EA003529B1 - Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина - Google Patents

Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина Download PDF

Info

Publication number
EA003529B1
EA003529B1 EA199900474A EA199900474A EA003529B1 EA 003529 B1 EA003529 B1 EA 003529B1 EA 199900474 A EA199900474 A EA 199900474A EA 199900474 A EA199900474 A EA 199900474A EA 003529 B1 EA003529 B1 EA 003529B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkylene
phenyl
compound
thienyl
independently
Prior art date
Application number
EA199900474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900474A1 (ru
Inventor
Кимберли О'Киф Кэмерон
Хуа Зу Ки
Брюс Аллен Лефкер
Роберт Луис Росэйти
Дейвид Дуэйн Томпсон
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900474A1 publication Critical patent/EA199900474A1/ru
Publication of EA003529B1 publication Critical patent/EA003529B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Агонисты простагландина формулы (I), способы применения таких агонистов простагландина, фармацевтические композиции, содержащие такие агонисты простагландина и наборы лекарственных средств, которые можно применять для лечения костных расстройств, включая остеопороз.

Description

Настоящее изобретение относится к агонистам простагландина, к фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты, и к применению таких агонистов для предупреждения потери кости, либо восстановления или увеличения костной массы, в том числе к лечению состояний, которые свидетельствуют о низкой костной массе у млекопитающих, в том числе у людей.
Остеопороз является системным скелетным заболеванием, которое характеризуется низкой костной массой и деградацией костной ткани, с последующим увеличением хрупкости кости и восприимчивости к перелому. В США это состояние поражает более 25 миллионов человек и является причиной более 1,3 миллионов переломов каждый год, в том числе 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов шейки бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы шейки бедра являются наиболее серьезными последствиями остеопороза, при этом в течение года умирают 5-20% пациентов, а свыше 50% оставшихся в живых имеют ухудшение физического состояния.
Наиболее сильно подвергаются риску остеопороза люди пожилого возраста, и поэтому предсказывают, что эта проблема будет существенно усиливаться со старением населения. Ожидается, что общее число переломов в мире увеличится в три раза за ближайшие 60 лет, а по оценкам некоторого исследования в 2050 году в мире будет 4,5 миллиона случаев перелома шейки бедра.
Женщины подвергаются риску остеопороза более сильно, чем мужчины. Они испытывают резкое ускорение потери кости в течение 5 лет после менопаузы. Другие факторы, которые увеличивают риск, включают в себя курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и недостаточное потребление кальция.
В настоящее время существует два основных типа фармакотерапии для лечения остеопороза. Первым является применение антирезорбтивных соединений для уменьшения резорбции костной ткани.
Эстроген является примером антирезорбтивного агента. Известно, что эстроген сокращает переломы. Кроме того, описано, что эстроген, особенно при пероральном приеме, понижает уровни плазмы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и увеличивает уровни плазмы полезных липопротеинов высокой плотности (ЛВП) (В1аск е! а1., ЕР 0605193А1). Однако недостаток эстрогена заключается в том, что в восстановленном остеопорозном скелете он не возвращает кость обратно до уровней молодого взрослого человека. Более того, длительная терапия эстрогеном была, однако, причастна к ряду расстройств, включая увеличение риска рака матки, рака эндометрия и, вероятно, рака груди, заставляя многих женщин избегать этого лечения. Существенные нежелательные эффекты, связанные с терапией эстрогеном, подкрепляют необходимость разработки альтернативных терапий для остеопороза, которые обладают желательным действием на сыворотку ЛНП, но не вызывают нежелательных эффектов.
Вторым типом фармакотерапии для лечения остеопороза является применение анаболических агентов для стимулирования образования кости и увеличения костной массы. Предполагают, что этот класс агентов востанавливает кость до установленного остеопорозного скелета.
Известны (патент США № 4112236) некоторые интерфениленовые 8-аза-9-диоксотиа11,12-секопростагландины для лечения пациентов с нарушенной деятельностью почек.
Известны (патенты Великобритании 1478281, 1479156 и патенты США № 4175203, 4055596, 4175203, 3987091 и 3991106) некоторые агонисты простагландина, которые можно применять, например, в качестве почечных вазодилаторов.
Известны (патент США № 4033996) некоторые 8-аза-9-оксо(и диоксо)тиа-11,12-секопростагландины, которые можно применять в качестве почечных вазодилаторов для предотвращения образования тромбов, для индуцирования высвобождения гормона роста и в качестве регуляторов иммунного ответа.
Известны (патент Франции № 897566) некоторые производные аминокислот для лечения неврологических, психических или сердечнососудистых заболеваний.
Известна (Югд.Сйет. 26; 1961; 1437) Νацетил-И-бензил-п-амино фенил-меркаптоуксус ная кислота.
Обнаружено, что кроме остеопороза, только в Америке приблизительно 20-25 миллионов женщин и увеличивающееся число мужчин имеют переломы позвоночника как следствие пониженной костной массы, в дополнение к 250000 случаям переломов шейки бедра, о которых сообщают ежегодно. Последний случай ассоциируется с 12%-ной смертностью в течение первых двух лет и с 30% пациентов, которые требуют после перелома домашнего ухода под наблюдением медсестры. Несмотря на то, что это уже имеет важное значение, предполагают, что экономические и медицинские последствия выздоровления из-за медленного или неполного заживления этих переломов кости усиливаются вследствие старения основного населения. Несмотря на разработку нескольких обнадеживающих терапий (бис-фосфонаты, например) для предотвращения потери кости с возрастом и, таким образом, уменьшения вероятности переломов, приводящих к ослаблению здоровья, эти терапии не предназначены для восстановления костной массы, если перелом уже произошел.
Было показано, что эстроген улучшает качество заживления аппендикулярных переломов (Во1апбет с1 а1., 38‘ь Аппиа1 МееБпд ОгОюреШс Кекеатсй 8ос1е1у). Таким образом, заместительная терапия эстрогенами, по-видимому, может быть способом восстановления после переломов. Однако, пациенты соглашаются с терапией эстрогеном сравнительно редко из-за побочных эффектов, в том числе возобновления менструации, мастодинии, увеличения риска рака матки, увеличения риска рака груди, и сопутствующего применения прогестина. Кроме того, мужчины, видимо, возражают против терапии эстрогеном. Очевидно, что существует потребность в терапии, которая приносила бы пользу пациентам, которые страдают от переломов, приводящих к ослаблению здоровья, или которые имеют низкую костную массу, и с которой соглашалось бы большее количество пациентов.
Хотя существует множество терапий остеопороза, остается потребность в альтернативных терапиях остеопороза и продолжаются поиски в этой области. Кроме того, есть потребность в терапиях для излечивания переломов кости.
Сущность изобретения
Согласно данному изобретению предложено соединение формулы I
СНз-(СНг)п-5О» Ο-Ζ
N I ( Нв-Аг-Н7 или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где п равно числу от 0 до 5;
группировка СН3-(СН2)п- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду независимо гидрокси, (С1-С4)алкилом или галогеном-;
О представляет собой -(С2-С6)алкилен-^-(С1 -С3)алкилен-, -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3С8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1 -С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-, -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-^-Х-(С0-С3)алкилен-, -(С0-С4)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С5)алкилен-^-Х-^-(С1 -С3)алкилен-, где два присутствующих не зависят друг от друга,
-(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-, -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-(С0-С5)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-ЭД-(С1 -С3)алкилен-,
-(С1 -С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкиленили
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-; представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил-, -моно-Ы-(С1-С4) алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, Ν(С1-С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, Ν-(Ο1 -С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, ^(С^С/Оалкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, -моно-Ν-^ -С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или -моно^-(С|-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех;
Х представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое возможно имеет один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо возможно моно- или ди-замещено независимо галогеном-, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С6) алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К6 представляет собой связь, (С1-С8)алкилен, тио(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8)алкилен является возможно моно-ненасыщенным, и где К6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо фтором-, метилом или хлором-;
Аг является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8-членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
К7 представляет собой -Н, -У-Аг2, -8-Ат2 или -О-Аг2 , где Аг2 является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8-членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
указанные группировки Аг и Аг2 возможно замещены по углероду на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из К , К и К , где К , К и К представляют собой гидрокси, нитро, галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикар5 бонил, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7) циклоалкил(С1 -С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1 С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6) алканоил(С1 -С6)алкил, (С1 -С4)алканоиламино, (С1 -С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-Νили ди-Н^(С^С4)алкилкарбамоил. циано-, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-Ν- или диΝ,Ν-(Οι-С4)алкиламиносульфинил;
К1, Я2 и Я3 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогеном- или гидрокси; и
V представляет собой связь или (С1-С3) алкилен, который возможно моно- или дизамещен независимо гидрокси или фтором-, при условии, что когда Я6 представляет собой (С2-С4)алкилен, а Я7 представляет собой -Н, и Аг представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1-ил, тогда указанные (С5-С8)циклоалкильные заместители не замещены по положению один гидрокси.
Предпочтительным воплощением является предложенное соединение, как оно описано выше, где группировка СН3-(СН2)П- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду фтором-;
Х представляет собой фенил, тиенил или тиазолил, причем указанные фенил, тиенил или тиазолил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
представляет собой окси, тио или сульфонил;
Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С4) алкоксикарбонил или тетразолил;
Я6 представляет собой метилен или этилен; каждый из Аг и Аг2 независимо друг от друга представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил или пиразолил;
Я1 представляет собой галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, причем указанные (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; и
Я2 и Я3 представляют собой хлор-, фтор-, метил, метокси, дифторметокси, трифторметокси или трифторметил.
Также предпочтительно соединение, где η равно числу от 0 до 2;
представляет собой -(С2-С6)алкилен-^-(С1 -С3)алкилен-, -(С4-С8)алкилен-, причем указанный -(С4С8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила,
-Х-(С2-С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
-(С2-С4)алкилен-^-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-;
Я7 представляет собой -ν-Аг2 или -О-Аг2;
каждый из Аг и Аг2 независимо друг от друга представляет собой фенил, пиридил или тиенил;
V представляет собой связь или (С1-С2)алкилен;
Я1 представляет собой хлор-, фтор-, (С1-С4) алкил или (С1-С4)алкокси, причем указанные (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором-; и каждый из Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой хлор- или фтор-.
Конкретными предпочтительными соединениями по изобретению являются:
7-[(2'-гидроксиметилбифенил-4-илметил) метансульфониламино]энантовую кислоту,
7-{[4-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил] метансульфониламино }энантовую кислоту или
7-[(2'-хлорбифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовую кислоту.
Также предпочтительны соединения по изобретению, где η равно 0, представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(2-гидроксиметилфенил)фенил.
Также предпочтительны соединения по изобретению, где η равно 0;
представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(3 -гидроксиметилтиен-2-ил)фенил.
Также предпочтительны соединения по изобретению, где η равно 0;
представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(2-хлорфенил)фенил.
Также предпочтительны соединения по изобретению, где η равно числу от 0 до 5;
Х представляет собой фенил, тиенил или тиазолил, причем указанные фенил, тиенил или тиазолил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом, метокси, дифторметокси или трифторметилокси;
представляет собой окси, тио или сульфонил;
Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С4) алкоксикарбонил или тетразолил;
Я6 представляет собой (С1-С8)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8) алкилен возможно является мононенасыщенным, и где Я6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо метилом, фтором- или хлором-;
Я7 представляет собой -Н;
Аг представляет собой фенил, тиенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, нафталинил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, инданил, фуранил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, пиримидил, имидазолил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклогептил или хроманил;
Я1 представляет собой галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7) алканоил или (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, причем указанные (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7)алканоил или (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алкил возможно моно-, диили тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; и каждый из Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, (С1-С7)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С5) алканоил, циано, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алкил, формил, дифторметокси, трифторметокси или карбамоил.
Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, где
Я6 представляет собой метилен;
η равно числу от 0 до 2;
Я7 представляет собой -Н;
Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил, тиенил, оксазолил, фуранил, циклопентил или циклогексил, где Аг замещен, по меньшей мере, Я1;
Я1 представляет собой (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси, причем указанные (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором-; и каждый из Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой хлор-, фтор-, метил, дифторметокси, трифторметокси или трифторметил.
В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложено соединение, которое представляет собой
7-{[4-(1 -гидроксигексил)бензил] метансульфониламино}энантовую кислоту,
7- [(4-бутилбензил)метансульфониламино]энантовую кислоту,
7-{[5-(1 -гидроксигексил)тиофен-2-илметил]метансульфониламино }энантовую кислоту (3-{[(4-бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусную кислоту.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, где
О представляет собой -(С2-С6)алкилен-^(С1-С3)алкилен-; и представляет собой окси.
Также предпочтительны соединения, где
О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
Также предпочтительны соединения, где η равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(1-гидрокси-н-гексилен-1-ил)фенил.
Предпочтительны также соединения, где η равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и групировка -Аг-Я7 представляет собой 4(н-бутилен-1-ил)фенил.
К другим предпочтительным воплощениям изобретения является соединение, как оно описано выше, где η равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 5(1-гидрокси-н-гексилен-1-ил)тиен-2-ил.
Предпочтительны также соединения по изобретению, где представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
В соответствии с изобретением предпочтительными также являются соединения, где
О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Также предпочтительны соединения, где
О представляет собой -(С1-С3)алкилен-Х(С1-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где или η равно 0;
О представляет собой 3-метиленфенилметил;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(н-бутилен-1 -ил)фенил.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-^Х-(С0-С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х^-(С1 -С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-^Х-^-(С1 -С3)алкилен-;
представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С1-С4)алкилен-;
Я7 представляет собой -Н; и
Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Также является предпочтительным соединение по изобретению, где
О представляет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-; представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным воплощением изобретения представляет собой соединение, как оно описано выше, где представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкилен-.
Предпочтительным воплощением изобретения представляет собой соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным воплощением изобретения представляет собой соединение, как оно описано выше, где п равно числу от 0 до 2;
Я6 представляет собой (С1-С8)алкилен;
Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил, тиенил, бензофуранил, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, 2,3дигидробензофуранил, бензимидазолил, бензо [Ь]тиофенил, циклопентил или циклогексил; и каждый из Я1, Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С4)алкокси или (С1-С7)алкил.
Еще один предпочтительный аспект изобретения относится к соединению, которое представляет собой
7-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}энантовую кислоту,
7-{[3 -(3,5-дихлорфенил)пропил] метансульфониламино}энантовую кислоту или
5-(3-{[3-(3-хлорфенил)пропил] метансульфониламино }пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше, где представляет собой -(С2-С6)алкилен-^(С1-С3)алкилен-; и представляет собой окси.
Предпочтительным также является соединение, где
О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
Предпочтительным также является соединение, где п равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой пропилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3хлорфенил.
Предпочтительным также является соединение, где п равно 0;
представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой пропилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительным также является соединение, где представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где η равно 0;
Ο-Ζ представляет собой 3-(2-карбоксилтиен-5-ил)-н-пропилен;
Я6 представляет собой пропилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3хлорфенил.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где представляет собой -(С1-С3)алкилен-Х(С1-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкнлен-^Х-(С0-С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С0-С4)алкилен-ХЭД-(С1 -С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-\УХ-ЭД-(С1 -С3)алкилен-;
представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-;
Я7 представляет собой -Н; и
Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где представляет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-; представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1-С4)алкилен-.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, где η равно числу от 0 до 2;
Я6 представляет собой окси(С1-С4)алкилен;
Аг представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, бензо[1,3]диоксолил, циклопентил или циклогексил; и каждый из Я1, Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С4)алкокси или (С1-С7)алкил.
В предпочтительном воплощении соединение по изобретению представляет собой
7-{ [2-(3,5-дихлорфенокси)этил] метансульфониламино}энантовую кислоту,
5-(3-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту или
М-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]-Н-[6-(1Нтетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где представляет собой -(С2-С6)алкилен-^(С1-С3)алкилен-; и представляет собой окси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой оксиэтилен; и группировка -Аг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
Ο-Ζ представляет собой 3-(2-карбоксилтиен-5-ил)-н-пропилен;
К6 представляет собой оксиэтилен; и группировка -Аг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С3)алкилен-Х(С1-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-^Х-(С0-С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х-С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-^Х-^-(С1 -С3)алкилен-;
представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С1-С4)алкилен-;
К7 представляет собой -Н; и
Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где представляет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-; представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкилен-.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно числу от 0 до 2;
К6 представляет собой (С3-С8)алкилен; причем указанный (С3-С8)алкилен является мононенасыщенным;
Аг представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, циклопентил или циклогексил; и каждый из К1, К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С4)алкокси или (С1-С7)алкил.
Предпочтительное воплощение изобретения представляет собой транс-(4-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил] метансульфониламино }бутокси)уксусную кислоту, транс-Н-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]-Н-[6(1Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид, транс-5-(3-{ [3-(3,5-дихлорфенил)аллил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту или транс-[3-({[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусную кислоту.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С6)алкилен-^(С1-С3)алкилен-; и представляет собой окси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
О представляет собой метилокси-нбутилен;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой транс-2-нпропенилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой 5-(1Н-тетразолил);
Я6 представляет собой транс-2-н-пропенилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
Ο-Ζ представляет собой 3-(2-карбоксилтиен-5-ил)-н-пропилен;
Я6 представляет собой транс-2-н-пропенилен; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х(С1-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-^Х-(С0-С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х^-(С1 -С3)алкилен-;
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси; и представляет собой окси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-^Х-^-(С1 -С3)алкилен-;
представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-;
Я7 представляет собой -Н; и
Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где представляет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-; представляет собой окси; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкилен-.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(Со-Сз)алкилен-; и
Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
О представляет собой н-гексилен;
Ζ представляет собой 5-(1Н-тетразолил);
Я6 представляет собой оксиэтил; и группировка -Аг-Я7 представляет собой з,5-дихлорфенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
О представляет собой 3-метиленфенилметил;
Ζ представляет собой карбоксил;
Я6 представляет собой транс-2-н-пропенилен; и группировка -Аг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно числу от 0 до 2;
О представляет собой
-(С3-С5)алкилен-О-(С1 -С3)алкилен-,
-(С5-С7)алкилен-, причем указанный -(С5С7)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила,
-(С2-С4)алкилен-Х-,
-(СН2)-метафенилен-О-(СН2)-, который возможно моно- или дизамещен независимо метокси, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, хлором- или фтором-, или
-(СН2)-мета-фенилен-(СН2)-, который возможно моно- или дизамещен независимо метокси, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, хлором- или фтором-;
Я7 представляет собой -У-Аг2 или -О-Аг2;
V представляет собой связь или -СН2-;
Ζ представляет собой карбоксил, (С1С4)алкоксикарбонил или тетразолил;
Х представляет собой тиенил, тиазолил или фуранил;
К6 представляет собой метилен;
Аг представляет собой фенил, (С5-С7)циклоалкил, фуранил, тиенил, тиазолил или пиридил; 2
Аг2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил, триазолил или пиразолил;
Я1 представляет собой хлор-, фтор-, (С1-С4) алкил или (С1-С4)алкокси, причем указанные (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором-; и каждый из К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, хлор- или фтор-.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(СН2)-метафенилен(СН2)-; 7 2
Я7 представляет собой -Аг2;
Аг представляет собой фенил;
Аг2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил или пиразолил, причем указанный Аг2 возможно моно- или дизамещен независимо Я1 или Я2;
Я1 представляет собой хлор-, фтор-, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси или трифторметокси; и
Я2 представляет собой метокси, хлор- или фтор-.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где
О представляет собой -(СН2)-метафенилен-О-(СН2)-;
Я7 представляет собой -Аг2;
Аг представляет собой фенил;
Аг2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил или пиразолил, причем указанный Аг2 возможно моно- или дизамещен независимо Я1 или Я2;
Я1 представляет собой хлор-, фтор-, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси или трифторметокси; и
Я2 представляет собой метокси, хлор- или фтор-.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
Ζ представляет собой карбоксил; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(циклогексил)фенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
Ζ представляет собой карбоксил; и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(тиазол-2-ил)фенил.
Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где η равно 0;
Ζ представляет собой карбоксил; и группировка -Аг-К7 представляет собой 4(пиразин-2-ил)фенил.
В соответствии с предпочтительным воплощением соединение по изобретению представляет собой
а) (3-{ [(4-циклогексилбензил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусную кислоту;
б) (3-{ [метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино] метил} фенил)уксусную кислоту; или
в) (3 -{[метансульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино] метил} фенил)уксусную кислоту.
Также предпочтительно соединение по изобретению где η равно числу от 0 до 2;
О представляет собой -(С2-С4)алкилен-Х-;
Х представляет собой тиазолил или фуранил; причем указанные тиазолил или фуранил возможно моно- или дизамещены независимо метилом, метокси, фтором-, хлором-, трифторметилом, дифторметокси или трифторметокси;
К6 представляет собой оксиэтилен или пропилен, причем указанный пропилен возможно является мононенасыщенным;
К7 представляет собой -Н;
Аг представляет собой фенил, тиенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидил, имидазолил, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклогептил;
К1 представляет собой галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7) алканоил или (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, причем указанные (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7)алканоил или (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алкил возможно моно-, диили тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; и каждый из К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, фтор- или хлор-.
Также предпочтительно соединение по изобретению, где η равно 0;
Ζ представляет собой карбоксил или (С1С4)алкоксикарбонил;
представляет собой -пропилен-Х-;
Х представляет собой тиазолил;
К6 представляет собой оксиэтилен или пропилен;
группировка -Аг-К7 представляет собой фенил, который возможно моно- или дизамещен независимо фтором-, хлором-, метокси, метилом, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом.
Также предпочтительно соединение по изобретению, как оно описано выше, где
Ζ представляет собой карбоксил;
К6 представляет собой пропилен; и группировка -Аг-К7 представляет собой 3(хлор)фенил.
Также предпочтительно соединение по изобретению, где
Ζ представляет собой карбоксил;
К6 представляет собой оксиэтилен; и группировка -Аг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
Предпочтительное соединение по изобретению представляет собой
а) 2-(3-{ [2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиазол-4-карбоновую кислоту или
б) 2-(3-{ [3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Предпочтительным является способ, где лечат остеопороз, остеотомию, детскую идиопатическую потерю кости или потерю кости, связанную с периодонтитом.
Предпочтителен способ, где лечат остеопороз у человека.
Также предпочтителен способ, где лечат остеопороз, индуцированный глюкокортикоидом, остеопороз, индуцированный гипертиреозом, остеопороз, индуцированный иммобилизацией, остеопороз, индуцированный гепарином, или остеопороз, индуцированный иммуносупрессивным средством.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу наращивания и сохранения костной массы у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Предпочтительно, в данном способе осуществляют заживление кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции, индуцируют вертебральный синостоз или усиливают вытяжение длинных костей, усиливают скорость заживления костного трансплантата или усиливают врастание протеза.
Предпочтителен также такой способ по изобретению, где лечат перелом кости у человека.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция по изобретению для лечения остеопороза, где терапевтически эффективным количеством является количество, которое лечит остеопороз.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для наращивания костной массы, которая содержит количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое увеличивает костную массу, и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция по изобретению для лечения перелома кости, где используют количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое лечит перелом кости.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения состояния, при котором наблюдается низкая костная масса, у млекопитающего, которая содержит количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое лечит состояние низкой костной массы, и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:
а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;
б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента; и
в) фармацевтический носитель.
Предпочтительным воплощением изобретения является вышеописанная фармацевтическая композиция, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен, 6-(4гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил] нафталин-2-ол, {4-[2-(2 -азабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этокси] фенил }-[6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-3-ил]метанон, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль.
Также предпочтительной является фармацевтическая композиция, как она описана выше, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят:
а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и
б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента.
Предпочтительным воплощением является способ, как он описан непосредственно выше, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен, 6-(4-гидроксифенил)-5[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2ол, {4-[2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]фенил}-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо [Ь]тиофен-3-ил]метанон, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтителен также способ, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или фармацевтически приемлемая соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему:
а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента и фармацевтиче ски приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм.
Предпочтительным воплощением является набор, как он описан выше, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, {4-[2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]фенил}-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо [Ь]тиофен-3-ил] метанон, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтителен также набор, как он описан выше, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:
а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;
б) терапевтически эффективное количество анаболического агента, иного чем соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство; и
в) фармацевтический носитель.
Предпочтительна также композиция, где анаболическим агентом, иным чем соединение по п.1, является ЮЕ-1, возможно с ЮЕ-1связывающим белком 3, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, у которого наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят:
а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и
б) терапевтически эффективное количество костного анаболического агента, иного чем соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
Предпочтительным воплощением изобретения является способ, как он описан выше, где анаболическим агентом, иным чем соединение по изобретению, является ЮЕ-1, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему в себя
а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) терапевтически эффективное количество анаболического агента, иного чем соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и
в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм.
Предпочтительным воплощением изобретения является набор, как он описан выше, где анаболическим агентом, иным чем соединение по изобретению, является ЮЕ-1, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста или их фармацевтически приемлемая соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I сн3-(сн2)„-8о, α-ζ νχ ι
I. 7
Кв-Аг-К7 или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где η равно числу от 0 до 5;
группировка СН3-(СН2)П- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду независимо гидрокси, (С1-С4)алкилом или галогеном-;
О представляет собой -(С2-С6)алкилен-^-(С1 -С3)алкилен-, -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3С8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1 -С5)алкилен-,
-(С1 -С5)алкилен-Х-,
-(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-^-Х-(С0-С3)алкилен-, -(С0-С4)алкилен-Х-^-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С 5)алкилен-\У-Х-\У-(С1 -С3)алкилен-, где два присутствующих не зависят друг от друга,
-(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-, -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-(С0-С5)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-^-(С1 -С3)алкилен-,
-(С1 -С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкиленили
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-;
представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил-, -моно-Ы-(С1-С4) алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, Ν(С1 -С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, Ν-(Οι -С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, ^(С^С^алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, -моно-Ν-^ -С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или -моно^-(С|-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех;
Х представляет собой тетрагидрофуранил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое возможно имеет один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо возможно моно- или дизамещено независимо галогеном-, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1С4)алкокси или карбамоилом;
Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С6) алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4тиадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К6 представляет собой связь, (С1-С8)алкилен, тио(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8)алкилен возможно является мононенасыщенным, и где К6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо фтором-, метилом или хлором-;
Аг является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8 членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
К7 представляет собой -Н, -У-Аг2, -8-Аг2, -Ο-Аг2, -8-(С1-С3)-Аг2, -(С1-С3)-8-Аг2 или -(С1С3)-8-(С1-С3)-Аг2, где Аг2 является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8 членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; указанные группировки Аг и Аг2 возможно замещены по углероду, азоту или сере на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбран1 2 3 1 2 3 ными из К , К и К , где К , К и К представляют собой оксо, гидрокси, нитро, галоген-, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4) алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8) алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4) алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-И^-^-С^алкиламино, карбамоил, моно-Ν- или ди-^№(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-Ν- или ди-Ы^-^-С^алкиламиносульфинил;
К1, К2 и К3 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогеномили гидрокси; и
V представляет собой связь или (С1-С3)алкилен, который возможно является мононенасыщенным и возможно моно- или дизамещен независимо гидрокси или фтором-, при условии, что когда К6 представляет собой (С2-С4)алкилен, а К7 представляет собой -Н, и Аг представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1ил, тогда указанные (С5-С8)циклоалкильные заместители не замещены по положению один гидрокси.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:
а) терапевтически эффективное количество соединения, как оно описано непосредственно выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;
б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловой ки слоты или ее фармацевтически приемлемой соли и
в) фармацевтический носитель.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят
а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и
б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему в себя:
а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, нуждающегося в регенерации почки, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса относится к состоянию, при котором уровень костной массы ниже нормального для конкретного возраста, как определено стандартами Всемирной Организации Здравоохранения Оценка риска переломов и ее применение для скрининга постменопаузального остеопороза (1994). Доклад Рабочей группы Всемирной Организации Здравоохранения. Серия технических докладов Всемирной Организации Здравоохранения 843 (^οτίά Неа1111 ОгдашхаОоп 81ибу \Уог1б Неа1111 Огдашхайоп. Л^екктеи! о£ ЕтасШте К1§к апб ίΐδ Лррйсайои ΐο 8стеешид ίοτ Ройтеиораи8а1 О§1еорого515 (1994). Керой о£ а \Уог1б Неайй ОгдашхаОоп 81ибу Отоир. \Уог1б Неа1111 Огдашхайои Тес1нпса1 8епе5 843).
Состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса охватывает первичный и вторичный остеопорозы. Вторичный остеопороз включает в себя остеопороз, индуцированный глюкокортикоидом, остеопороз, индуцированный гипертиреоидизмом, остеопороз, индуцированный иммобилизацией, остеопороз, индуцированный гепарином или остеопороз, индуцированный иммуносупрессивным средством. Охвачены также периодонтальное заболевание, альвеолярная потеря кости, остеотомия и детская идиопатическая потеря кости. Состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса также включает в себя долговременные осложнения остеопороза, такие как искривление позвоночника, потеря роста и протезная хирургия.
Выражение состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса относится к млекопитающему, о котором известно, что оно имеет значительно более высокий, чем средний, шанс развития таких заболеваний, как описано выше, включая остеопороз (например к женщинам после менопаузы, мужчинам старше 60 лет).
Другие применения для наращивания или усиления костной массы включают в себя увеличение скорости заживления переломов кости, усиление успешных трансплантатов кости, заживления кости после лицевой реконструкции, или верхнечелюстной реконструкции, или нижнечелюстной реконструкции, врастания протеза, вертебрального синостоза или вытяжения длинных костей.
Квалифицированные специалисты поймут, что термин костная масса, по существу, относится к массе кости на единицу площади, которую иногда (хотя и не совсем корректно) считают минеральной плотностью кости.
Термин лечение или лечить, используемый в этом документе, включает в себя превентивное (например профилактическое) и паллиативное лечение.
Фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимыми с другими ингредиентами фармацевтического препарата и не причинять вреда реципиенту.
Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, и после введения высвобождают лекарственное средство ίη νίνο химическим или физиологическим способом (например, пролекарство при физиологическом рН, или под действием фермента превращается в требуемую форму лекарственного средства). Типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемый эфиробразующие остатки соединений формулы I включают в себя, но не ограничены заместителями, в которых группировка Ζ представляет собой независимо карбоксил, а свободный водород заменен на (С1-С4)алкил, (С2-С7)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющие от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1(№(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-
H. Н-(С^С’2)алкиламино(С2-С3)алкил (такой как Ь-диметиламинометил), карбамоил(С1 -С2)алкил, Ν,Ν-диСС -С2)алкилкарбамоил(С1 -С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино (С2-С3)алкил.
Типичные 5-6-членные ароматические кольца, возможно имеющие один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы (т.е. Х кольца) представляют собой фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Типичные частично насыщенные, полностью насыщенные или полностью ненасыщенные 5-8-членные кольца, возможно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота (т.е. Аг, Аг1 и Аг2) представляют собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Кроме того, типичными пятичленными кольцами являются фурил, тиенил, 2Н-пирролил, 3Нпирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,
I, 2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил,
1.3.2- диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5оксатиазолил и 1,3-оксатиолил.
Кроме того, типичными шестичленными кольцами являются 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил,
1.3.5- тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,4оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, оизоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил,
1.2.6- оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и
1.3.5.2- оксадиазинил.
Кроме того, типичными шестичленными кольцами являются азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-диазепинил.
Кроме того, типичными восьмичленными кольцами являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Типичные бициклические кольца, состоящие из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, представляют собой индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Ниндолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный), в котором с каждого из концевых атомов углерода удален атом водорода. Примерами таких групп (предполагается, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.
Под галогеном- подразумевается хлор-, бром-, йод- или фтор-.
Под алкилом подразумевается неразветвленный насыщенный углеводород или разветвленный насыщенный углеводород. Примерами таких алкильных групп (предполагается, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопен тил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Под алкокси подразумевается неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, свзязанный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагается, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третбутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.
Термин моно-Ν- или ди-И,И-(С1Сх)алкил..., используемый в этом документе, относится к (С1-Сх)алкильной группировке, взятой независимо, когда она представляет собой ди-И,И-(С1-Сх)алкил...(х является целым числом).
Если не оговорено особо, группировки М, определенные выше, возможно замещены (например, простое указание заместителя, такого как К1, в подродовом или зависимом пункте формулы изобретения не означает, что М всегда замещена группировкой К1, если не сформулировано, что группировка М замещена К1).
Следует понимать, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка могут быть связаны или иным образом присоединены к обозначенному субстрату, посредством различающихся кольцевых атомов без обозначения конкретного места присоединения, то подразумеваются все возможные положения, посредством ли атома углерода, или, например, посредством трехвалентного атома азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4пиридил, термин тиенил означает 2- или 3тиенил и так далее.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим анионы, такие как (но не ограничены ими) хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4-толуолсульфонат. Это выражение также относится к нетоксичным катионным солям, таким как (но не ограничены ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или соли протонированных бензатина (Ν,Ν'дибензилэтилендиамина), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Νметилглюкамина), бенетамина (Ν-бензилфенетиламина), пиперазина или трометамина (2амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола).
Выражения реакционноинертный растворитель и инертный растворитель, используемые в этом документе, относятся к растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами в такой степени, чтобы неблагоприятно действовать на выход требуемого продукта.
Заключенный в скобки знак минус или плюс, используемый в этом документе в номенклатуре, обозначает направление, в котором конкретный стереоизомер вращает плоскость поляризованного света.
Химику средней квалификации будет ясно, что некоторые соединения по данному изобретению будут содержать один или более чем один атом, который может находиться в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, что приводит к стереоизомерам и конфигурационным изомерам. Все такие изомеры и их смеси охвачены данным изобретением. Охвачены также гидраты соединений по данному изобретению.
Химику средней квалификации будет ясно, что некоторые комбинации заместителей, содержащих гетероатом, перечисленные в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например соединения, содержащие ацетальную или аминальную связи). Соответственно, такие соединения менее предпочтительны.
ДТТ означает дитиотреит. ДМСО означает диметилсульфоксид. ЕДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту.
Результатом способов и соединений по данному изобретению является образование кости, приводящий к снижению процента переломов. Данное изобретение вносит значительный вклад в технику, предлагая соединения и способы, которые усиливают образование кости, результатом которого является предупреждение, задержка и/или регрессия остеопороза и родственных костных расстройств.
Другие особенности и преимущества будут очевидны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Вообще, соединения по данному изобретению можно получать способами, которые включают в себя способы, известные в химической технике, особенно в свете описания, которое содержится в этом документе. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению предложены в качестве дополнительных особенностей изобретения и иллюстрируются следующими схемами реакций. Другие способы могут быть описаны в экспериментальной части.
Некоторые заместители (например карбоксил) лучше всего могут быть получены посредством превращения другой функциональной группы (примерами для карбоксила являются гидроксил или карбоксальдегид) на более поздней стадии последовательности синтеза.
Вообще, соединения формулы I, могут быть получены последовательным алкилированием сульфонамида или амида двумя соответствующими алкилгалогенидами или алкилсульфонатами; или восстановительным аминированием амина, содержащего необходимую ки слотную функциональную группу (подходящим образом защищенную), альдегидом с последующим взаимодействием с ацилирующим агентом или сульфонилхлоридом, с последующим гидролизом.
Обычно, соединения формулы I (где О. Ζ, Я6, Аг и Я7 являются такими как описано в разделе «Сущность изобретения») могут быть получены в соответствии со способами, изображенными на схемах 1 и 2, приведенных ниже. Как правило, последовательности включают в себя последовательное алкилирование соответствующего сульфонамида или амида формулы 1 двумя соответствующими алкилгалогенидами или алкилсульфонатами. Следует отметить, что схемы 1 и 2 различаются только порядком присоединения двух алкилирующих агентов. Обычно порядок алкилирования выбирают в зависимости от реакционной способности электрофильной боковой цепи. Для того, чтобы уменьшить степень диалкилирования, которое происходит на первой стадии алкилирования, первой обычно вводят менее реакционноспособную электрофильную боковую цепь. Один из алкилирующих агентов обычно содержит карбоновую кислоту или изостерное соединение кислоты, замаскированные подходящим образом соответствующей защитной группой. На схемах 1 и 2 предшественником кислоты формулы 3 является эфир карбоновой кислоты, где Я представляет собой или неразветвленный низший алкил, предпочтительно метильную или этильную, или трет-бутильную, или фенильную группу. Другие кислотные изостеры можно использовать путем соответствующего видоизменения этих схем с использованием способов, известных квалифицированным специалистам, (например схема 6, которая описывает получение тетразола). Типичными алкилирующими агентами являются первичные, вторичные, бензильные или аллильные, и предпочтительно, алкилбромиды или алкилйодиды.
Сульфонамид или амид формулы 1 превращают в его анион с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия, третбутилат калия и т.д., в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ) или смесь диметилформамид/бензол, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С. Полученный анион алкилируют соответствующим алкилгалогенидом или алкилсульфонатом формулы 2 или 3 (где X' представляет собой галогенид или сульфонат) при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С с образованием соответствующего алкилированного соединения формулы 4 или 5. В некоторых случаях в результате диалкилирования сульфонамида получают разные количества побочного продукта, которые могут быть удалены с использованием хроматографи ческих методик, предпочтительно флэшхроматографией (У.С. δίίΐΐ, Μ. Καίιη, А. МИга, 1. Огд. СНет. 43, 2923, 1978). Соединения формулы 4 и 5 снова превращают в анион с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил) амид калия, трет-бутилат калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ), смесь диметилформамид/бензол или ацетон, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С. Алкилирование (такое, как описано выше) соответствующим вторичным алкилгалогенидом или алкилсульфонатом (соединение формулы 3 или 2) дает соответствующий сложный эфир формулы 6. Сложный эфир формулы 6 гидролизуют до соответствующей кислоты формулы I (в случаях, где Я представляет собой метил или этил) в разбавленном водном основном растворе (предпочтительно гид роксиде натрия или калия в водном этаноле или метаноле), гидроксиде лития в водно-спиртовом растворителе, водном тетрагидрофуране при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С, или описанными способами (Рго1есИпд Огоирз ίη Огдашс §уп1йе818, 8есопб Εάίίίοη, Т.У. Сгеепе апб Р.С.М.
\УПеу апб 8опз, 1пс., 1991).
Схема 1
ХУиК Ιοίιη
1. Основание.
А---ΝΗ2
2ч.ОсновАние
X--К--М
2. X·---О---СО2К
1. ЫаОН
2- Н3ОА = СНз-(СН2)„-8О2К = -К6
М = -Аг-К7
Схема 2
Соединения формулы I (например соединения 13 и 14, где -Я6, -Аг, -Я7, О и Ζ являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения) также могут быть получены из аминов (например, схемы 3-4). Обычно соответствующие исходные амины (соединения формул 9 и 10) являются промышленными продуктами или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам (ТНе
Сйеш181гу о£ Лшто, ΝίίΓΟδο апб ΝΗιό Сотроипбз апб 1Пе1г Иепуайуез, Εά.δ. Ра1аг 1. ХУПеу, №\ν Уогк, 1982). Например, в соответствии со схемами 3 и 4 исходные амины могут быть получены из соответствующих нитрилов формулы 7 и 8. Нитрилы являются или коммерчески доступными, или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам (Каррарой, ТНе С’НетйНу о£ 1Не Суапо Сгоир, 1п1егзс1епсе, №\ν Уогк, 1970; Ра1а1 апб Каррарой, ТНе СНепщНу о£ Еипсйопа1 Сгоирз, р1.2, XV Неу, №\ν Уогк, 1983). Нитрил формулы 7 или 8 восстанавливают таким восстановителем, как комплекс борантетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид, алюмогидрид лития, или гидрируют в присутствии никеля Ренея или платинового или палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от прибилизительно 0°С до приблизительно 50°С. Полученный амин формулы 9 или 10 превращают или в сульфонамид, или в амид формулы 11 или 12 обработкой (ацилированием) хлорангидридом или сульфонилхлоридом в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, пиридин или 4-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С. Альтернативно, для получения соединений формулы 11 или 12 сочетание аминов формул 9 или 10 с карбоновыми кислотами удобно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), при помощи такого реагента для реакции сочетания, как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭКД) или 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ЦКД), в присутствии гидрата 1гидроксибензотриазола (ГБТ). В случае, когда амин существует в виде гидрохлоридной соли, к реакционной смеси предпочтительно добавляют один эквивалент подходящего основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, сочетание можно осуществлять с таким реагентом для реакции сочетания, как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ) в инертном растворителе, таком как метанол. Такие реакции сочетания обычно проводят при температурах от приблизительно -30°С до приблизительно 80°С, предпочтительно от 0°С до 25°С. Изучены другие условия для получения пептидов реакцией сочетания (НоиЬепХУеу1, Уо1. XV, рай II, Е. ХУшъсН, Εά., Сео где ТНе ί те Vе^1ад, 1974, §1ийдай). Алкилирование и, если требуется, реакция снятия защиты с соединения формулы 11 или 12, как изображено на схемах 1 и 2, приводит к соответствующей кислоте - соединению формулы 13 и 14.
Амины формулы 9 и 10 также могут быть получены восстановлением амидов формулы 15 и 16. Восстановление можно успешно выполнять с использованием таких реагентов, как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид или гидрид диизобутилалюминия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от прибилизительно -78°С до приблизительно 60°С.
Амины формулы 9 и 10 также могут быть получены из соответствующих нитропредшест венников восстановлением нитрогруппы с использованием таких восстановителей, как цинк/ НС1, гидрированием в присутствии никеля Ре нея, палладиевого или платинового катализатора, и других реагентов (Ρ.Ν. Ку1апбег Нубгодепайоп МеШобз, Лсабетк Ргезз, №\ν Уогк, 1985).
Схема 3
О /М η2ν к [Н] [Н] η2ν
АС!
Основание.
•со2н
1. №Н
2. х'—а—со2н
3.
А\
Ν' н
А = СН2-(СН2)„-8О2К--К6
М = -Аг-К7
Схема 4
Описание и получение других аминов и алкилирующих агентов, пригодных для упомянутых выше синтезов, описаны ниже в разделе “Препараты”.
Альтернатива к описанной выше химии алкилирования для получения соединений формулы I (где -К6, -Аг, -К7 и О являются такими, как описано в разделе “Сущность изобретения”) включает в себя восстановительное аминирование амина, содержащего необходимую кислотную функциональную группу (подходящим образом защищенную), альдегидом, и показана на схеме 5. Альтернативно, альдегид может содержать кислотную функциональную группу для сочетания с амином.
Восстановительное аминирование обычно проводят таким восстановителем, как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, предпочтительно при рН от 6 до 8. Реакцию обычно проводят в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температурах от приблизительно -78°С до приблизительно 40°С (А. АЬйе1-МадИ, С. МагуапоГГ, К. Сагкоп, Те1гайейгоп Ьей. 39, 31, 5595-5598, 1990). Другие условия включают в себя использование изопропилата титана и цианоборогидрида натрия (К.1. Майкоп е! а1, 1. Огд. СНет. 1990, 55, 2552-4) или предварительное образование имина в условиях дегидратации, а затем восстановление. Полученный амин формулы 42, 42А превращают в требуемый сульфонамид или амид реакцией сочетания с хлорангидридом, сульфонилхлоридом или карбоновой кислотой, как изображено на схемах 3 и 4. Если требуется, то гидролиз дает соответствующую кислоту.
η2ν—а—со2н ОНС—к—м Схема 5 И ΗΝ--О--со2н к м 42
АС!
А\ N--О--СО2Н | МаОН А\ Ν- —а—со2н
2. Н3О- к
м I м
13
—со,н * 1.Ν30Η
м 2. Н3О* Α~Νχ О--СО2К
АС1 Оано^о-ные
Η2Ν—к—м н Ηίψ ~ \ Ό—со2н
ОНС--о--СО2Н
А = СН3-(СН2)п-8О2· к = -к6
М = -Аг-К7
Описание и использование альдегидов, пригодных в упомянутой выше схеме 5, можно обнаружить в разделе “Препараты”.
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. тетразолов формулы 60, где -К6, -Аг, -К7 и О являются такими, как описано выше) изображен на схеме 6. Для того, чтобы получить соединения формулы 59, исходный сульфонамид или амид формулы 4 алкилируют соответствующим алкилгалогенидом или сульфонатом (где X' представляет собой галогенид или сульфонат), предпочтительно первичным, вторичным, бензильным или аллильным алкилбромидом, йодидом или сульфонатом, который содержит нитрил. Алкилирование успешно проводят обработкой соединения формулы 59 основанием, таким как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис (триметилсилил)амид калия, трет-бутилат калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, смесь диметилформамид/бензол или ацетон. Алкилирование происходит при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С. Предпочтительные условия для превращения полученного нитрила в тетразол формулы 60 включают в себя обработку оксидом дибутилолова и триме тилсилилазидом в толуоле при нагревании с обратным холодильником (8.1. ХУШепЬегдег апй В.О. Эоппег, 1. Огд. СНет. 1993, 58, 4139-4141, 1993).
Обзор альтернативных способов получения тетразолов см. в Ρ.Ν. Вийег, Те1гахо1ек, Сотргейепкгуе Сйетщйу; Ройк. К.Т. Ей.; Регдатоп Ргекк: ОхГогй, 1984, Уо1.5, рр 791-838.
Схема 6
1. №Н
А--N--К--М -=------- А--N--О--ΟΝ Н 2· О—ΟΝI /К χ·М 59 (ВизЗп)гО
ΤΜ5Ν3 толуол
А = СН3-(СН2)п-8О2К = -К6
М = -Аг-К7
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (где -К6, -Аг, -К7 и О являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения) изображен на схеме 7. Сложные эфиры формулы 46 могут быть полу чены с использованием методик, описанных ранее (схемы 1 и 2). Последующее Неск сочета ние этого промежуточного соединения с арилгалогенидом (предпочтительно арилбромидом или арилйодидом), арилтрифлатом или с кольцевой системой, которая содержит винилбромид, йодид или трифлат, выполняют с палладиевым катализатором, таким как ацетат палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии триалкиламина, такого как триэтиламин. В некоторых случаях в реакционную смесь может быть добавлен триарилфосфин. Реакцию обычно осуществляют в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 150°С (Κ.Ε. Неск, Сотр. Огд. §уп., Уо1. 4, Ск. 4.3, р. 833; Эауех апб На11Ьегд, Скет. Реу. 1989, 89, 1433). Если требуется, то соединения формулы 47 могут быть гидролизованы до соответствующей кислоты. Альтернативно, соединения формулы 47 можно гидрировать и, если требуется, далее гидролизовать до соответствующей кислоты формулы 49. Предпочтительные условия гидрирования включают в себя использование палладиевого или платинового катализатора в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С. В случаях, когда М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование будет приводить к насыщенной кольцевой системе.
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (где -Κ6, -Аг, -Κ7 и О являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения, и Κ является таким, как описан для схем 1 и 2) изображен на схеме 8. Соединения формулы 51 могут быть получены, как избражено на схемах 1 и 2, алкилированием соединений формулы 5 электрофилом формулы 2, который содержит соответствующую функциональную группу на кольце М, для последующего превращения в альдегид. Например, электрофилы формулы 2 (схема 2) могли бы содержать защищенную спиртовую группу на кольце М, с которой после алкилирования, можно снять защиту и окислить до альдегида с использованием реагентов, известных квалифицированным специалистам, с образованием соединений формулы 51. Альтернативный способ заключается в алкилировании электрофилом формулы 2, где М содержит винильную группу. После алкилирования окислительное расщепление двойной связи дает требуемый альдегид формулы 51. Окислительное расщепление можно выполнить каталитическим превращением двойной связи в 1,2-диол оксидом осмия (IX) и
Ν-метилморфолином, а затем окислительным расщеплением до альдегида с использованием периодата натрия. Альтернативно, окислительное расщепление через озонолиз, а затем вос становление с использованием таких реагентов, как метилсульфид, трифенилфосфин, цинк/уксусная кислота или тиомочевина, будет приводить к требуемому альдегиду формулы 51. Присоединение ЬМе1а1, где ЬМе1а1 представляет собой любой металлорганический реагент, такой как литийорганический реагент или реагент Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 80°С, а затем гидролиз сложного эфира, как описано выше, приводит к соединению формулы 50.
Схема 8
А N—а СО2Н
1. 1Ме<а1 |
2.
А=СН3-(СН2)„-5О2К = -В6 М = -Аг-к7
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (где -Κ6 и О являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения) изображен на схеме 9. Соответствующий сульфонамид или амид формулы 5 алкилируют в условиях, изображенных на схемах 1 и 2, электрофилом, который содержит ароматический бромид или йодид или кольцевую систему, которая содержит винилбромид или йодид (ЛГ1) с образованием соединений формулы 53. Сочетание Сузуки-типа соединения формулы 53 с арилбороновой кислотой (Аг2) дает соединения формулы 53а (обзор Сузуки-реакции: Α.Κ. Магйп апб Υ. Уапд, Лс1а Скет. §сапб., 1993, 47, 221). Реакцию сочетания успешно выполняют с использованием прибли зительно двух эквивалентов основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид таллия, фосфат калия или метилат натрия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия, хлорид палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или [1,4-бис(дифенилфосфин)бутан]палладий(0). Реакция может протекать в водноспиртовых растворителях (метанол или этанол), водном тетрагидрофуране, водном ацетоне, водном диметиловом эфире гликоля или водном бензоле при температурах в пределах от приблизительно 0°С до приблизительно 120°С. Когда Αη представляет собой частично насыщенное кольцо, то, для того, чтобы получить насыщенную кольцевую систему, на этой стадии выполняют восстановление кольца. Условия для выполнения этого превращения включают в себя гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в спиртовом растворителе (этанол или метанол) и/или этилацетате. Эфирный гидролиз соединений формулы 53 а, если требуется, дает соответствующую кислоту. Полученные кислоты могут содержать функциональные группы на любой из кольцевых систем (Άτι или Аг2), которые можно изменять способами, известными ным специалистам. Примеры показаны на схеме 10.
Схема 9
1. №Н квалифицировантаких изменений а—ν—а· н •со2р сочетается с множеством ароматических спиртов (М представляет собой ароматическое кольцо) в условиях М118оиоЬи (О. МйзопоЬи, 8уп111с818, 1, 1981). Обычно реакцию сочетания успешно выполняют присоединением такого агента для реакции сочетания, как трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) или диизопропилазодикарбоксилат, в инертных растворителях, таких как метиленхлорид или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. Если требуется, то последующий гидролиз приводит к соответствующей кислоте.
А\
N--о--СО2Р
Схема 11 А\,
Αγ2ΒϊΟΗ)2 Рй осне^лние.
А--N--О--СО2Р К^Г' '
I 53а АГ;
ΡΡίι3
М-ОН ______Г.
ОЕАО
А = СН3-(СН2)п-8О2К = -К6
Соединения формулы 54, которые содержат альдегидную функциональную группу, могут быть получены способами, изображенными на схемах 8 и 9. В соответствии со схемой 10 обработка соединения формулы 54 соответствующим металлорганическим реагентом (ЬМеталл), таким как литиийорганический реагент или реагент Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 80°С, а затем гидролиз сложного эфира дают соединения формулы 56 (где -В6 и О являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения, и Άτι и Аг2 являются такими, как описано на схеме 9). Альтернативно, восстановление альдегида, а затем гидролиз дают соединения формулы 55.
А-СНэЧСНД-8Ог
К = -К6 И = -Аг-К’
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 106, где -К6, -Аг, -К7 являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения, и К является таким, как описано на схемах 1 и 2, и соответственно аналогичных кислот) изображен на схеме 12. Соединение формулы 12 присоединяют к соединению формулы 105 (где Х представляет собой ароматическое кольцо, такое как бензольное кольцо или тиофеновое кольцо) в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или неорганической кислоты, такой как соляная кислота. Если требуется, то сложный эфир формулы 106 можно превратить в соответствующую кислоту гидролизом или реакцией снятия защи-
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 57, где -К6 и О являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения, и К является таким, как описано на схемах 1 и 2, и соответственно аналогичных кислот) изображен на схеме 11. Исходный спирт формулы 58 может быть получен способом, изображенным на схемах 1 и 2. Промежуточное соединение 58 ты.
I
М 106
А = СНз-(СН2)п-5О2К = -К6 М = -Аг-К’
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 107 или 108, где О является таким, как описано в разделе Сущность изобретения, и соответственно аналогичных кислот) изображен на схеме 13. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают соответствующей системой замещенных ароматических колец, М, такой как 4-этоксибензол или тиофен, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или неорганической кислоты, такой как соляная кислота, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С с образованием соединения формулы 107, которое впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано
Схема 12
А--N
I К—-М
102
Ό у _ Ко.алвл-»а.
♦ ч^ух'СОгЙ Льюиса.
105 огН* выше, с образованием соответствующей кислоты. Альтернативно, хлорметильные соединения формулы 104 можно обработать кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещен винилсиланом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от приблизительно -50°С до приблизительно 50°С с образованием соединений формулы 108, которые впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано выше, с образованием соответствующей кислоты. Если требуется, то восстановление двойной связи можно выполнять при условиях, изображенных на схеме 7.
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 109, где О. Я, -Аг и -Я7 являются такими, как описано выше, и, следовательно, соответствующих кислот) изображен на схеме 14. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещенным аллилсиланом в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С с образованием соединений формулы 109, которые впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано выше.
Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 112, где О- Я, -Аг и -Я7 являются такими, как описано выше, и, следовательно, соответствующих кислот) изображен на схеме 15. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают сульфиновой кислотой формулы 111 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно -30°С до приблизительно 50°С с образованием соединений формулы 112, которые впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано выше, с образованием соответствующей кислоты.
Схема 15
111
А = СНз-(СН2)„-8О2М = -Аг-к’
Препараты
Амины, амиды и сульфонамиды Некоторые амиды или сульфонамиды формул 21, 22 и 23 (где и Ζ являются такими, как описано в разделе “Сущность изобретения”, а Х и М являются ароматическими или насыщенными кольцевыми системами) могут быть получены в соответствии со схемой 18. Алкиниламиды или сульфонамиды формул 25, 26 и 27 получают реакцией сочетания алкинилсульфонамида или амида формулы 24 с ароматическим или винилгалогенидом, предпочтительно ароматическим или винилбромидом или йодидом (где и Ζ являются такими, как определено выше, и где Х и М представляют собой ароматическую или частично насыщенную кольцевую систему). Реакцию сочетания обычно выполняют в присутствии йодида меди, палладиевого катализатора, такого как хлорид палладия, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис (трифенилфосфин)палладий(0), и амина, такого как триэтиламин, диизопропиламин или бутиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С. Полученные алкины формулы 25, 26 и 27 можно превратить в соответствующие алканы формулы 21, 22 или 23 гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализатора и в растворителях, таких как метанол, этанол и/или этилацетат, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С. Альтернативно, алкин можно превратить в цис-алкен с использованием Ьшб1аг катализатора (Рб-СаСО3-РЬО). В случае, где М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование будет превращать М в полностью насыщенную кольцевую систему. Алкилирование и реакция снятия защиты, как изображено на схемах 1 и 2, приводят к соответствующим соединениям формулы
I.
Схема 18
В соответствии со схемой 19 соединения формулы 33 (где А и Х являются такими, как описано в разделе “Сущность изобретения”) могут быть получены из подходящего амина формулы 32 (например метоксиарилалкиламина). Амины формулы 32 являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам (например схема 4), и их превращают в амиды или сульфонамиды формулы 31 способами, например, изображенными на схемах 3 и 4. Полученный сложный ароматический метиловый эфир формулы 31 подвергают реакции снятия защиты при помощи таких реагентов, как трибромид бора, гидрохлорид пиридиния, бромоводород/уксусная кислота, или других описанных в литературе реагентов (Рго1ес1тд Сюирз ίη Огдашс §уп!йе818, 8есопб Εάίίίοη, Т.У. Сгеепе ηηά Р.С.М. ХУиК Ιοίιη ХУПеу ;·ιηά 8οηβ, 1пс., 1991). Алкилирование сложным бромалкиловым эфиром с использованием мягкого основания, такого как карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетон, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С приводит к требуемому амиду или сульфонамиду формулы 33.
Схема 19
А - СН3-(СН2)„-50г
Алкилирующие агенты
Для синтеза требуемых алкилирующих агентов, используемых в вышеупомянутых методиках, существуют многочисленные способы, которые известны квалифицированным специа листам (ТНе Сйеш1з1гу о£ (Не ί’;πΓοη-Η;·ι1ο^η Βοηά, Εά. 8. Ра1а1, 1. XVНеу. Ыете ΥογΚ, 1973; ТНе Сйеш1з1гу ο£ НаМез, Рвеи^-НаМез, αηά А/Иез, Εάβ. 8. Ра1а1 апб Ζ. Яаррарοή, 1. ХУПеу, Ыете ΥογΚ, 1983). Некоторые примеры изображены на схемах 20-26. Как изображено на схеме 20, толильные или аллильные субстраты можно превратить галогенированием в бензил- или аллилбромиды (где М, X, V и Ζ являются такими, как описано в разделе “Сущность изобретения”). Эту реакцию обычно выполняют Νбромсукцинимидом (БСИ) в присутствии инициатора радикалов, такого как ΑΙΒΝ или пероксид, предпочтительно перекись бензоила. Альприблизительно тернативно, реакцию может инициировать свет. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод или хлороформ, при температуре от 50°С до приблизительно 100°С.
Схема 20
Схема 21 показывает синтез алкилирующих агентов, используемых для получения соединений формулы Ι, где М представляет собой биарильную или арилциклическую группу. Сочетание Сузуки-типа арилйодида или бромида или кольцевой системы, содержащей винилбромид или йодид (Аг2) с метиларилбороновой кислотой (Аг1) при условиях, изображенных на схеме 9, дает соединения формулы 34. В случае, когда применяют винилбромид или йодид, соединения формулы 34 можно восстанавливать с образованием полностью насыщенного кольца. Восстановление выполняют гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализаторов, обычно в протонных растворителях (метаноле или этаноле), тетрагидрофуране или этилацетате. Галогенирование метильной группы с использованием реагентов и при условиях, как описано в схеме 20, дает алкилирующие агенты формулы 35.
Схема 21
Другим общепринятым способом для получения алкилгалогенидов является галогенирование спирта или производного спирта. Спирты являются коммерчески доступными, или они могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам. Например, на схеме 22 карбоновую кислоту или эфир восстанавливают до спирта с использованием таких реагентов, как борогидрид натрия, алюмогидрид лития, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид, и т. д. Соответствующие алкилхлориды обычно получают из спиртов при помощи таких реагентов, как хлороводород, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, хлорангидрид фосфорной кислоты или трифенилфосфин/четыреххлористый углерод. Для получения алкилбромидов спирт обычно обрабатывают такими реагентами, как бромоводород, трибромид фосфора, трифенилфосфин/ бром или карбонилдиимидазол/аллилбромид (Катуо, Т., Нагаба, Н., Ыхика. К. С’Нет. РНагт. Ви11. 1983, 38, 4189). Для получения алкилйодидов спирт обычно подвергают взаимодействию с такими реагентами, как трифенилфосфин/йод/имидазол или йодоводород. Алкилхлориды можно превращать в более реакционноспособные алкилбромиды или алкилйодиды обработкой неорганической солью, такой как бромид натрия, бромид лития, йодид натрия или йодид калия, в растворителях, таких как ацетон или метилэтилкетон. Алкилсульфонаты также можно применять в качестве электрофилов или можно превращать в алкилгалогениды. Сульфонаты получают из спирта с использованием мягкого основания, такого как триэтиламин или пиридин, и сульфонилхлорида в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир. Превращение в галогенид выполняют обработкой неорганическим галогенидом (йодидом натрия, бромидом натрия, йодидом калия, бромидом калия, хлоридом лития, бромидом лития и т.д.) или галогенидом тетрабутиламмония.
Схема 22 о
м = -Аг-К7
Коричные кислоты или сложные эфиры являются коммерчески доступными и их можно превращать в алкилирующие агенты формулы 37 или 38 следующим образом (схема 23). Производные коричной кислоты или сложного эфира восстанавливают в присутствии палладиевого или платинового катализаторов обычно в протонных растворителях (например метаноле или этаноле), тетрагидрофуране или этилацетате. Восстановление и превращение в алкилгалогенид или сульфонат, как изображено на схеме 22, дает соединение формулы 38. Если возможно, то коричные кислоты или сложные эфиры прямо превращают в спирты формулы 39 обработкой такими реагентами, как алюмогидрид лития, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Альтернативно, коричную кислоту или сложный эфир можно восстанавливать до аллильного спирта формулы 40 с использованием таких реагентов, как алюмогидрид лития/хлорид алюминия, гидрид диизобутилалюминия или борогидрид лития. Превращение в аллилгалогенид или сульфонат, как изображено на схеме 22, дает реагенты формулы 37.
Получение алкилирующих агентов формулы 41 (где и М являются такими, как описано выше в разделе “Сущность изобретения”) изображено на схеме 24. Соединения формулы 42 алкилируют рядом оснований, выбор которых зависит от природы и М. Некоторыми предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис (триметилсилил)амид калия и трет-бутилат калия и т.д. Обработка полученного аниона рядом диалкилгалогенидов приводит к требуемым алкилирующим агентам формулы 41. Для получения соединений, где представляет собой кислород, и М представляет собой ароматическое кольцо, предпочтительные условия включают в себя образование с гидроксидом натрия аниона алкоголята, а затем присоединение дигалогеналкана, например, дибромалкана. Реакцию обычно выполняют в воде при от приблизитель но 75°С до приблизительно 125°С.
н«—м
Схема 24
1. ОСНово.Ки.е
Ζ Г
X Вг. I
νν—м
X = С1, Вг
М = -Аг-К’
Альдегиды, применяемые для химии, описанной на схеме 5, являются коммерчески доступными или могут быть получены из доступных промежуточных соединений способами, известными квалифицированным специалистам.
Схема 25 показывает типичный способ, используемый для получения оксиальдегидов формулы (где М в схеме 5 содержит алкильную группу, замещенную гидрокси). Обработка диальде гида, где один из альдегидов защищен в виде ацетали формулы 44 (где ΘΒ группы являются традиционными заместителями, используемыми в ацетальной защитной группе), металлоргани ческим реагентом (ЪМеталл), предпочтительно литийорганическим реагентом или реагентом Гриньяра, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, дает соединения формулы 45. Последующий гидролиз ацетали в мягкой кислой среде, например, разбавленной соляной кислоте, смоле АтЬег1ук1-15, силикагеле или других реагентах, дает требуемые оксиальдегиды формулы 43 (Рго1есПпд Сгоирк 1и Огдашс ^уиШеык, 8есоиб ΕάίΙίοη, Т.У. Сгееие аиб Р.С.М. ХУиК 1оЬи \УПеу аиб 8ои5, 1ис., 1991).
Схема 25 он
н3о' он
М = -Аг-К’
Хлорметильные промежуточные соединения
Промежуточные хлорметильные соединения могут быть получены, как изображено на схемах 26 и 27. Обычно соответствующий сульфонамид или карбоксамид формулы 101 или 103 обрабатывают эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, с подходящим катализатором, таким как НС1, хлорид цинка или триметилсилилхлорид, при температурах в пределах от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С с образованием хлорметильных производных формулы 102 и 104, соответствен но.
Схема 26
Квалифицированым специалистам будет ясно, что антирезорбтивные агенты (например прогестины, полифосфонаты, бифосфонат(ы), агонисты/антагонисты эстрогена, эстроген, комбинации эстроген/прогестин, Ргетапи, эстрон, эстриол или 17α- или 17в-этинилэстардиол) можно применять вместе с соединениями по данному изобретению.
Типичные прогестины являются коммерчески доступными и включают в себя: алгестон ацетофенид, алтреногест, амадинонацетат, анагестонацетат, хлормадинонацетат, цингестол, клогестонацетат, кломегестонацетат, делмадинонацетат, десогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этинерон, этинодиолдиацетат, этоногестрел, фторгестонацетат, гестацион, гестоден, гестоноронкапроат, гестринон, галогенпрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, медроксипрогестеронацетат, меленгестролацетат, метинодиолдиацетат, норетиндрон, норетиндронацетат, норетинодрел, норгестимат, норгестомет, норгестрел, оксогестонфенпропионат, прогестерон, хингестанолацетат, хингестрон и тигестол.
Предпочтительными прогестинами являются медроксипрогестерон, норетиндрон и норетинодрел.
Типичные полифосфонаты, ингибирующие резорбцию кости, включают в себя полифосфонаты известного типа (патент США 3683080, выданный 8 августа 1972, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Предпочтительными полифосфонатами являются геминальные дифосфонаты (также называемые бисфосфонаты). Динатрийтилудронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Ибандроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Алендронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Другими предпочтительными полифосфонатами являются 6амино-1-гидроксигексилиден-бисфосфоновая кислота и 1-гидрокси3(метилпентиламино)пропилиденбисфосфоновая кислота. Полифосфонаты можно вводить в виде кислоты, или в виде растворимой соли щелочного металла, или щелочно-земельного металла. Также включают гидролизуемые сложные эфиры полифосфонатов. Конкретные примеры включают в себя этан-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту, метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, этан-2-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-М,Ы-диметил-3амино-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3,3-диметил-3 -амино-1-гидрокси1,1 -дифосфоновую кислоту, фениламинометандифосфоновую кислоту, Ν,Ν-диметиламинометандифосфоновую кислоту, М2-гидроксиэтил) аминометандифосфоновую кислоту, бутан-4амино-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, пентан-5-амино-1 -гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли.
В частности, соединения по данному изобретению могут быть объединены с агонистом/антагонистом эстрогена у млекопитающего. Любой агонист/антагонист эстрогена можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют обновление кости и предупреждают потерю кости. В частности, в этом документе агонисты эстрогена определены как химические соединения, которые способны связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего и имитировать действия эстрогена в одной или более чем одной тканях. В этом документе антагонисты эстрогена определены как химические соединения, которые способны связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего, и блокировать действия эстрогена в одной или более чем одной тканях. Квалифицированные специалисты легко определяют такие активности по данным стандартных анализов, включая анализ связывания с рецептором эстрогена, стандартными костными гистоморфометрическими и денситометрическими методами (Епквеп Е.Р. с1. а1, Вопе Шв1отогр1ютс1гу. Яауеп Ргевв, №\ν Уогк, 1994, рдев 1-74; Снег §5. е1. а1., ТНе Иве о£ ОиаЕЕпегду XЯау АЬвогрЕотеЕу 1п Ашта1в, Ιην. ЯабюЕ, 1996, 31(1):50-62; \\ аНпег Η.\. апс! Роде1тап I., ТНе Еνа1иаΐοη о£ Ов1еорогов1в: ОиаЕЕпегду XЯау АЬвогрЕотеЕу т СНшса1 РгасНсе., Магйп ЭппН/ ИЛ, Ьопбоп 1994, радев 1-296). Ряд этих соединений описаны и упоминаются ниже.
Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен: (фенол, 3[1-[4[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил1-бутенил]-, (Е)-) и ассоциируемые с ним соединения (патент США 5047431, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен: (этанамин, 2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил) фенокси]-Ы,Х-диметил-, (Ζ)-2-, 2-гидрокси1,2,3пропантрикарбоксилат (1:1) и ассоциируемые с ним соединения (патент США 4536516, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Другим родственным является 4-гидрокситамоксифен (патент США 4623660, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен: (метанон, [6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиен
3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-, гидрохлорид) (патент США 4418068, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Другим предпочительным агонистом/ антагонистом эстрогена является торемифен: (этанамин, 2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил) фенокси]-Ы,Х-диметил-, (Ζ)-, 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоксилат (1:1) (патент США
4996225, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман: 1-[2[[4-(метокси2,2-диметил-3-фенилхроман-4-ил)фенокси]этил]пирролидин (патент США
3822287, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Также предпочтительным является левормелоксифен.
Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен: пирролидин, 1-[-[4-[[1-(4-йодфенил)-2фенил-1-бутенил]фенокси]этил] (патент США 4839155, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]нафталин-2-ол (патент США 5484795, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является {4-[2-(2-аза-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил)-этокси]-фенил }-[6-гидрокси2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-3-ил]метанон (публикация РСТ № \О 95/10513, переуступленная компании РПхег 1пс.).
Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является С\5638: 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловая кислота (\11воп, Т.М. апб со^огкегв, ЕпЛосппо1оду 1997,138, 9, 3901-3911).
Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя другие соединения, как они описаны в надлежащим образом переуступленном патенте США 5552412, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки. Особенно предпочтительными соединениями, описанными в нем, являются цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1- [6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Описаны другие агонисты/антагонисты эстрогена (патент США 4133814, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известны производные 2фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида (патент США 4133814).
Квалифицированным специалистам будет ясно, что другие костные анаболические агенты (агенты, увеличивающие костную массу) могут быть использованы в сочетании с соединениями по данному изобретению. Известно, что агентом, наращивающим костную массу, является соединение, которое наращивает костную массу до уровня, который выше, чем порог перелома кости (\огй НеаНН ОгдашхаПоп 8ййу \\ог1П НеаНН ОгдашхаПоп, А88е88теп! о£ Ргасйге К18к апб ίΐδ АррНсайоп !о 8сгеешпд £ог Ро81тепораи8а1 О81еорого818 (1994). Керой о£ а \НО 8ййу Сгоир. \Уог1б НеаНН ОгдашхаРоп ТесНшса1 8епе8 843).
Любой простагландин или агонист/антагонист простагландина можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению (изобретение будет включать в себя применение двух разных соединений формулы I по данному изобретению). Квалифицированные специалисты поймут, что также можно применять 1СР-1, с или без 1СР-1-связывающего белка 3, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста. Следующие абзацы более детально описывают типичные вторые соединения по данному изобретению.
Любой простагландин можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин простагландин относится к соединениям, которые являются аналогами природных простагландинов РСЭ1, РСО2, РСЕ2, РСЕ! и РСР2, которые можно применять при лечении остеопороза. Эти соединения связываются с рецепторами простагландина. Квалифицированные специалисты легко определяют такое связывание по данным стандартных анализов (например, Ап 8. е! а1., С1ошпд апб Ехргез81оп о£ !Не ЕР2 8иЫуре о£ Нитап Кесер1ог8 £ог Рго81ад1апШп Е2, ВюсНеписа1 апб ВюрНу81са1 Кезеагсй Соттишсайопз, 1993, 197(1): 263-270).
Простагландины представляют собой алициклические соединения, родственные основному соединению простаноидной кислоте. Атомы углерода основного простагландина нумеруют последовательно от карбоциклического атома углерода по циклопентильному кольцу к концевому атому углерода на соседней боковой цепи. Обычно соседние боковые цепи находятся в транс ориентации. Наличие оксогруппы при С-9 циклопентильной группировки служит признаком простагландина в пределах Е класса, тогда как РСЕ2 содержит транс ненасыщенную двойную связь по положению С1з-С14 и цис двойную связь по положению С5-С6.
Известен ряд простагландинов, на которые ссылаются ниже, однако, квалифицированным специалистам будут известны и другие простагландины. Известны типичные простагландины (патент США 4171331 и 3927197, раскрытие которых приводится в настоящем документе посредством ссылки).
ТНе Ко1е о£ Рго81ад1апШп8 ш Вопе ш У1уо(Ыопйш е! а1., Рго81ад1апбш8 Ьеикойгепе Е88епйа1 Райу АсЙ8 41, 139-150, 1990) является обзором костных анаболических простагландинов. ТНе 1п У1уо АпаЬоНс Асйоп8 о£ Рго81ад1апЙШ8 1п Вопе Пее апб Ма, Вопе, 21: 297-304) является современным обзором костного анаболического действия простагландинов.
Любой агонист/антагонист простагландина можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин агонист/антагонист простагландина относится к соединениям, которые связываются с рецепторами простагландина (например, к\. Кедап е! а1., С1ошпд о£ а №уе1 Нитап Рго81ад1ап<йп КесерЮг хгйН С’11агас1еп8Рс8 о£ !Не РНагтасо1од|са11у ЭеПпеб ЕР2 8иЫуре, Мо1еси1аг РНагтасо1оду, 46: 213-220, 1994) и имитируют действие простагландина 1п νί\Ό (например стимулируют образование кости и увеличивают костную массу и прочность). Квалифицированные специалисты легко определяют такие действия по данным стандартных анализов (Епк8еп Е.Р. е! а1., Вопе Н181отогркотейу, Кауеп Рге88, Νονν Уогк, 1994, раде8 1-74; Снег 8.1. е! а1., ТНе И8е о£ Эпа1Епегду Х-Кау АЬ8огрйоте1гу 1п Ашта18, 1пу. Кайо1., 1996, 31(1): 50-62; \\аНпег Н.\. апс! Роде1тап I., ТНе Еуа1иайоп о£ О81еорого818: Эпа1 Епегду Х-Кау АЬ8огрйотейу ш С11шса1 Ргасйсе., Майт ЭппИх ЬЙ., Ьопбоп 1994, раде8 1-296). Описан ряд этих соединений, на которые ссылаются ниже, однако, квалифицированным специалистам будут известны и другие агонисты/антагонисты простагландины. Типичные агонисты/антагонисты простагландина раскрыты следующим образом.
Известно, что 2-дезкарбокси2-(тетразол-5ил)-11-дезокси-15-замещенные-омега-простагландины являются полезными относительно активности образование кости (надлежащим образом переуступленный патент США 3932389, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Известно, что 16-арил-13,14-дигидро-РСЕ2 п-бифениловые сложные эфиры являются полезными относительно активности образование кости (надлежащим образом переданный патент
США 4018892, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Известно, что 2,3,6-замещенные-4-пироны являются полезными относительно активности образование кости (надлежащим образом переданные патенты США 4219483 и 4132847, раскрытие которых приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Известно, что 16-арил-13,14-дигидро-РСЕ2 п-бифениловые сложные эфиры являются полезными относительно активности образование кости (патенты США 4000309 и 3982016, раскрытие которых приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Известно, что замещенные циклопентаны являются полезными относительно активности образование кости (патент США 4621100, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Известно, что циклопентаноны являются полезными относительно активности образование кости (патент США 5216183, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки).
Фторид натрия можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин фторид натрия относится к фториду натрия во всех его формах (например фторид натрия медленного высвобождения, фторид натрия пролонгированного высвобождения). Описан фторид натрия пролонгированного высвобождения (патент США 4904478, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Квалифицированные специалисты легко определяют активность фторида натрия по биологическим протоколам (например, Епкзеп Е.Е. е! а1., Вопе Н1з!ототрЬоте1ту, Яауеп Ргезз, №\ν Уотк, 1994, радез 1-74; Спет 8.1. е! а1., ТНе Изе о! ОнаНЕпегду Х-Яау АЬзогрРотеРу 1п Аштак, Ιην. ЯаРю1., 1996, 31(1): 5062; Уаппег Н.У. апР Еоде1тап I., ТНе Еνа1иаΡоη о! Оз!еоротоз1з: Ииа1 Епегду Х-Яау АЬзотрРотеРу ίη С11шса1 РгасРсе., МатРп Όυηίΐζ Ь!Р., ЬопРоп 1994, радез 1-296).
Любой паратиреоидный гормон (ПТГ) можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин паратиреоидный гормон относится к паратиреоидному гормону, его фрагментам или метаболитам, и его структурным аналогам, которые могут стимулировать образование кости и увеличение костной массы. Также включают пептиды, родственные паратиреоидному гормону и активные фрагменты и аналоги пептидов, родственных паратиреоидному гормону (XVО 94/01460). Квалифицированные специалисты легко определяют такую функциональную активность по данным стандартных анализов (например, Епкзеп Е.Е. е! а1., Вопе Н1з!ототрНотеРу, Яаνеη Ргезз, №\ν Уотк, 1994, радез 1-74; Спет 8.1. е! а1., ТНе Изе о! Пиа1-Епегду Х-Яау АЬзотрРотеРу Ιη Ашта1з, Ιην. ЯаРюЕ, 1996, 31(1): 50-62; УаНпег
Н.У. аир Еоде1тап I., ТНе Еνа1иаΡоη о! Оз!еорогоз1з: Ииа1 Епегду Х-Яау АЬзотрРотеРу ίη СИшса1 РгасРсе., МатРп Όπηί!ζ Ь!Р., ЬопРоп 1994, радез 1-296). Описан ряд этих соединений, на которые ссылаются ниже, однако, квалифицированным специалистам будут известны и другие паратиреоидные гормоны. Примеры типичных паратиреоидных гормонов приведены в следующих ссылках: Нитап РаиИНугснР РерРРе Тгеа1теп! о! Vе^ιеЬ^а1 Оз!еоротоз1з, Оз!еоротоз1з Ιη!., 3, (8ирр1 1):199-203. РТН 1-34 Ттеа1теп! о! Оз!еоротоз1з \νίΐ1ι АРРеР Ногтопе Яер1асетеп! ТНегару: ВюсНетюаН КшеРс апР Н1з!о1од1са1 Яезропзез, Оз!еорогоз1з Ιη!. 1:162-170.
Любой гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин средства, стимулирующие секрецию гормона роста, относится к соединениям, которые стимулируют выделение гормона роста или имитируют действие гормона роста (например увеличивают образование кости, приводя к увеличенной костной массе). Квалифицированные специалисты легко определяют такие действия по данным стандартных анализов. Ряд этих соединений включен в следующие опубликованные РСТ патентные заявки: УО 95/14666; УО 95/13069; УО 94/19367; УО 94/13696 и УО 95/34311. Однако квалифицированным специалистам будут известны и другие гормоны роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста.
Особенно предпочтительным средством, усиливающим секрецию гормона роста, является Ν- [ 1 (Я) -[1,2 -дигидро -1 -метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамид: МК-667.
Другие предпочтительные средства, стимулирующие секрецию гормона роста, включают в себя:
2-амино -Ν-[2-(3 а-(Я)-бензил-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид или его соль Ь-винной кислоты;
2-амино-Ы-{1-(Р.)-бензилоксиметил-2-[3а(Я)-4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил]-2оксоэтил}изобутирамид и
2-амино-Ы-[2-(3а-(Я)-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил)1-(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид;
2-амино-Ы-{1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил]-этил}-2-метилпропионамид.
Некоторые способы получения, полезные для получения соединений, описанных в этом документе, могут требовать защиты отдаленной функциональной группы (например первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, карбоксила в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите будет зависеть от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Квалифицированные специалисты легко определяют потребность в такой защите, а также применяют такие способы защиты/снятия защиты. Общие защитные группы и их применение описаны в литературе (Т.^. Огеепе, РгоЮсНус Огоирк ίη Огдашс 8уп111С515. 1оЬп \УПеу & 8опк, Ыете Уогк, 1991).
Исходные вещества и реагенты для описанных выше соединений являются легкодоступными или могут быть легко синтезированы квалифицированными специалистами традиционными способами органического синтеза. Например, многие из соединений, применяемых в этом документе, относятся к, или их получают из соединений, находящихся в природе, к которым существует большой научный интерес или промышленная потребность, и, следовательно, многие такие соединения являются коммерчески доступными, или о них сообщают в литературе, или их легко получают из других общедоступных веществ способами, о которых сообщают в литературе. Такие соединения включают в себя, например, простагландины.
Некоторые соединения по данному изобретению имеют асимметрические атомы углерода и, следовательно, являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои индивидуальные диастереомеры на основе своих физикохимических различий способами, по существу известными, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры можно разделять путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с соответствующим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, в том числе диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть данного изобретения. Также, некоторые соединения по данному изобретению являются атропоизомерами (например замещенные биарилы) и их рассматривают как часть данного изобретения.
Многие соединения по данному изобретению являются кислотными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Многие соединения по данному изобретению являются основными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли включены в рамки данного изобретения, и они могут быть получены традиционными способами. Например, они могут быть легко получены при контакте кислотного и основного веществ, обычно в стехиометрическом соотношении, в любой водной, неводной или частично водной среде, такой, которая является наиболее подходящей. Соли извлекают таким способом, который является наиболее подходящим: либо фильтрованием, либо осаждением при помощи соединения, в котором они нерастворимы, а затем фильтрованием, либо выпариванием растворителя, либо, в случае водных растворов, лиофилизацией.
Кроме того, если соединения по данному изобретению образуют гидраты или сольваты, то они также включены в рамки изобретения.
Все соединения по данному изобретению являются адаптированными для терапевтического применения в качестве агентов, которые стимулируют образование кости и увеличивают костную массу у млекопитающих, особенно у человека. Так как образование кости тесно связано с развитием остеопороза и родственных костных расстройств, эти соединения, благодаря своему действию на кость, предупреждают, задерживают и/или регрессируют остеопороз.
Активность соединений по данному изобретению в традиционных анализах, в том числе ίη у1уо анализе, анализе связывания с рецепторами, анализе циклического АМФ и анализе заживления перелома (все из которых описаны ниже) демонстрирует полезность соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских средств при лечении состояний, при которых наблюдается низкая костная масса (например остеопороза) у млекопитающих (например у человека, в особенности у женщин). Ιη у1уо анализ (с соответствующими модификациями в пределах уровня квалификации в данной области) можно применять для установления активности других анаболических агентов, также как и агонистов простагландина по данному изобретению. Протокол агониста/антагониста эстрогена можно применять для определения активности агонистов/антагонистов эстрогена (в особенности), а также других антирезорбтивных агентов (с соответствующими модификациями в пределах уровня квалификации в данной области). Комбинацию и последующий протокол лечения, описанный ниже, можно применять для того, чтобы продемонстрировать полезность комбинаций анаболических агентов (например соединений по данному изобретению) и антирезорбтивных агентов (например агонистов/антагонистов эстрогена), описанных в этом документе. Также такие анализы предлагают способ, посредством которого активности соединений по данному изобретению (или других анаболических агентов и антирезорбтивных агентов, описанных в этом документе) можно сравнивать друг с другом и с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений являются полезными для определения уровней доз при лечении таких заболеваний у млекопитающих, в том числе у людей.
Ιη νΐνθ анализ анаболического агента
Активность костных анаболических агентов в стимулировании образования кости и увеличении костной массы можно проверить на интактных крысах-самцах или крысах-самках и крысах-самцах (орхидэктомия) или крысахсамках (овариэктомия) с недостаточным количество половых гормонов.
При исследовании можно применять крыссамцов или крыс-самок разного возраста (таких как в возрасте 3 месяцев). Крысы являются или интактными, или кастрированными (овариэктомированными или орхидэктомированными). Им подкожно или через желудочный зонд вводят различные дозы агонистов простагландина (такие как 1, 3 или 10 мг/кг/день) в течение 30 дней. Обработку кастрированных крыс начинают на следующий день после операции (с целью предотвращения потери кости) или в то время, когда уже произошла потеря кости (с целью восстановления костной массы). Во время исследования всем крысам предоставляют свободный доступ к воде и коммерческий пищевой рацион в виде пилюль (Тек1аб Кобеп! О1е1 #8064, Наг1ап Тек1аб, Майкоп. XVI). который содержит 1,46% кальция, 0,99% фосфора и 4,96 МЕ/г (ΐυ/д) Витамина Ό3. Всем крысам подкожно вводят 10 мг/кг кальцеина на 12 день и 2 день перед умерщвлением. Крыс умерщвляют. Определяют следующие крайние точки.
Минеральные измерения бедренной кости
У каждой крысы во время аутопсии удаляют правую бедренную кость, которую сканируют с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ЭХА, РЭК 1000/ν, Но1одю 1пс., \Vа1ι11атап. МА) с программным обеспечением Кедюпа1 Н1дЬ Ке§о1иИоп 8сап (Но1од1с 1пс., Vа1ιΗат. МА). Размеры области сканирования составляют 5,08 х 1,902 см, разрешение - 0,0254 х 0,0127 см, а скорость сканирования - 7,25 мм/с. Анализируют сканированные изображения бедренной кости и определяют площадь кости, минеральный состав кости (МСК) и минеральную плотность кости (МПК) целых бедренных костей (ЦБК), дистальных бедренных метафизов (ДБМ), бедренного стержня (БС) и проксимальных частей бедренной кости (ПЧ).
Гистоморфометрические анализы большеберцовой кости
Правую большеберцовую кость удаляют во время аутопсии, отрезают мышцу и рубят кость на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости и стержень большеберцовой кости фиксируют в 70%-ном этаноле, дегидратируют в этаноле при градиурованных концентрациях, обезжиривают в ацетоне и заливают метилметакрилатом (Еак!тап Огдатс СЬеткак, КосЬейег, ΝΥ).
Фронтальные срезы проксимальных большеберцовых метафизов толщиной 4 и 10 мкм готовят с использованием микротома КекЬей
1ипд Ро1уси! 8. Срезы 4 мкм окрашивают модифицированным красителем Маккоп'к трихром, в то время как срезы 10 мкм оставляют неокрашенными. Для гистморфометрии губчатого вещества кости применяют один срез 4 мкм и один срез 10 мкм от каждой крысы.
Поперечные срезы стержня большеберцовой кости толщиной 10 мкм готовят с использованием микротома Ке1сЬей-1ипд Ро1уси! 8. Эти срезы применяют для гистоморфометрического анализа кортикального слоя кости.
Гистоморфометрия губчатого вещества кости
Для статического и динамического гистоморфометрических измерений вторичного спонгиоза проксимальных большеберцовых метафизов между 1,2 и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза используют Вюс.|иап1 О8/2 гистоморфометрическую систему (К&М Ыоте1йс8, 1пс., №8ЙуШе, ΤΝ). Первыми 1,2 мм области, относящейся к метафизу большеберцовой кости, следует пренебречь, для того, чтобы ограничить измерения до вторичного спонгиоза. Срезы 4 мкм используют для определения индексов, связанных с объемом кости, структурой кости и резорбцией кости, в то время как срезы 10 мкм используют для определения индексов, связанных с образование костиом и обновлением кости.
I) Измерения и расчеты, связанные с трабекулярным костным объемом и структурой.
(1) Общая площадь метафиза (ОМП, мм2): площадь метафиза между 1,2 мм и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза.
(2) Трабекулярная костная площадь (ТКП, мм2): общая площадь трабекул внутри ОМП.
(3) Трабекулярный костный периметр (ТКПР, мм): длина общего периметра трабекул.
(4) Трабекулярный костный объем (ТКП/ОМП, %): ТКП / ОМП х 100.
(5) Трабекулярное костное число (ТКЧ, #/мм): 1.199/2 х ТКПР/ОМП.
(6) Трабекулярная костная толщина (ТКТ, мкм): (2000 /1,199) х (ТКП/ТКПР).
(7) Трабекулярное костное разделение (ТКР, мкм): (2000 х 1,199) х (ОМП - ТКП).
II) Измерения и расчеты, связанные с резорбцией кости.
(1) Число остеокластов (ЧО, #): общее количество остеокластов в пределах общей площади метафиза.
(2) Периметр остеокласта (ПО, мм): длина трабекулярного периметра, покрытого остеокластом.
(3) Число остеокластов/мм (ЧО/мм, #/мм): ЧО/ТКПР.
(4) Процент периметра остеокласта (%ПО, %): ПО/ТКПРх100.
III) Измерения и расчеты, связанные с образование костиом и обновлением кости.
(1) Периметр, меченый кальцеином один раз (МОП, мм): общая длина трабекулярного периметра, меченого одной кальцеиновой меткой.
(2) Периметр, меченый кальцеином два раза (МДП, мм): общая длина трабекулярного периметра, меченого двумя кальцеиновыми метками.
(3) Ширина между метками (ШММ, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми метками.
(4) Процент минерализации периметра (ПМП, %): (МОП/2 + МДП)/ТКПР х 100.
(5) Скорость минеральной аппозиции (СМА, мкм/день): (ШММ/интервал между метками).
(6) Скорость образования кос- ти/поверхность ге£. (СКО/ТКПР, мкм2/день/мкм): (МОП/2 + МДП) х СМА/ТКПР.
(7) Скорость обновления кости (СТК, %/год): (МОП/2 + МДП) х СМА/ТКП х 100.
Гистоморфометрия кортикального слоя кости
Для статического и динамического гистоморфометрических измерений кортикального слоя стержня большеберцовой кости используют гистоморфометрическую систему ΒίοςυαηΙ Ο8/2 (К&М Ыоте1г1С8, 1пс., ΝαδΙινίΙΠ. ΤΝ). Измеряют общую площадь ткани, площадь полости костного мозга, периостеальный периметр, эндокортикальный периметр, периметр, меченый один раз, периметр, меченый два раза и ширину между метками как периостеальной, так и эндокортикальной поверхности, и рассчитывают площадь кортикального слоя кости (общая площадь ткани - площадь полости костного мозга), процент кортикального слоя кости (площадь кортикального слоя/общая площадь ткани х 100), процент периостеального и эндокортикального меченого периметра [(периметр, меченый один раз/2 + периметр, меченый два раза)/общий периметр х 100], скорость минеральной аппозиции (ширину между метками/интервалы), скорость образования кости [скорость минеральной аппозиции х (периметр, меченый один раз/2 + периметр, меченый два раза)/общий периметр].
Статистика
Статистические данные можно рассчитать с использованием пакетов 81а1У1ете 4.0 (АЬасик СопсерК 1пс., Вегке1еу, СА). Для того, чтобы сравнить различия между группами, используют дисперсионный анализ (АNΟVА), а затем ЕЫ1ег ΡΕ8Ό.
Определение увеличения цАМФ в клеточных линиях 293-8 устройство суперэкспрессирующих рекомбинантные рецепторы ЕР2 и ЕР4 человека.
кДНК, представляющие собой законченные открытые рамки считывания рецепторов человека ЕР2 и ЕР4 синтезируют обратной транскриптазной полимеразной цепной реакцией с использованием олигонуклеотидных праймеров на основании опубликованных последовательностей (1, 2) и РНК от первичных почеч ных клеток человека (ЕР2) или первичных легочных клеток человека (ЕР4) в качестве матриц. кДНК клонируют во множественный сайт клонирования рсЭНАВ (1пу11годеп) и используют для трансфекции почечных эмбриональных клеток человека 293-8 через соосаждение фосфатом кальция. С418-резистентные колонии увеличиваются и их проверяют на специфическое связывание [3-Η]Ρ6Ε2. Трансфектанты, проявляющие высокие уровни специфического связывания [3-Η]ΡΟΕ2, в дальнейшем охарактеризовывают анализом Скэтчарда для определения Втах и Κάδ для ΡΟΕ2. Линии, выбранные для скрининга соединений, имеют приблизительно 338,400 рецепторов на клетку и Κά = 12нМ для Ρ6Ε2 (ЕР2), и, приблизительно 256,400 рецепторов на клетку и Κά = 2,9нМ для Ρ6Ε4 (ЕР4). Конституитивная экспрессия обоих рецепторов в родительских клетках 293-8 является незначительной. Клетки хранят в ΒΡΜΙ с добавлением коровьей фетальной сыворотки (конечная концентрация 10%) и С418 (конечная концентрация 700 мкг/мл).
Отклики цАМФ в линиях 293-8/ΕΡ2 и 2938/ΕΡ4 определяют отделением клеток из колб для культивирования в 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора (ΡΒ8) с недостатком Са++ и Мд++ через энергичное растирание, добавление ΒΡΜΙ (без сыворотки) до конечной концентрации 1х106 клеток/мл, и добавления 3-изобутил1-метаксантина (ΙΒΜΧ) до конечной концентрации 1 мМ. 1 мл суспензии клеток сразу же аликвотируют в индивидуальные 2 мл микроцентрифужные пробирки с завинчивающимися пробками и культивируют незакрытыми в течение 10 мин при 37°С, 5% СО2 и относительной влажности 95%. Затем к клеткам добавляют тестируемое соединение в разведении 1:100, так, чтобы конечная концентрация ДМСО или этанола составляла 1%. Сразу же после добавления соединения пробирки закрывают, содержимое перемешивают, переворачивая пробирки 2 раза, и инкубируют при 37°С в течение 12 мин. Затем образцы лизируют путем инкубирования при 100°С в течение 10 мин и сразу же охлаждают во льду в течение 5 мин. Клеточные обломки осаждают центрифугированием при 1000 х д в течение 5 мин, и осветленные лизаты переносят в новые пробирки. Концентрации цАМФ определяют с использованием коммерческидоступного набора для радиоиммунного анализа цАМФ (ΝΕΚ-033, ΝΕΝ/ϋυΡοηΐ) после разведения осветленных лизатов в буфере для радиоиммунного анализа (К1А) цАМФ (1:10). Обычно клетки обрабатывают 6-8 концентрациями тестируемого соединения с логарифмической дискретностью, равной 1. Расчеты ЕС50 выполняют на карманном калькуляторе Не\\1е11 Ρаска^ά 328ΙΙ методом линейной регрессии на линейном участке кривых доза-ответ.
Ссылки
1. Яедап, 1\ν. ВаПеу, Т.1. Реррег1, Ό.Τ Р1егсе, К.Ь. ВодагИик, А.М. ИопеНо, ТЕ. ЕаиЬа1гп, С.Е. КеИ/1е, К.М. νοοάλνηΓά, Ό.Ρ. апИ СИ, Ό.ν. 1994 С1ошпд о£ а Ыоуе1 Нитап Ргок1ад1апИт Яесер!ог \νίΐ1ι С’11агас1епкНск о£ (Не РНагтасо1од1са11у ОеПпеИ ЕР2 8иЫуре. Мо1. РНагтасо1оду 46:213-220.
2. ВакЕеп, Ь. 8а^уег, Ν., Сгудогс/ик. Я., МеИегк, К., апИ АИат, М. 1994 С1ошпд, РипсПопа1 Ехргеккюп, апИ СНагас1епха1юп о£ (Не Нитап Ргок1ад1апИт Е2 ЯесерЮг 8иЫуре. 1. Вю1. СНет. Уо1 269,16:11873-11877.
Анализ связывания с рецепторами простагландина Е2
Приготовление мембран: Все процедуры выполняют при 4°С. Трансфецированные клетки, экспрессирующие рецепторы простагландина Е2 1 типа (ЕР1), 2 типа (ЕР2), 3 типа (ЕР3) или 4 типа (ЕР4) отделяют и суспендируют до концентрации 2 миллиона клеток на мл в Буфере А [50 мМ Трис-НС1 (рН 7.4), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ пептида Ре£аЬ1ос, (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 10 мкМ пептида РНокрогапиИоп, (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 1 мкМ пептида Рерк1а11п А, (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 10 мкМ пептида Е1ак1аНпа1, (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО), 100 мкМ пептида АпИрат (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО)]. Их лизируют ультразвуком (кошПсаЕоп) с использованием Вгапкоп 8ошйег (МоИе1 #250, Вгапкоп И1(гакошск СогрогаЕоп, ИапЬигу, СТ) двумя пятнадцатисекундными импульсами. Нелизированные клетки и обломки удаляют центрифугированием при 100 х д в течение 10 мин. Затем центрифугированием при 45,000 х д в течение 30 мин отделяют мембраны. Осажденные мембраны ресуспендируют до концентрации белка 3-10 мг на мл, причем концентрацию белка определяют в соответствии со способом Бредфорда [ВгапРогИ, М., Апа1. ВюсНет., 72, 248 (1976)]. Затем ресуспендированные мембраны хранят в замороженном состоянии при -80°С до применения.
Анализ на связывание
Замороженные мембраны, приготовленные вышеупомянутым способом, размораживают и разводят в Буфере А до концентрации 1 мг белка на мл. Один объем препарата мембран объединяют с 0,05 объема тестируемого соединения или буфера и одним объемом 3 нМ 3Нпростагландина Е2 (#ТЯК 431, АтегкНат, Аг1тд!оп Не1дЫк, 1Ь) в Буфере А. Смесь (общий объем 205 мкл) инкубируют в течение 1 ч при 25°С. Затем мембраны извлекают фильтрованием через стекловолоконный фильтр типа СР/С (#1205-401, '№а11ас, СайРегкЬигд, МИ) с использованием Тот1ес Нагуек1ег (МоИе1 МасН 11/96, Тот(ес, Огапде, СТ). Мембраны со связанным 3 Н-простагландином Е2 остаются на фильтре, а буфер и несвязанный 3Н-простагландин Е2 направляются через фильтр в отходы. Затем каждый образец промывают 3 раза 3 мл [50 мМ
Трис-НС1 (рН 7.4), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЕБТА]. Затем фильтры сушат нагреванием в микроволновой печи. Для определения количества 3Нпростагландина, связанного с мембранами, высушенные фильтры помещают в пластиковые контейнеры со сцинтилляционной жидкостью и подсчитывают счетчиком ЬКВ 1205 Ве(ар1а(е ^а11ас, СаИпегкЬигд, МИ). ИК50 определяют, исходя из концентрации тестируемого соединения, требуемой для замещения 50% специфически связанного 3Н-простагландина Е2.
Анализы на заживление перелома
Анализ в отношениии влияния на заживление перелома после системного введения Методика перелома: Крыс линии 8ргадеОа\г1еу в возрасте 3 мес. анестезируют кетамином. Выполняют 1 см надрез на переднемедиальной стороне проксимальной части правой большеберцовой кости или бедренной кости. Хирургическую методику для большеберцовой кости проводят следующим образом. Надрез доводят до кости, и просверливают отверстие 1 мм (4 мм проксимально к дистальной стороне бугристости большеберцовой кости и 2 мм медиально к переднему гребню).
Выполняют интрамедуллярную установку штифта в виде 0.8 мм трубки из нержавеющей стали (максимальная нагрузка 36,3 Н, максимальная прочность 61,8 Н/мм, трубка проверена в условиях, которые являются такими же, что и условия для костей). Никакого рассверливания медуллярного канала не выполняли. Стандартный закрытый перелом получают 2 мм выше большеберцового-малоберцового соединения сгибанием в трех точках с использованием специально сконструированных регулируемых шипцов с тупыми губками. Для сведения к минимуму повреждения мягкой ткани требуется осторожно выполнять перелом, чтобы его не сместить. Кожу зашивают нейлоновым шовным материалом в одну нить. Операцию выполняют в стерильных условиях. Сразу после установки штифта выполняют рентгенограммы всех переломов и исключают животных с переломами вне специфической диафизарной области или со смещенными штифтами. Оставшихся животных произвольно распределяют на следующие группы по 10-12 животных в каждой подгруппе для проверки заживления перелома. Первая группа ежедневно получает растворитель через желудочный зонд (вода : 100%-ный этанол = (95 : 5), в количестве 1 мл на крысу, в то время как другие ежедневно получают через желудочный зонд от 0,01 до 100 мг/кг/день тестируемого соединения (1 мл на крысу) в течение 10, 20, 40 и 80 дней.
На 10, 20, 40 и 80 день 10-12 крыс из каждой группы анестезируют кетамином и подвергают аутопсии через обескровливание. Отрезают обе большеберцовые и малоберцовые кости и отделяют все мягкие ткани. Кости от 5-6 крыс каждой группы хранят в 70%-ном этаноле для гистологического анализа, а кости от других 5-6 крыс каждой группы хранят в буферном растворе Рингера (+4°С, рН 7.4) для рентгенограмм и биомеханического анализа, который впоследствии выполняют.
Гистологический анализ
Способы гистологического анализа сломанной кости известны (Мокек11ке апк Вак, ЕГГес1к о Г Сго\\1к Ногтопе оп РгасШге Неакпд ш Ка1к: Α Н1к1о1одка1 Эекспркоп. Вопе, 14:19-27, 1993). Кратко, по обе стороны линии перелома отпиливают по 8 мм сломанной части, недекальцинированные заливают метилметакрилатом и готовят фронтальные срезы толщиной 8 мкм на микротоме Ке1скег1-Е.1пд Ро1усик Для визуализации клеточной или тканевой реакции на заживление перелома при лечении и без лечения применяют средние фронтальные срезы, окрашенные красителем Маккоп'к трихром (в том числе как большеберцовой, так и малоберцовой кости). Срезы, окрашенные сириусом красным, используют для демонстрации характеристик структуры костной мозоли и для дифференцирования между слившейся костной тканью и пластинчатой костной тканью в месте перелома. Выполняют следующие измерения: (1) промежуток перелома - измеряют как кратчайшее расстояние между концами кортикального слоя кости при переломе, (2) длина костной мозоли и диаметр костной мозоли, (3) площадь всего костного объема костной мозоли (4) площадь костной ткани на площадь ткани внутри области костной мозоли, (5) фиброзная ткань в костной мозоли, (6) площадь хряща костной мозоли.
Биомеханический анализ
Способы биомеханического анализа известны (Вак апк Лпкгеаккеп, Тке ЕГГес1к оГ Лдтд оп РгасШге Неакпд ш Ка1к. Са1сгГ Т1ккие кН 45:292-297, 1989). Кратко, до биомеханического испытания снимают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства переломов, которые лечат, анализируют деструктивной методикой сгибания в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку, прочность, энергию при максимальной нагрузке, деформацию при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.
Анализ влияния на заживление перелома после местного введения
Методика перелома
Для исследования используют гончих собак в возрасте двух лет. Поперечные радиальные переломы получают медленной непрерывной нагрузкой в три точки сгибания (Ъепекап, Т.М.; Ва1кдапк, М.; Шпатакег, О.М.; \Уоок, Р.Е.: ЕГГес1к оГ ЕНЭР оп РгасШге Неакпд ш Эодк.
I. Ойкор. Кек. 3:499-507; 1985). Чтобы обеспечить полное анатомическое разрушение кости по месту перелома натягивают проволоку. После этого выполняют местную доставку агонистов простагландина в область перелома по средством медленного высвобождения доставляемого соединения или медленного высвобождения пилюль или мининасосами Л1хе1 в течение 10, 15 или 20 недель.
Гистологический анализ
Способы гистологического анализа сломанной кости известны (Ре1ег, С.Р.; Соок, \У.О.; Шпатакег, О.М.; Ргоуокк М.Т.; Бееког, ЕС.; Кодам, С.Л. ЕГГесй оГ Л1епкгопа1е Оп РгасШге Неакпд Лпк Вопе Кетокекпд Ш Эодк. I. Ойкор. Кек. 14:74-70, 1996; апк Мокеккке апк Вак, ЕГГес1к оГ Сго\\1к Ногтопе оп РгасШге Неакпд т Кай: Л Н|кЮ1одюа1 Эекспркоп. Вопе, 14:19-27, 1993). Кратко, по обе стороны линии перелома отпиливают по 8 мм сломанной части, недекальцинированные заливают метилметакрилатом и готовят фронтальные срезы толщиной 8 мкм на микротоме КеюкеП-ктд Ро1усик Для визуализации клеточного или тканевого ответа на заживление перелома при лечении и без лечения используют средние фронтальные срезы, окрашенные красителем Маккоп'к трихром (в том числе как большеберцовой, так и малоберцовой кости). Срезы, окрашенные сириусом красным, используют для демонстрации характеристик структуры костной мозоли и для дифференцирования между слившейся костной тканью и пластинчатой костной тканью в месте перелома. Выполняют следующие измерения: (1) промежуток перелома - измеряют как кратчайшее расстояние между концами кортикального слоя кости при переломе, (2) длина костной мозоли и диаметр костной мозоли, (3) площадь всего костного объема костной мозоли, (4) площадь костной ткани на площадь ткани внутри области костной мозоли, (5) фиброзная ткань в костной мозоли, (6) площадь хряща костной мозоли.
Биомеханический анализ
Способы биомеханического анализа известны (Вак апк Лпкгеаккеп, Тке ЕГГесй оГ Лдшд оп РгасШге Неакпд ш Ка1к. С’аЮГ Т1ккие 45:292-297, 1989; апк Ре1ег, С.Р.: Соок. ^.О.; Шпатакег, О.М.; Рготок!, М.Т.; Бееког, ЕС.; Кодап, С.Л. ЕГГесй оГ Л1епкгопа1е Оп РгасШге Неакпд Лпк Вопе Кетокекпд Ш Эодк. I. Ог1кор. Кек. 14:74-70, 1996). Кратко, до биомеханического испытания снимают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства переломов, которые лечат, анализируют деструктивной методикой сгибания в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку, прочность, энергию при максимальной нагрузке, деформацию при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.
Протлкол агониста/антагониста эстрогена
Агонисты/антагонисты эстрогена являются классом соединений, которые ингибируют обновление кости и предупреждают потерю кости, индуцированную дефицитом эстрогена. В качестве модели постменопаузальной потери кости широко используют модель потери кости у овариэктомированной крысы.
Используя эту модель можно проверить эффективность соединений агонистов/антагонистов эстрогена для предупреждения потери кости и ингибирования резорбции кости.
В этих исследованиях используют крыссамок 8ргадие-Эа^1еу (Сйаг1е8 ЯЯег, УйтшдЮп, МА) различного возраста (такого как 5 мес.). Во время экспериментального периода крысы живут в отдельных клетках 20 см х 32 см х 20 см. Всем крысам предоставляют свободный доступ к воде и коммерческий пищевой рацион в виде пилюль (Ад^ау РгоЬаЬ 3000, Ад^ау СошНу Роой, 1пс.. 8угаси5е, ΝΥ), содержащий 0,97% кальция, 0,85% фосфора и 1,05 МЕ/г Витамина Ό3.
Группу крыс (от 8 до 10) ложно оперируют и перорально обрабатывают растворителем (10% этанола и 90% солевого раствора, 1 мл/день), в то же время оставшихся крыс билатерально подвергают овариэктомии (ОУХ) и обрабатывают любым растворителем (перорально), 17в-эстрадиолом (81дта, Е-8876, Е2, 30 мкг/кг, ежедневная подкожная инъекция) или агонистами/антагонистами эстрогена (такими как дролоксифен, 5, 10 или 20 мг/кг, ежедневное введение через рот) в течение некоторого периода (такого как 4 недели). Всем крысам подкожно вводят 10 мг/кг кальцеина (флюорохромный костный маркер) за 12 дней и 2 дня перед умерщвлением для того, чтобы проверить динамические изменения костной ткани. После 4 недель обработки крыс умерщвляют и подвергают аутопсии.
Определяют следующие конечные точки
Увеличение веса тела: вес тела во время аутопсии минус вес тела во время операции.
Вес матки и гистология: у каждой крысы во время аутопсии удаляют матку и сразу же взвешивают. После этого матку подвергают гистологическим измерениям, таким как площадь ткани поперечного сечения матки, стромальная толщина и люминальная толщина эпителия.
Полный сывороточный холестерин: кровь добывают кардиальной пункцией и оставляют свертываться при 4°С, а затем центрифугируют при 2000 д в течение 10 мин. Образцы сыворотки анализируют на полный сывороточный холестерин, используя высокоэффективный холестерин-калориметрический анализ (Воейппдег МаппНенп ВюСЕетюак, ШФапароНк, ΙΝ).
Минеральные измерения бедренной кости: у каждой крысы во время аутопсии удаляют правую бедренную кость, которую сканируют с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ΌΕΧΛ, РЭЯ 1000/У, Но1одю 1пс., \Уа1111атап, МА) с программным обеспечением Яедюпа1 ШдЕ ЯеюкПюп 8сап (Но1одю 1пс., \Уа1111ат, МА). Размеры области сканирования составляют 5,08 х 1,902 см, разрешение - 0,0254 х 0,0127 см, а скорость скани рования - 7,25 мм/с. Анализируют сканированные изображения бедренной кости и определяют площадь кости, минеральный состав кости (МСК) и минеральную плотность кости (МПК) целых бедренных костей (ЦБК), дистальных бедренных метафизов (ДБМ), бедренного стержня (БС) и проксимальных частей бедренной кости (ПЧ).
Гистоморфометрические анализы проксимальных большеберцовых метафизов, губчатого вещества кости: правую большеберцовую кость удаляют во время аутопсии, отрезают мышцу и рубят кость на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости и стержень большеберцовой кости фиксируют в 70%-ном этаноле, дегидратируют в этаноле при градиурованных концентрациях, обезжиривают в ацетоне и заливают метилметакрилатом (ЕаЧтап Огдашс СНет1са15, ЯосНеЧег, ΝΥ). Фронтальные срезы проксимальных большеберцовых метафизов толщиной 4 и 10 мкм готовят с использованием микротома ЯеюЕегМипд Ро1уси1 8. Для гистморфометрии губчатого вещества кости применяют один срез 4 мкм и один срез 10 мкм от каждой крысы. Срезы 4 мкм окрашивают модифицированным красителем Маккоп'к трихром, в то время как срезы 10 мкм оставляют неокрашенными.
Для статического и динамического гистоморфометрических измерений вторичного спонгиоза проксимальных большеберцовых метафизов между 1,2 и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза используют гистоморфометрическую систему Вюс.|иап1 О8/2 (Я&М Ьюше1пс8, 1пс., №1511уШе, ΤΝ). Первыми 1,2 мм области, относящейся к метафизу большеберцовой кости, пренебрегают, чтобы ограничить измерения до вторичного спонгиоза. Срезы 4 мкм используют для определения индексов, связанных с объемом кости, структурой кости и резорбцией кости, в то время как срезы 10 мкм используют для определения индексов, связанных с образование костиом и обновлением кости.
I) Измерения и расчеты, связанные с трабекулярным костным объемом и структурой.
1. Общая площадь метафиза (ОМП, мм2): площадь метафиза между 1,2 мм и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза.
2. Трабекулярная костная площадь (ТКП, мм2): общая площадь трабекул внутри ОМП.
3. Трабекулярный костный периметр (ТКПР, мм): длина общего периметра трабекул.
4. Трабекулярный костный объем (ТКП/ОМП, %): ТКП/ОМП х 100.
5. Трабекулярное костное число (ТКЧ, #/мм): 1,199/2 х ТКПР/ОМП.
6. Трабекулярная костная толщина (ТКТ, мкм): (2000/1,199) х (ТКП/ТКПР).
7. Трабекулярное костное разделение (ТКР, мкм): (2000 х 1,199) х (ОМП -ТКП).
II) Измерения и расчеты, связанные с резорбцией кости:
1. Число остеокластов (ЧО, #): общее количество остеокластов в общей площади метафиза.
2. Периметр остеокласта (ПО, мм): длина трабекулярного периметра, покрытого остеокластом.
3. Число остеокластов/мм (ЧО/мм, #/мм): ЧО/ТКПР.
4. Процент периметра остеокласта (%ПО, %): ПО/ТКПР х 100.
III) Измерения и расчеты, связанные с образование костиом и обновлением кости:
1. Периметр, меченый кальцеином один раз (МОП, мм): общая длина трабекулярного периметра, меченого одной кальцеиновой меткой.
2. Периметр, меченый кальцеином два раза (МДП, мм): общая длина трабекулярного периметра, меченого двумя кальцеиновыми метками.
3. Ширина между метками (ШММ, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми метками.
4. Процент минерализации периметра (ПМП, %): (МОП/2 + МДП)/ТКПР х 100.
5. Скорость минеральной аппозиции (СМА, мкм/день): (ШММ/интервал между метками.
6. Скорость образования кости/поверхность те£. (СКО/ТКПР, мкм2/день/мкм): (МОП/2 + МДП) х СМА/ТКПР.
7. Скорость обновления кости (СТК, %/ год): (МОП/2 + МДП) х СМА/ТКП х 100.
Статистика
Статистические данные можно рассчитать с использованием пакетов 81а^е\\· 4.0 (АЬасиз СопсерК Шс., Вегке1еу, СА). Для того, чтобы сравнить различия между группами используют дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ), а затем Е18Йег РЬ8И.
Протокол комбинированной и последовательной обработки
Следующие протоколы, конечно, могут быть изменены квалифицированными специалистами. Например, можно использовать интактных крыс-самцов или крыс-самок и крыссамцов (орхидэктомия) или крыс-самок (овариэктомия) с недостаточным количество половых гормонов. Кроме того, при исследовании можно применять крыс-самцов или крыс-самок разного возраста (таких как в возрасте 12 мес.). Крысы могут быть или интактными, или кастрированными (овариэктомированными или орхидэктомированными), и им можно вводить анаболические агенты, такие как соединения по данному изобретению в различных дозах (таких как 1, 3 или 6 мг/кг/день) в течение некоторого периода (такого как от двух недель до двух месяцев), а затем антирезорбтивный агент, такой как дролоксифен в различных дозах (таких как 1, 5, 10 мг/кг/день) в течение некоторого периода (тако го как от двух недель до двух месяцев), или можно осуществлять комбинированную обработку как анаболическим агентом, так и антирезорбтивным агентом в различных дозах в течение некоторого периода (такого как от двух недель до двух месяцев). Обработку кастрированных крыс можно начинать на следующий день после операции (с целью предотвращения потери кости) или в то время, когда уже произошла потеря кости (с целью восстановления костной массы). Крыс умерщвляют под анестезией кетамином. Определяют следующие конечные точки.
Минеральные измерения бедренной кости
У каждой крысы во время аутопсии удаляют правую бедренную кость, которую сканируют с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ЭХА, ЦЭР 1000/ХУ, Но1ощс Ичс., ХУаИНатап, МА) с программным обеспечением Кедюпа1 НЦН Ке§о1иРоп 8сап (Но1од1с Ичс., ХУаИНат, МА). Размеры области сканирования составляют 5,08 х 1,902 см, разрешение - 0,0254 х 0,0127 см, а скорость сканирования - 7,25 мм/сек. Анализируют сканированные изображения бедренной кости и определяют площадь кости, минеральный состав кости (МСК) и минеральную плотность кости (МПК) целых бедренных костей (ЦБК), дистальных бедренных метафизов (ДБМ), бедренного стержня (БС) и проксимальных частей бедренной кости (ПЧ).
Минеральные размеры кости поясничного позвонка
Двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (РЭВ 1000/ХУ, Но1ощс Мс., ХУаИНатап, МА) с программным обеспечением Кедюпа1 Н1дН Ке§о1ийоп 8сап (Но1од1с Мс., ХУаИНат, МА) используют для определения площади кости, минерального состава кости (МСК) и минеральной плотности кости (МПК) целого поясничного отдела позвоночника и каждого из шести поясничных позвонков (ПП1-6) у анестезированных крыс. Крыс анестезируют внутрибрюшинной инъекцией 1 мл/кг смеси кетамина и готрип (соотношение 4:3), а затем помещают на площадку для крыс. Размеры области сканирования составляют 6 х 1,9 см, разрешение - 0,0254 х 0,0127 см, а скорость сканирования - 7,25 мм/с. Получают и анализируют сканированное изображение целого поясничного отдела позвоночника. Определяют площадь кости (ПК) и минеральный состав кости (МСК), а минеральную плотность кости рассчитывают (МСК делят на ПК) для целого поясничного отдела позвоночника и каждого из шести поясничных позвонков (ПП1-6).
Гистоморфометрические анализы проксимальных большеберцовых метафизов, губчатого вещества кости
Правую большеберцовую кость удаляют во время аутопсии, отрезают мышцу и рубят кость на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости и стержень большеберцовой кости фиксируют в 70%-ном этаноле, дегидратируют в этаноле при градуированных концентрациях, обезжиривают в ацетоне и заливают метилметакрилатом (Εа8ίтаη Огдашс СЕетюак, Яοсйе8ίе^, ΝΥ). Фронтальные срезы проксимальных большеберцовых метафизов толщиной 4 и 10 мкм приготавливают с использованием микротома Яе^сйе^ί-^иηд Рο1усиί 8. Для гистморфометрии губчатого вещества кости применяют один 4 мкм срез и один 10 мкм срез от каждой крысы. 4 мкм срезы окрашивают модифицированным красителем Μа88οη'8 трихром, в то время как 10 мкм срезы оставляют неокрашенными.
Для статического и динамического гистоморфометрических измерений вторичного спонгиоза проксимальных большеберцовых метафизов между 1,2 и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза применяют ВюдиаШ О8/2 гистоморфометрическую систему (Я&М ЬютеЕтсз. 1пс., №1511уП1е, ΤΝ). Первыми 1,2 мм области, относящейся к метафизу большеберцовой кости, следует пренебречь, для того, чтобы ограничить измерения до вторичного спонгиоза. 4 мкм срезы применяют для определения индексов, связанных с объемом кости, структурой кости и резорбцией кости, в то время как 10 мкм срезы применяют для определения индексов, связанных с образование костиом и Шпюуег кости.
I) Измерения и расчеты, связанные с трабекулярным костным объемом и структурой.
1. Общая площадь метафиза (ОМП, мм2): площадь метафиза между 1,2 мм и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза.
2. Трабекулярная костная площадь (ТКП, мм2): общая площадь трабекул внутри ОМП.
3. Трабекулярный костный периметр (ТКПР, мм): длина общего периметра трабекул.
4. Трабекулярный костный объем (ТКП/ОМП, %): ТКП / ОМП х 100.
5. Трабекулярное костное число (ТКЧ, #/мм): 1,199 / 2 х ТКПР / ОМП.
6. Трабекулярная костная толщина (ТКТ, мкм): (2000 / 1,199) х (ТКП / ТКПР).
7. Трабекулярное костное разделение (ТКР, мкм): (2000 х 1,199) х (ОМП -ТКП).
II) Измерения и расчеты, связанные с резорбцией кости.
1. Число остеокластов (ЧО, #): общее количество остеокластов в общей площади метафиза.
2. Периметр остеокласта (ПО, мм): длина трабекулярного периметра, покрытого остеокластом.
3. Число остеокластов/мм (ЧО/мм, #/мм): ЧО / ТКПР.
4. Процент периметра остеокласта (%ПО, %): ПО / ТКПР х 100.
III) Измерения и расчеты, связанные с образование костиом и ΙιΐΓηο\ΌΓ кости:
1. Периметр, меченый кальцеином один раз (МОП, мм): общая длина трабекулярного периметра, меченого одной кальцеиновой меткой.
2. Периметр, меченый кальцеином два раза (МДП, мм): общая длина трабекулярного периметра, меченого двумя кальцеиновыми метками.
3. Ширина между метками (ШММ, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми метками.
4. Процент минерализации периметра (ПМП, %): (МОП/2 + МДП) / ТКПР х 100.
5. Скорость минеральной аппозиции (СМА, мкм/день): (ШММ / интервал между метками.
6. Скорость образования кости/поверхность ге£. (СКО / ТКПР, мкм2/день/мкм): (МОП/2 + МДП) х СМА / ТКПР.
7. Скорость обновления кости (СТК, %/год): (МОП/2 + МДП) х СМА / ТКП х 100.
Статистика
Статистические данные можно рассчитать с использованием пакетов 81а1У1ете 4.0 (АЬасиз Сοηсерΐ8, Шс., Вегке1еу, СА). Для того, чтобы сравнить различия между группами используют дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ), а затем ПзНег РЬ8О.
Применение агониста рецептора простагландина в регенерации почки
Роль агониста простагландина в регенерации почки исследуют по способности РСЕ2 или агониста простагландина индуцировать экспрессию Костного Морфогенетического Белка 7 (ВМР) в клетках 2938 дикого типа и в клетках 2938, трансфецированных рецептором ЕР2.
Способы: клетки 2938 и ЕР2 2938 выращивают в модифицированной Дульбекко (Эи1Ьесто) среде Игла (ΌΜΕΜ, С^то, ВЯЬ; СайЕегзЬигд, ΜΌ). За один день до обработки РСΕ2 или агонистом простагландина, клетки помещают в количестве 1,5 х 106 клеток на 100 мм чашку. На следующий день монослой клеток один раз промывают ΟρίίΜΕΜ (СЛот, ВЯЬ), а затем добавляют 10 мл ΟρίίΜΕΜ на чашку в присутствии или отсутствии растворителя (ДМСО), РСΕ2 (10-6М) или агониста простагландина (10-6М). Клетки отделяют и экстрагируют РНК на 8,16 и 24 ч. Проводят нозернблоттинг анализ всего материала (20 мг на дорожку) зондированием блотов зондом ВМР-7, меченым 32Р. При нанесении РНК блоты стандартизируют гибридизацией с зондом на 18з рибосомальную РНК, меченую 32Р. Обнаружено, что в зависимости от времени как РСΕ2, так и агонист простагландина индуцируют экспрессию ВМР-7 в клетках ЕР2 2938, но не индуцируют в родительской клеточной линии. Таким образом, приведены известная роль ВМР-7 в регенерации почки и способность агониста про стагландина индуцировать экспрессию ВМР-7 в почечных клетках 2938 в зависимости от времени, а специфичность действия рецептора показывает роль агониста простагландина в регенерации почки.
Соединения по данному изобретению можно вводить любым способом, который доставляет соединение по данному изобретению системно и/или местно (например в область перелома кости, остеотомии или ортопедической операции). Эти способы включают в себя пероральные, парентеральные, интрадуоденальные пути и т. д. Обычно соединения по данному изобретению вводят перорально, но можно применять парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное), например, когда пероральное введение является неподходящим для органа-мишени, или когда пациент не способен проглотить лекарственное средство.
Соединения применяют для лечения и активации заживления переломов костей и остеотомий путем местного употребления (например, в областях костных переломов или остеотомий) соединений по данному изобретению или их композиций. Соединения по данному изобретению употребляют в области переломов костей или остеотомий, например либо инъекцией соединения в соответствующем растворителе (например масляном растворителе, таком как арахисовое масло) в хрящевую растущую пластинку, либо, в случаях открытой хирургии, местным употреблением таких соединений в подходящем носителе, таком как костный воск, деминерализованный костный порошок, полимерные костные цементы, костные пломбировочные материалы и т.д. Альтернативно, местное применение можно успешно выполнить путем употребления раствора или дисперсии соединения в подходящем носителе на поверхности, или включения его в твердые или полутвердые имплантаты, традиционно применяемые в ортопедической хирургии, такие как басгои-текй, Согебех®, гель-пена и К1е1 Ьоие или протезы.
Соединения по данному изобретению также можно употреблять местно в области перелома или остеотомии в подходящем носителе в сочетании с одним или более чем одним, анаболическими агентами или костными антирезорбтивными агентами, описанными выше.
Два различных соединения по данному изобретению можно вводить совместно: одновременно или последовательно в любом порядке, или можно вводить единую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, такое как описано выше, и второе соединение, такое как описано выше, в фармацевтически приемлемом носителе.
Например, можно применять только костный анаболический агент или в сочетании с антирезорбтивным агентом в течение от одной недели до трех лет, а впоследствии только анти резорбтивный агент в течение от трех месяцев до трех лет с возможным повтором полного цикла лечения. Альтернативно, можно применять только костный анаболический агент или в сочетании с антирезорбтивным агентом в течение от трех месяцев до трех лет, а впоследствии только антирезорбтивный агент в течение оставшейся жизни пациента. Например, в одном предпочтительном пути введения соединение формулы I, такое как описано выше, можно вводить один раз каждый день, а второе соединение, такое как описано выше (например, агонист/антагонист эстрогена) можно вводить ежедневно в однократной или многократных дозах.
Альтернативно, например, в другом предпочтительном пути введения два соединения можно вводить последовательно, где соединение формулы I, такое как описано выше, можно вводить один раз каждый день в течение периода времени, достаточного для увеличения костной массы до уровня, который выше, чем порог перелома кости (Уог1б НеаНН Огдаш/айои 81пбу \Уог1б НеаНН Огдаш/айои, АккекктегИ о£ ЕгасЦце К1кк аиб йк Аррбсайои ΐο 8сгеешид £ог Ро81теиораика1 Ок1еорого818 (1994). Керой о£ а Уог1б НеаНН Огдат/айои 81пбу Сгоир. Уог1б НеаНН Огдат/айои ТесНтса1 8епек 843), за которым следует введение второго соединения, такого как описано выше (например, агониста/ антагониста эстрогена) ежедневно в однократной или многократных дозах. Предпочтительным является введение первого соединения, такого как описано выше, один раз каждый день в форме быстрой доставки, такой как пероральная доставка (например предпочтительно избегают доставку непрерывным высвобождением).
Так или иначе, количество и выбор определенного времени для соединений, которые следует вводить, конечно, будут зависеть от пациента, которого лечат, от тяжести страдания от болезни, от способа введения и от мнения врача, прописывающего лекарство. Поэтому, вследствие различия среди пациентов, дозы, данные ниже, являются ориентировочными, и врач может изменять дозы для успешного осуществления лечения (например, увеличения костной массы), таким образом, который, как он считает, является подходящим для пациента. Принимая во внимание уровень требуемого лечения, врач должен обдумывать ряд факторов, таких как начальный уровень костной массы, возраст пациента, наличие заболеваний, существующих до лечения, также как и наличие других заболеваний (например, сердечнососудистой болезни).
Обычно применяют такое количество соединения по данному изобретению, чтобы оно было достаточным для увеличения костной массы до уровня, который выше, чем порог перелома кости (подробно изложено в Уог1б НеаНН Огдаш/айои 81пбу).
Обычно, эффективная доза для анаболических агентов, описанных выше, находится в пределах от 0,001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг/день.
В следующих абзацах предлагаются предпочтительные пределы доз для различных антирезорбтивных агентов.
Количество антирезорбтивного агента, который следует применять, устанавливают по его активности, как агента, ингибирующего потерю кости. Эту активность устанавливают при помощи фармакокинетик для индивидуальных соединений и их минимальной и максимальной эффективной дозе в ингибировании потери кости, с использованием протокола, такого как описано выше (например в Протокол агониста/антагониста эстрогена).
Обычно эффективная доза для антирезорбтивных агентов представляет собой от приблизительно 0,001 до приблизительно 20 мг/кг/ день.
Обычно эффективная доза для прогестинов представляет собой от приблизительно 0,1 до 10 мг в день; предпочтительная доза представляет собой от приблизительно 0,25 до 5 мг в день.
Обычно эффективную дозу для полифосфонатов устанавливают по их эффективности, как агентов, ингибирующих резорбцию кости в соответствии со стандартными анализами.
Суточное введение некоторых полифосфонатов находится в пределах от приблизительно 0,001 мг/кг/день до приблизительно 20 мг/кг/день.
Обычно эффективная доза для лечения по данному изобретению, например, лечения резорбции кости по данному изобретению, агонистов/антагонистов эстрогена по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 0,5 до 100 мг/кг/день.
В частности, эффективная доза для дролоксифена находится в пределах от 0,1 до 40 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг/день.
В частности, эффективная доза для ралоксифена находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/ день.
В частности, эффективная доза для тамоксифена находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг/ день.
В частности, эффективная доза для цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ола;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ола;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-1- [6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина находится в пределах от 0,0001 до 100 мг/ кг/день, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/ кг/день.
В частности, эффективная доза для 4гидрокситамоксифена находится в пределах от 0,0001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг/день.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем. Таким образом, соединения по данному изобретению можно вводить индивидуально или вместе в любой традиционной пероральной, парентеральной, ректальной или трансдермальной лекарственной форме.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, порошков и им подобных. Таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, применяют вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или крахмал тапиоки, и некоторыми комлексными силикатами, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто являются полезными для целей изготовления таблеток смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердонаполненных желатиновых капсулах; в этой связи предпочтительные материалы включают в себя лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то соединения по настоящему изобретению можно объединять с различными подсластителями, корригентами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями.
Для парентерального введения можно употреблять растворы в кунжутном или арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответст вующих водорастворимых солей. Такие водные растворы, если необходимо, могут быть подходящим образом смешаны с буферным раствором, а жидкий разбавитель может быть приведен к изотоническому состоянию достаточным количество соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенных, внутримышечных, подкожных и внутрибрюшинных инъекций. В этой связи все употребляемые стерильные водные среды получают стандартными методиками, хорошо известными квалифицированным специалистам.
Для введения через кожу (например местно) готовят разбавленные стерильные, водные или частично водные растворы (обычно приблизительно 0,1-5%-ной концентрации), во всем остальном подобные вышеупомянутым парентеральным растворам.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с некоторым количеством активного ингредиента являются известными или будут очевидны в свете этого описания для квалифицированных специалистов. Например, способы приготовления фармацевтических композиций описаны в литературе (Кеттдоп'з РйагтасеиИса1 8с1епсез. Маск РиЬНзЫпд Сотрапу, Еаз1ег. Ра., 154Ь ЕбШоп (1975)).
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать 0,1-95% соединения(й) по данному изобретению, предпочтительно 1%70%. Так или иначе, композиция или фармацевтический препарат, которые следует вводить, будут содержать количество соединения(й) по изобретению, эффективное для лечения болезни/состояния пациента, которого лечат, например, костного расстройства.
Так как настоящее изобретение имеет аспект, который относится к наращиванию и сохранению костной массы путем обработки комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить раздельно, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форму набора лекарственных средств. Набор лекарственных средств включает в себя две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I и второе соединение, такое как описано выше. Набор лекарственных средств включает в себя контейнер, предназначенный для отдельных композиций, такой как разделенная бутыль или разделенная фольгой упаковка. Обычно набор лекарственных средств включает в себя инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора лекарственных средств является особенно полезной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных формах дозы (например пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами доз или, когда врач, прописывающий лекарство, требует изменения индивидуальных компонентов комбинации.
Примером такого набора лекарственных средств является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки являются хорошо известными в промышленности, которая связана с упаковкой, и их широко применяют для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и им подобных).
Блистерные упаковки обычно состоят из пластины относительно жесткого материала, покрытого фольгой предпочтительно прозрачного пластичного материала. Во время упаковочного процесса в пластичной фольге образуются углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые следует упаковать. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и пластину относительно жесткого материала запечатывают пластичной фольгой с лицевой стороны фольги, которая является противоположной направлению, в котором образуются углубления. В результате таблетки или капсулы запечатывают в углубления между пластичной фольгой и пластиной. Предпочтительно, прочность пластины является такой, что таблетки или капсулы можно удалять из блистерной упаковки путем нажатия рукой на углубления, посредством чего в пластине с лицевой части углублений образуется отверстие. Затем через указанное отверстие можно удалить таблетку или капсулу.
Желательно, чтобы набор лекарственных средств мог оказывать помощь для запоминания приема лекарства, например, в виде чисел рядом с таблетками или капсулами, где числа соответствуют режимным дням, в которые таблетки или капсулы, отмеченные таким образом, следует проглотить. Другим примером такой помощи для запоминания приема лекарства является календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом: Первая неделя, понедельник, вторник,...и т.д. Вторая неделя, понедельник, вторник,...и т.д.. Другие варианты помощи для запоминания приема лекарства будут очевидны. Суточной дозой может быть одна таблетка или капсула, или несколько пилюль или капсул, которые следует принимать в данный день. Суточная доза соединения формулы I может состоять также из одной таблетки или капсулы, в то время как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Помощь для запоминания приема лекарства должна это отображать.
В другом специфическом воплощении изобретения предложен дозатор, предназначенный для дозирования суточных доз в срок и в назначенной последовательности. Предпочтительно дозатор снабжают помощью для запоминания приема лекарства, чтобы в дальнейшем следовать режиму. Примером такой помощи для запоминания приема лекарства является механический счетчик, который указывает число суточных доз, которое было дозировано. Другим примером такой помощи для запоминания приема лекарства является память на микросхеме с батарейкой, соединенная со счетчиком на жидком кристалле, или со слышимым напоминающим сигналом, который, например, отсчитывает дату, когда была принята последняя суточная доза, и/или напоминает, когда следует принять следующую дозу.
Соединения по данному изобретению обычно вводят либо отдельно, либо в комбинации друг с другом или с другими соединениями, в подходящем препарате. Следующие примеры препаратов являются только иллюстративными, и не предназначены для ограничивания рамок настоящего изобретения.
В следующих препаратах активный ингредиент означает соединение по данному изобретению.
Препарат 1. Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующего:
Ингредиент Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал, ΝΡ0-650
Сыпучий порошок крахмала0-50
Силиконовая жидкость (350 сСт)0-15
Препарат в форме таблетки получают с использованием ингредиентов, указанных ниже:
Препарат 2. Таблетки
Ингредиент Количество (мг/таблетка) Активный ингредиент 0,25-100
Целлюлоза, микрокристаллическая 200-650
Диоксид кремния, белая сажа 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Для формирования таблеток компоненты смешивают и прессуют. Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Препарат 3. Таблетки
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал 45
Целлюлоза, микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (в виде 5%-ного
раствора в воде) 4
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активные ингредиенты, крахмал и целлюлозу просеивают через сито №45 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем просеивают через сито №15 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°С-60°С и просеивают через сито №18 меш США. Натрий карбоксиметильный крахмал, стеарат магния и тальк предварительно просеивают через сито №60 США, а затем добавляют к гранулам, которые, после смешивания, прессуют на таблеточной машине с образованием таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активного ингредиента на 5 мл дозы, изготавливают следующим образом:
Препарат 4. Суспензии
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент 0,25-100 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент Сколько требуется
Краситель Сколько требуется
Очищенная вода (до) 5 мл
Активный ингредиент просеивают через сито №45 меш США и смешивают с натрий карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют некоторым количество воды и, при перемешивании, добавляют. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Аэрозольный раствор получают из следующих ингредиентов:
Препарат 5. Аэрозоль
Ингредиент Количество (%мас.) Активный ингредиент0,25
Этанол25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан)70,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом, и смесь добавляют к порции пропеллента 22, охлажденного до 30°С, и переносят в устройство для наполнения. Затем в контейнер из нержавеющей стали подают требуемое количество и разбавляют оставшимся пропеллентом. Затем на контейнер устанавливают вентильную арматуру.
Суппозитории получают следующим образом.
Препарат 6. Суппозитории
Инфедиент Количество (мг/суппозиторий) Активный ингредиент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2,000
Активный ингредиент просеивают через сито №60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленых с использованием минимального количества необходимого тепла. Затем смесь вливают в суппозиторную форму номинальной емкости 2 г и оставляют охлаждаться.
Внутривенный препарат получают следующим образом.
Препарат 7. Внутривенный раствор
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 20 мг
Изотонический солевой раствор 1,000 мл
Раствор вышеупомянутых ингредиентов внутривенно вводят пациенту со скоростью приблизительно 1 мл в минуту.
Также вышеупомянутый активный ингредиент может представлять собой комбинацию агентов.
Основные экспериментальные методики
ЯМР спектры регистрируют на Уапап ХЬ300 (Уапап Со., Ра1о А1!о, СаПГогша), Вгикег АМ-300 спектрометре при приблизительно 23°С при 300 МГц для ядер протона и 75,4 МГц для ядер углерода (Вгикег Со., ВШепса, МаккасЬикейк) или Уапап ипПу 400 при 400 МГц для ядер протона. Химические сдвиги выражают в частях на миллионную долю (млн-1) по отношению к триметилсилану. Формы пиков обозначают следующим образом: к, синглет; б, дублет; !, триплет; ср квартет; т, мультиплет; Ьк = широкий синглет. Резонансы, определенные в качестве взаимозаменяемых, не проявляются в индивидуальном ЯМР эксперименте, где образец встряхивают с несколькими каплями Э2О в том же растворителе. Масс-спектры химической ионизации при атмосферном давлении (АДХИ) получают на Икопк Р1а1Гогт II спектрометре. Масс-спектры химической ионизации получают на НеМей-Раскагб 5989 приборе (НеМейРаскагб Со., Ра1о А1!о, Са1йогша) (ионизация аммиаком, РВМ8). Когда описана интенсивность хлор- или бром-содержащих ионов, то наблюдают ожидаемое соотношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для 35С1/37С1содержащих ионов и 1:1 для 79Вг/81Вгсодержащих ионов) и приводится только интенсивность иона с более низкой массой.
Колоночную хроматографию выполняют или на Вакег силикагеле (Вакег 8Шса Се1 40 мкм, ГТ. Вакег, РЫШркЬигд, N.1.) или на силикагеле 60 (8Шса Се1 60, ЕМ 8с1епсек, 61ЬЬк1о^п, N.1.) в стеклянных колонках под низким давлением азота. Радиальную хроматографию выполняют с использованием хроматрона (СЬгота1оп, тобе1 7924Т, Наткоп Кекеагсй). Если не оговорено особо, применяемые реагенты являются промышленными продуктами. Диметилформамид, 2-пропанол, тетрагидрофуран и дихлорметан, применяемые в реакциях в качестве растворителей, являются безводными и поставляются А1бпс11 С11еписа1 Сотрапу (МП^аикее, V^ксопкш). Микроанализы выполняет 8с11\\'агхкорГ М1сгоапа1уРса1 ЬаЬога1огу, '№ообк1бе, ΝΥ. Термины концентрируют и совместно упаривают относятся к удалению растворителя на ротационном испарителе с водоструйным насосом при температуре бани менее, чем 45°С. Реакции, осуществляемые при 0-20°С или 0-25°С, проводят при первоначальном охлаждении сосуда в изолированной ледяной бане, который затем оставляют нагреваться до комнатной температуры за несколько часов. Сокращения мин и ч обозначают минуты и часы, соответственно.
Пример 1. 7-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Алкилирование.
Этил 7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]гептаноат.
Раствор этил-7-метансульфониламиногептаноата (250 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (2 мл) по каплям добавляют к NаН (48 мг, 1,19 ммоль, 60% в масле) в ДМФ при 0°С. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре, по каплям добавляют 1-бромметил-4бутилбензол (271 мг, 1,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и в вакууме удаляют ДМФ. Остаток разбавляют СН2С12, и органический раствор последовательно промывают 1н. НС1 (1х), водой (2х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают радиальной хроматографией (от 15% ЕЮАс/смесь гексанов до 40% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии Стадии А соединение (379 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.12-7.30 (т, 4Н), 4.35 (к, 2Н), 4.12 (ф 2Н), 3.10-3.19 (т. 2Н),
2.80 (к, 3Н), 2.60 (!, 2Н), 2.25 (!, 2Н), 1.46-1.62 (т, 7Н), 1.18-1.39 (т, 6Н), 0.92 (!, 3Н); МС 415 (М+18).
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира.
7-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино] энантовая кислота.
К раствору указанного в заглавии стадии А соединения (379 мг, 0,95 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляют №ОН (1,0 мл, 5н.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и подкисляют водным раствором НС1 (1н.). МеОН удаляют в вакууме, и остаток растворяют в СН2С12. Органический раствор последовательно промывают НС1 (1н., 1х), водой (2х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка радиальной хроматографией (от СН2С12 до 6% МеОН/СН2С12) приводит к указанному в заглавии соединению (356 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.30-7.12 (т, 4Н), 4.35 (к, 2Н), 3.10-3.19 (т, 2Н), 2.80 (к, 3Н),
2.60 (!, 2Н), 2.31 (!. 2Н), 1.48-1.65 (т, 7Н), 1.20-
1.40 (т, 6Н), 0.97 (!, 3Н); МС 387 (М+18).
Примеры 2-44.
Примеры 2-44 получают из соответствующих исходных веществ способами, описанными в схемах 1 и 2 и способом, аналогичным способу для примера 1 с указанными изменениями температуры и времени реакции стадии А.
Пример 2. (3-{[(4-Бутилбензил)метансульфониламино] метил } фенил)уксусная кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.32-7.14 (т, 5Н), 4.32 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 3.66 (к, 2Н), 2.76 (к, 3Н), 2.60 (1, 2Н), 1.59 (т, 2Н), 1.34 (т, 2Н), 0.93 (1, 3Н); МС 388 (М+).
Пример 3. 7-{[2-(3,5-Дихлорфенокси)этил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.00 (т, 1Н),
6.80 (т, 2Н), 4.12 (1, 2Н), 3.60 (1, 2Н), 3.26 (1, 2Н), 2.90 (к, 3Н), 2.37 (1, 2Н), 1.65 (т, 4Н), 1.39 (т, 4Н); МС 412 (М+).
Пример 4. 4-(2-{[3-(3,5-Дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}этил)бензойная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 8.02 (б, 2Н),
7.30 (б, 2Н), 7.20 (к, 1Н), 7.19 (к, 2Н), 6.39 (б, 1Н), 6.08 (т, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 3.50 (1, 2Н), 3.00 (1, 2Н), 2.78 (к, 3Н).
Пример 5. 7-[Метансульфонил-(4-трифторметилбензил)амино]энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) б 7.60 (б, 2Н),
7.48 (б, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 3.16 (1, 2Н), 2.87 (к, 3Н),
2.29 (1, 2Н), 1.40-1.61 (т, 4Н), 1.13-1.33 (т, 4Н).
Пример 6. Транс-7-[метансульфонил-(3фенилаллил)амино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при 90°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.2-7.4 (т, 5Н), 6.59 (б, 1Н), 6.12-6.21 (т, 1Н), 4.0 (б, 2Н),
3.21 (1, 2Н), 2.32 (1, 2Н), 1.55-1.70 (т, 4Н), 1.27-
1.40 (т, 4Н); МС 338,1 (М-1).
Пример 7. Транс-(4-{[3-(3,5-дихлорфенил) аллил]метансульфониламино}бутокси)уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.37 (т, 2Н),
7.23 (т, 1Н), 6.42-6.52 (т, 1Н), 6.15-6.28 (т, 1Н), 3.96 (т, 4Н), 3.52 (т, 2Н), 3.23 (т, 2Н), 2.86 (к, 3Н), 1.55-1.72 (т, 4Н); МС 411,5 (М+1).
Пример 8. 7-{[4-(1-Гидроксигексил)бензил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при 90°С. Т.пл. 68-70°С;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.20-7.38 (т, 4Н), 4.62-4.66 (т, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 3.10-3.18 (т, 2Н), 2.94 (к, 1Н), 2.83 (к, 3Н), 2.17-2.39 (т, 3Н),
1.10-1.83 (т, 16Н), 0.80-0.90 (т, 3Н).
Пример 9. 7-[Метансульфонил-(2'-трифторметилбифенил-4-илметил)амино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) б 7.75-7.23 (т, 8Н), 4.46 (к, 2Н), 3.21 (1, 2Н), 2.84 (к, 3Н), 2.34 (1, 2Н), 1.57 (т, 4Н), 1.28 (т, 4Н).
Пример 10. 7-[(2',6'-Дихлорбифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А: Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) б 7.60-7.20 (т, 7Н), 4.41 (к, 2Н), 3.21 (1, 2Н), 2.82 (к, 3Н), 2.30 (1, 2Н), 1.56 (т, 4Н), 1.27 (т, 4Н); МС 458 (М+).
Пример 11. 7-[Метансульфонил-(2-феноксиэтил)амино]энантовая кислота.
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЬ) б 7.25-7.36 (т, 2Н), 6.85-7.03 (т, 3Н), 4.11 (1, 2Н), 3.62 (1, 2Н),
3.27 (1, 2Н), 2.91 (к, 3Н), 2.34 (1, 2Н), 1.72-1.54 (т, 4Н), 1.45-1.25 (т, 4Н).
Пример 12. Гидрохлорид 7-[(метилсульфонил)[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]амино]энантовой кислоты
Стадия А. Время реакции - 45 мин при комнатной температуре.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 8.72 (Ьк, 1Н), 7.64-7.95 (т, 4Н), 7.48 (б, 2Н), 7.21-7.32 (т, 1Н),
4.40 (к, 2Н), 3.14 (1, 2Н), 2.85 (к, 3Н), 2.15-2.35 (т, 2Н), 1.40-1.60 (т, 4Н), 1.08-1.30 (т, 4Н).
Пример 13. 7-[Метансульфонил-(5-фенилпентил)амино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре и 18 ч при 70°С.
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЬ) б 7.28-7.14 (т, 5Н), 3.12 (т, 4Н), 2.78 (к, 3Н). 2.60 (1, 2Н), 2.34 (1, 2Н), 1.62 (т, 8Н), 1.32 (т, 6Н).
Пример 14. 7-{[2-(2,4-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 20 ч при 65°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.33 (б, 1Н),
7.16 (бб, 1Н), 6.83 (б, 1Н), 4.13 (1, 2Н), 3.62 (1, 2Н), 3.31 (1, 2Н), 2.94 (к, 3Н), 2.31 (т, 2Н), 1.61 (т, 4Н), 1.33 (т, 4Н).
Пример 15. Транс-[3-({[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}метил)фенил] уксусная кислота.
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЬ) б 7.32-7.13 (т, 7Н), 6.33 (б, 1Н), 6.09 (т, 1Н). 4.38 (к, 2Н), 3.91 (б, 2Н), 3.61 (к, 2Н), 2.89 (к, 3Н).
Пример 16. 7-{[3-(3,5-Дихлорфенил)пропил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 72 ч при 60°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.25 (к, 1Н),
7.19 (к, 2Н), 3.15 (т, 4Н), 2.81 (к, 3Н), 2.60 (1, 2Н), 2.34 (1, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 1.60 (т, 4Н), 1.32 (т, 4Н).
Пример 17. [3-({[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино }метил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.31-6.91 (т, 8Н), 4.34 (к, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 3.18 (1, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 2.49 (1, 2Н), 1.78 (т, 2Н); МС 413 (М+18).
Пример 18. 7-[(2-Индан-2-илэтил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 4 ч при комнатной температуре.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.13 (т, 4Н),
3.24 (1, 2Н), 3.17 (1, 2Н), 3.08 (т, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.62 (т, 2Н), 2.48 (т, 1Н), 2.35 (1, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 1.62 (т, 4Н), 1.37 (т, 4Н).
Пример 19. 7-[Метансульфонил-(4-фенилбутил)амино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 72 ч при 60°С.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.26 (т, 2Η),
7.17 (т, 3Н), 3.16 (1, 2Η), 3.10 (1, 2Η), 2.78 (8, 3Н), 2.63 (1, 2Η), 2.34 (1, 2Η), 1.70-1.51 (т, 8Η),
1.32 (т, 4Η).
Пример 20. [3-({[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.27 (т, 5Η),
4.48 (8, 2Η), 3.97 (1, 2Η), 3.64 (8, 2Η), 3.57 (1, 2Η),
2.92 (8, 3Н).
Пример 21. 4-(4-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино } фенил)масляная кислота.
Стадия А. Время реакции - 1 ч при комнатной температуре.
1Η ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.32-6.97 (т, 8Η), 3.67 (1, 2Η), 2.85 (8, 3Н), 2.68 (1, 2Η), 2.63 (1, 2Η), 2.40 (1, 2Η), 1.97 (т, 2Η), 1.77 (т, 2Η).
Пример 22. [2-(2-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}этил)фенокси]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 1 ч при комнатной температуре.
1Η ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.29-6.71 (т, 8Η), 4.64 (8, 2Η), 3.44 (1, 2Η), 3.23 (т, 2Η), 2.95 (1, 2Η), 2.71 (8, 3Н), 2.58 (1, 2Η), 1.89 (т, 2Η).
Пример 23. [3-({Метансульфонил-[3-(3трифторметилфенил)пропил]амино}метил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Η ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.42-7.21 (т, 4Η), 4.34 (8, 2Η), 3.62 (8, 2Η), 3.22 (1, 2Η), 2.81 (8, 3Н), 2.56 (1, 2Η), 1.79 (т, 2Η); МС 447 (М+18).
Пример 24. {4-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]бутокси}уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при 100°С.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.23 (т, 2Η),
7.14 (т, 2Н), 4.34 (8, 2Η), 4.03 (8, 2Н), 3.48 (1, 2Η), 3.19 (1, 2Η), 2.79 (8, 3Η), 2.59 (1, 2Η), 1.57 (т, 6Η), 1.32 (т, 2Η), 0.91 (1, 3Η); МС 370 (М-1).
Пример 25. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 5 ч при 100°С.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.71 (т, 1Н),
7.24-7.15 (т, 3Η), 7.03 (т, 1Η), 6.83 (т, 1Η), 3.19 (т, 4Η), 2.89 (1, 2Η), 2.81 (8, 3Η), 2.61 (1, 2Η),
1.94 (т, 4Η).
Пример 26. 7-{[5-(1-Гидроксигексил)тиофен-2-илметил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 6.87 (ά, 1Η),
6.81 (ά, 1Η), 4.86 (1, 1Η), 4.53 (8, 2Η), 3.20 (1, 2Η),
2.76 (8, 3Η), 2.33 (1, 2Η), 1.79 (т, 2Η), 1.22-1.68 (т, 14Η), 0.82-0.92 (т, 3Η).
Пример 27. 5-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 4 ч при 100°С.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.65 (8, 1Η),
7.20 (т, 4Η), 6.68 (8, 1Η), 4.33 (8, 2Η), 3.22 (т, 2Η), 2.81 (т, 5Η), 2.59 (т, 2Η), 1.84 (т, 2Η), 1.57 (т, 2Η), 1.33 (т, 2Η), 0.91 (т, 3Η); МС 408 (М1).
Пример 28. Транс-7-{[3-(3,5-дифторфенил) аллил]метансульфониламино}энантовая кислота.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 6.87 (т, 2Η),
6.70 (т, 1Η), 6.50 (ά, 1Η), 6.14-6.25 (т, 1Η), 3.98 (ά, 2Η), 3.20 (1, 2Η), 2.85 (8, 3Η), 2.32 (1, 2Η), 1.61 (т, 4Η), 1.35 (т, 4Η).
Пример 29. 7-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.04-7.30 (т, 4Η), 3.15 (т, 4Н), 2.80 (8, 3Η), 2.62 (1, 2Η), 2.35 (1, 2Η), 1.90 (т, 2Η), 1.50-1.67 (т, 4Η), 1.25-1.40 (т, 4Η).
Пример 30. Транс-5-(3-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А: Время реакции - 4 ч при 100°С. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.15-7.46 (т, 4Η),
6.79 (8, 1Η), 6.55 (ά, 1Η), 6.35 (т, 1Η), 3.99 (ά, 2Η), 3.29 (т, 2Η), 2.91 (т, 5Н), 1.99 (т, 2Η); МС
447,7 (М-1).
Пример 31. 7-[(4-Изобутилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 72 ч при комнатной температуре.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.24 (ά, 2Η),
7.12 (ά, 2Η), 4.32 (8, 2Η), 3.12 (1, 2Η), 2.79 (8, 3Η),
2.45 (ά, 2Η), 2.30 (1, 2Η), 1.85 (т, 1Η), 1.45-1.62 (т, 4Η), 1.16-1.32 (т, 4Η), 0.90 (ά, 6Н).
Пример 32. 7-{[3-(2-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.10-7.39 (т, 4Η), 3.22 (1, 2Η), 3.10 (1, 2Η), 2.82 (8, 3Η), 2.73 (1, 2Η), 2.35 (1, 2Η), 1.86-2.00 (т, 2Η), 1.52-1.70 (т, 4Η), 1.28-1.45 (т, 4Η); МС 376 (М+1).
Пример 33. 7-[(2'-Хлорбифенил-4-илметил] метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.21-7.50 (т, 8Η), 4.44 (8, 2Η), 3.15-3.26 (т, 2Η), 2.86 (8, 3Η),
2.27-2.38 (т, 2Η), 1.48-1.68 (т, 5Η), 1.20-1.38 (т, 4Η).
Пример 34. 7-[(4-Бензилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.13-7.30 (т, 9Η), 4.32 (8, 2Η), 3.98 (8, 2Η), 3.12 (1, 2Η), 2.90 (8, 3Η), 2.30 (1, 2Η), 2.45-2.60 (т, 4Η), 1.16-1.32 (т, 4Η).
Пример 35. Транс-[3-({[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}метил)фенокси]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 4 ч при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.30-7.22 (т, 3Η), 7.14 (т, 1Η), 6.98-6.82 (т, 3Н), 6.34 (б, 1Η), 6.09 (т, 1Η), 4.66 (в, 2Η), 4.38 (в, 2Н), 3.93 (б, 2Η), 2.89 (в, 3Н); МС 443,8 (М-1).
Пример 36. (4-{ [(4-Бутилбензил)метансульфониламино] метил} фенокси]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 4 ч при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 7.29-7.13 (т, 5Η), 6.98-6.82 (т, 3Н), 4.65 (в, 2Η), 4.29 (в, 4Η),
2.76 (в, 3Н), 2.58 (ΐ, 2Η), 1.57 (т, 2Η), 1.33 (т, 2Η), 0.91 (ΐ, 3Н); МС 405 (М+).
Пример 37. 3-(2-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}этокси)бензойная кислота.
Стадия А. Время реакции - 4 ч при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.60 (б, 1Η), 7.51 (в, 1Η), 7.34 (ΐ, 1Η), 7.11 (т, 1Η), 6.95 (т, 1Η), 6.83 (в, 1Η), 4.20 (т, 4Η), 3.73 (т, 4Η), 3.01 (в, 3Н); МС 447,8 (М-1).
Пример 38. 7-{[2-(3-Хлорфенокси)этил] метансульфониламино}энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при 65°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.19 (т, 1Η),
6.94 (т, 1Η), 6.86 (т, 1Η), 6.76 (т, 1Η), 4.09 (ΐ, 2Η), 3.59 (ΐ, 2Η), 3.25 (ΐ, 2Η), 2.89 (в, 3Н), 2.33 (ΐ, 2Η), 1.63 (т, 4Η), 1.35 (т, 4Η); МС 395 (М+18).
Пример 39. 7-[(2'-Цианобифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 6 ч при 90°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.75 (б, 1Η),
7.65 (ΐ, 1Η), 7.40-7.60 (т, 6Η), 4.20 (в, 2Η), 3.20 (ΐ, 2Η), 2.85 (в, 3Н), 2.25 (ΐ, 2Η), 1.55 (т, 4Η),
1.25 (т, 4Η); МС 414 (М+1).
Пример 40. 5-(3-{[2-(3,5-Диметилфенокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 72 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.69 (б, 1Η),
6.84 (б, 1Н), 6.62 (в, 1Η), 6.46 (в, 2Η), 4.08 (ΐ, 2Η),
3.62 (ΐ, 2Η), 3.35 (ΐ, 2Η), 2.92 (т, 5Η), 2.27 (в, 6Η), 2.07 (т, 2Η); МС 411 (М+).
Пример 41. 5-(3-{[2-(3,5-Диметоксифенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.69 (б, 1Η),
6.84 (б, 1Η), 6.09 (т, 1Η), 6.01 (т, 2Η), 4.08 (ΐ, 2Η), 3.74 (в, 6Η), 3.61 (ΐ, 2Η), 3.34 (ΐ, 2Η), 2.93 (ΐ, 2Η), 2.90 (в, 3Н), 2.07 (т, 2Η); МС 444 (М+1).
Пример 42. 5-(3-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 5 ч при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.70 (б, 1Η),
6.97 (т, 1Η), 6.84 (б, 1Η), 7.22 (б, 2Η), 4.08 (ΐ, 2Η), 3.59 (ΐ, 2Η), 3.33 (ΐ, 2Η), 2.92 (ΐ, 2Η), 2.89 (в, 3Н), 2.06 (т, 2Η); МС 452 (М+).
Пример 43. [3-({[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}метил)фенокси]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 5 ч при 100°С. Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.30-6.85 (т, 8Η),
4.66 (в, 2Η), 4.32 (в, 2Η), 3.18 (ΐ, 2Η), 2.82 (в, 3Н),
2.49 (ΐ, 2Η), 1.76 (т, 2Η); МС 412 (М+).
Пример 44. [3-({[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}метил)фенокси]уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 5 ч при 100°С.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.24 (ΐ, 1Η),
6.98 (т, 3Н), 6.84 (т, 1Η), 6.78 (б, 2Η), 4.60 (в, 2Η), 4.44 (в, 2Η), 3.99 (ΐ, 2Η), 3.57 (ΐ, 2Η), 2.98 (в, 3Н); МС 448 (М+).
Пример 45. Транс-7-{[3-(3-гидроксифенил) аллил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Стадия А. Иеск Сочетание.
Транс-этил-7-{ [3-(3 -гидроксифенил)аллил] метансульфониламино}гептаноат.
К раствору этилового эфира 7-(аллилметансульфониламино)энантовой кислоты (250 мг, 0,86 ммоль), 1-ацетилокси-3-йодбензола (225 мг, 0,86 ммоль), и триэтиламина (139 мл, 1 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют ацетат палладия (25 мг). Реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют водный тиосульфат натрия и СЫ2С12. Водный раствор экстрагируют СЫ2С12 (2х) и объединенные органические слои промывают водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают радиальной хроматографией (от смеси гексанов до 25% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии стадии А соединение (95 мг).
'II ЯМР (СПС13, 400 МГц) б 6.88-7.34 (т, 4Η), 6.53-6.60 (т, 1Н), 6.13-6.20 (т, 1Η), 4.10 (ф 2Н), 3.95 (б, 2Н), 3.17-3.21 (т, 2Η), 2.85 (в, 3Н),
2.24-2.31 (т, 2Η), 2.31 (в, 3Н), 1.56-1.62 (т, 4Η),
1.27-1.33 (т, 4Η), 1.23 (ΐ, 3Н).
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира.
Транс-7-{ [3 -(3-гидроксифенил)аллил]метансульфониламино] энантовая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, указанное в заглавии стадии А соединение гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (53 мг).
'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.14-7.25 (т, 1Η), 6.81-6.89 (т, 2Η), 6.74-6.77 (т, 1Η), 6.50 (б, 1Η), 6.08-6.15 (т, 1Η), 3.95 (б, 2Η), 3.16-3.20 (т, 2Η), 2.85 (в, 3Η), 2.26-2.33 (т, 2Η), 1.50-1.65 (т, 4Η), 1.20-1.38 (т, 4Η); МС 353,9 (М-1).
Примеры 46-50. Примеры 46-50 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для примера 45.
Пример 46. Транс-7-{[3-(2-гидроксифенил)аллил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 6.49 (й, 1Н),
6.12 (т, 1Н), 3.94 (й, 2Н), 3.18 (!, 2Н), 2.85 (к, 3Н), 2.31 (!, 2Н), 1.58 (т, 4Н), 1.32 (т, 4Н); МС
353,9 (М-1).
Пример 47. Транс-7-{[3-(3-гидроксиметилфенил)аллил]метансульфониламино}энантовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.19-7.41 (т, 4Н), 6.58 (й, 1Н), 6.13-6.25 (т, 1Н), 4.70 (к, 2Н),
3.92-4.02 (т, 2Н), 3.15-3.25 (т, 2Н), 2.85 (к, 3Н),
2.29 (!, 2Н), 1.52-1.68 (т, 4Н), 1.18-1.39 (т, 4Н); МС 368 (М-1).
Пример 48. Транс-7-{[3-(3,5-дихлорфенил) аллил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.25 (т, 3Н),
4.80 (й, 1Н), 6.15-6.28 (т, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 3.22 (!, 2Н), 2.87 (к, 3Н), 2.35 (т, 2Н), 1.48-1.72 (т, 4Н), 1.19-1.42 (т, 4Н).
Пример 49. Транс-7-{[3-(3,5-бис-трифторметилфенил)аллил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.77 (т, 3Н),
6.66 (т, 1Н), 6.36 (т, 1Н), 4.02 (й, 2Н), 3.24 (!, 2Н), 2.89 (к, 3Н), 2.33 (!, 2Н), 1.62 (т, 4Н), 1.35 (т, 4Н).
Пример 50. Транс-7-[метансульфонил-(4фенилбут-3-енил)амино]энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.23 (т, 5Н),
6.46 (й, 1Н), 6.13 (т, 1Н), 3.31 (!, 2Н), 3.19 (!, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.52 (т, 2Н), 2.34 (т, 2Н), 1.62 (т, 4Н), 1.35 (т, 4Н); МС 353 (М+1).
Пример 51. 7-{[3-(3,5-Бис-трифторметилфенил)пролил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Гидрирование.
Раствор транс-7-{[3-(3,5-бис-трифторметилфенил)аллил]метансульфониламино}энантовой кислоты (210 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют к 10% Рй на угле (200 мг). Смесь помещают в аппарат для гидрирования Парра при 344,738 кПа (50 пси) и гидрируют в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит (Се1йе) при помощи МеОН и в вакууме удаляют растворитель. Очистка радиальной хроматографией (2 мм вращающаяся пластина, 20:80:0,1 об./об./об. ЕЮАс/смесь гексанов/ АсОН) приводит к указанному в заглавии соединению (190 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.69 (к, 1Н),
7.63 (к, 2Н), 3.20 (!, 2Н), 3.14 (!, 2Н), 2.81 (т, 5Н), 2.28 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 1.32 (т, 4Н); МС 495 (М+18).
Примеры 52-54. Примеры 52-54 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для примера 51.
Пример 52. 7-[Метансульфонил-(3-фенилпропил)амино]энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.10-7.30 (т, 5Н), 3.18 (!, 2Н), 2.80 (к, 3Н), 2.63 (!, 2Н), 2.34 (!,
2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.48-2.72 (т, 4Н), 1.09-1.42 (т, 4Н).
Пример 53. 7-[Метансульфонил-(3-мтолилпропил)амино]энантовая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) й 6.94-7.21 (т, 4Н), 3.18 (!, 2Н), 3.13 (!, 2Н), 2.80 (к, 3Н), 2.59 (!, 2Н), 2.34 (!, 2Н), 2.32 (к, 3Н), 2.85-2.97 (т, 2Н),
2.50-2.68 (т, 5Н), 1.23-1.40 (т, 5Н).
Пример 54. 7-{[3-(3,5-Дифторметилфенил)пролил]метансульфониламино}энантовая кислота.
'|| ЯМР (400 МГц, СПС13) й 6.60-6.78 (т, 3Н), 3.12 (т, 4Н), 2.82 (к, 3Н), 2.64 (!, 2Н), 2.37 (!, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.50-1.70 (т, 4Н), 1.18-1.42 (т, 4Н).
Пример 55. 7-{[4-(1-Гидрокси-3-фенилпропил)бензил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Стадия А. Реакция Гриньяра.
Этил-7-{ [4-( 1 -гидрокси-3 -фенилпролил) бензил]метансульфониламино}гептаноат.
Раствор этил 7-[(4-формилбензил)метансульфониламино]гептаноата (200 мг, 0,54 ммоль) в СН2С12 (2,5 мл) охлаждают до 0°С. По каплям добавляют фенетилмагнийхлорид (0,6 мл, 1М в ТГФ, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют воду и НС1 (1н.), и водный раствор экстрагируют СН2С12. Органический раствор промывают водой (1х), а затем рассолом (1х), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (от 10% ЕЮАс/смесь гексанов до 25% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии стадии А соединение (40 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.95 (й, 1Н),
7.45 (й, 1Н), 7.13-7.40 (т, 7Н), 4.65-4.73 (т, 1Н), 4.32-4.46 (т, 2Н), 4.11 (ф 2Н), 3.25-3.35 (т, 1Н), 3.00-3.22 (т, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.60-2.81 (т, 1Н),
1.96- 2.34 (т, 4Н), 1.15-1.70 (т, 12Н); МС 493 (М+18).
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира.
7-{[4-(1-Гидрокси-3-фенилпропил)бензил]метансульфониламино}энантовая кислота. Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, указанное в заглавии стадии А соединение гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (11 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.93 (й, 1Н),
7.48 (й, 1Н), 7.15-7.38 (т, 7Н), 4.31-4.50 (т, 2Н), 3.02-3.35 (т, 4Н), 2.83 (к, 3Н), 2.60-2.80 (т, 1Н),
1.96- 2.33 (т, 4Н), 1.12-1.61 (т, 8Н).
Примеры 56-58. Примеры 56-58 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для примера 55.
Пример 56. 7-{[4-(1-Гидроксипентил)бензил]метансульфониламино}энантовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) й 7.35-7.25 (т, 4Н), 4.66 (!, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 3.15 (!, 2Н), 2.82 (к,
3Н), 2.25 (ΐ, 2Н), 1.85-1.61 (т, 2Н), 1.55-1.12 (т, 13Н), 0.90-0.82 (т, 3Н); МС 417 (399+18).
Пример 57. 7-{[4-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)бензил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) ά 7.15-7.35 (т, 9Н), 4.85-4.97 (т, 1Н), 4.35 (з, 2Н), 3.15 (ΐ, 2Н),
2.98-3.05 (т, 2Н), 2.82 (з, 3Н), 2.28 (ΐ, 2Н), 1.40-
1.60 (т, 4Н), 1.14-1.32 (т, 4Н); МС 451 (М+18).
Пример 58. 7-{[2'-(1-Гидроксигексил)бифенил-4-илметил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.55-7.62 (т, 1Н), 7.15-7.45 (т, 7Н), 4.74 (ΐ, 1Н), 4.41 (з, 2Н),
3.12-3.28 (т, 2Н), 2.88 (з, 3Н), 2.30 (ΐ, 3Н), 1.43-
1.75 (т, 6Н), 1.05-1.32 (т, 11Н), 0.80 (ΐ, 3Н); МС (М+18).
Пример 59. Транс-Ы-[3-(3,5-дихлорфенил) аллил |-Ν-|6-(1 Н -тетразол-5 -ил)гексил] метансульфонамид.
Стадия А. Алкилирование.
Транс-Ы-(6-цианогексил)-Ы-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфонамид.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии А примера 1, транс-Ν-[3-(3,5дихлорфенил)аллил]метансульфонамид (500 мг, 2,45 ммоль) алкилируют 7-бромгептаннитрилом (781 мг, 2,94 ммоль) при комнатной температуре за 24 ч, получая указанное в заглавии стадии А соединение (760 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.26 (т, 3Н),
6.49 (ά, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 3.22 (ΐ, 2Н), 2.88 (з, 3Н), 2.36 (ΐ, 2Н), 1.68-1.35 (т, 8Н).
Стадия Б. Образование тетразола.
Транс-Ы-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]-Ы-[6(1Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид.
Триметилсилилазид (0,136 мл, 1,026 ммоль) и оксид дибутилолова (38 мг, 0,15 ммоль) добавляют к раствору транс-Ы-(6-цианогексил)-Ы-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфонамида (59А) (199 мг, 0,52 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и органический раствор последовательно промывают НС1 (1н., 1х), водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают радиальной хроматографией (от СН2С12 до 5% МеОН/СН2С12), получая указанное в заглавии соединение (120 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.26 (т, 3Н),
6.50 (ά, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 3.23 (ΐ, 2Н), 3.02 (ΐ, 2Н), 2.90 (з, 3Н), 1.83 (ΐ, 2Н), 1.62 (ΐ, 2Н), 1.38 (т, 4Н); МС 132 (М+).
Примеры 60-61. Примеры 60-61 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для примера 59.
Пример 60. №(4-Бутилбензил)-Ы-[6-(2Нтетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.26-7.17 (т, 4Н), 4.36 (з, 2Н), 3.17 (ΐ, 2Н), 3.00 (ΐ, 2Н), 2.81 (з, 3Н), 2.59 (ΐ, 2Н), 1.88 (ΐ, 2Н), 1.54 (т, 6Н), 1.15 (т, 4Н), 0.93 (ΐ, 3Н); МС 394 (М+1).
Пример 61. №[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]-Ы-[6-(1 Н -тетразол-5 -ил)-гексил] метансульфонамид.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 6.99 (т, 1Н),
6.78 (т, 2Н), 4.10 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.25 (ΐ, 2Н), 3.02 (ΐ, 2Н), 2.96 (з, 3Н), 1.84 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н), 1.40 (т, 4Н); МС 436 (М+).
Пример 62. 7-[(2'-Гидроксиметилбифенил4-илметил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Восстановление.
Этил 7-[(2'-Гидроксиметилбифенил-4-илметил)метансульфониламино]гептаноат.
Борогидрид натрия (37 мг, 0,95 ммоль) добавляют к раствору этил 7-{[2'-(1-формил)бифенил-4-илметил]}гептаноата (415 мг, 0,95 ммоль) в МеОН (4 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 1,5 ч и добавляют воду.
Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и органический раствор промывают водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (от 10% ЕЮАс/смесь гексанов до 50% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии стадии А соединение (397 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ά 7.55-7.62 (т, 1Н), 7.23-7.45 (т, 7Н), 4.62 (з, 2Н), 4.42 (з, 2Н), 4.09 (ф 2Н), 3.20 (ΐ, 2Н), 2.89 (з, 3Н), 2.26 (ΐ, 2Н),
1.19-1.70 (т, 11Н); МС 465 (М+18).
Стадия Б. Гидролиз.
7-[(2'-Гидроксиметилбифенил-4-илметил) метансульфониламино]энантовая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, указанное в заглавии стадии А соединение гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (300 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ά 7.51-7.59 (т, 1Н), 7.22-7.43 (т, 7Н), 4.60 (з, 2Н), 4.42 (з, 2Н),
3.20 (ΐ, 2Н), 2.90 (з, 3Н), 2.30 (ΐ, 2Н), 1.45-1.62 (т, 4Н), 1.20-1.30 (т, 4Н); МС 437 (М+18).
Пример 63. 7-(Бифенил-4-илметилметансульфониламино)энантовая кислота.
Стадия А. Сузуки сочетание.
Этил 7-(бифенил-4-илметилметансульфониламино)гептаноат.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (102 мг, 0,09 ммоль), водный №ьСО3, (0,9 мл, 1М) и фенилбороновую кислоту (216 мг, 1,77 ммоль) добавляют к раствору этил 7-{[4йодбензил]метансульфониламино)гептаноата (415 мг. 0,89 ммоль) в толуоле (37 мл) и ЕЮН (7 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс и промывают водой (2х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Очистка радиальной хроматографией (от 10% ЕЮАс/смесь гексанов до 30% ЕЮАс/смесь гексанов) приводит к указанному в заглавии стадии Ά соединению (298 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 7.62-7.30 (т, 4Н), 4.41 (8, 2Н), 4.12 (φ 2Н), 3.20 (ΐ, 2Н), 2.82 (8, 3Н), 2.23 (ΐ, 3Н), 1.58 (т, 4Н), 1.35 (т, 7Н); МС
418,3 (М+).
Стадия Б. Гидролиз.
7-(Бифенил-4-илметилметансульфониламино)энантовая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, указанное в заглавии стадии Ά соединение (298 мг, 0,71 ммоль) гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (200 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 7.62-7.30 (т, 9Н), 4.42 (8, 2Н), 3.20 (ΐ, 2Н), 2.87 (8, 3Н), 2.30 (ΐ, 2Н), 1.58 (т, 4Н); МС 407 (М+18).
Пример 64. 7-[(2'-Формилбифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия Ά. Сузуки сочетание.
Этил 7-{[2'-(1-формил)бифенил-4-илметил]}гептаноат.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (85 мг, 0,07 ммоль), Ыа2СО3 (0,8 мл, 1М) и 2формилбензолбороновую кислоту добавляют к раствору этил 7-{[4-йодбензил]метансульфониламино)гептаноата (345 мг, 0,74 ммоль) в толуоле (30 мл) и ЕЮН (6 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч, раствор разбавляют ЕЮАс и промывают водой (2х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают радиальной хроматографией, получая этил 7-{[2'-(1-формил)бифенил-4-илметил]}гептаноат (320 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 9.95 (8, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 7.35-7.70 (т, 7Н), 4.46 (8, 2Н), 4.10 (Я, 2Н), 3.19-3.28 (т, 2Н), 2.90 (8, 3Н), 2.28 (ΐ, 2Н), 1.50-1.62 (т, 5Н), 1.20-1.35 (т, 6Н): МС 463 (М+18).
Стадия Б. Гидролиз. 7-[(2'-Формилбифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, этил 7-{[2'-(1формил)бифенил-4-илметил]}гептаноат (75 мг, 0,172 ммоль) гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (55 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 9.93 (8, Н), 8.04 (б, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.52-7.37 (т, 6Н), 4.43 (8, 2Н), 3.22 (ΐ, 2Н), 2.91 (8, 3Н), 2.32 (ΐ, 2Н), 1.56 (т, 4Н), 1.30 (т, 4Н).
Пример 65. 7-{[4-(3-Гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил]метансульфониламино}энантовая кислота.
Стадия Ά. Сузуки сочетание.
Этил 7-{ [4-(3-формилтиофен-2-ил)бензил] метансульфониламино)гептаноат.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (91 мг, 0,08 ммоль), Ыа2СО3 (0,87 мл, 1М) и 5 формил-2-тиофенбороновую кислоту (247 мг,
1.58 ммоль) добавляют к раствору этил 7-{[4йодбензил]метансульфониламино}гептаноата (371 мг, 0,79 ммоль) в толуоле (33 мл) и ЕЮН (6,5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс и органический раствор промывают водой (2х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают радиальной хроматографией (от 25% ЕЮАс/ смесь гексанов до 50% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии стадии Ά соединение (75 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 9.89 (8, 1Н) 7.44-7.60 (т, 5Н), 7.21-7.31 (т, 1Н), 4.45 (8, 2Н),
4.10 (ф 2Н), 3.20 (ΐ, 2Н), 2.90 (8, 3Н), 2.25 (ΐ, 3Н),
1.58 (т, 4Н), 1.35 (т, 7Н); МС 452 (М+).
Стадия Б. Восстановление.
Этил 7-{[4-(3-гидроксиметилтиофен-4-ил) бензил1-метансульфониламино }гептаноат.
Борогидрид натрия (6,0 мг, 0,16 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии стадии Ά соединения (70 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (1 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 2 ч и добавляют воду. Смесь разбавляют СН2С12 и органический раствор промывают водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 65Б (62 мг), которое применяют без дальнейшей очистки.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 7.15-7.52 (т, 6Н), 4.68 (8, 2Н), 4.40 (8, 2Н), 4.09 (φ 2Н), 3.19 (ΐ, 2Н), 2.86 (8, 3Н), 2.24 (ΐ, 2Н), 1.82 (Ь8, 1Н), 1.18-
1.60 (т, 11Н).
Стадия В. Гидролиз.
7-{[4-(3-Гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил]метансульфониламино }энантовая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, указанное в заглавии стадии Б соединение (60 мг, 0,13 ммоль) гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (29 мг).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 7.15-7.52 (т, 7Н), 4.68 (8, 2Н), 4.40 (8, 2Н), 3.19 (ΐ, 2Н), 2.88 (8, 3Н), 2.30 (ΐ, 2Н), 1.52 (т, 4Н), 1.33 (т, 4Н); МС 443 (М+18).
Пример 66. 7-[(4-Гексаноилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Раствор 7-{[4-(1-гидроксигексил)бензил] метансульфониламино}энантовой кислоты (88 мг, 0,21 ммоль) и Ое88-Маг1т реагент (145 мг, 0,34 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляют раствор тиосульфата натрия и реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2х) и органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка радиальной хроматографией (от СН2С12 до 5% МеОН/СН2С12) при водит к указанному в заглавии соединению (93,6 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) Р 7.92 (Р, 2Н),
7.43 (Р, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 3.15 (!, 2Н), 2.95 (!, 2Н),
2.85 (з, 3Н), 2.28 (!, 2Н), 1.71 (т, 2Н), 1.50 (т, 4Н), 1.15-1.40 (т, 8Н), 0.85-0.95 (т, 3Н).
Пример 67. (4-{2-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]этил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Алкилирование.
Метиловый эфир (4-{2-[(4-бутилбензил) метансульфониламиноэтил}фенил)уксусной кислоты.
Смесь метилового эфира [4-[2-метансульфониламиноэтил]фенил]уксусной кислоты (38 мг, 0,14 ммоль), 1-бромметил-4-бутилбензола (35 мг, 0,15 ммоль), К2СО3 (25 мг, 0,182 ммоль) и ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор НС1 (2 мл, 1н.) и Е!ОАс (30 мл). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (30% Е!ОАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии Стадии А соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) Р 7.28-7.05 (т, 8Н), 4.37 (з, 2Н), 3.65 (з, 3Н), 3.58 (з, 2Н), 3.26 (!, 2Н), 2.77 (!, 2Н), 2.69 (з, 3Н), 2.60 (!, 2Н), 1.59 (т, 2Н), 1.37 (т, 2Н), 0.94 (!, 3Н).
Стадия Б. Гидролиз.
(4-{2-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]этил)фенил)уксусная кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, указанное в заглавии стадии А соединение гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) Р 7.15 (т, 8Н),
4.35 (з, 2Н), 3.66 (з, 2Н), 3.35 (!, 2Н), 2.75 (!, 2Н),
2.65 (з, 3Н), 2.59 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.34 (т, 2Н), 0.91 (!, 3Н).
Пример 68. 7-[[4-(1-Гидроксигексил)бензил](пропан-1-сульфонил)амино]энантовая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
7-Метил-{[4-(1-гидроксигексил)бензил] амино }гептаноат.
Раствор гидрохлорида метилового эфира 7аминоэнантовой кислоты (1,57 г, 8,02 ммоль), 4(1-гидроксигексил)бензальдегида (1,98 г, 9,63 ммоль), ацетата натрия (1,32 г, 16,05 ммоль) и NаВН3СN (605 мг, 9,63 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют Е!ОАс. Раствор последовательно промывают NаНСО3 (1х), водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (от 1% МеОН/СНС13 до 5% МеОН/СНС13), получая 7-метил-{[4-(1-гидроксигексил)бензил]амино}гептаноат (1,28 г).
Стадия Б. Образование амида.
Метиловый эфир 7-[[4-(1-гидроксигексил) бензил](пропан-1-сульфонил)амино]энантовой кислоты.
Раствор 7-метил-{[4-(1-гидроксигексил) бензил]амино}гептаноата (82,2 мг, 0,235 ммоль), 1-пропансульфонилхлорида (29,1 мкл, 0,259 ммоль) и 4-метилморфолина (28,5 мкл, 0,259 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество 1-пропансульфонилхлорида (14,5 мкл) и метилморфолина (14,3 мкл), и реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным раствором НС1, водой, водным NаНСО3 и рассолом. Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с образованием метилового эфира 7-[[4-(1-гидроксигексил)бензил] (пропан-1-сульфонил)амино]энантовой кислоты, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. Гидролиз.
7-[[4-(1-Гидроксигексил)бензил](пропан-1сульфонил)амино]энантовая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, метиловый эфир 7-[[4-(1-гидроксигексил)бензил](пропан-1-сульфонил)амино]энантовой кислоты гидролизуют при комнатной температуре за 24 ч, получая указанное в заглавии соединение (43 мг) в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) Р 7.35-7.22 (Р, 2Н), 7.11-7.00 (Р, 2Н), 4.61 (ф 1Н), 4.50 (з, 2Н),
3.31 (!, 2Н), 2.40-2.20 (т, 4Н), 2.81-1.43 (т, 10Н), 1.41-1.22 (т, 8Н), 1.31-0.81 (т, 6Н); МС 440 (М-1).
Пример 69.
Пример 69 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для примера 68.
Пример 69. 7-[Метансульфонил-(4-фенилтиофен-2-илметил)амино]энантовая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) Р 7.55 (Р, 1Н),
7.40-7.20 (т, 6Н), 4.65 (з, 2Н), 3.20 (!, 2Н), 3.02 (з, 3Н), 2.25 (!, 2Н), 1.60 (т, 4Н), 1.25 (т, 4Н); МС 394 (М-1).
Пример 70. 7-[Метансульфонил-(4-фенетилбензил)амино]энантовая кислота.
Стадия А. Алкилование.
Этиловый эфир транс-7-[метансульфонил(4-стирилбензил)амино]энантовой кислоты.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии А примера 1, этил-7-аминогептаноат (502 мг, 2 ммоль) алкилируют транс-4хлорметилстильбеном (502,7 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре за 24 ч, получая этиловый эфир транс-7-[метансульфонил-(4-стирилбензил)амино]энантовой кислоты (0,90 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) Р 7.50 (т, 4Н),
7.40-7.20 (т, 5Н), 7.10 (т, 2Н), 4.36 (з, 2Н), 4.09 (Я, 2Н), 3.15 (!, 2Н), 2.81 (з, 3Н), 2.22 (!, 2Н), 1.54 (т, 4Н), 1.15-1.32 (т, 7Н).
Стадия Б. Гидрирование.
Этиловый эфир 7-[метансульфонил-(4фенетилбензил)амино]энантовой кислоты.
Раствор этилового эфира транс-7-[метансульфонил-(4-стирилбензил)амино]энантовой кислоты (0,60 г) в МеОН (5 мл) и Е(ОАс (50 мл) добавляют к 10% Рб на угле. Реакционную смесь помещают в аппарат для гидрирования Парра и гидрируют в течение 20 ч при 344,738 кПа (50 пси). Реакционную смесь фильтруют через целит (С'еШе) и концентрируют в вакууме, получая этиловый эфир 7-[метансульфонил-(4фенетилбензил)амино]энантовой кислоты (0,60 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.30-7.10 (т, 9Н), 4.32 (в, 2Н), 4.10 (φ 2Н), 3.12 (ί, 2Н), 2.90 (з, 4Н), 2.79 (з, 3Н), 2.25 (ί, 2Н), 1.60-1.45 (т, 4Н),
1.30-1.19(т, 7Н).
Стадия В. Гидролиз сложного эфира.
7- [Μеτансульфοнил-(4-фенеτилбензил) аминο]энантοвая кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, этиловый эфир 7[метансульфонил-(4-фенетилбензил)амино] энантовой кислоты (600 мг) гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (254 мг) в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.30-7.10 (т, 9Н), 4.32 (з, 2Н), 3.13 (ί, 2Н), 2.91 (з, 4Н), 2.79 (з, 3Н), 2.30 (ί, 2Н), 1.61-1.47 (т, 4Н), 1.32-1.18 (т, 4Н).
Пример 71. Транс-4-{2-[метансульфонил(3-фенилаллил)амино]этокси}бензойная кислота.
Стадия А. Алкилование.
Метиловый эфир транс-4-{2-[метансульфонил-(3-фенилаллил)амино]этокси}бензойной кислоты.
К раствору 4-(2-метансульфониламиноэтокси)-бензойной кислоты (62 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (1,0М в ДМФ, 0,24 мл, 0,24 ммоль). Через 20 мин добавляют циннамилбромид (51 мг, 0,26 ммоль) добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют водный раствор 1н. НС1 и продукт экстрагируют Е(ОАс. Органический раствор промывают 1н. НС1 (3х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Радиальная хроматография (20% Е(ОАс в смеси гексанов) приводит к метиловому эфиру транс-4-{2-[метансульфонил-(3-фенилаллил)амино]этокси}бензойной кислоты (70 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.97 (ά, 2Н), 7.35-7.23 (т, 5Н), 6.88 (ά, 2Н), 6.58 (ά, 1Н), 6.18 (т, 1Н), 4.20 (ί, 2Н), 4.12 (ά, 2Н), 3.88 (з, 3Н),
3.68 (ί, 2Н), 2.95 (з, 3Н).
Стадия Б. Гидролиз.
Транс-4-{2-[метансульфонил-(3-фенилаллил)амино]этокси}бензойная кислота.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии Б примера 1, метиловый эфир транс-4-{2-[метансульфонил-(3-фенилаллил) амино]этокси}бензойной кислоты (60 мг) гидролизуют, получая указанное в заглавии соединение (35 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСТ) ά 8.04 (ά, 2Н),
7.30 (т, 5Н), 6.92 (ά, 2Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.19 (т, 1Н), 4.24 (ί, 2Н), 4.15 (ά, 2Н), 3.71 (ί, 2Н), 2.98 (з, 3Н); МС 375 (М+).
Препарат А1. №(4-Бутилбензил)метансульфонамид.
Стадия А. Восстановление нитрила.
4-Бутилбензиламин.
Раствор 4-бутилбензонитрила (3,63 г, 22,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) помещают в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную колонкой Вигре (у1дгеих) и насадкой для молекулярной перегонки. Раствор нагревают до температуры дефлегмации и по каплям добавляют ВН3метилсульфидный комплекс (2,0М в ТГФ, 15 мл, 30 ммоль) за 15 мин. Метилсульфид отгоняют из реакционной смеси за 1 ч и раствор охлаждают до комнатной температуры. Через дополнительную воронку медленно добавляют водный раствор НС1 (6н., 25 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и порциями добавляют №ОН (7,0 г). Водный раствор экстрагируют Е(ОАс (3х), а органический раствор сушат (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют. Продукт (4,01 г) применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СОСТ) ά 7.34 (т, 2Н),
7.24 (т, 2Н), 4.04 (з, 2Н), 2.62 (ί, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.34 (т, 2Н), 0.92(1, 3Н).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
К раствору 4-бутилбензиламина (4,01 г, 24,6 ммоль) в СН2С12 (75 мл) добавляют пиридин (4,0 мл, 49 ммоль), а затем по каплям метансульфонилхлорид (2,5 мл, 32,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и добавляют воду. Продукт экстрагируют СН2С12 (2х) и органический раствор сушат (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (от 2:1 до 1:1 смесь гексанов/ЕЮАс) приводит к указанному в заглавии соединению в виде белого твердого вещества (3,4114 г).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.23 (ά, 2Н),
7.15 (ά, 2Н), 4.84 (т, 1Н), 4.25 (ά, 2Н), 2.82 (з, 3Н), 2.58 (ί, 2Н), 1.56 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 0.91 (ί, 3Н).
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата А1.
Препарат А2. Ν-| 2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфонамид.
Препарат А3. №[2-(3-Хлорфенокси)этил] метансульфонамид.
100
Препарат А4. 4-Йодбензилметансульфонамид.
Указанное в заглавии соединение получают из 4-йодбензиламина способом, аналогичным стадии Б препарата А1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) б 7.69 (б, 2Н),
7.10 (б, 2Н), 4.82 (Ьк, 1Н), 4.28 (б, 2Н), 2.87 (к, 3Н).
Препарат А5. №[3-(2-Хлорфенил)пропил] метансульфонамид.
Препарат Б1. Этил 7-{[4-йодбензил]метансульфониламино }гептаноат.
Способом, аналогичным методике, описанной в стадии А примера 1, 4-йодбензилметансульфонамид (2,67 г, 8,59 ммоль) алкилируют этил-7-бромгептаноатом (2,00 г, 8,44 ммоль) при 50°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 24 ч, получая указанное в заглавии соединение (3,61 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) б 7.68 (б, 2Н),
7.12 (б, 2Н), 7.31 (к, 2Н), 4.12 (ф 2Н), 3.13 (ΐ, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.27 (ΐ, 2Н), 1.42-1.65 (т, 5Н),
1.15-1.35 (т, 6Н); МС 468 (М+).
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата Б1 с указанными изменениями температуры и времени реакции:
Препарат Б2. Этиловый эфир 7-(аллилметансульфониламино)энантовой кислоты.
Как описано в препарате Б1: 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) б 5.71-5.81 (т, 1Н), 5.16-5.24 (т, 2Н), 4.01-4.10 (т, 2Н), 3.70-
3.80 (т, 2Н), 3.07-3.15 (т, 2Н), 2.77 (к, 3Н), 2.21 (ΐ, 2Н), 1.47-1.58 (т, 4Н), 1.22-1.34 (т, 4Н), 1.18 (ΐ, 3Н).
Препарат Б3. Этиловый эфир 7-(бут-3енилметансульфониламино)энантовой кислоты.
Как описано в препарате Б 1:24 ч при 90°С.
Препарат Б4. №(Цианогексил)метансульфониламид.
Как описано в препарате Б1: 24 ч при 90°С. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) б 4.24 (т, 1Н), 3.11 (Я, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.35 (ΐ, 2Н), 1.70-1.37 (т, 8Н); МС 222 (М+18).
Препарат В1. Метиловый эфир 5-(3-метансульфониламинопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-метансульфониламинопроп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты. К раствору метилового эфира 5бром-тиофен-2-карбоновой кислоты (1,66 г, 8,0 ммоль), №проп-2-инилметансульфонамида (1,09 г, 8,2 ммоль), Εΐ3Ν (1,7 мл, 12,1 ммоль) и №^Ν (30 мл) добавляют Рб(РРН3)4 (462 мг, 0,4 ммоль), а затем Си1 (76 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме, а остаток очищают флэш-хроматографией (от 20% ЕЮАс в смеси гексанов до
33% ЕЮАс в смеси гексанов) с образованием метилового эфира 5-(3-метансульфониламинопроп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (1,1 г).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) б 7.64 ( б, 1Н),
7.14 (б, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 4.22 (б, 2Н), 3.88 (к, 3Н), 3.10 (к, 3Н); МС 274 (М+1).
Стадия Б. Гидрирование.
Раствор метилового эфира 5-(3-метансульфониламинопроп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (3,0 г, 10,9 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) и МеОН (50 мл) гидрируют на 10% Рб на угле (680 мг) при 344,738 кПа (50 пси) в течение 7 ч. Раствор фильтруют через целит (Себ1е) при помощи МеОН и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,95 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СПС13) б 7.62 (б, 1Н),
7.23 (б, 1Н), 4.29 (т, 1Н), 3.85 (к, 3Н), 3.18 (ф 2Н), 2.93 (т, 5Н), 1.96 (т, 2Н).
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата В1.
Препарат В2. №[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфонамид.
Препарат В3. №[3-(3-Трифторметилфенил) пропил]метансульфонамид.
Препарат Г1. 1-Бромметил-4-бутилбензол.
НВг барботируют в раствор (4-бутилфенил)метанола (10,0 г, 60,9 ммоль) и СН2С12 (100 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин и вливают в ледяную воду. Водный раствор экстрагируют СН2С12 (2х) и сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение, которое применяют без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) б 7.29(6, 2Н),
7.14 (б, 2Н), 4.49 (к, 2Н), 2.60 (ΐ, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.36 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 3Н).
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата Г1.
Препарат Г2. 1-Бромметил-4-изопропилбензол.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) б 7.31 (б, 2Н),
7.19 (б, 2Н), 4.49 (к, 2Н), 2.90 (т, 1Н), 1.24 (б, 6Н).
Препарат Д1. 4'-Бромметил-2-хлорбифенил.
Стадия А. Сузуки сочетание.
4'-Метил-2-хлорбифенил.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (637 мг, 0,551 ммоль), №ьСО3, (5 мл, 1М) и 4метилбензолбороновую кислоту (1,5 г, 11,0 ммоль) добавляют к раствору 2-хлорйодбензола (1,315 г, 5,514 ммоль) в толуоле (98 мл) и ЕЮН (20 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденный раствор разбавляют ЕЮАс, и органический
101
102 раствор промывают водой (2х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (от смеси гексанов до 10% ЕЮАс/смесь гексанов), получая 4'-метил-2-хлорбифенил (1,08 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) а 7.49-7.21 (т, 8Н), 2.39 (8, 3Н).
Стадия Б. Бензильное бромирование.
Смесь 4'-метил-2-хлорбифенила (1,08 г, 5,33 ммоль), БСИ (1,14 г, 6,40 ммоль) и ΑIВN (175 мг, 1,06 ммоль) в СС13 (37 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и органический раствор последовательно промывают насыщенным водным NаНСО3 (2х), водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (от смеси гексанов до 5% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии соединение (920 мг)?Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) а 7.63-7.25 (т, 8Н), 4.56 (8, 2Н).
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата Д1:
Препарат Д2. 4'-Бромметил-2-трифторметилбифенил.
Препарат Д3. 4'-Бромметил-2,6-дихлорбифенил.
Препарат Е1. Метиловый эфир (3-бромметилфенил)уксусной кислоты.
Раствор метилового эфира м-толилуксусной кислоты (11,41 г, 69,49 ммоль), Νбромсукцинимида (12,59 г, 70,73 ммоль), ΑIВN (100 мг) в СС14 (200 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный NаНСΟ3. Водный раствор экстрагируют СН2С12 (2х) и органический раствор сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией (от смеси гексанов до 9:1 смесь гексанов/ЕЮАс), приводит к указанному в заглавии соединению в виде прозрачной и бесцветной жидкости (11,99 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) а 7.27 (т, 4Н),
4.47 (8. 2Н), 3.69 (8, 3Н), 3.62 (8, 2Н).
Следующее соединение получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата Е1:
Препарат Е2. 2-(4-Бромметилфенил)пиридин.
Препарат Ж1. 4-[(1-Ацетилокси)гексил] бензилбромид.
Стадия А. Реакция Гриньяра и защита.
4-[(1-Ацетилокси)гексил]толуол.
Пентилмагнийбромид (2,0М в Е12О, 25 мл, 50 ммоль) медленно добавляют к п-толил бензальдегиду (5,0 мл, 42,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С.
Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Добавляют водный раствор НС1 (1н.) и экстрагируют ЕЮ Ас. Органический раствор промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в пиридине (35 мл) и добавляют Ас2О (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и разбавляют водой. Продукт экстрагируют ЕЮАс (3х) и органический раствор промывают 1н. НС1, а затем рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (10% ЕЮАс/смесь гексанов), получая 4-[(1-ацетилокси)гексил]толуол (2,082 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) а 7.12-7.28 (т, 4Н), 5.69 (1, 1Н), 2.33 (8, 3Н), 2.04 (8, 3Н), 1.88 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 1.27 (т, 6Н), 0.86 (т, 3Н); МС 252 (М+18).
Стадия Б. Бензильное бромирование.
Смесь 4-[(1-ацетилокси)гексил]толуола (2,082 г, 8,89 ммоль), БСИ (1,58 г, 8,89 ммоль) и каталитического количества ΑIВN в СС14 (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают насыщенным водным NаНСО3, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (5% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии соединение (2,67 г). '11 ЯМР (400 МГц, СОС1;) а 7.34-7.40 (т, 4Н), 5.70 (1, 1Н), 4.47 (8, 2Н), 2.06 (8, 3Н),
1.86 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.27 (т, 6Н), 0.85 (т, 3Н).
Следующее соединение получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата Ж1:
Препарат Ж2. 1-(5-Бромметилтиофен-2ил)гексиловый эфир уксусной кислоты.
Препарат 31. транс-1-(3-Бромпропенил)3,5-дихлорбензол.
Стадия А. Реакция Гриньяра.
1-(3,5-Дихлорфенил)проп-2-ен-1-ол.
Раствор 3,5-дихлорбензальдегида (7,5 г, 43 ммоль) в ТГФ (75 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют винилмагнийбромид (1М в ТГФ, 48 мл, 48 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют водный раствор НС1 (1н.) и ЕЮАс. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х), а органический раствор сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Остаток применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Б. Бромирование.
Остаток, полученный на стадии А, растворяют в Е12О и через раствор медленно барботируют бромоводород в течение приблизительно мин. Реакционную смесь перемешивают при
103
104 комнатной температуре в течение 24 ч и добавляют ЕЮ Ас. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс, и органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэшхроматографией (смесь гексанов) приводит к указанному в заглавии соединению (6,91 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) а 7.24 (к, 3Н),
6.53 (а, 1Н), 6.40 (т, 1Н), 4.10 (т, 2Н).
Следующее соединение получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата 31:
Препарат 32. Транс-1-(3-бромпропенил)3,5-дифторбензол.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) а 6.83-6.95 (т, 2Н), 6.65-6.75 (т, 1Н), 6.55 (а, 1Н), 6.34-6.45 (т, 1Н), 4.10 (а, 2Н).
Препарат И1. 4-Изобутилбензилбромид.
Стадия А. Восстановление. (4-Изобутилфенил)метанол.
Раствор алюмогидрида лития (30 мл, 1М в ТГФ, 30 ммоль) по каплям добавляют к раствору 4-изобутилбензойной кислоты (5,34 г, 30 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно вливают в смесь льда и водного раствора НС1 (10 мл, 6н.). Продукт экстрагируют ЕЮАс и органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая (4-изобутилфенил)метанол, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) а 7.26 (а, 2Н),
7.13 (а, 2Н), 4.65 (к, 2Н), 2.46 (а, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 0.89(а, 6Н).
Стадия Б. Бромирование.
Бромоводород медленно барботируют через раствор (4-изобутилфенил)метанола (5 г, 28 ммоль) в ЕьО (50 мл) в течение 10-15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают на лед. Добавляют ЕЮАс и органический раствор промывают рассолом (2х). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (6 г). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) а
7.28 (а, 2Н), 7.10 (а, 2Н), 4.49 (к, 2Н), 2.45 (а, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 0.89 (а, 6Н).
Следующее соединение получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата И1:
Препарат И2. 1-(Бромметил)-4-(фенилметил)бензол.
Препарат К1. 7-[(4-Формилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
1-Бромметил-4-винилбензол.
Бром (16,4 г, 103 ммоль) медленно добавляют к раствору трифенилфосфина (28,87 г, 110,1 ммоль) в СН2С12 (260 мл) при 0°С. Через 10 мин, добавляют 4-винилбензиловый спирт (12,5 г, 93,3 ммоль) и реакционную смесь пере мешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой (1х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт перетирают с петролейным эфиром (3х) и концентрируют эфирный раствор в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (смесь гексанов), получая 4-винилбензилбромид (6,23 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) а 7.32-7.45 (т, 4Н), 6.72 (аа, 1Н), 5.77 (а, 1Н), 5.28 (а, 1Н), 4.50 (к, 2Н).
Стадия Б. Алкилирование.
Этил-7 -[(4-винилбензил)метансульфониламино]гептаноат.
В соответствии с методикой, описанной в препарате Б1, этил-7-метансульфониламиногептаноат (2,30 г, 9,02 ммоль) алкилируют 4винилбензилбромидом (1,77 г, 9,02 ммоль) за 3 ч при комнатной температуре, получая, после флэш-хроматографии (от 10% ЕЮАс/смесь гексанов до от 50% ЕЮАс/смесь гексанов), этил-7[(4-винилбензил)метансульфониламино]гептаноат (2,21 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) а 7.23-7.45 (т, 4Н), 6.72 (аа, 1Н), 5.76 (а, 1Н), 5.28 (а, 1Н), 4.38 (к, 2Н), 4.12 (ф 2Н), 3.14 (ΐ, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.24 (ΐ, 2Н), 1.15-1.64 (т, 11Н); МС 385 (М+18).
Стадия В. Окисление.
Раствор этил-7-[(4-винилбензил)метансульфониламино]гептаноата (2,2 г, 6,0 ммоль) в диоксане (45 мл) добавляют к раствору Νоксида Ν-метилморфолина (1,47 г, 12,5 ммоль) в воде (45 мл). Добавляют оксид осмия (IX) (4,6 мл, 2,5 вес.% в 2-метил-2-пропаноле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с 1н. НС1 (50 мл) и водный раствор экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают водой (1х), а затем рассолом (1х), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 35%-ном водном ТГФ (100 мл) и добавляют №|Ю( (1,41 г, 6,59 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляют ЕЮАс и водой. Органический раствор промывают водой (1х), а затем рассолом (1х), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединению (1,9 г), которое применяют без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) а 10.0 (к, 1Н), 7.82-7.90 (а, 1Н), 7.50-7.59 (а, 2Н), 5.30(8, 2Н),
4.45 (к, 2Н), 4.05-4.18 (т, 2Н), 3.12-3.22 (т, 2Н),
2.86 (к, 3Н), 2.19-2.30 (т, 2Н), 1.42-1.62 (т, 6Н),
1.18-1.30 (т, 3Н); МС 387 (М+18).
Препарат Л1. Этиловый эфир (4-метансульфониламинобутокси)уксусной кислоты.
Стадия А. Алкилирование.
Этиловый эфир (4-бромбутокси)уксусной кислоты. Раствор этилгликолата (4,6 г, 44 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждают до 0°С и
105
106 медленно добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (1,0М в ТГФ, 53 мл, 53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 1,4-дибромбутан (5,6 мл, 48,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Добавляют ЕеО, и органический раствор последовательно промывают НС1 (1н., 3х), водой (3х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. При помощи вакуумной перегонки удаляют большинство примесей, что приводит к смеси продукта и 1,4-дибромбутана (3,539 г). Флэшхроматография (9:1 смесь гексанов/ЕЮАс) этой смеси приводит к этиловому эфиру (4-бромбутокси)уксусной кислоты (1,862 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) И 4.19 (ф 2Н), 4.04 (к, 2Н), 3.54 (ΐ, 2Н), 3.45 (ΐ, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.26 (ΐ, 3Н); МС 239.1 (М+).
Стадия Б. Алкилирование.
К смеси №1Н (60% в масле, 167 мг, 4,18 ммоль) и ДМФ (10 мл) добавляют раствор метансульфонамида (398 мг, 4,18 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют раствор этилового эфира (4-бромбутокси)уксусной кислоты (1,000 г, 4,182 ммоль) в ДМФ (10 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 21 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют воду и водный раствор подкисляют до рН=2 концентрированным раствором НС1. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (4х) и органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (60% Е(ОАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии соединение (181 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ССС1;) И 4.90 (т. 1Н),
4.20 (ф 2Н), 4.04 (к, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 2.93 (к, 2Н), 1.69 (т, 4Н), 1.26 (ΐ, 3Н); МС
254,1 (М+1).
Препарат М1. 1-(2-Бромэтокси)-3,5-дихлорензол.
К раствору №ЮН (2,45 г, 61,3 ммоль) в воде (20 мл) добавляют 3,5-дихлорфенол (5 г, 30,7 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют дибромэтан (11,52 г, 61,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденный раствор разбавляют ЕЮАс и органический раствор последовательно промывают НС1 (1н., 1х), водой (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэшхроматографией (от смеси гексанов до 5% ЕЮАс/смесь гексанов) приводит к указанному в заглавии соединению (3,79 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ССС1;) И 6.98 (т, 1Н),
6.82 (т, 2Н), 4.25 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н).
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ аналогичным способом с использованием вышеупомянутой основной методики препарата М1:
Препарат М2. 1-(2-Бромэтокси)-3,5-диметилбензол.
Препарат М3. 1-(2-Бромэтокси)-3,5-диметоксибензол.
Препарат Н1. 4-(1-Гидроксигексил)бензальдегид.
Раствор 4-диэтоксиметил-бензальдегида (0,300 мл, 1,51 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждают до 0°С. По каплям добавляют пентилмагнийбромид (3,0 мл, 2,0М в ТГФ, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и нагревают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4α и водный раствор экстрагируют ЕЮАс. Органический раствор промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в 10%-ном водном растворе ацетона (50 мл) и добавляют жидкую смолу АтЬег1ук115 (1,5 г). Смесь перемешивают в течение 24 ч и отфильтровывают резину через целит (Се111е). Раствор концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (4:1 смесь гексанов: Е(ОАс) приводит к указанному в заглавии соединению (1,15 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) И 9.99 (к, 1Н),
7.86 (И. 2Н), 7.51 (И, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1,74 (т, 2Н), 1.48-1.28 (т, 6Н), 0.87 (т, 3Н).
Препарат О1. 1-(3-Бромпропил)-3хлорбензол.
Стадия А. Восстановление.
3-(3 -Хлорфенил)пропан-1-ол.
Суспензию алюмогидрида лития (2,08 г, 54,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждают до -78°С. По каплям добавляют раствор 3-хлоркоричной кислоты (5,00 г, 27,4 ммоль) в ТГФ (25 мл). Холодную баню удаляют и смесь нагревают до комнатной температуры. Через 6 ч реакционную смесь охлаждают смешиванием с декагидратом сульфата натрия и смесь перемешивают в течение ночи. Твердые вещества удаляют фильтрованием при помощи ЕЮАс, а органический раствор промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием 3-(3-хлорфенил)пропан-1-ола (5,17 г) в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) И 7.30-7.07 (т, 4Н), 5.06 (Ьк, 1Н), 3.67 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н),
1.89 (т, 2Н).
Стадия Б. Бромирование.
Раствор 3 -(3 -хлорфенил)пропан-1-ола (12,54 г, 73,6 ммоль) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (13,12 г, 81 ммоль) в СН3СЫ перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют аллилбромид (53,43 г, 442 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют рассол и ЕЮАс. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс и органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют.
107
108
Флэш-хроматография приводит к указанному в заглавии соединению с выходом приблизительно 85%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.30-7.09 (т, 4Н), 3.38 (!, 2Н), 2.76 (!, 2Н), 2.15 (!, 2Н).
Препарат П1. 2-Инданилэтилбромид.
Стадия А. Восстановление.
2-Инданилэтанол. Алюмогидрид лития (1М в Е!2О, 14 мл, 14 ммоль) медленно добавляют к раствору 2-инданилуксусной кислоты (2,5 г, 14 ммоль) в ЕьО. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и Е!ОАс, и органический раствор промывают водой (2х) и рассолом (1х), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая 2-инданилэтанол (2,1 г), который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) а 7.08-7.24 (т, 4Н), 3.75 (!, 2Н), 3.07 (т, 2Н), 2.61 (т, 3Н), 1.80 (т, 2Н); МС 180(М+18).
Стадия Б. Бромирование.
2-Инданилэтилбромид.
Ν,Ν'-Карбонилдиимидазол (2,0 г, 12,3 ммоль) добавляют к раствору 2-инданилэтанола (2,0 г, 12,3 ммоль) в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют аллилбромид (8,93 г, 73,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 24 ч и вливают в воду. Водный раствор экстрагируют ЕьО и органический раствор промывают водой (1х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (2,54 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.10-7.25 (т. 4Н), 3.48 (!, 2Н), 3.11 (т, 2Н), 2.63 (т, 3Н), 2.07 (т, 2Н).
Препарат Р1. Транс-3-[(3,5-дихлорфенил) аллил]метансульфонамид.
Смесь метансульфонамида (3,27 г, 34,4 ммоль), транс-(3,5-дихлорфенил)аллилбромида (1,83 г, 6,88 ммоль), К2СО3 (0,95 г, 6,88 ммоль) и №^Ν нагревают до 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливают в Е!ОАс и 1н. НС1. Органический раствор промывают несколько раз 1н. НС1, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (от 30% ЕЮАс/смесь гексанов до 40% ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии соединение (1,40 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) а 7.24 (т, 3Н),
6.50 (б, 1Н), 6.25 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н).
Препарат С1. Этиловый эфир (4-метансульфониламинофенил)масляной кислоты.
Стадия А. Этерификация.
Этиловый эфир 4-(4-аминофенил)масляной кислоты. Каталитическое количество серной кислоты добавляют к раствору 4-(4-аминофе нил)масляной кислоты (6,0 г, 33,48 ммоль) в Е1ОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют НС1 (5 мл, 6н.) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют СН2С12 и воду. Насыщенным водным раствором NаНСО3 доводят рН до 7. Органический раствор промывают водой (1х) и рассолом (1х), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир 4-(4аминофенил)масляной кислоты (1,53 г).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 6.95 (б, 2Н),
6.61 (а, 2Н), 4.10 (Ф 2Н), 3.66 (Ь8, 2Н), 2.53 (!, 2Н), 2.29 (!, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 1.24 (!, 3Н).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
К раствору этилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты (1,50 г, 7,25 ммоль) в СН2С12 добавляют пиридин (0,87 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют метансульфонилхлорид (913 мг, 7,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь вливают в воду и добавляют СН2С12. 1н. раствором НС1 доводят рН до 1. Органический раствор промывают водой (1х) и рассолом (1х), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. При стоянии продукт кристаллизуется, что приводит к указанному в заглавии соединению (2.03 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) а 7.09-7.32 (т, 4Н), 4.12 (ф 2Н), 2.97 (8, 3Н), 2.60 (!, 2Н), 2.30 (!, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.24 (!, 3Н).
Препарат Т1. Этиловый эфир [2-(2-метансульфониламиноэтил)фенокси]уксусной кислоты.
Стадия А. Образование сульфонамида.
N-[2-(2-Меτоксифенил)эτил]меτансульфонамид. К раствору 2-метоксифенетиламина (15,1 г, 100 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляют пиридин (12,0 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют метансульфонилхлорид (12,6 г, 110 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют СН2С12 (2х). Органический раствор промывают водой (1х) и рассолом (1х), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая Ν-[2-(2метоксифенил)этил]метансульфонамид (18,5 г).
Стадия Б. Деметилирование.
N-[2-(2-Гидроксифенил)этил]метансульфонамид.
Трибромид бора (1,0М в СН2С12, 80,8 мл, 80,8 ммоль) добавляют к раствору Ν-[2-(2метоксифенил)этил]метансульфонамида (18,5 г, 80,8 ммоль) в СН2С12 (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и вливают в воду (200 мл). Водный слой экстрагируют СН2С12 (2х) и органический раствор промывают водой (1х) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (1х). Органиче
109
110 ский раствор сушат над МдБО4, фильтруют и концентрируют, получая №[2-(2-гидроксифенил)этил]метансульфонамид (16,8 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) к 7.11 (т, 2Н),
6.86 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (т, 1Н), 3.39 (!, 2Н), 2.88 (!, 2Н), 2.77 (к, 3Н).
Стадия В. Алкилирование.
Смесь №[2-(2-гидроксифенил)этил]метансульфонамида (4,3 г, 20 ммоль), NаI (1,2 г, 8,0 ммоль), К2СО3 (6,07 г, 44 ммоль), этилбромацетата (3,34 г, 20 ммоль) и ДМФ (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь вливают в воду и водный раствор экстрагируют СН2С12. Органический раствор промывают водой (1х), а затем рассолом (1х). Органический раствор сушат (МдБО4), фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография (от смеси гексанов до 7:3 смесь гексанов/ЕЮЛс) приводит к указанному в заглавии соединению (800 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) к 7.18 (т, 2Н),
6.93 (!, 1Н), 6.71 (к, 1Н), 4.97 (т, 1Н), 4.65 (к, 2Н), 4.24 (ф 2Н), 3.42 (т, 2Н), 2.94 (!, 2Н), 2.75 (к, 3Н), 1.27 (!, 3Н); МС 319 (М+18).
Препарат У1. 1-(3,5-Дихлорфенил)пропилбромид.
Стадия А. 3-(3,5-Дихлорфенил)акриловая кислота.
Смесь 3,5-дихлорбензальдегида (15,0 г, 85,7 ммоль), малоновой кислоты (12,5 г, 120,2 ммоль) и пиперидина (5 мл) нагревают при 100°С в течение 2 ч и при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в 3н. НС1 (200 мл) и фильтрованием удаляют осадок. Продукт очищают перекристаллизацией (100 мл горячего Е1ОН), получая 3-(3,5-дихлорфенил)акриловую кислоту (11,5 г).
Ή ЯМР (250 МГц, ЭМБО-к6) к 12.6 (Ьк, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.64-7.51 (т, 2Н), 6.72 (к, 1Н).
Стадия Б. Гидрирование.
3-(3,5 -Дихлорфенил)пропионовая кислота.
К раствору 10% Рк на угле (1,5 г) в ТГФ (200 мл) добавляют 3-(3,5-дихлорфенил)акриловую кислоту (11,5 г). Реакционную смесь гидрируют на шейкере Парра при 344,738кПа (50 пси) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит (СеШе), а органический раствор концентрируют в вакууме, получая 3(3,5-дихлорфенил)пропионовую кислоту (11,3 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) к 7.00-7.35 (т, 3Н), 2.89 (!, 2Н), 2.66 (!, 2Н).
Стадия В. Восстановление.
3-(3,5-Дихлорфенил)пропанол. ЕЛШ.1 (1М в Е!2О, 10 мл, 10 ммоль) медленно добавляют к раствору 3-(3,5-дихлорфенил)пропионовой кислоты (2,19 г, 10 ммоль) в ЕьО (50 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно добавляют 2н. №1ОН (1 мл) и насыщенный водный раствор ΝΉ4α (3 мл). Раствор фильтруют через целит (Се1йе) и фильтрат сушат над МдБО4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (25% ЕЮЛс/ смесь гексанов), получая 3-(3,5-дихлорфенил)пропанол (640 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) к 7.17 (т. 1Н). 7.07 (т, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 2.65 (!, 2Н), 1.84 (т, 2Н).
Стадия Г. Бромирование.
Трифенилфосфин (315 мг, 1,20 ммоль) добавляют к раствору 3-(3,5-дихлорфенил)пропанола (200 мг, 0,98 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют бром (207 мг, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь вливают в воду и водный раствор экстрагируют СН2С12. Органический раствор промывают рассолом, сушат над МдБО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (смесь гексанов), получая указанное в заглавии соединение (134 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) к 7.21 (т, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 3.37 (!, 2Н), 2.74 (!, 2Н), 2.13(т, 2Н).
Препарат Ф1. Метиловый эфир 4-(2метансульфониламиноэтокси)бензойной кислоты.
Стадия А. Реакция снятия защиты.
Гидрохлорид метилового эфира 4-(2аминоэтокси)бензойной кислоты. К раствору метилового эфира 4-[2-(2,2-диметилпропиониламино)этокси]бензойной кислоты (350 мг) в Е1ОН (6 мл) при 0°С добавляют концентрированный раствор НС1 (3 мл). Раствор нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, получая гидрохлорид метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты (266 мг) в виде белого твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Б. Образование сульфонамида.
Метансульфонилхлорид (144 мг, 1,27 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты (266 мг, 1,15 ммоль) и пиридина (255 мг, 2,52 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Добавляют ЕЮЛс и органический раствор промывают НС1 (1н., 2х), а затем рассолом. Органический раствор сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют с образованием указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества (240 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) к 7.99(кк, 2Н),
6.90 (кк, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 4.15 (!, 2Н), 3.88 (к, 3Н), 3.58 (т, 2Н), 3.02 (к, 3Н); МС 274 (М+1).
Препарат Х1. Метиловый эфир 7-(4-бутилфениламино)энантовой кислоты.
Следуя методике, описанной в стадии А примера 68, восстановительное аминирование 4111
112 бутилбензальдегида (1,50 г, 9,26 ммоль) гидрохлоридом метилового эфира 7-аминоэнантовой кислоты (1,51 г, 7,72 ммоль) приводит к указанному в заглавии соединению (955 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) й 7.29 (й, 2Н),
7.16 (й, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 3.67 (к, 3Н), 3.54 (т, 1Н), 2.70 (!, 2Н), 2.59 (!, 2Н), 2.29 (!, 2Н), 1.60 (т, 6Н), 1.32 (т, 6Н), 0.92 (!, 3Н); МС 306 (М+1).
Препарат Ц1. [3-(Метансульфониламинометил)фенокси]уксусная кислота.
Стадия А. Образование сульфонамида. №(3-Метоксибензил)метансульфонамид.
Метансульфонилхлорид (4,170 г, 36,4 ммоль) добавляют к раствору 3-метоксибензиламина (5,000 г, 36,4 ммоль) и триэтиламина (3,946 г, 39,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 18 ч и нерастворимую часть удаляют фильтрованием. Органический раствор концентрируют до желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией (от 6:4 смесь гексанов/ЕЮАс до 1:1 смесь гексанов/ЕЮАс) с образованием N-(3метоксибензил)метансульфонамида (7,431 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.26 (т, 1Н),
6.92-6.82 (т, 3Н), 4.62 (т, 1Н), 4.28 (й, 2Н), 3.80 (к, 3Н), 2.87 (к, 3Н); МС 214 (М-1).
Стадия Б. Деметилирование.
N-(3 -Гидроксибензил)метансульфонамид.
Раствор ВВг3 (1,0М в СН2С12, 111 мл, 111 ммоль) медленно добавляют к раствору N-(3метоксибензил)метансульфонамида (12,000 г, 55,7 ммоль) в СН2С12 (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Осторожно добавляют метанол (100 мл) и раствор концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (1:1 смесь гексанов/ЕЮАс) приводит к N-(3гидроксибензил)метансульфонамиду (11,50 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.20 (т, 1Н),
6.84 (т, 2Н), 6.77 (т, 1Н), 4.83 (Ьк, 1Н), 4.24 (к, 2Н), 2.86 (к, 3Н); МС 201 (М+1).
Стадия В. Алкилирование.
Смесь N-(3 -гидроксибензил)метансульфонамида (6,000 г, 29,82 ммоль), метилбромацетата (4,562 г, 29,82 ммоль), К2СО3 (4,121 г, 29,82 ммоль) и ацетона (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 68 ч. Твердые вещества удаляют фильтрованием и раствор концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией (1:1 смесь гексанов/ЕЮАс) приводит к указанному в заглавии соединению (5,637 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.25 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.89 (к, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 4.63 (т, 3Н), 4.28 (т, 2Н), 3.80 (к, 3Н), 2.86 (к, 3Н); МС 274 (М+1).
Следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными воплощениями, описанными здесь, и можно осуществлять различные изменения и модификации без отступления от сущности и рамок этой новой концепции, такой как определено в следующих пунктах.
Препарат Ч1. Этиловый эфир [3-(метансульфониламинометил)фенил]уксусной кислоты.
Стадия А. Образование сложного эфира.
Этиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты.
К раствору 3-бромфенилуксусной кислоты (10,0 г, 46,5 ммоль) в СН3СN (150 мл) добавляют К2СО3 (7.39 г, 53,5 ммоль), а затем этилйодид (5,6 мл, 70,0 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и добавляют воду. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические экстракты промывают рассолом. Органический раствор сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты (9,30 г) в виде масла.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) й 7.43 (к, 1Н),
7.38 (т, 1Н), 7.21-7.16 (т, 2Н), 4.14 (ф 2Н), 3.56 (к, 2Н), 1.24 (!, 3Н).
Стадия Б. Образование нитрила.
Этиловый эфир (3-цианофенил)уксусной кислоты.
Смесь этилового эфира (3-бромфенил)уксусной кислоты (9,15 г, 37,6 ммоль), цианида меди (5,06 г, 56,5 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинона (80 мл) помещают в масляную баню, нагретую до 120°С, которая находится за защитным экраном. Реакционную смесь нагревают до 200°С в течение 1 ч и добавляют дополнительное количество цианида меди (на конце шпателя). После нагревания в течение дополнительных 0,5 ч, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и органический раствор промывают водой и водным раствором гидроксида аммония (2:1 об./об.) до тех пор, пока цвет водного раствора не станет насыщенно-синим. Органический раствор промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (9:1 смесь гексанов/ЕЮАс) приводит к этиловому эфиру (3цианофенил)уксусной кислоты (6,31 г) в виде прозрачного масла, которое затвердевает при стоянии.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.57-7.50 (т, 3Н), 7.42 (т, 1Н), 4.15 (ф 2Н), 3.63 (к, 2Н), 1.24(1, 3Н).
Стадия В. Восстановление нитрила.
Гидрохлорид этилового эфира (3-аминометилфенил)уксусной кислоты. Раствор этилового эфира (3-цианофенил)уксусной кислоты (6,3 г, 33, 29 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляют к смеси 10% Рй на угле (1,26 г) в ЕЮН (50 мл) в атмосфере азота. Добавляют дополнительное количество ЕЮН (150 мл), а затем раствор НС1 в диоксане (4М, 11,4 мл, 45,6 ммоль). Смесь
113
114 гидрируют на шейкере Парра при 310,2642 кПа (45 пси) в течение 20 ч и катализатор удаляют фильтрованием через целит (Се11!е). Раствор концентрируют, получая этиловый эфир (3аминометилфенил)уксусной кислоты в виде гидрохлорида (7,31 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СПзОП) Р 7.42-7.32 (т, 4Н), 4.12 (ф 2Н), 4.09 (з, 2Н), 3.68(8, 2Н), 1.23(!, 3Н).
Стадия Г. Образование сульфонамида.
Этиловый эфир [3-(метансульфониламинометил)фенил]уксусной кислоты.
Метансульфонилхлорид (2,6 мл, 34 ммоль) медленно добавляют к раствору гидрохлорида этилового эфира (3-аминометилфенил)уксусной кислоты (7,31 г, 34 ммоль) и триэтиламина (9,8 мл, 70 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют 1н. водный раствор НС1. Водный раствор экстрагируют СН2С12 (3х) и объединенные органические экстракты промывают рассолом. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматрграфией (1:1 смесь гексанов/Е!ОАс) приводит к указанному в заглавии сульфонамиду (8,56 г) в виде прозрачного и бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.34-7.21 (т, 4Н), 4.70 (ЬгоаР, 1Н), 4.29 (Р, 2Н), 4.12 (ф 2Н),
3.60 (з, 2Н), 2.86 (з, 3Н), 1.24 (!, 3Н).
Дополнительные основные экспериментальные методики
Хроматографию среднего давления проводят на Е1азН 40 В1о!аде 8уз!ет (Вю!аде Шс., Эуах Согр., СНаНоиез^'Ше, νΆ).
Примеры 72-107.
Примеры 72-107 получают способом, аналогичным способу для примера 1 из соответствующих алкилирующих агентов и сульфонамидов для стадии алкилирования А с последующим гидролизом эфира на стадии Б с указанными изменениями температуры и времени реакции стадии А.
Пример 72. 5-{3-[(6-Хлорхинолин-2-илметил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре и 24 ч при 75°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 8.01 (Р, 1Н),
7.80 (Р, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.52-7.54 (т, 2Н), 7.35 (Р, 1Н), 6.50 (Р, 1Н), 4.54 (з, 2Н), 4.02 (Ьз, 1Н),
3.19-3.24 (т, 2Н), 2.89 (з, 2Н), 2.62 (!, 2Н), 1.72 (!, 2Н); МС 453 (М+14).
Пример 73. 5-(3-{[2-(3,5-Бистрифторметилфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.69 (Р, 1Н),
7.48 (з, 1Н), 7.25 (з, 2Н), 6.84 (Р, 1Н), 4.22 (!, 2Н).
3.63 (!, 2Н), 3.36 (!, 2Н), 2.91-2.96 (т, 5Н), 2.10 (!, 2Н); МС 519 (М+1).
Пример 74. 5-(3-{Метансульфонил-[2-(3метоксифенокси)этил]амино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 30 мин при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.70 (Р, 1Н),
7.15-7.19 (т, 1Н), 6.84 (Р, 1Н), 6.51-6.54 (т, 1Н), 6.39-6.47 (т, 2Н), 4.10 (!, 2Н), 3.77 (з, 3Н), 3.62 (!, 2Н), 3.35 (!, 2Н), 2.91-2.97 (т, 5Н), 2.07 (!, 2Н); МС 412 (М-1).
Пример 75. 7-{[3-(3-Хлор-5-метоксифенокси)пропил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 6.48-6.51 (т, 2Н), 6.32 (з, 1Н), 3.97 (!, 2Н), 3.76 (з, 3Н), 3.33 (!, 2Н), 3.16 (!, 2Н), 2.82 (з, 3Н), 2.33 (!, 2Н), 2.07 (!, 2Н), 1.60-1.61 (т, 4Н), 1.31-1.33 (т, 4Н); МС420(М-1).
Пример 76. 5-(3-{[3-(3-Хлор-5-метоксифенокси)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.69 (Р, 1Н),
6.81 (Р, 1Н), 6.47-6.50 (т, 2Н), 6.30-6.31 (т, 1Н), 3.97 (!, 2Н), 3.75 (з, 3Н), 3.36 (!, 2Н), 3.24 (!, 2Н),
2.90 (!, 2Н), 2.83 (з, 2Н), 1.98-2.11 (т, 4Н); МС 460(М-1).
Пример 77. 5-(3-{[3-(3,5-Дихлорфенокси)пропил]метансульфониламино}пропил)тиоф ен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.69 (Р, 1Н),
6.94 (!, 1Н), 6.82 (Р, 1Н), 6.76 (з, 2Н), 3.99 (!, 2Н),
3.35 (!, 2Н), 3.24 (!, 2Н). 2.90 (!, 2Н), 2.84 (з, 3Н),
1.98-2.12 (т, 4Н); МС 466 (М-1).
Пример 78. 5-(3-{[2-(3-Этилфенокси)этил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.70 (Р, 1Н),
7.19 (!, 1Н), 6.81-6.85 (т, 2Н), 6.65-6.68 (т, 2Н),
4.11 (!, 2Н), 3.64 (!, 2Н), 3.36 (!, 2Н), 2.91-2.95 (т, 2Н), 2.92 (з, 3Н), 2.60 (ф 2Н), 2.06-2.12 (т, 2Н), 1.91-1.25 (т, 3Н); МС 410 (М+-1).
Пример 79. 5-(3-{[2-(3-Изопропилфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) Р 7.70 (Р, 1Н),
7.20 (!, 1Н), 6.84-6.86 (т, 2Н), 6.65-6.71 (т, 2Н),
4.11 (!, 2Н), 3.64 (!, 2Н), 3.37 (!, 2Н), 2.92-2.95 (т, 2Н), 2.92 (з, 3Н), 2.82-2.89 (т, 1Н), 2.08 (!, 2Н), 1.22 (Р, 6Н); МС 424 (ММ).
Пример 80. 5-(3-{Метансульфонил-[2-(3трифторметилфенокси)этил] амино }пропил) тиофен-2-карбоновая кислота.
115
116
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) б 7.68 (б, 1Н),
7.37 (!, 1Н), 7.21-7.23 (т, 1Н), 7.05 (к, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 6.82 (б, 1Н), 4.14 (!, 2Н), 3.62 (!, 2Н), 3.34 (!, 2Н), 2.92 (!, 2Н), 2.90 (к, 3Н). 2.07 (!, 2Н); МС 450 (М+-1).
Пример 81. 2-(3-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиазол-4карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 5 ч при 100°С.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8.20 (к, 1Н),
6.98 (к, 1Н), 6.89 (к, 2Н), 4.16 (!, 2Н), 3.62 (!, 2Н),
3.37 (!, 2Н), 3.08 (!, 2Н), 2.93 (к, 3Н), 2.15 (!, 2Н); МС 452 (М+-1).
Пример 82. 5-{3-[Метансульфонил-(3-фенилпропил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 5 ч при 100°С.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.57 (б, 1Н), 7.22-7.26 (т, 2Н), 7.12-7.18 (т, 3Н), 6.86 (б, 1Н),
3.16-3.22 (т, 4Н), 2.87 (!, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 2.61 (!, 2Н), 1.84-1.97 (т, 4Н); МС 380 (М+-1).
Пример 83. 7-{[3-(3,5-Дихлорфенокси) пропил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.70 (б, 1Н),
7.19-7.23 (т, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.61-6.70 (т, 2Н),
6.56 (б, 1Н), 4.10 (!, 2Н), 3.62 (!, 2Н), 3.34 (!, 2Н),
2.90 (к, 3Н), 2.86-2.95 (т, 2Н), 2.07 (!, 2Н); МС 401 (М+-1).
Пример 84. 5-(3-{Метансульфонил-[2-(3фторфенокси)пропил]амино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.70 (б, 1Н),
7.19-7.23 (т, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.61-6.70 (т, 2Н),
6.56 (б, 1Н), 4.10 (!, 2Н), 3.62 (!, 2Н), 3.34 (!, 2Н),
2.90 (к, 3Н), 2.86-2.95 (т, 2Н), 2.07 (!, 2Н); МС 400 (М+-1).
Пример 85. 5-(3-{Метансульфонил-[3-(3метоксифенил)пропил]амино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.71 (б, 1Н),
7.20 (!, 1Н), 6.83 (б, 1Н), 6.71-6.78 (т, 3Н), 3.78 (к, 3Н), 3.17-3.22 (т, 4Н), 2.89 (!, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 2.61 (!, 2Н), 1.88-2.01 (т, 4Н); МС 411 (М+).
Пример 86. 5-[3-(Бензофуран-2-илметилметансульфониламино)пропил]тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.68 (б, 1Н),
7.54 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.22-7.32 (т, 2Н), 6.82 (б, 1Н), 6.68 (к, 1Н), 4.58 (к, 2Н), 3.32 (!, 2Н), 2.92 (!, 2Н), 2.86 (к, 3Н), 2.01-2.08 (т, 2Н); МС 393 (М+).
Пример 87. 5-(3-{[2-(3-Хлор-5-метоксифенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А: Время реакции - 24 ч при комнатной температуре. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) б 7.71 (б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 6.44 (к, 1Н), 6.28 (к, 1Н), 4.08 (!, 2Н), 3.75 (к, 3Н), 3.60 (!, 2Н), 3.34 (!, 2Н), 2.90-2.95 (т, 3Н), 2.07 (!, 2Н);
МС 448 (М+).
Пример 88. 5-(3-{[2-(3-Этоксифенокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А: Время реакции - 24 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.69 (б, 1Н),
7.16 (!, 1Н), 6.83 (б, 1Н), 6.50-6.53 (т, 1Н), 6.39-
6.44 (т. 1Н), 4.10 (!, 2Н), 3.98 (ф 2Н), 3.62 (!, 2Н), 3.35 (!, 2Н), 2.86-2.94 (т, 5Н), 2.04-2.11 (т, 2Н), 1.39 (!, 3Н); МС 428 (М+).
Пример 89. (4-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}бутокси)уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 6.96 (к, 1Н),
6.77 (к, 2Н), 4.10 (к, 4Н), 3.56-3.60 (т, 4Н), 3.30 (!, 2Н), 2.89 (к, 3Н), 1.73-1.80 (т, 2Н), 1.63-1.69 (т, 2Н); МС 415 (М+).
Пример 90. (3-{[(4-Бутоксибензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре и 3 ч при 70°С.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.17-7.25 (т, 5Н), 6.85 (б, 2Н), 4.29 (к, 2Н),
4.24 (к, 2Н), 3.94 (!, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.73 (к, 3Н), 1.72-1.79 (т, 2Н), 1.44-1.53 (т, 2Н), 0.97 (!, 3Н); МС 423 (М+18).
Пример 91. 7-[(4-Бутоксибензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 7.23 (б, 2Н),
6.85 (б, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 3.94 (!, 2Н), 3.11 (!, 2Н),
2.77 (к, 3Н), 2.29 (!, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.58-1.43 (т, 6Н), 1.24 (т, 4Н), 0.96 (!, 3Н); МС 403 (М+18).
Пример 92. 7-[(6-Хлорхинолин-2-илметил) метансульфониламино]энантовая кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 8.13 (б, 1Н), 8.03 (б, 1Н), 7.81 (к, 1Н), 7.67 (т, 2Н), 4.72 (к. 2Н), 3.26 (!, 2Н), 2.99 (к, 3Н), 2.25 (!, 2Н), 1.52 (т, 4Н), 1.22 (т, 4Н); МС 417 (М+18).
Пример 93. {3-[(Бензофуран-2-илметилметансульфониламино)метил]фенил}уксусная кислота.
Стадия А. Время реакции - 2 ч при комнатной температуре.
117
118
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.52-7.19 (т, 8Н), 4.42 (к, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 3.63 (к, 2Н). 2.91 (к, 3Н).
Пример 94. (3-{[(4-Этилбензил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-этилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты. Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 7.29 -7.33 (т, 1Н), 7.16-7.25 (т, 7Н), 4.30 (б, 4Н), 3.69 (к, 3Н),
3.62 (к, 2Н), 2.76 (к. 3Н), 2.64 (φ 2Н), 1.54 (1, 3Н); МС 376 (М++1).
Стадия Б. (3-{[(4-Этилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 7.30-7.34 (т, 1Н), 7.15-7.25 (т, 7Н), 4.29 (б, 4Н), 3.65 (к, 2Н),
2.75 (к, 3Н), 2.63 (ф 2Н), 1.20-1.24 (т, 3Н).
Пример 95. (3-{[Метансульфонил-(4пропилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-([метансульфонил-(4-пропилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты. Время реакции: 24 ч при комнатной температуре. МС 408 (М++18).
Стадия Б. (3-{[Метансульфонил-(4-пропилбензил)амино] метил} фенил)уксу сная кислота.
МС 374 (М-1).
Пример 96. (3-{[(4-Бензилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-бензилбензил)метансульфониламино]метил}фенил) уксусной кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 7.14-7.29 (т, 13Н), 4.28 (б, 4Н), 3.95 (к, 2Н), 3.67 (к, 3Н), 3.59 (к, 2Н), 2.75 (к, 3Н); МС 456 (М+18).
Стадия Б. (3-{[(4-Бензилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 7.12-7.29 (т, 13Н), 4.27 (б, 4Н), 3.94 (к, 2Н), 3.61 (к, 2Н), 3.73 (к, 3Н); МС 422 (М+-1).
Пример 97. (3-{[(4-Бутилбензил)(пропан-1сульфонил)амино] метил} фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-бутилбензил)(пропан-1 -сульфонил)амино] метил } фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) б 4.30 (б, 4Н),
3.69 (к, 3Н), 3.61 (к, 2Н), 2.82-2.86 (т, 2Н), 2.59 (1, 2Н), 1.78-1.84 (т, 2Н), 1.58 (1, 2Н).
Стадия Б. (3-{[(4-Бутилбензил)(пропан-1сульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 7.12-7.32 (т, 8Н), 4.30 (б, 4Н), 3.64 (к. 2Н), 2.81-2.90 (т, 2Н),
2.59 (1, 2Н), 1.74-1.83 (т, 2Н), 1.54-1.61 (т, 2Н),
1.31-1.40 (т, 2Н), 0.87-0.97 (т, 6Н); МС 416 (М+-1).
Пример 98. 7-{Метансульфонил-[3-(5-метилтиофен-2-ил)пропил]амино}энантовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 7-{метансульфонил-[3-(5-метилтиофен-2-ил)пропил]амино}энантовой кислоты. Время реакции: 1 ч при 60°С.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 6.55 (б, 2Н),
3.66 (к. 2Н), 3.12-3.21 (т, 4Н), 2.80 (к, 3Н), 2.76-
2.80 (т, 2Н), 2.42 (к, 3Н), 2.30 (1, 2Н), 1.89-1.97 (т, 2Н), 1.53-1.65 (т, 4Н), 1.31-1.36 (т, 4Н); МС 376 (М+1), 393 (М+18).
Стадия Б. 7-{Метансульфонил-[3-(5-метилтиофен-2-ил)пропил]амино}энантовая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 6.53-6.57 (т, 2Н), 3.12-3.21 (т, 4Н), 2.80 (к, 3Н), 2.78 (1, 2Н),
2.42 (к, 3Н), 2.34 (1, 2Н), 1.89-1.97 (т, 2Н), 1.54-
1.66 (т, 4Н), 1.30-1.40 (т, 4Н); МС 379 (М++18).
Пример 99. 5-{3-[(3-Фуран-2-илпропил) метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-{3-[(3фуран-2-илпропил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты. Время реакции: 2 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 7.62 (б, 1Н),
7.29 (б, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 6.26-6.28 (т, 1Н), 6.00 (б, 1Н), 3.85 (к, 3Н), 3.18-3.23 (т, 4Н), 2.88 (1, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 2.66 (1, 2Н), 1.90-2.03 (т, 4Н).
Стадия Б. 5-{3-[(3-Фуран-2-илпропил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) б 7.71 (б, 1Н),
7.29 (б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.26-6.28 (т, 1Н), 6.006.01 (т, 1Н), 3.22 (ф 4Н), 2.90 (1, 2Н), 2.82 (к, 3Н), 2.67 (1, 2Н), 1.88-2.03 (т, 4Н); МС 370 (М1).
Пример 100. 7-{Метансульфонил-[3-(3метоксифенил)пропил]амино}энантовая кислота.
Стадия А Метиловый эфир 7-{метансульфонил-[3-(3-метоксифенил)пропил]амино} энантовой кислоты. Время реакции: 2 ч при комнатной температуре.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 7.18-7.22 (т, 1Н), 6.75-6.78 (т, 2Н), 6.73 (к, 1Н), 3.79 (к, 3Н),
3.66 (к, 3Н), 3.11-3.20 (т, 4Н), 2.80 (к, 3Н), 2.61 (1, 2Н), 2.29 (1, 2Н), 1.88-1.95 (т, 2Н), 1.52-1.64 (т, 4Н), 1.28-1.32 (т, 4Н).
Стадия Б. 7-{Метансульфонил-[3-(3метоксифенил)пропил]амино}энантовая кислота.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 7.18-7.22 (т, 1Н), 6.75-6.78 (т, 2Н), 6.73 (к, 1Н), 3.79 (к, 3Н),
3.11-3.20 (т, 4Н), 2.80 (к, 3Н), 2.61 (1, 2Н), 2.34 (1, 2Н). 1.89-1.95 (т, 2Н), 1.53-1.66 (т, 4Н), 1.29-
1.36 (т, 4Н).
Пример 101. [3-({[4-(1-Гидроксигексилбензил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
119
120
Стадия А. Этиловый эфир [3-({[4-(1-гидроксигексилбензил]метансульфониламино}метил) фенил]уксусной кислоты.
Время реакции: 2 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 7.17-7.31 (т, 8Η), 5.70 (ΐ, 1Η), 4.31 (в, 4Η), 4.12-4.17 (т, 4Η),
3.60 (в, 2Η), 2.76 (в, 3Η), 2.06 (в, 3Η), 1.83-1.88 (т, 1Η), 1.57-1.75 (т, 1Η), 1.20-1.27 (т, 9Η), 0.85 (ΐ, 3Η); МС 525 (М++18).
Стадия Б. [3-({[4-(1-Гидроксигексилбензил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 7.13-7.28 (т, 7Η). 7.02 (в, 1Η), 4.61 (ΐ, 1Η), 4.29 (б, 4Η), 3.53 (в, 2Η), 2.79 (в, 3Η), 1.60-1.77 (т, 2Η), 1.18-1.36 (т, 6Н), 0.83 (ΐ, 3Η); МС 432 (М-1).
Пример 102. 5-(3-{[2-(3-Хлорфенокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-{[2-(3хлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Время реакции: 18 ч при 60°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 7.60-7.62 (т, 1Η), 7.15-7.20 (т, 1Η), 6.93-6.95 (т, 1Η), 6.79-
6.80 (т, 2Η), 6.71-6.73 (т, 1Η), 4.09 (ΐ, 2Η), 3.84 (в, 3Η), 3.60 (ΐ, 2Η), 3.32 (ΐ, 2Η), 2.89 (в, 3Η), 2.86-2.94 (т, 2Η), 2.01-2.08 (т, 2Η).
Стадия Б. 5-(3-{[2-(3-Хлорфенокси)этил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 7.67 (б, 1Η),
7.11-7.22 (т, 1Н), 6.91-6.93 (т, 1Η), 6.81 (в, 2Н), 6.69-6.72 (т, 1Η), 4.07 (ΐ, 2Η), 3.59 (ΐ, 2Η), 3.31 (ΐ, 2Η), 2.88 (в, 3Η), 2.78-2.91 (т, 2Η), 2.01-2.05 (т, 2Η).
Пример 103. 2-{3-[Метансульфонил-(3фенилпропил)амино]пропил}тиазол-4-карбоновая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-{3-[метансульфонил-(3-фенилпропил)амино]пропил}тиазол-4-карбоновой кислоты.
Время реакции: 5 ч при 100°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 8.03 (в, 1Η), 7.23-7.27 (т, 2Η), 7.13-7.18 (т, 3Η), 4.38 (φ 2Η),
3.18-3.25 (т, 4Η), 3.06 (ΐ, 2Η), 2.79 (в, 3Η), 2.61 (ΐ, 2Η), 2.05-2.13 (т, 2Η), 1.86-1.94 (т, 2Η), 1.37 (ΐ, 3Η); МС 411 (М+1).
Стадия Б. 2-{3-[Метансульфонил-(3-фенилпропил)амино]пропил}тиазол-4-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 8.20 (в, 1Η), 7.10-7.24 (т, 5Η), 3.17-3.28 (т, 4Η), 3.04 (ΐ, 2Η),
2.83 (в, 3Η), 2.61 (ΐ, 2Η), 2.02-2.09 (т. 2Η), 1.85-
1.92 (т, 2Η); МС 381 (М-1).
Пример 104. 2-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиазол-4карбоновая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(3-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил) тиазол-4-карбоновой кислоты.
Время реакции: 5 ч при 100°С.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 8.06 (в, 1Η),
7.16-7.23 (т, 3Η), 7.05 (б, 1Η), 4.40 (φ 2Η), 3.09 (ΐ, 2Η), 3.19-3.28 (т, 4Η), 2.83 (в, 3Η), 2.62 (ΐ, 2Η). 2.08-2.17 (т, 2Η), 1.87-1.95 (т, 2Η), 1.39 (ΐ, 3Η); МС 445 (МН+).
Стадия Б. 2-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)тиазол-4-карбоновая кислота.
'Η ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 8.22 (в, 1Η),
7.21-7.25 (т, 2Η), 7.12-7.16 (т, 2Η), 3.20-3.30 (т, 4Η), 3.07 (ΐ, 2Η), 2.86 (в, 3Η), 2.63 (ΐ, 2Η), 2.05-2.12 (т, 2Η), 1.86-1.94 (т, 2Η); МС 415 (М+-1).
Пример 105. 2-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиазол-4-карбоновая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-{3-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиазол-4карбоновой кислоты.
Время реакции: 5 ч при 100°С.
'П ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 8.00 (в, 1Η),
7.21 (б, 2Η), 7.11 (б, 2Η), 4.38 (ф 2Н), 4.33 (в, 2Η), 3.23 (ΐ, 2Н), 2.96 (ΐ, 2Η), 2.78 (в, 3Η), 2.56 (ΐ, 2Η), 1.96-2.03 (т, 2Н), 1.50-1.58 (т, 2Η), 1.37 (ΐ, 3Η), 1.26-1.33 (т, 2Η), 0.89 (ΐ, 3Η); МС 439 (М+1).
Стадия Б. 2-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиазол-4-карбоновая кислота.
'П ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 8.15 (в, 1Η),
7.25 (б, 2Η), 7.12 (б, 2Η), 4.32 (в, 2Η), 3.22-3.28 (т, 2Η), 2.88-2.91 (т, 2Η), 2.88 (в, 3Η), 2.57 (ΐ, 2Η), 1.87 (т, 2Η), 1.54 (т, 2Η), 1.27-1.32 (т, 2Η), 0.90 (ΐ, 3Η); МС 409 (М-1).
Пример 106. (5-{ [(4-Изобутилбензил)метансульфониламино]метил}тиофен-2-ил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (5-{[(4-изобутилбензил)метансульфониламино]метил}тиофен-2-ил)уксусной кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Стадия Б. (5-{[(4-Изобутилбензил)метансульфониламино]метил}тиофен-2-ил)уксусная кислота.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 6.80-7.32 (т, 6Η), 4.40 (в, 2Η), 3.80 (в, 2Η), 2.75 (в, 3Η), 1.80 (т, 2Η), 0,85 (б, 6Η); МС 394 (М-1).
Пример 107. 2-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиазол-4-карбоновая кислота.
Стадия А. Этиловый эфир 2-{3-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиазол-4карбоновой кислоты.
Время реакции: 5 ч при 100°С.
'П ЯМР (400 МГц, СЭС1;) б 8.00 (в, 1Η),
7.21 (б, 2Η), 7.11 (б, 2Η), 4.38 (φ 2Η), 4.33 (в, 2Η), 3.23 (ΐ, 2Η), 2.96 (ΐ, 2Η), 2.78 (в, 3Η), 2.56 (ΐ, 2Η), 1.96-2.03 (т, 2Η), 1.50-1.58 (т, 2Η), 1.37 (ΐ, 3Η), 1.26-1.33 (т, 2Η), 0.89 (ΐ, 3Η); МС 439 (М++1).
121
122
Стадия Б. 2-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиазол-4-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 8.15 (8, 1Η),
7.25 (ά, 2Η), 7.12 (ά, 2Η), 4.32 (8, 2Η), 3.22-3.28 (т, 2Η), 2.88-2.91 (т, 2Η), 2.88 (8, 3Η), 2.57 (1, 2Η), 1.87 (т, 2Η), 1.54 (т, 2Η), 1.27-1.32 (т, 2Η), 0.90 (1, 3Η); МС 409 (М+-1).
Пример 108. 7-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. 2-[2-(3,5-Дихлорфенокси)этил] изоиндол-1,3-дион. Раствор 1-(2-бромэтокси)3,5-дихлорбензола (2,41 г, 8,93 ммоль) и фталимида калия (2,00 г, 10,64 ммоль) в ДМФ (7,6 мл) нагревают при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют хлороформ. Органический раствор промывают 0,2н. водным раствором ΝαΟΗ, а затем водой. Органический раствор сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в Е1^ и твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (2,21 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 7.82 (т, 2Η),
7.77 (т, 2Н), 6.89 (т, 1Η), 6.88 (т, 2Η), 4.16 (1, 2Η), 4.05 (1, 2Η); МС 336 (М+).
Стадия Б. 2-(3,5-Дихлорфенокси)этиламин.
Раствор 2-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]изоиндол-1,3-диона (1,29 г, 3,84 ммоль) и гидрата гидразина (202 мг, 4,05 ммоль) в МеОН (16 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют Ε12Ο. Суспензию взбалтывают с 40% водным раствором гидроксида калия. Водный раствор экстрагируют Ε12Ο (3х) и объединенные органические слои сушат (К2СО3), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (870 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 6.95 (т, 1Η),
6.80 (т, 2Η), 3.95 (т, 2Η), 3.07 (1, 2Η), 1.70 (Ь8, 2Η).
Стадия В. N-[2-(3,5-Дихлорфенокси)этил] метансульфонамид. Указанное в заглавии соединение получают из 2-(3,5-дихлорфенокси) этиламина, Ε13Ν и метансульфонилхлорида по методике, описанной в стадии 2 препарата А1. Перекристаллизация из ЕЮН приводит к указанному в заглавии соединению.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 6.93 (т, 1Η), 6.74 (т, 2Η), 5.09 (т, 1Η). 4.01 (1, 2Η), 3.47 (ф 2Η), 2.96 (8, 3Η).
Стадия Г. Этиловый эфир 7-{ [2-(3,5дихлорфенокси)этил] метансульфониламино } энантовой кислоты.
Раствор ΝαΗ (60% в масле, 338 мг, 8,45 ммоль) в ДМФ (23 мл) охлаждают до 0°С, а затем добавляют М-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил] метансульфонамид (2,0 г, 7,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, охлаждают до 0°С, а затем добавляют этил 7-бромгептаноат (2,0 г, 8,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают при
65°С в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют Ε1ΟАс и органический раствор последовательно промывают 1н. Ηί.Ί, водой и рассолом. Органический раствор сушат (Μ§8Ο4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (4:1 смесь гексанов: Ε1ΟАс) приводит к указанному в заглавии соединению (2,84 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 6.95 (т, 1Η),
6.75 (т, 2Н), 4.06 (т, 5Η), 3.56 (1, 2Η), 3.22 (1, 2Η), 2.86 (8, 3Η), 2.26 (1, 2Η), 1.60 (т, 4Н), 1.32 (т, 4Η), 1.22 (1, 3Η).
Стадия Д. 7-{[2-(3,5-Дихлорфенокси)этил] метансульфониламино }энантовая кислота. Указанное в заглавии соединение получают из этилового эфира 7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил] метансульфониламино }энантовой кислоты по методике, описанной в стадии Б примера 1 с 2н. ΝαΟΗ. Очистка флэш-хроматографией (1% МеОН в СИ2С12) приводит к указанной в заглавии кислоте.
!Η ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 6.95 (т, 1Η),
6.75 (т, 2Η), 4.07 (1, 2Η), 3.56 (1, 2Η), 3.23 (1, 2Η), 2.86 (8, 3Η), 2.33 (1, 2Η), 1.61 (т, 4Η), 1.33 (т, 4Η); МС 411 (М-1).
Примеры 109-134.
Примеры 109-134 получают способом, аналогичным способу для примера 1 из соответствующих алкилирующих агентов и сульфонамидов для стадии алкилирования А с последующим гидролизом эфира на стадии Б с указанными изменениями температуры и времени реакции стадии А.
Пример 109. [5-({[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино }метил)тиофен-2-ил]уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир [5-({[3-(3хлорфенил)пропил]метансульфониламино}метил)тиофен-2-ил]уксусной кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Стадия Б. [5-({[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино }метил)тиофен-2-ил]уксусная кислота.
!Η ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 7.06-7.36 (т, 4Η), 6.86 (т, 2Η), 4.40 (8, 2Η), 3.80 (8, 2Η), 2.90 (8, 3Η), 3.00 (1, 2Η, 1=7.0), 2.40 (1, 2Η, 1=7.0), 1.70 (т, 2Η); МС 399 (М-1).
Пример 110. [5-({[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}метил)тиофен-2ил]уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир [5-({[2-(3,5дихлорфенокси)этил]метансульфониламино} метил)тиофен-2-ил]уксусной кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Стадия Б. [5-({[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}метил)тиофен-2ил]уксусная кислота.
!Η ЯМР (400 МГц, СЭС1;) ά 6.60-7.60 (т, 5Η), 4.60 (8, 2Η), 4.10 (т, 2Η), 3.80 (8, 2Η), 3.60 (т, 2Η), 2.90 (8, 3Η); МС 436 (М-1), 438(М+1).
123
124
Пример 111. (5-{[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]метил}тиофен-2-ил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (5-{[(4бутилбензил)метансульфониламино]метил}тиофен-2-ил)уксусной кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Стадия Б. (5-{[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]метил}тиофен-2-ил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) а 7.00-7.30 (т, 4Н), 6.80 (а, 1Н, 1=4.0), 6.70 (а, 1Н, 1=4.0), 4.40 (8, 2Н), 4.30 (8, 2Н), 3.80 (8, 2Н), 2.90 (8, 3Н), 2.60 (т, 2Н), 1.60 (т, 2Н), 1.30 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н, 1=7.0); МС 394 (М-1).
Пример 112. 5-(3-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}пропил)фуран-2карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-{[2-(3,5дихлорфенокси)этил] метансульфониламино } пропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Время реакции: 72 ч при комнатной температуре.
МС 450 (М+1).
Стадия Б. 5-(3-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}пропил)фуран-2карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 6.80-7.70 (т, 5Н), 6.19 (а, 1Н, 1=3.8), 4.20 (1, 2Н, 1=7.0), 3.80 (т, 2Н), 3.25-3.40 (т, 4Н), 2.95 (8, 3Н), 2.65 (т, 2Н), 1.80-2.00 (т, 2Н); МС 435 (М-1), 436 (М+1).
Пример 113. Транс-5-(3-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}пропил)фуран-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир транс-5-(3-{[3(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино }пропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Время реакции: 72 ч при комнатной температуре.
МС 446 (М+1).
Стадия Б. 5-(3-{[3-(3,5-Дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}пропил)фуран-2карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) а 7.00-7.50 (т, 4Н), 6.00-6.60 (т, 3Н), 4.00 (а, 2Н, 1=5.0), 3.20 (т, 2Н), 2.60-2.70 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 2Н); МС 430 (М-1), 432 (М+1).
Пример 114. 3-(2-{[2-(3,5-Дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}этил)бензойная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 3-(2-{[2-(3,5дихлорфенокси)этил] метансульфониламино } этил)бензойной кислоты.
Время реакции: 2 ч при комнатной температуре.
МС 446 (М+1).
Стадия Б. 3-(2-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}этил)бензойная кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 6.80-7.90 (т, 7Н), 4.20 (1, 2Н, 1=6.7), 3.20-3.30 (т, 4Н), 2.85 (8, 3Н), 2.30 (1, 2Н, 1=6.8); МС 431 (М-1).
Пример 115. [3-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир [3-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]метансульфониламино)пропил)фенил]уксусной кислоты.
Время реакции: 2 ч при комнатной температуре. '11 ЯМР (400 МГц, СОСЪ) а 7.03-7.29 (т, 8Н), 3.68 (8, 3Н), 3.59 (8, 2Н), 3.15-3.20 (т, 4Н), 2.80 (8, 3Н), 2.58-2.64 (т, 4Н), 1.84-1.94(т, 4Н).
Стадия Б. [3-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)фенил]уксусная кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) а 7.02-7.29 (т, 8Н). 3.61 (8, 2Н), 3.14-3.19 (т, 4Н), 2.78 (8, 3Н), 2.57-2.80 (т, 4Н), 1.82-1.93 (т, 4Н).
Пример 116. 5-{3-[(3-Бензо[1,3]диоксол-5илпропил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-{3-[(3-бензо [1,3]диоксол-5-илпропил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
Время реакции: 2 ч при комнатной температуре.
'н ямр (400 МГц, соси а 7.61 (а, 1Н),
6.79 (а, 1Н), 6.58-6.72 (т, 3Н), 5.91 (8, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 3.14-3.21 (т, 4Н), 2.87 (1, 2Н), 2.80 (8, 3Н), 2.55 (1, 2Н), 1.82-1.99 (т, 4Н).
Стадия Б. 5-{3-[(3-Бензо[1.3]диоксол-5илпропил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.70 (а; 1Н),
6.83 (а, 1Н), 6.59-6.73 (т, 3Н), 5.91 (8, 2Н), 3.15-
3.22 (т, 4Н), 2.89 (1, 2Н). 2.81 (8, 3Н), 2.55 (1, 2Н), 1.83-2.01 (т, 4Н); МС 424 (М-1).
Пример 117. (3-{[(4-Изобутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-изобутилбензил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусной кислоты.
Время реакции: 2 ч при комнатной температуре.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.20-7.32 (т, 6Н), 7.11 (а, 2Н), 4.30 (а, 4Н), 3.69 (8, 3Н), 3.62 (8, 3Н), 3.62 (8, 3Н), 2.75 (8, 3Н), 2.46 (8, 2Н), 1.81-1.88 (т, 1Н), 0.88 (а, 6Н); МС 404 (М+1), 426 (М+23).
Стадия Б. (3-{[(4-Изобутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) а 7.18-7.31 (т, 6Н), 7.10 (а, 2Н), 4.29 (а, 4Н), 3.63 (8, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.45 (а, 2Н), 1.80-1.87 (т, 1Н), 0.88 (а, 6Н).
Пример 118. 7-[(4-Изопропилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
125
126
Стадия А. Этиловый эфир 7-[(4-изопропилбензил)метансульфониламино]энантовой кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.20-7.30 (т, 4Н), 4.35 (к, 2Н), 4.10 (ф 2Н), 3.15 (ΐ, 2Н), 2.85-
2.95 (т, 1Н), 2.80 (к, 3Н), 2.25 (ΐ, 2Н), 1.48-1.62 (т, 4Н), 1.18-1.32 (т, 13Н); МС 384 (М+1).
Стадия Б. 7-[(4-Изопропилбензил)метансульфониламино]энантовая кислота.
МС 356 (М+1).
Пример 119. 7-{[2-(3,5-Дифторфенокси) этил]метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 7-{[2-(3,5дифторфенокси)этил]метансульфониламино} энантовой кислоты.
Время реакции: 24 ч при 50°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 6.39-6.45 (т, 3Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 3.65 (к, 2Н), 3.58 (ΐ, 2Н), 3.23-
3.27 (т, 2Н), 2.88 (к, 3Н), 2.30 (ΐ, 2Н), 1.57-1.65 (т, 5Н), 1.33-1.35 (т, 4Н); МС 394 (М+1).
Стадия Б. 7-{[2-(3,5-Дифторфенокси) этил] метансульфониламино }энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 6.39-6.45 (т, 3Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 3.58 (ΐ, 2Н), 3.25 (ΐ, 2Н), 2.35 (ΐ, 2Н), 1.64 (т, 5Н), 1.24-1.37 (т, 4Н); МС 380 (М1).
Пример 120. 7-{[2-(3,5-Диметилфенокси)этил]метансульфониламино }энантовая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 7-{[2-(3,5диметилфенокси)этил] метансульфониламино } энантовой кислоты.
Время реакции: 24 ч при 50°С.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 6.61 (к, 1Н),
6.49 (к, 2Н), 4.06-4.14 (т, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.26 (ΐ, 2Н), 2.90 (к, 3Н), 2.27-2.33 (т, 8Н), 1.55-1.63 (т, 4Н), 1.25 (Ьк, 4Н); МС 385 (М+1).
Стадия Б. 7-{[2-(3,5-Диметилфенокси) этил]метансульфониламино }энантовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 6.61 (к, 1Н),
6.49 (к, 2Н), 4.06-4.07 (т, 2Н), 3.59-3.61 (т, 2Н),
3.27 (ΐ, 2Н), 2.91 (к, 3Н), 2.34 (ΐ, 2Н), 2.27 (к, 6Н), 1.63-1.65 (т, 4Н), 1.36 (Ьк, 4Н); МС 370 (М-1).
Пример 121. (2-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино] пропил} фенил)уксусная кислота
Стадия А. Метиловый эфир (2-{3-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]пропил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.11-7.23 (т, 7Н), 6.99-7.01 (т, 1Н), 4.31 (к, 2Н), 3.63 (к, 3Н),
3.54 (к, 2Н), 3.19 (ΐ, 2Н), 2.78 (к, 3Н), 2.49-2.59 (т, 4Н), 1.72-1.80 (т, 2Н), 1.54-1.59 (т, 2Н),
1.27-1.36 (т, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н); МС 432 (М+1).
Стадия Б. (2-{3-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.13-7.27 (т, 7Н), 7.02 (б, 1Н), 4.32 (к, 2Н), 3.59 (к, 2Н), 3.21 (ΐ, 2Н), 2.79 (к. 3Н), 2.50-2.61 (т, 4Н), 1.73-1.81 (т,
2Н), 1.54-1.62 (т, 2Н), 1.29-1.38 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 3Н); МС 416 (М-1).
Пример 122. 5-(3-{[2-Бензо[1,3]диоксол-5илокси)этил]метансульфониламино}пропил) тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-{[2-бензо [1,3]диоксол-5-илокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Время реакции: 24 ч при комнатной температуре.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.61 (б, 1Н),
6.80 (б, 1Н), 6.67-6.70 (т, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.24-
6.27 (т, 1Н), 5.91 (к, 2Н), 4.03 (ΐ, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 3.59 (ΐ, 2Н), 3.33 (ΐ, 2Н), 2.89 (к, 3Н), 2.88-
2.92 (т, 2Н), 2.01-2.08 (т, 2Н); МС 442 (М+1).
Стадия Б. 5-(3-{[2-Бензо[1,3]диоксол-5илокси)этил]метансульфониламино}пропил) тиофен-2-карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.69 (б, 1Н)
6.84 (б, 1Н), 6.68 (б, 1Н), 6.40 (к, 1Н), 6.24-6.27 (т, 1Н), 5.91 (к, 2Н), 4.03 (ΐ, 2Н), 3.60 (ΐ, 2Н),
3.34 (ΐ, 2Н), 2.90 (к, 3Н), 2.90-2.94 (т, 2Н), 2.02-
2.10 (т, 2Н);
МС 426 (М-1).
Пример 123. [3-({[2-(3-Хлорфенокси)этил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир [3-({[2-(3хлорфенокси)этил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.15-7.33 (т, 5Н), 6.93-6.95 (т, 1Н), 6.80-6.81 (т, 1Н), 6.69-
6.71 (т, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 3.96-4.02 (т, 2Н), 3.67 (к, 2Н), 3.54-3.67 (т, 4Н), 2.94 (к, 3Н).
Стадия Б. [3-({[2-(3-Хлорфенокси)этил] метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 7.13-7.33 (т, 5Н), 6.91 (б, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 6.66-6.69 (т, 1Н),
4.48 (к, 2Н), 3.98 (ΐ, 2Н), 3.62 (к, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н),
2.92 (к, 3Н).
Пример 124. [3-(2-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}этил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Алкилирование.
Трет-бутиловый эфир [3-(2-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}этил)фенил] уксусной кислоты.
Стадию А проводят с соответствующими исходными веществами способом, аналогичным стадии А для примера 1, при времени реакции 24 ч и комнатной температуре; МС 466 (М+).
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира.
[3-(2-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}этил)фенил]уксусная кислота.
Раствор трет-бутилового эфира [3-(2-{[3(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино} этил)фенил]уксусной кислоты (170 мг, 0,36 ммоль) в НС1/диоксане (5 мл) перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и остаток пере127
128 носят в разбавленный водный раствор М1ОН (10 мл, рН=9,3). Водный раствор промывают ΕίΟΑс (10 мл) и слои разделяют. Водный слой после экстракции ΕίΟΑс (10 мл) подкисляют разбавленным водным раствором НС1 до рН 2,5. После экстракции кислотного водного слоя ΕίΟΑс (10 мл), органический раствор сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (20 мг). '|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) ά 6.90-7.50 (т, 8Н), 3.00-3.30 (т, 4Н), 2.95 (з, 3Н), 2.45-2.85 (т, 4Н),
1.80 (т, 2Н); МС 408 (М-1).
Пример 125. Пример 125 получают способом, аналогичным способу для примера 124 из соответствующих алкилирующих агентов и сульфонамидов для стадии алкилирования А с последующим гидролизом эфира на стадии Б с указанными изменениями температуры и времени реакции стадии А.
[3-(2-{[2-(3,5 - Дихлорфенокси)этил] метансульфониламино }этил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Трет-бутиловый эфир [3-(2-{[2(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}этил)фенил]уксусной кислоты.
Время реакции: 4 ч при комнатной температуре.
Стадия Б. [3-(2-{[2-(3,5-Дихлорфенокси) этил]метансульфониламино}этил)фенил]уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) ά 6.70-7.50 (т, 7Н), 4.20 (т, 2Н), 3.25 (т, 4Н), 2.95 (з, 3Н), 2.35-
2.65 (т, 2Н); МС 445 (М-1).
Пример 126. (3-{[(2,3-Дигидробензо [1.4] диоксин-5-илметил)метансульфониламино] метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Этиловый эфир (3-{[(2,3-дигидробензо [1.4] диоксин-5 -илметил)амино] метил} фенил) уксусной кислоты.
К раствору 1,4-бензодиоксан-6-карбоксиальдегида (100 мг, 0,609 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира (3-аминометилфенил)уксусной кислоты (148 мг, 0,645 ммоль) в МеОН (2,5 мл) добавляют триэтиламин (65 мг, 0,646 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°С и добавляют NаΒΗ4 (37 мг, 0,975 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляют смесь насыщенного водного раствора NаΗСΟ3 и Н2О (1:1). Продукт экстрагируют СН2С12 и органический раствор промывают водой, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с образованием указанного в заглавии соединения (202 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) ά 7.14-7.27 (т, 4Н), 6.84 (з, 1Н), 6.78 (з, 2Н), 4.22 (з, 4Н), 4.12 (Я, 2Н), 3.75 (з, 2Н), 3.67 (з, 2Н), 3.57 (з, 2Н); ΜС 343 (М+1).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
Этиловый эфир (3-{ [(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-5-илметил)метансульфониламино] метил}фенил)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира (3-{[(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-5-илметил)амино] метил}фенил]уксусной кислоты (200 мг, 0,585 ммоль) и триэтиламина (71 мг, 0,702 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,643 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и разбавляют СН2С12. Органический раствор промывают водой, а затем рассолом, сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (от 20% ΕίΟΑс в смеси гексанов до 40% ΕίΟΑс в смеси гексанов), получая указанное в заглавии соединение (210 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.20-7.31 (т, 4Н), 6.75-6.82 (т, 3Н), 4.30 (з, 2Н), 4.24 (з, 4Н),
4.20 (з, 2Н), 4.13 (ф 2Н), 3.59 (з, 2Н), 2.74 (з, 3Н), 1.24 (ί, 3Н); ΜС 420 (М+), 437 (М+17).
Стадия В. Гидролиз сложного эфира.
(3-{[(2,3-Дигидробензо [1.4] диоксин-5-илметил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусн ая кислота.
К раствору этилового эфира (3-{[(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-5-илметил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты (210 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (3 мл) при 0°С добавляют водный раствор №ОН (2н., 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и разбавляют 1н. НС1. Продукт экстрагируют СН2С12 и органический раствор промывают водой, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (165 мг).). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.19-7.32 (т, 4Н), 6.73-
6.81 (т, 3Н), 4.29 (з, 2Н), 4.22 (з, 4Н), 4.18 (з, 2Н), 3.63 (з, 2Н), 2.75 (з, 3Н).
Примеры 127-147.
Примеры 127-147 получают способом, аналогичным способу для примера 126, из соответствующих альдегида и амина на стадии А с последующим образованием требуемого сульфонамида на стадии Б и гидролизом эфира на стадии В.
Пример 127. (3-{[(5-Этилтиофен-2-илметил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Этиловый эфир (3-{[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.15-7.29 (т, 4Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.59 (ά, 1Н), 4.11-4.15 (т, 2Н),
3.90 (з, 2Н), 3.80 (з, 2Н), 3.58 (з, 2Н), 2.76-2.82 (т, 2Н), 1.84 (Ьз, 1Н), 1.20-1.29 (т, 6Н); МС 318 (Μ++1).
Стадия Б. Этиловый эфир (3-{[(5этилтиофен-2-илметил)метансульфониламино] метил}фенил)уксусной кислоты.
129
130
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 7.23-7.35 (т, 4Н), 6.77 (б, 1Н), 6.63-6.64 (т, 1Н), 4.40 (8, 2Н),
4.38 (8, 2Н), 4.15 (ф 2Н), 3.62 (8, 2Н), 2.82 (ф 2Н), 2.77 (8, 3Н), 1.23-1.31 (т, 6Н); МС 413 (М +18).
Стадия В: (3-{[(5-Этилтиофен-2-илметил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.23-7.33 (т, 4Н), 6.74 (8, 1Н), 6.61 (8, 1Н), 4.38 (8, 2Н), 4.36 (8, 2Н), 3.66 (8, 2Н), 2.80 (ф 2Н), 2.75 (8, 3Н), 1.25-
1.30 (т, 3Н); МС 366 (М+-1).
Пример 128. (3-{[Метансульфонил-(5фенилфуран-2-илметил)амино]метил}фенил) уксусная кислота.
Стадия Ά. Метиловый эфир (3-{[(5фенилфуран-2-илметил)амино]метил}фенил) уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.62 (б, 2Н),
7.34 (ΐ, 2Н), 7.14-7.29 (т, 5Н), 6.55 (б, 1Н), 6.24 (б, 1Н), 3.81 (б, 4Н), 3.66 (8, 3Н), 3.59 (8, 2Н),1.73 (Ь8, 1Н).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(5-фенилфуран-2-илметил)амино] метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.62 (б, 2Н), 7.38-7.42 (т, 2Н), 7.23-7.38 (т, 5Н), 6.60-6.61 (т, 1Н), 6.34 (б, 1Н), 4.37 (б, 4Н), 3.69 (8, 3Н),
3.63 (8, 2Н), 2.89 (8, 3Н); МС 436 (М++23).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(5фенилфуран-2-илметил)амино]метил}фенил) уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.60 (б, 2Н),
7.37 (ΐ, 2Н), 7.22-7.33 (т, 5Н), 6.57 (б, 1Н), 6.31 (б, 1Н), 4.36 (8, 2Н), 4.33 (8, 2Н), 3.64 (8, 2Н),
2.87 (8, 3Н); 398 МС (М+-1).
Пример 129. (3-{[(3-Гидрокси-4-пропоксибензил)метансульфониламино]метил}фенил) уксусная кислота.
Стадия Ά. Метиловый эфир {3-[(3-гидрокси4-пропоксибензиламино)метил]фенил} уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.24-7.30 (т, 3Н), 7.16 (б, 1Н), 6.91 (8, 1Н), 6.79 (8, 2Н), 3.98 (ΐ, 2Н), 3.77 (8, 2Н), 3.70 (8, 2Н), 3.68 (8, 3Н), 3.61 (8, 2Н), 1.82 (ф 2Н), 1.03 (ΐ, 3Н); МС 365 (М++22).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(3-метансульфонилокси-4-пропоксибензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.31-7.17 (т, 6Н), 6.93 (б, 1Н), 4.28 (8, 2Н), 4.23 (8, 2Н), 3.97 (ΐ, 2Н), 3.68 (8, 3Н), 3.61 (8, 2Н), 3.16 (8, 3Н), 2.78 (8, 3Н), 1.82 (т, 2Н), 1.03 (ΐ, 3Н).
Стадия В. (3-{[(3-Гидрокси-4-пропоксибензил)метансульфониламино]метил}фенил) уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.34-7.20 (т, 4Н), 6.84-6.78 (т, 3Н), 4.31 (8, 2Н), 4.20 (8, 2Н),
3.98 (ΐ, 2Н), 3.65 (8, 2Н), 2.76 (8, 3Н), 1.83 (т, 2Н),1.04 (ΐ, 3Н).
Пример 130. [3-({[2-(4-Хлорфенилсульфанил)этил]метансульфониламино}метил)фенил] уксусная кислота.
МС 414 (М+).
Пример 131. (3-{[Метансульфонил-(4фенетилсульфанилбензил)амино]метил}фенил) уксусная кислота.
Стадия Ά. Метиловый эфир (3-{[4фенетилсульфанилбензил)амино]метил}фенил) уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.16-7.33 (т, 13Н), 3.78 (б, 4Н), 3.68 (8, 3Н), 3.61 (8, 2Н), 3.12-
3.16 (т, 2Н), 2.89-2.93 (т, 2Н); МС 406 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-фенетилсульфанилбензил)амино] метил}фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.18-7.31 (т, 13Н), 4.30 (б, 4Н), 3.69 (8, 3Н), 3.61 (8, 2Н), 3.13-
3.19 (т, 2Н), 2.84-2.94 (т, 2Н), 2.78 (8, 3Н); МС 505 (М+22).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-фенетилсульфанилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.13-7.29 (т, 13Н), 4.27 (б, 4Н), 3.61 (8, 2Н), 3.12-3.16 (т, 2Н),
2.88- 2.92 (т, 2Н), 2.76 (8, 3Н); МС 468 (М-1).
Пример 132. [3-({[3-(3,5-Дихлорфенокси) бензил]метансульфониламино}метил)фенил] уксусная кислота.
Стадия Ά. Метиловый эфир [3-({[3-(3,5дихлорфенокси)бензил]амино}метил)фенил] уксусной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) б
7.21-7.33 (т, 4Н), 7.15 (б, 2Н), 7.03-7.04 (т, 2Н),
6.88- 6.90 (т, 1Н), 6.84 (8, 2Н), 3.78 (б, 4Н), 3.66 (8, 3Н), 3.59 (8, 2Н), 1.82(Ь8, 1Н).
Стадия Б. Метиловый эфир {3-({[3-(3,5дихлорфенокси)бензил]метансульфониламино} метил)фенил]уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 6.81-7.17 (т, 11Н), 4.31 (б, 4Н), 3.65 (8, 3Н), 3.58 (8, 2Н), 2.80 (8, 3Н).
Стадия В. [3-({[3-(3,5-Дихлорфенокси) бензил]метансульфониламино}метил)фенил] уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 7.07-7.35 (т, 8Н), 6.92-6.93 (т, 2Н), 6.82 (8, 1Н), 4.32 (б, 4Н), 3.62 (8, 2Н), 2.81 (8, 3Н).
Пример 133. (3-{[Метансульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия Ά. Метиловый эфир (3-{[(4пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил) уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 8.77 (б, 2Н),
8.37 (б, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.23-7.29 (т, 3Н), 7.14-
7.16 (т, 2Н), 3.86 (8, 2Н), 3.79 (8, 2Н), 3.66 (8, 2Н), 3.60 (8, 2Н); МС 348 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино] метил}фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С17СЕ) б 8.83 (8, 2Н),
8.43 (8, 2Н), 7.44-7.49 (т, 2Н), 7.23-7.33 (т, 5Н),
131
132
4.37-4.41 (т, 4Н), 3.71 (к, 3Н), 3.61-3.68 (т, 2Н),
2.82 (к, 3Н); МС 426 (М+1).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-пиримидин-2-илбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) а 8.82 (а, 2Н),
8.15 (а, 2Н), 7.30 (а, 2Н), 7.24-7.27 (т, 3Н), 7.15-
7.17 (т, 1Н), 7.03 (к, 1Н), 4.42 (к, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 3.52 (к, 2Н), 2.90 (к, 3Н).
Пример 134. (3-{[Метансульфонил-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-тиазол2-илбензил)амино] метил} фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.82-7.91 (т, 3Н), 7.38-7.40 (т, 2Н), 7.22-7.29 (т, 4Н), 7.14-
7.16 (т, 1Н), 3.82 (к, 2Н), 3.78 (к, 2Н), 3.66 (к, 3Н), 3.59 (к, 2Н); МС (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил} фенил)уксусной кислоты.
Ή ямр (400 МГц, соси а 7.92 (а, 2Н),
7.84 (а, 1Н), 7.17-7.37 (т, 7Н), 4.33 (а, 4Н), 3.67 (к, 3Н), 3.59 (к, 2Н), 2.80 (к, 3Н); МС 431 (М+1).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-тиазол-
2- илбензил)амино] метил} фенил)уксусная ки- слота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) а 6.98-7.85 (т, 10Н), 4.30-4.40 (а, 4Н), 3.45 (к, 2Н), 2.82 (к, 3Н); МС 415 (М-1).
Пример 135. (3 -{[(4-Бензил-3-гидроксибензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-бензил-
3- гидроксибензил)амино]метил}фенил) уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.24-7.43 (т, 11Н), 7.16 (а, 1Н), 6.93 (а, 2Н), 3.78 (к, 2Н), 3.74 (к, 2Н), 3.68 (к, 3Н), 3.61 (к, 2Н); МС 376 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[(4-бензил3-гидроксибензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.20-7.43 (т, 12Н), 6.94 (а, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 3.69 (к, 3Н), 3.62 (к, 2Н), 2.75 (к, 3Н); МС 475 (М+22).
Стадия В. (3-{[(4-Бензил-3-гидроксибензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусн ая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.20-7.43 (т, 12Н), 6.93 (а, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 2.74 (к, 3Н); МС 438 (М-1).
Пример 136. (3-{[Метансульфонил-(4пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) а 9.00 (к, 1Н),
8.60 (к, 1Н), 7.96-7.98 (т, 2Н), 7.46-7.48 (т, 2Н),
7.11-7.30 (т, 4Н), 3.77-3.88 (т, 4Н), 3.58-3.69 (т, 5Н); МС 348 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил} фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 9.03 (к, 1Н), 8.63-8.64 (т, 1Н), 8.52 (а, 1Н), 8.00 (а, 2Н), 7.46 (а, 2Н), 7.21-7.34 (т, 4Н), 4.41 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 3.70 (к, 3Н), 3.62 (к, 2Н), 2.83 (к, 3Н); МС 426 (М+1).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 8.96 (к, 1Н), 8.61-8.62 (т, 1Н), 8.56-8.57 (т, 1Н), 7.78 (а, 2Н),
7.34 (а, 2Н), 7.16-7.30 (т, 3Н), 7.05 (к, 1Н), 4.42 (к, 2Н), 4.38 (к, 2Н), 3.52 (к, 2Н), 2.91 (к, 3Н); МС 410 (М-1).
Пример 137. (3-{[Метансульфонил-(4феноксибензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4феноксибензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.20-7.34 (т, 7Н), 7.17-7.19 (т, 2Н), 7.06-7.11 (т, 2Н), 6.967.00 (т, 4Н), 3.79 (а, 4Н), 3.69 (к, 3Н), 3.63 (к, 2Н); МС 362 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-феноксибензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.20-7.37 (т, 9Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.95-7.01 (т, 3Н), 4.32 (а, 4Н),
3.69 (к, 3Н), 3.62 (к, 2Н), 2.79 (к, 3Н); МС 457 (М+18).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-феноксибензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.22-7.36 (т, 9Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.94-7.01 (т, 3Н), 4.32 (а, 4Н),
3.65 (к, 2Н), 2.79 (к, 3Н); МС 424 (М-1).
Пример 138. [3-({Метансульфонил-[4-(4метил-[1,2,3]триазол-1 -ил) бензил] амино } метил) фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир [3-({[4-(4метил-[1,2,3]триазол-1 -ил) бензил] амино } метил) фенил]уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.55 (а, 2Н),
7.33 (а, 2Н), 7.16-7.30 (т, 4Н), 3.84 (ΐ, 2Н), 3.77 (к, 4Н), 3.68 (к, 3Н), 3.61 (к, 2Н), 2.59 (ΐ, 2Н), 2.31 (Ьк, 1Н), 2.14 (ΐ, 2Н); МС 353 (МН+).
Стадия Б: Метиловый эфир [3-({метансульфонил-[4-(4-метил-[1,2,3]триазол-1-ил) бензил]амино }метил)фенил]уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) а 7.61 (а, 2Н),
7.20-7.33 (т, 6Н), 4.30 (к, 4Н), 3.86 (ΐ, 2Н), 3.69 (к, 3Н), 3.62 (к, 2Н), 2.77 (к, 3Н), 2.61 (ΐ, 2Н), 2.17 (ΐ, 2Н).
Стадия В. [3-({Метансульфонил-[4-(4-метил [1,2,3] триазол-1 -ил) бензил] амино } метил) фенил]уксусная кислота.
133
134
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.43 (ά, 2Н), 7.14-7.31 (т, 5Н), 7.05 (з, 1Н), 4.28 (ά, 4Н), 3.82 (ΐ, 2Н), 3.50 (з, 2Н), 2.82 (з, 3Н), 2.60 (ΐ, 2Н), 2.13 (ΐ, 2Н).
Пример 139. [3-({Метансульфонил-[4-(2оксопирролидин-1 -ил)бензил] амино }метил) фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир [3-({[4-(2оксопирролидин-1 -ил)бензил] амино }метил) фенил]уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.63-7.68 (т, 1Н), 7.52-7.58 (т, 2Н), 7.41-7.47 (т, 2Н), 7.17-
7.36 (т, 4Н), 3.90 (з, 2Н), 3.83 (з, 2Н), 3.69 (з, 3Н), 3.63 (з, 2Н), 2.34 (з, 3Н); МС 351 (МН+).
Стадия Б. Метиловый эфир [3-({метансульфонил-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил] амино }метил)фенил]уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.57 (з, 1Н),
7.41-7.48 (т, 4Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.17-7.20 (т, 3Н), 4.36 (з, 2Н), 4.14 (з, 2Н), 3.68 (з, 3Н),
3.61 (з, 2Н), 2.86 (з, 3Н), 2.33 (з, 3Н).
Стадия В: [3-({Метансульфонил-[4-(2оксопирролидин-1 -ил)бензил] амино }метил)фенил]уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.58 (з, 1Н),
7.13-7.39 (т, 8Н), 4.40 (з, 2Н), 4.37 (з, 2Н), 3.56 (з, 2Н), 2.91 (з, 3Н), 2.29 (з, 3Н).
Пример 140. 5-{3-[(2,3-Дигидробензо[1,4] диоксин-6-илметил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-{3-[(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино] пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
На стадии А триэтиламин заменяют Ν,Νдиизопропилэтиламином. МС 348 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир 5-{3-[(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 443 (М+18).
Стадия В. 5-{3-[(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.70 (ά, 1Н, 1=3.8), 6.50-6.80 (т, 4Н), 4.40 (з, 2Н), 3.23 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н); МС 400 (М+1), 398 (М-1).
Пример 141. (3-{[(4-Этоксибензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.16-7.31 (т, 6Н), 6.83 (ά, 2Н), 4.27 (з, 2Н), 4.22 (з, 2Н), 3.99 (Я, 2Н), 3.62 (з, 2Н), 2.71 (з, 3Н), 1.38 (ΐ, 3Н); 376 (М-1).
Пример 142. (3-{[(4-Диметиламинобензил) метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.14-7.37 (т, 6Н), 6.66 (ά, 2Н), 4.27 (з, 2Н), 4.19 (з, 2Н), 3.61 (з, 2Н), 2.91 (з, 6Н), 2.69 (з, 3Н); 375 (М-1).
Пример 143. (3-{[(4-Циклогексилбензил) метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.32-7.16 (т, 8Н), 4.31 (з, 2Н), 4.28 (з, 2Н), 3.64 (з, 2Н), 2.75 (з, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 1.83 (т, 5Н), 1.38 (т, 5Н).
Пример 144. 5-{3-[(4-Диметиламинобензил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-[3-(4-диметиламинобензиламино)пропил]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии стадии А соединение получают, следуя методике, описанной в стадии А примера 141 за исключением того, что триэтиламин заменяют Ν,Ν-диизопропилэтиламином.
Стадия Б. Метиловый эфир 5-{3-[(4диметиламинобензил)метансульфониламино] пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 411 (М+1).
Стадия В. 5-{3-[(4-Диметиламинобензил) метансульфониламино]пропил}тиофен-2карбоновая кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.70 (ά, 1Н),
7.15 (ά, 2Н), 6.72 (т, 3Н), 4.43 (з, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 2.95 (з, 6Н), 2.85 (т, 2Н), 2.80 (з, 3Н), 1.82 (т, 2Н); МС 395 (М-1).
Пример 145. (3-{[Метансульфонил-(4пентилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир {3-[(4-пентилбензиламино)метил]фенил}уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.29-7.12 (т, 8Н), 3.78 (з, 2Н), 3.76 (з, 2Н), 3.68 (з, 3Н), 3.61 (з, 2Н), 2.57 (ΐ, 2Н), 1.59 (ΐ, 2Н), 1.59 (ΐ, 2Н), 1.31 (т, 4Н), 0.88 (ΐ, 3Н); МС 340 (М+1).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-пентилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С13) ά 7.32-7.14 (т, 8Н), 4.31 (з, 2Н), 4.29 (з, 2Н), 3.69 (з, 3Н), 3.62 (з, 2Н), 2.75 (з, 3Н), 2.59 (ΐ, 2Н), 1.59 (т, 2Н), 1.31 (т, 4Н), 0.88 (ΐ, 3Н).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4пентилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.34-7.13 (т, 8Н), 4.31 (з, 2Н), 4.28 (з, 2Н), 3.66 (з, 2Н), 2.75 (з, 3Н), 2.58 (ΐ, 2Н), 1.59 (т, 4Н), 1.31 (т, 4Н), 0.88 (ΐ, 3Н); МС 402 (М-1).
Пример 146. (3-{[(4-Изопропоксибензил) метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота
Стадия А. Метиловый эфир (3-[(4-изопропоксибензиламино)метил]фенил}уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) ά 7.29-7.15 (т, 6Н), 6.84 (ά, 2Н), 4.52 (т, 1Н), 3.78 (з, 2Н), 3.72 (з, 2Н), 3.68 (з, 3Н), 3.61 (з, 2Н), 1.32 (ά, 6Н).
135
136
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[4-изопропоксибензил)метансульфониламино]метил} фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.32-7.19 (т, 6Н), 6.84 (а, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 4.30 (8, 2Н), 4.25 (8, 2Н), 3.69 (8, 3Н), 3.66 (8, 2Н), 3.62 (8, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 1.32 (а, 6Н).
Стадия В. (3-{[(4-Изопропоксибензил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.33-7.17 (т, 6Н), 6.83 (а, 2Н), 4.52 (т, 1Н), 4.29 (8, 2Н), 4.24 (8, 2Н), 3.65 (8, 2Н), 2.74 (8, 3Н), 1.32 (а, 6Н); МС 390 (М-1).
Пример 147. (3-{[Метансульфонил-(4пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил) уксусная кислота.
Стадия А. {3-[(4-Пиримидин-5-илбензиламино)метил]фенил}уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 9.19 (8, 1Н),
8.95 (8, 2Н), 7.52 (т, 4Н), 7.32-7.15 (т, 4Н), 3.88 (8, 2Н), 3.82 (8, 2Н), 3.69 (8, 3Н), 3.63 (8, 2Н).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-пиримидин-5-илбензил)амино] метил}фенил)уксусной кислоты.
МС 425 (М+).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-пиримидин-5-илбензил)амино]метил}фенил) уксусная кислота.
Ή ямр (400 МГц, соси а 9.20 (8, 1Н),
8.95 (8, 2Н), 7.52 (а, 2Н), 7.43 (а, 2Н), 7.34-7.15 (т, 4Н), 4.41 (8, 2Н), 4.37 (8, 2Н), 3.65 (8, 2Н),
2.86 (8, 3Н); МС 410 (М-1).
Пример 148. (3-{[Метансульфонил-(4метилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Этиловый эфир (3-{[(4-метилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты. Раствор 4метилбензиламина (0,097 мл, 0,76 ммоль) и этилового эфира (3-формилфенил)уксусной кислоты (138 мг, 0,72 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют NаВН4 (43 мг, 1,15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляют смесь насыщенного водного раствора NаНСО3 и Н2О (1:1). Продукт экстрагируют СН2С12 (3х) и органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с образованием указанного в заглавии соединения (231 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.13-7.30 (т, 8Н), 4.14 (ф 2Н), 3.83 (а, 4Н), 3.78 (8, 2Н), 2.34 (8, 3Н), 1.25 (!, 3Н); МС 298 (М+1).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
Этиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4метилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира (3-{[(4метилбензил)амино]метил}фенил)уксусной ки слоты (119 мг, 0,401 ммоль) и триэтиламина (0,61 мл, 0,726 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,031 мл, 0,405 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и добавляют 1н. НС1. Продукт экстрагируют СН2С12 (3х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией среднего давления (3:1 смесь гексанов:Е!ОАс), получая указанное в заглавии соединение (101,4 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.13-7.36 (т, 8Н), 4.27-4.30 (т, 4Н), 4.14 (ф 2Н), 3.60 (8, 2Н), 2.74 (8, 3Н), 2.33 (8, 3Н); МС 376 (М+1).
Стадия В. Гидролиз сложного эфира.
Стадия В: (3-{[Метансульфонил-(4-метилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота. К раствору этилового эфира (3-{[метансульфонил(4-метилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты (101,4 мг, 0,27 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют водный раствор №ОН (2н., 0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют смесью 1н. НС1 и воды (1:1). Продукт экстрагируют СН2С12 (3х) и органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (87 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.13-7.34 (т, 8Н), 4.28 (а, 4Н), 3.65 (8, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.33 (8, 2Н); МС 346 (М-1).
Примеры 149-155.
Примеры 149-155 получают способом, аналогичным способу для примера 148, из соответствующих альдегида и амина на стадии А с последующим образованием требуемого сульфонамида на стадии Б и гидролизом эфира на стадии В.
Пример 149. (3-{[(4-трет-Бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота
Стадия А. Этиловый эфир {3-[(4-третбутилбензиламино)метил]фенил}уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.32-7.34 (т, 2Н), 7.24-7.27 (т, 5Н), 7.15-7.16 (т, 1Н), 4.13 (φ 2Н), 3.77 (а, 4Н), 3.59 (8, 2Н), 1.30 (8, 9Н), 1.21-
1.26 (т, 3Н); МС 340 (М+1).
Стадия Б. Этиловый эфир (3-{[(4-третбутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.20-7.37 (т, 8Н), 4.30 (а, 4Н), 4.14 (ф 2Н), 3.60 (8, 2Н), 2.76 (8, 3Н), 1.31 (8, 9Н),1.25 (!, 3Н).
Стадия В. (3-{[(4-трет-Бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусная кислота.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) а 7.20-7.36 (т, 8Н), 4.31 (8, 2Н), 4.28 (8, 2Н), 3.64 (8, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 1.30 (8, 9Н); МС 388 (М+-1).
137
138
Пример 150. (3-{[(4-трет-Бутилбензил) метансульфониламино] метил} фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир {3-[(4-третбутилбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты.
Стадия Б. Метиловый эфир (3-{[(4-третбутилбензил)метансульфониламино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Стадия В. (3-{[(4-трет-Бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.20-7.36 (т, 5Н), 6.84-6.95 (т, 3Н), 4.66 (к, 2Н), 4.30 (к, 4Н),
2.77 (к, 3Н), 1.30 (к, 9Н); МС 404 (М-1).
Пример 151. (3-{[Метансульфонил-(4трифторметоксибензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Этиловый эфир (3-{[(4-трифторметоксибензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.34-7.36 (т, 2Н), 7.14-7.16 (т, 3Н), 7.21-7.32 (т, 3Н), 4.10-
4.16 (т, 2Н), 3.77 (И, 4Н), 3.60 (к, 2Н), 1.21-1.25 (т, 3Н); МС 368 (М+1).
Стадия Б. Этиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-трифторметоксибензил)амино] метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.15-7.33 (т, 8Н), 4.31 (И, 4Н), 4.14 (ф 2Н), 3.58 (к, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 1.25 (ΐ, 3Н); МС 446 (М+1).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-трифторметоксибензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.10-7.32 (т, 8Н), 4.30 (к, 4Н), 3.62 (к, 2Н), 2.80 (к, 3Н); МС 416 (М-1).
Пример 152. [3-({[3-(4-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
Стадия А. Этиловый эфир [3-({[3-(4хлорфенил)пропил]амино}метил)фенил]уксусной кислоты.
Стадия Б. Этиловый эфир [3-({[3-(4-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}метил) фенил]уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.18-7.31 (т 6Н), 6.95 (И, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 4.11 (ф 2Н), 3.59 (к, 2Н). 3.13-3.19 (т, 2Н), 2.80 (к, 3Н), 2.49 (ΐ, 2Н), 1.74-1.82 (т, 2Н), 1.23 (ΐ, 3Н); МС 424 (М+1).
Стадия В. [3-({[3-(4-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
МС 393.9 (М-1).
Пример 153. (3-{[Метансульфонил-(3трифторметоксибензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А: Этиловый эфир (3-{[(3-трифторметоксибензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Стадия Б. Этиловый эфир (3-{[метансульфонил-(3-трифторметоксибензил)амино]метил} фенил)уксусной кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.13-7.40 (т, 8Н), 4.33 (И, 4Н), 4.14 (ф 2Н), 3.59 (к, 2Н), 2.82 (к, 3Н), 1.25 (ΐ, 3Н); МС 446 (МН+).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(3-трифторметоксибензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота. МС 417 (М-1).
Пример 154. [3-({[2-(3-Хлорфенилсульфанил)этил]метансульфониламино}метил)фенил] уксусная кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 6.98-7.37 (т, 8Н), 4.32 (к, 2Н), 3.60 (к, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 2.81-
2.93 (т, 5Н); 412 (М-1).
Пример 155. [3-({[4-(2-Бензо[1,3]диоксол5-илвинил)бензил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусная кислота.
МС 478 (М-1).
Пример 156. (3-{[Метансульфонил-(4тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Трет-бутиловый эфир {3-[(4-тиазол-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты. Раствор трет-бутилового эфира (3-аминометилфенокси)уксусной кислоты (0,14 г, 0,59 ммоль) и 4-тиазол-2-илбензальдегида (0,105 г, 0,55 ммоль) в 2 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После охлаждения до 0°С добавляют NаВН4 (0,033 г, 0,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь охлаждают смешиванием со смесью насыщенного водного раствора NаНСО3 и Н2О (1:1) и в вакууме удаляют МеОН. Продукт экстрагируют СН2С12 и органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (6:4 ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии стадии А соединение (0,140 г).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1;) И 7.91 (И, 2Н),
7.82 (к, 1Н), 7.40 (И, 2Н), 7.23-7.38 (т, 2Н), 6.94 (т, 2Н), 6.78 (И, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н),
3.76 (к, 2Н), 1.45 (к, 9Н); МС 411 (М+1).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
трет-Бутиловый эфир (3-{[метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира {3-[(4тиазол-2-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты (0,045 г, 0,109 ммоль), триэтиламина (16,8 мл, 0,120 ммоль) и метансульфонилхлорида (8,6 мл, 0,11 ммоль) в 2 мл СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с водой. Водный раствор промывают СН2С12 и органический раствор сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Продукт
139
140 очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 ЕЮАс/смесь гексанов), получая указанное в заглавии стадии Б соединение в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.97 (й, 2Н),
7.85 (к, 1Н), 7.35 (т, 3Н), 7.32 (т, 1Н), 6.80-6.90 (т, 3Н), 4.48 (к, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н),
2.79 (к, 3Н), 1.47 (к, 9Н); МС 489 (М+1).
Стадия В. Гидролиз сложного эфира.
(3-{[Метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Раствор трет-бутилового эфира (3-{[метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метил} фенокси)уксусной кислоты (0,074 г) в 2 мл СН2С12 охлаждают до 0°С и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют путем испарения азеотропной смеси с СН2С12, получая указанное в заглавии соединение (40 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 9.94 (Ьк, 1Н),
8.14 (к, 1Н), 7.81 (й, 2Н), 7.55 (к, 1Н), 7.37 (й, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 6.90 (й, 1Н), 6.80 (й, 1Н), 6.63 (к, 1Н), 4.58 (к, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 2.93 (к, 3Н); МС 431 (М-1).
Примеры 157-163.
Примеры 157-163 получают способом, аналогичным способу для примера 156, из соответствующих альдегида и амина на стадии А с последующим образованием требуемого сульфонамида на стадии Б и гидролизом эфира на стадии В.
Пример 157. Гидрохлорид (3-{[метансульфонил-(4-пиридин-2-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислот.
Соль ТФУК (трифторуксусной кислоты), выделенную на стадии В, превращают в соль соляной кислоты добавлением 2 эквивалентов 1 н. НС1 с последующим удалением воды и высушиванием в вакууме. МС 427 (М+), 425 (М-1).
Пример 158. 5-{3-[(2-Бензилсульфанилэтил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 5-{3-[(2бензилсульфанилэтиламино]пропил}тиофен-2карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.52 (й, 1Н),
7.19-7.29 (т, 5Н), 6.73 (й, 1Н), 3.68 (к, 2Н), 2.83 (!, 2Н), 2.71 (!, 2Н), 2.53-2.59 (т, 4Н), 1.81 (!, 2Н), 1.54 (к, 9Н); МС 392 (М+1).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-{3-[(2бензилсульфанилэтил)метансульфониламино] пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.52 (й, 1Н),
7.22-7.30 (т, 5Н), 6.74 (й, 1Н), 3.71 (к, 2Н), 3.23 (!, 2Н), 3.06-3.15 (т, 2Н), 2.77-2.82 (т, 5Н), 2.58 (!, 2Н), 1.54 (к, 9Н); МС 470 (М+1).
Стадия В. 5-{3-[(2-Бензилсульфанилэтил) метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота. МС 412 (М-1).
Пример 159. 5-(3-{[2-(Бифенил-2-илокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[2(бифенил-2-илокси)этил]амино}пропил)тиофен2-карбоновой кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) й 7.49-7.52 (т, 3Н), 7.24-7.39 (т, 5Н), 6.90-7.20 (т, 2Н), 6.69 (й, 1Н), 4.08 (!, 2Н), 2.89 (!, 2Н), 2.74 (!, 2Н), 2.57 (!, 2Н), 2.22 (Ьк, 1Н), 1.71-1.79 (т, 2Н), 1.55 (к, 9Н); МС 438 (М+1).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[2(бифенил-2-илокси)этил]метансульфониламино}пропил]тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 460 (М-56).
Стадия В. 5-(3-{[2-(Бифенил-2-илокси) этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота. МС 458 (М-1).
Пример 160. 5-(3-{[3-(1Н-Индол-3-ил) пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен2-карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[3(1Н-индол-3-ил)пропил]амино}пропил)тиофен2-карбоновой кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) й 8.11 (к, 1Н),
7.49- 7.57 (т, 2Н), 7.32 (й, 1Н), 7.07-7.18 (т, 2Н),
6.96 (к, 1Н), 6.71 (й, 1Н), 2.68-2.81 (т, 8Н), 1.912.06 (т, 4Н), 1.54 (к, 9Н); МС 399 (М+1).
Стадия Б: трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[3(1Н-индол-3-ил)пропил]метансульфониламино} пропил]тиофен-2-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) й 8.07 (Ьк, 1Н),
7.50- 7.55 (т, 2Н), 7.34-7.36 (т, 1Н), 7.08-7.20 (т, 2Н), 6.98-6.99 (т, 1Н), 6.70 (й, 1Н), 3.66 (к, 2Н), 3.15-3.25 (т, 4Н), 3.05-3.11 (т, 1Н), 2.73-
2.85 (т, 6Н), 1.88-2.04 (т, 4Н), 1.55 (к, 9Н); МС 475 (М-1).
Стадия В. 5-(3-{[3-(1Н-Индол-3-ил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
МС 419 (М-1).
Пример 161. 5-{3-[(4-трет-Бутилбензил) метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 5-{3-[(4трет-бутилбензил)амино]пропил}тиофен-2карбоновой кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) й 7.51 (й, 1Н),
7.33 (й, 2Н), 7.23-7.25 (т, 2Н), 6.72 (й, 1Н), 3.74 (к, 2Н), 2.87 (!, 2Н), 2.69 (!, 2Н), 1.90 (!, 2Н), 1.54 (к, 9Н), 1.29 (к. 9Н); МС 388 (М+1).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-{3-[(4трет-бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
!Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) й 7.47-7.49 (т, 1Н), 7.34-7.36 (т, 2Н), 7.23-7.25 (т, 2Н), 6.59 (й, 1Н), 4.33 (к, 2Н), 3.21 (!. 2Н), 2.81 (к, 3Н), 2.73 (!, 2Н), 1.83 (!, 2Н), 1.54 (к, 9Н), 1.30 (к, 9Н); МС 483 (М+18).
Стадия В. 5-{3-[(4-трет-Бутилбензил)метансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) й 7.64 (й,
141
142
1Н), 7.36 (к, 1Н), 7.25-7.26 (т, 2Н), 6.66 (к, 1Н),
4.34 (к, 2Н), 3.23 (!, 2Н), 2.82 (к, 3Н), 2.77 (!, 2Н), 1.79-1.87 (т, 2Н), 1.30 (к, 9Н); МС 408 (М-1).
Пример 162. 5-(3-{[2-(3-Хлорфенилсульфанил)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[2(3 -хлорфенилсульфанил)этил] амино }пропил) тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) к 7.48-7.53 (т, 1Н), 7.12-7.31 (т, 4Н), 6.74 (к, 1Н), 3.06 (!, 2Н),
2.85 (ф 4Н), 2.65 (!, 2Н), 1.80-1.87 (т, 2Н), 1.55 (к, 9Н); МС 412 (МН+).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[2(3-хлорфенилсульфанил)этил]метансульфониламино }пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 7.52 (к, 1Н),
7.14-7.31 (т, 4Н), 6.75 (к, 1Н), 3.31-3.35 (т, 2Н),
3.21 (!, 2Н), 3.11-3.15 (т, 2Н), 2.82-2.87 (т, 2Н),
2.82 (к, 3Н), 1.94 (!, 2Н), 1.54 (к, 9Н); МС 508 (М+18).
Стадия В. 5-(3-{[2-(3-Хлорфенилсульфанил)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 7.72 (к, 1Н),
7.31 (к, 1Н), 7.15-7.25 (т, 3Н), 6.97 (к, 1Н), 3.34-
3.42 (т, 2Н), 3.24 (!, 2Н), 3.14 (!, 2Н), 2.91 (!, 2Н), 2.85 (к, 3Н), 1.93-2.10 (т, 2Н); МС 434 (М+1).
Пример 163. (3-{[Метансульфонил-(4пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (3-[(4пиридин-3-илбензиламино)метил]фенокси}уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 8.81 (Ьк, 2Н),
7.59 (к, 2Н), 7.47 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.22 (!, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 6.78 (т, 1Н), 4.50 (к, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 3.78 (к, 2Н), 1.45 (к, 9Н); МС 405 (М+1).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир (3{[метансульфонил-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 8.83 (Ьк, 1Н),
8.59 (т, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.40 (к, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.91 (к, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.82 (кк, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 4.39 (к, 2Н),
4.32 (к, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 1.48 (к, 9Н); МС 483 (М+1).
Стадия В. (3-{[Метансульфонил-(4-пиридин-3-илбензил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота.
МС 425 (М-1).
Пример 164. 5-(3-{[3-(3-Бромфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[3-(3-бромфенил)пропил]метансульфониламино}пропил) тиофен-2-карбоновой кислоты. Указанное в заглавии соединение получают из гидрохлорида трет-бутилового эфира 5-(3-аминопропил)тио фен-2-карбоновой кислоты и 3-(3-бромфенил) пропионового альдегида способом, описанным в стадии А примера 141.
'Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 7.50 (к, 1Н),
7.28-7.30 (т, 2Н), 7.06-7.14 (т, 2Н), 6.75 (к. 1Н),
2.85 (!, 2Н), 2.65-2.78 (т, 4Н), 2.60 (!, 2Н), 1.922.04 (т, 4Н), 1.52-1.54 (т, 9Н); МС 438 (М+).
Стадия Б. Образование сульфонамида. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[3-(3-бромфенил)пропил]метансульфониламино}пропил) тиофен-2-карбоновой кислоты. Указанное в заглавии соединение получают из трет-бутилового эфира 5-(3-{[3-(3-бромфенил)пропил] амино }пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты способом, описанным в стадии Б примера 141.
'Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 7.52 (к, 1Н),
7.30- 7.32 (т, 2Н), 7.07-7.16 (т, 2Н), 6.74 (к, 1Н),
3.15-3.20 (т, 4Н), 2.84 (!, 2Н), 2.80 (к, 3Н), 2.59 (!, 2Н), 1.85-1.98 (т, 4Н), 1.54 (к, 9Н); МС 533 (М+17).
Стадия В. Гидролиз сложного эфира.
5-(3-{[3-(3-Бромфенил)пропил] метансульфониламино }пропил)тиофен-2-карбоновая кислота. Указанное в заглавии соединение получают из трет-бутилового эфира 5-(3-{[3-(3бромфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты способом, описанным в стадии В примера 171.
'Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 7.71 (к, 1Н),
7.31- 7.33 (т, 2Н), 7.08-7.17 (т, 2Н), 6.84 (к, 1Н),
3.11-3.22 (т, 4Н), 2.90 (!, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 2.60 (!, 2Н), 1.82-1.99 (т, 4Н); МС 458 (М-1).
Пример 165. Пример 165 получают способом, аналогичным способу для примера 164, из соответствующих альдегида и амина на стадии А с последующим образованием требуемого сульфонамида на стадии Б и гидролизом эфира на стадии В.
Пример 165. 5-(3-{(Бутан-1-сульфонил)-[3(3-хлорфенил)пропил]амино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{[3(3-хлорфенил)пропил]амино}пропил)тиофен-2карбоновой кислоты. Указанное в заглавии соединение получают, следуя методике, описанной в стадии А примера 179 за исключением того, что вместо триэтиламина применяют диизопропилэтиламин.
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-(3-{(бутан-1 -сульфонил)-[3 -(3 -хлорфенил)пропил] амино }пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 531 (М+18).
Стадия В. 5-(3-{(Бутан-1-сульфонил)[3-(3хлорфенил)пропил]амино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) к 7.72 (к, 1Н, 1=4.0), 7.00-7.40 (т, 4Н), 6.70 (к, 1Н, 1=4.0), 3.25 (т, 4Н), 2.82 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.60-2.25 (т, 6Н), 1.07 (!, 3Н, 1=7.0); МС 457 (М-1).
143
144
Пример 166. 5-{3-[(4-Бутилбензил)(пропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Метиловый эфир 5-{3-[(4-бутилбензил) амино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
Смесь 4-бутилбензальдегида (250 мг, 1,541 ммоль), гидрохлорида метилового эфира 5-(3аминопропил)тирфен-2-карбоновой кислоты (403 мг, 1.695 ммоль) и №28О4 (2,189 г, 15,41 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч и добавляют дополнительное количество №28О4 (2,19 г). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают при помощи МеОН, а летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и СН2С12 (10 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют уксусную кислоту (185 мг, 3,082 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (653 мг, 3,082 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и органический раствор промывают водным раствором NаНСО3, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (от 99:1 СНС13:МеОН до 97,5:2,5 СНС13:МеОН) приводит к указанному в заглавии соединению (309 мг). МС 346 (МН+).
Стадия Б. Образование сульфонамида.
Метиловый эфир 5-{3-[(бутилбензил)(пропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получают способом, описанным в стадии Б примера 141 за исключением того, что вместо триэтиламина применяют Ν-метилморфолин.
Стадия В. Гидролиз сложного эфира.
5-{3-[(4-Бутилбензил)(пропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота. Указанное в заглавии соединение получают способом, описанным в стадии В примера 141.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) Р 7.72 (Р, 1Н, 1=4.0), 7.00-7.40 (т, 4Н), 6.70 (Р, 1Н, 1=4.0), 3.22 (!, 2Н, 1=6.8), 2.65 (!, 2Н, 1=6.8), 1.60-2.25 (т, 6Н), 1.02-1.10 (т, 6Н); МС 436 (М-1), 438 (Р+1).
Пример 167. (3-{[(Бензо[1,2,5]оксадиазол4-сульфонил)-(4-бутилбензил)амино]метил} фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Образование сульфонамида.
Метиловый эфир (3-{[(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфонил)-(4-бутилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты. Бензофуразан-4сульфонилхлорид (109 мг, 0,50 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира {3-[(4бутилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты (163 мг, 0,50 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (65 мг, 0,50 ммоль) в 1,2дихлорэтане. Реакционную смесь перемешива ют при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и органический раствор промывают водой, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая метиловый эфир (3-{[(бензо[1,2,5]оксадиазол-4сульфонил)-(4-бутилбензил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) Р 7.95 (Р, 1Н),
7.88 (Р, 1Н), 7.37-7.41 (т, 1Н), 7.06-7.10 (т, 2Н),
6.90- 6.97 (т, 6Н), 4.56 (з, 2Н), 4.51 (з, 2Н), 3.66 (з, 3Н), 3.45 (з, 2Н), 2.48 (!, 2Н), 1.45-1.53 (т, 2Н), 1.23-1.32 (т, 2Н), 0.89 (!, 3Н); М 508 (М+18).
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира. (3-{[(Бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфонил)(4-бутилбензил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Указанное в заглавии соединение получают гидролизом метилового эфира (3-{ [(бензо [1,2,5]оксадиазол-4-сульфонил)-(4-бутилбензил) амино] метил} фенил)уксусной кислоты, следуя методике, описанной в стадии В примера 138.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) Р 7.93 (Р, 1Н),
7.87 (Р, 1Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.07-7.09 (т, 2Н),
6.90- 6.96 (т, 6Н), 4.54 (з, 2Н), 4.49 (з, 2Н), 3.47 (з, 2Н), 2.46 (!, 2Н), 1.44-1.51 (т, 2Н), 1.21-1.31 (т, 2Н), 0.88 (!, 3Н); МС 492 (М-1).
Примеры 168-169. Примеры 168-169 получают способом, аналогичным способу для примера 167, через образование сульфонамида из соответствующего амина на стадии А с последующим гидролизом эфира на стадии Б.
Пример 168. (3-{[(4-Бутилбензил)(пропан-
1- сульфонил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4бутилбензил)(пропан-1-сульфонил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) Р 4.30 (Р, 4Н),
3.69 (з, 3Н), 3.61 (з, 2Н), 2.82-2.86 (т, 2Н), 2.59 (!, 2Н), 1.78-1.84 (т, 2Н), 1.58 (!, 2Н).
Стадия Б. (3-{[(4-Бутилбензил)(пропан-1сульфонил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) Р 7.12-7.32 (т, 8Н), 4.30 (Р, 4Н), 3.64 (з, 2Н), 2.81-2.90 (т, 2Н),
2.59 (!, 2Н), 1.74-1.83 (т, 2Н), 1.54-1.61 (т, 2Н),
1.31-1.40 (т, 2Н), 0.87-0.97 (т, 6Н); МС 416 (М+-1).
Пример 169. (3-{[(4-Бутилбензил)(тиофен-
2- сульфонил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир (3-{[(4-бутилбензил)(тиофен-2-сульфонил)амино]метил}фенил)уксусной кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) Р 7.51-7.57 (т, 2Н), 7.12-7.20 (т, 2Н), 6.95-7.08 (т, 7Н), 4.30 (Р, 4Н), 3.68 (з, 3Н), 3.52 (з, 2Н), 2.55 (!, 2Н), 1.511.58 (т, 2Н), 1.27-1.36 (т, 2Н), 0.91 (!, 3Н); МС 472 (М+1).
145
146
Стадия Б. (3-{[(4-Бутилбензил)(тиофен-2сульфонил)амино]метил}фенил)уксусная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.50-7.54 (т, 2Η), 7.10-7.18 (т, 2Η), 6.89-7.05 (т, 7Η), 4.27 (б, 4Η), 3.52 (в, 2Η), 2.52 (ΐ, 2Η), 1.48-1.56 (т, 2Η),
1.21-1.34 (т, 2Η), 0.89 (ΐ, 3Η); МС 456 (М-1).
Пример 170. 3-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)бензойная кислота.
Стадия А. Образование сульфонамида.
Метиловый эфир 3-(3-{[3-(3-хлорфенил) пропил]метансульфониламино}пропил)бензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 3-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]амино}пропил)бензойной кислоты (50,3 г, 0,145 ммоль) и триэтиламина (32,4 г, 0,32 ммоль) в СЫгСЬ (10 мл) добавляют метансульфонилхлорид (18,3 мг, 0,16 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и разбавляют СЫгСЬ. Органический раствор последовательно промывают водным раствором Ηί'Ί (5,5%, 1х), водой (1х), МаЫСО3 (1х) и рассолом (1х). Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанный в заглавии стадии А продукт в виде масла (71 мг). МС 424 (М+1).
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира.
3-(3-{3-(3 -Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)бензойная кислота. Указанное в заглавии соединение получают гидролизом метилового эфира 3-(3-{[3-(3-хлорфенил) пропил]метансульфониламино}пропил)бензойной кислоты по методике, описанной в стадии В примера 141.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 7.00-8.00 (т, 8Η), 3.19 (т, 4Η), 3,00 (в, 3Η), 2.70 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Η), 1.79-2.03 (т, 4Η); МС 408 (М-1), 410 (М+1).
Примеры 171-178.
Примеры 171-178 получают способом, аналогичным способу для примера 167, через образование сульфонамида из соответствующего амина на стадии А с последующим гидролизом эфира на стадии Б.
Пример 171. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)фуран-2карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
МС 414 (М+1).
Стадия Б. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)фуран-2-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) б 6.75-7.50 (т, 5Н), 6.20 (б, 1Η, 1=4), 2.95 (в, 3Η), 2.80 (т, 2Η),
2.65 (т, 2Η), 1.80-2.00 (т, 4Η); МС 398 (М-1), 400 (М+1).
Пример 172. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.
МС 418 (М+1).
Стадия Б. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота.
'П ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 7.00-7.30 (т, 14Η), 3.20 (ΐ, 2Η, 1=6.8), 2.85 (в, 3Η), 2.65 (ΐ, 2Η, 1=6.7), 1.90 (т, 2Н); МС 402 (М-1), 404 (М+1).
Пример 173. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]этансульфониламино}пропил)фуран-2-карбоновая кислота.
Стадий А: Метиловый эфир 5-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]этансульфониламино}пропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
МС 428 (М+1).
Стадия Б. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] этансульфониламино}пропил)фуран-2-карбоновая кислота.
'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 6.80-7.70 (т, 5Н), 6.21 (б, 1Η, 1=4), 3.22 (т, 4Η), 2.81 (т, 2Η),
2.62 (т, 2Η), 1.80-2.20 (т, 6Η), 1.05 (ΐ, 3Η, 1=7); МС 412 (М-1), 414 (М+1).
Пример 174. 5-{3-[(4-Бутилбензил)этансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-{3-[(4бутилбензил)этансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 457 (М+1).
Стадия Б. 5-{3-[(4-Бутилбензил)этансульфониламино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.70 (б, 1Η, 1=3.9), 7.00-7.40 (т, 4Η), 6.72 (б, 1Η, 1=3.8), 3.22 (ΐ, 2Η, 1=6.9), 2.60 (ΐ, 2Η, 1=7.0), 1.72-2.30 (т, 6Η), 1.03-1.09 (т, 6Η); МС 422 (М-1).
Пример 175. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]этансульфониламино}пропил)тиофен-2карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]этансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 461 (М+18).
Стадия Б. 5-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] этансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'|| ЯМР (400 МГц, СОСИ) б 6.62-7.71 (т, 6Η), 3.26 (т, 4Η), 2.83 (т, 2Η), 2.63 (т, 2Η), 1.60-2.25 (т, 6Η), 1.06 (ΐ, 3Η, 1=7.0); МС 428 (М1), 429(М+1).
Пример 176. 3-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил]этансульфониламино}пропил)бензойная кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 3-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]этансульфониламино}пропил)бензойной кислоты.
МС 438 (М+1).
147
148
Стадия Б. 3-(3-{[3-(3-Хлорфенил)пропил] этансульфониламино}пропил)бензойная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.00-8.00 (т, 8Н), 3.21 (т, 4Н), 2.78 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.82-2.20 (т, 6Н), 1.05 (ί, 3Н, 1=7.0); МС 422 (М1), 424(М+1).
Пример 177. 5-{3-[[3-(3-Хлорфенил)пропил](пропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Метиловый эфир 5-{3-[[3-(3хлорфенил)пропил](пропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС 476 (М+18).
Стадия Б. 5-{3-[[3-(3-Хлорфенил)пропил] (пропан-1-сульфонил)-амино]пропил}тиофен-2карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ά 7.70 (ά, 1Н, 1=4.0), 7.00-7.30 (т, 4Н), 6.80 (ά, 1Н, 1=4.0), 3.20 (т, 4Н), 2.70 (т, 4Н), 2.50 (т, 2Н), 1.70-2.00 (т, 6Н), 1.00 (ί, 3Н, 1=7.0); МС 444 (М+1), 442 (М1).
Пример 178. 5-{3-[[3-(3-Хлорфенил)пропил]-(3-хлорпропан-1 -сульфонил)амино] пропил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Образование сульфонамида.
трет-Бутиловый эфир 5-{3-[[3-(3-хлорфенил)пропил] -(3 -хлорпропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии стадии А соединение получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу, описанному в стадии А примера 189.
Стадия Б. Гидролиз сложного эфира.
5-{3-[[3-(3 -Хлорфенил)пропил] -(3 -хлорпропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2карбоновая кислота.
Указанное в заглавии соединение получают гидролизом трет-бутилового эфира 5-{3-[[3(3 -хлорфенил)пропил]-(3-хлорпропан-1-сульфонил)амино]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному в стадии В примера 171.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) ά 6.60-7.72 (т, 6Н), 3.19 (т, 4Н), 2.79 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 1.60-2.20 (т, 6Н); ΜС 477 (М-1).
Пример 179. Натриевая соль 5-(3-{[3-(3хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
К раствору 5-(3-{[3-(3-хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (7,378 г, 17,74 ммоль) в МеОН (325 мл) и воде (25 мл) добавляют NаΗСΟ3 (1,490 г, 17,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают азеотропной перегонке с МеОН (2 х 50 мл), а затем с СНС13 (2 х 50 мл), получая натриевую соль в виде белого твердого вещества (7,661 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.35 (ά, 1Н),
7.28 (т, 2Н), 7.14 (т, 2Н), 6.73 (ά, 1Н), 3.23 (т,
4Н), 2.83 (з, 3Н), 2.82 (т, 2Н), 2.62 (ί, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н).
Примеры 180-179. Следующие натриевые соли (примеры 207-216) получают, следуя основной методике, описанной для примера 206, с указанными изменениями.
Пример 180. Натриевая соль (3-{[(4бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Следуя методике, описанной для примера 206, получают натриевую соль, которую затем перемешивают в 3% ЕЮНЖЮАс при 45°С в течение 20 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая белое твердое вещество с температурой плавления 158°С.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.26-7.11 (т, 8Н), 4.28 (з, 4Н), 3.45 (з, 2Н), 3.29 (з, 2Н), 2.80 (з, 3Н), 2.58 (ί, 2Н), 1.57 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 0.92 (ί, 3Н).
Пример 181. Натриевая соль [3-({[3-(3,5дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}метил)фенокси]уксусной кислоты.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.29-7.21 (т, 4Н), 6.94 (т, 2Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.44 (ά, 1Н), 6.24 (т, 1Н), 4.37 (з, 2Н), 4.35 (з, 2Н), 3.94 (ά, 2Н),
2.94 (з, 3Н).
Пример 182. Натриевая соль [3-({[2-(3,5дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}метил)фенокси]уксусной кислоты.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.21 (т, 1Н),
6.96 (т, 3Н), 6.83 (т, 3Н), 4.44 (з, 2Н), 4.35 (з, 2Н), 4.01 (ί, 2Н), 3.56 (ί, 2Н), 2.97 (з, 3Н).
Пример 183. Натриевая соль 2-(3-{ [2-(3,5Дихлорфенокси)этил]метансульфониламино} пропил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.82 (Ьз, 1Н),
6.99 (т, 1Н), 6.92 (т, 2Н), 4.15 (ί, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.36 (т, 2Н), 3.03 (т, 2Н), 2.94 (з, 3Н), 2.14 (т, 2Н).
Пример 184. Натриевая соль Ν-[2-(3,5дихлорфенокси)этил]-Ы- [6-(1Н-тетразол-5-ил) гексил]метансульфонамида.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.00 (з, 1Н),
6.93 (з. 2Н), 4.14 (ί, 2Н), 3.58 (ί, 2Н), 3.23 (ί, 2Н),
2.91 (з, 3Н), 2.80 (ί, 2Н), 1.73 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 1.36 (т, 4Н).
Пример 185. Натриевая соль 7-{ [2-(3,5дихлорфенокси)этил]метансульфониламино} энантовой кислоты.
Следуя методике, описанной для примера 206, получают натриевую соль, которую затем перемешивают в 2% воды в ΕίΟΑс при 65°С в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая белое твердое вещество с температурой плавления 166°С.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) ά 7.00 (з, 1Н),
6.94 (з, 2Н), 4.14 (ί, 2Н), 3.59 (ί, 2Н), 3.29 (ί, 2Н),
2.92 (з, 3Н), 2.14 (ί, 2Н), 1.60 (т, 4Н), 1.35 (т, 4Н).
Пример 186. Натриевая соль 7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]энантовой кислоты.
149
150
Следуя методике, описанной для примера 206, получают натриевую соль, которую затем перемешивают в 10% Е1ОН в Е1ОАс при 65°С в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая белое твердое вещество с температурой плавления 137°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) б 7.27 (б, 2Н),
7.15 (б, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 3.12 (1, 2Н), 2.85 (к, 3Н),
2.60 (1, 2Н), 2.09 (1. 2Н), 1.60-1.20 (т, 12Н), 0.92 (1. 3Н).
Пример 187. Натриевая соль (3-{[(4циклогексилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) б 7.33-7.15 (т, 8Н), 4.31 (к, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 2.74 (к, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 1.84 (т, 4Н), 1.74 (т, 1Н), 1.38 (т. 4Н), 1.24(т, 1Н).
Пример 188. Натриевая соль (3-{[(4-третбутилбензил)метансульфониламино]метил}фенокси)уксусной кислоты.
Следуя методике, описанной для примера 206, получают натриевую соль, которую затем перемешивают в 2% воды в Е1ОАс при 65°С в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая белое твердое вещество с температурой плавления 184186°С.
Ή ЯМР (400 МГц, Н2О) б 7.19 (б, 2Н), 7.04 (т, 3Н), 6.71 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 6.49 (к, 1Н),
4.20 (к, 2Н), 4.18 (к, 2Н), 4.17 (к, 2Н), 2.88 (к, 3Н), 1.08 (к, 9Н).
Пример 189. Натриевая соль 5-(3-{ [2-(3,5дихлорфенокси)этил]метансульфониламино} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) б 7.34 (б, 1Н),
6.99 (1, 1Н), 6.90 (б, 2Н), 6.72 (б, 1Н), 4.12 (1, 2Н),
3.60 (1, 2Н), 3.31 (1, 2Н), 2.92 (к, 3Н), 2.83 (1, 2Н), 2.00 (т, 2Н).
Препараты В4-В6. Препараты В4-В6 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата В1.
Препарат В4. Ы-[3-(5-Метилтиофен-2-ил) пропил]метансульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 6.57-6.53 (т, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3.17 (т, 2Н), 2.93 (к, 3Н), 2.83 (1, 2Н), 2.42 (к, 3Н), 1.90 (т, 2Н).
Препарат В5. Метиловый эфир [3-(3метансульфониламинопропил)фенил]уксусной кислоты. Ή ЯМР (250 МГц, СОС13) б 7.30-7.06 (т, 4Н), 4.34 (т, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 3.61 (к, 2Н),
3.27 (т, 2Н), 2.94 (к, 3Н), 2.72 (1, 2Н), 1.93 (т, 2Н).
Препарат В6. Метиловый эфир [2-(3-метансульфониламинопропил)фенил]уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.24-7.16 (т, 4Н), 4.58 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.66 (к, 2Н), 3.17 (Я, 2Н), 2.94 (к, 3Н), 2.72 (1, 2Н), 1.88 (т, 2Н).
Препараты Г3-Г4. Препараты Г4-Г6 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата Г1.
Препарат Г3. 1-Бромметил-4-пропилбензол.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.30-7.25 (т, 2Н), 7.14 (т, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 2.56 (1, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 0.93 (1, 3Н).
Препарат Г4. 1-Бромметил-4-этилбензол.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7.28 (т, 2Н),
7.16 (б, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 2.63 (ф 2Н), 1.22 (1, 3Н).
Препараты Е3-Е4. Препараты Е3-Е4 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата Е1.
Препарат Е3. 2-Бромметилбензофуран.
Препарат Е4.
6-Хлор-2-бромметилбензофуран.
Препараты М4-М17.
Препараты М4-М17 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата М1.
Препарат М4. 1-(2-Бромэтокси)-3-этилбензол.
Препарат М5. 1-(2-Бромэтокси)-3-изопропилбензол.
Препарат М6. 1-(2-Бромэтокси)-3-трифторметилбензол.
Препарат М7. 1-(2-Бромэтокси)-3,5-дифторбензол.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) б 6.42 (т, 3Н),
4.24 (1, 2Н), 3.62 (1, 2Н).
Препарат М8. 1-(2-Бромэтокси)-3,5-дихлорбензол.
Препарат М9. 1-(2-Бромэтокси)-3-фторбензол.
Препарат М10. 1-(2-Бромэтокси)-3-хлор-5метоксибензол.
Препарат М11. 1-(2-Бромэтокси)-3-этоксибензол.
Препарат М12. 1-(2-Бромэтокси)-3-хлорбензол.
Препарат М13. 5-(2-Бромэтокси)бензо [1,3]диоксол.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) б 6.69 (б, 1Н),
6.50 (к, 1Н), 6.33 (бб, 1Н), 5.91 (к, 2Н), 4.20 (1, 2Н), 3.59 (1, 2Н).
Препарат М14. 1-(2-Бромэтокси)-3,5-бистрифторметилбензол.
Препарат М15. 1-(3-Бромпропокси)-3хлор-5-метоксибензол.
Препарат М16. 1-(3-Бромпропокси)-3,5-дихлорбензол.
Препарат М17. 1-(2-Бромэтокси)-3-метоксибензол.
Препарат Ч2. трет-Бутиловый эфир 5-(3оксопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Образование сложного эфира. трет-Бутиловый эфир 5-бромтиофен-2карбоновой кислоты. К смеси безводного Мд§О4 (11,60 г, 96,4 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляют концентрированную Н28О4 (1,45 мл,
151
152
24,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем добавляют 5-бромтиофен-2карбоновую кислоту (5,0 г, 24,1 ммоль). После перемешивания в течение 1 минуты, добавляют трет-бутанол (11,6 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с насыщенным NаНСОз. Слои разделяют, водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои сушат над Мд§О4. Органический раствор концентрируют с образованием прозрачного масла, которое очищают хроматографией среднего давления (3% ЕЮАс в смеси гексанов), получая указанное в заглавии соединение (4,97 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) б 7.45 (б, 1Н), 7.02 (б, 1Н),1.54 (к, 9Н).
Стадия Б. Образование альдегида.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-оксопропил) тиофен-2-карбоновой кислоты. К раствору третбутилового эфира 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,89 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляют аллиловый спирт (0,51 мл, 7,57 ммоль). затем NаНСО3 (0,397 г, 4,72 ммоль), хлорид тетрабутиламмония (0,525 г, 1,89 ммоль) и ацетат палладия (0,021 г, 0,094 ммоль). Реакционную смесь помещают в масляную баню, нагретую до 65°С, и нагревают до 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс и 25 мл воды, и твердые вещества удаляют фильтрованием через целит (СеШе). Слои разделяют и органический раствор промывают водой (4х), сушат над Мд§О4 и концентрируют до темно-желтого масла, которое очищают хроматографией среднего давления (7:1 смесь гексанов: ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,190 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) б 9.80 (к, 1Н),
7.51 (б, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 3.14 (ΐ, 2Н), 2.86 (ΐ, 2Н).
1.54 (к, 9Н).
Препарат Ш1.
Метиловый эфир 3-(2-метансульфониламиноэтил)бензойной кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир 3-цианометилбензойной кислоты. Смесь метилового эфира 3бромметилбензойной кислоты (3,00 г, 13,10 ммоль), цианида калия (1,02 г, 15,71 ммоль) и ДМФ (25 мл) нагревают при 40-45°С в течение 45 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют дополнительное количество 1,02 г (15,71 ммоль) цианида калия. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 18 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (25 мл) и продукт экстрагируют ЕЮАс (3х25 мл). Объединенные органические слои промывают 1н. ЫС1, а затем рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (от 9:1 смеси гексанов:ЕЮАс до 4:1 смеси гексанов:ЕЮАс) приводит к метиловому эфиру 3-цианометилбензойной кислоты (1,36 г). МС 193 (М+18).
Стадия Б. Метиловый эфир 3-(2-аминоэтил)бензойной кислоты. Раствор метилового эфира 3-цианометилбензойной кислоты (1,36 г) в ЕЮН (25 мл) насыщают НС1 (г) и добавляют РЮ2 (200 мг). Реакционную смесь гидрируют на шейкере Парра при 344,738 кПа (50 пси) в течение 2,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит (Себ1е), а растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество перемешивают в ЕьО и смесь фильтруют с образованием указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества (1,18 г). МС 180 (М+1).
Стадия В. Метиловый эфир 3-(2-метансульфониламиноэтил)бензойной кислоты. К раствору метилового эфира 3-(2-аминоэтил) бензойной кислоты (500 мг) в СН2С12 (35 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (292 мг, 2,55 ммоль) и триэтиламин (1,6 мл, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и последовательно промывают 5,5% НС1, водой, насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с образованием указанного в заглавии соединения (522 мг) в виде твердого белого вещества. МС 275 (М+18).
Препарат Щ1. Этиловый ЭФИР (3формилфенил)уксусной кислоты.
Стадия А.
Способ А. Этиловый эфир (3-цианофенил)уксусной кислоты. К смеси этилового эфира (3-бромфенил)уксусной кислоты (15,3 г, 62,9 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинона (125 мл) добавляют цианид меди (I) (8,46 г, 94,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на масляной бане при 190°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс и смесью воды и NН4ОН (1:1). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и фильтруют через целит (С’еШе). Водный слой промываютЕЮАс (2х). Органический раствор промывают смесью воды и NН4ОН (1:1) до тех пор, пока цвет водных экстрактов не станет насыщенно-синим. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир (3цианофенил)уксусной кислоты (11,95 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) б 7.51-7.58 (т, 3Н), 7.43 (ΐ, 1Н), 4.16 (φ 2Н), 3.63 (к, 2Н), 1.25 (ΐ, 3Н).
Способ Б. Этиловый эфир (3-цианофенил) уксусной кислоты. К смеси этилового эфира (3бромфенил)уксусной кислоты (12,38 г, 54,05 ммоль), цианида цинка (4,33 г, 36,9 ммоль) и ДМФ (150 мл), находящейся в атмосфере азота, добавляют Рб(РРЬ3)4 (3,10 г, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на масляной: бане при 190°С в течение 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют водный 5%-ный раствор NН4ОН и продукт экстрагируют ЕьО (3х). Объединенные органические экс153
154 тракты промывают 5%-ным раствором ΝΗ4ΟΗ, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (9:1 смесь гексанов: Ε1ΟАс) приводит к этиловому эфиру (3-цианофенил)уксусной кислоты (9,08 г) в виде бледножелтой жидкости, которая спектроскопически идентична жидкости, полученной по способу А, упомянутому выше.
Стадия Б. Этиловый эфир (3-формилфенил)уксусной кислоты. К раствору этилового эфира (3-цианофенил)уксусной кислоты (4,8 г, 25,4 ммоль) в 75%-ной водной муравьиной кислоте добавляют сплав никеля и алюминия (4,6 г). Смесь нагревают с обратным холодильником (100°С) в течение 2,25 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через целит (Се111е) при помощи кипящего ЕЮН. Фильтрат разбавляют водой и продукт экстрагируют СНС13 (3х). Органический раствор перемешивают с насыщенным раствором ΝαΗίΌ3,, пока величина рН не станет равной 8. Органический раствор сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией (5:1 смесь гексановПЮАс), получая указанное в заглавии соединение (3,33 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.76-7.79 (т, 2Η), 7.47-7.57 (т, 2Н), 4.15 (φ 2Η), 3.69 (8, 2Η),
1.25 (1, 3Η); МС 193 (М+1).
Препарат Я1. Метиловый эфир (3-формилфенил)уксусной кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир (3-цианофенил)уксусной кислоты. Азот барботируют через смесь метилового эфира (3-бромфенил) уксусной кислоты (22,85 г, 99,78 ммоль), Ζη(ί’Ν); (7,25 г, 61,75 ммоль) и ДМФ (100 мл) в течение примерно 5 мин, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,60 г, 3,98 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при 80°С и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют водный 2н. раствор ΝΗ4ΟΗ и продукт экстрагируют Ε1ΟАс (3х). Органический раствор промывают 2н. ΝΗ4ΟΗ (2х), а затем рассолом (2х). Органический раствор сушат (Мд8Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией (6:1 смесь гексановПЮАс) приводит к указанному в заглавии соединению в виде масла (15,19 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 7.57-7.41 (т, 4Н), 3.706 (8, 3Η), 3.703 (8, 2Η).
Стадия Б. Метиловый эфир (3-формилфенил)уксусной кислоты. Смесь метилового эфира (3-цианофенил)уксусной кислоты (1,56 г, 8,91 ммоль), сплава алюминия и никеля (1,63 г) и 75%-ной муравьиной кислоты (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,75 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые вещества удаляют фильтрованием через целит (Се111е) при помощи кипящего ЕЮН. Добавляют воду и водный раствор промывают СШСГ (3х). К органическому раствору аккурат но добавляют водный насыщенный раствор МаНСО3, пока величина рН не станет равной 8. Органический раствор промывают рассолом, сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (5:1 смесь гексановПЮАс) приводит к указанному в заглавии соединению в виде прозрачного и бесцветного масла (870 мг).
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 9.98 (8, 1Η),
7.77 (т, 2Η), 7.55-7.46 (т, 2Η), 3.68 (8, 5Η).
Препарат АА1. Этиловый эфир 2-(3метансульфониламинопропил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Стадия А. Этиловый эфир 4-метансульфониламино-масляной кислоты.
Метансульфонилхлорид (4,10 г, 35,8 ммоль) добавляют к суспензии гидрохлорида этилового эфира 4-аминомасляной кислоты (6,00 г, 35,8 ммоль) и Ε13Ν (10,8 мл, 77,4 ммоль) в ТГФ (230 мл). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 43 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография (от 1:1 Ε1ΟАс:смесь гексанов до Ε1ΟАс) приводит к указанному в заглавии соединению (7,08 г).
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 4.51 (8, 1Η),
4.12 (ф 2Н), 3.18 (φ 2Η), 2.94 (8, 3Η), 2.40 (1, 2Η), 1.85-1.92 (т, 2Η), 1.24 (1, 3Η); МС 210 (М++1).
Стадия Б. 4-Метансульфониламинобутирамид.
Раствор этилового эфира 4-метансульфониламиномасляной кислоты (7,08 г, 33,8 ммоль) в концентрированном растворе ΝΗ4ΟΗ (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Реакционную смесь концентрируют, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (6,16 г). Продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 3.30 (8, 3Η), 3.05-3.09 (т, 2Η), 2.91 (8, 3Η), 2.24-2.30 (т, 2Η), 1.80-1.85 (т, 2Η); МС 181 (М++1).
Стадия В. 4-Метансульфониламинотиобутирамид.
Суспензию 4-метансульфониламинобутирамида (0,50 г, 2,8 ммоль) и реагент Ьа^е88оп'8 (0,56 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. За это время все твердые вещества растворяются. Раствор концентрируют и очищают флэшхроматографей (79:1 Ε1ΟАс:ΜеΟΗ), получая указанное в заглавии соединение (0,41 г).
!Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) ά 3.29 (8, 3Η), 3.07-3.11 (т, 2Η), 2.91 (8, 3Η), 2.62-2.66 (т, 2Η),
1.93-1.99 (т, 2Η); МС 197 (М++1).
Стадия Г. Этиловый эфир 2-(3-метансульфониламинопропил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Раствор 4-метансульфониламинотиобутирамида (0,35 г, 1,8 ммоль) и этилбромпирувата
155
156 (0,37 г, 1,9 ммоль) в ЕЮН (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляют дополнительное количество этилбромпирувата (0,05 г, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографей (от 79:1 до 19:1 ЕЮАс:МеОН), получая указанное в заглавии соединение (0,47 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) б 8.05 (к, 1Н),
4.40 (ф 2Н), 3.24 (!, 2Н), 3.17 (!, 2Н), 2.96 (к, 3Н),
2.10 (!, 2Н), 1.39 (!, 3Н); МС 293 (М+1).
Препарат ББ1. №(4-Бутоксибензил)метансульфонамид.
Стадия А. Восстановление нитрила.
4-Бутоксибензиламин.
К раствору 4-бутоксибензонитрила (4,6 г, 26,25 ммоль) в ЕьО (50 мл) по каплям добавляют алюмогидрид лития (1,0М в ТГФ, 26,2 мл,
26,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь острожно вливают в воду (50 мл) и разбавляют Е!2О. Твердые вещества удаляют фильтрованием через целит (Се1йе) при помощи ЕьО. Органический раствор промывают водой, а затем рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4бутоксибензиламин (2,68 г).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) б 7.16 (т, 2Н),
6.82 (т, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 3.75 (к, 2Н), 1.73 (т, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 1.39 (т, 2Н), 0.95 (!, 3Н).
Стадия Б. Образование сульфонамида. №(4-Бутоксибензил)метансульфонамид.
Указанное в заглавии соединение получают по основной методике, описанной в стадии 2 препарата А1.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) б 7.24 (б, 2Н),
6.86 (б, 2Н), 4.76 (Ьк, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 0.96 (!, 3Н).
Препарат ВВ1. 3-(3-Хлорфенил)пропионовый альдегид.
Раствор 1-хлор-3-йодбензола (9,63 г, 40,38 ммоль), аллилового спирта (5,86 г, 100,96 ммоль), бикарбоната натрия (8,48 г, 100,96 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (11,22 г, 40,38 ммоль) и Рб(ОАс)2 (317 мг, 1,413 ммоль) в 25 мл ТГФ перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и водный раствор промывают ЕЮ Ас. Органический раствор промывают водой, а затем рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (9:1 смесь гексанов:ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение в виде масла (5,04 г).
Препарат ВВ2. 3-(3-Бромфенил)пропиональдегид.
Указанное в заглавии соединение получают способом, описанным выше для препарата ВВ1 при времени реакции 1 ч при 90°С.
Препарат ГГ1. Метиловый эфир 5-(3аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-третбутоксикарбониламино-проп-1-инил)тиофен-2карбоновой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира проп-2-инилкарбаминовой кислоты (1,67 г, 0,011 ммоль), метилового эфира 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (2,50 г, 0,011 ммоль), тетракистрифенилфосфина(0) палладия (0,622 г, 0,0538 ммоль), СШ (0,102 г, 0,538 ммоль) и триэтиламина (1,57 мл, 0,011 ммоль) в 50 мл ацетонитрила в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 75 мл ЕЮ Ас, промывают 5,5%-ным раствором НС1, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме до состояния масла. Продукт очищают флэш-хроматографией (от 9:1 до 4:1 смесь гексанов:ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение в виде масла (2,06 г). МС 313 (М+18).
Стадия Б. Метиловый эфир 5-(3-третбутоксикарбониламинопропил)тиофен-2карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламино-проп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,06 г) и 10% палладия на угле (1,03 г) в 50 мл МеОН гидрируют на шейкере Парра при 344,738 кПа (50 пси) Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит (Се1йе) при помощи МеОН и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (1,93 г). МС 317 (М+18).
Стадия В. Метиловый эфир 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. Раствор метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,118 г, 0,5 ммоль) в 50 мл МеОН охлаждают до 0°С и насыщают НС1 (г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрируют до состояния твердого вещества, которое распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСО3. Слои разделяют и органический слой промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (399 мг). МС 200 (М+1).
Препарат ГГ2. Гидрохлорид метилового эфира 5-(3-аминопропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата ГГ1, со следующими изменениями.
Гидрирование, выполняемое на стадии Б, проводят в течение 5,5 ч. На стадии В реакци157
158 онную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида.
Препарат ДД1. трет-Бутиловый эфир 5-(3аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Бензиловый эфир проп-2инилкарбаминовой кислоты.
К раствору пропаргиламина (6,4 г, 71,2 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют бензилхлорформиат (13,37 г, 78,2 ммоль) в 100 мл СН2С12 за 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в Е1ОАс и органический раствор промывают водой (2х). Органический раствор промывают разбавленным водным раствором НС1, а затем насыщенным раствором NаНСΟз. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (4,43 г).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 5-(3-бензилоксикарбониламино-проп-1-инил)тиофен-2карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным стадии А препарата ГГ1.
Стадия В. Гидрохлорид трет-бутилового эфира 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты. К раствору трет-бутилового эфира 5(3 -бензилоксикарбониламино-проп-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,69 ммоль) в 15 мл МеОН и 2,69 мл 1н. водного раствора НС1 добавляют Ра(ОН)2 (1 г). Смесь встряхивают на шейкере Парра при 310,2642 кПа (45 пси) Н2 в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит (Се111е) и добавляют дополнительное количество Ра(ОН)2 (1 г). Смесь встряхивают на шейкере Парра при 310,2642 кПа (45 пси) Н2 в течение 6 ч и катализатор удаляют фильтрованием через целит (Се111е). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с СС14 и перетирают с Е12О, получая указанный в заглавии амин (360 мг).
Препарат ЕЕ1. Метиловый эфир 5-{3-[3-(3хлорфенил)пропиламино]пропил}тиофен-2карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 5-(3-аминопропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,118 г, 0,5 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,071 г, 0,55 ммоль) в 10 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют 3-(3-хлорфенил)пропионовый альдегид (0,093 г, 0,55 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют ΝβΒΗ4 (0,83 мл, 5,98 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают смешиванием со смесью NаНСΟз и воды (1:1) и промывают СН2С12. Экстракты СН2С12 промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концен трируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде масла (171 мг). МС 352 (М+1).
Препараты ЕЕ2-ЕЕ4.
Препараты ЕЕ2-ЕЕ4 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата ЕЕ1.
Препарат ЕЕ2. трет-Бутиловый эфир 5-{3[3-(3-хлорфенил)пропиламино]пропил}тиофен2-карбоновой кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) а 7.51 (а, 1Н),
7.25-7.05 (т, 4Н), 6.74 (а, 1Н), 2.83 (1, 2Н), 2.72-
2.59 (т, 6Н), 1.97-1.82 (т, 4Н), 1.53 (8, 9Н); МС 394 (М+1).
Препарат ЕЕ3. Метиловый эфир 5-{3-[3-(3хлорфенил)пропиламино]пропил}фуран-2-карбоновой кислоты.
МС 336 (М+1).
Препарат ЕЕ4. Метиловый эфир 5-{3-[3-(3хлорфенил)пропиламино]пропил}тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.
МС 340 (М+1).
Препарат ЖЖ1. 3-(3-Хлорфенил)пропиламин.
Стадия А. 3-(3-Хлорфенил)акриламид.
Раствор 3-(3-хлорфенил)акриловой кислоты (15,0 г, 82,15 ммоль) в 50 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Избыток тионилхлорида удаляют перегонкой при атмосферном давлении. Остаток подвергают вакуумной азеотропной перегонке с бензолом с образованием 17,288 г оранжевого масла. Масло растворяют в 25 мл СН2С12 и раствор медленно добавляют к жидкому ΝΗ3 (20 мл, 80,07 ммоль) в СНС13 (50 мл) при -78°С. Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде серого твердого вещества (19,38 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) а 7.57 (8, 1Н),
7.45 (т, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 6.64 (а, 1Н); МС 182 (М+1),180 (М-1).
Стадия Б. 3-(3-Хлорфенил)пропиламин.
1,0М раствор Ь1А1Н4 в ТГФ (6,0 мл, 6,0 ммоль) по каплям добавляют к суспензии 3-(3хлорфенил)акриламида (1,0 г, 5,51 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Добавляют дополнительное количество 1М Ь1А1Н4 (4мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют дополнительное количество 1М Ь1А1Н4 (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с водой, которую добавляют по каплям. Смесь для удаления ТГФ концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Водный раствор экстрагируют Е1ОАс. Органический раствор промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СНС13 и органический раствор промывают 1М НС1. рН водного раствора доводят до 11 добавлением
159
160
1М ЫаОН, и продукт экстрагируют СНС13. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого масла (0,134 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 7.0-7.22 (т, 3Н), 7.16 (т, 1Н), 2.74 (ΐ, 2Н), 2.61 (ΐ, 2Н), 1.74 (т, 2Н); МС 170 (М+1).
Препарат ЗЗ1. 4-Пиримидин-2-илбензальдегид.
Раствор 2-бромпиримидина (1,00 г, 6,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,218 г, 0,189 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют раствор 4-формилбензолбороновой кислоты (1,14 г, 7,61 ммоль) и бикарбоната натрия (1,58 г, 18,9 ммоль) в 15 мл воды и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой и СН2С12. Слои разделяют и водный раствор промывают СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (от 10 до 30% смесь гексанов в ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,979 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 10.11 (8, 1Н),
8.83 (8, 2Н), 8.82 (8, 1Н), 7.98 (8, 2Н), 7.23 (8, 2Н).
Препараты ЗЗ2-ЗЗ7
Препараты ЗЗ2-ЗЗ7 получают из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу для препарата ЗЗ1.
Препарат ЗЗ2. 4-Пиридин-2-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 10.09 (8, 1Н),
8.72 (8, 1Н), 8.16 (8, 2Н), 7.95 (8, 2Н), 7.79 (8, 2Н),
7.29 (т, 1Н); МС 184 (М+1).
Препарат ЗЗ3. 4-Пиридин-3-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 10.04 (8, 1Н),
8.88 (8, 1Н), 8.64 (8, 1Н), 7.97 (8, 2Н), 7.91 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н); МС 184 (М+1).
Препарат ЗЗ4. 4-Пиридин-4-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 10.03 (8, 1Н),
8.70 (8, 2Н), 7.99 (8, 2Н), 7.79 (8, 2Н), 7.52 (8, 2Н); МС 184 (М+1).
Препарат ЗЗ5. 4-Тиазол-2-илбензальдегид.
МС 189 (М+).
Препарат ЗЗ6. 4-Пиримидин-5-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 10.03 (8, 1Н),
9.26 (8, 1Н), 9.00 (8, 2Н), 8.03 (т, 2Н), 7.76 (т, 2Н).
Препарат ЗЗ7. 4-Пиразин-2-илбензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 10.03 (8, 1Н),
9.10 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н), 8.59 (8, 1Н), 8.21 (б, 2Н), 8.03 (б, 2Н).
Препарат ИИ1. Этиловый эфир 5-(3-оксопропил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Стадия Ά. 5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пентан-2-он.
Раствор 3-ацетил-1-пропанола (3,000 г,
29.37 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (4,522 г, 30,00 ммоль) и имидазола (5,004 г, 73,5 ммоль) в ДМФ (40 мл) нагревают при 40°С в течение 5 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Добавляют воду (60 мл) и продукт экстрагируют ЕЮАс (4х50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х50 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэшхроматографией (смесь гексанов :ЕЮАс 9:1) приводит к указанному в заглавии соединению (3,722 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 3.59 (ΐ, 2Н),
2.49 (ΐ, 2Н), 2.13 (8, 3Н), 1.76 (т, 2Н), 0.86 (8, 9Н), 0.02 (8, 6Н); МС 217 (М+1).
Стадия Б. Этиловый эфир 7-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,4-диоксоэнантовой кислоты. Диэтилоксалат (4,048 г, 37,7 ммоль) добавляют к твердому этилату натрия (0,472 г,
69,3 ммоль) при 0°С, а затем медленно добавляют 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пентан2-он (1,500 г, 69,3 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивают при 0°С в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 3 ч. Очистка флэш-хроматографией (от 19:1 смесь гексанов:ЕЮАс до 9:1 ЕЮАс:МеОН) приводит к указанному в заглавии соединению (1,982 г); МС 317 (М+1).
Стадия В. Этиловый эфир 5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 7-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,4-диоксоэнантовой кислоты (1,627 г, 51,4 ммоль) и гидразина (17 мл, 55 ммоль) в ЕЮН нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией (6:4 смесь гексанов:ЕЮАс) приводит к указанному в заглавии соединению (333 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 6.64 (8, 1Н),
4.37 (ф 2Н), 3.67 (ΐ, 2Н), 2.85 (ΐ, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 0.88 (8, 9Н), 0.05 (8, 6Н); МС 313 (М+1).
Стадия Г. Этиловый эфир 5-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (327 мг, 1,05 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (288 мг, 1,10 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (от ЕЮАс до ЕЮАс:МеОН 19:1) приводит к указанному в заглавии соединению (165 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) б 6.58 (8, 1Н),
4.35 (ф 2Н), 3.71 (ΐ, 2Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.36 (ΐ, 3Н); МС 199 (М+1).
161
162
Стадия Д. Этиловый эфир 5-(3-оксопропил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Диметилсульфоксид (0,14 мл, 1,9 ммоль) медленно добавляют к раствору оксалилхлорида (0,137 мг, 1,08 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и ТГФ (1 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 5 мин раствор по каплям добавляют к раствору этилового эфира 5-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (178 мг, 0,898 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и добавляют триэтиламин (0,64 мл). Суспензию перемешивают в течение 40 мин и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют СН2С12:смесь гексанов (1:4, 40 мл) и смесь промывают 10%-ным водным раствором бисульфата натрия (15 мл), а затем водой (2 х 10 мл). Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанный в заглавии альдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) а 9.82 (к, 1Н),
6.59 (к, 1Н), 4.35 (φ 2Н), 3.06 (т, 2Н), 2.84 (ΐ, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.34 (ΐ, 3Н); МС 197 (М+1).
Препарат КК1. Метиловый эфир [5-(метансульфониламинометил)тиофен-2-ил]уксусной кислоты.
К раствору метилового эфира тиофен-2илуксусной кислоты (2 мл, 12,8 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) по каплям за 10 мин добавляют концентрированный раствор НС1 (0,4 мл, 4,8 ммоль). Добавляют хлорид цинка (78 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь опускают в предварительно нагретую водяную баню при 45°С и перемешивают в течение 15 мин. Хлороводород барботируют в раствор в течение 2-3 мин. Температура реакции повышается до 60°С. При охлаждении по каплям добавляют 37%-ный водный раствор формальдегида (1,24 мл, 16 ммоль), при этом температура повышается до 70°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и порциями добавляют метансульфонамид (1,25 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и вливают в ЕЮАс (60 мл). Органический раствор промывают водой и водный раствор промывают ЕЮАс (60 мл). Объединенные органические растворы промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (СНС13) приводит к указанному в заглавии соединению (69%) в виде масла золотистого цвета.
Ή ямр (400 МГц, соси а 6.85 (а, 1Н),
6.70 (а, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.40 (к, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 3.70 (к, 3Н), 2.80 (к, 3Н).
Препарат ЛЛ1. 5-(3-Бромпропил)бензо [1,3] диоксол.
Стадия А. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-илпропан-1-ол.
Алюмогидрид лития (1М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) медленно добавляют к раствору 3бензо[1,3]диоксол-5-илпропионовой кислоты (5,83 мл, 30 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С. Ре акционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Раствор порциями добавляют к смеси льда (200 г) и концентрированного раствора НС1 (2 мл). Продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (смесь гексанов:ЕЮАс 6:4) приводит к указанному в заглавии спирту (4,51 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) а 6.73-6.62 (т, 3Н), 5.91 (к, 2Н), 3.66 (ΐ, 2Н), 2.63 (ΐ, 2Н), 1.84 (т, 2Н).
Стадия Б. 5-(3-Бромпропил)бензо[1,3]диоксол.
Следуя методике, описанной в стадии Б препарата П1, 3 -бензо [1,3] диоксо л-5-илпропан1-ол превращают в указанный в заглавии бромид.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) а 6.74-6.63 (т, 3Н), 5.92 (к, 2Н), 3.37 (ΐ, 2Н), 2.69 (ΐ, 2Н), 2.11 (т, 2Н).
Препарат ММ1. 2-(3-Йодпропил)фуран.
К раствору 3-фуран-2-илпропан-1-ола (6,3 г, 50 ммоль) в пиридине (40 мл) при -15°С порциями добавляют п-толуолсульфонилхлорид (11,4 г, 60 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют воду (10 х 0,5 мл) и смесь вливают в смесь концентрированного раствора НС1 (65 мл) и льда (200 гм). Продукт экстрагируют ЕьО и органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая желтое масло. Масло добавляют к смеси NаI (9 г, 60 ммоль) в ацетоне (70 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (смесь гексанов) приводит к указанному в заглавии соединению (7,2 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) а 7.30 (т, 1Н),
6.28 (т, 1Н), 6.04 (т,1Н), 3.19 (ΐ, 2Н), 2.75 (ΐ, 2Н), 2.14 (т, 2Н).
Препарат НН1. Гидрохлорид метилового эфира 3-(3-аминопропил)бензойной кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир 3-(3-трет-бутоксикарбониламинопроп-1-инил)бензойной кислоты. Следуя основной методике, описанной в стадии А препарата В1, трет-бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты подвергают реакции сочетания с 3-бромметилбензоатом, получая указанное в заглавии соединение. МС 307 (М+18).
Стадия Б. Метиловый эфир 3-(3-третбутоксикарбониламинопропил)бензойной кислоты. Следуя основной методике, описанной в стадии Б препарата В1, метиловый эфир 3-(3трет-бутоксиарбониламинопроп-1-инил)бензойной кислоты гидрируют, получая указанное в заглавии соединение. МС 311 (М+18).
Стадия В. Гидрохлорид метилового эфира
3-(3-аминопропил)бензойной кислоты. Раствор метилового эфира 3-(3-трет-бутоксикарбонил163
164 аминопропил)бензойной кислоты (565 мг) в МеОН (25 мл) охлаждают до 0°С и раствор насыщают хлороводородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрируют в вакууме, получая указанный в заглавии амин (399 мг). МС 194 (М+1).
Препарат ОО1. трет-Бутиловый эфир [3-(2метансульфониламиноэтил)фенил]уксусной кислоты.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 3-бромфенил уксусной кислоты. Смесь 3-бромфенил уксусной кислоты (5,00 г, 23,24 ммоль), третбутанола (1,89 г, 25,57 ммоль), ОМАР (3,12 г, 25,57 ммоль) и ЦКД (5,27 г, 25,57 ммоль) в СН2С12 (150 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс и смесь фильтруют. Органический раствор последовательно промывают 5,5%-ным раствором НС1, водой, насыщенным раствором NаНСОз и рассолом. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (5,64 г).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир {2-[2-(1,3диоксо-1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)винил] фенил}уксусной кислоты. Смесь трет-бутилового эфира 3-бромфенил уксусной кислоты (5,64 г, 20,80 ммоль), Ν-винилфталимида (3,60 г, 20,80 ммоль), диизопропилэтиламина (3,63 г, 28,08 ммоль), ацетата палладия (107 мг, 0,478 ммоль) и три-о-толилфосфина (475 мг, 1,56 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ледяную воду (50 мл). Добавляют ЕЮАс (50 мл) и органический раствор промывают 5,5%-ным раствором НС1, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (смесь гексанов:ЕЮАс от 9:1 до 4:1) приводит к указанному в заглавии соединению (1,95г). МС 381 (М+18).
Стадия В. трет-Бутиловый эфир {2-[2-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил] фенил} уксусной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира {2-[2-( 1,3 -диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)винил]фенил}уксусной кислоты (1,95 г) в ТГФ (50 мл) добавляют 10% РИ на угле (1,00 г) и реакционную смесь гидрируют на шейкере Парра при 344,738 кПа (50 пси) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит (СеШе) при помощи ТГФ. Летучие вещества удаляют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (1,97 г). МС 383 (М+18).
Стадия Г. трет-Бутиловый эфир [2-(2аминоэтил)фенил]уксусной кислоты. Раствор трет-бутилового эфира {2-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)винил]фенил}уксусной кислоты (1,97 г) и гидрата гидразина (1,97 мл) в ЕЮН (75 мл) нагревают с обратным холодиль ником в течение 90 мин. Твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл) и раствор промывают насыщенным раствором NаНСОз, а затем рассолом. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (СНС13:МеОН от 97,5:2,5, затем 95:5 до 9:1) приводит к указанному в заглавии соединению (853 мг). МС 236 (М+1).
Стадия Д. трет-Бутиловый эфир [3-(2метансульфониламиноэтил)фенил]уксусной кислоты. Смесь трет-бутилового эфира [2-(2аминоэтил)фенил]уксусной кислоты (422,5 г, 1,795 ммоль), триэтиламина (908 мг, 8,977 ммоль) и метансульфонилхлорида (226,2 мг, 1,975 ммоль) в СН2С12 (20 мл) объединяют и перемешивают при 0°С в течение 18 ч. Органический раствор последовательно промывают разбавленным раствором НС1, водой, насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанный сульфонамид (535 мг). МС 331 (М+18).
Препарат ПП1. Метиловый эфир 5-(3метансульфониламинопропил)фуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору гидрохлорида метилового эфира 5-(3-аминопропил)фуран-2-карбоновой кислоты (препарат ГГ2) (150 мг, 0,683 ммоль) и триэтиламина (0,313 мл, 2,25 ммоль) в СН2С12 (15 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (86 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический раствор последовательно промывают разбавленным раствором НС1, водой, насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический, раствор сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанный в заглавии сульфонамид (156 мг). МС 262 (М+1).
Препарат РР1. Гидрохлорид метилового эфира 5 -(3 -аминопропил)тетрагидрофуран-2карбоновой кислоты.
Стадия А. Метиловый эфир 5-(3-третбутоксикарбониламинопроп-1-инил)фуран-2карбоновой кислоты. Указанное в заглавии соединение получают способом, описанным в стадии А препарата ГГ1.
Стадия Б. Метиловый эфир 5-(3-третбутоксикарбониламинопропил)тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и метиловый эфир 5(3-трет-бутоксиксрбониламинопропил)фуран-2карбоновой кислоты. К раствору метилового эфира 5 -(3 -трет-бутоксикарбониламино-проп-1инил)фуран-2-карбоновой кислоты (1,69 г) в МеОН (50 мл) добавляют 10% палладия на угле (850 мг) и смесь гидрируют на шейкере Парра при 344,738 кПа (50 пси) в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит (Се1Пе) и летучие вещества концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (смесь гекса165
166 нов:ЕЮЛс 4:1) приводит к метиловому эфиру 5(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)фуран-2карбоновой кислоты (422 мг, МС 284 М+), а затем к метиловому эфиру 5-(3-трет-бутоксиксрбониламинопропил)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (903 мг).
Стадия В. Гидрохлорид метилового эфира 5-(3-аминопропил)тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты. Указанное в заглавии соединение получают из метилового эфира 5-(3-третбутоксикарбониламинопропил)тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в стадии В для препарата ГГ2.
Препарат СС1. 3-(1Н-индол-3-ил)пропиламин.
Описан способ получения указанного в заглавии реагента Паскзоп. 1. Ат. СНет. 8ос., 52, 5029-5033, 1990).
Препарат ТТ1. 2-(Бифенил-2-илокси) этиламин.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (СВ 521575).
Препарат УУ1. 2-(3-Хлорфенилсульфанил)этиламин.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (Вей. Кер. Сег. 8сг Ркагт., 56, 4, 229-234, 1988).
Препарат ФФ1. 2-(4-Хлорфенилсульфанил)этиламин.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (Сап. 1. СНет., 37, 325-329,1959).
Препарат XX1. 3-(4-Хлорфенил)пропиламин.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (1. Меά. СНет., 39, 25. 4942-4951, 1996).
Препарат ЦЦ1. 4-Фенетилсульфанилбензальдегид.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (ЕР 332331).
Препарат ЧЧ1. 4-(2-Оксопирролидин-1ил)бензальдегид.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (Кика1епко, СНет. Не1егосус1. Сοтрά. (Епд1. Тгапз.), 8, 43,1972).
Препарат ТТТТТТ1. 4-Циклогексилбензиламин.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (Мед1ю ππά сотеогкегз, Вагтасо Εά. 8ск; ГТ; 35, 3, 191202,1980).
Препарат ЩЩ1. 3-Гидрокси-4-пропоксибензальдегид.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (Веке, Ас1а СЫт. Асаά. 8с1. Нипд., 14, 325-8, 1958).
Препарат ЯЯ1. 5-Фенилфуран-2-карбальдегид.
Указанный в заглавии реагент может быть получен известным способом (О'Аипа аЫ сотеогкегз, Не1егосус1ез. 24, 6, 1575-1578,1986).

Claims (128)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы СН3-(СН2)„-ЗО, Ο-Ζ
    N к 7 К’-Аг-К7 или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где п равно числу от 0 до 5;
    группировка СН3-(СН2)п- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду независимо гидрокси, (С1-С4)алкилом или галогеном-;
    О представляет собой -(С2-С6)алкилен-^-(С 1 -С3)алкилен-, -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3С8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила,
    -Х-(С1 -С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-, -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-, -(С2-С4)алкилен-^-Х-(С0-С3)алкилен-, -(С0-С4)алкилен-Х-^-(С 1 -С3)алкилен-, -(С2-С5)алкилен-^-Х-^-(С1 -С3)алкилен-, где два присутствующих не зависят друг от друга,
    -(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-, -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-(С0-С5)алкилен-,
    -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-^-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С1 -С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкиленили
    -(С1 -С4)алкиленэтинилен-Х-(С0С3)алкилен-;
    представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил-, -моно-Ы-^-С^ алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, Ν(С1 -С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, Ν-(Ο1 -С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, -моно-Л-^-С^алкиленкарбамоил, карбамоилокси или -моно-К-^-С^алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех;
    Х представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое возможно имеет один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо возможно моно- или дизамещено независимо галогеном-, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
    Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С6) алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
    К6 представляет собой связь, (С1-С8)алкилен, тио(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8)алкилен является воз167
    168 можно мононенасыщенным и где К6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо фтором-, метилом или хлором-;
    Аг является частично насыщенным, полно стью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8-членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    К7 представляет собой -Н, -У-Аг2, -8-Аг2 или -О-Аг2 , где Аг2 является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8-членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    указанные группировки Аг и Аг2 возможно замещены по углероду на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из К , К и К , где К , К и К представляют собой гидрокси, нитро, галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил (С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1С6)алканоил(С1 -С6)алкил, (С1 -С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Νили ди-Ы^ДС^С/Оалкиламино, карбамоил, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано-, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-Νили ди-N,N-(С1 -С4)алкиламиносульфинил;
    К1, К2 и К3 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогеном- или гидрокси и
    V представляет собой связь или (С1-С3)алкилен, который возможно моно- или дизамещен независимо гидрокси или фтором-, при условии, что когда К6 представляет собой (С2-С4)алкилен, а К7 представляет собой -Н и Аг представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1ил, тогда указанные (С5-С8)циклоалкильные заместители не замещены по положению один гидрокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где группировка СН3-(СН2)п- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду фтором-;
    Х представляет собой фенил, тиенил или тиазолил, причем указанные фенил, тиенил или тиазолил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
    \ представляет собой окси, тио или сульфонил;
    Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С4) алкоксикарбонил или тетразолил;
    К6 представляет собой метилен или этилен; каждый из Аг и Аг2 независимо друг от друга представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил или пиразолил;
    К1 представляет собой галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, причем указанные (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором- и
    К2 и К3 представляют собой хлор-, фтор-, метил, метокси, дифторметокси, трифторметокси или трифторметил.
  3. 3. Соединение по п.2, где п равно числу от 0 до 2,
    О представляет собой
    -(С2-С6)алкилен-\-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С4-С8)алкилен-, причем указанный -(С4С8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила, -Х-(С2С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С2-С4)алкилен-\-Х-(С0-С3)алкилен- или -(С0-С4)алкилен-Х-\-(С1-С3)алкилен-;
    К7 представляет собой -У-Аг2 или -О-Аг2;
    каждый из Аг и Аг2 независимо друг от друга представляет собой фенил, пиридил или тиенил;
    V представляет собой связь или (С1-С2)алкилен;
    К1 представляет собой хлор-, фтор-, (С1-С4) алкил или (С1-С4)алкокси, причем указанные (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором- и каждый из К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой хлор- или фтор-.
  4. 4. Соединение по п.3, где соединение представляет собой
    7-[(2'-гидроксиметилбифенил-4-илметил) метансульфониламино]энантовую кислоту,
    7-{[4-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил]метансульфониламино}энантовую кислоту или
    169
    170
    7-[(2'-хлорбифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовую кислоту.
  5. 5. Соединение по п.3, где п равно 0,
    О представляет собой н-гексилен,
    Ζ представляет собой карбоксил, К6 представляет собой метилен и группировка -Аг-К7 представляет собой 4(2-гидроксиметилфенил)фенил.
  6. 6. Соединение по п.3, где п равно 0,
    О представляет собой н-гексилен,
    Ζ представляет собой карбоксил, К6 представляет собой метилен и группировка -Аг-К7 представляет собой 4(3 -гидроксиметилтиен-2-ил)фенил.
  7. 7. Соединение по п.3, где п равно 0;
    О представляет собой н-гексилен;
    Ζ представляет собой карбоксил;
    К6 представляет собой метилен; и группировка -Аг-К7 представляет собой 4(2-хлорфенил)фенил.
  8. 8. Соединение по п.1, где п равно числу от 0 до 5;
    Х представляет собой фенил, тиенил или тиазолил, причем указанные фенил, тиенил или тиазолил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом, метокси, дифторметокси или трифторметилокси;
    представляет собой окси, тио или сульфонил;
    Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С4) алкоксикарбонил или тетразолил;
    К6 представляет собой (С1-С8)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8) алкилен возможно является мононенасыщенным, и где К6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо метилом, фтором- или хлором-;
    К7 представляет собой -Н;
    Аг представляет собой фенил, тиенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, нафталинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, инданил, фуранил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, пиримидил, имидазолил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклогептил или хроманил;
    К1 представляет собой галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7) алканоил или (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, причем указанные (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7)алканоил или (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алкил возможно моно-, диили тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; и каждый из К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, (С1-С7)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С5) алканоил, циано, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алкил, формил, дифторметокси, трифторметокси или карбамоил.
  9. 9. Соединение по п.8, где К6 представляет собой метилен;
    п равно числу от 0 до 2;
    К7 представляет собой -Н;
    Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил, тиенил, оксазолил, фуранил, циклопентил или циклогексил, где Аг замещен, по меньшей мере, К1;
    К1 представляет собой (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси, причем указанные (С1-С7)алкил или (С1-С5)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтороми каждый из К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой хлор-, фтор-, метил, дифторметокси, трифторметокси или трифторметил.
  10. 10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой
    7-{[4-(1 -гидроксигексил)бензил]метансульфониламино}энантовую кислоту,
    7- [(4-бутилбензил)метансульфониламино] энантовую кислоту,
    7-{[5-(1 -гидроксигексил)тиофен-2-илметил] метансульфониламино }энантовую кислоту или (3-{[(4-бутилбензил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусную кислоту.
  11. 11. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С2-С6)алкилен-^-(С1-С3)алкилен- и представляет собой окси.
  12. 12. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
  13. 13. Соединение по п.12, где п равно 0,
    О представляет собой н-гексилен,
    Ζ представляет собой карбоксил, К6 представляет собой метилен и группировка -Аг-К7 представляет собой 4(1-гидрокси-н-гексилен-1-ил)фенил.
  14. 14. Соединение по п.12, где п равно 0,
    О представляет собой н-гексилен,
    Ζ представляет собой карбоксил, К6 представляет собой метилен и группировка -Аг-К7 представляет собой 4(н-бутилен-1-ил)фенил.
  15. 15. Соединение по п.12, где п равно 0;
    О представляет собой н-гексилен;
    Ζ представляет собой карбоксил;
    К6 представляет собой метилен и группировка -Аг-К7 представляет собой 5(1-гидрокси-н-гексилен-1-ил)тиен-2-ил.
    171
    172
  16. 16. Соединение по п.9, где О представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  17. 17. Соединение по п.9, где 0 представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х- и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  18. 18. Соединение по п.9, где 0 представляет собой -(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  19. 19. Соединение по п.18, где п равно 0,
    0 представляет собой 3-метиленфенилметил,
    Ζ представляет собой карбоксил, Я6 представляет собой метилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 4(н-бутилен-1-ил)фенил.
  20. 20. Соединение по п.9, где 0 представляет собой -(С2-С4)алкилен-У-Х-(С0-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси и У представляет собой окси.
  21. 21. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х-У-(С1-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси и У представляет собой окси.
  22. 22. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-У-Х-У-(С1 -С3)алкилен-, У представляет собой окси и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором, трифторметилом или метокси.
  23. 23. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-, Я7 представляет собой -Н и Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
  24. 24. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-(С0-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  25. 25. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С1 -С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-У-(С1-С3)алкилен-, У представляет собой окси и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  26. 26. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С1 -С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкилен-.
  27. 27. Соединение по п.9, где О представляет собой -(С1 -С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  28. 28. Соединение по п.8, где п равно числу от 0 до 2;
    Я6 представляет собой (С1-С8)алкилен;
    Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил, тиенил, бензофуранил, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, 2,3-дигидробензофуранил, бензимидазолил, бензо[Ь] тиофенил, циклопентил или циклогексил и каждый из Я1, Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С4)алкокси или (С1-С7)алкил.
  29. 29. Соединение по п.28, где соединение представляет собой
    7-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}энантовую кислоту,
    7-{[3 -(3,5-дихлорфенил)пропил] метансульфониламино}энантовую кислоту или
    5-(3-{[3-(3-хлорфенил)пропил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту.
  30. 30. Соединение по п.28, где 0 представляет собой -(С2-С6)алкилен-У-(С1-С3)алкилен- и У представляет собой окси.
  31. 31. Соединение по п.28, где 0 представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
  32. 32. Соединение по п.31, где п равно 0,
    0 представляет собой н-гексилен,
    Ζ представляет собой карбоксил, Я6 представляет собой пропилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3хлорфенил.
  33. 33. Соединение по п.31, где п равно 0,
    0 представляет собой н-гексилен,
    Ζ представляет собой карбоксил, Я6 представляет собой пропилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  34. 34. Соединение по п.28, где 0 представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  35. 35. Соединение по п.28, где 0 представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фе
    173
    174 нил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  36. 36. Соединение по п.35, где п равно 0, Ο-Ζ представляет собой 3-(2-карбоксилтиен-5-ил)-нпропилен, Я6 представляет собой пропилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3хлорфенил.
  37. 37. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  38. 38. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-\-Х-(С0-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моноили дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси и \ представляет собой окси.
  39. 39. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х-\-(С1-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моноили дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси и \ представляет собой окси.
  40. 40. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-\-Х-\-(С1-С3)алкилен-, \ представляет собой окси и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  41. 41. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С1-С4)алкилен-, Я7 представляет собой -Н и Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
  42. 42. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  43. 43. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-\-(С1 -С3)алкилен-, \ представляет собой окси и
    Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  44. 44. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1-С4)алкилен-.
  45. 45. Соединение по п.28, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3) алкилен- и X представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил воз можно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  46. 46. Соединение по п.8, где п равно числу от 0 до 2, Я6 представляет собой окси(С1-С4) алкилен, Аг представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, бензо[1,3]диоксолил, циклопентил или циклогексил и каждый из Я1, Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С4)алкокси или (С1С7)алкил.
  47. 47. Соединение по п.46, где соединение представляет собой
    7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино} энантовую кислоту,
    5-(3-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту или
    М-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]-Ы-[6-(1Нтетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид.
  48. 48. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С2-С6)алкилен-\-(С1-С3)алкилен- и \ представляет собой окси.
  49. 49. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
  50. 50. Соединение по п.49, где п равно 0, О представляет собой н-гексилен, Ζ представляет собой карбоксил, Я6 представляет собой оксиэтилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  51. 51. Соединение по п.46, где О представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен- и X представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  52. 52. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  53. 53. Соединение по п.52, где п равно 0; Ο-Ζ представляет собой 3-(2-карбоксилтиен-5-ил)-нпропилен; Я6 представляет собой оксиэтилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5дихлорфенил.
  54. 54. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  55. 55. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-\-Х-(С0-С3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моноили дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси, и \ представляет собой окси.
    175
    176
  56. 56. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х-У-(С1-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моноили дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси, и У представляет собой окси.
  57. 57. Соединение по п.46, где
    О представляет собой -(С2-С4)алкилен-УХ-У-(С1-С3)алкилен-, У представляет собой окси и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  58. 58. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С1-С4)алкилен-, К7 представляет собой -Н и Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
  59. 59. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  60. 60. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-У-(С1-С3)алкилен-, У представляет собой окси и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  61. 61. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1-С4)алкилен-.
  62. 62. Соединение по п.46, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3) алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  63. 63. Соединение по п.8, где и равно числу от 0 до 2, К6 представляет собой (С3-С8)алкилен, причем указанный (С3-С8)алкилен является мононенасыщенным, Аг представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, циклопентил или циклогексил и каждый из К1, К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С4)алкокси или (С1-С7) алкил.
  64. 64. Соединение по п.63, где соединение представляет собой транс-(4-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}бутокси)уксусную кислоту, транс-Ы-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]-Ы-[6(1Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид, транс-5-(3-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил] метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту или транс- [3-({[3-(3,5 -дихлорфенил)аллил] метансульфониламино}метил)фенил]уксусную кислоту.
  65. 65. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С2-С6)алкилен-У(С1-С3)алкилен- и У представляет собой окси.
  66. 66. Соединение по п.65, где и равно 0, О представляет собой метилокси-н-бутилен, Ζ представляет собой карбоксил, К6 представляет собой транс-2-н-пропенилен и группировка -АгК7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  67. 67. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3-С8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех.
  68. 68. Соединение по п.67, где и равно 0, О представляет собой н-гексилен, Ζ представляет собой 5-(1Н-тетразолил), К6 представляет собой транс-2-н-пропенилен и группировка -Аг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  69. 69. Соединение по п.63, где О представляет собой -Х-(С1-С5)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  70. 70. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  71. 71. Соединение по п.70, где и равно 0, Ο-Ζ представляет собой 3-(2-карбоксилтиен-5-ил)-нпропилен, К6 представляет собой транс-2-нпропенилен, и группировка -Аг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  72. 72. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С1-С5)алкилен-Х-(С1-Сз)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  73. 73. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-У-Х-(С0-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моноили дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси и У представляет собой окси.
  74. 74. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С0-С4)алкилен-Х-У-(С1-С3)алкилен-, Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моноили дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси и У представляет собой окси.
  75. 75. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С2-С4)алкилен-У-Х-У-(С1-С3)алкилен-, У представляет собой окси и X представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамеще
    177
    178 ны независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  76. 76. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен(С1-С4)алкилен-, К7 представляет собой -Н и Аг представляет собой фенил, тиазолил, пиридил или тиенил.
  77. 77. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-Х-(С0-С3)алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  78. 78. Соединение по п.63, где О представля- ет собой -(С1-С3)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкилен-Х-^-(С1-С3)алкилен-, представляет собой окси и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  79. 79. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-(С1-С4)алкилен-.
  80. 80. Соединение по п.63, где О представляет собой -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3) алкилен- и Х представляет собой тиенил или фенил, причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом или метокси.
  81. 81. Соединение по п.49, где п равно 0, О представляет собой н-гексилен, Ζ представляет собой 5-(1Н-тетразолил), К6 представляет собой оксиэтил и группировка -Лг-К7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  82. 82. Соединение по п.72, где п равно 0, О представляет собой 3-метиленфенилметил, Ζ представляет собой карбоксил, К6 представляет собой транс-2-н-пропенилен и группировка -ЛгК7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  83. 83. Соединение по п.1, где п равно числу от 0 до 2;
    О представляет собой -(С3-С5)алкилен-О(С1-С3)алкилен-, -(С5-С7)алкилен-, причем указанный -(С5-С7)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4) алкила, -(С2-С4)алкилен-Х-, -(СН2)-метафенилен-О-(СН2)-, который возможно моно- или дизамещен независимо метокси, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, хлором- или фтором-, или
    -(СН2)-метафенилен-(СН2)-, который возможно моно- или дизамещен независимо метокси, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, хлором- или фтором-;
    К7 представляет собой -У-Аг2 или -О-Аг2;
    V представляет собой связь или -СН2-;
    Ζ представляет собой карбоксил, (С1С4)алкоксикарбонил или тетразолил;
    Х представляет собой тиенил, тиазолил или фуранил;
    К6 представляет собой метилен;
    Аг представляет собой фенил, (С5-С7)циклоалкил, фуранил, тиенил, тиазолил или пиридил; 2
    Аг2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил, триазолил или пиразолил;
    К1 представляет собой хлор-, фтор-, (С1-С4) алкил или (С1-С4)алкокси, причем указанные (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором- и каждый из К2 и К3 независимо друг от друга представляет собой метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, хлор- или фтор-.
  84. 84. Соединение по п.83, где
    О представляет собой -(СН2)-метафенилен(СН2)-; 7 2
    К7 представляет собой -Аг2;
    Аг представляет собой фенил;
    Аг2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил или пиразолил, причем указанный Аг2 возможно моно- или дизамещен независимо К1 или К2;
    К1 представляет собой хлор-, фтор-, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси или трифторметокси и
    К2 представляет собой метокси, хлор- или фтор-.
  85. 85. Соединение по п.83, где О представляет собой -(СН2)метафенилен-О-(СН2)К7 представляет собой -Аг2;
    Аг представляет собой фенил;
    Аг2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил, оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил или пиразолил, причем указанный Аг2 возможно моно- или дизамещен независимо К1 или К2;
    К1 представляет собой хлор-, фтор-, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси или трифторметокси и
    К2 представляет собой метокси, хлор- или фтор-.
  86. 86. Соединение по п.84, где п равно 0, Ζ представляет собой карбоксил и группировка -Лг-К7 представляет собой 4-(циклогексил) фенил.
  87. 87. Соединение по п.84, где п равно 0, Ζ представляет собой карбоксил и группировка -Лг-К7 представляет собой 4-(тиазол-2ил)фенил.
  88. 88. Соединение по п.84, где п равно 0, Ζ представляет собой карбоксил и группировка -Лг-К7 представляет собой 4-(пиразин-2ил)фенил.
  89. 89. Соединение по п.84, где соединение представляет собой
    179
    180
    а) (3-{ [(4-циклогексилбензил)метансульфониламино] метил} фенил)уксусную кислоту;
    б) (3-{ [метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино] метил} фенил)уксусную кислоту или
    в) (3 -{[метансульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино] метил} фенил)уксусную кислоту.
  90. 90. Соединение по п.1, где η равно числу от 0 до 2;
    О представляет собой -(С2-С4)алкилен-Х-;
    Х представляет собой тиазолил или фуранил, причем указанные тиазолил или фуранил возможно моно- или дизамещены независимо метилом, метокси, фтором-, хлором-, трифторметилом, дифторметокси или трифторметокси;
    Я6 представляет собой оксиэтилен или пропилен, причем указанный пропилен возможно является мононенасыщенным;
    Я7 представляет собой -Н;
    Аг представляет собой фенил, тиенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидил, имидазолил, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклогептил;
    Я1 представляет собой галоген-, (С1-С6)алкокси, (С^-СДалкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7) алканоил или (С^СОциклоалкил^-СДалкил, причем указанные (С1-С6)алкокси, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С7)алканоил или (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алкил возможно моно-, диили тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором- и каждый из Я2 и Я3 независимо друг от друга представляет собой метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, фтор- или хлор-.
  91. 91. Соединение по п.90, где η равно 0,
    Ζ представляет собой карбоксил или (С1С4)алкоксикарбонил,
    0 представляет собой -пропилен-Х-,
    Х представляет собой тиазолил,
    Я6 представляет собой оксиэтилен или пропилен, группировка -Аг-Я7 представляет собой фенил, который возможно моно- или дизамещен независимо фтором-, хлором-, метокси, метилом, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом.
  92. 92. Соединение по п.91, где Ζ представляет собой карбоксил, Я6 представляет собой пропилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3(хлор)фенил.
  93. 93. Соединение по п.91, где Ζ представляет собой карбоксил, Я6 представляет собой оксиэтилен и группировка -Аг-Я7 представляет собой 3,5-дихлорфенил.
  94. 94. Соединение по п.90, где соединение представляет собой
    а) 2-(3-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиазол-4-карбоновую кислоту или
    б) 2-(3-{ [3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
  95. 95. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
  96. 96. Способ по п.95, где лечат остеопороз, остеотомию, детскую идиопатическую потерю кости или потерю кости, связанную с периодонтитом.
  97. 97. Способ по п.96, где лечат остеопороз у человека.
  98. 98. Способ по п.95, где лечат остеопороз, индуцированный глюкокортикоидом, остеопороз, индуцированный гипертиреозом, остеопороз, индуцированный иммобилизацией, остеопороз, индуцированный гепарином, или остеопороз, индуцированный иммуносупрессивным средством.
  99. 99. Способ наращивания и сохранения костной массы у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
  100. 100. Способ по п.99, где осуществляют заживление кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции, индуцируют вертебральный синостоз или усиливают вытяжение длинных костей, усиливают скорость заживления костного трансплантата или усиливают врастание протеза.
  101. 101. Способ по п.99, где лечат перелом кости у человека.
  102. 102. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
  103. 103. Фармацевтическая композиция по п.102 для лечения остеопороза, где терапевтически эффективным количеством является количество, которое лечит остеопороз.
  104. 104. Фармацевтическая композиция для наращивания костной массы, которая содержит количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, которое увеличивает костную массу, и фармацевтически приемлемый носитель.
  105. 105. Фармацевтическая композиция по п.104 для лечения перелома кости, где используют количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, которое лечит перелом кости.
  106. 106. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, при котором наблюдается низкая костная масса, у млекопитающего, кото181
    182 рая содержит количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, которое лечит состояние низкой костной массы, и фармацевтически приемлемый носитель.
  107. 107. Фармацевтическая композиция, содержащая
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства;
    б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента и
    в) фармацевтический носитель.
  108. 108. Фармацевтическая композиция по п.107, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен,
    6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, {4-[2-(2-азабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этокси]фенил}-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо[Ь]тиофен-3-ил]метанон, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль.
  109. 109. Фармацевтическая композиция по п.107, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.
  110. 110. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят:
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и
    б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента.
  111. 111. Способ по п.110, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен,
    6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, {4-[2-(2-азабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этокси]фенил}-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо [Ь]тиофен-3 -ил] метанон, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль.
  112. 112. Способ по п.110, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или фармацевтически приемлемая соль.
  113. 113. Набор, содержащий
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;
    б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и
    в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм.
  114. 114. Набор по п.113, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен,
    6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, {4-[2-(2-аза-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил)этокси]фенил}-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо [Ь]тиофен-3 -ил] метанон, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол;
    (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
    183
    184 цис-1- [6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
    1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
    1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль.
  115. 115. Набор по п.113, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.
  116. 116. Фармацевтическая композиция, содержащая
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства;
    б) терапевтически эффективное количество анаболического агента, иного чем соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство и
    в) фармацевтический носитель.
  117. 117. Фармацевтическая композиция по п.116, где анаболическим агентом, иным чем соединение по п.1, является ЮР-1, возможно с ЮР-1-связывающим белком 3, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль.
  118. 118. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и
    б) терапевтически эффективное количество костного анаболического агента, иного чем соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство.
  119. 119. Способ по п.118, где анаболическим агентом, иным чем соединение по п.1, является ЮР-1, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль.
  120. 120. Набор, включающий в себя
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;
    б) терапевтически эффективное количество анаболического агента, иного чем соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и
    в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм.
  121. 121. Набор по п.120, где анаболическим агентом, иным чем соединение по п.1, является ЮР-1, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль.
  122. 122. Соединение формулы
    СН3-(СН2)П-ЗСЬ Ο-Ζ •в 7
    Кв-Аг-К7 или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, где п равно числу от 0 до 5;
    группировка СН3-(СН2)п- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду независимо гидрокси, (С1-С4)алкилом или галогеном-;
    О представляет собой -(С^СДалкилен^-Ю -С3)алкилен-, -(С3-С8)алкилен-, причем указанный -(С3С8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С1-С4)алкила,
    -Х-(С1 -С5)алкилен-,
    -(С1 -С5)алкилен-Х-,
    -(С1 -С3)алкилен-Х-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С%С|)алкилен^-Х-(С-С3)алкилен-, -(С0-С4)алкилен-Х-ЭД-(С1 -С3)алкилен-, -(Сг-СУалкилен-ЭД-Х-ЭД'-(С1 -С3)алкилен-, где два присутствующих V не зависят друг от друга,
    -(С1 -С4)алкиленэтенилен-(С1 -С4)алкилен-,
    -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-(С0-С5)алкилен-,
    -(С1-С4)алкиленэтенилен-(С0-С2)алкиленХ-ν-(С1 -С3)алкилен-,
    -(С1 -С4)алкиленэтинилен-(С1 -С4)алкиленили
    -(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-;
    V представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил-, -моно-ИДЦ-СД алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, Ν(С1-С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, Ν-(Ο1 -С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, -моно-Ы^С -С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или -моно-ЫДЦ-СЭалкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы V возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех;
    Х представляет собой тетрагидрофуранил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,
    185
    186 которое возможно имеет один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо возможно моно- или дизамещено независимо галогеном-, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1С4)алкокси или карбамоилом;
    Ζ представляет собой карбоксил, (С1-С6) алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо1,2,4-тиадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
    К6 представляет собой связь, (С1-С8)алкилен, тио(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8)алкилен возможно является мононенасыщенным, и где К6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо фтором-, метилом или хлором-;
    Аг является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8 членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    К7 представляет собой -Н, -ν-Аг2, -8-Аг2, -О-Аг2 , -8-(С1-С3)-Аг2, -(С1-С3)-8-Аг2 или -(С1С3)-8-(С1-С3)-Аг2, где Аг2 является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8 членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    указанные группировки Аг и Аг2 возможно замещены по углероду, азоту или сере на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из К1, К2 и К3, где К1, К2 и К3 представляют собой оксо, гидрокси, нитро, галоген-, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7) циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8) алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4) алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-Ы,№(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-Ν- или ди-НЮ(С.'|-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-Ν- или ди-Ы,№(С1-С4)алкиламиносульфинил;
    К1, К2 и К3 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогеном- или гидрокси и ν представляет собой связь или (С1-С3) алкилен, который возможно является мононенасыщенным и возможно моно- или дизамещен независимо гидрокси или фтором-, при условии, что когда К6 представляет собой (С2-С4)алкилен, а К7 представляет собой -Н и Аг представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1ил, тогда указанные (С5-С8)циклоалкильные заместители не замещены по положению один гидрокси.
  123. 123. Фармацевтическая композиция, содержащая
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.122 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;
    б) терапевтически эффективное количество
    2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4-(1,2дифенилбут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и
    в) фармацевтический носитель.
  124. 124. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят:
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.122 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и
    б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4-(1,2дифенилбут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
  125. 125. Набор, включающий в себя
    а) терапевтически эффективное количество соединения по п.122 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;
    б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и
    в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм.
  126. 126. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в регенерации почки, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соедине
    187
    188 ния по п.122, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
  127. 127. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.122, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
  128. 128. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.122, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
EA199900474A 1996-12-20 1997-11-10 Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина EA003529B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20
PCT/IB1997/001417 WO1998028264A1 (en) 1996-12-20 1997-11-10 Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900474A1 EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
EA003529B1 true EA003529B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=21870485

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900474A EA003529B1 (ru) 1996-12-20 1997-11-10 Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина
EA200200806A EA005161B1 (ru) 1996-12-20 1997-11-10 Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200806A EA005161B1 (ru) 1996-12-20 1997-11-10 Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (ru)
EP (1) EP0946501B1 (ru)
JP (2) JP3679418B2 (ru)
KR (1) KR100311566B1 (ru)
AP (1) AP1041A (ru)
AR (1) AR010843A1 (ru)
AT (1) ATE327976T1 (ru)
AU (1) AU721260B2 (ru)
BG (1) BG64893B1 (ru)
BR (1) BR9714155A (ru)
CA (1) CA2275479C (ru)
CO (1) CO4910163A1 (ru)
CZ (1) CZ300107B6 (ru)
DE (1) DE69736007T2 (ru)
DK (1) DK0946501T3 (ru)
DZ (1) DZ2375A1 (ru)
EA (2) EA003529B1 (ru)
ES (1) ES2267133T3 (ru)
GT (1) GT199700141A (ru)
HN (1) HN1997000161A (ru)
HR (1) HRP970696B1 (ru)
HU (1) HUP0000739A3 (ru)
IL (2) IL130306A0 (ru)
IS (1) IS2389B (ru)
MA (1) MA24425A1 (ru)
MY (1) MY141384A (ru)
NO (1) NO313668B1 (ru)
NZ (1) NZ335736A (ru)
OA (1) OA11065A (ru)
PA (1) PA8443001A1 (ru)
PE (1) PE47499A1 (ru)
PL (1) PL192670B1 (ru)
PT (1) PT946501E (ru)
SA (3) SA05260205B1 (ru)
SI (1) SI0946501T1 (ru)
SK (1) SK78299A3 (ru)
TN (1) TNSN97208A1 (ru)
TR (1) TR199901366T2 (ru)
TW (2) TWI242560B (ru)
UA (1) UA59384C2 (ru)
UY (1) UY24816A1 (ru)
WO (1) WO1998028264A1 (ru)
YU (1) YU32799A (ru)
ZA (1) ZA9711437B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA59384C2 (ru) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина
US6426359B1 (en) 1996-12-20 2002-07-30 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype selective prostaglandin E2 agonists
UA67754C2 (ru) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агонисты простагландина и их применение при лечении расстройств костной массы
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
WO2000035843A1 (fr) * 1998-12-11 2000-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE (p-CHLOROPHENYL) PROPANOL
EP1159266B1 (en) 1999-03-05 2004-11-03 Duke University C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
IL139941A0 (en) * 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
ATE327751T1 (de) 2000-01-31 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz
AU2001241512A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6713455B2 (en) 2001-09-17 2004-03-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
EP1448166A1 (en) * 2001-11-30 2004-08-25 Pfizer Inc. Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
JP2005513030A (ja) * 2001-11-30 2005-05-12 ファイザー・プロダクツ・インク 医薬組成物及びｅｐ２受容体選択的アゴニストの投与方法
CA2469228A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
CA2469304A1 (en) 2001-12-05 2003-06-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o acyl ketolide antibacterials
EP1458679B1 (en) 2001-12-20 2010-01-20 Merck Serono SA Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
TW200413000A (en) 2002-10-10 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Intrinsic repair factor producing accelerator
WO2005009468A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
AU2003282780A1 (en) 2003-08-08 2005-03-07 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
CN101237885B (zh) 2005-06-03 2011-01-19 小野药品工业株式会社 神经再生和/或保护剂
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
JP5331680B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
AU2007240437B2 (en) 2006-04-20 2012-12-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
NZ573964A (en) * 2006-07-28 2010-11-26 Pfizer Prod Inc isopropyl [3-({[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)-amino}methyl)phenoxy]acetate, a prostaglandin E2 receptor agonist (EP2), useful in lower intraocular pressure thereby treating glaucoma
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CN103965099A (zh) 2008-03-12 2014-08-06 宇部兴产株式会社 吡啶基氨基乙酸化合物
DK2415763T3 (en) 2009-03-30 2016-03-07 Ube Industries A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
KR20120101722A (ko) 2009-12-25 2012-09-14 우베 고산 가부시키가이샤 아미노피리딘 화합물
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
CN105308023A (zh) 2013-03-28 2016-02-03 宇部兴产株式会社 取代联芳基化合物
US9968716B2 (en) 2013-10-15 2018-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-eluting stent graft
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (ru) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (ru) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
GB2012170B (en) 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
FI832935A (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
WO1991008737A2 (en) 1989-12-16 1991-06-27 Fisons Plc Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
EP0617009B1 (en) 1992-10-15 1999-09-08 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel amino acid derivative
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
CZ151495A3 (en) 1992-12-11 1995-12-13 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US5536716A (en) 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
AU1172995A (en) 1993-11-09 1995-05-29 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
AU684878B2 (en) 1993-11-24 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
WO1995034311A1 (en) 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1997006242A1 (en) 1995-08-08 1997-02-20 Thomas Jefferson University Recombinant c-proteinase and processes, methods and uses thereof
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
JP2001508404A (ja) * 1996-10-11 2001-06-26 ワーナー―ランバート・コンパニー スルホンアミドインターロイキン―１β変換酵素阻害剤
UA59384C2 (ru) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина
US6426359B1 (en) 1996-12-20 2002-07-30 Pfizer Inc. Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype selective prostaglandin E2 agonists
SI0966436T1 (en) * 1997-02-21 2003-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
CA2409829A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6288120B1 (en) 2001-09-11
CA2275479C (en) 2007-05-08
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
NZ335736A (en) 2001-01-26
NO313668B1 (no) 2002-11-11
BG103593A (en) 2000-03-31
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
UA59384C2 (ru) 2003-09-15
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
ZA9711437B (en) 1999-06-21
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
IS5055A (is) 1999-05-21
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
SA97180721A (ar) 2005-12-03
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
AU721260B2 (en) 2000-06-29
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
AU4720097A (en) 1998-07-17
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
AP1041A (en) 2002-02-01
MY141384A (en) 2010-04-30
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
US6649657B2 (en) 2003-11-18
HN1997000161A (es) 1998-10-22
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
BR9714155A (pt) 2000-05-02
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
UY24816A1 (es) 2000-09-29
US6492412B2 (en) 2002-12-10
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
AR010843A1 (es) 2000-07-12
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
NO992996D0 (no) 1999-06-18
TW541310B (en) 2003-07-11
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
PL334343A1 (en) 2000-02-28
IL130306A (en) 2008-12-29
TWI242560B (en) 2005-11-01
OA11065A (en) 2002-11-15
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
SK78299A3 (en) 2000-10-09
PE47499A1 (es) 1999-05-13
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
US6998423B2 (en) 2006-02-14
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
PT946501E (pt) 2006-10-31
GT199700141A (es) 1999-06-22
YU32799A (sh) 2002-06-19
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
NO992996L (no) 1999-08-18
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003529B1 (ru) Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина
JP4796006B2 (ja) プロスタグランジンアゴニスト及び骨障害治療へのそれらの使用
US6376502B1 (en) Osteoporosis compounds
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU