CZ223399A3 - Agonisté prostaglandinu - Google Patents

Agonisté prostaglandinu Download PDF

Info

Publication number
CZ223399A3
CZ223399A3 CZ19992233A CZ223399A CZ223399A3 CZ 223399 A3 CZ223399 A3 CZ 223399A3 CZ 19992233 A CZ19992233 A CZ 19992233A CZ 223399 A CZ223399 A CZ 223399A CZ 223399 A3 CZ223399 A3 CZ 223399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkylene
carbon atoms
phenyl
alkyl
moiety
Prior art date
Application number
CZ19992233A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300107B6 (cs
Inventor
Kimberly O´Keefe Cameron
Hua Zhu Ke
Bruce Allen Lefker
Robert Louis Rosati
David Duane Thompson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ223399A3 publication Critical patent/CZ223399A3/cs
Publication of CZ300107B6 publication Critical patent/CZ300107B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Agonisté prostaglandinu
Oblast techniky
Vynález se týká agonistů prostaglandinu, farmaceutických kompozic na jejich bázi a použití těchto agonistů pro prevenci ztráty kostní hmoty nebo pro její obnovení nebo zvýšení, včetně použití pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, u savců, včetně člověka.
Dosavadní stav techniky
Osteoporosa je systemická kosterní choroba, pro niž je charakteristická nízká kostní hmota a zhoršování kostní tkáně, v jejichž důsledku dochází ke zvýšení křehkosti kostí a náchylnosti ke zlomeninám. V USA tento stav postihuje více než 25 milionů lidí a každý rok je příčinou více než 1,3 milionu zlomenin, z nichž je 500 000 zlomenin páteře, 250 000 zlomenin kyčle a 240 000 zlomenin zápěstí. Nejvážnější jsou zlomeniny kyčle, poněvadž 5 až 20 % pacientů s těmito zlomeninami umírá do jednoho roku a více než 50 % přeživších zůstává invalidních.
Největšímu riziku osteoporosy jsou vystaveni starší lidé, a předpokládá se, že se tento problém bude významně zvětšovat se stárnutím populace. Odhaduje se, že ve světovém měřítku dojde v průběhu následujících 60 let ke ztrojnásobení počtu zlomenin a podle jedné studie má dojít roku 2050 ve světě celkem ke 4,5 milionu zlomenin kyčle.
Ženy jsou ohroženy osteoporosou více než muži.
U žen dochází k významnému urychlení ztráty kostní hmoty v průběhu 5 let po menopauze. Z jiných faktorů zvyšujících • · • · ftftft ♦ ztrátu kostní hmoty vedoucí k osteoporose, je možno uvést kouření, abúsus alkoholu, sedavý životní styl a nízký příjem vápníku.
Pro léčení osteoporosy v současné době existují dva hlavní typy farmakoterapie. Při prvním z nich se za účelem snížení resorpce kotní tkáně používá antiresorpčních sloučenin.
Příkladem antiresorpčního činidla je estrogen, o němž je známo, že snižuje zlomeniny. Kromě toho Black et al. v EP 0 605 193 Al uvádějí, že estrogen, zejména když se podává orálně, snižuje hladinu LDL v plasmě a zvyšuje hladinu prospěšných lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL).
V případě kostry postižené rozvinutou osteoporosou však estrogen při opětovné výstavbě kostí na úroveň odpovídající mladému dospělému člověku selhává. Kromě toho se dlouhodobá léčba estrogenem dává do souvislosti s různými poruchami, jako je zvýšené ohrožení rakovinou dělohy, rakovinou endometria a možná rakovinou prsu, což vede mnoho žen k tomu, aby se takovému léčení vyhýbaly. Významné nežádoucí účinky spojené s léčením estrogenem podtrhují nutnost vyvinout alternativní terapie osteoporosy, které by měly žádoucí příznivý vliv na hladinu LDL v séru, ale které by neměly nežádoucí vedlejší účinky.
Druhým typem farmakoterapie při léčení osteoporosy je použití anabolických činidel za účelem podpoření tvorby kosti a zvýšení kostní hmoty. 0 této třídě činidel se předpokládá, že obnovují kostní tkáň u kostry postižené rozvinutou osteoporosou.
V US patentu č. 4 112 236 jsou popsány určité interfenylen-8-aza-9-dioxothia-ll,12-sekoprostaglandiny pro léčení pacientů s poškozením ledvin.
• · · · · · » · · ► 9 999
Určité agonisty prostaglandinu jsou popsány v GB 1 478 281, GB 1 479 156 a US patentech č. 4 175 203, 4 055 596, 4 175 203, 3 987 091 a 3 991 106, jako látky užitečné například jako renální vasodilatancia.
V US patentu č. 4 033 996 jsou popsány určité 8-aza-9-oxo(a dioxo)thia-ll,12-sekoprostaglandiny, které jsou užitečné jako renální vasodilatancia, pro prevenci tvorby thrombů, pro indukci uvolňování růstového hormonu a jako regulátory imunitní odpovědi.
Ve francouzském patentu č. 897 566 jsou popsány určité aminokyselinové deriváty pro léčení neurologických, duševních nebo kardiovaskulárních chorob.
V J. Org. Chem. 26, 1961, 1437 je popsána N-acetyl-N-benzyl-p-aminofenylmerkaptooctová kyselina.
Uvádí se, že kromě osteoporosy v samotné Americe má ročně 20 až 25 milionů žen a zvyšující se počet mužů detekovatelné zlomeniny obratlů, které souvisí se sníženou kostní hmotou a dochází k dalším 250 000 zlomenin kyčle. Zlomeniny kyčle jsou spojeny s 12% úmrtností v prvních dvou letech a 30% podílem pacientů, kteří po zlomenině potřebují domácí pečovatelskou službu. Ačkoliv je to významné již dnes, předpokládá se další zvýšení ekonomických a zdravotních dopadů rekonvalescence vyvolané pomalým nebo nedokonalým hojením těchto zlomenin kostí, protože celá populace stárne. Ačkoliv ve vývoji je několik slibných terapií (bis-fosfonáty atd.) pro prevenci úbytku kostní hmoty spojené s věkem, a tedy pro snížení pravděpodobnosti výskytu zneschopňujících fraktur, tyto terapie nejsou indikovány pro obnovení kostní hmoty v případech, když již ke zlomenině došlo.
• ·
Ukázalo se, že estrogeny (Bolander et al., 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) zlepšují kvalitu hojení apendikulárních zlomenin. Zdá se tedy, že estrogenová substituční terapie by tedy mohla být způsobem léčení zlomenin. Kompliance pacientů s estrogenovou terapií je však relativně nízká, vzhledem k jejich vedlejším účinkům, jako je opětovné zahájení menstruace, mastodynie, zvýšené riziko rakoviny dělohy, pocit zvýšeného rizika rakoviny prsu a doprovodné používání progestinů. Kromě toho je pravděpodobné, že muži budou mít námitky proti léčbě estrogeny. Je tedy zřejmé, že existuje potřeba terapie, která by byla prospěšná pro pacienty, kteří utrpěli zneschopňující zlomeniny kostí nebo kteří mají nízkou kostní hmotu, a která by zvýšila komplianci pacientů.
Přestože existují různé způsoby léčení osteoporosy, na tomto poli přetrvává potřeba vyvinout alternativní způsoby léčení osteoporosy. Kromě toho existuje potřeba vyvinout způsoby léčení zlomenin kostí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
K-M kde (i)
B představuje dusík;
A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy • ·
uhlíku, cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
-alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, • ···· • · • ···
-alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
-alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlí- ku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
• 0
0 00
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar-*--S-Ar2 nebo -Ar-^-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo na uhlíku jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl·· ·· ···· * · · «
skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem, přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy • 4 44«· • » * • * · 4 4 ♦ · 4 « • · 4
4 · · »
4 4
4 · · 4 *4 ·
4 uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
nebo (ii)
B představuje dusík;
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v φφ • · φφφφ ·♦ φφφ· » φ φ • φφφφ ► < Α > · φ • * Φ Φ · první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
-alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
-alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
-alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroato11 ► ΒΒΒΒ • · • ΒΒΒ
ΒΒ • t · • Β Β • · « • Β Β
ΒΒ
ΒΒ «
ΒΒ my nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disub stituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolyl skupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxa diazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfo nylkarbamoylskupinu;
K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 nebo -Ar^-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popři- 12 pádě substituované na uhlíku jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo na uhlíku jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v kazde z alkylových časti; pncemz R , R a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a • · · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;
přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
s vyloučením 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)amino]hexanové kyseliny a jejího ethylesteru;
nebo (iii)
B představuje skupinu C(H);
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, • ·· · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • •44 4 · 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 · 4 4
444 4444 44 444 44 44
-X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
-alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
-alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
-alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 • ·· · · ···· · · · · ···· · · · ···· • · ····· ···· ·· φφ · · · · · ··· ΦΦ·· ·· ··· «· ·· až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s l až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě
mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
M představuje skupinu -Ar, -Ar-^-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 nebo -Ar^-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo na uhlíku jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové « · « · · · · · části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;
přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
Přednostní skupinu sloučenin, která je označena jako skupina A, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
B představuje dusík;
A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až • · · · · ···· ·· ·· • · · · · ♦ · · » ♦ 9 • 9 9 · ··· · 9 9 · * · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 ·· · · · 99 99 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku fluorem;
X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
K představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu;
Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolyl, pyrazinylskupinu nebo pyrazolylskupinu;
R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených alkoxyskupin s 1 až « · · * · 9 9 9 9 ·· · ·
9 9 9 · · 9 ·««<
• 9 9 9··· 999»
9 9 9 · · 9 9 • 99 · ♦ 999 9» 99 atomy uhlíku, alkylskupin s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupin se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupin se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
R2 a R3 představuje každý chlor, fluor, methylskupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
Ze skupiny A se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu B. Do skupiny B spadají sloučeniny, kde
A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
9 9 · · ···· 9 · Λ 9
9 9 9 · · 9 · · 9 9
9 99999 9··*
999 9 9 * 9 9 9 9 • 9 99 9 9999
999 9999 99 999 9» 99
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar-^-V-Ar2- nebo -Ar1-0-Ar2, kde Arx a Ar* představuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
R2 a R3 představuje každý nezávisle fluor nebo chlor.
Ze sloučenin ze skupiny B se zvláštní přednost dává sloučeninám, kterými jsou
7-[(2'-hydroxymethylbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina,
7-{[4-(3-hydroxymethylthiofen-2-yl)benzylJmethansulfonylaminojheptanová kyselina a
7-[(2'-chlorbifenyl-4-ylmethylJmethansulfonylamino]heptanová kyselina.
Ze skupiny B se dává přednost zejména sloučeninám, kde • φ • φ · φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φ · « · φ Φφφφ · φφ φ • φ φ * φ φφ · • φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ
a)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje
b)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje skupinu; a
c)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje methylsulfonylskupinu;
n-hexylenskupinu;
karboxyskupinu;
methylenskupinu; a
4-(2-hydroxymethylfenyl)fenylskupinu;
methylsulfonylskupinu;
n-hexylenskupinu;
karboxyskupinu;
methylenskupinu; a
4-(3-hydroxymethylthien-2-yl)fenylmethylsulfonylskupinu; n-hexylenskupinu; karboxyskupinu; methylenskupinu; a 4-(2-chlorfenyl)fenylskupinu.
Do skupiny C přednostních sloučenin spadají sloučeniny, kde
B představuje dusík;
A představuje álkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, • ·· · 9 · · · · · · · 9 •999 · 9 9 · ·« « • 9 9999· 9 99« • 999 « 9 « 9 9 9 9
99 9 9999 • 99 9999 99 999 9» 99 difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mononenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle methylskupinou, fluorem nebo chlorem;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]thiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[1,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzisoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[1,4Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl, chinolyl-, isochinolyl-, benzoxazolyl, benzothiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, cykloheptyl-, nebo chromanylskupinu;
R představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, • * · · • · » « · · 9
9 9 9 ·* ·· přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a o o
R a RJ představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo karbamoylskupinu.
Ze skupiny C se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde K není popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován methylskupinou, fluorem nebo chlorem.
Ze skupiny C se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu D. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
K představuje methylenskupinu;
A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
M představuje skupinu -Ar a -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, přičemž -Ar je substituován alespoň R1;
9 9
9 9 · • 9 9 ·* 9999 < * ·· • * * • · «
9 9 9
999 9999 99 ··· « · · ·»
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlku a alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku jsou popřípadě mono-, dinebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
R2 a R3 představuje každý nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
Ze skupiny D se zvláštní přednost dává sloučeninám, kterými jsou
7-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylaminojheptanová kyselina,
7-[(4-butylbenzyl)methansulfonylaminojheptanová kyselina,
7-{[5-(1-hydroxyhexyl)thiofen-2-ylmethyl]methansulfonylamino Iheptanová kyselina a (3-{[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu E. Do skupiny E spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen-; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu F. Do skupiny F spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
• 44
4 4 4
4 4
4 4 4 4
4 4 4
444 4444 44 444
44-4 4
4 • 444
44
4 4 ·
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
Ze skupiny F se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde
a)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje skupinu;
methylsulfonylskupinu;
n-hexylenskupinu;
karboxyskupinu;
methylenskupinu; a
4-(1-hydroxy-n-hexylen-l-yl)fenylb)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje methylsulfonylskupinu;
n-hexylenskupinu;
karboxyskupinu;
methylenskupinu; a
4-(n-butylen-l-yl)fenylskupinu;
c)
A
Q
Z
K
M představuje představuj e představuje představuje představuje -2-ylskupinu methylsulfonylskupinu; n-hexylenskupinu; karboxyskupinu; methylenskupinu; a 5-(1-hydroxy-n-hexylen-l-yl)thienZe skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu G. Do skupiny G spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu H. Do skupiny H spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fe99 • 9 9
9
999 9999 ♦ ·» «««« » · • 999
9 9
9 9
999
9 9 9
9 9 9 • · 9 9
9 9 9
99 nylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu I. Do skupiny I spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze sloučenin ze skupiny I se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Q představuje 3-methylenfenylmethylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu a m představuje 4 - (n-butylen-l-yl)fenylskupinu.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu J. Do skupiny J spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu K. Do skupiny K spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě • ·· · ♦* Β ·· ·· • Β * · ♦ · · « · ♦·· « «« « ···· ♦ · · 9 9 9 ·
999 ·« 99 mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu L. Do skupiny L spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu M. Do skupiny M spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu N. Do skupiny N spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylens 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu 0. Do skupiny 0 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylens 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé
4» 4444
4* • 4
4444
• 4 « • 4 4
4 4 a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu P. Do skupiny O spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
Ze skupiny D se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Q. Do skupiny Q spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny C se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu R. Do skupiny R spadají sloučeniny, kde A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-, 2,3-dihydrobenzo[1,4Jdioxin-,
2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]thiofenyl-, cyklopentyl nebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, kterými jsou • 1· · · • · • · 4
4
444 4444 •4 4444
4 4
4 4 4 4
4 4
4 4
4* 44·
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
44
7-{[3-(3-chlorfenylJpropyl]methansulfonylaminojheptanová kyselina,
7-{[3-(3,5-dichlorfenyl)propyl]methansulfonylaminojheptanová kaselina a
5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu S. Do skupiny S spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu T. Do skupiny T spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
Ze skupiny T se zvláštní přednost dává sloučeninám kde
a)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje
b)
A představuje Q představuje Z představuje K představuje M představuje methylsulfonylskupinu; n-hexylenskupinu; karboxyskupinu; propylenskupinu a
3-chlorfenylskupinu; a methylsulfonylskupinu; n-hexylenskupinu; karboxyskupinu; propylenskupinu a
3,5-dichlorfenylskupinu.
·* φφφ» φ * φ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu U. Do skupiny U spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenyl skupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu V. Do skupiny V spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenyl skupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny V se zvláštní přednost dává sloučeninám kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q-Z představuje
3-(2-karboxythien-5-yl)-n-propylenskupinu; K představuje propylenskupinu a M představuje 3-chlorfenylskupinu.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu W. Do skupiny W spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu X. Do skupiny X spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, »4 «444 • 4 » *44
4 4 · * · 4
4 « 4 4 444 44 4 ·· 44 4 4444
444 4444 >4 444 44 »4 přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Y. Do skupiny Y spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Z. Do skupiny Z spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Al. Do skupiny Al spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Bl. Do skupiny B1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen32
9 99 • 9 • 999 9« 99
9« 9 « 9 • 9 9 t 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 9 9 99 999 99 99
s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Cl. Do skupiny Cl spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylens 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Dl. Do skupiny Dl spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
Ze skupiny R se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu El. Do skupiny El spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny C se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Fl. Do skupiny Fl spadají sloučeniny, kde A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, K představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; -Ar
« ·· ·· ·««· ·· ·»
·· · · • • • • · • •
• · • • ··· • 9 • •
•
• · • • • 9 · • •
··· ···· »· ··· ·· ·«
představuje fenyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny F1 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kterými jsou
7-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina,
5-(3-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina a
N-[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl) hexyl]methansulfonamid.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Gl. Do skupiny G1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny Gl se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Hl. Do skupiny H1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
Ze skupiny Hl se zvláštní přednost dává sloučeninám kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje oxyethylenskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
• · · · · ···· ·· · · • · · · ··· · · · · • * · · ··· ··· ·
Ze skupiny Fl se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu II. Do skupiny II spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny Fl se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu JI. Do skupiny JI spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny JI se zvláštní přednost dává sloučeninám kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q-Z představuje
3-(2-karboxythien-5-yl)-n-propylenskupinu; K představuje oxyethylenskupinu a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
Ze skupiny Fl se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Kl. Do skupiny K1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny Fl se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu LI. Do skupiny LI spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, • · · · přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Ml. Do skupiny Ml spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu NI. Do skupiny NI spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu 01. Do skupiny 01 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Pl. Do skupiny Pl spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až • · ·
- 36 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Ql. Do skupiny Q1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylens 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Rl. Do skupiny Rl spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
Ze skupiny F1 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Sl. Do skupiny S1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny Cl se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu TI. Do skupiny TI spadají sloučeniny, kde A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, K představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž
uvedená alkylenskupina se 3 až 8 atomy uhlíku je mononenasycená; -Ar představuje fenyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a R1, R2
O a R představuje kazdy nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny TI se zvláštní přednost dává sloučeninám, kterými jsou trans-(4-{[3-(3,5-dichlorfenyl)allyljmethansulfonylaminojbutoxy ) octová kyselina;
trans-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]-N-[6-(lH-tetrazolyl-5-yl)hexyl]methansulfonamid;
trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorfenyl)allyljmethansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina a trans-[3-({[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Ul. Do skupiny U1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny Ul se zvláštní přednost dává sloučeninám kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje methyloxy-n-butylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu;
K představuje trans-2-n-propenylenskupinu; a M představuje
3,5-dichlorfenylskupinu.
• ·· Μ · · · · ·· · · ···· ··· *«.«· • · · · · · · · « · · • · · · ····· ··· ···· ·· ··· ·· ··
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu VI. Do skupiny VI spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
Ze skupiny VI se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje 5-(ΙΗ-tetrazolyl)skupinu;
K představuje trans-2-n-propenylenskupinu; a M představuje
3,5-dichlorfenylskupinu.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Wl. Do skupiny W1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu XI. Do skupiny XI spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny XI se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q-Z představuje
3-(2-karboxythien-5-yl)-n-propylenskupinu; K představuje trans-2-n-propenylenskupinu a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Yl. Do skupiny Y1 spadají sloučeniny, kde
Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Zl. Do skupiny Z1 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu A2. Do skupiny A2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a l až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu B2. Do skupiny B2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována • · · ♦ 0 · 0 0 · · · · • 0 ♦ · · · ♦ 0 0
0 0000 0 00 0
00 0 000 000 0000 00 000 ·0 00 nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu C2. Do skupiny C2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu D2. Do skupiny D2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylens 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu E2. Do skupiny E2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylens 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu F2. Do skupiny F2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
4» · 4 4· ·* « · 9 4 9 4 • 9 ♦ * 9 • 9·9 · 9 9
9 9 9 9 9
Ze skupiny TI se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu G2. Do skupiny G2 spadají sloučeniny, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
Skupinu přednostních sloučenin, skupinu H2, tvoří sloučeniny obecného vzorce I znázorněného výše, kde
B představuje dusík;
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
• ·· · · ···· ·· ΒΒ • · · · ··· · · « * • · · · · · · · Β · · • · · · · ····«· • Β · · Β · · « · • ΒΒ ΒΒΒΒ ·· Β·· ·· ΒΒ
Κ představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mononenasycená a K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle methylskupinou, fluorem nebo chlorem;
Ar představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]thiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[l,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzisoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[1,4Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzoxazolyl, benzothiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- nebo chromanylskupinu;
Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu nebo pyrazolylskupinu;
η
R představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupina * 99 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · · · · ··* ···· 99 999 99. 99 se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s l až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formylskupinu nebo karbamoylskupinu.
Ze skupiny H2 se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde K není popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován methylskupinou, fluorem nebo chlorem.
Ze skupiny H2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu 12. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
• · · • 4 44·· • 4 44
• · 4 4 4 4 • 4 4 • •
• 4 • • 44· 4 • • 4
4
• 4 4 4 • • • • •
444 4444 4 4 • 4* 4 4 • 4
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
K představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu;
M představuje skupinu -Ar1-V-Ar2 nebo -Ar1-O-Ar2,
2 kde Ar-1· a Ar6 představuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s l až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
R2 a R3 představuje každý nezávisle fluor nebo chlor.
Ze skupiny H2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu J2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 • ·« Μ 4«·· 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 4 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 ·* ··· 99 99 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
K představuje methylenskupinu;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, přičemž zbytek -Ar je substituován alespoň R1;
*1
R představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- 46 • 4· 4# ···· ··
4 4 ·»· · « · · • · 4 4 444 «444 • 4 · · 4 4 4 4 4 4 4 • · 44 4 4444 *44 4444 ·4 444 44 44 nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
R a R představuje každý nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
Ze skupiny H2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu K2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, • »» 99 ···* ·· · · · ♦ · • 9 9 9 ♦ ·· • · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9
99
-alkylen-X-W-alkylen- s O až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzofuryl-, benzo[1,3Jdioxolyl-,
2,3-dihydrobenzo[1,4 Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]thiofenyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
R , R a R představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny H2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu L2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
K představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
4» 4···
4
44*
4 4
4· 4
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzo[1,3]dioxolyl-, cyklopentylnebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny H2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu M2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
K představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je mononenasycená;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená
« 99 99 9999 99 99
o · « · 9 9 9 • 9 9 9
• 9 9 9 999 9 9 9 <>
•
9 9 9 9 9 9 9 9 •
999 999· 9» • tfr 99 *·
skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
TO 3
R , R a R představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Skupinu přednostních sloučenin, skupinu N2, tvoří sloučeniny obecného vzorce I znázorněného výše, kde
B představuje skupinu C(H);
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou • ·
• · · Β • · · · • · · · • · · · popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mononenasycená a K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem;
Ar představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]thiofenyl-, indanyl-, furyl-, benzo[1,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzisoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- nebo chromanylskupinu;
• · ·«
-51-.
Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinyl nebo pyrazolylskupinu;
R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formylskupinu nebo karbamoylskupinu.
Ze skupiny N2 se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde K není popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován methylskupinou, fluorem nebo chlorem.
• · • ·
Ze skupiny N2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu 02. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
K představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu;
M představuje skupinu -Ar1-V-Ar2 nebo -Ar-^-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;
• ·
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
R2 a R3 představuje každý nezávisle fluor nebo chlor.
Ze skupiny N2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu P2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento zbytek A je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
K představuje methylenskupinu;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z • · alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, přičemž zbytek -Ar je substituován alespoň R1;
R představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
R a R představuje každý nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
Ze skupiny N2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu Q2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první • · · · · · ·· ·« • · · · · · · • · · · · · «φ φ ·· · ·φφ φφ φ • · ♦ φφφφ »· ··· φφ φφ až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s l až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-,
2,3-dihydrobenzo[1,4 jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]thiofenyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny N2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu R2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato skupina A je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
• · •φφ· ·· * · · ♦ · « • · φφφ φ φ φ • ΦΦΦ φ · φ φ φ • · · · φ · · •ΦΦ φφ Φ·Φ ··
Κ představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzo[1,3Jdioxolyl-, cyklopentylnebo cyklohexylskupinu; a
R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze skupiny N2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu S2. Do této skupiny spadají sloučeniny, kde
5Ί ·· ·· #444 ·· ·· • · · 4 4 *·<♦ • · · ··« 4 4 4 4
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato skupina A je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
K představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je mononenasycená;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
Ί
R , R a R představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s l až 7 atomy uhlíku.
4
4449 • 4 4 • 4 4 · 9 ♦ 4 4 •4 4
44
Ze skupiny sloučenin J2 se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde A představuje propanoylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(n-l-hydroxyhexyl)fenylskupinu.
Ze skupiny sloučenin H1 se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje 5-(lH-tetrazolyl)skupinu; K představuje oxyethylskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
Ze skupiny sloučenin Yl se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje 3-methylenfenylmethylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje trans-2-n-propenylenskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
Předmětem vynálezu je také způsob zvyšování a udržování kostní hmoty a prevence dalšího úbytku kosti u savce, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
Dále se je předmětem vynálezu způsob léčení savců postižených stavem projevujícím se nízkou kostní hmotou, jehož podstata spočívá v tom, že se savci postiženému stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva. Tímto způsobem se přednostně léčí ženy po menopauze a muži nad 60 let. Tohoto způsobu je také možno použít pro léčení pacientů bez ohledu na věk, kteří mají významně sníženou kostní hmotu, tj. směrodatná odchylka >1,5 pod normální hladinou v mládí.
444 4 ·
- 59 r
4444
4 41
4 ·· 4«
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu jsou způsoby léčení osteoporosy, zlomenin kostí, osteotomie nebo ztráty kosti spojené s periodontitis nebo indukce zarůstání protézy u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu osteoporosou, zlomeninou kosti, osteotomií, ztrátou kosti spojenou s periodontitis nebo zarůstáním protézy podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy, zlomeniny kosti, osteotomie, ztráty kosti spojené s periodontitis nebo zarůstání protézy.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savců trpícímu osteoporosou podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteotomické ztráty kosti u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který prodělal osteotomický zásah, za účelem obnovení celistvosti kosti podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
V jednom provedení se sloučenina obecného vzorce I podává lokálně na místo osteotomie.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení ztráty alveolární kosti u savců (včetně člověka), při němž se savci trpícímu ztrátou alveolární kosti podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení ztráty alveolární kosti.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení ztráty kosti spojené s periodontitis u savců (včetně člově·· 44 • ♦ « »
4 4 4 » * 4 44 4
4 • 4·« m ·»μ ka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu ztrátou kosti spojenou s periodontitis podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení ztráty kosti spojené s periodontitis.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty, jehož podstata spočívá v tom, že se dítěti trpícímu juvenilním idiopatickým úbytkem kostní hmoty podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení sekundární osteoporosy, jako je osteoporosa indukovaná glukokortikoidy, osteoporosa indukovaná hyperthyroidismem, osteoporosa indukovaná imobilizací, osteoporosa indukovaná heparinem nebo osteoporosa indukovaná potlačením imunity u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu sekundární osteoporosou podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení sekundární osteoporosy.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu osteoporosou indukovanou glukokortikoidem podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem u savců (včetně ·* 4444 ·· 4 4 4 * • 4 4 4 • 4 4 4 4 «i · 4 4 4
Ol C44 4444 44 • · ♦ 4 · ··· 4 4 · 4 • · « 4 4 4 • 4 · · · člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu osteoporosou indukovanou hyperthyroidismem podává sloučenina obecného vzorce X nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované imobilizací u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu osteoporosou indukovanou imobilizací podává sloučenina obecného vzorce X nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované imob i1i zac í.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované heparinem u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu osteoporosou indukovanou heparinem podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované heparinem.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení osteoporosy indukované potlačením imunity u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu osteoporosou indukovanou potlačením imunity podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované potlačením imunity.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení zlomenin kostí u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu zlomeninou kosti podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení zlomenin ri • ···· •· ··»· • « • ··· • 9 9« • 9 9 9 « 9 · 9 • · · 9 • 9 9 9 • 9 99 kostí. V jednom provedení tohoto způsobu léčení zlomenin kostí se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo podávají lokálně na místo zlomeniny kosti. V jiném provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzroce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo podávají systemicky.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob urychlování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který prodělal rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství účinném pro urychlení hojení kostí. V jednom provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo podává lokálně na místo rekonstrukce kosti.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob indukce zarůstání protézy u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob indukce vertebrální synostosy u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který prodělal operaci za účelem synostosy páteře podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob podporování růstu dlouhých kostí u savců (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci trpícímu nedostatečnou velikostí dlouhé kosti podává sloučenina obecného vzorce
rí
44
4 4 4
4 4 4
4· 4 • 4 4 4
4 44
I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo v množství podporujícím růst dlouhé kosti.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob použití namísto kostního štěpu u savce (včetně člověka), jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva. V jednom provedení tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo podává lokálně namísto kostního štěpu. V případě, že je třeba kostního štěpu, je také možno sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo podávat na místo kostního štěpu, aby se obnovila kost.
Přednostní denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva leží v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg. Zvláštně přednostní denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva leží v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg.
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro zvyšování kostní hmoty, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množstvím účinném pro zvyšování kostní hmoty a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, ·· ···· u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení stavu, který se projevuje nízkou kostní hmotou, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy, zlomenin kostí, osteotomie, ztráty kosti spojené s periodontitis, náhradu kostního štěpu nebo indukci zarůstání protézy u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení sekundární osteoporosy, jako je osteoporosa indukovaná glukokortikoidy, osteoporosa indukovaná hyperthyroidismem, osteoporosa indukovaná imobilizací, osteoporosa indukovaná heparinem nebo osteoporosa indukovaná potlačením imunity u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení sekundární osteoporosy, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro urychlování hojení zlomemin kostí u savců (včetně člově• · 9·· · • 49 ·· · · · • · · · 999 • · · 9 • · 9 9 • 9 9 · ·· ·· ka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení zlomenin kostí, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteotomického kostní ztráty u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteotomické kostní ztráty, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení ztráty alveolární kosti u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení ztráty alveolární kosti, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení juvenilního idiopatického úbytku kostní hmoty, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro zlepšování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro zlepšování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, a farmaceuticky vhodný nosič.
99
9 9 9
9 9 · • 9 9 9 9
9 9 9 ·· 99 • 99 · • 9 · • 9 9 9 9 •9 9 *9 9
999
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení ztráty kosti spojené s periodontitis u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení ztráty kosti spojené s periodontitis, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro podporování zarůstání protézy u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro podporu zarůstání protézy, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro indukci vertebrální synostosy u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro posilování růstu dlouhých kostí u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro zvyšování kostní hmoty, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované glukokortikoidy, a farmaceuticky vhodný nosič.
- 67 i • 4
4 •
• ••4
4« «,·» • 4 4 44«
4 ·
• 4
C
44
44 ♦ 4 » 4
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
44
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované hyperthyroidismem, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované imobilizaci u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované imobilizaci, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované heparinem u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované heparinem, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení osteoporosy indukované potlačením imunity u savců (včetně člověka), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro léčení osteoporosy indukované potlačením imunity, a farmaceuticky vhodný nosič.
Ještě dalším předmětem vynálezu je kombinace, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo a další sloučeninu uvedenou dále.
Ještě dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje slouče- 68 i «· ·» ··»· ·· ·· • · · · « · · · • · · ··· · · · · ,· · · · ······ 1 · · · · · · · ► ·· ·* ·« 4* farmaceuticky vhodnou sůl ninu obecného vzorce I nebo její nebo proléčivo a antiresorpční činidlo a použití takové kompozice pro léčení (například prevenci) stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, jako je osteoporosa, u savců (například lidí, zejména žen) nebo použití takové kompozice pro jiné zvyšování kostní hmoty.
Kombinace podle vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množství první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo, a terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, kterou je antiresorpční činidlo, jako agonista/antagonista estrogenu nebo bisfosfonát.
Jako přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
{4—[2—(2-azabicyklo[2.2.l]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis—6—(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Jako zvláště přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis—1—[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Jako přednostní bisfosfonáty je možno uvést tiludronovou kyselinu, alendronovou kyselinu, ibandronovou ·· ···· ·· ·· • · · · * · « • · · · · · ·· · kyselinu, risedronovou kyselinu, etidronovou kyselinu klodronovou kyselinu, pamidronovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob léčení savců, kteří vykazují nízkou kostní hmotu, při němž se savci, který vykazuje nízkou kostní hmotu podává
a. terapeuticky účinné množství první sloučeniny, přičemž touto první sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo; a
b. terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je antiresorpční činidlo, jako agonista/antagonista estrogenu nebo bisfosfonát.
Takové kompozice a způsoby je možno používat také pro jiné zvyšování kostní hmoty.
Jako přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl} - [ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis—6—(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Jako zvláště přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)—cis—6—fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a l-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Jako přednostní bisfosfonáty je možno uvést tiludronovou kyselinu, alendronovou kyselinu, ibandronovou kyselinu, risedronovou kyselinu, etidronovou kyselinu klodronovou kyselinu, pamidronovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
V přednostním provedení tohoto způsobu je stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, osteoporosa.
Podle jiného přednostního provedení se při tomto způsobu první sloučenina a druhá sloučenina podávají v podstatě současně.
Podle jiného přednostního provedení se při tomto způsobu první sloučenina podává po dobu asi 1 týdne až asi 3 let.
Po podávání první sloučeniny popřípadě následuje podávání druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je agonista/antagonista estrogenu, po dobu asi 3 měsíců až asi 3 let, přičemž první sloučenina se po dobu druhého období (asi 3 měsíců až asi 3 let) nepodává.
Alternativně je podávání první sloučeniny následováno podáváním druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je agonista/antagonista estrogenu, po dobu delší než asi 3 roky, přičemž první sloučenina se během tohoto více než tříletého období nepodává.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu kit, který obsahuje:
a. terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič v první jednotkové dávkovači formě;
b. terapeuticky účinné množství antiresorpčního činidla, jako agonisty/antagonisty estrogenu, nebo bisfosfonátu, a farmaceuticky vhodný nosič ve druhé jednotkové dávkovači formě; a
c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
Jako přednostní agonisty/antagonisty estrogenu pro tento kit je možno uvést droloxifen; raloxifen; tamoxifen;
4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.l]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis—1—[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
• · to «
• · ·
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis—6—(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Jako zvláště přednostní agonisty/antagonisty estrogenu je možno uvést droloxifen;
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis—6—fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Jako přednostní bisfosfonáty je možno uvést tiludronovou kyselinu, alendronovou kyselinu, ibandronovou φφ φφφφ φφ φφ w * ♦ Φ • φ φφφφ · φφ φ φφφφ φφφ φφφ • φφ φ φφφφ kyselinu, risedronovou kyselinu, etidronovou kyselinu klodronovou kyselinu, pamidronovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ještě dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo a jiné kostní anabolické činidlo (druhým kostním anabolickým činidlem však může být odlišná sloučenina obecného vzorce I) a použití takové kompozice pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou, jako je osteoporosa, u savců (například lidí, zejména žen) nebo použití také kompozice pro jiné zvyšování kostní hmoty.
Kombinace podle vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množství první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo, a terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, kterou je jiné kostní anabolické činidlo.
Jako přednostní kostní anabolická činidla je možno uvést IGF-1 popřípadě s proteinem 3 vázajícím IGF-1, prostaglandin, agonistu/antagonistu prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroidního horminu, peptidy příbuzné parathyroidnímu hormonu, aktivní fragmenty a analogy peptidů příbuzných parathyroidnímu hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob léčení savců, kteří vykazují nízkou kostní hmotu, při němž se savci, který vykazuje nízkou kostní hmotu podává
a. terapeuticky účinné množství první sloučeniny, přičemž touto první sloučeninou je sloučenina obecného «4 • 9
9 9 9
9 9
999 99
» 9
9 99 9 9
9999
9 9 999 vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo; a
b. terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je je jiné kostní anabolické činidlo odlišné od použité sloučeniny obecného vzorce I.
Takové kompozice a způsoby je možno používat také pro jiné zvyšování kostní hmoty.
Jako přednostní kostní anabolická činidla je možno uvést IGF-1 popřípadě s proteinem 3 vázajícím IGF-1, prostaglandin, agonistu/antagonistu prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroidního horminu, peptidy příbuzné parathyroidnímu hormonu, aktivní fragmenty a analogy peptidů příbuzných parathyroidnímu hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
V přednostním provedení tohoto způsobu je stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, osteoporosa.
V přednostním provedení se při tomto způsobu první sloučenina a druhá sloučenina podávají v podstatě současně.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu kit, který obsahuje:
a. terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič v první jednotkové dávkovači formě;
b. terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je anabolické činidlo odlišné od sloučeniny obecného vzorce I, a farmaceuticky vhodný nosič ve druhé jednotkové dávkovači formě; a ft • ft ft · ·· ···· ft · ft ftftft ft ftftftft ft ft ftftft · • · · ftft ftftft • ft ftft ft ft · >
• ftft ft ftft ·· 1» ft ftft · • ft ft·
c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
Jako přednostní kostní anabolická činidla je možno uvést IGF-1 popřípadě s proteinem 3 vázajícím IGF-1, prostaglandin, agonistu/antagonistu prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroidního hormonu, peptidy příbuzné parathyroidnímu hormonu, aktivní fragmenty a analogy peptidů příbuzných parathyroidnímu hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Skupinu přednostních sloučenin T2 tvoří sloučeniny obecného vzorce I znázorněného výše, kde
B představuje dusík;
A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu -alkylen-O-alkylen- se 3 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, skupinu -alkylen- s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž tato skupina -alkylen- s 5 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, skupinu -(CH2)-meta-fenylen-O-(CH2)-, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle methoxyskupinou, trifluormethylskupinou, difluormethoxyskupinou , trifluormethoxyskupinou, chlorem nebo fluorem, nebo
skupinu -(CH2)-meta-fenylen-(CH2)-, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle methoxyskupinou, trifluormethylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, chlorem nebo fluorem;
M představuje skupinu -Ar^-V-Ar2 nebo -Ar1-O-Ar2;
V představuje vazbu nebo skupinu -CH2-;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
X představuje thienylskupinu, thiazolylskupinu nebo furylskupinu;
K představuje methylenskupinu;
Ar1 představuje fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 5 až atomy uhlíku, furylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu nebo pyridylskupinu;
Ar představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, triazolylskupinu nebo pyrazolylskupinu;
R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a o x
R* a RJ představuje každý nezávisle methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlor nebo fluor.
Ze skupiny T2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu U2. Do skupiny U2 spadají sloučeniny, kde
Q představuje skupinu -(CH2)-meta-fenylen-(CH2)-, η o
M představuje skupinu -Ar -Ar ,·
Ar1 představuje fenylskupinu;
Ar2 představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, nebo pyrazolylskupinu, přičemž uvedený zbytek Ar2 je popřípadě mono- nebo disubstituován nezávisle R1 nebo R2;
R1 představuje chlor, fluor, methylskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; a
R2 představuje methoxyskupinu, chlor nebo fluor.
Ze skupiny T2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu V2. Do skupiny V2 spadají sloučeniny, kde
Q představuje skupinu -(CH2)-meta-fenylen-O-(CH2)-,
M představuje skupinu -Ar^-Ar2;
Ar1 představuje fenylskupinu;
Ar představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, nebo pyrazolylskupinu, pricemz uvedeny zbytek Ar je popřípadě mono- nebo disubstituován nezávisle R1 nebo R2;
Ί
R představuje chlor, fluor, methylskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; a
R2 představuje methoxyskupinu, chlor nebo fluor.
Ze skupiny U2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu a M představuje 4-(cyklohexyl)fenylskupinu.
Ze skupiny U2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu a M představuje 4-(thiazol-2-yl)fenylskupinu.
Ze skupiny U2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu a M představuje 4-(pyrazin-2-yl)fenylskupinu.
Ze skupiny U2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kterými jsou
a) (3—{[(4-cyklohexylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina, ·· ·· • · · ♦ • · · ·
b) (3-{[methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina a
c) (3-{[methansulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina.
Skupinu přednostních sloučenin W2 tvoří sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše, kde
B představuje dusík;
A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
Q představuje skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části;
X představuje thiazolylskupinu nebo furylskupinu, přičemž uvedená thiazolylskupina a furylskupina jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány nezávisle methylskupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
K představuje oxyethylenskupinu nebo propylenskupinu, přičemž uvedená propylenskupina je popřípadě mononenasycená ;
M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, cyklohexylcyklopentyl-, cyklobutyl- nebo cykloheptylskupinu;
R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cyklo82
alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s l až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
O o
R a R představuje každý nezávisle methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlor nebo fluor.
Ze skupiny W2 se dává přednost sloučeninám, které tvoří skupinu X2. Do skupiny X2 spadají sloučeniny, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Q představuje skupinu -propylen-X-, X představuje thiazolylskupinu, K představuje oxyethylenskupinu nebo propylenskupinu, a M představuje fenylskupinu popřípadě mono- nebo disubstituovanou nezávisle fluorem, chlorem, methoxyskupinou, methylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou.
Ze skupiny X2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Z představuje karboxyskupinu; K představuje propylenskupinu; a M představuje 3-(chlor)fenylskupinu.
Ze skupiny X2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Z představuje karboxyskupinu; K představuje oxyethylenskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
• · · 4 ► Φ Φ » ΦΦΦΦ
Ze skupiny Χ2 se zvláštní přednost dává sloučeninám, kterými jsou
a) 2-(3-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiazol-4-karboxylová kyselina a
b) 2-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiazol-4-karboxylová kyselina.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce IA
K-M (IA) kde (i)
B představuje dusík;
A představuje álkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávis- 84 • · · · • · ♦· le zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
-alkylenethenylénalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
-alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
-alkylenethinylénalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
-alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alky85 • ·4 ······ 4· 4· ···· · · · 4 4 4 4 • · · · 444 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 · · 4 4444 • 44 4444 44 444 44 44 lensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
X představuje tetrahydrofurylskupinu nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatorny nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, di86 « ♦ · ·· ·*· • · · 9 4 4 4 • * 4 · ·44
4 4 4 • 444449 94 4 4 4
4 4 4
44 nebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2
-Ar1-O-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(Cj-Cg)-S-Ar2 nebo -Ar1-(C-^-C3 )-S-(C^-C3 )-Ar2 kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku, dusíku nebo síře jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoyl87 • «♦ «···«· ·· 44 • · · · · ♦ · « ♦ « * • » » · 4 · 4 · t 4 · • · * 4 4 ···«·· • · · 4 4 4444
444 4444 4· 444 44 44 aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinou, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mononenasycená a popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
nebo (ii)
B představuje dusík;
A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy
• M 4 4 4 4 4 4 44 44
4*4 4 • 4 4 4 * 4 ♦
• 4 4 • 4»4 4 • 4 4
*
4 · 4 4 • 4 4 4 4
44 4 44 44 44 444 4 4 44
uhlíku v cykloalkylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
Q představuje skupinu
-alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
-alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
-alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
-alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé • ΦΦ ·· ΦΦΦΦ Φ» ΦΦ ♦ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ Φ Φ
Φ Φ φ Φ Φ φ Φ Φ ΦΦ Φ
ΦΦ »Φ ΦΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ· ·Φ a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
-alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
X představuje tetrahydrofurylskupinu nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
• 9« ♦ » · · 9 · · • · · ·· · • 9 9 ···
9· 99
99 · 9 9 9 9 • 99 ···· ·· ··· 99 99
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2
-Ar1-0-Ar2, -Ar1-S-(C1-C3)-Ar2, -Ar1-(C1-C3)-S-Ar2 nebo -Ar1-(C-L-C2)-S-(C^^-C-j)-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku, dusíku nebo síře jedno ho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje oxoskupinu, vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl91
• · • • ft ···· ·· • ft
• · · • ft • ft ft • • *
• ft ft « ftftft ft • ft ft
ft
• · • ftft·· • · ft • ft ft • • · · • • · ft • • ft »
skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinou, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mononenasycená a popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;
• · » · • * »· přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
s výj imkou 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)amino]hexanové kyseliny a jejího ethylesteru;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a terapeuticky účinné množství 2-(4-methoxyfeny1)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo 3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců postižených stavem projevujícím se nízkou kostní hmotou, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a terapeuticky účinné množství 2-(4-methoxyfenyl)—3—[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl ) fenyl] akrylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Ještě dalším předmětem vynálezu je kit, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje • 44 44 ·Μ< 44 ·· • 4 4 « «44 4444 • 4 » · 44* · · · · • 444 4 4 » 4 4 4 4 «4 4 4444
444 444« 44 444 *4 44
a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič v první jednotkové dávkovači formě,
b) terapeuticky účinné množství 2-(4-methoxyfenyl)3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič ve druhé jednotlivé dávkovači formě a
c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců, kteří potřebují regeneraci ledvin, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců postižených stavem projevujícím se nízkou kostní hmotou, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
Ještě dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič.
. · ·· » « · · · »·· ···» ·· »·· ·· ··
Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob snižování nitroočního tlaku u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
Pod pojmem stav, který se projevuje nízkou kostní hmotou se rozumí stav, při němž je úroveň kostní hmoty pod normální hladinou specifickou pro věk, jak je definována ve standardech Světové zdravotnické organizace Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843. Takovým stavem se rozumí například primární a sekundární osteoporosa. Jako příklady sekundární osteoporosy je možno uvést osteoporosu indukovanou glukokortikoidy, osteoporosu indukovanou hyperthyroidismem, osteoporosu indukovanou imobilizaci, osteoporosu indukovanou heparinem a osteoporosu indukovanou potlačením imunity. Spadají sem také periodontální choroba, ztráta alveolární kosti, osteotomie a juvenilní idiopatický úbytek kostní hmoty. Stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou se také rozumějí dlouhodobé komplikace osteoporosy, jako je zakřivení páteře, ztráta výšky a voperování protézy.
Pojem stav, který se projevuje nízkou kostní hmotou se vztahuje také na savce, u nichž je pravděpodobnost vývoje některé z výše uvedených chorob, jako je osteoporosa, vyšší než průměrná (například ženy po přechodu, muži nad 60 let).
Jako příklady dalších stavů je možno uvést urychlování hojení zlomenin, urychlování přijetí kostních štěpů, urychlování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukci zarůstání
• · ·· · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· protézy, vertebrální synostosu a prodlužování dlouhých kostí.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že se pod pojmem kostní hmota ve skutečnosti rozumí hmotnost kosti na jednotku plochy, která je někdy (ačkoliv ne zcela přesně) označována jako minerální hustota kosti.
Pojem léčení nebo léčba, jak se ho používá v tomto textu, rovněž zahrnuje preventivní (například profylaktickou) a paliativní léčbu.
Přívlastku farmaceutický vhodný se používá pro označení nosičů, ředidel, excipientů a/nebo solí, které musí být kompatibilní s dalšími složkami formulace a nepoškozují recipienta.
Pod pojmem proléčiva se rozumí sloučeniny, které jsou prekursory léčiv, které po podání působením určitého chemického nebo fyziologického mechanismu uvolňují léčivo in vivo (například se proléčivo vystaví fyziologickému pH nebo se na požadovanou formu léčiva převede enzymatickým působením) . Jako neomezující příklady proléčiv, která při štěpení uvolňují odpovídající volnou kyselinu a příklady takových hydrolyzovatelných esterotvorných zbytků sloučenin obecného vzorce I je možno uvést substituenty, kde zbytek Z představuje nezávisle karboxyskupinu, jejíž volný vodík je nahrazen alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethylskupinou se 4 až 9 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethylskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylskupinou se až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou se až 7 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomethylskupinou se 3 až 9 atomy uhlíku, l-(N-alkoxykarbonyl)amino)96
ethylskupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, 3-ftalidylskupinou,
4-krotonolaktonylskupinou, gamma-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,N-alkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylové části (jako b-dimethylaminoethylskupinou), karbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, piperidino-, pyrrolidinonebo morfolinoalkylskupinou se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Jako příklady pěti- až šestičlenných aromatických kruhů, které popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry (tj. kruhů v definici X), je možno uvést fenyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- a pyrazinylskupinu.
Jako příklady částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- až osmičlenných kruhů, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, síry a dusíku (tj. kruhů v definici Ar, Ar1 a Ar2), je možno uvést cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl- a fenylskupinu. Jako další příklady pětičlenných kruhů je možno uvést furyl-, thienyl-, 2H-pyrrolyl-, 3H-pyrrolyl-, pyrrolyl-, 2-pyrrolinyl-,
3-pyrrolinyl-, pyrrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolyl-, 2-pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, 1,2-dithiolyl-, 1,3-dithiolyl-, 3H-1,2-oxathiolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.2.5- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl,
1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,3,4-oxatriazolyl-,
1.2.3.5- oxatriazolyl-, 3H-1,2,3-dioxazolyl-, 1,2,4-dioxa97
zolyl-, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl-, 5Η-1,2,5-oxathiazolyl- a 1,3-oxathiolylskupinu.
Jako další příklady šestičlenných kruhů je možno uvést 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,2-dioxinyl-, 1,3-dioxinyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-dithianyl-, thiomorfolinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-trithianyl-, 4H-1,2-oxazinyl-, 2H-l,3-oxazinyl-, 6H-1,3-oxazinyl-, 6H-1,2-oxazinyl-, 1,4-oxazinyl-, 2H-1,2-oxazinyl-, 4H-l,4-oxazinyl-, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl-,
1,2,5-oxathiazinyl-, 1,2,6-oxathiazinyl-, 1,4,2-oxadiazinyl- a 1,3,5,2-oxadiazinylskupinu.
Jako další příklady sedmičlenných kruhů je možno uvést azepinyl-, oxepinyl-, thiepinyl- a 1,2,4-diazepinylskupinu.
Jako další příklady osmičlenných kruhů je možno uvést cyklooktyl-, cyklooktenyl- a cyklooktadienylskupinu.
Jako příklady bicyklických kruhů, které sestávají ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti nebo šestičlenných kruhů, které brány, nezávisle obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, je možno uvést indolizinyl-, indolyl-, isoindolyl-, 3H-indolyl-, lH-isoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)pyridinyl-, pyrano(3,4-b)pyrrolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzo(b)thienyl-, benzo(c)thienyl-ř ΙΗ-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, anthranilyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolinyl-, isochinolinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-,
isoindenyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, pyrido(3,2-b)pyridinyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, 2H-1,3-benzoxazinyl-, 2H-1,4-benzoxazinyl-, 1H-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,1-benzoxazinyl-, 2H-1,2-benzoxazinyl- a 4H-1,4-benzoxazinylskupinu.
Pod pojmem alkylen se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, z jehož terminálních atomů uhlíku je odstraněn vodíkový atom. Jako příklady takových skupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methylen-, ethylen-, propylen-, butylen-, pentylen-, hexylen- a heptylenskupinu.
Pod pojmem halogen se rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady takových alkylskupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.butyl-, terč.butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, terč.pentyl-, 1-methylbutyl-, 2-methylbutyl-,
3-methylbutyl-, hexyl-, isohexyl-, heptyl- a oktylskupinu.
Pod pojmem alkoxy se rozumí nasycená alkylskupina s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je vázána přes atom kyslíku. Jako příklady takových alkoxyskupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, terč.butoxy-, pentoxy-, isopentoxy-, neopento- xy-, terč.pentoxy-, hexoxy-, isohexoxy-, heptoxy- a oktoxyskupinu.
V uvedených mono-N- nebo di-N,N-alkylových skupinách s 1 až x atomy uhlíku v každé z alkylových částí (kde
4 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 • · ··· · · · « • 4 4 444 · · 4 · • 44 4 4444
4444 44 444 44 44 x představuje celé číslo), je počet atomů uhlíku každé z alkylových částí brán nezávisle.
Pokud není uvedeno jinak, jsou zbytky M definované výše popřípadě substituovány (například pouhé uvedení substituentu, jako R1, v podskupině nebo závislém nároku neznamená, že M je vždy substituován zbytkem R1, pokud není doslovně uvedeno, že M je substituován zbytkem R1.).
Jestliže karbocyklický nebo heterocyklický zbytek může být vázán nebo jinak připojen k označenému substrátu prostřednictvím různých atomů kruhu a konkrétní místo takového připojení není uvedeno, potom přicházejí v úvahu všechna možná místa připojení, ať již prostřednictvím atomu uhlíku, nebo například trojvazného atomu dusíku. Tak se například pod pojmem pyridyl rozumí 2-, 3- nebo 4-pyridylskupina, pod pojmem thienyl 2- nebo 3-thienylskupina atd.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli obsahující netoxické anionty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést chlorid, bromid, jodid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, methansulfonát a 4-toluensulfonát. Do rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné soli rovněž spadají soli s netoxickými kationty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést soli, které obsahují kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, amonia nebo protonovaného benzathinu (N,N*-dibenzylethylendiaminu), cholinu, ethanolaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu), benethaminu (N-benzylfenylethylaminu), piperazinu nebo tromethaminu (2-amino-2hydroxymethyl-1,3-propandiolu).
- 100 • · • · ·· ···· ·· • · ·♦· · « · · • · · ··· · · · ·
Pod pojmem rozpouštědle inertní vůči reakci nebo inertní rozpouštědlo se v tomto textu rozumí rozpouštědlo, které neinteraguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by měl nepříznivé účinky na výtěžek požadovaného produktu.
Znaménka plus nebo minus umístěná v závorce, kterých se zde používá v chemických názvech, označují u konkrétního stereoisomeru směr otáčení roviny polarizovaného světla.
Odborníku v oboru chemie bude jasné, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu budou obsahovat jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštních stereochemických nebo geometrických konfiguracích za vzniku stereoisomerů a konfiguračních isomerů. Všechny takové isomery a jejich směsi jsou předmětem tohoto vynálezu. Do jeho rozsahu také spadají hydráty sloučenin podle vynálezu.
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že určité kombinace substituentů obsahujících heteroatomy, které jsou uvedeny v tomto popisu, definují sloučeniny, jež budou za fyziologických podmínek méně stabilní (například sloučeniny obsahující acetalové nebo aminalové vazby). Takovým sloučeninám se dává menší přednost.
Zkratkou DTT se označuje dithiothreitol, zkratkou DMSO se označuje dimethylsulfoxid a zkratkou EDTA ethylendiamintetraoctová kyselina.
Způsoby a sloučeniny podle vynálezu vedou k tvorbě kosti, jejímž výsledkem je snížený počet zlomenin. Tento vynález představuje významný příspěvek v tomto oboru tím, že poskytuje sloučeniny, kompozice a způsoby, které zvyšují a zachovávají kostní hmotu, což se projevuje prevencí »4
101 • 4 4444 44 • · 4 4 4 • ··· 4 4 4 retardací a/nebo regresí osteoporosy a příbuzných kostních poruch.
Další znaky a výhody budou zřejmé z popisu a nároků tohoto vynálezu.
Následuje podrobnější popis vynálezu, v němž se pro zjednodušení pod pojmem sloučenina obecného vzorce I rozumějí sloučeniny obecného vzorce I i sloučeniny obecného vzorce IA.
Sloučeniny podle vynálezu je obvykle možno připravovat způsoby, které zahrnují způsoby známé v oboru chemie, konkrétně ve světle dále uvedeného popisu. Určité způsoby výroby sloučenin podle vynálezu tvoří další znaky tohoto vynálezu a jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech. Jiné způsoby mohou být popsány v příkladech provedení vynálezu.
Některé substituenty (například karboxylové) je nejvýhodněji možno připravovat konverzí jiné funkční skupiny (tak lze například karboxyskupinu připravit převedením hydroxyskupiny nebo skupiny karboxaldehydu) po provedení syntetické sekvence.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je obvykle možno připravovat postupnou alkylací sulfonamidu nebo amidu za použití dvou vhodných alkylhalogenidů nebo alkylsulfonátů; nebo reduktivní aminaci aminu obsahujícího nezbytnou kyselou funkční skupinu (vhodně chráněnou) za použití aldehydu a následnou reakcí s acylačním činidlem nebo sulfonylchloridem, po níž následuje hydrolýza.
102
0 • 4 MM 00 00
• 0 · · • • 0 0 0 0 0
• · • • 0 0 0 • 0 0 0
0
• 0 00 · 0000 • • 00 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík a A, K, M a Q mají význam uvedený v základním popisu, je možno obvykle připravovat způsoby znázorněnými dále ve schématech 1 a 2. Reakční sekvence zahrnují postupnou alkylaci vhodné sloučeniny 1, sulfonamidu nebo amidu, dvěma vhodnými alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty. Je třeba poznamenat, že postupy podle schématu 1 a 2 se liší pouze v pořadí přídavku dvou alkylačních činidel. Pořadí alkylace se obvykle volí v závislosti na reaktivitě postranního elektrofilního řetězce. Za účelem omezení dialkylace, k níž dochází v prvním alkylačním stupni, se obvykle nejprve zavádí méně reaktivní elektrofilní postranní řetězec. Jedno z alkylačních činidel obvykle obsahuje karboxylovou kyselinu nebo isoster kyseliny maskovaný vhodnou chránící skupinou.
Ve schématech 1 a 2 je prekursorem kyseliny vzorce 3 ester karboxylové kyseliny, kde R představuje nižší alkylskupinu s přímým řetězcem, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu, nebo terč.butylskupinu nebo představuje fenylskupinu. Za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru je při odpovídající modifikaci postupů znázorněných v těchto schématech možno použít jiných isosterů kyseliny (viz například schéma 6 znázorňující přípravu tetrazolů). Jako obvyklá alkylační činidla je možno uvést primární, sekundární, benzylová nebo allylová činidla. Přednost se dává alkylbromidům nebo alkyljodidům.
Sulfonamidy nebo amidy vzorce 1 se převádějí na své anionty za použití silné báze, jako hydridu sodného, diisopropylamidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu draselného, terč.butoxidu draselného atd., v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu (THF) nebo směsi dimethylformamidu/benzenu, při teplotě od asi -78 do asi 100°C. Výsledný anion se alkyluje vhodným alkylhalogenidem nebo alkylsulfonátem vzorce 2 nebo 3 (kde X' představuje halogenidovou nebo
103
• »9 99 99*9 99 • 9
·· · · 9 • 9 9 • 9 9
» 9 9 9 999 • • 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 • 99 »9 9 9
sulfonátovou skupinu) při teplotě od asi 0 do asi 100°C, čímž se získají odpovídající alkylované sloučeniny vzorce 4 nebo 5. V některých případech se získají různá množství vedlejšího produktu z dialkylace amidu nebo sulfonamidu, která je možno odstranit za použití chromatografických postupů, přednostně mžikovou chromatografií (W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Sloučeniny vzorce 4 nebo 5 je možno znovu převést na anion za použití vhodné báze, jako hydridu sodného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, diisopropylamidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu draselného, terč.butoxidu draselného nebo uhličitanu draselného, v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, směsi dimethylformamidu a benzenu nebo acetonu, při teplotě od asi -78 do asi 100°C. Alkylací (jak je popsána výše) za použití vhodného druhého alkylhalogenidu nebo alkylsulfonátu (sloučeniny vzorce 3 nebo 2) se získá odpovídající ester vzorce 6. Ester vzorce 6 se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu obecného vzorce I (v případě, že R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu) za použití zředěného vodného bázického roztoku (přednostně hydroxidu sodného nebo draselného ve vodném methanolu nebo ethanolu), hydroxidu lithného ve vodném alkoholickém rozpouštědle nebo vodném tetrahydrofuranu, při teplotě asi 0 až asi 80°C, nebo za použití způsobů popsaných v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne., 1991.
Schéma 1
1. báze
A-NH2 1 2. X’-K-M
1. báze
2. X'-Q-CO2R
A-N-Q-CO2R
K-M
1. NaOH
2. H3O+
A-N-Q-CO2H
K-M
104 • · · · · ···· ·· ·· ···· · · · ···· • · ····· ···· • · ·· · ···· ··· ···· ·· ··· ·· ··
Schéma 2
1. báze
1. báze
A-NH2
2. X'-Q-CO2R
A-N-Q-CO2R
H
2. X'-K2
-M A-N-Q-CO2R 1. NaOH A-N-Q-CO2H
K-Μ 2· Ha°+ K-M
Sloučeniny obecného vzorce I (například sloučeniny vzorce 13 nebo 14, kde B představuje dusík a A, K, M, Q a Z mají význam uvedený v základním popisu) je také možno připravovat z aminů (viz například schémata 3 a 4). Výchozí aminy (sloučeniny vzorce 9 a 10) je obvykle možno získat na trhu nebo je možno je připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Tak je výchozí aminy napříklady možno připravit podle schématu 3 a 4 z odpovídajících nitrilů vzorce 7 nebo 8. Tyto nitrily jsou buď dostupné na trhu nebo je možno je připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz Rappaport,
The Chemistry of the Cyano Group, Interscience, New York, 1970 nebo Patai a Rappaport, The Chemistry of Functional Groups, část. 2, Wiley, New York, 1983). Nitrily vzorce 7 nebo 8 se redukují redukčním činidlem, jako je boran-tetrahydrofuranový komplex, boran-methylsulfidový komplex nebo lithiumaluminium hydrid, nebo hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu nebo platinového nebo palladiového katalyzátoru v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi 0 do asi 50°C. Výsledné aminy vzorce 9 nebo 10 se převedou na amidovou nebo sulfonamidovou slouče105
ninu vzorce 11 nebo 12 reakcí (acylací) s chloridem kyseliny nebo sulfonylchloridem za přítomnosti slabé báze, jako triethylaminu, pyridinu nebo 4-methylmorfolinu, v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -20 do asi 50°C. Alternativně se provede kopulace aminů vzorce 9 nebo 10 s karboxylovou kyselinou účelně v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo N,N-dimethylformamidu (DMF) za použití kopulačního činidla, jako hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT), za vzniku sloučenin vzorce 11 nebo 12. Jestliže je amin přítomen ve formě hydrochloridové soli, přednostně se k reakční směsi přidává jeden ekvivalent vhodné báze, jako triethylaminu. Alternativně je kopulaci možno provádět za použití kopulačního činidla, jako benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) v inertním rozpouštědle, jako methanolu. Takové kopulační reakce se obvykle provádějí při teplotách od asi -30 do asi 80°C, přednostně při 0 až 25°C. Diskusi jiných podmínek, jichž se používá pro kopulaci peptidů, je možno nalézt v publikaci Houben-Weyl, sv. XV, část II, E. Wunsch, ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Alkylací a pokud je to žádoucí, deprotekcí, sloučeniny vzorce 11 nebo 12 znázorněnou ve schématech 1 a 2 se získá odpovídající kyselina vzorce 13 a 14.
Aminy vzorce 9 a 10 je také možno připravovat redukcí amidů vzorce 15 a 16. Tuto redukci je možno provádět za použití reakčních činidel, jako boran-tetrahydrofuranového komplexu, boran-methylsulfidového komplexu nebo diisobutylaluminiumhydridu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrof uranu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -78 do asi 60°C.
106 • · · ·· ···· ·· ·· • · · · ··· · * « ·
Aminy vzorce 9 a 10 lze rovněž získat z odpovídajících nitroprekursorů redukcí nitroskupiny za použití redukčních činidel, jako je zinek/chlorovodík, hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu, palladiových nebo platinových katalyzátorů, a jiných činidel, jak je to popsáno v P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academie Press, New York, 1985.
Schéma 3
M
3. Hydrolýza • ·
- 107
ACI báze
1. NaH
K-Μ
2. X'-Κ-Μ
3. Hydrolýza
Z
Popis a přípravu jiných aminů a alkylační činidla užitečná pro výše popsané syntézy je možno nalézt dále v části nazvané Preparativní postupy.
Kromě alkylačních postupů popsaných výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (kde B představuje dusík a A, K, M a Q mají význam uvedený v základním popisu) je tyto sloučeniny možno připravovat alternativním postupem, který zahrnuje reduktivní aminaci aminu obsahujícího nezbytnou kyselou funkční skupinu (vhodně chráněnou) za použití aldehydu. Tento postup je znázorněn ve schématu 5. Aldehyd může alternativně obsahovat kyselou funkční skupinu pro kopulaci s aminem.
Reduktivní aminace se obvykle provádí za použití redukčního činidla, jako kyanborhyridu sodného nebo tri• · 4 ·
- 108 acetoxyborhydridu sodného, přednostně při pH 6 až 8. Reakce se obvykle provádí v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -78 do asi 40°C (základní odkaz viz A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595 až 5598, 1990). Jiné podmínky zahrnují použití isopropoxidu titanu a kyanborhydridu sodného (R. J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552 až 2554) nebo předběžnou přípravu přípravu iminu za dehydratačních podmínek, po níž následuje redukce. Výsledná sloučenina vzorce 42, amin vzorce 42A, se převede na požadovaný sulfonamid nebo amid kopulací s chloridem kyseliny, sulfonylchloridem nebo karboxylovou kyselinou, jak je to znázorněno ve schématech 3 a 4. Pokud je to žádoucí, hydrolýzou se připraví odpovídající kyselina.
109
Schéma 5
H2N-Q CO2R
OHC K M [H] »«> · · · · ·· ( • · ♦ · · • · · · « 4 4
ACI báze
N-Q-CO2H
M
1. NaOH
N-Q-CO2R
2. H3O+ ‘K “Ν' 'Q-CO2H K\
M
I.NaOH
2. H3O+
A—N(f Q-CO2R
K, ‘M
ACI báze
H2N-K-M [H]
HN i-CO2R
OHC-Q-CO2R
42A • · · · · · ·
110
Popis a použití aldehydů užitečných při postupech podle výše uvedeného schématu 5 je možno nalézt v části nazvané preparativní postupy.
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. tetrazolů vzorce 60, kde B představuje dusík a A, K, M a Q mají význam uvedený v základním popisu) je znázorněn ve schématu 6. Výchozí sulfonamid nebo amid vzorce 4 se alkyluje vhodným alkylhalogenidem nebo sulfonátem (kde X' představuje halogenidovou nebo sulfonátovou skupinu), přednostně primárním, sekundárním, benzylovým nebo allylovým alkylbromidem, jodidem nebo sulfonátem, který obsahuje nitrilovou skupinu, za vzniku sloučenin vzorce 59. Alkylace se provádí tak, že se sloučenina vzorce 59 nechá reagovat s bází, jako hydridem sodným, bis(trimethylsilyl)amidem lithným, bis(trimethylsilyl)amidem draselným, terc.butoxidem draselným nebo uhličitanem draselným, v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, směsi dimethylformamidu a benzenu nebo acetonu. Alkylace se provádí při asi -70 až asi 100°C. Přednostní podmínky pro převedení výsledného nitrilu na tetrazol vzorce 60 zahrnují reakci s dibutylcínoxidem a trimethysilylazidem v toluenu při teplotě zpětného toku (S. J. Wittenberger a B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139 až 4141, 1993). Přehled alternativních způsobů přípravy tetrazolů viz R. N. Butler, Tetrazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T. ed; Pergamon Press: Oxford, 1984, sv. 5, str. 791 až 838.
111 • ·· ♦ · · · · ♦ ·· ·· • · · « · » · · · 4 ♦ • · · 4 4 4 · ♦ · 4 · « · · · · 4 · 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 4 ··· 4··· 4· ··· ·· 44
Schéma 6
Χ· 59 (Βιίβδη^Ο
TMSN3 toluen
V
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (kde B představuje dusík a A, Q a M mají význam uvedený v základním popisu) je znázorněn ve schématu 7.
Ester vzorce 46 je možno připravit za použití výše popsaných způsobů (viz schémata 1 a 2). Následnou Heckovou kopulací tohoto meziproduktu s arylhalogenidem (přednostně arylbromidem nebo aryljodidem), aryltrifluormethansulfonátem nebo kruhovým systémem, který obsahuje vinylbromid, jodid nebo trifluormethansulfonát, se provádí za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako octanu palladnatého nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), a trialkylaminu, jako triethylaminu. V některých případech je k reakční směsi možno přidat triarylfosfin. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonitrilu, při teplotě od asi 0 do asi 150°C (viz R. F. Heck, Comp. Org. Syn., sv. 4, kapitola 4.3, str. 833 nebo Daves a Hallbert, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Pokud je to žádoucí, lze sloučeninu vzorce 47 hydrolyzovat na odpovídající kyselinu. Alternativně je možno sloučeninu vzorce 47 hydrogenovat a pokud je to žádoucí, dále hydrolyzovat na •
• «444
112 odpovídající kyselinu vzorce 49. Jako přednostní podmínky pro hydrogenaci je možno uvést přítomnost palladiového nebo platinového katalyzátoru v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu a teplotu asi 0 až asi 50°C. Pokud M představuje zčásti nasycený kruhový systém, hydrogenaci se získá nasycený kruhový systém.
Schéma 7
A-N-Q-CO2R
TfO-M nebo halo-M
A-N-Q-Cq2r
Pd katalyzátor amin
M
A-N-Q-CO2H
Další způsob přípravy určitých sloučenin obecného vzorce I (kde B představuje dusík, A, Q, K a M mají význam uvedený v základním popisu a R má význam uvedený v popisu ke schématům 1 a 2) je znázorněn ve schématu 8. Sloučeninu vzorce 51 je pro následnou konverzi na aldehyd možno připravit způsobem popsaným ve schématech 1 a 2 alkylací sloučeniny vzorce 5 elektrofilem vzorce 2, který na kruhu M obsahuje vhodnou funkční skupinu. Elektrofil vzorce 2 (schéma 2) například může na kruhu M obsahovat chráněnou skupinu alkoholu, kterou je po alkylaci možno odblokovat a oxidovat na aldehyd za použití reakčních činidel známých
113
444 4444 odborníkům v tomto oboru. Tak se získá sloučenina vzorce 51. Alternativní způsob představuje alkylace elektrofilem vzorce 2, kde M obsahuje vinylovou skupinu. Po alkylaci se oxidačním štěpením dvojné vazby získá požadovaný aldehyd vzorce 51. Oxidační štěpení je možno provádět tak, že se dvojná vazba převede na 1,2-diol za přítomnosti katalytického oxidu osmičelého a N-methylmorfolinu, načež následuje oxidační štěpení na aldehyd za použití jodistanu sodného. Alternativně je oxidační štěpení možno provádět ozonolýzou, po níž následuje redukce za použití takových činidel, jako methylsulfidu, trifenylfosfinu, zinku/kyseliny octové nebo thiomočoviny, čímž se získá požadovaný aldehyd vzorce 51. Přídavkem L-kovu, kde L-kov představuje jakékoliv organokovové činidlo, jako organolithnou sloučeninu nebo Grignardovo činidlo, v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78 do asi 80°C a výše popsanou následnou hydrolýzou esteru se získá požadovaná sloučenina vzorce 50.
Schéma 8
A-N-Q CO2R
A-N-Q-CO2H
1. L-kov
--->
2. Hydrolýza
CHO
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (kde B představuje dusík a A, K a Q mají význam uvedený v základním popisu) je znázorněn ve schématu 9. Vhodný sulfonamid nebo amid vzorce 5 se alkyluje za podmínek popsaných pro postup znázorněný ve schématech 1 a 2 za po·· ····
- 114 • · · ft ft ftft 9 • ft ftft užití elektrofilu, který obsahuje aromatický bromid nebo jodid nebo kruhový systém, který obsahuje vinylbromid nebo jodid (Ar-jJ za vzniku sloučeniny vzorce 53. Kopulací Suzukiho typu sloučeniny vzorce 53 s arylboronovou kyselinou (Ar2) se získá sloučenina vzorce 53a (přehled Suzukiho reakcí viz A. R. Martin a Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221). Kouplační reakce se provádí za použití asi dvou ekvivalentů báze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu thallného, fosforečnanu draselného nebo methoxidu sodného, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), octanu palladnatého, chloridu palladnatého, tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo [l,4-bis(difenylfosfin)butan]palladia(0). Reakci je možno provádět ve vodném akoholickém rozpouštědle (methanolu nebo ethanolu), vodném tetrahydrofuranu, vodném acetonu, vodném glykoldimethyletheru nebo vodném benzenu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120°C. Když Ar^ představuje zčásti nasycený kruh, je v tomto stupni možno provést redukci kruhu na nasycený kruhový systém. Jako podmínky pro tuto transformaci je možno uvést hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia nebo platiny v alkoholickém rozpouštědle (ethanolu nebo methanolu) a/nebo ethylacetátu. Hydrolýzou esteru sloučeniny vzorce 53a se, pokud je to žádoucí, získá odpovídající kyselina. Výsledné kyseliny mohou obsahovat funkční skupiny na obou kruhových systémech (Ar-j^ nebo Ar2), které je možno modifikovat za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových modifikací jsou znázorněny ve schématu 10.
115 • *» ·· ···· ·· ·· »··· · · · ♦ · · · • · · · ··· · · · · • · · · · »·»*·* • · · · ····· ··· ···· ·» ·♦♦ ·· ·»
Schéma 9
1. NaH
A-N-Q-CO2R
H •N-Q2· /K. /[Br, I]
X'^ Ar,
K Ah 53 Br, I
Ar2B(OH)2 Pd katalyzátor báze
N-Q-CO2R
I
K-An
53a
Ar2
Sloučeniny vzorce 54, které obsahují aldehydovou funkční skupinu, je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématech 8 a 9. Při postupu podle schématu 10 se reakcí sloučeniny vzorce 54 s vhodným organokovovým činidlem (L-kov), jako organolithným činidlem nebo Grignardovým činidlem, v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78 do asi 80°C a následnou hydrolýzou esteru získá sloučenina vzorce 56 (kde B představuje dusík, A, Q a K mají význam uvedený v základním popisu a Ar-j- a Ar2 mají význam popsaný u schématu 9). Alternativně lze redukcí aldehydu a následnou hydrolýzou připravit sloučeninu vzorce 55.
116
ΦΦ φ · » · • · • Φ·Φ • Φ φφ • · · · φ φ · · φ φ φ ·
Α-Ν-Q-CO2R
ΑΓ2^0Η0 φ φ · * φφφ φφφφ φφ φ φ φ φ φφ φφ
Schéma
1. [Κ]
2. Hydrolýza
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 57, kde B představuje dusík, A, K a Q mají význam uvedený v základním popisu a R má význam uvedený v popisu postupů podle schémat 1 a 2, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 11. Výchozí alkohol vzorce 58 je možno připravit za použití postupů znázorněných ve schématech 1 a 2. Meziprodukt vzorce 58 se kopuluje s různými arylalkoholy (M představuje aromatický kruh) za použití Mitsonobuho podmínek (přehled viz O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Kopulace se obvykle provádí tak, že se přidá kopulační činidlo, jako trifenylfosfin a diethylazodikarboxylát (DEAD) nebo diisopropylazodikarboxylát v inertních rozpouštědlech, jako methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0 do asi 80“C. Pokud je to žádoucí, následnou hydrolýzou se získá odpovídající kyselina.
»4
117
4 4 »4 9 4 4 4
4 4
4 4 44
4 4 4
4 4 4
4 4 ·
4 9 · * 4 4 4
4 4«
Schéma 11
N-Q-CO2R
+ M-OH
PPh3
N-Q-CO2R
DEAD
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 106, kde B představuje dusík, A, K a M mají význam uvedený v základním popisu a R má význam uvedený v popisu ke schématům 1 a 2, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 12. Sloučenina vzorce 102 se přidá ke sloučenině vzorce 105 (kde X představuje aromatický kruh, jako benzenový kruh nebo thiofenový kruh) za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitého, nebo minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. Pokud je to žádoucí, je ester vzorce 106 možno hydrolýzou nebo deprotekcí převést na odpovídající kyselinu.
Schéma 12
Lewisova kyselina nebo H
102
Dalším způsobem výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 107 nebo 108, kde B představu je dusík a A a Q mají význam uvedený v základním popisu, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 13. Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat s
118
vhodně substituovaným aromatickým systémem, M, jako je 4-ethoxybenzen nebo thiofen, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitého, nebo minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 80°C, čímž se získá sloučenina vzorce 107. Tuto sloučeninu je možno následně výše popsaným způsobem hydrolyzovat nebo odblokovat za vzniku odpovídající kyseliny. Alternativně je chlormethylovou sloučeninu vzorce 104 možno nechat reagovat s Lewisovou kyselinou, jako chloridem titaničitým, a vhodně substituovaným sílaném v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -50 do asi 50°C. Tak se získá sloučenina vzorce 108, kterou je možno následně výše popsaným způsobem hydrolyzovat nebo odblokovat za vzniku odpovídající kyseliny. Pokud je to žádoucí, je možno redukovat dvojnou vazbu za použití podmínek popsaných v postupu podle schématu 7.
Schéma 13
A-N-Q-CO2R
104
Cl
Lewisova kyselina
Lewisova kyselina
A-N-Q-CO2R
108 ·· · · • « · · • · · ·
- 119
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 109, kde B představuje dusík a A, Q, R a M mají výše uvedený význam, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 14. Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat s Lewisovou kyselinou, jako chloridem títaničitým, a vhodně substituovaným allylsilanem v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 80°C. Získanou sloučeninu vzorce 109 je možno následně hydrolyzovat nebo odblokovat za použití výše popsaného způsobu.
Schéma 14
A-N-Q-CO2R
A-N-Q-CO2R Lewisova I kyselina
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 112, kde B představuje dusík a A, Q, R a M mají výše uvedený význam, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 15. Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat se sulfinovou kyselinou vzorce 111 za přítomnosti báze, jako triethylaminu, v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi -30 do asi 50°C. Takto získanou sloučeninu vzorce 112 je možno následně výše popsaným způsobem hydrolyzovat nebo odblokovat, čímž se získá odpovídající kyselina.
• ·
- 120.
Schéma 15
N-Q-CO2R
A-N-Q-CO2R
104 'Cl báze, např. Et3N so2
M
112 ho2s^
M
111
Sloučeniny obecného vzorce I (kde B představuje skupinu C(H) a Q, M a K mají význam uvedený v základním popisu, R' představuje alkylskupinu s krátkým řetězcem a Rj představuje alkylskupiny na zbytku A, jak je to popsáno v základním popisu) je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 16. Beta-ketoester vzorce 113 se postupně alkyluje sloučeninou 114 a poté sloučeninou vzorce 116 za vzniku sloučeniny vzorce 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, str. 335 až 341). Alkylační reakce je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, etheru nebo benzenu, za použití vhodné báze, jako hydridu sodného, LDA nebo uhličitanu draselného, při teplotě od asi -78 do asi 80°C. Výsledný disubstituovaný ketoester vzorce 117 se hydrolyzuje a dekarboxyluje za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 118, přičemž se pro hydrolýzu esteru použije vodné báze, jako hydroxidu sodného, a poté se reakční směs rozloží kyselinou, jako vodnou kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo dekarboxylace.
121 • ·
Schéma 16
1) NaOH
-<2) H+
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I (kde B představuje skupinu C(H), Q, M a K mají význam uvedený v základním popisu, R' má výše uvedený význam a Rj představuje alkylskupinu na zbytku A, jak je popsáno v základním popisu) je možno připravovat postupem podle schématu 17. Postupnou alkylací malonátového derivátu vzorce 119 se získá dialkylovaná sloučenina vzorce 121. Deprotekcí esterové skupiny, působením silné kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové v ethanolu, při teplotě od asi -20 do asi 50°C, se připraví dekarboxylovaný produkt vzorce 122. Konverzí kyseliny na chlorid kyseliny za použití thionylchloridu nebo oxalylchloridu v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -78 do asi 50°C nebo na Weinrebův amid za použití methoxymethylaminu za přítomnosti vhodného kopulač• ·
- 12^ ního činidla, jako DCC nebo DEC, v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -30 do asi 50°C se získá sloučenina vzorce 123. Sloučenina vzorce 123 je vhodným substrátem pro různé organokovové sloučeniny (například Grignardova činidla nebo organokadmiová činidla) a po hydrolýze terminálního esteru se z nich získají ketokyseliny vzorce 118.
Alternativně je sloučeniny vzorce 118 možno připravovat za použití výše popsaným postupů (například viz schémata 7, 8, 9, 10 a 11), při nichž se po připojení dále funkcionalizuje jeden nebo oba postranní řetězce.
122
V
123
118 • ·
- 123
Preparativní postupy
Aminy, amidy a sulfonamidy
Určité amidy nebo sulfonamidy popsané obecnými vzorci 21, 22 a 23 (kde W a Z mají význam uvedený v základním popisu a X a M představuje aromatický nebo nasycený kruhový systém) je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 18. Alkinylamidy nebo sulfonamidy obecných vzorců 25, 26 a 27 se připravují kopulací alkinylsulfonamidu nebo amidu vzorce 24 s aromatickým halogenidem nebo vinylhalogenidem, přednostně aromatickým bromidem nebo jodidem nebo vinylbromidem nebo jodidem (kde W a Z mají výše uvedený význam a X a M představuje aromatický kruh nebo zčásti nasycený kruhový systém). Kopulace se obvykle provádí za přítomnosti jodidu měďného, palladiového katalyzátoru, jako chloridu palladnatého, chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a aminu, jako triethylaminu, diisopropylaminu nebo butylaminu, v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C. Výsledné alkiny vzorců 25, 26 a 27 je možno převést na odpovídající alkany vzorců 21, 22 nebo 23 hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, v rozpouštědlech, jako methanolu, ethanolu a/nebo ethylacetátu, při teplotě od asi 0 do asi 50°C. Alternativně je takový alkin možno převést na cis-alken za použití Lindlarova katalyzátoru (Pd-CaCO3-PbO). V případě, že M představuje částečně nasycený kruhový systém, hydrogenací se M převede na zcela nasycený kruhový systém. Alkylací a deprotekcí znázorněnou ve schématech 1 a 2 se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
• · · · • · · · • ··· · ·
- 124
ANH
H2 katalyzátor xsů 'x ZANH'
M
ANH 'X' Xn ANH'
Postupem znázorněným ve schématu 19 je sloučeninu vzorce 33 (kde A a X mají význam uvedený v základní části popisu) možno připravit z vhodného aminu vzorce 32 (například methoxyarylakylaminu). Aminy vzorce 32 jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru (například viz schéma 4). Tyto sloučeniny se převedou na sulfonamidy nebo amidy vzorce 31 například za použití způsobů znázorněných ve schématu 3 a 4. Výsledný aromatický methylether vzorce 31 se odblokuje za použití takových činidel, jako je bromid boritý, pyridiniumhydrochlorid, bromovodík/kyselina octová nebo jiných reakčních činidel popsaných v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne., 1991. Alkylací bromalkylesterem za použití slabé báze, jako uhličitanu draselného, v aprotickém • ·
- 125 <*···· rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C se získá požadovaný amid nebo sulfonamid vzorce 33.
Schéma 19
Alkylační činidla
Pro syntézu požadovaných alkylačních činidel, jichž se používá ve výše popsaných postupech, existuje řada způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy (viz The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 a The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides, ed. S. Patai a Z. Rappaport, J.
Wiley, New York, 1983). Určité příklady takových způsobů jsou znázorněny ve schématech 20 až 26. Jak je znázorněno ve schématu 20 je tolylový nebo allylový substrát možno halogenací převést na benzyl- nebo allylbromid (kde Μ, X,
W a Z mají význam uvedený v základní části popisu). Reakce se obvykle provádí za použití N-bromsukcinimidu (NBS) za přítomnosti radikálového iniciátoru, jako azobisisobutyronitrilu (AIBN) nebo peroxidu, přednostně benzoylperoxidu. Alternativně je reakci možno iniciovat světlem. Reakce se • 4 » 4 4·· « 4 • · · ·
126 <Γ4 4 4 · provádí v inertním rozpouštědle, jako tetrachlormethanu nebo chloroformu, při teplotě od asi 50 do asi 100°C.
Schéma 20
H3C
H3C-M nebo
BrCH2-M nebo
BrCH,
NBS nebo radikálový iniciátor nebo
H3C-X-f-\^n nebo Z
BrCH2-X-n nebo
H3C-X-W
BrCH2-X-W (θπ-ζ
Vtň—z
Schéma 21 demonstruje syntézu alkylačních činidel užitečných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde M přestavuje biarylovou nebo arylovou cyklickou skupinu. Kopulací Suzukiho typu aryljodidu nebo bromidu nebo kruhového systému obsahujícího vinylbromid nebo jodid (Ar2) s methylarylboronovou kyselinou (Ar-^) za podmínek postupu znázorněného ve schématu 9 se získá sloučenina vzorce 34.
V případě, že se použije vinylbromidu nebo jodidu, je sloučeninu vzorce 32 možno redukovat za vzniku plně nasyceného kruhu. Redukce se provádí hydrogenaci za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, obvykle v protickém rozpouštědle (methanolu nebo ethanolu), tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu. Halogenací methylskupiny za použití reakčních činidel a podmínek jako v postupu podle schématu 20 se získá alkylační činidlo vzorce 35.
rao 2 lov inii • 444 4 a
Schéma h3cΑη \
+ Hal -Ar2
B(0H)2
Pd katalyzátor báze
H3C-Ar, \
Ar:
Dalším obvyklým způsobem přípravy alkylhalogenidů je halogenace alkoholu nebo derivátu alkoholu. Alkohol lze získat na trhu nebo je ho možno připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Tak například při postupu podle schématu 22 se redukuje karboxylová kyselina nebo ester na alkohol za použití takových reakčních činidel, jako tetrahydroboritanu sodného, lithiumaluminiumhydridu, borantetrahydrofuranového komplexu, boran-methylsulfidového komplexu atd. Odpovídající alkylchloridy se obvykle připravují z alkoholů za použití takových reakčních činidel, jako je chlorovodík, thionylchlorid, pentachlorid fosforečný, oxychlorid fosforitý nebo trifenylfosfin/tetrachlormethan. Při přípravě alkylbromidu se alkohol obvykle nechá reagovat s takovými reakčními činidly, jako je bromovodík, bromid fosforitý, trifenylfosfin/brom nebo karbonyldiimidazol/ /allylbromid (Kamijo, T., Harada H., Iizuka, K., Chem.
Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Při přípravě alkyljodidů se alkohol obvykle nechá reagovat s takovými reakčními činidly, jako je trifenylfosfin/jod/imidazol nebo jodovodík. Alkylchloridy je možno převádět na reaktivnější bromidy nebo alkyljodidy reakcí s anorganickou solí, jako bromidem sodným, bromidem lithným, jodidem sodným nebo jodidem draselným, v rozpouštědle, jako acetonu nebo methylethylketonu. Alkylsulfonáty rovněž lze použít jako elektrofily nebo je možno je převést na alkylhalogenidy. Sulfonáty se připravují z alkoholu za použití slabé báze, jako triethylaminu nebo pyridinu a sulfonylchloridu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru. Konverze na halogenid se provádí působením anorganického halogenidu (jodidu sodného, bromidu sodného, jodidu draselného, bromidu draselného, chloridu lithného, bromidu lithného atd.) nebo tetrabutylamoniumhalogenidu.
Schéma 22
Kyseliny skořicové nebo jejich estery jsou dostupné na trhu a je možno je převádět na alkylační činidla vzorce 37 nebo 38 následujícím postupem (viz schéma 23). Deriváty kyseliny skořicové nebo jejich estery je možno redukovat hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru obvykle v protických rozpouštědlech (například methanolu nebo ethanolu), tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu. Redukcí a konverzí na alkylhalogenidy nebo sulfonáty znázorněnou ve schématu 22 se získají sloučeniny vzorce 38. Pokud je to vhodné, převádějí se kyseliny skořicové nebo jejich estery přímo na alkoholy vzorce 39 reakcí s činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem, v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu a diethyletheru. Alternativně je skořicovou kyselinu nebo její ester možno redukovat na allylický alkohol vzorce 40 za použití takových činidel, jako je lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, diisobutylaluminiumhydrid nebo tetrahydroboritan lithný. Konverzí na allylický halogenid nebo sulfonát znázorněnou ve schématu 22 se získají reakční činidla vzorce 37.
• 9 99 •9 99·· • 4 9
9 9·« • 44 4 • «9 4 • 9 9 9 • 9 9 · • · · ·
m a 2 3
Hal
Příprava alkylačních činidel vzorce 41 (kde W a M mají význam uvedený v základní části popisu) je znázorněna ve schématu 24. Sloučeniny vzorce 42 se alkylují různými bázemi, které se volí v závislosti na povaze zbytků W a M. Jako příklady některých přednostních bází je možno uvést hydroxid sodný, hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid, (bistrimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid draselný a terc.butoxid draselný atd. Reakcí výsledného aniontu s různými dialkylhalogenidy se získá požadované alkylační činidlo vzorce 41. Při přípravě sloučenin, kde W představuje kyslík a M přestavuje aromatický kruh, za přednostních podmínek, za použití hydroxidu sodného a po následném přídavku dihalogenalkanu, například dibromalkanu, vzniká alkoxidový anion. Reakce se obvykle provádí ve vodě při teplotě od asi 75 až asi 125°C.
- 13Q ·♦ 44··
4 4 4 4 4 ♦ 4 4 «4 4
Schéma 24
1. Báze
HW-M
2.
X Br.
X = Cl, Br
Aldehydy užitečné pro postupy znázorněné ve schématu 5 lze získat na trhu nebo je možno je připravovat z dostupných meziproduktů za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Ve schématu 25 je jako příklad znázorněn způsob výroby hydroxyaldehydu vzorce 43 (přičemž M ve schématu 5 obsahuje hydroxysubstituovanou alkylskupinu) . Reakcí dialdehydu, kde jeden z aldehydových zbytků je chráněn ve formě acetalu, vzorce 44 (kde skupiny OR představují obvyklé substituenty používané v acetalové chránící skupině), s organokovovým činidlem L-kov, přednostně organolithným nebo Grignardovým činidlem, v inerntním rozpouštědle, jako tetrahydroíuranu nebo diethyletheru, se získá sloučenina vzorce 45. Následnou hydrolýzou acetalu za mírně kyselých podmínek, jako je například zředěný chlorovodík, pryskyřice Amberlyst-15, silikagel nebo jiná reakční činidla (viz Proctecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání,
T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne., 1991), se získají požadované hydroxyaldehydy vzorce 43.
- 131·- .*
00« 0000
0 ·« 0«0· 0 0 0 « « 00« •00 0 • 0 0
000 •0 00 «0 0 « » « « « 0 « 0
0 0 0
0· 00
Schéma 25
η3ο+
OH
ΟΗ(Γ ^|\/Γ
Chlormethylové meziprodukty
Chlormethylové meziprodukty je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématech 26 a 27. Obvykle se vhodný sulfonamid nebo karboxamid vzorce 101 nebo 103 nechá reagovat s ekvivalentem formaldehydu, jako paraformaldehydem, v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo chloroformu, za použití vhodného katalyzátoru, jako chlorovodíku, chořidu zinečnatého nebo trimethylsilylchloridu, při teplotě od asi 0 do asi 60°C za vzniku chlormethylového derivátu vzorce 102 nebo 104.
• 4 * · »4
4
4
- 132 • 4444
44
444
Schéma 26
(CHO)n
HCI nebo TMSC1
-M
Schéma 27
4» ·«««
- 133 • · 4
4 _ 4 4 4 ·
• 4444
4
4
444
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninami podle vynálezu je možno používat antiresorpční činidla (například polyfosfonáty progestinů, bisfosfonát(y), agonisty/antagonisty estrogenu, kombinace estrogenu a progestinů, Premarin, Estron, estriol nebo 17a- nebo 17βethinylestradiol).
Jako příklady progestinů dostupných na trhu je možno uvést algestonacetofenid, altrenogest, amadinonacetát, anagestonacetát, chlormadinonacetát, cingestol, klogestonacetát, klomegestoneacetát, delmadinoneacetát, desogestrel, dimethisteron, dydrogesteron, ethyneron, ethynodioldiacetát, etonogestrel, flurogestonacetát, gestaklon, gestoden, gestonoronkaproát, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteronkaproát, levonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxyprogesteronacetát, melengestrolacetát, methynodioldiacetát, norethindron, norethindronacetát, norethynodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oxogestonfenpropionát, progesteron, chingestanolacetát, chingestron a tigestol.
Jako přednostní progestiny je možno uvést medroxyprogestron, norethindron a norethinodrel
Jako příklady polyfosfonátů inhibujících resorpci kosti je možno uvést polyfosfonáty typu sloučenin popsaných v US patentu č. 3 683 080, vydaného 8. srpna 1972, který je zde citován náhradou přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Přednostními polyfosfonáty jsou geminální difosfonáty (jako označované jako bisfosfonáty). Přednostním polyfosfonátem je dvojsodná sůl tilundronátu. Dále je přednostním polyfosfonátem ibandronová kyselina a zvláštní přednost se jako polyfosfonátů také dává alendronátu. Jako další přednostní polyfosfonáty lze uvést 6-amino-l-hydroxyhexyliden-bisfosfonovou kyselinu a l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbisfosfonovou kyselinu. Polyfosfonáty je • 9 » 9 » 9
1341.-.
• 9 9 9 9 9 9 9 možno podávat ve formě kyseliny nebo ve formě rozpustné soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Dále je také možno uvést hydrolyzovatelné estery polyfosfonátů. Jako konkrétní příklady lze uvést ethan-1-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, methandifosfonovou kyselinu, pentan-1-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, methandichlordifosfonovou kyselinu, methanhydroxydifosfonovou kyselinu, ethan-1-amino-l,1-difosfonovou kyselinu, ethan-2-amino-l,1-difosfonovou kyselinu, propan-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, propan-N,N-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, propan-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, fenylaminomethandifosfonovou kyselinu, N,N-dimethylaminomethandifosfonovou kyselinu N-(2-hydroxyethyl)aminomethandifosfonovou kyselinu, butan-4-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, pentan-5-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonovou kyselinu, hexan-6-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné estery a soli.
Sloučeniny podle vynálezu je zejména možno kombinovat s agonisty/antagonisty savčího estrogenu. Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít kteréhokoliv agonisty/antagonisty estrogenu. Pod pojmem agonista/antagonista estrogenu se rozumí sloučeniny, které jsou schopné se vázat k receptorů estrogenu, inhibovat obrat v kostech (turnover) a zabraňovat ztrátě kostní tkáně. Pod pojmem agonista estrogenu se rozumí sloučeniny, které se vážou k receptorovým místům estrogenu v savčí tkáni a napodobují účinky estrogenu v jedné nebo více tkáních. Pod pojmem antagonisté estrogenu se rozumí chemické sloučeniny, které jsou schopné se v savčí tkáni vázat na receptorová místa estrogenu a blokují účinky estrogenu v jedné nebo více tkáních. Takové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů, jako jsou zkoušky vazby k receptorů estrogenu (viz In vitro stanovení
- 135
9 ···<
·· »· > · * 4 » « · 4 • W ·♦· vazby k receptorům estrogenu dále), a standardních histomorfometrických a densitometrických metod (viz Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press,
New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Dále jsou popsány různé takové sloučeniny s příslušnými odkazy.
Přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je droloxifen ((E)-3-[l-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]-2fenyl-l-butenyl]fenol) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 5 047 431 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je tamoxifen (2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (Z)-2-[4-(1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-Ν,N-dimethyl]ethanaminu (1:1)) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 536 516.
Další příbuznou sloučeninou je 4-hydroxytamoxifen, který je popsán v US patentu č. 4 623 660. (Oba tyto patenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je raloxifen (hydrochlorid [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 418 068 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
- 136
ft ftft • ft ·«·· • ft ·«
« · · • • • • ft • ·
ft ft • • ··· ft ft • ·
• · ft i“·· · II ft • • ft • • ftft • ·· • • · • ft
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je toremifen (2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (Z)—2—[4— -(4-chlor-l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-Ν,Ν-dimethylethanaminu (1 : 1)) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 996 225 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je centchroman (1—[2—[[4—(3,4-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl -3-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenoxy]ethylJpyrrolidin) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 3 822 287 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je idoxifen (l-[4-[[l-(4-jodfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]ethyl]pyrrolidin) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v US patentu 4 839 155 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol, který je popsán v US patentu č. 5 484 795 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-y1]methanon, který je spolu se způsoby výroby popsán v PCT publikaci č.
WO 95/10513. Tato přihláška byla převedena na firmu Pfizer lne.
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je GW5638: 3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylová kyše- 137, ·· 44 «4··
4 4 4 4 • 4 4 444 « 4 4 4 4
4 4 4
4444 44 444 «·
4 4 4
4 4 4
4 Μ 4
4 4 4 ♦ 4 44 lina (viz Wilson, T. M. a spolupracovníci, Endocrinology 1997, 138, 9, 3901 až 3911).
Jako příklady dalších přednostních agonistů/antagonistů estrogenu je možno uvést sloučeniny popsané v US patentu č. 5 552 412, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu). Z těchto sloučenin se zvláštní přednost dává cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-olu;
cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy1.2.3.4- tetrahydronaftalenu;
1-(4'-pyrro1id inoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy1.2.3.4- tetrahydroisochinolinu;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-olu a
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu.
Další agonisty/antagonisty estrogenu jsou popsány v US patentu č. 4 133 814, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho popisu do tohoto textu. V US patentu č. 4 133 814 jsou popsány deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu a 2-fenyl-3-aroylbenzothiofen-l-oxidu.
·· ·· • · · · • · · « • · · · • · · · ·· +·
- 13¾ ·· • · • · _ · • ···· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • » · ·· ···
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu je možno používat další kostní anabolická činidla (činidla zvyšující kostní hmotu). Činidlem zvyšujícím kostní hmotu je sloučenina, která zvyšuje kostní hmotu na úroveň, která je nad práhem kostní fraktury (což je podrobně popsáno v World Health Organization Study World Health Organization, Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843).
Jako druhou sloučeninu podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv prostaglandinu nebo agonisty/antagonisty prostaglandinu (například je možno použít dvou různých slou čenin obecného vzorce I podle vynálezu). Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že je rovněž možno použít IGF-1, s nebo bez IGF vazebného proteinu 3, fluoridu sodného, parathyroid ního hormonu (PTH), aktivních fragmentů parathyroidního hormonu, růstového hormonu nebo sekretagogů růstového hormonu. V následujících odstavcích jsou podrobněji popsány příklady druhé sloučeniny.
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv prostaglandinu. Pod pojmem prostaglandin se rozumí sloučeniny, které jsou analogy přírodních prostaglandinů PGDlz PGD2, PGE2, PGEjl a PGF2, které jsou užitečné při léčbě osteoporosy. Tyto sloučeniny se vážou k receptorům prostaglandinu. Tuto vazbu může odborník v tomto oboru snadno stanovit za použití standardních zkušebních postupů (například An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Suptype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263 až 270).
• ·
- 139
Prostaglandiny jsou alicyklické sloučeniny odvozené od základní sloučeniny, kyseliny prostanové. Atomy uhlíku základního prostaglandinu se počítají od karboxylového uhlíku přes cyklopentylový kruh k terminálnímu uhlíku na sousedním postranním řetězci. Normálně mají sousední vedlejší řetězce orientaci trans. Přítomnost oxoskupiny na uhlíku C9 cyklopentylového zbytku je charakteristická pro prostaglandiny z třídy E, zatímco PGE2 obsahuje trans nenasycenou dvojnou vazbu mezi uhlíky v polohách C13-C14 a cis dvojnou vazbu mezi uhlíky v polohách C5-Cg.
V následujícím textu jsou popsány různé prostaglandiny s příslušnými odkazy. Odborníkům v tomto oboru však budou známy ještě další prostaglandiny. Příklady prostaglandinů jsou uvedeny v US patentech 4 171 331 a 3 927 197 (které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich textu do tohoto popisu).
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139 až 150, 1990 podávají přehled o prostaglandinech s anabolickým účinkem na kosti. Novější přehled o anabolickém účinku prostanglandinů na kosti viz Jee a Ma, The In Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone (Bone 21, 297 až 304).
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv agonisty/antagonisty prostaglandinu. Pod pojmem agonista/antagonista prostaglandinu se rozumějí sloučeniny, které se vážou k receptorům prostaglandinu (například J. W. Regan et al., Cloning of a Novel Human Prostanglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46: 213 až 220, 1994) a napodobují účinek prostaglandinu in vivo (například stimulují tvorbu kosti a zvyšují
• ·
140 hmotu a pevnost kostí). Takové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů, (Eriksen E. F. et al., Bone Histornorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Dále jsou uvedeny různé takové sloučeniny. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že existují i další agonisty/antagonisty prostaglandinu. Jako příklady konkrétních agonistů/antagonistů prostaglandinu lze například uvést následující sloučeniny.
V US patentu č. 3 932 389 jsou popsány 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoxy-15-substituované-omega-pentanorprostaglandiny, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V US patentu č. 4 018 892 jsou popsány p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V US patentu č. 4 219 483 jsou popsány 2,3,6-substituované-4-pyrony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V US patentu č. 4 132 847 jsou popsány 2,3,6-substituované-4-pyrony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V US patentu č. 4 000 309 jsou popsány p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
141
Β Β · · ···· · Β ·· • · · · · ···· • · ···· Β Β Β · ···· Β Β · Β Β Β • ·· Β Β Β Β Β
Β Β Β β Β Β Β Β Β Β Β Β Β
V US patentu č. 3 982 016 jsou popsány p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V US patentu č. 4 621 100 jsou popsány substituované cyklopentany, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V US patentu č. 5 216 183 jsou popsány cyklopentanony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít také fluoridu sodného. Pod pojmem fluorid sodný se rozumí všechny jeho formy (například fluorid sodný s pomalým uvolňováním, fluorid sodný s přetrvávajícím uvolňováním). Fluorid sodný s přetrvávajícím uvolňováním je popsán v US patentu 4 904 478 (který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho textu do tohoto popisu). Odborník v tomto oboru snadno stanoví účinnost fluoridu sodného za použití standarních biologických protokolů (viz například Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol.,
1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296).
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv parathyroidního hormonu (PTH). Pod pojmem parathyroidní hormon se rozumí pyrathyroidní hormon, jeho fragmenty a metabolity a jejich strukturní analogy, které mohou stimulovat tvorbu kostní tkáně a zvyšovat kostní hmotu. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají příbuzné peptidy a aktivní fragmenty a analogy peptidů příbuzných parathy- 142 -
roidnímu hormonu (viz WO 94/01460). Funkční účinnost těchto sloučenin odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standarních zkušebních postupů (viz například Eriksen E. F. et al., Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str.
až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Dále jsou uvedeny a popsány různé takové sloučeniny, ačkoliv odborníkům v tomto oboru budou známy ještě jiné parathyroidní hormony. Příklady parathyroidních hormonů jsou zmíněny v dále uvedených citacích: Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis, Osteoporosis Int., 3, (doplněk 1): 199 až 203; PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses, Osteoporosis Int. 1: 162 až 170.
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv růstového hormonu nebo sekretagogu růstového hormonu. Pod pojmem sekretagog růstového hormonu se rozumí sloučeniny, které stimulují uvolňování růstového hormonu nebo napodobují jeho účinek (například zvyšují tvorbu kostní tkáně vedoucí ke zvýšení kostní hmoty). Tuto účinnost odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů. Různé tyto sloučeniny jsou například popsány v následující PCT patentových publikacích: WO 95/14666, WO 95/13069, WO 94/19367, WO 94/13696 a WO 95/34311. Odborníkům v tomto oboru však budou známy ještě jiné sekretagogy růstového hormonu.
Jako sekretagogu růstového hormonu se zvláštní přednost dává N-[l(R)-[l,2-dihydro-l-methansulfonylspiro• · ·«
- 143 [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamidu: MK-677.
Jako jiné přednostní sekretagogy růstového hormonu je možno uvést:
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramid a jeho L-tartrátovou sůl;
2-amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}isobutyramid;
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)benzyloxymethyl-2-oxoethyl ]isobutyramid; a
2-amino-N-{1-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl}-2-methylpropionamid.
Některé preparativní metody pro výrobu sloučenin podle vynálezu mohou vyžadovat chránění vzdálených funkčních skupin (tj. primárních a sekundárních aminoskupin a dále karboxyskupin v prekursorech sloučenin obecného vzorce I). Potřeba takového chránění se bude měnit v závislosti na druhu vzdálené funkční skupiny a podmínkách použitých při přípravě. Potřebu takového chránění může odborník v tomto oboru snadno určit. Používání metod zavádění/odštěpování chránících skupin leží v rozsahu zkušeností běžného odborníka. Obecný popis chránících skupin a jejich používání je možno nalézt v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.
• ·
- 144 • * ·« ···· ·· • 4 444 ·«·· • · 4444 4 44 ·
44 4 4444
44444 44 444 4 · 44
Výchozí látky a reakční činidla pro výše popsané sloučeniny jsou také snadno dostupné, nebo je lze snadno syntetizovat běžnými metodami organické syntézy známými odborníkům v tomto oboru. Tak například mnohé používané sloučeniny jsou příbuzné přírodním sloučeninám nebo se jedná o jejich deriváty. Na látky tohoto typu se upírá značný vědecký zájem a existuje po nich značná obchodní potávka, a v důsledku toho jsou mnohé z těchto meziproduktů obchodně dostupné nebo jsou popsány v literatuře nebo jsou snadno připravitelné z jiných běžně dostupných látek metodami citovanými v literatuře. Takovými sloučeninami jsou například prostaglandiny.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku, a proto se vyskytují ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Diasteromerické směsi je možno dělit na individuální diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických odlišností o sobě známými metodami, například ehromatografií a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery je možno dělit tak, že se enantiomerická směs převede na diasteromerickou směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), potom se oddělí diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolýzou) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jejich směsi. Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě atropoisomerů (například substituované biaryly), které rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Mnohé ze sloučenin podle vynálezu jsou kyselé a mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými kationty. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou bázické a tvoří soli s farmaceuticky vhodnými anionty. Všechny takové soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je připravovat • · • ·· · · ···· «· • · · · · · · · « · « • · · · ··· «··· konvenčními metodami. Tak například je možno je připravit jednoduše tak, že se kyselé a zásadité složky smíchají, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izolují buď filtrací nebo vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací, podle toho, jak je to vhodné.
Kromě toho, některé ze sloučenin podle vynálezu také tvoří hydráty nebo solváty, a také tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou přizpůsobeny pro léčebná použití jako činidla, která stimulují tvorbu kosti nebo zvyšují kostní hmotu u savců, zejména lidí. Jelikož tvorba kosti má úzkou spojitost s vývojem osteoporosy a příbuzných kostních chorob, tyto sloučeniny svým účinkem na kosti zabraňují osteoporose nebo ji zpomalují nebo potlačují.
Užitečnost sloučenin podle vynálezu jako léčiv pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou (například osteoporosy) u savců, (například lidí, zejména u žen) je možno demonstrovat pomocí účinnosti sloučenin podle vynálezu při konvenčních zkouškách, jako je zkouška in vivo, zkouška s vazbou k receptorů, zkouška s cyklickým AMP a zkouška hojení zlomeniny (všechny tyto zkoušky jsou popsány dále). Zkoušky in vivo (příslušně modifikované v rozsahu zkušeností odborníka v tomto oboru) se používá pro stanovení účinnosti jiných anabolických činidel, jakož i agonistů prostaglandinu podle tohoto vynálezu. Pro stanovení aktivity zejména agonistů/antagonistů estrogenu a také jiných antiresorpčních činidel je možno použít protokolu pro použití agonistů/antagonistů estrogenu (s příslušnými módi146 • ·· ·· to to to to to · · · • · · · · · to * « · · • · · · ··· toto·· • to to · · to · · 9 9 9 ·« toto · ···· ··· ···· ·· ··· ·· ·· fikacemi, které jsou v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru). Protokol o kombinační a postupné léčbě uvedený dále slouží pro demonstraci užitečnosti kombinací anabolických činidel (například sloučenin podle vynálezu) a antiresorpčních činidel (například agonistů/antagonistů estrogenu) popsaných v tomto popisu. Tyto zkoušky představují rovněž prostředek umožňující porovnání účinnosti sloučenin podle vynálezu (nebo jiných anabolických činidel a antiresorpčních činidel uvedených v tomto popisu) navzájem a s účinností jiných známých sloučenin. Výsledky těchto srovnávacích zkoušek jsou užitečné pro určení úrovně dávkování u savců, včetně člověka, při léčení takových chorob.
Zkoušení anabolických činidel in vivo
Účinnost činidel s anabolickým účinkem na kosti při stimulaci tvorby kosti a zvyšování kostní hmoty je možno zkoušet na intaktních samcích nebo samicích potkana nebo na samcích nebo samicích potkana s deficiencí pohlavních hormonů (po orchidektomii nebo ovariektomii).
Pro studii je možno použít samců nebo samic potkana o různém stáří (jako 3 měsíců). Buď intaktním nebo kastrovaným (ovariektomizovaným nebo orchidektomizovaným) potkanům se 30 dnů subkutánními injekcemi nebo žaludeční sondou podávají agonisté prostaglandinu v různých dávkách (jako 1, 3 nebo 10 mg/kg/den). V případě kastrovaných potkanů se ošetřování zahájí následující den po chirurgickém výkonu (pro účely prevence ztráty kostní tkáně) nebo v době, kdy již ke ztrátě kostní tkáně došlo (pro účely jejího znovuobnovení). Všem zvířatům se během zkoušky ponechá volný přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI, USA) obsahující 1,46 % vápníku, 0,99 % fosforu a 4,96 IU/g vitaminu D3. 12 dnů a 2 dny před usmrcením se všem potkanům subkutánními injek147 ·
cemi podá 10 mg/kg kalceinu. Potkani se usmrtí a provedou se následující měření:
Stanovení minerálů ve femuru
Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic lne., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic lne., Waltham, MA, USA), přičemž velikost snímaného pole je 50,8 x 19,02 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distální femorální metafýzy (DFM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).
Histomorfometrická analýza tibie
Při pitvě se vyjme pravá holenní kost, svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie a dřík tibie se fixují v 70% ethanolu, dehydrují ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methylmethakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA).
Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polycut S nařežou na na tloušťku 4 a 10 μιη. Řezy o tloušťce 4 μια se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Trichrome, zatímco ΙΟμιη řezy se ponechají neobarvené. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μιη a jednoho ΙΟμιη řezu od každého potkana
- 148 ·· ····
0 0 000 0
Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut S se připraví příčné řezy dříku tibie o tloušťce 10 μιη. Těchto řezů se použije pro histomorfometrickou analýzu kortikální kosti.
Histomorfometrie spongiosní kosti
Pro statická a dynamická histomorfometrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1,2 a
3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, lne., Nashville, TN, USA). Prvních 1,2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4μιη řezů, zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμπι řezů.
I. Měření a výpočty objemu a struktury trámčiny kosti:
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2); plocha metafýzy mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy.
2. Plocha trámčité kosti (BV, mm ): celková plocha trámčiny v TV.
3. Obvod trámčité kosti (BS, mm): délka celkového obvodu trámčité kosti.
4. Objem trámčité kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulární kostní číslo (TBN, #/mm):
1,199/2XBS/TV.
149
W · 9 « · · · • · ··· 9 9 9 · • · 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 · 9 9 9 9
6. Tloušťka trámčité kosti (TBT, μπι) :
(2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulární kostní separace (TBS, μιη) :
(2000x1,199)x(TV-BV).
II. Měření a výpočty týkající se resorpce kosti
1. Počet osteoklastů (OCN, #): celkový počet osteoklastů v celé oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastů (OOP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasty.
3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm):
OCN/BS.
4. Proceta obvodu osteoklastů (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Měření a výpočty týkající se tvorby kostní tkáně a obratu kosti
1. Obvod jednou značený kalceinem (SLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti s jednou kalceinovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti se dvěma kalceinovými značkami.
3. Vzdálenost mezi značkami (ILW, μιη): průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.
150
4444 • 4 4
4 4
444
4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %):
(SLS/2 + DLS)/BSxlOO.
5. Rychlost minerální apozice (MAR, μιη/den) : ILW/značkový interval.
6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, μπι2/άβη/μιιι): (SLS/2+DLS)xMAR/BS.
7. Rychlost obratu kosti (BTR, %/rok):
(SLS/2+DLS)XMAR/BVX1OO.
Histomorfometrie kortikální kosti
Pro statická a dynamická histomorfometrická měření kortiální tkáně dříku tibie se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, lne., Nashville, TN, USA). Vypočítá se celková plocha tkáně, plocha medulární dutiny, obvod periostu, obvod endokortexu, jednou značený obvod, dvakrát značený obvod a vzdálenost mezi značkami jak na povrchu okostice, tak na endokortexu a dále plocha kortexu kosti (celková plocha tkáně - plocha medulární dutiny), procentický podíl plochy kortexu kosti (plocha kortexu/celková plocha tkáně x 100), procentický podíl medulární dutiny (plocha medulární dutiny/celková plocha tkáně x 100), procentický značený obvod periostu a endokortexu [(jednou značený obvod/2 + dvakrát značený obvod)/celkový obvod x 100], rychlost minerální apozice (vzdálenost mezi značkami/intervaly) a rychlost tvorby kosti [rychlost minerální apozice x [(jednou značený obvod/2 + + dvakrát značený obvod)/celkový obvod].
Statistické metody ·< *4 4«44 • · · 4 4 •44 44«
151 -.
4 4 4
44444 44 ·«·
Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts, lne., Berkeley, CA, USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD.
Stanovení zvýšení cAMP u buněčné linie 293-S stabilně nadexprimující rekombinantní lidské receptory EP2 a EP4 cDNA představující úplné otevřené čtecí rámce lidských receptorů EP2 a EP4 se získá pomocí reversní PCR (RT-PCR) za použití oligonukleotidových primerů založených na publikovaných sekvencích (Regan, J. W., Bailey, T. J., Pepperl, D. J., Pierce, K. L., Bogardus, A. Μ. , Donello, J. E., Fairbairn, C. E., Kedzie, Κ. Μ., Woodward, D. F. a Gil, D. W. , 1994, Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype., Mol. Pharmacology 46: 213 až 220; Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K. a Adam, Μ., 1994, Cloning, Functional Expression and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype, J. Biol. Chem., sv. 269, 16: 11873 až 11877) a RNA z primárních buněk lidských ledvin (EP2) nebo primárních buněk lidských plic (EP4), jako templátů. cDNA se klonují do mnohočetného klonovacího místa pcDNA3 (Invitrogen) a použijí pro transfekci buněk ledvin lidského embrya 293-S pomocí koprecipitace za použití fosforečnanu vápenatého. G418-resistentní kolonie se nechají růst a zkoušejí na specifickou vazbu [3-H]PGE2. Transfektanty, které vykazují vysoké hladiny specifické vazby [3-H]PGE2, se dále charakterizují analýzou scatchard, čímž se stanoví Bmax a Kds pro PGE2. Linie zvolené pro zkoušení sloučenin mají přibližně 338 400 receptorů na buňku a Kd = 12nM pro PGE2 (EP2) a přibližně 256 400 receptorů na buňku a Kd = 2,9nM pro PGE2 (EP4). Konstitutivní exprese obou receptorů v rodičovských buňkách 293-S je zanedbatelná. Buňky se udržují v RPMI doplněném fetálním hovězím sérem
152 • 44 444*44 44 ♦ · 4 4 4 4 4 4 « * 4 · ·#··· 4 4 4 4 • 444 4 444 44 4 • 4 44 4 4444 •44 4444 44 4«4 *4 44 (konečná koncentrace 10 %) a G418 (konečná koncenetrace 700 ůg/ml).
CAMP odpověď v liniích 293-S/EP2 a 293-S/EP4 se stanoví tak, že se buňky intenzivním klepáním oddělí od kultivačních nádob do 1 ml PBS bez vápenatých a horečnatých iontů a přidá se RPMI bez séra do konečné koncentrace 1 x x 106 buněk/ml a 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) do konečné koncentrace lmM. Jeden mililitr buněčné suspenze se ihned navzorkuje do individuální 2ml mikrocentrifugy se šroubovým uzávěrem a inkubuje bez uzavření 10 minut při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého o relativní vlhkosti 95 %. Sloučeniny, které se mají zkoušet, se k buňkám přidají ve zředění 1 : 100, takže konečná koncentrace v DMSO nebo ethanolu je 1 %. Ihned po přídavku sloučenin se zkumavky uzavřou, jejich obsah se promísí dvojím převrácením a inkubuje 12 minut při 37°C. Vzorky se poté lysují lOminutovou inkubací při 100°C a bezprostředně poté 5 minut chladí na ledu. Buněčné fragmenty se peletizují Sminutovou centrifugací při 1000 x g a vyčiřené lysáty se převedou do nových zkumavek. Koncentrace cAMP se stanoví za použití obchodně dostupného kitu pro radioimunologické stanovení cAMP (NEK-033, NEN/DuPont) po zředění vyčiřených lysátů 1 : 10 pufrem pro RIA cAMP. Obvykle se buňky ošetří zkoušenou sloučeninou v 6 až 8 koncentracích stoupajících logaritmicky. Hodnoty EC50 se vypočítají na kapesní kalkulačce Hewlett Packard 32SII za použití lineární regresní analýzy lineární části křivky závislosti odpovědi na dávce.
Zkouška vazby k receptorům prostaglandinu E2
Příprava membrán
Všechny operace se provádějí při 4°C. Transfekované buňky exprimující receptory prostaglandinu E2 typu 1
- 153 • ·9 »9 999 · · 9 9 9 • 9 · · · · · ··
9 9 *9 , · 9 9 · ·««···· « 9 9 9 9 (ΕΡ1), typu 2 (ΕΡ2), typu 3 (ΕΡ3) nebo typu 4 (EP4) se sklidí a suspendují v koncentraci 2 miliony buněk/ml v pufru A [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid horečnatý, lmM EDTA, lmM peptid Pefabloc (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟμΜ peptid Phosporamidon (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙμΜ peptid Pepstatin A (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟμΜ peptid Elastatinal (Sigma, St. Louis, MO, USA), ΙΟΟμΜ peptid Antipain (Sigma, St. Louis, MO, USA] a lysují pomocí ultrazvuku za použití sonikátoru Branson (model #250,
Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT, USA) ve dvou patnáctisekundových impulzech. Nelyžované buňky a fragmenty se odstraní desetiminutovou centrifugací při 100 x g. Membrány se poté sklidí 30minutovou centrifugací při 45 000 x g. Peletizované membrány se resuspendují na koncentraci 3 až 10 mg proteinu/ml, přičemž koncentrace proteinu se stanoví Bradfordovou metodou [Bradford, Μ., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Resuspendované membrány se až do použití skladují zmrazené při -80°C.
Vazebná zkouška
Zmrazené membrány připravené výše popsaným způsobem se rozmrazí a zředí pufrem A na koncentraci proteinu 1 mg/ml. Jeden objemový díl membránového přípravku se spojí s 0,05 objemového dílu zkoušené sloučeniny nebo pufru a jedním objemovým dílem 3nM 3H-prostaglandinu E2 (#TRK 431, Amersham Arlington Heights, IL, USA) v pufru A. Výsledná směs (o celkovém objemu 205 μΐ) se inkubuje 1 hodinu při 25°C. Membrány se poté oddělí filtrací přes filtr ze skleněných vláken typu GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD, USA) za použití sklízeče Tomtec (Model Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT, USA). Membrány s navázaným 3H-prostaglandinem E2 jsou zachyceny filtrem, pufr a nenavázaný 3H-prostaglandin E2 projdou filtrem do odpadu. Každý vzorek se promyje 3 x 3 ml pufru [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid horečnatý, lmM EDTA].
·· 4444
- 154
··«
4» 99 • · 4 · • · · 4 • 4 4 · «
9 4 4
4 44
Filtry se poté vysuší zahříváním v mikrovlnné troubě. Za účelem stanovení množství 3H-prostaglandinu navázaného k membránám se vysušené filtry umístí do plastových sáčků se scintilační kapalinou a spočítají za použití čítače LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaithersburg, MD, USA). Z koncentrace zkoušené sloučeniny potřebné pro 50% vytěsnění specificky vázaného 3H-prostaglandinu E2 se stanoví hodnoty IC50.
Zkouška účinnosti na hojení zlomenin
Zkouška účinnosti na hojení zlomenin po systemickém podávání
Vyvolání zlomeniny
Potkani Sprague-Dawley o stáří 3 měsíců se anestetizují ketaminem. Proximální částí pravé tibie nebo femuru se vede lem anteromediální řez. Následující popis se týká chirurgického postupu na tibii. Provede se řez ke kosti a 4 mm proximálně k distální poloze tibiální drsnatiny a 2 mm od středové čáry k přednímu válu se vyvrtá lmm otvor. Nitrodřeňové hřebování se provede za použití 0,8mm trubičky z nerezové oceli (maximální zátěž 36,3 N, maximální tuhost 61,8 N/mm, při zkoušce za stejných podmínek jako kosti). Neprovádí se žádné rozšiřování medulárního kanálu. 2 mm nad tibiofibulární junkcí se způsobí standardizovaná uzavřená zlomenina tříbodovým ohnutím za použití speciálně zkonstruovaných nastavitelných kleští s tupými čelistmi. Za účelem minimalizace poškození měkkých tkání, se pracuje opatrně, aby nedošlo k dislokaci zlomeniny. Kůže se uzavře šitím nylonovým monofilamentem. Operace se provádí za sterilních podmínek. Bezprostředně po hřebování se fraktury zrentgenují. Zvířata se zlomeninami mimo danou oblast diafýzy nebo s dislokovanými hřeby se vyloučí. Za účelem zkoušení hojení zlomenin se zbývající zvířata náhodně rozdělí do dále popsaných skupin, přičemž každá podskupina má 10 až 12
155 • ΒΒ ·· « ·
ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
ΒΒΒ Β · · ·
Β Β ··» Β Β Β · • Β ΒΒΒ ΒΒ Β
Β Β Β ΒΒΒΒ
ΒΒ Β*Β ΒΒ ΒΒ zvířat. První skupině se denně žaludeční sondou podává vehikulum (směs vody a 100% ethanolu v poměru 95 : 5, 1 ml/potkan), zatímco zbývajícím se denně žaludeční sondou podává zkoušená sloučenina v denní dávce 0,01 až 100 mg/kg (1 ml/potkan), po dobu 10, 20, 40 a 80 dní.
10., 20., 40. a 80. den se 10 až 12 potkanů z každé skupiny anestetizuje ketaminem a usmrtí exsangvinací. Obě tibiofibulární kosti se vyříznou a zbaví všech měkkých tkání. Kosti 5 až 6 potkanů z každé skupiny se pro účely histologické analýzy uchovávají v 70% ethanolu a kosti dalších 5 až 6 potkanů z každé skupiny se pro účely radiografie a biomechanického zkoušení uchovávají v pufrovaném Ringerově roztoku (+4°C, pH 7,4).
Histologická analýza
Způsoby histologické analýzy zlomenin kostí byly publikovány v Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14; 19 až 27, 1993). Tyto postupy lze stručně popsat takto: Zlomená kost se odřízne ve vzdálenosti 8 mm na obě strany od linie lomu a nedekalcifinovaná uloží do methylmetakrylátu. Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut se připraví čelní řezy o tloušťce 8 μπι. Pro vizualizaci buněčné a tkáňové odpovědi na hojení zlomeniny s ošetřením a bez ošetření se použije středních čelních řezů (jak kosti holení, tak kosti lýtkové) barvených Masson-Trichrome. Řezů barvených červení sirius se použije pro demonstraci strukturálních charakteristik svalku a pro rozlišení mezi vláknitou kostí a lamelární kostí v místě fraktury. Provedou se následující měření: (1) rozestup zlomeniny - měří se jako nejkratší vzdálenost mezi konci kortikální kosti ve zlomenině, (2) délka svalku a průměr svalku, (3) celkový objem oblasti svalku v kosti, (4) kostní tkáň na oblast tkáně uvnitř
- 156 • ·· ·· » · • · • * · •
’··· ···· ·· ···· • · • ··*
··· • · · • · · • · · · • · · «· ·Β ·· ·« oblasti svalku, (5) vláknitá tkáň ve svalku, (6) chrupavčitá oblast ve svalku.
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy jsou popsány v Bak a Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručně možno popsat takto: Před biomechanickou zkouškou se pořídí radiografické snímky všech zlomenin. Mechanické vlastnosti hojících se fraktur se analyzují destruktivním postupem ohýbání ve třech nebo čtyřech bodech. Stanoví se maximální zátěž, tuhost, energie při maximální zátěži, ohyb při maximální zátěži a maximální napětí.
Zkouška účinnosti na hojení zlomenin po místním podávání
Vyvolání zlomeniny
Pro zkoušku se použije samic nebo samců psa beagle o stáří asi 2 roky. Příčná zlomenina vřetenní kosti se vyvolá pomalým zvyšujícím se zatěžováním při tříbodovém ohýbání, jak je to popsáno v Lenehan et al. (Lenehan, T. Μ., Balligand, Μ., Nunamaker, D. Μ., Wood, F. Ε., Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop. Res. 3, 499 až 507, 1985). Zlomenina se protáhne drátem, aby se zajistilo úplné anatomické přerušení kosti. Následná místní dodávka agonistů prostaglandinu na místo fraktury se provádí pomalým uvolňováním sloučeniny z pelet s pomalým uvolňováním nebo za použití Alzetovy minipumpy po dobu 10, 15 nebo 20 týdnů.
Histologická analýza
Způsoby histologické analýzy zlomenin kostí byly publikovány v Peter et al. (Peter, C. P., Cook, W. O.,
157
Nunamaker, D. M., Provost, Μ. T., Seedor, J. G., Rodan, G.
A., Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs, J. Orthop. Res. 14, 74 až 70, 1996) a Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tyto postupy lze stručně popsat takto: Zlomená kost se odřízne ve vzdálenosti 3 cm na obě strany od linie lomu a nedekalcifinovaná uloží do methylmetakrylátu. Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut se připraví čelní řezy o tlouštce 8 μιη. Pro vizualizaci buněčné a tkáňové odpovědi na hojení zlomeniny s ošetřením a bez ošetření se použije středních čelních řezů (jak kosti holení, tak kosti lýtkové) barvených Masson-Trichrome. Řezů barvených červení sirius se použije pro demonstraci strukturálních charakteristik svalku a pro rozlišení mezi vláknitou kostí a lamelární kostí v místě fraktury. Provedou se následující měření: (1) rozestup zlomeniny - měří se jako nejkratší vzdálenost mezi konci kortikální kosti ve zlomenině, (2) délka svalku a průměr svalku, (3) celkový objem oblasti svalku v kosti, (4) kostní tkáň na oblast tkáně uvnitř oblasti svalku, (5) vláknitá tkáň ve svalku, (6) chrupavčitá oblast ve svalku.
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy jsou popsány v Bak a Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručně možno popsat takto: Před biomechanickou zkouškou se pořídí radiografické snímky všech zlomenin. Mechanické vlastnosti hojících se fraktur se analyzují destruktivním postupem ohýbání ve třech nebo čtyřech bodech. Stanoví se maximální zátěž, tuhost, energie při maximální zátěži, ohyb při maximální zátěži a maximální napětí.
• · β
- 158
Protokol ο zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu
Agonisté/antagonisté estrogenu představují třídu sloučenin, které inhibují obrat (turnover) kostí a zabraňují ztrátě kostní tkáně indukované nedostatkem estrogenu. Jako modelu postmenopausálního úbytku kostní tkáně se často používá modelu s ovariektomizovanými potkany. Za použití tohoto modelu je možno zkoušet schopnost agonisty/antagonisty estrogenu zabraňovat úbytku kostní tkáně a inhibovat resorpci kosti.
Pro studii se použije samic potkana Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA, USA) o různém stáří (například 5 měsíců). Potkani se během období zkoušky chovají jednotlivě v klecích 20 x 32 x 20 cm. Všem zvířatům se ponechá volný přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc.,
Syracuse, NY, USA) obsahující 0,97 % vápníku, 0,85 % fosforu a 1,05 IU/g vitaminu D3.
Skupina potkanů (8 až 10) se podrobí fiktivní operaci a ošetřuje perorálním podáváním vehikula (10 % ethanolu a 90 % solného roztoku, 1 ml/den), zatímco zbývající potkani se oboustranně ovariektomizuji (OVX) a po určitou dobu (jako 4 týdnů) se jim podává buď vehikulum (perorálně), 17β-estradiol (Sigma, E-8876, E2, 30 μg/kg, denně subkutánními injekcemi) nebo antagonisté/agonisté estrogenu (jako droloxifen v dávkách 5, 10 nebo 20 mg/kg, denně, perorálně). Za účelem sledování dynamických změn v kostní tkáni se 12 dnů a 2 dny před usmrcením všem potkanům subkutánními injekcemi podá 10 mg/kg kalceinu (fluorchromový kostní markér). Po 4 týdnech ošetřování se provede pitva. Na závěr zkoušky se provedou tato měření:
• ·
- 159 • · · · »··· • ···· ·· 4·· 44 ·4
Přírůstek tělesné hmotnosti: tělesná hmotnost při obdukci minus tělesná hmotnost při chirurgickém výkonu.
Hmotnost a histologie dělohy: Během pitvy se každému potkanu vyjme děloha, která se ihned zváží. Poté se dělohy podrobí histologickým měřením, jako je měření plochy průřezu tkáně, tloušťky stromatu a luminální tloušťky epithelu.
Celkový obsah cholesterolu v séru: Krev získaná srdeční punkcí se nechá vysrážet při 4°C a poté centrifuguje 10 minut při 2000 x g. Vzorky séra se analyzují na celkový sérový cholesterol za použití kalorimetrické vysoce výkonné zkoušky na cholesterol (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, USA).
Stanovení minerálů ve femuru
Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltham, MA, USA), přičemž velikost snímaného pole je 50,8 x 19,02 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distální femorální metafýzy (DFM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).
Histomorfometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie
- 160 « to • to · · to to to to ·· • to · · · ···« • · ···· to to· * • ·· · ··· ·· · • ·· ····· ····· ·· to·· «· ··
Při pitvě se vyjme pravá holenní kost, svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie se fixuje v 70% ethanolu, dehydruje ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methylmethakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY,
USA). Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polycut S nařežou na na tlouštku 4 a 10 μιη. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μπι řezu a jednoho ΙΟμπι řezu od každého potkana. Řezy o tloušůce 4 μιη se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Trichrome, zatímco ΙΟμπι řezy se ponechají neobarvené.
Pro statická a dynamická histomorfometrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1,2 a
3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, lne., Nashville, TN, USA). Prvních 1,2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4μιη řezů, zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμπι řezů.
I. Měření a výpočty objemu trámčiny kosti a struktury:
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2); plocha metafýzy mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy.
2. Plocha trámčité kosti (BV, mm2): celková plocha trámčiny v TV.
3. Obvod trámčité kosti (BS, mm): délka celkového obvodu trámčité kosti.
- 161 • · · · ·
4. Objem trámčité kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulární kostní číslo (TBN, #/mm):
1,199/2XBS/TV.
6. Tloušťka trámčité kosti (TBT, gm):
(2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulární kostní separace (TBS, μιη): (2000x1,199)x(TV-BV).
II. Měření a výpočty resorpce kosti
1. Počet osteoklastů (OCN, #): celkový počet osteoklastů v celé oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastů (OOP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasty.
3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm):
OCN/BS.
4. Procetický obvod osteoklastů (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Měření a výpočty tvorby kostní tkáně a obratu kosti
1. Obvod jednou značený kalceinem (SLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti s jednou kalceinovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti se dvěma kalceinovými značkami.
162 -.
• · · · · » · · ·· • · · · · ·
3. Vzdálenost mezi značkami (ILW, μιη) : průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.
4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %):
(SLS/2 + DLS)/BSxlOO.
5. Rychlost minerální apozice (MAR, μϊη/den): ILW/značkový interval.
6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, μπ^/άβη/μπι): (SLS/2+DLS )xMAR/BS.
7. Rychlost obratu kosti (BTR, %/rok):
(SLS/2+DLS)xMAR/BVxlOO.
Statistické metody
Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts, lne., Berkeley, CA, USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD.
Protokol o kombinační a postupné léčbě
Následující protokoly samozřejmě odborníci v tomto oboru mohou obměňovat. Tak je při studii například možno použít intaktnxch samců nebo samic potkana, potkaních samců nebo samic s deficiencí pohlavních hormonů (orchidektomizovaných nebo ovariektomizovaných). Kromě toho je pro zkoušky možno použít samců nebo samic potkana o různém stáří (jako asi 12 měsíců). Potkani mohou být buď intaktní nebo kastrovaní (ovariektomií nebo orchidektomií), přičemž se jim podávají anabolická činidla, jako sloučeniny podle vynálezu v různých dávkách (jako 1, 3 nebo 6 mg/kg/den) po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce), načež se jim podává antiresorpč• · • *
- 163 i ní činidlo, jako droloxifen, v různých dávkách (jako 1, 5, mg/kg/den) po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce). Alternativně se potkani mohou podrobit kombinačnímu ošetření anabolickým činidlem a antiresorpčním činidlem v různých dávkách po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce). V případě kastrovaných potkanů může ošetření začít následující den po chirurgickém výkonu (pro účely zabránění ztrátě kostní tkáně) nebo v době, kdy již došlo ke ztrátě kostní tkáně (pro účely jejího znovuobnovení).
Potkani se usmrtí pod anestézí ketaminem. Na závěr zkoušky se provedou následující měření:
Stanovení minerálů ve femuru
Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic lne., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic lne., Waltham, MA, USA), přičemž velikost snímaného pole je 50,8 x 19,02 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distální femorální metafýzy (DFM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).
Stanovení minerálů v bederní páteři
Za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic lne., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem Regional High Resolution Scan (Hologic lne., Waltham, MA, USA) se u anestetizovaných potkanů • · · · * * stanoví kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celé bederní páteře a každého ze šesti lumbálních obratlů (LVI až LV6). Potkani se anestetizují intraperitoneální injekcí 1 ml/kg směsi ketaminu a rompunu v poměru 4:3a poté umístí na desku pro potkany. Velikost snímaného pole je 60 x 19 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Získané skanové obrazce celé bederní páteře se analyzují. Stanoví se kostní plocha (BA) a minerální obsah kosti (BMC). Vypočítá se minerální hustota kosti (BMC děleno BA) pro celou bederní páteř a pro každý ze šesti lumbálních obratlů (LVI až LV6).
Histomorfometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie
Při pitvě se vyjme pravá holenní kost, svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie se fixuje v 70% ethanolu, dehydruje ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methylmethakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY,
USA). Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polycut S nařežou na na tlouštku 4 a 10 μπι. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μιη řezu a jednoho ΙΟμπι řezu od každého potkana. Řezy o tlouštce 4 μπι se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Trichrome, zatímco ΙΟμπι řezy se ponechají neobarvené.
Pro statická a dynamická histomorfometrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1,2 a
3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, lne., Nashville, TN, USA). Prvních 1,2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů
- 165 • · · ··· ·· · · • ♦ · « · ♦ « • ···· · v · » » » ······ • 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4μιη řezů, zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμιη řezů.
I. Měření a výpočty objemu trámčiny kosti a struktury:
o
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm ); plocha metafýzy mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy.
2. Plocha trámčité kosti (BV, mm2): celková plocha trámčiny v TV.
3. Obvod trámčité kosti (BS, mm): délka celkového obvodu trámčité kosti.
4. Objem trámčité kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulární kostní číslo (TBN, #/mm):
1,199/2XBS/TV.
6. Tloušťka trámčité kosti (TBT, μπι):
(2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulární kostní separace (TBS, μιη):
(2000x1,199)x(TV-BV).
II. Měření a výpočty resorpce kosti
1. Počet osteoklastů (OCN, #): celkový počet osteoklastů v celé oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastů (OCP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasty.
• · Λ ·
- 166 3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm):
OCN/BS.
4. Procetický obvod osteoklastů (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Měření a výpočty tvorby kostní tkáně a obratu kosti
1. Obvod jednou značený kalceinem (SLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti s jednou kalceinovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti se dvěma kalceinovými značkami.
3. Vzdálenost mezi značkami (ILW, μπι): průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.
4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %):
(SLS/2 + DLS)/BSxlOO.
5. Rychlost minerální apozice (MAR, μπι/den): ILW/značkový interval.
6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, μΐϊΐ2/άβη/μπι) : ( SLS/2+DLS ) xMAR/BS.
7. Rychlost obratu kosti (BTR, %/rok):
(SLS/2+DLS)xMAR/BVxlOO.
Statistické metody
Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts, lne., Berkeley, CA, USA). Pro
167 •ft ·· ·♦·· • ft · ft · • · · · · * • · · · • ♦ · * • 9 9 t • · · · • · · 9 • · · · • · · · •·· ·· *·· porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD.
Použití agonistů receptorů prostaglandinu při regeneraci ledvin
Úloha agonistů prostaglandinu při regeneraci ledvin se zkoumá pomocí schopnosti PGE2 nebo agonisty prostaglandinu indukovat expresi kostního morfogenetického proteinu 7 (BMP-7) v buňkách divokého typu 293S a buňkách 293S transfekovaných receptorem EP2.
Postupy:
Buňky 293S a EP2 293S se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (DMEM, Gibco, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Jeden den před ošetřením PGE2 nebo agonistou prostaglandinu se buňky navzorkují při hustotě 1,5 x 106 buněk/lOcm miska. Následující den se buněčné monovrstvy omyj jednou OptiMEM (Gibco, BRL) a do každé misky se poté přidá 10 ml OptiMEM za přítomnosti nebo za nepřítomnosti vehikula (DMSO), PGE2 (10_6M) nebo agonisty prostaglandinu (10_6M). Buňky se sklidí a v dobu 8, 16 a 24 hodin se extrahuje RNA. Celková analýza severním přenosem (20 mg/proužek) se provádí zkoušením blotů 32P-značeným BMP-7, jako sondou. Bloty se o n normalizují pro vnášení RNA hybridizací s P-značenou 18s ribosomální RNA sondou. Bylo zjištěno, že jak PGE2, tak i agonista prostaglandinu v přímo úměrně k času indukují expresi BMP-7 v buňkách EP2293S, nikoliv však v rodičovské buněčné linii. S ohledem na to, že role BMP-7 při regeneraci ledvin a schopnost agonisty prostaglandinu indukovat expresi BMP-7 v buňkách ledvin 293S specificky vzhledem k času a receptorů je známa, zdá se, že agonista prostaglandinu se podílí na regeneraci ledvin.
168 • * ··* · < · • ··♦
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem pro systemickou a/nebo místní dodávku sloučeniny podle vynálezu (například na místo zlomeniny kosti, osteotomie nebo na místo chirurgického ortopedického výkonu). Jako tyto způsoby je možno uvést orální podávání, parenterální podávání, intraduodenální podávání atd. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají orálně. Parenterálního podávání (intravenosního, intramuskulárního, subkutánního nebo intramedulárního) je však možno využít například v případech, kdy je orální podávání nevhodné vzhledem ke zvolenému cíli nebo kdy je pacient neschopen pozřít léčivo.
Sloučenin se používá pro léčení a zlepšování hojení zlomenin kostí a osteotomií tak, že se místně (například na místa zlomenin kostí nebo osteotomií) podávají sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo kompozice na jejich bázi. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají na místo zlomeniny nebo osteotomie například injekcí sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například olejovém rozpouštědle, jako arašídovém olej i) k růstové chrupavce nebo, v případě otevřeného chirurgického zákroku, se taková sloučenina ve vhodném nosiči, jako jsou kostní vosk, demineralizovaný kostní prášek, polymerní kostní cementy, kostní těsniva atd. aplikuje na místo zákroku. Alternativně je lokální aplikaci možno provádět tak, že se roztok nebo disperze sloučeniny ve vhodném nosiči nanese na povrch nebo se začlení do tuhých nebo polotuhých implantátů, jakých se obvykle používá v ortopedické chirurgii, jako je dakronová sítka, Gore-tex(R\ pěnový gel a kiel kost, nebo protéz.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat lokálně na místo zlomeniny nebo osteotomie ve vhodném nosiči v kombinaci s alespoň jedním anabolickým činidlem nebo kostním antiresorpčním činidlem popsaným výše.
* *
169
Dvě různé sloučeniny podle vynálezu mohou být spolupodávány simultánně nebo následně v jakémkoliv pořadí nebo může být podávána jediná farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I popsanou výše a druhou sloučeninu uvedenou výše ve farmaceuticky vhodném nosiči.
Tak například kostní anabolické činidlo je možno používat samotné nebo v kombinaci s antiresorpčním činidlem po dobu jednoho týdne až tří let, po níž následuje doba tří měsíců až tří let, po kterou se podává samotné antiresorpční činidlo a celý cyklus léčby je možno opakovat. Alternativně je například možno kostní anabolické činidlo použít samotné nebo v kombinaci s antiresorpčním činidlem po dobu tří měsíců až tří let a poté se po zbytek pacientova života podává samotné antiresorpční činidlo. Tak například při jednom přednostním režimu podávání může být výše popsaná sloučenina obecného vzorce I podávána jednou za den a výše uvedená druhá sloučenina (například agonista/antagonista estrogenu) může být podávána denně ve formě jedné nebo několika dávek. Alternativně při jiném přednostním režimu podávání je možno podávat dvě sloučeniny následně po sobě, přičemž výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I lze podávat jednou za den po dobu dostatečnou pro zvýšení kostní hmoty na úroveň, která je nad práhem kostní fraktury (Health Organization Study Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843), načež následuje denní podávání výše uvedené první sloučeniny (například agonisty/antagonisty estrogenu) ve formě jedné nebo většího počtu dávek.
V přednostním provedení se výše uvedená první sloučenina podává jednou denně ve formě pro rychlou dodávku, například ve formě pro orální dodávku (přednostně je třeba se vyhnout například dávkovacím formám s přetrvávajícím uvolňováním).
- 170
9 * 9 99 9 • · • 4 ··
Množství a doba podávání sloučenin bude v každém případě samozřejmě záviset na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a rozhodnutí předepisujícího lékaře. Vzhledem k odlišnostem mezi jednotlivými pacienty je nutno dále uvedené dávkování chápat pouze jako vodítko a ošetřující lékař může dávky léčiva nastavit tak, aby se dosáhlo účinku (například zvýšení kostní hmoty), kterou považuje za vhodnou pro konkrétního pacienta. Při posuzování stupně požadovaného účinku musí ošetřující lékař zvážit různé faktory, jako výchozí hladinu kostní hmoty, věk pacienta, předchozí chorobu, jakož i přítomnost jiných chorob (například kardiovaskulárních).
Obvykle se používá takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné pro zvýšení kostní hmoty nad práh zlomeniny kosti (podrobněji viz World Health Organization Study citovaná výše).
Obecně platí, že účinná dávka anabolického činidla popsaného výše leží v rozmezí od 0,001 do 100, přednostně od 0,01 do 50 mg/kg/den.
V následujících odstavcích jsou uvedena přednostní rozmezí dávek pro různá antiresorpční činidla.
Množství antiresorpčního činidla, kterého se má použít, se stanoví na základě jeho účinnosti jako činidla inhibujícího ztrátu kostní hmoty. Tato účinnost se stanoví prostřednictvím farmakokinetiky jednotlivých sloučenin a jejich minimální a maximální účinné dávky při inhibici ztráty kostní hmoty podle výše popsaného protokolu (protokol o zkoušení agonistů/antagonitů estrogenu).
Účinná denní dávka antiresorpčního činidla je obvykle asi 0,001 až asi 20 mg/kg.
171 • ·9*9 • 9
Účinná denní dávka progestinů je obvykle asi 0,1 až asi 10, přednostně asi 0,25 až asi 5 mg.
Účinná dávka polyfosfonátů se stanoví na základě jejich schopnosti inhibovat resorpci kosti za použití standardních zkušebních postupů.
Při denním podávání polyfosfonátů leží denní dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg.
Při léčení podle tohoto vynálezu, například při léčení resorpce kosti podle vynálezu, leží účinná denní dávka agonistů/antagonistů estrogenu podle tohoto vynálezu obvykle v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg, přednostně od 0,5 do 100 mg/kg.
Účinná denní dávka droloxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,1 do 40 mg/kg, přednostně od 0,1 do 5 mg/kg.
Účinná denní dávka raloxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, přednostně od 0,1 do 10 mg/kg.
Účinná denní dávka tamoxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, přednostně od 0,1 do 5 mg/kg.
Účinná denní dávka cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
* *
172
• ·»* · · * 999 9 · » 9
444 ·· 44 ♦ 4 4 4 ♦ ♦ 9 4 ♦ 9 9 9
9 9 4
44 cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl] -2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu;
1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo
1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu leží konkrétně v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.
Účinná denní dávka 4-hydroxytamoxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány jednotlivě nebo společně v podobě kterékoliv z obvyklých orálních, parenterálních, rektálních nebo transdermálních dávkovačích forem.
Pro orální podávání se může použít roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Lze použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob) a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být pří*· *» 00*0 ♦· ·· ♦ · · * · * ♦ · ♦ • · ♦ «·♦ 0 0 « 0 * 0 0 0 0·· 0 « ' • · · * 0000 * ·*00 0« 000 ·« »» dávně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v měkkých nebo tvrdých želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků bud v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu, jakož i sterilních vodných roztoků odpovídající vodorozpustné soli. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány (pokud je to nutné) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno přidáním dostatečného množství solného roztoku nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Pro účely transdermálního (například topického) podávání se používá zředěných sterilních vodných nebo zčásti vodných roztoků (obvykle o koncentraci 0,1 až 5%), které se připravují podobným způsobem jako parenterální roztoky.
Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic, které obsahují určité množství účinné složky jsou známé nebo budou odborníku v tomto oboru zřejmé z tohoto popisu (viz
174
I»
4 •
4444
4
4
4
4 ·
4
444 4 • 4«
44 *♦ 4« * 4 4 4
9 9 9 * · 4 4 * 4 4 4 *· 44 například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Company, Easter, Pa, 15. vydání (1975)).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 %, přednostně 1 až 70 %, sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. V každém případě však podávaná kompozice nebo přípravek podle vynálezu bude obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro léčení choroby/stavu léčeného subjektu, například choroby kostí.
Jelikož se vynález týká zvyšování a udržování kostní hmoty za použití kombinace účinných složek, které mohou být podávány odděleně, je předmětem vynálezu také kombinace oddělených farmaceutických kompozic ve formě kitu. Kit zahrnuje dvě oddělené farmaceutické kompozice: kompozici na bázi sloučeniny obecného vzorce I a kompozici na bázi druhé sloučeninu popsané výše. Kit zahrnuje obalový prostředek pro oddělené kompozice, jako rozdělenou lahvičku nebo rozdělený foliový balíček. Kit obvykle zahrnuje pokyny pro podávání oddělených složek. Forma kitu je zvlášť výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v různých dávkovačích formách (například orálně a parenterálně), různých dávkových intervalech nebo když předepisující lékař vyžaduje odměřování jednotlivých složek kombinace.
Jako příklad takového kitu je možno uvést tzv. blistrová (protlačovací) balení. V obalovém průmyslu jsou blistry dobře známy a ve velkém měřítku se jich používá pro balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (tablet, tobolek apod.). Blistry obvykle sestávají z listu relativně tuhého materiálu potaženého folií z přednostně transparentního plastického materiálu. Během balicího procesu se v plastické folii vytvarují dvorce. Dvorce mají velikost a tvar balených tablet nebo tobolek. Poté se do
- 175 • * * · · · • »4 • · «44 • · 4
9 4
444 dvorců umístí tablety nebo tobolky a na opačnou stranu (vzhledem ke směru v němž byly vytvořeny dvorce) plastické folie se připevní list relativně tuhého materiálu. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky jsou uzavřeny ve dvorcích mezi plastickou folií a listem. Pevnost listu je přednostně taková, že tablety nebo tobolky je možno z blistru vyjímat tak, že se rukou zatlačí na dvorec, přičemž otvor v listu vznikne v místě dvorce. Tablety nebo tobolky je možno vyjímat výše popsaným postupem.
Do blízkosti tablet nebo tobolek je vhodné umístit pomůcku usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem z balení. Tato pomůcka může mít podobu čísel, která odpovídají dnům režimu, v němž mají být tablety brány. Jako další příklad je možno uvést kalendář, jako První týden, pondělí, úterý ... atd., Druhý týden, pondělí, úterý ... atd. Další varianty takových pomůcek jsou zcela zřejmé. Denní dávku je možno podávat ve formě jediné tablety nebo tobolky nebo ve formě několika pilulí nebo tobolek, které se berou v daný den. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I může sestávat z jedné tablety nebo tobolky, zatímco denní dávka druhé sloučeniny může sestávat z několika tablet nebo tobolek, nebo naopak. Tento případ by měl být zohledněn v pomůckách usnadňujících kontrolu odebírání dávkových forem z balení.
Podle jiného konkrétního provedení se používá dávkovače uzpůsobeného pro dávkování denních dávek v určitou dobu v zamýšleném pořadí. Dávkovač je přednostně vybaven pomůckou usnadňující odebírání dávkových forem, pokud to napomáhá zvyšování kompliance s režimem. Jako příklad pomůcky usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem je možno uvést mechanické počítadlo oddělených denních dávek. Jiným přikladen takové pomůcky je mikročipová paměť napájená z baterie spojená s displejem s tekutými krystaly nebo zvukovým upomínacím signálem, který například ukazuje datum, *♦ «Β*·
Β » Β
Β Β « · ·
Β Β «
Β * Β • Β Β · · • «- Β
Β Β Β * Β Β Β « Β Β
ΒΒ kdy byla odebrána poslední dávka a/nebo připomíná kdy se má brát další dávka.
Sloučeniny podle vynálezu samotné nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s jinými sloučeninami se budou podávat ve formě obvyklých formulací. Dále uvedené příklady formulací mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nijak neomezují. Pod pojmem účinná složka se rozumí sloučenina podle vynálezu.
Formulace 1: Želatinové tobolky
Tvrdé želatinové tobolky se připraví za použití následujících složek:
Složka Množství (mg/tobolka)
Účinná složka 0,25 až 100
Škrob, NF 0 až 650
Škrobový sypký prášek 0 až 50
Kapalný silikon
o kinetické viskositě 350.10-6 m2.s-1 0 až 15
Za použití dále uvedených složek se připraví tabletová formulace:
Formulace 2: Tablety
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 0, 25 až 100
Mikrokrystalická celulosa 200 až 650
Sublimovaný oxid křemičitý 10 až 650
Kyselina stearová 5 až 15
177 * 99 * · 9 « 9 • · · • · 9 9 * • 9 9 9
999 9999 · 4 »· ···· • 4 • ··· ·* ··
9 9 9 • 4 · · « 4 4 >
• · · 4 ·«
Složky se smísí a vzniklá směs se lisuje na tablety.
Tablety, z nichž každá obsahuje 0,25 až 100 mg účinných složek se alternativně připraví následujícím postupem:
Formulace 3: tablety
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 0,25 až 100
Škrob 45
Mikrokrystalická celulosa 35
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4
Sodná sůl karboxymethylcelulosy 4,5
Stearan hořečnatý 0,5
Mastek 1
Účinné složky, škrob a celulosa se protlačí sítem o velikosti ok 355 μπι a důkladně promísí. Výsledný prášek se smísí s roztokem polyvinylpyrrolidonu a vzniklá směs se protllačí přes síto o velikosti ok 1400 μπι. Takto připravené granule se vysuší při 50 až 60 °C a protlačí přes síto o velikosti ok 1000 μπι. Ke granulím se přidají sodná sůl karboxymethylcelulosy, stearan hořečnatý a mastek, prosáté přes síto o velikosti ok 250 μπι. Složky se promísí a na tabletovacím stroji se lisují tablety.
Suspenze obsahující 0,25 až 100 mg účinné složky na 5ml dávku se připraví následujícím způsobem:
178 • to ·* ···· • · • ··· to to • · toto to*· to· to· *· ♦ • · * • · i • to · «> ··
Formulace 4: suspenze
Složka
Množství (mg/5 ml)
Účinná složka
Sodná sůl karboxymethylcelulosy Sirup
Roztok benzoové kyseliny Látka upravující aroma nebo chuť Barvicí látka
Purifikovaná voda
0,25 až 100 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml
q.v. q. v.
do 5 ml
Účinná složka se protlačí sítem o velikosti ok 355 μιη a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem za vzniku hladné pasty. Roztok kyseliny benzoové, látka upravující aroma nebo chut a barvicí látka se zředí vodou a za míchání přidají k pastě. Ke vzniklé směsi se přidá voda v množství dostatečném pro dosažení požadovaného objemu.
Aerosolový roztok se připraví za použití následujících složek:
Formulace 5: aerosol
Složka
Množství (% hmot.)
Účinná složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací látka 22 (chlordifluormethan) 70,00
Účinná složka se smísí s ethanolem a vzniklá směs se přidá k části hnací látky, výsledná směs se ochladí na 30°C a převede do plnicího zařízení. Nerezová nádoba se naplní požadovaným množstvím a její obsah se zředí zbývající hnací látkou. Nádoba se poté opatří ventilem.
179
Složka • 9 • 9 «μ β *
Čípky se připraví následujícím postupem:
Formulace 6: Čípky
Množství (mg/čípek)
Účinná složka
Glyceridy nasycených mastných kyselin
250
2000
Účinná složka se protlačí sítem o velikost ok 250 μπι a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin roztavených za použití minimálně nezbytného tepla. Směs se poté nalije do licí formy pro čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá zchladnout.
Intravenosní formulace se připraví následujícím postupem:
Složka
Množství
Účinná složka
Isotonický solný roztok mg 1000 ml
Roztok výše uvedených složek se pacientu podává intravenosně rychlostí asi 1 ml/min.
Do rozsahu pojmu účinná složka také spadají kombinace činidel.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Varian
XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornie, USA), Bruker AM-300 při asi 23C a 300 MHz pro H NMR a 75,4 MHz pro C NMR (Burker Co., Billerica, Massachusetts, USA) nebo Varian
- 180 ·*·· ·· ···· • · · · ··♦ <4 4 4 ·· 4
444 ··
Unity 400 při 400 MHz pro protonová jádra. Chemické posuny jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů směrem dolů od trimethylsilanu. Tvary píku jsou označovány následujícím způsobem: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br = široký. Resonance označené jako zaměnitelné se nevyskytovaly u NMR, kdy se vzorek třepe s několika kapkami D20 ve stejném rozpouštědle. Hmotnostní spektra při chemické ionizaci za atmosférického tlaku (APCI) byla získána na spektrometru Fisons Platform II. Hmotnostní spektra při chemické ionizaci byla pořízena na přístroji Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Kalifornie, USA) (ionizace-amoniak, PBMS). V příkladech, kde je uvedena intenzita iontů obsahujících chlor nebo brom, byl zjištěn předpokládaný poměr intenzity (přibližně 3 : 1 pro 35C1/37C1 -obsahující ionty) a 1 : 1 pro 79Br/81Br-obsahující ionty) a udává se pouze intenzita iontu o nižší hmotnosti.
Sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu Baker (40 μιη) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J., USA) nebo silikagelu 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J., USA) ve skleněné koloně za nízkého tlaku dusíku. Radiální chromatograf ie se provádí za použití zařízení Chromatron (model 7924T, Harrison Research). Použitá reakční činidla byla získána na trhu, pokud není uvedeno jinak. Reakční rozpouštědla, dimethylformamid, 2-propanol, tetrahydrofuran a dichlormethan byla v bezvodém stavu dodána firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wiconsin, USA). Mikroanalýzy se provádějí na zařízení Schwarzkopf Microanalytical Laboratory (Woodside, NY, USA). Pod pojmem zkoncentruje nebo odpaří se rozumí odstranění rozpouštědla za tlaku vodní vývěvy v rotačním odpařováku při teplotě lázně nižší než 45°C. Reakce při teplotě 0 až 20°C nebo 0 až 25°C se provádějí tak, že se reakční nádoba nejprve ochladí v izolované ledové lázni a poté nechá během několika hodin zahřát na teplotu místnosti.
181 ·· ·· ···· • · • ··· • «··· » · · » · · ·· ··· ·· ·· • · · • · · • · · 4 • · · ·· ··
Příklad 1
7-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Alkylace
Ethyl-7-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]heptanoát
Roztok ethyl-7-methansulfonylaminoheptanoátu (250 mg, 1,0 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při 0°C přikape k hydridu sodnému (48 mg, 1,19 mmol, 60% v oleji) v dimethylformamidu. Ke vzniklé směsi se po 45minutovém míchání při teplotě místnosti přikape l-brommethyl-4-butylbenzen (271 mg, 1,19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a za sníženého tlaku se z ní odstání dimethylformamid. Zbytek se zředí dichlormethanem a organický roztok se postupně promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (lx), vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí radiální chromatografii za použití 15% až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (379 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7,12 - 7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H),
2,60 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,45 - 1,62 (m, 7H), 1,18 - 1,39 (m, 6H), 0,92 (t, 3H), MS: 415 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
7-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
K roztoku titulní sloučeniny ze stupně A (379 mg, 0,95 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá hydroxid sodný (1,0 ml, 5M). Reakčnísměs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a okyselí vodnou kyselinou chlorovoídkovou (1M) a za
- 182
444« > · 4 » · · · · sníženého tlaku se z ní odstraní methanol. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou (1M, lx), vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Přečištěním radiální chromatografií za použití dichlormethanu až 6% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v nadpisu (356 mg). 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,30 - 7,12 (m, 4H),
4,35 (s, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,48 - 1,65 (m, 7H), 1,20 - 1,40 (m, 6H), 0,97 (t, 3H), MS: 387 (M+18)
Příklady 2 až 44
Sloučeniny z příkladů 2 až 44 se připraví z vhodných výchozích látek za použití způsobů znázorněných ve schématech 1 a 2, podobně jako v příkladu 1. Odchylky v reakční teplotě a reakční době při provádění stupně A jsou uvedeny.
Příklad 2 (3 — {[(4-ButylbenzylJmethansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,32 - 7,14 (m, 5H) , 4,32 (s,
3H), 4,29 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,60 (t, 2H),
1,59 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, 3H), MS: 388 (M+)
Příklad 3
7-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina • ·
- 183 • ···
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ·*Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 (m, ÍH) , 6,80 (m, 2H) , 4,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,37 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), MS: 412 (M+)
Příklad 4
4-(2-{[3-(3,5-Dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}ethyl) benzoová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,02 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (s, ÍH), 7,19 (s, 2H), 6,39 (d, ÍH), 6,08 (m, ÍH), 3,94 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,78 (s, 3H)
Příklad 5
7-[Methansulfonyl-(4-trifluormethylbenzyl)amino]heptanová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,41 (S, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,40 1,61 (m, 4H), 1,13 - 1,33 (m, 4H)
Příklad 6
Trans-7-[methansulfonyl-(3-fenylallyl)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při 90°C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,59 (d, ÍH), 6,12 - 6,21 (m, ÍH), 4,0 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 1,55 1,70 (m, 4H), 1,27 - 1,40 (m, 4H), MS: 338,1 (M-l)
Příklad 7
184 • · ·
Trans-(4-{[3-(3,5-Dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}butoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při 100°C. NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, IH), 6,42 - 6,52 (m, IH), 6,15 - 6,28 (m, IH), 3,96 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,55 - 1,72 (m, 4H), MS 411,5 (M+l)
Příklad 8
7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při 90°C. Teplota tání 68 až 70°C. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,38 (m, 4H),
4,62 - 4,66 (m, IH), 4,34 (s, 2H), 3,10 - 3,18 (m, 2H), 2,94 (s, IH), 2,83 (s, 3H), 2,17 - 2,39 (m, 3H), 1,10 - 1,83 (m, 16H), 0,80 - 0,90 (m, 3H)
Příklad 9
7-[Methansulfonyl-(2'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,75 - 7,23 (m, 8H), 4,46 (s,
2H), 3,21 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,57 (m, 4H),
1,28 (m, 4H)
Příklad 10
7-[(2',6'-Dichlorbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina • ·
- 185
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,20 (m, 7H), 4,41 (s,
2H), 3,21 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,56 (m, 4H),
1,27 (m, 4H), MS: 458 (M+)
Příklad 11
7-[Methansulfonyl-(2-fenoxyethyl)amino]heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,25 - 7,36 (m, 2H), 6,85 - 7,03 (m, 3H), 4,11 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 1,72 - 1,54 (m, 4H), 1,45 - 1,25 (m, 4H)
Příklad 12
Hydrochlorid 7-[(methylsulfonyl)[[4-(2-pyridyl)fenyl]methyl] amino]heptanové kyseliny
Stupeň A: Reakce se provádí 45 minut při teplotě místnosti. ΣΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,72 (bs, 1H), 7,64 - 7,95 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,21 - 7,32 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 1,40 - 1,60 (m, 4H), 1,08 - 1,30 (m, 4H)
Příklad 13
7-[Methansulfonyl-(5-fenylpenty1)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti a 18 hodin při 70°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,28 - 7,14 (m, 5H), 3,12 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,62 (m, 8H), 1,32 (m, 6H)
Příklad
• · • · · ·
- 186
7-{[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 20 hodin při 65°C. 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,33 (d, IH), 7,16 (dd, IH), 6,83 (d, IH),
4,13 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H)
Příklad 15
Trans-[3-({[3-(3,5-Dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina l-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,13 (m, 7H) , 6,33 (d,
IH), 6,09 (m, IH), 4,38 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,61 (s, 2H),
2,89 (s, 3H)
Příklad 16
7-{[3-(3,5-Dichlorfenyl)propyljmethansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodin při 60°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,25 (s, IH), 7,19 (s, 2H), 3,15 (m, 4H),
2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H)
Příklad 17 [3-({[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. TH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 - 6,91 (m, 8H) , 4,34 (s,
- 187 * · · · ···· • · · ♦ • · · ··· ·· 9 9 « • 9 9 9 • · · · · · · 9
2H), 3,64 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,49 (t, 2H),
1,78 (m, 2H), MS: 413 (M+18)
Příklad 18
7-[(2-Indan-2-ylethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,13 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,48 (m, ÍH), 2,35 (t, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 4H)
Příklad 19
7-[Methansulfonyl-(4-fenylbutyl)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodin při 60°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 3,16 (t, 2H),
3,10 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H, 1,70 - 1,51 (m, 8H), 1,32 (m, 4H)
Příklad 20 [3-({[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino jmethyl) fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,27 (m, 5H) , 4,48 (s, 2H) , 3,97 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,92 (s, 3H)
Příklad 21
4-(4-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylaminojfenyl)máselná kyselina
188
Stupeň A: Reakce se provádí 1 hodinu při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,32 - 6,97 (m, 8H), 3,67 (t,
2H), 2,85 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,40 (t, 2H),
1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H)
Příklad 22 [2—(2—{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}ethyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 1 hodinu při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,29 - 6,71 (m, 8H), 4,64 (s,
2H), 3,44 (t, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,71 (s, 3H),
2,58 (t, 2H), 1,89 (m, 2H)
Příklad 23 [3-({Methansulfonyl-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]amino}methyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,42 - 7,21 (m, 4H), 4,34 (s,
2H), 3,62 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,56 (t, 2H),
1,79 (m, 2H), MS: 447 (M+18)
Příklad 24 {4-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]butoxy}octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při 100°C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,34 (s, 2H),
4,03 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H), MS: 370 (M-l) » 9 9 9 9 ♦ 9 • 99 9
- 189 Příklad
5-(3-{[3-(3-Chlrofenyl)propyljmethansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,71 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,94 (m, 4H)
Příklad 26
7-{[5-(1-Hydroxyhexyl)thiofen-2-ylmethylJmethansulfonylaminojheptanová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): 8 6,87 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,86 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,22 - 1,68 (m, 14H), 0,82 - 0,92 (m, 3H)
Příklad 27
5-{3-[(4-Butylbenzyl)methynsulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C. -’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,65 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,68 (s, 1H),
4,33 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,59 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (m, 3H), MS: 408 (M-l)
Příklad 28
Trans-7-{[3—(3,5-difluorfenyl)allylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina
4···
- 190
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,87 (m, 2h) , 6,70 (m, 1H), 6,50 (d,lH), 6,14 - 6,25 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,20 (t, 2H),
2,85 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
Příklad 29
7-{[3-(3-Chlorfeny1)propyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,04 - 7,30 (m, 4H), 3,15 (m,
4H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,50 - 1,67 (m, 4H), 1,25 - 1,40 (m, 4H)
Příklad 30
Trans-5-(3-{[3-(3,5-Dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100°C. ^H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,15 - 7,46 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 5H), 1,99 (m, 2H), MS: 447,7 (M-l)
Příklad 31
7-[(4-Isobutylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (S, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45 (d, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,45 - 1,62 (m, 4H), 1,16 - 1,32 (m, 4H), 0,90 (d, 6H)
- 191
4 9 4 4 • 4 4 4 4 • 4
4
4 ·4
44 ·
Příklad 32
7-{[3-(2-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,10 - 7,39 (m, 4H), 3,22 (t,
2H), 3,10 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,35 (t, 2H),
1,86 - 2,00 (m, 2H), 1,52 - 1,70 (m, 4H), 1,28 - 1,45 (m, 4H), MS: 376 (M+l)
Příklad 33
7-[(2'-Chlorbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,21 - 7,50 (m, 8H), 4,44 (s,
2H), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,27 - 2,38 (m, 2H),
1,48 - 1,68 (m, 5H), 1,20 - 1,38 (m, 4H)
Příklad 34
7- [ (4-Benzylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,30 (m, 9H), 4,32 (s,
2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H),
2,45 - 2,60 (m, 4H), 1,16 - 1,32 (m, 4H)
Příklad 35
Trans-[3-({[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}methyl)fenoxy]octová kyselina
192 • 9 9999 * 9 • 9 99
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, IH), 6,98 6,82 (m, 3H), 6,34 (d, IH), 6,09 (m, IH), 4,66 (s, 2), 4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,89 (s, 3H), MS: 443,8 (M-l)
Příklad 36 (4-{[(4-Butylbenzyl)methansulfonylaminolmethyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,29 - 7,13 (m, 5H), 6,98 - 6,82 (m, 3H),
4,65 (s, 2H), 4,29 )s, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H), MS: 405 (M+)
Příklad 37
3-(2-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino}ethoxy)benzoová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,60 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,34 (t, IH),
7,11 (m, IH), 6,95 (m, IH), 6,83 (s, IH), 4,20 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), MS: 447,8 (M-l)
Příklad 38
7-{[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při 65°C. NMR (400
MHz, CDC13): δ 7,19 (m, IH), 6,94 (m, IH), 6,86 (m, IH),
6,76 (m, IH), 4,09 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), MS: 395 (M+18) • ·♦ · • ·
- 193 ·· * · · • · · • ♦ ·
Příklad 39
7-[(2’-Kyanobifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 6 hodin při 90°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,75 (d, IH), 7,65 (t, IH), 7,40 - 7,60 (m, 6H), 4,20 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,25 (t, 2H),
1,55 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), MS: 414 (M+l)
Příklad 40
5-(3-{[2-(3,5-Dimethylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, IH), 6,84 (d, IH), 6,62 (s, IH), 6,46 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,92 (m, 5H), 2,27 (s, 6H), 2,07 (m, 2H), MS: 411 (M+)
Příklad 41
5-(3-{[2-(3,5-Dimethoxyfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxyIová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, IH), 6,84 (d,lH), 6,09 (m, IH), 6,01 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), MS: 444 (M+l)
Příklad 42
5-(3-([2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
4
194 ·· 4·*· • · • 444 • ·
4
4« 4
4 4
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d,lH), 6,97 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), MS: 452 (M+l)
Příklad 43 [3-({[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino)methyl)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,30 - 6 ,85 (m, 8H), 4,66 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), MS: 412 (M+)
Příklad 44 [3-({[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylaminojmethyl) fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,24 (t, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,84 (m, 1H),
6,78 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), MS: 448 (M+)
Příklad 45
Trans-7-{[3-(3-hydroxyfenyl)allyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Heckova kopulace
Trans-ethyl-{[3-(3-hydroxyfenyl)allyl]methansulfonylamino}heptanoát
195 ·· ·*·· • 9 9 • · ··· • 9 9
999
99
9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
99
K roztoku ethylesteru 7-(allylmethansulfonylamino)heptanové kyseliny (250 mg, 0,86 mmol, l-acetyloxy-3-jodbenzenu (225 mg, 0,86 mmol) a triethylaminu (139 ml, 1 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá octan palladnatý (25 mg). Reakční směs se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 80°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný thiosíran sodný a dichlormethan. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx).
Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se přečistí radiální chromatografií za použití hexanů až 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se η
sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (95 mg). H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,88 - 7,34 (m, 4H), 6,53 - 6,60 (m, ÍH),
6,13 - 6,20 (m, ÍH), 4,10 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,17 - 3,21 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,24 - 2,31 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
1,56 - 1,62 (m, ČH), 1,27 - 1,33 (ra, 4H), 1,23 (t, 3H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Trans-7-{[3-(3-hydroxyfenyl)allyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se hydrolyzuje sloučenina získaná ve stupni A za vzniku titulní sloučeniny (53 mg). ·*Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 - 7,25 (m, ÍH), 6,81 - 6,89 (m, 2H), 6,74 - 6,77 (m, ÍH), 6,50 (d, ÍH), 6,08 - 6,15 (m, ÍH), 3,95 (d, 2H), 3,16 3,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,26 - 2,33 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 4H), 1,20 - 1,38 (m, 4H), MS: 353,9 (M-l)
Příklady 46 až 50
Sloučeniny z příkladů 46 až 50 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 45.
·♦·· • 0 ·
- 196 * · · ·*♦ · » « * * 0 · · · · · 9 9 · ** · · 0 · · ♦ · • 0··· «· ··· ♦· „
Příklad 46
Trans-7-{[3-(2-hydroxyfenyl)allyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,49 (d, IH), 6,12 (m, IH), 3,94 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,85 (s,3H), 2,31 (t, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H),MS: 353,9 (M-l)
Příklad 47
Trans-7-{[3-(3-hydroxymethylfenyl)allyl]methansulfonylamino} heptanová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,19 - 7,41 (m, 4H), 6,58 (d,
IH), 6,13 - 6,25 (m, IH) , 4,70 (s, 2H), 3,92 - 4,02 (m , 2H),
3,15 - 3, 25 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,29 (m, IH) , 4, 70 (s,
2H) , 3,92 - 4,02 (m, 2H) , 3,15 3, ,25 (m, 2H), 2,85 (s , 3H),
2,29 (t, 2H) , i, 52 - 1,68 (m, 4H) , 1,18 - 1,39 (m, 4H) , MS:
368 (M-l)
Příklad 48
Trans-7-{[3-(3,5-Dichlorfenyl)allylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (m, 3H), 4,80 (d, IH), 6,15 - 6,28 (m, IH), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,87 (s, 3H),
2,35 (m, 2H), 1,48 - 1,72 (m, 4H), 1,19 - 1,42 (m, 4H)
Příklad 49
Trans-7-{[3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)allylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina
*. ····
- 197 .: : ···..: :: : • · · · · « ·· ...
*· 1Η NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,77 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
Příklad
Trans-7-[methansulfonyl-(4-fenylbut-3-enyl)aminojheptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,23 (ra, 5H), 6,46 (d, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), MS: 353 (M+)
Příklad 51
7-{[3-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)propyl]methansulfonylaminojheptanová kyselina
Hydrogenace
Roztok trans-7-{[3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)allyl]methansulfonylamino}heptanové kyseliny (210 mg, 0,44 mmol) v methanólu (10 ml) se přidá k 10% palladiu na uhlíku (200 mg). Vzniklá směs se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a 20 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit za použití methanólu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po přečištění radiální chromatografii (2mm rotační deska, směs ethylacetátu, hexanů a kyseliny octové v objemovém poměru 20 : 80 :
: 0,1) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (190 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (s,lH, 7,63 (s, 2H), 3,20 (t, 2H),
3,14 (t, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,28 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), MS: 495 (M+18)
198 ···· ·» «··· ·· • * · · 4 · «
- J * ··· · * · · • · · ··· · · · • · · · · · · • * ·♦· ·· · ·
Příklady 52 až 54
Sloučeniny z příkladů 52 až 54 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 51.
Příklad 52
7-[Methansulfonyl-(3-fenylpropyl)amino]heptanová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 - 7,30 (m, 5H), 3,18 (t,
2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,34 (t, 2H),
1,92 (m, 2H), 1,48 - 2,72 (m, 4H), 1,09 - 1,42 (m, 4H)
Příklad 53
7-[Methansulfonyl-(3-m-tolylpropyl)amino]heptanová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,04 - 7,21 (m, 4H), 3,18 (t,
2H), 3,13 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,85 - 2,97 (m, 2H), 2,50 - 2,68 (m, 5H), 1,23 - 1,40 (m, 5H)
Příklad 54
7-{[3-(3,5-Difluorfenyl)propyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 6,78 (m, 3H) , 3,12 (m,
4H), 2,82 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,92 (m, 2H),
1,50 - 1,70 (m, 4H), 1,18 - 1,42 (m, 4H)
Příklad 55
7-{[4-(l-Hydroxy-3-fenylpropyl)benzylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina
199
9999
9999
9 9
9 999
9 9
9 9
9 99 • 9 9 · • 9 · 9
9 9 9 • 9 9 9 ·· 99
Stupeň A: Grignardova reakce
Ethyl-7-{[4-(1-hydroxy-3-fenylpropyl)benzyl]methansulfonylamino}heptanoát
Roztok ethyl-7-[(4-formylbenzyl)methansulfonylamino] heptanoátu (200 mg, 0,54 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se ochladí na 0°C a přikape se k němu fenylethylmagnesiumchlorid (0,6 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 0,6 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a kyselina chlorovodíková (1M). Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx) vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanech až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (40 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,95 (d, ÍH), 7,45 (d, ÍH), 7,13 - 7,40 (m, 7H), 4,65 - 4,73 (m, ÍH), 4,32 - 4,46 (m, 2H), 4,11 (q, 2H),
3,35 - 3,35 (m, ÍH), 3,00 - 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60 - 2,81 (m, ÍH), 1,96 - 2,34 (m, 4H), 1,15 - 1,70 (m, 12H),
MS: 493 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
7-{[4-(l-Hydroxy-3-fenylpropyl)benzyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se hydrolyzuje sloučenina získaná ve stupni A za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (11 mg). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,93 (d, ÍH), 7,48 (d, ÍH), 7,15 - 7,38 (m, 7H), 4,31 - 4,50 (m, 2H), 3,02 - 3,35 (m, 4H), 2,83 (s, 3H),
2,60 - 2,80 (m, ÍH), 1,96 - 2,33 (m, 4H), 1,12 - 1,61 (m, 8H) • 44
200 -·
Μ ·· • · 4 · • · · 4 • 4 4 * 4 • 4 · « ·· »4
Příklady 56 až 58
Sloučeniny z příkladu 56 až 58 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 55.
Příklad 56
7-{[4-(1-Hydroxypentyl)benzyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina *Ή NMR (400 MHZ, CDC13) : δ 7,35 - 7,25 (m, 4H) , 4,66 (t,
1H), 4,34 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,85 - 1,61 (m, 2H), 1,55 - 1,12 (m, 13H), 0,90 - 0,82 (m, 3H), MS: 417 (399+18)
Příklad 57
7-{[4-(1-Hydroxy-2-fenylethyl)benzyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,35 (m, 9H), 4,85 - 4,97 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,98 - 3,05 (m, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,40 - 1,60 (m, 4H), 1,14 - 1,32 (m, 4H), MS: 451 (M+18)
Příklad 58
7-{[2'-(1-Hydroxyhexyl)bifenyl-4-ylmethyl]methansulfonylamino } heptanová kyselina ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 8H), 4,74 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,12 - 3,28 (m, 2H),
2,88 (S, 3H), 2,30 (t, 3H), 1,43 - 1,75 (m, 6H), 1,05 - 1,32 (m, 11H), 0,80 (t, 3H), MS: 507 (M+18)
201
Příklad 59
Trans-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]methansulfonamid
Stupeň A: Alkyláce
Trans-N-(6-kyanohexyl)-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allylJmethansulfonamid
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 1 se při teplotě místnosti po dobu 24 hodin alkyluje trans-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allylJmethansulfonamid (500 mg, 2,45 mmol) 7-bromheptannitrilem (781 mg, 2,94 mmol). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (760 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 (m, 3H), 6,49 (d, 1H),
6,22 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,36 (t, 2H), 1,68 - 1,35 (m, 8H)
Stupeň B: Vznik tetrazolu
Trans-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]methansulfonamid
Trimethylsilylazid (0,136 ml, 1,026 mmol) a dibutylcínoxid (38 mg, 0,15 mmol) se přidají k roztoku trans-N-(6-kyanohexyl)-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonamidu (59A) (199 mg, 0,52 mmol) v toluenu (4 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí dichlormethanem. Organický roztok se postupně promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M, lx), vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí radiální chromatografii za použití dichlormethanu až 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního ·· φ
/*· ·*······ ·* ·· • Λ · ···· · · · · • · · · ······ • · * > · 4 · · ·· *·< ·« ·· — 202 — ··· ···· činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,26 (m, 3H) , 6,50 (d, IH) , 6,22 (m, IH), 4,00 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (s, 3H),
1,83 (t, 2H), 1,62 (t, 2H), 1,38 (m, 4H), MS: 132 (M+)
Příklady
Sloučeniny z příkladu 60 a 61 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu
59.
Příklad 60
N-(4-Butylbenzyl)-N-[6-(2H-tetrazol-5-yl)hexylJmethansulfonamid 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 - 7,17 (m, 4H), 4,36 (s,
2H), 3,17 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,59 (t, 2H),
1,88 (t, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H), MS: 394 (M+l)
Příklad 61
N-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl] methansulfonamid ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,99 (m, IH), 6,78 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), MS: 436 (M+)
Příklad 62
7-[(2’-Hydroxymethylbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino] heptanová kyselina
203
Stupeň A: Redukce
Ethyl-7-[(2'-hydroxymethylbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanoát
Tetrahydroboritan sodný (37 mg, 0,95 mmol) se při -78°C přidá k roztoku ethyl-7-{[2'-(1-formyl)bifenyl-4-ylmethyl]Iheptanoátu (415 mg, 0,95 mmol) v methanolu (4 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při -20°C a přidá se k ní voda. Výsledná směs se zředí dichlormethanem a organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 10% ethylacetátu v hexanech až 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (397 mg). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,23 - 7,45 (m, 7H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (t, 2H),
1,19 - 1,70 (m, 11H), MS: 465 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza
7-[(2'-Hydroxymethylbifenyl-4-ylmethylJmethansulfonylamino]heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se hydrolyzuje sloučenina ze stupně A za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (300 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,59 (m, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (t, 2H),
1,45 - 1,62 (m, 4H), 1,20 - 1,30 (m, 4H), MS: 437 (M+18)
Příklad 63
- 204 • · ·· ···· ·· • · · · · ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · « ····· ·· ··· ·· ··
7-(Bifenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)heptanová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulace
Ethyl-7-(bifenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)heptanoát
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (102 mg, 0,09 mmol), vodný uhličitan vápenatý (0,9 ml, 1M) a fenylboronová kyselina (216 mg, 1,77 mmol) se přidají k roztoku ethyl-7-{[4-jodbenzyl]methansulfonylamino}heptanoátu (415 mg,
0,89 mmol) v toluenu (37 ml) a ethanolu (7 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se zředí ethylacetátem, promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (1 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění radiální ehromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanech až 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (298 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,30 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,20 (t, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,23 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,35 (m, 7H), MS:
418,3 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza
7-(Bifenyl-4-ylmethylmethansulfonylamino)heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, se sloučenina získaná ve stupni A (298 mg, 0,71 mmol) hydrolyzuje za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (200 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,30 (m, 9H), 4,42 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,58 (m, 4H), MS: 407 (M+18)
205
Příklad 64
7-[(2'-Formylbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylaminoJheptanová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulace
Ethyl-7-{[2'-(1-formyl)bifenyl-4-ylmethyl]}heptanoát
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (85 mg, 0,07 mmol), uhličitan sodný (0,8 ml, 1M) a 2-formylbenzenboronová kyselina se přidají k roztoku ethyl-7-{[4-jodbenzyl]methansulfonylaminojheptanoátu (345 mg, 0,74 mmol) v toluenu (30 ml) a ethanolu (6 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, výsledný roztok se zředí ethylacetátem a promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Produkt se přečistí radiální chromatografií, čímž se získá 7-{[2'-(1-formyl)bifenyl-4-ylmethyl]jheptanoát (320 mg). -*-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35 7,70 (m, 7H), 4,46 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,19 - 3,28 (m,
2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,50 - 1,62 (m, 5H), 1,20 1,35 (m, 6H), MS: 463 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza
7-[(2'-Formylbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, se hydrolýzou 7-{[2'-(1-formyl)bifenyl-4-ylmethyl]}heptanoátu (75 mg, 0,172 mmol) získá sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,93 (s, 1H),
8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 6H), 4,43 (s,
206
2H), 3,22 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (m, 4H)
Příklad 65
7-{[4-(3-Hydroxymethylthiofen-2-yl)benzyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulace
Ethyl-7-{[4-(3-formylthiofen-2-yl)benzyl]methansulfonylamino} heptanoát
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (91 mg, 0,08 mmol), uhličitan sodný (0,87 ml, 1M) a 5-formyl-2-thiofenboronová kyselina (247 mg, 1,58 mmol) se přidají k roztoku ethyl-7-{[4-jodbenzyl]methansulfonylamino}heptanoátu (371 mg, 0,79 mmol) v toluenu (33 ml) a ethanolu (6,5 ml).
Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý roztok se zředí ethylacetátem a organický roztok se promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se přečistí radiální chromatografii za použití 25% ethanolu v hexanech až 50% ethanolu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (75 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,89 (s, ÍH), 7,44 - 7,60 (m, 5H), 7,21 - 7,31 (m, ÍH), 4,45 (s, 2H), 4,10 (q, 2H),
3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (t, 3H), 1,58 (ra, 4H), 1,35 (m, 7H), MS: 452 (M+)
Stupeň B: Redukce
Ethyl-7-{[4-(3-hydroxymethy1thiofen-2-yl)benzyl]methansulfonylamino}heptanoát
207
Tetrahydroboritan sodný (6,0 mg, 0,16 mmol) se při -78°C přidá k roztoku sloučeniny získané ve stupni A (70 mg 0,16 mmol) v methanolu (1 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -20°C a přidá se k ní voda. Vodná směs se zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně B, které se použije bez dalšího přečištění (62 mg), ’ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,52 (m, 6H) ,
4,68 (S, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,19 (t, 2H),
2,86 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 1,82 (bs, IH), 1,18 - 1,60 (m, 11H)
Stupeň C: Hydrolýza
7-{[4-(3-Hydroxymethylthiofen-2-yl)benzyl]methansulfonylamino }heptanová kyselina
Podobným postupem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, se hydrolyzuje sloučenina získaná ve stupni B (60 mg, 0,13 mmol) za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu
(29 mg) · ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,52 (m, 7H),
4,68 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,88 (s, 3H),
2,30 (t, 2H) , 1,52 (m, 4H), 1,33 (m, 4H), MS: 443 (M+18)
P ř í k lad 6 6
7-[(4-Hexanoylbenzyl)methansulfonylaminoJheptanová kyselina
Roztok 7-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonyl aminoJheptanové kyseliny (88mg, 0,21 mmol) a Dess-Martinova činidla (145 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá roztok thiosíranu sodného. Reakční směs se míchá, dokud se • 9
- 208
9 · 9 9
9 9 9 9 9 · 99999 pevná látka zcela nerozpustí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění radiální chromatografií za použití dichlormethanu a 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (93,6 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,92 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,40 (s,2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,28 (t,
2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,15 - 1,40 (m, 8H), 0,85 - 0,95 (m, 3H)
Příklad 67 (4-{2-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]ethyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Alkylace
Methylester (4-{2-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]ethyl}fenyl)octové kyseliny
Směs methylesteru [4-(2-methansulfonylaminoethyl)fenyljoctové kyseliny (38 mg, 0,14 mmol), l-brommethyl-4-butylbenzenu (35 mg, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (25 mg, 0,182 mmol) a acetonitrilu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. K reakční směsi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (2 ml, 1M) a ethylacetát (30 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A.
NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,28 - 7,05 (m, 8h), 4,37 (s, 2H),
3,65 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (S,3H), 2,60 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t,
3H)
Stupeň Β: Hydrolýza (4-{2-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]ethyl}fenyl)octová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, se hydrolyzuje sloučenina uvedená v nadpisu
stupně A za vzniku titulní sloučeniny. ΧΗ NMR (400 MHz,
CDC13): δ 7,15 (m, 8H) , 4,35 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,35
2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,58 (m,
2H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
P ř i k 1 a d 6 8
7-[[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]-(propan-l-sulfonyl)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace
7-Methyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino jheptanoát
Roztok hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny (1,57 g, 8,02 mmol), 4-(1-hydroxyhexyl)benzaldehydu (1,98 g, 9,63 mmol), octanu sodného (1,32 g, 16,05 mmol) a natriumkyanoborhydridu (605 mg, 9,63 mmol) v methanolu (50 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Výsledný roztok se postupně promyje hydrogenuhličitaném sodným (lx), vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 1% až 5 % methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-methyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino}heptanoát (1,28 g) ·
- 210 ri. .:..
• ·
Stupeň B: Vznik amidu
Methylester 7-[[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]-(propan-l-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny
Roztok 7-methyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino}heptanoátu (82,2 mg, 0,235 mmol), 1-propansulfonylchloridu (29,1 μΐ, 0,259 mmol) a 4-methylmorfolinu (28,5 μΐ, 0,259 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá další 1-propansulfonylchlorid (14,5 μΐ) a 4-methylmorfolin (14,3 μΐ).
Reakčnísměs se míchá 5 dní. Organický roztok se promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se methylester 7—[[4—
-(1-hydroxyhexyl)benzyl]-(propan-l-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C: Hydrolýza
7-[[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]-(propan-l-sulfonyl)amino]heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se methylester 7-[[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]-(propan-l-sulfonyl)amino]heptanové kyseliny hydrolyzuje 24 hodin při teplotě místnosti za vzniku titulní sloučeniny (43 mg) ve formě oleje. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,35 - 7,22 (d, 2H), 7,11 - 7,00 (d, 2H), 4,61 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 4H), 2,81 - 1,43 (m, 10H), 1,41 1,22 (m, 8H), 1,31 - 0,81 (m, 6H), MS: 440 (M-l)
211 • · · · · ···· · · · · ··«· «·· · · « * • · ····· « · · · • ♦ · · * ··«··· • · ·· · · · · · ··· ·♦·· ·« ··· ·· ··
Příklad 69
7-[Methansulfonyl-(4-fenylthiofen-2-ylmethy1)amino]heptanová kyselina
Sloučenina z příkladu 69 se připraví s vhodných výchozích látek za použití podobného postupu, jaký je popsán V příkladu 68. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,55 (d, IH), 7,40 -7,20 (m, 6H), 4,65 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,02 (s, 3H),
2,25 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), MS: 394 (M-1)
Příklad 70
7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Vznik amidu
7-Methyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptanoát
Roztok 7-methyl-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]amino}heptanoátu (314 mg, 0,90 mmol), propionové kyseliny (73,02 mg, 0,99 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (203,6 mg, 0,99 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a nerozpustná látka se odfiltruje. Organický roztok se postupně promyje vodou kyselinou chlorovodíkovou (5,5%, lx), vodou (lx), vodným hydrogenuhličitanem sodným (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 7-methyl-{[4-(l-hydroxyhexyl)benzyl]propionylaminojheptanoát (403 mg) ve formě oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
···· ·· • 44 4
4 444 4
4 444 44 4
4· · 4 4 4 · • 4 44* 4 · 4 ·
Stupeň B: Hydrolýza
7-{[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se 7-methyl-{[4-(l-hydroxyhexyl)benzyl]propionylamino}heptanoát (365 mg, 0,90 mmol) hydrolyzuje 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (254 mg) ve formě oleje. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,33 - 7,11 (m, 4H), 4,43 - 4,66 (m, 3H), 3,33 (t, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,25 - 2,47 (m, 4H), 1,02 - 1,87 (m, 19H), 0,86 (m,
3H), MS: 391,4 (M+)
Příklady 71 a 72
Sloučeniny z příkladů 71 a 72 se připraví z vhodných výchozích látek za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 70.
Příklad 71
7-{Butyryl-[4-(1-hydroxyhexylJbenzyl]amino}heptanová kyselina 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,21 (d, 2H) , 7,15 - 7,02 (d, 2H), 4,60 (q, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,41 - 2,20 (t, 2H), 1,85 - 1,55 (m, 10H), 1,45 - 1,22 (m, 8H), 1,01 - 0,85 (m, 6H), MS: 404 (M-l)
Příklad 72
7-[(4-Butylbenzyl)propionylamino]heptanová kyselina ·*·Η NMR (300 MHZ, CDC13): δ 7,32 - 7,21 (d, 2H) , 7,10 - 7,00 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m,
- 213 ·« 9 9 9 9 9 9 9 9 * * · 1 1 · * • 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 99
4H), 1,50 (m, 4H), 1,22 (m, 8H), 1,20 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), MS: 348 (M+)
Příklad 73
7-1Methansulfonyl-(4-fenethylbenzyl)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Alkylace
Ethylester trans-7-[methansulfonyl-(4-styrylbenzyl)amino]heptanové kyseliny
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 1, se ethyl-7-aminoheptanoát (502 mg, 2 mmol) alkyluje reakcí s trans-4-chlormethylstilbenem (502,7, 2,2 mmol) během 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se ethylester trans-7-[methan- sulfonyl-(4-styrylbenzyl)amino]heptanové kyseliny (0,90 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 (m, 4H), 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,54 (m,
4H), 1,15 - 1,32 (m, 7H)
Stupeň B: Hydrogenace
Ethylester trans-7-[methansulfonyl-(4-fenethylbenzyl)amino] heptanové kyseliny
Roztok ethylesteru trans-7-[methansulfonyl-(4-styrylbenzyl ) amino] heptanové kyseliny (0,60 g) v methanolu (5 ml) a ethylacetátu (50 ml) se přidá k 10% palladiu na uhlíku (0,2 g). Reakční směs se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a hydrogenuje 20 hodin za tlaku 343,5 kPa, poté přefiltruje přes celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se ethylester trans-7-[methansulfonyl-(4-fenethylbenzyl ) amino] heptanové kyseliny (0,60 g). 1H NMR (400 MHz,
- 214 .τ
CDC13): δ 7,30 - 7,10 (m, 9Η), 4,32 (s, 2Η), 4,10 (q, 2Η),
3,12 (t, 2Η), 2,90 (s, 4Η), 2,79 (s, 3Η), 2,25 (t, 2Η), 1,60 - 1,45 (m, 4Η), 1,30 - 1,19 (m, 7H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
7-[Methansulfonyl-(4-fenethylbenzyl)amino]heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se ethylester 7-[methansulfonyl-(4-fenethylbenzyl)amino]heptanové kyseliny (600 mg) hydrolyzuje za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu, 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,10 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 4H), 1,32 1,18 (m, 4H)
Příklad 74
Trans-4-{2-[methansulfonyl-(3-fenylallyl)amino]ethoxy}benzoová kyselina
Stupeň A: Alkylace
Methylester trans-4-{2-[methansulfonyl-(3-fenylallyl)amino]ethoxy}benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4-(2-methansulfonylaminoethoxy)benzoové kyseliny (62 mg, 0,23 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0“C přikape bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0M v tetrahydrofuranu, 0,24 ml, 0,24 mmol). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá cinnamylbromid (51 mg, 0,26 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 1M kyselina chlorovodíková.
Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organický roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (3x) a poté vodným
215
4 44 4 4 4 • 4 44 «444 4 «4 4 9 444 • 4 • · · • » 4
4 · 44 9444 4 4 4 44 444 4 4 4 4 ·
roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Radiální chromatografií za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá methylester trans-4-{2-[methansulfonyl-(3-fenylallyl)amino]ethoxy}benzoové kyseliny (70 mg). NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,97 (d, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 5H), 6,88 (d, 2H), 6,58 (d, IH), 6,18 (m, IH), 4,20 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,88 (s,
3H), 5,68 (t, 2H), 2,95 (s, 3H)
Stupeň B: Hydrolýza
Methylester trans-4-{2-[methansulfonyl-(3-fenylallyl)amino]ethoxy}benzoové kyseliny
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se methylester trans-4-{2-[methansulfonyl-(3-fenylallyl)amino]ethoxy}benzoové kyseliny (60 mg) hydrolyzuje za vzniku titulní sloučeniny (35 mg). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,04 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, IH),
6,19 (m, IH), 4,24 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,98 (s,3H), MS: 375 (M+)
Preparativní příklad Al
N-(4-Butylbenzyl)methansulfonamid
Stupeň A: Redukce nitrilu
4-Butylbenzylamin
Roztok 4-butylbenzonitrilu (3,63 g, 22,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se umístí do tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené vpichovou kolonou (Vigreux) a hlavou pro přímou destilaci. Roztok se zahřívá ke zpětnému toku a
216 «4 «4 44·· 44 4«
4 * 4 4 44 4 44 4 • 4 4 4 44« 4 4 4 4 —4 4 44 4 4444
444 4444 44 444 44 44 během 15 minut se k němu přikape boran-methylsulfidový komplex (2,0M, v tetrahydroíuranu, 15 ml, 30 mmol). Během 1 hodiny se z reakční směsi oddestiluje methylsulfid. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a kapací nálevkou se k němu pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková (6M, 25 ml). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0°C a po částech se k ní přidá hydroxid sodný (7,0 g). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaného produktu (4,01 g) se použije v η
následujícím stupni bez dalšího přečištění. H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
Stupeň B: Vznik sulfonamidu
K roztoku 4-butylbenzylaminu (4,01 g, 24,6 mmol) v dichlormethanu (75 ml) se přidá pyridin (4,0 ml, 49 mmol).
Ke vzniklé směsi se přikape methansulfonylchlorid (2,5 ml,
32,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 až 1 : 1, jako elučního činidla, se získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,4114 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,56 (m, 2H),
1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
Podobným způsobem se za použití postupu popsaného v preparativním příkladu Al a vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny.
217 ΓΪ.
·· ··«« ·· 44 • · · · · · 4 • 4*44 * · 4 ·
4 444 44 ·
4 4 4 4 4 4
444 44 44
Preparativní příklad Α2
Ν-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonamid
Preparativní příklad A3
N-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]methansulfonamid
Preparativní příklad A4
4-Jodbenzylmethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-jodbenzylaminu podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B preparativního příkladu Al. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,82 (bs, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,87 (s 3H)
Preparativní příklad A5
N-[3-(2-Chlorfenyl)propyl]methansulfonamid
Preparativní příklad B1
Ethyl-7-{[4-jodbenzyl]methansulfonylamino}heptanoát
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 1 se 4-jodbenzylmethansulfonamid (2,67 g, 8,59 mmol) alkyluje reakcí s ethyl-7-bromheptanoátem (2,00 g, 8,44 mmol) 2 hodiny při 50°C a 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,61 g). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,31 (s, 2H),
4,12 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,27 (t,2H), 1,42 - 1,65 (m, 5H), 1,15 - 1,35 (m, 6H), MS: 468 (M+) ··
- 218 r ·· 99 9999 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 99 9
9 9 · · · · · · · • · · · · · · · • *··· ·· ··· 99 99
Podobným způsobem se z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v preparátivním příkladu B1 připraví následující sloučeniny. V každém z těchto příkladů jsou uvedeny reakční doby a teploty odlišné od výše uvedeného postupu.
Preparativní příklad B2
Ethylester 7-(allylmethansulfonylamino)heptanové kyseliny
Reakce podle preparativního příkladu B1 se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ
5,71 - 5,81 (m, 1H), 5,16 - 5,24 (m, 2H), 4,01 - 4,10 (m,
2H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,07 - 3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H),
2,21 (t, 2H), 1,47 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,34 (m, 4H), 1,18 (t, 3H)
Preparativní příklad B3
Ethylester 7-(but-3-enylmethansulfonylamino)heptanové kyseliny
Reakce podle preparativního příkladu B1 se provádí 24 hodin při 90 °C.
Preparativní příklad B4
N-(6-Kyanohexyl)methansulfonamid
Reakce podle preparativního příkladu B1 se provádí 24 hodin při 90 °C. '•'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,24 (m, 1H), 3,11 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 1,70 - 1,37 (m, 8H), MS: 222 (M+18)
219 *9 9« 9999 99 99
99 999 9999
9 9·999 9999
999 9 999 99 9 • 9 99 9 9999
794 9999 99 999 99 99
Preparativní příklad Cl
Methylester 5-(3-Methansulfonylaminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň A:
Methylester 5-(3-methansulfonylaminoprop-l-inylJthiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,66 g, 8,0 mmol), N-prop-2-inylmethansulfonamidu (1,09 g, 8,2 mmol), triethylaminu (1,7 ml, 12,1 mmol) a acetonitrilu (30 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (462 mg, 0,4 mmol) a poté jodid měďný (76 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 20% až 33% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se methylester 5-(3-methansulfonylaminoprop-l-inyl ) thiofen-2-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky (1,1 g). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,64 (d, ÍH), 7,14 (d, ÍH), 4,60 (m, ÍH), 4,22 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), MS: 274 (M+l)
Stupeň B: Hydrogenace
Roztok methylesteru 5-(3-methansulfonylaminoprop-1-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (3,0 g, 10,9 mmol) v ethylacetátu (100 ml) a methanolu (50 ml) se za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (680 mg) 7 hodin hydrogenuje za tlaku
343,5 kPa. Reakční roztok se přefiltruje přes vrstvu celitu za použití methanolu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (2,95 g). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,62 (d,
220
Φ φφ φφ φφφφ • φ φ φ φ φ φ « φ φ Φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ _· φ φ · · φφφ φφφφ φφ φφφ
1Η), 7,23 (d, 1Η), 4,29 (m, 1Η), 3,85 (s, 3Η), 3,18 (q, 2Η)
2,93 (m, 5Η), 1,96 (τα, 2Η)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparativním příkladu Cl z vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny.
Preparativní příklad C2
N-[3-(3-Chlorfenyl)propy1]methansulfonamid
Preparativní příklad C3
N-[3-(3-Trifluormethylfenyl)propylJmethansulfonamid
Preparativní příklad Dl l-Brommethyl-4-butylbenzen
Roztokem (4-butylfenyl)methanolu (10,0 g, 60,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se 15 minut vede proud plyn ného bromovodíku. Reakční směs se míchá dalších 45 minut a nalije do ledové vody. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, které se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,29 (d, 2H), 7,14 (d,2H), 4,49(s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparativním příkladu Dl z vhodných výchozích látek připraví následující sloučenina.
221
• »4 44 4444 44 • 4
• 4 · 4 4 4 4 4 4 • 9
• 4 4 4 944 4 4 9 4
9
_· · 4 4 4 • 9 4 4
444 4444 44 444 4 4 «4
Preparativní příklad D2
1-Brommethy1-4-isopropylbenzen ·*·Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 4,49 (s, 2H), 2,90 (m, IH), 1,24 (d, 6H)
Preparativní příklad El
4'-Brommethyl-2-chlorbifenyl
Stupeň A: Suzukiho kopulace
4'-Methyl-2-chlorbifenyl
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (637 mg, 0,551 mol), uhličitan sodný (5 ml, 1M) a 4-methylbenzenboronová kyselina (1,5 g, 11,0 mmol) se přidají k roztoku 2-chlorjodbenzenu (1,315 g, 5,514 mmol) v toluenu (98 ml) a ethanolu (20 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití hexanů až 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4'-methyl-2-chlorbifenyl (1,08 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,49 - 7,21 (m, 8H), 2,39 (s, 3H)
Stupeň B: Bromace na derivát benzylbromidu
Směs 4'-methyl-2-chlorbifenylu (1,08 g, 5,33 mmol), N-bromsukcinimidu (1,14 g, 6,40 mmol) a azobisisobutyronitrilu (AIBN, 175 mg, 1,06 mmol) v tetrachlormethanu (37 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zředí dichlormetha• ·· ·4 ··«· ·♦ ·· ·· « · · · · · · « · • · · · ·♦· · · · · • ···· ·····* η ο Ο _4 · · · · ··♦· *·· ···· ·· ··* 4· «34 nem. Organický roztok se promyje postupně vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x), vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití hexanů až 5% ethylacetátu v hexanech, jako élučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (920 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,63 - 7,25 (m, 8H),
4,56 (s, 2H)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparativním příkladu El z vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny.
Preparativní příklad E2
4'-Brommethyl-2-trifluormethylbifenyl
Preparativní příklad E3
4'-Brommethyl-2,6-dichlorbifenyl
Preparativní příklad Fl
Methylester (3-brommethy1fenyl)octové kyseliny
Roztok methylesteru m-tolyloctové kyseliny (11,41 g 69,49 mmol), N-bromsukcinimid (12,59 g, 70,73 mmol) a AIBN (100 mg) v tetrachlormethanu (200 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný nasycený hydrogenuhličitan sodný.
Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x) a organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití hexanů až směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9 :
223
1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čiré a bezbarvé kapaliny (11,99 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,27 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,69 (s,
3H), 3,62 (s, 2H)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparativním příkladu F1 z vhodných výchozích látek vyrobí následující sloučenina.
Preparativní příklad F2
2-(4-Brommethylfenyl)pyridin
Preparativní příklad Gl
4-[(1-Acetyloxy)hexylJbenzylbromid
Stupeň A: Grignardova reakce a ochrana
4-[(1-Acetyloxy)hexyl]toluen
Pentylmagnesiumbromid (2,0M v diethyletheru, 25 ml, 50 mmol) se pomalu při 0°C přidá k p-tolylbenzaldehydu (5,0 ml, 42,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 3 hodiny míchá a přidá se k ní 1M kyselina chlorovodíková. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v pyridinu (35 ml) a k pyridinovému roztoku se přidá diacylether (10 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá a zředí vodou. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x). Organický roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii
224 J
za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4-[(1-acetyloxy)hexyl]toluen (2,082 g).
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,12 - 7,28 (m, 4H), 5,69 (t, IH),
2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, IH), 1,74 (m, IH), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 3H), MS: 252 (M+18)
Stupeň B: Bromace na derivát benzylbromidu
Směs 4-[(1-acetyloxy)hexyl]toluenu (2,082 g, 8,89 mmol), N-bromsukcinimidu (1,58 g, 8,89 mmol) a katalytického AIBN v tetrachlormethanu (30 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 5% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,67 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,40 (m, 4H), 5,70 (t, IH), 4,47 (s, 2H), 2,06 (s,3H),
1,86 (m, IH), 1,73 (m, IH), 1,27 (m, 6H), 0,85 (m, 3H)
Podobně se postupem popsaným v preparativním příkladu G1 za použití vhodných výchozích látek vyrobí následující sloučenina.
Preparativní příklad G2 l-(5-Brommethylthiofen-2-yl)hexylester octové kyseliny
Preparativní příklad Hl
Trans-1-(3-Brompropenyl)-3,5-dichlorbenzen
Stupeň A: Grignardova reakce
1-(3,5-Dichlorfenyl)prop-2-en-l-ol
225 ··*· · · · ·
Roztok 3,5-dichlorbenzaldehydu (7,5 g, 43 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) se ochladí na 0°C a přikape se k němu vinylmagnesiumbromid (1M v tetrahydrofuranu, 48 ml, 48 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a přidá se k ní 1M vodná kyselina chlorovodíková a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B: Bromace
Zbytek připravený ve stupni A se rozpustí v diethyletheru a vzniklým roztokem se 15 minut pomalu nechá probublávat bromovodík. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou ehromatografií za použití hexanů, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (6,91 g). ·*Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,24 (s, 3H) ,
6,53 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparativním postupu H1 z vhodných výchozích látek vyrobí následující sloučenina.
Preparativní příklad H2
Trans-l-(3-Brompropenyl)-3,5-difluorbenzen ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,83 - 6,95 (m, 2H) , 6,65 - 6,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,34 - 6,45 (m, 1H), 4,10 (d, 2H) • · · • · ·
- 226 .4. .ί.
Preparativní příklad II
4-Isobutylbenzylbromid
Stupeň A: Redukce (4-IsobutylfenylJmethanol
Roztok lithiumaluminiumhydridu (30 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 30 mmol) se při 0°C přikape k roztoku 4-isobutylbenzoové kyseliny (5,34 g, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Ledová lázeň se oddstaví a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a opatrně nalije do směsi ledu a vodné kyseliny chlorovodíkové (10 ml, 6M). Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefitruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se (4-isobutylfenylJmethanol, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,46 (d, 2H), 1,85 (m, IH), 0,89 (d, 6H)
Stupeň B: Bromace
Roztokem (4-isobutylfenyl)methanolu (5 g, 28 mmol) v diethyletheru (50 ml) se 10 až 15 minut vede proud plynného bromovodíku. Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije na led (100 g). Ke vzniklé směsi se přidá diethylether a organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,28 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,45 (d, 2H),
1,84 (m, IH), 0,89 (d, 6H) • · • ·· · • ·
- 227
Podobně se z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v preparativním příkladu II připraví následující sloučenina.
Preparativní příklad 12
1-(Brommethyl)-4-(fenyImethyl)benzen
Preparativní příklad JI
7-[(4-Formylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A l-Brommethyl-4-vinylbenzen
Brom (16,4 g, 103 mmol) se při 0°C pomalu přidá k roztoku trifenylfosfinu (28,87 g, 110,1 mmol) v dichlormethanu (260 ml). Po 10 minutách se ke vzniklé směsi přidá 4-vinylbenzylalkohol (12,5 g, 93,3 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0°C, promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se trituruje s petroletherem (3x). Etherový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se 4-vinylbenzylbromid (6,23 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,45 (m, 4H), 6,72 (dd, ÍH),
5,77 (d, ÍH), 5,28 (d, ÍH), 4,50 (s, 2H)
Stupeň B: Alkylace
Ethy1-7-[(4-vinylben zy1)methansulfonylamino]heptanoát • ·
- 228 • · · « * · • · · · · · · * • · · · · · · • · · · · · ·· · · · · · · ·
Postupem popsaným v preparativním příkladu Bl se ethyl-7-methansulfonylaminoheptanoát (2,30 g, 9,02 mmol) 3 hodiny při teplotě místnosti alkyluje 4-vinylbenzylbromidem (1,77 g, 9,02 mmol). Po mžikové chromatografií za použití 10 až 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá ethyl-7-[(4-vinylbenzyl)methansulfonylaminoJheptanoát (2,21 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23 - 7,45 (m, 4H),
6,72 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,38 (s, 2H),
4,12 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (t, 2H),
1,15 - 1,64 (m, 11H), MS: 385 (M+18)
Stupeň C: Oxidace
Roztok ethyl-7-[(4-vinylbenzyl)methansulfonylamino ] heptanoátu (2,2 g, 6,0 mmol) v dioxanu (45 ml) se přidá k roztoku N-oxidu N-methylmorfolinu (1,47 g, 12,5 mmol) ve vodě (45 ml). Ke vzniklé směsi se přidá oxid osmičelý (4,6 ml, 2,5% (hmotnostně) ve 2-methyl-2-propanolu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozloží 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 35% vodném tetrahydrofuranu (100 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá jodistan sodný (1,41 g,
6,59 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem a vodou. Organický roztok se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,9 g), které se použije bez dalšího přečištění. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,0 (s, 1H), 7,82 - 7,90 (d,
1H), 7,50 - 7,59 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05
- 4,18 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,19
- 2,30 (m, 2H), 1,42 - 1,62 (m, 6H), 1,18 - 1,30 (m, 3H),
MS: 387 (M+18) • · » · . · • · · * — 229 «* · · · · ·
Preparativní příklad K1
Ethylester (4-methansulfonylaminobutoxy)octové kyseliny
Stupeň A: Alkyláce
Ethylester (4-brombutuxy)octové kyseliny
Roztok ethylglykolátu (4,6 g, 44 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá roztok bis(trimethylsilyl)amidu (l,0M v tetrahydrofuranu, 53 ml, 53 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní
1,4-dibrombutan (5,6 ml, 48,4 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 24 hodin míchá a přidá se k ní diethylether. Organický roztok se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou (1M, 3x), vodou (3x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Při pokusu o vakuovou destilaci se odstraní většina nečistot a získá se směs produktu a 1,4-dibrombutanu (3,539 g). Tato směs se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se ethylester (4-brombutoxy)octové kyseliny (1,862 g).
NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,19 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,26 (t,
3H), MS: 239,1 (M+)
Stupeň B: Alkylace
Ke směsi hydridu sodného (60% v oleji, 167 mg, 4,18 mmol) a dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok methansulfonamidu (398 mg, 4,18 mmol) v dimethylformamidu. Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok ethylesteru (4-brombutoxy)octové kyseliny (1,000 g, 4,182 mmol) v dimethylformamidu ·· 4 4·· 4 4 ·· • · · · ♦ « · • · 4 4 4 φ 44 «
- 230 •T 4 · · · · (10 ml). Reakční směs se 21 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a přidá se k ní voda. Vodný roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (4x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 60% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se slouče-
nina uvedená v nadpisu (181 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ
4,90 (m, IH), 4,20 (q, 2H) , 4,04 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,16
(m, 2H), 2,93 (s, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,26 (t, 3H), MS: 254,1
(M+l)
Preparativní příklad LI
1-(2-Bromethoxy)-3,5-dichlorbenzen
K roztoku hydroxidu sodného (2,45 g, 61,3 mmol) ve vodě (20 ml) se přidá 3,5-dichlorfenol (5 g, 30,7 mmol). Výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu dibromethan (11,52 g, 61,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a zředí ethylacetátem. Organický roztok se postupně promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M, lx), vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztk se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití hexanů až 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3,79 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,98 (m, IH), 6,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,61 (t, 2H)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparativníra příkladu LI z vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny.
• * » ···♦ • 4 • 44 4
Preparativní příklad L2
1-(2-Bromethoxy)-3,5-dimethylbenzen
Preparativní příklad L3 l-(2-Bromethoxy)-3,5-dimethoxybenzen
Preparativní příklad Ml
4-(1-Hydroxyhexyl)benzaldehyd
Roztok 4-diethoxymethylbenzaldehydu (0,300 ml, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se ochladí na 0”C a přikape se k němu pentylmagnesiumbromid (3,0 ml, 2,0M v tetrahydrofuranu, 6 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní nasycený vodný chlorid amonný. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v 10% vodném acetonu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá vlhká pryskyřice Amberlyst (1,5 g). Vzniklá směs se 24 hodin míchá a poté se z ní filtrací přes celit odstraní pryskyřice. Filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,15 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,99 (s, IH), 7,86 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,77 (m, IH), 1,89 (m, IH), 1,74 (m, 2H), 1,48 - 1,28 (m, 6H), 0,87 (m, 3H)
Preparativní příklad NI
1-(3-Brompropyl)-3-chlorbenzen
- 232
9··9 ·#♦
Stupeň A: Redukce
3-(3-Chlorfenyl)propan-l-ol
Suspenze lithiumaluminiumhydridu (2,08 g, 54,7 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na -78 °C a přidá se k ní roztok 3-chlorskořicové kyseliny (5,00 g, 27,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Ledová lázeň se odstaví a výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 6 hodinách rozloží přídavkem dekahydrátu síranu sodného. Vzniklá směs se přes noc míchá, načež se z ní za použití ethylacetátu, filtrací odstraní pevná látka. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3-(3-chlorfenyl)propan-l-ol (5,17 g) ve formě oleje. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,07 (m, 4H), 5,06 (bs, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,89 (m, 2H)
Stupeň B: Bromace
Roztok 3-(3-chlorfenyl)propan-l-olu (12,54 g, 73,6 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu (13,12 g, 81 mmol) v acetonitrilu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu allylbromid (53,43 g, 442 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný roztok chloridu sodného a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku přibližně 85 %. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,09 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,15 (t, 2H) ·♦ ·· • · · * • » « * » · ♦ .
233 ·#· · ·»· • * · ·. · • » · * · ··«
Preparativní příklad 01
2-Indanylethylbromid
Stupeň A: Redukce
2-Indanylethanol
Lithiumaluminiumhydrid (1M v diethyletheru, 14 ml, 14 mmol) se pomalu přidá k roztoku 2-indanyloctové kyseliny (2,5 g, 14 mmol) v diethyletheru. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplostu místnosti a přidá se k ní voda a ethylacetát. Organický roztok se promyje vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-indanylethanol (2,1 g), kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího precisteni. -*-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08 - 7,24 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), MS: 180 (M+18)
Stupeň B: Bromace
2-Indanylethylbromid
N,N-Karbonyldiimidazol (2,0 g, 12,3 mmol) se přidá k roztoku 2-indanylethanolu (2,0 g, 12,3 mmol) v acetonitrilu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní allylbromid (8,93 g, 73,8 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 70°C a nalije do vody. Vodný roztok se extrahuje diethyletherem. Organický roztok se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,54 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 - 7,25 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,07 (m, 2H)
0» ·
·* ···· 9· • · · · · · 4 • 4 ·44 0 9* * • · 4 4 0 · « · • · · 4 9 9 4
494 44 ·9
Preparativní příklad Pl
Trans-3-[(3,5-dichlorfenyl)allyljmethansulfonamid
Směs methansulfonamidu (3,27 g, 34,4 mmol), trans-(3,5-dichlorfenyl)allylbromidu (1,83 g, 6,88 mmol), uhličitanu draselného (0,95 g, 6,88 mmol) a acetonitrilu se 24 hodin zahřívá na 55°C. Reakční směs se nalije do směsi ethylacetátu a 1M kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se promyje několikrát 1M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečiští mžikovou chromatografii za použití 30% až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,40 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,24 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,00 (s, 3H)
Preparativní příklad Q1
Ethylester (4-methansulfonylaminofenyl)máselné kyseliny
Stupeň A: Esterifikace
Ethylester 4-(4-aminofenylJmáselné kyseliny
K roztoku 4-(4-aminofenyl)máselné kyseliny (6,0 g,
33,48 mmol) v ethanolu se přidá kyselina sírová, jako katalyzátor. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní kyselina chlorovodíková (5 ml, 6M). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentru je za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dichlormethan a voda. Hodnota pH směsi se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným nastaví na 7,0. Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje.
·« ► ·«·* • * • ···
- 235.l·.
• · · • f ··* ·· 99 • 9 9 9
9 9 · • · · ·
9 9 ·
99
Získá se ethylester 4-(4-aminofenyl)máselné kyseliny (1,35 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (d, 2H), 6,61 (d, 2H),
4,10 (q, 2H), 3,66 (bs, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,29 (t, 2H),
1,88 (m, 2H), 1,24 (t, 3H)
Stupeň B: Vytvoření sulfonamidu
K roztoku ethylesteru 4-(4-aminofenyl)máselné kyseliny (1,50 g, 7,25 mmol) v dichlormethanu se přidá pyridin (0,87 ml, 10,9 mmol). Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní methansulfonylchlorid (913 mg, 7,97 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti a nalije do vody. K vodné směsi se přidá dichlormethan Hodnota pH vzniklé směsi se za použití 1M kyseliny chlorovodíkové nastaví na 1,0. Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt během stání vykrystaluje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,03 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,09 - 7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,24 (t, 3H)
Preparativní příklad R1
Ethylester [2-(2methansulfonylaminoethyl)fenoxy]octové kyseliny
Stupeň A: Vytvoření sulfonamidu
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]methansulfonamid
K roztoku 2-methoxyfenethylaminu (15,1 g, 100 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá pyridin (12,0 ml,
150 mmol). Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní methansulfonylchlorid (12,6 g, 110 mmol). Reakční směs se
236 »▼· ···· ·· ···· • · · • · ··· • · · .
• * · ·♦ ··· • · · « « « · · • · » « • · · · ·· »·
0,5 hodiny míchá při 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se N-[2-(2-methoxyfenyl)ethylJmethansulfonamid (18,5 g).
Stupeň B: Demethylace
N-[2-(2-Hydroxyfenyl)ethylJmethansulfonamid
Bromid boritý (l,0M v dichlormethanu, 80,8 ml, 80,8 mmol) se přidá k roztoku N-[2-(2-methoxyfenyl)ethylJmethansulf onamidu (18,5 g, 80,8 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a nalije do vody (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se promyje vodou (lx) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se N-[2-(2-hydroxyfenyl)ethylJmethansulfonamid (16,8 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,11 (m, 2H), 6,86 (m, 1H),
6,80 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,77 (S, 3H)
Stupeň C: Alkylace
Směs N-[2-(2-hydroxyfenyl)ethylJmethansulfonamidu (4,3 g, 20 mmol), jodidu sodného (1,2 g, 8,0 mmol), uhličitanu draselného (6,07 g, 44 mmol), ethylbromacetátu (3,34 g, 20 mmol) a dimethylformamidu (70 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii za použití hexanů až směsi hexanů a ethyl• Μ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ ·· • •ΦΦ φφφ «ΦΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦ φ « φ φ • Φφφφ ΦΦφφφφ
Ο *3 *7 Í-. · · · · φφφφ
ZJ / ·Γ· φφφφ φ« φφφ φφ ·φ acetátu v poměru 7:3, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (800 mg). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,97 (m, 1H, 4,65 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,94 (t, 2H),
2,75 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), MS: 319 (M+18)
Preparativní příklad Sl
1-(3,5-Dichlorfenyl)propylbromid
Stupeň A
3-(3,5-Dichlorfenyl)akrylová kyselina
Směs 3,5-dichorbenzaldehydu (15,0 g, 85,7 mmol) (15,0 g, 85,7 mmol), malonové kyseliny (12,5 g, 120,2 mmol) a piperidinu (5 ml) se zahřívá 2 hodiny na 100°C a 1 hodinu na 150°C, poté nalije do 3M kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje. Produkt se přečistí překrystalováním ze 100 ml horkého ethanolu. Získá se 3-(3,5-dichlorfenyl)akrylové kyseliny (11,5 g). ^H NMR (250 MHZ, DMSO-d6): δ 12,6 (bs, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 6,72 (d, 1H)
Stupeň B: Hydrogenace
3-(3,5-DichlorfenylJpropionová kyselina
K roztoku 10% palladia na uhlíku (1,5 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá 3-(3,5-dichlorfenyl)akrylová kyselina (11,5 g). Reakční směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení po dobu 3 hodin za tlaku 343,5 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Organický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina (11,3 g). ^H NMR • · * « • · « » »· ·· — 238 ·ο ···«
9» 9 99 9
9 • 999 • · « ·« »«« (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 7,35 (m, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,66 (t, 2H)
Stupeň C: Redukce
3-(3,5-Dichlorfenyl)propanol
Lithiumaluminiumhydrid (1M v diethyletheru, 10 ml, 10 mmol) se pomalu přidá k roztoku 3-(3,5-dichlorfenyl)propionové kyseliny (2,19 g, 10 mmol) v diethyletheru (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a opatrně se k ní přidá 2M hydroxid sodný (1 ml) a nasycený vodný chlorid amonný (3 ml).
Výsledný roztok se přefiltruje přes celit. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se
3-(3,5-dichlorfenyl)propanol (640 mg), . -*-H N ÍMR (400 MHz,
CDC13): δ 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,65 (t
2H), 1,84 (m, 2H)
Stupeň D: Bromace
Trifenylfosfin (315 mg, 1,20 mmol) se přidá k
roztoku 3-(3,5-dichlorfenyl)propanolu (200 mg, 0,98 mmol) v
dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se ochladí na 0°C a přikape se k ní brom (207 mg, 1,30 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, zahřeje na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (134 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,13 (m, 2H) ·· ·· ···· ·· »«
4 444 4 · 4 ·
4 4 444 « 4 4 4 • · * · · » 4 · f 4
O O O 7 · · · 4 4 4 4 4 — 239·····*· ·· ·*· 44 44
Preparativní příklad TI
Methylester 4-(2-methansulfonylaminoethoxy)benzoové kyseliny
Stupeň A: Deprotekce
Hydrochloridová sůl methylesteru 4-(2-aminoethoxy)benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4-[2-(2,2-dimethylpropionylamino)ethoxy]benzoové kyseliny (350 mg) v ethanolu (6 ml) se při 0°C přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se hydrochloridová sůl methylesteru 4-(2-aminoethoxy)benzoové kyseliny (266 mg) ve formě bílé pevné látky, které se bez dalšího přečištění použije v následujícím stupni.
Stupeň B: Tvorba sulfonamidu
Methansulfonylchlorid (144 mg, 1,27 mmol) se při 0°C přidá k roztoku methylesteru 4-(2-aminoethoxy)benzoové kyseliny (266 mg, 1,15 mmol) a pyridinu (255 mg, 2,52 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti, 24 hodin míchá a přidá se k němu ethylacetát. Organický roztok se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M, 2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (240 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): S 7,99 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), MS: 274 (M+l)
4« «4 4
4 4 4 * « 4 4 4
4 4 4 • I» 4444
- 240 .k « 4 4
4 4 4 9
4 ·
4 4
444
Preparativní příklad U1
Methylester 7-(4-butylfenylamino)heptanové kyseliny
Za použití postupu popsaného ve stupni A příkladu reduktivní aminací 4-butylbenzaldehydu (1,50 g, 9,26 hydrochloridem methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny g, 7,72 mmol) získá sloučenina uvedená v nadpisu (955 ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54
2,29 (t, 2H), 1,60 (m,
306 (M+l)
7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) ,
(m, IH), 2,70 (t, 2H) , 2,59
6H) , 1,32 (m, 6H), 0,92 (t,
P ř i k 1 a d V 1
se mmol) (1,51 mg).
3,85 (t, 2H),
3H), MS:
Preparativní [3-(Methansulfonylaminomethy1)fenoxy]octová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfonamidu
N-(3-Methoxybenzyl)methansulfonamid
Methansulfonylchlorid (4,170 g, 36,4 mmol) se při teplotě místnosti přidá k roztoku 3-methoxybenzylaminu (5,000 g, 36,4 mmol) a triethylaminu (3,946 g, 39,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá a odfiltruje se z ní nerozpustná látka. Organický roztok se se zkoncentruje a žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu 6 : 4 až 1 : 1, jako élučního činidla. Získá se N-(3-methoxy benzyl)methansulfonamid (7,431 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26 (m, IH), 6,92 - 6,82 (m, 3H), 4,62 (m, IH), 4,28 (d, 2H), 3,80 (S, 3H), 2,87 (s, 3H), MS: 214 (M-l)
Stupeň B: Demethylace «· ·· • · · » • · · · • · · · · « · · · ·· ··
- 241 »<· .··· ·· ·«·· • · • ··♦ ·· ···
Ν-(3-Hydroxybenzyl)methansulfonamid
Roztok bromidu boritého (1,OM v dichlormethanu, 111 ml, 111 mmol) se při 0°C pomalu přidá k roztoku N-(3-methoxybenzyl)methansulfonamidu (12,000 g, 55,7 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá a opatrně se k ní přidá methanol (100 ml). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po mžikové chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla, se získá N-( 3-hydroxybenzyl) methansulf onamid (11,50 g). T NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,20 (m, IH), 6,84 (m, 2H), 6,77 (m,
IH), 4,83 (bs,lH), 4,24 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), MS: 201 (M+)
Stupeň C: Alkylace
Směs N-(3-hydroxybenzyl)methansulfonamidu (6,000 g,
29,82 mmol), methylbromacetátu (4,562 g, 29,82 mmol), uhličitanu draselného (4,121 g, 29,82 mmol) a acetonu (250 ml) se 68 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltruje pevná látka a filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (5,637 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (m, IH), 6,96 (m, IH), 6,89 (S, IH), 6,82 (m, IH), 4,63 (m, 3H), 4,28 (m, 2H),
3,80 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), MS: 274 (M+l)
Preparativní příklad W1
Ethylester [3-(Methansulfonylaminomethyl)fenyl]octové kyseliny
Stupeň A: Vznik esteru
242
• ·
Ethylester (3-bromfenyl)octové kyseliny
K roztoku 3-bromfenyloctové kyseliny (10,0 g, 46,5 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se přidá uhličitan draselný (7,39 g, 53,5 mmol) a poté ethyljodid (5,6 ml, 70,0 mmol). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Ke zbytku se přidá voda. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se ethylester (3-bromfenyl)octové kyseliny (9,30 g) ve formě oleje, ’ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,43 (s, IH), 7,38 (m, IH), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,65 (S, 2H), 1,24 (t, 3H)
Stupeň B: Vznik nitrilu
Ethylester (3-Kyanofenyl)octové kyseliny
Směs ethylesteru (3-bromfenyl)octové kyseliny (9,15 g, 37,6 mmol), kyanidu měďného (5,06 g, 56,5 mmol) a 1-methyl-2-pyrrolidinonu (80 ml) se pod ochranným štítem umístí do olejové lázně o teplotě 120°C. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 200 °C a přidá se k ní další kyanid měďný (na špičku špachtle). Reakční směs se dále zahřívá po dobu 0,5 hodiny, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem. Organický roztok se promývá směsí vody a vodného roztoku hydroxidu amonného v poměru 2 : 1 (objemově), dokud modrá barva roztoku trvale nevymizí. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla, se získá ethylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny η
(6,31 g) ve formě čirého oleje, který během stání ztuhne. H • · ♦ ·
- 243
NMR (400 MHz, CDCl-j): δ 7,57 - 7,50 (m,3H), 7,42 (m, 1H) ,
4,15 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,24 (t, 3H)
Stupeň C: Redukce nitrilu
Hydrochlorid ethylesteru (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny
Roztok ethylesteru (3-kyanofenyl)octové kyseliny (6,3 g, 33,29 mmol) v methanolu (50 ml) se pod atmosférou dusíku přidá ke směsi 10% palladia na uhlíku (1,26 g) v ethanolu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přidá další ethanol (150 ml) a poté roztok chlorovodíku v dioxanu (4M, 11,4 ml,
45,6 mmol). Reakční směs se 20 hodin hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 309,15 kPa, načež se z ní odfiltruje katalyzátor. Filtrační roztok se zkoncentruje, čímž se získá ethylester (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny ve formě hydrochloridové soli (7,31 g,). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,42 - 7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,23 (t, 3H)
Stupeň D: Vznik sulfonamidu
Ethylester [3-(Methansulfonylaminomethyl)fenyl]octové kyseliny
Methansulfonylchlorid (2,6 ml, 34 mmol) se při 0°C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu ethylesteru (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny (7,31 g, 34 mmol) a triethylaminu (9,8 ml) v dichlormethanu (100 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou ehromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v
• · · · • ·
- 244 poměru 1:1, jako elučního činidla, se získá titulní sulfonamid (8,56 g) ve formě čirého bezbarvého oleje. NMR (400 MHz, CDC13): 5 7,34 - 7,21 (m, 4H), 4,70 (br, ÍH),
4,29 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,86 (s, 3H),
1,24 (t, 3H)
V následujícím textu jsou uvedeny další příklady provedení vynálezu.
Středotlaká chromatografie se provádí na systému Flash 40 Biotage (Biotage lne., Dyax Corp., Charlottesville Virginia, USA).
Příklady 75 až 110
Sloučeniny z příkladů 75 až 110 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 tak, že v alkylač ním stupni A jako výchozích látek použije vhodných alkylačních činidel a sulfonamidů. Po stupni A následuje stupeň B hydrolýzy esteru. U každého z příkladů jsou uvedeny odchylky v reakčních teplotách a reakčních dobách oproti stupni A příkladu 1.
Příklad 75
5-{3-[(6-chlorchinolin-2-ylmethyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti 24 hodin při 75°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, ÍH),
7,80 (d, ÍH), 7,70 (s, ÍH), 7,52 - 7,54 (m, 2H), 7,35 (d, ÍH), 6,50 (d, ÍH), 4,54 (s, 2H), 4,02 (bs, ÍH), 3,19 - 3,24 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,72 (t, 2H), MS: 453 (M+14) • ·
- 245 -.
• · * · · • ♦ · • · · · » · · • · «
Příklad 76
5-(3-{[2-(3,5-Bistrifluormethylfenoxy)ethylJmethansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,69 (d, IH), 7,48 (s, IH), 7,25 (S, 2H), 6,84 (d, IH), 4,22 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91 - 2,96 (m, 5H), 2,10 (t, 2H), MS: 519 (M+l)
Příklad 77
5-(3-{Methansulfonyl-[2-(3-methoxyfenoxy)ethyl]amino}propyl) thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 30 minut při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, IH), 7,15 - 7,19 (m,
IH), 6,84 (d, IH), 6,51 - 6,54 (m, IH), 6,39 - 6,47 (m, 2H),
4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,91 - 2,97 (m, 5H), 2,07 (t, 2H), MS: 412 (M-1)
Příklad 78
7-{[3-(3-Chlor-5-methoxyfenoxy)propylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,48 - 6,51 (m, 2H), 6,32 (s,
IH), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,16 (t, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,60 - 1,61 (m, 4H), 1,31 - 1,33 (m, 4H), MS: 420 (M-1)
Příklad 79
5-(3-{[3-(3-Chlor-5-methoxyfenoxy)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina • ·
- 246
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, IH), 6,81 (d, IH), 6,47 - 6,50 (m, 2H), 6,30 - 6,31 (m, IH), 3,97 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (s, 2H),
1,98 - 2,11 (m, 4H), MS: 460 (M-1)
Příklad 80
5-(3-{[3-(3,5-Dichlorfenoxy)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, IH), 6,94 (t, IH), 6,82 (d, IH), 6,76 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,98 - 2,12 (m, 4H), MS: 466 (M-1)
Příklad 81
5-(3-{[2-(3-Ethylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, IH), 7,19 (t, IH), 6,81 - 6,85 (m, 2H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,91 - 2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,06 - 2,12 (m, 2H), 1,19 -1,25 (m, 3H), MS: 410 (M+-l)
Příklad 82
5-(3-{[2-(3-Isopropylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, IH), 7,20 (t, IH), 6,84 • · · ·
247
• · · · · · • · · • · ···
- 6,86 (m, 2H), 6,65 - 6,71 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,92 - 2,95 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82
- 2,89 (m, ÍH), 2,08 (t, 2H), 1,22 (d, 6H), MS: 424 (M+-l)
Příklad 83
5-(3-{Methansulfonyl-[2-(3-trifluormethylfenoxy)ethyl]amino} propyl)thiofen-2-karboxylové kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, ÍH), 7,37 (t, ÍH), 7,21 - 7,23 (m, ÍH), 7,05 (s, ÍH), 7,00 (d, ÍH), 6,82 (d, ÍH), 4,14 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,92 (t, 2H),
2,90 (s, 3H), 2,07 (t, 2H), MS: 450 (M+-l)
Příklad 84
2—(3—{[2—(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,20 (s, ÍH), 6,98 (s,lH), 6,89 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), MS: 452 (M+-l)
Příklad 85
5-{3-[Methansulfonyl-(3-fenylpropyl)amino]propylJthiofen-2-karboxylové kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. ^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,57 (d, ÍH), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,12 7,18 (m, 3H), 6,86 (d, ÍH), 3,16 - 3,22 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,84 - 1,97 (m, 4H), MS: 380 (M+-l)
248 -.
Příklad 86
7-{[3-(3,5-Dichlorfenoxy)propy1]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 - 6,70 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86 - 2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H), MS: 401 (M+-l)
Příklad 87
5-(3-(Methansulfonyl-[2-(3-fluorfenoxy)ethyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H) , 7,19 - 7,23 (m,
1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,61 - 6, ,70 (m, 2H), 6, 56 (d, 1H), 4,10
(t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3, 34 (t, 2H) , 2,90 (s, , 3H), 2,86 -
2,95 (m, 2H), 2,07 (t, 2H ), MS: 400 (M+-l)
Pří k 1 a d 8 8
5-(3-(Methansulfonyl-[3-(3-methoxyfeny1)propy1]amino}propy1) thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,71 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,71 - 6,78 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,17 - 3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 1,88 - 2,01 (m, 4H), MS: 411 (M+)
Příklad 89
249 ► · ·« • · • ···
5-[3-(Benzofuran-2-ylmethylmethansulfonylamino)propyl]thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,22 - 7,32 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,01 - 2,08 (m, 2H), MS: 393 (M+)
Příklad 90
5-(3-([2-(3-Chlor-5-methoxyfenoxy)ethyl]methansulfonylamino} propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 - 2,95 (m, 3H), 2,07 (t, 2H), MS: 448 (M+)
Příklad 91
5-(3-([2-(3-Ethoxyfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,69 (d, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6,83 (d, 1H), 6,50 - 6,53 (m, 1H), 6,39 - 6,44 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,86 - 2,94 (m, 5H), 2,04 - 2,11 (m, 2H), 1,39 (t, 3H), MS: 428 (M+)
Příklad 92 (4-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylaminojbutoxy)octová kyselina
250 -·
• · · • · · « ·
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,96 (s, IH), 6,77 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,56 - 3,60 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,89 (s, 3H),
1,73 - 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,69 (m, 2H), MS: 415 (M+l)
Příklad 93 (3-{[(4-Butoxybenzy1)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti a 3 hodiny při 70 °C. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,28 -7,33 (m, IH), 7,17 - 7,25 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,72 1,79 (m, 2H), 1,44 - 1,53 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), MS: 423 (M+18)
Příklad 94
7-[(4-Butoxybenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,23 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,29 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 6H), 1,24 (m, 4H), 0,96 (t, 3H), MS: 403 (M+18)
Příklad 95
7-[(6-Chlorchinolin-2-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti.
1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 8,13 (d, IH) , 8,03 (d, IH) , 7,81 (s, IH), 7,67 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,22 (m, 4H), MS: 417 (M+18) * * ·· · 4 · 4 ·» · · ♦ · · 4 · « * « « • · 4 · · · « « · *
251 -»
Příklad 96 {3-[(Benzofuran-2-ylmethylmethansulfonylamino)methyl]fenyl}octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 - 7,19 (m, 8H), 4,42 (s,
2H), 4,37 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,91 (s, 3H)
Příklad 97 (3-{[(4-Ethylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-ethylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
^H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,29 - 7,33 (m, 1H) , 7,16 - 7,25 (m, 7H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 1,54 (t, 3H), MS: 376 (M++l)
Stupeň B: (3-{[(4-Ethylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 7H), 4,29 (d, 4H), 3,65 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (q, 2H), 1,20 - 1,24 (m, 3H)
Příklad 98 (3-{[Methansulfonyl-(4-propylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
- 252 Stupeň A: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-propylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. MS: 408 (M++18)
Stupeň B: (3-{[methansulfonyl-(4-propylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina, MS: 374 (M+-l)
Příklad 99 (3-{[(4-Benzylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-benzylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 - 7,29 (m, 13H), 4,28 (d, 4H), 3,95 (S, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), MS: 456 (M++18)
Stupeň B: (3-{[(4-Benzylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,12 - 7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), MS: 422 (M+-l)
Příklad 100 (3-{[(4-Butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
253
Stupeň A: Methylester (3—{[(4-butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,82 - 2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78 - 1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H)
Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,12 4H), 3,64 (s, 2H), 2,81 - 2,90 (m,
1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), - 0,97 (m, 6H), MS: 416 (M+-l)
7,32 (m, 8H), 4,30 (d,
2H), 2,59 (t, 2H), 1,74 1,31 - 1,40 (m, 2H), 0,87
Příklad 101
7-{Methansulfonyl-[3-(5-methylthiofen-2-yl)propyllamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Methylester 7-{methansulfonyl-[3-(5-methylthiofen-2-y1)propyl]amino}heptanové kyseliny
Reakce se provádí 1 hodinu při 60°C. 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 6,55 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,12 - 3,21 (m, 4H),
2,80 (s, 3H), 2,76 - 2,80 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 1,53 - 1,65 (m, 4H), 1,31 - 1,36 (m, 4H), MS: 376 (M++l), 393 (M++18)
Stupeň B: 7-{Methansulfonyl-[3-(5-methylthiofen-2-yl)propyl laminojheptanová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,53 - 6,57 (m, 2H), 3,12 - 3,21 (m, 4H), 2,80 (S, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (t,
- 254 • 00 0
2H), 1,89 - 1,97 (m, IH), 1,54 - 1,66 (m, 4H), 1,30 - 1,40 (m, 4H), MS: 379 (M++18)
Příklad 102
5-{3-[(3-Furan-2-ylpropy1)methansulfonylamino]propy1}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5—{3—[(3-furan-2-ylpropyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě mísntosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 (d, IH), 7,29 (d, IH), 6,80 (d,
IH), 6,26 - 6,28 (m, IH), 6,00 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 3,18 3,23 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,90 - 2,03 (m, 4H)
Stupeň B: 5-{3-[(3-Furan-2-ylpropyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina •LH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, IH) , 7,29 (d, IH) , 6,84 (d, IH), 6,26 - 6,28 (m, IH), 6,00 - 6,01 (m, IH), 3,22 (q, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,88 - 2,03 (m, 4H), MS: 370 (M+-l)
Příklad 103
7-{Methansulfony1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]amino}heptanová kyselina
Stupeň A: Methylester 7-{methansulfonyl-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]amino}heptanové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,22 (m, IH), 6,75 - 6,78 (m,
2Η), 6,73 (s, 1Η) , 3,79 (s, 3Η), 3,66 (s, 3Η), 3,11 - 3,20 (m, 4Η), 2,80 (s, 3Η), 2,61 (t, 2Η), 2,29 (t, 2Η), 1,88 1,95 (m, 2Η), 1,52 - 1,64 (m, 4H), 1,28 - 1,32 (m, 4H) ·· 9·9· • · · · ···
- 255 -.
Β9 Β 9
9 · · Β · Β Β ·· ♦ 9 · · Β ·· ··· ·· ·Β
Stupeň B: 7-{Methansulfonyl-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]amino}heptanová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,22 (m, IH) , 6,75 - 6,78 (m, 2H), 6,73 (s, IH), 3,79 (s, 3H), 3,11 - 3,20 (m, 4H),
2,80 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,89 - 1,95 (m, 2H), 1,53 - 1,66 (m, 4H), 1,29 - 1,36 (m, 4H)
Příklad 104 [3-({[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Ethylester [3-({[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylamino }methyl )fenyl]octové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,17 - 7,31 (m, 8H), 5,70 (t, IH), 4,31 (s, 4H), 4,12 - 4,17 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,83 - 1,88 (m, IH), 1,57 - 1,75 (m, IH), 1,20 - 1,27 (m, 9H), 0,85 (t, 3H), MS: 525 (M++18)
Stupeň B: [3-({[4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylamino} methyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 - 7,28 (m, 7H), 7,02 (s,
IH), 4,61 (t, IH), 4,29 (d,4H), 3,53 (s, 2H), 2,79 (s, 3H),
1,60 - 1,77 (m, 2H), 1,18 - 1,36 (m, 6H), 0,83 (t, 3H), MS: 432 (M+-l)
- 256
Příklad 105
5-(3-{[2-(3-Chlorfenoxy)ethylJmethansulfonylaminojpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-([2-(3-chlorfenoxy)ethylJmethansulf onylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 18 hodin při 60°C. ^H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 7,60 - 7,62 (m, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 6,93 6,95 (m, 1H), 6,79 - 6,80 (m, 2H), 6,71 - 6,73 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,84 (S, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,86 - 2,94 (m, 2H), 2,01 - 2,08 (m, 2H)
Stupeň B: 5-(3-{[2-(3-Chlorfenoxy)ethylJmethansulfonylaminojpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,67 (d, 1H), 7,11 - 7,22 (m,
1H), 6,92 - 6,93 (m, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78 - 2,91 (m, 2H), 2,01 - 2,05 (m, 2H)
Příklad 106
2-{3-[Methansulfonyl-(3-fenylpropyl)amino Jpropyl}thiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2-(3-[methansulfonyl-(3-fenylpropyl)aminoJpropyl}thiazol-4-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. ^H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,03 (S, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 3,18 -3,25 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 2,79 • 444
44 ♦ · · 9
9 9 4 • 4 9 4 • 4 44 (s, 3Η), 2,61 (t, 2H), 2,05 - 2,13 (m, 2H), 1,86 - 1,94 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), MS: 411 (M++l)
Stupeň B: 2-{3-[Methansulfonyl-(3-fenylpropyl)amino]propyl}thiazol-4-karboxylová kyselina ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,20 (s, 1H), 7,10 - 7,24 (m,
5H), 3,17 - 3,28 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,02 - 2,09 (m, 2H), 1,85 - 1,92 (m, 2H), MS: 381 (M+-l)
Příklad 107
2—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino)propylJthiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propylJmethansulf onylamino )propyl]thiazol-4-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,06 (s, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,09 (t,2H), 3,19 - 3,28 (m, 4H), 2,83 (s,
3H), 2,62 (t, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 2H), 1,87 - 1,95 (m, 2H),
1,39 (t, 3H), MS: 445 (MH+)
Stupeň B: 2-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino )propyl]thiazol-4-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,22 (s, 1H), 7,21 - 7,25 (m,
2H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 3,07 (t, 2H),
2,86 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,05 - 2,12 (m, 2H), 1,86 -1,94 (m, 2H), MS: 415 (M+-l)
• 4 ·
258
Příklad 108
2-{3-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl}thiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2-{3-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl}thiazol-4-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H),
2,56 (t, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 1,50 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26 - 1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 439 (M+l)
Stupeň B: 2-{3-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl}thiazol-4-karboxylová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22 - 3,28 (m, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),
1,27 - 1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), MS: 409 (M-l)
Příklad 109 (5-{[(4-Isobutylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}thiofen-2-yl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (5-{[(4-isobutylbenzyl)methansulfonylamino]methyljthiofen-2-yl)octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
Stupeň B: (5-{[(4-Isobutylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}thiofen-2-yl)octová kyselina • 9
259
49- 9···
9 • 9 99
99
9 9 9 • 9 9 4 • 9·* 99 9 ·· 9 9 9 9 9 ·· 994 94 99 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,32 (m, 6H), 4,40 (s,
2H), 3,80 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 0,85 (d, 6H), MS: 394 (M-l)
Příklad 110
2-{3-[(4-ButylbenzylJmethansulfonylamino]propyl}thiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2-{3-[(4-butylbenzylJmethansulfonylamino ] propyl}thiazol-4-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100°C. 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,00 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (s, 3H),
2,56 (t, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 1,50 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,26 - 1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 439 (M++l)
Stupeň B: 2—{3—[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl}thiazol-4-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,22 - 3,28 (m, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,88 (S, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),
1,27 - 1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), MS: 409 (M+-l)
Příklad 111
7-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: 2-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]isoindol-1,3-dion
Roztok l-(2-bromethoxy)-3,5-dichlorbenzenu (2,41 g,
8,93 mmol) a ftalimidu draselného (2,00 g, 10,64 mmol) v di-
·« ♦#·
260 • · • 4 444 • 4 44 • 4 4 4 • 4 4 4
V 4 4 4 methylformamidu (7,6 ml) se 1 hodinu zahřívá na 85 °C.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní chloroform. Organický roztok se promyje 0,2M vodným hydroxidem sodným a poté vodou. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a pevná látka se odfiltruje.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,21 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,89 (m, 1H),
6,88 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), MS: 336 (M+)
Stupeň B: 2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylamin
Roztok 2-[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]isoindol-1,3-dionu (1,29 g, 3,84 mmol) a hydrátu hydrazinu (202 mg, 4,05 mmol) v methanolu (16 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní diethylether. Vzniklá suspenze se třepe se 40% vodným hydroxidem draselným. Vodný roztok se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se *1 sloučenina uvedená v nadpisu (870 mg). •LH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 1,70 (bs, 2H)
Stupeň C: N-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(3,5-dichlorf enoxy )ethylaminu, triethylaminu a methansulfonylchloridu za použití postupu popsaného ve stupni 2 preparátivního příkladu Al, po překrystalování z ethanolu. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,93 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,47 (q, 2H), 2,96 (s, 3H)
Stupeň D: Ethylester 7-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulf onylamino }heptanové kyseliny
261
ft ftft ftft • ftftft • ft
ftft · · • • • • ft ft ·
• * • ft • ftft • ft • ft
« ft • • • • ·
• ftft ftftft· • ft • ftft • · ftft
Roztok hydridu sodného (60% v oleji, 338 mg, 8,45 mmol) v dimethylformamidu (23 ml) se ochladí na 0°C, načež se k němu přidá N-[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyljmethansulfonamid (2,0 g, 7,04 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a přidá se k ní ethyl-7-bromheptanoát (2,0 g, 8,45 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 65°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní ethylacetát. Organický roztok se promyje postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (2,84 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 (m, ÍH), 6,75 (m, 2H), 4,06 (m, 5H),
3,56 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,26 (t, 2H),
1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,22 (t, 3H)
Stupeň E: 7-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino} heptanová kyselina
Ethylester 7-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethylJmethansulf onylamino Jheptanové kyseliny se způsobem popsaným ve stupni B příkladu 1 nechá reagovat s 2M hydroxidem sodným. Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se kyselina uvedená v nadpisu. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 (m, ÍH), 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, 2H),
3,56 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H), MS: 411 (M-l)
Příklady 112 až 122 zde nejsou zařazeny.
Příklady 123 až 137 • · • 9 9**9 * 9 • 999
262 *
• »99·
9· 99 • · « 9 • 9 9 9 • 9 * 9
9 9 9
99
Sloučeniny z příkladů 123 až 137 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. Ve stupni A se jako výchozích látek použije vhodných alkylačních činidel a sulfonamidů. Po stupni A se ve stupni B provede hydrolýza esteru. Odchylky v reakčních teplotách a reakčních dobách oproti stupni A příkladu 1 jsou uvedeny u příslušných příkladů.
Příklad 123 [5—({[3—(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylaminolmethyl)thiofen-2-yl]octová kyselina
Stupeň A: Methylester [5-({[3-(3-chlorfenylIpropyl]methansulf onylamino lmethyl )thiofen-2-yl]octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
Stupeň B: [5-({[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylaminolmethyl)thiofen-2-yl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,06 - 7,36 (m, 4H), 6,86 (m,
2H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H,
J = 7,0), 2,40 (t, 2H, J = 7,0), 1,70 (m, 2H), MS: 399 (M-l)
Příklad 124 [5-({[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylaminolmethyl) thiofen-2-yl]octová kyselina
Stupeň A: Methylester [5-({[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylaminolmethyl)thiofen-2-yl]octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
263
4 44 • 4 4444 «4 • 4
4 « « • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444 4 4 4 ·
• · 4 4 4 4 4 4 4
44 ···· • 4 444 44 44
Stupeň Β: [5-({[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino lmethyl)thiofen-2-yl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 7,60 (m, 5H), 4,60 (s,
2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), MS: 436 (M-l), 438 (M+l)
Příklad 125 (5-{[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}thiofen-2-yl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (5-{[(4-butylbenzylJmethansulfonylamino Jme thy 1} thiofen- 2 -yl ) octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
Stupeň B: (5-{[(4-ButylbenzylJmethansulfonylamino]methyl}thiofen-2-yl)octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 7,30 (m, 4H) , 6,80 (d, IH,
J = 4,0), 6,70 (d, IH, J = 4,0), 4,40 (s, 2H), 4,30 (s, 2H),
2,38 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0), MS: 394 (M-l)
Příklad 126
5-(3-([2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino}propyl) furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-([2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino Jpropyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti.
MS: 450 (M+l)
264
•4 ·44· ·· 44 • · 4 · 4 · •444 4 44 · • 4 444 44 44
Stupeň Β: 5-(3-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,80 - 7,70 (m, 5H) , 6,19 (d, IH J = 3,8), 4,20 (t, 2H, J = 7,0), 3,80 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 2H), MS: 435 (M-l), 436 (M+l)
Příklad 127
Trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino} propyl)furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}propyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti. MS: 446 (M+)
Stupeň B: Trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina ^H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,00 - 7,50 (m, 4H), 6,00 - 6,60 (m, 3H), 4,00 (d, 2H, J = 5,0), 3,20 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 2H), MS: 430 (M-l), 432 (M+l)
Příklad 128
3-(2-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylammino}ethylbenzoová kyselina
Stupeň A: Methylester 3-(2-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylammino}ethylbenzoové kyseliny
265
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. MS: 446 (M+)
Stupeň B: 3-(2-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamminojethylbenzoová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,90 (m, 7H) , 4,20 (t, 2H, J = 6,7), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J = 6,8), MS: 431 (M-1)
Příklad 129 [3-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Methylester [3-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino}propyl)fenylloctové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,03 - 7,29 (m, 8H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,15 - 3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,58 - 2,64 (m, 4H), 1,84 - 1,94 (m, 4H)
Stupeň B: [3-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propy1)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 - 7,29 (m, 8H), 3,61 (s,
2H), 3,14 - 3,19 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,57 - 2,80 (m, 4H),
1,82 - 1,93 (m, 4H)
Příklad 130
5—{3—[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylpropyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina • 4 »4 444« • 4 • 4 4 4 • · «4
Stupeň A: Methylester 5-{3-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylpropyl) methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti.
1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,58
- 6,72 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,14 - 3,21 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,82 - 1,99 (Itt, 4H)
Stupeň B: 5-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylpropyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,59
- 6,73 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,15 - 3,22 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (S, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,83 - 2,01 (m, 4H), MS: 424 (M-l)
Příklad 131 (3-{[(4-Isobutylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-isobutylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 1,81 - 1,88 (m, 1H), 0,88 (d, 6H), MS: 404 (M+l), 426 (M+23)
Stupeň B: (3-{[(4-Isobutylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina v · • · 4 · · · · ·· · · · 4 4 · · 4 · · — 9^7 -? · ·· · · · · · άΌ ! C4 · · · · · ·· 444 · · · · 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 - 7,31 (m, 6H) , 7,10 (d,
2H), 4,29 (d, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (d, 2H),
1,80 - 1,87 (m, IH), 0,88 (d, 6H)
Příklad 132
7-[(4-Isopropylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Ethylester 7-[(4-isopropylbenzylJmethansulfonylamino ]heptanové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. -*-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H),
4,10 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,85 - 2,95 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,48 - 1,62 (m, 4H), 1,18 - 1,32 (m,
13H), MS: 384 (M+l)
Stupeň B: 7-[(4-Isopropylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina, MS: 356 (M+l)
Příklad 133
7-{[2-(3,5-Difluorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino)heptanová kyselina
Stupeň A: Methylester 7-{[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino)heptanové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při 50°C. 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 6,39 - 6,45 (m, 3H), 4,08 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 - 3,27 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,57 - 1,65 (m, 5H), 1,33 - 1,35 (m, 4H), MS: 394 (M+l)
Stupeň B: 7-{[2-(3,5-Difluorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino )heptanová kyselina • · · · • · · · • · · »
- 268 *· · · · 1H NMR (400 MHz, CDClg) : δ 6,39 - 6,45 (m, 3H) , 4,08 (t,
2H), 3,58 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,64 (m, 5H),
1,24 - 1,37 (m, 4H), MS: 380 (M-l)
Příklad 134
7-{[2-(3,5-Dimethylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino)heptanová kyselina
Stupeň A: Methylester 7-{[2-(3,5-dimethylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino)heptanové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při 50°C. ^H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06 - 4,14 (m, 2H),
3,65 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,27
- 2,33 (m, 8H), 1,55 - 1,63 (m, 4H), 1,25 (bs, 4H), MS: 385 (M+l)
Stupeň B: 7-{[2-(3,5-Dimethylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino )heptanová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,06
- 4,07 (m, 2H), 3,59 - 3,61 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,63 - 1,65 (m, 4H), 1,36 (bs, 4H), MS: 370 (M-l)
Příklad 135 (2-{3-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (2-{3-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino] propyl}fenyl)octové kyseliny
- 269 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,11 - 7,23 (m, 7H), 6,99 - 7,01 (m, ÍH), 4,31 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,49 -2,59 (m, 4H), 1,72 - 1,80 (m, 2H),
1,54 - 1,59 (m, 2H), 1,27 - 1,36 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 432 (M+l)
Stupeň B: (2-{3-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl} fenyl)octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,27 (m, 7H), 7,02 (d,
ÍH), 4,32 (S, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,79 (s, 3H),
2,50 - 2,61 (m, 4H), 1,73 - 1,81 (m, 2H), 1,54 - 1,62 (m, 2H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H), MS: 416 (M-l)
Příklad 136
5—(3—{[2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)ethyl]methansulfonylaminojpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)ethyl]methansulfonylaminoJpropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny η
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, ÍH), 6,80 (d, ÍH), 6,67 - 6,70 (m, ÍH), 6,41 (d, ÍH), 6,24 - 2,67 (m, ÍH), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 2,01 - 2,08 (m, 2H), MS: 442 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
270
^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,69 (d, ÍH) , 6,84 (d, ÍH) , 6,68 (d, ÍH), 6,40 (s, ÍH), 6,24 - 6,27 (m, ÍH), 5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,90 - 2,94 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), MS: 426 (M-l)
Příklad 137 [3-({[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Methylester [3-({[2-(3-chlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,33 (m, 5H) , 6,93 - 6,95 (m, ÍH), 6,80 - 6,81 (m, ÍH), 6,69 - 6,71 (m, ÍH), 4,49 (s, 2H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,54 - 3,67 (m,4H),
2,94 (s, 3H)
Stupeň B: [3-({[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,33 (m, 5H), 6,91 (d,
ÍH), 6,78 (S, ÍH), 6,66 - 6,69 (m, ÍH), 4,48 (s,2H), 3,98 (t, 2H), 3,62 (s,2H), 3,56 (t, 2H), 2,92 (s, 3H)
Příklad 138 [3-(2-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Alkylace terč.Butylester [3-(2-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonyl amino}ethyl)fenyl]octové kyseliny • ·« · · • · · · · · ♦ « ' · · • · · · · · · · « · · • *·*· «····· _ ♦ · · · · ···· ···««·· «* « · 9 · ·
Stupeň A se provádí za použití vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán ve stupni A příkladu
1, 24 hodin při teplotě místnosti. MS: 466 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza esteru [3-(2-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]octová kyselina
Roztok terč.butylesteru [3-(2-{[3-(3-chlorfenyl)pro pyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]octové kyseliny (170 mg, 0,36 mmol) v chlorovodíku v dioxanu (5 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do zředěného vodného hydroxidu sodného (10 ml, pH 9,3). Vodný roztok se promyje ethylacetátem (10 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se po extrakci ethylacetátem (10 ml) okyselí na pH 2,5 zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (20 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ
6,90 - 7,50 (m, 8H), 3,00 - 3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,4ř - 2,85 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), MS: 408 (M-l)
Příklady 139 a 140
Sloučeniny z příkladů 139 až 140 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 138, přičemž se v alkylačním stupni A použije vhodných výchozích alkylačních činidel a sulfonamidu. Poté se provede stupeň B. Odlišná doba a teplota reakce při provádění stupně A jsou uvedeny u každého z příkladů.
Příklad 139
- 272 -s • 4 «4 [3—(2—{[2—(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester [3-(2-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]octové kyseliny
Reakce se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti. MS: 508 (M+18)
Stupeň B: [3-(2-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,70 - 7,50 (m, 7H), 4,20 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,35 - 2,65 (m, 2H), MS: 445 (M-l)
Příklad 140
5—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propyl]trifluoracetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester 5-(3-([3-(3-chlorfenyl)propyl]trifluoracetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. MS: 508 (M+18)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]trifluoracetylaminojpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 7,80 (m, 6H) , 3,22 (m,
4H), 2,80 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60 - 2,02 (m, 4H), MS:
433 (M-l)
9
- 273 • 999 · « 9 9 • 4 4999 9 4< * • 99 9 999 99 9 • «9 9 999·
999 99 999 9 * · ·
Příklad 141 (3-{ [ (2,3-Dihydrobenzo[ 1,4 ]dioxin-5-ylmethyl Jmethansulf cíny lamino ]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace
Ethylester (3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmethylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
K roztoku l,4-benzodioxan-6-karboxaldehydu (100 mg 0,609 mmol) a hydrochloridu ethylesteru (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny (148 mg, 0,645 mmol) v methanolu (2,5 ml) se přidá triethylamin (65 mg, 0,646 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, ochladí na 0’C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (37 mg, 0,975 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní směs nasy ceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (202 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 - 7,27 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,22 (s, 4H),
4,12 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), MS: 343 (M+l)
Stupeň B: Tvorba sulfonamidu
Ethylester (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
K roztoku ethylesteru (3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmethylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny (200 mg 0,585 mmol) a triethylaminu (71 mg, 0,702 mmol) v dichlor274 • · ft · · · ft ftft ft ft ft ftft • ftft* ftft · « · · * · methanu (10 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,05 ml, 0,643 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá a poté zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 20% až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (210 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,31 (m, 4H), 6,75 - 6,82 (m, 3H), 4,30 (s 2H), 4,24 (S, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,59 (s, 2H)
2,74 (s 3H), 1,24 (t, 3H), MS: 420 (M+), 437 (M+17)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmethyl)methansulfonylamino Jmethy1}fenyl)octová kyselina
K roztoku ethylesteru (3-{[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmethyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny (210 mg, 0,5 mmol) v methanolu (3 ml) se při 0°C přidá vodný hydroxid sodný (2M, 0,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí 1M kyselinou chlo rovodíkovou. Produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chlori du sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (165 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,19 - 7,32 (m, 4H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,75 (s, 3H)
Příklady 142 až 162
Sloučeniny z příkladů 142 až 162 se připraví podob ným postupem, jaký je popsán v příkladu 141 tak, že se ve stupni A použije vhodných aldehydových a aminových činidel,
275 • 0 ·· ··· · 0 * 0 0 •0 · 0 · 0000
0 0 000 0 0 0 0 • 00 0 0000 0000 00 0·· 0· 00 poté se ve stupni B získá požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 142 (3-{[(5-Ethylthiofen-2-ylmethyl)methansulfonylaminoJmethyl) fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Ethylester (3-{[(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)amino] methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,15 - 7,29 (m, 4H), 6,70 (d, IH), 6,59 (d, IH), 4,11 - 4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,76 - 2,82 (m, 2H), 1,84 (bs, IH),
1,20 - 1,29 (m, 6H), MS: 318 (M++l)
Stupeň B: Ethylester (3-{[(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)methan sulfonylamino jmethyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,23 - 7,35 (m, 4H), 6,77 (d, IH), 6,63 - 6,64 (m, IH), 4,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,23 - 1,31 (m, 6H), MS: 413 (M++18)
Stupeň C: (3-{[(5-Ethylthiofen-2-ylmethyl)methansulfonylamino lmethyl}fenyl)octová kyselina XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,23 - 7,33 (m, 4H), 6,74 (s, IH), 6,61 (s, IH), 4,38 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (s, 2H)
2,80 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,25 - 1,30 (m, 3H), MS: 366 (M+-l)
Příklad 143 (3-{[Methansulfonyl-(5-fenylfuran-2-ylraethyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
276
• 4 4444 44 49 • 4 4 0 9«« • 9 «99 9 99 ♦ * · 999 99 9 * » · 4 9 9 9
4 944 4« 9«
Stupeň A: Methylester (3-{[(5-fenylfuran-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 5H), 6,55 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,81 (d, 4H),
3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,73 (bs, 1H)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(5-fenylfuran-2-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 (d, 2H), 7,38 - 7,42 (m,
2H), 7,23 - 7,38 (m, 5H), 6,60 - 6,61 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,37 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), MS: 436 (M++23)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(5-fenylfuran-2-ylmethyl)amino]methyl)fenyl)octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,22 - 7,33 (m, 5H), 6,57 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,36 (s, 2H),
4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), MS: 398 (M+-l)
Příklad 144 (3—{[(3-Hydroxy-4-propoxybenzyl)methansulfonylamino]methyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester {3-[(3-hydroxy-4-propoxybenzylamino)methyl]fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24 - 7,30 (m, 3H) , 7,16 (d,
1H), 6,91 (S, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,77 (s, 2H),
3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,82 (q, 2H), 1,03 (t, 3H), MS: 365 (M++22) ·« 44 44*4 ·· « • 4 4 4*4 · 4 4
4 4 444 4 4 4
44 4 444 44
077 ->· · · 4 444 £* · ! *44 4444 44 444 44 4'
Stupeň Β: Methylester (3-{[methansulfonyl-(3-methansulfonyloxy-4-propoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,31 - 7,17 (m, 6H), 6,93 (d,
1H), 4,28 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,61 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
Stupeň C: (3-{[(3-Hydroxy-4-propoxybenzyl)methansulfonylamino ] methyl }fenyl)octová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 - 7,20 (m, 4H), 6,84 - 6,78 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,76 (S, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
Příklad 145 [3-({[2-(4-Chlorfenylsulfanyl)ethylJmethansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina
MS: 414 (M+)
Příklad 146 (3-{[Methansulfonyl-(4-fenethylsulfanylbenzyl)aminoJmethyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-fenethylsulfanylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny XH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 - 7,33 (m, 13H), 3,78 (d,
4H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,12 - 3,16 (m, 2H), 2,89 2,93 (m, 2H), MS. 406 (M+l) φφ φφ φ · φ · φ · φ φ φ φ φ φ φ » · φ φφ φφ φφ ·
- 278 φφφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ
Stupeň Β: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-fenethylsulfanylbenzyl)aminoJmethyl}fenyl)octové kyseliny
NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,18 -7,31 (m, 13H), 4,30 (d,
4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 2,84 2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), MS: 505 (M+22)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-fenethylsulfanylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,29 (m, 13H), 4,27 (d, 4H), 3,61 (S, 2H), 3,12 - 3,16 (m, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H),
2,76 (s, 3H), MS: 468 (M-l)
Příklad 147 [3-({[3-(3,5-Dichlorfenoxy)benzylJmethansulfonylamino}methyl) fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Methylester [3-({[3-(3,5-dichlorfenoxyJbenzylJamino}methyl)fenylJoctové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,21 - 7,33 (m, 4H), 7,15 (d,
2H), 7,03 - 7,04 (m, 2H), 6,88 - 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 2H),
3,78 (d, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,82 (bs, 1H)
Stupeň B: Methylester [3-({[3-(3,5-dichlorfenoxy)benzylJmethansulfonylamino}methyl)fenylJoctové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,81 - 7,17 (m, 11H), 4,31 (d,
4H), 3,65 (S, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,80 (s, 3H)
Stupeň C: [3-({[3-(3,5-Dichlorfenoxy)benzylJmethansulfonylamino Jmethyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,07 - 7,35 (m, 8H), 6,92 - 6,93 (m, 2H), 6,82 (S, IH), 4,32 (d, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,81 (s, 3H) • 99 99 9999 99 99 · 9 9 9 9 9 9 φ 9 • · · · ··· « * * 9 “ 279 -» ·**·· ϊ * J ·· J
999 9999 99 999 99 99
Příklad 148 (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminolmethyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 3H), 7,14 - 7,16 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,83 (s, 2H), 8,43 (s, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,23 - 7,33 (m, 5H), 4,37 - 4,41 (m, 4H),
3,71 (s, 3H), 3,61 - 3,68 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), MS: 426 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)aminolmethyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,82 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 - 7,27 (m, 3H), 7,15 - 7,17 (m, IH), 7,03 (s, IH), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,90 (s, 3H)
Příklad 149 (3-{[Methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminolmethyl}fenyl)octová kyselina ·· * ·· ·· ···9 · 9 9·9 ·«*·
9 9 9 999 9 9 9 9
9999 99999 9
- OQH · · 9 · 9999 óOU !·♦ 9999 9* 999 99 99
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82 - 7,91 (m, 3H), 7,38 - 7,40 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 4H), 7,14 - 7,16 (m, IH), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), MS: 353 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, IH), 7,17 - 7,37 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 2H),
2,80 (s, 3H), MS: 431 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,98 - 7,85 (m, 10H), 4,30 - 4,40 (d, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), MS: 415 (M-l)
Příklad 150 (3-{[(4-Benzyl-3-hydroxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-benzyl-3-hydroxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,24 - 7,43 (m, 11H), 7,16 (d, IH), 6,93 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,61 (s, 2H), MS: 376 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[(4-benzyl-3-hydroxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,20 - 7,43 (m, 12H), 6,94 (d,
2H), 4,30 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s,2H),
2,75 (s, 3H), MS: 475 (M+22)
4
- 281 .4 ·♦ ···· 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4
444 • 4 '44 • 4 4 4 • 4 4 4 • · 4 4 • ·· 4
44
Stupeň C: (3-{[(4-Benzyl-3-hydroxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 - 7,43 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (S, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), MS: 438 (M-l)
Příklad 151 (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,00 (s, 1H), 8,60 (s,lH), 7,96 7,98 (m, 2H), 7,46 - 7,48 (m, 2H), 7,11 - 7,30 (m, 4H), 3,77 - 3,88 (m, 4H), 3,58 - 3,69 (m, 5H), MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl)fenyl)octové kyseliny ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,03 (s, 1H) , 8,63 - 8,64 (m,
1H), 8,52 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,21 - 7,34 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), MS: 426 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
282 • 4· 4* ··«· ·4 ·· ·«·· · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ···· »···+«
J» · 9 · ····· ··· ···· 99 999 99 99 ·*Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,96 (s, 1Η) , 8,61 - 8,62 (m,
1Η), 8,56 - 8,57 (m, 1Η), 7,78 (d, 2Η), 7,34 (d, 2Η), 7,16 7,30 (m, 3Η), 7,05 (s, 1Η), 4,42 (s, 2Η), 4,38 (s, 2Η), 3,52 (s, 2Η), 2,91 (s, 3H), MS: 410 (M-l)
Příklad 152 (3-{[Methansulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-fenoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,34 (m, 7H), 7,17 - 7,19 (m, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 6,96 - 7,00 (m, 4H), 3,79 (d,4H), 3,69 (S, 3H), 3,63 (s, 2H), MS: 362 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,37 (m, 49H), 7,12 (t, 1H), 6,95 - 7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), MS: 457 (M+18)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,22 - 7,36 (m, 9H), 7,12 (t,
1H), 6,94 - 7,01 (m, 3H), 4,32 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), MS: 424 (M-l)
Příklad 153 [3-({Methansulfonyl-[4-(4-methyl-[1,2,3]triazol-l-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octová kyselina • 9 ·· ···«
- 283 • 9 9
9 99 9
9 ·
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 « • · · 9
99
Stupeň A: Methylester [3-({[4-(4-methyl-[1,2,3]triazol-1-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 - 7,30 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,77 (s, 4H), 3,68 (s, 3H),
3,61 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,31 (bs, IH), 2,14 (t, 2H), MS: 353 (MH+)
Stupeň B: Methylester [3-({methansulfonyl-[4-(4-methyl-[1,2,3]triazol-l-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,61 (d, 2H), 7,20 - 7,33 (m,
6H), 4,30 (s, 4H), 3,86 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H),
2,77 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,17 (t, 2H)
Stupeň C: [3-({Methansulfonyl-[4-(4-methyl-[1,2,3]triazol-l-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,43 (d, 2H), 7,14 - 7,31 (m,
5H), 7,05 (S, IH), 4,28 (d, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,50 (s, 2H),
2,82 (S, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,13 (t, 2H)
Příklad 154 [3-({Methansulfonyl-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Methylester [3-({[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,63- 7,68 (m, IH), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 4H), 3,90 (s,
2H), 3,83 (S, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 4H),
MS: 351 (MH+)
• «4 • 4 » · 4 · •f MM • «4 • 4 44· • 4 4* 4 4 4 4 4 4 « 4
- 284 .-ř. 4 » 4 *4 444 4 · · 4 44 ae-
Stupeň B: Methylester [3-({methansulfonyl-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)benzyl]amino}methyl)fenyl]octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,57 (s, IH), 7,41 - 7,48 (m,
4H), 7,25 - 7,30 (m, IH), 7,17 - 7,20 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)
Stupeň C: [3-({Methansulfonyl-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)benzyl ]amino}methyl)fenyl]octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,58 (s, IH), 7,13 - 7,39 (m,
8H), 4,40 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
Příklad 155
5-{3-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethylJmethansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)aminoJpropyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Ve stupni A se triethylamin nahradí N,N-diisopropylethylaminem. MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Methylester 5—{3—[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)methansulfonylaminoJpropyl}thiofen-2karboxylové kyseliny
MS: 443 (M+18)
Stupeň C: 5-{3-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)methansulfonylaminoJpropyl}thiofen-2-karboxylová kyselina • «· ·ο ···· ·· ·· ·· · · · · · ···« • · · · ··· · · · · • ♦ · · · ·*···· noc * * · · · ····
Ζοΰ v*·· ···· «· ··· ·« ·« 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7,70 (d, 1H, J = 3,8), 6,50 6,80 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), MS: 400 (M+l), 398 (M-l)
Příklad 156 (3-{[(4-Ethoxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16 - 7,31 (m, 6H) , 6,83 (d,
2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,62 (s, 2H),
2,71 (S, 3H), 1,38 (t, 3H), MS: 376 (M-l)
Příklad 157 (3-{[(4-Dimethylaminobenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,14 - 7,37 (m, 6H) , 6,66 (d,
2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,91 (s, 6H),
2,69 (s, 3H), MS: 375 (M-l)
Příklad 158 (3-{[(4-Cyklohexylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,32 - 7,16 (m, 8H), 4,31 (s,
2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (m, 1H),
1,83 (m, 5H), 1,38 (m, 5H)
Příklad 159
5-(3-[(4-Dimethylaminobenzyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina • ·
- 286 Stupeň A: Methylester 5-[3-(4-dimethylaminobenzylamino)propyl ]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem popsaným ve stupni A příkladu 141, přičemž se však triethylamin nahradí N,N-diisopropylethylaminem.
Stupeň B: Methylester 5-(3-[(4-dimethylaminobenzylJmethansulf onylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 411 (M+l)
Stupeň C: 5-(3-[(4-DimethylaminobenzylJmethansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, IH), 7,15 (d, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,85 (m,
2H), 2,80 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), MS: 395 (M-1)
Příklad 160 (3-{[Methansulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-pentylbenzyl)amino]methyljfenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,29 - 7,12 (m, 8h) , 3,78 (s,
2H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,57 (t, 2H),
1,59 (t, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H), MS: 340 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny • · · · · · • · 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,32 - 7,14 (m, 8H), 4,31 (s,
2H), 4,29 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H),
2.59 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,13 (m, 8H), 4,31 (s,
2H), 4,28 (S, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,58 (t, 2H),
1.59 (m, 4H), 1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H), MS: 402 (M-l)
Příklad 161 (3-{[(4-Isopropoxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester 3-[(4-isopropoxybenzylamino)methyl]fenyl}octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 - 7,15 (m, 6H), 6,84 (d,
2H), 4,52 (m, ÍH), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H),
3,61 (S, 2H), 1,32 (d, 6H)
Stupeň B: Methylester (3-{[(4-isopropoxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,32 - 7,19 (m, 6H), 6,84 (d,
2H), 4,53 (m, ÍH), 4,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,69 (s, 3H),
3,66 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (s,3H), 1,32 (d, 6H)
Stupeň C: (3-{[(4-Isopropoxybenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,33 - 7,17 (m, 6H), 6,83 (d,
2H), 4,25 (m, ÍH), 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,65 (s, 2H),
2,74 (S, 3H), 1,32 (d, 6H), MS: 390 (M-l)
- 288 • · · · · · • · ♦ ·
Příklad 162 (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: {3-[(4-Pyrimidin-5-ylbenzylamino)methyl]fenyl}octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,19 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32 - 7,15 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 2H),
3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny
MS: 425 (M+)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 9,20 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,34 - 7,15 (m, 4H), 4,41 (s, 2H),
4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), MS: 410 (M-l)
Přiklad 163 (3-{[Methansulfonyl-(4-methylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace
Ethylester (3-{[(4-methylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny • ·
- 289
Roztok 4-methylbenzylaminu (0,097 ml, 0,76 mmol) a ethylesteru (3-formylfenyl)octové kyseliny (138 mg, 0,72 mmol) v methanolu (2 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (43 mg, 1,15 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní směs nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (231 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,30 (m, 8H), 4,14 (q, 2H), 3,83 (d, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,34 (s, 3H),
1,25 (t, 3H), MS: 298 (M+l)
Stupeň B: Vznik sulfonamidu
Ethylester (3-{[methansulfonyl-(4-methylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny
K roztoku ethylesteru (3 —{[(4-methylbenzyl)amino]methyl)fenyl)octové kyseliny (119 mg, 0,401 mmol) a triethylaminu (0,61 ml, 0,726 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při 0°C přidá methansulfonylchlorid (0,031 ml, 0,405 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 1M kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí středotlakou chromatograf i i za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 :
1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (101,4 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,36 (m, 8H), 4,27 - 4,30 (m, 4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H),
2,74 (s, 3H), 2,33 (s,3H), MS: 376 (M+l) • ·
- 290
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-{[Methansulfonyl-(4-methylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
K roztoku ethylesteru (3-{[methansulfonyl-(4-methylbenzyl) amino] methyl} fenyl) octové kyseliny (101,4 mg, 0,27 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (2M, 0,4 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a zředí směsí 1M kyseliny chlorovodíkové a vody v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (87 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,13 - 7,34 (m, 8H), 4,28 (d, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), MS: 346 (M-l)
Příklady 164 až 170
Sloučeniny z příkladů 164 až 170 se připraví podob ným postupem, jaký je popsán v příkladu 163 tak, že se ve stupni A použije vhodných výchozích aldehydů a aminových činidel, poté se ve stupni B připraví požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 164 (3-{[(4-terc.Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Ethylester {3-[(4-terc.Butylbenzylamino)methyl]fenyl}octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,32 - 7,34 (m, 2H), 7,24 - 7,27 (m, 5H), 7,15 - 7,16 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,77 (d, 4H), • ·
3,59 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,21 - 1,26 (m, 3H), MS: 340 (M++l)
Stupeň B: Ethylester (3-{ [(4-terc.butylbenzyl )methansulfcíny lamino ] methyl }fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,37 (m, 8H), 4,30 (d,
4H), 4,14 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,31 (s, 9H),
1,25 (t, 3H)
Stupeň C: (3-{[(4-terc.Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,20 - 7,36 (m, 8H) , 4,31 (s,
2H), 4,28 (S, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), MS: 388 (M+-l)
Příklad 165 (3-{[(4-terc.Butylbenzyl)methansulfonylaminoJmethyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Methylester {3—[(4-terc.Butylbenzylamino)methyl]fenoxy}octové kyseliny
Stupeň B: Methylester (3-{[(4-terc.butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenoxy)octové kyseliny
Stupeň C: (3-{[(4-terc.Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenoxy)octová kyselina LH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,20 - 7,36 (m, 5H) , 6,84 - 6,95 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,30 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), MS: 404 (M-l)
292
Příklad 166 (3-{[Methansulfonyl-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Ethylester (3-{[(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,16 (m, 3H), 7,21 - 7,32 (m, 3H), 4,10 - 4,16 (m, 2H), 3,77 (d, 4H), 3,60 (s, 2H), 1,21 - 1,25 (m, 3H), MS: 368 (M+l)
Stupeň B: Ethylester (3-{[methansulfonyl-(4-trifluormethoxybenzyl ) amino] methyl} fenyl ) octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 - 7,33 (m, 8H), 4,31 (d,
4H), 4,14 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), MS: 446 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyljfeny1)octová kyselina ^-H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,10 - 7,32 (m, 8H) , 4,30 (s,
4H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), MS: 416 (M-l)
Příklad 167 [3-({[3-(4-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina
Stupeň A: Ethylester [3-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino}methyl)fenyl]octové kyseliny
Stupeň B: Ethylester [3-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octové kyseliny • · · • ·
- 293 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,18 - 7,31 (m, 6H) , 6,95 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,74 - 1,82 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), MS: 424 (M+l)
Stupeň C: [3-({[3-(4-Chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino }methyl) fenyl] octová kyselina
MS: 393,9 (M-l)
Příklad 168 (3-{[Methansulfonyl-(3-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Ethylester (3-{[(3-trifluormethoxybenzyl)amino]methy1}fenyl)octové kyseliny
Stupeň B: Ethylester (3-{[methansulfonyl-(3-trifluormethoxybenzyl )amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 - 7,40 (m, 8H), 4,33 (d,
4H), 4,14 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), MS: 446 (MH+)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(3-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
MS: 417 (M-l)
Příklad 169 [3—({[(2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylJmethansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina
294 - ··· ···· 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,98 - 7,37 (m, 8H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,81 - 2,93 (m, 5H), MS: 412 (M-l)
Příklad 170 (3-{[4-(2-Benzo[l,3Jdioxol-5-ylvinyl)benzylJmethansulfonylamino lmethyl)fenyl]octová kyselina
MS: 478 (M-l)
Příklad 171 (3-{[Methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino Jmethyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester {3-[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methylJfenoxyloctové kyseliny
Roztok terč.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny (0,14 g, 0,59 mmol) a 4-thiazol-2-ylbenzaldehydu (0,105 g, 0,55 mmol) ve 2 ml methanolu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0°C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (0,033 g, 0,88 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá a poté rozloží směsí vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje do dichlormethanu, organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 6:4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (0,140 g). -*-H NMR (400 MHz, • ·»Μ • 4 • ·44
295
CDC13): δ 7,91 (d, 2Η), 7,82 (s, IH), 7,40 (d, 2H), 7,23
- 7,38 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (d, IH), 4,49 (s, 2H),
3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), MS: 411 (M+l)
Stupeň B: Vytvoření sulfonamidu terč.Butylester (3-{[methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methy1}fenoxy)octové kyseliny
Roztok terc.butylesteru {3-[(4-thiazol-2-ylbenzylamino)methyl]fenoxyloctové kyseliny (0,045 g, 0,109 mmol), triethylaminu (16,8 ml, 0,120 mmol) a methansulfonylchloridu (8,6 ml, 0,11 mmol) ve 2 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodný roztok se promyje dichlormethanem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně B ve formě čirého oleje. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,97 (d, 2H), 7,85 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, IH), 6,80
- 6,90 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H),
2,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), MS: 489 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-{[Methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminojmethyl}fenoxy)octová kyselina
Roztok terc.butylesteru (3-{[methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny (0,074 g) ve 2 ml dichlormethanu se ochladí na 0°C a přidají se k němu 2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní azeotropickou destilací s dichlormethanem odpaří rozpouštědlo.
296
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg). -^H NMR (400 MHz, CDClg): δ 9,94 (bs, IH), 8,14 (s, IH), 7,81 (d, 2H),
7,55 (s, IH), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, IH), 6,90 (d, IH), 6,80 (d, IH), 6,63 (s, IH), 4,58 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), MS: 431 (M-l)
Příklady 172 až 178
Sloučeniny z příkladů 172 až 178 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 171 tak, že se ve stupni A použije vhodných výchozích aldehydů a aminových činidel, poté se ve stupni B připraví požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 172
Hydrochloridová sůl (3-{[methansulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny
Trifluoracetátová sůl izolovaná ve stupni C se převede na hydrochloridovou sůl tak, že se přidají 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku a z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. MS: 427 (M+l), 425 (M-l)
Příklad 173
5-{3-[(2-Benzylsulfanylethyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.butylester 5-{3-[(2-benzylsulfanylethyl)amino] propyl} thiof en-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,52 (d, IH), 7,19 - 7,29 (m, 5H), 6,73 (d, IH), 3,68 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,53 - 2,59 (m, 4H), 1,81 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), MS: 392 (M+l)
297 • ·· 4 4 ·· 4444 • · 4 • · 444 • 4 · 4 • · 4 ·* 44 4 •4 44
Stupeň B: terč.Butylester 5-{3-[(2-benzylsulfanylethyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 7,52 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,06 - 3,15 (m, 2H), 2,77 - 2,82 (m, 5H), 2,58 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), MS: 470 (M+l)
Stupeň C: 5-{3-[(2-benzylsulfanylethyl)methansulfonylamino ]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
MS: 412 (M-l)
Příklad 174
5-(3-{[2-(Bifenyl-2-yloxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester 5-(3-([2-(bifenyl-2-yloxy)ethyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny ^-H NMR (400 MHz, CDC13) : & 7,49 - 7,52 (m, 3H) , 7,24 - 7,39 (m, 5H), 6,90 - 7,20 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,08 (t, 2H),
2,89 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,22 (bs, 1H),
1,71 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), MS: 438 (M+l)
Stupeň B: terč.Butylester 5-(3-{[2-(bifenyl-2-yloxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 460 (M-56)
Stupeň C: 5-(3-{[2-(Bifenyl-2-yloxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
- 298 • 4 4444
4 4 4 4 4
4 « 4 • 4 4 4
5
MS: 458 (M-1)
Příklad
5—(3—{[3-(lH-Indol-3-yl)propyl]methansulfonylamino}propyl) thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester 5-(3-{[3-(lH-indol-3-yl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,11 (s, IH), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,32 (d, IH), 7,07 - 7,18 (m, 2H), 6,96 (s, IH), 6,71 (d, IH), 2,68 - 2,81 (m, 8H), 1,91 - 2,06 (m, 4H), 1,54 (s 9H), MS: 399 (M+l)
Stupeň B: terč.Butylester 5-(3-{[3-(lH-indol-3-yl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,07 (bs, IH), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,36 (m, IH), 7,08 - 7,20 (m, 2H), 6,98 - 6,99 (m, IH), 6,70 (d, IH), 3,66 (s, 2H), 3,15 - 3,25 (m, 4H), 3,05 - 3,11 (m, IH), 2,73 - 2,85 (m, 6H), 1,88 - 2,04 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), MS: 475 (M-1)
Stupeň C: 5-(3-{[3-(lH-Indol-3-yl)propyljmethansulfonylamino }propyl)thiofen-2-karboxylové kyselina
MS: 419 (M-1)
Příklad 176
5—{3—[(4-terc.ButylbenzylJmethansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
299 — 4 ·* ·««· • · * 444
Stupeň A: terč.Butylester 5—{3—[(4-terc.butylbenzyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,51 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,87 (t, 2H),
2,69 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), MS: 388 (M+l)
Stupeň B: terč.Butylester 5-{3-[(4-terc.butylbenzyl)methansulf onylamino] propyl }thiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,34 - 7,36 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,33 (s, 2H),
3,21 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), MS: 483 (M+18)
Stupeň C: 5-{3-[(4-terc.Butylbenzyl)methansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25 - 7,26 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,23 (t, 2H),
2,82 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 1,79 - 1,87 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), MS: 408 (M-l)
Příklad 177
5—(3—{[2—(3-Chlorfenylsulfanyl)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester 5-(3-{[2-(3-chlorfenylsulfanyl)ethyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,12 - 7,31 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 3,06 (t, 2H), 2,85 (q, 4H), 2,65 (t,
2H), 1,80 - 1,87 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), MS: 412 (MH+)
300 -* *» • 4 •
4
4444
4 4 4··.
• 4 4 • 4 4 4 4 •4 4 4
4·4
4*
4 4
4 4 ♦ 4 4
4 4
Stupeň Β: terč.Butylester 5-(3-{[2-(3-chlorfenylsulfanyl)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny 3H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,52 (d, 1H), 7,14 - 7,31 (m,
4H) , 6,75 (d, 1H) , 3,31 - 3,35 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,11
3,15 (m, 2H) , 2,82 - 2,87 (m, 2H), 2,82 (s,3H), 1,94 (t,
2H) , 1,54 (s, 9H), MS: 508 (M+18)
Stupeň C: 5-(3-{[2-(3-chlorfenylsulfanyl)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,72 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,93 - 2,10 (m, 2H), MS: 434 (M+l)
Příklad 178 (3-{[Methansulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester (3-{[(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino] methyl} fenoxy ) octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,81 (bs, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), MS: 405 (M+l)
Stupeň B: terč.Butylester (3-{[methansulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyl}fenoxy)octové kyseliny XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,83 (bs, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m,
301
IH), 6,91 (d, IH), 6,86 (m, IH), 6,82 (dd, IH), 4,49 (s,
2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,48 (s, 9H),
MS: 483 (M+l)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyllfenoxy)octová kyselina
MS: 425 (M-l)
Příklad 179
5-(3-{[3-(3-Bromfenyl)propyl]methansulfonylaminoIpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace terč.Butylester 5-(3-{[3-(3-bromfenyl)propyl]aminoIpropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z hydrochloridu terc.butylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny a 3-(3-bromfenyl)propionaldehydu způsobem popsaným ve stupni A příkladu 141. 1H NMR (400 MHz, CDClg):
7,50 (d, IH), 7,28 - 7,30 (m, 2H), 7,06 - 7,14 (m, 2H),
6,75 (d, IH), 2,85 (t, 2H), 2,65 - 2,78 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,92 - 2,04 (m, 4H), 1,52 - 1,54 (m, 9H), MS: 438 (M+)
Stupeň B: Tvorba sulfonamidu terč.Butylester 5-(3-{[3-(3-romfenyl)propyl]methansulfonylamino Ipropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z terc.butylesteru 5-(3-{[3-(3-bromfeny1)propy1lamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny způsobem popsaným ve stupni B
- 302 -.
příkladu 141. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,52 (d, IH), 7,30
- 7,32 (m, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 2H), 6,74 (d, IH), 3,15 3,20 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,85
- 1,98 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), MS: 533 (M+17)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5-(3-{[3-(3-Bromfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z terc.butylesteru 5-(3-{[3-(3-romfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny způsobem popsaným ve stupni C příkladu 171. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,71 (d, IH), 7,31 - 7,33 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 6,84 (d,
IH), 3,11 - 3,22 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,82 - 1,99 (m, 4H), MS: 458 (M-l)
Příklad 180
Sloučenina z příkladu 180 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 179, přičemž se ve stupni A použije vhodného výchozího aldehydu a aminového činidla, poté se ve stupni B připraví požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
5-(3-((Butan-1-sulfonyl)-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terč.Butylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným ve stupni A příkladu 179, přičemž se namísto triethylaminu použije diisopropylethylaminu.
303
• · ···· ·· • · · · # · • ···· · ·· • ·
Stupeň B: terč.Butylester 5-(3-((butan-l-sulfonyl)-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 531 (M+18)
Stupeň C: 5-(3-{(Butan-l-sulfonyl)-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ·*·Η NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,72 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,07 (t, 3H, J = 7,0), MS: 457 (M-l)
Příklad 181
5-{3-[Cyklopropankarbonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethy1)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace
Methylester 5-{3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl) amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň A se provádí podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 163.
Stupeň B: Tvorba amidu
Methylester 5-{3-[cyklopropankarbonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Roztok methylesteru 5-(3-[(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové • ·
- 304 kyseliny (0,435 g, 0,125 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,0284 g, 0,137 mmol) a cyklopropankarboxylové kyseliny (0,0119 g, 0,137 mmol) v 10 ml dichlormethanu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se roztpustí v 15 ml ethylacetátu a přefiltruje. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně B ve formě oleje (53 mg). MS: 416 (M+)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5-{3-[Cyklopropankarbonyl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň C se provede podobným postupem, jaký je popsán ve stupni C příkladu 141. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,70 (bs, 1H), 6,50 - 7,00 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,00 0,70 (m, 4H), MS: 402 (M+l), 400 (M-l)
Příklady 182 až 184
Sloučeniny z příkladů 182 až 184 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 181, přičemž se ve stupni A použije vhodných aldehydových a aminových činidel, poté se ve stupni B získá požadovaný amid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 182
5-[3-(Benzofuran-2-ylmethylcyklopropankarbonylamino)propyl]thiofen-2-karboxylová kyselina
305 ** · 3Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 4H), 6,60 - 6,95 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,00 - 0,70 (m, 4H), MS: 384 (M+l), 382 (M-l)
Příklad 183
5-(3-([3-(3-Chlorfenyl)propyl]propionylamino}propy1)thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 7,30 - 7,00 (m,
4H), 6,73 (d, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 2H),
2,20 (m, 2H), 1,89 - 1,70 (m, 4H), 1,20 (t, 3H), MS: 392 (M-l)
Příklad 184
5-(3-{Acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 352 (M+)
Stupeň B: Methylester 5-(3-{acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 394 (M+l)
Stupeň C: 5-(3-(Acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl) thiofen-2-karboxylová kyselina ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 7,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2,82 (m,
306
2H), 2,60 (m, 2Η), 2,20 (s, 3H), 1,60 - 2,00 (m, 2H), MS:
378 (M-l), 380 (M+l)
Příklad 185
5—{3—[(4-Butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace
Methylester 5—{3—[(4-butylbenzyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Směs 4-butylbenzaldehydu (250 mg, 1,541 mmol), hydrochloridu methylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (403 mg, 1,695 mmol) a síranu sodného (2,189 g, 15,41 mmol) v methanolu (lOml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další síran sodný (2,19 g). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje pomocí methanolu a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přidá se k ní kyselina octová (185 mg, 3,082 mmol) a poté natriumtriacetoxyborhydrid (653 mg, 3,082 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě msítnosti a zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1 až 97,5 : 2,5, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (309 mg). MS: 346 (MH+)
307 • · · «· · · · · ·· «· • · · · · · · · * · « • · ····· · · · « • · · · · ···· ··· ···· ·· ··· ·· ··
Stupeň B: Tvorba sulfonamidu
Methylester 5—{3—[(4-butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 141 za použití N-methylmorfolinu namísto triethylaminu.
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5-{3-[(4-Butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni C příkladu 141. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,72 (d, 1H, J = 4,0), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,70 (d, 1H, J = 4,0), 3,22 (t, 2H, J = 6,8), 2,65 (t, 2H), J = 6,8), 1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,02 - 1,10 (m, 6H), MS: 436 (M-l), 438 (P+l)
Příklad 186 (3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfonamidu
Methylester (3-{[(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzy1)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny
Benzofurazan-4-sulfonylchlorid (109 mg, 0,50 mmol) se přidá k roztoku methylesteru {3-[(4-butylbenzylamino)methyl]fenyl}octové kyseliny (163 mg, 0,50 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (65 mg, 0,50 mmol) v 1,2-dichlorethanu.
308 • · · * · 9 9 · ftft · · • · · ♦ ft · 9 ft ft • · ftft·· « «ft ft ··· · 9·· ·· ft • · · · ····
Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se methylester (3-{[(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)aminoImethyl}fenyl)octové kyseliny. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,95 (d, ÍH), 7,88 (d, ÍH), 7,37 - 7,41 (m, ÍH), 7,06 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 6H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (s,
2H), 3,66 (S, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,45 - 1,53 (m, 2H), 1,23 - 1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 508 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl)amino] methyl} fenyl) octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrolýzou methylesteru (3-{[(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-(4-butylbenzyl) amino] methyl} fenyl) octové kyseliny způsobem popsaným ve stupni C příkladu 138. TH NMR (400 MHz, CDC13): δ
7,93 (d, ÍH) , 7,87 (d , 1H), 7, 34 - 7,38 (m, ÍH) , 7,07 - 7,09
(m, 2H) , 6,90 ~ 6, 96 (m, 6H), 4,54 (S, 2H) , 4,49 (S, 2H),
3,47 (s, 2H) , 2,46 (t , 2H), 1, 44 - 1,51 (m, 2H) , 1,21 - 1,31
(m, 2H) , 0,88 (t, 3H) , MS: 492 (M-l)
Příklady 187 až 188
Sloučeniny z příkladů 187 až 188 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 186, tak, že se ve stupni A z vhodného aminu připraví sulfonamid a poté se ve stupni B provede hydrolýza esteru.
Příklad 187 (3-{[(4-Butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
- 309 • · 4444 44 ♦ · «444 • 4·· · · · · • 44 4 4 • 4 4 4 4 4
444 4 · 4·
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 4,30 (d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (S, 2H), 2,82 - 2,86 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,78 - 1,84 (m, 2H), 1,58 (t, 2H)
Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(propan-l-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,12 - 7,32 (m, 8H), 4,30 (d,
4H), 3,64 (S, 2H), 2,81 - 2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,74 1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), 1,31 - 1,40 (m, 2H), 0,87 - 0,97 (m, 6H), MS: 416 (M+-l)
Příklad 188 (3-{[(4-Butylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-butylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octové kyseliny ΧΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,12 - 7,20
(m, 2H) , 6,95 - 7,08 (m, 7H), 4,30 (d, 4H) , 3,68 (s, 3H),
3,52 (s, 2H) , 2,55 (t, 2H), 1,51 - 1,58 (m, 2H) , 1,27 - 1,36
(m, 2H), 0,91 (t, 3H), MS: 472 (M+l)
Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(thiofen-2-sulfonyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina 3H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,50 - 7,54 (m, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 6,89 - 7,05 (m, 7H), 4,27 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,21 - 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H), MS: 456 (M-l)
- 310 « ♦ ♦ · · · > ♦ · » · ·♦·
Příklad 189
3—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino}propyl)benzoová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfonamidu
Methylester 3-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino } propyl ) benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-(3-{[3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)benzoové kyseliny (50,3 mg, 0,145 mmol) a triethylaminu (32,4 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0°C přidá methansulfonylchlorid (18,3 mg, 0,16 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje postupně vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5,5%, lx), vodou (lx), hydrogenuhličitanem sodným (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A ve formě oleje (71 mg). MS: 424 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino}propyl)benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrolýzou methylesteru 3-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyljmethansulfonylamino}propyl)benzoové kyseliy způsobem popsaným ve stupni C příkladu 141. NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 8,00 (m,
8H), 3,19 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),
1,79 - 2,03 (m, 4H), MS: 408 (M-l), 410 (M+l)
311 <* ··»· ·♦ ·· ·· ·♦· · ( Φ 9 • · · 999 999« •99 9 9·· 9« «
Příklady 190 až 197
Sloučeniny z příkladů 190 až 197 se připraví podob ným způsobem, jaký je popsán v příkladu 189 tak, že se ve stupni A z vhodného aminu připraví sulfonamid a ve stupni B se provede hydrolýza esteru.
Příklad 190
5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino|propyl)furan-2-karboxylové kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonylaminolpropyl)furan-2-karboxylové kyseliny
MS: 414 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino }propyl)furan-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 6,75 - 7,60 (m, 5H), 6,20 (d, ÍH J = 4), 2,95 (S, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,80 2,00 (m, 4H), MS: 398 (M-l), 400 (M+l)
Příklad 191
5—(3—{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylaminolpropyl)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulf onylamino lpropyl )tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
MS: 418 (M+l)
312
• · · « 9
994 * 9 ♦ 4 ♦ 4 4 « » 9 ·
9 4 4 • 4 4 9
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)tetrahydrofuran-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,00 - 7,30 (m, 14H), 3,20 (t, 2H, J = 6,8), 2,85 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 6,7), 1,90 (m, 2H), MS: 402 (M-l), 404 (M+l)
Příklad 192
5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)furan-2-karboxylové kyseliny
MS: 428 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 6,80 - 7,70 (m, 5H), 6,21 (d, 1H J = 4), 3,22 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,80 2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J = 7), MS: 412 (M-l), 414 (M+l)
Příklad 193
5-{3-[(4-Butylbenzyl)ethansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-{3-[(4-butylbenzyl)ethansulfonylamino] propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 457 (M+18)
313 ·♦ to··· to toto • ···· ·· ··· ·· ·· • ♦ * to • to· · • ·· ♦ • ·« t
Stupeň B: 5-{3-[(4-Butylbenzyl)ethansulfonylamino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 7,70 (d, ÍH, J = 3,9), 7,00 -
7,40 (m, 4H) , 6,72 (d, ÍH, J = 3,8), 3,22 (t, 2H, J = 6,9),
2,60 (t, 2H, J = 7 ,0), 1,72 - 2,30 (m, 6H), 1,03 - 1,09 (m,
6H) , MS: 422 (M-l)
Příklad 194
5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 461 (M+18)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylaminojpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,62 - 7,71 (m, 6H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,06 (t, 3H, J = 7,0), MS: 428 (M-l), 429 (M+l)
Příklad 195
3—(3—{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylaminojpropyl)benzoová kyselina
Stupeň A: Methylester 3-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]ethansulf onylamino }propyl )benzoové kyseliny
MS: 438 (M+l)
44
314 • · · 4 4 4 · • 4 · · ·«* · 4 » 4 ·
4 4 4 4
444 4444 44 444
Stupeň B: 3-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)benzoová kyselina ^-H NMR (400 MHz, CDC13) : S 7,00 - 8,00 (m, 8H) , 3,21 (m,
4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82 - 2,20 (m, 6H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0), MS: 422 (M-l), 424 (M+l)
Příklad 196
5-{3-[[3-(3-Chlorfenyl)propyl](propan-l-sulfonyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-{3-[[3-(3-chlorfenylJpropyl](propan-l-sulfonyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 476 (M+18)
Stupeň B: 5-{3-[[3-(3-Chlorfenyl)propyl](propan-l-sulfonyl)aminoJpropyl}thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,70 (d, IH, J = 4,0), 7,00 7,30 (m, 4H), 6,80 (d, IH, J = 4,0), 3,20 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 6H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0), MS: 444 (M+l), 442 (M-l)
Příklad 197
5-{3-[[3-(3-Chlorfenyl)propylJ(3-chlorpropan-l-sulfonyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfonamidu terc.Butylester 5—{3—[[3-(3-chlorfenylJpropyl](3-chlorpropan -1-sulfonyl)aminoJpropyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny *· 4·« · • · ·
- 315 4
4444 • 444 '
• 4 4 I
4* 44
Titulní sloučenina ze stupně A se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 189.
Stupeň B: Hydrolýza esteru
5-{3-[[3-(3-Chlorfenyl)propyl](3-chlorpropan-l-sulfonyl)amino]propyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrolýzou terc.butylesteru 5—{3—[[3-(3-chlorfenyl)propyl](3-chlorpropan-l-sulf onyl)aminolpropyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny podobným postupem, jaký je popsán ve stupni C příkladu 171. *Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,60 - 7,72 (m, 6H) , 3,19 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60 - 2,20 (m, 6H), MS: 477 (M-l)
Příklad 198
5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propylJhydroxyacetylaminolpropyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Methylester 5-(3-([3-(3-chlorfenyl)propyljhydroxyacetylaminolpropyl)thiofen-2-karboxylově kyseliny
Roztok methylesteru 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]} proyl)thiofen-2-karboxylově kyseliny (80,7 mg, 0,23 mmol), acetoxyoctové kyseliny (30 mg, 0,25 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (52 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 ml) a ethylacetátový roztok se přefiltruje. Filtrát se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou
316
4«
4
4
4 44 4
4 4
4 44 4 • 4 4 4
4 4
444 « 4 4
4 4
4 4
4 4 •
(5,5%, lx), vodou (lx), hydrogenuhličitanem sodným (lx) a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se produkt ve formě oleje (90 mg). MS: 452 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
5-(3-([3-(3-Chlorfenyl)propyl]hydroxyacetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrolýzou methylesteru 5-(3-([3-(3-chlorfenyl)propylJhydroxyacetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny podobným postupem, jaký je popsán ve stupni C preparativního příkladu 141. ^-H NMR (400 MHz, CDClg): S 6,70 - 7,80 (m, 6H) , 3,24 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,20 - 2,02 (m, 4H),
MS: 394 (M-l), 396 (M+l)
Příklady 199 až 205
Sloučeniny z příkladů 199 až 205 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 198 tak, že se ve stupni A z vhodného aminu připraví amid a poté se ve stupni B hydrolyzuje ester.
Příklad 199
5-(3-([3-(3-Chlorfenyl)propyl]cyklopropankarbonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-([3-(3-chlorfenyl)propyl]cyklopropankarbonylamino(propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny *· 9999
- 317
000 ·
•
0000
0 000 • 0 0
0 0
999
9 9
9 9
0 9
9 9
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propyl]cyklopropankarbonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,60 - 7,80 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 0,70 1,00 (m, 4H), MS: 404 (M-l), 406 (M+l)
Příklad 200
5—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propyl]cyklobutankarbonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]cyklobutankarbonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propylJcyklobutankarbonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 3H NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,60 - 7,70 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,66 - 1,99 (m, 10H), MS: 418 (M-l), 420 (M+l)
Příklad 201
5—(3—{[3-(3-Chlorfenyl)propylJmethoxyacetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methoxyacetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň B: 5-(3-([3-(3-Chlorfenyl)propyl]methoxyacetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyselina
- 318 • · -4 4 4 • 4 · • · 4 4 • 4444 4« ·«« • ♦ · ·
4 4 4 • 4 4 4
4 4 9 • 4 44 ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,60 - 7,82 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 7,0), 1,60 - 2,00 (m, 4H), MS: 408 (M-1), 410 (M+l)
Příklad 202
5-(3-{Butyryl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{butyryl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 422 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{Butyryl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,66 - 7,70 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,70 - 2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J = 6,7), MS: 408 (M+l), 406 (M-1)
Příklad 203
5—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propyl]propionylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]propiony lamino } propyl )furan-2-karboxylové kyseliny
MS: 392 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfeny1)propyl]propionylamino}propyl)furan-2-karboxylové kyselina
319 “ ♦ «··« *4 4»»4 «· *· • 99 9 9 9 9 • 4 444 4 ·« 4 ·· 44444 4
4 · 4 4 4 4
444 99 99 1Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 6 J = 3,9), 3,20 (m, 4H), 2,83
2,20 (m, 6H), 1,04 (t, 3H, J (M+l)
P ř í k 1
- 7,70 (m, 5H), 6,21 (d, IH (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 = 6,8), MS: 376 (M-1), 378 ad 2 0 4
5—(3—{[3—(3-Chlorfenyl)propylJcyklopropankarbonylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]cyklopropankarbonylamino}propyl)furan-2-karboxylové kyseliny
MS: 404 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{[3-(3-Chlorfenyl)propylJcyklopropankarbonylamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,40 (m, 5H), 6,19 (d, IH J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60 2,00 (m, 4H), MS: 388 (M-1), 390 (M+l)
Příklad 205
5-(3-{Acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-{acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyl] amino}propyl)furan-2-karboxylové kyseliny
MS: 378 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-{Acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyl]amino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina
320 • 4 4
9 4 • · * · ·
• 4 * 4 4 4 4 ·· 4444
4 4 ♦ 444
4 4
444
4 4 4
9 4 4
4> 9
4 9 4
4« ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,82 - 7,70 (m, 5H), 6,20 (d, 1H,
J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s,
3H), 1,60 - 2,04 (m, 4H), MS: 362 (M-l), 364 (M+l)
Příklad 206
Sodná sůl 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino Ipropyl )thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (7,378 g, 17,74 mmol) v methanólu (325 ml) a vodě (25 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (1,490 g, 17,74 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s methanolem (2 x 50 ml) a poté s chloroformem (2 x 50 ml). Získá se sodná sůl ve formě bílé pevné látky (7,661 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,35 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (m, 2H),
2,62 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 2H)
Příklady 207 až 216
Způsobem popsaným v příkladu 206 s uvedenými modifikacemi se připraví následující sodné soli.
Příklad 207
Sodná sůl (3-{[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl, která se 20 hodin při 45°C míchá s 3% ethanolem v ethylacetátu. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 158°C.
- 321 #♦ »··· • · • « <
» ··«·
99« XH NMR (400 MHZ, CDgOD): δ 7,26 - 7,11 (m, 8H), 4,28 (d,
4H), 3,45 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58 (t, 2H),
1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
Příklad 208
Sodná sůl [3-({[3-(3,5-Dichlorfenyl)allyl]methansulfonylaminolmethyl)fenoxy]octové kyseliny 1H NMR (400 MHZ, CDgOD): δ 7,29 - 7,21 (m, 4H), 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, IH), 6,44 (d, IH), 6,24 (m, IH), 4,37 (s,2H),
4,35 (s, 2H), 3,94 (d,2H), 2,94 (s, 3H)
Příklad 209
Sodná sůl [ 3-({[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino lmethyl)fenoxy]octové kyseliny ΤΗ NMR (400 MHz, CD-jOD): δ 7,21 (m, IH) , 6,96 (m, 3H) , 6,83 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,97 (s, 3H)
Příklad 210
Sodná sůl 2-(3-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino Ipropyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,82 (bs, IH) , 6,99 (m, IH) , 6,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,14 (m, 2H)
Příklad 211
Sodná sůl N-[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]methansulfonamidu
322 •4 4444 • 9
999
44 • 4 4 4 9 ·*
4 4 4
4444444 44 444 • 4 44
4 4 4 • 4 4 4 • · 4 4
4 4 4
44 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7,00 (s, 1H) , 6,93 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (t,
2H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 4H)
Příklad 212
Sodná sůl 7-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino }heptanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl. Získaný produkt se 20 hodin při 65°C míchá s 2% vodou v ethylacetátu. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se z ní bílá pevná látka o teplotě tání 166°C. XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,00 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 4H)
Příklad 213
Sodná sůl 7-[(4-butylbenzylJmethansulfonylaminoJheptanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl. Získaný produkt se 20 hodin při 65°C míchá s 10% ethanolem v ethylacetátu. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se bílá pevná látka o teplotě tání 137°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,27 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,09 (t, 2H), 1,60 - 1,20 (m, 12H), 0,92 (t, 3H)
Příklad 214
Sodná sůl (3-{[(4-cyklohexylbenzylJmethansulfonylamino]methyl}fenyl)octové kyseliny
323
• 9» «9 • 9 9999 9 • 9* • 9 • 9 9 9 9 9
99 4 9 9 9 • 9 • • 9 9
— · · 9 * 9 9 9 9 *
99* *9*9 ♦ 9 • 99 99 99
ΤΗ NMR (400 MHz, CD-jOD) : δ 7,33 - 7,15 (m, 8H) , 4,31 (s,
2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,48 (m, IH),
1,84 (m, 4H), 1,74 (m, IH), 1,38 (m, 4H), 1,24 (m, IH)
Příklad 215
Sodná sůl (3-{[(4-terc.Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyljfenoxy)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl. Získaný produkt se 20 hodin při 65°C míchá s 2% vodou v ethylacetátu. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se z ní bílá pevná látka o teplotě tání 184 až 186°C. 1H NMR (400 MHz, D20): δ 7,19 (d, 2H), 7,04 (m, 3H),
6,71 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,49 (s, IH), 4,20 (s, 2H), 4,18 (S, 2H), 4,17 (S, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,08 (s, 9H)
Příklad 216
Sodná sůl 5-(3-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDgOD): δ 7,34 (d, IH), 6,99 (t, IH), 6,90 (d, 2H), 6,72 (d, IH), 4,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,00 (m, 2H)
Preparativní příklady C4 až C6
Sloučeniny z preparativních příkladů C4 až C6 se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu Cl.
Preparativní příklad C4
N-[3-(5-Methylthiofen-2-yl)propyl]methansulfonamid ·· ··«· ·· ··
- 324 • · • · ····
··· • · »*· • · · · • · · · • 9 9 9
99 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,57 - 6,53 (m, 2H), 4,35 (m,
1H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,42 (s, 3H),
1,90 (m, 2H)
Preparativní příklad C5
Methylester [3-(3-methansulfonylaminopropyl)fenyl]octové kyseliny TH NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,06 (m, 4H), 4,34 (m,
1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,72 (t, 2H), 1,93 (m, 2H)
Preparativní příklad C6
Methylester [2-(3-methansulfonylaminopropyl)fenyl]octové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,24 - 7,16 (m, 4H) , 4,58 (m,
1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,72 (t, 2H), 1,88 (m, 2H)
Preparativní příklady D3 a D4
Sloučeniny z preparativních příkladů D3 a D4 se připraví z vhodných výchozích látek způsobem popsaným v preparativním příkladu Dl.
Preparativní příklad D3 l-Brommethyl-4-propylbenzen 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,14 (m,
2H), 4,48 (S, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) • · ····
- 325
Preparativní příklad D4 l-Brommethyl-4-ethylbenzen 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,22 (t, 3H)
Preparativní příklady F3 a F4
Sloučeniny z preparativních příkladů F3 a F4 se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu Fl.
Preparativní příklad
2-Brommethylbenzofuran
Preparativní příklad
6-Chlor-2-brommethylchinolín
Preparativní příklady L4 až L 1 7
Sloučeniny z preparativních příkladů L4 až L17 se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu LI.
Preparativní příklad L4 1-(2-Bromethoxy)-3-ethylbenzen
Preparativní příklad L5
1-(2-Bromethoxy)-3-isopropylbenzen
Preparativní příklad L6
1-(2-Bromethoxy)-3-isopropylbenzen • 4
- 326 -·····
Preparativní příklad L7 l-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzen XH NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,42 (m, 3H), 4,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H)
Preparativní příklad L8
1-(2-Bromethoxy)-3,5-dichlorbenzen
Preparativní příklad L9 l-(2-Bromethoxy)-3-fluorbenzen
Preparativní příklad L10
1-(2-Bromethoxy)-3-chlor-5-methoxybenzen
Preparativní příklad Lil
1-(2-Bromethoxy)-3-ethoxyben z en
Preparativní příklad L12 l-(2-Bromethoxy)-3-chlorbenzen
Preparativní příklad L13
5-(2-Bromethoxy)benzo[1,3]dioxol 'LH NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,69 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,33 (dd, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,59 (t, 2H)
Preparativní příklad L14 1-(2-Bromethoxy)-3,5-bistrifluormethylbenzen
Preparativní příklad L15
1-(3-Brompropoxy)-3-chlor-5-methoxybenzen
Preparativní příklad L16 l-(3-Brompropoxy)-3,5-dichlorbenzen
327 • ·
Preparativní příklad L17
1-(2-Bromethoxy)-3-methoxybenzen
Preparativní příklad W2 terč.Butylester 5-(3-oxopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň A: Tvorba esteru terč.Butylester 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
Ke směsi bezvodého síranu hořečnatého (11,60 g,
96,4 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se přidá koncentrovaná kyselina sírová 1,45 ml, 24,1 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a přidá se k ní 5-bromthiofen-2-karboxylová kyselina (5,0 g, 24,1 mmol). Po jednominutovém míchání se ke směsi přidá terč.butanol (11,6 g, 20 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Organický roztok se zkoncentruje a výsledný čirý olejovitý zbytek se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití 3% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,97 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H)
Stupeň B: Tvorba aldehydu terč.Butylester 5-(3-oxopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku terc.butylesteru 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,50 g, 1,89 mmol) v 5 ml dimethylformamidu • · se přidá allylalkohol (0,51 ml, 7,57 mmol) a poté hydrogenuhličitan sodný (0,397 g, 4,72 mmol), tetrabutylamoniumchlorid (0,525 g, 1,89 mmol) a octan palladnatý (0,021 g, 0,094 mmol). Reakční směs se umístí do olejové lázně o teplotě 65°C, 2 hodiny zahřívá na 90“C a zředí ethylacetátem. K ethylacetátové směsi se přidá 25 ml vody a pevná látka se odstraní filtrací přes celit. Vrstvy se oddělí a organický roztok se promyje vodou (4x), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Tmavě žlutý olejovitý zbytek se přečistí středotlakou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,190 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,80 (s, ÍH), 7,51 (d, ÍH), 6,78 (d, ÍH), 3,14 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,54 (s, 9H)
Preparativní příklad XI
Methylester 3-(2-methansulfonylaminoethyl)benzoové kyseliny
Stupeň A:
Methylester 3-kyanomethylbenzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-brommethylbenzoové kyseliny (3,00 g, 13,10 mmol), kyanidu draselného (1,02 g, 15,71 mmol) a dimethylformamidu (25 ml) se 45 minut zahřívá na 40 až 45°C, 18 hodin míchá při teplotě místnosti, 24 hodin zahřívá na 40°C, ochladí na teplotu místnoti a přidá se k ní další kyanid draselný (1,02 g, 15,71 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 40°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (25 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1M chloridem lithným a poté vodným roztokem chloridu sodného, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9 : 1
- 329 až 4 : 1, jako elučního činidla, se získá emthylester
3-kyanomethylbenzoové kyseliny (1,36 g). MS: 193 (M+18)
Stupeň B:
Methylester 3-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny
Roztok methylesteru 3-kyanomethylbenzoové kyseliny (1,36 g) v ethanolu (25 ml) se nasytí plynným chlorovodíkem a přidá se k němu oxid platičitý (200 mg). Reakční směs se
2,5 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343,5 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a pevný zbytek se míchá v diethyletheru. Vzniklá směs se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,18 g). MS: 180 (M+l)
Stupeň C:
Methylester 3-(2-methansulfonylaminoethyl)benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny (500 mg) v dichlormethanu (35 ml) se při 0°C přidá methansulfonylchlorid (292 mg, 2,55 mmol) a triethylamin (1,6 ml, 11,5 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (522 mg) ve formě bílé pevné látky. MS: 275 (M+18)
Preparativní příklad Y1
Ethylester (3-formylfenyl)octové kyseliny
- 330
Stupeň A, postup A:
Ethylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny
Ke směsi ethylesteru (3-bromfenyl)octové kyseliny (15,3 g, 62,9 mmol) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (125 ml) se přidá kyanid měďný (8,46 g, 94,4 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá za zahřívání v olejové lázni o teplotě 190“C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem a směsi vody a hydroxidu amonného v poměru 2:1. Výsledná směs se 10 minut míchá a přefiltruje přes celit. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2x). Organický roztok se promývá směsí vody a hydroxidu amonného v poměru 2:1, dokud modré zbarvení vodného roztoku nevymizí. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se ethylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny (11,95 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,58 (m, 3H), 7,43 (t, ÍH), 4,16 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,25 (t, 3H)
Stupeň A, postup B:
Ethylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny
Směs ethylesteru (3-bromfenyl)octové kyseliny (12,38 g, 54,05 mmol), kyanidu zinečnatého (4,33 g, 36,9 mmol) a dimethylformamidu (150 ml) se za použití dusíku zbaví kyslíku a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (3,10 g, 2,68 mmol). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 90°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 5% vodný hydroxid amonný. Produkt se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí 5% hydroxidem amonným a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
- 331
• · · ·
Po mžikové chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla, se získá ethylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny ve formě světle žluté kapaliny, který je podle spektroskopie identický s produktem získaným za použití výše popsaného postupu A.
Stupeň B:
Ethylester (3-formylfenyl)octové kyseliny
K roztoku ethylesteru (3-kyanofenyl)octové kyseliny (4,8 g, 25,4 mmol) v 75% vodné kyselině mravenčí se přidá slitina niklu a hliníku (4,6 g). Výsledná směs se 2,25 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (100°C), ochladí a za použití vroucího ethanolu přefiltruje přes celit. Filtrát se zředí vodou a produkt se extrahuje do chloroformu (3 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,33 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,76 - 7,79 (m, 2H), 4,47 - 7,57 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,25 (t, 3H), MS: 193 (M+l)
Preparativní příklad Z1
Methylester (3-formylfenyl)octové kyseliny
Stupeň A:
Methylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny
Směsí methylesteru (3-bromfenyl)octové kyseliny (22,85 g, 99,78 mmol), kyanidu zinečnatého (7,25 g, 61,75 mmol) a dimethylformamidu (100 ml) se asi 5 minut vede proud
332 “· ·’ ·· ·♦·, * · 9 9 9 • · ··99 • · · · , • 9 9 « •••99 ·· 999 dusíku, načež se k ní přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (4,60 g, 3,98 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 80°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M hydroxid amonný. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x). Organický roztok se promyje 2M hydroxidem amonným (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (15,19 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 - 7,41 (m, 4H), 3,706 (s, 3H), 3,703 (s, 2H)
Stupeň B:
Methylester (3-formylfenyl)octové kyseliny
Směs methylesteru (3-kyanofenyl)octové kyseliny (1,56 g, 8,91 mmol), slitiny hliníku a niklu (1,63 g) a 75% kyseliny mravenčí (25 ml) se 1,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a filtrací přes celit se z ní za pomoci ethanolu odstraní pevná látka. K filtrátu se přidá voda a vodný roztok se promyje dichlormethanem (3x). K organickému roztoku se opatrně přidává hydrogenuhličitan sodný do pH asi 8 až 9. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,98 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,55 7,46 (m, 2H), 3,68 (s, 5H)
Preparativní příklad A A 1
Ethylester 2-(3-methansulfonylaminopropyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny • ·
333 * · φ · · • 9 9 999
Stupeň A:
Ethylester 4-methansulfonylaminomáselné kyseliny
Methansulfonylchlorid (4,10 g, 35,8 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu ethyl-4-aminobutyrátu (6,00 g, 35,8 mmol) a triethylaminu (10,8 ml, 77,4 mmol) v tetrahydrofuranu (230 ml). Výsledná suspenze se 43 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 až ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7,08 g). 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 4,51 (s, 1H), 4,12 (q, 2H),
3,18 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,83 - 1,92 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), MS: 210 (M++l)
Stupeň B:
4-Methansulfonylaminobutyramid
Roztok ethylesteru 4-methansulfonylaminomáselné kyseliny (7,08 g, 33,8 mmol) v koncentrovaném hydroxidu amonném (200 ml) se 66 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,16 g). Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,30 (s, 3H) , 3,05 3,09 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,24 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,85 (m, 2H), MS: 181 (M++l)
Stupeň C:
4-Methansulfonylaminothiobutyramid
Suspenze 4-methansulfonylaminobutyramidu (0,50 g,
2,8 mmol) a Lawessonova činidla (0,56 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 45 minut míchá při teplotě místnosti.
- 334 -.......
4
4 • 4 4 4
Během této doby se veškerá pevná látka rozpustí. Výsledný roztok se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 79 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,41 g). 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 3,29 (s, 3H), 3,07 - 3,11 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,62 - 2,66 (m, 2H), 1,93 - 1,99 (m, 2H), MS: 197 (M~+l)
Stupeň D:
Ethylester 2-(3-methansulfonylaminopropyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny
Roztok 4-methansulfonylaminothiobutyramidu (0,35 g,
1,8 mmol) a ethylbrompyruvátu (0,37 g, 1,9 mmol) v ethanolu (50 ml) se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní další ethylbrompyruvát (0,05 g, 0,26 mmol) a reakční směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 79 : 1 až 19 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,47 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 8,05 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (t, 2H),
1,39 (t, 3H), MS: 293 (M++l)
Preparativní příklad BB1
N-(4-Butoxybenzyl)methansulfonamid
Stupeň A: Redukce nitrilu
4-Butoxybenzylamin
K roztoku 4-butoxybenzonitrilu (4,6 g, 26,25 mmol) v diethyletheru (50 ml) se přikape lithiumaluminiumhydrid
- 335 ·· 9999 • 9 *9 9 •9 9 • 9 9
9 « ·
(1,ΟΜ v tetrahydrofuranu, 26,2 ml, 26,2 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a opatrně nalije do vody (50 ml). Vodná směs se zředí diethyletherem a pevná látka se za použití diethyletheru odstraní filtrací přes celit. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-butoxybenzylamin (2,68 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,16 (m, 2H) , 6,82 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H),
1,39 (m, 2H), 0,95 (t, 3H)
Stupeň B: Tvorba sulfonamidu
N-(4-Butoxybenzyl)methansulfonylamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného ve stupni 2 preparativního příkladu AI. ^H
NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,24 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,76
(bs, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75
(sm, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, 3H)
Preparát i v n i p ř í k 1 a d C C 1
3-(3-Chlorfenyl)propionaldehyd
Roztok l-chlor-3-jodbenzenu (9,63 g, 40,38 mmol), allylalkoholu (5,86 g, 100,96 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (8,48 g, 100,96 mmol), tetrabutylamoniumchloridu (11,22 g, 40,38 mmol) a octanu palladnatého (317 mg, 1,313 mmol) ve 25 ml dimethylformamidu se 18 hodin míchá při 50°C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodný roztok se promyje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkon336 centruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (5,04 g).
Preparativní příklad CC2
3-(3-Bromfenyl)propionaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného v preparativním příkladu CC1, přičemž reakce se provádí 1 hodinu při 90°C.
Preparativní příklad DD1
Methylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň A:
Methylester 5-(3-terc.butylkarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Směs terč.butylesteru prop-2-inylkarbamové kyseliny (1,67 g, 0,011 mmol), methylesteru 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (2,50 g, 0,011 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,622 g, 0,0538 mmol), jodidu měďného (0,102 g, 0,538 mmol) a triethylaminu (1,57 ml, 0,011 mmol) v 50 ml acetonitrilu se 16 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 75 ml ethylacetátu, promyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 4 : 1, jako elučního činidla.
««
- 337 Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,06 g). MS: 313 (M+18)
Stupeň B:
Methylester 5-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Směs methylesteru 5-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (2,06 g) a 10% palladia na uhlíku (1,03 g) v 50 ml methanolu se 16 hodin hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku vodíku 343,5 kPa a přefiltruje přes celit za použití methanolu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (1,93 g). MS: 317 (M+18)
Stupeň C:
Methylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Roztok methylesteru 5-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl )thiofen-2-karboxylové kyseliny (0,118 g, 0,5 mmol) v 50 ml methanolu se ochladí na 0°C a nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zkoncentruje a pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodným rozto kem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruj a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se slou čenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (399 mg). MS: 200 (M+l)
Preparativní příklad DD2 * · • · · ·
- 338 .··♦··«·
Hydrochloridová sůl methylesteru 5-(3-aminopropyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním příkladu DD1 s následujícími odchylkami: Hydrogenace ve stupni B se provádí po dobu 5,5 hodiny. Ve stupni C se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli.
Preparativní příklad EE1 terc.Butylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň A:
Benzylester prop-2-inylkarbamové kyseliny
K roztoku propargylaminu (6,4 g, 71,2 mmol) v pyridinu (100 ml) se během 0,5 hodiny přidá benzylchlorformiát (13,37 g, 78,2 mmol) ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se 16 hodin míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou (2x). Organický roztok se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,43 g).
Stupeň B:
terč.Butylester 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
- 339 • 4444 * 4044
4 • 944
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodné výchozí látky podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A preparativního příkladu DD1.
Stupeň C:
Hydrochloridová sůl terč.butylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 2,69 mmol) v 15 ml methanólu a 2,9 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá hydroxid palladnatý (1 g). Výsledná směs se 16 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 309,15 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. K filtrátu se přidá další hydroxid palladnatý (1 g). Reakční směs se 6 hodin třepe za tlaku 309,15 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s tetrachlormethanem a trituruje s diethyletherem. Získá se titulní amin (360 mg).
Preparativní příklad FF1
Methylester 5-{3-[3-(3-chlorfenyl)propylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
Roztok methylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (0,118 g, 0,5 mmol) a diisopropylethylaminu (0,071 g, 0,55 mmol) v 10 ml methanólu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu 3-(3-chlorfenyl)propionaldehyd (0,093 g, 0,55 mmol). Vzniklá směs se 90 minut míchá, ochladí na 0°C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (0,83 ml, 5,98 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, rozloží směsí hydrogenuhličitanu sodného a vody v > ·
- 340 • · • · ·· • · • ··· ·· ·· * · · · • · · · • · ♦ · • · · · ·♦ ·4 poměru 1:1a promyje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (171 mg). MS: 352 (M+l)
Preparativní příklady FF2 až FF4
Sloučeniny z preparativních příkladů FF2 až FF4 se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu FF1.
Preparativní příklad FF2 terč.Butylester 3-{3-[3-(3-chlorfenyl)propylamino}thiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (400 MHz, CDC13): & 7,51 (d, IH), 7,25 - 7,05 (m,
4H), 6,74 (d, IH), 2,83 (t, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 6H), 1,97 1,82 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), MS: 394 (M+l)
Preparativní příklad FF3
Methylester 5-{3-[3-(3-chlorfeny1)propylamino]propyl}furan-2-karboxylové kyseliny
MS: 336 (M+l)
Preparativní příklad FF4
Methylester 5-{3-[3-(3-chlorfenyl)propylamino]propyl}tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
MS: 340 (M+l) ·* ···· • · «
341 • « .
• · ·
Preparativní příklad
3-(3-Chlorfenyl)propylamin
Stupeň A:
3-(3-Chlorfenyl)akrylamid
Roztok 3-(3-chlorfenyl)akrylové kyseliny (15,0 g,
82,15 mmol) v 50 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za atmosférického tlaku oddestiluje přebytek thionylchloridu. Zbytek se za sníženého tlaku azeotropicky předestiluje s benzenem, čímž se získá 17,288 g oranžového oleje. Tento olej se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se pomalu při -78°C přidá ke kapalnému amoniaku (20 ml, 80,07 mmol) v chloroformu (50 ml). Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě šedé pevné látky (19,38 g). 3H NMR (400 MHZ, CD-jOD) : δ 7,57 (s, ÍH) , 7,45 (m, 2H) , 7,36 (m, ÍH), 6,64 (d, ÍH), MS: 182 (M+l), 180 (M-l)
Stupeň B:
3-(3-Chlorfenyl)propylamin
1,0M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (6,0 ml, 6,0 mmol) se při 0°C přikape k suspenzi 3—(3— -chlorfenyl)akrylamidu (1,0 g, 5,51 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, hodin míchá a přidají se k ní další 4 ml 1M lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se 18 hodin míchá a přidají se k ní další 2 ml lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se 24 hodin míchá a rozloží přikapáním vody. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofu• 4444
- 342 · 44 * 4 * « 444 • 4 4 4 «4 4 •4» « • 4 4 4
4« ran. Zbytek se zředí vodou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu a organický roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se 1M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 11 a produkt se extrahuje do chloroformu. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě Žlutého oleje (0,134 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 7,22 (m, 3H), 7,16 (m, IH), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), MS: 170 (M+l)
Preparativní příklad HH1
4-Pyrimidin-2-ylbenzaldehyd
Roztok 2-brompyrimidinu (1,00 g, 6,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,218 g, 0,189 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (30 ml) se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu roztok 4-formylbenzenboronové kyseliny (1,14 g, 7,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,58 g, 18,9 mmol) v 15 ml vody. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zředí vodou a dichlormethanem. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se promyje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití 10% až 30% hexanů v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,979 g). -’-Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,11 (s, IH), 8,83 (s, 2H), 8,82 (s, IH), 7,98 (s, 2H), 7,23 (s, 2H)
Preparativní příklady HH2 až HH7
- 343 ·· « · ·* ·*»· * · • · ·· • · I • ♦ I *· ·»« ♦* ·· • · w t · « • · » • · · ♦ * ··
Sloučeniny z preparativních příkladů se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu HH1.
Preparativní příklad HH2
4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (S, 2H), 7,95 (S, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), MS: 184 (M+l)
Preparativní příklad HH3
4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,04 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), MS: 184 (M+l)
Preparativní příklad HH4
4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H), MS: 184 (M+l)
Preparativní příklad HH5
4-Thiazol-2-ylbenzaldehyd
MS: 189 (M+)
Preparativní příklad HH6
344 ·*·* .·*·:··· .·· ·· * · · ·.· 2 2 ί 5 ·· · 2 : · ·! ί: 5
........ %.··.«·
4-Pyrimidin-5-ylbenzaldehyd ΤΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,03 (s, ÍH) , 9,26 (s, ÍH) , 9,00 (S, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 2H)
Preparativní příklad HH7
4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,03 (s, ÍH), 9,10 (s, ÍH), 8,69 (S, ÍH), 8,59 (s, ÍH), 8,21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H)
Preparativní příklad III
Ethylester 5-(3-oxopropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny
Stupeň A:
5-(terč.Butyldimethylsilanyloxy)pentan-2-on
Roztok 3-acetyl-l-propanolu (3,000 g, 29,37 mmol), terč.butyldimethylsilylchloridu (4,522 g, 30,00 mmol) a imidazolu (5,004 g, 73,5 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se 5 hodin zahřívá na 40°C, 66 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu voda (60 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentruji. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9 :
1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3,722 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,59 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (S, 6H), MS: 217 (M+l) • · ···· ·· ·· • · · · · « • ··· · · · · síus.:»-.
Stupeň Β:
Ethylester 7-(terč.butyldimethylsilanyloxy) -2,4-dioxoheptanové kyseliny
Diethyloxalát (4,048 g, 37,7 nunol) se při 0°C přidá k pevnému methoxidu sodnému (0,472 g, 69,3 mmol). Ke vzniklé směsi se poté pomalu přidá 5-(terč.butyldimethylsilanyloxy)pentan-2-on (1,500 g, 69,3 mmol). Výsledný oranžový roztok se 10 minut míchá při 0°C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19 : 1 až směsi ethylacetátu v methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,982 g). MS: 317 (M+l)
Stupeň C:
Ethylester 5-[3-(terč.butyldimethylsilanyloxy)propyl]-1H-pyrazol-3-karboxylové kyseliny
Roztok ethylesteru 7-(terč.butyldimethylsilanyloxy ) -2 , 4-dioxoheptanové kyseliny (1,627 g, 51,4 mmol) a hydrazinu (17 ml, 55 mmol) v ethanolu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 6:4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,64 (s, ÍH), 4,37 (q, 2H),
3,67 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 0,88 (S, 9H), 0,05 (S, 6H), MS. 313 (M+l)
Stupeň D:
Ethylester 5-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny
Roztok ethylesteru 5-[3-(terc.butyldimethylsilanylyl)propyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (327 mg, 1,05 mmol) a tetrabutylamoniumfluoridu (288 mg, 1,10 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití ethylacetátu až směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se alkohol uvedený v nadpisu (165 mg). ΤΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,58 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), MS: 199 (M+l)
Stupeň E:
Ethylester 5-(3-oxopropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny
Dimethylsulfoxid (0,14 ml, 1,9 mmol) se při 0°C pomalu přidá k roztoku oxalylchloridu (0,137 mg, 1,08 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Vzniklá směs se 5 minut míchá a výsledný roztok se při -78°C přikape k roztoku ethylesteru 5-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (178 mg, 0,898 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá a přidá se k ní triethylamin (0,64 ml). Vzniklá suspenze se 40 minut míchá, zahřeje na teplotu místnosti a zředí směsí dichlormethanu a hexanů v poměru 1 : 4 (40 ml). Výsledná směs se promyje 10% vodným hydrogensÍránem sodným (15 ml) a poté vodou (2 x 10 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se aldehyd uvedený v nadpisu. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,91 (m, 2H),
1,34 (t, 3H). MS: 197 (M+l) ·· ···4 • · · • · · · ·
- 3X7.:.-.
Preparativní příklad JJ1
Methylester [5-(methansulfonylaminomethyl)thiofen-2-yl]octové kyseliny
K roztoku methylesteru thiofen-2-yloctové kyseliny (2 ml, 12,8 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) se během 10 minut přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,4 ml, 4,8 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá chlorid zinečnatý (78 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se umístí do vodní lázně předehřáté na 45°C a 15 minut míchá. Výsledným roztokem se 2 až 3 minuty vede proud plynného chlorovodíku. Teplota reakční směsi vzroste na asi 60°C. Poté se reakční směs ochladí a přikape se k ní 37% vodný formaldehyd (1,24 ml, 16 mmol). Teplota reakční směsi vzroste na 70°C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a po částech se k ní přidá methansulfonamid (1,25 g, 12,8 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a nalije do ethylacetátu (60 ml). Organický roztok se promyje vodou a vodný roztok se promyje ethylacetátem (60 ml). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití chloroformu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (69 %) ve formě zlatavého oleje, 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,85
(d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s,
2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (s, 3H)
P r e p a r a t i v n i p ř i k 1 a d K K 1
5-(3-Brompropyl)benzo[1,3 Jdioxol
Stupeň A:
3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylpropan-l-ol
- s&a:.Lithiumaluminiumhydrid (1M v tetrahydrofuranu, 30 ml, 30 mmol) se při 0°C pomalu přidá k roztoku 3-benzo[l,3]dioxol-5-ylpropionové kyseliny (5,83 g, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a 2 hodiny míchá. Výsledný roztok se po částech přidá ke směsi ledu (200 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 6 :
4, jako elučního činidla, se získá alkohol uvedený v nadpisu (4,51 g). 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,73 - 6,62 (m, 3H),
5,91 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,84 (m, 2H)
Stupeň B:
5-(3-Brompropyl)benzo[1,3 Jdioxol
Způsobem popsaným ve stupni B preparativního příkladu Ol se 3-benzo[1,3]dioxol-5-ylpropan-l-ol převede na titulní bromid. 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 6,74 - 6,63 (m, 3H), 5,92 (S, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,11 (m, 2H)
Preparativní příklad LL1
2-(3-Jodpropy1)furan
K roztoku 3-furan-2-ylpropan-l-olu (6,3 g, 50 mmol) v pyridinu (40 ml) se při -15°C po částech přidá p-toluensulfonylchlorid (11,4 g, 60 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se k ní přidá voda (10 x 0,5 ml). Vodná směs se nalije do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (65 ml) a ledu (200 g). Produkt se extrahuje do diethyletheru. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přidá ke • · směsi jodidu sodného (9 g, 60 mmol) v acetonu (70 ml). Reakční směs se 15 minut míchá, načež se z ní filtrací odstraní nerozpustná látka. Filtrát se zkoncentruje za sní ženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití hexanů, jako élučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7,2 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,30 (m, IH), 6,28 (m, IH), 6,04 (m, IH), 3,19 (t, 2H), 2,75 (t 2H), 2,14 (m, 2H)
Preparativní příklad MM1
Hydrochloridová sůl ethylesteru 3-(3-aminopropyl)benzoové kyseliny
Stupeň A:
Methylester 3-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)benzoové kyseliny
Způsobem popsaným ve stupni A preparativnxho příkladu Cl se terc.butylester prop-2-inylkarbamové kyseliny podrobí kopulační reakci s 3-brommethylbenzoátem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu. MS: 307 (M+18)
Stupeň B:
Methylester 3-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)benzoové kyseliny
Způsobem popsaným ve stupni B preparativního příkladu Cl se methylester 3-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-1-inyl)benzoové kyseliny hydrogenuje za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu. MS: 311 (M+18)
- 35α:.-.
Stupeň C:
Hydrochloridová sůl ethylesteru 3-(3-aminopropylJbenzoové kyseliny
Roztok methylesteru 3-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl Jbenzoové kyseliny (565 mg) v methanolu (25 ml) se ochladí na 0°C a nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se amin uvedený v nadpisu (399 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDClg): δ 194 (M+l)
Preparativní příklad NN1 terč.Butylester [3-(2-methansulfonylaminoethyl)fenyl]octové kyseliny
Stupeň A:
terč.Butylester 3-bromfenyloctové kyseliny
Směs 3-bromfenyloctové kyseliny (5,00 g, 23,24 mmol), terč.butanolu (1,89 g, 25,57 mmol), DMAP (3,12 g,
25,57 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidu (5,27 g, 25,57 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklá směs se přefiltruje. Organický roztok se promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,64 g).
·♦ 4
- asi:.-.
• 44« ·· *·
4 4 · · ·
999 9 4 · # • · 4 4 4 · • 4 ·4· 99 99
Stupeň B:
terč.Butylester {2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)vinyl]fenyl}octové kyseliny
Směs terc.butylesteru 3-bromfenyloctové kyseliny (5,64 g, 20,80 mmol), N-vinylftalimidu (3,60 g, 20,80 mmol), diisopropylethylaminu (3,63 g, 28,08 mmol), octanu palladnatého (107 mg, 0,478 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (475 mg,
1,56 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se 20 hodin míchá při 90 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní ledová voda (50 ml). K vodné směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a organický roztok se promyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 4 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,95 g). MS: 381 (M+18)
Stupeň C:
terč.Butylester {2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl]fenyl}octové kyseliny
K roztoku terč.butylester {2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)vinyl]fenyl}octové kyseliny (1,95 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (1,00 g). Reakční směs se 24 hodin hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343,5 kPa, načež se z ní za použití tetrahydrofuranu filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,97 g). MS: 383 (M+18)
44
4 4 4
4 • 4 4444
4 • 4*4 • 4 44
- 352Í.-.
4*
Stupeň D:
terč.Butylester [2-(2-aminoethyl)fenyl]octové kyseliny
Roztok terč.butylesteru (2-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl]fenyl}octové kyseliny (1,97 g) a hydrátu hydrazinu (1,97 ml) v ethanolu (75 ml) se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku. Ze vzniklé směsi se odfiltruje pevná látka a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou ehromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97,5 : 2,5 až 95 : 5 až 9 : 1, jako elučního činidla se získá amin uvedený v nadpisu (853 mg). MS: 236 (M+l)
Stupeň E:
terč.Butylester [3-(2-methansulfonylaminoethyl)fenyl]octové kyseliny
Směs terč.butylesteru [2-(2-aminoethyl)fenyl]octové kyseliny (422 mg, 1,695 mmol), triethylaminu (908 mg, 8,977 mmol) a methansulfonylchloridu (226,2 mg, 1,975 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se spojí a 18 hodin míchá při 0°C. Organický roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sulfonamid uvedený v nadpisu (535 mg).
MS: 331 (M+18) • · • · • · • ·
44«
- 353:.-.
Preparativní příklad 001
Methylester 5-(3-methansulfonylaminopropyl)furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku hydrochloridu methylesteru 5-(3-aminopropyl )furan-2-karboxylové kyseliny (viz preparativní příklad DD2) (150 mg, 0,683 mmol) a triethylaminu (0,313 ml,
2,25 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při 0°C přidá methansulfonylchlorid (86 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Organický roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se titulní sulfonamid (156 mg). MS: 262 (M+l)
Preparativní příklad PPI
Hydrochloridová sůl 5-(3-aminopropyl)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň A:
Methylester 5-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného ve stupni A preparativního příkladu DD1.
Stupeň B:
Methylester 5-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)tetrahydrofuran- 2 -karboxylové kyseliny a methylester 5-(3-terč.butoxykarbonylaminopropyl )furan-2-karboxylové kyseliny
9·
9 9 9
9 9 9
9 · 9
9 9 9 ·· ·
- 3545-.
9999
9 9 999
99
Κ roztoku methylesteru 5-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)furan-2-karboxylové kyseliny (1,69 g) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (850 mg). Výsledná směs se 18 hodin hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343,5 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Po mžikové chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla, se získá methylester 5-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)furan-2-karboxylové kyseliny (422 mg, MS. 284 M+) a poté a methylester 5-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny (903 mg).
Stupeň C:
Hydrochloridová sůl methylesteru 5-(3-aminopropyl)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 5-(3-terč.butoxykarbonylaminopropy1)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny způsobem popsaným ve stupni C preparativního příkladu DD2.
Preparativní příklad QQ1
3-(1H-Indol-3-yl)propylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného v Jackson, J. Am. Chem. Soc., 52, 5029 až 5033, 1930.
Preparativní příklad R R 1
2-(Bifenyl-2-yloxy)ethylamin
9999
9 Λ ·9 99 · 9 9 9 9 9*9 • * · · 999 9 9 9 9 • 999 9 999 99 9 θ·Κ R * — 99 9 999·
9J»3 -9 9 9 9 9 · 9 9 9 · > >«
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v GB 521 575.
Preparativní příklad SS1
2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného ve Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm. , 56, 4, 229 až 234, 1988.
Preparativní příklad TT1
2-(4-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Can. J. Chem., 37, 325 až 329, 1959.
Preparativní příklad UU1
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v J. Med. Chem., 39, 25, 4942 až 4951, 1996.
Preparativní příklad VV1
4-Fenethylsulfanylbenzaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v EP 332 331.
Preparativní příklad WW1
4-(2-0xopyrrolidin-l-yl)benzaldehyd ·· 444· « 4 • 444
35$..
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Kukalenko, Chem. Heterocycl. Compd. (anglický překlad), 8, 43, 1972.
Preparativní příklad XXI
4-Cyklohexylbenzylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Meglio et al., Farmaco Ed. Sci., IT, 35, 3, 191 až 202, 1980.
Preparativní příklad Y Y 1
3-Hydroxy-4-propoxyben zaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Beke, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325 až 328, 1958.
Preparativní příklad ZZ1
5-Fenylfuran-2-karbaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v D'Auria et al., Heterocycles, 24, 6,
1575 až 1578, 1986.

Claims (140)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) kde (i)
    B představuje dusík;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, • 44
    44 « 4 • 4
    4 4 9
    3&8··*”· ·» ·»·. • * · • · · * · • · · • · · »· · ·» ·· ·« * « · · • · « · ♦ ♦ · · « • · · * ·· ·«
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
    -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
    -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
    -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy «« ·4·« • · • 999 — 2Í>9k · η» uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
    X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disub stituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolyl skupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxa diazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfo nylkarbamoylskupinu;
    K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
    M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 nebo -Ar-L-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, • 0 ··
    - 3&0.ír.
    4· ·«·» • · ·
    4 · ··· • 9 · · • · * ·· ··· • 0 ·· * » · · « · · 9 * · · · · • · · « • · »* který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo na uhlíku jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se
    3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až ·· 9 ·· ···· • 9 9 · • · · · ··· • · · · · · 3J5.1>Ír. ·..* ,,.’ *· ·· • · · · • · · · • · 9 9 · • 9 9 9 • β »9
    6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem, přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
    nebo (ii)
    B představuje dusík;
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená
    - 362 ·τ· ·· · · skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
    -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
    -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
    -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu
    363 « · ·· · · · · ·· · · • · ··· · · · « • · · · · · · ·· «
    -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
    X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s l až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě
    - 364.:-.
    mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem?
    M představuje skupinu -Ar, -Ar-^-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 nebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo na uhlíku jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy
    - 365 ·ΤΓ· ·· · · uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;
    přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
    s vyloučením 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpěntanoyl)amino]hexanové kyseliny a jejího ethylesteru;
    nebo (iii)
    B představuje skupinu C(H);
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylove a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
    -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
    367 .5-. .ί..
    -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
    -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
    X představuje pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
    • · » φ · φ · • φ • φφφ
    - 368 .r,
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, álkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
    M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 nebo -Ar^O-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo na uhlíku jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alko- 369 .5-,
    0 00» ·· 0 0 • * 0 · · · •000 0 0 0 · * 0 0 0 0 · 0 • 0 0 0 0 0
    000 00 00 xyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;
    přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent--l-yl-,
    - 370 _ * ·· · ·4·<
    • 9*4 ·»·· ·» 4·4 ·· ·· cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-1-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B představuje dusík;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku fluorem;
    X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
    K představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu;
    371 • · 4 · 4 · · · 4 4 * ♦ 4 4 4 4 • 44· 4 44 · ♦ 4 4* 4 « 4 4 4 4 4 4
    44 444 ·· 44
    Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolyl, pyrazinylskupinu nebo pyrazolylskupinu;
    R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupin s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupin se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupin se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
    R2 a R3 představuje každý chlor, fluor, methylskupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávis•*· 9 9 *9 9 9 9 • 9 99999 ··· ^70 t 1 · * 9 9 9 9
    0/^9 O 9 9 9 9 99 999 9 9
    le zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; M představuje skupinu -Ar1-V-Ar2- nebo -Ar-^-O-Ar2, kde ArA a Ar představuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu; V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a R2 a R3 představuje každý nezávisle fluor nebo chlor. 4. Sloučeniny podle nároku 3, kterými jsou
    7-[(2'-hydroxymethylbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina,
    I
  4. 4 4 4 4
    4 * 4 ·
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44
    4 * • 444 — 777 4» · □ / J · 4 4 4444
    7—{[4 — (3-hydroxymethylthiofen-2-yl)benzyl]methansulfonylamino} heptanová kyselina a
    7-[(2'-chlorbifenyl-4-ylmethyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(2-hydroxymethylfenyl)fenylskupinu.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(3-hydroxymethylthien-2-yl)fenylskupinu.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(2-chlorfenyl)fenylskupinu.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B představuje dusík;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    « 44
    44 4 4
    4 4
    4 4 4 4 4 4 • ·♦· — 374. ·— * —' * * · 4 · ·4 4 4
    4 4 «
    44 4 44 ·· 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 ··
    X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu ;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina s l až 8 atomy uhlíku je popřípadě mononenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle methylskupinou, fluorem nebo chlorem;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]thiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[1,3Jdioxolyl-, benzimidazolyl-, benzisoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl, chinolyl-, isochinolyl-, benzoxazolyl, benzothiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, cykloheptyl-, nebo chromanylskupinu;
    • ft ftft » ftft * • « · · • ftft « ft ftft ft ftft ftft
    - 375 .K ftft ftft·· ft ftft • · ftftft
    R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
    R a RJ představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo karbamoylskupinu.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde
    K představuje methylenskupinu;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    M představuje skupinu -Ar a -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, oxazolyl-, furyl-,
    376 cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, přičemž -Ar je substituován alespoň R1;
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlku a alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku jsou popřípadě mono-, dinebo trisubstituované nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
    R2 a R3 představuje každý nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 9, kterými jsou
    7-{[4-(1-hydroxyhexyl)benzyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina,
    7-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina,
    7-{[5-(1-hydroxyhexyl)thiofen-2-ylmethylJmethansulfonylamino} heptanová kyselina a (3-{[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen-; a W představuje oxyskupinu.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
    9 99
    99 9 9
    9 9
    377 .L ·:*. ’
    99 9999
    9 9 9
    9 9 999
    9 9 9 9
    9 9 «
    9· 999
    99 9* ί * * • 9 9
    9 9 «
    9 9 9
    99 ·· •
  13. 13. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(1-hydroxy-n-hexylen-l-yl)fenylskupinu.
  14. 14. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(n-butylen-1-yl)fenylskupinu.
  15. 15. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce I, A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 5-(l-hydroxy-n-hexylen-l-yl)thien-2-ylskupinu.
  16. 16. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  17. 17. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  18. 18. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thie- 378 .*.
    • 4
    4 4 • 4
    4444
    44 4444
    4 4 4
    4 4 444
    4 4 4
    4 4 4
    44 444
    4·
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 *4 nylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  19. 19. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Q představuje
    3-methylenfenylmethylskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu a m představuje 4-(n-butylen-1-y1)fenylskupinu.
  20. 20. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou;
    a W představuje oxyskupinu.
  21. 21. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou;
    a W představuje oxyskupinu.
  22. 22. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disub• to toto·· • ·· • to · · · ·· to • to · ·· ··· • · ·· to ·· · • ·· to toto ·· · • · to to ·· toto stituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  23. 23. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až
    4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
  24. 24. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylens 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethy1skupinou nebo methoxyskupinou.
  25. 25. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  26. 26. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
  27. 27. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenyl-
    - 380 .f, skupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  28. 28. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, benzofuryl-, benzo[1,3Jdioxolyl-, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[bjthiofenyl-, cyklopentyl nebo cyklohexylskupinu; a R1,
    R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  29. 29. Sloučeniny podle nároku 28 , kterými jsou
    7-{[3-(3-chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina,
    7-{[3-(3,5-dichlorfenyl)propylJmethansulfonylamino}heptanová kaselina a
    5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propylJmethansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina.
  30. 30. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části a W představuje oxyskupinu.
  31. 31. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
    381 Λ »4 44·· • 4 • ··« • 4
    4 4
    4 4
    44 444
    4 4 4 4 4 4 4 4
  32. 32. Sloučeniny podle nároku 31 obecného vzorce
    I, A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje propylenskupinu a M představuje 3-chlorfenylskupinu.
  33. 33. Sloučeniny podle nároku 31 obecného vzorce
    I, A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje propylenskupinu a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
  34. 34. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kdeQ představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  35. 35. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  36. 36. Sloučeniny podle nároku 35 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q-Z představuje
    3-(2-karboxythien-5-yl)-n-propylenskupinu; K představuje propylenskupinu a M představuje 3-chlorfenylskupinu.
  37. 37. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována
    382«.· ·*·.
    ·· .··· . · « • · ...
    • · · «·
    ...
    .. .· • · . · . · · « • · · » • · · · ·· «· nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  38. 38. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
  39. 39. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
  40. 40. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  41. 41. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až
    4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
    - 383 .5 • 9 99 •9 999·
    9 9 9 t 9 99»
    9 9 9 9 *9 9 • 9 999
    99 ·9
    9 9 9 ·
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99
  42. 42. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylens 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  43. 43. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  44. 44. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
  45. 45. Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  46. 46. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    K představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; -Ar představuje fenyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu;
    - 384.Η
    99 9999
    9 * 9 • 9 999 • 9 9 • 9 «
    99 999
    49 99
    4 9 * *
    9 9 9 9 β 9 9 9 • 9 · 9
    99 99 a R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  47. 47. Sloučeniny podle nároku 46, kterými jsou
    7-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}heptanová kyselina,
    5—(3— <[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina a
    N-[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]methansulfonamid.
  48. 48. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části a W představuje oxyskupinu.
  49. 49. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
  50. 50. Sloučeniny podle nároku 49 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje oxyethylenskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
  51. 51. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je ·· • ·
    - 385.J-.
    ···· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · · • · · • · · • · · ·· ·· ·· ·· popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  52. 52. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  53. 53. Sloučeniny podle nároku 52 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q-Z představuje 3-(2-karboxythien-5-yl)-n-propylenskupinu; K představuje oxyethylenskupinu a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
  54. 54. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  55. 55. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
  56. 56. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkyle·· ···· · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · ···· nové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
  57. 57. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a l až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  58. 58. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až
    4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
  59. 59. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylens 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  60. 60. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenyl• ·· ·
    - 387 -* β · ····« skupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  61. 61. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
  62. 62. Sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  63. 63. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, K představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina se 3 až 8 atomy uhlíku je mononenasycená; -Ar představuje fenyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  64. 64. Sloučeniny podle nároku 63, kterými jsou trans-(4-{[3-(3,5-dichlorfenylJallylJmethansulfonylaminojbutoxy ) octová kyselina;
    trans-N-[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]-N-[6-(lH-tetrazolyl-5-yl)hexyl]methansulfonamid;
    • ftftft ·· 9· • · · · · ftftft · · · ·
    - 388 ft· · ftft · · trans-5-(3-{[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina a trans-[3-({[3-(3,5-dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina.
  65. 65. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části a W představuje oxyskupinu.
  66. 66. Sloučeniny podle nároku 65 obecného vzorce i, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje methyloxy-n-butylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu;
    K představuje trans-2-n-propenylenskupinu; a M představuje
    3,5-dichlorfenylskupinu.
  67. 67. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 4 atomy fluoru.
  68. 68. Sloučeniny podle nároku 67 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje 5-(ΙΗ-tetrazolyl)skupinu;
    K představuje trans-2-n-propenylenskupinu; a M představuje
    3,5-dichlorfenylskupinu.
  69. 69. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
    - 389
  70. 70. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  71. 71. Sloučeniny podle nároku 70 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q-Z představuje 3-(2-karboxythien-5-yl)-n-propylenskupinu; K představuje trans-2-n-propenylenskupinu a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
  72. 72. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  73. 73. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou;
    a W představuje oxyskupinu.
  74. 74. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě • 4 • ·· 44 4944 • 4 · 4 4 · · · · · ·
    9 · · · · · · 4 4 9 · mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou; a W představuje oxyskupinu.
  75. 75. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až
    4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; W představuje oxyskupinu; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  76. 76. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen- s 1 až
    4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí; a M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu.
  77. 77. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-alkylens 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  78. 78. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části; W představuje oxyskupinu a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je
    391
    4 4 ··· ·
    I · 4 k 4 444
    4· ·4 » · · 4 » 4 4 4 popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  79. 79. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí.
  80. 80. Sloučeniny podle nároku 63 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části; a X představuje thienylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina a thienylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
  81. 81. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B představuje dusík;
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
    392 • ·· ·<··♦· 44 44 «444 444 »999
    4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
    4 4 4 4 4 444 44 4 _ · 4 44 4 4444
    444 4444 44 444 44 44
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mononenasycená a K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle methylskupinou, fluorem nebo chlorem;
    Ar představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]thiofenyl-, indanyl-, furyl,- benzo[1,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzisoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzoxazolyl, benzothiazolyl-, indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- nebo chromanylskupinu;
    Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu nebo pyrazolylskupinu;
    R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylsku0 ·
    - 393 • · · 0 · · • 000 « 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0
    00 000 00 00 pinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
    R a R představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formylskupinu nebo karbamoylskupinu.
  82. 82. Sloučeniny podle nároku 81 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popři394 • 4 4 44 4444 44 44
    4 4 · 4 · · 4 · 4 4 4
    4 4 44444 4444 • · · 4 4 444 44 4 _ · 4 44 4 4444
    444 4444 44 444 44 44 pádě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    K představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu;
    M představuje skupinu -Ar-^-V-Ar2 nebo -Ar1-O-Ar2, kde Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
    R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a o o z
    R a R představuje kazdy nezávisle fluor nebo chlor.
  83. 83. Sloučeniny podle nároku 81 obecného vzorce I, kde
    395 • 9 9 «9 9 9 9 9 9« · 9
    99 99 999 999«
    9 9 9 9 99« 9 «9 9
    9 999 « «99 99 9 _9 9 99 9 9999
    999 9999 99 999 99 9«
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    K představuje methylenskupinu;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, přičemž zbytek -Ar je substituován alespoň R1;
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž uvede396 to toto ·· toto·· ·· ·· • totto ··· ···· • tototo ··· · · · · • to··· ··· ·· · _· · ·· · ···· ··· ···· ·· ··· ·· ♦ · ná alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
    R2 a R3 představuje každý nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
  84. 84. Sloučeniny podle nároku 81 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v
    397 • 44 ·«·· ·· 44 • 4 44 444 4444
    4 4 4 4 444 4 4 4 4
    4 444 4 4 4 4 4 4 4 .4 4 44 4 4444
    444 4444 44 444 44 44 první a O až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzofuryl-, benzo[1,3]dioxolyl-,
    2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]thiofenyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  85. 85. Sloučeniny podle nároku 81 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    K představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· • 9 •9 999·
    9 9 9
    9 9 9 99
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    398
    ΤΓ
    9 9 9
    99 999
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzo[1,3Jdioxolyl-, cyklopentylnebo cyklohexylskupinu; a
    1 O “3
    R , R a R představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  86. 86. Sloučeniny podle nároku 81 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    K představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je mononenasycená;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první
    - 399
    44 4
    4 «
    44 4444 • 4 4
    4 4 4 4 4
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    4* 444 44 44
    1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  87. 87. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B představuje skupinu C(H);
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku
    400 • ·« ·· «··· ·· n
    99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 999 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _· · · · · · · · ♦ t·· ··»· 99 999 99 99 v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    X představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo thiazolylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, thienylskupina nebo thiazolylskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mononenasycená a K je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem;
    Ar představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, naftyl-, benzo[b]furyl-, benzo[b]thiofenyl-, indanyl-, furyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, benzimidazolyl-, benzisoxazolyl-, 2,3-dihydrobenzo[1,4Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-,
    401
    4 4« 4» ··»· ·· 4 4 «·«* · · · 4 · 4 4 • · 4 · 4·« 4 4 4 4 • 9444 4·4 44 · _4 4 44 4 4444
    49444*4 «4 4 9 4 4 4 44 indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl- nebo chromanylskupinu;
    Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinyl nebo pyrazolylskupinu;
    -i
    R představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
    R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen , difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formylskupinu nebo karbamoylskupinu.
    402 » 99 99 9999
    99 9 · 9 9 9 • 9 9 9 999
    99 ··
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 • 9 99
    Sloučeniny podle nároku 87 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    K představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu;
    M představuje skupinu -Ar^^-V-Ar2 nebo -Ar1-0-Ar2, kde Ar a Ar představuje každý nezávisle fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;
    - 403 • · · · • · · ·
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
    R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkyískupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
    R2 a R3 představuje každý nezávisle fluor nebo chlor.
  88. 89. Sloučeniny podle nároku 87 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento zbytek A je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    K představuje methylenskupinu;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části, • 4
    - 404
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thiazolyl-, pyridyl-, thienyl-, oxazolyl-, furyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, přičemž zbytek -Ar je substituován alespoň R1;
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
    R2 a R3 představuje každý nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.
  89. 90. Sloučeniny podle nároku 87 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkanoylskupinu s l až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
    • · • ·
    - 405 - .
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzofuryl-, benzo[l,3]dioxolyl-,
    2,3-dihydrobenzo[1,4 Jdioxinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzimidazolyl-, benzo[b]thiofenyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  90. 91. Sloučeniny podle nároku 87 obecného vzorce I, kde
    406 • · · · ·
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato skupina A je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    K představuje oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, nebo
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, benzo[1,3]dioxolyl-, cyklopentylnebo cyklohexylskupinu; a
    R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
    407 • · · · · · • · • · · ·
  91. 92. Sloučeniny podle nároku 87 obecného vzorce I, kde
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato skupina A je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle halogenem;
    K představuje alkylenskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je mononenasycená;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a
    - 408
    R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
  92. 93. Sloučeniny podle nároku 83 obecného vzorce I, kde A představuje propanoylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje karboxyskupinu; K představuje methylenskupinu; a M představuje 4-(n-l-hydroxyhexyl)fenylskupinu.
  93. 94. Sloučeniny podle nároku 49 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje n-hexylenskupinu; Z představuje 5-(ΙΗ-tetrazolyl)skupinu;
    K představuje oxyethylskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
  94. 95. Sloučeniny podle nároku 72 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu; Q představuje 3-methylenfenylmethylskupinu; Z představuje karboxyskupinu;
    K představuje trans-2-n-propenylenskupinu; a M představuje
    3,5-dichlorfenylskupinu.
  95. 96. Způsob léčení savců postižených stavem projevujícím se nízkou kostní hmotou, vyznačuj ící se t i m , že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
  96. 97. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že léčeným stavem je osteoporosa, osteotomie, juvenilní idiopatický úbytek kosti a úbytek kosti spojený s periodontitis.
    - 409 ► ···· • · • · · *
  97. 98. Způsob podle nároku 97, vyznačující se tím, že se osteoporosa léčí u člověka.
  98. 99. Způsob podle nároku 96, vyznačující se t í m , že osteoporosou je osteoporosa indukovaná glukokortikoidy, osteoporosa indukovaná hyperthyroidismem, osteoporosa indukovaná imobilizaci, osteoporosa indukovaná heparinem nebo osteoporosa indukovaná potlačením imunity.
  99. 100. Způsob zvyšování a udržování kostní hmoty u savců, vyznačující se tím, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
  100. 101. Způsob podle nároku 100, vyznačuj i cí se tím, že se léčí kost hojící se po rekonstrukci obličeje nebo po rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukuje se vertebrální synostosa, podporuje se prodlužování dlouhých kostí, podporuje se rychlost hojení kostního štěpu nebo zarůstání protézy.
  101. 102. Způsob podle nároku 100, vyznačuj i c í se t i m, že se léčí zlomenina kosti u člověka.
  102. 103. Farmaceutická kompozice, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič.
  103. 104. Farmaceutická kompozice podle nároku 103 pro léčení osteoporosy, vyznačující se tím, že terapeuticky účinným množstvím je množství účinné pro léčení osteoporosy.
    - 410 • ·· ·· «·· · »· to to ·«· • ··· ··· • to ♦ · • · · · · ··· tototo· ·· ···
  104. 105. Farmaceutická kompozice pro zvyšování kostní hmoty, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství účinném pro zvyšování kostní hmoty a farmaceuticky vhodný nosič.
  105. 106. Farmaceutická kompozice podle nároku 105 pro léčení zlomenin kostí, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva v množství, které je účinné pro léčení zlomeniny.
  106. 107. Farmaceutická kompozice pro léčení stavů, které se projevují nízkou kostní hmotou u savce, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo v množství, které je účinné pro léčení stavu projevujícího se nízkou kostní hmotou a farmaceuticky vhodný nosič.
  107. 108. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje
    a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva;
    b) terapeuticky účinné množství antiresorpčního či· nidla; a
    c) farmaceutický nosič.
  108. 109. Farmaceutická kompozice podle nároku 108, vyznačující se tím, že antiresorpčním
    411 * 4 4 44 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 444 • 4 4 4 4
    444 4444 44 444 činidlem je droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
    {4—[2-(2-azabicyklo[2.2.l]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-y1]methanon;
    cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)—cis—6—fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
    1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; nebo
    1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  109. 110. Farmaceutická kompozice podle nároku 108, vyznačující se tím, že antiresorpčním činidlem je tiludronová kyselina, alendronová kyselina,
    412
    4 >· 444444 4 4 ·· ·♦ · · 4 4*44 • 4 · 4 444 4 4 4 4 • 444 4 444 44 4 ·· 44 4 4444
    444 4444 44 444 44 44 ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina klodronová kyselina, pamidronová kyselina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  110. 111. Způsob léčení savců trpících stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, vyznačuj ící se t i m , že se takovému savci podává
    a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího proléčiva; a
    b) terapeuticky účinné množství antiresorpčního činidla.
  111. 112. Způsob podle nároku 111, vyznačuj i cí se tím, že antiresorpčním činidlem je droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
    {4— C2-(2-azabicyklo[2.2.l]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon;
    cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    - 413 • ·9
    91 9 9
    9 9
    9 9 9
    9 «
    999 9999 «9 999«
    9 9 9
    9 9 9 9« « « 9
    9 9 9
    9« 999
    9« 9«
    9 9 9 ·
    9 9 9 9 « 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9« 99 cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
    1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis—6—(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; nebo
    1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  112. 113. Způsob podle nároku 111, vyznačuj í cí se tím, že že antiresorpčním činidlem je tiludronová kyselina, alendronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina klodronová kyselina, pamidronová kyselina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  113. 114. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje
    a. terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič v první jednotkové dávkovači formě;
    b. terapeuticky účinné množství antiresorpčního činidla a farmaceuticky vhodný nosič ve druhé jednotkové dávkovači formě; a
    c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
    414 • Φ ·φφ · φ φ Φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · φφ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ
  114. 115. Kit podle nároku 114, vyznačuj íc se t i m , že antiresorpčním činidlem je droloxifen; raloxifen; tamoxifen; 4-hydroxytamoxifen; toremifen; cent chroman; levormeloxifen; idoxifen;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
    {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-y1]methanon;
    cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen;
    1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; nebo
    1-(4’-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    - 415 4 4
    4 4
    4 444 4 *4 4444 • · · ·4«4 • · 444 4 4 4 4 •4 4 444 44 4
    4 4 4 4 4 4 4
    44 444 44 44
  115. 116. Kit podle nároku 114, vyznačuj í cí se tím, že že antiresorpčním činidlem je tiludronová kyselina, alendronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina klodronová kyselina, pamidronová kyselina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  116. 117. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
    a. terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva;
    b. terapeuticky účinné množství anabolického činidla odlišného od sloučeniny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva; a
    c) farmaceutický nosič.
  117. 118. Farmaceutická kompozice podle nároku 117, vyznačující se tím, že anabolickým činidlem odlišným od sloučeniny podle nároku 1 je IGF-1 popřípadě s proteinem 3 vázajícím IGF-1, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroidního hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  118. 119. Způsob léčení savců, kteří vykazují nízkou kostní hmotu, vyznačující se tím, že se savci podává
    a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva; a
    416 « 44
    4 4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4
    444 4444 »4 444«
    4 4 • 4 4 4
    4 4 • 4
    444
    44 44 • 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 44
    b) terapeuticky účinné množství kostního anabolického činidla, které je odlišné od sloučeniny podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
  119. 120. Způsob podle nároku 119, vyznačuj i cí se tím, že anabolickým činidlem odlišným od sloučeniny podle nároku 1 je IGF-1 popřípadě s proteinem 3 vázajícím IGF-1, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroidního hormonu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  120. 121. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje
    a. terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič v první jednotkové dávkovači formě;
    b. terapeuticky účinné množství anabolického činidla, odlišného od sloučeniny podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva ve druhé jednotkové dávkovači formě; a
    c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
  121. 122. Kit podle nároku 121, kde anabolickým činiddlem odlišným od sloučeniny podle nároku 1 je IGF-1 popřípadě s proteinem 3 vázajícím IGF-1, prostaglandin, agonista/antagonista prostaglandinu, fluorid sodný, parathyroidní hormon (PTH), aktivní fragmenty parathyroid417
    99 99·· • · <
    9 * 9 9 9
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 99 ního horminu, růstový hormon nebo sekretagogy růstového hormonu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  122. 123. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B představuje dusík;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    Q představuje skupinu -alkylen-O-alkylen- se 3 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, skupinu -alkylen- s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž tato skupina -alkylen- s 5 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, skupinu -(CH2)-meta-fenylen-O-(CH2)-, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle methoxyskupinou, trifluormethylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, chlorem nebo fluorem, nebo skupinu -(CH2)-meta-fenylen-(CH2)-, která je popřípadě mono- nebo disubstituována nezávisle methoxyskupinou, trifluormethylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, chlorem nebo fluorem;
    M představuje skupinu -Ar1-V-Ar2 nebo -Ar1-O-Ar2;
    V představuje vazbu nebo skupinu -CH2~;
    418 • ·« 44«4 49 00
    44 » · 444 4404 • 4 4 · 40» 4 4 4 4 • 044 4 440 40 9
    44 04 0 4400
    004 9990 09 «00 00 00
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo tetrazolylskupinu;
    X představuje thienylskupinu, thiazolylskupinu nebo furylskupinu;
    K představuje methylenskupinu;
    η
    Ar představuje fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 5 až
    7 atomy uhlíku, furylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu nebo pyridylskupinu;
    Ar2 představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, triazolylskupinu nebo pyrazolylskupinu;
    R1 představuje chlor, fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem; a
    R2 a R3 představuje každý nezávisle methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlor nebo fluor.
  123. 124. Sloučeniny podle nároku 123 obecného vzorce I, kde
    Q představuje skupinu -(CH2)-meta-fenylen-(CH2)-,
    - 419 ·· ♦· ·%' ···· ♦· ·· * · · · · ··«*· © · · · ··© · · · · • ···· 4©···· ·· ·· · ··©« ··· ···· ·» «·© «· ©>
    M představuje skupinu -Ar1-Ar2;
    Ar1 představuje fenylskupinu;
    Ar2 představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, nebo pyrazolylskupinu, přičemž uvedený zbytek Ar2 je popřípadě mono- nebo disubstituován nezávisle R1 nebo R2;
    R1 představuje chlor, fluor, methylskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; a
    R2 představuje methoxyskupinu, chlor nebo fluor.
  124. 125. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 123, kde
    Q představuje skupinu -(CH2)-meta-fenylen-O-(CH2)-,
    M představuje skupinu -Ar-L-Ar2;
    Arx představuje fenylskupinu;
    Ar2 představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, nebo pyrazolylskupinu, přičemž uvedený zbytek Ar2 je popřípadě mono- nebo disubstituován nezávisle R1 nebo R2;
    420 • · · · · · ·· · · • · · · · · · • ···· · ·« « • · · · · · · ·· · · · · · ·«
    R1 představuje chlor, fluor, methylskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; a
    R představuje methoxyskupinu, chlor nebo fluor.
  125. 126. Sloučeniny podle nároku 124 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu a M představuje 4-(cyklohexyl)fenylskupinu.
  126. 127. Sloučeniny podle nároku 124 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu a M představuje 4-(thiazol-2-yl)fenylskupinu.
  127. 128. Sloučeniny podle nároku 124 obecného vzorce I, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu a M představuje 4-(pyrazin-2-yl)fenylskupinu.
  128. 129. Sloučeniny podle nároku 124, kterými jsou
    a) (3-{[(4-cyklohexylbenzyl)methansulfonylamino]methyl}fenyl)octová kyselina,
    b) (3-{[methansulfonyl-(4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJmethyl}fenyl)octová kyselina a
    c) (3-{[methansulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)octová kyselina.
  129. 130. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B představuje dusík;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    421
    Q představuje skupinu -alkylen-X- se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části;
    X představuje thiazolylskupinu nebo furylskupinu, přičemž uvedená thiazolylskupina a furylskupina jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány nezávisle methylskupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
    K představuje oxyethylenskupinu nebo propylenskupinu, přičemž uvedená propylenskupina je popřípadě mononenasycená ;
    M představuje skupinu -Ar, kde -Ar představuje fenyl-, thienyl-, pyridyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, cyklohexylcyklopentyl-, cyklobutyl- nebo cykloheptylskupinu;
    R1 představuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována nezávisle hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem; a
    - 422 • ·
    R2 a R3 představuje každý nezávisle methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlor nebo fluor.
  130. 131. Sloučeniny podle nároku 130 obecného vzorce
    I,, kde A představuje methylsulfonylskupinu, Z představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Q představuje skupinu -propylen-X-, X představuje thiazolylskupinu, K představuje oxyethylenskupinu nebo propylenskupinu, a M představuje fenylskupinu popřípadě mono- nebo disubstituovanou nezávisle fluorem, chlorem, methoxyskupinou, methylskupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou.
  131. 132. Sloučeniny podle nároku 131 obecného vzorce
    I, kde Z představuje karboxyskupinu; K představuje propylenskupinu; a M představuje 3-(chlor)fenylskupinu.
  132. 133. Sloučeniny podle nároku 131 obecného vzorce
    I, kde Z představuje karboxyskupinu; K představuje oxyethylenskupinu; a M představuje 3,5-dichlorfenylskupinu.
  133. 134. Sloučeniny podle nároku 131, kterými jsou
    a) 2-(3-{[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino}propyl)thiazol-4-karboxylová kyselina a
    b) 2-(3-{[3-(3-chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}propyl )thiazol-4-karboxylová kyselina.
  134. 135. Sloučeniny obecného vzorce IA /0^ (IA)
    423 kde (i)
    B představuje dusík;
    A představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylsulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    424
    -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
    -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
    -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
    -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alkylensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
    425
    X představuje tetrahydrofurylskupinu nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    K představuje vazbu, alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a zbytek K je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
    M představuje skupinu -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2
    -Ar1-O-Ar2, -Ar-^-S-(C^-C^ )-Ar2 , -Ar1-(C^-Cj ) -S-Ar2 nebo -Ar1-(C1~C3)-Ar2 kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela
    426 • ·· ·« · ··· ·· · 9 9 * * · · · » · · · nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku, dusíku nebo síře jednoho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3 , kde R1, R2 a R3 představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinou, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufi427 ···· ··· « » · · • · · · ··* · «4 4 • 444 4 444 44 4 ·· ·· 4 4444 ·♦· ···· 44 444 44 44 nylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mononenasycená a popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
    nebo (ii)
    B představuje dusík;
    A představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž uvedené zbytky A jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou nebo halogenem;
    Q představuje skupinu
    -alkylen-W-alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávis428 • 4 »» 4444 ·· 4» ♦ 4 4 · 4 · · » φ
    4 4 4444 4 44 4
    4 4 44 4 4444
    444 4444 44 444 44 44 le zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku,
    -X-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
    -alkylen-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylen-W-X-alkylen- s 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
    -alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, v níž jsou významy zbytků W navzájem nezávislé,
    -alkylenethenylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí,
    -alkylenethenylenalkylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 0 až 5 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části,
    -alkylenethenylenalkylen-X-W-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 0 až 2 atomy uhlíku ve druhé a 1 až 3 atomy uhlíku ve třetí alkylenové části, -alkylenethinylenalkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylenových částí, nebo
    -alkylenethinylen-X-alkylen- s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části;
    W představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinoskupinu, sulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylenaminosulfonyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, sulfonylaminoskupinu, N-alky429 • 44 ♦· 4 4 4 4 ·· 44 •♦4 4 444 44*4 • · 4*444 * 4 4 « • 444 4 *44 44 «
    44 «4 4 *444
    444 4444 44 44« 44 44 lensulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, N-alkylenkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxamidooxyskupinu, N-alkylenkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylenkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, karbamoyloxyskupinu nebo -mono-N-alkylenkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž uvedené W alkylskupiny jsou popřípadě substituovány na uhlíku jedním až třemi atomy fluoru;
    X představuje tetrahydrofurylskupinu nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry; přičemž uvedený kruh je popřípadě mono- nebo disubstituovaný nezávisle halogenem, alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, trifluormethyloxyskupinou, difluormethyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylskupinou;
    Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, tetrazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu, 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    K představuje alkylenskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylenskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-nenasycená a K je popřípadě mono-, di- nebo • toto to* · ♦ * · ·· ·· to*toto ·»· «to·· to · ·«··· ····
    430 «· ·· ·*··· **« ···· toto toto· ·· ·· trisubstituován nezávisle fluorem, methylskupinou nebo chlorem;
    M představuje skupinu -Ar, -Ar-^-V-Ar2, -Ar^^-S-Ar2
    -Ar1-0-Ar2, -Ar1-S-(C^^-Cg )-Ar2 , -Ar1-(C1~C3 )-S-Ar2 nebo -Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2, kde Ar, Ar1 a Ar2 představuje každý nezávisle zčásti nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou anelovaných zčásti nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pěti- nebo šestičlenných kruhů, bráno nezávisle, které popřípadě obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku; přičemž uvedené zbytky Ar, Ar1 a Ar2 jsou popřípadě substituované na uhlíku, dusíku nebo síře jedno ho kruhu, pokud jsou monocyklické, nebo jednoho nebo obou kruhů, pokud jsou bicyklické, až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1, R2 a R3, kde R1, R2 a R3 představuje oxoskupinu, vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, alkylskupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkanoylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoyl431 • ·· ftft ftftft ft ftft ftft ftftft· ftftft ftftft· • · ftft··· ftftft* ft ftft·· ······ ftft ftft ····· ftftft ft··· ftft ftftft ftft ftft aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony1 aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupinu, thiolovou skupinou, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosufinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; přičemž R1, R2 a R3 jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány na uhlíku nezávisle halogenem nebo hydroxyskupinou; a
    V představuje vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mononenasycená a popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou nebo fluorem;
    přičemž, když K představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a M představuje Ar a Ar představuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-l-yl- nebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atomy uhlíku nejsou v poloze 1 substituovány hydroxyskupinou;
    s výjimkou 6-[(3-fenylpropyl)-(2-propylpentanoyl)amino]hexanové kyseliny a jejího ethylesteru;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
  135. 136. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
    432
    4 44 ·4 4444 44 44
    44 44 444 4444
    4 4 4 4 444 4 4 4 4 • 444 4 444 44 4
    44 44 4 4444
    44« 4·44 44 444 44 44
    a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 135 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva;
    b) terapeuticky účinné množství 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo 3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli; a
    c) farmaceutický nosič.
  136. 137. Způsob léčení savců trpících stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, vyznačuj ící se t i m , že se takovému savci podává
    a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 135 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva; a
    b) terapeuticky účinné množství 2-(4-methoxyfenyl)—3 —[4 —(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo 3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli.
  137. 138. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 135 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič v první jednotkové dávkovači formě; a
    - 433
    9 ·· 99 9999 99 ··
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9*999 · · · ♦
    4 9 9 · 9 9*9 99 9 ·* 99 * 9999
    999 ···· 99 9·· 99 9·
    b) terapeuticky účinné množství 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofen-6-olu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič ve druhé jednotkové dávkovači formě; a
    c. obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
  138. 139. Způsob léčení savců, kteří potřebují regene^ raci ledvin, vyznačující se ti rn^fze se takovému savci podává terapeuticky účinné mnpž-ďtví sloučeniny podle nároku 135 obecného vzorce IAriíebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiyaf
  139. 140. Způsob léčení savců postižených stavem projevujícím se nízkoťTkostní hmotou, vyznačuj ící se t i W, že se takovému savci podává terapeuticky účinr}é^ínnožství sloučeniny podle nároku 135 obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
  140. 141. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 135 obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ0223399A 1996-12-20 1997-11-10 Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem CZ300107B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ223399A3 true CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
CZ300107B6 CZ300107B6 (cs) 2009-02-11

Family

ID=21870485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0223399A CZ300107B6 (cs) 1996-12-20 1997-11-10 Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (cs)
EP (1) EP0946501B1 (cs)
JP (2) JP3679418B2 (cs)
KR (1) KR100311566B1 (cs)
AP (1) AP1041A (cs)
AR (1) AR010843A1 (cs)
AT (1) ATE327976T1 (cs)
AU (1) AU721260B2 (cs)
BG (1) BG64893B1 (cs)
BR (1) BR9714155A (cs)
CA (1) CA2275479C (cs)
CO (1) CO4910163A1 (cs)
CZ (1) CZ300107B6 (cs)
DE (1) DE69736007T2 (cs)
DK (1) DK0946501T3 (cs)
DZ (1) DZ2375A1 (cs)
EA (2) EA003529B1 (cs)
ES (1) ES2267133T3 (cs)
GT (1) GT199700141A (cs)
HN (1) HN1997000161A (cs)
HR (1) HRP970696B1 (cs)
HU (1) HUP0000739A3 (cs)
IL (2) IL130306A0 (cs)
IS (1) IS2389B (cs)
MA (1) MA24425A1 (cs)
MY (1) MY141384A (cs)
NO (1) NO313668B1 (cs)
NZ (1) NZ335736A (cs)
OA (1) OA11065A (cs)
PA (1) PA8443001A1 (cs)
PE (1) PE47499A1 (cs)
PL (1) PL192670B1 (cs)
PT (1) PT946501E (cs)
SA (3) SA05260204B1 (cs)
SI (1) SI0946501T1 (cs)
SK (1) SK78299A3 (cs)
TN (1) TNSN97208A1 (cs)
TR (1) TR199901366T2 (cs)
TW (2) TW541310B (cs)
UA (1) UA59384C2 (cs)
UY (1) UY24816A1 (cs)
WO (1) WO1998028264A1 (cs)
YU (1) YU32799A (cs)
ZA (1) ZA9711437B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
JP2000507961A (ja) 1996-12-20 2000-06-27 ファイザー・インク Ｅｐ２受容体サブタイプ選択性のプロスタグランジンｅ２アゴニストによる骨格障害の予防と治療
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
CN1329586A (zh) * 1998-12-11 2002-01-02 日产化学工业株式会社 对氯苯基丙醇衍生物的制备方法
CZ20013174A3 (cs) 1999-03-05 2002-02-13 The Procter & Gamble Company C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
EP1108426A3 (en) * 1999-12-02 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
DE60120007T2 (de) 2000-01-31 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
EP1430068A1 (en) 2001-09-17 2004-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US20030080191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
NZ532209A (en) * 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Controlled release microparticle pharmaceutical composition for the sustained release of an EP2 receptor selective agonist for treating bone injury or bone defect
GEP20063951B (en) * 2001-11-30 2006-10-25 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
IL162292A0 (en) 2001-12-05 2005-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc 6-O-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
WO2003052681A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 International Barcode Corporation Double-sided bar code doubling as a single bar code
WO2003053923A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
AU2003237520B2 (en) * 2002-06-10 2009-01-08 Laboratoires Serono Sa Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
ES2393321T3 (es) 2002-10-10 2012-12-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Promotores de la producción de factores de reparación endógenos
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
MXPA06001353A (es) 2003-08-08 2006-05-04 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a hormona paratiroides(pth) y usos de los mismos.
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
CA2571482A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2587318A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
EP2308510B1 (en) 2005-06-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for regeneration and/or protection of nerves
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
JP5089681B2 (ja) 2006-04-20 2012-12-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤としての複素環式化合物
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
KR101406877B1 (ko) 2006-04-20 2014-06-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
RS20090002A (sr) * 2006-07-28 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Agonisti ep2
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
PT2264009T (pt) 2008-03-12 2019-04-29 Ube Industries Composto do ácido piridilaminoacético
PT2415763E (pt) 2009-03-30 2016-03-30 Ube Industries Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção do glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
CA2785668A1 (en) 2009-12-25 2011-06-30 Ube Industries, Ltd. Aminopyridine compound
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2014069401A1 (ja) 2012-10-29 2014-05-08 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
BR112015024743A2 (pt) 2013-03-28 2017-07-18 Ube Industries composto de biarila substituída
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (cs) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (cs) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
GB2012170B (en) * 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
EP0505467A1 (en) 1989-12-16 1992-09-30 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
CA2125679C (en) 1992-10-15 2005-06-28 Ishizuka Masaaki Novel amino acid derivatives
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
JPH10506091A (ja) 1993-11-09 1998-06-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモン放出促進性のピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン類
AU684878B2 (en) 1993-11-24 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
AU2695795A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU5772296A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH11510697A (ja) 1995-08-08 1999-09-21 トーマス ジェファソン ユニバーシティー 組換え体ｃ−プロテイナーゼ、ならびにそのプロセス、方法および使用
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
ES2188906T3 (es) * 1996-10-11 2003-07-01 Warner Lambert Co Inhibidores de la enzima de conversion de la interleucina-1beta a base de sulfonamida.
JP2000507961A (ja) * 1996-12-20 2000-06-27 ファイザー・インク Ｅｐ２受容体サブタイプ選択性のプロスタグランジンｅ２アゴニストによる骨格障害の予防と治療
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CZ300754B6 (cs) * 1997-02-21 2009-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
BR0110871A (pt) * 2000-05-19 2003-02-11 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
AU721260B2 (en) 2000-06-29
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
CA2275479C (en) 2007-05-08
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
US6998423B2 (en) 2006-02-14
BR9714155A (pt) 2000-05-02
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
NO992996L (no) 1999-08-18
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
OA11065A (en) 2002-11-15
MY141384A (en) 2010-04-30
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
AR010843A1 (es) 2000-07-12
US6288120B1 (en) 2001-09-11
NO992996D0 (no) 1999-06-18
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
IS5055A (is) 1999-05-21
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
YU32799A (sh) 2002-06-19
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
PT946501E (pt) 2006-10-31
SA97180721A (ar) 2005-12-03
BG103593A (en) 2000-03-31
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
TW541310B (en) 2003-07-11
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
SK78299A3 (en) 2000-10-09
GT199700141A (es) 1999-06-22
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
IL130306A (en) 2008-12-29
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
AU4720097A (en) 1998-07-17
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
HN1997000161A (es) 1998-10-22
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
AP1041A (en) 2002-02-01
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
NO313668B1 (no) 2002-11-11
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
US6492412B2 (en) 2002-12-10
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
TWI242560B (en) 2005-11-01
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
ZA9711437B (en) 1999-06-21
PL334343A1 (en) 2000-02-28
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
UY24816A1 (es) 2000-09-29
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
NZ335736A (en) 2001-01-26
PE47499A1 (es) 1999-05-13
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
US6649657B2 (en) 2003-11-18
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ223399A3 (cs) Agonisté prostaglandinu
JP4796006B2 (ja) プロスタグランジンアゴニスト及び骨障害治療へのそれらの使用
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
CA2249867A1 (en) Osteoporosis compounds
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971110