TWI242560B - Prostaglandin agonists useful for the treatment of bone disorders and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TWI242560B
TWI242560B TW091124115A TW91124115A TWI242560B TW I242560 B TWI242560 B TW I242560B TW 091124115 A TW091124115 A TW 091124115A TW 91124115 A TW91124115 A TW 91124115A TW I242560 B TWI242560 B TW I242560B
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alkylene
compound
phenyl
bone
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TW091124115A
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Kimberly O'keefe Cameron
Hua-Zhu Ke
Bruce A Lefker
Robert L Rosati
David R Thompson
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Pfizer
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Description

1242560 A7 ： B7 五、發明説明（1) B之背景 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於前列腺素促動劑、含此前列腺素促動劑 之藥學的組成物及用此前列腺素促動劑防止骨骼流失或恢 復或增加骨質、治療哺乳動物（包括人類）之低骨骼質量的 症狀。 骨質疏鬆症是一種全身的骨骼的疾病，其特徵爲低骨 骼質量及骨骼組織之惡化，結果會增加骨骼之易碎性及易 於骨折。在美國，超過二千五百萬人受此症狀影響、每年 引起超過一百三十萬件骨折，分別爲500,000件脊椎骨折 、250,000件髖骨骨折及240,000件腕骨骨折。骨質疏鬆 症中引發的髖骨骨折最爲嚴重，5-20%之病人在一年之內 死亡，生存者中超過50%身體受損。 老年人是骨質疏鬆症最危險的族群，問題的重要性隨 著族群的老化而增加。因此預估未來60年，全世界骨折 案例會增加三倍，估計於西元2050年全世界會有四百伍 拾萬髖骨骨折病例。 對婦女而言，罹患骨質疏鬆症的危險性較男子大。婦 女停經後五年之內骨骼流失急遽增加。其他罹患骨質疏鬆 症的危險因子包括··抽煙、酗酒、缺乏動運的生活型態以 及低鈣之攝取量。 目前治療骨質疏鬆症的治療藥物有兩種主要的類型。 第一種類型使用抗耗損的化合物以降低骨骼組織的骨質耗 損。 動情激素是抗耗損劑中的一種實施例。己知動情激素 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 五、發明説明（2) 能降低骨折。此外，Black，et al.等人於EP 0605 1 93A1的 報告中指出動情激素（尤其是口服動情激素）能降低血漿中 LDL之含量並提高有益之高密度脂蛋白（HDL)之含量。然 而，動情激素無法使骨質疏鬆的骨骼含量恢復年輕時的水 準。此外，長期使用動情激素’會發生各種倂發症，包括 增加罹患子宮癌、子宮內膜癌及乳癌的危險性，因此許多 婦女避免使用此一治療方法。由於使用動情激素治療有顯 著的不良副作用，因此須要發展替代的方法治療骨質疏鬆 症，此替代之方法保留降低血淸LDL之功效但不會引起 不良的副作用。 第二種治療骨質疏鬆症之治療藥物是用同化劑增進骨 骼形成並且增加骨質。此類藥劑能使骨質疏鬆的骨骼恢復 骨骼。 U.S. pat. no. 4，1 1 2,236揭示某些內伸苯基8-重氮-9-二合氧基噻-11，12-第二前列腺素治療腎臟病的病人。 某些前列腺素促動劑揭示於GB 1 47828 1、GB 1479 1 56 及 U.S· pat. nos. 4，175,203、4,055,596、4，1 75,203、 3,9 87,09 1及3,991，106能作爲腎臟的血管舒張劑。 U.S. pat· no· 4,033,996揭示某些8-重氮-9-合氧基（及 二合氧基）噻-1151 2-第二前列腺素能作爲腎臟的血管舒張 劑，防止血栓形成，誘發生長荷爾蒙之釋放，並作爲免疫 反應之調節因子。
French patent no· 897,566揭示某些胺基酸衍生物治療 神經的、精神的或心血管的疾病。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X 297公釐） ---------批衣------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 1242560 kl _;_________ B7 五、發明説明（3) J.Org· Chem· 26; 1961; 1 437 揭示 N-乙醯基·Ν-苯甲 基-Ρ -胺基苯基硫氫基乙酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U· S· pat. Nos. 5,607,978,5,332,730 及 5,65 8,897 揭示 環狀似前列腺素化合物，而本發明的化合物則不含這種似 前列腺素化合物中的核心環戊烷結構。
Journal of Medicinal Chemistry 20(10):1299-1304,1977 中所揭示的化合物，其結構中相應於本發明化合物的M部 份係爲一直鏈烷基。而本發明化合物中的該Μ部份則爲 環結構。此文獻中所揭示但包括於本發明式I中的化合物， 已排除於本發明申請專利範圍之外（請詳見申請專利範圍 中之說明）。 除了骨質疏鬆症之外，在美國每年大約有兩千至兩千 五百萬的婦女及增加中的男子因爲降低骨質而引起椎骨的 骨折，另外尙有250,000件髖骨骨折的病例報告。髖骨骨 折在頭兩年的死亡率爲12%，30%的病人在骨折後必須住 進療養院。上述之間題己非常顯著，但是因爲族群老化、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 骨骼骨折後緩慢的恢復或不完美的傷瘉對經濟及醫療成本 不斷的提局。目前有許多有潛力的治療藥劑（例如二膦酸 鹽等）正在發展中，此類藥劑能防止骨骼隨著老化而流失 ，因而降低衰弱性骨折的可能性，但是此類治療不包括骨 折後骨質的恢復作用。 動情激素已顯示（參見Bolander et al.，38th Annual Meeting or t hope die Research Society, 1 99 2)會g 改善四肢的 骨折傷瘉的品質。因此動情激素的替代治療明顯的是治療 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' - -6- 1242560 A7 B7 五、發明説明（4) 修復骨折的方法。然而動情激素治療病人時的倂發症副作 用，包括：恢復月經、乳房痛、增加患子宮癌的危險性、 增加患乳癌的危險性、及必須同時使用黃體脂酮。此外男 子亦排斥使用動情激素之治療。因此很明顯的對於患衰弱 性骨骼骨折或低骨質症的病人、及在治療過程中會增加倂 發症的病人而言，須要一種新的治療方法。 雖然目前有許多治療骨質疏鬆症的方法，但是仍有必 要繼續硏究開發替代的方法治療骨質疏鬆症。此外亦有必 要硏發治療骨骼骨折的方法。 本發J月之槪要說明 本發明係關於式I之化合物 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I - 或其藥學可接受的鹽類或前驅藥劑，其中可爲（1): B是N; A是（CVC6)烷基磺醯基、（C3-C7)環烷基磺醯基、 (C3-C7)環烷基（Cl_c6)烷基磺醯基，該A上的碳，可選擇性 的以單-、二-或參-的型式分別被羥基、（Ci-C0烷基或鹵 基取代； Q是 本紙張尺度適用中_家標準（CNS ) A4規格（2HTX297公釐） -7- } 1242560 A7 B7_ 五、發明説明（5) “C2-C6)伸烷基-W^C! -C3)伸烷基-、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C3-CO伸烷基-，該-(CVC8)伸烷基-可選擇性的被多 至四個取代基取代，可分別選自氟基或（ChCd烷基、 -χ-(ο -c5)伸烷基-、 -(Ci _c5)伸烷基-X-、 -(CVC3)伸烷基-Χ-((^-〇3)伸烷基-' -(C2-CO 伸烷基-W-X-(C〇-C3)伸烷基-、 -(Co-CO 伸烷基-X-W^CVCa)伸烷基-、 -(C2-C5)伸烷基-W-X-W-(CVC3)伸烷基-，其中此二w 之間互不相關、 -(C! -CM伸烷基-伸乙烯基- (Cl -c4)伸烷基-、 -（匕-C4)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-(Cg-C5)伸 烷基-、 -(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基- (c〇-c2)伸烷基-X-W^c】 -C3) 伸烷基-、 绶濟部智慈財產局員工消f合作社印製 -(Ci-CO伸烷基-伸乙炔基- (Ci-C4)伸烷基-、或 -(CVC4)伸烷基-伸乙炔基- X-(C〇-C3)伸烷基 w爲伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基· 、·單_N_(Cl-C4)伸烷基胺磺醯基-、磺醯胺基、N(Ci-C〇伸 烷基磺醯胺基、羧醯胺基、N-(C!-C4)伸烷基羧醯胺基、羧 醯胺伸氧基、伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基 、-單-N-(ChC4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基、或-單-1^((：1-(：4)伸烷基胺甲醯伸氧基，其中該，烷基的碳上可 選擇性的以一個至三個氟基取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 冬 r 1242560 經濟郎和曰逄时4苟員11肖^^乍土 ρέ A7 B7 五、發明説明（6) X是爲五員或六員芳環，其上可選擇性帶有一個或兩 個雜原子，分別選自氧、氮和硫；該上可選擇性各自以鹵 基、（C^C3)烷基、三氟甲基、三氟基甲氧基、二氟甲氧基 羥基、（C〃C4)烷氧基、或胺甲醯基取代成單-、或二-取代 基； Z是羧基、（c!-c6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-卩§二唑 $基、5-酮基-1，2,4噚二唑基、（CVC%)烷基磺醯基胺甲醯基 胃或苯基磺醯基胺甲醯基； K是一個鍵、（C1 - C 8)伸院基、硫基（C1 - C 4)伸院基或伸 氧基（c^-c%)伸烷基，該（C〃C〇伸烷基可選擇性爲單-不飽 和，且其中K是可選擇性各自以氟基、甲基或氯基取代 成單·、二-或參-取代基； Μ 是-Ap -A^-V-Ai·2、-Ar^S-Ai·2 或-Αι^-Ο-Αι·2，其中 Ar、Αι·1及Αι:2各自爲部份飽和的、完全飽和的或完全不 飽和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原子 ’各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份 飽和的，完全飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可 選擇性的各自帶有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選 出；該Ar、Ar1及Αι*2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲 單環則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙 環上均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選 自R1、R2及R3，其中R1、R2及R3爲羥基、硝基、鹵基 、（C丨-C6)烷氧基、（C〗-C4)烷氧基（Ci-C4)烷基、（Cl_C4)燒氧 羰基、（C^C?)烷基、（C3-C0環烷基、（C3-C7)環院基（c卜C4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） I I n I I I I I I i - 訂 I - I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 『1242560 A7 B7 五、發明説明（7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 院基、（C3-CO環烷基（Cl_C4)烷醯基、甲醯基、（Cl_C8)烷醯 基、（CVC6)烷醯基（CVC6)烷基、（CVCO烷醯基胺基、（CV 烷氧羰基胺基、磺胺基' (c!-C4)烷基磺胺基、胺基，單-N-或二-KKCVCO烷基胺基、胺甲醯基、單-N-或二-N，N-(CVC%)烷基胺甲醯基、氰基、氫硫基、（c!-C6)烷硫基、 (CVC6)烷基亞磺醯基、（CVCO烷基磺醯基或單-N-或二-烷基胺基亞磺醯基； R1、：^及R3可選擇性的在碳上有單-，二-或三-取代 基，分別選自鹵基或經基；而 V是一種鍵或（ChCd伸烷基，可分別以羥基或氟基選 擇性的作爲單-或二-取代基，其前提是當K是（C2-C4)伸烷 基且Μ是Αι·且Ar爲環戊基-1-基、環己基-1-基、環庚 基-1-基或環辛基-1-基時，則該（C5-C8)環烷基的位置便不 會被羥基取代； 或（ii): B是N; 經濟部4曰慧財產局員工消f合作社卬製 A是（C^-Ce)烷醯基、或（C3-C7)環烷基（CVC0烷醯基， 該A部份可選擇性的在碳上分別以羥基或鹵基取代成單_ 、二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W^C】 -C3)伸烷基-， -(C — C8)伸烷基-，該- (C4-C8)伸烷基可選擇性的帶有多 達四個取代基，各自選自氟基或（ChCd烷基， -X-(C2-C5)伸烷基 本紙i尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' ' -10- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) -(G -C5)伸烷基-X-， -(CVC3)伸烷基-X-(CVC3)伸烷基-， -(C2-C0伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， -(C〇-C4)伸烷基- X-W-(C!-C3)伸烷基-， -(C2-C0伸烷基- W-X-W-(Ci-C3)伸烷基其中此兩個 W彼此互無關聯， φ -(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基- (CVC4)伸烷基 _(<：1<4)伸烷基-伸乙烯基-((：()-(：2)伸烷基7-(匚。-(：5)伸 烷基-， -(Cl -C%)伸烷基-伸乙烯基-(Co-CO伸烷基- X-W-(Ci-C3) 伸烷基-， -(C^CO伸烷基-伸乙炔基- (CVCO伸烷基-，或 -(Cl -C〇伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基、-單-1^-((：1-0：4)伸烷基胺磺醯基-、磺醯基胺基、1^(<：1-(：4)伸烷 ®基磺醯胺基、羧醯胺基、N-iChC%)伸烷基羧醯胺基、羧醯 胺伸氧基、N-(Ci-C4)伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基、-單-KCrC%)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基、或-單-N-( Ci-C〇伸烷基胺甲醯伸氧基，其中該W烷基可選擇性的在 碳上帶有一至三個氟基； X是五員或六員芳環，可選擇性上帶有一至二個雜原 子，分別獨立的由氧、氮及硫中選出，該環上可選擇性帶 有單-，或二-取代基，分別選自鹵基、（Ci-CO烷基、三氟甲 基、三氟基甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（C!-C4)烷氧基、 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 1242560 A7 」__B7 _____ 五、發明説明（9) 或胺甲醯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z是羧基、（CVC6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-腭二唑 基、5-酮基-1，2,4-Df二唑基、（CVCO烷基磺醯基胺甲醯基 或苯基磺醯基胺甲醯基； K是（CVC8)伸烷基、硫基（CVCO伸烷基或伸氧基（CV Cd伸烷基，該（C!-C8)伸烷基可選擇性的帶不飽和鍵，其 中K可選擇性的各自以氟基、甲基或氯基取代成單-、二-或三-取代基； Μ 是-A1·、- A r1 - V - A1·2、- A1·1 - S - A1.2 或-A1.1 -〇-A1·2，其中 Ar、Ar1及Ai·2各自爲部份飽和的、完全飽和的或完全不 飽和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原子 ’各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份 飽和的、完全飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可 選擇性的各自帶有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選 出； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該Ar、Ar1及Ai·2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲 單環則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙 環上均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選 自R1、！^2及R3，其中R1、；^2及R3爲氫基、羥基、硝基 、鹵基、（CVCO烷氧基、（CVC4)烷氧基（C^-Cd烷基、（C” c4)院氧鑛基、（cvco院基、（c3-C7)環院基、（C3_C7)環烷 基（CVCO院基、（C3-C7)環院基（(VC4)院醯基、甲醯基、 (Ci-C〇院醯基、（Ci-C6)烷醯基（Ci-C6)烷基、（Ci-C〇烷醯基 胺基、（ChCO烷氧羰基胺基、磺胺基、（c卜C4)烷基磺胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公着） -12- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（lb 、胺基，單或一 - N，N-(Ci-C4)院基胺基、胺甲醯基，單_n_ 或二-N，N-(CVC4)烷基胺甲醯基、氰基、氫硫基、（c]_c6) 烷硫基' (G-C6)烷基亞磺醯基、（C^C4)烷基磺醯基或單· N-或二-N，N-(CVC4)烷基胺基亞磺醯基； R^R2及R3可選擇性的在碳上有單-，二-或三-取代 基，分別選自鹵基或羥基；而 V是一種鍵或（G-CO伸烷基，可分別以羥基或氟基選 ’擇性的作爲單-或二-取代基， 其前提是當K是（C2-C4)伸院基且Μ是Αι·，而Αι·爲環 戊基-1-基、環己基-1-基、環庚基-1-基或環辛基-1-基時， 則該（C5-C8)環烷基的位置便不會被羥基取代； 但不包括6-[(3 -苯基-丙基）-(2 -丙基-戊醯基）-胺基]己 酸及其乙酸酯在內； 或（iii): B 是 C(H); A是（Ci-Ce)院釀基，或（C3-C7)環院基（C1-C6)院釀基，該 A部份可選擇性的在碳上分別以羥基或鹵基取代成單-， 二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W-(C! -CO伸烷基-， -(C—CO伸烷基該- (C4-Cs)伸烷基可選擇性的帶有多 達四個取代基，各自選自氟基或（Cl_C4)烷基， -x-(c5 -c5)伸烷基-， -(C〃C5)伸烷基-x-， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ t -13- 1242560 A7 p~^___ 五、發明説明（1〉 -(G -co伸烷基-x-(c! -co伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(Co-CO伸烷基- X-W-(Ci-C〇伸烷基-， -(C2-C5)伸烷基-W-X-W-(Ci-C〇伸烷基-，其中此兩個w 彼此互無關聯， -(C^C%)伸烷基-伸乙烯基-(Cl -C4)伸烷基_， -(C1-C4)伸院基-伸乙燦基- (C〇-C2)伸院基- X- (C〇-C5)伸 烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(C!-C〇伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-W-(CVC0 伸烷基·，-(C!-C4)伸烷基-伸乙炔基- (c!-CO伸烷基·，或 -(CVC%)伸烷基-伸乙炔基-X-(Cd-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基，亞磺酸基、磺醯基、胺基磺醯基 '-單- N- (Ci-C4)伸院基胺基磺醯基-、磺_胺基、N-(Ci-C4) 伸烷基磺醯胺基，殘醯胺基、N-(C!-CO伸烷基羧醯胺基，竣 醯胺伸氧基、N-(c!-c〇伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基 、-單-N-(CVC0伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基，或-單-N-(Ci-C4)伸烷基胺甲醯伸氧基，，其中該W烷基可選擇性的 在碳上帶有一至三個氟基； X是五員或六員芳環，可選擇性上帶有一至二個雜原 子，分別獨立的由氧、氮及硫中選出，該環上可選擇性帶 有單-，或二-取代基，分別選自鹵基、（ChCd烷基、三氟甲 基、三氟基甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（c^co烷氧基， 或胺甲醯基； z是羧基、（c!-c6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-鳄二唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 _ B7 五、發明説明（分 基、5-酮基-1，2,4-Df二唑基、（CVC4)烷基磺醯基胺甲醯基 或苯基磺醯基胺甲醯基； K是一種鍵、（C1 - C 8)伸院基、硫基（C1 - C 4)伸院基、（ C — C，）環烷基（C，C6)伸烷基或伸氧基（CVCO伸烷基，該（CV c8)伸烷基可選擇性帶有不飽和鍵且其中K是可選擇性各 自以氟基、甲基或氯基取代成單-，二-或參-取代基，· _ Μ 是-Ar、-Ai^-V-Ai·2、-Ai^-S-Ai·2 或-Αι'Ο-Αι·2，其中
Ar、Ar1及Ai·2各自爲部份飽和的，完全飽和的或完全不飽 和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個至四個雜原子， 各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環，含有兩個（部份飽 和的，完全飽和的或完全不飽和的）五或六員稠環，可選 擇性的各自帶有一個到四個雜原子，由氧、硫和氮中選出 該Ai·、Ar1及Ar2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲 單環則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙 ®環上均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選 自R、R2及R3，其中Rj、R2及R3爲氫基、羥基、硝基 、鹵基、（CVC6)烷氧基、（C1-C4)烷氧基（Ci-C4)烷基、（Ci-C%)院氧鑛基、（CVC7)院基、（C3-C7)環院基、（C3_C7)環烷 基（CVC0烷基、（C3-C7)環烷基（Ci-Cd烷醯基、甲醯基、 (Ci-CO院醯基、（G-C6)焼醒基（CVC0院基、（C^C%)院醯基 胺基、（C!-C4)烷氧羰基胺基、磺胺基、（Cl_C4)烷基磺胺基 、胺基，單-N-或二烷基胺基 '胺甲醯基，單-N-或二-N，N-(CVC4)烷基胺甲醯基、氰基、氫硫基、（Ci_C6) ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2了0><297公楚) 一 -15- ---------批衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 A7 __B7 五、發明説明（ 烷硫基、（ChCe)烷基亞磺醯基、（ChC4)烷基磺醯基或單-N-或二- N，N-(CVC〇烷基胺基亞磺醯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單·，二-或三-取代 基，分別選自鹵基或羥基；而 V是一種鍵或（ChCd伸烷基，可分別以羥基或氟基選 擇性的作爲單-或二-取代基， 其前提是當K是（C2-C4)伸烷基且Μ是Ar，且Αι·爲環 戊基-1-基、環己基-1-基、環庚基-1-基或環辛基-1-基時， 則該（C5-C〇環烷基的位置不會被羥基取代。 較佳的化合物群（指名爲A族）包括以上述式I代表的 化合物，其中 B是N; A是（C^Ce)烷基磺醯基、（C3-C6)環烷基磺醯基或（C3-C6)環烷基（C，C6)烷基磺醯基，該A部份可選擇性在碳上以 氟基取代成單-，二-或三-取代基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑 基可選擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二 氟基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； Z是羧基、（c!-c〇烷氧羰基或四唑基； K是亞甲基或乙二基；
Ai·、Ar1及AR2各自爲（C5-C〇環烷基、苯基、噻吩基 、噻唑、吡啶基、嘧啶基、腭唑基、呋喃基、咪唑基、異 口等唑基、吡畊基或吡唑基； 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各自爲 v 疋 T生紙％ Ί 1 - L 2>兀密， R爲氛基、氟/基、（Ci-C%)院基或（Ci 4)烷基及（Cl-c〇烷氧基可選擇性的各
五、發明説明（A R1爲鹵基、（Ci-C〇烷氧基、（CVC7)烷基、（C3-C7)環烷 基、或（C3-C?)環烷基（Ci-C4)烷基、該（CVC6)烷氧基、（Ci-C5)烷基、（c3_c7)環烷基或（c3_c7)環烷基（Ci，-C4)烷基，可 選擇性的各自以羥基、氟基或氯基取代成單-，二-或三-取代基；且 R2及R3爲氯基、氟基、甲基、甲氧基、二氟基甲氧 基、三氟基甲氧基或三氟甲基。 A族化合物中較佳的一群化合物（指名爲B族），其所 涵括的化合物中 A是（C!_C3)烷基磺醯基； Q是 -(C4-C0伸烷基-，該- (C4-C0伸烷基·可選擇性的帶有 多至四個取代基，各自選自氟基或（c^co烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(c! -c5)伸烷基-X-， -(C!-C3)伸烷基-X-(C! -C3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X(C〇-C3)伸烷基-，或 -((：。-匕）伸烷基-乂-\¥-((：1-(：3)伸烷基-; Μ 是- Ar]-V-AR2 或-Ai^-O-AR2，其中 Αι.1 及 Ar: 苯基、吡啶基或噻吩基； V是一種鍵或（CVC2)伸烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 A7 、 B7 五、發明説明（化 取代成單-，二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基或氟基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B族化合物中的特佳化合物爲 7-[(2’-羥基甲基-聯苯基-4-基-甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚 酸， 7-{[4-(3-羥基甲基-噻吩基-2-基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基} 庚酸，及 7-[(2’-氯基-聯苯基-4-基-甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸。 B族化合物中的特佳化合物中， a. A是甲基磺醯基； Q是η -伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(2-經基甲基苯基）苯基； b. A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是殘基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κ是亞甲基；且 Μ是4-(3-羥基甲基噻吩-2-基）苯基；且 c. A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(2-氯基苯基）苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18- 1242560 A7 B7
五、發明说明（A 較佳的化合物群（指名爲C族）包括以上述式I代表的化合 物， 其中B是N; A是（C^C6)烷基磺醯基、（Cs-C6)環烷基磺醯基、（C3-C6)環烷基（C!-C6)烷基磺醯基； X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑 基可選擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二 ®氟基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； Z是羧基、（CVC4)烷氧羰基或四唑基； K是（Ci-C〇伸院基或伸氧基（CS-C4)伸院基，該（Ci-C〇 伸烷基可選擇性帶有單一不飽和鍵，且其中K是可選擇 性的帶有單-、二-或三-取代基，分別選自甲基、氟基或 氯基； Μ是-Αι·，該-Αι·爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、 胃噚唑基、異啤唑基、萘基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩 基、氫茚基、呋喃基、苯並[1，3]二酮基、苯並咪唑基、苯 並異腭唑基、2,3-二氫苯並[1,4]戴奧辛基、2,3-二氫苯並 呋喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、咱啉基、異喹啉基、 苯並噚唑基、苯並噻唑基、吲哚基、1，2,3，4·四氫萘基、 環己基、環戊基、環丁基、環庚基或_基； R1爲鹵基、（CVC6)烷氧基、（CVC7)烷基、（C3-C7)環烷 基、（C^co烷醯基或（C3-C7)環烷基（CVC4)烷基，該（Ci_C6) 烷氧基、（CVCO烷基、（ChC7)環烷基、（CVC7)烷醯基或（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 1242560 A7 ' B7_ 五、發明説明（俞 C3-C7)環烷基（Ci-CO烷基，可選擇性的各自以羥基、氟基 或氯基取代成爲單-，二-或三-取代基；且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2與R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、（CVC0烷基 Λ (c!-c4)烷氧基、（cvc5)烷醯基、氰基、（C3-C?)環烷基、 (C3-C7)環烷基（0-C4)烷基、甲醯基、二氟基甲氧基、二氟 基甲氧基或胺甲醯基。 C族化合物中特別佳的是當K並未選擇性的以甲基、 氟基或氯基取代成單-、二·或三-取代基。 C族化合物中較佳的化合物（指名爲D族）所包括的化 合物中， K是亞甲基； A是（CVC3)烷基磺醯基； Μ是-A r且-A r爲苯基、噻哗基、哦π定基、噻吩基、 噚唑基、呋喃基、環戊基或環己基，其中-Ar至少帶有R1; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1爲（C!-C7)烷基或（CVC0烷氧基，該（CVC?)烷基或（ Ci-C5)烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基取代成爲單-、 二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基或三氟甲基。 D族化合物中的特佳化合物爲 7 {[4-(1-羥基-己基）苄基卜甲烷磺醯基-胺基]-庚酸， 7 - [(4 - 丁基-苄基）-甲院碯醯基·胺基]-庚酸， 7{[5-(1-羥基-己基）-噻吩-2-基甲基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 1242560 絰齊郎一曰慈时產笱員工消費合阼ri印製 Α7 Β7 五、發明説明（化 酸和 [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}苯基）-乙酸。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲E族）所包括的化 合物中， Q是- (C2-C6)伸烷基- W-(Ci-C3)伸烷基且 W爲伸氧基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲F族）所包括的化 σ Q是（C3-C8)伸烷基-，該- (C3-C8)伸烷基·可選擇性的帶 有一個至四個氟基。 F族化合物中特佳的化合物中， a· A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(1-羥基-η-伸己-1-基）苯基； b. A是甲基礦釀基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；且 Μ是4-(η -伸丁-1-基）-苯基；且 c. Α是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ 297公釐） ---------1衣------、訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 >_B7___五、發明説明（1系 K是亞甲基；且 Μ是5-(1-羥基-η-伸己-1-基）-噻吩-2-基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲G族）所包括的化 合物中， Q是-X-(CVC5)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二·取代基 〇 D族化合物中較佳的化合物（指名爲Η族）所包括的化 合物中， Q是-(CVC5)伸烷基-Χ-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 D族化合物中較佳的化合物（指名爲I族）所包括的化 合物中， Q是- (C〗-C3)伸烷基-X-(C〗-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 I族化合物中特佳的化合物中， A是甲基磺醯基； Q是3-亞甲基苯基曱基； Z是羧基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（ K是亞甲基；且 Μ是4·(η -伸丁 -1-基）-苯基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲；I族）所包括的化 合物中， Q 是- (C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 φ以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 •，且 W是伸氧基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲K族）所包括的化 合物中， Q是- (C〇-C4)伸烷基-X-W^CVCO伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基• ； ^卜 w是伸氧基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲L族）所包括的化 合物中， Q是- (C2-C〇伸烷基- W-X-WJCVCd伸烷基·； W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 ---------批衣------1Τ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D族化合物中較佳的化合物（指名爲μ族）所包括的化 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _^_ B7___五、發明説明（2)l 合物中， Q是- (CVCO伸烷基-伸乙烯基_(Cl_C4)伸烷基且 Μ是-Ar而-At爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 D族化合物中較佳的化合物（指名爲n族）所包括的化 合物中， Q是- (C^C%)伸烷基-伸乙烯基_(c〇-C2)伸烷基- X-(C〇-C3) 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 D族化合物中較佳的化合物（指名爲〇族）所包括的化 合物中， Q是- (CVC3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-W-(C〗-C3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 D族化合物中較佳的化合物（指名爲P族）所包括的化 合物中， Q是- (Ci-C%)伸烷基-伸乙炔基- (CVC4)伸烷基-· D族化合物中較佳的化合物（指名爲Q族）所包括的化 合物中， Q是- (CVC4)伸烷基-伸乙炔基- X-(C〇-C3)伸烷基且 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（办 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 C族化合物中較佳的化合物（指名爲R族）所包括的化 Α是（C!-C3)烷基磺醯基； K是（CVCO伸烷基； -Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯並呋喃基 、苯並[1，3]二酮基、2,3二氫苯並[1，4]戴奧辛、2,3-二氫 苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、環戊基或環 己基；且 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、三氟基甲氧基、（G-C4)烷氧基或（C^CO烷基。 R族中較佳的化合物爲 7-{ [3-(3-氯基-苯基）-丙基]•甲烷磺醯基-胺基卜庚酸， 7-{[3-(3,5-二氯基-苯基广丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸， 及 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻 吩-2-羧酸。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲S族）所包括的化合物 中， Q是- (C2-C6)伸烷基-W-(C】-C3)伸烷基且 w是伸氧基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲T族）所包括的化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------批衣------、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25 - 1242560 A7 p_!__B7___ 五、發明説明（ 合物中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q是-(C3-CO伸烷基-，該-(C3-C8)伸烷基-可選擇性的 帶有一個至四個氟基。 T族中最佳的化合物爲 a. A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 Μ是3-氯基苯基；且 b. A是甲磺醯基； Q是η-伸己基； Z是羧基； K是伸丙基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲U族）所包括的化 合物中， Q是-X-(CVC5)伸烷基且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X是噻吩基或苯基；該苯基與噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成爲單-或二-取代 基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲V族）所包括的化 合物中， Q是-(CVC5)伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- A7 B7 氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 [242560 '—一—- 五、發明説明（2¾ 以氟基、氯基、 V族中最佳的化合物包括 A是甲磺醯基； Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基）-η-伸丙基； Κ是伸丙基；且 Μ是3-氯基苯基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲W族）所包括的化 合物中， Q是- (CVCO伸烷基-X-(CVC3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 R族化合物中較佳的化合物（指名爲X族）所包括的化 合物中， Q 是- (C2-C〇伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 W爲伸氧基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲Y族）所包括的化 合物中， Q是- (C〇-C4)伸烷基- X-W-(C〗-C〇伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 辦衣 n 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 1242560 A7 ,____B7_ 五、發明説明（2^ 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W爲伸氧基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲Z族）所包括的化 合物中， Q 是- (C2-C4)伸烷基- W-X-W-(CVC3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 R族化合物中較佳的化合物（指名爲A 1族）所包括的 化合物中， Q是- (C1-C4)伸院基-伸乙儀基- (Ci-CO伸院基且 Μ是-Ar且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲B1族）所包括的 化合物中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q是- (C^CO伸烷基伸乙烯基（C〇-C2)伸烷基-X-(C〇-C3) 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 R族化合物中較佳的化合物（指名爲C!族）所包括的化 合物中， Q是- (CVC3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-W-(Ci- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（2]!5 C3)伸烷基 W是伸氧基；且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 R族化合物中較佳的化合物（指名爲D 1族）所包括的 化合物中， Q是- (Ci - C%)伸烷基-伸乙炔基_(c!-C4)伸烷基-。 R族化合物中較佳的化合物（指名爲E 1族）所包括的 化合物中， Q是- 伸烷基-伸乙炔基_x_(c〇-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 C族化合物中較佳的化合物（指名爲F1族）所包括的 化合物中， A是（Ci-C：〇院基磺_基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K是伸氧基（C^C4)伸烷基； -Ar爲苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯並[1，3]二 酮基、環戊基或環己基；且 R、R2與R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、三氟基甲氧基、（C^c%)烷氧基或（c^co烷基。 F1族化合物中特佳的化合物爲 7-{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸， 本紙張尺度適用中.國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 ΑΊ Β7 - — - _ . - -五、發明説明（ 5-(3-{ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基丨丙 基）-噻吩-2-羧酸，及 N-[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-Ν-[6-(1Η-四唑-5-基）-己 基l·甲烷磺胺。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲G1族）所包括的 化合物中， Q是-(C2-C6)伸烷基-W-iCVCO伸烷基且 W是伸氧基。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲Η 1族）所包括的 化合物中 Q是-(C3-CO伸烷基-，該-(C3-C8)伸烷基-可選擇性的 帶有一個至四個氟基。 Η 1族化合物中最佳的化合物爲 Α是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Z是羧基； K是伸氧乙二基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲π族）所包括的 化合物中 Q是- X- (Ci-C5)伸院基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T _線 -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ242560 A7 B7 _ 五、發明説明（2》 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲Π族）所包括的 化合物中 Q是-(C]-C5)伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 Φ Π族化合物中特佳的化合物爲 A是甲基磺醯基； Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基）-η-伸丙基； Κ是伸氧乙二基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲Κ1族）所包括的 化合物中 伸烷基-x-(cvc3)伸烷基且 φ X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲L1族）所包括的 化合物中 Q 是- (C2-C〇伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 ;且 W是伸氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------批衣------1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（ F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲Μ 1族）所包括的 化合物中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q 是- (C〇-C4)伸院基- X- W- (Ci-C3)伸院基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 ;且 W是伸氧基。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲N 1族）所包括的 化合物中 Q是- (C2-C4)伸烷基- W-X-W-(C】-C3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲〇1族）所包括的 化合物中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q是- (CVC4)伸烷基-伸乙烯基_(CVC4)伸烷基-;且 Μ是-Αι·且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 F1族化合物中較佳的化合物（指名爲pi族）所包括的 化合物中 Q是- (Ci-C〇伸烷基-伸乙烯基_((VC2)伸烷基- X-(C〇-C3) 伸院基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -32- !242560 A7 B7 五、發明説明（3jb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F1族化合物中較佳的化合物（指名爲Q1族）所包括的 化合物中 Q是- (CVC3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C〇伸烷基 C3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲R1族）所包括的 化合物中 Q是-(CVCO伸烷基-伸乙炔基-(C〗-C4)伸烷基-。 F 1族化合物中較佳的化合物（指名爲S 1族）所包括的 化合物中 Q是- (C!-C4)伸烷基-伸乙炔基-X-(CVC3)伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 C!族化合物中較佳的化合物（指名爲T1族）所包括的 化合物中 A是（CVC3)烷基磺醯基； K是（C3-C0伸烷基，該（C3-C0伸烷基帶有單一不飽和 鍵； -Ar爲苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、環戊基或環
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公H -33- 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（3) 己基；且 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、二氟/基甲氧基、（C1-C4)院氧基或（C1-C7)院基。 T 1族中特佳的化合物爲 反_(4-{ [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜 丁氧基）-乙酸， 反- N- [3(3,5-二氯基-苯基）-儲丙基]-1^-[6-(1兄-四卩坐-5-基）- 己基]-甲烷磺胺， 反- 5- (3-{[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]·•甲院擴醯基-胺基 卜丙基）-噻吩-2_羧酸，和 反-[3({[3-(3,5 -二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜 甲基）-苯基]-乙酸。 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲U1族）所包括的 化合物中 Q是- (C2-C6)伸院基-W-(Cl-C3)伸院基-;且 W是伸氧基。 U 1族中特佳的化合物爲 A是甲基磺醯基； Q是甲基伸氧基-η -伸丁基； Ζ是羧基； Κ是反-2-η -伸丙烯基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 Τ 1族化合物中較佳的化合物（指名爲V 1族）所包括的 化合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂-----線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 1242560 A7 B7 五 、發明説明（ Q是-(C3-C8)伸烷基-，該_(c3-Cs)伸烷基-可選擇性的 帶有一個至四個氟基。 在V 1族之較佳化合物中 A是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； Ζ是5-(1Η-四唑基）； Κ是反-2-η-伸丙烯基；且 Μ是3,5·二氯基苯基。 Τ1族化合物中較佳的化合物（指名爲W1族）所包括的 化合物中 Q是-X-(CVC5)伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T 1族化合物中較佳的化合物（指名爲X1族）所包括的 化合物中 Q是-(Ci-C5)伸烷基-X-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、二氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 X 1之較佳化合物中 A是甲基磺醯基； Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基）-n-伸丙基； K是反-2-n-伸丙烯基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 線 -35- 1242560 A7 _ B7 五、發明説明（ Μ是3,5-二氯基苯基。 Τ1族化合物中較佳的化合物（指名爲Υ1族）所包括的 化合物中 Q是-(CVC3)伸烷基-Χ-(〇-ί：3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 Τ1族化合物中較佳的化合物（指名爲Ζ1族）所包括的 化合物中 Q 是- (C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 W是伸氧基。 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲A2族）所包括的 化合物中 Q是- (C^C〇伸烷基- X-W-(C〗-C3)伸烷基 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基； 且 W是伸氧基。 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲B2族）所包括的 化合物中 Q 是- (C2-C0伸烷基- W-X-W-(C!-C3)伸烷基 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 124256〇 ΚΊ B7 五、 發明説明（3)1 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲C2族）所包括的 化合物中 Q是- (C!-C4)伸烷基-伸乙烯基- (CVC4)伸烷基且 Μ是-Ar而-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲D2族）所包括的 化合物中 Q是- (CVC%)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C〇伸烷基- X-(C〇-C3) 伸烷基-;且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲E2族）所包括的 化合物中 Q是- (CVC3)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基-X-W-iCh C3)伸烷基 W是伸氧基；且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲F2族）所包括的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------1衣------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3^ 化合物中 Q是- (CVCO伸烷基-伸乙炔基- (CVCO伸烷基 T1族化合物中較佳的化合物（指名爲G2族）所包括的 化合物中 Q是- (CVCO伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基且 X是噻吩基或苯基；該苯基及噻吩基可選擇性的各自 以氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基取代成單-或二-取代基 〇 較佳的化合物（指名爲H2族）包括以上式I代表之化 合物，其中 B是N; A是（C〗-C6)院醯基、或（C3-C7)環院基（Cl-C6)院醯基， 該A部份可選擇性的在碳上各自以經基或鹵基取代成單-、二-或三·取代基； X是苯基、噻吩基或噻π坐基，該苯基·、噻吩基或噻口坐 基可選擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二 氟基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； z是羧基、（G-C4)烷氧羰基或四唑基； K是（CVCO伸烷基或伸氧基（c^c%)伸烷基，該（Cl-c〇 伸院基可選擇性帶有單一不飽和鍵，而其中K是可選擇 性的帶有單-、二-或三-取代基，分別選自甲基、氟基或 氯基； Ar爲（C^C?)環烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻口坐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、τ 一線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ 297公釐） -38 - 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（3^ 基' 鳄唑基、異噚唑基、萘基、苯並[b]呋喃基 '苯並[b] 噻吩基、氫茚基、呋喃基、苯並[1，3]二酮基、苯並咪唑基 、苯並異哼唑基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛基、2,3-二氫 苯並呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基、喹啉基 '異喹啉基、苯並哼唑基、苯並噻唑基、吲哚基、 1，2,3，4-四氫萘基、環己基、環戊基，或喹基；
Ar1和AR2各自爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻 唑基' 吡啶基、嘧啶基、噚唑基、呋喃基、咪唑基、異噚 唑基、吡畊基或吡唑基； R1爲鹵基、（CVC6)烷氧基、（G-CO烷基、（C3-C7)環烷 基、（Cl_C7)烷醯基或（C3-C7)環烷基（C!-C4)烷基，該（C!-C6) 烷氧基、（C!-C7)烷基、（C3-C7)環烷基、（C^C?)烷醯基或（ C3-C7)環烷基（C!-C4)烷基，可選擇性的分別以羥基、氟基 或氯基取代成單-、二·或三-取代基；且 R2和R3各自爲羥基、鹵基、二氟基甲氧基、三氟基 甲氧基、三氟基甲基、（C〗-C7)烷基、（CVC%)烷氧基、（Ci-C5)烷醢基、氰基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（ChCN) 烷基、甲醯基或胺甲醯基。 最佳的H2族化合物中，Κ是不是可選擇性的成爲單-、二-或三-取代基（分別選自甲基、氟基或氯基）。 Η2族化合物中較佳的化合物（指名爲12族）所包括的 化合物中， Α是（Ci-C6)院醯基，該（CVCU)院醯基可在碳上各自以 鹵基選擇性的取代成單-、二-或三-取代基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -39- I242560 A7 __B7_ 五、發明説明（3> Q是 -(C2-C6)伸烷基- W(c!-C3)伸烷基-， -(C%-C〇伸烷基-，該_(c4-C〇伸烷基-可選擇性的帶有 多至四個取代基’各自選自氟基或（C^CO烷基， -X-(C2-C5)伸烷基一， -(CVCO伸烷基-X、 -(CVC3)伸烷基- X-iCVCO伸烷基-， -(C2-C0伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基- X-W-(CVC3)伸烷基-。 K是亞甲基或乙二基； Μ 是-Ar^V-AR2 或-Ar^O-AR2 其中 Ar1 與 AR2 各自爲 苯基、吡啶基或噻吩基； V是一種鍵或（Ci-C2)伸烷基； R1爲氯基、氟基、（Ci-C%)烷基或（CVC6)烷氧基，該（ ChC4)烷基和（Cl_C6)烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基 取代成單-、二-或三-取代基；及 R2和R3各自爲氯基或氟基。 H2族中較佳的化合物（指名爲Π族）所包括的化合物 中， A是（ChC6)烷醯基，該（Ci-C6)烷醯基可選擇性的在碳 上各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是亞甲基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W-(G -C3)伸烷基-， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----ΑνI裝------訂--- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 1242560 A7 B7 五、發明説明（3》 -(C^CO伸烷基-，該（CeC8)伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（匕-Cd烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(Ci-CO伸烷基-X-， -(Cl-C3)伸院基- X- (Cl-C3)伸院基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(Co-C%)伸院基-X- W- (C!-C3)伸院基-; Μ是- Αι·，且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、 噚唑基、呋喃基、環戊基或環己基，其中_Ar至少帶有一 個R1; R1爲（CVC7)烷基或（G-CO烷氧基，該（C〗-C7)烷基或（ Ci-C5)院氧基可選擇性的各自以經基或氟基取代成單-、 二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基或三氟甲基。 H2族化合物中較佳的化合物（指名爲K2族）所包括的 化合物中， A是（C!-C6)烷醯基，該（C^CO烷醯基可選擇性的在碳 上各自以鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是（Ci-C〇伸烷基； Q是 -(C 2 - C 〇 伸院基-W - (C1 · C 3)伸院基-， -(C4-Cs)伸烷基-，該-(c4-C〇伸烷基-可選擇性最多帶 有四個取代基各自選自氟基或（G-C%)烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線* 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -41 - 1242560 A7 _B7 _ 五、發明説明（.3》 -X_(C2-C5)伸烷基-， -(Ci-Cs)伸院基- X-， -(C!-C3)伸烷基-X-(CVC3)伸烷基-， -(C2-CO伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基- X-W-(CVC3)伸烷基 Μ是- Αι·，且-Ar爲苯基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並 [1，3]二酮基、2,3-二氫苯並11，4]戴奧辛基、2,3-二氫苯並 呋喃基、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、環戊基或環己基； 及 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、二氟基 甲氧基、三氟基甲氧基、（C^-C%)烷氧基或（G-CO烷基。 H2族化合物中較佳的化合物（指名爲L2族）所包括的 化合物中， A是（C「C6)烷醯基，該（Ci-C6)烷醯基可選擇性的在碳 上各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是伸氧基（CVC4)伸烷基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W^C! -c3)伸烷基-， -(CiCs)伸烷基-，該（C4-Cs)伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（C!-C4)烷基， •X-(C2-C5)伸院基-， -(ChCs)伸烷基-X·， -(CVC3)伸烷基-X-(CVC3)伸烷基-， -(CVC4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4?- 1242560 A7 _ __B7_ 一 五、發明説明（4b •(Co-CO伸烷基- X-W^C^Cd伸烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) Μ是- Αι.，且-Ar爲苯基、噻唑基、苯並[1，3]二酮基、 環戊基或環己基；及 R1、R2和R3各自爲經基、鹵基、二氟基甲基、二氣 基甲氧基、（C^-Cd烷氧基或（CVC7)烷基。 H2族中較佳的化合物（指名爲M2族化合物），其中 B A是（C3-C6)烷醯基，該（C3-C6)烷醯基可在碳上選擇性 的以鹵基取代成爲單雙-或三-取代基； K是（C^C8)伸烷基，該（ChC8)伸烷基帶有單一不飽和 鍵； Q是 -(C2-C6)伸烷基- W-(Ci-C3)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該- (C4-C〇伸烷基可選擇性的帶有 多達四個取代基，分別選自氟基或（Ci-C4)烷基， φ -X-(C2-C5)伸烷基-， -(CVC5)伸烷基-X-， -(c! -c3)伸烷基-X^ChCO伸烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基·，或 -(Co-CO伸烷基- X-W-(C!-C3)伸烷基 Μ是-Αι·，且-Ar爲苯基、噻吩基、環戊基或環己基； 而 R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟基甲基、三氟 基甲氧基、（C^C%)烷氧基或（g-co烷基。 含有上述式I之化合物的較佳化合物（指名爲N2族） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） 1242560 A7 B7 五、發明説明（4) 中 B 是 C(H); A是（CVC6)烷醯基、或（C3-C?)環烷基（CVC6)烷醯基， 該A部份可選擇性的各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或 三-取代基； X是苯基、噻吩基或噻唑基，該苯基、噻吩基或噻唑 基可選擇性的分別以氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、二 氟基甲氧基或三氟基甲氧基取代成單-或二-取代基； W是伸氧基、硫基或磺醯基； Z是羧基、（Ci-Cd烷氧羰基或四唑基； K是（CVCO伸烷基或伸氧基（C!-C4)伸烷基，該（CVCO 伸烷基可選擇性的帶有一個不飽和鍵且其中K是可選擇 性的帶有單-、二-或三-取代基，分別選自羥基、氟基或 氯基；
Ar爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑 基、噚唑基、異噚唑基、萘基、苯並[b]呋喃基、苯並[b] 噻吩基、氫茚基、呋喃基、苯並[1，3]二酮基、苯並咪唑基 、苯並異哼唑基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛基、2,3-二氫 苯並呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基、喹啉基 、異嗤啉基、苯並嘮唑基、苯並噻唑基、吲哚基、 1，2,3，4-四氫萘基、環己基、環戊基、或咱基；
Ai:1和AR2各自爲（C”C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻 唑基、吡啶基、嘧啶基、Df唑基、呋喃基、咪唑基、異鳄 唑基、吡畊基或吡唑基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~批衣----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7_ 五、發明説明（4》 R1爲鹵基、（CVC6)烷氧基、（CVC7)烷基、（C3-C〇環烷 基、（C!-C7)烷醯基或（C3-C7)環烷基（CVCO烷基，該（CVC6) 烷氧基、（ChCO烷基、（C3-C7)環烷基、（Ci-CO烷醯基或（ C3-C7)環烷基（C〃C4)烷基可選擇性的分別以羥基、氟基或 氯基取代成單-、二-或三-取代基；及 R2和R3各自爲羥基、鹵基、二氟基甲氧基、三氟基 甲氧基、三氟甲基、（Ci-CO烷基、（CVC4)烷氧基、（CVC5) 烷醯基、氰基、（C3-CO環烷基、（C3-C7)環烷基（CVC4)烷基 、甲醯基或胺甲醯基。 N2族中特佳的化合物其K不可選擇性的各自以甲基 、氟基或氯基取代成單-、二·或三-取代基。 N 2族化合物中較佳的化合物（指名爲〇 2族）所包括的 化合物中， A是（Ci-C6)院酸基，該A可選擇性的各自以鹵基取代 成單-、二-或三·取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W-(C! -c3)伸烷基 -(C〃C〇伸烷基-，該（C4-C8)伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（C!-C%)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(Ci-C5)伸烷基-X-， -(CVCO伸烷基- x-(c〗-c3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基或 -(C〇-C4)伸烷基-X-W-(Ci-C3)伸烷基 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ---------1衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) !242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -_ 五、發明説明（4 κ是亞甲基或乙二基； Μ 是- Ar^V-AR2 或-Ar^O-AR2 其中 Αι·1 與 AR2 各自爲 苯基、吡啶基或噻吩基； V是一種鍵或（Ci-C2)伸烷基； R1爲氯基、氟基、（G-CO烷基或（CVC4)烷氧基，該 (C〃C〇烷基和（C^CO烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基 取代成單-、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基或氟基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲P2族）所包括的 化合物中 A是（C!-C6)烷醯基，該A可選擇性的各自以羥基或鹵 基取代成單-、二-或三-取代基； K是亞甲基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-W^C! -C3)伸烷基-， -(c4-c8)伸烷基-，該（c4-c8)伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（C卜C4)烷基， •X-(C2-C5)伸烷基·， -(CVC5)伸烷基-X-， -(CVC3)伸烷基-X-(Ci-C3)伸烷基 -(C2-C%)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(Co-CO伸烷基- X-W-(CVC3)伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、 腭唑基、呋喃基、環戊基或環己基，其中-Ar爲至少帶有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 1242560 A7 B7__ 五、發明説明（4 一個R1取代基； R1爲（Ci-C?)烷基或（Ci-C6)烷氧基，該（Ci-C?)烷基或（ G-C6)烷氧基，可選擇性的各自以羥基或氟基取代成單-、 二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲氯基、氟基、甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基或三氟甲基。 φ N2族化合物中較佳的化合物（指名爲Q2族）所包括的 化合物中， A是（C! - C 6)烷醯基，該A可選擇性的各自以鹵基取代 成單-、二-或三-取代基； K是（Ci-Cs)伸院基； Q是 -(C2-C6)伸烷基-WMC! -C3)伸烷基-， -(C4-C8)伸烷基-，該（C4-CO伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（C!-C%)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(C〗-Cs)伸烷基-X-， -(Ci-C3)伸烷基-x-(cvc3)伸烷基·， -((^^4)伸烷基-”1-((：。-(^)伸烷基-，或 -(C〇-C4)伸烷基- X-W-(CVC〇伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並 [1，3]二酮基、2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛基、 2,3-二氫苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩基、 環戊基或環己基；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 A7 ____B7 五、發明説明（& R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟基甲基、三氟 基甲氧基、（已-CO烷氧基或（CVC〇烷基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲r2族）所包栝的 化合物中， A是（C〃C6)烷醯基，該A可選擇性的各自以鹵基取代 成單-、二-或三-取代基； K是伸氧基（c!-C4)伸烷基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- W-(Ci-C3)伸烷基-， -(C〃C8)伸烷基-，該（C4-C8)伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（C!_C4)烷基， -X-(C2-C5)伸烷基-， -(〇-(：5)伸烷基-X-， -((：1-〇3)伸烷基-又-((：1-€3)伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 -(C〇-C〇伸烷基- X-W-(Ci-C3)伸烷基·； Μ是- Αι·，且-Ar爲苯基、噻吩基、苯並[1，3]二酮基、 環戊基或環己基；且 R1、R2和R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、三氟基 甲氧基、（C!-C%)烷氧基或（C!-C7)烷基。 N2族化合物中較佳的化合物（指名爲S2族）所包括的 化合物中， A是（Ci-C6)烷醯基，該A可選擇性的各自以鹵基取代 成單-、二-或三-取代基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
f諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J •裝· -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 K是（C3-CO伸烷基，該（C3-CO伸烷基帶有單一不飽和 鍵； Q是 -(ChC6)伸烷基-W-(Ci -C3)伸烷基-， -(c4-c8)伸烷基-，該（CeC8)伸烷基-可選擇性最多帶有 四個取代基，各自選自氟基或（Cl-c〇烷基， -X-(ChC5)伸烷基-， -(Ci-C5)伸烷基-X-， -(C!-C3)伸烷基-Χ-(〇<3)伸烷基_， -(C2-CO伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-，或 _(C〇-C4)伸烷基- X-W-(Ci-C3)伸烷基 Μ是-Ar，且-Ar爲苯基、噻吩基、環戊基或環己基； 及 R1、R2及R3各自爲羥基、鹵基、三氟甲基、三氟基 甲氧基、（Ci-CO烷氧基或（CVC7)烷基。 J2族的特佳化合物中，其中 A是丙醯基； Q是η -伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；及 Μ是4-(η-1-羥基己基）苯基。 Η 1族的特佳化合物中，其中 Α是甲基磺醯基； Q是η-伸己基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I24256〇 A7 ^_____B7 五、發明説明（々 z是5-(lH-四唑基）； K是伸氧乙基；及 Μ是3,5-二氯基苯基。 Υ 1族的特佳化合物中，其中 Α是甲基磺醯基； Q是3-亞甲基苯基甲基； Z是羧基； K是反-2-n-伸丙烯基；且 Μ是3,5-二氯基苯基。 本發明亦關於一種在哺乳動物中增加、維持骨質及防 it骨|§進一步流失的方法，該方法包括使用有效劑量之式 1化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳 動物。 本發明亦關於一種治療哺乳動物低骨質病症的方法， $方法包括治療哺乳動物低骨質病症的有效劑量之式I化 合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物 。較佳者是治療停經後之婦女及大於60歲之男子。本方 法亦包括治療各種年齡，其骨質顯著低於正常年輕人水準 的（>1.5 s.d.)病人。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）骨質疏鬆、骨折、切骨手術、與牙周病相關的骨骼流 失、或骨骼義體向內成長的方法，該方法包括治療哺乳動 物骨質疏鬆、骨折、切骨手術、與牙周病相關的骨骼流失 、或骨骼義體向內成長的有效劑量之式I化合物或一種藥 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .RCi . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 ___B7_ 五、發明説明（4》 學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的骨質疏鬆、 骨折、切骨手術、與牙周病相關的骨骼流失 '或骨骼義體 向內成長。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳動物骨質疏鬆 的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前 φ驅藥劑治療哺乳動物的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）切骨手術後骨骼流失的方法，該方法包括治療哺乳動 物進行切骨手術後修俱骨豁完整的有效劑量之式I化合物 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的切 骨手術後骨豁流失。式I化合物之另一特色是可使用於切 骨手術的局部部位。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 0類）齒槽骨骼流失的方法，該方法包括治療哺乳動物齒槽 骨豁流失的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽 類或其前驅藥劑治療哺乳動物的齒槽骨豁流失。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）與牙周病相關的骨豁流失的方法，該方法包括治療哺 乳動物與牙周病相關的骨骼流失的有效劑量之式I化合物 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的與 牙周病相關的骨骼流失。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）幼年時期原發性骨骼流失的方法，該方法包括治療哺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X 297公釐可 ' -----— ---------^------、訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合阼ri卞设 A7 B7五、發明説明（4¾ 乳動物幼年時期原發性骨骼流失的有效劑量之式I化合物 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的幼 年時期原發性骨骼流失。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）”二級骨質疏鬆"（包括：糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆 、甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆、不動-誘發的骨質疏 鬆、肝素誘發的骨質疏鬆或抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆） 的方法，該方法包括治療哺乳動物”二級骨質疏鬆"的有效 劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 治療哺乳動物的"二級骨質疏鬆"。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療 哺乳動物糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式J 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動 物的糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括 治療哺乳動物甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆的有效劑 量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治 療哺乳動物的甲狀腺機能亢進·誘發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）不動-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳動 物不動-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的不動-誘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（5b 發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）肝素-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療哺乳動 物肝素-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的肝素誘發 的骨質疏鬆。 塵本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆的方法，該方法包括治療 哺乳動物抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動 物的抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物（包括人 類）骨折的方法，該方法包括治療哺乳動物骨折的有效劑 量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑治 療哺乳動物的骨折。本發明的特色之一是治療骨折的式I 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑可以局部的 使用於骨折部位。本發明的另一特色是式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑可以作全身的治療。 本發明之另一特色係關於一種哺乳動物（包括人類）增 進面部的重建或上頜的重建或顎的重建後骨骼瘉合的方法 ’該方法包括治療哺乳動物面部的重建或上頜的重建或顎 的重建後骨骼瘉合的有效劑量之式I化合物或一種藥學可 接受的鹽類或其前驅藥劑治療哺乳動物的骨骼瘉合。本發 明的特色之一是式〗化合物或一種藥學可接受的鹽類或其 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242560 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 A7 __ B7___ 五、發明説明（5) 前驅藥劑可以局部的使用於骨骼重建的部位。 本發明之另一特色係關於一種引發哺乳動物（包括人 類）義體的向內成長的方法，該方法包括使義體的向內成 長的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其 前驅藥劑。 本發明之另一特色係關於一種引發哺乳動物（包括人 類）脊椎之骨性接合的方法，該方法包括使哺乳動物手術 後脊椎之骨性接合的有效劑量之式I化合物或一種藥學可 接受的鹽類或其前驅藥劑。 本發明之另一特色係關於一種增進哺乳動物（包括人 類）長骨延伸的方法，該方法包括使哺乳動物之長骨延伸 的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前 驅藥劑。 本發明之另一特色係關於一種用於哺乳動物（包括人 類）骨骼移殖處的方法，該方法包括使用有效劑量之式I 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。本發明方 法的特色之一是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其 前驅藥劑可以局部的使用於骨骼移殖的部位。此外視骨豁 移殖的須要，式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前 驅藥劑可使用於骨骼移殖的部位以恢復骨質。 較佳的劑量約爲0.001至100 mg/kg/day之式I化合 物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。最佳的劑量約 爲0.01至10 mg/kg/day之式I化合物或一種藥學可接受 的鹽類或其前驅藥劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 -Μ - 1242560 kl B7 五、發明説明（ 本發明亦關於藥學組合物，該組成物包括治療的有效 劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於增進骨質之藥學組合物，該組成物包括 有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅 藥劑及一種藥學可接受的載體。 φ 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）低骨質症的藥 學組合物，該組成物包括治療低骨質症的有效劑量之式I 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學 可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）骨質疏鬆、骨 折、切骨手術、與牙周病相關之骨骼流失、骨骼移殖替代 或骨骼義體向內成長的方法的藥學組合物，該組成物包括 治療的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或 0其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之”二級骨質 疏鬆"（包括：糖皮質激素-誘發的骨質疏鬆、甲狀腺機能 亢進-誘發的骨質疏鬆、不動-誘發的骨質疏鬆、肝素-誘 發的骨質疏鬆或抑制免疫力-誘發的骨質疏鬆）的藥學組合 物，該組成物包括治療的有效劑量之式I化合物或一種藥 學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之骨質疏鬆的 藥學組合物，該組成物包括治療骨質疏鬆的有效劑量之式 I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -RR - 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（ 學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）增進骨折傷瘉 之藥學組合物，該組成物包括治療骨折有效劑量之式I化 合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可 接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）切骨手術骨骼 流失之藥學組合物，該組成物包括治療切骨手術骨骼流失 有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅 藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）齒槽骨骼流失 的藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之式I化合 物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接 受的載體。 本發明亦關於治療孩童幼年時期原發的骨骼流失的藥 學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之式I化合物或 一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的 載體。 本發明亦關於促進哺乳動物（包括人類）面部的重建或 上頜的重建或顎的重建後骨骼瘉合的藥學組合物，該組成 物包括治療的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）與牙周病相關 的骨骼流失之藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑量 之式ί化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7
五、發明説明（5X 種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）義體的向內成 長之藥學組合物，該組成物包括使義體向內成長的有效劑 量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及 一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）脊椎的骨性接 φ合之藥學組合物，該組成物包括治療的有效劑量之式I化 合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可 接受的載體。 本發明亦關於哺乳動物（包括人類）長骨延伸之藥學組 合物，該組成物包括治療的有效劑量之式I化合物或一種 藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體 〇 本發明亦關於治療一種哺乳動物（包括人類）糖皮質激 0素-誘發的骨質疏鬆，該組成物包括治療的有效劑量之式I 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學 可接受的載體。 本發明亦關於哺乳動物（包括人類）甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆之藥學組合物，該組成物包括治療的有效 劑量之式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於治療一種哺乳動物（包括人類）不動-誘 發的骨質疏鬆的藥學組合物，該組成物包括治療不動-誘 發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 辦衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -57 - 1242560 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（5；fe 的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於一種治療哺乳動物（包括人類）肝素-誘 發的骨質疏鬆的藥學組合物，該組成物包括治療肝素-誘 發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一種藥學可接受 的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明亦關於一種治療哺乳動物（包括人類）抑制免疫 力-誘發的骨質疏鬆的藥學組合物，該組成物包括治療抑 制免疫力-誘發的骨質疏鬆的有效劑量之式I化合物或一 種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載 體。 本發明之另一特色是式I化合物或一種藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑及其他下述之化合物的混合物。 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，該組成物 包括治療（或預防）哺乳動物（包括人類，尤指婦女）之低骨 質症（包括骨質疏鬆）的式I化合物或一種藥學可接受的鹽 類或其前驅藥劑及抗骨質耗損劑或用此組成物增進骨質。 本發明的組合包括治療的有效劑量之第一種化合物， 該第一種化合物是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或 其前驅藥劑；及一種治療的有效劑量之第二種化合物，該 第二種化合物是抗骨質耗損劑，例如動情激素促動劑/拮 抗劑或二膦酸鹽。 較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅西分（ droloxifene)、拉羅西分（raloxifene)、多馬西分（tamoxifen) 、4 -經基-多馬西分（t a m ο X i f e η)、多密分（t 〇 r e m i f e n e)、西 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 線 -58- 經濟郎智慧財產苟員工消費合汴?i印製 1242560 A7 ____B7_ 五、發明説明（5)5 克門（c e n t c h 1.0 m a η)、列密羅西分（1 e v 0 r m e 1 ο X i f e n e)、_ 西 分（idoxifene)、6-(4-羥基-苯基- 5-[4-(2-哌嗶啶-卜基-乙氧 基卜苄基卜萘-2-醇、{4-[2-(2-重氮-二環[2.2.1]庚-2-基）-乙 氧基]-苯基}-[6-羥基- 2-(4-羥基-苯基）苯並[b]噻吩-3-基]- 甲烷酮、 順- 6- (4 -氯基-苯基）-5-[4-(2 -脈曝卩定-1-基-乙氧基）-本基卜 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； (-)-順-6-苯基-5-[4·(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基l· 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-1-[65-吼咯啶基乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫-萘； 1 -(4’·吡咯啶基乙氧基苯基）-2-(4”-氟基苯基）-6-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）·苯基 ]·5,6,7,8-四氫-萘-2-醇；及 1-(4’-吡咯啶基醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3，4-四氫異喹啉及其藥學可接受的鹽類。 特佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括多羅西分（ droloxifene); 順-6-(4·氟基-苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯 基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 1242560 經濟郎智慧財產¾員工消費合泎吐·卬製 ΚΙ Β7 五、發明説明（分 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-M6’·％咯啶基乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基、 1，2,3,4-四氫萘； 1 -(4’·吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4"-氟基苯基）-6-羥基_ 1，2,3,4-四氫基異喹啉； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4·(2·哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基 ]-5,6,7,8 -四氫-萘-2-醇； 卜（4’-吡咯啶基醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4_ 四氫異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 較佳的二膦酸鹽包括：提如多酸（t i 1 u d r ο n i c a c i d)、亞 侖多酸（alendronic acid)、一本多酸（ibandronic acid)、來 斯多酸（risedronic acid)、依提多酸（etidronic acid)、康多 酸（c 1 o d r ο n i c a c i d)、及潘密多酸（p a m i d ι· ο n i c a c i d)及其藥學 可接受的鹽類。 本發明之另一特色是一種治療哺乳動物低骨質的方法 ，該方法包括治療低骨質的治療的有效劑量之第一種化 合物，該第一種化合物是式I化合物或一種藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑；及一種治療的有效劑量之第二種化合 物，該第二種化合物是抗骨質耗損劑，例如：動情激素促 動劑/拮抗劑或二膦酸鹽。 此組成物及方法亦可用於增強骨質。 此方法中較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括··多羅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂· 線---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） -60- 1242560 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5》 西分（droloxifene)、拉羅西分（raloxifene)、多馬西分 (tamoxifen)、4羥基-多馬西分（tamoxifen)、多密分 (toremifene)、西克門（centchroman)、列密羅西分 (levormeloxifene)、确西分（idoxifene)、6-(4-經基-本基）-5· [4-(2-哌嗶啶-卜基-乙氧基）-苄基]-萘-2-醇、{4[2-(2-重氮_ 二環[2.2.1]庚-2-基）-乙氧基l·苯基丨-[6-羥基-2-(4-羥基-苯 基）-苯並[b]噻吩-3-基]-甲烷酮、 順-6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）_苯 基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]_ 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯啶-卜基-乙氧基）-苯基]· 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-1 _[6’-吡咯啶乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫-萘； 1 -(4，-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4、氟基苯基）-6-羥基_ 1，2,3,4-四氫異卩奎啉； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）_苯基 ]-5,6,7,8 -四氫-萘-2-醇； 1-(4’-吡咯啶醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四 氫異唁啉；及其藥學可接受的鹽類。 特佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括··多羅西分（ droloxifene); 丨頃- 6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）_苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（由 基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1 —基-乙氧基）_苯基]_ 5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）·苯基μ 5,6,7,8·四氫-萘-2-醇； 順-1 - [ 6 ’ - %咯啶乙氧基-3 ’ -吡啶基]-2 -苯基-6 -羥基-1，2,3,4-四氫-萘； 1 -(4’-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4"-氟基苯基）-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫異喹啉； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基 ]-5,6,7,8·四氫-萘-2-醇； 1·(4’_吼咯啶醇乙氧基苯基）-2-苯基-6·羥基-1，2,3,4-四 氫異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 較佳的二膦酸鹽包括：提如多酸（t i 1 u d r ο n i c a c i d)、亞 侖多酸（alendronic acid)、一 本多酸（ibandronic acid)、來 斯多酸（risedronic acid)、依提多酸（etidronic acid)、康多 酸（clodronic acid)、及潘密多酸（pamidronic acid)及其藥學 可接受的鹽類。 本方法較佳的特色是治療低骨質病症中的骨質疏鬆症 〇 本方法另一較佳的特色是其中第一種化合物和第二種 化合物在實際治療上是合倂使用。 本方法另一較佳的特色是用其中第一種化合物治療約 一週至約三年。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -62- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7
五、發明説明（6]D 第一種化合物治療後可選擇性用第二種化合物（其中 第二種化合物是動情激素促動劑/拮抗劑）治療約三個月至 約三年，在此約三個月至約三年的第二個治療期間不使用 第一種化合物。 此外，第一種化合物治療後可用第二種化合物（其中 第二種化合物是動情激素促動劑/拮抗劑）治療約大於三年 φ，在此約大於三年的治療期間不使用第一種化合物。 本發明之另一特色是一種工具組，該工具組包括： a· —種治療的有效量之式I化合物或藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑及藥學可接受的載體之第一種單位劑量 型式； b. —種治療的有效量之抗耗損劑，例如：動情激素 促動劑/拮抗劑或二膦酸鹽及一種藥學可接受的載體之第 二種單位劑量型式；及 φ c.含該第一及第二種劑量型式的容器。 此工具組中較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多 羅西分（droloxifene)、拉羅西分（raloxifene)、多馬西分（ tamoxifen)、4-經基-多馬西分（tamoxifen)、多密分（ toremifene)、西克門（centchroman)、列密羅西分（ levoi.meloxifene)、碘西分（idoxifene)、6-(4-經基-苯基）-5· [4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苄基]-萘-2·醇、{4[2-(2-重氮-二環[2· 2.1]庚-2-基）-乙氧基]-苯基丨-[6-羥基- 2·(4·羥基·苯 基）-苯並[b]噻吩-3-基]-甲烷酮、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（6)1 順-6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯 基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫-萘--2-醇； 丨丨頃-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-1 -[6^吡咯啶乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫-萘； 1 -(4^吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4"-氟基苯基）-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫異喹啉； 順-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基 ]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； 1-(4’-吡咯啶醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四 氫異D奎啉；及其藥學可接受的鹽類。 最佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括：多羅西分（ droloxifene); 丨暝-6-(4-氟基苯基）-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯 基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇； (·)順-6·苯基-5-[4-(2-吼咯啶-1 -基-乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-6-苯基-5-[-4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫-萘-2-醇； 順-1-[6’-哦咯啶乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四氫·萘； 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
- 64- 1242560 經濟部智慧財產苟員工消費合汴社印製 A7 B7 五、發明説明（ 1 -(4’-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4π-氟基苯基）-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫異D奎啉； 順- 6-(4-羥基苯基卜5-[4-(2-哌嗶啶-1-基·乙氧基）-苯基 ]-5,6,7,8 -四氫-萘-2-醇； 吡咯啶醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4-四 氫異喹啉；及其藥學可接受的鹽類。 較佳的一膦酸鹽包括：提如多酸（t i 1 u d r ο n i c a c i d)、亞 侖多酸（alendronic acid)、一 本多酸（ibandronic acid)、來 斯多酸（risedronic acid)、依提多酸（etidronic acid)、康多 酸（clodronic acid)、及潘密多酸（pamidronic acid)及其藥學 可接受的鹽類。 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，包括一種 式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑及其他 的骨骼同化劑（其他的骨骼同化劑可以和式I化合物不同） φ及用此組成物治療哺乳動物（例如人類，尤指婦女）的低骨 質病症（包括骨質疏鬆）或用此組成物增強骨質。 此藥學組合物，包括一種治療的有效劑量之第一種化 合物，該第一種化合物是式I化合物或一種藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑；及一種治療的有效劑量之第二種化合 物，該第二種化合物是其他的骨骼同化劑。 較佳的骨骼同化劑包括IGF-1 (似胰島素生長因子1 ;insulin-like growth factor 1 ) ， IGF-1 可選擇性的和 蛋白質3、前列腺素、前列腺素促動劑/拮抗劑、氟化鈉 、副甲狀腺荷爾蒙（PTH)、副甲狀腺荷爾蒙之活性片段、 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Μ - 1242560 A7 ____ B7 五、發明説明（6)3 副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽及副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽 之活性片段及類似物、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促分泌素 及其藥學可接受的鹽類結合。 本發明之另一特色是一種治療哺乳動物低骨質的方法 ’該治療哺乳動物低骨質的方法包括： a. —種治療的有效劑量之第一種化合物，該第一種化 合物是式I化合物或一種藥學可接受的鹽類或前其驅藥劑 ;及 b·—種治療的有效劑量之第二種化合物，該第二種化 合物是式I化合物之外其他的骨骼同化劑。 此組成物及方法亦可用於增強骨質。 較佳的骨骼同化劑包括IGF-1， IGF-1可選擇性的和 蛋白質3、前列腺素、前列腺素促動劑/拮抗劑、氟化鈉 、副甲狀腺荷爾蒙（PTH)、副甲狀腺荷爾蒙之活性片段、 副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽及副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽 之活性片段及類似物、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促分泌素 及其藥學可接受的鹽類結合。 本方法較佳的特色是治療低骨質病症中的骨質疏鬆症 〇 本方法另一較佳的特色是其中第一種化合物和第二種 化合物在實際治療上是合倂使用。 本發明之另一特色是一種工具組，該工具組包括： a. —種治療的有效量之式I化合物或藥學可接受的 鹽類或其前驅藥劑及藥學可接受的載體之第一種單位劑量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 一線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 ———^___ 五、發明説明（6)1 b· —種治療的有效量之第二種化合物，該第二種化 合物是式I化合物之外其他的骨骼同化劑；及 c.含該第一及第二種劑量型式的容器。 較佳的骨骼同化劑包括IGF-1， IGF-1可選擇性的和 蛋白質3、前列腺素、前列腺素促動劑/拮抗劑、氟化鈉 φ '副甲狀腺荷爾蒙（PTH)、副甲狀腺荷爾蒙之活性片段、 _甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽及副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽 之活性片段及類似物、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促分泌素 &其藥學可接受的鹽類結合。 較佳的化合物群（指名爲T2族）包括上述式I之化合 物，其中 B是N; A是（C1-C3)院基磺醯基； • Q是 -(C3-C5)伸院基 4-(Ci-C3)伸院基 **， -(CVC7)伸烷基-，該- (C5-C7)伸烷基-可選擇性的最多 帶有四個取代基，各自選自氟基或（Cl_C4)烷基， -(C2-C4)伸院基- X-， -(CHO-間-伸苯基- CMCHO-，可選擇性的帶有單-或 二-取代基，分別選自甲氧基、三氟基甲基、二氟基甲氧 基、三氟基甲氧基、氯基或氟基 或 -(CH2)-間-伸苯基-(CH2)-可選擇性的帶有單-或二-取代 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨〇、〆297公瘦） -67- !242560 A7 B7 五、發明説明（efe 基，分別選自甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、三氟基 甲氧基、氯基或氟基； Μ 是- Ar^V-AR2 或-Ai^-O-AR2; V是一種鍵或-CH2; Z是羧基、（CVC%)烷氧羰基或四唑基； X是噻吩基、噻唑基、或呋喃基； K是亞甲基；
Ar1爲苯基、（C5-C7)環烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑 基，或吼陡基； AR2爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、D比啶 基、嘧啶基、Df唑基、呋喃基、咪唑基、異uf唑基、吡畊 基、三唑基或吡唑基； R1爲氯基、氟基、（CVC%)烷基或（CVC4)烷氧基，該 (C〃C〇烷基及（C〃C4)烷氧基可選擇性的各自以羥基或氟基 取代成單-、二-或三-取代基；且 R2和R3各自爲甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、 三氟基甲氧基、氯基或氟基。 T2族化合物中較佳的化合物（指名爲U2族）所包括的化 合物中， Q是 -(CH2)-間-伸苯基 _(CH2)、 Μ 是-Ar1- AR2，
Ar1爲苯基； AR2爲（C5-C7)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210\29<7公釐） -------0—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-68- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 p_,__ 五、發明説明（6b 、嘧啶基、噚唑基、呋喃基、咪唑基、異噚唑基、吼哄基 或吡唑基，該AR2可選擇性的各自以R1或R2取代$ _ ^ 二-取代基； R1爲氯基、氟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氯基 甲氧基或三氟基甲氧基；及 R**爲甲氧基、氯基或赢基。 φ T2族化合物中較佳的化合物（指名爲V2族）所包括的 化合物中， Q是 -(CH2)-間-伸苯基-(CH2)-， Μ 是-Ar、AR2，
At·1爲苯基； AR2爲（C5-C?)環烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、腭唑基、呋喃基、咪唑基、異腭唑基、吡畊 φ基或吡唑基，該AR2可選擇性的各自以R]或R2取代成單-或二-取代基； R1是氯基、氟基、甲基、甲氧基、三氟甲基 '二氟 基甲氧基或三氟基甲氧基；且 R爲甲氧基、氯基或基。 U 2族中的特佳化合物中， A是甲基礦釀基； Z是羧基；且 Μ是4-(環己基）苯基。 U 2族中的特佳化合物中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -69- l24256〇 A7 ___B1 五、發明説明（Qy A是甲基磺醯基； Z是羧基；且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ是4-(噻唑-2-基）苯基。 U 2族中的特佳化合物中， Α是甲基擴醯基； Z是羧基；且 Μ是4-(吡哄-2-基）苯基。 U2族中的特佳化合物爲 a· (3-{[(4-環己基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基 )-乙酸； b· (3-{[甲烷磺醯基- (4-噻唑-2-基·苄基）-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸；或 c· (3-{[甲烷磺醯基-(4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸。 較佳的化合物群（指名爲W2族）包括上述式I之化合物 ，其中 B是N; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A是（C1-C3)院基磺醯基； Q是-(C2-C〇伸烷基-X-; X是噻唑基或呋喃基；該噻唑基或呋喃基可選擇性的分 別以甲基、甲氧基、氟基、氯基、三氟基甲基、二氟基甲 氧基或三氟基甲氧基； K是伸氧基-乙二基或伸丙基，該伸丙基可選擇性的帶 有單一個不飽和鍵； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124256〇 Μ _B7_ 五、發明説明（6)3 Μ是-Αι·，該-Ar爲苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、 嗎D坐基、異nf唑基、嘧啶基、咪唑基、環己基、環戊基、 _ 丁基、或環庚基； R1爲鹵基、（CVC6)烷氧基、（C^C7)烷基、（C3-C7)環烷 基、（C^CO烷醯基或（C3-C0環烷基（ChC%)烷基，該（CVC6) 燒氧基、（CVC7)烷基、（C3-C?)環烷基、（C1-C7)烷醯基或 _^(C3'C〇環烷基（C!-C4)烷基，可選擇性帶有單-、二-或三-取 代基，分別選自羥基、氟基或氯基；且 R2和R3各自爲甲氧基、三氟甲基、二氟基甲氧基、三氟 ®甲氧基、氯基或氟基。 W2族化合物中較佳的化合物（指名爲X2族）所包括的 化合物中， A是甲基磺醯基； Z是羧基、或（C!-C4)烷氧羰基； ^ Q是-伸丙基 X是噻唑基； κ是伸氧基·乙二基或伸丙基； Μ是苯基，可選擇性的帶有單-或二-取代基，分別選 自氟基、氯基、甲氧基、甲基、二氟基甲氧基、三氟基甲 氧基或三氟甲基。 X 2族的特佳化合物中 Ζ是羧基； Κ是伸丙基；且 Μ是3-(氯基）苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 ______ B7 五、發明説明（6)9 X2族的特佳化合物中 Z是羧基； K是伸氧基-乙二基；且 Μ是3,5二氯基苯基。 Χ2族的特佳化合物中 a· 2-(3-{[2-(3,5-二氯基苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基1 安 基丨-丙基）-噻唑-4-羧酸；或 b. 2-(3-{[3·(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜@ 基）-噻唑-4-羧酸。 本發明的另一個特色係關於式ΙΑ之化合物 ΑΥ'
I K-Μ
式I A 或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 其中（i): B是N; A是（Ci-C6)院基礦釀基、（C3-C7)環院基礦釀基、（c3_c7) 環烷基（G-Ce)烷基磺醯基，該A部份可選擇性的各自以淫 基，（C!-C〇烷基或鹵基取代成單-，二-或三-取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- W-(CVC3)伸烷基-， -(C^Cs)伸烷基-，該（ChCd伸烷基-可選擇性的帶有至 多四個取代基，各自選自籮基或（Ci-C%)院基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 1242560 A7 B7 五、發明説明（7b 伸烷基-、-(CVC5)伸烷基-X-、-(CVC3)伸烷基-X-(C!-C3)伸 烷基-， -(C2-CO伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， -(C〇-C4)伸烷基- X-W-(C〗-C3)伸烷基-， -(C2-C5)伸烷基- W-X-W^C^C;)伸烷基-，其中此兩個 W互無關聯， ^ -(C卜C4)伸烷基-伸乙烯基- (Ο-CO伸烷基 -(Cl-C4)伸院基-伸乙條基- (C〇-C2)伸院基- X- (C〇-C5)伸 烷基-， -(Ci-C4)伸烷基·伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基- X-W-(CVC3) 伸烷基-， -(C^-C%)伸烷基-伸乙炔基- (c^c%)伸烷基-，或 -(C!-C〇伸烷基-伸乙炔基- X-(C〇-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺基磺醯 基·、-單_N-(CVC4)伸烷基胺磺醯基-、磺醯胺基、Ν-((^-(：4) 胃伸烷基磺醯胺基、羧醯胺基、N-(C〃C4)伸烷基羧醯胺基、 羧醯胺伸氧基、N^ChCO伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基 、-單-N_(CVC4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基、或-單· Ν-((^-(：4)伸烷基胺甲醯伸氧基，其中該W烷基可選擇性 的在碳上帶有一個至三個氟基； X是五員或六員芳環，可選擇性的帶有一個或兩個雜 原子，分別選自氧、氮和硫； 該環上可選擇性各自以鹵基、（Ci-CO烷基、二氟基甲 基、三氟基甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（ChCd烷氧基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 1242560 A7 B7 ____ —一 — — —— - - --- 11 _ 11 "—' 1 1 五、發明説明（7)l 胺甲醯基取代成單-、或二-取代基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Z是羧基、（c!-c6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-腭二哇 基、5-酮-l，2,4-nf二唑基、（CVCd烷基磺醯基胺甲醯基或 苯基磺醯基胺甲醯基； K是一個鍵、（C!-C8)伸烷基、硫基伸烷基或伸 氧基（Ci-CO伸烷基，該（Ci-CO伸烷基可選擇性爲單-不飽 和，且其中K是可選擇性各自以氟基、甲基或氯基取代 成單-、二-或參-取代基； Μ是-八1-、-八11冬八1.2、-八1*11八1-2、-八1人〇士2、-八厂-S^(Ci-C3)-AR2- > -Ar1-(Ci-C3)-S-AR2 - C〇-AR2，其中Ar、Ar1及AR2各自爲部份飽和的，完全飽 和的或完全不飽和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個 至四個雜原子，各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環， 含有兩個（部份飽和的，完全飽和的或完全不飽和的）五或 六員稠環，可選擇性的各自帶有一個到四個雜原子，由氧 、硫和氮中選出； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該Ar、Ar1及Αι·2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲 單環則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙 環上均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選 自R1、R2及R3，其中R1、R2及R3爲酮基、羥基、硝基 、鹵基、（C卜C6)烷氧基、（Ci-C4)烷氧基（CVC4)烷基、（CV C0院氧鐵基、（CVC7)院基、（C3-C7)環院基、（CVCO環烷 基（C!-C4)烷基、（C3-C7)環烷基（CVC4)烷醯基、甲醯基、 (CVC0烷醯基、（Ci-C6)烷醯基（CVC6)烷基、（CVC4)烷醯基 I紙張尺度適财酬家絲（CNS ) A4規格（210X297公餐） "~' - 74- 124256〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7》 月安_、（CVC4)烷氧基羰基-胺基、磺胺基、（CVC4)烷基磺 月安基、胺基，單-N-或二-Ν，Ν-(〇νί：〇烷基胺基、胺甲醯基、 單、Ν-或二-N,N-(Ci-C%)烷基胺甲醯基、氰基、硫基、（Ci-C〇烷硫基、（C!-C6)烷基亞磺酸基、（C!-C4)烷基磺醯基或 箄、N-或二-N，N-(CVC4)烷基胺基亞磺醯基； R]、R2及R3可選擇性的在碳上有單-，二-或三-取代 ，分別選自鹵基或羥基；且 V是一種鍵或（ChCs)伸烷基，可分別以羥基或氟基選 擇性的作爲單-或二-取代基， v其前提是當K是（C2-C4)伸烷基且Μ是Ar，而Ar爲環 戊基-1-基、環己基-卜基、環庚基-1-基或環辛基-1-基時， 則該（C5-C〇環烷基的位置便不會被羥基取代； 或（ii): B是N; A是（Cl-C6)院醯基，或（C3-C7)環院基（Cl-C6)院醯基，該 A部份可選擇性的在碳上分別以羥基或鹵基取代成單_， 二·或三·取代基； Q是 -(C2-C6)伸烷基- W-(CVC〇伸烷基-， -(C 4 - C 8 )伸院基-，該-(C 4 · C 8 )伸院基-可選擇性的帶有 多達四個取代基，各自選自氟基或（Cl_C4)烷基， -x-(c2-c5)伸烷基-， -(〇·(：0 伸烷基-X-， -(Ci-C3)伸烷基-X-(Cl-C3)伸烷基-， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------批衣------、訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -75- I242560 A7 __^_ 五、發明説明（7)3 -(〇2-(%)伸烷基-，-}(-(€。-(：〇伸烷基-, -(C〇-C4)伸烷基-X-W-(CVC3)伸烷基-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C2-C5)伸烷基- W-X-W-(C]-C3)伸烷基·，其中此兩個 w彼此互無關聯， -(Ci-C%)伸烷基-伸乙烯基- (CVCO伸烷基-， -(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基- (C0-C2)伸烷基-X-(C〇-C5)伸 院基-， -(CVC4)伸烷基-伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基- X-W-(Ci-C3) 伸烷基-, -(CVC4)伸烷基-伸乙炔基- (CVCO伸烷基·，或 -(CVC4)伸烷基-伸乙炔基-X-(C〇-C3)伸烷基 W是伸氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基-、-單-KCVCO伸烷基胺基磺醯基-、磺醯胺基、N-(CVC4) 伸烷基磺醯胺基、羧醯胺基、N^CmC%)伸烷基羧醯胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羧醯胺伸氧基、N^C^C%)伸烷基羧醯胺伸氧基、胺甲醯基 、-單-N-(C!-C〇伸烷基胺甲醯基、胺甲醯伸氧基，或-單-N-(C — C4)伸烷基胺甲醯伸氧基，其中該W烷基可選擇性的 在碳上帶有一至三個氟基； X是五員或六員芳環可選擇性上帶有一至二個雜原 子分別選自氧、氮和硫；該環上可選擇性帶有單-，或二-取代基，分別選自鹵基、（Cl -C3)烷基、三氟甲基、三氟基 甲氧基、二氟甲氧基、羥基、（Cl-c〇烷氧基、或胺甲醯基； Z是羧基、（Ci-CO烷氧基羰基-、四唑基、1，2,4-Df二 唑基、5-酮基-1，2,4-鳄二唑基、（Ci-CO烷基磺醯基胺甲醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -76- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7)1 基或苯基磺醯基胺甲醯基； K是（Ci-CO伸烷基、硫基（ChCO伸烷基或伸氧基（CV C%)伸烷基、該（ChCs)伸烷基可選擇性的帶不飽和鍵’其 中K可選擇性的各自以氟基、甲基或氯基取代成單-、二-或三-取代基； Μ 是-Al·、-Al·1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-〇-Ar2、-Ar1-S-(Ci-C3)-AR2- ' -Ar1-(Ci-C3)-S-AR2 - - Ar1 - (C1 - C3) - S - (C1 - ❿ CO-AR2，其中Ar、Ar1及AR2各自爲部份飽和的，完全飽 和的或完全不飽和的五至八員環（其上可選擇性帶有一個 至四個雜原子，各自由氧、硫和氮中選出）、或爲雙環， 含有兩個（部份飽和的，完全飽和的或完全不飽和的）五或 六員稠環，可選擇性的各自帶有一個到四個雜原子，由氧 、硫和氮中選出； 該Ar、Ar1及Ar2部份可選擇性的在碳上（若此部份爲 單環則是在一個環上取代，若此部份爲雙環則在單環或雙 ®環上均有取代基）帶有最多三個取代基，各取代基分別選 自R1、R2及R3，其中R1、R2及R3爲酮基、Η、羥基、硝 基、鹵基、（CVC6)烷氧基' (C1-C4)烷氧基（CVC4)烷基、 (CVC4)烷氧羰基、（CVC7)烷基、（C3-CO環烷基、（C3-C7)環 烷基（CVC4)烷基、（C3-C7)環烷基（Ci-CO烷醯基、甲醯基、 (Ci-C〇院釀基、（Ci-C6)院Sf基（Ci-Ce)院基、（Ci-CO院醯基 胺基、（Ci-C〇烷氧基羰基胺基、磺胺基、（G-C4)烷基磺胺 基、胺基，單-N-或二-N，N-(Ci-C4)烷基胺基、胺甲醯基、 單-N-或二·Ν，Ν-(^-ί：4)烷基胺甲醯基、氰基、硫基' (Cl· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -77- 1242560 A7 ____B7 五、發明説明（ C6)院硫基、（Ci-C6)院基亞擴醯基、（Ci-C%)院基磺酸基或 單-N-或二-N，N-(CVC〇烷基胺基亞磺醯基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R2及R3可選擇性的在碳上有單-、二-或三-取代基 ，分別選自鹵基或羥基；且 V是一種鍵或（G-C3)伸烷基，可分別以羥基或氟基選 擇性的作爲單-或二-取代基， 其前提是當K是（C2-C4)伸烷基且Μ是Ar，而Αι.爲環 戊基-卜基、環己基-1-基、環庚基-1-基或環辛基-^基時， 則3亥（C 5 - C 8 )環院基的位置便不會被經基取代 但不包括6-[(3-苯基-丙基）-(2-丙基-丙醯基）·胺基]己 酸及其乙酸酯在內； 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，該組成物 包括：一種治療的有效劑量之式I化合物A或一種藥學可 接受的鹽類或其前驅藥劑及一種治療的有效劑量之2- (4- 甲執基-本基）-3-[4-(2-呢曝B定-1-基-乙氧基）_苯氧基]-苯並 [b]噻吩-6-或一種其藥學可接受的鹽類或3-[4_(1，2-二苯 基-丁 -1-烯基）-苯基]_丙烯酸或一種其藥學可接受的鹽類 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物低骨質病 症的方法’該方法包括治療該哺乳動物一種治療的有效劑 量之式IA化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 及一種治療的有效劑量之2-(4-甲氧基-苯基）-3-[4_ (2-哌嗶 陡-1-基-乙氧基）·苯氧基卜苯並[b]噻吩基-6·醇或一種其藥 學可接受的鹽類或3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基）-苯基]-丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'/297公釐） -78- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 五、發明説明（7)5 烯酸或一種其藥學可接受的鹽類。 本發明之另一特色係關於一種工具組，該工具組包括 一種治療的有效劑量之式I化合物A或一種藥學可接 受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體之第一種 單位劑量型式； ^ 一種治療的有效劑量之2-(4-甲氧基-苯基）-3-[4-(2-哌 嗶卩疋-1-基-乙氧基）-苯氧基]-苯並[b]噻吩-6-醇或一種其藥 學可接受的鹽類或3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基）-苯基]-丙 烯酸或一種其藥學可接受的鹽類及一種藥學可接受的載體 之第二種單位劑量型式；及包含該第一種及第二種單位劑 量型式之容器。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物恢復腎臟 功能的方法，該方法包括治療該哺乳動物一種治療的有效 劑量之式1 A化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥 •劑。 本發明之另一特色係關於一種治療哺乳動物低骨質病 症的方法，該方法包括治療該哺乳動物一種治療的有效劑 量之式IA化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑 〇 本發明之另一特色係關於一種藥學組合物，該組成物 包括一種治療的有效劑量之式IA化合物或一種藥學可接 受的鹽類或其前驅藥劑及一種藥學可接受的載體。 本發明之另一特色係關於降低哺乳動物眼內之壓力的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ir—線 t请先閲讀背面之法意事項#填寫本 -79- 1242560 A7 ___ B7 五、發明説明（7> 方法，該方法包括一種治療哺乳動物的有效劑量之式IA 化合物或一種藥學可接受的鹽類或其前驅藥劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "低骨質病症"之名稱是指骨質含量低於該年齡應有之 正常水準，其標準之定義參見World Health Organization 11 Assessment of Fracture Risk and its Application to Saeening for Postmenopausal Osboporosis (1994)。 Report of a World Health Organization Study Group 0 World H e a 11 h 〇 r g a n i z a t i ο η T e c h n i c a 1 S e r i e s 8 4 3 '·。據此將低骨質 病症分成初級及二級骨質疏鬆。二級骨質疏鬆包括糖皮質 激素-誘發的骨質疏鬆、甲狀腺機能亢進-誘發的骨質疏鬆 、不動-誘發的骨質疏鬆、肝素-誘發的骨質疏鬆及抑制免 疫力-誘發的骨質疏鬆。二級骨質疏鬆亦包括牙周病、齒 槽骨骼的流失、切骨手術及幼年時期原發的骨骼流失。此 "低骨質病症M亦包括長期骨質疏鬆引起之倂發症，例如： 椎柱彎曲、身高下降及義體的手術。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "低骨質病症”之名稱亦指有顯著的較高之平均機會罹 患上述之疾病包括骨質疏鬆之哺乳動物（例如：停經後之 婦女，超過六十歲的男子）。 其他增強或增進骨質的形式包括：增加骨折之傷瘉率 、增加骨骼移殖之成功率、面部的重建或上頜的重建或顎 的重建後之骨骼瘉合、義體的向內生長、脊椎的骨性接合 或長骨之延伸。 熟於此技藝之專業人士均同意骨質實際上是指單位面 積之骨質，有時（雖然嚴格來說不很正確）指骨骼礦物質之 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -80- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（在 密度。 "治療"、"治瘉或"處理"包括預防（例如：預防疾病的） 及緩和的處理。 "藥學可接受的"指載體、稀釋劑、賦形劑、及/或鹽類 等能和配方中其他成分相容，不會爲害服用者之化合物° ，，前驅藥劑"指藥劑的前驅物化合物，經某些化學或生 理製備處理（例如：將前驅藥劑置於生理的PH或用酵素轉 變成想要的藥劑型式）後，在活體釋放出藥劑。前驅藥劑 分割後釋放出自由酸之實施例，及此可水解之酯類型式殘 基的式I化合物包括（但非侷限於）：其中Z部份不是羧基 之取代物及自由之氫原子被取代之取代物，該取代基包括 (C^O)烷基、（C2-C7)烷醯基氧基甲基、含4至9個碳原子 的1-(烷醯基氧基）乙基、含5至10個碳原子的1甲基-1-( 烷醯基氧基）乙基、含3至6個碳原子的烷氧羰基伸氧基 甲基、含4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基）乙基、含5 至8個碳原子的1-甲基-1(烷氧羰基氧基）乙基、含3至9 個碳原子的N-(烷氧羰基）胺基甲基、含4至10個碳原子 的1-(N-(烷氧羰基）-胺基）-乙基、3-酞基、4-巴豆醯內酯 基、r -丁醯內酯-4-基、二-N，N-(Ci-C2)烷基胺基（C2-C3)烷 基（例如：b-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(G-CO烷基、 N，N-二（G-C2)烷基胺甲醯基- (CVC2)烷基及哌嗶啶基-、吡 咯啶基-或嗎啡啉基（C2-C3)烷基。 典型的五員至六員芳環，且其環上選擇性的帶有一個 或兩個選自氧、氮和硫的雜原子者（亦即X環）爲：苯基、 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -81 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡 唑基、異Df唑基、異噻唑基、吡啶基、吡二畊基、嘧啶基 及吡畊基。 典型的部份飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五至 八員環，且其環上選擇性的帶有一個或四個選自氧、氮和 硫的雜原子者（亦即Ar、Ar1及AR2)爲：環戊基、環己基 、環庚基、環辛基及苯基。其它典型的五員環爲：呋喃基 、噻吩基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯咐基 、3-吡咯啉基、咯啶基、1，3-二啤茂烷基、哼唑基、噻唑 基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑 基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、異噚唑基、異噻唑基、1，2-二硫基、1,3-二硫基、3H-1，2-卩f硫基、1,2,3-噚二唑基、 1，2,4-哼二唑基、1，2,5-腭二唑基、1，3,4-聘二唑基、1，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3,4-噚三唑 基、1，2,3,5-噚三唑基、3H-1，2,3-二卩f唑基、1，2,4-二哼唑 基、1，3,2-二卩f唑基、1，3,4-二卩f唑基、5Η-1，2,5-Π§噻唑基 及1,3-腭硫基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它典型的六員環爲：2H-哌喃基、4Η·_喃基、D比u定 基、哌嗶啶基、1，2-戴奧辛基、1，3-戴奧辛基、ι，4-二nf基 、嗎啡啉基、1，4-二噻基、硫嗎啡啉基、吡啶啡基、嘧啶 基、吼啡基、六氫吡啡基、1，3,5-三畊基、ι，2,4-三哄基、 1，2,3-三哄基、1，3,5-三噻基 ' 4H-1，2-卩 f 哄基、2H-l，3_nf 畊基.、6H-1，3-卩f哄基、6H-1，2-卩f畊基、ι，4-卩f畊基、2Η· 1，2-卩f啡基、4H-l，4-nf畊基、1，2,5-噚噻D并基、ij-nf哄基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） " -82- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [242560 A7 _ _B7 _ 五、發明説明（8匕 、〇-異鳄畊基、P-異噚畊基、1，2,5-卩f噻啡基、1，2,6·卩等噻 啡基、1，4,2-哼二哄基及丨，3,5,2-噚二畊基。其它典型的七 員環爲： 氮雜簟基，氧雜簞基，硫雜箪基及1，2,4二氮雜罩基 其它典型的八員環爲：環辛基、環辛烯基及環辛二烯 基 典型的雙環包括：兩個部份飽和的，完全飽和的或完 全不飽和的五員或六員稠環，可選擇性各自帶有一個至四 個雜原子（分別選自氮、硫及氧）者爲：吲畊基、吲哚基、 異吲哚基、3H-吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、環戊 基（b) 口比啶基、哌喃（3,4-b)n[t咯基、苯並呋喃基、異苯並 呋喃基、苯並（b)噻吩基、苯並（c)噻吩基、1H-吲唑基、吲 噂啡基，苯並鳄唑基、胺蒽甲基、苯並咪唑基、苯並噻唑 、嘌呤基、4H-喹啉哄基、喹啉基、異喹啉基、哮啉基、 酞哄基、喹唑啉基、喹噚啉基、丨，8_ 啶基、喋啶基、氫 茚基、異氫茚基、萘基、四沈香基、癸沈香基、2H-1·苯 並哌喃基、吡啶（3,4-b)·吡啶基、吡啶（3,2-b)-吡啶基、吡 啶（4,3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯並卩f畊基、2H-1，4-苯並腭畊 基、1Η-2,3-苯並腭畊基、4H-3，1-苯並畊基、2Η-1，2·苯並 畊基及4Η-1，4-苯並Df畊基。 伸烷基意指飽和的碳氫化合物（直鏈或帶支鏈的），其 中各終端碳上的一個氫原子則已除去。此取代基的典例爲 (以特定實施例中所指定的長度而言）：亞甲基、乙二基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 辦衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -83- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7五、發明説明（8)1 伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸辛基、伸庚基。 鹵基是氯基、漠基、鹏基、或氣基。 烷基是直鏈飽和的碳氫化合物或側鏈飽和的碳氫化合 物。此種烷基的典例爲（以特定實施例中所指定的長度而 言）：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、t-丁基 、戊基、異戊基、新戊基、t-戊基、1-甲基丁基、2-甲基 丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基及辛基。 烷氧基指經由伸氧基所鍵結的飽和直鏈烷基或飽和支 鏈烷基。此種烷氧基的典例爲（以特定實施例中所指定的 長度而言）：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基 、t -戊氧基、已氧基、異已氧基、庚氧基及辛氧基。 文中所指的卓-N -或一 -N，N-(Ci-Cx)院基…等，意指在 二-Ν，Ν-(0<χ)烷基…U代表整數）時各自所取用的（CVCx) 院基部份。 除非特別聲明，上述所定義的ΠΜΗ部份爲可選擇性取代 的取代基（以陳列出的取代基爲例，如：在亞屬或附屬申 請項中所涵蓋的R1，除非已明言Μ被R1部份所取代，則 Μ並不一定代表著被R1部份所取代）。 若碳環或雜環部份可以碳原子與指定的基質鍵結或附 著（透過不同的環原子而不需指定特定的附著點），則可透 過碳原子使用各種可能的附著點，或（例如：）三價氮原子 。例如，”吡啶基"意指2-，3-，或4-吼啶基，"噻吩基"意指 2-，或3-噻吩基，同理類推。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -84- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（8灸 "藥學可接受的鹽類"指與陰離子結合的非毒性陰離子 型鹽類，例如：（但非侷限於）氯離子、溴離子、碘離子、 硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽，醋酸鹽、失水蘋果酸鹽、反 丁烯二酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡 萄糖酸鹽，甲烷磺酸鹽和4-甲苯-磺酸鹽。非毒性陽離子型 鹽類也是同理，例如：（但非侷限於）鈉、鉀、鈣、鎂、銨 0或氫化的苄甲辛（benzathine，N，N’-二苄基乙二基二胺）、膽 驗、乙醇胺、二乙醇胺、乙二基二胺、美加胺（meglamine ，N-甲基葡萄糖基胺）、苯萁胺（benethamine，N-苄基苯乙 基胺）、六氫吡啡或查甲胺（tromethamine，2-胺基-2-羥基 甲基-1，3-丙二醇）。 此處，"惰性反應溶劑"及"惰性溶劑π指一種溶劑，該 溶劑子不會和起始反應物、試劑、中間物或產物交互作用 ，固對產物之產率沒有負面的影響。 此處括號內的正或負號在命名學上代表特殊立體異構 ®物之平面偏極光旋轉的方向。 具一般技藝的化學家均會認知本發明中某些化合物內 含一個或多個原子，該原子具有特殊的立體化學或幾何組 態，能形成立體異構物及組態的異構物。所有此類異構物 及其混合物均包含於本發明之內。本發明化合物之水合物 亦包括在內。 具一般技藝的化學家均會認知本發明中某些化合物可 被異原子之組合取代，該類取代物在生理條件下較不穩定 (例如：含縮醛或胺鍵）。因此該類化合物較不理想。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------扣衣------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -85- 1242560 A7 ____ ----------- --------- 五、發明説明（心 DTT是二硫赤蘚糖醇。DMSO是二甲基亞硕。EDTA是 乙二基二胺四乙酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之方法及化合物能使骨骼形成降低骨折之機率 。本發明對現今技藝的顯著貢獻是提供化合物及方法增加 骨骼形成以避免、遲滯、及/或延緩骨質疏鬆及相關的骨 骼病變。 本發明其他特色及優點將會在詳細說明及申請專利範 圍中描述。 明之詳細說明 本發明之詳細說明中"式Γ均指代表式I或式IA以便 能涵括部份連續申請案之主題。 一般而言本發明之化合物可用己知的化學技藝製備， 尤其是描述於此之方法。本發明提供之某些商用化合物之 製備是本發明之另一特色，並且用以下之反應圖加以說明 。其他之製備將描述於實驗的部份。 某些取代物（例如··羧基）最好在合成部驟的後期，經 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由其他的官能機轉變而得（例如：羧基轉變自羥基或醛基） 〇 一般而言，式I化合物中B是氮者，可用磺胺類或醯 胺類與兩個適當的鹵烷基鹽類或烷基磺酸鹽類進行連續的 烷化反應而製成；或將含有必要之酸官能基（經適當的保護） 的胺與醛進行還原式胺化反應，繼而與醯化劑或磺醯氯離 子反應，再進行水解。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 _____ B7 五、發明説明（说 一般而言，製備式I化合物（其中B是氮，且A、K、Μ 及Q則如槪要說明中所言）時可依圖1及2的方法。一般 胃言，其過程係將適當的式1磺胺或醯胺與兩種適當的鹵 院類或烷磺醯酯類進行逐次烷化反應。圖1和2的方法不 同之處僅在於此兩種烷化劑加入之先後次序不同。此烷化 反應的次序一般係視其親電子性支鏈的反應性而定。爲了 φ減少在第一步烷化反應中二烷化的數量，通常是先使用反 應性較小的親電子性支鏈。烷化劑之一通常含有已經用保 護基加以適當罩護的羧酸或酸同電子排列體。圖1和2中 ’式3之酸前驅物爲羧酸酯，其上之R代表直鏈的低碳 數烷基，以甲基或乙基較佳，或爲三-丁基或苯基。熟於 此技藝之專業人士也可利用所習知的方法使用其它種酸同 電子排列體而適當改良圖中之方法。（見圖6，其中說明 一個以四唑基製備的實施例）。典型的烷化劑爲一級、二 級苄基或烯丙基，並以溴化烷類或碘化烷類較佳。 ® 式1磺胺或醯胺係在非質子性溶劑中（例如：四甲基甲 醯胺，四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯胺/苯）及溫度約-7 8°C〜 約100°C下用強鹼（例如：氫化鈉，二異丙醯胺鋰，雙（三甲 基矽烷基）醯胺鋰，鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺，三-丁氧化鉀 等）將其轉化成陰離子。在溫度約0°C〜約100°C下將生成 的陰離子與適當的式2或3鹵烷類或烷磺醯酯類（其中X’ 爲鹵離子鹵離子或磺醯酯）進行烷化反應以生成對應的烷 基化式4或5化合物。此時，由醯胺或磺醯胺經過二烷化 反應而生成的副產物的數量不定，可以用層析技術予以移 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -87- 1242560 A7 B7 五、發明説明（w 除，以急速層析術（W.C. Still，M·.Kahn，A. Mitra，J.Org. C h e m. 4 3，2 9 2 3，1 9 7 8)較佳。將式4或5化合物在溫度約-7 8 °C〜約1〇〇°C、在非質子性溶劑（例如：二甲基甲醯胺， THF，二甲基甲醯胺/苯，或丙酮）中用適當的鹼（例如：氫 化鈉，雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰，二異丙醯胺鋰，鉀雙（三-甲 基矽烷基）醯胺，三-丁氧化鉀，或碳酸鉀）再次轉化成陰離子 。利用適當的第二種鹵烷類或烷基磺酸酯（式3或2化合 物）進行烷化反應（如上述）可形成對應的式6酯類。在溫 度約0°C〜約8(TC下將式6酯再於稀釋的鹼性水溶液（以氫 氧化鈉或鉀在酒精或酒精水溶液中較佳）、氫氧化鋰酒精 水溶液、四氫呋喃水溶液中水解，或利用"
Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991" 中的方法而形成對應的式I酸（當R代表甲基或乙基時）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- 1242560 A7 B7 五、發明説明（涂 圖
K 碱 〜nh2 --- 1 2. X.-K—Μ 2 2. X.——Q ——C02R 3 A-N-Q—C02R 1. NaOH K——M 2. H30+ 6圖2
A-N-Q-COjH K-M I A 1.碱 A'-NH2 -— t 2. X.-Q—C02R 3
— A-N-Q-C〇2R H A-N-Q — C02R 1. NaOH K——M 2· H30+ 6 碱 2. X.——K——M 2
A-N-Q—C〇2H K——M I ---------^------1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物（例如：式13或14化合物，其中B是N 且A，K，M，Q及Z如槪要說明中所言）也可用胺類來製備（ 見圖3-4中的實施例）。通常可用市售的適當胺起始反應 物（式9及1 0化合物）或用熟於此技藝之專業人士所習知 的方法製備（見"T h e C h e m i s 11. y 〇 f a m i n e，N i 11· 〇 s 〇 a n d N i 11· 〇 Compounds and their Derivatives，1· Ed· S. Pabi J Wiley
New York，1 982)。例如’依圖3及4的方法，胺起始反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -89 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（8> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物可由相對應的式7或8腈類製備。腈可採用市售產品或 由熟於此技藝之專業人士用所習知的方法製備（見 Rappaport, "The Chemistry of the Cyano
Group，Mlnterscience，New York，1 970 或 Patai and 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rappaport，"The Chemistry of Functional Groups,M pt. 2， Wiley，New York，1 9 8 3)。式7或8腈以還原劑（例如··硼 烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-甲基硫錯合物、氫鋁化鋰）力口 以還原，或在有雷式鎳或鉑或鈀觸媒存在的質子性溶劑中 (例如：甲醇或乙醇）以溫度約0 °C〜約5 0 °C進行氫化反應。 將所生成的式9或10胺在溫度約-20°C〜約50°C下、弱鹼（ 例如：三乙胺，¾卩定，或4 -甲基嗎啡啉）的非質子性溶劑中 (例如：二氯甲烷或乙醚）以酸氯離子或磺醯氯離子轉化成 式1 1或1 2磺胺或醯胺（醯化反應）。另外，在惰性溶劑（ 例如.__^氣基甲院或N，N - 一甲基甲釀胺（DMF))中及1-經 基苯並三唑基水合物（H0BT)的存在下，將式9或10胺類 與羧酸類用耦合試劑（例如：1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙 基伸二亞胺氯化氫（EDC)或1，3-二環己基伸二亞胺（DCC)) 進行耦合反應以產生式1 1或1 2化合物。當胺以氯化氫鹽 類存在時，宜在反應混合物中加入1當量的適當的鹼（例 如：三乙胺）。此外，耦合反應可用耦合試劑（例如：己氟 基磷酸苯並三唑-1-基伸氧-參（二甲基胺基）-磷酯（B0P))在 惰性溶劑（例如：甲醇）中作用。此種耦合反應通常在溫度 約-30°C〜約80°C下進行，以〇°C〜約25t較佳。其它耦合胜 肽的實驗條件請參見HoubenWeyl，Vol. XV，part 11，E. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 - 1242560 ΑΊ Β7 15 五、發明説明（8备
Wu n sch, Ed.，George Thei me Ver lag，1974，Stuttgart.。將上 述圖1及2中的式1 1或1 2化合物進行烷化反應（及視需 要，去保護反應）可生成對應的酸類式1 3及1 4化合物。 式9及1 0胺類也可經由式1 5及1 6醯胺的還原反應製 備而成。此還原反應可在非質子性溶劑中（例如：四氫基 呋喃或乙醚）用試劑，例如：硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷-甲基硫錯合物或二異丁氫化鋁在溫度約〜約6CTC下 進行。 式9及1 0胺類也由對應的硝基前驅體在雷式鎳、鈀或 鉑觸媒下用還原劑（例如：鋅/HC1)進行氫化反應將硝基還 原而製成，如 Ρ·Ν· Rylander 在"Hydrogenation Methods，" Academic Press, New York, 1985 中所述。 圖 〇
/M h2n k [H] ---------批衣------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K-
M
[H]
H2NT ACI 一碱 A-N-〇·
C〇2H
1. NaH A. 2. X·-Q——C〇2R 3 13
M 3·水解 11 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210乂29<7公釐） -91 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（鉍 圖 〇 人 h2n 、q/ 16 [Η] 2 .2 cr η2ν^ ACI 碱 'c〇2h A——hT I K-Μ 14
1. NaH A,
Z 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. X·-K——M 2 3. 水解 12 在製備方法一節中所敍述的是可供上述合成所使用的 其它種胺類和烷化劑的製備方法及說明。 另一種可供製備式I化合物（其中B是N，且A，K，M 和Q如槪要說明中所言）之上述烷化反應化學包括將含有 必要之酸性官能基（予以適當的保護）的胺與醛進行還原性 胺化反應，如圖5所示。此外，醛也可含有酸性官能基以 便能和胺耦合。 還原性胺化反應通常是與還原劑一起進行，例如：氰 硼氫化鈉或三乙醯氧硼氫化鈉，宜在pH 6〜8之間較佳 。此反應通常是在質子性溶劑（例如：甲醇或乙醇）中於溫 度約- 7 8°C〜約40°C下中於進行（參見A·AbdeレMagld，C· Maryan off, K. Carson. Tetrahedron Lett. X, 31,5595*5598, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） --------'·$------、訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -92- 1242560 kl 五、發明説明（❿ 1 990)。其它反應條件尙有使用異丙氧化鈦及氰硼氫化鈉（ 參見 R.J· Mattson et al，J.Org. Chem. 1990, 55, 25524)或在 脫水狀態下預先生成亞胺再進行還原反應。所生成的式 42, 42A胺經與圖3和4中所提及的酸氯離子，磺醯氯離 子或羧酸進行耦合反應而轉化成所需要的磺胺或醯胺。視 需要而定，可經水解作用而形成對應的酸。 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93- 1242560 A7 B7 五、發明説明（9) 圖 5 H2N 〇 C02R OHC K Μ
ΗΝ-Q-C〇2R Μ 42 ACI Base A, Ν——Q——C02H 〜K I Μ
I. NaOH 2. Η30 --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A,
Ν——〇一一C〇2R 訂 13 A. 'Ν；
Q-C〇2H
1. NaOH 2. H3CT
〇——c〇2RK\ M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ACI Base
H2N-K-M
OHC——〇——CO〇R IH]
HN
K
M
、Q-CO〇R
42A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9全 圖5醛類的利用及說明在製備方法一節中有所敍述。 此外，圖6說明的是另一種製備某些式I化合物（亦 即，式60四唑類，其中B是N且A，K，M及Q如上述）的 方法。起始反應物式4磺胺或醯胺係與適當的鹵院類或磺 醯酯（其中X’是鹵離子或磺酸酯）進行烷化反應，宜爲一級 或二級、苄基或烯丙基溴化烷、碘離子或磺酸酯，其上含 _有腈基以便形成式59之化合物。將式59化合物在非質子 性溶劑（例如：二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺/苯，或丙酮） 中以鹼處理（如：氫化鈉，雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰，鉀雙（ 三甲基矽烷基）醯胺，三-丁氧化鉀，或碳酸鉀）即可完成此烷 化反應。烷化反應可在溫度約-78°C〜約1 00°C下發生。將 所形成的腈轉化成式60四唑類化合物的較佳反應條件是 以二丁基氧化鈦和三甲基矽烷基疊氮在甲苯中以迴流處 理（參見 S.J. Wittenberger and B.G. Donnei·，J.Org. Chem. 1993, 58, 4 1 394 14 1，1 993)。上述之四唑類化合物的其它製 , 備方法請參見 R.N. Butler, Tetrazoles，In C_mprehensive Heterocydic Chemistry; Potts, K.T. Ed.;Pergamon Press · Oxford，1984，Vol. 5, pp 791· 83 8。 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -95- 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（❾ 圖 6 1. NaH -卜 A-N-〇-CN ^ I 〇——CN I / κ\ Χ· Μ 59 A-~~-N -K*-Μ Η 4 (Bu3Sn)2〇 TMSN3 甲苯
60 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，圖7說明的是另一種製備某些式I化合物的方 法（其中B是N且A，Q及Μ如槪要說明中所言）。式46 酯類可用先前說明的步驟製備（見圖1和2)。將此中間物 進行逐次的海克（Heck)耦合反應以形成芳鹵離子（宜爲芳 族溴離子或芳族碘化物）、芳族triflate，或一種含有乙烯溴 離子、碘離子或tdflate的環系，此反應可在三烷基胺之 存在下（例如··三乙胺）利用鈀觸媒完成，例如··乙酸鈀或 肆（三苯基膦）鈀（〇)。視情況可將三芳膦加入反應。此反應 通常在非質子性溶劑中進行，例如：二甲基甲醯胺或丙臆 ’其温度約 0C 〜約 150C (爹見 R.F· Heck，Comp.Org. Syn·，Vol· 4, Ch· 4.3, p. 833 或 Daves and Hallberg，Chem· Rev· 1 989，89，1 433)。若需要可將式47化合物加以水解 而形成對應的酸。此外，可將式47化合物氫化，並視需 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公| ) -96- 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（ 要再水解成對應的式49酸。較佳的氫化反應條件是在醇 通彳谷劑中使用把或銷觸媒’例如：乙醇或甲醇，其溫度約 ot：〜約50°c當Μ代表部份飽和的環系時，氫化反應會生 成飽和環系。 涵 A N——〇(Un
•C〇2R Τί〇——Μ or -Μ 鹵
A—一N ——〇一C02R pa鈀觸媒 胺 I---------辦衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 些式I化合物的方 49 此外，圖8說明的是另 法（其中B是N且A，Q，K及Μ如槪要說明中所言，R則 如圖1及2中所述）。式51化合物可以依圖1及2之方法 以烷化反應使式5化合物與式2之親電子劑（在Μ環上帶 有適當官能基）反應，繼而轉化成醛。例如，式2 (圖2)親 電子劑可在Μ環上帶有受保護著的醇，此醇可在烷化反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97- Ϊ242560 A7 五、發明説明（喊 應後將其保護移去並可使用熟於此技藝之專業人士所習知 的試劑氧化成醛而產生式5 1化合物。另一種變通的方法 是利用Μ上含有乙烯基的式2親電子劑進行烷化作用。 在烷化反應之後，以氧化作用將其雙鍵打斷便生成所要的 式5 1醛。此氧化斷裂的過程可藉以四氧化餓及Ν -甲基嗎 啡啉催化將雙鍵轉變成1，2-二醇，再利用過碘酸鈉氧化斷 裂而形成醛。此外氧化斷裂可經由臭氧分解、再用試劑（ 例如：甲基硫，三苯基膦，鋅/乙酸，或硫脲）進行還原反應 而形成所要的式5 1醛。在非質子性溶劑中（例如：乙醚或 四氫呋喃）、溫度約-78°C〜約80°C下加入L金屬（L金屬代 表任何有機金屬試劑，例如：有機鋰或格任亞試劑）、再 水解如上述酯類可形成所要的式50化合物。 圖. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L金屬 2. 水解
A-N-〇-CO2R K, Μ
A-N-〇-CO2H I K\ M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 CH〇 H〇< 丄 50 此外’圖9 I兌明的是另一種製備某些式i化合物的方 法（其中B是N，且A，K及Q如槪要說明中所言）。依圖： 及2之反應條件將適當的式5磺胺或醯胺以親電子劑（含 有芳族溴離子或碘離子或一種帶有溴化乙烯或碘化乙烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98 - 242560 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（鉍 (Ar1)的環系）烷化以生成式53化合物。of the帶有芳族硼 酸（AR2)的式53化合物經鈴木（Suzuki-type)耦合反應後可 形成式53a化合物（參考鈴木反應，見A.R. Martin及Y· Yang，Acta Chem. Sc and. 1 993, 47, 221)。耦合反應可在 鈀觸媒之存在下（例如：肆（三苯基膦）鈀（0)、乙酸鈀，鈀 氯離子，參（二伸苄基丙酮）二鈀（〇)或[1，4-雙（二苯基膦）丁 烷]鈀（〇))使用約兩當量的驗，例如：碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧 化鈉，氫氧化鉈，鉀磷酸鹽離子，或曱氧化鈉而完成。反 應可在醇類溶劑（甲醇或乙醇水溶液）、四氫基呋喃水溶 液、丙酮水溶液、乙二醇二甲基醚水溶液、或苯水溶液中 以溫度介於約0°C〜約120°C之間進行。當Αι·1代表部份飽 和環時’此階段可在適當的情況下將此環經還原反應而生 成飽和環系。此種轉變所需的反應條件包括在醇類溶劑（ 乙醇或甲醇）及/或乙酸酯中以觸媒（例如：鈀或鉑）進行氫 化反應。可視需要將式53a化合物進行酯水解而生成對應 的酸。所形成的酸在其環系（Αι·1或AR2)之一上可含有官能 基，可依熟於此技藝之專業人士所習知的方法加以改良。 此類改良的實施例如圖1 0所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99- 1242560 A7 B7 五、發明説明（9} 圖 9
、*-N-Q-C〇2R
NaH
A-N-Q-C〇2R ,[Br，I) x.-
Ari 53
Br, A「2B(〇H)2 鈀觸媒 碱 . 53a ΑΓ2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式54化合物（內含醛官能基）可依圖8和9的方法製備。 根據圖10,在質子性溶劑中（例如：乙醚或四氫呋喃）、溫 度約-7 8°C〜約80°C之間以適當的有機金屬試劑（LMetal)處 理式54化合物，例如··有機鋰或格任亞試劑，再作酯水解 可產生式56化合物（其中B是N且A，Q及K如槪要說明 中所言，而A1·1及A R2如圖9所示）。此外，將酸還原後再 水解可形成式5 5化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -100- 1242560 A7 B7 五、發明説明（㉝ 圖1 0
A-N-Q-C〇2R 2·水解 A —n—Q〜C〇2h \αΓι 54 Ar2\CH〇
55 Ar2^CH2〇H I· L金屬 2.水解 —N—Q—C〇2h I K·
.OH 56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外’圖1 1中說明的是另一種製備某些式I化合物的方 法（亦即，式5 7化合物，其中B是N，且A，K及Q如槪 要說明中所言，而R如圖1及2中所說明，及依此對應 的酸）。式5 8起始醇可用圖1及2的方法製備。中間物5 8 則依照米索諾布條件（Mitsonobu Conditions，參考〇. Mitsonobu，Synthesis，1，1981)而和不同的芳族醇類（]y[代 表芳族環）進行耦合反應。通常可在惰性溶劑中（例如：二 氯甲烷或四氫呋喃）、溫度約0°C〜約80°C下以加入耦合劑 完成耦合，例如：三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯（DEAD) 或偶氮二羧酸二異丙酯。視需要再加以水解而產生對應酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -101 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（9会 圖1 1
·〇——C0PR A, K^OH + _ PPh,
DEAD Ν· I K、 58 -〇——c〇2r 1 57 此外，圖1 2說明的是另一種製備某些式i化合物的方法（ 亦即，式106化合物’其中B是N，且A，K及Μ如槪要 說明中所言，而R如圖1及2中所說明及其對應酸）。在 路易士酸（例如：四氯化鈦）或無機酸（例如：鹽酸）之存在 下將式1 0 2化合物加成到式10 5化合物（其中X是芳族環 ’例如：苯環或噻吩基環）上。視其需要可將式丨06酯以 水解或去保護反應轉化成對應的酸。 圖1 2 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂
A——N
SCI L. co2r路易士酸
‘X n C02R or Η 105 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 106 102 此外，圖1 3說明的是另一種製備某些式I化合物的 方法（亦即，式107或108化合物，其中B是N，A及Q 如槪要說明中所言，及其對應酸）。式104氯基甲基化合 物係在含有路易士酸（例如：四氯化鈦）或無機酸（例如： 鹽酸）的非質子性溶劑（例如：氯仿）中、溫度約0°C〜約80 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -102· 1242560 A7 Β7 一 - ----- - _ __________________ ___ 五、發明説明（iho °C下以帶有適當取代基的芳族環系Μ(例如：4-乙氧基苯 或噻吩基）處理而產生式1 07化合物，隨後可再如上述方 法水解或去保護以產生對應的酸。此外，式1 04氯基甲基 化合物可在非質子性溶劑（例如··二氯甲烷）中、在溫度 約-5 0 C〜約5 0 C下用路易士酸（例如：四氯化鈦）和帶有適 ®取代基的乙燒基矽院處理，以形成式1 〇 8化合物，隨後 φ可再如上述方法水解或去保護以產生對應的酸。視需要可 依圖7之方法將雙鍵還原。 圖13 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A—-N — Q—C〇2R Μ
A——N——〇——C〇2R 路易士酸 107 訂 104 'Cl TMS、
A- •N.
-Q——C〇2R 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 108 此外，圖1 4說明的是另一種製備某些式I化合物（亦即， 式109化合物，其中B是N，且A，Q，R及Μ如上述，及 其對應的酸）的方法。式1 04氯基甲基化合物可在非質子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -103- 1242560 A7 B7 五、發明説明（咖 性溶劑（例如：氯仿）中、在溫度約〇°C〜約80°C下用路易 士酸（例如··四氯化鈦）和帶有適當取代基的烯丙基矽烷處 埋’以形成式1 09化合物，隨後可再如上述方法水解或去 保護。 圖14 A- •N· ’Q路易士酸 Α
Ν——〇——C〇2R 104
、CI
TMS 109 Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I# 項再填· 裝· 訂 此外’圖15說明的是另一種製備某些式I化合物（亦 即，式112化合物，其中Β是Ν，而A，Q，R及Μ如上述 ’及其對應的酸）的方法。式1 04氯基甲基化合物可在非 質子性溶劑（例如：氯仿）中、在溫度約-30°C〜約50°C之間 ’在鹼（例如··三乙基胺）之存在下以式111亞磺酸處理， 以產生式11 2化合物，隨後可再如上述方法水解或去保護 以產生對應的酸。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
LP 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 -104- 1242560 A7 B7 五、發明説明（1&2 圖1 5 A* -N*
-Q-CO2R
A*-N-Q-CO2R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、S〇2 104 Μ 112 H02s,
、M 111 式I化合物（其中B是C(H)，且Q，M及K如槪要說 明中所Η，R ’爲短鏈院基，而R 1如槪要說明中所言代表A 上之烷基）可依圖1 6製備。酮將式11 3 /3 -酮酯類以式114 化合物逐次烷化，再進行式11 6化合物的烷化反應，以生 成式 117 化合物 U· Med. Che m· 26，1993，p335 41)。院化 反應可在適當的溶劑（例如·· DMF，THF，乙醚，或苯）中、使 用適當的鹼（例如：氫化鈉，LDA，或碳酸鉀）、在溫度約-78 °C〜約80°C下進行。所形成的式11 7二取代基酮酯類經水 解及脫羧反應而產生對應的式1 1 8化合物，可用鹼性水溶 液（例如：氫氧化鈉）將酯水解，再以酸性驟停劑（如鹽酸 水溶液）引起脫羧反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------辦衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 1242560 A7 B7 五、發明説明（163
〇 人
,R Q Y >T=Br, Cl, I. OMS 114 〇
〇 118 圖1 6
115 X.=Br· CU.〇Ms 116
碱，如N a H (請先閲讀背面之注意事 項再填- :寫本頁)
.OH
1)NaOH 2)H+
117 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外’圖1 7 i兌明的是式I化合物（其中B是C (H)，且 Q，M及K如槪要說明中所言，R1爲如上述，而R!如槪要 說明中所言代表A上的烷基）的製備方法。將式119之丙 二酸衍生物經過逐次的烷化反應能形成式1 2 1之二烷化類 。在乙醇中、溫度約-20°C〜約50°C之間將酯類以強酸（例 如：TFA或HC1)處理而進行去保護反應會形成式122的 脫羧化產物。在非質子性溶劑中、溫度約-78t至約5(TC 之間將酸用氯化亞硫醯或氯化乙二醯轉化成氯化酸，或在 含有適當的耦合劑（例如：DCC或DEC)的非質子性溶劑中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 '〆297公釐） -106- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 、在溫度約-3 0 °C〜約5 0 °C下用甲氧基甲基胺轉化成一種 溫瑞伯（Weinreb)醯胺，會形成式U3化合物。式123可適 用作爲各種有機金屬類（例如：格任亞試劑，有機—鎘試劑） 的加成受質’其終端酯一旦經過水解後會形成式11 8酮酸 化合物。 另外’也可用先前提及之方法（例如··見圖7, 8, 9, ι〇 及ιυ製備式u8化合物’其中可進〜步的在—個或多個 支鏈上連接官能基。 I 111 批衣 I I 訂—-111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 107 1242560 A7 B7 五、發明説明（1)05
圖1 7
X*=Br, Cl, I. OMs 116 Ο 120 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 〇
ho TFA 或 〇
HCI 122
碱， 即NaH
121 *1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O
〇、
2) NaOH 〇 1)IV金屬
118 〇. .0、
〇 製-備方法胺類、醯胺類及磺胺類某些由式21，22及23代表的醯胺類或磺醯胺類（其中 W和Z如槪要說明中所言，而χ及μ爲芳族或飽和環系） 可依圖1 8之方法製備。將式24炔基磺胺或醯胺與芳族或 --二· I - 108- 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（ 鹵化乙烯進行耦合可製備成式25，26和27炔基醯胺類或 磺醯胺類，以芳族或溴化乙烯或碘化乙烯較佳（其中w和 Z如上述，而X及Μ代表芳環或部份飽和環系）。耦合通 常是在碘化銅、鈀觸媒（例如：鈀氯離子，二氯化雙（三苯 基膦）鈀，或肆（三苯基膦）鈀（〇 ))、及胺（例如：三乙胺，二 異丙基胺，或丁基胺）之存在下在非質子性溶劑中（例如： 馨丙腈）、在溫度約〇。(：〜約10CTC下完成。所形成的式25， 26及27炔類可溶劑（例如：甲醇，乙醇、及/或乙酸酯）中 、鈀或鉑觸媒之存在下、溫度約〇°C〜約50°C之間藉氫化 反應而轉化成對應的式21，22或23烷類。另外，用林德 觸媒（Pd-CaCCh-PbO)可將炔轉化成順-烯。當Μ代表部份 飽和的環系時，氫化反應可將Μ轉化成完全飽和的環系。 圖1及2之烷化反應及去保護反應能形成對應的式I化合 物。 ---------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -109- 1242560 A7 B7 五、發明説明（1》7 圖I 8
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據圖19，可由適當的式32胺（例如：甲氧基芳烴 烷胺）製備式33化合物（其中a和X如槪要說明中所言）。 式32胺類可由市面購得或由熟於此技藝之專業人士以習 知之方法製備而來（例如，見圖4)，並可用某些方法（例如 ，如圖3及4之方法）轉化成式3 1磺胺類或醯胺類。所形 成的式3 1芳族甲醚乙醚係用試劑作去保護，例如：三溴 化硼，吡啶基氯化氫，溴化氫/乙酸或其它試劑，如 丨丨Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1 99 1."中所述。在非質子性溶劑中（例如：二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110- 1242560 A7 B7 五、發明説明（1細或丙酮）、溫度約0°c〜約100°c下溴烷酯與中性鹼（例如 碳酸鉀）進行烷化反應會產生需要的式3 3醯胺或磺胺。 圖1 9 AC1 、〇CH3 32 31 脫甲基反應 ANH,
、0八吵丙酮^ DMF 33 〇 ANH.
OH
OR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷化劑 熟於此技藝之專業人士可利用多種現成的合成方法來 合成上述過程中所用的院化劑（見"T h e C h e m i s t r y 〇 f t h e Car bon- Halogen Bond,'1 Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1 97 3 and "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides," Eds. S . Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York，1 9 8 3)。部份實施例在圖20-26中展示。如圖20所 示，甲苯基或烯丙基受質可用鹵化作用轉化成苄基或烯丙 基溴化物類（其中M，X，W及Z如槪要說明中所言）。此反 應通常是在自由基引發劑之存在下利用N-溴基琥珀酸二 醯亞胺（NBS)進行，自由基引發劑可爲，例如：AIBN或過 批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -111- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 執化物，以本並基過興化物較佳。此外，反應可用光引發 。此種反應是在溫度約5 0 C〜約1 〇 〇 °c下、惰性溶劑（例如 :四氯化碳或氟仿）中進行。 圖20 H3C-Μ
BrCH2-M
H3C or
BrCHo or
NBS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) or 自由基 引發劑 or H3C——X-
BrCHo-X~ or
Z or H3C-X—w 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
BrCH2*-X-W 圖21展示的是可供作製備式i化合物（M代表聯芳烴 或芳族環基）用的院化劑之合成方法。在圖9的反應條件 下使芳族碘化物或溴化物、或含有溴化乙烯或碘化乙嫌的 環系（A R2)與甲基芳族硼酸（A r1)進行鈴木耦合反應會形成 式3 4化合物。在使用溴化乙烯或碘化乙烯時，可將式3 4 化合物還原產生完全飽和的環。此還原反應再於鈀或鉑觸 媒的存在下完成氫化反應，通常是在質子性溶劑（甲醇或 乙醇）、四氫呋喃或乙酸乙酯下進行。甲基可用圖2〇的試 劑及條件進行鹵化反應而形成式35烷化劑。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -112- 1242560 A7 B7 五、發明説明（1)〇 圖21 Η3〇--Ar, \ ** halo- BfOHt -Ar〇
Pd觸媒 碱 h3c-
NBS A 自由基 34 2引S剖 35
Ar2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一種獲取鹵化烷類的方法是將醇或醇衍生物鹵化。 醇類可由市面購得或由熟於此技藝之專業人士所習知的方 法製備。例如，圖22中，可將羧酸或酯用試劑還原成醇 ’此等試劑例如：氫硼化鈉，氫鋁化鋰，硼烷-四氫呋喃 錯合物，硼烷-甲基硫錯合物等。對應的烷基氯化物通常 是由醇與試劑（例如：氯化氫，氯化亞硫醯，五氯化磷， 氧氯化磷，或三苯基膦/四氯化碳）製備而成。在製備溴化烷 時，通常用試劑（）處理醇類例如：溴化氫，三溴化磷，三 苯基膦/溴，或羰基二咪唑/溴化烯丙（參見Kamijo, 丁.， Harada, H., lizuka, K. Chem. Phamm. Bull. 1983, 38, 41 89) 。爲了製成碘化烷類，通常將醇與試劑（例如：三苯基膦/ 碘/咪唑或碘化氫）反應。烷基氯化物可轉化成更具反應性 的溴化烷類或碘化烷類，其方法是在溶劑（例如··丙酮或 甲基乙基酮）中以無機鹽類（例如：溴化鈉、溴化鋰、碘化 鈉或碘化鉀）。也可將烷基磺酸酯當作親電子劑或轉化成 烷基鹵化物。磺醯酯是在惰性溶劑（二氯甲烷或乙醚）中用 中度鹼（例如：三乙胺或吡啶及磺醯氯離子）由醇製成。以 無機鹵化物（碘化鈉、溴化鈉、碘化鉀、溴化鉀、氯化鋰 批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -113- 1242560 A7 B7 五、發明説明（d 、溴化鋰等）或四丁基銨鹵化物處理後即可轉化成鹵化物
C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖 22 〇
R = H，烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肉桂酸或酯類通常可由市面購得，也可由下列式37或 3 8烷化劑（見圖2 3)轉化而成下列。肉桂酸或酯衍生物可 在鈀或鉑觸媒的存在下氫化還原，通常是在質子性溶劑（ 例如：甲醇或乙醇）、四氫呋喃或乙酸乙酯中進行。圖22 中的還原反應及轉化成鹵烷類或磺酸酯的過程會形成式 3 8。視情況許可，可將肉桂酸或酯類在惰性溶劑（例如·· 四氫呋喃及乙醚）中直接以試劑（例如：氫鋁化鋰）轉化成 式39醇類。此外，可用試劑（如：氫鋁化鋰/鋁氯化，二 異丁基氫化鋁或氫硼化鋰）將肉桂酸或酯還原成式40烯丙 醇。圖22中轉化成烯丙基鹵化物或磺酸酯的方法會形成 式3 7試劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114- 1242560 A7 B7 五、發明説明（^ 圖23
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 圖24說明的是式41烷化劑（其中w及Μ如槪要說明 中所言）的製備方法。式4 2化合物是與各種鹼類進行烷化 ，取決的要點則視W及Μ的性質而定。部份較佳的鹼類 爲：氫氧化鈉、氫化鈉，二異丙醯胺鋰、雙（三甲基矽院基） 醯胺鋰、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺及三-丁氧化鉀等。將 所形成的陰離子以各種二烷基鹵化物處理可得到所要的式 4 1烷化劑。在製備W代表氧而Μ爲芳族環之化合物時， 較佳的條件是與氫氧化鈉反應而形成烷氧陰離子，再加入 二鹵化烷，例如：二溴化烷。此反應通常是在約75 °C〜約 1 25 °C下的水中進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -115- 1242560 A7 B7 五、發明说明（ 圖24 HW-Μ 1·碱 2. 42 /X X Br, X = Cl, Br W-Μ X J) η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可供圖5之方法使用的醛類可由市面購得，或由熟於 此技藝之專業人士所習知的方法製成中間物而來。圖25 中展示的是一種用來製備式43羥醛類（圖5中的Μ含有 被羥基取代的烷基）的標準方法。在惰性溶劑（例如：四氫 呋喃或乙醚）中將二醛（其中醛類之一係保護成式44縮醛 ，其上的OR基係作爲縮醛保護基）以有機金屬試劑 (LMetal)處理，以有機鋰或格任亞試劑較佳，會形成式45 化合物。隨後再於中度酸性條件下水解縮醛，例如：稀釋 的氯化氫、琥珀（Amberlyst)-15樹脂、二氧化矽膠，其它如 "Protecting Groups in Organic Synthesis," Second Edition, T.W· Greene and P.G.M. Wuts，John Wiley and Sons，Inc.， 1 99 1所述之試劑，便會形成所要的式43羥醛類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 11^
圖25 0H
43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氯化甲某中間物 中間的氯化甲基化合物可依圖26及27之方法製備。 一般而言，在惰性有機溶劑（例如：二氯甲烷或氟仿）中及 適當的觸媒（例如：H C1，氯化鋅或三甲基氯化砂焼）下在溫 度範圍介於約〇°C〜約60°C之間以甲醛類化合物（例如：對 甲酸）處理適當的式101或10 3磺胺或殘醯胺，可分別形 成式102和104氯化甲基衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 裝 „ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -117- 1242560 A7 B7 明 説 明 發 Λ 五 Α Η Ν κ
••圖.26 (CHO)n HCI 或 TMSCI ο Μ A—N I K-
、CI 102 (CHO)r
*〇H A-
SCHEME 27
A ΝΗ
——C〇2R
A-N-〇-CO〇R 3 ο (CH〇)「 A——N-
104
、〇H ---------Φ衣-------1Τ------Φ— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） -118- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 熟於此技藝之專業人士均會認知抗骨質耗損劑（例如 :黃體脂酮聚膦酸鹽 '二膦酸鹽類、動情激素促動劑/拮 抗劑、動情激素、動情激素/黃體脂酮組合物、皮馬林 (Pre m win)、雌素酮、雌三醇或1 7α-或17/3-乙炔基雌二 醇）可和本發明之化合物共同使用。 商用黃體脂酮之實施例包括：苯甲孕酮、歐提格（ /ltrenogest)、孕激素乙酸鹽、安格同（anagestone乙酸鹽） 、可門丁同（c h 1 〇 m m a d i η ο n e 乙酸鹽）、新格醇（c i n g e s t ο 1) 、都格同（dogestone乙酸鹽）、可美格同（clomegestone乙 酸鹽）、氯羥孕三烯二酮乙酸鹽、都格提（desogestrel)、二 甲基斯特同（dimethisterone)、帶著格同（dydrogesbrone)、 乙那同（e t h y n e ι· ο n e)、乙那二醇（e t h y η 〇 d i ο 1二乙酸鹽）、乙 托格提（etonogestrel)、氟格同（flurogestone乙酸鹽）、格 同隆（gestoclone)、格同二燦（gestodene)、格同那同 (268丨〇11〇1-〇1：^€301-〇3〖6)、格三同（2651；1]11〇1^)、鹵基黃體激 素，經基黃體激素己酸鹽，李凡格提（1670110126511^1)、因 那提醇（Iynestrenol)、雙甲脫氫孕酮，甲黃體激素乙酸鹽 、美能格醇（m e 1 e n g e s t r ο 1乙酸鹽）、甲諾二醇（m e t h y η 〇 d i ο 1 二乙酸鹽）、諾辛正（η ο l· e t h i n d l· ο n e)、諾辛正乙酸鹽 (η o r e t h i n d r ο n e 乙酸鹽）、諾辛那多（η o r e t h y η o d r e 1)、諾格 提美（η ο ι· g e s t i m a t e)、諾格提門（η ο ι· g e s t o m e t)、諾格提 (ηorgestre 1)、酮基格同（ketonegestone phenpropionate)、黃 體激素，昆格提（quingesterol乙酸鹽）、昆雌素酮、及太 格醇（t i g e s t ο 1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 ； 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -119- 1242560 Μ ____________Β7 _ 五、發明説明（彳乂 較佳的黃體脂酮是甲孕酮、炔諾酮及異炔諾酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抑制骨骼耗損之聚膦酸鹽的實施例包括揭示於1 972年 8月8日核可的U.S· Patent 3,683，080之聚膦酸鹽，在此 并入參考文獻。較佳的聚膦酸鹽是雙生的雙膦酸鹽（亦稱 爲一膦酸鹽）。提如多酸二納（T i 1 u d 1. ο n a t e二鈉）是特佳的 聚膦酸鹽。一本多酸（i b a n d r ο n i c a c i d)是特佳的聚膦酸鹽 。亞侖多酸鹽（A1 e n d ι· ο n a t e)是特佳的聚膦酸鹽。其它較佳 的聚膦酸鹽有6-胺基-1-羥基-伸己基-雙膦酸及1_羥基_3_( 甲基戊基胺基）-伸丙基-雙膦酸。聚膦酸鹽可使用其酸的 型式，或其可溶性的鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類。可水解 之聚膦酸酯類也包括在內。特定的實施例包括：乙烷-i -羥基 M-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-卜羥基-l，l-二膦酸 、甲烷二氯基二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷-丨_胺基_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，1二膦酸、乙烷-2-胺基-1，1-二膦酸、丙烷-3-胺基-1羥 基-1, 1 -二膦酸，丙烷-N，N-二甲基-3-胺基-1 -羥基-1，1-二膦酸、丙烷-3-3-二甲基-3-胺基-1-羥基-1，1-二膦酸、苯 基胺基甲烷二膦酸，N，N-二甲基胺基甲烷二膦酸、N(2-羥 乙基）胺基曱烷二膦酸、丁烷-4-胺基-1-羥基1，1-二膦酸、 戊烷-5-胺基-1-羥基二膦酸、己烷-4-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸及藥學可接受的酯類及其鹽類。 特定言之，本發明之化合物能和哺乳動物的動情激素 促動齊彳/拮抗劑共同使用。任何動情激素促動劑/拮抗劑均 可作爲本發明之第二種化合物。動情激素促動劑/拮抗劑 是指能和動情激素受體結合、抑制骨骼轉換率及防止骨骼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -120- 1242560 _ B7五、發明説明（j 流失的化合物。特別地，此處動情激素促動劑之定義爲能 和哺乳動物的組織中動情激素受體位置結合的化學化合物 ，並模仿動情激素於一種或多種組織中之作用。此處動情 激素拮抗劑之定義爲能和哺乳動物的組織中動情激素受體 位置結合的化學化合物，並抑制動情激素於一種或多種組 織中之作用。此動情激素之活性能經熟悉此技藝的專業人 φ 士依據標準測定方法測量，該方法包括動情激素受體結全 測定、標準骨骼組織形態的及密度測量方法（參見Erikserl E.F. et al·，Bone Histomorphometry, Raven Press，New York, 1994，pages l-74;Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorpbometry In Animals, Inv. Radiol.,1996, 31 (1) :50-62;Wahner H.W.及 Fogelman I·，The Evaluabon of Osteoporosis ·· Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994，pages 1 -29 6)。各種化合物將詳述如下。
---------批衣----Ί--1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是多羅西分 (droloxifene):(酚，3-[1-[4[2(二甲基胺基）乙氧基]-苯基]-2-苯基-1-丁烯基]-，（E)-)及相關的化合物，揭示於U.S. patent 5，047,431 (此揭示在此倂入參考文獻）。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是多馬西分（ tamoxifen) ··(乙胺，2-[4-(1，2 -二苯基-1-丁儲基）苯氧基-1-N，N-二曱基，（Z)-2-，2·羥基-1，2,3丙烷二羧酸酯（1 : 1))及 相關的化合物，揭示於U.S. patent 4,536,5 1 6 (此揭示在此 倂入參考文獻）。 本紙張尺度適用中國p家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -121 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（1t^ 另一相關的化合物是4-羥基多馬西分（tamoxifen)，揭 不於U.S· patent 4,623,660 (此揭示在此倂入參考文獻）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是拉羅西分（raloxifene) :(甲烷酮，[6-羥基-2-(4-羥基苯基）苯並[b]噻吩3-基-[4· [2-(1 -哌嗶啶基）-乙氧基]-苯基]，氯化氫），揭示於u.S. patent 4,4 1 8,068(此揭示在此倂入參考文獻）。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是多密分 (toremifene):(乙胺，2-[4-(4-氯基-1，2-二苯基-1-丁烯基）-苯氧基]-N，N-二甲基-，（Z)-，2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸酯（1 :1)，揭示於U.S· patent 4,996,225 (此揭示在此倂入參考 文獻）。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是西克門（ centchroman):卜[2-[[4(-甲氧基-2,2,二甲基-3-苯基-晛- 4· 基f苯氧基1-乙基]•吡咯啶，揭示於U.S. patent 3,822,287 (此揭不在此倂入參考文獻）。列密羅西分（1 e v ο 1· m e 1 ο X i f e n e) 亦是較佳的動情激素促動劑/拮抗劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是碘西分（idoxifene) :吡咯啶，l-[-[4[[l-(4-碘基苯基）-2-苯基-1-丁烯基卜苯氧 基]-乙基]，揭示於U.S· patent 4,839，155 (此揭示在此倂 入參考文獻）。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是6-(4-羥基-苯基 )-5-[4-(2-哌嗶啶-1-基-乙氧基）-苄基-萘基-2-醇則揭示於 U.S· pat. no. 5,484,795，在此倂入參考文獻。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是{4-[2-(2-重氮-二 '本紙張尺_度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 297公釐) •122- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ [ 2 · 2 · 1 ]庚-2 ·基）-乙與基]•本基丨-[6 -邀基-2 - (4 -經其苯其 )-本並[b]噻吩基-3-基]-甲j：完酮及其製備方法在輝瑞公司（
Pfizer Inc.)的 PCT 公佈 no. W0 9 5/1 0513 中有所揭示。 另一較佳的動情激素促動劑/拮抗劑是GW5 63 8 : 3 -[4_ (1，2 一本基-丁 -1-燒基）-本基]-丙傭酸；參見於Wilson，Τ.Μ. 等人發表之 Endrocrinology 1 997，138，9，3901 -39 1 1。 | 其他較佳的動情激素促動劑/拮抗劑包括U.S. patent no. 5,552,4 1 2揭示之化合物，此揭示在此倂入參考文獻。最 佳的化合物爲： 順_6-(心氟基-苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶基-1 -基-乙氧基）苯 基]-5,6,7,8-四氫萘基-2-醇； (-)順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶基-1 -基·乙氧基卜苯基]- 5.6.7.8- 四氫萘基-2-醇； 順-6-苯基·5-[4-(2·吼咯啶基-1 -基-乙氧基）苯基]- 5.6.7.8- 四氫萘基-2-醇； t 順- Μ65-吼咯啶基乙氧基- 3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫萘基； i -(4’-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4 氟基苯基）-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫基異D奎啉基； 丨瞋-6-(4-羥基苯基）-5-[4-(2-哌嗶啶基-1 -基·乙氧基）-苯 基卜5,6,7,8-四氫萘基-2-醇； 1 -(4^吡略啶基醇乙氧基苯基）-2-苯基-6-羥基-1，2,3,4- 四氫基異咱啉基。 其他之動情激素促動劑/拮抗劑描述於U.S· patent 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） ---------批衣----Ί---1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -123 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 五、發明説明（12)| 4，133,814 (此揭示在此倂入參考文獻）。U.S. patent 4，133,814揭示2-苯基-3-芳醯基-苯並噻吩及2-苯基-3-芳 醯基-苯並噻吩-1 -氧衍生物。 熟於此技藝之專業人士亦會認知其他骨骼同化劑（骨質 增強劑）可以和本發明之化合物共同使用。骨質增強劑是 一種增強骨質至大於骨折閥値水準的化合物（參見World Health Organization Study World Health Organization, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Sueening for Postmenopausal Osteoporosis (1994) ° Report of a WHO Study Group. World Health Organization T e c h n i c a 1 S e l. i e s 8 4 3 ") o 任何前列腺素或前列腺素促動劑/拮抗劑可作爲本發明 之第二種化合物（包括使用本發明兩種不同之式I化合物） 。熟於此技藝之專業人士亦會認知IGF-1 (含或不含IGF結 合蛋白質3)、氟化鈉、副甲狀腺荷爾蒙（PTH)、活性片段 之副甲狀腺荷爾蒙、生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促泌素亦可 使用。下文將會詳細介紹本發明之第二種化合物之實施例 〇 任何前列腺素均可作爲本發明之第二種化合物。前列 腺素指用於治療骨質疏鬆之天然前列腺素PGD1、PGD2、 PGE2、PGE1及PGF2之類似化合物。此類化合物能和前 列腺素受體結合。此結合能經熟於此技藝之專業人士依據 標準測定（例如：參見A n S . e t a 1., C1 ο n i n g a n d Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） " ~ -124 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（ E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1 993，1 97( 1 ) : 263-270)方法測量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前列腺素是以前列腺酸爲底質的環狀化合物。基本前 列腺素的碳原子數目是自羧基碳原子開始逐次數，經過環 戊環再數到鄰接支鏈上的終端碳原子數目。鄰接支鏈通常 是反向定位。在環戊基部位C-9上帶有酮基即象徵著E族 |前列腺素，而PGE2在上含有反向不飽和雙鍵和在 C5-C6部位上含有順向雙鍵。 各種前列腺素描述如下，然而其他之前列腺素亦爲熟 於此技藝之專業人士所熟知。前列腺素之實施例揭示於 U.S. patent nos. 4，171，331 及 3,927，197 (此揭示在此倂入 參考文獻）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Norrdin e t al.戶斤著，The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, (Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41，1 39- 1 5 0，1990)是有關骨骼同化的前列腺素的評 t 論文章。Jee 及 Ma 所著，The in Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone. (Bone，21 : 297-304)是有關前列腺 素之骨骼同化作用最近的評論文章。 任何前列腺素促動劑/诘抗劑均可作爲本發明之第二種 化合物。前列腺素促動齊彳/拮抗劑指結合前列腺素受體的 化合物（例如：J · W · R e g a n e t a 1 ·，C1 〇 11 i n g 〇 f a N 〇 v e 1 Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharma cology，46 : 2 1 3-220，1 994.)及模仿活體前列腺素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -125- 1242560 A7 ________B7 五、發明説明（12^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 作用之化合物（例如：刺激骨骼形成並增加骨質及強度）。 此作用可經熟於此技藝之專業人士依據標準測定（參見 E r i k s e η E . F. e t a 1., Bone H i s t o m o r p h o m e t r y , Raven Press, New York, 1994, pages 1-74;Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X- Ray Absorptiometry In Animals，In v. Radiol·，1996，31(1) : 5b62;Wahner H.W. and Fogelman I·， The Evaluation of Osteoporosis ·· Dual-Energy X- Ray Absorptiometry in Clinical Practice” Martin Dunitz Ltd., London 1 994, pages 1 -296)方法測量。各種此類化合物將 會描述如下，然而熟於此技藝之專業人士亦會認知其他的 前列腺素促動劑/拮抗劑。前列腺素促動劑/拮抗劑的實施 例將揭示如下。 一般公認U · S . p a t · η 〇. 3，9 3 2，3 8 9 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示2-去羧- 2-(四唑基-5-基）-11-去氧-15-取代基-ω -戊酮前列腺素具骨骼形成之活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般公認U.S· pat. no· 4,0 1 8,892 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示16-芳香族羥基_13，14-二氫-PGE2p-聯苯基酯 類具骨骼形成之活性。 一般公認U.S. pat. no. 4,2 1 9,483 (此揭示在此倂入參考 文獻）揭示2,3,6-取代基-4-吡喃酮具骨骼形成之活性。 一般公認U · S . p a t · η 〇 · 4，1 3 2，8 4 7 (此揭示在此倂入參考 文獻）·揭示2,3,6-取代基-4-吡喃酮具骨骼形成之活性。 U.S. pat· no· 4,000,309 (此揭示在此倂入參考文獻）揭 示16-芳香族羥基-13，14-二氫-PGE 2 p-聯苯基酯類具骨骼 ~本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公楚） ' ' -126- 1242560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _B7五、發明説明（12& 形成之活性。 U.S. pat· no. 3,982,016 (此揭示在此倂入參考文獻）揭 不16-¾*香族經基-13，14-一氫-PGE2 P -聯苯基酯類具骨豁 形成之活性。 U · S · p a t · η 〇 _ 4，6 2 1，1 0 0 (此揭示在此倂入參考文獻）揭 示取代的環戊烷具骨骼形成之活性。 | U.S. pat· no. 5,216，183 (此揭示在此倂入參考文獻）揭 示環戊酮具骨骼形成之活性。 本發明可用氟化鈉作爲第二種化合物。氟化鈉指所有 型式的氟化鈉（例如：慢速釋放之氟化鈉、長效釋放之氟 化鈉）。長效釋放之氟化鈉揭示於U.S. pat. no. 4,904,478 ，此揭示在此倂入參考文獻。氟化鈉之活性可輕易的被熟 於此技藝之專業人士依據生物的程序測量（例如：參見 Eriksen E.F. et al·，Bone Histomorphometry，Raven Press, ^ New York, 1994, pages l-74;Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996,31 (1) : 50a62;Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluaffon of Osteoporosis ·· Dual Energy X - A b s o r p t i o m e t r y in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994， pages 1-296) o 任何副甲狀腺荷爾蒙（PTH)均可作爲本發明之第二種化 合物。副甲狀腺荷爾蒙指副甲狀腺荷爾蒙、片段或其代謝 物及其構造的類似物能刺激骨骼形成及增加骨質。亦包括 副甲狀腺荷爾蒙相關的胜肽及活性片段和副甲狀腺相關的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -一口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -127- 1242560 A7 __ B7 五、發明説明（12^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胜肽的類似物，參見WO 94/0 1460。此功能之活性能輕易 的被熟於此技藝之專業人士依據標準方法測定（例如：參 見 Eriksen E.F. et al.，Bone Histomorphomebry，Raven Press, New York, 1994, pages l-74;Grier S.J. et. aL, The Use of Dual-Energy X- Ray Absorptiometry In Animals, Inv.
Radiol., 1 996，31(1) ： 5062;Wahner H.W. and Fogelman I·，
The Evaluation of Osteoporosis : Dual Energy X -Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., L ο n d ο n 1 9 9 4，p a g e s 1 2 9 6)。各種此類之化合物描述於下， 然而其他副甲狀腺荷爾蒙亦爲熟於此技藝之專業人士所熟 知。副甲狀腺荷爾蒙之實施例揭示如下。 "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis ", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1) ： 199-203. "PTH l-34Tr eat men t of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy ： Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1 :162170 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任何生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促泌素均可作爲本發明 之第二種化合物。生長荷爾蒙促泌素指能刺激生長荷爾 蒙釋放之化合物或摸仿生長荷爾蒙作用之化合物（例如： 增加骨骼形成以增加骨質）。此作用能輕易的被熟於此技 藝之專業人‘ 士依據標準方法測量。各種此類之化合物包括 於下列之PCT專利申請案：W0 95/1 4666;W0 95/ 13069 ; W〇 94/1 9367; WO 94/1 3696;及 W0 95/343 1 1。然而其他的 生長荷爾蒙或生長荷爾蒙促泌素亦爲熟於此技藝之專業人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -128- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12^ 士所熟知。 最佳的生長荷爾蒙促泌素是N-[1(R)-[1，2·二氫-1 -甲院 磺醯基螺[3H-吲哚-3，4’-哌嗶啶基]-1’-基）羰基]-2-(苯基甲 氧基）乙基]-2-胺基-2-甲基丙醯胺：MK477. 其他較佳的生長荷爾蒙促分泌素包括 2-胺基- N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-酮基- 2,3,3a，4,6,7-|己氫吡唑-[4,3-c]吡啶-5-基）-l-(R)-苄氧基甲基-2-酮基-乙 基]-異丁醯胺或其L-酒石酸鹽類； 2 -月女基-N{ 1 -(R)-卡氧基甲基- 2- [3a-(R)-(4-M基-节基）_ 2 -甲基-3-酮基-2,3,3a，4,6,7 -己氫 D比 D坐· [4,3-c]批 B定-5-基]-2-酮基·乙基卜異丁醯胺；及 2-胺基4-[2-(3&-(11)-节基-3-酮基-2,3,33,4,6,7-己氫口比 唑-[4,3c]吡啶-5-基）-(R)苄氧基甲基-2-酮基-乙基]-異丁醯 胺。 | 2 -胺基- N{1 -(2,4-二氟基-苄氧基甲基）_2-酮基-2-[3-酮 基- 3a-吡啶-2-基甲基- 2-(2,2,2-三氟基-乙基）-2,3,3a，4,6,7-己氫吡唑[4，3 - c ]吼啶-5 -基]乙基卜甲基-丙醯胺 某些適用於製備本文所提到的化合物的製備方法可會g 需要利用遠端官能基（例如：式I前驅體中的一級胺，二級 胺，竣基）來保護。此種保護的必要性視遠端官能基的性質 及製備方法的條件而異。此種保護的必要性可由熟於此技 藝之人士來判斷。此種保護/去保護反應的使用方法也由 熟於此技藝之人士來判斷。關於保護基之使用及其說明請 爹考 T.W· Gieene，Protecbe Groups inorganic Synthesis, 裝 ； 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） -129- 1242560 A7 __________B7 五、發明説明（12>
John Wiley & Sons，New York，1991。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 供上述化合物使用的起始反應物和試劑也可輕易的由 市面購得，或可由熟於此技藝之專業人士用傳統的有機合 成方法合成。例如，許多文中使用的化合物與天然化合物 有關或是由天然化合物衍生而來，這些化合物具有許多科 學上的意義及商業價値，也因此許多這些化合物可爲市售 產品或在文獻中提出，或易於用文獻中的方法由其它常見 的物質製備而成。此類化合物包括，例如，前列腺素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 某些本發明之化合物具不對稱碳原子因此有鏡像異構 物或非鏡像異構物。非鏡像異構物的混合物可利用其物理 化學性質的不同，運用己知的方法將其分成個別的非鏡像 異構物，例如：使用層析術及/或分餾結晶。鏡像異構物 的分離方法，是將鏡像異構物的混合物與光學活性化合物 (例如：酒精）互相反應而適當的轉化成非鏡像異構物的 混合物，再將非鏡像異構物分離，並將各非鏡像異構物轉 化成（例如：水解）對應的純鏡像異構物。所有的異構物， 包括非鏡像異構物、鏡像異構物及其混合物均屬於本發明 之範疇。同時，本發明的某些化合物爲阿托品異構物（ atropisomer )(例如：經取代的二芳族烴），也視作爲本發 明的一部份。 發明許多化合物是酸性的，且能和藥學可接受的陽離 子形成鹽類。某些本發明之化合物是鹼性的，且能和藥學 可接受的陰離子形成鹽類。所有的鹽類均在本發明範圍之 內，並且能用傳統的方法製備。例如，僅須使酸性及鹼性 i紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS) A4規格（210X29*7公~ -130- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 12( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的物品接觸便可製備而成，一般是使用化學計量的比例， 只要適切，可在水溶液、非水溶液或部份水溶液的介質中 進行。這些鹽類可以用非溶劑加以過濾、沉澱而回收，再 用溶劑過濾、溶劑蒸發，若是水溶液，可用冷凍乾燥法，視 情況需要而定。 此外，本發明化合物所形成的水合物或水解物也屬於 本發明之範疇。 本發明之化合物均適用在促進哺乳動物的骨骼形成及 提高骨質的治療用途，尤其適於人類。由於骨骼的形成和 骨質疏鬆的發展及骨骼相關疾病的有非常密切的關連性， 因此這些化合物憑藉著其對骨骼的作用，可預防、抑制及 /或逆轉骨質疏鬆。 本發明之化合物的應用可作爲治療哺乳動物（例如：人 類，尤其是女性）身上常見的低骨質（例如：骨質疏鬆）病症 的藥劑，本發明化合物之活性成效可用傳統測定方法展示 ，如：活體測定、受體或結合測定、環AMP測定及骨折 傷瘉測定（所有測定將敘述如下）。活體測定（可由熟於此 技藝之人士作適當的改良）可測定其它同化劑及本發明前 列腺素促動劑之活性。尤其是動情激素促動劑/拮抗劑的 測定方法可測定動情激素促動劑/拮抗劑之活性及其它抗 骨質耗損劑（可由熟於此技藝之人士作適當的改良）。下列 之組合及一系列治療方法可說明並展示文中所提的同化劑 (例如·本發明之化合物）及抗骨質耗損劑（例如：動情激 素促動劑/拮抗劑）的應用。這些測定可針對於本發明之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -131 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7_五、發明説明（12^ 合物（或其它文中提及的同化劑及抗骨質耗損劑）彼此之間 的活性及與其它化合物之活性提供比較。這些比較結果有 助於決定在治療此類疾病時施用在哺乳類動物（包括人類） 身上的劑量。 同化劑之活體測定 骨骼同化劑刺激骨骼形成及增加骨質之活性可用完整 的雄性或雌性老鼠、缺乏性荷爾蒙之雄性（切除睾九）或雌 性（切除卵巢）老鼠加以測試。 本硏究中可以用不同年齡（例如3個月大）的雄性或 雌性老鼠。老鼠可以是完整的或經過去勢（切除卵巢或切 除睪九），並皮下注射或強迫餵食不同劑量（例如：1，3,或 10 mg/kg/day)之前列腺素促動劑30天。於去勢的老鼠， 治療自手術後隔天開始（爲了防止骨骼流失）或骨骼已經流 失時開始（爲了恢復骨質）。發究其間，所有的老鼠均可自 由飮水及攝食商用固體飼料（Teklad Rodent Diet #8064， Hadan Teklad，Madison，Wl)，該飼料含 1.46% 之鈣、 0.99%之磷及4.96IU/g之Vit.D3。所有老鼠於犧牲前12 及2天皮下注射10 mg/kg之鈣辛（calcein)。犧牲老鼠，測 量以下各種現象= 測量股骨礦物質= 各隻老鼠在屍體解剖時取下右股骨並用配備"Regional High解析度掃描M軟體（Hologic Inc.，Waltham，ΜΑ)的雙能 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -132- 1242560 A7 B7 五、發明説明（
13C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X-光吸收光譜儀（DXA，QDR 1000/w，Hologic Inc.，Waltham， ΜA)掃瞄。掃瞄視野大小是5.08 x 1,902 cm、解析度是 0.0254 X 0.0127 cm 而掃瞄速度是 7.25 mm/second。掃瞄分 析整個股骨（WF)、股骨末梢的幹骺端（DFM)、股骨的骨架（ FS)、及股骨近端（PF)的掃瞄影像及測定骨骼面積、骨骼 礦物質含量（BMC)、及骨骼礦物質密度（BMD)。 I 脛骨組織形態的分析： 屍體解剖時取下右脛骨是，去除肌肉並切成三段。將 近端脛骨及脛骨骨架固定在70%之乙醇，用逐漸昇高的乙 醇濃度脫水，用丙酮脫脂，然後包埋在甲基甲基丙烯酸酯 (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY) ° 近端脛骨的幹骺端用Reichert-Jung Poly cut S切片機切 成4及10// m厚度之正切面切片。4// m之切片用改良的 I梅氏三色（Masson’s Trie hr 〇 me)染色法染色而1〇//m之切片 則未染色。各老鼠用一個4 // m及一個1 〇 m的切片作網 狀骨骼的組形態測定。 脛骨骨架用ReicheiUung Polycut S切片機切成1〇 um 厚度之橫切面切片。此切片用來作皮質骨骼的組織形態的 分析。 網狀骨豁的組形態測__定:使用B i 〇 q u a n t〇S / 2組形態測定 系統（R&M biometrics，Inc·，Nashville，TN)作爲靜態及動態 組織形態的測量，該測量從近端脛骨的幹髓端介於1.2至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ： 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -133- A7 1242560 B7 __ 五、發明説明（13)| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.6 mm遠處之第二骨鬆質起’至生長骨骺板的接合處。 須要去除脛骨幹骺端起始的1.2 mm地區’才能使測量限 於第二骨鬆質。用此4 // m之切片測定相關的骨豁體積、 骨骼構造、及骨骼耗損指數’而用1 0 ^ m之切片測定相 關的骨骼形成及骨骼轉換率之指數。 I) 測暈分析相關的小樑骨骼體積及構造：(1 )總骨骺面積（
T V，m m 2) ··骨骺面積介於1.2至3 · 6 m m端至生長骨骺板 的接合處。（2)小樑骨骼面積（BV，mm2) : TV內小樑骨總 面積。（3)小樑骨周長（BS，mm):小樑骨周圍的總周長。（4) 小樑骨體積（BV/TV，％) : BV / TV X 100。（5)小樑骨數目（ TBN， #/mm) : 1 · 199 / 2 X BS / TV。（6)小樑骨厚度（TBT ，// m) : (2000 / 1. 1 99) X (BV / BS)。（7)小樑骨間距（ TBS，μ m) ： (2000 x 1 · 199) x (TV - BV)。 II) 測量分析相關的骨骼耗指：(1 )破骨細胞數目（OCN，#) :總幹骺端區域之破骨細胞總數目。（2)破骨細胞周長 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (〇CP，mm):含破骨細胞之小樑骨周長。(3)破骨細胞數目 /mm (〇CN/mm，#/mm):〇CN / BS。（4)破骨細胞周長百分 比（％〇CP，％):〇CP / BS X 100。 III) 測量及計算相關的骨骼形成及轉換率：(1)單·鈣辛（ calcein)標記的周長（SLS，mm):小樑周長標記單鈣辛（ calcein)標記物之總長。（2)雙-鈣辛（calcein)標記的周長 本紙張尺度適用不國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -134- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (DLS， mm):小才梁周長標言己雙15辛（calcein)標言己物之總長 。（3)標記間的寬度（ILW，pm):介於兩個鈣辛（calcein)標 記物間之平均距離。（4)礦化周長百分比（PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00°(5)礦物質累積速率（MAR，// m /day) : ILW /標記物區間。（6)骨骼形成速率/表面參數 (BFR/BS, β m2/d/ ji m) ： (SLS/2 + DLS) x MAR / BS。（7)骨 骼轉換率（BTR，％/y) : (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100。 皮質的骨骼組形態測定：使用Bioquant OS/2組形態測定 系統（R&M biometrics，Inc·，Nashville，TN)作爲靜態及動態 組織形態的測量脛骨骨架皮質的骨骼。測量總組織面積、 骨髓腔面積、骨膜的周長、內皮質的周長、單標記的周長 、雙標記的周長、及骨膜及內皮質的表面標記間的寬度、 及計算皮質的骨骼面積（總組織面積-骨髓腔面積）、皮質 的骨骼面積百分比（皮質的面積/總組織面積X 100)、骨髓 腔面積百分比（骨髓腔面積/總組織面積X 100)、骨膜及內 皮質標記的周長百分比[(單標記的周長/2 +雙標記的周長） /總周長X 100]、礦物質累積速率（標記間的寬度/區間）、 及骨骼形成速率[礦物質累積速率X [(單標記的周長/2 +雙 標記的周長）/總周長]。 統計 統計計算使用StatView 4.0套裝軟體（Abacus Concepts, Inc·，Berkeley，C A)。用變方分析（AN OVA)及後續之 裝 ； 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -135- 1242560 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（13\ Fisher's PLSD比較族群間之差異。 於穩定的過度表達人類重組EP2及EP4夸體之293 -Sj田胞 株中測定上昇之cAMP ••含有完整的開放編閱架構之人類 EP2及EP4受體cDNA是用反轉錄酶連鎖反應放大產生， 該反應中使用之寡核苷酸引子是根據發表的序列設計（1，2) 而RNA模板是來自人類的腎臟原細胞（EP2)或人類的肺原 細胞（EP4)。放大之cDNA選殖入多選殖位點之PCDNA3 (Invitrogen)質體並用此質體經鈣磷酸鹽離子共同沈澱法轉 型293-S人類的胚胎腎臟細胞。選擇抗G418的細胞株進 行專一性的[3-H] PGE2結合測試。轉型的細胞中具有高度 專一性的[3-H]PGE2結合者則進一步的進行史克圖 (scatchard)分析以測定其對PGE2結合之Bnm及Kds。化 合物篩選的細胞株每個細胞大約有33 8,400個受體，對 PGE2 (EP2)之Kd = 12 nM，每個細胞及大約有256,400個 受體，對PGE2 (EP4)之Kd = 2·9 nM。親代之293 -S細胞 中此二受體之持續表達量則可忽略。細胞培養在RPMI培 養液，添加胎牛血淸（10%之最終濃度）及G418 (700 ug/ml 之最終濃度）。293-S/EP2及293-S/EP4細胞株對cAMP之 反應時每盤培養細胞中加入1 ml之不含Ca + +及Mg + +之 PBS，猛烈搖動後分離細胞與底部的接觸，加入不含血淸 的RPMI後細胞之最終濃度爲1 X 106 cells/ml，加入3-異 丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX)使其最終濃度爲ImM。每1 ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210XM7公ϋ ~ ~~ -136 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（13)4 之細胞懸浮液立即分裝入2 ml含螺旋蓋之微量離心管在 37。(：、5% C〇2、95%相對濕度下不加蓋反應10分鐘。 細胞中加入測試化合物，該化合物加入細胞後作1 : 100 之稀釋使DMSO或乙醇之濃度爲1 %。加入化合物後立即 加蓋、上下混合兩次、在3 7 °C下反應12分鐘。樣品在 1 0 0 °C下反應1 0分鐘後溶解細胞、用冰冷卻5分鐘。在 φ 1 000 X g下離心沈澱5分鐘移除細胞破片，將澄淸的細 胞溶解產物移至新試管。cAMP的濃度之測量是用CAMP RIA測定緩衝溶液1 : 1 〇稀釋澄淸的細胞溶解產物後，用 商用的cAMP放射免疫測定工具組（NEK-033，NEN/DuPont) 加以測定。典型的測試中，每組細胞用6-8個濃度的化合 物測試一個對數單位的增加量。EC 5 〇的計算是用 Hewlett Packard 32SII手提計算機，用線性回歸分析劑量 反應曲線的線性部份得之。 參考文獻： 1. Regan, J.W. Bailey, T.J. Pepper 1, D.J. Pierce, K.L. Bogardus,A.M. Donello, J.E. Fairbaim, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. and Gil, D.W. 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmac 1 ogica 11 y Defined EP2 Subtype. Mol.. Phammacology 46 : 2 1 3- 220. > 2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metiers, K.? and Adam, M. 1994 Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Pro sta glad in ---------辦衣----Μ--IT------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -137- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（13^ E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. V〇l 269, 16 : 11873-11877. 前列腺素E2夸體結合之測定 細胞膜之製備:所有的實驗均在4°C下進行。收集轉型之 細胞中表達前列腺素E2第一型受體（EP1)、第二型（EP2) 、第三型（EP3)或第四型（EP4)受體的細胞並將每兩百萬個 細胞懸浮於每ml之緩衝溶液A [50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 、10 mM MgC12、1 mM EDTA、1 mM 皮法布胜肽（Pefabloc 胜肽，Sigma，St. Louis，M〇）、10 uM磷波密動胜肽（ Phosporamidon 胜肽，Sigma，St. Louis，M〇）、1 uM 胃蛋白 抑制素胜肽（Sigma, St. Louis，M〇）、10 uM彈性硬蛋白膽（ Sigma，St. Louis，M〇）、100 uM 抑痛胜肽（Sigma，St. Louis, M〇）]。用 Branson 音波產生器（Model #250, Branson U11 r a s ο n i c s C o r p ο ι· a t i ο n，D a n b in· y，C T)之超音波破細胞（1 5 秒x 2)。未破碎的細胞及細胞碎片在100 x g下離心10 min去除。在45,000 xg下離心30分鐘收集細胞膜。沈澱 的細胞膜再懸浮成每ml含3-10 mg蛋白質，蛋白質濃度 之測量是依據B r a d f ο 1· d的方法[參見B r a d f ο 1· d，Μ.，A n a 1. Biochem.，72, 248 ( 1 976)]。再懸浮的細胞膜使用前保存 於-8(TC。 結合測定:冷凍的細胞膜製備融解後稀釋成每ml緩衝溶 液含1 mg蛋白質之濃度。一份體積之細胞膜製備物和 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 批衣 ^IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -138- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13^ 0.05份體積的待測化合物或緩衝溶液及一份體積之3 nM 3 Η 前列腺素 E 2 ( # T R K 4 3 1，A m e ι· s h a m，Α ι· 1 i n g t ο η H e i g h t s， IL)之緩衝溶液A混合。混合物（總體積205 // L)在25 t下 反應1小時。經GF/C玻璃纖維濾器（#1 205-401，Wallac， Gaithersburg，MD )用 Tom tec ha rv 酯（Model Mach 11/96， T o m t e c，〇l· a n g e，C T)過濾回收細胞膜。細胞膜上結合的3 H -|前列腺素E2被濾膜吸附、緩衝溶液及未結合之3H-前列 腺素E2則通過濾膜廢棄。各樣品用3 ml 2[50mMTris-HCl(pH 7·4)、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA]淸洗三次。濾 膜在微波爐下加熱乾燥。爲了測定濾膜上結合3H-前列腺 素之含量·，將乾燥之濾膜置於含閃爍液之塑膠袋中並用 LKB 1205/3 板計讀器計讀（Wallac，Gaithersburg, MD)。 IC 5 α是指使50%專一結合3H-前列腺素E2的待測化合物 之濃度測量。
I 骨折傷瘉之測定 全身治療後骨折傷瘉功效之測定 骨折的技術:將三個月大的Sprage-Dawley老鼠用氯胺酮 麻醉。在其右脛骨或股骨近端部份前面正中切開一個1 cm之切口。以下將描述脛骨的手術技術。在靠近脛骨隆 起遠端4 mm處及前方隆起中間2 mm處鑽一個1 mm的洞 ，切口貫穿整個骨骼。髓質內打入一個0.8 mm的不銹鋼 管（最大負載36.3 N，最大硬度61.8 N/mm，與骨骼相同之 測試條件）。沒有挖通骨髓腔。在脛骨與腓骨的接合處上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 批衣 ^ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -139- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7五、發明説明（13> 方用特殊設計的鑷子及鈍口鉗子以三點彎曲法產生2 mm 的標準封閉骨折。爲了將軟組織的損壞減至最小，儘量不 要破壤骨折處。皮膚用尼龍纖維縫合。手術在無菌狀態下 進行。打入鋼釘後立刻拍下骨折的放射照片，排除特定骨 幹區外有骨折或鋼釘異位之實驗動物。其餘的動物每1 〇 -1 2隻隨機分成一組進行骨折瘉合之測試。第一組每日接 受1 ml/老鼠強飼之載體（水：100%酒精二95 : 5)，其他 各組每日接受強飼0.01至100 mg/kg/day之測試化合物 (1 ml/老鼠），爲期10、20、40及80天。 於第10、20、40及80天，各組之10 - 12老鼠用酮胺 麻醉並進行放血驗屍。解剖移除脛骨與腓骨並去除軟組織 。來自每組5-6隻老鼠之骨骼存於70%之乙醇進行組織 分析，每組其他5 - 6隻老鼠之骨骼存於林格氏（Ringer’s) 溶液（ + 4t，pH 7.4)進行放射照射及生物的機械測試 。 組織的分析:骨折的骨骼組織分析方法先前巳被 Mosekilde 和 Bak 發表（參見 The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rat : A Histological Descripbon. Bone，14 : 1 9-27,1 99 3)。簡言之，從骨折位點 沿骨折線鋸開8 cm，包埋入未去除鈣質的甲基甲丙烯酸 酉旨，用Reichert-Jung Polysut切片機切成8// η]厚之正切 面。用梅氏三色（MassoivTi.ichi.ome)染色法對中-正切面（包 括脛骨及腓骨）染色以觀察治療或不治療的狀況下細胞及 組織對傷瘉的反應。希氏紅（Sn.ins red)染色的切片則是用 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -140- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（13^ 來顯式癒合構造及區別骨折位置之網狀的骨骼及板狀的骨 豁。接者進行以下之測量：（丨）骨折裂口 —測量骨折位置 皮質骨豁端之間的最短距離、（2)瘉合長度及直徑、（3)瘉 合區域之總骨骼體積、（4)瘉合區域內單位組織面積的骨 豁組織、（5)瘉合之纖維組織、（6)瘉合之軟骨面積。 φ Ut,機械的计：生物機械分析的方法先前巳被Bak及 Andieassen 發表（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rat· Calc if Tissue Int 45 : 292-297,1989)。簡言之，在 進行生物機械測試前先照所有骨折的放射圖。用三或四點 彎曲程序進行破壤分祈骨折傷瘉的性質。測定最大負載、 硬度、最大負載之能量、最大負載之偏斜、及最大的應力 〇 局部治療後之骨析傷瘉功效之測宏 φ置的技術:本硏究用大約兩歲大的雌性或雄性小獵犬進 行。緩慢持續的三點彎曲負載產生橫向放射的骨折，如描 述於 Lenehan et al.之報告（參見 Lenehan，Τ· M·; Balligand， Μ·; Nunamakei·，D.M.; Wood，F.E. : Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop Res 3 ： 499-507; 1 985) 。骨折位置用線拉過以確定骨骼在解剖上完全斷裂。然後 在骨折位置局部用緩慢釋放之藥片或用Alze微幫浦打入 前列腺素促動劑1 0、1 5、或20週，緩慢的得到釋放之化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ； 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -141 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（d 組織的分析:骨折的骨豁組織分析方法先前巳被P e t e r et al.(參見 Peter，C.P·; Cook，W.O.; Nun a make l·，D.M.; Provost, Μ. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and Bone remodeling in 己〇28.1.〇1111〇?.1^$.14:74-70，1996)及]\4〇86^^1(^和631:( 參見 The Effects of Groeth H ormοne on Fracture Healing in Rat ·· A Histological Description. Bone，14 : 19-27,1993)發 表。簡言之，從骨折位點沿骨折線鋸開3 cm，包埋入未 去除銘質的甲基甲丙烯酸酯，用Reichert-JungPolysut切 片機切成8//m厚之正切面。用梅氏三色（Masson-Trichrome)染色法對中-正切面（包括脛骨及腓骨）染色以 觀察治療或不治療的狀況下細胞及組織對傷瘉的反應。希 氏紅（Sinus red)染色的切片則是用來顯式瘉合構造及區別 骨折位置之網狀的骨骼及板狀的骨骼。接著進行以下之測 量：（1)骨折裂口-測量骨折位置皮質骨骼端之間的最短 距離、（2)瘉合長度及直徑、（3)瘉合區域之總骨骼體積、 (4)瘉合區域內單位組織面積的骨骼組織、（5)瘉合之纖維 組織、（6)瘉合之軟骨面積。 生物機械的分析：生物機械分析的方法先前巳被Bak and Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rat. Calcif Tissue Int 45 : 292-297,1989)及 Peter et a 1.( Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nun a maker, D.M.; Provost, Μ. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -142 - 1242560 Α7 Β7
14C 五、發明説明（
Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14 : 74-70，1996)發表。簡言之，在進行生物機械測 試前先照所有骨折的放射圖。用三或四點彎曲程序進行破 壤分析骨折傷瘉的性質。測定最大負載、硬度、最大負載 之能量、最大負載之偏斜、及最大的應力。 動情激素促動劑/拮抗劑之治療方法 動情激素促動劑/拮抗劑是一類化合物，該類化合物能 抑制骨骼之轉換率及避免動情激素缺乏誘發的骨骼流失。 切除卵巢老鼠骨骼流失之模式被廣汎的作爲停經後骨骼流 失之模式。用此模式，可測試動情激素促動劑/拮抗劑化 合物在防止骨骼流失及抑制骨骼耗損的功效。 此硏究使用不同年齡（例如五個月大）之Sprague-Dawley雌 性老鼠（Charles River，Wilmington，MA)進行實驗。老鼠在 實驗期間是單獨養在· 20 cm X 32 cm X 20 cm的籠中。所 有的老鼠能自由的攝取飮水及商用固體飼料（Agway ProLab 3000，Ag way County Food, Inc., Syracuse, NY，含 0.97% 鈣、0.85%磷、及 1.05 IU/g 之 Vit.D3)。 一組老鼠（8至10)經控制組手術後用p.〇.餵食載體（10% 乙醇及90%生理食鹽水，1 ml/day)，其餘的老鼠切除兩側 卵巢（0VX)並用載體（p.o.)、17 石雌二醇（Sigma，E8876, E2, 3 0ng/kg，每日皮下注射）、或動情激素促動劑/拮抗劑（例 如：多羅西分（droloxifene)每日用ρ·ο.鶴食5、10、或20 mg/kg)處理一段時間（例如四週）。所有的老鼠在犧牲前均 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-?·<» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -143« 1242560 A7 _B7_ 五、發明説明（14)| (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 皮下注射10 mg/kg之鈣辛（calcein)(氟基發色團基之骨髓 標記物）1 2及2天以進行骨骼組織的動態變化之測定°治 療4週後，犧牲老鼠並進行解剖。測量以下各種現象： 體重之增量:屍體解剖之體重減去手術時之體重。 子宮雷量及茸鉬織學:屍體解剖時移除各老鼠的子宮，立 即稱重。然後將子宮進行組織學測量’例如：子宮橫切組 織面積、基質厚度、及內腔表皮的厚度。 總血淸膽固醇:用心臟穿刺取得血液，在4°C下凝塊後於 2，0 0 0 g離心1 0 m i η。血淸樣品用高效能膽固醇比熱計分 析測定總膽固醇之含量（B 〇 e h 1· i n g e 1· M a η n h e i m B i 〇 c li e m i c a 1 s， Indianapolis, IN) ° 測量股骨礦物質:屍體解剖時取下各老鼠之右股骨，用配 備’，1^21〇1"^11^2111^3〇11113〇113。2 11’’軟體（11〇1〇£1(：111(：·， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Waltham，MA)之雙能X-光吸收光譜儀（DXA，QDR 1〇〇〇/W， Hologic Inc.，Waltham，ΜΑ)掃瞄。掃瞄視野大小是 5.08 X 1.902 cm、解析度是0.0254 X 0.01 27 cm、而掃瞄速度是 7.2 5 mm/second。分析股骨的掃瞄影像及測量骨骼面積、 骨骼礦物質含量（BMC)、及整個股骨（WF)骨骼礦物質密度 (BMD)、遠端股骨的幹骺端（DFM)、股骨的骨架（FS)、及 股骨近端（PF)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0χ297公釐） -144 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [242560 A7 _B7 _ _ 五、發明説明（14$ 沂端脛骨幹骺端網狀骨骼的細織形態分析••屍體解剖時取 下脛骨在，去除肌肉後切成三塊。將近端脛骨固定在7 〇 % 之乙醇、逐次提高乙醇濃度將之脫水、用丙酮脫脂、然後 包埋在甲基甲基丙燒酸酯（E a s t n a η〇1· g a n i c C h e m i c a 1 s， Rochester，NY)中。用 Reichert-Jung Polycut S 切片機將 近端脛骨幹骺端之正切面切成4及10/zm之厚度。各老 B鼠用4 // m及1 0 // m之切片進行網狀的骨骼組形態測定。 4// m之切片用修飾的梅氏三色（Masson’s Tdchrome)染色 法染色而1 0 # m之切片則不染色。 用 Biociuant OS/2 組形態測定系統（R&M biometrics， Inc.，Nashville，TN)進行近端脛骨幹骺端1.2至3.6 mm處 至生長骨骺板接合處間第二骨鬆質的靜態及動態之組織形 態的測量。脛骨幹骺端前面1.2 mm部份之區域須移除以 便將測量限制於第二骨鬆質。4 // m之切片用於測定骨骼 _體積、骨骼構造、及骨骼耗損相關的指數，而1 0 // m之 切片用於測定骨骼形成及骨骼轉換率相關的指數。 I.測量及計算相關的小樑骨體積及構造： 1. 總幹骺端面積（TV，mm2):介於1.2至3.6 mm末梢至 生長骨骺板接合處之幹骺端面積。 2. 小樑骨骼面積（BV，mm2) : TV內小樑骨之總面積。 3. 小樑骨周長（BS，mm):小樑骨之總周長。 4. 小樑骨體積（BV/TV，％) ·· BV / TVx 100。 5. 小樑骨數目（TBN，#/mm) : 1.199/2 X BS / TV。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^----Ί--、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -145 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（14; 6. 小樑骨厚度（TBT，//m):(2000 / 1.199)x(BV/BS)° 7. 小樑骨間距（TBS，// m) : (2000 X 1· 199) X (TV -BV) 〇 τ τ.測量及計算相關的骨豁耗損 1. 破骨細胞數目（0CN，#):總幹®端面積內破骨細胞之 總數目。 2. 破骨細胞周長（0 C P ’ m m):破骨細胞含盖之小操骨周 長。 3. 破骨細胞數目/mm (〇CN/mm，#/mm):〇CN / BS。 4. 破骨細胞周長百分比（％〇CP，％):〇CP / BS X 100。 TTK 量及計算相關的骨骼形成及轉換率 1. 單-錦辛（c a 1 c e i η)標記的周長（S L S，m m):小樑骨周圍 標記鈣辛（calcein)標記物的總長度。 2. 雙-與辛（ca 1 ceiη)標記的周長（DLS，inm):小樑骨周圍 標記雙鈣辛（calcein)標記物的總長度。 3. 標記物間-標記的寬度（ILW，// m):兩個鈣辛（calcein) 標記物間之平均距離。
4. 礦化周長百分比（PMS，％) : (SLS/2 + DLS) / BS X 100。 5. 礦物質累積速率（MAR，// m /day) : ILW /標記物之區 間。 6. 骨骼形成速率/表面參數（BFR/BS，//m2/d//^m): (SLS/2 ϋΓ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I 裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -146- 1242560 A7 B7 14^ 五、發明説明（ + DLS) xMAR/BS 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.骨骼轉換率（BTR，％/y) ·· (SLS/2 + DLS) X MAR / BV X 100 ° 統言十 統計計與使用StatView 4.0套裝軟體（Abacus Concepts， 丨Inc.，Berkeley, C A)。用變方分析（AN OVA)及後續之 Fisher’s PLSD比較族群間之差異。 組合及序列治療之準則 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下準則可被熟於此技藝之專業人士修飾。例如，可 使用完整的雄性或雌性老鼠、性荷爾蒙缺乏之雄性（切除 睪九）或雌性（切除卵巢）老鼠。此外，本硏究中亦可用不 同年齡之雄性或雌性老鼠（例如：1 2個月大）。老鼠可以是 >完整的或去勢的（切除卵巢或切除睾九），且使用同化劑之 治療，例如：用不同劑量之本發明化合物（例如：1，3或6 mg/kg/day)進行某些時間（例如：兩週至兩個月），且用抗 骨質耗損劑作後續治療，例如：用不同劑量之多羅西分 (droloxifene)(例如：1,5，10 mg/kg/day)進行某些時間（例如 :兩週至兩個月），或用不同劑量之同化劑及抗骨質耗損 劑共同治療某些時間（例如：兩週至兩個月）。於去勢的老 鼠，治療自手術後隔天起（爲了預防骨骼流失）或自骨骼流 失發生時起（爲了恢復骨質）。 老鼠用氯胺酮麻醉後犧牲。測定以下各種現象： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐 -147- 1242560 A7 ___ B7 五、發明説明（14^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H量股骨礦物賓:屍體解剖時取下各老鼠之右股骨，用配 備"Regional High Resolubon Scan1·軟體（Hologic Inc.， Waltham, MA)之雙能光吸收光譜儀（DXA，QDR 1〇〇〇/W， Hologic Inc.，Waltham，M A)掃猫。掃猫視野大小是 5.0 8 x 1.902 cm、解析度是0.0254 x 0.0 1 27 cm、而掃瞄速度是 7.25 mm/second。分析股骨的掃瞄影像及測量骨骼面積、 骨骼礦物質含量（BMC)、及整個股骨（WF)骨骼礦物質密度 (BMD)、遠端股骨的幹骺端（DFM)、股骨的骨架（FS)、及 股骨近端（PF)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測量腰椎骨礦物質:用配備"Regional High Resolubo η Scan"軟體（Hologic Inc.，Waltham，ΜΑ)之雙能 x-光吸收光 譜儀（QDR 1000/W，Hologic，Inc·，Waltham，ΜΑ)測量六隻 麻醉的老鼠之整個腰椎（LV1 - 6)的骨骼面積、骨骼礦物質 含量（BMC)、及骨骼礦物質密度（BMD)。老鼠經注射（i.p.) 1 ml/kg之氯胺酮/羅旁（rompun)(比例爲4比3)混合物麻醉 後，將其置於解剖台。掃瞄視野的大小是6 X 1.9 cm、解 析度是0.0254 X 0.0127 cm、而掃猫速度是7·25 mm/ sec。 得到整個腰椎的掃描影像後進行分析。測量骨骼面積（BA) 、及骨骼礦物質含量（BMC)、及各別計算六隻老鼠之整 個腰椎（LV1 - 6)的骨骼礦物質密度。 近端脛骨幹骺端網狀骨骼的組織形熊分析：屍體解剖時取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -148- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（14^ 下脛骨在，去除肌肉後切成三塊。將近端脛骨固定在70% 之乙醇、逐次提高乙醇濃度將之脫水、用丙酮脫脂、然後 包埋在甲基甲基丙烯酸酯（Eastnan Organic Chemicals， Rochester, NY)中。用 Reichert-Jung Polycut S 切片機將 近端脛骨幹骺端之正切面切成4及.1 0 // m之厚度。各老 鼠用4 // m及1 0 // m之切片進行網狀的骨骼組形態測定。 0 4 // m之切片用修飾的梅氏三色（M a s s ο η ’ s T1· i c h r 〇 m e)染色 法染色而1 0 // m之切片則不染色。 用 Bioquant OS/2 組形態測定系統（R&M biometrics， I n c.，N a s h v i 11 e，T N)進行近端脛骨幹髓端1.2至3 · 6 m m處 至生長骨骺板接合處間第二骨鬆質的靜態及動態之組織形 態的測量。脛骨幹骺端前面1.2 mm部份之區域須移除以 便將測量限制於第二骨鬆質。4 // m之切片用於測定骨骼 體積、骨骼構造、及骨骼耗損相關的指數，而10 // m之 φ切片用於測定骨骼形成及骨骼轉換率相關的指數。 I.測暈及計筧相關的小樑骨體積及構造= 1. 總幹骺端面積（TV，mm2):介於1.2至3.6 mm末梢至 生長骨骺板接合處之幹骺端面積。 2. 小樑骨骼面積（BV，mm2) : TV內小樑骨之總面積。 3. 小樑骨周長（BS，mm):小樑骨之總周長。 4. 小樑骨體積（BV/TV，％) : BV / TVx 100。 5·小樑骨數目（TBN，#/mm) : 1.199/2 X BS / TV。 6.小樑骨厚度（TBT，//m):(2000/ 1.199)x(BV/BS)。 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -149- 124256〇 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（14> 7·小樑骨間距（TBS，// m) : (2000 x 1. 199) X (TV -BV)。 I測量及計算相關的骨骼: 1 ·破骨細胞數目（OCN，#):總幹骺端面積內破骨細胞之 總數目。 2·破骨細胞周長（OCP，mm):破骨細胞含蓋之小樑骨周 長。 3·破骨細胞數目/mm (〇CN/mm，#/mm):〇CN / BS。 4·破骨細胞周長百分比（％〇CP，％):〇CP / BS x 100。 III.湖丨量及計算相關的骨骼形成及轉換率： 1. 單-銘辛（c a 1 c e i η)標記的周長（S L S，m m):小樑骨周圍 標記鈣辛（calcein)標記物的總長度。 2. 雙，錦辛（calcein)標記的周長（DLS，mm):小樑骨周圍 標記雙錦辛（c a 1 c e i η)標記物的總長度。 3. 標記物間-標記的寬度（ILW，// m):兩個鈣辛（calcein) 標記物間之平均距離。 4. 礦化周長百分比（PMS，％) : (SLS/2 + DLS) / BS X 100 ° 5. 礦物質累積速率（MAR，// m /day) : ILW /標記物之區 間。 6. 骨骼形成速率/表面參數（BFR/BS，μ m2/d//z m) : (SLS/2 + DLS) xMAR/BS。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210x297公瘦) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ►裝· 訂 ,0 -150 - 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14l 7·骨骼轉換率（BTR，％/y) : (SLS/2 + DLS) X MAR / BV X 100 〇 統計 統計計與使用StatView 4.0套裝軟體（Abacus Concepts， Inc·，Berkeley，C A)。用變方分析（AN〇V A)及後續之 φ Fisher’s PLSD比較族群間之差異。 使用前列腺素受體促動劑恢復腎臟功能 前列腺素促動劑對於腎臟的復原作用是利用PGE2或 前列腺素促動劑對野生型及EP2受體轉型之293S細胞誘 發骨骼形態生成蛋白質7 (BMP-7)表達的能力加以探討。 方法：將293S及EP2 293S細胞生長於DulbecCVs Modified Egale 培養液（DMEM，Gibco，BRL; Gaithersburg， • MD )中。PGE2或前列腺素促動劑處理前一天，將細胞種 入培養皿，其密度爲1.5 X106細胞/10 cm。隔天將細胞 用OptiMEM (Gibco, BRL)淸洗一次，力□入含或不含載體 (DMS〇）、PGE2 (10 -6M)或前歹!1腺素促動劑（1〇·6Μ)之10 ml OptiMEM/培養皿。於8、16及24小時後收集細胞並萃 取RNA。北方墨點分析（20 mg/lane )用32P-標記的BMP-7 探針進行分析。墨點用32P-標記的18S核糖體的RNA探 針校正RNA之用量。觀察結果發現PGE2及前列腺素促動 劑誘發EP2 293 S細胞表達BMP-7和時間有關而親代細胞 則否。因而得知BMP-7於腎臟恢復所伴演之角色以及前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ； 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -151 - 1242560 A7 ___B7 五、發明説明（14^ 列腺素促動劑於293S腎臟細胞誘發BMP-7表達之能力和 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時間及受體專一性有關，故前列腺素促動劑和腎臟之恢復 有關。 使用本發明之化合物可利用任何方法，全身或局部的（ 例如：於骨折、切骨手術、或截肢手術的位置）運送本發 明之化合物。此方法包括：口服、非經腸、十二指腸之路 徑等。一般而言，本發明之化合物是用口服方式服用，但 在病人不適於口服及不能消化藥劑時亦可非經腸服用（例 如：靜脈注射、肌肉注射、皮下注射或髓腔注射）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物或其組合物可局部施用於治療及增進 骨折傷瘉及骨骼切除（例如：骨折或骨骼切除之位置）。本 發明之化合物可用於骨折或骨骼切除之位置，例如：化合 物與適當的溶劑（例如：油狀溶劑例如：花生油）注射入軟 骨生長板或，在手術後可將此化合物於適當的載體（例如 :骨蠟、去礦物質的骨粉、聚合的骨膠、骨骼密封劑等） 中局部施用。此外，局部施用可將化合物溶液或含適當化 合物之載體作表面塗敷、或用在傳統的整形手術植入固體 或丰固體的植入物’例如·達克龍-網線、G 〇 r e _ t e X @、泡 沬膠及凱耳骨（kiel bone)或義體。 本發明之化合物和一種或多種同化劑或上述之骨骼抗 耗損劑於適當的載體中，亦可局部的用於骨折或切骨手術 的位置。 本發明之兩種不同的化合物於治療時，可同時共同使 用或逐次以任意次序使用、或用如上述之式I化合物的單 ί纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(ilOX297公釐） ~ 一 -152- 1242560 A7 B7 五、發明説明（15^ 一藥學組合物及如上述的藥學可接受的載體之化合物一起 使用。 例如，骨骼同化劑可單獨使用或與抗骨質耗損劑一起 使用一週至三年，接著單獨使用抗耗損劑三個月至三年， 可選擇性的重覆此完整的治療循環。此外，此骨·骸同化劑 可單獨使用或與抗骨質耗損劑一起使用三週至三年，此後 Φ病人一直單獨使用此抗骨質耗損劑。例如，在較佳的治療 模式中，如上述之式I化合物每天可治療一次而第二種如 上述之化合物（例如：動情激素促動劑/拮抗劑）每天可有 單一或多重劑量。此外，另一較佳的治療模式中兩種化合 物可逐次使用，其中如上述之式I化合物於一段期間內每 天可使用一次，增強骨質含量使其高於骨折閥値（World Health Organization Study wAssessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal • Osterporosis (1994)。Report of a World Health
Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843 ")然後每日使用單一或多重劑量的第 二種如上述之化合物（例如：動情激素促動劑/拮抗劑）進 行治療。較佳的如上述之第一種化合物每日一次的治療是 用快速遞送的型式，例如口服遞送（例如：長效釋放之遞 送型式最好避免）。 本化合物之用量及治療時間視病人病情之嚴重性而定 ，治療之方法由醫師判斷處方。因此因病人之不同，醫師 可以降低劑量或提高藥劑劑量以達成治療（例如·：增加骨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） — 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >153- 1242560 A7 ^____B7_ 五、發明説明（15)| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 質）效果。在考慮須要治療之程度，醫生必須考慮各種因 素，例如：骨質起始含量、病人之年齡、病歷、及其他疾 病（例如：心血管疾病）。 一般而言本發明之化合物的用量足以增加骨質含量使 其尚於骨折閥値（詳見前述之W ο 1· 1 d H e a 11 h〇r g a n i z a t i ο η Study) o 一般而言上述同化劑之有效劑量介於〇. 00 1至1 00 m g / k g / d a y之間，較佳者介於〇. 〇 1至5 0 m g / k g / d a y之間。 下文中提供各種抗耗損劑之較佳的劑量。 抗骨質耗損劑之用量由骨骼流失抑制劑之活性測定。 此活性由各別化合物之藥學動力學及其抑制骨骼流失最之 大有效抑制劑量測量，例如：以上之所描述（例如：動情 激素促動劑/拮抗劑之測定準則）。 一般而言，抗骨質耗損劑的有效劑量約爲0.001 mg/kg/ day 至大約 2 0 mg/kg/day 〇 一般而言，黃體脂酮的有效劑量約爲〇. 1至1 0 mg/天； 較佳的約爲0.25至5 mg/天。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般而言，測量聚膦酸鹽的有效劑量是用其抑制骨豁 耗損劑之活性依據標準方法測定。 某些聚膦酸鹽之每日治療劑量介於大約0.001 m g / k g / d a y 至大約 2 0 m g / k g / d a y 之間。 一般而言本發明之有效劑量可用於治療，例如用本發 明治療骨骼耗損，本發明之有效劑量的動情激素促動劑/ 拮抗劑是介於0.01至200 mg/kg/day之間，較佳者介於 本紙張尺度適用中國國家標準(TCNS ) A4規格（210X297公f ) ~ ^ -154 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 15ί 〇 · 5 至 1 〇 〇 m g 1 k g / d a y 之間。特別地，多羅西分（d ι· o 1 o x i f e n e)之有效劑量介於0 · 1至 40 mg/kg/day之間，較佳者介於0.1至5 mg/kg/day之間。 特別地，拉羅西分（1· a 1 ο X i f e n e)之有效劑量介於0.1至 1 0 0 ni g / k g / d a y之間，較佳者介於0.1至1 0 m g / k g / d a y之間 o 特別地，多馬西分（t a m o x i f e n)之有效劑量介於0.1至 1 〇〇 mg/kg/day之間，較佳者介於〇. 1至5 mg/kg/day之間 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別地，順-6-(4·氟基-苯基哌嗶啶基-1 -基-乙氧基）苯基]-5,6，7,8-四氫萘基-2-醇； (_)順-6-苯基- 5-[4-(2·吡咯啶基-1 -基·乙氧基）-苯基]- 5.6.7.8- 四氫萘基-2-醇； 順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶基-1 -基-乙氧基）苯基]- 5.6.7.8- 四氫萘基-2-醇； 順- 咯啶基乙氧基-3、吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫萘基； 1 -(4’-吡咯啶乙氧基苯基）-2-(4"-氟基苯基）-6-羥基-1 ，2,3,4-四氫基異喹啉基；順-6 - (4 -羥基苯基）-5 - [ 4 - (2 -哌嗶啶基-1 -基-乙氧基）_苯 基]-5,6,7,8-四氫萘基-2-醇； 1 -(4’-D[t咯啶基醇乙氧基苯基）_2·苯基-6-羥基-1，2,3,4. 四氫基異喹啉基之有效劑量係介於〇. 〇 〇 〇 1至1 〇 〇 mg/kg/day之間，較佳者介於〇.〇〇丨至10 nlg/kg/day之間 、\ut> 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -155- 1242560 A7 ____B7 五、發明説明（15^ ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別地，4 -經基多馬西分（t a m 〇 χ i f e η)之有效劑量介於 0.000 1至100 mglkg/day之間，較佳者介於〇·〇〇ι至1〇 mg/kg/day 之間。 本發明之化合物的給藥型式是一種藥學組合物，通常 內含至少一種本發明之化合物及一種藥學可接受的載體或 稀釋劑。因此，本發明之化合物可以任何傳統的口服、非 經腸、直腸或經皮的劑型個別的或合倂的給藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口服給藥的型式可用溶液、懸浮液、藥片、藥九、膠 囊、粉末等。藥片可含各種賦形劑，例如：檸檬酸鈉、碳 酸錦及磷酸錦，同時並使用各種粉碎劑，例如：源粉（以 馬鈴薯粉或樹薯粉，及某些複合矽酸鹽較佳）、及結合劑 ，例如：聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此 外’如：硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉及滑石粉之類的潤滑劑也 可用在藥片上。軟式.及硬式充塡的明膠膠囊也可使用類似 型式的固體組合物作爲充塡劑；相關於此種用途的材料以 乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇較佳。若欲以水溶性懸浮 液及/或酏劑口服給藥，則本發明之化合物可與各種增甜劑 、調味劑、增色劑、乳化劑及/或懸浮劑，及稀釋劑（如： 乙醇、丙二醇、甘油及以上之各種組合）倂合使用。 若欲作爲非經腸給藥，則可在溶液中使用芝麻油或花 生油或水溶性丙二醇，及對應的水溶性鹽類之無菌水溶液 。此種水溶液可視需要適切的予以緩衝，液態稀釋劑則先 以充足的生理食鹽水或葡萄糖使其具有等滲透壓。這些水 本紙1尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 210X29*7公釐) -156- 1242560 A7 B7 五、發明説明（15么 溶液特別適用於靜脈注射、肌肉注射、皮下注射及腹腔 注射。相關用途所使用的水溶性介質均可由熟於此技藝之 專業人士以習知的標準方法配製。 若作爲經皮給藥（例如··局部給藥）之用，可配製成稀 釋無菌的、水溶性或部份水溶性的水溶液（通常其濃度約 爲0. 1%-5%)，或類似於非經腸水溶液。 φ 各種含有不同活性成分之藥學組合物的製備方法已爲 熟於此技藝之人士所習知，或可按照已揭露的資訊獲知。 有關藥學組合物之製備方法的實例，請參考Remingt〇n，s Phaimaceutical Sdences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.，15th Edition ( 1975)。 本發明的藥學組合物中所含的本發明化合物之含量介 •於〇· 1%-95%之間，以介於1%-70%較佳。無論如何，給藥 組合或配方中所含的本發明化合物的數量對於待治療的病 φ症/疾病（例如：骨骼失調）均爲有效治療量。 因爲本發明的特色係關於分別使用組合的活性成分進 行治療以增強及維持骨質，所以本發明亦關於組合各別的 藥學組成物於工具組的型式。此工具組含兩種各別的組合 物：一種式I的化合物及第二種如上述之化合物。此工具 組包括含此各別組成物的容器，例如：各別的瓶子或各別 的錫箔包裝。典型的工具組包括使用各別組成物的指引。 此工具組對於各別組成物須要用不同劑量型式時（例如： 口服及非經腸服用）特別有利，可以用不同的劑量間隔服 用、或者醫師可視狀況調整各別的組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 桑-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -157- 1242560 A7 _ B7 五、發明説明（15^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此工具組之實施例稱爲透明塑料罩包裝。透明塑料罩 包裝是非常有名的工業包裝並廣汎的用於包裝藥劑之單位 劑量型式（藥片、膠囊等）。透明塑料罩包裝一般由相當硬 的薄片組成覆蓋上透明塑膠材料（較佳者）的箔片。包裝過 程中形成塑膠箔片之凹陷。此凹陷具備包裝之藥片或膠囊 之大小及形狀。藥片或膠囊置於凹陷處後用相當硬的薄片 密封此塑膠箔片形成凹陷處之另一面。結果將藥片或膠囊 密封於箔片及薄片間之凹陷處。薄片較佳的強度是此藥片 或膠囊可用手施壓於凹陷處後移出而開口在凹陷處之薄片 形成。此藥片或膠囊可自該開口移出。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 工具組亦可提供幫助記憶的裝置，例如：位於藥片或 膠囊邊之數目，數目代表當日該服用之藥片或膠囊。另一 .輔助記憶之實施例是日曆卡，例如：以下"第一週，週 一、週二、…等.第二週，週一、週二、..."等。其他各 種輔助記憶裝置亦是顯而易見的。”每日劑量”可以是單一 的藥片或膠囊，或是於特定天數中服用許多的藥片或膠囊 。每日劑量之式I化合物可由一種藥片或膠囊組成而每日 劑量之第二種化合物可由許多藥片或膠囊組成，反之亦然 。輔助記憶裝置應反應此狀況。 本發明之另一特別的具體實施例是一種分藥器，該分 藥器的設計是用來分配每日的用藥劑量。較佳的分藥器含 輔助記憶裝置，能進一步的幫助治療之進行。此輔助記憶 裝置的實施例是一種機械計數器，該計數器能顯式每曰劑 量中應分配的數目。另一輔助記憶裝置的實施例是電池動 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（ 210X 297公釐） -158- 1242560 A7 B7 五、發明説明（15^ 力的微晶片液晶顯式記憶體，或：語音提醒信號，例如， 顯示日期及上次服用之劑量及/或提醒患者下次的服用劑 量° 本發明之化合物一般可單獨使用或彼此合倂使用或與 其他化合物之方便的配方一起使用。以下實施例之配方僅 供說明而非用以限制本發明之範圍。 φ 以下配方中，"活性成分”指本發明化合物之活性成分 〇 配方1 :明膠膠囊 硬式的明膠膠囊用以下之方法製備： 成分 100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性成分 澱粉，NF 澱粉粉末 矽酮液3 5 0厘史 分量（mg/膠囊） 0.25- 0-650 0-50 ----------批衣----Γ--、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇>< 297讀） 159- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 15¾ 藥片的配方甩以下之成分製備 配方2 :藥片 成分 分量（mg/藥片） 活性成分 繊維素，微晶 二氧化矽，燻過 硬酯酸 0.25-100 200-650 10-650 5-15 此組成物混合及壓製成藥片。 此外’含0.25- 1 00 mg活性成分之各藥片之製備如下： 配方3 :藥片 成分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性成分 澱粉 纖維素，微晶 聚乙烯基吡略烷酮（10%之水溶液） 鈉羧甲基纖維素 硬酯酸鎂 滑石粉 分量（mg/藥片） 0.25-100 45 35 4 4.5 0.5 1 翁· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -160- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（15^ 活性成分、澱粉、及纖維素通過U.S.No. 45之網目篩 選及徹底混合。聚乙烯基吡咯烷酮之溶液和上述粉未混合 後通過U.S.No. 14之網目篩選。 如此，產生的顆粒在5(T - 6CTC下乾燥並通過U.S.No. 18之網目篩選。加入預先用U.S.No. 60之網目篩選的羧 甲基鈉澱粉、硬脂酸鎂、及滑石粉，混合後用壓片機壓製 成藥片。 ^ 每5 ml劑量之各懸浮液含0.25- 1 00 mg之活性成分， 其製法如下： 配方4 :懸浮液 ----------私衣----^---訂------ii (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁> 成分 分量（mg/5 ml) 活性成分 0.25- 100 mg 羧甲基纖維素鈉 50 mg 糖漿 1.25 mg 苯甲酸水溶液 0.1 ml 風味劑 q. v. 著色劑 q. v. 加水至 5 ml 活性成分通過U.S.No. 45之網目篩選後和羧甲基鈉纖 維素及糖漿混合形成平滑的糊狀物。加入水攪拌稀釋苯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -161 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 _____ B7______ 五、發明説明（15^ 酸溶液、風味劑、及著色劑。加入足量的水至須要的體積 。氣溶膠溶液是混合以下的成分製備： 配方5 :氣溶膠 成分 分量（重量百分比） 活性成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑（氯基二氟基甲烷） 70 —一 * — — — — — — - — — — — — — — — 一一 一 一一 — 一一一--一 — 一 — _ — 一 _ _ _ 一一一 — 一— — 一一一一 __一 —一一—一一 _ __ 一 活性成分和乙醇混合，此混合物中加入部份的推進劑 22，冷卻至30°C後，移至充塡裝置。餵入不銹鋼容器須 求的量後用剩餘的推進劑稀釋。 然後將容量封口。栓劑之 製備方法如下： 配方6 :栓劑 成分 分量（mg/栓劑） 活性成分 250 飽和的脂肪酸甘油酯 2,000 活性成分通過U.s. No. 60之網目篩選後懸浮於預熱融 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).
-162- 1242560 A7 B7 解之飽和的脂肪酸甘油。混合物倒j Λ 2g容量的栓劑鑄模 後冷卻。 靜脈注射配方之製備方法如下： 配方7 ’·靜脈注射溶液 成分 分量 活性成分 20mg 等張的生理食鹽水 1,000 ml 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述成分之溶液對病人靜脈注射之速率爲大約1 m 1 / m i η 〇 上述之活性成分亦可爲組合之藥劑。 一般實驗步驟 NMR 的記錄係使用 Varian XL-300 (Varian Co.，Palo Alto，Califomia)Bnukeι· AM-300 光譜儀，在約 23〇C 下對質 子用 300 MHz 及對碳用 75.4 mHz (Bn uker Co.，Billerica， Massachusetts)，或用 Varian Unity 400 對質子核用 400 Mhz。化學位移是以距三甲基矽烷的位置降移（downfield) 的百禺分點表不。其峰形則以下列方式表達：s，單峰；d， 雙重峰；t，三重峰，q，四重峰；m，多重峰；bs =寬單峰。互換 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -163- 1242560 A7 B7 五、發明説明（16)| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性共振並未見於其它的NMR實驗中（其中在樣品中加入若 干滴溶於相同溶劑的D20並予以搖晃）。氣壓化學離子化 (APCI)質譜係以 Fisοns P1 aff〇mm II Spec11·〇meter 測得。化 學離子化質譜係以Hewlett-Packard 5989儀器（以”以〖-Packard Co·，Palo Alto, CalHomia)(氨離子化，PBMS)測得 。在表達含氯或溴之離子的強度時其所觀測到的是預期強 度比（對35C1/含27C1的離子而言，約爲3 ·· 1 ;對79Br/含 81 Br的離子而言，是1 : 1)，.且只測量質量較小的離子之 強度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 管柱層析術是在低氮氣壓下的玻璃管柱中用Baker二 氧化矽膠（40// m) (J.T. Baker，Phillipsbui.g，N.J.)或 Silica Gel 60 (EM Sciences，Gibbs town，N.J.)。徑向層析術是用 Chromatron (model 7 924T， Harrison Research)。除非特另！] 申明，所採用的試劑均爲市售產品。作爲反應溶劑的二甲 基甲醯胺，2-丙醇，四氫呋喃及二氯甲烷均爲Aldrich Chemical Company (Milwaukee，Wisconsin)的無水級產品。 微分析則是在Sch warzkopf Microanalytical Laboratory Woodside, NY.操作。"濃縮"和"共蒸發"指的是以水流抽 吸壓用旋轉蒸發器及45°C以下的水浴溫度將溶劑移除。 在”0-20°C "或”0-25°C "下進行的反應是指先將容器在隔離 的冰浴中冷卻，再使其於數小時後回溫至室溫。縮寫 "mm"和M h"分別代表"分鐘"及"小時11。 實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -164- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 Λ7 B7 五、發明説明（16^ 7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :院化反應 乙基-7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚醯酯。 將乙基-7-甲烷磺醯基-胺基-庚醯酯（250 mg，1.0 mmol) 之DMF (2 ml)溶液，在（TC下逐滴加入NaH (48 mg，1.19 mmol，含60%之油）之DMF溶液中。反應在室溫下攪拌45 分鐘’逐滴加入1-漠甲基-4 -丁基-苯（271 mg，1.19 mmol) > 。攪拌反應2 h後在真空中移除DMF。殘餘物用CH2Ch 稀釋，此有機溶液依序用IN HC1 (lx)、水（2)〇、濃鹽水 (lx)淸洗。有機溶液用MgSCh脫水、過濾、及以真空提濃 。產物用徑向層析術（15% Et〇Ac/己烷至40% Et〇Ac/己烷） 純化後得到步驟A之化合物（379 mg)。]Η NMR (400 MHz ，CDCh) 5 7.12-7.30 (m，4H)、4.35 (s，2H)、4.12 (q，2H) 、3.10-3.19 (m，2H)、2.80 (s，3H)、2.60 (t，2H)、2.25 (t， 2H)、1.46- 1.62 (m，7H)、1.18-1 · 39 (m，6H)、0.92 (t，3H); ,MS 415 (M+18)。 步驟B :酯類水解 7-[(4-丁基-苄基）甲烷磺醯基-胺基卜庚酸。 將步驟A化合物（379 mg)之Me〇H (6 ml)溶液，加入 Na〇H (1.0 ml，5N)。反應在室溫下攪拌24 h，並加入 HC1(1 N)溶液酸化。在真空中移除Me〇H，而將殘餘物溶 於CH2C12。此有機溶液依序用HC1(1N，lx)、水（2x)、濃鹽 水（1 X)淸洗。有機溶液用M g S Ο 4脫水、過濾、及以真空提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I---------批衣----^--1T——-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -165- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（16l 濃。產物用徑向層析術（CH2Ch to 6% Me〇H/CH2Cl2 )純化 後得到化合物（356 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.30-7.12 (m，4H) ' 4.35 (s，2H)、3.10-3.19 (m，2H)、2.80 (s，3H)、2.60 (t，2H)、2·31 (t，2H)、1.48- 1.65 (m，7H)、 1.20- 1.40 (m，6H)。 0.97 (t，3H); MS 3 87 (M + 1 8)。 實施例2-44 實施例2-44是用適當的起始反應物、圖一及圖二描 述的方法（除了改變步驟A之反應溫度和時間之外），均類 似實施例1的方法製備。 實施例2 (3-{[(4-丁基-苄基卜甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基-乙酸 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·32-7· 14 (m，5H)、4.32 (s， 2H)、4.29 (s，2H)、3·66 (s，2H)、2·76 (s，3H)、2.60 (t， 2H) ' 1.59 (m，2H)、1.34 (m，2H)、0.93 (t，3H); MS 388 (M + ) o 實施例3 7{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚酸 步驟A :於室溫下反應24 h。1 H NMR (400 MHz， CDCl3)5 7.00 (m，1H)、6.80 (m，2H)、4.12 (t，2H)、3·60 (t，2H)、3.26 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.37 (t，2H)、1.65 (m， 4H)、1.39 (m，4H); MS 412 (M + ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）~一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-166- 1242560 A7 B7 五、發明説明（^ 實施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(2{[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基·胺基卜乙 基）-苯甲酸 NMR (400 MHz，CDCh) 5 8·02 (d，2H)、7.30 (d, 2H) 、7.20 (s，1H)、7.19 (s，2H) ' 6.39 (d，1H)、6.08 (m，1H) 、3.94 (m，2H)、3.50 (t，2H)、3,00 (t，2H)、2·78 (s，3H)
實施例5 7-[甲烷磺醯基- (4-三氟甲基-苄基）-胺基]-庚酸 〗H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.60 (d，2H)、7.48 (d，2H) 、4.41 (s，2H)、3.16 (t，2H) ' 2.87 (s，3H)、2·29 (t，2H)、 1.40-1.61 (m，4H)、1.13-1.33 (m，4H)。 實施例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反-7-[甲烷磺醯基-(3-苯基-烯丙基）-胺基]-庚酸 步驟 A :於 90°C 下反應 24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) ά 7·2-7·4(ιή，5H)、6.59 (d，1H)、6·12 -6.21 (m，1H)、4·0 (d，2H)、3.21 (t，2H)、2.32 (t，2H)、1.55- 1.70 (m, 4H)、 1.27- 1.40 (m, 4H); MS 3 3 8.1 (M + )。 實施例7 反-(4 { [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基}- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -167- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 八7 B7 五、發明説明（16l 丁氧基）-乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 2 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) δ 7.37 (m，2Η)、7.23 (m，1Η)、6.42-6.52 (m，1Η) 、6.15-6.28 (m，1H)、3.96 (m，4H)、3.52 (m，2H)、3.23 (m， 2H)、2.86 (s，3H)、1·55-1·72 (m，4H); MS 411.5 (M+l)。 實施例8 7-{[4-(卜羥基-己基）-苄基]·甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A :於 9(TC 下反應 24 h。Mp 68-70T：;NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.20-7.3 8 (m，4H)、4.62-4.66 (m，1 H) 、4.34 (s，2H)、3.10-3.18 (m，2H)、2·94 (s，1H)、2·83 (s， 3H)、2.17-2.39 (m，3H)、1.10-1.83 (m，16H)、0.80-0.90 ( m， 3H)。 實施例9 7-[曱烷磺醯基- (2’-三氟甲基-聯苯基-4-基甲基）-胺基]-庚 酸 步驟A :於室溫下反應24 h。】H NMR (CDC13 4〇〇 MHz) 5 7.75-7.23 (m，8H)、4.46 (s，2H)、3.21 (t，2H)、 2.84 (s，3H)、2.34 (t, 2H)、1.57 (m，4H)、1.28 (m，4H) 0 實施例1 0 7-[(2，，6，-二氯基-聯苯基-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺棊]-庚 酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-168- A7 B7 1242560 五、發明説明（16^ 步驟A :.於室溫下反應24 h。4 NMR (CDC13 400 MHz) 5 7.60-7.20 (m，7H)、4.41 (s，2H)、3.21 (t，2H)、 2.82 (s，3H) ' 2.30 (t，2H)、1·56 (111，4H)、1.27 (m，4H); MS 45 8 (M + ) 0 實施例1 1 7-[甲烷磺醯基- (2-苯氧基-乙基）-胺基]-庚酸 | w lE NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.25-7.36 (m, 2H) ^ 6.85- 7.03 (m，3H)、4.11 (t，2H)、3.62 (t，2H)、3.27 (t，2H)、 2.91 (s，3H)、2.34 (t，2H)、1.72- 1.54 (m，4H)、1.45-1.25 (m，4H)。 實施例1 2 7-[(甲基磺醯基）[[4-(2-吡啶基）苯基]甲基]胺基]-庚酸氯化 氫鹽類 > 步驟A :於室溫下反應45分鐘。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 8·72 (bs，1H)、7.64-7.95 (m，4H)、7.48 (d，2H) 、7.21-7.32 (m，lH)、4.40 (s，2H)、3.14 (t，2H)、2.85 (s， 3H)、2.15-2.35 (m，2H)、1.40- 1.60 (m，4H)、1.08- 1.30 (m， 4H)。 實施例13 7-[甲烷磺醯基- (5·苯基-戊基）-胺基]-庚酸
步驟A ··於下室溫反應2 h及7(TC下18 h。4 NMR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------装--------Ί--訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -169- 1242560 A7 B7 五、發明説明（16} (400 MHz，CDCI3) 5 7.28-7.14 (m，5H)、 3.12 (m，4H)、 2·78 (s，3H)、2.60 (t，2H)、2.34 (t，2H)、1.62 (m，8H)、 1. 3 2 (m，6 H)。 實施例1 4 7-([2-(2,4-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟 A :於 65°C 下應反 20 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.33 (d，1H)、7.16 (dd,lH)、6.83 (d，lH)、4.13 (t，2H)、3.62 (t，2H)、3.31 (t，2H) ' 2.94 (s，3H)、2.31 (m， 2H)、1.61 (m，4H)、1.33 (m，4H)。 實施例1 5 反-[3-({[3-(3，5-二氯基·苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-甲基）-苯基]-乙酸 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7· 32-7· 1 3 (m，7Η)、6· 33 ( d，l Η)、6·09 (m，l Η)、4.38 (s，2Η)、3.91 (d，2Η)、3.61 (s， 2H)、2.89 (s，3H)。 實施例1 6 7-{ [3-(3,5-二氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}庚酸 步驟 A :於 6(TC 下反應 72 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) δ 7·25 (s， 1Η) 、 7.19 (s， 2Η) 、 3·15 (m， 4Η) 、 2·81 (s，3H)、2·60 (t，2H)、2·34 (t，2H)、1.89 (m，2H)、1.60 (m，4H)、1.32 (m，4H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) 一 -170- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16^ 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 實施例1 7 [3-({[3-(3 -氣基本基）·丙基]-甲院礦釀基-胺基t甲基）-本基 卜乙酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.314.91 (m，8H)、4.34 (s，2H)、 3·64 (s，2H)、 3.18 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2.49 (t，2H)、1.78 (m，2H); MS 413 (M+18) 0 實施例1 8 7-[(2-氫茚-2-基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :於室溫下反應4 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.13 (m，4H)、 3.24 (t，2H)、 3.17 (t，2H)、 3.08 (m, 2H)、2.83 (s，3H)、2.62 (m，2H)、2.48 (m，l H)、2.35 (t，2H>、1.81 (m，2H)、1.62 (m，4H)、1.37 (m，4H)。 實施例1 9 7-[甲烷磺醯基- (4-苯基-丁基）-胺基]-庚酸 步驟 A :於 60°C 下反應 72h。4 NMR (400 MHz， CDCh) ά 7.26 (m，2Η)、7.17(m,311)、3.16(t，2H)、 3.10(t，2H)、2.78(s，3H)、2.63(t，2H)、2.34(t，2H)、1.70-1.51 (m，8H)、1.32 (m，4H)。 實施例20 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^----Ί--訂-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -171 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（16^ [3-({ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]·甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯基]•乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) ά 7.27 (m，5Η)、4.48 (s，2Η)、3.97 (t，2Η)、3.64 (s，2H)、3.57 (t，2H) ' 2.92 (s，3H)。 實施例2 1 4-(4-( [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜苯基）_丙 酸 步驟A :於室溫下反應lh。4 NMR (400 MHz ’ CDCh) 占 7.32-6.97 (m，8H)、3·67 (t，2H)、 2· 85 (s, 3H)、2·68 (t，2H)、2·63 (t，2H)、2.40 (t，2H)、1.97 (m，2H)、1·77 (m，2H)。 實施例2 2 U-(2{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}乙基）-苯氧基]-乙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟 A : ReacUon Ume of 1 h at 室溫 / H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.29 6.7 1 (m，8H)、4.64 (s，2H)、3.44 (t， 2H)、3.23 (m，2H)、2.95 (t，2H)、2.71 (s，3H)、2·58 (t，2H) 、1.89 (m，2H)。 實施例23 [3-({甲烷磺醯基-[3-(3-三氟甲基-苯基）-丙基]胺基丨甲基）- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -172- 1242560 A7 B7 ΛΊί 五、發明説明（ 苯基乙酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.42-7.21 (m，4H)、4·34 (s，2H)、 3.62 (s，2Η) 、3.22 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2·56 (t，2H) ' 1·79 (m，2H); MS 447 (M+18)。 實施例24 {4-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丁氧基}乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 2h。NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.23 (m，7·14 (m，2H)、4.34 (s，2H)、4.03 (s， 2H)、3.48 (t，2H)、3.19 (t，2H)、2.7 9 (s，3H)、（t，2H)、 1·57 (m，6H)、1.32 (m，2H)、0.91 (t，3H); MS 370 (M-l)。 實施例 25 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩基-2-羧酸 步驟 A:於 100°C 下反應 5h。]HNMR (400MHz， CDCh)5 7.71 (m，1H)、7.24-7.15 (m，3H)、 7·03 (m，1H) 、6.83 (m，1H)、3.19 (m，4H)、2.89 (t，2H)、2.81 (s，3H) 、2.61 (t，2H)、1.94 (m，4H)。 實施例26 7{ [5-(1-羥基-己基）-噻吩基-2-基甲基]-甲烷磺醯基-胺基卜 庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n m n n m n m m m m n n n n n T 0¾ . 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >173- 1242560 A7 B7 五、發明説明（17：| 1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.87 (d，1H)、6.81 (d，1H) 、4.86 (t，1H)、4.53 (s，2H)、3.20 (t，2H)、2.76 (s，3H)、 2.33(t，2H)、1.79(m，2H)、1.22- 1.68 (m，14H)、0.82· 〇. 9 2 (m，3 H)。 實施例27 54 3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基}噻吩基-2-羧 酸 步驟 A :於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.65 (s，1 Η)、7.20 (m，4H)、6·68 (s，1 Η)、 4.33 (s，2H)、3·22 (m，2H)、2·81 (m，5H)、2.59 (m，2H)、 1.84 (m，2H)、1.57 (m，2H)、1.33 (m，2H)、0·91 (m，3H); MS 408 (M-l) o 實施例28 反- 7{[3-(3,5-二氟基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸 1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6· 87 (m，2H)、6.70 (m，1 Η) 、6.50 (d，1 Η)、6·146·25 (m，1 Η)、 3 · 9 8 (d，2Η)、3 · 20 (t，2Η)、2.85 (s，3Η)、2.32 (t，2Η)、1.61 (m，4Η)、1·35 (m，4H) 〇 實施例29 7-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基1-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -174- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（17$ 步驟A :於室溫下反應24 h。 1 H NMR (400 MHz ，CDCh)5 7.04-7.30 (m，4H)、3.15 (m，4H)、2·80 (s，3H) 、2·62 (t，2H)、2.35 (t，2H)、1.90 (m，2H)、1.50- 1.67 (m， 4H)、1.25- 1.40 (m，4H)。 實施例30 反- 5-(3-{[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-曱烷磺醯基-胺基 1卜丙基卜噻吩基-2-羧酸 步驟 A:於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.15-7.46 (m，4H)、6.79 (s，1H)、6.55 (d，1H)、 6.35 (m，1H)、3.99 (d，2H)、3.29 (m，2H)、2.91 (m，5H)、 1.99 (m，2H); MS 447.7 (M-l)。 實施例31 7-[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 .步驟A :於室溫下反應72h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7·24 (d，2H)、7.12 (d，2H)、4.32 (s，2H)、3.12 (t，2H)、2.79 (s，3H)、2.45 (d，2H)、2.30 (t，2H)、1.85 (m， 1H)、1.45 - 1.62 (m，4H)、1.16-1.32 (m，4H)、0.90 (d，6H) o 實施例3 2 7{[3-(2-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A :於室溫下反應24 h。1 H NMR (400 MHz， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 批衣 ；1T^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -175- 1242560 A7 B7 五、發明説明（17^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CDCh) ά 7.10-7.39 (m，4Η)、3.22 (t，2Η)、3·10 (t，2Η)、 2.82 (s，3H)、2.73 (t，2H)、2.35 (t, 2H)、1.86- 2.00 (m，2H) 、1.52- 1.70 (m，4H)、1.28- 1.45 (m，4H); MS 376 (M+l)。 實施例3 3 7-[(2’-氯基-聯苯基-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :於室溫下反應24 h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.21-7.50 (m, 8Η)、4·44 (s，2H)、3.15-3.26 (m， 2H)、2·86 (s，3H)、2.27-2.3 8 (m，2H)、1.48- 1.68 (m, 5H) 、1.20- 1.3 8 (m，4H)。 實施例34 7-[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 1 H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.13-7.30 (m, 9H) > 4.32 ( s，2H)、3.98 (s，2H)、3.12 (t，2H)、2.90 (s, 3H)、2.30 ( t，2H)、2.45-2.60 (m，4H)、1.16-1.32 (m，4H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例35 反-[3-({ [3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基甲烷磺醯基-胺基卜 甲基）-苯氧基]-乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.30-7.22 (m, 3H)、7.14 (m, 1H)、6.98-6.82 (m, 3H)、6.34 (d，1H)、6.09 (m，1H)、4.66 (s，2H)、4.38 (s， 2H)、3.93 (d，2H)、2.89 (s，3H); MS 443.8 (M-l)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -176- 1242560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（ 實施例36 (4-{ [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯氧基）-乙 酸 步驟 A :於 l〇〇°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.29-7.13 (m，5H)' 6.98-6.82 tm，3H)、4.65(s， 2H)、4.29 (s，4H)、2.76 (s，3H)、2.58 (t，2H)、1.57 (m， 2H)、1·33 (m，2H)、0.91 (t，3H); MS 405 (M + ) 〇 實施例37 3-(2 {[2-(3，5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙 氧基）-苯甲酸 步驟 A :於 100°C 下反應 4h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7·60 (d，1H)、7.51 (s，1H)、7.34 (t，1H)、7.11 (m，1H)、6·95 (m，1H)、6.83 (s，1H)、4.20 (m，4H)、3.73 (m，4H)、3.01 (s，3H); MS 447.8 (M-l) 〇 i 實施例3 8 7-{ [2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚酸 步驟 A :於 65T：下反應 24h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.19 (m，1H)、6·94 (m，1H)、6.86 (m，1H)、6·76 (m，1H)、4.09 (t，2 Η)、3·59 (t，2H)、3.25 (t，2H)、2·89 (s，3H)、2.33 (t，2H)、1.63 (ηι，4H)、1·35 (m，4H); MS 395 (M+18)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） — _ . I n Ί 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -177- l24256〇 A7 B7 五、發明説明（17^ 蕙施例3 9 氰基-聯苯基_4_基甲基）_甲烷磺醯基-胺基l·庚酸 歩驟 A :於 90°C 下反應 6h。1 H NMR (400 MHz， CDCl3) 5 7.75 (d，1 Η)、7·65 (t，1 Η)、7.40-7.60 (m，6H) 、4.2〇 (s，2Η)、3.20 (t，2Η)、2.85 (s，3Η)、2.25 (t，2Η)、 I55 (m，4H)、1·25 (ni，4H); MS 414 (M+l)。 實施例40. 5_(3丨[2_(3,5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基胺基卜丙 基噻吩基-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應72h。1 H NMR (400 MHz， CDCl3) 5 7·69 (d，1 Η)、6·84 (d，1 Η)、6.62 (s，1 Η)、 6·46 (s，2Η)、4·08 (t，2Η)、3.62 (t，2Η) ' 3·35 (t，2Η)、 2·92 (m，5Η)、2·27 (s，6Η)、2·07 (m，2H); MS 411 (Μ + )。 實施例4 1 5_(3-丨[2-(3,5_二甲氧基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基} 丙基）-噻吩基-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。1 H NMR (400 MHz， CDClOd 7.69 (d，1H)、6.84 (d，1H)、6.09 (m，1H)、6.01 (m，2H)、4·08 (t，2H)、3.74 (s，6H)、3.61 (t，2H)、3.34 (t， 2H)、2.93 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.07 (m，2H); MS 444 (M+l) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -178- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 Λ7 B7 五、發明説明（17^ 實施例42 5-(3 -丨[2-(3,5 -二氯基-苯氧基乙基]_甲燒磺醯基-胺基卜丙 基-P -噻吩基-2 -羧酸 步驟 A :於 l〇(TC 下反應 5h。1 H NMR (400 MHz， CDCh)5 7.70 (d，1 Η)、6·97 (m，1 Η)、6·84 (d，1 Η)、 7·22 (d，2Η)、4·08 (t，2Η)、3.59 (t，2Η)、3·33 (t，2Η)、 2.92 (t 2Η)、2·89 (s，3Η)、2·06 (m，2H); MS 452 (Μ+1)。 實施例43 [3-({[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-甲院擴酸基-胺基丨甲基）-苯氧 基]-乙酸 步驟 A :於 100°C 下反應 5h。1 H NMR (400 MHz， CDCh)5 7.30-6.85 (m，8H)、4·66 (s，2H)、4·32 (s，2H)、 3.18 (t，2H)、2.82 (s，3H)、2.49 (t，2H)、1.76 (m，2H); MS 412 (M + ) 〇 i 實施例44 [3-({[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺醯基胺基卜甲基 )-苯氧基]-乙酸 步驟 A :於 10CTC 下反應 5h。1 H NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.24 (t，1 Η)、6.98 (m，3H)、6·84 (m，1 Η)、 6·78 (d，2Η)、4.60 (s，2Η)、4.44 (s，2Η)、3·99 (t，2Η)、 3.57 (t，2H)、2.98 (s，3H); MS 448 (M + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29*7公釐） I---------t衣-----Ί--、订------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -179- 1242560 A7 B7 五、發明説明（17} 實施例45 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反-7 {[3-(3-羥基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨庚酸 步驟A :海克（Heck)耦合反應 反-乙基-7-{3-(3-羥基-苯基）-烯丙基卜甲烷磺醯基-胺基}-庚醯酯 在含有7-(烯丙基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸乙酯（250 mg，0.86 mmol)、卜乙醯氧基-3-碘-苯（225 mg，0.86 mmol) 和三乙胺（139 ml，1 mmol)/DMF (3 ml)的溶液中加入乙酸 鈀（25 mg)。此反應在氮氣、80°C下加熱24 h。將混合物 冷卻至室溫，並加入硫代硫酸鈉水溶液及CH2C12。用 CH2C12萃取此水溶液（2x) and the ，所匯集的有機層再用 水淸洗（lx)及濃鹽水淸洗（lx)。有機溶液以MgS〇4脫水、 過濾過濾，並以真空提濃。產物用徑向層析術（自己烷到 25% EtOAc/己烷）純化，以便形成步驟a的標題化合物（95 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·60 (m，1 H)、6.13-6.20 (m，1H)、4.10 (q，2H)、3.95 (d， 2H)、3.17-3.21 (m，2H)、2·85 (s，3H)、2.242.3 1 (m，2H)、 2.31 (s，3H)、1.56-1.62 (m，4H)、1.27- 1.33 (m，4H)、1.23 (t5 3H)。 步驟B :酯解
反-7-{[3-(3-羥基-苯基）_烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 以類似於實施例1步驟B中之方法進行，步驟A之 標題化合物經水解後生成標題化合物（53 mg)。'H NMR ϋ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） " -180- 1242560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（17^ (400 MHz，CDCh) 5 7.14-7.25 (m，1H)、6·81-6·89 (m，2H) 、6.74-6.77 (m，1H)、6.50 (d，1H)、6.0S6.15 (m，1H)、 3.95 (d，2H)、3.16-3.20 (m, 2H)、2.85 (s，3H)、 2.26-2.33 (m，2H)、1.50- 1.65 (m，4H)、1.20-1.38 (m，4H); MS 353.9 (M-l) o & 實施例46-50以適當的起始反應物依照實施例45的 類似方法製備。 實施例46 反-7 {[3-(2-羥基-苯基）-烯丙基]-曱烷磺醯基-胺基卜庚酸 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.49 (d, 1 Η) > 6.12 (m, 1 Η)、3.94 (d，2H)、3.18 (t，2H)、2.85 (s，3H) 2.31 (t， 2H)、1.58 (m，4H)、1.32 (m，4H); MS 3 53.9 (M-l)。
I 實施例47 反- 7{[3_(3-羥基甲基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基）-庚 酸 !H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 1 9 - 7 · 4 1 (m，4H)、6 · 5 8 ( d，1H)、6.13-6.25 (m，1H)、4.70 (s，2H)、3.924.02 (m，2H) 、3.15-3.25 (m，2H)、2.85 (s，3H)、2.29 (t，2H)、 1.5 2- 1.68 (m, 4H)、1.18-1.39 (m，4H); MS 3 68 (M-l)。 實施例48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1¾衣----Ί---IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -181 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（17^ 反- 7{[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基卜甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.2 5 (m，3 Η)、4 · 8 0 (d，1 Η) 。6· 15-6.28 (m，1Η)、3·98 (m，2Η)、3.22 (t，2Η)、2.87 (s，3H)、2.35 (m，2H)、1.48- 1.72 (m，4H)、1.19-1.42 (m， 4H)。 實施例49 反-7-丨[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜庚酸 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7 . η (m，3 Η)、6 · 6 6 (m，1 Η) 、6.36 (m，1 Η)、4·02 (d，2Η)、3·24 (t，2Η)、2·89 (s，3Η) 、2·33 (t，2Η)、1.62 (m，4Η)、1.35 (ηι，4Η)。 實施例50 反-7-[甲烷磺醯基- (4-苯基-丁 - 3-烯基）-胺基]-庚酸 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 2 3 (m，5 Η)、6 · 4 6 (d，1 Η) 、6.13 (m，1 Η)、3.31 (t，2H)、3.19 (t，2H)、2.83 (s，3H) 、2·52 (m5 2H)、2.34 (m，2H)、1.62 (m，4H)、1.35 (m， 4H); MS 3 53 (M + )。 實施例5 1 7-丨[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}庚 酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T up· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -182- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18J) 氫化反應 將反-7 {[3-(3,5-二-三氟甲基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯 基胺基卜庚酸（210 mg，0.44 mrnol)/Me〇H (10 ml)溶液加到 10% Pd/碳（200 mg)中。混合物置於柏爾（Pan·)氫化器中， 在50 psi下氫化20 h。反應以寅氏鹽及MeOH濾過，溶 劑則以抽真空移除。用徑向層析術純化（2 mm旋轉板， & EtOAc/己烷/ AC〇H = 20 : 80 : 0.1 v/v/v)而產生標題化合物 (19 0 mg) ° NMR (CDCh 400 MHz)5 7.69 (s，1 H)、7.63 (s, 2H)、 3.20 (t，2H)、3.14 (t, 2H)、2·81 (m，5H)、2.28 (m，2H)、 1·94 (m，2Η)、1.3 2 (m，4H); MS 49 5 (Μ+18)。 ， 實施例52-54 實施例52-54用適當的起始反應物依照類似實施例51 的方法製備。 實施例52 7-[甲烷磺醯基-(3-苯基·丙基）-胺基]-庚酸 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.10-7.30 (m，5H)、3.18 ( t，2H)、3.13 (t，2H)、2.80 (s，3H)、2.63 (t，2H)、2.34 ( t，2H)、1.92 (m，2H)、1·48_2·72 (m，4H)、1.09-1.42 (m， 4H)。 實施例53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX29<7公釐） I---------批衣----Ί,--1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -183- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18：| 7-[甲烷磺醯基- (3-間-甲苯基-丙基）-胺基]-庚酸 ]Η NMR (400 MHz，CDCh) d 6 · 94 - 7 · 2 1 (m，4H)、3 · 1 8 (t， 2H)、3.13 (t，2H)、2.80 (s, 3H)、2.59 (t，2H)、2.34 (t， 2H)、2.32 (s，3H)、2.85 - 2.97 (m，2H)、2.50-2.68 (m，5H) 、1.23- 1.40 (m, 5H)。 實施例54 7 {[3-(3，5-二氟基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 1HNMR (400 MHz，CDCh) 5 6.604· 7 8 (m，3Η)、3. ί2 ( m，4H)、2.82 (s，3Η)、2·64 (t，2Η)、2.37 (t，2Η)、1·92 ( m5 2Η)、1.50- 1.70 (m，4Η)、1.18-1.42 (m, 4Η)。 實施例W 7-{4-(1-羥基-3-苯基S丙基）-苄基]-曱烷磺醯基-胺基卜庚 酸 步驟A :格任亞反應 乙基-7{[4-(1 -羥基-3-苯基-丙基）-苄基卜甲烷磺醯基-胺基}庚醯酯。將溶液7-[(4-甲醯基-苄基）-甲烷磺醯基-胺 基]庚酸乙基酯（200 mg，0.54 mmol)/CH2Ch(2.5 ml)冷卻至 〇°C。再將苯乙基氯化鎂（0.6 ml，1 M/THF，0.6 m m ο 1)逐滴 加入’反應混合物在室溫下攪拌24 h。再加入水和HC1 ( IN)，此水溶液即以CH2Cl2萃取。有機溶液依序用水 (lx)、濃鹽水（lx)沖洗，以MgSCh脫水，過濾，並以真空提 濃。產物用急速層析術純化（10% EtOAc/己烷到40% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-HI水‘ 訂 #1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -184- 1242560 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18$
Et〇Ac/己烷）以便形成步驟A標題化合物（40 mg)。 NMR(400 MHz，CDCh)5 7.95 (d，1 Η)、7.45 (d，l Η)、 7.13-7.40 (m，7H)、4.65-4.73 (m，lH)、4.324.46 (m，2H)、 4.11 (q，2H)、3.25-3.35 (m，1H)、3.003.22 (m，2H)、2.83 (s，3H)、2.60-2.81 (m，lH)、1.96-2.34 (m，4H)、1.15-1.70 (m，12H); MS 493 (M+18)。 步驟B :酯類水解 7-{ 4-( 1 -羥基-3-苯基-丙基）·苄基]-甲烷磺醯基-胺基}_ 庚酸。依類似於實施例1步驟B的方法水解步驟a標題 化合物，以便形成標題化合物（11 mg)。4 NMR <400 MHz， CDC】3) 5 7.93 (d，lH)、7.48 (d，l Η)、7.15-7.3 8 (m，7H)、 4.314.50(m，2H)、3.02-3.35 (m，4H)、2.83(s，3H)、2.60-2.80 (m，lH)、1.96-2.33 (m，4H)、1.12-1.61 (m，8H)。 實施例56-58 實施例56-58用適當的起始反應物依照類似實施例55 的方法製備。 實施例5 6 7 {[4-(1-羥基-戊基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基广庚酸 iH NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.35-7.25 (m，4H)、4.66 ( t，1 Η)、4·34 (s，2H)、3.15 (t，2H)、2.82 (s，3H)、2.25 (t， 2H)、1.85-1.61 (m，2H)、1.5S1.12 (m，13H)、〇·9〇_〇·82 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11-------辦衣----Ί,--訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -185- 1242560 A7 B7 五、發明説明（18$ 3H); MS 4 1 7 (399+ 1 8)。 實施例57 [4-(1-羥基-2-苯基-乙基）-苄基；1-甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸 !H NMR (400 MHz，CDCh) ¢5 7· 15-7.35 (m，9H)、 4.85-4.97 (m，1 Η) ' 4.35 (s，2Η)、3·15 (t，2Η)、 2.98-3.05 (m，2H)、2.82 (s，3H)、2.28 (t，2H)、 1.4(Μ·60 (m，4H)、1.14-1.32 (m，4H); MS 451 (M+18)。 實施例M ' 7-U2’-(1 -羥基-己基）-聯苯基-4-基甲基]-甲烷磺醯基^胺基 卜庚酸 ]H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.55-7.62 (m, 1H) ' 7.15-7.45 (m，7H)、4·74 (t，1H)、4.41 (s，2H)、 3.12-3.28 (m，2H)、2.88 (s，3H)、2.30 (t，3H)、 1.43- 1.75 (m，6H)、1.05- 1.32 (m，11H)、0.80 (t，3H); MS 507 (M+18)。 實施例59 反- N-[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-N-[6-(lH-四唑基-5-基 )-己基]-甲烷磺胺 步驟A :焼某反應 反- N-(6-氰基-己基）-N-[3-(3,5-二氯基·苯基）-烯丙基]-甲磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -186- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18义 醯胺 依類似於實施例1步驟A的方法，在室溫下將7-溴 基庚烷腈.(781 mg，2.94 mmol)與反-N-[3-(3,5-二氯基-苯基 )·烯丙基]-甲烷磺胺（500 mg，2.45 m m ο 1)進行院化反應2 4 h而形成步驟A標題化合物（760 mg)。4 NMR (400 MHz， CDCh) ά 7.26(m，3H)、6.49(d，lH)、6.22(m，lH)、3.98 _(m，2H)、3.22(t，2H)、2.88(s，3H)、2.36(t，2H)、1.68-1·35 (m，8H)。 步驟B :形成四哔物 反-N-[3-(3.5-二氯基-苯基）-烯丙基]-Ν-[6-(1Η·四唑基-2-基 )-己基]-甲烷磺胺 三甲基矽烷基疊氮（0.136 ml，1.026 mmol)和二丁基氧 化鈦（38 mg，0.15 mmol)係加到反-N-(6-氰基-己基）-N-[3-> (3,5-二氯基苯基）-烯丙基卜甲烷磺胺（59A)(199 mg，0.52 mmol)/甲苯（4 ml)溶液中。反應以迴流力口熱過夜。用 CH2C12稀釋反應，再將有機溶液依序以HC1 (1 N，lx)、 水（lx)、及濃鹽水（lx)逐次沖洗。有機溶液以MgS〇4脫 水，過濾並以真空提濃。產物用徑向層析術純化（CH2C12到 5% Me〇H/CH2Ch )以便形成標題化合物（120 mg)。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.26 (m，3H)、6.50 (d，1H)、6.22(m， 1H)、4.00(m，2H)、3.23(t，2H)、3.02(t，2H)、2.90(s，3H)、 1.83(t，2H)、1.62 (t，2H)、1.38 (m，4H); MS 132 (M + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -187- 1242560 A7 B7 五、發明説明（18g 實施例60-61 實施例60-61用適當的起始反應物依照類似實施例59 的方法製備。 實施例60 N-(4-丁基-苄基）-N-[6-(2H-四唑基-5-基）-己基]-甲烷磺胺 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.26- 7 · 1 7 (m，4H)、4 · 3 6 ( s，2H)、3.17 (t，2H)、3.00 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2·59 ( t，2H)、1.88 (t，2H)、1.54 (m，6H)、1.15 (m，4H)、0.93 (t， 3H); MS 394 (M+l 卜 實施例όΐ N-[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-N-[6-(l H-四唑基-5-基）- 己基]-甲烷磺胺 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.99 (m，1 Η)、6.78 (m，2H) 、4.10 (t，2H)、3.61 (t，2H)、3.25 (t，2H)、3.02 (t，2H)、 2.96 (s，3H)、1.84 (m，2H)、1.64 (m，2H)、1.40 (m，4H); MS 436 (M + )。 實施例62 7-[(2’-羥基甲基-聯苯基-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚 酸 步驟A :還原反應 7-[(2’-羥基曱基-聯苯基-4-甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、〆297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -188- 1242560 A7 B7 五、發明説明（u 乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在-7 8t：下將氫硼化鈉（37 mg，0.95 mmol)加到溶液7-{ [2’-(1-甲醯基）-聯苯-4·基-甲基]-庚酸乙酯（415 mg，0.95 mmol)/Me〇Η (4 ml)中。反應在-20°C下攪拌1.5 h並將水 加入。再以CH2Ch稀釋反應，其有機溶液依序以水（1 X) 及濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真 >空提濃。產物用急速層析術純化（10% EtOAc/己烷到50%
EtOAc/己烷）以便形成步驟A標題化合物（397 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC1 s)5 7.55-7.62 (m, 1 Η) > 7.23-7.45 (m，7Η)、4·62 (s，2Η)、4.42 (s，2Η)、4·09 U，2Η)、3·20 (t，2H)、2·89 (s，3H)、2.26 (t，2H)、1.19-1.70 (m，11 H); MS 465 (M + 18) o 步驟B :水解 > 7-[(2’-羥基甲基-聯苯-4-基-甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照類似實施例1步驟B之方法水解步驟A標題化 合物，以便形成標題化合物（300 mg)。4 NMR (400 MHz 5 CDCh) δ 7·51-7·59 (m，1Η)、7·22·7·43 (m，7Η)、4.60 (s，2H)、4.42 (s，2H)、3.20 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.30 (t， 2H)、1.45- 1.62 (m，4H)、1.20- 1.30 (m, 4H); MS 437 (M+18) o 實施例63 . 7-(-聯苯-4-基-甲基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -189- 1242560 A7 _________^B7____ 五、發明説明（18} 步驟A :鈴木親合反應 7-(-聯苯-4-基-甲基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將肆（三苯基膦）鈀（〇) (102 mg，0.09 mmol)、Na2C〇3水 溶液（0.9 ml，1M)及苯基硼酸（216 mg，1.77 mmol)力□到 7-{[4-碘苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸乙酯（415 mg，0.89 m m ο 1) /甲苯（3 7 m 1)及E t〇Η (7 m 1)溶液中。反應混合物以 迴流加熱3 h。溶液再用EtOAc稀釋，並依序用冰（2x)、 濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液以.MgS〇4脫水，過濾，以真空提 濃。用徑向層析術純化（10% EtOAc/己烷到30% EtOAC/己 院）而產生步驟A標題化合物（298 mg)。j NMR (400 MHz， CDCh) (5 7.62-7.30 (m，4H)、4.41 (s，2H)、4.12 (q，2H)、 3·20 (t，2H)、2.82 (s，3H)、2.23 (t，3H)、ι·58 (m，4H)、 1.35 (m，7H); MS 418.3 (M + )。 步驟B :水解 7-(聯苯-4-基-甲基-甲.院磺醯基-胺基庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解步驟彳票_彳匕合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物 A (2 9 8 m g，0 · 7 1 m m ο 1)以形成化合物（2 ㈤ g)。1 η NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 ? · 62-7· 3 0 (m，纽）、4·42 (s，2H) 、3.20 (t，2H)、2.87 (s，3H)、2.30 (t，2H)、158 (m，4H); MS 407 (M+18)。 實施例64 7-[(2’-甲醯基-聯苯-4基甲基）-甲烷磺醯基_胺基]_庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〜^~" 一 190- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（^ 步驟A :鈴木耦合反應 7-{ [2’-(1-甲醯基）·聯苯-4基甲基]丨-庚酸乙酯 將肆（三苯基-膦鈀（0)(85 mg，0.07 mmol)、NhCCh(0.8 ml，1 Μ)及2-甲醯基苯硼酸加到7-{ [4-碘苄基]-甲烷磺醯 基-胺基卜庚酸乙酯（345 mg，0.74 mmol)/甲苯（30 ml)及 Et〇H (6 ml)溶液中。迴流3 h後，用EtOAc稀釋溶液，再 依序用水（2X)、濃鹽水（IX)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水， 過濾，並抽真空提濃。產物用徑向層析術純化而得到7-{ [2’-(1-甲醯基）-聯苯-4-基甲基]丨-庚酸乙酯（320 mg)。]H NMR (400 MHz，CDCh)5 9.95 (s，1 Η)、8.05 (d，l Η)、 7.35-7.70 (m，7Η)、4.46 (s，2Η)、4·10 (q，2Η)、3.19-3.28 (m，2H)、2.90 (s，3H)、2.28 (t，2H)、1.50- 1.62 (m，5H)、 1.20- 1.35 (m，6H); MS 463 (M+18)。 步驟B :水解 7-[(2’-甲醯基-聯苯-4-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解7-{ [2’-(1-甲醯 基）-聯苯基-4基甲基]卜庚酸乙酯（75mg，0· 172 mmol)以便形 成標題化合物（55 mg)。NMR (400 MHz，CDCh) 6 9.93 (s，1H)、8·04 (d，lH)、7.63 (m，lH)、7.52-7.37 (m，6H)、 4.43 (s，2H)、3·22 (t，2H)、2.91 (s，3H)、2.32 (t，2H)、 1.56 (m，4H)、1.30 (m，4H)。 實施例65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） — I I I I I I n ΙΊ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -191 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（18^ 7-{ [4“3-羥基甲基-噻吩-2-基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A:鈴木耦合反應 7-{[4-(3-甲醯基-噻吩-2-基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚 酸乙酯 將肆（三苯基膦）鈀（0) (91 mg，0.08 mmol)、NaaCCh (0.87 ml，1 Μ)及5-甲醯基-2-噻吩基硼酸（247 mg，1.58 mmol)力Π入7-{ [4-碘苄基]-甲烷磺醯基-胺基丨-庚酸乙酯 (371 mg，0.79 mmol) /甲苯（3 3 ml)及 Et〇H 溶液中（6.5 ml) 。反應混合物以迴流加熱3 h。溶液以EtOAc稀釋，且有 機溶液依序以水（2x)、濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液則以 MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用徑向層析術純化 (25% EtOAcl己烷 to 50% EtOAc/己烷）而得到步驟A標題 化合物（75 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.89 (s, 1 Η)、7.44-7.60 (m，5H)、7.21-7.31 (m，1H)、4.45 (s，2H) 、4.10 (q，2H)、3.20 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.25 (t，3H)、 1.58 (m，4H)、1·35 (m，7H); MS 452 (M + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟B :還原7-{ [4-(3-羥基甲基-噻吩-2-基）-苄基]-甲烷磺 醯基-胺基卜庚酸乙酯 在-7 8°C下將氫硼化鈉（6.0 mg，0.16 mmol)加到步驟A 標題化合物（70 mg，0.1 6 mmο 1)/Me〇Η (1 m 1)溶液中。反應 在-20°C下攪拌2 h並加水。混合物以稀釋CHaCh，有機 溶液依序以水（lx)及濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液以MgS〇4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） "' -192- 1242560 A7
五、發明説明（19^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 脫水，過濾並以抽真空提濃，以得到65B(62 mg)，並未純 化即直接使用。1H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.15-7.52 (m，6H)、4·68 (s，2H)、4.40 (s，2H)、4.09 (q，H)、3.19 (t， 2H)、2.86 (s，3H) ' 2.24 (t，2H)、1.82 (bs, 1H)、1.18-1.60 (m，1 ih卜 步驟C:水解7-{[4-(3-羥基甲基-噻吩基-2-基）-苄基]-甲院 磺醯基-胺基卜庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法水解步驟B標題化 合物（60 mg，0.13 mmol)以得到標題化合物（29 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCl3) 5 7.15-7.52 (m，7H)、4.68 (s，2H) 、4.40 (s，2H)、3.19 (t，2H)、2.88 (s，3H)、2.30 (t，2H)、 1.52 (m，4H)、1.33 (m，4H); MS 443 (M+18) o 貫施例66 7-[(4-己醯基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]_庚酸 將7-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基）_庚酸 (88 mg，0.21 mmol)溶液及達斯-馬丁（Dess-Martin)試劑（145 mg，0·34 mmol)/CH2Cl2(2 ml)在室溫下攪拌 72 h。加入硫 代硫酸鈉溶液並攪拌該反應混合物直到所有固體溶解爲止 。水相層以CH2C12萃取（2x)、有機溶液則以MgS〇4脫水， 過濾並以真空提濃。用徑向層析術純化（自CH2Ch到5% Me〇H/CH2Cl2 )而產生標題化合物（93 · 6 mg)。1 H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.92 (d，2H)、7.43 (d，2H)、4.40 (s， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 „ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -193- 1242560 A7 __ 五、發明説明（19；1 2Η)、3.15 (t，2H)、2.95 (t，2Η)、2.85 (s，3Η)、2.28 (t，2Η) 、1.71(m，2H)、1.50(m，4H)、1.15-1.40(m，8H)、0.85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 0.9 5 (m，3Η) o 實施例67 (4-{2v[ (4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-乙基卜苯基）_乙酸 步驟A :烷化反應 (4-{2-[(4-丁基-苄基）·甲烷磺醯基-胺基]-乙基卜苯基）_乙酸 曱酯 將[4-[2-甲烷磺醯基胺基-乙基]-苯基]-乙酸甲酯（38 mg，0.14 mmol)、1-溴甲基-4-丁基苯（35 mg，0·15 mmol)、 K2C〇3(25 mg，0.182 mmol)及乙腈的混合物以迴流加熱1 h 。將HC1(2 ml，1 N)及EtOAc (30 ml)加入反應之中。有機 溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用急速層析 術純化（30% EtOAc/己烷）以便形成步驟A標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.28-7.05 (m，8H)、4.37 ( s，2H)、3.65 (s，3H)、3.58 (s，2H)、3.26 (t，2H)、2·77 ( t，2H)、2·69 (s，3H)、2·60 (t，2H)、1.59 (m，2H)、1·37 ( m，2H)、0.94 (t，3H)。 步驟B :水解 (4-丨2-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基卜乙基卜苯基广乙酸 依類似於實施例1步驟B之方式水解步驟A標題化 合物以產生標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDCh) 7.15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -194- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（19$ (m，8H)、4.35 (s，2H)、3.66 (s，2H)、3.35 (t，2H)、2·75 (t， 2Η)、2·65 (s，3Η)、2.59 (m，2Η)、1·58 (m，2Η)、1.34 (m, 2H)、0.91 (t，3H” 實施例68 7-[[4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-庚酸 » 步驟A :還原性胺化應 7-甲基-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基l·胺基卜庚酸酯 將7-胺基庚酸甲酯氯化氫（1.57 g，8.02mmol)、4-(卜 羥基-己基）-苯甲醛（1.98 g，9.63 mmol)、乙酸鈉 (1.32g，16.05 mmol)及 NaBHsCN (605 mg，9.63 mmol)/Me〇H (50 ml)溶液在室溫下攪拌24 h。反應混合物以真空提濃 並以EtOAc稀釋。溶液依序以NaHCCh (lx)、水（lx)及濃 鹽水（lx)逐次沖洗。有機溶液以MgSCh脫水，過濾，並以真 B空提濃。生成物用急速層析術純化（1 % MeOH/CHCl3到5% MeOH/CHCh)而得到7-甲基-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-胺基 }-庚酸酯（ 1.28 9)。 步驟B :生成醯胺 7-[ [4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基卜胺基]·庚酸甲 酯 將7-甲基- 羥基-己基）-苄基]-胺基卜庚酸酯 (82.2 mg，0.235 mmol)、1-丙烷磺醯氯（29· 1 // L，0.259 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I ^ 訂 n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -195- 1242560 A7 _ _ _B7______ 五、發明説明（19g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol)及 4 甲基嗎啡啉（28.5 // L，0.259 mmol)/CH2C12 (10 ml) 溶液在室溫下攪拌24 h。另外再加入1-丙烷磺醯氯（14.5 uL)及4甲基嗎啡啉（14.3uL)，反應攪拌5天。有機溶液依 序以5.5% HC1，水，NaHCCh水溶液及食鹽水沖洗。有機溶 液經MgS〇4脫水，過濾並提濃以產生7-[[4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-庚酸甲酯，未經純化即直接 爲下一步驟所使用。 步驟C :水解 7-[[4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）-胺基卜庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法在室溫下將7-[[4-(1-羥基-己基）-苄基]-(丙烷-1-磺醯基）-胺基]-庚酸甲酯類水解 24 h以便形成油狀的標題化合物（43 mg)。NMIM400 MHz，CDCl3)5 7.35-7.22 (d，2H)、7.11-7.00.(d, 2H)、4‘61 (q，1H)、4.50 (s，2H)、3.31 (t，2H)、2.40-2.20 (m，4H)、 2.81-1.43 (m，10H)、1.41-1.22 (m，8H)、1.31-0.81 (m，6H); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS 440 (M-l) o 實施例69 實施例69是依類似於實施例68的方法自適當的起始 反應物製備。 實施例69 7-[甲烷磺醯基- (4-苯基-噻吩基-2-基甲基）-胺基]_庚酸 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' ' ' -196- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19i 'H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.55 (d, 1 H) ' 7.40-7.20 ( m，6H)、4.65 (s，2H)、3.20 (t，2H)、3.02 (s，3H)、2.25 ( t，2H)、1.60 (m，4H)、1.25 (m，4H); MS 3 94 (M-l)。 實施例70 7-{4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸 >步驟A :生成醯胺 7-甲基-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸酯 將7-甲基-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基]-胺基卜庚酸酯（314 mg，0.90 mmol)、丙酸，（73.02 mg，0.99 mmol)及 DCC (203.6 mg，0.99 mmol)/CH2Ch(20 ml)在室溫下攪拌 24 h。 以過濾法將固體移除，並將濾液以真空提濃。將Et〇Ac 加到殘餘物中，不溶物則以過濾去除。有機溶液依序以 HC1(5.5%，lx)水溶液、水（lx)、NaHCCh水溶液（lx)及濃鹽 |水（lx)沖洗。有機溶液經MgSCh脫水，過濾並提濃，以得 到油狀7-甲基-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基]-庚 酸酯（403 mg)，未經純化即直接爲下一步驟所使用。 步驟B :水解 7-甲基，{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-丙醯基-胺基卜庚酸 依類似於實施例1步驟B的方法，7 -甲基-{[4-(i-經 基-己基基]-丙醯基-胺基卜庚酸酯（365 mg，〇.9〇 mmol) 在室溫下水解24 h以便形成油狀標題化合物（254 mg)。4 NMR (300 MHz, CDCh) ά 7.33-7.11 (m, 4H) > 4.43.4.66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -197- 1242560 A7 B7 五、發明説明（以 (m，3H)、3.33 (t，1H)、3.17 (t，1H)、2.2 5-2.47 (m，4幻、 1.02- 1.87 (m，19H)、〇·86 (m，3H); MS 391.4 + )。 實施例71-72 實施例71-72是依類似於實施例70的方法自適當的 起始反應物製備。 實施例71 丁醯基-[4-(1-羥基·己基）_苄基丨_胺基）_庚酸 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 7.32-7.21 (d，2H)、 7.15-7.02 (d，2H)、4.60 (q，1H)、4.40 (s，2H)、3.22 (t， 2H)、2.70 (t，2H)、2.41-2.20 (t，2H)、1.85- 1.55 (m，10H) 、1.45-1.22 (m，8H)、1·〇卜0.85 (m，6H); MS 404 (M-l)。 實施例72 7-[(4 -丁基-爷基）-丙酸基-胺基]-庚酸 ]H NMR (300 MHz, CDCh) (5 7.32-7.2 1 (d，2H)、 7.10-7.00 (d，2H)、4·50 (s，2H)、3.30 (t，2H)、2·50 ( m，2H) ' 2·32 (m，4H)、1.50 (m，4H)、1·22 (m，8H)、 1.20 (t，3H)、0·95 (t，3H); MS 348 (M + )。 實施例73 7-[甲烷磺醯基- (4-苯乙基-苄基）-胺基]-庚酸 步驟A :烷化反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -198 - 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19& 反-7-[甲烷磺醯基-(4-蘇合香烯基-苄基）-胺基l·庚酸乙酯 依類似於實施例1步驟A的方法在室溫下使反-4-氯 基甲基萘（502.7 mg，2.2 mmol)與乙基-7-胺基-庚酸酯（502 mg，2 mmol)進行烷化反應24 h，以得到反-7-[甲烷磺醯 基-(4-蘇合香烯基-苄基）-胺基卜庚酸乙酯（0·90 9)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.50 (m，4H)、7.40-7.20 (m，5H)、 • 7.10 (m，2H)、4·36 (s，2H)、4.09 (q，2H)、3.15 (t，2H)、 2·81 (s，3H)、2.22 (t，2H)、1.54 (m，4H)、1.15-1.32 (m， 7H)。 步驟B :氫化反應 7-[甲烷磺醯基-(4-苯乙基-苄基）-胺基]-庚酸乙酯 將反-7-[甲烷磺醯基-(4-蘇合香烯基-苄基）-胺基]-庚 酸乙酯（0.60 g)/[Me〇H (5 ml)及 EtOAc (50 ml)]溶液加到 | 10% Pd/carbon (0.2 g)中。將反應混合物置於柏爾（Par〇氫 化器中並在5 0 p s i下氫化2 0 h。反應混合物以寅氏鹽過 濾，並以抽真空提濃，而得到7-[甲烷磺醯基-(4-苯乙基-苄基）-胺基]庚酸乙酯（0.60 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.30-7.10 (m, 9Η)、4.32(s，2H)、4.10(q，2H)、3.12(t，2H) 、2.90(s，4H)、2.79(s，3H)、2.25(t，2H)、1·6(Μ·45 (m，4H) 、1.30-1.19 (m，7H)。 步驟C :酯類水解 7-[甲基磺醯基-(4-苯乙基-苄基）-胺基]-庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 „ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -199 - 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19> 依類似於實施例1步驟B的方法水解7 -[甲院磺醯基-(4 -苯乙基-爷基）-胺基]-庚酸乙酯（6 0 0 m g)以便形成標題化 合物。 !H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7· 30-7 · 1 0 (m，9Η)、4.32 ( s，2H)、3·13 (t，2H)、2·91 (s，4H)、2·79 (s，3H)、2·30 ( t，2H)、1.61-1.47 (m，4H)、1.32-1.18 (m，4H)。 實施例74 反-4-{2-[甲烷磺醯基- (3-苯基-烯丙基）-胺基]-乙氧基丨苯甲 酸 步驟A :烷化反應 反-4-{2-[甲烷磺醯基- (3-苯-烯丙基）-胺基]-乙氧基卜苯甲 • 酸甲酯 在0°C下將雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1·〇 M/THF，0.24 ml, 0.24 mmol)逐滴加入4-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基卜苯 甲酸甲酯（62 mg，0·23 mmol)/DMF (10 ml)溶液中。20 分鐘 後再加入溴化桂皮（51 mg，0.26 mmol)，該反應在室溫下 攪拌2 h。加入1 N HC1水溶液，產物則以EtOAc萃取。 有機溶液依序以1 N HCl(3x)、食鹽水沖洗。有機溶液經 脫水（N a 2 S 0 4 )、過濾並提濃。以徑向層析術純化（2 0 % EtOAc/己烷）而產生反-4M2-[甲烷磺醯基- (3-苯烯丙基）-胺 基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯（70 mg)。NMR (400 MHz， CDCb) δ 7.97 (d，2Η)、7.35-7·23 (m，5Η)、6·88 (d，2Η)、 6.58 (d，1H)、6.18 (m，1H)、4.20 (t，2H)、4.12 (d，2H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ^ -200- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、11 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19^ 3·88 (s，3H)、3·68 (t，2H)、2.95 (s，3H)。 步驟B ··水解 反-4-{2-[甲烷磺醯基-(3-苯基·烯丙基）-胺基l·乙氧基卜苯 甲酸 依類似於實施例1步驟B的方法將反-4-{2-[甲烷磺醯 >基- (3-苯基-烯丙基）-胺基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯（60 mg)水 解產生標題化合物（35 mg)。】H NMR (300 MHz，CDCh) 6 8.04 (d，2H)、7.30 (m，5H)、6.92 (d，2H) ' 6.60 (d，1H)、 6.19 (m，1H)、4.24 (t，2H)、4.15 (d，2H)、3.71 (t，2H)、 2.98 (s，3H); MS 375 (M + )。 製備A 1 N-(4-丁基-苄基）-甲烷磺胺 >步驟A :腈還原反應 4-丁基苄基胺：將4-丁基苯並腈（3.63g，22.8 mmol)/THF (10 ml)溶液置於一個配備有利及克（Vigreilx)管 柱及短徑蒸餾頭的三頸圓底燒瓶中。溶液加熱迴流，並逐 滴在15分鐘內加入BH3-甲基硫錯合物（2.0 M/THF，15 ml， 3 0 mmol)。將反應混合物蒸餾超過1 h，去除甲基硫化物 ，並將溶液冷卻至室溫。緩緩的經漏斗加入HC1(6N，25 m 1)水溶液，混合物以迴流加熱3 0分鐘。再將反應冷卻至 Ot，再逐步的加入部份Na〇H (7.0 g，）。此水溶液以 EtOAc (3x)萃取’有機溶液經MgSCh脫水，過濾並提濃。產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------1 ^1----Γ--、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -201 - 1242560 A7 __B7_ 五、發明説明（19l 物（4.01 9)未經純化即直接在下一步驟中使用。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7· 34 (m，2Η)、7· 24 (m，2Η)、4·04 ( 2H)、2.62 (t，2H)、1.58 (m，2H)、1.34 (m，2H)、0.92 (t， 3H)。 步驟B :磺醯胺生成 在 4-丁基苄基胺（4.01 g，24.6 mmol)/CH2Cl2(75 ml)溶 液中加入吡啶（4 ·0 ml，49 mmol)，再逐滴加入甲烷磺醯氯 (2.5 ml，32·3 mmol)。反應在室溫下攪拌24 h並加水。產 物萃取入CH2C12中（2x)，其有機溶液經MgS〇4脫水，過濾 並提濃。急速層析後（2: 1 to 1 : 1己院：EtOAc)而產生 白色固態狀標題化合物（3.4114 g)。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.23 (d，2H)、7.15 (d，2H)、4.84 (m，1 Η)、4.25 (d，2H)、2.82 (s，3H)、2·58 (t，2H)、1.56 (m，2H)、1.33 (m，2H)、0.91 (t，3H)。 以類似製備A1之步驟的方法由適當的起始反應物製 備下列化合物。 製備A2 Ν·[2-(3,5·二氯-苯氧乙基]-甲烷磺醯胺 製備A3 Ν-[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -202- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 製備A4 4-碘苄基-甲烷磺醯胺 . 依類似製備A1步驟B的方式由4 -碘爷基胺製備標題 化合物。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 69 (d，2H)、7.1 0 (d，2H)、4.82 (bs，l Η)、4.28 (d, 2H)、2.87 (s，3H)。 I製備A5 N-[3-(2-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺胺 製備B1 乙基7-丨[4-碘苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸酯 依類似於實施例1步驟A的方法使4-碘苄基-甲烷磺 醯胺（2.67 g, 8.59 mmol)與乙基-7-溴庚酸酯（2.00 g，8.44 mmol)在5(TC下進行烷化反應2 h、在室溫下進行24 h， .而得到標題化合物（3.61 g)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.68 (d，2H)、7.12(d，2H)、7.31(s，2H)、4.12U，2H)、 3.13(t，2H)、2.83(s，3H)、2.27(t，2H)、1.4-1.65 (m，SH)、 1.15-1.35 (m，6H); MS 468 (M + )。 以類似製備B 1之步驟的方法由適當的起始反應物製 備下列化合物，其反應溫度及時間的改變則如下。 製備B2 7-(烯丙基-甲烷磺醯基-胺基）-庚酸乙酯 如製備B1所述：在室溫下24h。jNMRHOOMHz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------批衣------、玎-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -203- 1242560 A7 _____B7_ 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，CDCh)5 5.71-5.81 (m5 1H) > 5.16-5.24 (m? 2H) ^ 4.01-4·10 (m，2H)、3.70-3.80 (m，2H)、3.07-3.15 (m，2H)、2.77 (s，3H)、2.21 (t，2H) ' 1.47- 1.58 (m，4H)、1·22-1·34 ( m，4H)、1.18(t，3H)。 製備B3 7-(丁 -3-烯基-甲烷磺醯基-胺基）_庚酸乙酯 如製備B1所述：在90°C下24 h。 製備B4 N-(6-氰基-己基）-甲烷磺胺 如所述製備 B1 : 9CTC 下 24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 4.24 (m，1 Η)、3.11 (q，2H)、2.83 (s，3H)、2.3 5 (t，2Η)、1·7(Μ·37 (m，8H); MS 222 (Mel8)。 製備Cl
5-(3-甲烷磺醯基胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯 步驟A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(3-甲烷磺胺基-丙-1-炔）-噻吩基-2-羧酸甲酯。在5-溴噻吩基-2 -殘酸甲酯（1 · 6 6 g，8 · 0 m m ο 1)、N -丙-2 -炔-甲院 磺胺（1.0 9 g，8 · 2 m m ο 1)、E13 N (1 · 7 m 1，1 2 · 1 m m ο 1)及 CH3CN (30 ml)溶液中力口入 Pd(PPh3)4(462 mg，0.4 mmol)， 再加入Cul(76 mg，0.4 mmol)。反應以迴流加熱24 h再冷 卻至室溫。揮發液以抽真空移除，殘餘物則用急速層析術 純化（20% EtOAc/己烷到33% EtOAc/己烷）而得到 5-(3-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦1 -204- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 烷磺醯胺基-丙-1-炔噻吩基-2-羧酸甲酯的淺黃色固體 (1.1 g)。NMR (300 MHz，CDCh) s 7.64 (d，1H)、7.14 (d， 1H)、4.60 (m，1H)、4.22 (d，2H)、3.88 (s，3H)、3·10 (s， 3H); MS 274 (M+l)。 步驟B :氫化反應 P 將5-(3-甲烷磺醯基胺基•丙-1-炔）-噻吩基-2-羧酸甲酯 (3.0 g，10.9 mmol)/[Et〇Ac (100 ml)及 MeOH (50 ml)]溶液 在50 psi下以10% Pd/C (680 mg)氫化7 h。溶液經寅氏鹽 及MeOH過濾，以真空提濃而得到標題化合物（灰白色固 體，2·95 g)。]H NMR (300 MHz，CDCh) δ 7.62 (d, 1H) 、7.23 (d，1H)、4·29 (m, 1H)、3.85 (s，3H)、3.18 (q，2H) 、2.93 (m，5H)、1.96 (m，2H)。 I 以類似製備C 1之一般步驟的方法由適當的起始反應 物製備下列化合物。 製備C2 N-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯胺 製備C：3 N-[3-(3-三氟甲基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯胺 製備D1 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X29*7公釐） 批衣 ；tri^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -205· 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 1-溴甲基-4-丁基-苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將HBr以吹泡方式加入（4-丁基-苯基）-甲醇（lO.Og， 60.9 mmol)/CH2Ch(100 ml)溶液中15分鐘。再將反應攪拌 45分鐘並倒入冰水中。此水溶液以CH2Ch(2x)萃取、經 MgS〇4脫水，過濾及提濃，而得到標題化合物，未經純化 即直接爲下一步驟使用。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.29(d，2H)、7.14(d，2H)、4.49(s，2H)、2.60(t，2H)、 1.58(m，2H)、1.36(m，2H)、0.92 (t，3H)。 以類似製備D1之一般步驟的方法由適當的起始反應 物製備下列化合物。 製備D2 1 -溴甲基-4-異丙基-苯 】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.31 (d，2H)、7· 19 (d，2H) 、4·49 (s，2H)、2·90 (m，1H)、1.24 (d，6H)。 製備El 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4’-溴甲基-2-氯基-聯苯基 步驟A :鈴木耦合反應 4’_甲基-2-氯基-聯苯基·將肆（三苯基膦）鈀（〇) (637 mg，0.551 mmol)、Na2CCh (5 ml，1 M)及 4 -甲基苯硼酸（1.5 g，11.0 mmol)加到 2-氯基碘基苯（1·315 g，5.514 mmol)/甲 苯（9 8 m 1)及E t〇Η (2 0 m 1)溶液中。反應混合物以迴流加 熱3 h。已冷卻的溶液以EtOAc稀釋，有機溶液依序以水 本ίΓ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -206- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ (2x)、濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液以MgSCh脫水，過濾，並 以真空提濃。產物用純化急速層析術（己烷to 10%
Et〇AC/己烷）以得到4’-甲基-2-氯基聯苯基 （1.08 g)。 1 NMR (CDCb 400 MHz) 5 749-7.21 (m，8H) ' 2.39 (s，3H) ο B步驟B :苄基溴化反應 將 4、甲基-2-氯基聯苯基（1.08g，5·33 mmol)、NBS (1.14g，6.40 mmol)及 AIBN (175 mg，1·06 mmol)/CCl4 (37 ml)的混合物以迴流加熱3 h。反應混合物以CH2C12稀釋 ，有機溶液逐次以飽和的NaHCCh (2)〇水溶液，水（lx)、及 濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，並以真空 提濃。產物用急速層析術純化（己烷到5% EtOAc/己烷)以 便形成標題化合物（920 mg)。NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.63-7.25 (m，8H)、4.56 (s，2H)。 以類似製備E 1之一般步驟的方法由適當的起始反應 物製備下列化合物。 製備E2 4’-溴甲基-2-三氟甲基-聯苯基 製備E3 4’-溴甲基-2,6-二氯基-聯苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 批衣 ^1T—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -207- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2士 製備F1 (3-溴甲基-苯基）-乙酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將間-甲苯基-乙酸甲酯（1 1.4 lg，69.49 mmol)、N-溴琥 珀酸二醯亞胺（12.59g，70.73 mmol)、AIBN (100 mg)/CCh (200 ml)溶液以迴流加熱16 h。將反應冷卻至室溫，加入 NaHC〇3(飽和）水溶液。此水溶液以CH2C12(2x)萃取，有 機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃。以急速層析術純化（己 烷到 9 : 1(己烷：EtOAc))而產生標題化合物（無色透明液 體，11.99 g)。4 NMR (CDCh 400 MHz) 5 7.27 (m，4H)、 4·47 (s，2H)、3·69 (s，3H)、3.62 (s，2H)。 以類似製備F1之一般步驟的方法由適當的起始反應 物製備下列化合物。 製備F2 2-(4-溴甲基-苯基）-吡啶 製備G1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[(1-醯氧基）-己基]-苄基溴 步驟A :格任亞反應及保護 4-[(1-醯氧基）-己基]-甲苯·將戊基溴化鎂（2.0 M/Et2〇， 2 5 m 1，5 0 m m ο 1)在0 °C下緩緩加入ρ -甲苯基苯甲酉荃（5.0 m 1， 42·4 mmol)/THF (50 ml)中。反應加熱至室溫、攪拌3 h。 將1 N HC1水溶液加入，再此以EtOAc萃取水溶液。有機 溶液依序以食鹽水沖洗，MgS 〇4脫水，過濾並提濃。將殘餘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -208- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 物溶於吡啶（35 ml)中，加入Ac2〇（10 ml)。反應攪拌24 h 並以水稀釋。產物萃取入EtOAc (3x)，有機溶液依序以 1 N HC1、食鹽水沖洗，MgS〇4脫水，過濾並提濃。產物用 急速層析術純化（10% EtOAct/己烷）以得到4-[(卜醯氧基）· 己基l·甲苯（2·082 g)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)6 7.12-7.28 (m，4H)、5.69 (t，lH)、2.33 (s，3H)、2.04 (s，3H)、 > 1·88 (m，1H)、1.74 (m，1H)、1.27 (m，6H)、0.86 (m，3H); MS 252 (M+18)。 步驟B :苄基溴化反應 將 4-[(1·醯氧基）-己基]-甲苯（2.082g，8·89 mmol)、
NBS (1.58g，8.89 mmol)及觸媒 AIBN/ CCh (30 ml)混合物 以迴流加熱2 h。反應冷卻後依序以NaHC〇3(飽和）水溶液 沖洗，經MgSCh脫水，過濾並提濃。產物用急速層析術純化 _ (5% EtOAct己烷）以便形成標題化合物（2.67 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.34-7.40 (m，4H)、5.70 (t，l Η)、4.47 (s，2H)、2.06 (s，3H)、1.86 (m，1 Η)、1·73 (m，1 Η)、 1 · 2 7 (ηι，6 Η)、0 · 8 5 (m，3 Η) ο 以類似製備G1之一般步驟的方法由適當的起始反應 物製備下列化合物。 製備G2 乙酸1-(5-溴甲基-噻吩基-2-基）-己酯 製備Η 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------t-----：---IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -209- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（2少 反-1-(3-溴基-丙烯基）-3,5-二氯基·苯 步驟A ··格任亞反應 1-(3,5-二氯基-苯基）-丙-2-烯-1-醇. 將 3,5-二氯基苯甲醛（7.5 g，43 mmol)/THF (75 ml)溶 液冷卻至0 °C，乙烯基溴化鎂（1 Μ / T H F，4 8 m 1，4 8 m m ο 1) 逐滴加入。反應加熱至室溫，攪拌過夜。加入HC1(1 N)水 溶液及EtOAc。此水溶液以EtOAc萃取，有機溶液經 MgS〇4脫水、過濾並提濃。殘餘物未經純化直接在下—步 驟中使用。 步驟B :溴化反應 步驟A製備的殘餘物溶於EU〇中，將HBr緩緩以吹 泡方式加入溶液中1 5分鐘。反應在室溫下攪拌24 h，力口 入水及EtOAc。此水溶液以EtOAc萃取，有機溶液經. MgS〇4脫水，過濾並提濃。以急速層析術純化（己烷）而產生 標題化合物（6.91 g)。 4 NMR (400 MHz，CDCh) ά 7.24 (s，3Η)、6.53 (d，1 Η)、6·40 (m，1 Η)、4.10 (m，2Η)。 以類似製備Η 1之一般步驟的方法由適當的起始反應物製 備下列化合物。 製備Η2 反-1-(3-溴·丙烯基）-3,5-二氟基苯 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6· 83-6.95 (m，2H)、 6.65-6.75 (m，1 Η)、6.55 (d，1H)、6.34-6.45 (m, 1H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）
-210- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 Ί Α7 Β7 五、發明説明（ 4·10 (d，2H) 〇
製備II 4-異丁基苄基溴 步驟A :還原反應 (4-異丁基-苯基）-甲醇·在〇°C下將氫鋁化鋰（30 ml，1 > M in THF，30 mmol)溶液逐滴加入4-異丁基苯甲酸（5.34g， 30 mmol)/THF (50 ml)中。移去冰浴，反應在室溫下攪拌 1 h。小心的將反應倒入冰和HC1( 10 ml，6N)水溶液之混合 物中。產物萃取入EtOAc，有機溶液經MgS〇4脫水，過瀘 及提濃而得到（4-異丁基-苯基）-甲醇，未經純化即直接在 下一步驟中使用。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.26 (d, 2H)、7·13 (d，2H)、4·65 (s，2H)、2.46 (d，2H)、1.85 (m, 1H)、0.89 (d，6H)。 1步驟B :溴化反應 HBi·氣體以吹泡方式加入（4-異丁基-苯基）-甲醇（5g， 28 mmol)/Et2〇（50 ml)溶液中10-15分鐘。反應攪拌1 h， 並倒入冰中（100 g)。加入EU〇，有機溶液以濃鹽水（2x)沖 洗。有機溶液經MgSCU脫水，過濾並提濃以得到標題化合 物（6 g) 〇 :H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.28 (d，2H)、7· 10 (d，2H)、 4.49 (s，2H)、2·45 (d, 2H) ' 1.84 (m，1H)、0.89 (d，6H) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------Ί,——訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -211 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 以類似製備11之一般步驟的方法由適當的起始反應 物製備下列化合物 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 製備12 1-(溴基甲基）-4-(苯基甲基）-苯 製備Π
7-[(4-甲醯基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-溴甲基-4-乙烯基-苯·在〇。〇下將溴（16.4 g，103 mmol)緩緩加入三苯基膦（28.87g，ll〇.l mmol) /CH2C12(260 ml)的溶液中。10分鐘後，4-乙烯基苄基醇（12.5g，93.3 mmol)力Π入，反應混合物在〇°(：下攪拌211。反應混合物依 序以水（U)、濃鹽水（1X)沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過 濾，並以真空提濃。產物係以石油醚硏磨成粉（3x)、此醚溶 液以真空提濃，殘餘物用急速層析術純化（己烷）以得到4-乙烯基-苄基溴（6.23 g)。"H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.45 (m，4H)、6.72 (dd，1H)、5.77 (d，lH)、5.28 (d， 1H)、4.50 (s，2H)。 步驟B :烷化反應 乙基-7-[(4-乙烯基-苄基卜甲烷磺醯基-胺基l·庚酸酯 。根據製備B1中的步驟，在室溫下將乙基-7-甲烷磺醯基_ 胺基庚酸酯（2.30g，9.02 mmol)以4-乙烯基苄基溴（1.口2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 212 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（2化 9.0 2 m m ο 1)院化3 h ’經急速層析術層析（1 〇 % e t〇A c /己院 到50% EtOAc/己院）’以得到乙基- 7- [(4 -乙燃某卞某）-甲 烷磺醯基-胺基l·庚酸酯（2.21 g)。NMR (400 MHz， CDCh) (5 7.23-7.45 (m，4H)、6.72 (dd，1H)、5.76 (d，1H) 、5.28 (d，lH)、4.38 (s，2H) ' 4.12 (q，2H)、3.14 (t，2H)、 2·83 (s，3H)、2.24 (t，2H)、1.15-1.64 MS 385 (M+18) o ， 步驟 C :氧化反應 將乙基-7-[(4-乙烯基-benyl)-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 酯（2.2g，6.0 mmol)/二腭烷（45 ml)溶液加入N-甲基嗎啡啉 N-氧化物（1.47g，12.5 mmol)/水（45 ml)溶液中。加入四氧化 鐵(4.6 ml，2.5 wt %/2-曱基-2-丙醇），混合物在室溫下攪拌 1 h。反應以IN HC1(50 ml)淬止，此水溶液以CH2Ch萃取 。有機層則依序以水（lx)、濃鹽水（lx)沖洗，經MgS〇4脫水， ί過濾，並以真空提濃，殘餘物溶於35% THF(100 ml)水溶 液中，再加入N a 1〇4 (1 · 41 g，6 · 5 9 m ιή ο 1)。混合物在室溫下 攪拌2 h，以EtOAc及水稀釋。有機溶液依序以水（lx)、 濃鹽水（lx)沖洗，經MgS〇4脫水，過濾並抽真空提濃，以便 形成標題化合物（1.9 9)，未經純化即直接使用。1H NMR (400 MHz，CDCh)(5 10·0 (s，l Η)、7.82-7.90 (d，1H)、 7.50-7.59 (d，2H)、5.30 (s，2H)、4.45 (s，2H)、4.05-4.18 (m，2H)、3.12-3.22 (m，2H)、2.86 (s，3H)、2.19-2.30 (m， 2H)、1.42- 1.62 (m，6H)、1.18-1.30 (m，3H); MS 3 87 (M+18) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------耻衣----Ί--、玎-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -213-
2V 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 製備K1 (4-甲烷磺醯胺基-丁氧基）-乙酸乙酯 步驟A :烷化反應 (4_溴-丁氧基）-乙酸乙酯。將乙基乙二酯（4.6g，44 mmol)/DMF (50 ml)溶液冷卻至0°C，緩緩力D入雙（三甲基 矽烷基）醯胺鈉（1.0 M/THF，53 ml, 53 mmol)。反應攪拌15 分鐘，加入1，4-二溴丁烷（5.6 ml，48.4 mmol)。反應加熱 至室溫並攪拌24 h。加入EUO,有機溶液依序以HC1(1 N， 3x)、水（3x)、及濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液經脫水（Na2S〇4) 、過濾並提濃。試著以真空蒸餾來除去多數的雜質而產生 混合物產物及1，4-二溴丁烷（3.539 g)。以急速層析術（9 ·· 1 己烷：EtOAc)層析此產物而產生（4-溴-丁氧基）-乙酸乙酯 (1.862 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 4.19 (q，2H)、 4.04 (s，2H)、3·54 (t，2H)、3.45 (t，2H)、1·97 (m，2H)、 1.75 (m, 2H)、1.26 (t，3H); MS 239·1 (M + )。 步驟Β :烷化反應 > 在 NaH(60%油，167 mg，4.18 mmol)和 DMF(10 ml)混合 物中加入甲院磺胺（3 9 8 mg，4.1 8 mmo 1) /DMF (5 m 1)溶液。 混合物在100°C下加熱1.5 h，冷卻至室溫。將（4-溴-丁氧 基）-乙酸乙酯（l.OOOg，4.182 mmol)/DMF(10 ml)溶液加入， 反應在100°C下加熱21 h。加水到此冷卻的反應混合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 請 A 閱 讀 背 面 ί 事 項 再 I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -214- A7 1242560 _ΒΊ ___ 五、發明説明（ ，此水溶液以濃HC1酸化成ρΗ = 2。此水溶液以EtOAc (4χ) 萃取，有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃。產物用急速 層析術純化（6 0 % E10 A c /己烷）以便形成標題化合物（1 8 1 m g) 。]H NMR (400 MHz，CDCl3) 64.90 (m，1H)、4.20 (q，2H)、 4.04 (s，2H)、3.54(m，2H)、3.16 (m，2H)、2.93 (s，2H)、 1.69 (m，4H)、1.26 (t，3H); MS 254.1 (M+l) 0 製備LI / 1-( 2-溴-乙氧基）-3，5-二氯基-苯 在 Na〇H (2.45g, 61.3 mmol)/水（20 ml)溶液中加入 3，5二氯基酚（5 g，30.7 mmol)。溶液以迴流加熱1 h，冷卻 至室溫。加入二溴乙烷（11.52g，61.3 mmol)，反應以迴流 加熱24 h。冷卻溶液以EtOAc稀釋，有機溶液依序逐次 以HC1(1N，lx)、水（U)及濃鹽水（U)沖洗。有機溶液經 MgS〇4脫水，過濾並提濃。以急速層析術純化（己烷到5% > EtOAc/己烷）而產生標題化合物（3.79 g)。NMR (400 MHz，CDC13)5 6.98 (m，1 Η)、6.82 (m，2H)、4·25 (t，2H) 、3.61 (t，2H)。 以類似製備L 1之步驟的方法由適當的起始反應物製 備下列化合物。 製備L2 1 _(2_溴-乙氧基）-3,5·二甲基·苯 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------1¾衣----Ί--1T-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -215- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 製備L3 1 -(2-溴-乙氧基）-3,5-二甲氧基-苯 製備Ml 4 - (1 -經基-己基）-苯甲酸 將4-二乙氧基甲基-苯甲醛（0.300 ml, 1.51 mmol)/THF (3 ml)溶液冷卻至〇°c。逐滴加入戊基溴化鎂（3.0 ml，2.0 M/THF，6 mmol)。反應在〇°C下攪1 h，力口熱至室溫。力口入 NH4C1(飽和）水溶液，此水溶液EtOAc以萃取。有機溶液 依序以食鹽水沖洗，MgS〇4脫水，過濾並提濃。殘餘物溶於 1 0 %丙酮（5 0 m 1)水溶液中，再加入濕琥ί白（A m b e r 1 y s t) -1 5 樹脂（1. 5 g)。混合物攪拌24 h，將樹脂經寅氏鹽濾去。溶 液以真空提濃。經急速層析術純化（4 : 1己烷：EtOAc)而 產生標題化合物（1.15 g)。NMR (400 MHz，CDC13) 5 9·99 (s，1H)、7.86 (d，2H)、7·51 (d，2H)、4.77 (m，1 Η)、 1·89 (m，1 Η)、1·74 (m，2H)、1.48-1.28 (m，6H)、0.87 (m， 3H)。 製備N1 1 _(3-溴-丙基）-3-氯基-苯 步驟A :還原反應 3-(3-氯基-苯基）-丙-卜醇.將氫鋁化鋰（2.〇8g，54.7 mmol)/THF (100 ml)的淤漿冷卻至- 78°C。將3·氯基肉桂酸 (5.00g，27.4 mmol)/THF (25 ml)溶液逐滴加入。移走冷浴 本紙張尺度適用> 國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ^ ^ 一 -216」 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（21)4 ，並將混合物加熱到室溫。6 h後將反應以加入硫酸鈉癸 水合物淬止，混合物攪拌過夜。以EtOAc過濾去除固體 ，有機溶液依序以食鹽水沖洗，經MgS〇4脫水，過濾並抽 真空提濃而得到3-(3-氯基-苯基）-丙-卜醇（油狀，5.17 g) 。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.30-7.07 (m，4H)、5.06 (bs，lH)、3·67 (m，2H)、2.69 (m，2H)、1.89 (m，2H)。
I 步驟B :溴化反應 將 3-(3-氯基-苯基）-丙-1-醇（12.54g, 73.6 mmol)和 N，N’-羰基二咪唑（13.12g，81 mmol)/CH3CN溶液在室溫下 攪拌1 h。加入溴化烯丙（5 3 · 4 3 g，4 4 2 m m ο 1)，反應以迴流 加熱24 h。反應冷卻至室溫，並加入濃鹽水及EtO Ac。此 水溶液以EtO Ac萃取，有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提 濃。急速層析而產生標題化合物，產率約85%。NMR (400 MHz，CDCh) 6 7.30-7.09(m，4H)、3.38(t，2H)、 ,2.76(t，2H)、2.15(t，2H)。 製備〇1 2 -氫節基-乙基溴 步驟A :還原反應 2-氫茚基乙醇.將氫鋁化鋰（1 M/Et2〇, 14 ml，14 mmol) 緩緩加入2-氫茚基乙酸（2.5g，14 mmol)/Et2〇溶液。反應混 口物以迴流加熱2 h ’冷卻至室溫。加入水及E10 A c，有 機溶液依序以水（2X)及濃鹽水（1X)沖洗，經MgS〇4脫水，過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------1¾衣----Ί--、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -217 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 ， A7 B7 五、發明説明（2士 濾提濃以得到2-氫茚基乙醇（2· 1 9)未經純化即直接爲下一 步驟使用。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 08-7 · 24 (m，4Η) 、3.75 (t，2H)、3.07 (m，2H)、2.61 (m，3H)、1.80 (m，2H); MS 180 (M+18)。 步驟B :溴化反應 2-氫茚基-乙基溴·將N，N-羰基二咪唑（2.〇g，12.3 mmol)加到2-氫茚基乙醇（2.0g，12.3 mmol)/丙腈溶液中。 反應混合物在室溫下攪拌1 h，加入溴化烯丙（8.93g，73.8 mmol)。反應混合物在7CTC下力口熱24 h，再倒入水中。此 水溶液以EUO萃取，有機溶液以水（ιχ)、濃鹽水（ιχ)沖洗 。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾，提濃以便形成標題化合物 (2.54 g) 〇 * ]H NMR (400MHz, CDCh ) 5 7· 10-7.25 (m，4H)、3·48 ( t，2H)、 3.11 (m，2H)、2.63 (m，3H)、2.07 (m，2H)。
製備PI 反- 3-[(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺胺 將甲院礦胺（3.27g, 34.4 mmol)、反- (3,5 -二氯基苯基）_ 溴化條丙（1 · 8 3 g，6 · 8 8 m m ο 1)、K 2 C 〇 3 (0.9 5 g，6 · 8 8 m m ο 1)混 合物和CH3CN在55°C加熱24 h。將反應混合物倒到 EtOAc和IN HC1中。有機溶液以IN HC1沖洗若干次， 經M g S 0 4脫水，過濾並提濃。產物用急速層析術純化（3 〇 % EtOAcl己烷到40% EtOAc/己烷）以便形成標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " " ： -218- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（21l (1·4〇 g)。NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.24 (m，3H)、 6.5〇 (d，1 Η)、6·25 (m，1H)、4·45 (m，1H)、3.94 (m，2H) 、3.00 (s，3H) 〇 製備Q 1 (心甲烷磺醯胺基-苯基）_丙酸乙酯 步驟A :酯化反應 4-(4-胺基-苯基）-丁酸乙酯·將催化性硫酸加入4-(4-胺 基苯基）丁酸（6.0g，33.48 mmol)/Et〇H溶液中。反應混合物 在室溫下攪拌24 h。加入HC1(5 ml, 6N)，反應混合物以 迴流加熱24 h。反應混合物以真空提濃，再加入CH2Cl2 及水。用NaHC〇3 (飽和）水溶液將pH調到7.0。有機溶液 依序以水（lx)及濃鹽水（lx)沖洗，經MgSCK脫水，過濾提濃 ，以得到4-(4-胺基苯基）-丁酸乙酯（1.53 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.95 (d，2H)、6·61 (d，2H)、4· 10 (q，2H) .、3.66 (bs，2Η)、2·53 (t，2H)、2·29 (t，2Η)、1.88 (m，2Η) 、1.24 (t，3H)。 步驟B :磺醯胺生成 將吡啶（0.87 ml，10.9 mmol)加到4-(4-胺基-苯基）-丁 酸乙酯（1.50g，7.25 mmol)/CH2Cl2溶液中。反應混合物冷 卻至0°C並加入甲烷磺醯氯化（913 mg，7.97 mmol)。反應 在0°C下攪拌1 h、在室溫下2 h。將混合物倒入水中，加 入CHaCh。用1 N HC1將pH調到1.0。有機溶液以水（lx) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " -219- 111 I n 批衣 111 I I In n n I n 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（2乂
及濃鹽水（lx)沖洗，經MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。使 產物靜置結晶’以便形成標題化合物（2.03 g)。j NMR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (400 MHz，CDCh)5 7.09-7.32 (m，4H)、4.12 (q，2H)、2.97 (s，3H)、2.60 (t，2H)、2.30 (t，2H)、1.91 (m，2H)、1.24 (t 3H)。 製備R1 [2-(2-甲烷磺醯胺基-乙基）_苯氧基卜乙酸乙酯 步驟A :磺胺的形成 N-[2-(2-曱氧基-苯基）_乙基]-甲烷磺胺·將吡啶 (12·(Γml，15 0 mmol)加到 2-甲氧基苯乙基胺（15.1 g，1〇〇 mmol)/CH2Cl2(100 ml)溶液中。反應冷卻至〇°C，力□入甲烷 磺醯氯（12.6g，1 10 mmol)。反應在（TC下攪拌0.5h、室溫 下2 h。加入水，而水相層以CH2CM2x)萃取。有機溶液 以水（lx)及濃鹽水（lx)沖洗，經MgSCh脫水，過濾、提濃， 以得到N-[2-(2 -甲氧基-苯基）-乙基]甲烷磺胺（18.5 g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟B :去甲基化反應 N-[2-(2-羥基-苯基）-乙基卜甲烷磺胺.將三溴化硼 (1.0 M/CH2Ch，80.8 ml，80.8 mmol)加到 N-[2.(2-甲氧基-苯 基）-乙基卜甲烷磺胺（18.5g，80.8 mmol)/CH2Cl2 (200 ml)溶 液中。反應在室溫下攪拌2 h後倒入水（200 ml)中。水相 層以CH2CI2萃取（2x)，有機溶液依序以水（lx)、NaHC〇3 ( 飽和，lx)水溶液沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾提濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ~ -220 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 Λ7 B7 五、發明説明（ ，以得到N-[2-(2-羥基-苯基）-乙基]甲烷磺醯胺（16· 8 g)。 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.11 (m，2H)、6.86 (m，1 Η) 、6.80 (m，1 Η)、4.79 (m，1H)、3.39 (t，2H)、2.88 (t，2H) 、2.77 (s，3H)。 步驟C :烷化反應 將N-[2-(2-羥基-苯基）·乙基]-甲烷磺胺（4.3g，20 mmol)
I 、Nal(1.2g，8.0 mmol)、K2CO3 (6.07g，44 mmol)、乙酸乙 酯溴（3.34g，20 mmol)及DMF (70 ml)混合物在室溫下攪拌 24 h。將反應倒入水中，此水溶液以CHaCh萃取。有機溶 液依序以水（lx)、濃鹽水（lx)沖洗。有機溶液經MgS〇4脫 水，過濾並提濃。急速層析（己烷to 7 : 3己烷：EtOAc) 而產生標題化合物（800 mg)。NMR (400 MHz，CDC13) 5 7·18 (m，2H)、6.93 (t，1 Η)、6·71 (d，1 Η)、4.97 (m，1 Η) 、4.65 (s，2Η)、4.24 (q，2Η)、3·42 (m，2Η)、2·94 (t，2Η) ,' 2·75 (s，3Η)、1.27 (t，3H); MS 319 (Μ+18)。
製備SI
1·(3,5-二氯基苯基）-丙基溴 步驟A 3-(3,5-二氯基苯基）-丙烯酸。將3,5-二氯基苯甲醛 (15.0g，85.7 mmol)、丙二酸（12.5g，120.2 mmol)及哌嗶 D定 (5 ml)之混合物在下l〇〇°C加熱2 h、150°C下加熱1 h。反 應倒入3N HC1(200 ml)中，將沉澱物以過濾法濾出。產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐-1 ^ -221 - ----------批衣----Γ---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（2么 物用再結晶純化（1〇〇 ml熱EtOH)以得到3-(3,5-二氯基苯 基）-丙烯酸（11.5 g)。NMR (250 MHz，DMS〇-d6) 612.6 (bs，1H)、7.83 (m，2H)、7.64-7.51 (m，2H)、6,72 (d，1 Η) o 步驟B :氫化反應 3_(3,5_ 二氯基苯基）-丙酸。在 10% Pd/C(1.5 g)/THF (200 ml)溶液將在中倒入3-(3,5 -二氯基苯基）-丙嫌酸（11.5g) 。反應在柏爾搖盪機上以5 0 p s i氫化3 h。用寅氏鹽過濾 去除觸媒，有機溶液以真空提濃而得到3 - (3，5 -二氯基苯 基）-丙酸（1 1.3 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.00-7.35 (m，3H)、2.89 (t，2H)、2.66 (t，2H)。 步驟C :還原反應 3·(3,5 二氯基苯基）-丙醇。將 LiAlH4(lM/Et2〇，10 ml， 10 mmol)緩緩倒入溶液3-(3,5-二氯基苯基）-丙酸(2.19g，10 mmol)/Et2〇（50 ml)中。反應以迴流力日熱2 h。待反應冷卻 至室溫再小心加入2 N Na〇H (1 ml)及NH4C1(飽和，3 ml) 水溶液。溶液以寅氏鹽過濾，濾液以MgSCh脫水，過濾並 提濃。產物用純化急速層析術（25 % EtO Ac/己烷）以得到3-(3,5-二氯基苯基）-丙醇（640 mg)。1HNMR(400 MHz， CDCh) 5 7.17 (m，1 Η)、7·07 (m，2H)、3_64 (m, 2H)、 2.65 (t，2H)、1.84 (m，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-222 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（d 步驟D :溴化.反應 將三苯基膦（315 mg，1.20 mmol)加到3-(3,5-二氯基苯 基）-丙醇（200 mg，0.98 mmol)/CH2Ch(20 ml)溶液中。待反 應混合物冷卻至0°C，逐滴加入溴（207 .mg，1.30 mmol)。反 應在0°C下攪拌1 h，並待其回溫至室溫。將反應倒入水 中，此水溶液以CB^Ch萃取。有機溶液依序以食鹽水沖 洗，經MgS〇4脫水，過濾，並以真空提濃。產物用急速層析 B術純化（己烷）以便形成標題化合物（134 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.21 (m，lH)、7.08 (m，2H)、3.37 (t，2H) 、2.74 (t，2H)、2.13 (m，2H)。 製備T1 4-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基）-苯甲酸甲酯 步驟A :去保護反應 4-(2-胺基-乙氧基）-苯甲酸甲酯氯化氫鹽.在下 t將濃HC1(3 ml)加入4-[2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基）-乙氧基 ]-苯甲酸甲酯（3 50 mg)/Et〇H (6 ml)溶液。溶液回溫至室溫 ，以真空提濃而得到，白色固體的4-(2-胺基-乙氧基）-苯 甲酸甲酯類（266 mg)氯化氫鹽類，未經純化即直接爲下一 步驟使用。 步驟B;磺醯胺之形成 在〇°C下將甲烷磺醯氯（144 mg，1.27 mmol)加入4-(2-胺基-乙氧基）-苯甲酸甲酯（266 mg，1.1 5 mmol)及吡啶（255 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------批衣----Ί--、訂——-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -223 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（22)[ mg，2.52 mmol)/CH2Cl2(10 ml)溶液中。溶液回溫至室溫， 攪拌24 h。將EtOAc加入，有機溶液依序以HC1(1 N，2x) 、食鹽水沖洗。有機溶液經脫水（Na2S0〇、過濾、並提濃 而得到白色固體標題化合物（240 mg)。4 NMR (400 MHz ，CDCh) ά 7.99 (dd，2Η)、6.90 (dd，2H)、4.77 (m，1 Η) 、4.15 (t，2H)、3.88 (s，3H)、3.58 (m，2H)、3.02 (s，3H); MS 274 (M+l)。 製備U1 7-(4-丁基-苯基胺基）-庚酸甲酯 按照實施例68步驟A之步驟，以7-胺基庚酸甲酯氯化 氫（1.51 g，7.72 mmol)將 4-丁基-苯甲醛（1.50g，9·26 mmol) 還原性胺化而產生標題化合物（955 mg)。4 NMR (300 MHz, CDCh) d 7·29 (d，2H)、7.16 (d，2H)、3.85 (s，2H) 、3·67 (s，3H)、3.54 (m，1 H)、2.70 (t，2H)、2.59 (t，2H) 、2.29 (t，2H)、1.60 (m，6H)、1.32 (m，6H)、0.92 (t，3H); MS 306 (M+l)。 製備VI [3-(甲烷磺醯胺基-甲基）-苯氧基]•乙酸 步驟A :磺醯胺之形成 Ν-(3·甲氧基-苄基）-甲烷磺醯胺.在室溫下將甲烷磺 醯氯（4.1 70g，36.4 mmol)加入 3-甲氧基苄基胺（5.000g，36.4 mmol)及三乙胺（3.946g，39.0 mmol)/THF (100 ml)溶液中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -224 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 混合物攪拌18 h，不溶物以過濾去除。將有機溶液濃縮成 黃色油，再用純化急速層析術（6 : 4己烷：EtOAc到1 : 1 己烷：五1〇八〇而得到1^(3-甲氧基苄基）-甲烷磺醯胺（7.431 g) ° NMR (400 MHz，CDCh) (5 7 · 26 (m，1 Η)、6· 92- 6· 8 2 ( m，3H)、4·62 (m，lH)、4.28 (d，2H)、3.80 (s，3H)、2.87 ( s，3H); MS 214 (M-l)。 步驟B :去甲基化反應 N-(3-羥基-苄基）-甲烷磺醯胺·在〇°C下將溶液 BBR3(1.0 M/CH2C12，111 ml，lll mmol)緩緩加到 N-(3-甲氧 基-苄基）-甲烷磺醯胺（12.000g，55.7 mmol)/CH2Ch(200 ml) 溶液中。反應回溫至室溫並攪拌4 h。將甲醇（100 ml)小 心加入，溶液以真空提濃，急速層析（1 : 1己烷：EtO Ac) 而產生N-(3-羥基-苄基）-甲烷磺胺（u.5〇g)。 iH NMR .(400 MHz，CDCh) δ 7.20 (m，l Η)、6.84 (m，2H)、6.77 (m，l Η)、4.83 (bs，1 Η)、4.24 (s，2H)、2.86 (s，3H); MS 201 (M+)。 步驟C :烷化反應 將N-(3-羥基-苄基）-甲烷磺（6.〇〇〇g，29.82 mmol)、乙 酸甲酯溴（4.562g，29.82 mmol)、K2C〇3 (4.12 lg，29.82 mmol)、及丙酮（250 ml)混合物在室溫下攪拌68 h。固體 以過濾去除，溶液以真空提濃，以急速層析術純化（i : i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 丨 裝 ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -225- 1242560 A7 _ B7 五、發明説明（22〗 己院：EtOAc)而產生標題化合物（5.637 g)。]Η NMR (400 MHz ， CDCh)5 7.25 (m，l Η) 、 6.96 (m，l Η) 、 6.89 (s，l Η) 、6.82 (m，l Η)、4.63 (m，3H)、4.28 (m，2H) ' 3.80 (s，3H) 、2·86 (s，3H); MS 274 (M+l)。 値得聲明的是，本發明並不只限於此處所描述的特定 體系，只要謹守著此種由申請專利範圍的新穎觀念之原則 及範疇即可作各種變化及改良。 製備 [3 -(甲烷磺醯基胺基-甲基）·苯卜乙酸乙酯 步驟A :酯生成 (3-溴-苯基）-乙酸乙酯：在3-溴苯基乙酸（10.〇g， 46·5 mmol)/CH3CN (150 ml)溶液中依序加入 K2C〇3(7.39g， 5 3 · 5 m m ο 1)、乙基碘（5 · 6 m 1，7 0 · 0 m m ο 1)。混合物以迴流加 熱2.5 h並冷卻至室溫。揮發物以抽真空去除並加入水。 此水溶液以EtOAc萃取（3x)，匯集的有機萃取液以食鹽 水沖洗。有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃，以得到油 狀（3-溴-苯基）-乙酸乙酯（9.30 g)。j NMR (400 MHz， CDCh)5 7·43 (s，l Η)、7.38 (m，lH)、7.2卜7.16 (m，2H)、 4.14 (q，2H)、3.56 (s，2H)、1.24 (t，3H)。 步驟B :腈的生成 (3-氰基-苯基）_乙酸乙酯。將（3-溴-苯基卜乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -226 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（22义 (9.15g，37.6 mmol)、氰化銅（5.06g，56.5 mmol)及 1-甲基-2-吼咯啶酮（80 ml)混合物在護罩隔離後在油浴中加熱120 °C。反應在200°C加熱1 h ’再加入氰化銅（藥勺頂之量）。 續加熱0.5 h後，將反應冷卻至室溫。反應以EtO Ac稀釋 ，有機溶液依序以水/氫氧化銨溶液（2 : 1 v/v)沖洗直至此 水溶液藍色消失。有機溶液依序以食鹽水沖洗，MgS〇4脫 水，過濾並提濃。急速層析（9 : 1己烷：EtO Ac)而產生透 _明油狀的（3-氰基·苯基）-乙酸乙酯（6.31 g)，靜置後則固體 化。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.5 7 - 7 · 5 0 (m，3 Η)、 7·42 (m，1H)、4.15 (q，2H)、3·63 (s，2H)、1.24 (t，3H)。 步驟C :腈類之還原 (3 -胺基甲基-苯基）-乙酸乙酯氯化氫.在氮氣下將（3· 氰基-苯基）-乙酸乙酯（6.3g，33.29 mmol)/Et〇H(50 ml)溶液 加入10% Pd/C(1.26 g)/Et〇H(5 0 ml)混合物中。再依序加入 • Et〇H (150 ml)、HC1/二腭烷（4 M，11.4 ml，45.6 mmol)溶液 。混合物在柏爾搖盪器上以4 5 p s i氫化2 0 h，觸媒以寅 氏鹽過濾去除。.溶液提濃以得到（3-胺基甲基-苯基）-乙酸 乙酯氯化氫鹽類（7.31 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.42-7.32 (m，4H)、4.12 (q，2H)、4.09 (s，2H)、3.68 (s， 2H)、1.23 (t，3H)。 步驟D :磺胺的形成 [3-(甲烷磺醯胺基-甲基）-苯]-乙酸乙酯。在〇°C下將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II--------批衣----Ί--、玎---1---線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -227 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（2土 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲烷磺醯氯（2·6 ml，34 mmol)緩緩加到（3-胺基甲基-苯基 )-乙酸乙酯氯化氫（7.31g，34 mmol)、三乙胺（9.81111，70 mmol)/CH2Ch(100 ml)溶液中。混合物攪拌1 h，力口入 1 NHC1水溶液。此水溶液以CH2Ch(3x)萃取，匯集的有機 萃取液以食鹽水沖洗。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾並提 濃。以急速層析術純化（1 : 1己烷：EtOAc)而產生無色透 明油狀的標題磺胺（8.56 g)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.34-7.21 (m, 4H) > 4.70 (broad, 1 Η)、4 · 29 (d，2H)、 4.12(q，2H)、3.60(s，2H)、2‘86(s53H)、1.24(t，3H)。 額外之實驗程序 中等壓力層析術係用Flash 40 Biotage System (Biotage Inc.，Dyax Cor ρ·, Charlottesville，VA)操作。 實施例75-110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例75-110係按照類似於實施例1的方法，以步 驟A中註明的反應溫度及時間，用適當的烷化劑及磺月安 作爲起始反應物，依序在步驟A烷化、步驟B中酯解而 製備。 實施例75 5-{3-[(6-氯基-哇啉-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜 噻吩-2-羧酸 步驟A ··於室溫下反應、在75t下反應24 h。4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ^^ -228- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（ NMR (400 MHz，CDCh) 5 8 · 0 1 (d，1 Η)、7 · 80 (d，1 Η)、 7·70 (s，1H)、7.52-7.54 (m，2H)、7_35 (d, 1H)、6·50 (d， 1H)、4.54 (s5 2H)、4.02 (bs，1H)、3.19-3.24 (m，2H)、 2.89 (s，2H)、2.62 (t，2H)、1.72 (t，2H); MS 453 (M+14)。 實施例7 6 5-(3·{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺
I 基}-丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (4〇〇 MHz ’ CDCh) 5 7.69 (d，1H)、7.48 (s，1H)、7.25 (s，2H)、6.84 (d，lH)、4.22(t，2H)、3.63(t，2H)、3.36(t，2H)'2.91- 2.96 (m，5H)、2.10 (t，2H); MS 519 (M+l)。 實施例7 7 5-(3-{甲烷磺醯基-[2-(3-甲氧基-苯氧基）-乙基]-胺基卜丙 >基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :反應在室溫下進行30分鐘。Μ ΝΜΙΜ400 MHz » CDCh) (5 7.70 (d，1H)、7·15_7·19 (m，1H)、6·84 (d， 1H)、6.51-6.54 (m，1H)、6.39-6.47 (m，2H)、4.10 (t，2H) 、3.77 (s，3H)、3.62 (t，2H)、3.35 (t，2H)、2.9 卜 2.97 ( m，5H)、2.07 (t，2H); MS 412 (M-l) 〇 實施例7 8 7-{ [3-(3-氯基-5-甲氧基-苯氧基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------辦衣-------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -229- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（227ί }-庚酸 步驟A :反應在室溫下進行24 h。4 NMR (400 MHz ，CDCh)5 6.48-6.51 (m，2H)、6·32 (s，1H)、3.97 (t，2H) 、3.76 (s，3H)、3.33 (t，2H)、3.16 (t，2H)、2.82 (s，3H)、 2.33 (t，2H)、2.07 (t，2H)、1.60-1.61 (m，4H)、 1.3 卜 1.33 (m，4H); MS 420(M-1) 0 實施例79 5-(3-{[3-(3-氯基-5-甲氧基-苯氧基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺 基}-丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)5 7·69 (d，’lH)、6.81 (d，1H)、6.47-6.50 (ιή，2H)、 6.30-6.31 (m，1H)、3.97 (t，2H)、3·75 (s，3H)、3·36 (t，2H) 、3.24 (t，2H)、2.90 (t，2H)、2.83 (s，2H)、1.98-2.11 (m， 4H); MS 460(M-1)。 實施例80 5-(3-{[3-(3,5 -二氯基-苯氧基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。NMR (400 MHz， CDCh)5 .7.69(d，lH)、6.94(t，lH)、6.82(d，lH)、6.76(s，2H) 、3.99(t,2H)、3.35(t，2H)、3.24(t，2H)、2.90 (t，2H)、2.84 (s，3H)、1.98-2.12 (m，4H); MS 466 (M-l) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
-230- A7 B7 1242560 五、發明説明（22g 實施例8 1 5-(3-丨[2-(3-乙基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2 -羧酸 步驟A:於室溫下反應24 h。NMR (400 MHz， CDC13)5 7.70 (d，1H)、7.19 (t，1H)、6.81-6.85 (m，2H)、 6.65- 6.68 (m，2H)、4.11 (t，2H)、3.64 (t，2H)、3.36 (t，2H) k 、2.91-2.95 (m，2H)、2.92 (s，3H)、2.60 (q，2H)、 P , 2.06-2.12 (m，2H)、1.19-1.25 (m，3H); MS 410 (M + -1)。 實施例8 2 5-(3-( [2-(3-異丙基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基丙 基）-噻吩-2 -羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)5 7.70 (d，1H)、7.20 (t，1H)、6·84-6·86 (m，2H)、 6.65- 6.71 (m，2H)、4·11 (t，2H)、3.64 (t，2H)、3.37 (t，2H) ’、2.92-2.95 (m，2H)、2.92 (s，3H)、2.82- 2.89 (m，1 H)、 2.08 (t，2H)、1.22(d，6H); MS 424 (M + -1)。 實施例83 5-(3-{甲烷磺醯基-[2-(3-三氟甲基·苯氧基）-乙基]-胺基}丙 基）-噻吩-2-殘酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)5 7.68 (d，1H)、7.37 (t，1H)、7.2 卜 7.23 (m，1H)、 7.05 (s，1H)、7.00 (d，1H) ' 6.82 (d，1H)、4.14 (t，2H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29*7公釐） I n^衣 ： 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -231 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（22g 3·62 (t，2H)、3.34 (t, 2H)、2·92 (t，2H)、2.90 (s，3H)、 2.07 (t，2H); MS 450(M + -1 )。 實施例84 2-(3-{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基）-丙 基卜噻唑-4-羧酸 步驟 A ··於 100°C 下反應 5h。4 NMR (400 MHz， CDCh) ά 8·20 (s，1Η)、6.9 8(s，lH)、6.89(s，2H)、4.16(t，2H) 、3.62(t，2H)、3‘37(t，2H)、3‘08(t，2H)、2‘93(s，3H)、2*15 (t， 2H); MS 452 (M + -1)。 實施例8 5 5-Π-[甲烷磺醯基- (3-苯基-丙基）-胺基]-丙基}-噻吩-2-羧 酸 步驟 A :於 10(TC 下反應 5h。4 NMR (400 MHz， CDCh) (5 7.57 (d, 1H)、7 · 22 - 7.26 (m，2H)、7 · 1 2-7 · 1 8 (m， 3H)、6.86 (d，1H)、3.16-3.22 (m，4H)、2·87 (t，2H)、2.83 (s，3H)、2.61 (t，2H)、1.84- 1.97 (m，4H); MS 380 (M + -1) 實施例86 7 {[3-(3，5-二氯基-苯氧）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)5 7.70 (d，1H)、7.19-7.23 (m，1H)、6.84 (d，1H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 閱 讀 背 'Sj 之 注 意 事 項 再 -232- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（23a 6·61'6·70 (m，2H)、6.56 (d，1H) ' 4.10 (t，2H)、3.62 ( 1 2H)、3.34 (t，2H)、2.90 (s，3H) ' 2.86-2.95 (m，2H)、 2.07 (t，2H); MS 401(M + -1 )。 實施例87 5·(3-丨甲烷磺醯基-[2-(3-氟基-苯氧基）-乙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh)5 7·70 (d，1H)、7.19-7.23 (m5 1H)、6·84 (d5 1H)、 6.61-4.70 (m，2H)、6·56 (d，1H)、4.10 (t，2H)、3.62 (t，2H) 、3·34 (t，2H)、2.90 (s，3H)、2.86-2.95 (m，2H)、2.07 (t， 2H);MS 400(M + -1)。 實施例8 8 5-(3-{甲烷磺醯基-[3-(3-甲氧基-苯基）-丙基]-胺基}丙基）-B噻吩-2·殘酸 步驟A:於室溫下反應2h。4 NMR (400 MHz， CDCl3)5 7.71(d，lH)、7.20(t，lH)、6.83(d，lH)、6.71-6.78 (m，3H)、3·78 (s，3H)、3·17-3·22 (m，4H)、2.89 (t，2H) 、2.81 (s，3H)、2.61 (t，2H)、1·88-2·01 (m，4H); MS 411 (M + ) 〇 實施例89 5-[3-(苯並呋喃-2-基曱基-甲烷磺醯基-胺基）-丙基]-噻吩- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------批衣----Ί--1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -233 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（23) 2-羧酸 步驟A :於室溫下反應2 h。NMR (400 MHz， CDCh)5 7.68(d，lH)、7.54(d，lH)、7.42(d，lH)、7.22- 7.32 (m，2H)、6.82 (d，1H)、6.68 (s，1H)、4·58 (s，2H， 3.32 (t，2H)、2.92 (t，2H)、2.86 (s，3H)、2.01-2.08 (m， 2H); MS 393 (M + )。 實施例90 5-(3-( [2-(3-氯基-5-曱氧基-苯氧基）·乙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.71 (d, 1H)、6.84 (d，1H)、6·53 (s，1H)、6.44 (s， 1H)、6.28 (s，1H)、4.08 (t，2H)、3.75(s，3H)、3.60 (t，2H) 、3.34 (t，2H)、2·90_2·95 (m，3H)、2.07 (t，2H); MS 448 (M + )。 實施例9 1 5-(3_{[2-(3-乙氧基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基-噻吩-2-羧酸 步驟A :於室溫下反應24 h。NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.69 (d， 1H)、7.16 (t，1H)、 6.8 3 (d，1H)、 6.5 0-6.53 (m，1H)、6.39-6.44 (m，1H)、4.10 (t，2H)、3.98 (q，2H) 、3.62 (t，2H)、3.35 (t，2H)、2.86-2.94 (m，5H)、 2.04-2.11 (m, 2H)、1.39 (t，3H); MS 428 (M + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
-234· 1242560 A7 B7 五、發明説明（23) 實施例92 ---------批衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丁氧 基）-乙酸 步驟A ··於室溫下反應2 h。NMR (400 MHz， COCh) δ 6.96(s，lH)、6.77(s，2H)、4.10(s，4H)、3.56-3.60 (m，4Η)、3.30 (t，2Η)、2·89 (s，3Η)、1.73- 1.80 (m， Φ 2H) ' 1.63 - 1.69 (m, 2H); MS 415 (M+l) ° 實施例93 (3“ [(4-丁氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 步驟A :於室溫下反應2 h，於70°C下3 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.28-7.3 3 (m，1H)、7· 17-7.25 (m，5H) 、6.85 (d，2H)、4.29 (s，2H)、4.24 (s，2H)、3.94 (t，2H)、 3.64 (s，3H)、2.73 (s，3H)、1.72- 1.79 (m，2H)、 1.44- 1.53 (m，2H)、0.97 (t，3H); MS 423 (M+18)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例94 7-[(丁氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :於室溫下反應2h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.23 (d，2H)、6.85 (d，2H)、4.29 (s，2H)、3.94 (t，2H) 、3·11 (t，2H) ' 2.77 (s，3H)、2.29 (t，2H)、1·75 (m，2H) 、1·58·1·43 (m，6H)、1.24 (m，4H)、0.96 (t，3H); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -235 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（23^ MS 403 (M+18)。 實施例95 7-[(6-氯基-α奎啉-2-基甲基）_甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A :於室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz， CDCb) ά 8.13 (d，1H)、8.03 (d，1H)、7.81 (s，1H)、7.67 (m，2H)、4.72 (s，2H)、3.26 (t，2H)、2.99 (s，3H)、2.25 (t， 2H)、1.52 (m，4H)、1.22 (m，4H); MS 417 (M+18)。 實施例96 {3-[(苯並呋喃-2-基甲基-甲烷磺醯基-胺基）-甲基]-苯基}-乙酸 步驟A :於室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.52-7.19 (m，8H)、4.42 (s，2H)、4.37 (s，2H)、 3·63 (s，2H)、2.91 (s，3H)。 實施例97 (3-{[ (4-乙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸 步驟A : (3-{[(4-乙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基 卜苯基）-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 6 7.29L7.33 (m，1H)、7.16-7.25 (m，7H)、 4.30 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H)、2.76 (s，3H)、 2.64 (q，2H)、1.54 (t，3H); MS 376 (M + +1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
-236 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（23] 步驟B : .(3 [(4-乙基-苄基）-甲烷磺醯基_胺基卜甲基 卜苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCl3)5 7.30-7.34 (m, 1H)、7.15-7.25 (m，7H)、4.29 (d，4H)、3.65 (s，2H)、2·75 (s，3H)、2.63 (q，2H)、1.20- 1.24 (m，3H)。 實施例98 (3-{[甲烷磺醯基- (4-丙基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）_乙酸 I 步驟A : (3-{[甲烷磺醯基- (4-丙基-苄基）-胺基]-甲基 卜苯基）-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。MS 408 (M ++ 18) ο 步驟Β : (3-{[甲烷磺醯基- (4-丙基-苄基）-胺基]-甲基 卜苯基卜乙酸。MS 374 (M + -1)。 實施例99 > (3-{[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）_乙酸 步驟A : (3-{[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基 }-苯基）-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.14-7.29 (m，13H)、4.28 (d，4H)、3·95 (s， 2Η)、3.67 (s，3Η) ' 3.59 (s，2Η)、2·75 (s，3H); MS 456 (M + + 1 8) o 步驟B: (3-丨[(4-苄基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基 卜苯基）-乙酸。]H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.12-7.29 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I裝 „ 訂 .線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -237 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（23g 13H)、4·27 (d，4H)、3.94 (s，2H)、3.61 (s，2H)、3.73 (s， 3H); MS 422 (M + -1 卜 實施例100 (3-{[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯基）-胺基l·甲基卜苯基）- 乙酸 步驟A: (3-{[(4-丁基-苄基）-(丙烷-卜磺醯基）-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 4‘30 (d，4H)、3·69 (s，3H)、3‘61 (s5 2H)、2‘82-2·86 (m， 2Η)、2.59 (t，2Η) ' 1.78- 1.84 (m，2Η)、1.58 (t，2Η)。 步驟B : (3-{ [(4-丁基-苄基M丙烷-卜磺醯基）-胺基]-甲基 卜苯基）-乙酸：NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.12-7.32 ( m，8H)、4.30 (d，4H)、3.64 (s，2H)、2.81-2.90 (m, 2H)、 2.59 (t，2H)、1.74- 1.83 (m，2H)、1.54-1.61 (m，2H)、 1.31-1.40 (m，2H)、0.87-0.97 (m，6H); MS 416 (M + -1)。 實施例10 1 7-{甲烷磺醯基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基）-丙基]-胺基卜庚酸 步驟A: 7-{甲烷磺醯基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基）-丙基 ]-胺基}-庚酸甲酯。在溫度60°C下反應1 h。4 NMR (400 MHz，CDCl3) 5 6.55 (d，2H)、3.66 (s，2H)、3.12-3.21 (m， 4H)、2.80 (s，3H)、2.76-2.80 (m，2H)、2·42 (s，3H)、2.30 (t，2H)、1.89- 1.97 (m，2H)、1.5 3- 1.65 (m，4H)、1.31-1.36 (m，4H); MS 376 (M + +1)、393 (M + +18)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-238 - A7 B7 1242560 五、發明説明（23g 步驟B : 7-{甲烷磺醯基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基）-丙基 ]-胺基）-庚酸。】H NMR (400 MHz，CDCh)5 6.5 3 - 6.57 (m, 2H)、3.12-3.21 (m，4H)、2·80 (s，3H)、2.78 (t，2H)、2·42 (s，3H)、2.34 (t，2H)、1.89- 1.97 (m，2H)、1.54- 1.66 ( m，4H)、1.30- 1.40 (m，4H); MS 379 (M + +18)。 >實施例102 5-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A : 5-丨3-[(3-呋喃-2-基-丙基）·甲烷磺醯基-胺基 ]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。在室溫下反應 2 h。NMR (400 MHz，CDCh) ά 7·62 (d，1Η)、7·29 (d，1Η)、6·80 (d， 1H)、6.26-6.28 (m，1H)、6.00 (d，1H)、3.85 (s，3H)、 3.18-3.23 (m，4H)、2.88 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2.66 ( ► t，2H)、1.90-2.03 (m，4H)。 步驟B: 5-{3·[(3-呋喃-2-基-丙基）-甲烷磺醯基·胺基 ]-丙基卜噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.71 (d，1 Η)、7.29 (d，1 Η)、6.84 (d，1 Η)、6.26-6.28 (m，1H) 、6.00-6.01 (m，1H)、3.22 (q，4H)、2.90 (t，2H)、2.82 ( s，3H)、2.67 (t，2H)、1.88-2.03 (m，4H); MS 370 (M + -1) o 實施例103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — ^ 訂 II — 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -239 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（23} 7-{甲烷磺醯基-[3-(3 -甲氧基苯基）-丙基]-胺基}-庚酸 步驟A · 7-{甲院磺醯基-[3-(3 -甲氧基苯基）-丙基]-胺 基卜庚酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，. CDCh)5 7.18-7.22 (m，1H)、6.75-6.78 (m，2H)、6·73 (s, 1H)、3·79 (s，3H)、3.66 (s，3H)、3.11-3.20 (m，4H)、2.80 (s，3H)、2·61 (t，2H)、2.29 (t，2H)、1.88- 1.95 (m，2H)、 1.52- 1.64 (m，4H)、1.28- 1.32 (m，4H)。 步驟B; 7-{甲烷磺醯基-[3-(3-甲氧基苯基）-丙基]-胺 基卜庚酸。1H NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.18-7.22 (m, 1H)、6.75-6.78 (m，2H)、6.73 (s，1H)、3·79 (s，3H)、 3.11-3.20 (m，4H)、2.80 (s，3H)、2.61 (t，2H) ' 2.34 ( t，2H)、1.89- 1.95 (m，2H)、1.53- 1.66 (m，4H)、1.29-1.36 (m，4H) o 實施例104 [3-( {[4-(1-羥基-己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基）-苯 基]-乙酸 步驟A : [3-({[4-(1-羥基-己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺 基卜甲基）_苯基]_乙酸乙酯。在室溫下反應2 h。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.17-7.31 (m，8H)、5.70 (t，1H)、 4.31 (s，4H)、4.12-4.17 (m，4H)、3.60 (s，2H)、2.76 (s，3H) 、2.06 (s，3H)、1.83- 1.88 (m，1H)、1.57- 1.75 (m，1H)、 1.20- 1.27 (m, 9H)、0.85 (t，3H); MS 5 25 (M + +18)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-240 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（ 步驟B : [3-(丨[4-(1-羥基-己基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺 基}-甲基）-苯基]-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.13-7.28 (m，7H)、7.02 (s，lH)、4.61 (t，1H)、4.29 (d，4H) 、3.53(s，2H)、2.79(s，3H)、1.60-1.77(m，2H)、1.18-1.36 (m，6H)、0.83 (t，3H); MS 432 (M + -1)。
I 實施例105 5-(3-{[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-(3-{[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。在60°C下反應18 h。 NMR (400 MHz，CDC10 5 7 · 60-7.62 (m，1 Η)、7 · 1 5 · 7 · 20 (m，1Η)、6.93-6.95 (m，lH)、6.79-6.80 (m，2Η)、6.71-6.73 (m，lH)、4.09 (t，2H)、3.84 (s，3H) ' 3.60 (t，2H)、3.32 (t， ^ 2H)、2.89 (s，3H)、2.86-2.94 (m，2H)、2.01-2.08 (m，2H) o “ 步驟B: 5-(3-{[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.67 (d，l Η卜 7·11 -7.22 (m，1H)、6.91-6.93 (m，lH)、 6.81 (s，2H)、6.69- 6.7 2 (m，1H)、4·07 (t，2H)、3.59 (t，2H) 、3.31 (t，2H)、2.88 (s，3H)、2.78-2.91 (m，2H)、 2.01-2.05 (m，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 辦衣-----：---1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -241 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 實施例106 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 2-{3-[甲烷磺醯基-(3-苯基-丙基）-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧 酸 步驟A: 2-{3-[甲烷磺醯基-(3-苯基-丙基）-胺基]-丙基 卜噻唑-4-羧酸乙酯。於wot：下反應5h。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 8.03(s，lH)、7.23-7.27(m，2H)、7.13-7·18 (m，3H)、4.38 (q，2H)、3.18-3.25 (m，4H)、3.06 (t， 2H)、2.79(s，3H)、2.61(t，2H)'2.05-2.13(m，2H)、1.86-1.94 (m，2H)、1.37 (t，3H); MS 411 (M +1)。 步驟B: 2-{3-[甲烷磺醯基- (3 -苯基-丙基）-胺基]-丙基 }-噻唑-4-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.20 (s，lH) 、7.10-7.24 (m，5H)、3.17-3.28 (m，4H)、3.04 (t，2H)、 2.83 (s，3H)、2.61 (t，2H)、2.02-2.09 (m，2H)、 1.85- 1.92 (m，2H); MS 381 (M + -l)。 經濟部智慧財產局s工消費合作社印製 實施例107 2-(3[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 唑-4-羧酸 步驟A: 2-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻唑-4-羧酸乙酯。反應在100°C下進行5 h 〇 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.06 (s，1H)、7· 16-7.23 (m，3H)、7.05 (d，1H)、4·40 (q，2H)、3.09 (t，2H)、3.19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -242- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 a7 _ B7 五、發明説明（240) 3.28 (m，4H)、2.83 (s，3H)、2.62 (t，2H)、2.08-2.17 (m， 2H)、1.87195 (m，2H)、1.39 (t，3H); MS 445 (MH + )。 步驟B: 2-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}·丙基）-噻唑-4-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.22(s，iH)、7.21-7.25(m，2H)、7.12_7.16(m，2H)、3.20-3.30 (m，4H)、3·07 (t，2H)、2.86 (s，3H)、2.63 (t，2H)、 ’ 2.05-2.12 (m，2H)、1.86- 1.94 (m，2H); MS 415 (M + -l)。 實施例108 2-{3-[ (4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧 酸
步驟A: 2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基 卜噻唑-4-羧酸乙酯。反應在l〇(TC下進行5 h。 NMR (400 MHz，CDCh) ά 8 · 00 (s，1 Η)、7 · 2 1 (d，2Η)、7 · 1 1 ( d， > 2H)、4.38 (q，2H)、4.33 (s，2H)、3.23 (t，2H)、2.96 (t， 2H)、2.78 (s，3H)、2.56 (t，2H)、1.96-2.03 (m，2H)、 1.5 0- 1.5 8 (m，2H)、1.37 (t，3H)、1.26- 1.3 3 (m，2H)、 0.89 (t，3H); MS 439 (M+l)。 步驟B: 2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基1 安基]-丙基 卜噻唑-4-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 8.15 (s，1Η) 、7.25 (d，2H)、7.12 (d，2H)、4.32 (s，2H)、3.22-3.28 ( m，2H)、2.88-2.91 (m，2H)、2.88 (s, 3H)、2.57 (t，2H)、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------批衣----Γ--1T-------線、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -243- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（241) 1·87 (m，2H)、1.54 (m，2H)、1.27-1.32 (m，2H)、0·90 ( t，3H); MS 409 (M-l)。 實施例109 (5-{ [(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻吩-2-基 )-乙酸 步驟A: (5-{[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜噻吩-2-基）-乙酸甲酯。反應在室溫下進行24 h。 步驟B : (5-{ [(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}-噻吩-2-基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.80-7.32 (m，6H)、4.40 (s，2H)、3.80 (s，2H)、2.75 (s，3H)、1.80 (m，2H)、0.85 (·(!，6H); MS 394 (M-l)。 實施例1 1 0 2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻唑-4-羧 酸 步驟A: 2-丨3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基 卜噻唑-4-羧酸乙酯。於100°C下反應5h。NMR (400 MHz，CDCh)(5 8.00 (s，1 Η)、7.21 (d，2H)、7·11 (d，2H) 、4.38 (q，2H)、4.33 (s，2H)、3.23 (t，2H) ' 2.96 (t，2H)、 2.78 (s，3H)、2.56 (t，2H)、1.96-2.03 (m，.2H)、1.50- 1.5 8 ( m, 2H)、1.37 (t，3H)、1.26- 1.3 3 (m，2H)、0.89 (t，3H); MS 439 (M + +1) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -244- 1242560 kl B7 242^ 五、發明説明（ 步驟B: 2-丨3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基 卜噻唑·4_羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.15 (s, 1H) 、7.25 (d，2H)、7.12 (d，2H)、4.32 (s，2H)、3.22-3.28 ( m，2H)、2.88-2.91 (m，2H)、2·88 (s，3H)、2.57 (t，2H)、 1.87 (m，2H)、1.54 (m，2H)、1.27- 1.32 (m，2H)、0·90 ( t，3H); MS 409 (MM)。 實施例 1 1 1 7-{ [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟A: 2-[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基：l·異吲哚-1.3-二酮.將 1-(2 溴-乙氧基）-3,5-二氯基-苯（2.41g，8.93 mmol) 和鉀酞醯亞胺基（2.00g，10.64 mmol)/DMF (7.6 ml)溶液在 8 5°C下加熱1 h。將反應冷卻至室溫並加入氯仿。有機溶 液依序以0.2 NNaOH水溶液及水沖洗。有機溶液經脫水 (Na2S〇4)、過濾並提濃。殘餘物在Et2〇中形成懸浮液，將 其固體過濾收集，以得到標題化合物（2.21g)。NMR (400 MHz，CDC13) 5 7 · 82 (m，2H)、7.77 (m，2H)、6· 89 (m，1H)、6.88 (m，2H)、4.16 (t，2H)、4.05 (t，2H); MS 3 3 6 (M + )。 步驟B: 2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基胺.將2-[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-異吲哚-1.3-二酮（1.29g，3.84 mmol)及肼水合物（202 mg, 4.05 mmol)/MeOH (16 ml)溶液 以迴流加熱2 h。將混合物冷卻至室溫並加入Et2〇。懸浮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------i衣----Ί--、玎------1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -245- 1242560 A7 B7 五、發明説明（243) 液以40%氫氧化鉀水溶液搖盪。此水溶液以Et2〇萃取（3χ) ，所匯集的有機層經脫水（K2C〇3)、過濾並提濃，以得到 標題化合物（870 mg)。1 H NMR (400 MHz，CDCh) d 6.95 (m，1 Η)、6.80 (m，2H)、3.95 (m，2H)、3.07 (t, 2H)、1·70 (bs，2H) o 步驟 C : N-[ 2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺胺 :標題化合物係由2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基胺，EbN及 甲烷磺醯氯製備而成，其製備步驟則如製備A1之步驟2 。自Et〇H中再結晶而產生標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDCh) δ 6.93 (m，1Η)、6.74 (m，2Η)、5.09 (m，lH) 、4.01 (t，2H)、3.47 (q，2H)、2.96 (s，3H)。 步驟D : [2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-胺基卜庚酸乙酯。將NaH (60%在油中，3 3 8 mg，8.45 mmol)/DMF (23 ml)溶液冷卻至 0°C，再力□入 N-[2-(3,5-二 氯基-苯氧基）-乙基]甲烷磺胺（2.0g，7.04 mmol)。反應在室 溫下攪拌0.5 h，並冷卻至0°C，再加入乙基-7-溴庚酸酯 (2.0g，8.45 mmol)。反應在65 °C下加熱3 h並冷卻至室溫 。加入EtOAc，有機溶液依序以1 N HC1，水及食鹽水沖洗 。有機溶液經MgS〇4脫水，過濾並提濃。以急速層析術純 化（4 : 1己烷：EtOAc)而產生標題化合物（2.84 g)。1 Η NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.95 (m，1H)、6·75 (m，2H)、 4.06 (m，5H)、3.56 (t，2H)、3.22 (t，2H)、2.86 (s，3H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -246- 1242560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（244) 2·26 (t，2H)、1.60 (m，4H)、1.32 (m，4H)、1.22 (t，3H)。 步驟 E : 7-丨[2-(3.5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜庚酸。標題化合物係由7-{[2-(3.5-二氯基-苯 氧基广乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸乙酯及2NNaOH製備 而成，製備步驟則如實施例1步驟B。以急速層析術純化 | (1% Me〇H/CH2Ch )而產生標題酸。1H NMR (400 MHz， CDCh) ά 6.95 (m，1 Η)、6.75 (m，2Η)、4.07 (t，2Η)、3·56 (t，2H)、3.23 (t，2H)、2.86 (s，3H)、2‘33 (t5 2H)、1.61 (m5 4H)、1.33(m，4H);MS411 (M-l)。 實施例112-122 本說明書未使用 實施例123-137 實施例1 23 - 1 37係依類似於實施例1之方法製備，由 適當的烷化劑及磺胺進行步驟A烷化反應，再進行步驟B t酯類水解，其步驟A之反應溫度及時間另有註明。 實施例123 [5-({[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基）-噻 吩-2-基]-乙酸 步驟A: [5-({[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜甲基）-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h。 步驟B: [5-({[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 -247 - I 批衣 ^1T. 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242560 a7 B7 五、發明説明（24θ 基卜甲基）_噻吩-2-基]-乙酸。4 NMR (4〇〇 MHz，CDCh) 5 7.06-7.36 (M，4H)、6·86 (m，2H)、4.40 (s, 2H)、3.80 ( s，2H)、2.90 (s，3H)、3.00 (t，2H，J = 7.〇)、2·40 “，2H， J二7.0)、1.70 (m，2H); MS 399 (M-l)。 實施例124 5-(丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）_乙基]•甲烷磺醯基-胺基卜甲基 )-噻吩-2-基]_乙酸 步驟A: 5-({[2-(3,5-二氯基-苯氧基乙基]-甲院磺醯 基-胺基卜甲基）-噻吩_2_基]-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h 〇 步驟B: 5-({[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）_乙基]-甲烷磺醯 基-胺基丨-甲基）-噻吩-2-基]-乙酸。 !H NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.60-7.60 (m，5H)、4.60 ( s，2Η)、4·10 (m，2Η)、3·80 (s，2Η)、3·60 (m，2Η)、2·90 (s， 3H); MS 436 (M-l)、438 (M+l)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 2 5 (5-{ [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜噻吩基）-乙酸 步驟A: (5-{[(4· 丁基-苄基广甲烷磺醯基-胺基]-甲基 }-噻吩-2-基）-乙酸甲酯。於室溫下反應24 h ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -248- 1242560 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明说明（246) 步驟B: (5-丨[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基 }-噻吩-2-基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.00-7.30 (m，4H)、6.80 (d，lH，J = 4.0)、6.70 (d，1 H，J = 4.0)、4.40 (s, 2H)、4.30 (s，2H)、3_80 (s，2H)、2.90 (s，3H)、2.60 (m，2H) 、1.60 (m，2H)、1.30 (m，2H)、0.90 (t，3H，J = 7.0); MS 394 (M-l)。 實施例126 5-(3-{2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-呋喃-2-羧酸 步驟A: 5-(3-{2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺 醯基-胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯。在室溫下反應72 h; MS 450 (M+1)。 步驟B: 5-(3-{2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基卜甲烷磺 醯基-胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz， CDC105 6.80-7.70 (m，5H)、6.19 (d，1H，J = 3.8)、4.20 (t， 2H，J = 7.〇)、3.80 (m，2H)、3.25-3.40 (m，4H)、2.95 (s，3H) 、2.65 (m，2H)、1.80-2.00 (m，2H); MS 435 (M-l)、436 (M+l)。 實施例127 反-5-(3-( [3-(3，5·二氯基-苯基）_烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基 本紙張尺度適财關家縣（⑽）A4規格（21Qx297公羡） ---------批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -249- A7 1242560 ___B7___ 五、發明説明（247) 卜丙基）-呋喃-2羧酸. 步驟A:反-5-(3-{[3-(3,5-二氯基-苯基）_烯丙基]-甲烷 磺醯基-胺基}-丙基）-呋喃-2羧酸曱酯。在室溫下反應7 2 h; MS 446 (M + )。 步驟B:反-5-(3-{[3-(3,5-二氯基-苯基）·烯丙基l·甲烷 磺醯基-胺基卜丙基）-呋喃-2羧酸。β NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.00-7.50 (m，4H)、6.00-4.60 (m，3H)、4.00 (d， 2H，J = 5.0)、3.20 (m，2H)、2.60-2.70 (m，2H)、1.7 0-2.00 (m，2H); MS 430 (M-l)、432 (M+l)。 實施例1 2 8 3-(2{[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜乙 基）-苯甲酸 步驟A: 3-(2{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺 醯基-胺基卜乙基）-苯甲酸甲酯。在室溫下反應2 h; MS 446 (M + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟B: 3-(2丨[2-(3,5-二氯基-苯氧基）_乙基l·甲烷磺 醯基·胺基}•乙基）-苯甲酸。1H NMR (4〇〇 MHz，CDCh) 5 6.80-7.90 (m，7H)、4.20 (t，2H，J二6.7)、3.20-3.30 (m，4H) 、2.85 (s, 3H)、2.30 (t，2H，J = 6.8); MS 431 (M-1)。 實施例129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 、 -250 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 ΑΊ B7 五、發明説明（248) [3-(3-{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-甲院磺醯基-胺基卜丙基）-苯基]-乙酸 步驟A: [3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）_丙基]-甲烷磺醯基- 胺基卜丙基）-苯基]-乙酸甲酯。在室溫下反應2 h。1Η NMR (400 MHz, CDCh) δ 7 · 03 -7 · 29 (m，8Η)、3 · 6 8 (s，3Η) 、3.59(s，2H)、3.15-3.20(m，4H)、2.80(s，3H)、2.58- 2.64 (m，4Η)、1.84- 1.94 (m，4Η)。
I 步驟B: [3-(3·{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯基:1-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) δ 7.02-7.29 (m，8Η)、3·61 (s，2Η)、3.14-3.19 (m，4Η)、 2.78 (s，3H)* 2.57-2.80 (m，4H)、1.82- 1.93 (m，4H)。 實施例130 5-丨3-[(3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙 基卜噻吩-2 -羧酸 步驟A: 5-丨3-[(3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙基）-甲烷磺醯 基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.61 (d，1H)、6.79 (d，1H)、 6.5 8-6.72 (m，3H)、5·91 (s，2H) ' 3·85 (s，3H)、 3.14-3.21 (m，4H)、2.87 (t，2H)、2.80 (s，3H)、2.55 ( t，2H)、1·82-1·99 (m，4H)。 步驟B: 5-{3-[(3-苯並[1，3]二酮-5-基·丙基）-甲烷磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------^----：---1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -251 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（249) 基、胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.70 (d，1 Η)、6.83 (d，i Η)，6.59-6.73 (m，3H)、5.91 (s，2H)、3.15-3.22 (m，4H)、2.89 (t，2H)、2.81 (s，3H)、 2·55 (t，2H)、1.83-2.01 (m，4H); MS 424 (M-l)。 實施例1 3 1 (3-{[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基卜甲基卜苯基）_乙 酸 步驟A : (3-丨[(4-異丁基-苄基）·甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸甲酯。在室溫下反應2 h。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.20-7.32 (m，6H)、7.11 (d，2H)、4·30 (d， 4H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，3H)、3.62 (s，3H)、2.75 (s， 3H)、2.46 (s，2H)、1.81-1.88 (m，1H)、0.88 (d，6H); MS 404 (M+l)、426 (M + 23)° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟B : (3[(4-異丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.18-7.31 (m，6H)、7.10 (d，2H)、4.29 (d，4H)、3.63 (s，2Η)、2.73 (s，3H)、2.45 (d，2H)、1.80- 1.87 (m，1 Η)、0.88 (d，6H)。 實施例1 3 2 7-[(4-異丙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 步驟A: 7-[(4-異丙基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸 乙酯。於室溫下反應24 h。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 本紙張尺度適用^國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 2W公釐） " -252 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（250) 7.20-7.30 (m，4H)、4.35 (s，2H)、4.10 (q，2H)、3.15 ( t，2H)、2.85-2.95 (m，1H)、2·80 (s，3H)、2.25 (t，2H)、 1.48- 1.62 (m，4H)、1.18-1.32 (m，13H); MS 384 (M+l)。 步驟B : 7-[(4-異丙基-苄基）-甲烷磺醯基·胺基]·庚酸 〇 MS 3 5 6 (M+1)。 ) 實施例1 3 3
7-{[ 2-(3,5-二氟基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 步驟人：7-{[2-(3,5-二氟基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜庚酸甲酯。在50°C下反應24 h。 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.39-6.45 (m，3H)、4.08 (t，2H)、 3·65 (s，2H)、3.58 (t，2H)、3.23 - 3.27 (m，2H)、2.88 (s，3H) 、2.30 (t，2H) ' 1.57- 1.65 (m，5H)、1.3 3 - 1.3 5 (m，4H); MS 394 (M+l) o 步驟B: 7-{[2-(3,5-二氟基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基·胺基卜庚酸。1H NMR (400 MHz，CD Cl3) 5 6.39-4.45 (m，3H)、4.08 (t，2H)、3·58 (t，2H)、3.25 (t, 2H)、2.35 (t， 2H)、1.64 (m，5H)、1.24- 1.37 (m，4H); MS 380 (M-l)。 實施例134 7-{[2·(3,5·二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜庚酸 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ---------批衣------、玎-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -253- 1242560 A7 B7 25f 五、發明説明 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 步驟A : 7-丨[2-(3,5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜庚酸曱酯。在5(TC下反應24 h。]H NMR (400 MHz，CDCh)5 6·61 (s，1H)、6.49 (s，2H)、4.06-4.14 (m， 2H)、3.65 (s，3H)、3.61 (t，2H)、3.26 (t，2H)、2.90 (s，3H) 、2.27-2.33 (m，8H)、1.5 5- 1.63 (m，4H)、1.25 (bs，4H); MS 3 85 (M+l) 0 步驟B : 7-{[2-(3,5-二甲基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜庚酸。1H NMR (400 MHz，CDCh)(5 6·61 (s，1H) 、6.49 (s，2H)、4.06-4.07 (m，2H)、3.59-3.61 (m，2H)、 3.27 (t，2H)、2.91 (s，3H)、2.34 (t，2H)、2.27 (s，6H)、 1.63- 1.65 (in, 4H)、1.36 (bs，4H); MS 370 (M-l)。 實施例1 3 5 (2-{3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜苯基）-乙酸 步驟A: (2-丨3-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙 基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.11- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.23 (m，7H)、6.99-7.01 (m, 1H)、4.31 (s，2H)、3.63 (s， 3H)、3.54 (s，2H)、3.19 (t，2H)、2.78 (s，3H)、2.49-2.59 ( m，4H)、1.72- 1.80 (m，2H)、1.54- 1.59 (ηι, 2H)、 1.27- 1.36 (m，2H)、0.89 (t，3H); MS 432 (M+l) o 步驟B: (2-{3-[(4-丁基-苄基卜甲烷磺醯基-胺基]-丙 基）-苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.13-7.27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -254- 1242560 A7 B7 五、發明説明（252) (m，7H)、7.02 (d，1H)、4.32 (s，2H)、3.59 (s，2H)、3.21 (t，2H)、2.79 (s，3H)、2.50-2.61 (m，4H)、1.73-1.81 (m， 2H)、1.54- 1.62 (m，2H)、1.29- 1.3 8 (m，2H)、0.92 (t，3H); MS 416 (M-l)。 實施例1 3 6 5-(3-( 2-(苯並[1，3]二酮-5-基氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基 >卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-(3-{2-(苯並[1，3]二酮·5-基氧基）-乙基]-甲 烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。於室溫下反應 24 1” 1 H NMR (400 MHz，CDCh) ά 7 · 6 1 (d，1 Η)、6· 80 (d，1 Η) 、6.67-6.70 (m，1Η)、6·41 (d，1 Η)、6.24-6.27 (m，1 Η)、 5.91 (s，2H)、4·03 (t，2H)、3·85 (s，3H)、3.59 (t，2H)、 3.33 (t，2H)、2_89 (s，3H)、2.88-2.92 (m，2H)、 2.01-2.08 (m，2H); MS 442 (M+l) o 步驟B: 5-(3-(2-(苯並[1，3]二酮-5-基氧基）-乙基]-甲 烷磺醯基-胺基卜丙基噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz ’ CDCh) δ 7·69 (d，1 Η)、6.84 (d，1 Η)、6.68 (d，1 Η)、 6·40 (s，1 Η)、6.24-4.27 (m，1 Η)、5.91 (s，2Η)、4.03 (t， 2Η)、3·60 (t，2Η)、3.34 (t，2Η)、2.90 (s，3Η)、2·90-2·94 ( m 2Η)、2·02-2·10 (m，2H); MS 426 (Μ-1) ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -255- 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（253) 實施例1 3 7 [3-({[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺醯基-胺基卜甲基）_ 苯基卜乙酸 步驟A: [3-({[2-(3 -氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基）-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDC10 δ 7· 15-7.33 (m，5Η)、6.93-4.95 (m，1Η)、6.80-4.81 (m， 1H)、6.69-6.71 (m，1H)、4.49 (s，2H)、3·96-4·02 (m，2H) 、3.67 (s，2H)、3.54-3.67 (m，4H)、2.94 (s，3H)。 步驟B: [3-({[2-(3-氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基_ 胺基卜甲基）-苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.13-7.33 (m，5H)、6.91 (d，1H)、6·78 (s，1 Η)、 6.6-4.69 (m，1 Η)、4·48 (s，2Η)、3.98 (t，2Η)、3.62 ( s，2Η)、3·56 (t，2Η)、2.92 (s，3Η)。 實施例1 3 8 [3-(2-{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-甲院磺醯基-胺基卜乙基）_ 苯基]-乙酸 步驟A:烷化反應[3-(2-丨[3_(3-氯基-苯基）-丙基]-甲 烷磺醯基-胺基卜乙基）-苯基]-乙酸-三-丁酯。步驟A係用 適當的起始反應物依類似於實施例1步驟A之方法進行 ，在室溫下反應24 h; MS 466 (M + )。 步驟B:酯類水解[3-(2-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基l·甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -256- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 __ B7 五、發明説明（ 焼磺醯基-胺基卜乙基）-苯基]-乙酸。將溶於HC1/二nf烷（5 ml)中的[3-(2 { [3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}_ 乙基）-苯基]-乙酸-三-丁酯（1 7 〇 m g，0.3 6 m m ο 1)溶液在室溫 下攪拌48 h。反應經濃縮，殘餘物溶於稀釋的NaOH (10 ml，ρΗ = 9·3)水溶液。此水溶液再以EtOAc (10 ml)，並形 成分離層。經EtOAc (10 ml)萃取後水相層用稀HC1水溶 液酸化成PH2.5。以EtOAc (10 ml)萃取酸性水相層後，有 > 機溶液經MgS 〇4脫水、過濾、提濃，以得到油狀的標題 化合物（20 mg)。 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.90-7.50 (m，8 Η)、 3.00-3.30 (m，4H)、2.95 (s，3H)、2.45-2.85 (m，4H)、 1·80 (m，2H); MS 408 (M-l)。 實施例 139-140 實施例1 39- 140係依類似於實施例138之方法製備， 1由適當的烷化劑及磺胺進行步驟A烷化反應，再進行步 驟B酯類水解，其步驟A之反應溫度及反應時間另有註 明。 實施例139 [3-(2-{[2-(3,5 -二氯基-苯氧基）-乙基]·甲院磺醯基-胺基卜 乙基）·苯基]_乙酸 步驟A: [3-(2-{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基l·甲烷磺 醯基-胺基卜乙基）-苯基l·乙酸t- 丁酯。於室溫下反應4 h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公瘦） 裝 ^ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -257- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 步驟B: [3-(2-{[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺 醯基-胺基}-乙基）-苯基]-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.70-7.50 (m，7H)、4.20 (m，2H)、3.25 (m，4H)、2.95 ( s，3H)、2.3 5- 2.65 (m，2H); MS 445 (M-l)。 實施例1 4 0 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-三氟基乙醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2 -羧酸 步驟A : 5-(3 -{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-三氟基乙醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸-t-丁基酯。在室溫下反應24 h。MS 508 (M+18)。 步驟B: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]_三氟基乙醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz ’ CDC10 ¢5 6.60-7.80 (m，6H)、3.22 (m，4H)、2.80 (m，2H)、2.63 ( m，2H)、1.60-2.02 (m，4H); MS 433 (M-l) 0 實施例1 4 1 (3-丨[(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5-基甲基）_甲烷磺醯基-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸 步驟A :還原性胺化反應 (3-丨[(2,3-二氫-苯並[1,4]戴奧辛-5-基甲基广甲烷磺醯 基-胺基]·甲基卜苯基）-乙酸乙酯。在1，4-苯並戴奧辛-6-羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -258- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 醛（100 mg，0.609 mmol)及（3-胺基甲基-苯基）乙酸乙酯氯 化氫（148 mg，0.64 5 mmol)/Me〇Η (2.5 ml)溶液中加入三乙 胺（65 mg，0.646 mmol)。反應攪拌3 h，待其冷卻至0°C再 加入NaBH4 (37 mg, 0.975 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘 後，力□入NaHCCh : H2〇=l : 1的飽和水溶液混合物。將產 物用CHaCh萃取，有機溶液依序以水、食鹽水沖洗。有 機溶液以MgS〇4脫水，過濾並提濃，而得到標題化合物 _ (202 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.14-7.27 (m, 4H) 、6.84 (s，lH)、6·78 (s，2H)、4.22 (s，4H)、4·12 (q，2H)、 3.75 (s，2H)、3.67 (s，2H)、3·57 (s，2H); MS 343 (M+l)。 步驟B :磺醯胺之形成 (3-{ [(2，3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-5-基甲基）-甲烷磺醯 基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯。在（3-{[(2,3·二氫-苯並 [1，4]戴奧辛-5-基甲基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯（200 ’ mg，0.585 mmol)及三乙胺（71 mg，0.702 mmol)/CH2Cl2(l〇 ml)的溶液中加入甲烷磺醯氯（0·05 ml，0.643 mmol)。反應 攪拌16 h並以CH2C12稀釋。有機溶液依序以水、食鹽水 沖洗，經MgSCh脫水，過濾並提濃。產物用急速層析術純化 (20% EtOAc/己烷到40% EtOAc/己烷），以得到標題化合物 (210 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7 · 3 1 (m，4H) 、6.75-6.82(m，3H)、4.30(s，2H)、4.24(s，4H)、4.20(s，2H)、 4.13U，2H)、3.59(s，2H)、2.74(s，3H)、1.24 (t，3H); MS 420 (M + )、437 (M+17)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------t衣----τ--'玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -259- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2士 步驟C :酯類水解 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3-{[(2,3-二氫苯並[丨，4]戴奧辛_5基甲基-胺基]-甲基 卜苯基）-乙酸。在0°C下將Na〇H水溶液（2N，0.5 ml)加入 (3-丨[(2,3-二氫-苯並π，4]戴奧辛-5基甲基-胺基]-甲基卜苯 基）-乙酸乙酯（2 1 0 m g，〇 · 5 m m ο 1) / M e〇Η (3 m 1)溶液中。反 應在室溫下攪拌16 h並以IN HC1稀釋。產物以CH2Cl2萃 取，有機溶液依序以水、食鹽水沖洗。有機溶液以MgS〇4 脫水，過濾並提濃以得到標題化合物（165 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7·19-7·32 (m，4H)、6.73-6.81 (m，3H) 、4.29 (s，2H)、4.22 (s，4H)、4·18 (s，2H) ' 3.63 (s，2H)、 2.75 (s，3H)。 實施例142- 1 62係依類似於實施例141之方法製備， 由適當的醛及胺試劑進行步驟A，再於步驟B形成所要的 磺醯胺，於步驟C進行酯類水解。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例142 (3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯 基）-乙酸 步驟A:(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基广胺基]-甲基卜 苯基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.15-7.29 (m，4H)、6.70 (d，1H)、6.59 (d，1H)、4.1 卜4.15 (m，2H)、 3.90 (s, 2H)、3.80 (s，2H)、3·58 (s，2H)、2.76-2.82 (m，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公襲） -260- l24256〇 A7 B7 五、 發明説明（ 、184 (bs，1 Η)、1.20-1.29 (m，6H); MS 318 (M + +l)。 步驟B ·· (3-{ [(5-乙基-噻吩-2·基甲基）-甲烷磺醯基-胺 基甲基卜苯基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.23-7.35 (m，4H)、6.77 (d，1H)、6.63-6.64 (m，1H)、 4·40 (s，2H)、4.38 (s，2H)、4.15 (q，2H)、3.62 (s，2H)、 2·82 (q，2H)、2.77 (s，3H)、1.23-1.31 (m，6H); MS 413 (M%18)。 步驟C: (3-{[(5·•乙基-噻吩-2-基甲基）-甲烷磺醯基-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDC13) 5 U7.33 (m，4H)、6.74 (s，1H)、6.61 (s，1 Η)、4.38 (s， 2H)、4.36 (s，2H)、3.66 (s，2H)、2·80 U，2H)、2.7 5 (s， 3H)、1.25- 1.30 (m，3H); MS 366 (MM)。 I 辦衣 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 4 3 (3_ί [甲烷磺醯基- (5-苯基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲基卜苯 基）-乙酸 步驟A : (3-{ [(5-苯基-呋喃-2-基甲基卜胺基]-甲基}苯 基卜乙酸甲酯：H NMR (400 MHz，CDC10 5 7.62 (d, 2H) 、7·34 (t，2H)、7.14-7.29 (m，5H)、6_55 (d，1H)、6·24 (d， 1H)、3·81 (d，4H)、3.66 (s，3H)、3.59 (s5 2H)、1·73 (bs， 1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） -261 - 124256〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2士 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基）-胺 基l·甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CD C h) 5 7·62 (d，2H)、7.3 8-7.42 (m，2Η)、7.23-7.38 (m，5Η)、 6·6〇~6·61 (m，1H)、6.34 (d，1H)、4.37 (d，4H)、3.69 ( s，3H)、3.63 (s，2H)、2.89 (s，3H); MS 436 (M + + 23)。 步驟C: (3-{[甲烷磺醯基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基）-胺 甲基卜苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·60 (d，2H)、7.37 (t，2H)、7.22-7.33 (m，5H)、6·57 (d， 叫、6.31 (d，1 Η)、4.36 (s，2H)、4·33 (s，2H)、3·64 (s， 2H)、2.87 (s，3H)。 39 8 MS (M + -1)。 實施例144 (3-{[(3-羥基-4-丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基）-苯 基卜乙酸 步驟A: {3-[(3-羥基-4-丙氧基-苄基胺基）·甲基]-苯基 卜乙酸甲酯。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.24-7.30 (m， 3H)、7.16 (d，1H)、6·91 (s，1H)、6.79(s，2H)、3.98(t，2H) 、3.77(s，2H)、3.70(s，2H)、3.68(s，3H)、3.61(s，2H)、1.82 (q，2H) ' 1.03 (t，3H); MS 365 (M + + 22)。 步驟B: (3-{[甲烷磺醯基-(3-甲烷磺醯基氧基-4-丙氧 基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz ，CDCh) 5 7.31-7.17 (ηι，6H)、6.93 (d，1 Η)、4·28 (s，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-262- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2^0 、4.23 (s，2H)、3.97 (t，2H)、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、 3.16 (s，3H)、2.78 (s，3H)、1.82 (m，2H)、1.03 (t，3H)。 步驟C: (3-{[(3-羥基-4-丙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺 基卜甲基卜苯基）-乙酸"H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.34-7.20 (m，4H)、6.84-6.78 (m，3H)、4.31 (s，2H)、 4·20 (s，2H)、3.98 (t，2H)、3.65 (s，2H)、2.76 (s，3H)、 ^ 1.83 (m，2H)、1.04 (t，3H)。 實施例 145 [3-( {[2-(4-氯基-苯基硫烷基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸 MS414(M + )。 實施例146 (3-{[甲烷磺醯基- (4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺基]-甲基卜苯 '基）-乙酸 步驟A : (3-丨[(4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺基]-甲基）-苯 基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CD CIO 5 7.16-7.33 ( m，13H)、3.78 (d，4H)、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、 3.12-3.16 (m，2H)、2.89-2.93 (m，2H); MS 406 (M+l)。 步驟B: (3·{[甲烷磺醯基-(4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 7·18-7·31 (m，13H)、4.30 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3·61 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I---------批衣----Ί--1T-----i0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -263- 124256〇 A7 B7 五、發明説明（2土 s，2H)、3.13-3.19 (m，2H)、2.84-2.94 (m，2H)、2.78 ( s，3H); MS 505 (M + 22)。 步驟C : (3-丨[甲烷磺醯基- (4-苯乙基硫烷基-苄基）-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸。j NMR (400 MHz，CDCl3)5 7·13·7.29 (m，13H)、4.27 (d，4H)、3.61 (s，2H)、3.12-3.16 (m，2H)、2.88-2.92 (m，2H)、2.76 (s，3H); MS 468 (M-l)。 實施例147 [3-({[3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-甲烷磺醯基-胺基}-甲 基）-苯基]-乙酸 步驟A: [3-(丨[3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-胺基卜甲 基卜苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)(5 7.21-7.33 (m，4H)、7.15 (d，2H)、7.03-7.04 (m，2H)、6.88-6.90 (m，1 Η)、6.84 (s，2H)、3.78 (d，4H)、3.66 (s，3H)、 3.59 (s，2H)、1.82 (bs，1H)。 步驟B: [3-(U3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-甲烷磺隨 基-胺基卜甲基卜苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz， CD Cl Ο 5 6.81-7.17 (m，11 Η)、4.31 (d，4H)、3.65 (s，3H) 、3.58 (s，2H)、2.80 (s，3H)。 步驟C: [3-(丨[3-(3,5-二氯基-苯氧基）-苄基]-甲烷磺醯 基-胺基卜甲基}-苯基]-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -264- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2士 δ 7.07-7.35 (m，8Η)、 6.92-6.93 (m，2Η)、 6.82 (s， 1Η)、 4.32 (d，4H)、3.62 (s，2H)、2.81 (s，3H)。 實施例1 4 8 (3-丨[甲烷磺醯基- (4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基]·曱基丨苯基）_乙 酸 步驟A: (3-{[(4-嘧啶-2-基·苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8·77 (d，2H)、 8.37 (d，2H)、7.44 (d，2H)、7.23-7.29 (m，3H)、7.14-7.16 (m，2H)、3.86 (s，2H)、3.79 (s，2H)、3.66 (s，2H)、3.60 (s，2H); MS 348 (M+l) 〇 步驟B : (3 - {[甲院5黃醯基-(4 -嘧、B定-2 -基-苄基）-胺基]-甲基}苯基）-乙酸曱酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.83 (s，2H)、8.43 (s，2H)、7.44-7.49 (m，2H)、7.23-7.33 (m， 5H) > 4.37-4.41 (m, 4H) > 3.71 (s, 3H) ' 3.61-3.68 (m, 2H) 、2.82 (s，3H); MS 426 (M+l) 0 步驟C: (3-{[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基]· 甲基}苯基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDC13)(5 8.82 (d, 2H)8.15(d，2H)、7.30(d，2H)、7.24-7.27 (m，3H)、7.15-7.17(m，1H)、7.03(s，1H)、4.42(s，2H)、4.37(s，2H)、 3.52(s，2H)、2.90 (s，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------批衣—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -265- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2‘ 實施例149 (3-丨[甲烷磺醯基- (4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 乙酸 步驟A : (3-{[(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯，Η NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.82-7.91 (m, 3H) 、7.3 8-7.40 (m，2H)、7.22-7.29 (m，4H)、7.14-7.16 (m，lH) 、3.82 (s，2H)、3.78 (s，2H)、3.66 (s，3H)、3.59 (s，2H); MS 3 5 3 (M+l)。 步驟B : (3-丨[甲烷磺醯基- (4-噻唑-2-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）·乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CD CIO 5 7·92 (d，2H)、7.84 (d，lH)、7· 17-7.37 (m，7H)、4.33 (d，4H) 、3·67 (s，3H)、3·59 (s，2H)、2.80 (s，3H); MS 431 (M+l) 步驟C: (3-·[[甲烷磺醯基-(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基] 甲基卜苯基）-乙酸。j NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.98- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.85 (m，10H)、4.30-4.40 (d,4H)、3.45 (s，2H)、2·82 (s， 3H); MS 415 (M-l)。 實施例150 (3-{[(4-苄基-3-羥基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基 )-乙酸。 步驟A : (3-{[(4-苄基-3-羥基-苄基）-胺基l·甲基卜苯 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -266- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2丄 基广乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCI3) (5 7.24-7.43 (m，llH)、7.16 (d，lH)、6.93 (d，2H)、3·78 (s，2H)、3·74 (s， 2Η)、3·68 (s，3Η)、3.61 (s，2H); MS 376 (Μ+1)。 步驟Β : (3-丨[(4-苄基-3-羥基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基 l·甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 6 7.20-7.43 (m，12H)、6.94 (d，2H)、4.30 (s，2H)、4.26 ( ’ s，2H)、3.69 (s，3H)、3.62 (s，2H)、2.75 (s，3H); MS 475 (M + 22)。 步驟C : (3-U(4-苄基-3-羥基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基 ]-甲基卜苯基）-乙酸。NMR (400 Hz，CDCh) 5 7.20- 7·43 (m，12H)、6.93 (d，2H)、4.29 (s，2H)、4.25 (s，2H)、 3.64 (s，2H)、2.74 (s，3H); MS 438 (M-l)。 >實施例1 5 1 (3-丨[甲烷磺醯基- (4_吡哄-2-基·苄基）-胺基]-甲基丨苯基）-乙 酸 步驟A : (3-{[(4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-甲基}苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.00 (s，lH)、 8·60 (s，1H)、7.96-7.98 (m，2H)、7.46-7.48 (m，2H)、 7.11-7.30 (m，4H)、3.77-3.88 (m，4H)、3.5 8-3.69 (m，5H); MS 348 (M+l)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------批衣----Ί--1T------^ (請先閲讀背面之注意.事項再填寫本頁) -267- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2士 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基- (4-吡畊_2·基-苄基）_胺基]-甲基}苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (4〇〇 MHz ’ CDCh)5 9·03 (s，lH)、8.63- 8.64 (m，lH)、8.52 (d，1 H)、8·00 (d，2H)、 7·46 (d，2H>、7.21 -7.34 (m,4H)、4.41 (s，2H)、4.36 (s， 2H)、3.70 (s，3H)、3.62 (s，2H)、2.83 (s，3H); MS 426 (M+l) o 步驟C : (3-丨[甲烷磺醯基- (4-吡畊-2-基-苄基）-胺基]-甲基}苯基 V乙酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.96 (s，lH)、8.6 卜 8·62 (m，lH)、8·56-8·57 (m，1H)、7.78 (d，2H) 、7.34 (d，2H)、7.16-7.30 (m，3H)、7·05 (s，1H)、4·42 ( s，2H)、4·38 (s，2H)、3.52 (s，2H)、2.91 (s，3H); MS 410 (M-l)。 實施例1 5 2 (3-{[甲烷磺醯基—（4-苯氧基-苄基）_胺基]-甲基卜苯基）_乙 酸 步驟A: (3-{[(4-苯氧基-苄基）_胺基]-甲基）_苯基）_乙 酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7.34 (m，7H) 、7.17-7.19 (m，2H)、7.06-7.11 (m，2H)、6.96-7.00 (m，4H) 、3.79 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3.63 (s，2H); MS 362 (M+l) 〇 步驟B: (3_丨[甲烷磺醯基_(4_苯氧基-苄基）_胺基]_甲 本紙張尺反通州τ國國家標準（CNS) A4規格（2丨〇 χ 29?公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί _ν - 1 268 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2‘ 基）'苯基）·乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20- 7.3? (ηι，9H)、7.12 (t，1H)、6.95-7.01 (m，3H)、4·32 (d， 4Ή)、3.69 (s，3H) ' 3.62 (s，2H)、2.79 (s，3H); 457 (M+18) o 步驟C: (3-{[甲烷磺醯基-(4-苯氧基-苄基）-胺基]-甲 •基）-苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.22- 7.36 (m，9H)、7·12 (t，1H)、6.94-7.01 (m，3H)、4.32 (d， 4H)、3.65 (s，2H)、2.79 (s，3H); MS 424 (M-l)。 實施例1 5 3 [3·({甲烷磺醯基- -甲基-[1，2,3]三唑-1 -基）-苄基]-胺 基卜甲基）-苯基]-乙酸 步驟A : [3-(丨[4-(4 -甲基-[1，2,3]三唑-1 -基）-苄基]-胺 基卜甲基）-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 • 7.55 (d，2H)、7.33 (d，2H)、7.16-7.30 (m，4H)、3·84 (t， 2H)、3.77 (s，4H)、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、2.59 (t， 2H)、2.31 (bs，1H)、2.14 (t，2H); MS 3 5 3 (MH + )。 步驟B: [3-({甲烷磺醯基-[4-(4-甲基-[1，2,3]三唑-1 -基）·苄基]-胺基卜甲基）_苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.61 (d，2H)、7·20 - 7.33 (m，6H)、4.30 (s，4H)、3·86 (t，2H)、3.69 (s，3H)、3·62 (s，2H)、2.77 (s， 3H)、2.61 (t，2H)、2.17 (t，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 1 n 批衣 n _ 訂 11 n I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -269- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 步驟C : [3-(丨甲烷磺醯基- [4-(4-甲基-[1,2,3]三唑-1 -基）·苄基]-胺基卜甲基）·苯基]-乙酸。NMR (400 MHz， CDCh)5 7·43 (d5 2H)、7.14-7.31 (m，SH)、7·05 (s，1H)、 4.28 (d，4H)、3.82 (t，2H)、3.50 (s，2H)、2·82 (s，3H)、 2.60 (t，2H)、2.13 (t，2H)。 實施例154 [3-({甲烷磺醯基-[4-(2-酮-批咯啶-1 -基）·苄基]-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸 步驟A : [3-(卜[4-(2-酮-批咯啶-1 -基）-苄基]-胺基卜甲 基）-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCl3)5 7.63-7.68 (m，1H)、7.52-7.5 8 (m，2H)、7.41-7.47 (m，2H)、 7.17-7.36 (m，4H)、3.90 (s，2H)、3.83 (s，2H)、3.69 ( s，3H)、3.63 (s，2H)、2·34 (s，3H); MS 351 (MH + ) 0 步驟B : [3-({甲烷磺醯基-[4-(2-酮-吼咯啶-1 -基）-苄 基l·胺基卜甲基）-苯基]-乙酸甲酯。】H NMR (400 MHz， CDCh)d 7.57 (s，1 Η)、7.41-7.48 (m，4H) ' 7.25-7.30 (m， 1H)、7.17-7.20 (m，3H)、4.36 (s，2H)、4.14 (s，2H)、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H) ' 2.86 (s，3H)、2.33 (s，3H)。 步驟C: [3-({甲烷磺醯基-[4-(2-酮-吼咯啶-1 -基）-苄 基l·胺基卜甲基）-苯基]-乙酸。j NMR (400 MHz，CDCh) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -270- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1242560 A7 ---- 五、發明説明（2‘ 5 7·58 (s，1 H)、7·13-7·39 (m，8H)、4.40 (s，2H)、4.37 ( s，2H)、3.56 (s，2H)、2.91 (s，3H)、2.29 (s，3H)。 實施例1 5 5 5-{3-[(2,3-一氫苯並[1，4]戴奧辛-6-基甲基）_甲院磺醯基-胺 基]-丙基卜嚷吩- 2·*竣酉变 φ 步驟人：5-{3-[(2,3-二氫苯並[1，4]戴奧辛-6-基甲基）- 胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。步驟a中的三乙胺由 N，N-二異丙基乙胺取代.ms348(M+1)。 步驟B: 5-{3-[(2,3-二氫苯並[ι，4]戴奧辛-6-基甲基）- 甲院磺醯基-胺基]•丙基卜噻吩-2_羧酸甲酯。MS 443 (M+18)。 步驟C: 5·{3-[(2,3·二氫苯並[1，4]戴奧辛-6-基甲基）-甲烷磺醯基-胺基]•丙基卜噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz ，CDCh)5 7.70 (d，1H，J = 3.8)、6.50-6.80 (m，4H)、4·40 (s，2H)、3·23 (m，2H)、2.80 (m，2H)、1.70 (m，2H，）； MS 400 (M+l)、3 9 8 (M-l) 〇 實施例156 (3-{[(4-乙氧基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）_乙 酸1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7· 1 6-7.3 1 (m，6H)、6.83 (d，2Η)、4.27 (s，2Η)、4.22 (S，2Η)、3.99 (q，2Η)、3.62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 批衣 „ITii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -271 - A7 B7 124256〇 五、發明説明（2士 (s，2H)、2.71 (s，3H)、1.38 (t，3H); 376 (M-1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 5 7 (夂{[(4-二甲基胺基苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}-苯基）-乙酸1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7 · 1 4-7 · 37 (m，6H)、 6.66 (d，2H)、4.27 (s，2H)、4·19 (s，2H)、3.61 (s，2H)、 2·91 (s，6H)、2.69 (s，3H); 375 (M-l)。 實施例1 5 8 (3-{[(4-環己基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸。1H NMR (400 MHz，CDCh)6 7.32-7.16 (m，8Η)、 4·31 (s，2H)、4.28 (s，2H)、3.64 (s，2H)、2.75 (s，3H)、 2.48 (m，1H)、1.83 (m，5H)、1·38 (m，5H)。 實施例1 5 9 5-{3-[(心二甲基胺基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 吩-2-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A : 5- [3-(4-二甲基胺基-苄基胺基）-丙基]-噻吩-2-羧酸甲酯。步驟A之標題化合物係按照實施例141步驟 A之方法製備，不過，三乙胺係由N，N_二異丙基乙基胺 〇 步驟B: 5-{3-[(4-二甲基胺基-苄基）-甲烷磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲酯。MS 411 (M+1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -272- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（ 步驟C : 5-丨3-[(4-二甲基胺基-苄基）-甲烷磺醯基-胺 基 l·丙基卜噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.70 (d，1H)、7·15 (d，2H)、6.72 (m，3H)、4.43 (s，2H)、 3.22 (m，2H)、2.95 (s，6H)、2.85 (m，2H)、2.80 (s，3H)、 1，82 (m，2H); MS 395 (M-l)。 >實施例160 (3-{[甲烷磺醯基-(4-戊基-苄基）-胺基]-甲基}苯基）-乙酸 步驟A: {3-[(4-戊基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙酸甲 酉旨。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.29-7· 12 (m，8H)、3·78 (s，2Η)、3·76 (s，2Η)、3·68 (s，3Η)、3·61 (s，2Η)、2.57 ( t，2Η)、1·59 (t，2Η)、1.59 (t，2Η)、1·31 (m，4Η)、〇·88 ( t，3H); MS 340 (M+l)。 1 步驟B: (3-{[甲烷磺醯基-(4-戊基-苄基）-胺基]-甲基} 苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.14 (m，8H)、4.31 (s，2H)、4.29 (s; 2H)、3.69 (s，3H)、3·62 (s，2H)、2.75 (s，3H)、2·59 (t，2H)、1·59 (m，2H)、1.31 (m，4H)、0.88 (t，3H)。 步驟C;: (3-{[甲烷磺醯基-(4-戊基-苄基）-胺基]-甲基} 苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.34-7.13 (m, 8H)、4.31 (s，2H)、4·28 (s，2H)、3.66 (s，2H)、2.75 (s， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ： 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -273 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（2义 3H)、2.58 (t，2H)、I·59 (m，4H)、i·31 (m，4H)、〇·88 “， 3H); MS 402 (M-1) 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 6 1 (3-{[(4 -異丙氧基基）-甲院磺醯基-胺基]-甲基丨-苯基）-乙酸 步驟A: {3-[(4-異丙氧基-苄基胺基）_曱基]_苯基卜乙 酸甲酯。1H NMR (4〇〇 MHz ’ 7.29-7.1 5 (m, 6H) 、6.84 (d，2H)、4·52 (m, 1H)、3.78 (s，2H)、3.72 (s，2H) 、3.68 (s，3H)、3.61 (s，2H)、1·32 (d，6H)。 步驟B : (3-{[(4-異丙氧基-苄基）-甲院5黃醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.32-7.19 (m，6H)、6.84 (d，2H)、4.53 (m，1 Η)、4.30 (s， 2H)、4.25 (s，2H)、3.69 (s，3H)、3·66 (s，2H)、3.62 (s， 2H) ' 2.75 (s，3H)、1·32 (d，6H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟C: (3 -丨[(4 -異丙氧基-卡基）-甲院磺醯基-胺基]_ 甲基卜苯基）-乙酸。】H NMR (400 MHz，CDCh ) 5 7.33- 7.17 (m，6H)、6.83 (d，2H)、4.52 (m，1H)、4.29 (s，2H)、 4.24 (s，2H)、3.65 (s，2H)、2.74 (s，3H)、1.32 (d，6H); MS 390 (M-l)。 實施例1 6 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -274 - A7 B7 124256〇 五、發明説明（27)2 (3M [甲烷磺醯基- (4-嘧啶-5-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）_ 乙酸 步驟A: {3-[(4-嘧啶-5-基-苄基胺基）-甲基]-苯基卜乙 酸。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 9 · 1 9 (s，1 Η)、8.95 (s， 2H)、7.52 (m，4H)、7.32-7.15 (m，4H)、3·88 (s，2H)、3.82 “，2H)、3·69 (s，3H)、3.63 (s，2H)。 步驟B: (3-丨[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-5-基-苄基卜胺基]_ 甲基卜苯基）-乙酸甲酯。MS 425 (M + )。 步驟C: (3-{[甲烷磺醯基-(4-嘧啶-5-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸。】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 9.20 (s，lH)、8.95(s，2H)、7.52(d，2H)、7.43(d，2H)、7.34-7·15 (m，4H)、4.41 (s，2H)、4·37 (s，2H)、3.65 (s，2H)、 2.86 (s，3H); MS 410 (M-l)。 貫施例163 (3-{[甲烷磺醯基- (4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 步驟A :還原性胺化反應 (3-{[(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯。將 4-甲基苄基胺（0.097 ml，0.76 mmol)及（3-甲醯基-苯基）-乙 酸乙酯（138 mg，0.72 mmol)/Me〇H (2 ml)溶液在室溫下攪 拌3 h。待反應冷卻至（TC再加入NaBH4 (43 mg，1.15 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，將NaHCCh : H2〇=1 : 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ： 訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -275 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（27)3 的飽和水溶液混合物加入。產物以CH2C12(3x)萃取，有機 溶液經MgS〇4脫水、過濾並提濃後得到標題化合物（231 mg)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 1 3 -7· 30 (m，8Η)、 4.14 (q，2H)、3.83 (d，4H)、3。78 (s，2H)、2.34 (s，3H)、 1·25 (t，3H); MS 29 8 (M+l)。 步驟B :磺醯胺的生成 (3-{[甲烷磺醯基- (4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯。在0°C下將（3-丨[(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基卜苯 基）-乙酸乙酯（119 mg，0.401 mmol)及三乙胺（0.61 ml， 0.726 mmol)/CH2Cl2(2 ml)溶液加入甲烷磺醯氯（0.031 ml， 0.405 mmol)中。反應在室溫下攪拌2.5 h再加入IN HC1。 產物以CH2C12(3x)萃取。有機溶液以MgS〇4脫水，過濾， 並以真空提濃。產物用中度壓力層析術純化（3: 1 =己烷： EtOAc)而得到標題化合物（101.4 mg)。 4 NMR (400 MHz ，CDCh)5 7.13-7.36 (m，8H)、4.27-4.30 (m，4H)、4.14 (q，2H)、3.60 (s，2H)、2.74 (s，3H)、2.33 (s，3H); MS 376 (M+l)。 步驟C :酯類水解 步驟C : (3-([甲烷磺醯基-(4-甲基-苄基）-胺基]-甲基 卜苯基）-乙酸。在（3-丨[甲烷磺醯基-(4-甲基-苄基）-胺基：I-甲基卜苯基）-乙酸乙酯（101.4 rng，0.27 mmol)/Me〇H (3 ml) 溶液中加入Na〇H水溶液（2N，0.4 ml)。反應在室溫下攪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -276- 1242560 A7 ^^ Β7 五、發明説明（27)4 拌1 h，以1 N HC1及水的1 : 1混合物稀釋。產物 CH2Ch(3x)以萃取，有機溶液經MgS〇4乾燥、過濾、並提 濃，以得到標題化合物（87 mg)。NMR (400 MHz， CDCh)5 7.13-7.34 (m，8H)、4.28 (d，4H)、3.65 (s，2H).、 2.75 (s，3H)、2.33 (s，2H); MS 346 (M 1)。 實施例164-170 實施例1 64- 170係依類似於實施例163之方法製備， 由適當的醛及胺試劑進行步驟A，再於步驟B形成所要的 磺醯胺，於步驟C進行酯類水解。 實施例164 (3-丨[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙 酸 步驟A: (3-{[(4-三-丁基-苄基胺基）-甲基l·苯基卜乙 酸乙酯。】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.32-7.34 (m, 2H) 、7.24-7.27 (m，5H)、7·15_7·16 (m，1H)、4.13 U，2H)、 3.77 (d，4H)、3.59 (s，2H)、1.30 (s，9H)、1.21-1.26 ( m，3H); MS 340 (M〜+ 1)。 步驟B: (3-丨[(4-三-丁基·苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜苯基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.20-7·37 (m, 8H)、4.30 (d，4H)、4.14 (q，2H)、3.60 (s，2H)、 2.76 (s，3H)、1.31 (s，9H)、1·25 (t，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -277 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（27)5 步驟C: (3-{[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基}-苯基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh)5 7.20-7.36 (m，8H)、4.31 (s，2H)、4.28 (s，2H)、3.64 (s，2H)、2.75 (s，3H)、1.30 (s，9H); MS 3 8 8 (M + -1)。 實施例165 (3-{ [(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯氧基）-乙酸 步驟A :丨3- [(4-三-丁基-苄基胺基）-甲基]-苯氧基卜 乙酸甲酯。 步驟B: (3-丨[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基卜苯氧基）-乙酸甲酯。 步驟C: (3-{[(4-三-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲 基}-苯氧基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.20-7.36 (m，5H)、6.84-6.95 (m，3H)、4.66 (s，2H)、4·30 (s， 4Η)、2.77 (s，3Η)、1.30 (s，9H); MS 404 (Μ-1)。 實施例166 (3-{[甲烷磺醯基- (4-三氟基甲氧基-苄基）-胺基;I-甲基卜苯 基）-乙酸。 步驟A : (3-{ [(4-三氟基甲氧基-苄基）-胺基]-甲基卜苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -278- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2j6 基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.34-7.36 (m, 2H)、，7.14-7.16 (m，3H)、7.2 卜 7.32 (m，3H)、4.10-4.16 ( m，2H)、3.77 (d，4H)、3.60 (s，2H)、1.2 卜 1.25 (m，3H); MS 3 68 (M+l 卜 步驟B : (3-{[甲烷磺醯基- (4-三氟基甲氧基-苄基）-胺
基l·甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 I 7.15-7.33 (m，8H)、4·31 (d，4H)、4· 14 (q，2H)、3 ·58 ( s，2H)、2·81 (s，3H)、1.25 (t，3H); MS 446 (M+l) 〇 步驟C: (3-{[甲烷磺醯基-(4-三氟基甲氧基-苄基）-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸。j NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.10-7.32 (m，8H)、4.30 (s，4H)、3.62 (s，2H)、2.80 (s， 3H); MS 416 (M-l)。 1實施例167 [3-({ [3-(4-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜甲基）·苯 基]-乙酸 步驟A. [3-({[3-(4-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜甲基）-苯 基]-乙酸乙酯 步驟B: [3-({[3-(4-氯基·苯基）-丙基]-甲烷磺醯基·胺 基卜甲基）-苯基]-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.18-7.31 (m，6H)、6.95 (d，2H)、4_34 (s，2H)、4.11 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 辦衣 ；1T^―^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -279- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2杀 Q，2H)、3.59 (s，2H)、3.13-3.19 (m，2H)、2.80 (s，3H)、 2·49 (t，2H)、1.74- 1.82 (m，2H)、1.23 (t，3H); MS 424 ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M + i) 〇 步驟C: [3-({[3-(4-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺 基卜甲基）-苯基]-乙酸。MS 393.9 (M-1)。 實施例1 6 8 (3-{[甲院磺醯基- (3 -三贏基甲氧基基）-胺基]•甲基}-苯 基）-乙酸 步驟A: (3-{[(3·三氟ί基甲氧基·爷基）-胺基甲基卜本 基）-乙酸乙酯 步驟B: (3-{[甲烷磺醯基_(3_三氟基甲氧基-苄基）-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸乙酯。1H NMR (400 MHz，CDCh)5 7.13-7.40 (m，8H)、4.33 (d，4H)、4.14 (q，2H)、3.59 ( s，2H)、2.82 (s，3H)、1.25 (t，3H); MS 446 (MH + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟C : (3-{[甲烷磺醯基-(3-三氟基甲氧基-苄基）-胺 基]-甲基卜苯基）-乙酸。MS 417 (M-1)。 實施例169 3 - ({[ 2 - (3 -氯基-苯基硫院基）-乙基]-甲院磺醯基-胺基}-甲 基）-苯基]-乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -280- 1242560 a7 B7 五、發明説明（27)8 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6 · 9 8 - 7.3 7 (m，8 Η)、4 · 3 2 ( s，2H)、3·60 (s，2H)、3.28 (m，2H)、2.81-2.93 (m，5H); 412 (M-l)。 實施例170 [3-({[4-(2-苯並[1，3]二酮-5-基-乙烯基）_苄基]-甲烷磺醯基_
胺基卜甲基）-苯基]-乙酸 I MS 478 (M-1)。 實施例1 7 1 (3-{[甲院磺醯基- (4-噻哇基-2-基-;基）-胺基]-甲基卜苯氧 基广乙酸 步驟A :還原性胺化.反應 {3- [(4-噻唑基-2-基-苄基胺基）-甲基l·苯氧基）-乙酸三·丁 酯。將（3-胺基甲基-苯氧基）·乙酸三-丁酯（〇.14g，0.59 丨 mmol)及 4-噻唑基-2-基-苯甲醛（〇.l〇5g，0·55 mmol)/
Me〇H(2 ml)溶液在室溫下攪拌1.5小時。待冷卻至〇°C後， 加入NaBH4 (〇.〇33g，0.8 8 mmol)，再攪拌反應10分鐘。混 合物以飽和NaHCCh : H2〇 (1 : 1)水溶液淬止，並抽真空 將甲醇移去。 產物以CHhCh萃取，有機溶液經MgSCh乾燥、過濾 、並以抽真空提濃，得到棕色的油狀產物。產物以急速層 析術用二氧化矽膠純化（6/4 = EtOAc/己烷）以便形成步驟a 之標題化合物（0.140 g)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -281 - 1242560 a7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（27)9 7.91 (d，2H)、7.82 (s，1 Η)、7·40 (d，2H)、7.23-7.3 8 (m， 2H)、6.94 (m，2H)、6.78 (d，1 Η)、4.49 (s，2H)、3.80 (s， 2H)、3.76 (s，2H)、1·45 (s，9H); MS 411 (M+l)。 步驟B :磺胺之形成 (3-{[甲烷磺醯胺- (4-噻唑基-2-基-苄基卜胺基l·甲基}· 苯氧基）-乙酸三·丁酯。將{3- [(4-噻唑基-2-基-苄基胺基）-甲基]-苯氧基}-乙酸三-丁酯（0.045g，0.109 mmol)'二乙基 胺（16.8 ml，0.120 mmol)及甲烷磺醯氯（8·6 ml，0· 11 mmol)/CH2C12(2 ml)在室溫下攪拌2小時。反應以水淬止 。此水溶液再以CH2C12沖洗，有機溶液經Na2S〇4乾燥、 過濾、並提濃。產物經急速層析術用二氧化矽膠純化 (l/l=Et〇Ac/己院）而得到透明油狀之步驟B標題化合物。 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.97 (d，2H)、7.85 (s，1 Η)、 7.35 (m，3H)、7.32 (m，1H)、6.80-6.90 (m, 3H)、4.48 (s， 2H)、4.36 (s，2H)、4.29 (s，2H)、2.79 (s，3H)、1.47 (s， 9H); MS 489 (M+l)。 步驟C :酯類水解 (3-{[甲烷磺醯胺-(4-噻唑基-2-基·苄基）-胺基]-甲基}-苯氧基）-乙酸。將溶液（3-丨[甲烷磺醯胺-(4-噻唑基-2-基-卡 基）-胺基卜甲基卜苯氧基）·乙酸三-丁酯（0.074 g)/CH2Cl2(2 ml)冷卻至0°C再加入2 ml三氟基乙酸。反應在室溫下攪 拌2小時。溶劑用ch2C12共沸蒸發而予以移除，以得到 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） -282 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2^0 標題化合物（40 mg)。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 9.94 (bs，1H)、8.14 (s，lH)、7.81 (d，2H)、7.55 (s，1H)、7.37 (d，2H)、7.18 (m，1H)、6.90 (d，1H)、6·80 (d，1H)、6.63 (s，1H)、4.58 (s，2H)、4.35 (s，2H)、4.29 (s，2H)、2.93 (s， 3H); MS 431 (M-l)。 實施例172-178 \ 實施例1 72- 1 78係依類似於實施例141之方法製備， 由適當的醛及胺試劑進行步驟A，再於步驟B行成所要的 磺醯胺，於步驟C進行酯類水解。 實施例1 7 2 (3-丨[甲烷磺醯基- (4-吡啶-2-基-苄基）_胺基]-甲基卜苯氧基 )·乙酸氯化氫鹽類 將步驟C分離之TFA鹽類加入2當量之IN HC1使其 >轉變成HC1鹽類，去除水分後在真空中乾燥。MS 427 (M+1)、425 (M-1)。 實施例1 7 3 3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 吩-2_羧酸 步驟A: 5-{3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-胺基]-丙基卜噻 吩-2-羧酸三-丁酯： !H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.52 (d? 1H) ' 7.19-7.29 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ---------批衣----Ί--1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -283- 1242560 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2土 m，5H)、6.73 (d，1 Η)、3.68 (s，2H)、2.83 (t，2H)、 2.71 (t，2H)、2.5 3 - 2.5 9 (m，4H)、1.81 (t，2H)、1.54 (s，9H); MS 392 (M+l)。 f 步驟B : 5-{3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-曱烷磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸三-丁酯：4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.52 (d，l Η)、7.22-7.30 (m，5H)、6·74 (d，1H)、 3.71 (s，2H)、3.23 (t，2H)、3.06-3.15 (m，2H)、2.77-2.82 ( m，5H)、2.58 (t，2H)、1.54 (s，9H); MS 470 (M+l)。 步驟C: 5-{3-[(2-苄基硫烷基-乙基）-甲烷磺醯基-胺 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。MS 412 (M-1)。 實施例 174 5-(3-{[2-(二苯基-2-氧基）-乙基卜甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-(3-{[2-(二苯基-2-氧基）-乙基]-胺基丙基 )-噻吩-2-羧酸t-丁酯： !H NMR (400 MHz, CDCh ) 5 7.49-7.52 (m，3H)、 7.24-7.39 (m，5H)、6.90-7.20 (m，2H)、6.69 (d，l Η)、 4.08 (t，2H)、2.89 (t, 2H)、2.74 (t，2H)、2.57 (t，2H)、 2.22 (bs，1H)、1.71-1.79 (m，2H)、1.55 (s，9H); MS 438 (M+l)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -. 訂 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -284- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 步驟B ·· 5-(3-( [2-(二苯基-2·氧基）-乙基]-甲烷磺醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：MS 460 (M-56)。 步驟C: 5-(3-丨[2-(二苯基-2-氧基）-乙基·甲烷磺醯基· 胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。MS 45 8 (M-1)。 實施例 175 > 5-(3-丨[3-(1 Η-D弓丨哚-3-基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）- 噻吩-2-羧酸 步驟A ·· 5-(3-{[3-(1 H-吲哚-3-基卜丙基]-胺基卜丙基 )_噻吩-2-羧酸 t·丁酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.11 (s，1 Η)、7.49-7.57 (m，2H)、7.32 (d，1H)、7.07-7.18 (m， 2H)、6.96 (s，1H)、6.71 (d，1H)、2.68-2.81 (m，8H)、 1.91-2.06 (m，4H)、1.54 (s，9H); MS 399 (M+l)。 I 步驟B: 5-(3{[3-(lH-D引1:1朵-3-基）-丙基]-甲院礦醯基· 胺基卜丙、基）-噻吩-2-羧酸卜丁酯：NMR (400 MHz， CDCh) 5 8.07 (bs，1H)、7.50-7.55 (m，2H)、7.34-7.36 (m， 1H)、7.08-7.20 (m，2H)、6.98-6.99 (m，1H)、6.70 (d，1H) ' 3.66 (s，2H)、3.15-3.25 (m，4H)、3.05-3.11 (m，1H)、 2·73-2·85 (m，6H)、1.88-2.04 (m，4H)、1.55 (s，9H); MS 475 (M-l)。 ， 步驟C ·· 5-(3-丨[3-(1 H-吲哚-3-基）-丙基]•甲烷磺醯基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------t衣----r---、玎------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •285- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 胺基}-丙基）-噻吩2-羧酸：MS 419 (Μ-1)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 176 5-丨3-[ (4-t-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧 酸 步驟A· 5-{3-[(4-t -丁基-·卡基）-胺基]-丙基）-嚷吩-2-羧酸 t-丁酯：NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.51 (d，1 Η)、 7·33 (d，2Η)、7.23-7.25 (ηι，2Η)、6.72 (d，1 Η)、3·74 (s， 2Η)、2·87 (t，2Η)、2·69 (t，2Η)、1.90 (t，2Η)、1·54 (s，9Η) 、1.29 (s，9H); MS 3 8 8 (M+l)。 步驟B : 5-{3-[(4-t-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 t-丁酯：4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.47-7.49 (m，1H)、7.34-7.36 (m，2H)、7.23-7.25 (m，2H) 、6.59 (d，1 H)、4.33 (s，2H)、3.21 (t, 2H)、2.81 (s, 3H) 、2.73 (t，2H)、1·83 (t，2H)、1.54 (s，9H)、1.30 (s，9H); MS 483 (M+18)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟C : 5-丨3-[(4-t-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基l· 丙基卜噻吩-2-羧酸：4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.64 (d, 1H)、7.36 (d，1H)、7.25-7.26 (m，2H)、6.66 (d，1H)、4.34 (s，2H)、3.23 (t，2H)、2.82 (s，3H)、2.77 (t, 2H)、 1.79- 1.87 (m, 2H)、1.30 (s，9H); MS 408 (M-l” 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -286- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（2^4 實施例 177 5-(3-( [2-(3-氯基-苯基硫烷基）-乙塞]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2 -羧酸 步驟Α: 5-(3-{[2·(3-氯基-苯基硫烷基）-乙基]-胺基 卜丙基）-噻吩-2-羧酸 t-丁酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.48-7.53 (m，1 Η)、7.12-7.31 (m，4H)、6.74 (d，1H)、 3.06 (t，2H)、2·85 (q，4H)、2.65 (t，2H)、1.80- 1.87 ( m，2H)、1.55 (s，9H); MS 412 (MH + )。 步驟B: 5-(3-{[2-(3-氯基-苯基sulfanyl)-乙基]-甲烷 磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：4 NMR (400 MHz，CDCl3)5 7.52 (d，1H)、7.14-7.31 (m，4H)、6.75 (d， 1H)、3.31-3.35 (m，2H)、3.21 (t5 2H)、3.11-3.15 (m，2 H) 、2.82- 2.87 (m，2H)、2.82 (s，3H)、1.94 (t，2H)、1.54 ( s，9H); MS 508 (M+18” 步驟C: 5-(3-{[2-(3-氯基-苯基sulfanyl)-乙基]-甲烷 磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸：4 NMR (400 MHz， CDCh) 5 7.72 (d，1H)、7.31 (s，1H)、7.15-7.25 (m，3H)、 6.97 (d，1H)、3.34-3.42 (m，2H)、3.24 (t，2H)、3.14 (t，2H) 、2.91 (t, 2H)、2.85 (s，3H)、1.93-2.10 (m，2H); MS 434 (M+l)。 實施例 178 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 裝 ^ 訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -287- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2‘ (3{[甲烷磺醯基-(4 -吡啶-3-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯氧基 )-乙酸 步驟A: {3-[(心吡啶-3-基-苄基胺基）-甲基]-苯氧基}-乙酸 t-丁酯··】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 8.81 (bs，2H) 、7·59 (d，2H)、7·47 (m，2H)、7.41 (m，2H)、7.22 (t，1 Η) 、6.94 (m，2H)、6.78 (m，1 H)、4.50 (s，2H)、3.82 (s，2H) 、3.78 (s，2H)、1.45 (s，9H); MS 405 (M+l)。 步驟B : (3{[甲烷磺醯基-(4 -吡啶-3-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯氧基）-乙酸t-丁酯：4 NMR (40 0 MHz，CDCls) 5 8.83 (bs，1H)、8.59 (m，1H)、7.85 (m，1H)、7·55 (m，2H) 、7.40 (d，2H)、7.36 (m，1H)、7.24 (m，1H)、6·91 (d，1H) 、6.86 (m，1 H)、6.82 (dd，1 H)、4.49 (s，2H)、4.39 ( s，2H)、4.32 (s，2H)、2.81 (s，3H)、1·48 (s，9H); MS 483 (M+l)。 步驟C : (3{[甲烷磺醯基-(4 -吡啶-3-基-苄基）-胺基]-甲基卜苯氧基）-乙酸。MS 425 (M-1)。 實施例 1 7 9 5· (3_{ [3-(3-溴-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 吩_2羧酸 步驟A :還原的胺化反應 5-(3-丨[3-(3-溴-苯基}丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. -288 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（2‘ t-丁酯：標題化合物是用實施例141之步驟A的方法製備 自5-(3-胺基-丙基）-噻吩-2羧酸t-丁酯氯化氫及3-(3-溴-苯基）-丙醛。 ]H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.50 (d, 1H) > 7.28-7.30 ( m，2H)、7.06-7.14 (m，2H)、6.75 (d，1H)、2.85 (t，2H)、 2.65-2.78 (m，4H)、2.60 (t，2H)、1.92-2.04 (m，4H)、 ,1.52- 1.54 (m，9H); MS 43 8 (M + )。 步驟B :磺胺的形成 5-(3-{[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸-t-丁酯：標題化合物是用實施例141之步 驟B的方法自5-(3-丨[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-噻吩-2-羧酸-t-丁酯製備。 ]H NMR (400 MHz » CDCh) δ 7.52 (d，1Η)、7.3G7.32 ( m，2H)、7.07-7.16 (m，2H)、6.74 (d，1H)、3·15-3·20 ( .m，4H)、2·84 (t，2H)、2·80 (s，3H)、2·59 (t，2H)、 1.8 5 - 1.98 (m，4H)、1.54 (s，9H); MS 533 (M+17)。 步驟C :酯類水解 5-(3_ {[3-(3-溴基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2羧酸。標題之化合物是用實施例1 7 1之步驟C 的方法製備自5-(3·{[3·(3·溴基·苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2羧酸t-丁酯。]H NMR (400 MHz， CDC13)5 7.71 (d，lH)、7.31-7.33 (m，2H)、7.08-7.17 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I 批衣 ；IT. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -289- 1242560 八7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2士 2H)、6.84 (d，1H)、3·1"·22 (m，4H)、2.90 (t，2H)、2.81 (s，3H)、2.60 (t，2H)、1.82- 1.99 (m，4H); MS 458 (M-l)。 實施例 180 實施例1 80是用適當的醛及胺試劑以類似實施例1 79 的方法依序用步驟A進行胺化反應、步驟B形成擴胺及 步驟C進行酯類水解。 實施例 180 5-(3-{(丁 - 1 -磺醯基）-[3-(3-氯基-苯基）-丙基l·胺基卜丙 基-噻吩-2羧酸 步驟A: 5-(3- {[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）· 噻吩-2-羧酸t-丁酯：此標題之化合物是用描述於實施例 179步驟A之製備製備（除了用二異丙基乙基胺替代三乙 胺）。 步驟B: 5-(3-{( 丁-1-磺醯基）-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：MS 531 (M+18)。 步驟C: 5-(3-{( 丁-1-磺醯基）-[3-(3-氯基·苯基）-丙基]-胺基 }-丙基）-噻吩-2-羧酸：]Η NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.72 (d，1H，J = 4.0)、7.00-7.40 (m，4H)、6.70 (d，1H，J = 4.0)、 3.25 (m，4H)、2.82 (m，2H)、2.60 (m，2H)、1.60-2.25 ( m，6H)、1.07 (t，3H，J = 7.0); MS 457 (M-l) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -290- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2‘ 實施例181 5-Π-[環丙烷羰基- (2,3-二氫-苯並[1,4]戴奧辛-6-基-甲基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A :還原的胺化反應 5·{3-[(2,3-二氫·苯並[1.41戴奧辛-6-基-甲基）-胺基]-丙基）· 噻吩-2-羧酸甲酯。 步驟Α是用類似實施例1 63步驟Α的方法製備。 ) 步驟B :醯胺之形成 5-{3-[環丙院鑛基-(2,3-二氫-苯並[1，4]戴奧辛-6-基-甲 基）-胺基]•丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯··將5-{3-[(2,3-二氫-苯 並[1.4]戴奧辛-6-基·甲基）-胺基]-丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯 (〇.43 5g，0.125 mmol) ' DCC (0.0284g 0.137 mmol)及環丙羧 酸（0.0119g，0·137 mmol)之 10 ml CH2C12 溶液在室溫下攪 拌1 6 h。過濾混合物，濾液用真空濃縮。殘餘物溶於1 5 > m 1 E10 A c並過濾。有機溶液依序用水及濃食鹽水淸洗、 用MgSCh脫水、過濾、及真空濃縮得到油狀的步驟b之 標題化合物（53 mg)。MS 416 (M + )。 步驟C :酯類水解 5-{3-[環丙院羯基- (2,3 -二氫-苯並[1，4].戴奧辛-6-基-甲基）-胺基l·丙基卜噻吩-2-羧酸。 步驟C是用類似實施例141步驟C的方法製備。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 7.70 (bs，1H)、6.50-7.00 (m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------辦衣"----Ί--1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -291 - 1242560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（2士 4H)、4.50 (s，2H)、4.20 (bs，4H)、3.32 (m，2H)、2.70 (m， 2H)、1.70- 1.80 (m，2H)、1.00-0.70 (m，4H); MS 402 (M+l) 、400 (M-l)。 實施例 182-184 實施例1 82- 1 84是用適當的醛及胺試劑以類似實施例 1 8 1的方法依序用步驟A進行胺化反應、步驟B形成磺胺 及步驟C進行酯類水解。 .實施例 182 5-[3-(苯並呋喃-2-基甲基-環丙羰基-胺基）-丙基]-噻吩- 2-羧酸 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7· 70 (bs，1 Η)、7 · 00-7 · 60 ( m，4Η)、6.60-6.95 (m，2Η)、4·60 (s，2Η)、3.20. (m，2Η)、 2·70 (m，2H)、1.80 (m，2H)、1.00-0.70 (m，4H); MS 384 (M+l)、382 (M-l) 0 實施例183 5-(3-{[3·(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜丙基）-噻吩- 2-羧酸 】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.74 (d，1 Η)、7.30-7.00 ( m，4H) ' 6.73 (d，1 Η)、3.20 (m，4H)、2.92 (m，2H)、 2.71 (m，2H)、2.20 (m，2H)、1.89-1.70 (m，4H)、1.20 ( t，3H); MS 392 (M-l) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -292- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 實施例184 5-(3-{乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩_2- 羧酸 步驟A: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]_胺基卜丙基）_ 噻吩-2-羧酸甲酯。MS 352 (M+1)。 步驟B: 5-(3-丨乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜 丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 394 (M+1)。 步驟C: 5-(3-{乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜 丙基）-噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.70 (d, 1H，J = 4.0)、7.00-7.60 (m，4H)、6.80 (d，1 H，J = 4.0)、3.25 (m，4H)、2.82 (m，2H)、2.60 (m，2H)、2.20 (s，3H)、 1.60-2.00 (m，2H); MS 378 (M-l)、3 80 (M+l)。 實施例185 5-{3-[(4-丁基-苄基）-(丙-l-磺醯基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧 酸 步驟A: 5-{3-[(4-丁基-苄基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧 酸甲酯。將4-丁基苯甲醛（250 mg，1.541 mmol)、5-(3-胺 基-丙基）-噻吩）-2殘酸甲酯氣化氫（4 0 3 m g，1.6 9 5 m m ο 1)、 及 Na2S〇4 (2.189g，15.41 mmol)之 Me〇H (10 ml)混合物加熱 迴流4.5 h，再加入Na2S〇4 (2.19g)。反應加熱迴流1 h後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — 裝 ； 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -293· 1242560 A7 B7 五、發明説明（2土 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷卻至室溫。固體藉著MeOH予以濾除，而揮發性物質貝[] 用抽真空去除。殘餘物以THF (10 ml)及CH2Ch (10 ml)溶 解’將溶液冷卻至Ot：。依序加入乙酸（185 mg，3.082 mmol)、三乙醯氧氫硼化鈉（653 mg，3.082 mmol)，在室 溫下攪拌反應16 h。反應以EtOAc稀釋，有機溶液依序 用NaHCCh水溶液、食鹽水沖洗。有機溶液經MgSCh乾 燥、過濾、並提濃。以急速層析術純化（99 : 1 = CHC13 : · Me〇H到97.5 : 2.5 = CHCh : MeOH)而得到標題化合物（309 mg)。 MS 346 (MH + )。 步驟B :磺醯胺的生成 5-{3-[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯）-胺基]-丙基卜噻吩-2-竣 酸甲酯。除了 N-甲基嗎啡啉用三乙胺替代之外，標題化 合物是用實施例1 4 1中步驟 8之方法製備。 步驟C :酯類水解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-丨3-[(4-丁基-苄基）-(丙烷-1-磺醯）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧 酸。標題化合物是用實施例141中步驟C之方法製備。 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.72 (d，1H，J = 4.0)、 7.00-7.40 (m，4H)、6.70 (d，1 H)、J = 4.0)、3·22 (t，2H， J = 6.8)、2.65 (t，2H，J = 6.8)、1·60_2·25 (m，6H)、1.02-1.10 (m，6H); MS 436 (M-l)、438 (P+1) 0 實施例186 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -294- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 ____________B7 五、發明説明（2‘ (3-[[(苯並[1，2,5]噚二唑磺醯基t(4_ 丁基-苄基t胺基卜 甲基卜苯基乙酸 步驟A :磺胺生成 (3-{[(苯並[ι，2,5]π等二唑-4-磺醯基t(4-丁基-苄基t胺基]-甲基卜苯基乙酸甲酯。苯並呋咱-4_磺醯氯（1〇9 mg，〇.5〇 mmol)中加入{3-[ (4-丁基-苄基胺基t甲基]-苯基乙酸甲酯 U63 mg，〇·50 mmol)及 N，N-二異丙基乙基胺（65 mg，0.50 mmol)之1，2二氯基乙烷溶液。反應混合物在室溫下攪拌 2〇 h °反應用EtOAc及有機溶液淸洗，依序用水、食鹽水 淸洗。有機溶液經MgS〇4乾燥、過瀘、及提濃，得到（3_ {[(苯並[1，2,5]噚二唑_4_磺醯基t(4_ 丁基-苄基t胺基]_甲基 卜苯基乙酸甲酯。NMR (400 MHz，CDC105 7.95 (d? 1H)、7.88 (d，1H)、7.37-7.41 (m，1H)、7.06-7.10 (m，2H) 、6.9-6.97 (m，6H)、4.56(s，2H)、4·51 (s，2H)、3.66 (s， 3H)、3.45(s，2H)、2.48(t，2H)、1.45- 1.53 (m，2H)、l.23-1.32 (m，2H)、0.89 (t，3H); MS 508 (M + 18)。 步驟B :酯類水解 (3-丨[(苯並[l，2,5]Df二唑-4-磺醯基t(4· 丁基·苄基t胺基]· 甲基丨-苯基乙酸。依實施例138步驟C之方法水解（3_丨[( 苯並[l，2,5]Df二唑-4_磺醯基t(4-丁基-苄基t胺基]_甲基卜 苯基乙酸乙酯後得到標題化合物。】H NMR (400 MHz， CDCh)5 7.93 (d，1H)、7.87 (d，1H)、7.34-7.38 (m，1H)、 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I 辦衣 _^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -295- 1242560 ΑΊ B7 五、發明説明（2‘ 7.07-7.09 (m，2H)、6.90-4.96 (m，6H)、4.54 (s，2H)、4.49 (s，2H)、3.47 (s，2H)、2.46 (t，2H)、1.44-1.51 (m，2H)、 121-1.31 (m，2H)、0·88 (t，3H); MS 492 (M-l)。 實施例1 87- 1 88係依類似於實施例186之方法製備， 由磺胺進行步驟A行成適當的胺類，再於步驟B進行酯 類水解。 實施例 187 (3-丨[(4-丁基-苄基）·（丙烷-1-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 步驟A : (3-{[(4-丁基-笮基）-(丙烷-L·磺醯基）-胺基卜 甲基}-苯基）-乙酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)5 4.30 (d，4H)、3.69 (s，3H)、3.61 (s，2H)、2.82-2.86 (m， 2H)、2.59 (t，2H)、1.78- 1.84 (m，2H)、1.58 (t，2H)。 步驟B : (3-{ [(4-丁基-苄基M丙烷-1-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.12- 7.32 (m，8H)、4.30 (d，4H)、3·64 (s，2H)、2.81-2.90 (m， 2H)、2·59 (t，2H)、1.74- 1.83 (m, 2H)、1.54-1.61 (m，2H) 、1.31-1.40 (m，2H)、0.87-0.97 (m，6H); MS 416 (M + -1)。 實施例188 (3-{[(4-丁基-苄基）-(噻吩-2-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29?公釐） 請 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -296- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2士 乙酸 步驟A: (3-{[(4-丁基-苄基Μ噻吩-2-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.51- 7.57 (m，2H)、7.12-7.20 (m，2H)、6.95-7.08 (m，7H) 、4.30 (d，4H)、3.68 (s，3H)、3.52 (s，2H)、2.55 (t，2H)、
1.51- 1.58 (m，2H)、1.27- 1.36 (m，2H)、0.91 (t，3H); MS > 472 (M+l)。 步驟B: (3-{[(4-丁基-苄基）-(噻吩-2-磺醯基）-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.50- 7.54 (m，2H)、7.10-7.18 (m，2H)、6.89-7.05(m，7H)、4.27 (d，4H)、3·52 (s，2H)、2.52 (t，2H)、1.48- 1.56 (m，2H)、 1.21-1.34 (m，2H)、0.89 (t，3H); MS 456 (M-l)。 實施例 189 1 3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯 甲酸 步驟A :磺醯胺之形成 3-(3·{[3·(3-氯基·苯基）-丙基]-甲烷磺醯基J安基卜丙基卜苯 甲酸甲酯。將3-(3-{[3-(3·氯基-苯基）·丙基胺基卜丙基）_ 苯甲酸及（50.3 mg，0.145 mmol)三乙胺（32.4 mg，0.32 mmol) 之CH2C12 (10 ml)溶液，在0°C下加入甲烷磺醯氯（18.3 mg, 0· 1 6 mmol)。反應混合物在室溫下攪泮24 h並用 CH2Ch稀釋。有機溶液依序以HC1(5.5%，U)溶液、h2〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------批衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -297- 1242560 A7 B7 五、發明説明（2‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lx)、NaHCCMlx)及濃鹽水（lx)淸洗。有機溶液經MgS〇4 乾燥 '過濾、及提濃，得到步驟A之油狀標題產物（7 1 mg) 0 MS 424 (M+1) 〇 步驟 b :酯類水解 3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯 甲酸。依實施例141步驟C之製程，水解3-(3-{[3-(3-氯 基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基卜苯甲酸甲酯後得 到標題化合物。]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.00-8.00 (m，8Η)、3.19 (m，4Η)、3·00 (s，3Η)、2·70 (m，2Η)、2·60 (m，2H) ' 1.79-2.03 (m，4H); MS 408 (M-l)、41-0 (M+l) 0 實施例 190-197 實施例1 90- 1 97係依類似於實施例189之方法製備， 由磺胺進行步驟A形成適當的胺類，再於步驟B進行酯 類水解。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例190 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-呋 喃-2-羧.酸 步驟Α: 5-(3-{[3·(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯。MS 414 (Μ +1)。 步驟B: 5-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基卜甲烷磺醯基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ' -298- 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2‘ 胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸。j NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.75-7.50 (m，5H)、6.20 (d，1H，J = 4)、2.95 (s，3H)、 2.80 (m，2H) ' 2.65 (m，2H)、1.80-2.00 (m，4H); MS 398 (Μ·1)、400(M+1)。 實施例 1 9 1 I 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基）-丙基}-四氫基呋喃-2-羧酸 步驟A : 5-(3 -{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯。MS 418 (M+1)。 步驟B ·· 5-(3-{ [3-(3-氯基-苯基）·丙基]-甲烷磺醯基· 胺基）-丙基卜四氫基呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz， CDCh)c? 7.00-7.30 (m，14H)、3.20 (t，2H，J二6.8)、2.85 (s， 3H)、2.65 (t，2H，J = 6.7)、1.90 (m，2H); MS 402 (M-l)、 404 (M+l)。 實施例 1 9 2 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）·丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基）-呋 喃-2_羧酸 步驟A : 5 - (3 - {[ 3 - (3 -氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯。MS 428 (M+1)。 步驟B: 5-(3·丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I I 批衣！ 丨 ’：I I— n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -299- A7 1242560 _B7 _ 五、發明説明（2士 胺基卜丙基）-呋喃-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDCh)6 6·80-7·70 (m，SH)、6.21 (d，1 H，J二4)、3.22 (m，4H)、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.81 (m，2H)、2.62 (m，2H)、1.80-2.20 (m，6H)、1.05 ( t，3H，J = 7); MS 412 (M-l)、414 (M+l)。 實施例1 9 3 5 {3-[(4-丁基-苄基）-乙烷磺醯基-胺基]_丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A: 5{3-[(4-丁基-苄基乙烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 吩-2-羧酸甲酯。MS 457 (M+18)。 步驟B: 5{3-[(4-丁基-苄基）-乙烷磺醯基-胺基]-丙基卜噻 吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.70 (d, 1H, J = 3.9)、7.00-7.40 (m，4H)、6.72 (d，1H，J = 3.8)、3.22 (t， 2H，J = 6.9)、2.60(t，2H，J = 7.0)、1.72.2.30 (m，6H)、1.03-1.09 (m，6H); MS 422 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 194 5_(3_{[3-(3-氯基-苯基）-丙基l·乙烷磺醯基-胺基丙基）-噻 吩-2-羧酸 步驟A:5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 461 (M+18)。 步驟B: 5-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -300- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 B7 五、發明説明（2^8 胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸。NMR (400 MHz，CDCI3) 5 6.62-7.71 (m，6H)、3.26 (m，4H)、2.83.(m，2H)、2.63 ( m，2H)、1.60-2.25 (m，6H)、1.06 (t，3H，J二7.0); MS 428 (M-l)、429 (M+l)。 實施例 195 3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基苯 I甲酸 步驟A: 3-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-乙烷磺醯基-胺基卜丙基）-苯甲酸甲酯。MS 438 (M+1)。 步驟B : 3-(3-{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-乙院磺酿基· 胺基卜丙基）-苯曱酸。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 7.00- 8.00 (m，58H)、3.21 (m，4H)、2.78 (m，2H)、2·50 (m，2H)、 1.82-2.20 (m，6H)、1.05 (t，3H，J二7.0); MS 422 (M-l)、 .424 (M+l)。 實施例 1 9 6 5-Π-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(丙烷-1 -磺醯基-胺基]-丙基 )-噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(丙烷-1 -磺醯 基-胺基）-丙基]-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 476 (M+18)。 步驟B: 5-丨3-[[3-(3-氯基-苯基）·丙基]-(丙烷-1 -磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------辦衣----Ί--、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -301 - 1242560 A7 ___ B7 五、發明説明（ 基-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCI3) 5 7.70 (d，l H，J = 4.0)、7.0.0-7.30 (m，4H)、6·80 (d，1 H， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J = 4.0)、3.20 (m，4H)、2.70 (m，4H)、2.50 (m，2H)、 1.70-2.00 (m，6H)、1.00 (t，3H，J = 7.0); MS 444 (M+l)、 442 (M-l)。 實施例 197 5-{3-[[3_(3-氯基-苯基）-丙基]-(3-氯基-丙烷-i ·磺驢基）j安 基]-丙基卜噻吩-2-羧酸 步驟A :磺醯胺之生成 5-{3-[[3-(3-氯基·苯基）-丙基]-(3 -氯基-丙院_碼醯基 卜胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸t-丁酯。標題化合物是用適當 的起始反應物，類似實施例189步驟A的方法製備。 步驟B :酯類水解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(3-氯基-丙烷_1_礦旨|基 )-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸。以類似實施例171的步驟c ，水解5_{3-[[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-(3-氯基-丙燒^ _礦 醯基）-胺基]-丙基卜噻吩-2-羧酸t-丁酯得到標題化合物。 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 6.60-7.72 (m, 6H) > 3 19 (m，4H)、2.79 (m，2H)、2·60 (m，2H)、1.60-2.20 (m，6H); MS 477 (M-l)。 實施例198 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -302- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙基）·噻 吩-2-羧酸 步驟A :胺類的生成 5-(3-{[3-(3-氯基苯基）-丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸甲酯。將5-(3{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]}丙 基）-噻吩-2-羧酸甲酯（80.7 mg，0.23 mmol)、乙醯氧基乙酸 _ (30 mg，0.25 mmol)及 DCC (52 mg，025 mmol)之 CH2C12 (10 ml)溶液在室溫下攪拌24 h。反應混合物過濾後將濾 液濃縮。殘餘物溶於EtOAc (15 ml)並過濾。濾液依序用 HCl(5.5%，lx)、H2〇（lx)、NaHCCMU)、濃鹽水（lx)淸洗。 有機溶液經MgS〇4乾燥、過濾、及提濃，得到油狀產物 (90 mg)。MS 452 (M+1)。 步驟B :酯類水解 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙 >基）-噻吩-2-羧酸。用類似實施例141的步驟C，水解5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）·丙基]-羥基乙醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸甲酯得到標題化合物。4 NMR (400 MHz， CDCh) ί 6.70-7.80 (m，6Η)、3.24 (m，4Η)、2·81 (m，2Η) 、2.60 (m，2H)、1.20-2.02 (m，4H); MS 394 (M-l)、396 (M + 1)。 實施例1 99-205係依類似於實施例198之方法製備， 由醯胺進行步驟A形成適當的胺類，再於步驟B進行酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ---------辦衣----r--1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -303- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 類水解。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例199 5-(3{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸 步驟A: 5-(3-丨[3-(3_氯基-苯基卜丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。 步驟B: 5-(3-丨[3-(3·氯基-苯基）-丙基]•環丙烷羰基-胺基卜丙基）-噻吩-2 -羧酸。 NMR (400 MHz，CDCh) δ 6·60-7·80 (m，6Η)、3.25 ( m，4Η)、2·75 (m，2Η)、2.60 (m，2Η)、1.80-2.00 (m，4Η)、 0.70- 1.00 (m，4H); MS 404 (M-l)、406 (M+l) 0 實施例 200 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丁烷羰基-胺基）-丙基）-噻 吩-2-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基l·環丁烷羰基- 胺基丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。 步驟B: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-環丁院鑛基_ 胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸。 ]H NMR (400 MHz, CDCh) 5 6.60-7.70 (m，6H)、3.22 ( m，4H)、2.86 (m，2H)、2.66 (m，2H)、1.66- 1.99 (m，10H); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -304- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（3土 MS 418 (M-1)、420 (M+1)。 實施例 201 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲氧基乙醯基-胺基卜丙基）-噻吩-2羧酸 步驟A: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲氧基乙醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸。 步驟B: 5-(3-丨[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲氧基乙醯 基-胺基卜丙基）-噻吩-2羧酸。 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 6 · 60-7 · 8 2 (m，6H)、3 · 25 ( m，4H)、3.20 (s，3H)、2.80 (t，2H，J = 7.0)、2.60 (t，2H， J二7.0)、1.60-2.00 (m，4H); MS 408 (M-l)、410 (M+l) 0 實施例 202 > 5-(3-(丙酸基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基）-噻吩-2-羧酸 步驟A: 5-(3-丨丙酸基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基 卜丙基）-噻吩-2-羧酸甲酯。MS 422 (M+1)。 步驟B: 5-(3-丨丙酸基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基 }-丙基）-噻吩-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.66- 7.70 (m，6H)、3.20 (m，4H)、2.81(m，2H)、2·62 (m，2H)、 1.70-2.20 (m, 6H)、1.04 (t, 3H，J = 6.7); MS 408 (M+l)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 裝 ^ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -305- 1242560 A7 B7 五、發明説明（3(^3 406 (M-1) 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 203 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜丙基）-呋喃- 2-羧酸 步驟A: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）_丙基]-丙酸基-胺基卜 丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯。MS 392 (M+1)。 步驟B: 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-丙酸基-胺基卜 丙基）-呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.80-7.70 (m，5H)、6.21 (d，1H，J = 3.9)、3.20 (m，4H)、2.83 (m， 2H)、2.60 (m，2H)、1.80-2.20 (m，6H)、1.04 (t，3H，J = 6.8); MS 376 (Ml)、37 8 (M+l) 0 實施例 204 5-(3-{[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-環丙烷羰基-胺基卜丙基）_呋 喃-2 -羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A : 5-(3 -丨[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-環丙院鑛基_ 胺基卜丙基）-呋喃-2羧酸甲酯。MS 404(M+1)。 步驟B: 5-(3-丨[3-(3-氯基·苯基）-丙基l·環丙烷羰基-胺基卜丙基）-D夫喃竣酸。4 NMR (400 MHz，CDCl3)5 6.80-7.40 (m，5H)、6.19 (d，1H，J = 4.0)、3.25 (m，4H)、 2.81 (m，2H)、2.60 (m，2H)、1.60-2.00 (m，4H); MS 388 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -306 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（3()4 (M-1)、390 (M+1)。 實施例 205 5-(3-{乙醯基-[3-(3 -氯基-苯基）-丙基]-胺基卜丙基卜呋喃-2-羧酸 步驟A: 5-(3-{乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基）· 丙基卜呋喃-2-羧酸甲酯。MS 37 8 (M+1)。 步驟B: 5-(3-{乙醯基-[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-胺基）-丙基）-呋喃-2-羧酸。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 6.82-7.70 (m, 5H)、6·20 (d，1 H，J = A4)、3.20 (m，4H)、2.80 (m， 2H)、2.60 (m，2H)、2.10 (s，3H)、1.60-2.04 (m，4H); MS 362 (M-l)、364 (M+l) 〇 實施例 206 B 5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙基）-噻 吩-2-羧酸鈉鹽類 將5-(3-{[3-(3-氯基-苯基）-丙基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸（7.378g，17.74 mmol)之 MeOH (325 ml) 溶液及水（25ml)中加入 NaHCCh ( 1.490g，17.74 mmol)，反 應在室溫下攪拌進行3 h。反應物以真空提濃，殘餘物依 序與Me〇H (2 X 50 ml)及CHC13 (2 X 50 ml)共沸得到白色 固體的鈉鹽類（7.661g)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7·35 (d，1H)、7·28 (m，2H)、7·14 (m，2H)、6.73 (d，1H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------1衣----Γ — —1Τ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -307 - A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 B7 五、發明説明（3〇)5 3.23 (m，4H)、2.83 (s，3H)、2.82 (m，2H)、2.62 (t，2H)、 1.94 (m，2H)、1.88 (m，2H)。 實施例 207-2 1 6 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽（實施例 207-2 1 6)用各種註記的方法製備。 實施例 207 (3-{ [(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 鈉鹽類 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在45 °C、 3% EtOH之EtOAc下攪拌20 h。混合物冷卻至室溫，過濾 產生白色之固體。mp 158°C ; :Η NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.26-7.11 (m，8H)、4.28 (s，4H)、3.45 (s，2H)、3.29 ( s，2H)、2.80 (s，3H)、2.58 (t，2H)、1.57 (m，2H)、1.33 (m， 2H)、0.92 (t，3H)。 實施例 208 [3-({[3-(3,5-二氯基-苯基）-烯丙基]-甲烷磺醯基-胺基丨甲基 )-苯氧基]-乙酸鈉鹽類 ]H NMR (400 MHz, CD30D)5 7.29-7.21 (m，4H)、6·94 ( m，2H)、6.84 (d，1H)、6·44 (d，1 Η)、6.24 (m，1 Η)、 4.37 (s，2H)、4.35 (s，2H)、3.94 (d，2H)、2.94 (s，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-308 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（3()6 實施例 209 [3-({[2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基）-甲 基）-苯氧基]-乙酸鈉鹽類 ]H NMR (400 MHz, CD30D)5 7.21 (m，1H)、6.96 (m, 3H) 、6.83 (m，3H)、4.44 (s，2H)、4.35 (s，2H)、4.01 (t，2H) 、3.56 (t，2H)、2.97 (s，3H)。 B實施例210 2-(3-( [2-(3,5-二氯基-苯氧基）-乙基]-曱烷磺醯基-胺基}丙 基）_噻唑基羧酸鈉鹽類 ]H NMR (400 MHz, CD30D) 5 7.82 (bs，1 Η)、6.99 (m，1 Η) 、6·92 (m，2H)、4.15 (t，2H)、3·62 (m，2H)、3·36 (m， 2H)、3.03 (m，2H)、2.94 (s，3H)、2.14 (m，2H)。 實施例2 1 1 ί Ν-[2-(3,5·二氯基-苯氧基）-乙基卜N-[6-(lH-四唑基-5-基）- 己基]-甲烷磺胺鈉鹽類 !H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7 · 00 (s，1 Η)、6 · 9 3 (s，2H)、 4.14 (t，2H)、3.58 (t，2H)、3.23 (t，2H)、2·91 (s，3H)、 2.80 (t，2H)、1.73 (m，2H)、1.62 (m，2H)、1.36 (m，4H)。 實施例 2 1 2 7-{[ 2-(3，5-二氯基-苯氧基）·乙基]-甲烷磺醯基-胺基}庚酸 鈉鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------批衣-------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -309- 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（3〇>7 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在65 °C、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2%水之EtOAc下攪拌20 h。混合物冷卻至室溫，過瀘產 生白色之固體。mp 166°C ; NMR (400 MHz，CDCh) 5 7·00 (s，1H)、6·94 (s，2H)、4.14 (t，2H)、3.59 (t，2H)、 3.29 (t，2H)、2.92 (s，3H)、2.14 (t, 2H)、1.60 (m，4H)、 1.35 (m，4H)。 實施例 2 1 3 7-[(4-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-庚酸鈉鹽類 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在65 °C、 10% EtOH之EtO Ac下攪拌20 li。混合物冷卻至室溫，過 濾產生白色之固體。mp 137°C ; ]H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7·27 (d，2H)、7·15 (d，2H)、4_32 (s，2H)、3.12 (t，2H) 、2.85 (s，3H); 2.60 (t，2H)、2.09 (t，2H)、1.60-1.20 (m，12H)、0.92 (t，3H)。 實施例 2 1 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3-{ [(4-環己基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}苯基）-乙酸 鈉鹽類：NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.33-7.15 (m, 8H) 、4.31 (s，2H)、4.28 (s，2H)、3.64 (s，2H)、2.74 (s，3H)、 2.48 (m，1H)、1.84 (m，4H)、1.74 (m，1H)、1.38 (m，4H)、 1.24 (m，1H)。 實施例 2 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -310- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（3cib (3-丨[(4-1-丁基-苄基）-甲烷磺醯基-胺基]-甲基}苯氧基）-乙 酸鈉鹽類 用實施例206之製備產生鈉鹽類。此鈉鹽在65°C、 2 %水之EtO Ac下攪拌20 h。混合物冷卻至室溫，過濾產 生白色之固體。mp 1 84- 1 86°C ; 4 NMR (400 MHz，D2〇）· δ 7.19 (d，2H)、7.04 (m，3H)、6.71 (d，1H)、6.63 (d，lH) 、6·49 (s，lH)、4.20 (s，2H)、4.18 (s，2H)、4·17 (s，2H)、 .2.88 (s，3H)、1.08 (s，9H)。 實施例 2 1 6 5-(3-{[2-(3,5-二氯基苯氧基）-乙基]-甲烷磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸鈉鹽類 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.34 (d，1 Η)、6· 99 (t，1 Η)、 6·90 (d，2Η)、6.72 (d，1Η)、4.12 (t，2Η)、3.60 (t，2Η)、 3.31 (t，2H)、2.92 (s，3H)、2.83 (t，2H)、2.00 (m，2H)。 製備 C4-C6 製備c〃c6是使用適當的起始反應物，類似製備c! 的方法。 製備C4 N-[3-(5-甲基-噻吩-2-基）-丙基]-甲烷磺醯胺 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.57- 6.53 (m，2H)、4.35 ( m，1H)、3.17 (m, 2H)、2.93 (s，3H)、2.83 (t，2H)、2.42 (s， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------辦衣----^---1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -311 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（30)9 3H)、1.90 (m，2H)。 製備C5 [3-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-苯基]-乙酸甲酯 !H NMR (250 MHz, CDCh) 5 7 · 3 - 7 · 0 6 (m，4H)、4 · 3 4 ( m，1H)、3.70 (s，3H) ' 3.61 (s，2H)、3.27 (m，2H)、2.94 (s， 3H)、2.72 (t，2H)、1.93 (m，2H)。 製備C6 [2-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-苯基]-乙酸甲酯 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7 · 24 - 7 · 1 6 (m，4H)、4.5 8 ( ni，1H)、3.69 (s，3H)、3.66 (s，2H)、3.17 (q，2H)、2.94 (s， 3H)、2.72 (t，2H)、1.88 (m，2H)。 製備D3-D4 製備D3-D4是使用適當的起始反應物，類似製備D1的 方法。 製備D 3 1-溴甲基-4-丙基-苯 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 7.30-7.25 (m，2H)、7.14 ( m，2H)、4.48 (s，2H)、2·56 (t，2H)、1.62 (m，2H)、0.93 (t, 3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -312- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 A7 B7 五、發明説明（31:b 製備D4 1-溴甲基-4-乙基-苯 ]H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.28 (m，2H)、7.16 (d，2Η) 、4.48 (s，2H)、2.63 U，2H)、1.22 (t，3H) ο 製備F3-F4 製備F3-F4是使用適當的起始反應物，類似製備FI >的方法。 製備F3 2 -溴甲基-苯並呋喃 製備F4 6-氯基-2-溴甲基D奎啉 .製備方法L4-L17 製備 L4-L17是使用適當的起始反應物，類似製備 L 1的方法。 製備L4 1-(2-溴-乙氧基）-3-乙基-苯 製備L5 1-(2-溴-乙氧基）-3·異丙基-苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I . J 訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -313- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 製備 L6 1-(2-溴-乙氧基）-3-三氟甲基-苯 製備 L7 1-(2-溴-乙氧基）-3.5-二氟基-苯 !H NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.42 (m，3H)、4.24 (t，2H) 、3.62 (t，2H)。 製備 L8 1-(2-溴-乙氧基）-3.5-二氯基-苯 製備L 9 1-(2-溴-乙氧基）-3-氟基-苯 製備 L10 1-(2-溴-乙氧基）-3-氯基-5-甲氧基-苯 製備L11 1-(2-溴-乙氧基）-3-乙氧基-苯 製備L12 1-(2-溴-乙氧基）-3-氯基-苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -314- 1242560 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（3么 製備L 1 3 5-(2-溴-乙氧基苯並[1 .3]二咲喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (400 MHz，CDCh) ά 6 · 69 (d，1 Η) ' 6 · 5 0 (s，1 Η)、 6.33 (dd，1Η)、5·91 (s, 2Η)、4.20(t，2H)、3.59(t，2H)。 製備L14 1 -(2-溴-乙氧基）-3,5-二-三氟甲基-苯 製備L15 1 -(3-溴-丙氧基）-3-氯基-5-甲氧基-苯 製備L16 1 -(3-溴-丙氧基）-3,5-二氯-苯 製備 L17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > 1 -(2-溴-乙氧基）-3-甲氧基-苯 製備 W2 5-(3-酮基-丙基）-噻吩基-2-羧酸t-丁酯 步驟A :酯類之形成 5-溴-噻吩基-2-羧酸t-丁酯。將混合無水MgSCh (11.60g， 96.4 mmol)之 100 ml CH2Ch 之混合物加入濃 H2S〇4 (1·45 ml，24.1 mmol)，此混合物攪拌15分鐘後加入5溴-噻吩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -315- 1242560 Α7 Β7 五、發明説明（3士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-2·羧酸（5.0g，24.1 mmol)。攪拌1分鐘後加入t_ 丁醇 U1.6g，20 mmol)，反應在室溫下攪拌18 h。加入飽和的 N a H C 03終止反應。分層後水層用C Η 2 C12萃取，合倂有機 後用MgS〇4脫水。有機溶液濃縮後得到澄淸的油狀物， 經中壓層析術（3 % EtO Ac之己烷沖提）純化後得到標題化 合物（4.97 g)。 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7 · 45 (d，1 Η)、7· 02 (d，1 Η) 、1·54 (s，9Η)。 步驟Β :醛類之形成 5-(3·酮基-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯：將5-溴-噻吩基）_2-竣酸t-丁酯（0.5 0g，1.89 mmol)之5 ml DMF溶液中加入锦 丙醇（0·51 ml，7·57 mmol)，接著加入 NaHCCh (0.397 g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_72 mmol)、四 丁基銨氯離子（0.525g，1.89 mmol)、及乙 酸鈀（0.021g，0.094 mmol)。反應置於油浴中加熱至65r 後在9 0 °C下進行2 h。混合物用E t Ο A c及2 5 m 1之水稀釋 ，用矽藻土（寅氏鹽）過濾移除固體。分離有機層後，有機 溶液用水淸洗（4x)、在MgS〇4下乾燥、濃縮後產生深黃 色的油狀物，經中壓層析術（7 : 1 =己烷：EtOAc)純化後 得到標題之化合物（0.190 g)。 】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 9 · 80 (s，1 Η)、7 · 5 1 (d，1 Η)、 6.78 (d，1H)、3·14 (t，2H)、2.86 (t，2H)、1.54 (s，9H)。
製備XI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） '~~ -316- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（31)4
3-(2·甲烷磺醯胺基-乙基）-苯甲酸甲酯 步驟A 3 -氰基乙基-苯甲酸甲酯：將3 -溴甲基-苯甲酸甲酯 (3·00 g，13.10 mmol)、氰化鉀（1.02 g，15.71 mmol)之 DMF (25 ml)混合物在40-45 °C下加熱45分鐘並在室溫下攪拌 1 8 h。此反應在40°C下加熱24 h，冷卻至室溫，然後加 入氰化鉀（l.〇2g，15.71 mmol)。反應在40°C下進行18 h後 冷卻至室溫。加入水（25 ml)後產物用EtOAc (3x25 ml)萃 取。合倂有機層後依序用IN LiCl、濃食鹽水淸洗、用 MgS〇4脫水、過濾、及濃縮。急速層析術（9 : 1己烷： EtOAc至4 ·· 1己烷·· EtOAc沖提）純化後得到3-氰基甲基-苯甲酸甲酯（1.36g)。MS 193 (M+18)。
步驟B 3-(2-胺基-乙基）·苯甲酸甲酯：將3-氰基甲基-苯甲酸 >甲酯（1.3 6g)之Et〇H (25 ml)溶液用HCl(g)飽和並加入Pt〇2 (200 mg)。反應在巴氏（柏爾）振盪器、50 psi下進行氫化 作用2.5 h。用矽藻土（寅氏鹽）過濾移除觸媒，真空下去 除溶劑。所形成的固體在EUO下攪拌，混合物過濾後得 到白色固體之標題化合物（1.18 g)。 MS 180 (M+1)。
步驟C
3-(2-甲烷磺醯胺基-乙基）-苯甲酸甲酯：將3-(2胺 基-乙基）-苯甲酸甲酯（500 mg)之CH2Ch(35 ml)溶液在0°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------批衣----„---、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -317- 1242560 A7 B7 五、發明説明（3士 下加入甲院擴醯氯（2 9 2 m g，2，5 5 m m ο 1)及三乙胺（1.6 m 1， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1·5 mmol)。反應在室溫下攪拌18 h，依序用5.5% HC1、 水、飽和的NaHCCh、濃食鹽水淸洗。有機溶液用MgS〇4 脫水、過濾、及濃縮後得到白色固體之標題化合物（522 mg)。MS 275 (M+18)。 製備Y1
(3-甲醯基-苯基）-乙酸乙酯 步驟A 方法 A (3-氰基-苯基）-乙酸乙酯：將 （3-溴-苯基）-乙酸乙酯 (1 5.3 g，6 2 · 9 m m ο 1)及1 -甲基-2 - 口比咯啶二酮（1 2 5 m 1)之混合 物加入氰化銅（I) (8 · 4 6 g, 9 4 · 4 m m ο 1)。此反應混合物在1 9 0 °C之油浴下進行1 h。反應冷卻至室溫後用EtOAc及2 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H2〇/NH4〇H稀釋。混合物攪拌1〇分鐘後用矽藻土（寅氏 鹽）過濾。水層用EtOAc (2x)淸洗。有機溶液用2 ·· 1 H2〇/NH4〇H淸洗直到萃取的水層不爲藍色爲止。有機溶液 用MgS〇4脫水、過濾、濃縮後得到（3-氰基-苯基）-乙酸乙 酯（11.95 g)。 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.5 1 - 7 · 5 8 (m，3Η)、7 · 43 ( t，1Η)、4.16 (q，2Η)、3.63 (s，2Η)、1.25 (t，3Η)。
方法B (3 -氰基-苯基）-乙酸乙酯：將（3 -溴-苯基）-乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ( 210X29<7公釐） ~ -318- 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（31)6 (12.38g，54.05 mmol)、氰化鋅（4.33g，36.9 mmol)、及 DMF (150 ml)之混合物用氮氣脫氧後加入Pd(PPh〇4(3.1〇g，2.68 mmol)。混合物在90°C之油浴下加熱2.5 h並冷卻至室溫 。力口入NH4〇H (5%)，產物用Et2〇 (3x)萃取。合倂有機萃 取層後依序用5% NH4〇H及濃食鹽水淸洗。有機溶液經 MgS〇4脫水、過濾及濃縮。急速層析術（9 : 1之己烷： > EtOAc)得到淡黃色液體之（3-氰基-苯基）·乙酸乙酯（9.08g) ，其光譜和上述方法之產物相同。
步驟B (3-甲醯基-苯基）-乙酸乙酯：將（3-氰基-苯基）-乙酸乙 酯（4· 8g，25.4 mmol)之75%的蟻酸溶液中加入鎳鋁合金 (4.6g)此混合物在迴流下（100°C )加熱2.25 h。反應混合物 冷卻後用矽藻土（寅氏鹽）在沸酒精下過濾。濾液用水稀釋 ，產物用CHCh稀釋（3x)。此有機溶液用飽和的 NaHCCh >溶液攪拌至pH 8爲止。有機溶液經MgS〇4脫水、過濾及 濃縮。產物經急速層析術（5 : 1之己烷：EtoAc)純化後得 到標題化合物（3.33g)。 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) ά 7.76-7.79 (m，2Η)、 7.47-7.57 (m，2H)、4.15 (q，2H)、3.69 (s，2H)、1·25 ( t，3H); MS 193 (M+l) o 製備Z1 (3-甲醯基-苯基）·乙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批衣----Γ--1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -319- 1242560 A7 B7 五、發明説明（3!
步驟A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3-氰基-苯基）-乙酸甲酯：將（3-溴-苯基）-乙酸甲酯 (22.85 g，99.78 mmol)、Zn(CN)2(7.25g，61.75 mmol)、及 D M F (1 〇 〇 m 1)之混合物用氮氣灌流5分鐘後加入肆三苯基 膦（0)鈀（4.60g，3.98 mmol)。此混合物在801：下加熱3 h 後冷卻至室溫。加入2N NH4〇H，產物用EtOAc (3x)萃取 。有機溶液依序用2N NH4〇H (2;〇、濃鹽水（2幻淸洗。有 機溶液經MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。產物經急速層 析術（6 : 1己烷：EtOAc)純化後得到油狀之標題化合物 (15·19 g) 〇 ]H NMR (400 MHz j CDCh) δ 7.57-7.41 (m，4H)、3.706 ( s，3H)、3.703 (s，2H)。
步驟B (3 -甲醯基-苯基）_乙酸甲酯：將（3 _氰基-苯基卜乙酸甲 #1 酯（1.56g，8.91 mmol)、鋁-鎳合金（i.63g)及 75% 蟻酸（25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 1)之混合物在迴流下加熱1.7 5 h。此混合物冷卻至室溫 後經矽藻土（寅氏鹽）在沸酒精下過濾移除固體。加入水後 ’水溶液用CH2Ch(3x)淸洗。小心加入飽和的NaHCCh水 溶液至有機溶液直到p Η大約爲8 - 9爲止。有機溶液用濃 食鹽水淸洗、MgSCU脫水、過濾及濃縮。產物經急速層析 術（5 : 1己烷：E t Ο A c)純化後得到透明無色之油狀的標 題化合物（ 870 mg)。 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 9·98 (s，1 Η)、7.77 (m, 2H) 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) Α4規格（2數297公釐) ’ ~ --- -320 - A7 B7 五、 !24256〇 發明説明（31)8 、7.5 5 -7.46 (m，2H)、3.68 (s，5H)。 製備AA1 1(3 -甲烷磺醯基胺基-丙基）_噻唑基-4-羧酸乙酯
步驟A 4-甲烷磺醯胺基-丁酸乙酯：將曱烷磺醯氯（4.10g， 35.8 mmol)加入乙基 4-胺基丁酸氯化氫（6.00g，35.8 mmol) 、Et3N (10.8 ml，77.4 mmol)之 THF (230 ml)懸浮液。此懸 浮液在室溫下攪拌43 h。反應混合物經過濾後濃縮濾液。 急速層析術（1 : 1之EtOAc :己烷至EtOAc)純化後得到標 題之化合物（7.08 g)。 ]H NMR (400 MHz ^ CDCh) 5 4.51 (s，1H)、4.12 U，2H)、 3.18 (q，2H)、2.94 (s，3H)、2.40 (t，2H)、1.85- 1.92 ( m，2H)、1.24 (t, 3H); MS 210 (M + +1)。
步驟B 4-甲烷磺醯胺基-丁醯胺：將4-甲烷磺醯胺基-丙酸乙 酯（7.08g，3 3.8 mmol)於濃NH4〇H (200 ml)溶液中在室溫下 攪拌66 h。反應混合物濃縮後得到白色固體之標題化合物 (6.1 6g)。此產物不須進一步的純化，直接用於下一步驟。 NMR (400 MHz，CDC10 5 3·30 (s，3H) ' 3.05-3.09 ( m，2Η)、2·91 (s，3Η)、2.24-2.30 (m，2Η)、1.8-1.85 ( m，2H); MSf 181 (M + +1)。 用中國國家標準(〇奶以4規格（210/ 297公釐） — 裝 ^ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -321 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（
步驟C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -甲烷磺醯胺基-硫丁醯胺·：將4 -曱烷磺醯胺基-丁醯 胺（0.50 g，2.8 mmol)及路氏（Lawesson’s )試劑（〇.56g，1.4 mmol)之THF (50 ml)懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。在此 期間溶解所有的固體。此溶液濃縮後用急速層析術（79 : 1= EtOAc : MeOH)純化後得到標題化合物 （〇.41g)。 4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 3 · 29 (s，3 Η)、3 · 07- 3 .1 1 (m，2Η) 、2.91 (s，3Η)、2.62-2.66 (m，2Η)、1.93- 1.99 (m，2H); MS 197 (M + +1)。
步驟D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-噻唑-4-羧酸乙酯：將4-甲 烷磺醯基胺基-硫丁醯胺（0.3 5g，1.8 mmol)及乙基溴丙酮酸 酯（0.37g，1.9 mmol)之EtOH (50 ml)溶液在室溫下攪拌17 h。 再加入乙基溴丙酮酸酯（0.05g，0.26 mmol)，此反應混 合物在室溫下攪拌5.5 h。此反應混合物濃縮後用急速層 析術（79 : 1 to 19 : 1 EtOAc : Me〇H)純化得到標題化合物 (〇.47g)。j NMR (400 MHz，CDCh) 5 8 · 05 (s，1 Η)、4· 40 (q，2H)、3.24 (t，2H)、3.17 (t，2H)、2.96 (s，3H)、2.10 (t， 2H)、1.39 (t，3H); MS 293 (M + +l)。 製備 BB1 N-(4-丁氧基-苄基）-甲烷磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -322 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（32b 步驟A :腈類之還原反應 4-丁氧基苄基胺：將4-丁氧基苯並腈（4.6g，26·25 mmol)之Et2〇（50 ml)溶液逐滴力卩入鋰氫化鋁（1·〇 Μ之ΤΗF， 26.2 ml，26.2 mmol)。此反應在迴流下加熱1 h並冷卻至 室溫。將此反應物小心的倒入水中（50 ml)並用Et2〇稀釋 。用矽藻土（寅氏鹽）在Et2〇下過濾去除固體。此有機溶 液依序用水及濃食鹽水淸洗、MgSO脫水、過濾及真空濃 B縮後得到產物4-丁氧基苄基胺（2.68g) ° ]H NMR (400 MHz j CDCh) δ 7· 16 (m，2H)、6· 82 (m，2H) 、3.91 (m，2Η)、3·75 (s，2Η)、1·73 (m，2Η)、1·46 (m，2Η) 、1·39 (m，2H)、0.95 (t，3H)。 步驟B :磺醯胺之形成 N-(4-丁氧基-苄基）-甲烷磺胺：標題化合物之製備如 描述於製備A1之步驟2的一般製備。4 NMR (400 MHz • ，CDCh) δ 7.24 (d，2Η)、6.86 (d，2Η)、4.76 (bs，1 Η)、 4.23 (m，2H)、3.94 (m，2H)、2.83 (s，3H)、1.75 (m，2H)、 1·47 (m，2H)、0.96 (t，3H)。 製備 CC1 3-(3-氯基-苯基）-丙醛：將1-氯基-3-碘基苯（9.63g，
4 0 · 3 8 m m ο 1)、烯丙醇（5.8 6 g，1 0 0.9 6 m m ο 1)、重碳酸鈉（8 · 4 8 g，100.96 mmol)、四丁 基錢氯（11.22g，40.38 mmol)、及 Pd(〇Ac)2(317 mg，1.413 mmol)之 25 ml DMF 溶液在 50°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -323 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3么 下攪拌1 8 h。此混合物冷卻至室溫後用水稀釋，此水溶液 用EtOAc淸洗。此有機溶液依序用水及濃食鹽水淸洗、 MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。產物經急速層析術於二氧 化矽凝膠（9 : 1己烷：EtO Ac)純化後得到油狀的標題化合 物（5.04g)。 製備CC2 3-(3-溴-苯基）-丙醛 標題化合物之製備如描述於製備CC!之步驟，其反應 是在90°C下進行1 h。 製備 DD1 5-(3-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯 步驟A 5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙-1-炔）-噻吩-2-羧羧酸甲酯 :將丙-2-炔-胺基甲酸t-丁酯（1.67g，0.011 mmol)、5溴-噻 吩基-2-羧酸甲酯（2.50g，0.011 mmol)、肆三苯基膦（0)鈀 (0.622 g，0.0538 mmol)、Cul (0.102g，0.53 8 mmol)及三乙 胺（1.57 ml，0.011 mmol)之50 ml丙腈混合物灌流氮氣後加 熱迴流16 h。反應物冷卻至室溫後用75 ml EtO Ac稀釋、 依序用5.5% HC1、水及濃食鹽水淸洗、MgS〇4脫水、過濾 及真空濃縮得到油狀產物。此產物經急速層析術（9 : 1 to 4: 1之己烷：EtOAc)純化後得到油狀之標題化合物（2.06g) 。MS 313 (M+18)。 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -324 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（3土
步驟B 5-(3-1-丁氧基羰基-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯： 將5-(3-1-丁氧基羰基胺基-丙-1-炔）-噻吩基-2-羧酸甲酯 (2.06 g)及10%鈀/碳（ l.〇3g)之50 ml Me〇H混合物於巴氏 (柏爾）振盪器、50 psi H2下進行氫化反應16 h。反應物 經矽藻土（寅氏鹽）在MeOH之存在下過濾，濾液在真空下 t濃縮得到固體之標題化合物（1.93g)。MS 317 (M+18)。
步驟C 5-(3-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲基甲酯··將5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯（0.11 8g，0.5 mmol)之50 ml Me〇H溶液冷卻至0°C並用HCl(g)使之飽和 。反應在室溫下攪拌90分鐘。溶液濃縮成固體後用 Et〇Ac及飽和的NaHCCh分配分離。有機層用濃食鹽水淸 B洗、MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮得到油狀的標題化合物 (399 mg)〇 MS 200 (M + 1)。 製備 DD2 5-(3-胺基-丙基）呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類 標題化合物之製備是用適當的起始材料以類似於製備 DD1之步驟，於步驟B中進行氫化反應5.5 h，於步驟C 中反應是在室溫下攪拌進行1 6 h，在真空中濃縮後得到標 題化合物之氯化氫鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------批衣----Ί--1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -325 - 1242560 A7 _______B7_ 五、發明説明（32>3 製備 EE1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
5-(3-胺基-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯 步驟A 丁-2-炔-胺基甲酸苄基酯 將丙炔胺（6 · 4 g，7 1 · 2 m m ο 1)之吡卩定溶液（1 〇 〇 m 1)，在 〇·5 h內加入苄基氯基甲酸酯（13.37g，78·2 mmol)之100 ml CH2CI2 。攪拌反應16 h並在真空中去除揮發物。殘餘物 溶於EtOAc，有機溶液用水淸洗（2x)。此有機溶液先用稀 HC1淸洗接著再用飽和的NaHCCh淸洗。有機溶液在 MgS〇4下乾燥、過瀘、及真空下濃縮，得到標題的化合 物（4.43 g)。
步驟B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(3-苯氧基羰基胺基-丙-1_炔）-噻吩-2-羧酸t-丁酯： 標題化合物自適當的起始反應物以類似製備DD 1步驟A 的方法製備。
步驟C 5-(3-胺基-丙基）-噻吩-2-羧酸t-丁酯氯化氫鹽類：將 5-(3-苄苯氧基羰基胺基-丙-1-炔噻吩基-2-羧酸卜丁酯 (l.〇g，2·69 mmol)之 15 ml Me〇H 及 2.69 ml IN HCl(aq)溶 液中加入Pd(〇H)2 (lg)。混合物在巴氏（桕爾）振盪器、45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -326 - 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 1242560 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（32)4 PSi H2下振盪進行氫化作用16 h。用矽藻土（寅氏鹽）過濾 移除觸媒，並另行加入Pd(OH)2 (1 g)。反應在巴氏（柏爾） 振盪器、45 psi下進行氫化作用16 h。用矽藻土（寅氏鹽） 過濾移除觸媒。溶液經真空濃縮。殘餘物與CCh共沸後 與Et2〇一起磨碎得到標題之胺類化合物（360 mg)。 製備 FF1 ν 5-{3-[3·(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基丨-噻吩-2-羧酸甲酯 :將5-(3-胺基-丙基）-噻吩基-2-羧酸甲酯（0.118 g，0.5 mmol)及二異丙基乙胺（0.071 g，0.55 m mol)之 10 ml Me 〇 Η 溶液在室溫下攪拌30分鐘並加入3-(3-氯基-苯基）-丙醛 (0.093g，0.5 5 mmol)。混合物繼續攪拌90分鐘，反應冷卻 至〇°C，加入NaBH4 (0.83 ml，5.98 mmol)，混合物繼續攪 拌30分鐘。加入1 : 1 NaHCCh : HaO終止反應並用 CEhCl2淸洗。此CH2C12萃取溶液用濃食鹽水淸洗、MgSCh >脫水、過濾及真空濃縮後得到油狀的標題化合物（1 7 1 mg) 。MS 352 (M+1)。 製備方法 FF2-FF4 製備FF2-FF4是自適當的起始反應物以類似製備FF1 的方法製備。 製備FF2 5-{3-[3-(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基}-噻吩-2-羧酸t-丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I------..----批衣----Ί--^玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -327- 1242560 A7 B7 五、發明説明（32)5 酯類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H NMR (400 MHz, CDCh) s 7.51 (d, lH) ' 7.25-7.05 ( m，4H)、6.74 (d，1H)、2.83 (t，2H)、2.72-2.59 (m，6H)、 1·97·1·82 (m，4H)、1.53 (s，9H); MS 394 (M+l)。 製備 FF3 5-{3-[3-(3-氯基-苯基）-丙基胺基]_丙基卜呋喃-2-羧酸甲酯 。MS 336 (M+1)。 製備 FF4 5-丨3-[3·(3-氯基-苯基）-丙基胺基]-丙基卜四氫基呋喃-2-羧 酸甲酯。MS 340 (Μ+1)。 製備 GG1
3-(3-氯基-苯基）-丙胺 步驟A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(3-氯基-苯基）-丙烯醯胺：將3-(3-氯基苯基）-丙烯 酸（15.0 g，82.15 mmol)之50 ml氯化亞硫醯溶液加熱迴 流30分鐘。在大氣壓下蒸餾去除過剩的亞硫醯氯。殘餘 物與苯於真空下共沸得到橙色油狀物1 7.288 g。將此油狀 物溶於25 ml之CH2Ch，將此溶液在-7 8°C下緩緩的加入 液化 NH3 (20 ml，80.07 mmol)之 CHCh (50 ml)。所形成的 懸浮液回溫至室溫後真空濃縮得到灰色固體的標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -328 - A7 1242560 ___B7 __ 五、發明説明（32)6 (19.38 g)。】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.57 (s，1H)、 7.45 (m，2H)、7.36 (m，1H)、6.64 (d，1H); MS 182 (M+l) 、180 (M-l)。
步驟B 3-(3 -氯基-苯基）-丙基胺：將1.0 M LiAlHU之THF (6.0 ml, 6.0 mmol)溶液在0°C下逐滴加入3-(3-氯基-苯基）-丙烯 B S盘胺（l.Og，5.51 mmol)之30 ml THF懸浮液中。反應回溫 至室溫後攪拌5 h。另行加入4 ml之1 M LiA1H4，反應繼 續攪拌18 h。再加入2 ml之1 M LiA1H4，反應繼續攪拌 24 h。反應混合物中逐滴力卩入水以終止反應。混合物真空 移除THF後用水稀釋。水溶液用EtOAc萃取。此有機溶 液用水淸洗、MgS 〇4脫水、過濾及真空濃縮。殘餘物溶於 CHCh，此有機溶液用1 M HC1淸洗。水溶液用1M Na〇H 將pH調整至1 1，產物用CHCh萃取。此有機溶液用 B MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後得到黃色油狀之標題化合 物（0.134g)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 7.20-7.22 (m, 3H)、7·16 (m，1H)、2.74 (t，2H)、2.61 (t，2H)、1.74 (m， 2H); MS 170 (M-l)。 製備 HH1 4-嘧啶-2-基-苯甲醛：將2-溴嘧啶（l.OOg，6.3 mmol)及肆三 苯基膦（0)鈀（0.21 8g，0.189 mmol)之乙二醇醚（30 ml)溶液 在室溫下攪拌10分鐘。加入4-甲醯基苯硼酸（1.14 g，7.61 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規抬210'乂 297公麓) " -329 - I---------1衣----：---1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 1242560 A7 B7 五、發明説明（d mmol)及重碳酸鈉（1.58g, 18.9 mmol)之15 ml水溶液，此 反應加熱迴流18 h。此混合物用水及CH2Ch稀釋。分層 後，水溶液用CH2C12淸洗。合倂有機層後用MgSCh脫水 、過濾及真空濃縮。殘餘物經急速層析術（10%至30%己焼 之EtOAc)純化後得到標題化合物（〇.979g)。4 NMR (400 MHz，CDCh)5 10.11 (s，1 Η)、8·83 (s，2H)、8·82 (s，1 Η)、7.98 (s，2Η)、7.23 (s，2Η)。 製備 HH2-HH7 自適當的起始反應物以類似製備HH1的方法製備HH2-HH7。 製備 HH2 4-吼啶-2-基-苯甲醛 】H NMR (400 MHz，CDCh) 5 1 0 · 09 (s，1 Η)、8· 72 (s，1 Η) 、8.16 (s，2H)、7.95 (s，2H)、7.79 (s，2H)、7.29 (m，1H); MS 184 (M+l)。 製備 HH3 4-吼啶-3-基-苯甲醛 NMR (400 MHz，CDCh) 5 1 0 · 04 (s，1 Η)、8 · 8 8 (s，1 Η) 、8.64 (s，1H)、7.97 (s，2H)、7.91 (m，1H)、7.75 (m，2H) 、7.39 (m，1H); MS 184 (M+l)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -330 - 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3土 製備 HH4 4-吼啶-4-基-苯甲醛 NMR (400 MHz，CDCh) 5 1 0 · 0 3 (s，1 Η)、8 · 7 0 (s，2H) 、7.99 (s，2H)、7.79 (s，2H)、7·52 (s，2H); MS 184 (M+l) o 製備 HH5 I 4-噻唑基-2-基-苯甲醛 MS 189 (M + )。 製備 HH6 4-嘧啶-5-基-苯甲醛 NMR (400 MHz，CDCh) 5 1 0 · 0 3 (s，1 Η)、9 · 2 6 (s，1 Η) 、9.00 (s，2H)、8.03 (m，2H)、7.76 (m，2H)。 >製備HH7 4- 吡啡基-2-基-苯甲醛 NMR (400 MHz，CDCh) 5 10.03 (s，1 Η)、9· 10 (s，1 Η) 、8.69 (s，1Η)、8.59 (s，1Η)、8.21 (d，2Η)、8.03 (d，2Η) 〇 製備II 1 5- (3-酮基-丙基）-1 H-吡唑-3-羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 丨 .裝 ^ —訂 . ί 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -331 - 1242560 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（32^9
步驟A
5-(t-丙基·二甲基-砂院氧基）-戊-2-酮。將將溶液3-乙 醯基-1-丙醇（3.〇〇〇g，29.37 mmol)、丙基二甲基矽烷基氯 (4.522g，30.00 mmol)、及咪唑（5.004g，73.5 mmol)之 DMF (40 ml)在40°C下加熱5 h並在室溫下攪拌66 h。加入水 (60 ml)後產物用EtOAc (4x50 ml)萃取。合倂有機萃取液 後用水淸洗、MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。經急速層析 術（己烷：EtOAc =9 : 1)純化後得到標題之化合物（3.722g) 〇 1H NMR (400 MHz，CDCh) ό1 3.59 (t, 2Η) λ 2.49 (t, 2Η) 、2·13 (s，3Η)、1·76 (m，2Η)、0.86 (s，9Η)、0·02 (s，6H); MS 217 (M+l)。
步驟B 7-(t-丁基-二甲基-矽烷氧基）-2.4-二酮基-庚酸乙酯： 將二乙基草酸鹽離子（4.048g，37·7 mmol)在下0°C加至固 體的乙氧化鈉（0.472 g，69.3 mmol)，接著緩緩加入5-(t-丁 基-一甲基-石夕院氧基）·戊-2-酮（1.500 g，69.3 mmol)。產生 橙色溶液後在〇°C下攪拌1 〇分鐘，在室溫下攪拌3 h。經 急速層析術（19: U己烷：Et〇Ac至 9: 1二EtOAc: Me〇H) 純化後得到標題之化合物（丨.982g); MS 317 (M+1)。
步驟C 5-[3-(卜丁基-二甲基-矽烷氧基）-丙基]dH-吼唑-3-羧 酸乙酯。將7-(t-丁基-二甲基-矽烷氧基）-2,4-二酮基-庚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -332 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 鮮. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（33>〇 乙酸乙酯（1 · 6 2 7 g，5 1 · 4 m m ο 1)及聯氨（1 7 m 1，5 5 m m ο 1)之 EtOH溶液在迴流下加熱6 h。此反應物真空濃縮。經急速 層析術（6 : 4 =己烷：EtOAc)純化後得到標題之化合物（333 mg)。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6 · 64 (s，1 Η)、4 · 3 7 (q， 2H)、3.67 (t，2H)、2.85 (t，2H)、1·88 (m，2H)、1·38 (t， 3H)、〇·88 (s，9H)、0.05 (s，6H); MS 313 (M+l)。
_步驟D 5-(3-羥基-丙基MMt唑-3-羧酸。將5-[3-(t-丁基-二 甲基·矽烷氧基）-丙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（327 mg，1.05 mmol)及四丁 基銨氟（288 mg，1.10 mmol)之 THF (50 ml)溶 液在室溫下攪拌1 h。反應混合物在真空下濃縮。經急速 層析術（EtOAc到EtOAc : MeOH 19 : 1)純化後得到標題之 醇類化合物（165 mg)。]H NMR (400 MHz，CDCh)5 6.58 (s，1H)、4.35 U，2H)、3.71 (t，2H)、2·84 (t，2H)、1·91 (m， .2H)、1.36 (t，3H); MS 199 (M+l)。
步驟E 5-C3-酮基-丙基ΜΗ-吡唑-3-羧酸乙酯。將二甲基亞硕 (0.14 ml，1.9 mmol)溶液在-781：下緩緩加入氯化乙二醯 (0.137 mg，1.08 mmol)之 CH2Ch(l ml)及 THF (1 ml)溶液中 。攪拌5分鐘後，將此溶液逐滴在-78°C下加入5-(3-羥基-丙基）-1Η-吡唑-3 羧酸乙酯（178 mg，0.898 mmol)之 THF (10 ml)溶液。反應攪拌0.5 h後加入三乙胺（0.64 ml)。懸浮液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------私衣------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -333- 1242560 A7 B7 五、發明説明（ 攪拌40分鐘後回溫至室溫。反應物用CH2C12 ··己烷（1 : 4, 40 ml)稀釋’混合物依序用10%之重硫酸鈉（15 ml)溶液及 水淸洗（2 X 10 1ΊΊΐ)。此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真 空濃縮後得到標題之醛類化合物。NMR (400 MHz， CDCh)5 9.82 (s，iH)、6·59 (s，1H)、4.35 (q，2H)、3.06 (m，2H)、2.84 (t，2H)、1.91 (m5 2H)、1.34 (t，3H); MS 197 (M +1) 〇 製備JJ1 [5-(甲烷磺醯胺基-甲基）_噻吩_2_基]-乙酸甲酯 將噻吩基-2-基-乙酸甲酯（2 ml, 12.8 mmol)之1，4二口等 烷（10 ml)溶液，在超過1〇分鐘之時間下逐滴加入濃HC1 (0 · 4 m 1，4 · 8 m m ο 1)。加入氯化鋅（7 8 m g，0 · 5 7 m m ο 1)後反應 在預熱的45°C水浴下攪拌進行15分鐘。將HCl(g)灌入溶 液2-3分鐘。反應之溫度約昇至60°C。冷卻後，逐滴加 入3 7 %之甲酉荃（1 · 2 4 m 1，1 6 m m ο 1)溶液，溫度昇至約7 0 °C。 反應冷卻至室溫後加入部份的甲烷磺胺（1.25g，12.8 mmol) ο 反應攪拌3 h後倒入Et〇Ac (60 ml)。此有機溶液用水 淸洗而水溶液用EtOAc (60 ml)淸洗。合倂有機溶液後用 濃食鹽水淸洗、MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。，經急速層 析術（CHCh)純化後得到金黃色油狀之標題化合物（69%) 。4 NMR (400 MHz，CDCh) 5 6· 85 (d，1 Η)、6.70 (d，1 Η) 、5·20 (ηι，1Η)、4.40 (s，2H)、3·80 (s，2H)、3·70 (s，3H)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 334 - 1242560 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（33)2 2·8〇 (s，3H)。 製備KK1
5-(3-溴-丙基）-苯並[1.3]二呋喃 步驟A 3 -苯並[1 · 3 ]二咲喃-5 -基-丙-1-醇：將錐氣化錫（1Μ 之T H F，3 0 m 1，3 0 m m ο 1)在0 下緩緩的加入3 -本並[1，3 ] 二酮-5-基-丙酸（5.83g，30 mmol)之 THF (60 ml)溶液。此反 應回溫至室溫後攪拌2 h。溶液中加入冰（2 0 0 g)及濃H C1 (2 ml)之混合物。產物用EtOAc萃取。此有機溶液用MgS〇4 脫水、過濾及真空濃縮。經急速層析術（己烷·· EtOAc = 6 ·· 4)純化後得到標題之醇類化合物（4.51 g)。j NMR (400 MHz，CDCh)5 6.73-6.62 (m，3H)、5.91 (s，2H)、3·66 (t， 2Η)、2.63 (t，2Η)、1.84 (m，2Η) 0
步驟B 5-(3-溴-丙基）-苯並[1.3]二呋喃：如同製備〇ι步驟b 之製備將3-苯並[1，3]二酮-5-基-丙-1-醇轉變成標題之溴離 子。NMR (400 MHz，CDCh) 5 6.74-6.63 (m, 3H) ' 5.92 (s，2H)、3.37 (t，2H)、2·69 (t，2H)、2.u (m，2H)。 製備LL1 2 - (3 -碘-丙基）-呋喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） ----------批衣----：---1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -335 - A7 1242560 _B7 五、發明説明（33>3 將3-呋喃-2-基-丙-1-醇（6.3 g，50 mmol)之吡啶（40 ml)溶液在-15°C下加入部份之p-甲苯磺醯氯（11.4g，60 m m ο 1)，反應攪拌3 h。力P入水（1 〇 X 〇 · 5 m 1)，混合物中倒 入濃HC1(65 ml)及冰（200 gm)之混合物。產物用Et2〇萃取 ，此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後得到黃 色油狀之產物。此油狀產物中加入Nal (9g， 6 0 m m ο 1)之丙 酮（7 0 m 1)混合物，反應攪拌1 5 h。過濾移除不溶的物質 ，濾液在真空中濃縮。經急速層析術（己烷）純化後得到標 題之化合物（7.2 g)。 ]Η NMR (400 MHz，CDCh) ά 7 · 3 0 (m，1 Η)、6 · 2 8 (m，1 Η) 、6.04 (m，1Η)、3.19 (t，2Η)、2.75 (t，2Η)、2.14 (m，2Η) o 製備MM1
3-(3-胺基-丙基）-苯甲酸甲酯氯化氫鹽類 步驟A 3-(3-t-丁氧基羰基-胺基-丙-1-炔）-苯甲酸甲基酯。以 下之步驟A，描述製備C!之一般製備，將丙-2-炔-胺基$ 酸t-丁酯耦合至3-溴甲基甲酸酯後，得到標題之化合守勿 。MS 307 (M+18)。
步驟B 3-(3-1-丁氧基羰基-胺基-丙基）-苯甲酸甲基酯。以γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " ' 〜 -336 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33)4 之步驟B，描述製備C!之一般製備，將3-(3-t 丁氧基碳 基胺基-丙-卜炔）-苯甲酸甲基酯氫化後，得到標題之化合 物。MS 311 (M+18)。
步驟C 3 - (3 -胺基-丙基）-苯甲酸甲酯氯化氫鹽類。將3 - (3 -1 -> 丁氧基羰基胺基-丙基）-苯曱酸甲基酯（565 mg)之Me〇H (25 ml)溶液冷卻至0°C並將此溶液用HC1 (g)飽和。反應 在室溫下攪拌進行1 · 5 h，在真空下濃縮得到標題之胺類 化合物（399 mg)。MS 194 (M+1)。 製備NN1
[3-(2-甲烷硫醯基胺基-乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯 步驟A I 3-溴基-苯基乙酸t-丁酯。將3-溴-苯基乙酸（5.00 g， 23.24 mmol)、卜丁醇（1.89g，25.57 mmol)、DMAP (3.12g， 25.5 7 mmol)、及 DCC (5.27g，25.57 mmol)之 CH2Ch(150 ml) 混合物在室溫下攪拌24 h。反應物過濾後在真空下濃縮。 殘餘物溶於EtOAc後，過瀘此混合物。此機溶液依序用 5.5%之HC1、水、飽和的NaHCCh、及濃食鹽水淸洗。此 有機溶液經MgS〇4脫水、過濾、濃縮後得到標題之化合 物（5.64g)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 辦衣 „1T^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -337- 1242560 A7 B7 五、發明説明（3;
步驟B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) { 2-[2-(1.3-二酮基-1·3-二氫-異吲哚_2_基广乙烯基]-苯 基卜乙酸t-丁酯：將3·溴-苯基乙酸t_丁酯（5.64g，20.80 mmol)、N-乙烯基酞醯亞胺基（3.6()g，2〇.8〇 mm〇1)、二異丙 基乙基胺（3.63g，28.08 mmol)、乙酸鹽鈀（1〇7 mg，0.478 mmol)、及三-〇-甲苯基膦（475 mg，1.56 mmol)之丙腈（10 ml)混合物在90°C下攪拌20 h。反應冷卻至室溫並加入冰 水（50 ml)。加入Et〇Ac (50 ml)萃取，有機溶液依序用 5.5% HC1及濃食鹽水淸洗。此有機溶液用MgS〇4脫水、 過濾及真空濃縮。經急速層析術（己烷：EtOAc 9 : 1 to 4 : 1)純化後得到標題之化合物（丨.95g)。MS 381 (M+18)。
步驟C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2-[2-(1.3-二酮基-1.3-二氫-異吲哚-2-基）-乙基]-苯基 )-乙酸t-丁酯：將{2·[2-(1,3-二酮基- l，3-二氫-i異吲哚- 2-基）-乙烯基]-苯基}乙酸t-丁酯（1.95 g)之THF (50 ml)溶液 中加入10% Pd /碳（l.OOg)，反應在巴氏（柏爾）振盪器、50 psi下進行氫化反應24 h。觸媒用矽藻土（寅氏鹽）在THF 之下過濾移除。真空移除揮發物後得到標題之化合物 (1.97 g)。MS 3 83 (M+18”
步驟D
[2-(2-胺基-乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯：將丨2-[2-(1，3-二 酮基-1，3二氫-異吲哚-2-基）-乙烯基]-苯基卜乙酸卜丁酯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -338 - 1242560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3士 (1.97g)及聯氨水合物（1.97 ml)之EtOH (75 ml)溶液迴流加 熱90分鐘。過濾移除固體，濾液經真空濃縮。殘餘物溶 於EtOAc (50 ml)，此溶液依序用飽和的NaHCCh及濃食鹽 水淸洗。此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮。 經急速層析術（CHCh : Me〇H 97.5 : 2.5 to 95 : 5 to 9 ·· 1) 純化後得到標題之胺類化合物（ 8 5 3 mg)。MS 236 (M+1)。
步驟E
[3-(2-甲烷磺醯基胺基·乙基）-苯基]-乙酸t-丁酯：將 [2-(2-胺基-乙基）-苯基]-乙酸 t-丁酯（422.5 mg，1.795 m m ο 1)、三乙胺（9 0 8 m g，8 · 9 7 7 m m ο 1)、及甲院磺醯氯 (226.2 mg，1.97 5 mmol)之 CH2C12(20 ml)混合物在 0°C 下攪 拌18 h。有機溶液依序用稀HC1、水、飽和的NaHCCh、 及濃食鹽水淸洗。此有機溶液用MgS〇4脫水、過濾及真 空濃縮後得到標題之磺醯胺（ 5 3 5 mg)。MS 331 (M+18)。 製備〇〇1 5-(3-甲烷磺醯胺基-丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯：將5-(3-胺基-丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類（見製備DD2) (1 5 0 m g，0.6 8 3 m m ◦ 1)、及三乙胺（0 · 3 1 3 m 1，2 · 2 5 m m ο 1)之 CH2Ch(15 ml)溶液在0°C下加入甲烷磺醯氯（86 mg，0.75 mmol)。反應在室溫下攪拌18 h。有機溶液依序用稀HC1 、水、飽和的NaHCCh、及濃食鹽水淸洗。此有機溶液用 MgS〇4脫水、過濾及真空濃縮後得到標題之磺醯胺（156 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ----------裝---1--訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -339 - 1242560 A7 B7 五、發明説明（33)7 mg)。MS 262 (M + 1)。 製備PP1 5 - (3 -胺基-丙基）-四氫基呋喃-2 -羧酸甲酯氯化氫鹽類 步驟A 5-(3-卜丁氧基羰基胺基-丙-1-块）_咲喃-2-殘酸 甲酯。標題化合物之製備是依據步驟A製備DD 1之方法 〇
步驟B
5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙基）-四氫呋喃-2-羧酸甲酯 及5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯：將5-(3-N丁氧基羰基胺基-丙-1-炔）-呋喃-2-羧酸甲酯（1.69 g)之 Me〇H (50 ml)溶液中加入10%鈀/碳（850 mg)，混合物在 巴氏（桕爾）振盪器、50 psi下進行氫化反應18 h。觸媒經 矽藻土（寅氏鹽）過濾移除，揮發物經真空後濃縮。急速層 析術（己烷：£1〇八6=4:1)純化後得到5-(3小丁氧基羰基 胺基丙基）-呋喃-2-羧酸甲酯（422 mg, MS 284 M + )及5- (3 — t-丁氧基羰基胺基-丙基-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯（903 mg) 步驟C 5-(3-胺基·丙基）-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯氯化氫鹽類。 標題化合物之製備是使用5-(3-t-丁氧基羰基胺基-丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 340 - kl Β7 !242560 五、發明説明（33>8 基）-四氫基呋喃-2-羧酸甲酯，描述於步驟C製備DD2之 方法。 -1— 批衣 1· 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備QQ1 3 - (1 Η - 口弓丨哚-3 -基）-丙醯胺 標題試劑之製備是使用Jackson描述於J· Am. Chem. > S0C.，52, 5〇29-5033, 1 930 之方法。 製備RR1 2-(二苯基-2-基氧基）-乙胺 標題試劑之製備是使用描述於GB 52 1 575之方法。 製備SS1 2-(3-氯-苯磺基）-乙胺
標題試劑之製備是使用描述於Fed. Rep. Ger. Sd.
Phai'rn.，5 6, 4，229-234，1 988 之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備TT1 2- (4-氯基-苯磺基）-乙胺 標題試劑之製備是使用描述於Can. ；[· Chem·，37, 325-329，1 959 之方法。 製備 UU1 3- (4-氯-苯磺基）-丙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -341 - 1242560 A7 五、發明説明（33>9 標題試劑之製備是使用描述於；I. Med. Chem.，39, 25, 4942-495 1，1 996 之方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備 VV1 4-苯乙磺基-苯甲醛 標題試劑是使用於EP 33233 1描述之方法製備。 製備方法WW1 4-(2-酮基-批咯啶-1 -基-苯甲醛 標題化合物是使用Kukalenko於Chem. Hebrocyd. Compd. (Engl. Transl.)、8,43,1 972 中描述之方法製備。 製備 XXI ' 4- 環己基-苯甲胺 標題化合物是使用Meglio及其同事於FamnaCoEd· Sci.; IT; 35，3，191-202，1980 中描述之方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備 YY1 3-羥基-4-丙氧基-苯甲醛 標題化合物是使用Beke MAcuChim.AcacLSd· Hung.，14，3 25-8，1 958中描述之方法製備。 製備ZZ1 5- 苯基-呋喃-2-羧醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -342 -
1242560 A7 B7 五、發明説明（34b 標題化合物是使用D'Auria及其同事於Heterocycles， 24, 6,1575-1578,1986中描述之方法製備。 I---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -343-

Claims (1)

1242560 B8 C8 D8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1242560 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 代，其中 R1爲鹵基或（Ci-C6)烷基，該（G-C6)烷基可選擇 性地爲羥基所取代。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是（Ci-Ce)烷醯基，該（C!-C6)烷醯基可在碳上各自以 鹵基選擇性的取代成單-、二·或三-取代基； Q是 -(C4-C〇伸烷基-或 -(Ci-Cs)伸烷基-X-; K是亞甲基或亞乙基； R爲氣基、氣基、或（C1-C4)院基，該（C1-C4)院基可選 擇性地爲羥基所取代 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是（C卜C6)烷醯基，該（Ci-Cd烷醯基可選擇性的在碳 上各自以羥基或鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是亞甲基； Q是 -(C4-C8)伸烷基-或 -(C^Cs)伸烷基-X-; Μ是-Ar，且-Ar爲苯基，其中-Ar爲R1所取代； R1爲（G-C6)烷基，其可選擇性地爲羥基所取代。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是（C!-C6)烷醯基，該（ChC%)烷醯基可選擇性的在碳 上各自以鹵基取代成單-、二-或三-取代基； K是（C】-C 8)伸院基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 1242560 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍3 Q是 -(CVC8)伸烷基-或 -(C^Cd伸烷基-X-; Μ是- Αι·，且-Ar爲苯基、苯並呋喃基、或2,3-二氫苯 並 [1，4]戴奧辛基；及 W爲鹵基或（Ci-C〇院基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是（C”C6)烷醯基，該（C3-C6)烷醯基可在碳上選擇性 的以鹵基取代成爲單-，雙-或三-取代基； K是（C3-C〇伸烷基，； Q是 -(C4-C〇伸烷基-，或 -(ChCO伸烷基-X·; Μ是- Ar，且- Αι·爲苯基；而 R1爲鹵基或（Ci-C6)焼基。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A是丙醯基； Q是η-伸己基； Ζ是羧基； Κ是亞甲基；及 Μ是4-U-1-羥基己基）苯基。 7 · —種用於治療骨質疏鬆症、骨折或低骨質病症 或用於增加骨質之醫藥組成物，其包含有效量的申請專利 範圍第1項之化合物、或其藥學可接受的鹽類，及一種藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規洛U10X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 1242560 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍4 學可接受的載體。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於 治療骨質疏鬆症，其中該有效量爲治療骨質疏鬆症之量。 9 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於 增加骨質，其中該有效量爲可增加骨質之量。 1 0 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用 於治療骨折，其中該有效量爲治療骨折之量。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4-
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