-3-sufonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester (3—((4-butylbenzylamino)methyl)fenyl)octové kyseliny

188

Roztok 4-butylbenzylaminu (z preparativního příkladu 5, 0,918 g, 6 mmol) v methanolu se přidá ke 4M chlorovodíku v dioxanu (0,75 ml, 3 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá methylester (3-formylfenyl)octové kyseliny (z preparativního příkladu 13, 0,534 g, 3,0 mmol) a poté natriumkyanborhydrid?? (0,194 ml, 3 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ke zředěné směsi se přidá 2M hydroxid sodný. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi 50 % hexanů, 50 % ethylacetátu a 0,1 % triethylaminu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A. ^H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,08 - 7,38 (m, 8H), 3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). MS 326 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester (3-(((4-butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny

Stupeň B se provádí podobně jako stupeň B v příkladu 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-(((4-Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

Ve stupni C podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni C příkladu 1, získá sloučenina uvedená v nadpisu.

^XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,99 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H),

7,99 (d, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 6,95 ·· ···♦

- 189 ··· • fe

7,19 (m, 6H), 4,33 (s, 4H), 3,3,54 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)

Příklady 9a až 9d

Sloučeniny z příkladů 9a až 9d se připraví s vhodných výchozích látek za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 9.

Příklad 9a (3-((Benzensulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina

NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,83 (d, 2H) , 7,46 - 7,58 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,86 - 6,98 (m, 5H), 4,29 (d, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 2H). MS 450 (M-l)

Příklad 9b (3-(((4-Butylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,53 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,89 - 7,14 (m, 7H), 4,27 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,88 (t, 2H). MS 456 (M-l)

Příklad 9c (3-(((4-Acetylaminobenzensulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,06 - 7,23 (m, 6H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,30 (d, 4H),

- 190 - .:.....· ·· ····

3,44 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,54 (m, 2H),

1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 2H). MS 507 (M-l)

Příklad 9d (3-(((Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino) methyl)fenyl)octová kyselina ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H) , .7,88 (d, 2H) , 7,36 (t, 1H), 7,07 (S, 2H), 6,90 - 6,96 (m, 6H), 5,3 (d, 4H) ,

3,46 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, 2H). MS 492 (M-l)

Příklad 10 (3-((( l-Methyl-lH-imidazol-4-sulf onyl) - (4-pyrimidin-2-yl^benzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester (3-((4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl)_ ___ ___ fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A se provádí podobně jako stupeň A příkladu 1.

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3-(((l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň B se provádí podobně jako stupeň B příkladu 1, přičemž se však jako báze použije triethylaminu namísto N,N-diisopropylethylaminu.

- 191 ·· ···· *· ·· > » · <

> · · <

Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-( ((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina . HCI

Roztok terč.butylesteru (3-(((1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny připraveného ve stupni B příkladu 10 (0,094 g, 0,17 mmol) v 1M chlorovodíku v diethyletheru se 20 minut míchá, přičemž se vyloučí sraženina. Ke vzniklé směsi se přidá 1 ml vody a 1 ml dioxanu. Reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s ethanolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (54 mg).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ	9,09	(m, 2H), 8,95	(bs, 1H),	8,24
(d, 2H), 8,04	(s, 1H), 7,71	(s,	1H), 7,44 (d,	2H), 7,13	(m,
1H), 6,82 (d,	1H), 6,76 (d,	1H) ,	6,69 (s, 1H)	, 4,61 (s,	2H) ,
4,54 (s, 2H),	4,46 (s, 2H),	3,92	(s, 3H). MS	494 (M+l)
P ř	i k 1 a d y	1 1	a až 1	1 z
	a 12a	a	ž 1 2 z

Sloučeniny z příkladů lla až liz a 12a až Ϊ2ζ se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1. Odlišnosti v reakčních dobách, teplotách a použitých činidlech jsou uvedeny u jednotlivých příkladů.

Příklad lla

3-(3-{[Benzensulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace »0 0··· ··

- 192

0··» 000 · » 00 00

0« 00

0 0 0

0 0 ·

0 0 0

0 00

Methylester 3-{3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesterů 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny získané podle preparativního příkladu 44 a 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu připraveného podle preparativního příkladu 27 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 stupni A. Při postupu podle tohoto příkladu se však imin připraví v methanolu za zahřívání ke zpětnému toku po dobu 2 hodin. ¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 9,01 (S, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 362 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino] methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesterů 3-{3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylaminojměthýT]Tfenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A a benzensulfonylchloridu postupem popsaným v příkladu 1 stupni B. Použije se

však	triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu.	^ΧΗ	NMR
(400	MHz,	CDC1₃): δ 8,98 (s, 1H), 8,60	(m, IH),	8,50	(d,
1H) ,	7,87	(m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,56	(m, 2H), 7	,17	(d,
2H) ,	7,12	(m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,87	(d, IH), 6	,78	(s,
1H) ,	4,37	(s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,64	(s, 3H), 2	,78	(t,
2H) ,	2,47	(t, 2H). MS 502 (M+l)
Stupeň C:	Hydrolýza esteru

00

193 __ · • ••0

0« 0000 • · • 0 »1 • 0 00 » 0 0 0

Β 0 0 ·

Β 0 «··

0 · «·

0 0 0 ·0 0 0 0

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem popsaným ve stupni C příkladu 1 z methylesteru (3-{[benzensulf onyl- (4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny získané ve stupni B. MS 486 (M-l)

Příklad 11b

3-(3-([Benzensulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3—{3—[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny získané podle preparativního příkladu 44 a 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu připraveného podle preparativního příkladu 23 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 stupni A. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,81 (d, IH),

8,55 (dd, IH), 7,84 (m, IH), 7,35 (d, 2H), 7,44 (d,2H),

7,33 (m, IH), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 7,07 (d, IH), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t,

2H). MS 361 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester (3-([benzensulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino] methyl}fenyl)propionové kyseliny

- 194

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3—{3—[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A a benzensulfonylchloridu postupem popsaným v příkladu 1 stupni B. Použije se však triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. •’ή NMR

(400	MHz,	CDC1	3 ) ^:	δ 8,79	(s	, 1H), 8,58	(d.	, 1H),	, 7,87	(m,
3H) ,	7,61	(m,	1H),	7,54	(m,	2H), 7,40	(m,	3H) ,	7,18	(m,
3H) ,	7,03	(d,	1H),	6,88	(d,	1H), 6,79	(s,	1H),	4,36	(s,
2H) ,	4,33	(s,	2H) ,	3,65	(s,	3H), 2,79	(t,	2H) ,	2,48	(t,

2H). MS 501 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem

Λ¹*· popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru (3-{[benzensulf onyl-(4-pyridin-3-ylbenzyljamino]methyl}fenyl)propionové kyseliny získané ve stupni B. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,14 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,63 (m,_J3H), 7,40 (d, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 6,91 (m, 3H) , 6,75 (d,

1H) , 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (t, 2fl).

MS 485 (M-l)

Příklad 11c

7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptanová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny

195

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A z hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny získané podle preparativního příkladu 1 a 4-thiazol-2-ylbenzaldehydu získaného podle preparativního příkladu 25. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H),

3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H),

1,51 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). MS 333 (M+l)

Stupeň B: Tvorba sulfonamidu

Methylester 7-[(pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJheptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 7-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny získaného ve stupni A a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu získaného podle preparativního příkladu 47. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 9,06 (d, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,J52(s, 3H) , 3,15 (t, 2H) , 2,21 (t, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,37 (m, 2H), 1,15 (m, 4H). MS 474 (M+l) ~

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptariová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni C příkladu 1 z methylesteru 7-[(pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptanové kyseliny získaného ve stupni B. ^H NMR (400 MHz, CDClg): δ 9,07 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,48 (m, 1H),

- 196

7,37 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,23 (t, 2Η), 1,51 (m, 2Η) , 1,48 (m, 2Η) , 1,13 (τη, 4Η)

Příklad lid (3-{[(4-Butylbenzyl)-(1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino] methyl}fenyl)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester (3-{[(4-butylbenzyl)-(l-methyl-lH-imidazol-4-sul fonyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru (3t(4-butylbenzylamino)methyl]fenyl}octové kyseliny získaného ve stupni A příkladu 9 a 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. ^H NMR (400 MHz, CDClg) : S 7,47 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 8H), 4,38 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 470 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru ^T (3-{[(4-Butylbenzyl)-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino] methyl}fenyl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni C příkladu 1 z methylesteru (3-{[(4-butylbenzyl)-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny získaného ve stupni A. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 8H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 454 (M-l) • ·

- 197 00 ·· ·· • · 0 · 0 0 0

0 0 · 0 · ·

Příklad Ile

3-(3-{[(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzy1)aminolmethyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-{3-[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny získané podle preparativního příkladu 44 a 4-thiazol-2-ylbenzaldehydu získaného podle preparativního příkladu 25 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A. Imin se však připraví v methanolu během 2 hodin při teplotě zpětného toku. NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,93 )d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,28 - 7,09 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H) , 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 367 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-(((l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminolmethyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3-(3-((4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A a 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. MS 511 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

- 198 • · · · • ·· ·'·

3- ( 3-{[(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methy1}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3—(3—{[(l— -methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amiη no]methyl}fenyl)propionové kyseliny získané ve stupni Β. H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,86 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 6,88 (S, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H). MS 495 (M-l)

Příklad 1 1 f

7-[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptanová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)heptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny získaného podle preparativního příkladu 1 a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu získaného podle preparativního příkladu 42 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 2H),

7,39 (d, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,80 (ε, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,63 - 1,32 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). MS 316 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 7-[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny

199

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 7-(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)heptanové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu získaného podle preparativního příkladu 47 postupem popsaným v příkladu 1 stupni B, avšak za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisoproylethylaminu. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,06 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,92 (d, 1H) ,

7,71 (d, 1H),7,65 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,38 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,25 (m, 4H). MS 457 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7-[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 7-[(4-pyrazol-1-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny ze

stupně B. ¹H NMR (400 MHz,	cdci₃	): δ	9,07	(d,	1H), 8,82	(dd,
1H), 8,12 (m, 1H), 7,88 (d,	1H) ,	7,74	(d,	1H) ,	7,62 (d,	2H),
7,48 (m, ÍH), 7,41 (d, 2H),	6,48	(m,	1H),	4,35	(S, 2H),	3,13
(t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,47	(m,	2H) ,	1,32	(m,	2H), 1,17	(m,‘

4H). MS 441 (M-l)

Příklad lig

7-[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptanová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 7-[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny • · · ·

9 9 9 • · · ·

9·

- 200 • · · ·· ·

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 7-(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)heptanové kyseliny ze stupně A příkladu llf a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu získaného podle preparativního příkladu 2 postupem popsaným v příkladu 1 stupni B, avšak za použití triethylη aminu namísto Ν,Ν-diisoproylethylaminu. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,70 (m, IH), 7,99 - 7,87 (m, 3H), 7,71 (d, IH),

7,63 (d, 2H), 7,46 (m, IH), 7,42 (d, 2H), 6,46 (dd, IH),

4,56 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,25 (m,4H). MS 457 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

7-[ (4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 7-[(4-pyrazol-1-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny ze stupně A. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,71 (m, IH), 7,99 (d, IH), 7,90 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 7,60 (d, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,47 (m, IH), 4,56 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). MS 441-----(M-l)

Příklad llh

3-(3-([Benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)aminoJmethylίί enyl ) propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3—{3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl)propionové kyseliny • · · ·

201

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny získané podle preparativního příkladu 44 a

4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu získaného podle preparativního příkladu 42 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A. Imin se však připraví v methanolu během 2 hodin při teplotě zpětného toku. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,81 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H). MS 350 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny ,

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3—(3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,87 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 7,53 (m, 3H), 7,20 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 490 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propiono- 202 ^H NMR (400 MHZ, CDC1₃):

(t, 2H), 2,65 (t, 2H). MS ·'· vé kyseliny získaného ve stupni B. δ 4,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,88 474 (M-l)

Příklad

7-[ (Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl )amino]heptanová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny z preparativního příkladu 1 a 4-pyrimidin-2-benzaldehydu z preparativního příkladu 21 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A. ^Η NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,78 (d,

2H), 8,37 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,16 (t, IH), 3,85 (s, 2H) ,

3,64 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS 328 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester [(pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 7-(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se však namísto N,N-diisoη propylethylaminu použije triethylaminu. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,07 (d, IH) , 8,80 (m, 3H), 8,37 (d, 2H), 8,10 (m,

203 • « · · · · • · 1111

1H), 7,464 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,43 (s,

2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,14 (m, 4H). MS 469 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7- [ (Pyridin-3-sulfonyl) - (4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino jheptanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru [(pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminoJheptanové kyseliny

ze stupně B.	¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9	,08 (s, 1H),8,	82
(m, 3H), 8,29	(d, 2H), 8,13 (m,	1H), 7,48	(m, 1H), 7,42	(d,
2H), 7,24 (m,	1H), 4,40 (s, 2H),	3,14 (t,	2H), 2,22 (t,	2H),
1,48 (m, 2H),	1,32 (m, 2H), 1,14	(m, 2H),	1,06 (m, 2H),	MS
453 (M-l)
	Příklad	1 i j

7-[(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptanová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny z preparativního příkladu 1 a 4-thiazol-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 25 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A: ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,91 (d,

2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H),

3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H) , 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). MS 333 (M+l)

- 204

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 7-[(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminojheptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesterů 7-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny ze stupně A a l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se však namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, IH), 7,49 (s, IH) ,

7,43 (m, 3H), 7,32 (d, IH), 4,47 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,20(t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,15 (m, 4H). MS 477 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7-[(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminojheptanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesterů 7-[(1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminojhěpťánové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,87 (m, 3H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,32 (d, IH), 4,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,16 (m, 2H)

Příklad 1 1 k

5-{3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

- 205

Methylester 5-[3-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)propyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny z preparativního příkladu 5 a thiazol-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 25 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A, přičemž se však namísto triethylaminu použije Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,97 - 7,32 (m, 7H), 6,72 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,90 (m, 2H). MS 373 (M+i)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 5-(3-((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl) amino]propyl}thiofen-2-karboxylově kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 5-(3-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)propyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se však namísto N,N-diisopropylethylaminu použije triethylaminu. MS: 514 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

5-(3-((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 5-(3-((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně B, přičemž se jako rozpouštědla použije ethanolu namísto methanolu. NMR (400 ···

206

MHz, CDC1₃): δ 9,12 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,17 - 7,21 (m, 9H), 6,61 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 6,5 Hz),

1,73 (m, 2H). MS 498 (M-l)

Příklad 111

5-(3-((3-(3-Chlorfenyl)propyl]cyklopropansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 5-(3-((3-(3-chlorfenyl)propylJcyklopropansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

K roztoku methylesteru 5-(3-(3-(3-chlorfenyl)propylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny (51,5 mg, 0,1463 mmol) z preparativního příkladu 8 v dichlormethanu (10 ml) se při 0°C přidá cyklopropansulfonylchlorid (22,6 mg, 0,161 mmol) a triethylamin (0,45 ml, 0,32 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 48 hodin míchá, 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další triethylamin (0,45 ml) a cyklopropansulfonylchlorid (22,6 mg). Reakční směs se 7,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, 72 hodin míchá a 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Organický roztok se promyje postupně 5,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (78,1 mg). MS 456 (M+)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

- 207 ·· ·· » · · ’

I · · ' » · · ι

5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]cyklopropansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]cyklopropansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně A s tím rozdílem, že se reakce provádí v ethanolu. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,62 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,42 - 7,00 (m, 4H), 6,62 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,25 (m, 2H), 2,92 (m,2H), 2,31 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,32 - 0,90 (m, 4H). MS 440 (M-l)

Příklad lim

3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3—{3—[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionóvé kyseliny získané podle preparativního příkladu 44 a 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu připraveného podle preparativního příkladu 23 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 stupni A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,79 (m,

1H), 8,55 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H)

Stupeň B: Tvorba amidu • · •fe ···· • · • · ··

208

Methylester (3—{[(pyridin-3-sulfony )1-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3-{3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A a pyridin-3-sulfonyl chloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Použije se však triethylaminu namísto

N,N

-diisopropylaminu.

^ΧΗ

' NMP

; (400

MHz,

, CDC1₃):

δ 9,

05 (d,

1H)

, 8,80

(m,

2H),

8,

60

(d,

1H) ,

8,06

(m,

1H) ,

7,91

(m,

1H)

, 7,44

(m,

4H) ,

7,

21

(d,

2H) ,

7,15

(m,

1H) ,

7,06

(d,

1H)

, 6,92

(d,

1H) ,

6,

87

(s,

1H) ,

4,41

(s,

2H) ,

4,38

(s_f

2H)

, 3,65

(s,

3H) ,

2,

82

(t,

2H) ,

2,51

(t,

2H) .

MS 5

02 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-{t(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru (3-{[(pyridin--------- -3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni B. ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ	9,02	(s,	1H) ,	8,89	(m, 1H),	8,78 (s,	1H) ,	8,58 (m,
1H), 8,08	(m,	1H),	7,99	(d,	1H). 7,44	(m, 4H),	7,21	(m,
2H), 7,07	(m,	2H),	6,87	(m,	2H), 4,37	(s, 2H),	4,34	(s,
2H), 2,83	(t,	2H),	2,54	(t,	2H). MS 486 (M-l)

Příklad lln

3-(3-([(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

209

• - - » --Methylester (3-{[(pyridin-2-sulfony)1-(4-pyridin-3-ylbenzy1)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3-{3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]feny 1}propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu lim a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Použije se však triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,59 (d,

1H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (s, +H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t,

2H), 2,49 (t, 2H). MS 502 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v.příkladu 1 stupni C z methylesteru (3-{[(pyridin-2 -sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. ³H NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,84 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,97 (m, 2H),

8,87 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 486 (M-l)

Příklad llo

3-(3-{[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace *· .

0 « ·

0 0 ·

210

0000 • · • 000

000 «0

Φ · · • * · • 0

0

0»

00« • 0

Methylester 3— <3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 42 za použití postupu popsaného v příkladu A s tím rozdílem, že se imin připraví v methanolu během 2 hodin při teplotě zpětného toku. ¹H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,89 (dd, 1H) ,

7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 3,83 (s, 2K), 3,79 (s,

2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 350 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3—(3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se použije triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃):	δ 9,03 (s,	1H) ,	8,77	(a,	1H) ,	8,04	(m,	1H) ,	7,87 (d,
1H), 7,	68 (d, 1H),	7,54	(m,	2H),	7,42	(m,	1H),	7,14	(m, 3H),
7,07 (m	, 1H), 6,88	(a,	1H) ,	6,83	(s,	1H) ,	6,44	(ad,	1H) ,
4,36 (s	, 2H), 4,32	(s,	2H) ,	3,62	(s,	3H) ,	2,79	(t,	2H), 2,49
(t, 2H)	. MS 491 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-([(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

- 211 · · · · ^^^*·····*· fe· ife · · · · · • · ··· · • · • · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-(((4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}f enyl)propionové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 9,08	(bs, IH)	, 8,	85 (m	, IH)	, 8,	18 (d	, IH), 7,	82
(s, IH), 7,72	(d, IH),	7,52	(m,	IH) ,	7,47	(d,	2H), 7,14	(m,
3H), 7,07 (d,	IH), 6,96	(d,	IH) ,	6,83	(s,	IH) ,	6,46 (s,	IH) ,
4,38 (s, 2H),	4,34 (s,	2H) ,	2,82	(t,	2H) ,	2,52	(t, 2H).	MS
475 (M-l)	P ř	í k	lad	1	1 P

3-(3-{[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3-(.3-((4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu llo a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se použije triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. ^H NMR (400

MHz,	CDC1	3)^:	δ 8,66	(m,	IH)	, 7,96	(m, ΤΗ) ,	, 7,85	(m,	2H)
7,68	(d,	IH) ,	7,50	(d,	2H) ,	7,46	(m, IH),	7,16	(d,	2H) ,
7,09	(m,	IH) ,	6,99	(d,	IH) ,	6,92	(d, IH),	6,88	(s,	IH) ,
6,43	(m,	IH),	4,48	(s,	2H),	4,44	(s, 2H),	3,63	(s,	3H) ,
2,78	(t,	2H) ,	2,48	(t,	2H) .	MS 49	1 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru • ·

- 212*7 • · ····' ·· · · • « · · · · • · · · · tttt tt · · »

3-(3-([(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,75 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (S, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,16 - 6,99 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 475 (M-l)

Příklad 1 1 q

3-(3-([(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3—(3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu llo a 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se použije triethylaminu namísto N,N-diisopropylaminu. ³Η NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,89 (d, 1H),

7,70	(s, 1H),	7,54	(m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (m, 2H) ,
7,14	(rn, 1H),	7,05	- 6,97 (m, 3H), 6,45 (m, 1H), 4,43 (s,
2H) ,	4,40 (s,	2H) ,	3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t,
2H) ,	2,53 (t,	2H) .	MS 494 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru • ·

- 213.·-.

3-(3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl) amino ]methyl) fenyl )propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-(((1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino Jmethyl) fenyl )propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,79 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,57 (s,

IH), 7,46 (S, IH), 7,40 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 6,86 (s, IH), 6,44 (m, IH), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad lir

3-(3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl- benzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3-(3-((4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny z příkladu Ile a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,68 (d, IH), 7,97 (d, IH), 7,87 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,47 (m, IH), 7,33 (d, IH), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, IH), 7,02 (d, IH), 6,94 (d, IH), 6,90 (s, IH), 4,52 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H). MS 508 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru • ·

- 214,’

3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino ] methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl) propionová kyseliny z stupně A. -¼ NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,72 (d, 1H), 8,00 (d,lH), 7,89 (m, 1H), 7,83 (d,

1H), 7,64 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,13 (d,

2H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,53 (s,

2H), 4,42 (s,2H), 2,76 (t, 2H), 2,46 (t, 2H). MS 492 (M-l)

Příklad lis

3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester (3-{[(pyridin-2-sulfony)1-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A sepřipraví z methylesteru 3—{3—[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl }propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu Ile a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Použije se však triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. ^H NMR

(400	MHz,	CDC1	3 ) ^:	δ 9,05	(s,	, 1H), 8,80	(d	, 1H), 8,05	(m
1H) ,	7,84	(m,	3H) ,	7,43	(M,	1H), 7,34	(d,	1H), 7,15	(m,
3H) ,	7,06	(d,	1H) ,	6,91	(d,	1H), 6,86	(s,	1H), 4,39	(s,
2H) ,	4,36	(s,	2H),	3,65	(S,	3H), 2,82	(t,	2H), 2,51	(t,
2H) .	MS 508 (M	[+1)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

215

3-(3-([(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru (3-{[(pyridin -2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

CDC1	3 ) : δ	9,03	(s
1H) ,	7,71	(d,	2H)
3H) ,	7,06	(m,	1H)
2H) ,	4,32	(s,	2H)

1H) ,	8,80	(m,	1H) ,
7,47	(m,	1H) ,	7,34
6,92	(d,	1H) ,	6,82
2,80	(t,	2H) ,	2,51
P ř	i k	1 a	d 1

získaného ve stupni

,. ^ΤΗ	' NMR	(400	MHz,
8,13	(m,	1H) ,	7,84	(m
(d,	1H),	7,12	(m,
(s,	1H) ,	4,36	(s,
(t,	2H) .	MS 492 (M-	•i)
1 t

3-(3-([Benzensulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}feny1)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-{3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]fenyl) propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně Áse připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny získané podle preparativního příkladu 44 a 4-pyrimidin-5-ylbenzaldehydu získaného podle preparativního příkladu 26 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A. Imin se však připraví v methanolu během 2 hodin při teplotě zpětného toku. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 362 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

- 216 .^Λ

Methylester 3-(3-{[benzensulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methy1}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3 — {3 — [ (4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 9,20 (s, 1H) , 8,90 (s, 2H) , 7,88 (m,

2H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21 (d, 2H),

7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,36 (S, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t,

2H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-([Benzensulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)aminoImethyl}feny1)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[benzensulf onyl- (4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni Β. ’ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,19 (s, 1H),8,93 (s, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (m, 1H),

7,55 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,36 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 486 (M-l)

Příklad llu

3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}feny1)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3-{3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]fenyl] propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu lit a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu.

NMR (400 MHz,	CDCl-	j): δ	9,20	(s,	1H),	9,06	(s,	1H) ,	8,92
2H), 8,81	(s,	1H) ,	8,08	(m,	1H),	7,46	(m,	3H) ,	7,26	(m,
2H), 7,15	(m,	1H) ,	7,06	(d,	1H) ,	6,91	(d,	1H) ,	6,86	(s,
1H), 4,42	(s,	2H) ,	4,37	(s,	2H) ,	3,65	(s,	3H) ,	2,82	(t,
2H), 2,50	(t,	2H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[(pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methylffenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): 8 9,20 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,79 (d,

1H), 8,15	(m,	1H), 7,48	(m,	3H), 7,31 (d, 2H)	, 7,20 - 7	,09
(m, 2H), 6	,95	(s, 1H), 6	,91	(d, 1H), 4,42 (s,	2H), 4,40	(s,
2H), 2,87	(t,	2H), 2,58	(t,	2H). MS 487 (M-l)
		P ř	í k	lad 1 1 v

3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu · 0 0 0» ·<« · · »00 0 «' 0

0000 0 00

- 218 ,- :*::*·

Methylester 3-(3-(((pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3-(3-((4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu lit a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu.

NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,70 (d,

1H), 7,99 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (d, 2H) ,

7,29 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,79 (t,

2H), 2,48 (t, 2H). MS 503 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-(((Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{((pyridin- 2-sulf onyl )-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. ·*Ή NMR (400 MHz,

CDC1-

₃): δ

9,19

(s,

1H) ,

8,94

(s,

2H) ,

8,71

(m,

1H) ,

8,01

(d,

1H),

7,90

(m,

1H),

7,50

(m,

1H) ,

7,42

(d,

2H),

7,29

(d,

2H),

7,09

(m,

1H),

7,02

(d,

ΙΗ),

6,92

(m,

2H) ,

4,56

(s,

2H) ,

4,48

(s,

2H) ,

2,81

(t,

2H) ,

2,54

(t,

2H) .

MS 487 (M-

1)

P ř

i k

1 a

d 1

1 w

3-(3-(((4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino(methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu ·· ···«

- 219

Methylester 3-(3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesterů 3—{3—[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]fenyl} propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu lit a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,20 (s,

IH) ,	8,91	(s,	2H) ,	7,78	(d,	2H) ,	7,	49	(d, 2H),	7,44	(d,
2H),	7,23	(m,	2H),	7,14	(m,	IH),	7,	05	(d, IH),	6,89	(d,
IH) ,	6,81	(s,	IH) ,	4,36	(s,	2H) ,	4,	32	(s, 2H),	3,65	(s,
3H) ,	2,80	(t,	2H),	2,49	(t,	2H) .	MS	536 (M+)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesterů 3—(3—{[(4— -chlorbenzensulf onyl) - (4-pyrimidin-5-ylbenzyl) amino ] methyl} fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. ^H NMR

(400	MHz,	CDC1	3 ) ^:	δ 9,20	(m,	IH) ,	, 8,92	(s	, 2H)	, 7	,79 (d,
2H),	7,50	(d,	2H) ,	7,44	(d,	2H) ,	7,23	(m,	2H) ,	7,	14 (m,
IH) ,	7,06	(m,	IH) ,	6,89	(d,	IH) ,	6,85	(s,	IH) ,	4,	36 (s,
2H) ,	4,32	(s,	2H),	2,82	(t,	2H),	2,55	(t,	2H) .	MS	522 (M+)

Příklad llx

3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino ] methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace ·· ·· • · « » · • · · · · · * • · · · ··· «· *·

- 220.·· ···· ’·: A fe V • β β A • ♦ · · • · fe β • fet'

Methylester 3—{3—[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 27 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A s tím rozdílem, že se imin připraví v methanolu během 2 hodin při

teplotě zpětného toku.	^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,02 (d,
1H) ,	8,61 (m, 1H), 8,48	(d, 1H),	7,98	(d,	2H) ,	7,49	(d,
2H) ,	7,25 (m, 1H), 7,19	(m, 2H),	7,09	(d,	1H) ,	3,87	(s,
2H) ,	3,79 (S, 2H), 3,66	(s, 3H),	2,94	(t,	2H) ,	2,63	(t,
2H) .	MS 362 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 3-{3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A a hydrochÍořidu~pýřidih-3- ~ -sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se použije triethylaminu namísto N,N-diisopropylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,06 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H). MS 502 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru ·· ♦ ···

- 221.J7,

3-(3-([(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino jmethyl}fenyl ) propionové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (m, 1H) , 7,78 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad lly

3-(3-([(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfo— nyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3—(3—[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu llx a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B, přičemž se použije triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. ¹H NMR (400

MHz,	CDC1	3 ) ^:	δ 8,98	(d,	1H)	, 8	,69 (m,	1H)	, 8,62 (m,
1H) ,8	,50	(d,	1H), 7	,99	(m,	1H)	, 7,86	(m,	3H), 7,48	(m, 1H),
7,26	(m,	2H)	,7,11	(m,	1H) ,	7,	01 (d,	1H),	6,94 (d,	1H) ,
6,89	(s,	1H)	, 4,56	(s,	2H) ,	4,	48 (s,	2H) ,	3,65 (s,	3H) ,
2,80	(t,	2H)	, 2,49	(t,	2H) .	MS	503 (M	t+1)

·· ···*

- 222.-

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-(((4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino Jmethyl}feny!) propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,96 (ε, IH), 8,73 (d, IH), 8,60 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,02 (d, IH), 7,91 (m, IH), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, IH) , 7,23 (m, 2H), 7,12 (ní, IH) , 7,04 (m, 2H) , 6,85 (s, IH) , 4,57 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad liz

3-(3-(((l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminojmethyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-(3-((4-pyřimidin-2-ylbenzylamino)methylJřenýr}- propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 4-pyrimidin-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 21 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A s tím rozdílem, že se imin připraví v methanolu během 2 hodin při teplotě zpětného toku. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,79 (d,

2H), 8,40 (d, 2H),7,49 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (S, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H)

- 223 ·Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-(((l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A a l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,81 (m, 2H), 8,30 (d, 2H) , 7,52 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,14 (m,

1H), 7,04 - 6,63 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,72 (S, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 506 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-([(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl )amino]methy1}feny1)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladuJL^stupni C z methylesteru 3—(3—{[(l— -methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzylJ amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny ze stupně B. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,80 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,57 (s,

1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 - 6,99 (m, 6H), 6,88 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 490 (M-l)

Příklad 12a

3-(3-(((4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu '·· ···«

224

Methylester 3-(3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3-{3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu llx a 4-chlorbenzensulfonylchloridu z způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (s,

1H) ,	8,62	(m,	1H) ,	8,51	(a,	1H) ,	7,89	(d,	2H),7,79 (d, 2H),
7,49	(d,	2H) ,	7,22	(m,	2H) ,	7,14	(m,	1H) ,	7,05 (d, 1H),
6,89	(d,	1H),	6,81	(d,	1H) ,	4,37	(s,	2H) ,	4,32 (s, 2H),
3,64	(s,	3H) ,	2,80	(t,	2H),	2,49	(t,	2H) ..	MS 536 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3—(3—{[(4— -chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. H NMR

(400	MHz,	CDC1₃):	δ 9,05	(s,	, 1H), 8,64	(s	, 1H), 8,50	(d,
1H) ,	7,91	(d, 2H),	7,86	(d,	2H), 7,59	(d,	2H), 7,27	(d,
2H) ,	7,09	(m, 1H),	7,02	(d,	1H), 6,94	(d,	1H), 6,83	(s,
1H) ,	4,41	(s, 2H),	4,35	(s,	2H), 2,72	(t,	2H), 2,42	(s,
2H) .	MS 520 (M-l)

Příklad 12b — (3 —{CBenzensulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu • 0 0 0 0 0 0 0 00

0' 0 0 0 0 '0

0000 · 00 ·

0 0 0 0 010 0 “ 0 0 0 0

225

Methylester 3-(3-([benzensulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 3—(3—[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl} propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu Ile a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Použije se však triethylaminu namísto N,N-diisopropylaminu. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,87 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (m,

3H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,34 (s,

2H), 4,32 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t,

2H). MS 507 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-([Benzensulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[benzensulf onyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni Á. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,86 (m, 3H), 7,67 - 7,53 (m, 5H), 7,34 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,46 (t, 2H). MS 491 (M-l)

Příklad 12c

7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]heptanová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

- 226.Methylester 7-[(pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino(heptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesteru 7-(4-thiazol-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny ze stupně A příkladu 11c a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního postupu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,06 (d,

1H), 8,80 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (m, 1H),

7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,14 (m,

4H). MS 474 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino(heptanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 7-[(pyridin-3-sulfonyl) - (4-thiazol-2-ylbenzyl)- amino(heptanové kyseliny ze stupně A. ·*Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,07 (s,

1H), 8,81 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). MS 458 (M-l)

Příklad 12d

7r[ (4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino(heptanová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny

- 2 27:.7 «· ····

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se vyrobí z hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny z preparativního příkladu 1 a 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 27 za použití způsobu popsaného v příkladu 1 stupni A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): & 9,01 (d,

1H), 8,61 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). MS 328 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 7-[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)aminojheptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z methylesteru 7-(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)heptanové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 1 Stupni B. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,04 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,678 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,08 (m,

1H), 7,95 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,12 (m, 4H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7-[ (4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 7-[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny ze stupně Β. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,07 (m, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,13 (m,

1H), 7,92 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,15 (t, 2H) , ·· »·»· 00 0« ·· *♦

0*0 0 0 0 0 0-000

0000 0 00 · · <* «

- 228,:^,

2,23 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (m, 4H). MS 453 (M-l)

Příklad 12e

7-[(4-Imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)aminojheptanová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 7-(4-imidazol-l-ylbenzylaminoJheptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridu methylesterů 7-aminoheptanové kyseliny z preparativního příkladu 1 a 4-imidazol-l-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 43 za použití postupu popsaného v příkladu 1 stupni A. Příprava iminu se však provádí v methanolu po dobu 1 hodiny. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (m, IH),

7,43	(d,	2H) ,	7,33	(d,	2H) ,	7,25	(m,	IH) ,	7,18 (m, IH),
3,82	(s,	2H) ,	3,65	(s,	3H) ,	2,62	(t,	2H) ,	2,29 (t, 2H),
1,61	(m,	2H) ,	1,52	(m,	2H) ,	1,33	(m,	4H)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 7-[(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)aminojheptanové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z methylesterů 7-(4-imidazol-l-ylbenzylaminoJheptanové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Reakce se však provádí po dobu 20 hodin a namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se použije triethylaminu. ·*-Η NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,70 (m, IH), 7,98 (m, IH), 7,89 (m,

IH), 7,84 (S, IH), 7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (s, IH), ·· to··· toto ·· ·· • · · · · · · · · · · »··· · ·· · · · · *

7,20 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,13 (m, 4H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

7-[(4-Imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptanová kyselina

Směs methylesteru 7-[(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny (52 mg) a lipasy z vepřové slinivky (81 mg), acetonu (l ml) a fosfátového pufru (pH 7, 5 ml) se míchá 20 hodin při teplotě místnosti.

Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x). Organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): 8 8,71 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 6H) , 7,19 (s, 1H), 4,57 (S, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (m, 4H)

Příklad 12f

3-(3-([Benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyí)amino] methyl) fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3 — í 3—[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu liz a benzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu.

“ 23Q;·« «··· ·» ·« ·· ··· · · · · · ·* « • ··· ···· ···· • · · · · · · · · · · 4 • ·· · · · · « ·· Afe fefe ·· ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,79 (m, 2H), 8,27 (dd, 2H), (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 3H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,38 (s, 4,32 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H).

7,88 (m,

2H),

MS

502 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3—(3—{[benzensulf onyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenyl)η propionové kyseliny ze stupně Β. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,80 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d,

1H), 6,74 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,79 (t, 2H),

2,51 (t, 2H). MS 486 (M-l)

Příklad 1 2 g

3—(3—{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yíbenzyí)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-(((pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminoJmethyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino JmethylJ fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu liz a hydrochloridové soli pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 za

231 použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ^H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,80 (d, 2H), 8,68 (m, IH), 8,27 (d,

2H), 7,98 (m, IH), 7,86 (m, IH), 7,46 (m, IH), 7,20 (m, 3H),

7,12 (m, IH), 7,02 (d, IH), 6,96 (d, IH), 6,91 (s, IH), 4,55 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t,

2H). MS 503 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(pyridin- 2-sulf onyl )-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,82 (d, 2H), 8,75 (m, IH), 8,06 (m, 3H), 7,92 (m, IH), 7,52 (m, IH), 7,26 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 7,01 (m,

2H), 6,84 (S, IH), 4,57 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,80 (t, 2H),

2,53 (t, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad 1 2 h

3-( 3-{ [(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenylJpropionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-( 3-{ [ (pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2’-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru

3—{3—[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu liz a hydrochloridové soli

232 • · ··· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· • ··· · ·· · · ·· · ·· · · ♦ · ·· pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,03 (d, 1H), 8,77 (m, 3H), 8,29 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,04 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H). MS 487 (M-l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-( 4-pyrimidin-2-ylbenzyl) amino ]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[(pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzy1)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ³H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ

9,05 (s, 1H),	8,81	(ro, 3H),	8,16	(m, 3H),	7,49	(ro, 1H),	7,24
(m, 1H), 7,16	(m,	3H), 7,06	(d,	1H), 6,95	(d,	1H), 6,86	(s,
+H) , 4,42 )s,	2H) ,	4,35 (s,	2H) ,	2,84 (t,	2H) ,	2,56 (t,	2H) .

MS 487 (M-l)

Příklad 1 2 i

3-(3-{[(4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzy1)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[ (4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl] fenyl Ipropionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu liz a 4-chlorben• · · · · ·

- 233 zensulfonylchloridu z způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije

triethylaminu.	^xh :	NMR	(400 MHz, '	CDC1	₃): δ	8,78	(m, 2H),
8,28 (d, 2H),	7,76	(d,	2H), 7,46	(d,	2H) ,	7,15	(m, 4H),
7,03 (d, IH),	6,88	(d,	IH), 6,80	(s,	IH) ,	4,36	(S, 2H),
4,29 (s, 2H),	3,63	(s,	3H), 2,79	(t,	2H) ,	2,48	(t, 2H). MS

536 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3—(3—{[(4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}η fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,80 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 7,83 (d,

2H), 7,53 (d, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,02 (d, IH), 6,95 (d, IH), 6,76 (s, IH), 4,37 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 520 (M-l)

Příklad 12 j

3-(3-{[Benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)-2-methylpropionová kyselina

Stupeň A: Redukce

Methylester 3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny

Směs methylesteru 3-(3-kyanofenyl)akrylové kyseliny (3,24 g, 17,31 mmol) ze stupně B preparativního příkladu 44 a palladium na uhlíku (10%, 0,600 g) v ethylacetátu (30 ml) se 1 hodinu hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení za tlaku ··*· ·· ·· ·· ·· • · · '· · · ’··!·· • · · · · · · · · · · ·

171,75 kPa. Filtrací přes celit se odstraní katalyzátor a filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí středotlaké chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně Ave formě čirého oleje (2,98 g). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,50 7,36 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 190 (M+l)

Stupeň B: Alkylace

Methylester 3-(3-kyanofenyl)-2-methylpropionové kyseliny

K roztoku methylesteru 3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny ze stupně A (220 mg, 1,16 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při -78C přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (ÍM v tetrahydrofuranu, 1,2 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá a přidá se k ní methyljodid (0,08 ml, 1,28 mmol). K reakční směsi se po 1 hodině přidá roztok nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a voda (1 : 1). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Vodný roztok se promyje dichlormethanem (3x) a spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí středotlaké chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně B ve formě bezbarvého oleje (62 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,50 - 7,34 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,71 (m,

2H), 1,16 (d, 3H)

Stupeň C: Redukce

Methylester 3-(3-aminomethylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny • · · · · · » · ·

- 235

Směs methylesteru 3-(3-kyanofenyl)-2-methylpropionové kyseliny ze stupně B (62 mg 0,30 mmol) a palladia na uhlíku (10%, 50 mg) v methanolu (10 ml), ethylacetátu (10 ml) a hydroxidu amonném (5 ml) se 24 hodin hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit za použití methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1 až směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,1 se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně C (45 mg). NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,31 - 7,14 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). MS 208 (M+l)

Stupeň D: Reduktivní aminace

Methylester 2-methyl-3-{3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně D se připraví z methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny ze stupně C a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 42 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A, avšak bez použití báze. -^H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7,90 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,24 - 7,02 (m, 4H), 6,45 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 2H) , 1,14 (d, 3H). MS 364 (M+l)

Stupeň E: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([Benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)-2-methylpropionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpistu stupně E se připraví z methylesteru 2-methyl-3-{3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně D a benzensulfo-

- 236 nylchloridu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu během reakční doby 4 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,87 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,10 (m,

3H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,44 (m, 1H),

4,31 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H),

2,61 - 2,47 (m, 2H), 1,06 (d, 3H). MS 504 (M+l)

Stupeň F: Hydrolýza esteru

3—(3 —{[Benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)-2-methylpropionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-( 3-{[benzensulf onyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl) amino ]me thyl} fenyl)-2-methylpropionové kyseliny ze stupně E. Hydrolýza se však provádí v methanolu při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,14 (m, 1H), 7,90 (m,

2H), 7,69 - 7,53 (m, 6H), 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,02 (d, 3H). MS.488 (M-l)

Příklad 12k

3-(3-{[(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzy1)amino]methyl}feny1)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ·· »000

- 237

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se vyrobí způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesterů 3-{3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu lla a 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto N,N-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 8,99 (d,

IH) ,	8,63 (m,	IH) ,	8,50	(d,	IH) ,	7,88 (d,	2H) ,	7,55	(s, IH),
7,42	(s, IH),	7,32	(d,	2H) ,	7,13	(m, IH),	7,04	- 6,	97 (m,
3H) ,	4,47 (s,	2H) ,	4,41	(s,	2H),	3,75 (s,	3H) ,	3,65	(s, 3H),
2,82	(t, 2H),	2,51	(t,	2H) .	MS 506 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(l-Methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesterů 3-(3-([ (1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)aminojmethyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (s, IH), 8,59 (s, IH) 8,52 (s, IH), 7,78 (d, 2H), 7,59 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,28 (d, 2H), 7,11 (m, IH), 7,01 (m, 2H) , 6,93 (s, IH), 4,47 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H)

Příklad 12m

3-(3-[(Benzensulfonylbifenyl-4-ylmethylamino)methyl]fenyl}propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-(3-{[(Bifenyl-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

- 238 •··· »· ·«

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a bifenyl-4-karbaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A, při němž se však imin připraví v methanolu během 3 hodin při teplotě zpětného toku. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,55 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,61 (t, 2H). MS 360 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-{3-[(benzensulfonylbifenyl-4-ylmethylamino)methyl]fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3—(3—{[(bifeny1-4-ylmethy1)aminolmethy1}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu za použití

-i triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylaminu. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,85 (d, 2H), 7,60 -7,29 (m, 10H), 7,08 (m, 3H), 7,01 (d,lH), 6,88 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (S, 2H), 3,63 (S, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 500 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru — < 3 — [(Benzensulfonylbifenyl-4-ylmethylamino)methyl]fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3—{3—[(benzensulf onylbifenyl-4-ylmethylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,85 (m, 2H), 7,60 - 7,29 (m, 10H), 7,13 - 7,01 (m, 4H), 6,88 (d,

239

1H), 6,79 (ε, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 484 (M-l)

Příklad 1 2 n

3-(3-{[Benzensulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-(3-([(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethy1)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 2,3-dihydrobenzofl,4]dioxin-6-karbaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A. Imin se však připravuje reakcí s methanolu při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 3H), 4,24 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (t, 2H). MS 342 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([benzensulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-(((2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ^XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,84 (m, 2H), 7,60 7,49 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,78 ·· ···· ·· ·♦ ·· ·· • · · 0 · · · · « · ·

(s, ΙΗ), 6,69 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,20 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-([Benzensulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4(dioxin-6-ylmethyl)amino(methyl(fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([benzensulfony1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]η methyl}fenyl(propionové kyseliny ze stupně Β. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (dd, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,67 )d, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,18 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H). MS 466 (M-l)

Příklad 12o

3-(3-(((2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino(methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-(((2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)(pyr idin-2-sulfonyl)amino(methyl(fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-(((2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12n a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 - 6,91 (m, 4H),

- 241 • ·« · fc· ·· ·· ··

6,68 - 6,54 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (s,

4H), 3,68 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 483 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-(((2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethy1)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-(((2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)(pyridin-2-sulfonyl)aminojmethyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): S 8,65 (m, IH), 7,93 (d, IH), 7,84 (m,

IH), 7,43 (m, IH), 7,12 (m, IH), 7,02 (d, IH), 6,95 (d, IH), 6,88 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,55 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,17 (s, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (t, 2H). MS 467 (M-l)

Příklad 1 2 p

3-(3-(((4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-(((4-chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-((4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny získaného ve stupni A příkladu Ile a 4-chlorbenzensulfonylchloridu z způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B. Namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu se však použije triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,85 (d, IH), ·· «···

						·· «··· • · ·	·· • 9 9	• · •	·« · • * ·
				-	242 -	• · ·· • · • ·	9 · · • · · • ·	• • · · · '·	• · · • · · • · ·
7,81	(d, 2H),	7,77	(d,	2H) ,	7,48	(d, 2H),	7,32	(d,	1H) ,
7,12	(m, 3H),	7,04	(d,	1H) ,	6,88	(d, 1H),	6,80	(s,	1H),
4,33	(s, 2H),	4,30	(s,	2H) ,	3,64	(s, 3H),	2,80	(t,	2H),
2,49	(t, 2H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-(((4-chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}-i fenyl)propionové kyseliny získaného ve stupni A. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,84 (d, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 6,74 (ε, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,49 (t, 2H)

Příklad 1 2 q

3-(3-((Bifenyl-4-ylmethyl(pyridin-2-sulfonyl)aminoJmethyl}feny1)propionová kyselina *

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{(Bifenyl-4-ylmethyl(pyridin-2-sulfonyl)aminoJmethyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-(((bifeny1-4-ylmethyl)amino Jmethyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12m a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 za použití triethylaminu namísto N,N-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400

- 243 ·· 00 ·· • · · 4 4·· 4 · · · » 000 0 000 0 0 0 0 '· · 4 0 · ··· · · 0· * · · 0 0 0 · 4 0 • 000 000 00 ·0 '0 · ··

MHz, CDC1₃): δ 8,65 (d, 1Η), 7,95 (d, 1Η), 7,83 (m, 1Η), 7,51 (dd, 2Η), 7,45 - 7,29 (m, 6Η), 7,16 - 7,10 (m, 3Η), 7,08 - 6,90 (m, 3Η), 4,50 (s, 2Η), 4,48 (s, 2Η), 3,64 (s, 3Η), 2,79 (t, 2Η), 2,49 (t, 2H). MS 501 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Bifenyl-4-ylmethyl(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[bifenyl-4-ylmethyl(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl)fenyl)pro-

Ί pionove kyseliny ze stupně Β. H	NMR	(400	MHz,	CDC1₃): δ
8,68 (m, IH), 7,97 (m, IH), 7,85	(m,	IH) ,	7,53	(dd, 2H),
7,47 - 7,31 (m, 6H), 7,18 - 7,11	(m,	3H) ,	7,04	- 6,93 (m,
3H), 4,52 (s, 2H), 4,51 (s, 2H),	2,82	(t,	2H) ,	2,56 (t, 2H)

MS 485 (M-l)

Příklad 1 2 r

3-{3-[(Bifenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino Jmethyl]fenyl}propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3—(3—[(bifenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]fenylIpropionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3— (3— {[(bifenyl-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12m a methansulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,56 (m, 4H), 7,44 - 7,23 (m,

0000 • » • · ·0

244 ·* «0 0* 00 0 00 0 0 00 0

00 0 0 00 0

0·· 00000· 0· · 0 000 00··· ··· 000 00 00 00 ··

6H), 7,14 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,33 (s,2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (t, 2H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-{3-[(Bifeny1-4-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]fenyl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-{3-[(bifenyl-4-ylmethylmethansulf onylamino )methyl ] fenyl} propionové kyseliny ze stupně A. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,57 (m, 4H), 7,45 - 7,24 (m, 6H), 7,15 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (t, 2H). MS 422 (M-l)

Příklad 12s

3-(3-{[(4-terc.Butylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino ]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-{3-[(4-terc.Butylbenzylamino)methyl]fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 4-terc.butylbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu l stupni A.

Imin se však připraví reakcí v methanolu během 3 hodin při teplotě zpětného toku. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,31 (s, 9H). MS 340 (M+l)

- 245

0000 ·* ·· ·· *·

0 0 00*0 0000 • 000 0 00 0 0 0 0 · 0 0000 000 ·0 00 0

000 00000 0000 000 00 00 00 <0

Stupeň Β: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([(4-terc.butylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-((4-terc.Butylbenzylamino Jmethyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 za použití triethylη aminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,62 (m, 1H) , 7,90 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,09 (m, 1H) , 6,99 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,24 (t, 9H). MS 481 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-{ [ (4-terc.Butylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-(((4-terč.butylbenzyl) (pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně B. ^H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,64 (m, 1H), 7,92 (m,	1H), 7,83 (m,	1H) ,	7,43 (m,
1H), 7,19 (d, 2H), 7,12 (m, 1H),	7,02 (m, 3H),	6,94	(m, 2H),
4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,82	(t, 2H), 2,57	(t,	2H), 1,26
(t, 9H). MS 465 (M-l)
Příklad	1 2 t

3- (3-{[ Benzensulfonyl-(4-terc.butylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina • · • ·

- 246

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[benzensulfonyl-(4-terc.butylbenzyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[(4-terc.butylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12s a benzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ	7,81 (dd,	2H) ,	7,56	(m,	1H) ,	7,48
(m, 2H), 7,19	(d, 2H), 7,10	(m, 1H),	7,01	(d,	1H) ,	6,94	(d,
2H), 6,86 (d,	1H), 6,79 (s,	1H), 4,28	(s,	2H) ,	4,26	(s,	2H) ,
3,65 (s, 3H),	2,79 (t, 2H),	2,49 (t,	2H) ,	1,25	(s,	9H) .	MS

480 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Benzensulfonyl-(4-terc.butylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladuΤΓΤεΐΐίρήΊΓ C z methylesteru 3- ( 3-T[beňF zensulfonyl-(4-terc.butylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (dd, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (s, 1H) , 4,30 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,26 (s, 9H). MS 464 (M-l)

Příklad 1 2 u

3-{3-[(Benzensulfonylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl]fenyl}propionová kyselina • ·

- 247

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3—(3—{[(benzofuran-2-ylmethyl)amino]methyl|propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyselinyz preparativního příkladu 44 způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A s tím rozdílem, že imin se připraví v methanolu během 3 hodin při teplotě zpětného toku. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,50 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 5H), 7,07 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,91 (S, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,60 (t, 2H)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-{3-[(benzensulfonylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl]fenylIpropionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-{[(benzofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}propionové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. -’ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,83 (m, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 7,26 7,09 (m, 8H), 6,39 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,57 (t, 2H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-{3-[(Benzensulfonylbenzofuran-2-ylmethylaminolmethyl]fenylIpropionová kyselina ·· ·· • ·

- 248

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesterů 3-{3-[(benzensulf onylbenzofuran-2-ylmethylamino)methyl]fenylIpropionové kyseliny ze stupně B. •'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,81 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 3H) , 7,25 - 7,06 (m, 8H), 6,36 (d, IH), 4,43 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,58 (t, 2H). MS 448 (M-l)

Příklad 1 2 v

3-(3-{[Benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesterů 3 - ( 3 - {[ (benzofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12u a 4-fluorbenzensulfonylchTo ridu z á~použ it i ~tři ě thyl am i nunamí s tóN,N-d1risdpropy 1^ ethylaminu. ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (m, 2H), 7,46 (m, IH) , 7,28 - 7,03 (m, 9H) , 6,42 (s, IH), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,58 (t, 2H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru — (3 — { [Benzofuran-2-ylmethyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesterů 3-(3-{[benzof uran-2-ylme thyl- (4-f luorbenzensulf onyl) amino ] methyl} O α

- 249 fenyl)propionové kyseliny ze stupně B. NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,81 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,24 - 7,03 (m, 9H), 6,41 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H), 2,62 (t, 2H). MS 466 (M-l)

Příklad 1 2 w ‘

3—(3—{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 2,3-dihydrobenzofuran-5-karbaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A. Imin se vsak připravuje reakcí v methanolu při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,23 (m, 4H), 7,07 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 326 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl)fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}fenyl) propionové kyseliny ze stupně A a methansulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto N,N-diisopropyl·'·

- 250 ethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,27 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,61 (t, 2H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl(methansulfonylamino(methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)methansulfonylamino(methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz,

cdci₃	): δ	7,27 (m,	2H), 7,15 (m,	3H), 6,98 (d, 1H),	6,72 (d,
1H) ,	4,57	(t, 2H),	4,29 (s, 2H),	4,24 (s, 2H), 3,18	(t, 2H),
2,94	(t,	2H), 2,75	(s, 3H), 2,66	(t, 2H). MS 388 (Μ-	1)
			Příklad	Ι 2 X

3-(3-{[Benzensulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino(methyl(fenyl(propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([benzensulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl(amino(methyl(fenyl(propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 z methylesteru 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}fenyl(propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12w a benzensulf onylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (m,

2H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,89

251

(s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,74	(s,	1H), 6,68	(d, 1H), 6,56 (d,
1H), 4,50 (t, 2H), 4,26 (s,	2H),	4,21 (s,	2H), 3,65 (S,
3H), 3,06 (t, 2H), 2,78 (t,	2H),	2,47 (t,	2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Benzensulfonyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3—(3—{[benzensulf onyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (dd, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 3H),7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 450 (M-l)

Příklad 12 y

3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzensulf onyl) amino ]methyl) fenyl )propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethy1)-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl)fenyl) propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12w a 4-fluorbenzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ

					-	252 -			• · · · • ·	• · • ·	’· · 9 · · · • · · · ·
7,79	(m,	2H) ,	7,14	(m,	3H) ,	7,03	(d,	IH)	, 6,88	(m,	2H),
6,79	(s,	IH) ,	6,71	(d,	IH) ,	6,58	(d,	IH)	, 4,51	(t,	2H) ,
4,25	(s,	2H) ,	4,21	(s,	2H) ,	3,64	(s,	3H)	, 3,08	(t,	2H) ,
2,80	(t,	2H) ,	2,50	(t,	2H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3—(3—{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{((2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně B.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,79 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,03 (d, IH), 6,89 (m, 2H), 6,79 (s, IH), 6,70 (d, IH), 6,58 (d, IH), 4,51 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,07 (t,

2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H). MS 468 (M-l)

Příklad 1 2 z

3-(3-{[Benzensulfonyl-(4-isobutylbenzyl)amino]methyl}f enylů^ío^ioňovaT kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3-{3-[(4-Isobutylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Roztok hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfeny1)propionové kyseliny (400 mg, 1,74 mmol), 4-isobutylbenzaldehydu (311 mg, 1,91 mmol) a triethylaminu (0,26 ml, 1,91 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu triacetoxyborhydrid sodný (590 mg, 2,78 mmol). Reakční směs se 20

- 253 • ·

hodin míchá a přidá se k ní vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodný roztok se promyje dichlormethanem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii za použití 65% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (178 mg). NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,26 - 7,04 (m, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,63 (S, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,41 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS 340 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-([benzensulfonyl-(4-isobutylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-(3-[ (4-IsobutylbenzylaminoJmethyl]fenyljpropionové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto N,N-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,83 (dd, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 - 6,86 (m, 6H), 6,79 (s, 1H), 4,29 (s,

2H), 4,28 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (t,2H), 2,50 (t, 2H), 2,40 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). MS 480 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-(( Benzensulf onyl- (4-isobutylbenzyl) amino Jmethyl} fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([benzensulf onyl- (4-isobutylbenzyl)amino Jmethyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně Β. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (d, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,02 - 6,84 (m,

254 • · 9 9 9 9 9 99 ·

9 9 9 9 9 9

99 99 99

6H), 6,78 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 1,77 (m, 1H) , 0,84 (m, 6H). MS 464 (M-l)

Příklady 13a až 13z a 14a až 14e

Sloučeniny z příkladů 13a až 13z a 14a až 14e se připraví s vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3. Odlišnosti od tohoto způsobu (reakční doba, teplota a reakční činidla) jsou uvedeny u jednotlivých příkladů.

Příklad 13a

Hydrochloridová sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace terc.Butylester (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terc.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 42 za použití postupu popsaného v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. -*-Η NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,90 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (dd,

1H), 6,44 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s,

2H), 1,47 (s, 9H). MS 394 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu ·· ·· ► · · » · ·

- 255 terč.Butylester (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino jmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylaminoJmethyl]fenoxyjoctové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B, přičemž reakce se provádí po dobu 2 hodin. NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,01 (d, 1H), 7,86 - 7,49 (m, 8H), 7,07 (m, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 534 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C se z terč.butylesteru (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)aminojmethyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně B získá trifluoracetátová sůl. Hydrochloridová sůl se připraví tak, že se trifluoracetátová sůl rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml), ke vzniklému roztoku se přidá 0,18 ml 1M chlorovodíku. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (3x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,16 (d, 1H), 7,89 - 7,51 (m, 8H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (m,

1H), 4,46 (S, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,46 )s, 9H). MS 476 (M-l)

Příklad 13b

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny • · * *

- 256 • 4 «'0 η 0· • · · · • a · · • · · · · ·

Stupeň A: Reduktivní aminace terc.Butylester {3—[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 27 za použití postupu popsaného v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,47 (d,

1H), 7,96 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),

3,78 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 406 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč,butylesteru {3—[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxy)octové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B. ¹H NMR (400 MHz, CDCIg): δ

9,05	(s,	1H),	8,97	(m,	1H) ,	8,78	(m,	1H) ,	8,60 (m, 1H),	8,50
(d,	1H) ,	8,03	(m,	1H) ,	7,88	(m,	2H),	7,42	(m, 1H), 7,23	(m,
2H) ,	7,13	(m,	1H) ,	6,66	(m,	1H),	6,65	' (m,	2H), 4,43 (s,	2H) ,
4,39	(s,	2H) ,	4,35	(s,	2H) ,	1,47	(s,	9H) .	MS 547 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Hydrochloridové sůl (3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino jmethyl}fenoxy)octové kyseliny ·· ·· • ♦ ·

- 257 ····

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terc.butylesteru (3—{[(4— -pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy) octové kyseliny ze stupně B. Hydrochloridová sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu. NMR (400 MHz, CD-jOD) : δ 9,25 (s, IH), 9,16 (d, IH), 9,00 (m, 2H), 8,87 (d, IH), 8,66 (d, IH), 8,17 (m, IH), 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,10(m, IH), 6,81 (d, IH), 6,73 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,50 (s, 2H). MS 489 (M-l)

Příklad 13c

Trifluoracetátová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terc.Butylester (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terc.butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A příkladu 13a a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B, přičemž reakce se provádí po dobu 2 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,66 (m,

IH), 7,95 (d, IH), 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 7,49 (d, 2H),

7,45 (m, IH), 7,16 (d, 2H), 7,08 (t, IH), 6,70 (m, 3H), 6,43 (m, IH), 4,49 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 1,46 (s,

9h). MS 535 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru •>ť ·· » ·' · 4 » · · <

- 258

Trifluoracetátová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino Tmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.btylesteru(3-{[(4-razol-l-ylbenzyl)(pyridin-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)ctové kyseliny ze stupně A. NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,68

(m,	1H), 8,15	(m, 1H),	7,96	(m,	2H),	7,68	(d,	1H), 7,60	(m,
1H) ,	7,55 (d,	2H), 7,24	(d,	2H),	7,09	(t,	1H) ,	6,73 (m,	3H),
6,49	(m, 1H),	4,52 (s,	2H) ,	4,49	(s,	2H) ,	4,46	(s, 2H).	MS
477	(M-l)	P ř	i k	lad	1	i 3 d

Sodná sůl (3-{[Benzensulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester {3—[(4-pyridin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a pyridin-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 22 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. -¼ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,67 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H) ,

3,84 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 405 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)~ amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny »« ··' toto • toto · · ·' ·

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylesteru (3—[(4-pyridin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni Β. ·*Ή NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,67 (d, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,77 - 7,51 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H),

6,59 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 545 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Sodná sůl (3-{[Benzensulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně B. Trifluoracetátová sůl se zředí ethylacetátem a vodou. Vodný roztok se hydroxidem sodným (1M) zalkalizuje na pH asi 11. Vodný roztok se ledovou kyselinou okyselí na pH asi 5 a promyje ethylacetátem (3x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se azeotropicky odpaří s toluenem, čímž se získá volná kyselina (128 mg). Volná kyselina se rozpustí ve směsi acetonu (4 ml), methanolu (4 ml) a vody (0,5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydrogenuhličitan sodný (22 mg, 0,258 mmol). Reakčnísměs se 24 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s ethanolem (3x) a chloroformem (lx). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (137 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 8,56 (dd, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 6H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,21 (s, 2H). MS 487 (M-l) ·0 • · · · · • 0 · * • · · · « ** ·

(··

- 260

0 ···* 0 0 0 • · 0 ·

Příklad 13e

Sodná sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace terc.Butylester {3—[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terc.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 23 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,82 (d, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,34 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 2H),

6,78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H),

1,47 (s, 9H). MS 405 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylester (3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu η

způsobem popsaným v příkladu 3 stupni Β. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,60(m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (S, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 545 (M+l)

261 • · · 0 * · ► 0 0

0-00

0 ·♦ » 0 0 « » 0 0 ·

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Sodná sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl(amino]methyl}fenoxy(octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl(amino(methyl(fenoxy(octové kyseliny ze stupně B. Sodná sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13d. NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,74 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,88 (dd, 2H), 7,65 - 7,47 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59 (s, 1H(, 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad 1 3 f

Sodná sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl(amino]methyl(fenoxy(octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester {3-f(4-pyridin-4-ylbenzylamino(methyl]fenoxy(octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy(octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-pyridin-4-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 24 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,63 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,85 (S, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 405 (M+l)

Λ9

- 262

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3 —{[benzensulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylester {3-[(4-pyridin-4-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B, přičemž reakce se provádí po dobu 3 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,63 (d, 2H), 7,86 (dd, 2H), 7,62 - 7,46 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,46 (ε, 9H). MS 545 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Sodná sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3-{[benzensulf onyl- ( 4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně B. Sodná sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13d. ^H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,56 (bs, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 7h), 7,25 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 2H). MS 487 (M-l)

Příklad 1 3 g

Hydrochloridové sůl (3-{[(pyridin-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace

263 • · • · ·· ·-· · fe • fe terc.Butylester {3—[(4-pyrimidin-5-ylbenzylaminoJmethyl]fenoxyjoctové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-pyridin-5-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 26 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A. Reakční doba pro tvorbu iminu je však 1,5 hodiny a nepoužívá se triethylaminu. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,18 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),

3,79 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 406 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terc.Butylester (3-{[(pyridin-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)aminoJmethyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylesteru (3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylaminoJmethyl]fenoxy)octové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem

popsaným	v příkladu	3	stupni B. ^-H NMR (400 MHz, CDC1₃):
9,19	(S,	1H), 9,05	(S,	1H), 8,89 (s, 2H), 8,79 (dd, 1H) ,
8,06	(m,	1H), 7,65	(m,	1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (m, 2H),
7,12	(t,	1H), 6,74	(dd	, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,42 (s, 2H) ,
4,39	(s,	2H), 4,34	(s,	2H), 1,47 (s, 9H). MS 547 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(pyridin-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)aminoJmethyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3—{[(py—

264

4 ·» • '· · • · ·

• 4 44 · 4 4 • 4 4*

4 4 4 ridin-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy) octové kyseliny ze stupně B. Hydrochloridová sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): S 9,40 (s, 2H), 9,17 (m, 1H), 9,00 (rn,

1H), 8,80 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,72 - 7,29 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H),

4,47 (s, 2H). MS 489 (M-l)

Příklad 13h

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)aminolmethyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylaminoJmethyljfenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 42 způsobem popsaným v příkladu 3

stupni A,	avšak bez	použití	triethylaminu.	^XH	NMR (400 MHz,
CDC1₃): δ	7,89 (m,	1H), 7,68	(nt,	1H),	7,63	(d,	2H), 7,41 (d,
2H), 7,23	(nt, 1H),	6,93 (m,	2H),	6,77	(dd,	1H)	, 6,44 (m,
1H), 4,50	(s, 2H),	3,81 (s,	2H) ,	3,77	(s,	2H) ,	1,47 (s,

9H). MS 394 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)aminojmethyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylaminoJmethyl]265 • 0 ···* 0 · · 00 »· ··

0 0 0

0 0 ·

0 ···

0 *0 fenoxy}octové kyseliny ze stupně A a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B, přičemž reakce se provádí po dobu 2 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,05 (s, IH), 8,78 (d, IH), 8,03 (dd, IH), 7,88 (m, IH), 7,69 (m, IH), 7,55 (d, 2H), 7,42 (m, IH), 7,13 (m, 3H), 6,76 (d, IH), 6,66 (m, 2H), 6,45 (m, IH), 4,39 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 535 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3—{[(4— -pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně B. Hydrochloridová sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9,15 (m, IH), 9,02 (m, IH), 8,88 (m,

IH), 8,26 (m, IH), 8,18 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,63 (m, 2H),

7,39 (m, 2H), 7,12 (t, IH), 6,82 - 6,72 (m, 3H), 6,58 (rn,

IH), 4,63(S, 2H), 4,62 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H). MS 477 (M-l)

Příklad 1 3 i (3-{[(4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester {3—[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxy)octové kyseliny

266 «· ··«· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · * · ♦ * ···· ···· . „ - · · ··· · · · · · • · · · ····< ···· *·< ·· ·· ·· ··

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terc.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-thiazol-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 25 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (d, 2H), 7,82 (d, IH), 7,39 (d, 2H), 7,28 (d, IH), 7,22 (m, IH), 6,92 (m, 2H), 6,77 (m, IH), 4,50 (s, 2H) ,

3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 411 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terc.Butylester (3 — {[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terc.butylesteru {3-[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyJoctové kyseliny ze stupně A a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B. Reakce se však provádí po dobu 96 hodin. MS 584 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-{[{4-Chlorbenzensulfonylj-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octová kyselina

K terc.butylesteru (3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny (48 mg) ze stupně B se při teplotě místnosti během 24 hodin přidá chlorovodík v dioxanu (4M, 3 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,20 - 6,80 (m, 11H), 6,75 (s, IH), 6,65 (s, IH), 6,38 (s, IH), 4,50 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,16 (s, 2H). MS 526 (M-l) • ·

- 267

Příklad 1 3 j

Hydrochloridová sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terc.butylesteru {3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny ze stupně A příkladu 13b a benzensulf onylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (s, IH), 8,60 (m, IH), 8,49 (m, IH), 7,87 (m, 4H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,26 - 7,08 (m, 3H), 6,75 (m, IH), 6,63 (m, IH), 6,58 (m, IH), 4,38 (s, 2H), 4,34 (S, 2H), 4,31 (s, 2H), 1,47 (s, 9h). MS 546 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl) ámiňó ] methyl} fenoxy) octové kysel iny “ ~ ~

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terc.butylesteru (3-{[benzensulf onyl- (4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. Hydrochloridová sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9,18 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,62 (s, IH), 7,91 (m, 4H), 7,69 - 7,58 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,05 (m, IH), 6,69 (m, 2H), 6,57 (m, IH), 4,48 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (s, 2H). MS 488 (M-l)

- 268

Příklad 13k

Hydrochloridové sůl (3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)- (4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru {3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A příkladu 13h a 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu

-i stupni B. Reakce se provádí po dobu 2 hodin. H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,87 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 2H),

7,48 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 4,41 (s, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). MS 538 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino Jme thyl} fenoxy) octové kyseliny ze stupně B. Hydrochloridová sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. MS 480 (M-l).

- 269

Příklad 131

Hydrochloridová sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-imidazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Redutivní aminace terč.Butylester {3-[(4-imidazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru (3-aminomethy1fenoxy)octové kyseliny z preparativního příkladu 20 a 4-imidazol-l-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 43 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). MS 394 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[benzensulfonyl-(4-imidazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octověkyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví z terč.butylesteru {3-[(4-imidazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy)octové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni Β. ·*·Η NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,86 (m, 3H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 7,15 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,56 (s, 1). MS 534 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

- 270 • · 0 0

00

Hydrochloridová sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-imidazol-l-ylbenzy1)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3-{[benzensulf onyl- (4-imidazol-l-ylbenzyl)amino(methyl(fenoxy)octové kyseliny ze stupni B. Hydrochloridová sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. -^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,67 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 3H),

7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 4H), 6,85 (t,

1H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 4,58 (s,

2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H). MS 476 (M-l)

Příklad 13m

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl(amino(methyl(fenoxy(octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč. Butylester (3- {[ (4-imidazol-l-ylbenzyl) (pyridin^-3-sulfonyl)amino(methyl(fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru {3-[(4-imidazol-l-ylbenzylamino(methyl]fenoxy(octové kyseliny ze stupně A příkladu 131 a hydrochloridu pyridin-3-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,04 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,11 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,47 (s, 9H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

- 271 ’· ·

Hydrochloridové sůl (3-{[(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3—{[(4— -imidazol-l-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl)fenoxy) octové kyseliny ze stupně A. Hydrochloridové sůl se získá postupem popsaným ve stupni C příkladu 13a. Ah NMR (400 MHz, CD₃OD, zvolené píky): δ 4,67 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). MS 477 (M+l)

Příklad 13n

Hydrochloridové sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

K roztoku terč.butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy)octové kyseliny (78,9 mg, 0,200 mmol) ze stupně A příkladu 13a, triethylaminu (44,6 mg, 0,221 mmol) a dichlorethanu (10 ml) se přidá thiofen-2-sulfonylchlorid (40,3 mg, 0,221 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá a přidá se k ní další triethylamin (0,221 mmol) a thiofen-2-sufonylchlorid (40,3 mg, 0,221 mmol). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Organický roztok se promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (58 mg). MS 539 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13i stupni C z terč.butylesteru (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,22 - 6,80 (m, 10H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (s 1H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H). MS 481 (M-l)

Příklad 13o

Sodná sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace teřc.Butylester {3-[(4-pyrimidih-2-ylbenzylaminoJmethyl]fenoxy}octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny z pre parativního příkladu 20 a 4-pyrimidin-2-ylbenzaldehydu z preparativního příkladu 21 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni A, avšak bez použití triethylaminu. ^H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,89 (d, 2H), 8,38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,23 (m

1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 4,51 (s,

2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 406 (M+l)

- 273 Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester (3— {[benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z terc.butylesteru {3-[(4-pyřimidin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3 stupni Β. ’-Η NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,78 (dd, 2H), 8,27 (d, 2H), 7,87 (m, 2H),

7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,75 (d,

1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 546 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Sodná sůl (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C se z terc.butylesteru (3-{[benzensulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně B připraví trifluoracetátová sůl. Sodná sůl se získá postupem podle příkladu 13d stupně C za použití methanolu (5 ml) a vody (1 ml), jako rozpouštědla. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,80 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 7,89 (m, 2H) , 7,67 - 7,56 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,63 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H). MS 488 (M-l)

Příklad 1 3 p

Hydrochloridová sůl (3-{[(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny ·· ···· ·· ·· ♦· ·· • · · · ·' · · · · · ·

Stupeň A: Tvorba amidu terc.Butylester (3-{[(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

K roztoku terc.butylesteru (3-[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny (111 mg, 0,270 mmol) ze stupně A příkladu 13i, triethylaminu (120 mg, 1,19 mmol) a dichlorethanu (10 ml) se přidá 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylchlorid (77,2 mg, 0,297 mmol). Reakční směs se 72 hodin míchá a přidá se k ní další 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfónylchlorid (38,5 mg). Reakční směs se míchá dalších 48 hodin. Organický roztok se promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.

Po mžikové chromatografii za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (58 mg). MS 633 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfónyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13i stupni C z terc.butylesteru (3-{[(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenη zyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,40 (m, 8H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 HZ, 1H), 6,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H) ,

4,50 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). MS 575 (M-l)

275

Příklad 1 3 q

Hydrochloridová sůl (3—{[(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(3,5-dimethylišoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octové kyseliny

K roztoku terč.butylesteru {3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylaminoJmethyl]fenoxy)octové kyseliny (83,3 mg, 0,2054 mmol) ze stupně A příkladu 13o v dichlormethanu se přidá triethylamin (0,94 ml, 0,68 mmol) a 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (44,2 mg, 0,226 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní další triethylamin (0,94 ml) a 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (44 mg). Reakční směs se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Organický roztok se promyje postupně 5,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší siranem hořečnatým,přefiltruje a filtrát še zkoncentruje. Po mžikové chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (61 mg). MS 565 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminoJmethyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 stupni C z terč.butylesteru (3276

- {[ ( 3 ,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. Hydrochloridová sůl se získá reakcí trifluoracetátové soli s chlorovodíkem v dioxanu (4M) postupem popsaným ve stupni C

příkladu	13i.	³H NMR (400 MHZ, CDC1₃	): δ 8	,92	(d, IH, J	=
4,1 Hz),	8,25	(d, IH, J = 2,9 Hz), 7	,55 -	6,71	)m, 8h),	6,62
(m, IH),	4,55	(S, 2H), 4,52 (S, 2H),	4,45	(s,	2H), 2,62	)S,
3H), 2,43	(s,	3H). MS 507 (M-l)
		Příklad 1	3 r

Sodná sůl (3-{[(pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z terč.butylesteru {3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny ze stupně A preparativního příkladu 13ó a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 47 způsobem popsaným v příkladu 3 stupni B. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,78 (d, 2H), 8,67 (d, IH), 8,26 (d, 2H), 7,96 (d,.lH), 7,85 (m, IH), 7,44 (m, IH), 7,19 7,09 (m, 4H), 6,73 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (S, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 547 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Sodná sůl (3-{ [ (pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

277

·· ···· • · • · ··

Způsobem popsaným v příkladu 3 Stupni C se z terc.buťylesteru (3 — {[ (pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně B připraví trifluoracetátová sůl. Sodná sůl se získá postupem podle příkladu 13d stupně C za použití methanolu (5 ml) a vody (1 ml), jako rozpouštědla. ^H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,79 (d, 2H), 8,65 (d, IH), 8,23 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 1H),7,31 (m, IH), 7,27 (d, 2H), 7,04 (m, IH), 6,72 (d, IH), 6,66 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,22 (s, 2H). MS 489 (M-l)

Příklad 13s (3—{[(4-Thiazol-2-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-thiazol-2-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

K roztoku terc.butylesteru (3-{(4-thiazol-2-ylbenzylaminojmethyl]fenoxy}octové kyseliny (87,3 mg,0,213 * mmol) ze stupně A příkladu 13i, triethylaminu (47,3 mg, 0,234 mmol) a dichlorethanu (10 ml) se přidá thiofen-2-sulfonylchlorid (42,7 mg, 0,234 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá a přidá se k ní další triethylamin (0,234 mmol) a thiofen-2-sulfonylchlorid (42,7 mg, 0,234 mmol). Reakční směs se míchá dalších 24 hodin. Organický roztok se promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatograf ii za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru

I ··· · • · • · ··

278 ··· · · ·· : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (63 mg). MS 556 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(4-Thiazol-2-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13i stupni C z terc.butylesteru (3-{[(4-thiazol-2-ylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,20 - 7,00 (m, 9H), 6,73 (m, 3H), 6,62 (s, IH), 4,46 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H). MS 499 (M-l)

Příklad 13t

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyrrolidin-1-karbonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3 —{[(4-pyrázol-l-ylbenzyl)(pyrrolidin-1-karbonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Roztok terc.butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny (15 mg, 0,038 mmol) ze stupně A příkladu 13a, pyrrolidin-l-karbonylchloridu (5 ekv.) a triethylaminu (5 ekv.) v dichlormethanu (1 až 2 ml) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, načež se k němu přidá další pyrrolidin-1-karbonylchlorid (5 ekv.) a triethylamin (5 ekv.). Reakční směs se 24 hodin míchá a přidá se k ní tris(2-aminoethyl)amin na polymerním nosiči. Reakční směs se 24 hodin míchá a poté se z ní za použití dichlormethanu, jako pomocného rozpouštědla, odfiltruje • to ··· · ·· • · · '· to ·· • to

279 pryskyřice. Organický roztok se promyje postupně 5,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentruje. Zbytku se použije ve stupni B bez dalšího přečištění.

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3 — {[ (4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyrrolidin-1-karbonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13i stupni C z terč.butylesteru (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyrrolidin-l-karbonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,35 (s, 1H), 7,95 - 7,20 (m, 9H), 6,55 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). MS 433 (M-l)

Příklad 1 3 u

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Roztok terč.butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy)octové kyseliny (15 mg, 0,038 mmol) ze stupně A příkladu 13a, 4-chlorbenzensulfonylchloridu (5 ekv.) a triethylaminu (5 ekv.) v dichlormethanu (1 až 2 ml) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, načež se k němu přidá další 4-chlorbenzensulfonylchlorid (5 ekv.) a triethylamin (5 ekv.). Reakční směs se 24 hodin míchá a

0000 • 000

- 280

0 0 0 .· • 0 00000 0 0 · 0

00 přidá se k ní tris(2-aminoethyl)amin na polymerním nosiči. Reakční směs se 24 hodin míchá a poté se z ní za použití dichlormethanu, jako pomocného rozpouštědla, odfiltruje pryskyřice. Organický roztok se promyje postupně 5,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentruje. Zbytku se použije ve stupni B bez dalšího přečištění.

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino(methyl(fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13i stupni C z terč.butylesteru (3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino(methyl(fenoxy(octové kyseliny ze stupně A. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,37 (s, 1H), 8,00 - 6,72 (m, 13H), 6,55 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,39 (s, 2H). MS 510 (M-l)

Příklad 1 3 v

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ýlbenzyl)(5-pýridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)amino(methyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)amino]methyl(fenoxy)octové kyseliny

Roztok terč.butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl(fenoxy(octové kyseliny (15 mg, 0,038 mmol) ze stupně A příkladu 13a, 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylchloridu (5 ekv.) a triethylaminu (5 ekv.) v dichlormethanu (1 až 2 ml) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, načež

281 •fe ···· • · • fefefe ·· ·· fefe »fe • ·· · · ·· · • ·· fe · fefe fe • > fe · · · · ·· · • · · · · · · ·· fefe ·· fefe se k němu přidá další 5-pyridin-2-ylthoifen-2-sulfonylchlorid (5 ekv.) a triethylamin (5 ekv.). Reakční směs se 24 hodin míchá a přidá se k ní tris(2-aminoethyl)amin na polymerním nosiči. Reakční směs se 24 hodin míchá a poté se zní za použití dichlormethanu, jako pomocného rozpouštědla, odfiltruje pryskyřice. Organický roztok se promyje postupně 5,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentruje. Zbytku se použije ve stupni B bez dalšího přečištění.

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)amino Jmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13i stupni C z terč.butylesteru (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfo*1 nyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,61 (s, 1H), 8,00 - 6,72 (m, 15H), 6,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H). MS 559 (M-l) · '· ’ ....... ...... -.............- ·· ···.- - - ..................- ~~ ^;· Příklad 1 3 w (3-{[(4-Methoxybenzensulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octové kyseliny

282 »999 • 9 • 9 99 • 9 · 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 »

9 99999 99 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99

Připraví se zásobní roztok triethylaminu (0,515 ml) v dichlormethanu (80 ml). 2 ml tohoto roztoku se přidají k terč.butylesteru {3 — [ (4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny (29,80 mg, 0,0726 mmol) ze stupně A příkladu 13i. Připraví se roztok 4-methoxybenzensulfonylchloridu (17 mg, 0,084 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a dimethylformamidu (1 ml). 0,56 ml tohoto roztoku se přidá k reakční směsi. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,5M, ml)·. Vodný roztok se promyje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a zkoncentrují.

Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi za použití gradientu vody, acetonitrilu a 0,1 % trifluoroctové kyseliny, jako elučního rozpouštědla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (20,4 mg). MS 581 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(4-Methoxybenzensulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octová kyselina

K roztoku terč.butylesteru (3-{[(4-methoxybenzensulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A v dichlormethanu (2 ml) se při 0°C přidá chladná trifluoroctové kyselina (1 ml). Reakční směs' se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje pod proudem dusíku, přidá se k ní další dichlormethan (1 ml) a výsledný roztok se zkoncentruje pod proudem dusíku. Tento postup se opakuje a zbytek se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (24,6 mg). MS 524 (M-l)

- 283

0000 • 0 0 000 0 0 4

0 ·« 00 00 00

0 0 · 0 00 0

00 0 0 00 0

0 000 40 00 0

4 0 0 0 0 0 »0 00 00

Příklad 1 3 χ (3-{[ (5-Chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(5-chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 13w z terč.butylesteru (3-[(4-thiazol-2-ylbenzylaminoJmethylJfenoxyJoctové kyseliny ze stupně A příkladu 13i a 5-chlorthiofen-2-sulfonylchloridu s následujícími odchylkami: sulfonylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a 0,28 ml tohoto roztoku se přidá k reakční směsi. ¹H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (m, 3H),

7,13 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H) . MS 591 (M+)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(5-Chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 13w z terč.butylesteru (3-{[ (5-chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. MS 524 (M-l)

- 284

Příklad 1 3 y (3-{[(3-Fluorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(3-fluorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 13w z terč.butylesteru {3—[(4-thiazol-2-ylbenzylaminoJmethylJfenoxy)octové kyseliny ze stupně A příkladu 13i a 3-fluorbenzensulfonylchloridu s následujícími odchylkami: sulfonylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a 0,28 ml tohoto roztoku se přidá k reakční směsi. MS 569 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(3-Fluorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 13w z terč.butylesteru (3-{[(3-fluorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. MS 524 (M-l)

Příklad 1 3 z (3-{[(4-Methoxybenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

- 285 terč.Butylester (3-{[(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 13w z terc.butylesteru {3—[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A příkladu 13a a 4-methoxybenzensulfonylchloridu. MS 564 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(4-Methoxybenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 13w z terc.butylesteru (3-{[(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino] methyl) fenoxy) octové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHZ, CD₃OD): δ 8,14 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,68 (s, 1H),

7,54 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (S, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS 507 (M-l)

Příklad 14a (3-{[(5-Chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl)fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-([(5-chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 13w z terc.butyl- 286 ·· esteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A příkladu 13a a 5-chlorthiofen-2-sulfonylchloridu s následujícími odchylkami: Sulfonylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a 0,28 ml tohoto roztoku se přidá k reakční směsi. MS 574 (M+)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(5-Chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl) amino]methyl)fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu I3w z terč.butylesteru (3-{[(5-chlorthiofen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino] methyl) fenoxy) octové kyseliny ze stupně A. MS 517 (M-l)

Příklad 14b (3-{[(3-Fluorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(3-fluorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 13w z terč.butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbénzylamino)methyl]fenoxyjoctové kyseliny ze stupně A příkladu 13a a 3-fluorbenzensulfonylchloridu s následujícími odchylkami: Sulfonylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a 0,28 ml tohoto roztoku se přidá k reakční směsi. MS 552 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

- 287 • ·' (3—{[ (3-Fluorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino3methyl}fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 13w z terč.butylesteru (3-{[(3-fluorbenzensulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino] methyl} fenoxy) octové kyseliny ze stupně A. MS 495 (M-l)

Příklad 14c (3 —{[(3-Chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu terč.Butylester (3-{[(3-chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino3methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 13w z terč.butylesteru (3-[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl3fenoxy}octové kyseliny ze stupně A příkladu 13i a 3-chlorbenzensulfonylchloridu s následujícími odchylkami: Sulfonylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a 0,28 ml tohoto roztoku se přidá k reakční směsi. MS 585 (M+)

Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(3-Chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 13w z terč.butylesteru (3-{[(3-chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino 3methyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. MS 529 (M+) • · ··· ·

- 288

Příklad 1 4 d

Hydrochloridová sůl (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminojmethyl}fenoxy)octové kyseliny

Stupeň A: Tvorba amidu terc.Butylester (3—{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 3 z terč.butylesteru { 3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny ze stupně A příkladu 13a a thiazol-2-sulfonylchloridu z preparativního příkladu 45. Reakce se provádí po dobu 3 hodin. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,95 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,74 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,49 (s, 9H). MS 451 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni C příkladu 3 z terč.butylesteru (3— { C(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminoJmethyl}fenoxy)octové kyseliny ze stupně A. Reakce se provádí po dobu 2 hodin. Trifluoracetátová sůl se převede na hydrochloridovou sůl způsobem popsaným ve stupni C příkladu 13a. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,02 (d, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,66 (d, 1H, 7,39 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,53 (S, 4H), 4,43 (s, 2H). MS 483 (M-l) ·· ···· • · • ··· ·« ·» ·· • · · · ·

289

Příklad 14e

Sodná sůl (3-[(4-terc.butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxyoctové kyseliny

Stupeň A: Reduktivní aminace terc.Butylester {3—[(4-terc.butylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny

K roztoku terc.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny ze stupně C preparativního příkladu 20 (0,497 g, 2,09 mmol) v methanolu (8 ml) se přidá 4-terc.butylbenzaldehyd (0,33 ml, 1,97 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a v jedné dávce se k němu přidá tetrahydroboritan sodný (0,119 g, 3,15 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá a ke vzniklému roztoku se přidá směs vody a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu a poté 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená ve nadpisu stupně A (0,691 g) ve formě čirého oleje. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,30 - 7,38 (m,

2H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 6,87 - 6,96 (m, 2H), 6,77 (d, IH), 4,50 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s,2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). MS 384 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu terč.Butylester {3-[(4-terc.butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxyoctové kyseliny

290 ·· ···· • · • ···

9« 99 99 99 • 99 9 999 9 • 99 9 9 99 · • · · · 9 999 99 9 · 9 • · 9 9 9999

999 99 99 99 99

K roztoku terč.butylesteru {3-[(4-terc.butylbenzylamino)methyl]fenoxy)octové kyseliny ze stupně A v dichlormethanu (75 ml) se při 0°C přidá triethylamin (8,0 ml, 57,4 mmol) a hydrochlorid pyridin-3-sulfonylchloridu (6,10 g,

28,7 mmol) z preparativního příkladu 2. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá, odstaví se chladicí lázeň a v míchání se pokračuje ještě 1,5 hodiny. K výslednému roztoku se přidá směs vody a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně B (11,0 g) ve formě čirého oleje. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (s,

1H), 8,75 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,11 - 7,23 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (s, 9H). MS 525 (M+l)

Stupeň C: Hydrolýza esteru { 3 — [ (4-terc.Butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxyoctová kyselina

K roztoku terč.butylesteru {3-[(4-terc.butylbenzyl) (pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxyoctové kyseliny (11,0 g, 21,0 mmol) ze stupně B v dichlormethanu (50 ml) se při 0°C přidá trifluoroctové kyselina (25 ml). Po 10 minutách se chladicí lázeň odstaví, reakční směs se míchá ještě 1,5 hodiny a přidá se k ní dalších 5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 30 minut míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (3x). Výsledný olej se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Hodnota pH vodné fáze se 1M hydroxidem sodným »0 »0 ·· 0% • · · · ·0»0

000 0 000 »00»

0 » · · ··< · · · · * _ΟΛ*| · 000 0000»

- 291 - »«·»·♦· 0· ·· ·· ·· »0 ·»·· * 0 nastaví na 5,0 a vyloučená sraženina (4,86 g) se shromáždí filtrací. Oddělí se vrstvy filtrátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se bílá pěna (2,64 g). Sraženina a bílá pěna se spojí a překrystalují z ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,68 g) ve formě bílé pevné látky. •’ή NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,91 (s, IH) , 8,71 (d, IH), 8,15 (d, IH), 7,54 (m, IH), 7,22 (d, 2H), 7,11 (t, IH), 7,04 (d, 2H), 6,71 - 6,92 (m, 2H), 6,65 (s, IH), 4,50 (s, 2H) , 4,36 (s, 4H), 1,25 (s,

9H). MS 469 (M+l)

Stupeň D: Tvorba soli

Sodná sůl {3-[(4-terc.butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]~ methyl)fenoxyoctové kyseliny

K roztoku {3-[(4-terc.butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]methyl}fenoxyoctové kyseliny (5,68 g, 12,13 mmol) ze stupně C ve směsi methanolu a vody v poměru 10 : 1 (66 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (1,02 g, 12,13 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté azeotropický odpaří s ethanolem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,95 g) ve formě bílé pevné látky. ³H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,88 (s,

IH), 8,71 (d, IH), 8,13 (d, IH), 7,52 (m, IH), 7,24 (d, 2H), 7,04 - 7,11 (m, 3H), 6,78 (d, IH), 6,68 (m, 2H), 4,37 (s,

2H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). MS 469 (M+l)

Příklady 15a až 1 5 g

Sloučeniny z příkladů 15a až 15 se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. Odchylky od tohoto postupu (reakční doba,

- 292 ·· ···· · · ·« ·· ·· • · · ···· ··«· • · · · · ·· · · ·· · • · · · ······ ·· · • ··· ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· teplota a reakční činidla) jsou uvedeny u jednotlivých příkladů.

Příklad 15a

3-{3-[(Benzensulfonylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylamino)methyl(fenyl(propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3—(3—{[(benzo[l,3(dioxol-5-ylmethyl)amino(methyl)fenyl(propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl(propionové kyseliny z preparativního postupu 44 a benzo[l,3(dioxol-5-karbaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1 stupni A. Imin se však připraví v methanolu během 4 hodin při teplotě zpětného toku. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,27 6,74 (m, 7H), 5,90 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,62 (t, 2H). MS 328 (M+l)

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3—{3—[(benzensulfonylbenzo[1,3(dioxol-5-ylmethylamino(methyl]fenyl[propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-(3-{[(benzo[1,3(dioxol-5-ylmethyl)amino(methyl(fenyl)propionové kyseliny ze stupně A a benzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 7,85 (d, 2H), 7,62 - 7,50 (m, 3H),

7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,28 )s,

- 293

2H), 4,21 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).

Stupeň C: Hydrolýza esteru — {3 — [ (Benzensulfonylbenzo[l,3]dioxol—5-ylmethylamino)methyl]fenylIpropionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-{3-[(benzensulf onylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,84 (d, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m,

1H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,90 (s, 2H) , 4,28 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,55 (t, 2H). MS 452 (M-l)

Příklad 15b

3-(3-{[Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzensulfonyl)aminoJmethyl)fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[benzo[l,3Jdioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzensulf onyl )amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-(3-{[(benzo[1,3 jdioxol-5-ylmethyl)aminoJmethyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A příkladu 15a a 4-fluorbenzensulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisoproylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (m, 2H),7,17 (m, 3H), 7,05 )d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,91 (s, 2H),

- 294 ···· • · ·

4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina ,Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[benzo[ 1,3 ] dioxol-5-ylmethyl-(4-f luorbenzensulf onyl) amino] methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně B. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,81 (m, 2H), 7,19 - 7,04 (m, 4H), 6,90 (d, IH), 6,84 (s, IH), 6,63 (d, IH), 6,53 (s, IH), 6,48 (d, IH) ,

5,90 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,58 (t, 2H). MS 470 (M-l)

Příklad l5c

3-(3-([Methansulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]methyl}fenyl) propionová kyselina

Stupeň A: Reduktivní aminace

Methylester 3—{3—[(4-fenoxybenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví z hydrochloridové soli methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44 a 4-fenoxybenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12z stupni A. ^H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,37 - 6,95 (m, 13H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 376 (M+l)

- 295 • 999

Stupeň B: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[methansulfonyl-(4-fenoxybenzyl)aminojmethyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně B se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3—{3—[(4-fenoxybenzylamino)methylJfenylJpropionové kyseliny ze stupně A a methansulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,36 - 7,24 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 6,97 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-(3-{[Methansulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino Jmethyl}fenyl)própionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-{[methansulf onyl- (4-fenoxybenzyl)amino Jmethyl}fenyl)propionové___________ kyseliny ze stupně B. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,35 - 7,22 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,96 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,65 (t, 2H)

Příklad 15d

3-(3-{[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino Jmethyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminoJmethyl)fenyl)propionové kyseliny

- 296 e ·

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu llh a thiazol-2-sulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto N,N-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,95 (d, 1H), 7,88 (d,

1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 4,49 (s,

2H), 4,46 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).

MS 497 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylester 3-(3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminoJmethyl)fenyl)propionové kyseliny ze stupně A. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,99 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,44 (m,

1H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H) .

MS 481 (M-l)

Příklad 15e

3-(3-([(4-terc.Butylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-terc.butylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

- 297

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[(4-terc.butylbenzylamino)methyl]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu 12s a thiazol-2-sulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,93 (d, 1H), 7,56 (d,

1H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 4,47 (S, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,27 (s, 9H). MS 487 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3—(3—{[(4-terc.Butylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminoJmethyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 stupni C z methylesteru 3-(3-([(4-terc.butylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny ze stupně A s následujícími odchylkami: Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a okyselí na pH 5. Vodný roztok se promyje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Pó ⁷mžikové chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu. ¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,92 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,24-6,93 (m, 8H), 4,47 (s,

2H), 4,44 (S, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,26 (s, 9H) . MS 471 (M-l)

Příklad 15f

3-(3-(((4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino ] methyl)fenyl)propionová kyselina • 9

- 298 ····

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[4-pyrimidin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3- {3- [ (4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)methyl ]fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu liz a thiazol-2-sulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto Ν,Ν-diisopropylethylaminu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,80 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 4H),

7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 509 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-{[(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným * ve stupni B příkladu 15ě z methyleštěru 3- ( 3 - {[ (4 pyrimidin-2-ylbenzyl) (thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl Jpropionové kyseliny ze stupně B. -¼ NMR (400 MHZ,

CDC1₃): δ 8,79 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,61 (m,

1H), 7,25 - 7,11 (m, 4H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,87 (s,

1H), 4,55 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,54 (t,

2H). MS 493 (M-l)

Příklad 15g

3-( 3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl)fenyl)propionová kyselina

299

Stupeň A: Tvorba amidu

Methylester 3-(3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminoJmethyl}fenyl)propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu stupně A se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 1 z methylesteru 3-{3-[(4-pyra z in-2-ylbenzylamino)methylJ fenyl}propionové kyseliny ze stupně A příkladu lla a thiazol-2-sulfonylchloridu za použití triethylaminu namísto N,N-diisopropyl-

ethylaminu.	H NMR	(400 MHz,	, CDC	1₃): δ 8,	98 (s	, 1H), 8,	61
(s, 1H), 8,50	(s,	1H), 7,96	(d,	1H), 7,88	(d,	2H), 7,60	(d,
1H), 7,26 (d,	2H) ,	7,13 (m,	1H) ,	7,04 (m,	1H) ,	6,95 (m,	1H) ,
6,91 (s, 1H),	4,54	(s, 2H),	4,48	(S, 2H),	3,64	(s, 3H),	2,81

(t, 2H) , 2,52 (t, 2H). MS 509 (M+l)

Stupeň B: Hydrolýza esteru

3-(3-([(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 15e z methylesteru 3-(3-{[(4pyrazin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)aminoJmethylJfeη nyl)propionové kyseliny ze stupně Β. H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,79 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,30 (t, 2H). MS 493 (M-l)

Příklad 16a

3-[3-((Benzensulfonyl-[3-(3,5-dichlorfenyl)propyl]amino}methyl)fenyl]propionová kyselina • ·

- 300 Stupeň A: Alkylace

Methylester 3-[3-({benzensulfonyl-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyllaminojmethyl)fenyl]propionové kyseliny

Způsobem popsaným ve stupni A příkladu 2 se methylester 3-[3-(benzensulfonylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny alkyluje l-(3-brompropenyl)-3,5-dichlorbenzenem za η

vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu stupně A. H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,87 (dd, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,54 (t, 2H).

Stupeň B: Hydrogenace

Methylester 3-[3-((benzensulfonyl-[3-(3,5-dichlorfenyl)propyl]aminojmethyl)fenyl]propionové kyseliny

Směs methylesteru 3-[3-((benzensulfonyl-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]amino jmethyl)fenyl]propionové kyseliny ze stupně A (237 mg), oxidu platičitého (30 mg) a methanolu se 2 hodiny hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení za tlaků 343,5 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor a za sníženého tlaku odpaří těkavé látky. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (240 mg). -*-Η NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,82 (d, 2H), 7,76 - 7,50 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,74 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,56 (m, 2H)

Stupeň C: Hydrolýza esteru

3-[3-({Benzensulfonyl-[3-(3,5-dichlorfeny1)propyllamino}methyl)fenyl]propionová kyse1ina

Z

301

Způsobem popsaným ve stupni C příkladu 1 se hydrolyzuje methylester 3-[3-((benzensulfonyl-[3-(3,5-dichlorfenyl)propyl]amino}methyl)fenyl]propionové kyseliny ze stupně B za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (dd, 2H), 7,62 - 7,48 (m, 3H),

7,26 - 7,09 (m, 5H), 6,74 (s, 2H), 4,27 (s, 2H) , 3,10 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,56 (m, 2H). MS 506 (M+)

Příklad 16b

3-[ 3-((Benzensulfonyl-[2-(3-chlorfenoxy)ethyl]amino}methyl)fenyl]propionová kyselina

Stupeň A: Alkylace

Methylester 3-[3-((benzensulfonyl-[2-(3-chlorfenoxy)ethyl]amino)methyl)fenyl]propionové kyseliny

Způsobem popsaným ve stupni A příkladu 2 se methylester 3-[3-(benzensulfonylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny alkyluje 1-(2-bromethoxy)-3-chlorbenzenem za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu stupně A. ^Η NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,86 (dd, 2H) , 7,60 - 7,49 (m, 3H), 7,22 (d, IH), 7,13 - 7,06 (m, 4H), 6,88 (m, IH), 6,60 (d, IH), 6,52 (m, IH), 4,42 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) , 3,47 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,54 (t, 2H).

. I

Stupeň C: Hydrolýza esteru

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni C příkladu 1 z methylesteru 3-[3302

- ( {benzensulfonyl-[2-(3-chlorfenoxy)ethyl]amino}methyl)fenyl]propionové kyseliny ze stupně B. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,84 (dd, 2H), 7,60 - 7,49 (m, 3H), 7,23 (m,

IH), 7,10 (m, 4H), 6,88 (m, IH), 6,60 (m, IH), 6,52 (m, IH), 4,43 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).

Preparativní příklad 1

Hydrochlorid methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny

Roztok 7-aminoheptanové kyseliny (3,0 g, 21,0 mmol) ve 25 ml methanolu a 2,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a 60 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g). ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 3,62 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H).

Preparativní příklad 2

Hydrochlorid pyridin-3-sulfonylchloridu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného v Karaman, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889 až 4898.

Preparativní příklad 3

3-(3-Chlorfenyl)prqpionaldehyd

Roztok l-chlor-3-jodbenzenu (9,63 g, 40,38 mmol), allylalkoholu (5,86 g, 100,96 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (8,48 g, 100,96 mmol), tetrabutylamoniumchloridu (11,22 g, 40,38 mmol) a octanu palladnatého (317 mg, 1,313

- 303 •9 9999

9

mmol) ve 25 ml dimethylformamidu se 16 hodin míchá při 50 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodný roztok se promyje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (5,04 g) .

Preparativní příklad 4 terč.Butylester 5-(3-oxopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Stupeň A: Tvorba esteru terč.Butylester 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny

Ke směsi bezvodého síranu hořečnatého (11,60 g,

96,4 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se přidá koncentrovaná kyselina sírová (1,45 ml, 24,1 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a přidá se k ní 5-bromthiofen-2-karboxylová kyselina (5,0 g, 24,1 mmol). Po jednominutovém míchání se ke směsi přidá terč.butanol (11,6 g, 20 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Organický roztok se zkoncentruje a výsledný čirý olejovitý zbytek se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití 3% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (4,97 g) . -^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H)

- 304 ·· tototo· ·* toto ·* ·* • •'to * to to · totototo ···· · toto · · ·· ·

Stupeň B: Tvorba aldehydu terč.Butylester 5-(3-oxopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

K roztoku terč.butylesteru 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně A (0,50 g, 1,89 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se přidá allylalkohol (0,51 ml, 7,57 mmol) a poté hydrogenuhličitan sodný (0,397 g, 4,72 mmol), tetrabutylamoniumchlorid (0,525 g, 1,89 mmol) a octan palladnatý (0,021 g, 0,094 mmol). Reakční směs se umístí do olejové lázně o teplotě 65°C, 2 hodiny zahřívá na 90°C a zředí ethylacetátem. K ethylacetátové směsi se přidá 25 ml vody a pevná látka se odstraní filtrací přes celit. Vrstvy se oddělí a organický roztok se promyje vodou (4x), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Tmavě žlutý olejovitý zbytek se přečistí středotlakou chromá.tografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,190 g).

¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 9,80 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,54 (s, 9H)

Preparativní příklad 5

Methylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Stupeň A:

Methylester 5-(3-terc.butylkarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Směs terč.butylesteru prop-2-inylkarbamové kyseliny z preparativního příkladu 1 (1,67 g, 0,011 mmol), methylesteru 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (2,50 g,

0,011 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,622 g,

- 305 •0 0000 00 00 00 00 000 0000 0 ··0

00·0 · 00 0 0 00 0

0,0538 mmol), jodidu měďného (0,102 g, 0,538 mmol) a triethylaminu (1,57 ml, 0,011 mmol) v 50 ml acetonitrilu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 75 ml ethylacetátu, promyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A ve formě oleje (2,06 g). MS: 313 (M+18)

Stupeň B:

Methylester 5-(3-terč.butoxykarbonylaminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Směs methylesteru 5-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně A (2,06 g) a 10% palladia na uhlíku (1,03 g) v 50 ml methanolu se 16 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 343,5 kPa a přefiltruje přes celit za použití methanolu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně B ve formě pevné látky (1,93 g). MS: 317 (M+18)

Stupeň C:

Methylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 5-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl) thiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně B (0,118 g, 0,5 mmol) v 50 ml methanolu se ochladí na 0°C a nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zkoncentruje a pevný

- 306 «0 0000 00 00 00 00 0 0 0 0000 0000 • 0 00 0 00 0 0 00 4

0000 000 00 00 0

0 0.0 0 0000 0000 000 00 00 00 00 zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (399 mg). MS: 200 (M+l)

Preparativní příklad 6

Hydrochloridová sůl methylesteru 5-(3-aminopropyl)furan-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním příkladu 5 s následujícími odchylkami: (1) Hydrogenace ve stupni B se provádí po dobu 5,5 hodiny. (2) Ve stupni C se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli.

Preparativní příklad 7 terč.Butylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylově kyseliny

Stupeň A:

Benzylester prop-2-inylkarbamové kyseliny

K roztoku propargylaminu (6,4 g, 71,2 mmol) v pyridinu (100 ml) se během 0,5 hodiny přidá benzylchlorformiát (13,37 g, 78,2 mmol) ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se 16 hodin míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou (2x). Organický roztok se promyje

307 «0 000« • 0 • ··« *· 0« 00 00

4 9 4 · 4 9 4

4 4 9 9 0,0 0 · 4 9 4 000 00 00 0

0 00 00000 »0 0 000 00 00 00 00 zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (4,43 g).

Stupeň B:

terč.Butylester 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodné výchozí látky podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A preparativního příkladu 5.

Stupeň C:

terč.Butylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina

K roztoku terč.butylesteru 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny ze stupně B (1,0 g, 2,69 mmol) v 15 ml methanolu a 2,69 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá hydroxid palladnatý. Výsledná směs se 16 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 309,15 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Reakční směs se dalších 6 hodin třepe, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropický předeštiluje s tetrachlormethanem a trituruje s diethyletherem. Produkt se izoluje ve formě pevné látky ( 3 6 0 mg).

308 «* ···* • · • ··*

9« 99 ·9 • · « * » 9 · 9 • » · · · · « ·

9 · · 999 9 9 9 9 · • 9 9 9 9999 • 9 99 99 99

Preparativní příklad 8

Methylester 5—{3—[3-(3-chlorfenyl)propylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (z preparativního příkladu 5 stupně C, 0,118 g, 0,5 mmol) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,071 g, 0,55 mmol) v 10 ml methanolu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu 3-(3-chlorfenyl)propionaldehyd (z preparativního příkladu 3, 0,093 g, 0,55 mmol). Vzniklá směs se 90 minut míchá, ochladí na 0°C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (30,3 ml, 0,801 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, rozloží směsí hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1a promyje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (171 mg). MS: 352 (M+l)

Preparativní příklady 9 a 10

Sloučeniny z preparativních příkladů 9 a 10 se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v preparativníra příkladu 8.

Preparativní příklad 9 terč.Butylester 3-(3-(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

309 • · ··

Preparativní příklad 10

Methylester 5-(3-(3-(3-chlorfenyl)propylamino)propyl)furan-2-karboxylové kyseliny

MS: 336 (M+l)

Preparativní příklad 11

Methylester (3-formylfenoxy)octové kyseliny

Směs (3-formylfenoxy)octové kyseliny (3,6 g, 20,0 mmol), uhličitanu draselného (3,30 g, 23,9 mmol) a methyljodidu (1,86 g, 30,0 mmol) ve 25 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 110°C, 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 :

1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (3,4 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCÍ₃): δ 9,94 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (S, ÍH)/ 7,23 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Preparativní příklad 12

3-(3-Chlorfenyl)propylamin

Stupeň A:

3-(3-Chlorfenyl)akrylamid

Roztok 3-(3-chlorfenyl)akrylové kyseliny (Aldrich, 15,0 g, 82,15 mmol) v 50 ml thionylchloridu se 30 minut • ·

- 310 zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za atmosférického tlaku oddestiluje přebytek thionylchloridu. Zbytek se za sníženého tlaku azeotropicky předestiluje s benzenem, čímž se získá 17,288 g oranžového oleje. Tento olej se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se pomalu při -78°C přidá ke kapalnému amoniaku (20 ml, 80,07 mmol) v chloroformu (50 ml). Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě šedé pevné látky (19,38 g). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,57 (s, IH), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, IH), 6,64 (d, IH), MS: 182 (M+l), 180 (M-l)

Stupeň B:

3-(3-Chlorfenyl)propylamin

1,0M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (6,0 ml, 6,0 mmol) se při 0°C přikape k suspenzi 3—(3— -chlorfenyl)akrylamidu ze stupně B (1,0 g, 5,51 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 5 hodin míchá a přidají se k ní další 4 ml 1M lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se 18 hodin míchá____________ a přidají se k ní další 2 ml lithiumaluminiumhydridu.

Reakční směs se 24 hodin míchá a rozloží přikapáním vody. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbytek se zředí vodou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu a organický roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se 1M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 11 a produkt se extrahuje do chloroformu. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje fefe·· • ··

- 311 (0,134 g). ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,20 - 7,22 (m, 3H) , 7,16 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), MS: 170 (M+l)

Preparativní příklad 13

Methylester (3-formylfenyl)octové kyseliny

Stupeň A:

Methylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny

Směsí methylesteru (3-bromfenyl)octové kyseliny (22,85 g, 99,78 mmol), kyanidu zinečnatého (7,25 g, 61,75 mmol) a dimethylformamidu (100 ml) se asi 5 minut vede proud dusíku, načež se k ní přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (4,60 g, 3,98 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 80°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M hydroxid amonný. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x). Organický roztok se promyje 2M hydroxidem amonným (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (15,19 g). ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,5,7 - 7,41 (m, 4H) , 3,706 (s, 3H) , 3,703 (s, 2H)

Stupeň B:

Methylester (3-formylfenyl)octové kyseliny

Směs methylesteru (3-kyanofenyl)octové kyseliny ze stupně A (1,56 g, 8,91 mmol), slitiny hliníku a niklu (1,63

g) a 75% kyseliny mravenčí (25 ml) se 1,75 hodiny zahřívá ke • ·· ·

- 312 zpětné- mu toku, ochladí na teplotu místnosti a filtrací přes celit se z hí za pomoci ethanolu odstraní pevná látka.

K filtrátu se přidá voda a vodný roztok se promyje dichlormethanem (3x). K organickému roztoku se opatrně přidává hydrogenuhličitan sodný do pH asi 8 až 9. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 9,98 (s,

1H), 7,77 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 3,68 (s, 5H)

Preparativní příklad 14

Methylester (3-((pyridin-3-sulfonylamino)methyl)fenyl)octové kyseliny

K roztoku hydrochloridu methylesteru (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny (z preparativního příkladu 18, 0,56 g) a diisopropylaminu (2,2 ml) v 10 ml dichlormethanu se přpidá pyridin-3-sulfonylchlorid (z preparativního příkladu 2,

0,601 g, 2,83 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní ÍM vodná kyselina chlorovodíková. Výsledný roztok se promyje dichlormethanem. Organický roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu. Po přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05 - 7,24 (m, 4H), 5,87 (bs, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (s, 3H)> 3,52 (s, 2H) • · • ·

- 313 Preparativní příklad

Postup A

4-Butylbenzylamin

Roztok 4-butylbenzonitrilu (3,63 g, 22,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se umístí do tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené kolonou (Vigreux) a hlavou pro přímou destilaci. Roztok se zahřívá ke zpětnému toku a během 15 minut se k němu přikape boran-methylsulfidový komplex (2,0M, v tetrahydrofuranu, 15 ml, 30 mmol). Během 1 hodiny se z reakční směsi oddestiluje methylsulfid. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a kapací nálevkou se k němu pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková (6M, 25 ml). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0°C a po částech se k ní přidá hydroxid sodný (7,0 g). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu postupu A (4,01 g). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,34 (m,

2H), 7,24 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H)^1,58 (m,

2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)

Postup B

Hydrochlorid 4-butylbenzylaminu

Roztok 4-butylbenzonitrilu (30,09 g) v ethanolu (380 ml) a chlorovodíku (4M v dioxanu, 50 ml, 200 mmol) se hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení za tlaku 343,5 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (6,09 g). Poté se katalyzátor odstraní filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se • ·

314 • » ·· ···· ♦· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · · · • · ·· ····«« hydrochlorid 4-butylbenzylaminu ve formě špinavě bílé pevné látky (32,47 g). ¹H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu 15 se z vhodných výchozích látek připraví sloučeniny z preparativních příkladů 16 až 18.

Preparativní příklad 16

2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví popsaným v postupu A příkladu 15.

Preparativní příklad

2-(3-Chlorfenoxy)ethylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví popsaným v postupu A příkladu 15. ___________

Preparativní příklad způsobem' způsobem

Hydrochlorid (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru (3-kyanofenyl)octové kyseliny (z preparativního příkladu 13 stupně A) za použití postupu popsaného v preparativním příkladu 15 s následujícími odchylkami: Hydrogenace se provádí v methanolu. Katalyzátor se odfiltruje a organický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevná látka se míchá s ethylacetátem. Filtrací se shromáždí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. ³H NMR (400

315 • ·

MHz, CD₃OD): δ 7,42 - 7,32 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). MS 180 (M+l)

Preparativní příklad 19

Trans-1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzen

Stupeň A

1-(3,5-Dichlorfenyl)prop-2-en-l-ol

Roztok 3,5-dichlorbenzaldehydu (7,5 g, 43 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) se ochladí na 0°C a přikape se k němu vinylmagnesiumbromid (1M v tetrahydrofuranu, 48 ml, 48 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a přidá se k ní 1M vodná kyselina chlorovodíková a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

Stupeň B

Zbytek připravený ve stupni A se rozpustí v diethyletheru a vzniklým roztokem se 15 minut pomalu nechá probublávat bromovodík. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití hexanů, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (6,91 g). ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,24 (s, 3H), 6,53 (d, IH), 6,40 (m, IH), 4,10 (m, 2H)

- 316

Preparativní příklad 20 terc.Butylester (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny

Stupeň A terc.Butylester (3-formylfenoxy)octové kyseliny

K roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (5,00 g, 40,9 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se přidá 1M terc.butoxid draselný v terč.butanolu (40,9 ml, 40,9 mmol). Reakční směs se 2 minuty míchá a přidá se k ní terč.butylbromacetát (6,61 ml,

40,9 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží 200 ml vody. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A ve formě čirého oleje (3,53 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCIg): δ 9,94 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,45 (S, 9H)

Stupeň B terč.Butylester (3-(3-hydroxyiminomethy1)fenoxy)octové kyseliny

K roztoku terč.butylesteru (3-formylfenoxy)octové kyseliny ze stupně A (2,05 g, 8,68 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá NHgOH.HCl (0,66 g, 9,54 mmol) a pyridin (3,5 ml,

43,4 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Oddělí se vrstvy a vodný roztok se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina

317 • · 9 ·

9 9 9 • 9 9 999 uvedená v nadpisu stupně B (1,99 g). ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃): δ 8,07 (s, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 1,46 (s, 9H)

Stupeň C terč.Butylester (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny

K roztoku (3-(hydroxyiminomethyl)fenoxy)octové kyseliny ze stupně B (2,25 g, 5,96 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá Raneyův nikl (asi 1 g, promytý vodou a poté ethanolem) ve 100 ml ethanolu. Pro převedení je třeba dalších 90 ml ethanolu. Po přídavku hydroxidu amonného (10 ml) se reakční směs 4 hodiny třepe za tlaku vodíku 309,15 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje. Čirý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru

96,5 : 3,5 : 0,1 až 9 : 1 : 0,1, jako elučního činidla.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje, ’ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,23 (m, 1H) , 6,92 (m,

2H), 6,72 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 238 (M+l)

Preparativní příklad 21

4-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd

Roztok 2-brompyrimidinu (1,00 g, 6,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,218 g, 0,189 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (30 ml) se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu roztok 4-formylbenzenboronové kyseliny (1,14 g, 7,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,58 g, 18,9 mmol) v 15 ml vody. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zředí vodou a dichlormethanem. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se promyje dichlormethanem.

- 318

Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10% až 30% hexanů v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se η

sloučenina uvedená v nadpisu (0,979 g). H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 10,11 (s, 1H) , 8,83 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H)

Preparativní příklady 22 až 27

Sloučeniny z preparativních příkladů 22 až 27 se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu 21.

Preparativní příklad 22

4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), MS: 184 (M+l)

Preparati v ni p ř i k 1 a d 2 3

4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,97 (s,2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), MS: 184 (M+l)

Preparativní příklad 24

4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd

319

¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 10,03 (s, IH), 8,70 (s, 2H) , 7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H), MS: 184 (M+l)

Preparativní příklad 25

4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd

MS: 189 (M+)

Preparativní příklad 26

4-Pyrimidin-5-ylbenzaldehyd ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 10,03 (s, IH), 9,26 (s, IH), 9,00 (s, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 2H)

Preparativní příklad 27

4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10,03 (s, IH), 9,10 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H)

Preparativní příklad 2 8

1-(2-Bromethoxy)-3,5-dichlorbenzen

K roztoku hydroxidu sodného (2,45 g, 61,3 mmol) ve vodě (20 ml) se přidá 3,5-dichlorfenol (5 g, 30,7 mmol). Výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu dibromethan (11,52 g, 61,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a zředí ethylacetátem. Organický roztok se postupně promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M, lx), vodou (lx) a vodným roztokem

ΒΒ Β· ·· ··

Β · · · · » · Β • ·· Β Β β Β Β

3_Πλ · ············

ZU · ΒΒ Β · Β Β Β · chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití hexanů až 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3,79 g). NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,98 (m, ÍH), 6,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H)

Preparativní příklad 29

1-(2-Bromethoxy)-3-chlorbenzen

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu 28.

Preparativní příklad 30

4-[(l-Acetyloxy)hexyl]benzylbromid

Stupeň A: Grignardova reakce a ochrana

4-[(l-Acetyloxy)hexyl]toluen

Pentylmagnesiumbromid (2,0M v diethyletheru, 25 ml, 50 mmol) se pomalu při 0°C přidá k p-tolylbenzaldehydu (5,0 ml, 42,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 3 hodiny míchá a přidá sek ní 1M kyselina chlorovodíková. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v pyridinu (35 ml) a k pyridinovému roztoku se přidá diacylether (10 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá a zředí vodou. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x). Organický roztok se promyje • t ··· · • · • ···

321

ÍM kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4-[(1-acetyloxy)hexyl]toluen (2,082 g). ·*Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,12 - 7,28 (m, 4H), 5,69 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H), MS: 252 (M+18)

Stupeň B: Bromace na derivát benzylbromidu

Směs 4-[(1-acetyloxy)hexyl]toluenu (2,082 g, 8,89 mmol), N-bromsukcinimidu (1,58 g, 8,89 mmol) a katalytického azobisisobutyronitrilu v tetrachlormethanu (30 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 5% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,67 g). ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,34 - 7,40 (m, 4H), 5,70 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,06 (s,3H), 1,86 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H)

Preparativní příklad 31 l-Methyl-lH-indol-2-karbaldehyd

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Comins et al., J. Org. Chem., 52, 1, 104 až 109, 1987.

Preparativní příklad 32

5-Fenylfuran-2-karbaldehyd ·« ···· fe* ·· ·« .·· • fefe · » · · ···· • ··· ···· ····

322

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v D'Auria et al., Heterocycles, 24, 6, 1575 až 1578, 1986.

Preparativní příklad 33

4-Fenethylsulfanylbenzaldehyd

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Clark et al., EP 332 331.

Preparativní příklad 34

3-Hydroxy-4-propoxybenzaldehyd

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Beke, Acta Chim., Acad. Sci. Hung., 14, 325 až 328, 1958.

Preparativní příklad 35

4-Formyl-N-methylbenzensulfonamid

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Koetschet, Helv. Chim. Acta, 12, 682, 1929.

Preparativní příklad 36

4-Chlorthiofen-2-karbaldehyd

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným Raggon et al., Org. Prep. Proced. Int., EN, 27, 2,

233 až 236, 1995.

• · 000· ·* ·· ·· ·· ··· ···· · · · · • ··· · · · · 0 0·· • 9 9 9 9 444 · · 9 9 4

9 4 9 9 9 9 9 9

0000 ··· 00 00 ·0 00

- 323

Preparativní příklad 37

4-Cyklohexylbenzylamin

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Meglio et al., Farmaco Ed. Sci., IT, 35, 3, 191 až 202, 1980.

Preparativní příklad 38

4-Imidazol-l-ylbenzaldehyd

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Sircar et al., J. Med. Chem., 30, 6, 1023 až 1029, 1987.

Preparativní příklad 39

4-(2-Oxopyrrolidin-l-ylJbenzaldehyd

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Kukalenko, Chem. Heterocycl. Compd. (anglický překlad), 8, 43, 1972.

Preparativní příklad 40

2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v Elz et al., Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4,

229 až 234, 1988.

Preparativní příklad 41 terc.Butylester prop-2-inylkarbamové kyseliny

0« ···· ··

- 324 ··· 0 ··· ·« ·· ·· • · · · • 9 9 · • 0 0 · • 9 9 9

99

Sloučeninu uvedenou v nadpisu lze připravit způsobem popsaným v J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2201 až 2208.

Preparativní příklad 42

4-Pyrazol-l-ylbenzaldehyd

Stupeň A

4-Pyrazol-l-ylbenzonitril

K roztoku 4-fluorbenzonitrilu (1,5 g, 12,35 mmol) a pyrazolu (0,843 g, 12,38 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,644 g, 16,09 mmol). Reakční směs se 20 hodin zahřívá na 145°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou a ethylacetátem. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3x) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (4x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Středotlakou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla, se získá 4-pyrazol-l-ylbenzonitril (1,6 g) ve formě bílé pevné látky.

^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,73 (m, 3H), 6,87 (d, 1H). MS 170 (M+l)

Stupeň B

4-Pyrazol-l-ylbenzaldehyd

K roztoku 4-pyrazol-l-ylbenzonitrilu (1,6 g, 9,47 mmol) ze stupně A v 75% vodné kyselině mravenčí (36 ml) se přidá Raneyova slitina niklu (1,6 g). Reakční směs se 1,25 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a filtrací přes celit se za promývání horkým ethanolem oddělí pevná látka. Roztok se zředí vodou a chloroformem.

325 toto toto·· • * • ··· • to ·· ·· toto • 'toto to « · · · • »· to ···· to · « · · «·· · « ·· · • · · to · ·· · · • toto »·· ·» >· to* ··

Vodná vrstva se promyje chloroformem (3x). K organickému roztoku se opatrně přidává vodný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Po přečištění středotlakou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,44 g) ve formě bílé pevné látky. NMR (400 MHz, CDClg): δ

9,99 (s, 1H), 8,01 (d, +H), 7,96 (d, 2H), 7,87 (d, 2H),

7,76 (d, 1H), 6,51 (m, 1H). MS 173 (M+l)

Preparativní příklad 43

4-Imidazol-l-ylbenzaldehyd

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativním příkladu 42. ^H NMR (400 MHz, CDClg): δ 10,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H). MS 173 (M+l)

Preparativní příklad 44

Hydrochloridová sůl methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny

Stupeň A

Methylester 3-(3-bromfenyl)akrylové kyseliny

Roztok 3-bromfenylakrylové kyseliny (5,03 g), methanolu (75 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá vodný nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vodný roztok se promyje dichlormethanem (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (4,75 g). ¹H NMR • ·

- 326 • ··· ····· ······ 0 · »· · · · · (400 MHz, CDC1₃): δ 7,63 - 7,20 (m, 5H), 6,40 (d, IH), 3,78 (s, 3H)

Stupeň B

Methylester 3-(3-kyanofenyl)akrylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 3-(3-bromfenyl)akrylové kyseliny ze stupně A (4,75 g, 19,72 mmol) způsobem popsaným v preparativním příkladu 13 stupni A, přičemž reakce se provádí po dobu 5 hodin. Po přečištění středotlakou chromatografií za použití hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně B (3,05 g). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,75 (d, IH), 7,70 (m, IH), 7,64 7,60 (m, 2H), 7,49 (m, IH), 6,46 (d, IH), 3,80 (s, 3H)

Stupeň C

Hydrochloridová sůl methylesterů 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny

Směs methylesterů 3-(3-kyanofenyl)akrylové kyseliny ze stupně B (1,37 g, 7,32 mmol), 10% palladia na uhlíku (1,0 g) a chlorovodíku (4M v dioxanu, 3 ml) v methanolu (50 ml) se 65 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení za tlaku

343,5 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,97 g). ³H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,35 - 7,24 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).

Preparativní příklad 4 5 Thiazol-2-sulfonylchlorid

K roztoku thiazolu (2,5 g, 85 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při -78C přikape n-butyllithium (2,5M v ·· • · • · • · • « • · ·

- 327 • » · · ··· c · · hexanech, 11,7 ml, 29,4 mmol). Vzniklý roztok se 0,5 hodiny míchá. Reakční směsí se asi 10 minut vede proud plynného oxidu siřičitého. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se

1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku při teplotě místnosti odstraní tetrahydrofuran (asi 30 ml). Ke zbytku se přikape N-chlorsukcinimid (4,3 g, 32,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se 45 minut míchá a přidá se k ní voda (80 ml). Vodný roztok se promyje dichlormethanem (3x). Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se za sníženého tlaku při teplotě místnosti zkoncentruje téměř do sucha. Zbytek se přečistí středotlakou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě jantarově zbarveného oleje. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,11 (d, 1H), 7,87 (d, 1H)

Preparativní příklad 46

Methylester 3-[3-(benzensulfonylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B.příkladu 3 z benzensulfonylchloridu a hydrochloridové soli 3-(3-aminomethylfenyl)propionové kyseliny z preparativního příkladu 44. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,84 (d, 2H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,53 (t, 2H)

Preparativní příklad 47

1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzen

Stupeň A: Grignardova reakce • · ···· · · ·· · · ·· • · · · · · ··>·· * · · · 9 · · · · · · ·

1-(3,5-Dichlorfenyl)prop-2-en-l-ol

Stupeň B: Bromace

Zbytek připravený ve stupni A se rozpustí v diethyletheru a vzniklým roztokem se 15 minut pomalu nechá probublávat bromovodík. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití hexanů, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (6,91 g). 4 NMR (400 MHz, CDCIg): δ 7,24(s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H)

Preparativní příklad 47

Hydrochlorid pyridin-2-sulfonylchloridu

Sloučenina uvedená v nadpisu je možno připravit způsobem popsaným v Hanessian et al., Heterocycles, 28, 1115 až 1120, 1989.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I 'Z (i) 'M kde

A představuje skupinu S0₂ nebo CO;

G představuje skupinu Ar, Ar-^-V-Ar², Ar-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, Ar-CONH-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, RR-amino, oxyalkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu substituovanou Ar nebo aminoskupinu substituovanou skupinou Ar-alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a R¹¹, kde R¹¹ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R¹ a R² mohou být brány odděleně a nezávisle představují vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R¹ a R², brány dohromady s atomem dusíku uvedené aminoskupiny, tvoří pětinebo šestičlennou azacykloalkylskupinu, přičemž tato azacykloalkylskupina popřípadě obsahuje atom kyslíku a je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle až dvěma oxoskupinami, hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru nebo chloru;

B představuje dusík nebo skupinu CH;

Q představuje skupinu

-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, • ·

- 330 • 909 09 '·'· ·· ·· «99 · · 9 9 9 · · 9

9 9 · · '· '· 9 9 9 9 9 ».

9 9 9 9 9 · · · · · · · ·

9 9 9 9 99999 přičemž uvedené alkylenové skupiny jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, jejíž alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, jejíž alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, jejíž každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, jejíž každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, jejíž každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

- 331 ···· ·· ·· ·· ·· • · · · < · · · «I · ·

-alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé a každá alkylenová část je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, v níž je každá z alkylenových částí a ethenylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, v níž je každá z alkylenových části a ethenylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové častil v níž je každá z alkylenových částí a ethenylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, v níž je každá z alkylenových části a ethinylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až' 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové • ·' .«· ···· · · · · · · « · · · · · · · · · · ···· · · · · · · · *

- 332 části, v níž je každá z alkylenových části a ethinylenová část popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s

1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;

K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenthioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, alkylenoxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 9 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a když zbytek K nepředstavuje vazbu, je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle chlórem, fluorem, hýdroxýskupinou nebo methylskupinou;

M představuje skupinu -Ar³, -Ar⁴-V¹-Ar⁵, -Ar⁴-S-Ar⁵,

-Ar⁴-SO-Ar⁵, -Ar⁴-SO₂-Ar⁵

Λ K nebo -Ar -O-Ar ,

Ar představuje zčásti nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku; bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných

333 «· ···· · ·' ·· ·· ·· • · · · · ·'· · · « · ♦ ···· · · <· · · · · · •r · · · ······ ·· · kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; nebo tricyklický kruh sestávající ze tří anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedený částečně nebo zcela nasycený kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na síře; nebo Ar představuje zcela nasycený pěti- až sedmičlenný kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, síry a dusíku;

Ar a Ar představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku; bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; nebo tricyklický kruh sestávající ze tří anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedený částečně nebo zcela nenasycený kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny, jako

- 334 it 0 00 0 0 0 ·· ·· 0 0 • · 0 · 0 · 0 0 0 0 0

00000 00 0 0 0 0 0 * •0 00 00 substituenty na uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na síře;

přičemž uvedené zbytky Ar, Ar a Ar jsou popřípadě substituované na uhlíku nebo dusíku jednoho kruhu, pokud je zbytek monocyklický, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud je zbytek bicyklický, nebo jednoho, dvou nebo tří kruhů, pokud je zbytek tricyklický, až třemi substituenty, vztaženo na zbytek, nezávisle zvolenými z R³, R⁴ a R^, kde R³, R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonylaminoskupinu nebo skupinu mono-N-, di-Ν,Ν-, di-Ν,Ν'- nebo tri-Ν,Ν,Ν'- (C-j^ až C₄)alkyl-substituovanou aminokarbonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku «· ···· ·'· ·· ·· ·· >9. · · · · · · · « « · ···· · · · · · · · 4, v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku; bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; nebo tricyklický kruh sestávající ze tří anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedený částečně nebo zcela nasycený kruh, bicyklický kruh nebo tricyklický kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny, jako substituenty na síře;

přičemž uvedené zbytky Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě substituované na uhlíku nebo dusíku jednoho kruhu, pokud je zbytek monocyklický, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud je zbytek bicyklický, nebo jednoho, dvou nebo tří kruhů, pokud je zbytek tricyklický, až třemi substituenty, vztaženo na

336 zbytek, nezávisle zvolenými z R³¹, R⁴¹ a R⁵¹, kde R³¹, R⁴¹ a R⁵¹ představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se

3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonylaminoskupinu nebo mono-N-, di-Ν,Ν-, di-N,N'- nebo tri-N,Ν,N'-(až )alkyl-substituovanou aminokarbonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

337

0 0' 0 990 0 0 ·· ·· ·· • 99 9 « · « »999 • ·9· · 0 · · 9 · 9 9

9 900 0990 09 09 9 • 9 9 9 0 9 9 9 9

W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;

X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou ______________________s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;

přičemž, když R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹, R³¹, R⁴¹ a R⁵¹ obsahují alkylový, alkylenový, alkenylenový nebo alkinylenový zbytek, jsou popřípadě mono-, dinebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a

V a V³· představuje každý nezávisle vazbu, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenoxyskupinu s 1 až 4 • fe • fe • · fe· fe··· ·· ·· fefefe fefefe

3 38 atomy uhlíku, oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě mono- nebo disubstituovanou nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;

přičemž,

a) když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar , a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou; a

b) když K představuje vazbu, G představuje fenylskupinu, fenylmethylskupinu, substituovanou fenylskupinu nebo substituovanou fenylmethylskupinu, Q představuje , o alkylenskupinu se 3 az 8 atomy uhlíku a M představuje Ar nebo Ar⁴-Ar⁵, potom A představuje sulfonylskupinu;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde

B představuje dusík;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s

1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu; ^z

Ar představuje fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl“/ pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrrolyl-, 3H-pyrrolyl-, pyrrolyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl/ pyrrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, 2H-imidazo·· 99

99 99 » 9 · » 9 9

339 lyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-,

1.2.4- oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-,

1.4- dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-dithianyl-, thiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-,

1.2.4- triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, thiepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, benzo(b)thienyl-, benzoxazolyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl- nebo 1,4-benzodioxanylskupinu;

1 o o A R

Ar , Ar , Ar , Ar a Ar³ představuje každý nezávisle cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrrolyl-, 3H-pyrrolyl-, pyrrolyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, pyrrolidinyl·-, 1,3-dioxolanyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-,

1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-dithianyl-, thiomorfolinylpiperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, thiepinyl-, 1,2,4-diazepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, cykloheptenyl-, cyklooktenyl-, cyklooktadienyl-, indolizinyl-, indolyl-, isoindolyl-, 3H-indolyl-, ΙΗ-isoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)pyridyl-, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · « · · · · · · · ·· · · · · .· · « · • · · · · '··· · · · · · — Ί 4 Π — · ··· · · · · · *± ν ······· · · ·· · · · · pyrano(3,4-b)pyrrolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzo(c)thienyl-, lH-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyi-, anthranilyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-, isoindenyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,4-benzodioxanyl, pyrido(3,4-b)pyridyl-, pyrido(3,2-b)pyridyl-, pyrido(4,3-b)pyridyl-,

2H-1,3-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-,

1H-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-,

2H-1,2-benzoxazinyl- a 4H-1,4-benzoxazinylskupinu;

X představuje tetrahydrofuryl-, fenyl-, thiazolyl-, thienyl-, pyridyl-, pyrrazolyl-, furyl- nebo pirimidinylskupinu, přičemž skupina X je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluórmethoxyskupinou, trifluórmethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

přičemž každá ze skupin Ar, Ar¹ a Ar² je popřípadě substituována na uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R³, R⁴ a R⁵; každá ze skupin Ar, Ar¹a Ar² je popřípadě nezávisle substituována na uhlíku nebo sire jednou nebo dvěmi oxoskupinami; kazda ze skupin Ar ,

Ar⁴ a Ar⁵ je popřípadě substituována na uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R³¹, R⁴¹ a R⁵¹a každá ze skupin Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ je popřípadě nezávisle substituována na uhlíku nebo síře jednou nebo dvěmi oxoskupinami;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

• *

- 341
3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

A představuje skupinu CO;

G představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části;

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;

X představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

342 '· · · » · · · · 9 · 9 · · ♦ • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • · » · ····· ··♦· ··· · · ·· ·· 99
4. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

A představuje skupinu CO;

G představuje Ar;

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a

X představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

- 343

0 0 0« 0 0 «0 0« 00 0 00 0 000 0000

00*0 0 00 0 · 00 0 0 0 0 0. 0 000 0 0 0 0 0

0 000 00 0 00 • 00000 0' <0 0 00 00 00
5. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

A představuje skupinu CO;

Ί 2

G představuje skupinu RR amino nebo aminoskupinu substituovanou Ar nebo aminoskupinu substituovanou Ar-alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenu a R¹¹, kde R¹¹ představuje atom vodíku;

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;

X představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupi- 344 «0 »··· 0 0, 0 0 00 00 000 0000 000« »0 00 0 0 0 · 0 0» 0 • 0 00 000000 00 0

00 0G

R¹ a R², mohou být brány odděleně, a nezávisle představují vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R¹ a R², brány dohromady, tvoří pěti- nebo šestičlennou azacykloalkylskupinu, přičemž tato azacykloalkylskupina popřípadě obsahuje atom kyslíku;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
6. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

A představuje skupinu S0₂;

G představuje skupinu R¹R²amino nebo aminoskupinu

1 1 substituovanou Ar a R ,

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylěnové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylěnové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylěnové části,

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylěnové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylěnové části;

345 »« ··«· ·* ·· ·· ·· *·· · · 0 · · « · · • ··· · ·· · « · · * • · · · · ··· · » « · 0 • · * « ····« ···· ··· ·· «· ·· ··

X představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou; a

R¹ a R², mohou být brány odděleně, a nezávisle představují vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo R¹ a R², brány dohromady, tvoří pěti- nebo šestičlennou azacykloalkylskupinu, přičemž tato azacykloalkyl- skupina popřípadě obsahuje atom kyslíku;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
7. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

A představuje skupinu S0₂;

G představuje skupinu Ar, Ar-alkylen s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové části nebo AÚ-V-Ar²;

Q představuje skupinu

-alkylen-O-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,

-alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,

-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, • ·

- 346

-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,

-alkylen-O-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo

-alkylen-X-O-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a

X představuje fenyl-, pyrimidinyl-, pyridyl-, thienyl-, tetrahydrofuryl-, furyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxy- skupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
8. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde

G představuje skupinu Ar nebo Ar-alkylen s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové části;

Ar představuje fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, isothiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl- nebo 1,3,4-thiadiazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na uhlíku nebo na dusíku zbytkem R¹, R² nebo R³;

Ar⁴ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-,

- 347 pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrrolidinyl-,

1.2.3- triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyranyl-, thiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-,

1.2.4- triazinyl-, 1,2,3-triazinyl, azepinyl-, oxepinyl- nebo thiepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nebo na dusíku zbytkem R³¹, R⁴¹ nebo R⁵¹;

Ar⁵ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrrolidinyl-, 1,2,3— triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyranyl-, 1,4-dioxanyl, thiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl, azepinyl-, oxepinyl- nebo thiepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nebo na dusíku zbytkem R , R nebo R ;

Q představuje skupinu -alkylen- s 5 až 7 atomy uhlíku, -alkylen-X-alkylen- s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, -alkyíen-X-Ó-aíkylens 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -alkylenthiazolyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části;

X představuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl- nebo thienylskupinu, přičemž zbytek X je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou;

• · · · • · » • · ·

- 348 • · · · · « • · • · ·· přičemž skupiny -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části a -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části mají 2,5-substituční konfiguraci, kterou je možno například znázornit následujícími vzorci (C₂-C₄)alkylen a jejich proléčiva a sloučenin a proléčiv.

O J v x (C₂-C₄)alkylen farmaceuticky vhodné soli těchto
9. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde K představuje methylenskupinu, M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, Ar⁴-0-Ar⁵ nebo Ar⁴-S-Ar⁵, a Ar představuje fenyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž zbytek Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován na uhlíku nebo dusíku skupinou R³, R⁴ nebo R⁵; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

__
10. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde

M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵; Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo imidazolylskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu, furylskupinu nebo pyridylskupinu; a Ar⁵představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl, pyrazolyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar, Ar⁴ a Ar^ jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nebo dusíku nezávisle chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

·· ···· ·» ·· ·· ·· • · · · · · · ·· ·
11. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
12. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH₂-X-CH₂- a X představuje meta-fenylenskupinu mono- nebo disubstituovanou chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
13. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, zvolené ze souboru sestávajícího z (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-4-(pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny;

(3-(((5-fenylfuran-2-ylmethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny, (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny a (3-(((4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny a jejich proléčiv a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin a proléčiv.
14. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴· představuje furylový kruh a Ar⁵ představuje fenylskupinu, přičemž uvedený fenylový zbytek je připojen v poloze 5 uvedeného furylového kruhu; a Q představuje skupinu

-CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.
15. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje • · • ·

- 350 karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴představuje fenylskupinu a Ar představuje pynmid-2-ylskupinu, přičemž tato pyrimid-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.
16. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje thiazol-2-ylskupinu, přičemž tato thiazol-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.
17. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar^, kde Ar⁴představuje fenylskupinu a Ar^ představuje pyrimid-5-ylskupinu, přičemž tato pyrimid-5-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH₂ ^-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.
18. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce Ϊ, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵, kde Ar⁴představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje pyrazin-2-ylskupinu, přičemž tato pyrazin-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu.
19. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -alkylenthiazolyl- se 2 až

- 351 ·* • · ·· • · • ·

4 atomy uhlíku v alkylenové části a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
20. Sloučenina podle nároku 19, kterou je 5—(3 — ((pyridin-3-sulfonyl)(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselin.
21. Sloučeniny podle nároku 19 obecného vzorce I, kde Q představuje n-propylenylskupinu; X představuje thienylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar představuje 3-pyridylskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu; a Ar⁵představuje 2-thiazolylskupinu, přičemž tato 2-thiazolylskupina je připojena v poloze 4 uvedené fenylskupiny a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
22. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-; Ar⁴ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž tato fenylskupina a pyridylskupina jsou popřípadě substituovány chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluromethylskupinou a methylskupinou;

a X představuje meta-fenylenskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
23. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce I, zvolené ze souboru sestávajícího z (3-(((4-cyklohexylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny; (3—(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny a (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny.

352
24. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje cyklohexylskupinu, přičemž uvedená cyklohexylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.
25. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar^ představuje thiazol-2-ylskupinu, přičemž uvedená thiazol-2-ylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.
26. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar⁵ představuje

2- pyridylskupinu, přičemž uvedená 2-pyridylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.
27. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar^ představuje fenylskupinu a Ar představuje

3- pyridylskupinu, přičemž uvedená 3-pyridylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.
28. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje fenylskupinu a Ar^ představuje ··

- 353

4-pyridylskupinu, přičemž uvedená 4-pyridylskupina je připojena v poloze 4 uvedeného fenylového kruhu; jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto sloučenin a farmaceuticky vhodných solí.
29. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde K představuje methylenskupinu; G představuje Ar; Ar představuje fenyl-, pyridazinyl-, pyrazolyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován R³, R⁴ nebo R⁵; a M představuje skupinu Ar³, kde Ar³ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, naftyi-, tetralinyl-, 2H-l-benzopyranyl- nebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován R³¹, chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou; jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
30. Sloučeniny podle nároku 29 zvolené ze souboru sestávajícího z (3—(((2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl) (pyridin-3-sulf onyl) amino Jmethyl) fenyl) octové kyseliny a (3-((benzofuran-2-ylmethyl(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny.
31. Sloučeniny podle nároku 29 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje 6-(1,4-benzodioxanyl)skupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje metafenylenskupinu; jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

>’ · · · 0 · ··

- 354 » · · · · · » · • · ··
32. Sloučeniny podle nároku 29 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje 2-benzofurylskupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu; jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
33. Sloučeniny podle nároku 29 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenyl-, pyridyl- nebo imidazolylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyridyl- a imidazolylskupina je popřípadě substituována nezávisle chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou,

O trifluormethylskupinou nebo trifluromethoxyskupinou; Ar představuje fenylskupinu substituovanou R³¹, kde R³¹představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována hydroxyskupinou nebo fluorem a Ar je popřípadě dále mono- nebo disubstituován chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou; jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
34. Sloučeniny podle nároku 33 obecného vzorce I, kde Q představuje alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
35. Sloučeniny podle nároku 33 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje fenylskupinu popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou,

0 0 • 0

- 355

00 0000 ·0 trifluormethoxyskuipnou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
36. Sloučeniny podle nároku 35 zvolené ze souboru sestávajícího z (3-(((4-butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny; (3-((benzensulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny;

(3-(((4-butylbenzyl)-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny a (3-(((4-dimethylaminobenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octové kyseliny.
37. Sloučeniny podle nároku 35 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 n-butylskupinou; a Q představuje skupinu

-CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
38. Sloučeniny podle nároku 35 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 n-butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
39. Sloučeniny podle nároku 35 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-(1-methylimidazolyl)skupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 n-butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

- 356
40. Sloučeniny podle nároku 35 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 dimethylaminoskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
41. Sloučeniny podle nároku 33 obecného vzorce I, kde Q představuje -alkylenthienyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylenfuryl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -alkylenthiazolyl- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
42. Sloučeniny podle nároku 33 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-O-alkylen- s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí a X představuje meta-fenylenskupinu, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována chlorem, fluorem, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluromethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo methylskupinou, a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
43. Sloučeniny podle nároku 42 zvolené ze souboru sestávajícího z (3-(((4-dimethylaminobenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octové kyseliny a (3-(((4-terc.butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino Jmethyl)fenoxy) octové kyseliny.
44. Sloučeniny podle nároku 42 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze

4 dimethylaminoskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-, ♦ ·' ··

Β · · 4

Β 4Β · 4

Β · · 4

Β · · 4 ··

- 357 kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
45. Sloučeniny podle nároku 42 obecného vzorce I, kde Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; M představuje fenylskupinu substituovanou v poloze 4 terc.butylskupinou; a Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
46. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu Ar; K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo n-propenylenskupinu; Ar představuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován zbytkem R³ , R⁴ nebo R⁵; a M představuje skupinu Ar³ popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluórmethoxyskupinou, trifluórmethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a
47. Sloučenina podle nároku 46, kterou je trans-(3-(((3-(3,5ydichlorfenyl)allyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenyl)octová kyselina.
48. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde K představuje trans-n-propenylen, skupina M je vázána v poloze 1 této n-propylenskupiny a uvedený atom dusíku ke vázán v poloze 3 této n-propylenskupiny; Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; M představuje fenylskupinu, která je disubstituována chlorem v polohách 3 a 5; Z představuje karboxyskupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-CH₂-, kde

- 358 *· ·**· fefe fefe fefe fefe • · fefefefe · · · · ···· · ·· · · fefe fe • fefefe · ·«··· » · · • fefefe fefe fefe · • fefe fefefe fefe fefe fefe fefe

X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
49. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Ar³ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluorme thy lskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
50. Sloučeniny podle nároku 49 obecného vzorce I, kde Q představuje alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
51. Sloučeniny podle nároku 49 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenina proléčiv.
52. Sloučeniny podle nároku 49 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde X představuje furylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
53. Sloučeniny podle nároku 49 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-O-alkylen- se 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
54. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu Ar; K představuje thioethylenskupinu nebo oxyethylenskupinu; Ar představuje fenyl-,

359 • to ···· • · • ··· ·· pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar je popřípadě substituován až třemi zbytky R³, R⁴ nebo R⁵;

O , a M představuje skupinu Ar , která je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována chlorem, fluorem, methylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
55. Sloučeniny podle nároku 54 obecného vzorce I, kde Ar³ představuje fenylskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
56. Sloučeniny podle nároku 55 obecného vzorce I, kde Y představuje alkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
57. Sloučeniny podle nároku 55 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -CHg-X-CHg-, kde X představuje meta-fenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
58. Sloučeniny podle nároku 55 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, kde X představuje furylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
59. Sloučeniny podle nároku 55 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-O-alkylen- s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, kde X představuje metafenylenskupinu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

- 360

9· ··*· ·* ·· ·· «r

99» 9 9 9 9 *999

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9

9 999 99999

9999 999 99 99 ·9 99
60. Sloučenina podle nároku 59, kterou je (3-(((2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)methyl)fenoxy)octová kyselina.
61. Sloučeniny podle nároku 59 obecného vzorce I, kde K představuje ethylenyloxyskupinu; skupina M je připojena k atomu kyslíku této ethylényloxyskupiny a uvedený atom dusíku je vázán v poloze 2 této ethylenyloxyskupiny; Ar představuje pyrid-3-ylskupinu; M představuje fenylskupinu, která je 3,5-disubstituována chlorem; Z představuje karboxyskupinu; a Q představuje skupinu -CH₂-X-O-CH₂-, kde

X představuje druhý fenylový kruh a uvedené skupiny CH₂a OCH₂ na tomto fenylovém kruhu jsou ve vzájemné poloze meta, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
62. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu CH, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
63. Sloučeniny podle nároku 62 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CO; G představuje skupinu Ar; K představuje methyleny!-, propylenyl-, propenylenyl- nebo oxyethylenylskupinu; M představuje skupinu Ar³ nebo Ar⁴-Ar⁵; Ar³ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; Ar⁴ představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl- nebo furylskupinu; Ar⁵představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl, imidazolyl-, pyrazolyl- nebo thiazolylskupinu; Ar představuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar, Ar³, Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě substituovány nezávisle až třemi chlory, fluory, methylskupinami, difluormethoxyskupinami, trifluormethoxyskupinami »9 99 *♦ 99 •999 · 9 9 *

9 9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 · 9 «9 9

9 999 99999

9999 999 99 U 99 ·9

361

99 ·«!· • * • ··· nebo trifluormethylskupinami, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
64. Sloučeniny podle nároku 62 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CO; G představuje skupinu Ar;

K představuje methylenyl-, propylenyl-, propenylenylnebo oxyethylenylskupinu; M představuje skupinu Ar³ nebo Ar⁴-Ar⁵; Ar³ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; Ar⁴ představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl- nebo furylskupinu; Ar⁵ představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl, imidazolyl-, pyrazolylnebo thiazolylskupinu; Ar představuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl- nebo thiazolylskupinu, pricemz Ar, Ar, Ar⁴ a Ar⁵ jsou popřípadě substituovány nezávisle až třemi chlory, fluory, methylskupinami, difluormethoxyskupinami, trifluormethoxyskupinami nebo trifluormethylskupinami, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

__________________
65. Způsob léčení obratlovce postiženého stavem projevujícím se nízkou kostní hmotou, vyznačuj í cí se tím, že se takovému obratlovci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva.
66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že léčeným stavem je osteoporosa, osteotomie, juvenilní idiopatický úbytek kosti a úbytek kosti spojený s periodontitis.
67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se osteoporosa léčí u člověka.

- 362
68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se t í m , že osteoporosou je osteoporosa indukovaná glukokortikoidy, osteoporosa indukovaná hyperthyroidismem, osteoporosa indukovaná imobilizací, osteoporosa indukovaná heparinem nebo osteoporosa indukovaná potlačením imunity.
69. Způsob zvyšování a udržování kostní hmoty u obratlovců, vyznačující se tím, že se obratlovci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jejího proléčiva nebo její farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva.
70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že se léčí kost hojící se po rekonstrukci obličeje nebo po rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukuje se vertebrální synostosa, podporuje se prodlužování dlouhých kostí, podporuje se rychlost hojení kostního štěpu nebo zarůstání protézy.
71. Způsob podle nároku 69, vyznačující se t i m, že se léčí zlomenina kosti u člověka.
72. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
73. Farmaceutická kompozice podle nároku 72 pro léčení osteoporosy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro léčení osteoporosy.

• · · ·

- 363
74. Farmaceutická kompozice podle nároku 72 pro zvyšování kostní hmoty, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství účinném pro zvyšování kostní hmoty a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
75. Farmaceutická kompozice podle nároku 74 pro léčení zlomenin kostí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství, které je účinné pro léčení zlomeniny.
76. Farmaceutická kompozice podle nároku 72 pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou u savce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství, které je účinné pro léčení stavu projevujícího se nízkou kostní hmotou a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
77. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje

a) sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva;

b) antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva; a

c) farmaceutický nosič nebo ředidlo.

- 364 ·· · · to · ·· ·· ·· • · · · · · · · ···· · ·· · · • · to to «· · · eto · ·
78. Farmaceutická kompozice podle nároku 77, vyznačující se tím, že antiresorpčním činidlem jsou droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;

6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;

{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ben zo[b]thiofen-3-y1]methanon;

3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina;

2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-ol;

cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-1-[6·-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a

- 365 • · • · · · • · l-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
79. Farmaceutická kompozice podle nároku 77, vyznačující se tím, že antiresorpčním činidlem jsou tiludronová kyselina, alendronová kyselina, zoledronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina, klodronová kyselina, pamidronová kyselina, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
80. Způsob léčení obratlovce trpícího stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, vyznačující se tím, že se takovému obratlovci podává

a) sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva;

b) antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva.
81. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že antiresorpčním činidlem jsou droloxifen raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen;

centchroman; levormeloxifen; idoxifen;

6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;

{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl} - [ 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl )benzo[b] thiof en-3-yl Jmethanon;

• ·

- 366 • · · ♦ · · ·♦.'·· ·*·· · · · · · · · 03-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina;

2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy ] benzo[b]thiofen-6-ol;

cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl ]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)—cis—6—fenyl—5—[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;

l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo

1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
82. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že že antiresorpčním činidlem jsou tiludronová kyselina, alendronová kyselina, zoledronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina, klodronová kyselina, pamidronová

367 ·· kyselina, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
83. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje

a. sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v první jednotkové dávkovači formě;

b. antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou tohoto činidla nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo ve druhé jednotkové dávkovači formě; a

c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
84. Kit podle nároku 83, vyznačuj ící se t í m , že antiresorpčním činidlem droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;

6- (4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;

{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl} — [ 6— -hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon;

3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina;

2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-ol;

- 368 ·'· cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)—cis—6—fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo

1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-feny1-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
85. Kit podle nároku 83, vyznačující se t í m , že že antiresorpčním činidlem tiludronová kyselina, alendronová kyselina, zoledronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina, klodronová kyselina, pamidronová kyselina, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
86. Farmaceutická kompozice, vyznačuj Ιοί se tím, že obsahuje

369 ·· ···· ·-·' ·'· ·· ·· • 4 9 4 · · 9 9 4 4

4 4 49 4 4 '4 4 9 9 9 «>

• « · « ······ · · · • ··« · · · · · ···· ··· ··· ·· 9 9 99

a) sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva

b) jiné anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva; a \

c) farmaceutický nosič nebo ředidlo.
87. Farmaceutická kompozice podle nároku 86, vyznačující se tím, že anabolickým činidlem uvedeným v odstavci b) jsou IGF-1, kostní morfogenetický protein, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty nebo fragmenty parathyroidního hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto činidel nebo proléčiv.
88. Způsob léčení savce, kteý vykazuje nízkou kostní hmotu, vyznačující se tím, že se savci podává

a) sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva; a

b) jiné kostní anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceůticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva.
89. Způsob podle nároku 88, vyznačující se tím, že jiným kostním anabolickým činidlem jsou IGF-1, kostní morfogenetický protein, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinu, fluorid sodný, ··

- 370 parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty nebo fragmenty parathyroidního hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto činidel nebo proléčiv.
90. Způsob léčení savce, který je postižen degenerací ledvin, vyznačující se tím, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v množství, které je účinné pro regeneraci ledvin.
91. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje

a. sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl této sloučeniny nebo proléčiva v první jednotkové dávkovači formě;

b. jiné kostní anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva ve druhé jednotkové dávkovači formě; a

c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
92. Kit podle nároku 91, vyznačující se t i m , že kostním anabolickým činidlem uvedeným v odstavci b) jsou IGF-1, kostní morfogenetický protein, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinů, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty nebo fragmenty parathyroidního hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto činidel nebo proléčiv.

371
93. Způsob zvyšování a udržování kostní hmoty u obratlovců, vyznačující se tím, že se obratlovci podává

a) sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva; a

b) antiresorpční činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl tohoto činidla nebo proléčiva.
94. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že antiresorpčním činidlem jsou droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;

6- (4-hydroxyfenyl) -5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;

{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon;

3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina;

2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-ol;

cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl ] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

X • ·' ··

- 372 • · · · · » · · · ··· ··· ·· *· ·· ·· cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;

1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo

1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
95. Způsob podle nároku 93, vyznačující se t i m , že že antiresorpčním činidlem jsou tiludronová kyselina, alendronová kyselina, zoledronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina, klodronová kyselina, pamidronová kyselina, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
96. Způsob zvyšování a udržování kostní hmoty u obratlovce, vyznačující se tím, že se obratlovci podává

a) sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva; a

b) jiné kostní anabolické činidlo, jeho proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl tohoto činidla nebo proléčiva.
97. Způsob podle nároku 96, vyznačují-

373 ·'· cí se tím, že jiným kostním anabolickým činidlem uvedeným v odstavci b) jsou IGF-1, kostní morfogenetický protein, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinů, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty nebo fragmenty parathyroidního hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu, jejich proléčiva nebo farmaceuticky vhodné soli těchto činidel nebo proléčiv.
98. Způsob léčení glaukomu u savce, vyznačující se tím, že se savci, který je postižen glaukomem podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v terapeuticky účinném množství.
99. Způsob léčení oční hypertenze u savce, v y značující se tím, že se savci, který je postižen oční hypertenzí, podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, její proléčivo nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo proléčiva v terapeuticky účinném množství.

kde
100. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 představuje skupinu S0₂; představuje dusík; představuje Ar; představuje methylenskupinu;

představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;

- 374 » fefe·· • · • fe*·

Q představuje skupinu CH₂-X-CH₂-CH₂, CH₂-X-O-CH₂,

CH₂-X-O-CH(CH₃), CH₂-X-CH₂-CH(CH₃);

X představuje meta-fenylenskupinu, přičemž tato metafenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;

3 4 5

M představuje skupinu Ar^J nebo Ar -Ar;

Ar³ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl, fenyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, naftyl-, tetralinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,3-benzodioxolyl-, 2,3-dihydrobenžofuryl- nebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován R³¹, chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;

R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;

Ar představuje fenyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován na uhlíku chlorem, fluorem, methyl375 .· · skupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo mono- nebo disubstituován na dusíku methylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;

Ar⁴ představuje fenyl-, thienyl-, furyl- nebo pyridylskupinu, přičemž Ar⁴ je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;

Ar⁵ představuje cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyrazolyl- nebo thiazolylskupinu, přičemž Ar⁵ je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
101. Sloučeniny podle nároku 100 obecného vzorce I, kde

Z představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;

Q představuje skupinu CH₂-X-, CH₂-CH₂ nebo CH₂-X-O-CH₂;

Ar představuje fenyl-, 3-fluorfenyl-, 3-chlorfenyl-,

4-fluorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 2-thiazolyl-, 2-thienyl-, 2-(5-chlorthienyl)-, 2-pyridyl-,

3-pyridyl- nebo 4-(1-methylimidazolyl)skupinu;

- 376 ·· ····

M představuje skupinu Ar³;

Ar³ představuje cyklopentyl-, cyklohexyl, fenyl-, thienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzoxazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, naftyl-, tetralinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,3-benzodioxolyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl- nebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je popřípadě mono-, diO *1 nebo trisubstituován R , chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;

R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a

X představuje meta-fenylenskupinu;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
102. Sloučeniny podle nároku 100 obecného vzorce I, kde

Z představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části;

Ar představuje fenyl-, 3-fluorfenyl-, 3-chlorfenyl-,

4-fluorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 2-thiazolyl-,

2- thienyl-, 2-(5-chlorthienyl)-, 2-pyridyl-,

3- pyridyl- nebo 4-(i-methylimidazolyl)skupinu;

• 9

9 9' (9 9'

- 377

9 9 « ·

9 19 9 9

9« 99

M představuje skupinu Ar⁴-Ar⁵; přičemž Ar⁴ je popřípadě mono- nebo disubstituován chlorem nebo fluorem; a

X představuje meta-fenylenskupinu;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
103. Sloučeniny podle nároku 102 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-chlorfenylskupinu; Q představuje skupinu CH₂-X-O-CH₂; X představuje meta-fenylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; Ar⁴ představuje para-fenylenskupinu; a Ar⁵ představuje 2-thiazolylskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
104. (3-{[(4-Chlorbenzensulfonyl)-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenoxy)octová kyselina.
105. Sloučeniny podle nároku 102 obecného vzorce I, kde

Z představuje karboxyskupinu;

Q představuje skupinu CH₂-X-CH₂CH₂;

X představuje meta-fenylenskupinu;

Ar představuje fenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-,

4-chlorfenyl-, 2-thiazolyl-, 2-thienyl-, 2-(5-chlorthienyl)-, 2-pyridyl nebo 3-pyridylskupinu;

Ar⁴ představuje fenylskupinu, která je v poloze para

5 » · 4 substituována skupinou Ar , pricemz skupina Ar • 0 0··0 0. · · •· I* 00

0 0 0 0 ·

378 je popřípadě přídavně substituována chlorem nebo fluorem;

Ar^J představuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-,

2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 1-imidazolyl-,

2-pyrimidinyl-, 5-pyrimidinyl-, 2-thienyl-, 6-pyridazinyl-, 2-pyrazinyl-, 1-pyrazolyl-, 2-thiazolylnebo 5-pyridazinyl skupinu popřípadě mono- nebo disubstituovanou na uhlíku chlorem, fluorem, methylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
106. Sloučeniny podle nároku 105, kterými jsou

3—(3—{[(3-pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina;

3—(3 — {[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina;

3-(3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(thiazol-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina;

3-(3-{[(4-chlorbenzensulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)propionová kyselina;

a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
107. Sloučeniny podle nároku 105, kde Ar představuje 3-pyridylskupinu; Ar⁴ představuje para-fenylenskupinu;

- 379 ·· ·*·· a Ar⁵ představuje 3-pyridylskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
108. Sloučeniny podle nároku 105, kde Ar představuje 4-chlorfenylskupinu; Ar⁴ představuje para-fenylenskupinu; a Ar⁵ představuje 2-pyrazinylskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
109. Sloučeniny podle nároku 105, kde Ar představuje 4-chlorfenylskupinu; Ar⁴ představuje para-fenylenskupinu; a Ar⁵ představuje 2-pyrimidinylskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.
110. Sloučeniny podle nároku 105, kde Ar představuje 2-thiazolylskupinu; Ar⁴ představuje para-fenylenskupinu; a Ar představuje 2-pyrazinylskupinu; a jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a proléčiv.

01-588-Ma-00