CZ300107B6 - Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem - Google Patents

Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ300107B6
CZ300107B6 CZ0223399A CZ223399A CZ300107B6 CZ 300107 B6 CZ300107 B6 CZ 300107B6 CZ 0223399 A CZ0223399 A CZ 0223399A CZ 223399 A CZ223399 A CZ 223399A CZ 300107 B6 CZ300107 B6 CZ 300107B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkylene
acid
bone
phenyl
nmr
Prior art date
Application number
CZ0223399A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ223399A3 (cs
Inventor
O´Keefe Cameron@Kimberly
Zhu Ke@Hua
Allen Lefker@Bruce
Louis Rosati@Robert
Duane Thompson@David
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ223399A3 publication Critical patent/CZ223399A3/cs
Publication of CZ300107B6 publication Critical patent/CZ300107B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Sloucenina obecného vzorce I, kde B je dusík; A je alkylsulfonyl; Q je -alkylen-W-alkylen-, -alkylen-, -X-alkylen-, -alkylen-X-, -alkylen-X-alkylen-,-alkylen-W-X-alkylen-, -alkylen-X-W-alkylen-, -alkylen-W-X-W-alkylen-; W je oxy, thio nebo sulfonyl-; X je fenylen, thiofendiyl nebo thiazoldiyl, Z je karboxy, alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl; K je vazba nebo methylen; M je -Ar, kde Ar je fenyl, thiazolyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl; pricemž uvedené zbytky jsou poprípade substituované, a její farmaceuticky vhodné soli. Použití této slouceniny pro výrobu léciva pro lécení stavu projevujících se nízkou kostní hmotou a farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a poprípade také antiresorpcní cinidlo a farmaceutický nosic.

Description

Agonistc prostaglandinu a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
Oblast techniky š
Vynález se týká agonistů prostaglandinu. farmaceutických kompozic na jejich bázi a použití těchto agonistů pro prevenci ztráty kostní hmoty nebo pro její obnovení nebo zvýšení, včetně použití pro léčení stavu, které se projevují nízkou kostní hmotou, u savců, včetně člověka.
Dosavadní stav těch niky
Osteoporóza je systemická kosterní choroba, pro niž je charakteristická nízká kostní hmota a zhoršování kostní tkáně, v jejichž důsledku dochází ke zvýšení křehkosti kostí a náchylnosti ke i? zlomeninám. V USA tento stav postihuje více než 25 milionů lidí a každý rok je příčinou více než 1,3 milionu zlomenin, z nichž je 500 000 zlomenin páteře, 250 000 zlomenin kyčle a
240 000 zlomenin zápěstí. Nejvážnější jsou zlomeniny kyčle, poněvadž 5 až 20 % pacientů s těmito zlomeninami umírá do jednoho roku a více než 50 % přeživších zůstává invalidních.
Největšímu riziku osteoporózy jsou vystaveni starší lidé, a předpokládá se, že se tento problém bude významně zvětšovat se stárnutím populace. Odhaduje se, že vc světovém měřítku dojde k v průběhu následujících 60 let ke ztrojnásobení počtu zlomenin a podle jedné studie má dojít roku 2050 ve světě celkem ke 4.5 milionu zlomenin kyčle.
2? Ženy jsou ohroženy osteoporózou více než muži. LJ žen dochází k významnému urychlení ztráty kostní hmoty v průběhu 5 let po menopauze. Z jiných faktorů zvyšujících ztrátu kostní hmoty vedoucí k osteoporóze, je možno uvést kouření, abusus alkoholu, sedavý životní styl a nízký příjem vápníku.
so Pro léčení osteoporózy v současné době existují dva hlavní typy farmakoterapie. Při prvním z nich se za účelem snížení resorpce kostní tkáně používá antiresorpěníeh sloučenin.
Příkladem antiresorpěního činidla je estrogen, o němž je známo, že snižuje zlomeniny. Kromě toho Black et al. v EP 0 605 193 Al uvádějí, že estrogen. zejména když se podává orálně, snižuje hladinu LDL v plasmě a zvyšuje hladinu prospěšných lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL).
V případě kostry postižené rozvinutou osteoporózou však estrogen při opětovné výstavbě kostí na úroveň odpovídající mladému dospělému člověku selhává. Kromě toho se dlouhodobá léčba estrogenem dává do souvislosti s různými poruchami, jako je zvýšené ohrožení rakovinou dělohy, rakovinou endometria a možná rakovinou prsu, což vede mnoho žen k tomu. aby se tako4o věrnu léčení vyhýbaly. Významné nežádoucí účinky spojené s léčením estrogenem podtrhují nutnost vyvinout alternativní terapie osteoporózy, které by měly žádoucí příznivý vliv na hladinu LDL v séru, ale kterc by neměly nežádoucí vedlejší účinky.
Druhým typem farmakoterapie při léčení osteoporózy je použití anabolických činidel za účelem podpoření tvorby kosti a zvýšení kostní hmoty. O této třídě činidel se předpokládá, že obnovují kostní tkáň u kostry postižené rozvinutou osteoporózou.
V patentu US 4 112 236 jsou popsány určité interfenylen 8 aza-9-dioxothiaT 1,12-sekoprostaglandiny pro léčení pacientů s poškozením ledvin.
Určité agonistv prostaglandinu jsou popsány v OB 1 478 281, GB I 479 157 a patentech
US 4 175 203, US 4 055Ž596. US 4 175 203, US 3 987 091 a US 3 991 106. jako látky užitečné například jako renální vasodilatancia.
- I CZ 300107 Bó
V patentu US 4 033 996 jsou popsány určité 8-aza-9-oxo(a dioxo)thia-l 1.12-sekoprostaglandiny. které jsou užitečné jako renální vasodilataneia, pro prevenci tvorby thrombu. pro indukci uvolňování růstového hormonu a jako regulátory imunitní odpovědi.
Ve francouzském patentu 897 566jsou popsány určité aminokyselinové deriváty pro léčení neurologických, duševních nebo kardiovaskulárních chorob.
VJ. Org. Chem. 26. 1961, 1437 je popsána N-acety 1-N-benzyl-p-aminofcnylmerkaptooctová kyselina.
ld
Uvádí se. že kromě osleoporózy v samotné Americe má ročně 20 až 25 milionů žen a zvyšující se počet mužů detekovatelné zlomeniny obratlů, které souvisí se sníženou kostní hmotou a dochází k dalším 250 000 zlomenin kyčle. Zlomeniny kyčle jsou spojeny s 12% úmrtností v prv ních dvou letech a 30% podílem pacientu, kteří po zlomenině potřebují domácí pečovatelskou službu. i5 Ačkoliv je to významné již dnes, předpokládá se další zvýšení ekonomických a zdravotních dopadů rekonvalescence vyvolané pomalým nebo nedokonalým hojením těchto zlomenin kostí, protože celá populace stárne. Ačkoliv ve vývoji je několik slibných terapií (bis-fosfonáty atd.) pro prevenci úbytku kostní hmoty spojené s věkem, a tedy pro snížení pravděpodobnosti výskytu zneschopňuj íeích fraktur, tyto terapie nejsou indikovány pro obnovení kostní hmoty v případech.
když již ke zlomenině došlo.
Ukázalo se, že estrogeny (Bolander et al., 38,h Annual Meeting Orthopedic Research Society. 1992) zlepšují kvalitu hojení apendikulárních zlomenin. Zdá se tedy, že estrogenová substituční terapie by tedy mohla být způsobem léčení zlomenin. Kompliance pacientů s estrogenovou terapií jc však relativně nízká, vzhledem kjejich vedlejším účinkům, jako je opětovné zahájení menstruace, mastodynie. zvýšené riziko rakoviny dělohy, pocit zvýšeného rizika rakoviny prsu a doprovodné používání progestinů. Kromě toho je pravděpodobné, že muži budou mít námitky proti léčbě estrogeny. Je tedy zřejmé, že existuje potřeba terapie, která by byla prospěšná pro pacienty, kteří utrpěli zneschopňující zlomeniny kostí nebo kteří mají nízkou kostní hmotu, a která by zvýšila komplianci pacientu.
Přestože existují různé způsoby léčení ostcoporózy, na tomto poli přetrvává potřeba vyvinout alternativní způsoby léčení ostcoporózy. Kromě toho existuje potřeba vyvinout způsoby léčení zlomenin kostí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1
kde
B představuje dusík;
4? A představuje alkyIsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou. alkylskupinou s I až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
.
Q představuje skupinu
-alkylen-W· alky len— se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části.
-alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a alky Iskupiny s I až 4 atomy uhlíku.
-X alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku v alky lenové části, io -alkylen-X s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenová části,
-alkylen-X-alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenovýeh částí.
-alky len-W-X-alky len- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části,
-alkylen-X-W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první a I až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části,
-alkylen-W X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části, přičemž významy dvou zbytků W v teto skupině jsou navzájem nezávislé;
W představuje oxyskupinu. thioskupinu nebo sulfonylskupinu:
X představuje lenylenskupinu. thiofendiylskupinu nebo thiazoldiy Iskupinu. přičemž tato fenylenskupina, thiofendiylskupina nebo thiazoldiylskupina je popřípadě mono nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou. methoxyskupinou, difiuormethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
Z představuje karboxyskupinu. alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxvlové části nebo tetrazolyIskupinu;
K představuje vazbu, methylenskupinu;
M představuje skupinu -Ar. kde Ar představuje fenylskupiiiu, thia/olyIskupinu. pyridylskupiiuL thienylskupinu, oxazoly Iskupinu. fůry Iskupinu, eyklopentylskupinu nebo cyklohexyIskupinu, kde zbytek Ar je popřípadě substituován na uhlíku až třemi substituenty nezávisle zvolenými zR1, R a R\ přičemž zbytek Ar je substituován přinejmenším substiluentem R1 a kde R1 představuje alkylskupinu s I až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž tato alkyIskupina s I až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s I až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována bydroxyskupinou nebo fluorem; a kde každý ze substituentů R2 a R’ představuje nezávisle chlor, fluor, melhyIskupinu, difluormcthoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormetbyl40 skupinu.
a její farmaceuticky vhodné soli.
Výhodná provedení sloučeniny obecného vzorce I zahrnují mj. tyto případy:
Q představuje skupinu -alkylen W alkylen se 2 až 6 atomy uhlíku v první 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části a W představuje oxyskupinu;
- Q představuje alkylenskupinu 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy fluoru, přičemž s výhodou
a) A představuje methylsulfonylskupinu,
Q představuje n-hexylenskupinu.
Z představuje karboxyskupinu.
K představuje methylenskupinu a
M představuje 4-( 1-hydroxy-n-hexylen 1 -y 1 )fenyIskupinu; nebo
b) A představuje methylsulfony Iskupinu.
Q představuje n-hexyfenskupinu,
Z představuje karboxyskupinu.
K představuje inethylenskupinu a
M představuje 4-{n-butylen 1 -yl)fenyIskupinu; nebo
c) A představuje methylsulfonylskupinu,
Q představuje n-hexylenskupinu,
L představuje karboxyskupinu,
K představuje methylenskupinu a
M představuje 5-( l-hydroxy-n-hexy!en-l-yl)thien-2-yIskupinu;
Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou;
Q představuje skupinu -alkylen-X s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethyIskupinou nebo methoxyskupinou;
Q představuje skupinu -alkylcn-X-alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alky lenových částí, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo feny lenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, so chlorem, trifluor- methylskupinou nebo methoxyskupinou;
A představuje methylsulfony Iskupinu.
Q představuje 3-methylenfeny Imethy Iskupinu,
Z představuje karboxyskupinu.
K představuje methylenskupinu a
M představuje 4-(n-butylen- 1 -yl)fenyIskupinu;
Q představuje skupinu -alkylen-W-X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první alky lenové části a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, přičemž X představuje thiofendiylio skupinu nebo feny lenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo feny lenskupina je popřípadě mono nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormelhylskupinou nebo methoxyskupinou a W představuje oxyskupinu;
Q představuje skupinu -alkylen-X W-alkylen- s 0 až 4 atomy uhlíku v první alkylenové části a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, přičemž X představuje thiofendiyl— skupinu nebo fenylenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou a W představuje oxyskupinu;
- Q představuje skupinu -alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první alkylenové části a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, přičemž X představuje thiofendiyl- skupinu nebo fenylenskupinu. přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou:
-4CZ 300107 B6
Jako konkrétní přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést 7-{[4^( 1-hydroxyhexyl)benzyl]methansu Ifonylamino}heptanovou kyselinu.
7-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino)heptanovou kyselinu,
7- {[5—(1-hydroxyhexyl )thiofen-2-y Imethy l]methansul fony lamino] heptanovou kvsefinu a (3—{[(4 buly lbenzyl)inet.hansu Ifony lam i no] methyl} feny lIoctovOLi kyselinu, io
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení stavů projevujících se nízkou kostní hmotou. Léčeným stavem je přitom zejména ostcoporóza. osteotoinie. juvenilní idiopatícký úbytek kosti, úbytek kosti spojený s periodontitis. osteoporóza indukovaná glukokortikoidy, osteoporóza indukovaná hyperthyroidismem, osteoporóza indukovaná imobil izací. osteoporóza indukovaná heparinem nebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro zvyšování a udržování kostní hmoty u savce podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny ?o obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli. V léto souvislosti se zejména léčí kost hojící se po rekonstrukci obličeje nebo po rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukuje se vertebrální synostosa, podporuje se prodlužování dlouhých kostí, podporuje se rychlost hojení kostního štěpu nebo zarůstání protézy nebo se léčí zlomenina kosti u člověka.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice, která obsahuje
a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli;
b) terapeuticky účinné množství antiresorpčního Činidla; a
e) farmaceutický nosič.
Antiresorpčním činidlem je přitom přednostně droloxifen; raloxilen; tamoxiíen; 4-hydroxytamoxifen; torem i fen; cen telí román; levormeloxifen: idoxifen;
6-(4-hydroxyfenyI)-5-[4-(2-pipcridin-l-ylcthoxy)bcnzyl]-naftalen-2-ol;
{4 [2 (2-azabieyklo[2.24Jhept-2-yl)elhoxy] fenyl} --[ó-hydroxy 2 (4 hydroxyfcnyl)benzo[b]t h i o fe n -3 -yl J methan o n;
cis-6-(4-í1uorfenyl)-5-[4-(2-pipeřidin-l“ylcthoxy)fcnyl]-5.6,7,8-letrahydronaflalen-2-ol:
( )--eis 6-fenyl-5-}4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxyjfenyl] -5,6,7.8-tetrahydronaftalen 2 ol;
cis-6-feny 1-5-[4 (2 -pyrrolidin-]-ylethoxy)fenylJ-5.6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
cis— 1 —[6'—pyrroliditioethoxy—3'—pyridyl 1—2—fenyl—6—hydroxy— 1,2,3.4—tetrahydronaftalen;
(4' pyrrolidinoethoxylenyl) 2 (4 fluorfenyD-6-hydroxy-1.2,3.4-tetrahydroisochinolin;
- s CZ 300107 136 cis-6-(4-hydroxy fenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy jfenyl)-5.6.7,8-tetrahydronaftalen 2—ol:
nebo —(4f pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6· hydroxy-l.2,3.4-tetrahydroisochínolin; a jejich farmaceuticky vhodné soli, s výhodou pak liludronová kyselina, alendronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina, klodronová kyselina, pamidronová kyselina a jejich farmaceuticky io vhodné soli.
V přednostním provedení je stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou, osleoporóza.
První sloučenina a druhá sloučenina se mohou podávat v podstatě současně. První sloučenina se múze podávat po dobu asi 1 týdne až asi 3 let.
Po podávání první sloučeniny popřípadě následuje podávání druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je agonista/anlagonista estrogenů, po dobu asi 3 městců až asi 3 let. přičemž první sloučenina se po dobu druhého období (asi 3 měsíců až asi 3 let) nepodává.
2ti
Alternativně je podávání první sloučeniny následováno podáváním druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je agonisla/antagonísta estrogenů. po dobu delší než asi 3 roky. přičemž první sloučenina se během tohoto více než tříletého období nepodává.
Pod pojmem „stav. který se projevuje nízkou kostní hmotou0 se rozumí stav, při němž jc úroveň kostní hmoty pod normální hladinou specifickou pro věk, jak je definována ve standardech Světové zdravotnické organizace „Assement of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporózis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843”. Takovým stavem se rozumí například primární a sekundární osleoporóza. Jako příklady sekundární osteoporózy je možno uvést osteoporózu indukovanou glukokortikoidy, osteoporózu indukovanou hypcrthyroidismem. osteoporózu indukovanou imobilizaeí, osteoporózu indukovanou hcparinem a osteoporózu indukovanou potlačením imunity. Spadají sem také periodontální choroba, ztráta alveolámí kosti, osteotomie a juvenilní idiopatický úbytek kostní hmoty. Stavem, který se projevuje nízkou kostní hmotou se také rozumějí dlouhodobé komplikace osteoporózy, jakoje zakřivení páteře, ztráta výšky a voperování protézy.
Pojem „stav, který se projevuje nízkou kostní hmotou” se vztahuje také na obratlovce, například savce, u nichž je pravděpodobnost vývoje některé zvýše uvedených chorob, jako je osleoporóza, io vyšší než průměrná (například ženy po přechodu, muži nad 60 let).
Jako příklady dalších stavů je možno uvést urychlování hojení zlomenin, urychlování přijetí kostních štěpů, urychlování hojení kostí po rekonstrukci obličeje nebo rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukci zarůstání protézy, verte hrál ní synostosu a prodlužování dlouhých kostí.
Sloučenin a kompozic podle vynálezu je také možno používat spolu s ortopedickým aparátem, jakojsou košíčky pro fúzi páteře, kovový aparát pro fúzi páteře, zařízení pro vnitřní a vnější fixaci kosti, šrouby a hřeby.
so Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že se pod pojmem „kostní hmota ve skutečnosti rozumí hmotnost kosti na jednotku plochy, která je někdy (ačkoliv ne zcela přesně) označována jako minerální hustota kosti.
Pojem „léčeni“ nebo „léčba“, jak se ho používá v tomto textu, rovněž zahrnuje preventivní
5? (například profylaktickou) a paliativní léčbu.
-6CZ 300107 B6
Přívlastku „farmaceuticky vhodný se používá pro označení nosičů, ředidel, excipientů a/nebo solí, které musí být kompatibilní s dalšími složkami formulace a nepoškozují recipienta.
? Při léčení se sloučenin podle vynálezu může použít ve formě pro léčiv. Pod pojmem „pro léčiva“ se rozumí sloučeniny, které jsou prekurzory léčiv, které po podání působením určitého chemického nebo fyziologického mechanismu uvolňují léčivo in vivo (například sc proléčivo vystaví fyziologickému pH nebo se na požadovanou formu léčiva převede enzymatickým působením). Jako neomezující příklady proléčiv, která při štěpení uvolňují odpovídající volnou kyselinu a in příklady takových hydrolyzovatelných esterotvorných zbytků sloučenin obecného vzorce I je možno uvést substituenty; kde zbytek Z představuje nezávisle karboxyskupinu. jejíž volný vodík je nahrazen alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, Halkanoyloxy)ethylskupinou se 4 až 9 atomy uhlíku v alkanoylové časti. I-methyl-1(alkanoyloxy)cthylskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, l-methyl 1 (alkoxvkarbonyloxy)ethylskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomcthylskupinou se 3 až 9 atomy uhlíku. l-(N-alkoxykarbonyi)amino)ethylskupinoii se 4 až 10 atomy uhlíku. 3-ftalidylskupinou, 4-krotonolaktonylskupinou, gamma-butyrolakton-4- ylskupinou, diN.N alkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových Částech a 2 až 3
2o atomy uhlíku ve třetí alkylové části (jako b-dimethylaminoethylskupinou), karbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, N.N dialkylkarbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z. alkylových částí, piperidino-, pyrrolidino- nebo morfolinoalkylskupinou se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Pod pojmem „alkylen se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným. z jehož terminálních atomů uhlíku je odstraněn vodíkový atom. Jako příklady takových skupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methylen-, ethylenpropylen-, buty len-, pentylen-. hexylen a heplylenskupinu.
Pod pojmem halogen se rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.
Pod pojmem „alkyl se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady takových aikylskupin (které berou v úvahu stanovenou délku řetězce) je možno uvést methyl- ethyl- propyl-, isopropyl-, butyl-, sek-butyl-, terc-butvl-, pentyi-.
isopentyl , neopenlyl , terč pentyi-. 1·-methylbutyl-. 2-methy Ibutyl-. 3-methylbutyl-. hexyl-, isohexyl- heptyl- a oktylskupinu.
Pod pojmem „alkoxy se rozumí nasycený alkyl skup i na s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je vázána pres atom kyslíku. Jako příklady takových alkoxyskupin (které berou v úvahu
-ia stanovenou délku řetězce) je možno uvést methoxy-, ethoxy , propoxy , isopropoxy , butoxy . isobutoxy-, terc-butoxy-, pentoxy-, isopentoxy-, neopentoxy-, terc-pentoxy-, hexoxy- a ísohexoxyskupinu.
Jestliže karbocyklieký nebo heterocykl ický zbytek může být vázán nebo jinak připojen k ozna45 čenému substrátu prostřednictvím různých atomů kruhu a konkrétní místo takového připojení není uvedeno, potom přicházejí v úvahu všechna možná místa připojení, af již prostřednictvím atomu uhlíku, nebo například troj vazného atomu dusíku. Tak se například pod pojmem „pyridyl rozumí 2-, 3- nebo 4-pyridylskupina, pod pojmem „thienyl 2- nebo 3-th ienyl skupina atd.
Pod pojmem „farmaceuticky vhodné soli sc rozumějí soli obsahující nctoxické an ionty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést chlorid, bromid, jodid, sulfát, hydrogcnsulťát, fosfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartrát. citrát, glukonát. methansulfonát a 4toluensulfonát. Do rozsahu pojmu „farmaceuticky vhodné soli“ rovněž spadají soli s netoxiekými kationty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést soli, které obsahují kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, ainonia nebo protonovaného benzathinu (N,N'-dibenzyl-7 CZ 300107 B6 ethylendiaminu). cholínu. ethanoiaminu. diethanolaminu. ethylendiaminu. megluminu (Nmethylglukaminu), bcnethaminu (N-benzyl feny lethy lam inu), piperazinu nebo trimethaminu (2amino-2-hydroxy methyl-1,3-propandiolu).
Pod pojmem „rozpouštědla inertní vůči reakci nebo „inertní rozpouštědlo se v tomto textu rozumí rozpouštědlo, které neinteraguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by měl nepříznivé ůěinkv na výtěžek požadovaného produktu.
Znaménka plus nebo minus umístěná v závorce, kterých se zde používá v chemických názvech, io označují u konkrétního stereoizomerů směr otáčení roviny polarizovaného světla.
Odborníku v oboru chemie bude jasné, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu budou obsahovat jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštních stereochemiekveh nebo geometrických konfiguracích za vzniku stereoizomerů a konfiguračních izomerů. Všechny takové izomery a i? jejich směsi jsou předmětem tohoto vynálezu. Do jeho rozsahu také spadají hydráty sloučenin podle vynálezu.
Odborníku v tomto bude zřejmé, že určité kombinace substituentů obsahujících heteroatomy. které jsou uvedeny v tomto popisu, definují sloučeniny, jež budou za fyziologických podmínek méně stabilní (například sloučeniny obsahující aeelalové nebo am i na lové vazby), 'lakovým sloučeninám se dává menší přednost.
Zkratkou DTT se označuje dithiothreitoh zkratkou DMSO se označuje dimethylsulfoxid a zkratkou EDTA ethylendiaminletraoctová kyselina.
Způsoby a sloučeniny podle vynálezu vedou k tvorbě kosti, jejímž výsledkem je snížený počet zlomenin. Tento vynález představuje významný příspěvek v tomto oboru tím, že poskytuje sloučeniny, kompozice a způsoby, které zvyšují a zachovávají kostní hmotu, což se projevuje prevencí retardací a/nebo regresí ostcoporózy a příbuzných kostních poruch.
Další znaky a výhody budou zřejmé z popisu a nároků tohoto vy nálezu.
Následuje podrobnější popis vynálezu, v němž se pro zjednodušení pod pojmem „sloučenina obecného vzorce 1 rozumějí sloučeniny obecného vzorce I i sloučeniny obecného vzorce 1A.
Sloučeniny podle vynálezu je obvykle možno připravovat způsoby, které zahrnují způsoby známé v oboru chemie, konkrétně ve světle dále uvedeného popisu. Určité způsoby výroby sloučenin podle vynálezu tvoří další znaky tohoto vynálezu a jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech. Jiné způsoby mohou být popsány v příkladech provedení vynálezu.
Některé substituenty (například karboxylové) je nejvýhodnějí možno připravovat konverzi jiné funkční skupiny (tak lze například karboxyskupiny připravit převedením hydroxyskupiny nebo skupiny karboxaldehydu) po provedení syntetické sekvence.
Sloučeniny obecného vzorce I. kde B představuje dusík, je obvy kle možno připravovat postupnou alkylací sulfonamidů nebo amidu za použití dvou vhodných alkyl halogen idu nebo alky Isulfonálů; nebo reduktivní aminaci aminu obsahujícího nezbytnou kyselou funkční skupinu (vhodné chráněnou) za použití aldehydu a následnou reakcí s acy lačním činidlem nebo sul Tony Ichloridem, po níž následuje hydrolýza.
Sloučeniny obecného vzorce I. kde B představuje dusík a A. K. M a Q mají význam uvedený v základním popisu, je možno obvykle připravovat způsoby znázorněnými dále ve schématech a 2. Reakční sekvence zahrnují postupnou alkylaci vhodné sloučeniny 1. sulfonamidů nebo amidu, dvěma vhodnými alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty. Je třeba poznamenat, že postupy podle schématu 1 a 2 se liší pouze v pořadí přídavku dvou alkylačních činidel. Pořadí alky lace se
-8CZ 300107 B6 obvykle volí v závislosti na reaktivitě postranního elektrofilního řetězce. Za účelem omezení dialkylace. k níž dochází v prvním alkylačním stupni, se obvykle nejprve zavádí méně reaktivní elektrofílní postranní řetězec. Jedno zalkylačních činidel obvykle obsahuje karboxylovou kyselinu nebo isoster kyseliny maskovaný vhodnou chránící skupinou. Vc schématech 1 a 2 jc s prekurzorem kyseliny vzorce 3 ester karboxylové kyseliny, kde R představuje nižší alkylskupinu s přímým řetězcem, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu. nebo ture—butyIskupinu nebo představuje fenylskupinu. Za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru je při odpovídající modifikaci postupů znázorněných v těchto schématech možno použít jiných isosterů kyseliny (viz například schéma 6 znázorňující přípravu tetrazolu). Jako obvyklá alkylační činidla lu je možno uvést primární, sekundární, benzylová nebo allylová činidla. Přednost se dává alkyl bromidům nebo alkyljodidům.
Sulfonamidy nebo amidy vzorce 1 se převádějí na své anionty za použití silné báze, jako hydridu sodného, diisopropylamidu lithného. bis(triinethylsilyl)amidti lithného, bis(trimethylsilyI)amidu draselného, terc-butoxidu draselného atd., v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu. tetrahydrofuranu (THF) nebo směsi dimethylformamídu/bcnzenu, pří teplotě od asi 78 do asi IO0°C. Výsledný anion se alkyluje vhodným alkylhalogenidem nebo alkylsnlfonátem vzorce 2 nebo 3 (kde X' představuje halogcnidovou nebo sulfonátovou skupinu) při teplotě od asi 0 do asi 100 °C, čímž se získají odpovídající alkylované sloučeniny vzorce 4 nebo 5. V některých případech se získají různá množstv í vedlejšího produktu z dialkylace amidu nebo sulfonamidu, která je možno odstranit za použití chromatografických postupu, přednostně mžikovou chromatografií (W. C. Still, M. Kalin. A. Mitra, J. Org. Chem. 43. 2923, 1978). Sloučeniny vzorce 4 nebo 5 je možno znovu převést na anion za použití vhodné báze, jako hydridu sodného. bis(trimethylsilyl)amidu lithného. diisopropylamidu lithného, bis(trimethy Isi ly I )atn idu draselné25 ho, terc-butoxidu draselného nebo uhličitanu draselného, v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu. tetrahydrofuranu, směsi dimethyl formani idu a benzenu nebo acetonu, při teplotě od asi -78 do asi 100 °C. Alkylaci (jak je popsána výše) za použití vhodného druhého alkyl halogen idu nebo alkyl sulfonátu (sloučeniny vzorce 3 nebo 2) sc získá odpovídající ester vzorce 6. Fster vzorce 6 se hydro lyžuje na odpovídající kyselinu obecného vzorce I (v případě, žc so R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu) za použití zředěného vodného bazického roztoku (přednostně hydroxidu sodného nebo draselného ve vodném methanolu nebo ethanolu). hydroxidu lithného ve vodném alkoholickém rozpouštědle nebo vodném tetrahydrofuranu. při teplotě asi 0 az asi 80 °C, nebo za použití způsobů popsaných v „Protecting Groups in Organic
Synthesis“. 2. vydání. T. W, Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons. lne,, 1991.
Schéma 1
1, báze
1. báze
A-NH2
2. X'-K-M
A—H—-K-M
H
2. X’— Q-CO2R
A-N-Q-CO2R
1. NaOH A-1
N-Q-CO2H
2. H3O+
Schéma 2
1. báze
1. báze
A-NH2
2. X’-Q-CO2R
A—N--Q-CO2R
H
2, X’—K—M
A-N Q—‘CO2K
1. NaOH A-N-Q-CO2H
2. H3O+
Sloučeniny obecného vzorce l (například sloučeniny vzorce I3 nebo 14. kde B představuje dusík a A, K. M. Q a X mají význam uvedený v základním popisu) je také možno připravovat z aminu (viz například schémata 3 a 4). Výchozí aminy (sloučeniny vzorce 9 a 10) je obvykle možno získat na trhu nebo je možno je připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz „The Chemistry' of Amino. Nitroso and Nitro Cotnpounds and their Derivatives, ed. S. Patai. J. Wiley, New York. 1982). Tak je výchozí aminy například možno připravit podle schématu 3 a 4 z odpovídajících nitrilú vzorce 7 nebo 8. Tylo nitrily jsou buď dostupné na trhu. nebo κι je možno je připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz Rappaport, „The Chemistry of the Cyano Group, Interseience, New York, 1970 nebo Patai a Rappaport. „The Chemistry of Functional Groups. část. 2, Wiley, New York, 1983). Nilrily vzorce 7 nebo 8 se redukují redukčním činidlem, jako je boran-tetrahydrofu ranový komplex, bóra n-m ethylsulfidový komplex nebo lithiumaluminiuin hydrid. nebo hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu nebo platinového nebo palladiového katalyzátoru v protiekčm rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi 0 do asi 50 °C. Výsledné aminy vzorce 9 nebo 10 se převedou na amidovou nebo sulfonamidovou sloučeninu vzorce 11 nebo 12 reakcí (acylací) s chloridem kyseliny nebo sulfonylchlorídem za přítomnosti slabě báze, jako triethylamínu. pyridinu nebo 4methylmorfolínu. v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -20 do asi 50 °C. Alternativně se provede kopulace aminů vzorce 9 nebo 10 s karboxy lovou kyselinou účelně v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo N.Ndirnethylformamidu (DMF) za použití kopulaěního činidla, jako hydrochloridu 1(3 dimethyl· aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (FDC) nebo 1.3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (HOBT). za vzniku sloučenin vzorce 11 nebo 12. Jestliže
2? je amin přítomen ve formě hydrochloridové soli, přednostně se k reakční směsi přidává jeden ekvivalent vhodné báze, jako triethy laminu. Alternativně je kopulaci možno provádět za použití kopulaěního činidla, jako benzotriazol-l-y loxytris(diniethylainino)fbsfbniumlicxafluorfbsfátu (BOP) v inertním rozpouštědle, jako methanolu. Takové kopu lační reakce se obvykle provádějí při teplotách od asi -30 do asi 80 °C, přednostně při 0 až 25 °C. Diskusi jiných podmínek, jichž se používá pro kopulaci peptidů. je možno nalézt v publikaci 1 louben-Weyl, sv. XV. část 11, F. Wunsch, ed.. George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Alkylaeí a pokud je to žádoucí, deprotekci, sloučeniny vzorce 11 nebo 12 znázorněnou ve schématech I a 2 se získá odpovídající kyselina vzorce 13 a 14.
3? Aminy vzorce 9 a 10 je také možno připravovat redukcí amidů vzorce 15 až 16. Tuto redukci je možno provádět za použití reakčních činidel, jako boran-tetrahydrofuranového komplexu, boran-methylsulfídového komplexu nebo diisobutylaluminiumbydridu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při teplotě od asi -78 do asi 60 °C.
Aminy vzorce 9 a 10 lze rovněž získat zodpovídajících nitroprekurzorů redukcí nitroskupiny za použití redukčních činidel, jako je zinek/chlorovodík, hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu, palladiových nebo platinových katalyzátorů, a jiných činidel, jak je to popsáno v P. N.
Rylander. „Hydrogenation Methods“, Academie Press, New York, 1985.
- 10CZ 300107 B6
Schéma 3
v
A-N-Q-CO2H 1- NaH
2. X'-Q-CO2R
3. Hydrolýza
- II CZ 300107 B6
Schéma 4 h2n
Q'
ACI báze
CO2H
1. NaH --2. X'-K-M
3, Hydrolýza
H
Popis a přípravu jiných aminů a alkytační činidla užitečná pro výše popsané syntézy je možno ? nalézt dále v části nazvané Preparativní postupy.
Kromě a Iky lačn ích postupů popsaných výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce l (kde R představuje dusík a A, K, M a Q mají význam uvedený v základním popisu) je tyto sloučeniny možno připravoval alternativním postupem, který' zahrnuje reduktivní amínaci aminu obsahuj ίο čího nezbytnou kyselou funkční skupinu (vhodně chráněnou) za použití aldehydu. Tento postup je znázorněn ve schématu 5. Aldehyd může alternativně obsahovat kyselou funkční skupinu pro kopulaci s aminem.
Reduktivní aminace se obvykle provádí za použití redukčního činidla, jako kyanborhydridu sod5 ného nebo triacetoxyborhvdridu sodného, přednostně při pil 6 až 8. Reakce se obvykle provádí v protickem rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -78 do asi 40 °C (základní odkaz viz A. Abdel-Magid, C. Maryanoff. K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595 až 5598. 1990). Jiné podmínky zahrnují použití isopropoxidu titanu a kyanborhydridu sodného (R. J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990. 55. 2552 až 2554) nebo předběžnou přípravu iminu za o dehydratačních podmínek, po níž následuje redukce. Výsledná sloučenina vzorce 42, amin vzorce
42Λ. se převede na požadovaný sulfonamid nebo amid kopulací s chloridem kyseliny, sulfonylchloridem nebo karboxylovou kyselinou, jak je to znázorněno ve schématech 3 a 4. Pokud je to žádoucí, hydrolýzou se připraví odpovídající kyselina.
. i? .
CZ 300107 Bó
Schéma 5
H2N-Q·—CO2R +
[H]
-—►
HN-Q-CO2R
OHC—K—M
ACI báze
N-Q-CO2H ^k
M
·. NaOH
2, H3OA.
N-Q-CO2R
K
CO2K
1. NaOH
2, H3O+
ACI báze
H2N-K-M +
OHC Q—CO2R [H]
-CO2R \
K
Μ 42A
Popis a použití aldehydů užitečných při postupech podle výše uvedeného schématu 5 je možno nalézt v časti nazvané preparativní postupy.
.1 CZ 300107 B6
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. tetrazolů vzorce 60. kde B představuje dusík a A, Κ. M a Q mají význam uvedený v základním popisu) je znázorněn ve schématu 6. Výchozí sul ionamid nebo amid vzorce 4 se alkyluje vhodným alkylhalogenidem nebo sulfonátem (kde X' představuje halogenidovou nebo sulfdnátovou skupinu), přednostně pri5 mámím, sekundárním, benzylovým nebo ailylovým alkyl bromidem, jodidem nebo sulfonátem. který obsahuje nitrilovou skupinu, za vzniku sloučenin vzorce 59. Alkylace se provádí tak. že se sloučenina vzorce 59 nechá reagovat s bází, jako hydridem sodným. bis(trirnethy IsilyDamidem lithnym, bis(triinethylsilyl)amidem draselným, terč -butoxidem draselným nebo uhličitanem draselným. v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu. směs: dimethylformamidu a benze ii) nu nebo acetonu. Alkylace se provádí při asi -70 až asi 100 °C. Přednostní podmínky pro převedení výsledného nitrilu se tetrazol vzorce 60 zahrnují reakci s dibutvlcínoxidem a tri methylsilylazidem \ toluenu při teplotě zpětného toku (S. J. Wittenberger a B. G. Donner, J, Org. Chem. 1993, 58. 4139 až 4141. 1993). Přehled alternativních způsobů přípravy tetrazolů viz R. N. Butler, Tetrazoles, Comprehensive Heteroeyclic Chemistry; Potts. Κ. 1. ed; Pergamon Press:
i? Oxford. 1984, sv. 5. str. 791 až 838.
Schéma 6
A-N--K-M
H
1. NaH
2.
Q-CN
X'
-N-QM
CN (Bi^Sn^O
TMSN3 toluen
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce 1 (kde B představuje dusík a A.QaM mají význam uvedený v základním popisu) je znázorněn ve schématu 7. Ester vzorce 46 je možno připravit za použití výše popsaných způsobů (viz schémata 1 a 2). Následnou Hec kovou kopulací tohoto meziproduktu s arvlhalogenidem (přednostně a ryl bromidem nebo aryljodidem). aryltriťluormethansulfbnátcm nebo kruhovým systémem, který obsahuje vinylbromid, jodid nebo
?.5 trifluormethansulfonát, se provádí za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako octanu palladnatého nebo teírakis{trifénylfosfln)palladia(0), a tria Iky laminu, jako triethylaminu. V některých případech je k reakční směsi možno přidat triarylfosfin. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonitrilu, při teplotě od asi 0 do asi 150 °C (viz R. F. Heek, Comp. Org. Syn., sv. 4, kapitola 4.3. str. 833 nebo Daves a Hallbert. Chem. Rev. 1989, so 89, 1433). Pokud jc to žádoucí, lze sloučeninu vzorce 47 hydro lyžovat na odpovídající kyselinu. Alternativně je možno sloučeninu vzorce 47 hydrogenovat a pokud je to žádoucí, dále hydrolyzovat na odpovídající kyselinu vzorce 49. Jako přednostní podmínky pro hydrogenaci je možno uvést přítomnost palladiového nebo platinového katalyzátoru v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu a teplotu asi 0 až asi 50 °C. Pokud M představuje zčásti nasycený kruhový systém, hydrogenaci se získá nasycený kruhový systém.
- I4*
Schéma 7
A-N-O-CG2R
TfO-M nebo halo---M
Pd katalyzátor amin
A —N Q CO2R
X
A—N-Q(
1. h2, ka talyzátor
CO2H 2. Hydrolýza
M
Další způsob přípravy určitých sloučenin obecného vzorce I (kde B představuje dusík, Λ, Q. KaM mají význam uvedený v základním popisu a R má význam uvedený v popisu ke schématům I a 2) je znázorněn ve schématu 8. Sloučeninu vzorce 51 je pro následnou konverzi na aldehyd možno připravit způsobem popsaným ve schématech 1 a 2 alkylací sloučeniny vzorce 5 elektroťilem vzorce 2, který na kruhu M obsahuje vhodnou funkční skupinu. Rlektrofil vzorce 2 (schéma 2) například může na kruhu M obsahovat chráněnou skupinu alkoholu, kterou je po alkylací možno odblokovat a oxidovat na aldehyd za použití reakčních činidel známých odbornío kům v tomto oboru, lak se získá sloučenina vzorce 51. Alternativní způsob představuje alkylace elektroiilem vzorec 2, kde M obsahuje vinylovou skupinu. Po alkylací se oxidačním štěpením dvojné vazby získá požadovaný aldehyd vzorce 51, Oxidační štěpení jc možno provádět tak. že se dvojná vazba převede na 1.2—diol za přítomnosti katalytického oxidu osmičelého a N-methyl morfolinu, načež následuje oxidační štěpení na aldehyd za použití jod i stanu sodného.
Alternativně je oxidační štěpení možno provádět ozonolýzou, po níž následuje redukce za použití takových činidel, jako methylsulfídu, trifenylfosfinu. zinku/kyseliny octové nebo thiomočoviny, čímž se získá požadovaný aldehyd vzorce 51. Přídavkem l.-kovu, kde L-kov představuje jakékoliv organokovové činidlo, jako organolithnou sloučeninu nebo Grignardovo činidlo, v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78 do asi o 80 °C’ a výše popsanou následnou hydrolýzou esteru se získá požadovaná sloučenina vzorce 50.
Schéma 8
A-N-Q-CO2R
1. L-kov
->
2. Hydrolýza
A-N—O—CO2H
K.
CHO
HO L
- 15CZ 300107 Bó
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce 1 (kde B představuje dusík a A. K a Q mají význam uvedený v základním popisu) je znázorněn ve schématu 9. Vhodný sulfonamid nebo amid vzorce 5 se aikyiuje /.a podmínek popsaných pro postup znázorněný ve schématech 1 a 2 za použití elektrofilu. který obsahuje aromatický bromid nebo jodid nebo kruhový systém, který obsahuje vinylbromid nebo jodid (Ar,) za vzniku sloučeniny vzorce 53. Kopulací Suzukiho typu sloučeniny vzorce 53 s arylboronovou ky selinou (Ar?) se získá sloučenina vzorce 53a (přehled Suzukiho reakcí viz A, R. Martin a Y. Yang, Acta Chem, Seand. 1993, 47. 221). Kopulační reakce se provádí za použití asi dvou ekvivalentů báze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu uiaselneho. hydroxidu sodného, hydroxidu íhallncho. fosforečnanu draselného nebo mcthoxídu sodného, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako tetrakis(tri fenylfosťin )palladia(0). octanu palladnatého. chloridu palladnatého. trisfdibenzy Iidenaccton)dipalladia(O) nebo [ 1,4-bis(difenylfbsfin)butanJpalladia(O). Reakcí je možno provádět ve vodném alkoholickém rozpouštědle (methanolu nebo ethanolu). vodném tetrahydrofuranu. vodném acetonu, vodném glykold imethy 1etheru nebo vodném benzenu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120 °C. Když Αη představuje zčásti nasycený kruh. je v tomto stupni možno provést redukci kruhu na nasycený kruhový systém. Jako podmínky pro tuto transformaci je možno uvést hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia nebo platiny v alkoholickém rozpouštědle (ethanolu nebo methanolu) a/nebo ethylacetátu. Hydrolýzou esteru sloučeniny vzorce 53a se, pokud je to žádoucí, získá odpovídající kyselina. Výsledné kyseliny mohou obsahovat funkční skupiny na obou kruhových systémech (Ar, nebo A r2), kte ré j e možno mod i fí ko v a t za použit i zp ů sob ů zn á m ý c h od horník ů m v t o m t o oboru. Příklady takových modifikaci jsou znázorněny ve schématu 10.
Schéma 9
1. NaH
A N-Q—CO2R
H 2Z\ ^ÍSrJ] X'
A-N-Q-CO2R
I
Bd
Ar2B(OH)2 Pd katalyzátor báze
V
A-N--Q—-CO2R
Ar2
Sloučeniny vzorce 54, které obsahují aldehydovou funkční skupinu, je možno připravoval způsoby znázorněnými ve schématech 8 a 9. Při postupu podle schématu 10 se reakcí sloučeniny vzorce 54 s vhodným organokovovým činidlem (L-kov). jako organolithným činidlem nebo Grignardovým činidlem, v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, pří teplotě od asi -78 do asi 80 °C a následnou hydrolýzou esteru získá sloučenina vzorce 56 (kde B představuje dusík, A. Q a K mají význam uvedený v základním popisu a Ar, a Ar2 mají význam popsaný u schématu 9). Alternativně lze redukcí aldehydu a následnou hydrolýzou připravit sloučeninu vzorce 55.
- 16CZ 300107 B6
Schéma 10
A-N-Q-Cu9R
K54
Ar2.
A“N—Q-CQ2H
1. [tf] I
-► K·^..
2. Hydrolýza „ Ar2''CH?OH
L
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj, sloučeniny vzorce 57, kde B představuje dusík a A, K a Q mají význam uvedený v základním popisu a R má význam, uvedený v popisu postupů podle schémat I a 2. a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn vc schématu 11. Výchozí alkohol vzorce 58 je možno připravit za použití postupů znázorněných ve schématech l a 2. Meziprodukt vzorce 58 se kopuluje s různými arylalkoholy (M představuje aromatický' kruh) za použití Mitsonobuho podmínek (přehled viz O, Milsonobu, Synthesis, l. 1981). Kopulace se obvykle provádí tak. že se přidá kopulační činidlo, jako tri fenyl fosfin a diethylazodikarboio xylát (DEAD) nebo diisopropylazodikarboxylát v inertních rozpouštědlech, jako methylenchloridu nebo tetrahydro fůrami, při teplotě od asi 0 do asi 80 QC. Pokud je to žádoucí, následnou hydrolýzou se získá odpovídající kyselina.
Schéma
A.
N-Q-CO2R + M-OH
PPh3
ΌΗ
DEAD
N-Q-CO2R
K
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj, sloučenin vzorce 106, kde B představuje dusík, Λ, K a M mají význam uvedený v základním popisu a R má význam uvedený v popisu ke schématům I a 2, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 12,
Sloučenina vzorce 102 se přidá ke sloučenině vzorce 105 (kde X představuje aromatický kruh.
jako benzenový kruh nebo thioícnový kruh) za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitcho. nebo minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. Pokud je to žádoucí, je ester vzorce 106 možno hydrolýzou nebo deprotekcí převést na odpovídající kyselinu.
- 17CZ 300107 B6
Schéma 12
102
nebo H
Lewlsova kyselina
CO2R
106
Dalším způsobem vvrobv určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 107 nebo
108. kde B představuje dusík a Λ a Q mají význam uvedený v základním popisu, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 13. Chlormelhylový sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat s vhodné substituovaným aromatickým systémem M. jako je 4-ethoxybenzen nebo thiofen, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu titaničitého, nebo minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě in od asi 0 do asi 80 °C, čímž se získá sloučenina vzorce 107. Tuto sloučeninu je možno následně výše popsaným způsobem hydro lyžovat nebo odblokovat za vzniku odpovídající kyseliny. Alternativně je ehlormethylovou sloučeninou vzorce 104 možno nechat reagovat s Lewisovou kyselinou, jako chloridem titaniěitýin, a vhodně substituovaným si lanem v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -50 do asi 50 °C\ Tak se získá sloučenina vzorce
108, kterou je možno následně výše popsaným způsobem hydro lyžovat nebo odblokovat za vzniku odpovídající kyseliny. Pokud je to žádoucí, je možno redukovat dvojnou vazbu za použití podmínek popsaných v postupu podle schématu 7.
2o Schéma 13
A-N-G-CO2R
A-N-Q-CO2R
Lewi sova kyselina
107
Lewisova kyselina
A-N-Q—CO2R
M
108
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce l (tj. sloučenin vzorce 109, kde B představuje dusík a A, Q, R a M mají výše uvedený význam, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu I4. Chlormelhylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat s Lewiso25 voli kyselinou, jako chloridem titaničitý rn, a vhodně substituovaným ally Isilanem v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 80 °C. Získanou sloučeninu vzorce 109 je možno následně hydrolyzovat nebo odblokovat za použití výše popsaného způsobu.
- 18C.Z 300107 Bó
Schéma 14
ΑΝ-Q-CO2R
Lewisova kysej ina
A-N-Q-CO2R
Další způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce I (tj. sloučenin vzorce 112. kde B představuje dusík a A, Q, R a M mají výše uvedený význam, a tudíž odpovídajících kyselin) je znázorněn ve schématu 15, Chlormethylová sloučenina vzorce 104 se nechá reagovat se sulfinovou kyselinou vzorce 11 I za přítomnosti báze, jako triethylamínu, v aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi -30 do asi 50 °C. Takto získanou sloučeninu vzorce 1 12 je možno následné výše popsaným způsobem hydro lyžovat nebo odblokovat, čímž se získá odpovídající kyselina.
io
Schéma 15
A-N-Q-CO2R
A-N Q—CO2R i?
>S
ho2sx
M
111 baze, např, Et3N
SO2
M
112
Sloučeniny obecného vzorce I (kde B představuje skupinu C(H) a Q. Mak mají význam uvedený v základním popisu. Rf představuje alkylskupinu s krátkým řetězcem a Rt představuje alkyIskupiny na zbytku A. jak je to popsáno v základním popisu) je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 16. Bcta-kctoestcr vzorce 113 se postupně alkyluje sloučeninou 114 a poté sloučeniny vzorce 116 za vzniku sloučeniny vzorce 117 (J. Med. Chem. 26. 1993. str. 335 až 341). Alkylační reakce je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamid u, tetrahydrofuranu, etheru nebo benzenu, za použití vhodné báze. jako hydridu sodného. LDA nebo uhličitanu draselného, při teplotě od asi 78 do asi 80 °C. Výsledný disubstituovaný ketoester vzorce 117 se hydrolyzuje a dekarboxyluje za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 118, přičemž se pro hydrolýzu esteru použije vodné báze, jako hydroxidu sodného, a poté se reakční směs rozloží kyselinou, jako vhodnou kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo dekarboxyíace.
- ló C'Z 300 ϊ 07 B6
Schéma 16
Báze, např. NaH l·
I
1)NaOH X2)H+
118
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce l (kde B představuje skupinu C(II), Q, Mak mají význam uvedený v základním popisu, R' má výše uvedený význam a R| představuje alkylskupinu s na zby tku A, jak je popsáno v základním popisu) je možno připravovat postupem podle schématu
17. Postupnou alkylaci malonátového derivátu vzorce 119 se získá dialkylovaná sloučenina vzorce 121. Dcprotekcí esterové skupiny, působením silné kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové v ethanolu, při teplotě od asi -20 do asi 50 nC, se připraví dekarboxylováný produkt vzorce 122. Konverzí kyseliny na chlorid kyseliny za použití thionylchloridu nebo io oxalylchloridu v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -78 do asi 50 °C nebo na Wcinrebiiv amid za použití methoxy methy lam inu za přítomnosti vhodného kopu lacn ího činidla, jako DCC nebo DEC, v aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi -30 do asi 50 °C se získá sloučenina vzorce 123. Sloučenina vzorce 123 je vhodným substrátem pro různé organokovové sloučeniny (například Grignardova činidla nebo organokadmiová činidla) a po hydrolýze terminálního esteru i? se z nich získají kctokyscliny vzorec 118.
Alternativně je sloučeniny vzorce 118 možno připravovat za použití výše popsaných postupů (například viz schémata 7, 8, 9, 10 a 11), při nichž sc po připojení dále funkcionalizuje jeden nebo oba postranní řetězce.
- ™ CZ 300107 B6
Schéma 17
TFA nebo <HCI
122
Preparativní postupy 5 Aminy, amidy a sulfonamidy
Určité amidy nebo sulfonamidy popsané obecnými vzorci 21, 22 a 23 (kde W a L mají význam uvedený v základním popisu a X a M představuje aromatický nebo nasycený kruhový systém) je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 18. Alkinylamidy nebo sulfonamidy io obecných vzorců 25. 26 a 27 se připravují kopulací al kiny] sulfonamidů nebo amidu vzorce 24 s aromatickým halogcnidem nebo vinylhalogenidem. přednostně aromatickým bromidem nebo jodidem nebo vinylbromidem nebo jodidem (kde W a / mají výše uvedený význam a X a M představuje aromatický kruh nebo zčásti nasycený kruhový systém). Kopulace se obvykle provádí za přítomnosti jodidu tněďnčho, palladiového katalyzátoru, jako chloridu palladnatého, i? chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého nebo tetraki$(trifenylfosfin)palladia(0) a aminu, jako triethylaminu, diisopropylaminu nebo butylaniinu, v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C. Výsledné alkiny vzorců 25. 26 a 27 je možno převést na
- ?1 C.7. 300107 B6 odpovídající alkany vzorců 21, 22 nebo 23 hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, v rozpouštědlech, jako methanolu, ethanolu a/nebo ethylacetátu, při teplotě od asi 0 do asi 50 CC\ Alternativně je takový aikin možno převést na cis alken za použití Lind I aro v a katalyzátoru (Pd-CaCCL-PbO). V případě, že M představuje částečně nasycený kruhový systém, hydrogenací se M převede na zcela nasycený kruhový systém. Alkylaci a deprotekcí znázorněnou ve schématech 1 a 2 se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce L
Γ’ 1. f____ 1 o veličina i o
ANH
H7 katalyzátor
Postupem znázorněným ve schématu 19 je sloučeninu vzorce 33 (kde A a X mají význam uvedený v základní části popisu) možno připravit z vhodného aminu vzorce 32 (například methowarylalkylaminu). Aminy vzorce 32 jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru (například viz schéma 4). Tyto sloučeniny se pře5 vedou na sulfonamidy nebo amidy vzorce 31 například za použití způsobů znázorněných ve schématu 3 a 4. Výsledný aromatický methy lether vzorce 31 se odblokuje za použití takových činidel, jako je bromid boritý. pyridiniumhydrochlorid, bromovodík/kvselina octová nebo jiných reakčních Činidel popsaných v Protéct ing Groups tn Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne., 1991. Alkylaci hromalkylesterem za použití slabé o báze. jako uhličitanu draselného, v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonu. pří teplotě od asi 0 do asi 100 °C se získá požadovaný amid nebo sulfonamid vzorce 33.
CZ 300107 Bó
Schéma 19
H2N^ .X % <och3
AČ!
Báze
ANK^ m OCH3
Dcmethylace
ANH χΧ\ íí Ό
CO2R
Báze, aceton nebo DMF
ANH^ .^X\ % ΌΗ
Alkylační činidla
Pro syntézu požadovaných alkylaěních činidel, jichž se používá vc výše popsaných postupech, 5 existuje řada způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy (viz „The Chemistry of the
Carbon-Halogen Bond, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 a „The Chemistry of Ilalides, Pseudo-Halides. and Azides, ed. S. Patai a Z. Rappaporl. J. Wiley. New York. 1983. Určité příklady takových způsobů jsou znázorněny ve schématech 20 až 26. Jak je znázorněno ve schématu 20 je tolylový nebo allylový substrát možno halogenací převést na benzyl- nebo allylio bromid (kde Μ. X. W a Z mají význam uvedený v základní části popisu). Reakce se obvykle provádí za použiti N-bromsukcinimidu (NBS) za přítomnosti radikálového iniciátoru, jako azobisisobutyronitrilu (AIBN) nebo peroxidu, přednostně benzoylperoxidu. Alternativně je reakci možno iniciovat světlem. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako tetrachlonnethanu nebo chloroformu, při teplotě od asi 50 do asi 100 °C.
Schéma 20
FkC
H3C-M nebo
BrCH2-M nebo
BrCH:
NBS nebo radikálový iniciátor
H,C-X nebo Z
H,C-X—W nebo
BrCH2-X nebo
BrCH?-X—W
CZ 300107 Bó
Schéma 21 demonstruje syntézu alkylačních činidel užitečných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. kde M představuje biarv lovou nebo arylovou cyklickou skupinu. Kopulací Suzuki ho typu aryljodidu nebo bromidu nebo kruhového systému obsahujícího \ inyIbiomid nebo jodid (Ar) s methy larylboronovou kyselinou (Arj) za podmínek postupu znázorněného ve schématu 9 se získá sloučenina vzorec 34. V případě, že se použije vinylbromidu nebo jodidu, je sloučeninu vzorce 32 možno redukovat za vzniku plně nasyceného kruhu. Redukce se provádí hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, obvykle v protickém rozpouštědle (methanolu nebo ethanolu), tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu. Halogenací methylskupiny za použití reakčních činidel a podmínek jako v postupu poule schématu 20 sc získá alkylační činidlo io vzorce 35.
Schéma 21
Pd kata-
H3C—Ar \ + Hal -Ar2 lyzátor H3C-Ar,
radiká-
S(OH)2 báze 34 Ar2 lový
iniciátor
Ar, \
Ar
Dalším obvyklým způsobem přípravy alkylhalogcnidň je halogenace alkoholu nebo derivátu alkoholu. Alkohol lze získal na trhu nebo je ho možno připravit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Tak například při postupu podle schématu 22 se redukuje karboxylová kyselina nebo ester na alkohol za použití takových reakčních činidel, jako tetrahydroboritanu sodného, lithiumaluminiumhydridu, boran-tetrahydroťuranového komplexu, boran2o methy (sulfidového komplexu atd. Odpovídající alky leh loridy se obvykle připravují z alkoholů za použití takových reakčních činidel, jako je chlorovodík, thionylehlorid. pentachlorid fosforečný, oxychlorid fosfority nebo trifenyffosfin/tetraehlonnethan. Při přípravě alkylbromidu se alkohol obvykle nechá reagovat s takovými reakčními činidly, jako je bromovodík. bromid fosfority, trifenylfosfin/brom nebo karbonyldiimidazol/allyIbromíd (Kamijo. Τ., I larada H.. lizuka, K., Chem.
Pharm. Bull. 1983, 38. 4189). Při přípravě alkyljodidu se alkohol obvykle nechá reagovat s takovými reakčními činidly, jako je triťenylťosfín/jod/imidazol nebo jodovodík. Alky leh loridy je možno převádět na reaktivnější bromidy nebo alkyljodidy reakcí s anorganickou solí, jako bromidem sodným, bromidem lithným, jodidem sodným nebo jodidem draselným, v rozpouštědle, jako acetonu nebo methylethylketonu. Alkylsulfonáty rovněž lze použít jako elektrofilv nebo su je možno je převést na alkvlhalogenidy. Sulfonáty se připravují z alkoholu za použití slabé báze. jako triethylaminu nebo pyridinu a sulfony [chloridu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo diethyletheru. Konverze na halogenid se provádí působením anorganickém halogenidu (jodidu sodného, bromidu sodného, jodidu draselného, bromidu draselného, chloridu lithného, bromidu lithného atd.) nebo tetrabutylamoniumhalogenidu.
Schéma 22
O
R = H, alkyl
Kyseliny skořicové nebo jejich estery jsou dostupné na trhu a je možno je převádět na alkylační činidla vzorce 37 nebo 38 následujícím postupem (viz schéma 23). Deriváty kyseliny skořicové nebo jejich estery jc možno redukovat hydrogenací za přítomnosti palladiového nebo platinového
4o katalyzátoru obvykle v protiekých rozpouštědlech (například methanolu nebo ethanolu), tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu. Redukcí a konverzí na alkylhalogenidv nebo sulfonáty znázorněnou ve schématu 22 se získají sloučeniny vzorce 38. Pokud je to vhodné, převádějí se kyseliny
-24CZ 300107 B6 skořicové nebo jejich estery přímo na alkoholy vzorce 39 reakcí s činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem. v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu a diethyletheru. Alternativně je skořicovou kyselinu nebo její ester možno redukovat na allyiieký alkohol vzorce 40 za použití takových činidel, jako je Iithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, diisobutylaluminiumhydrid nebo tetrahydroboritan lithný. Konverzí na allyiieký halogenid nebo sulfonát znázorněnou ve schématu 22 sc získají reakční činidla vzorce 37.
Schéma 23
Hal
Hal
Příprava alkylačních činidel vzorce 41 {kde W a M mají význam uvedeny v základní části popisu) je znázorněna ve schématu 24. Sloučeniny vzorec 42 se alkyl ují různými bázemi, které se volí v závislosti na povaze zbytku W a M. Jako příklady některých přednostních hází je možno uvést hydroxid sodný, hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid. (bistrimethylsilyl)amid lithný. bis(tri methy Isi lyl )amid draselný a terc.butoxid draselný atd. Reakcí výsledného an iontu s různými dialky lhalogcnidy se získá požadované alky lační činidlo vzorce 41. Při přípravě sloučenin, kde W představuje kyslík a M představuje aromatický kruh. za přednostních podmínek, za použití hydroxidu sodného a po následném přídavku dihalogenalkanu, například dibromalkanu. vzniká alkoxidový anion. Reakce se obvykle provádí ve vodě při teplotě od asi 75 až asi 125 °C.
Schéma 24
HW-M
1.
Σ
X = Cl, Br
X-H)n . 7S .
Aldehydy užitečné pro postupy znázorněné ve schématu 5 lze získat na trhu nebo je možno je připravovat z dostupných meziproduktu za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, ve schématu 25 jc jako příklad znázorněn způsob výroby hydroxyaldehydu vzorce 43 (přičemž M ve schématu 5 obsahuje hydroxysubstituovanou alkylskupinu). Reakcí dialdchydu, kde jeden z a Idchy dových zbytků je chráněn ve formě acetalu. vzorce 44 (kde skupiny OR představuji obvyklé substituenty používané v aeetalové chránicí skupině), s organokovovým činidlem L kov, přednostně organolithným nebo Grignardovým Činidlem, v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, se získá sloučenina vzorce 45. Následnou hydrolýzou acetalu za míiuě kvselých podmínek, μι kuje například zředěný chlorovodík, pryskyřice Ambeilvst-1 j, m!ikagel nebo jiná reakční činidla (viz „Protéct ing Groups in Organ i c Synthesis“, 2. vydání. T. W. Green a P, G, M. Wuts, John Wiley and Sons. lne,, 1991). se získají požadované hydroxyaldehydv vzorce 43.
Schéma 25
OH
h3o+
OHC
OH
Chlormethylové meziprodukty
Chlormethylové meziprodukty je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématech 26 a 27. Obvykle se vhodný sulfonamid nebo karboxamid vzorce 101 nebo 103 nechá reagovat s ekvivalentem formaldehydu. jako paraformaldehydem, v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo chloroformu, za použití vhodného katalyzátoru, jako chlorovodíku, chloridu zinečnatého nebo trimethylsilvíchloridu, při teplotě od asi 0 do asi 60 °C za vzniku ehlormethvlového derivátu vzorce 102 nebo 104.
- 2ft CZ 300107 Bó
Schéma 26 (CHO)n
HCI nebo TMSCl·
/
Schéma 27
A-N-Q-CO2R
OH
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninami podle vynálezu je možno použí5 vat antíresorpční činidla (například polyfosťonáty progestinů, bisfosíonát(y), agonisty/antagonisty estrogenu, kombinace estrogenu a progestinů. Premarin, Estron. estriol nebo 1 Ία- nebo 17p— eth iny lestradiol).
Jako příklady progestinů dostupných na trhu je možno uvést algestonacetofenid, altrcnogest, o amadinonacetát, anagestonacetát. ehlorniadinonacetát, cingestok klogestonacetát. klomegestoneacetát, delmadinonacetát, desogestrel. dimethisteron, dvdrogesteron, ethyneron. ethynodioldiacetát. ctonogcstrcl. flurogestonaeelát. gestaklon, gestoden. gestonoronkaproát. gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteronkaproát, levonorgcstrel, lynestrenok medrogeston. medroxyprogesteronacetát. melengestrolacetát, methynodioldiacetát, norethindron, norethindrouacetát,
- Ί7 CZ 300107 B6 norethynodrek norgestimat. norgestomet. norgestrel. oxogestonfenpropionát, progesteron, chingestanolacetát, chingestron atigestol.
Jako přednostní progestiny je možno uvést med roxy progestron. norethindron a norethinodrel
Jako příklady polyfosfonátů inhibujících resorpcí kosti je možno uvést polyfosfonáty typu sloučenin popsaných v patentu US 3 683080. vydaného 8. srpna 1972. který'je zde citován náhradou přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Přednostními polyfosfonáty jsou geminální dífos20 luiidiv (jaw u/Jkicuvaiic jaw uiMOMuuaiyj. r i cuiiumiijiij pui v ium ui laici i i jc uvoj wuiia aui lilundronátu. Dále je přednostním polyfosfonátem íbandronová kyselina a zvláštní přednost se jako polyfosfonátů také dává alendronátu. Jako další přednostní polyfosfonáty lze uvést 6amino-l-hydroxyhexyliden-bisfosfonovou kyselinu a l-hydroxy-3-(methyIpentylamino)propylidenbisfosfonovou kyselinu. Polyfosfonáty je možno podávat ve formě kyseliny nebo ve formě rozpustné soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Dále je také možno uvést hydrolyzovatelne estery polyfosfonátů. Jako konkrétní příklady lze uvést ethan-1-hydroxy-Ul-difosfonovou kyselinu, methandifosfonovou kyselinu, pentan 1 hydroxy 1.1 difosfonovou kyselinu, methandiehlordifosfonovou kyselinu, methanhydroxydifosfonovou kyselinu, ethan- l-am i nóbl-difosfonovou kyselinu, ethan-2-amino-1,1-difosfonovou kyselinu, propan-3-amino -1hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, propan-N,N-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1.1-difosfonovou kyselinu, propan-3,3-d i methy l-3-am ino-1 -hydroxy-1,1 -difosfonovou kyselinu, fenylaminomethandifosfonovou kyselinu, N.N dimethy lam inomet handi fos fonovou kyselinu, N—(2— hydroxyethyl)aminomethandifosfonovou kyselinu, butan-4-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonovou kyselinu, pentan 5 amino I hydroxy Ul difosfonovou kyselinu, pentan 5 amino-I hydroxy-1,1 -difosfonovou kyselinu, hexan-6-amino-l-hydroxy-1.1-difosfonovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné estery a soli.
Sloučeniny podle vynálezu je zejména možno kombinovat s agonisty/antagonisty savčího estrogenu, Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít kteréhokoliv agonisty/antagonisty estrogenů. Pod pojmem „agonista/antagonista estrogenů se rozumí sloučeniny, které jsou so schopné se vázat k reeeptoru estrogenů, ínhibovat obrat v kostech (tumover) a zabraňovat ztrátě kostní tkáně. Pod pojmem „agonista estrogenů se rozumí sloučeniny, které se vážou k reeeptorovým místům estrogenů v savčí tkáni a napodobují účinky estrogenů v jedné nebo více tkáních.
Pod pojmem „antagon i sté estrogenů se rozumí chemické sloučeniny, které jsou schopné se v savčí tkáni vázat na receptorová místa estrogenů a blokují účinky estrogenů v jedné nebo více tkáních, l akové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů, jako jsou zkoušky vazby k reeeptoru estrogenů (viz „ln vitro stanovení vazby k receptorům estrogenů dále), a standardních histomorfometrických a densitometrických metod (viz Eríksen Ií. F. et al.. Bone Hislomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J, et al.. The Lise of Duál Energy X Ray Absorptiometry ln Animals, Inv. Radiol.. 1996, ío 31(1): 50 až 62; Wahner 11. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporózis: Duál Energy XRay Absorptiometry in Clinieal Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, sir. 1 až 296). Dále jsou popsány různé takové sloučeniny s příslušnými odkazy.
Přednostním agonistou/antagonistou estrogenů jc droloxi fen ((E)-3 [1 [4-[2-(dimethylamino)45 ethoxy]fenyl]-2-fenyl-I-butenyl]fenol) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 5 047 431 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je tamoxífen (2-hydroxy-1,2,3-propantri50 karboxy lát (Z)—2—[4—(1.2-difenyI-! -buleny l)fenoxy]-N,N-dinielhyl]ethanaminu (1: l)) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 4 536 516.
Další příbuznou sloučeninou je 4-hydroxytainoxifen, který je popsán v patentu US 4 623 660. (Oba tyto patenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do tohoto textu).
SS
-28CZ 300107 B6
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je raloxifen (hydrochlorid [6-hydroxy-2(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien---3-yl] [4-[2-( 1-piperidy l)ethoxy]fény IJmethanonu a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu CS 4 4 i 8 068 (íento paíeni je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je torem i fen (2-hydroxy-1.2.3-propantrikarboxylát (Z)—2—[4—(4—chlor— 1.2-d ifenyl-l-butenyl)fenoxvj-N.N-d imethy lethanam inu (1 : I)) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 4 996 225 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého j cl io obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je eentehroman (I—[2—[[4—(3.4—dihydro— 7-methoxy-2,2 dÍmelhyl-3-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenoxy]ethyl]pyrrolidin) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 3 822 287 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je idoxifen (1 - [4- [[ 1 - (4-jod fenyl)-2 fenyl-l-butenyl]fenoxy]ethyllpyrrolidin) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 4 839 155 (tento patent jc zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je 6-{4-hy droxy feny1)-5-( 4 -(2 -piperidin- 1 —ylethoxy)benzyl]naťtalen 2 ol. který je popsán v patentu US 5 484 795 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu).
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů jc {4-[2-(2-azabicyklo|2.2.1 jhept-2-yl)ethoxyJfenyl)-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[bJthiofen-3 yljmelhanon, který je spolu se způsoby výroby popsán v PCT publikaci WO 95/10513. Tato přihláška byla převedena na firmu Pfizer lne.
Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenů je GW5638: 3—[4—(i ,2—diťenylbut—l— enyljfenylJakry lová kyselina (viz Wilson. Τ. M. a spolupracovníci. Endocrinology 1997. 138, 9. 3901 až 3911).
Jako příklady dalších přednostních agonistů/antagonistů estrogenů je možno uvést sloučeniny popsané v patentu US 5 552 412. který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu). Z těchto sloučenin se zvláštní přednost dává cis—6—(4—fluorfenyl)—5—[4—<2—piperidin— l —ylethoxyjfenyl]—5.6.7.8-tetrahydronafui len -2-olu;
(—)—cis—6—fenyl—5—14—(2—pyrrolidin— 1 —ylethoxy)fenylJ—5.6,7,8—tetrahydronaftalen—2—olu;
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenylJ'-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2’-olu;
cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3-pyr idy 11-2-fcny 1-6-hy droxy-1.2,3,4-tetrahydrona ftal enu;
(4' py rrolidinoethoxy feny l)-2-(4-f1uorfenyl)-6-hydroxy-t .2.3,4-tetrahydroisochinol inu;
cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-l4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6.7.8-tetrahydronaftalen-2-olu a
1--(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-feiiyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol inu.
Další agonisty/antagonisty estrogenů jsou popsány v patentu US 4 133 814, který jc zde citován náhradou za přenesení celého jeho popisu do tohoto textu. V patentu US 4 133 814 jsou popsány deriváty 2-fcny 1-3-aroylbenzothiolcnu a 2-fcnyl-3-aroylbenzolhiofcn-1 -oxidu.
. ?9.
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu je možno používat daisí kostní anaboiická činidla (činidla zvyšující kostní hmotu). Činidlem zvyšujícím kostní hmotu je sloučenina, která zvyšuje kostní hmotu na úroveň, která je nad prahem kostní ? fraktury (což je podrobně popsáno v World Health Organ ization Study World Health Organ ization. „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporózis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organ ization Techntcal Series 843“).
io Jako druhou sloučeninu podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv prostaglandinů nebo agonisty/antagonísty prostaglandinů (například je možno použít dvou různých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu). Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že je rovněž možno použít IGF-1. s nebo bez IGF vazebného proteinu 3. fluoridu sodného, parathyroidního hormonu (PI H), aktivních fragmentů parathyroidního hormonu, růstového hormonu nebo sekretagogň růstového i? hormonu. V následujte ích odstavcích jsou podrobněji popsány příklady druhé sloučeniny.
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv prostaglandinů, Pod pojmem „prostaglandin se rozumí sloučeniny, které jsou analogy přírodních prostaglandinů PGD], PGD2, PGE> PGE, a PGIG, které jsou užitečné při léčbě osteoporózy. Tyto sloučeniny se vážou k recep2o torům prostaglandinů. Tuto vazbu může odborník v tomto oboru snadno stanovit za použití standardních zkušebních postupů (například An S. el al., Cloning and Expression of the ILP> Suptype of Human Reeeptors for Prostaglandin F2, Biochemical and Bíophysieal Research Communications. 1993. 197(1): 263 až 270).
Prostaglandiny jsou alicyklické sloučeniny odvozené od základní sloučeniny, kyseliny prosta nové. Atomy uhlíku základního prostaglandinů sc počítají od karboxy levého uhlíku přes cyklopenty lový kruh k terminálu ímu uhlíku na sousedním postranním řetězci. Normálně mají sousední vedlejší řetězce orientaci trans. Přítomnost oxoskupiny na uhlíku C9 cyklopcntylovcho zbytku je charakteristická pro prostaglandiny z třídy F. zatímco PGE2 obsahuje trans nenasycenou dvojnou
5(i vazbu mezi uhlíky v polohách C|2-CN a eis dvojnou vazbu mezi uhlíky v polohách C5 C().
V následujícím textu jsou popsány různé prostaglandiny s příslušnými odkazy. Odborníkům v tomto oboru však budou známy ještě další prostaglandiny. Příklady prostaglandinů jsou uvedeny v patentech CS 4 171 331 a CS 3 927 197 (které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich textu do tohoto popisu).
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone ln Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatt\ Acids 41, 139 až 150, 1990 podávají přehled o prostaglandinech s anabolickým účinkem na kosti. Novější přehled o anabol i ckém účinku prostaglandinů na kosti viz Jee a Ma, The In Vivo
4D Anabol ic Actions of Prostaglandins in Bone (Bone 21,297 až 304).
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv agonísty/anlagonisly prostaglandinu. Pod pojmem „agonista/antagonista prostaglandinů se rozumějí sloučeniny, které se vážou k receptorům prostaglandinů (například J. W. Regan et al.. Cloning of a Novel Human •ts Prostanglandin Receptor with characteristícs of the Pharmacologieally Defined FP2 Subtype, Molecular Pharmacology. 46: 213 až 220. 1994) a napodobují účinek prostaglandinů in vivo (například stimulují tvorbu kosti a zvyšují hmotu a pevnost kostí), lakové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů, (Friksen F. F. et al.. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York. 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry ln Anirnals, Inv. Radiok, 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman F. The Evaluation of Osteoporózis: Duál Energy X-Ray Absorptioineiry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Dále jsou uvedeny různé takové sloučeniny. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že existují i další agonisty/antagonisly prostaglandinů. Jako příklady konkrétních agonistů/antagonistů prostaglandinů lze například uvést následující sloučeniny.
. ΊΟ CZ 300107 Bó
V patentu US 3 932 389 jsou popsány 2-deskarboxy--2 (tetrazol 5-yl) 11—desoxy—15- substituované—omega—pentanorprostaglandiny. které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
? V patentu US 4 018 892 jsou popsány p-bi feny lestery' 16-ary!-13,14-dihydro- PG E?, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V patentu US 4 219 483 jsou popsány 2,3,6-substituované-4-pyrony, které jsou užitečné pro tvoibu kostní tkáně.
V patentu US 4 132 847 jsou popsány 2,3.6-substituované^4-pyrony, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V patentu US 4 000 309 jsou popsány p-bi feny lestery 16-aryl-13,14-dihydro-PG17. které jsou i? užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V patentu US 3 982 016 jsou popsány p-bi feny lestery 16-aryl-13,14-dihydro- PGEo, které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V patentu US 4 621 100 jsou popsány substituované cyklopentany. které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
V patentu US 5 216 183 jsou popsány eyklopentanony. které jsou užitečné pro tvorbu kostní tkáně.
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít také fluoridu sodného. Pod pojmem „fluorid sodný se rozumí všechny jeho formy (například fluorid sodný s pomalým uvolňováním, fluorid sodný s přetrvávajícím uvolňováním). Fluorid sodný s přetrvávajícím uvolňováním je popsán v patentu US 4 904 478 (který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho textu do so tohoto popisu). Odborník v tomto oboru snadno stanoví účinnost fluoridu sodného za použití standardních biologických protokolů (viz například Eriksen E. E. ct al„ Bone Histomorphometry.
Raven Press, New York. 1994, str. 1 až 74; (irier S. J. et ak. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I.. The Evaluation ofOsteoporózis: Duál Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practiee. Martin
Dunitz Ltd.. London. 1994, str. 1 až 296).
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv parathyroidního hormonu (PTH). Pod pojmem „parathyroidní hormon“ se rozumí parathyroidní hormon, jeho fragmenty a metabolity a jejich strukturní analogy, které mohou stimulovat tvorbu kostní tkáně a zvy šovat io kostní hmotu. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají příbuzné peptidy a aktivní fragmenty a analog) peptidů příbuzných parathyroidní mu hormonu (viz WO 94/01460). Funkční účinnost těchto sloučenin odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů (víz například Eriksen E. E. et al., Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et ak, The Use of Duál Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol.. 1996,
31(1): 50 až 62; Wahner II. W. a Fogelman l„ The Evaluation ofOsteoporózis: Duál Energy XRay Absorptiometry in Clinical Practiee, Martin Dunitz Ltd.. London, 1994. str. 1 až 296). Dále jsou uvedeny a popsány různé takové sloučeniny, ačkoliv odborníkům v tomto oboru budou známy ještě jiné parathyroidní hormony. Příklady parathyroidních hormonů jsou zmíněny v dále uvedených citacích: „Human Parathyroid Peptide Treatmenl of Vcrtebral Osteoporózis, su Osteoporózis Int.. 3. (doplněk 1): 199 až 203; „PTH 1-34 Treatment ofOsteoporózis with Added Hormone Replaeement Therapy: Biochemical. Kinetie and llistologieal Responses.
Osteoporózis Int. 1: 162 až 1 70.
Jako druhé sloučeniny podle vynálezu je možno použít jakéhokoliv růstového hormonu nebo sekretagogu růstového hormonu. Pod pojmem „sekrétagog růstového hormonu se rozumí slou-31 CZ 300107 B6 ceniny, které stimulují uvolňování růstového hormonu nebo napodobují jeho účinek (například zvyšují tvorbu kostní tkáně vedoucí ke zvýšení kostní hmoty). Tuto účinnost odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkušebních postupů. Různé tyto sloučeniny jsou například popsány v následující PCT patentových publikacích: WO 95/14666. WO 95/13069, WO 94/19367, WO 94/13696 a WO 95/34.311, Odborníkům v tomto oboru však budou známy ještě jiné sekretagogv růstového hormonu.
Jako sekrelatogu růstového hormonu se zvláštní přednost dává N-[l(R)-[1.2-dihydro-l-methansui fonyl spí ro(3h’-indoi—3,4’-piperidíiij-ly ijkarbonyl j-2—(feny hneiiiy luxy )eiiiy I j—2—am i nt>—2— methy I propanam idu: Μ K.-677.
Jako jiné přednostní sekretagogy růstového hormonu je možno uvést;
2-amino-N-f2-(3a-(R)-bcnzyl-2-methyl-3-oxo-213,3a.4,6.7-hexahydropyra7oIo(4,3-c |pyrih din—5—> 1)—l—(R)—benzyloxymethyl—2—oxoethyl Jisobutyramid a jeho L-tartrátovou sůl;
2-amino-N-{ l4RH>enzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-o\o-2,3,3a,4,ó,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-ylJ-2-oxoethyl}isobutyramid;
2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3.3aA6,7-hexahydropyrazoIo|4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymethyΊ-2-oxoethylJísobutyramid; a
2-amino-N-{ 1-(2,4-d i fl uorbenzy loxy methyl )-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylniethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2.3,3a.4,6,7--hcxahy dropyrazolo[4.3-clpyridin--5-vl lethyl}--2--methyIpropion25 amid.
Některé preparativní metody pro výrobu sloučenin podle vynálezu mohou vyžadovat chránění vzdálených funkčních skupin (tj. primárních a sekundárních aminoskupin a dále karboxyskupín v prekurzorech sloučenin obecného vzorce I). Potřeba takového chránění se bude měnit v závis5i) losti na druhu vzdálené funkční skupiny a podmínkám použitých při přípravě. Potřebu takového chránění může odborník v tomto oboru snadno určit. Používání metod zaváděn í/odštěpování chráničích skupin leží v rozsahu zkušeností běžného odborníka. Obecný popis chránících skupin ajejich používání je možno nalézt v publikaci T. W, Greene. Proteetive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 199!.
Výchozí látky a reakční činidla pro výše popsané sloučeniny jsou také snadno dostupné, neboje lze snadno syntetizovat běžnými metodami organické sy ntézy známými odborníkům v tomto oboru. Tak například mnohé používané sloučeniny jsou příbuzné přírodním sloučeninám nebo se jedná o jejich deriváty. Na látky tohoto typu se upírá značný vědecký zájem a existuje po nich značná obchodní poptávka, a v důsledku toho jsou mnohé z těchto meziproduktů obchodně dostupné nebo jsou mnohé z těchto meziproduktu obchodně dostupné nebo jsou popsány v literatuře nebo jsou snadno připravitelné / jiných běžně dostupných látek metodami citovanými v literatuře. l akovými sloučeninami jsou například prostaglandiny.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku, a proto se vyskytují ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Diastereomerické směsi je možno dělit na individuální diastereomery na základe jejich fyzikálně chemických odlišností o sobě známými metodami, například chromatografíí a/nebo frakční kry stal i žací. Enantiomery je možno dělit tak. že se enantiomerieká směs převede na diastereomerickou směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeni50 nou (například alkoholem), potom se oddělí diastereomery' a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolýzou) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové izomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jejich směsi. Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě atropoizomerů (například substituované biarylv). které rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
s 5
-32CZ 300107 B6
Mnohé ze sloučenin podle vynálezu jsou kyselé a mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými kationty. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou bazické a tvoří soli s farmaceuticky vhodnými anionty. Všechny lakové soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je připravovat konvenčními metodami, l ak například je možno je připravit jednoduše tak, že se kyselé a zásadité složky smíchají, obvykle ve stech iometrickém poměru, ve vodném, ne vodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izolují buď filtrací, nebo vysrážením nerozpoušlědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací. podle toho. jak je to vhodné.
io Kromě toho, některé ze sloučenin podle vynálezu také tvoří hydráty nebo solváty. a také tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou přizpůsobeny pro léčebná použití jako činidla, která stimulují tvorbu kosti nebo zvyšují kostní hmotu u savců, zejména lidí. Jelikož tvorba kosti i? má úzkou spojitost s vývojem osteoporózy a příbuzných kostních chorob, tyto sloučeniny svým účinkem na kosti zabraňují osteoporóze nebojí zpomalují nebo potlačují.
Užitečnost sloučenin podle vynálezu jako léčiv pro léčení stavů, které se projevuji nízkou kostní hmotou (například osteoporózy) u savců, (například lidí. zejména u žen) je možno demonstrovat
2o pomocí účinnosti sloučenin podle vynálezu při konvenčních zkouškách, jako je zkouška in vivo. zkouška s vazbou k receptoru, zkouška s cyklickým AMP a zkouška hojení zlomeniny (všechny tyto zkoušky jsou popsány dále). Zkoušky in vivo (příslušně modifikované v rozsahu zkušeností odborníka v tomto oboru) se používá pro stanovení účinnosti jiných anabolických činidel, jakož i agonistů prostaglandinu podle tohoto vynálezu. Pro stanovení aktivity zejména agonistů/’ antagonistů estrogenu a také jiných antiresorpčních činidel je možno použít protokolu pro použití agonistů/antagonistů estrogenu (s příslušnými modifikacemi, které jsou v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru). Protokol o kombinační a postupné léčbě uvedený dále slouží pro demonstraci užitečnosti kombinací anabolických činidel (například sloučenin podle vynálezu) a antiresorpčních činidel (například agonistů/antagonistů estrogenu) popsaných v tomto popisu, so Tyto zkoušky představují rovněž prostředek umožňující porovnání účinnosti sloučenin podle vynálezu (nebo jiných anabolických činidel a antiresorpčních činidel uvedených v tomto popisu) navzájem a s účinností jiných známých sloučenin. Výsledky těchto srovnávacích zkoušek jsou užitečné pro určení úrovně dávkování u savců, včetně člověka, při léčení takových chorob.
Zkoušení anabolických činidel in vivo
Účinnost činidel s anabolickým účinkem na kosti při stimulaci tvorby kosti a zvyšování kostní hmoty je možno zkoušet na intaktn ích samcích nebo samicích potkana nebo na samcích nebo samicích potkana s deficiencí pohlavních hormonů (po orchidektomii nebo ovariektomii).
Pro studii je možno použít samců nebo samic potkana o různém stáří ( jako 3 měsíců). Buď intaktním. nebo kastrovaným (ovariektomizovaným nebo orchidektomizo váným) potkanům se 30 dnů subkutánními injekcemi nebo žaludeční sondou podávají agonisté prostaglandinu v různých dávkách (jako 1. 3 nebo 10 mg/kg/den). V případě kastrovaných potkanů se ošetřování zahájí i? následující den po chirurgickém výkonu (pro účely prevence ztráty kostní tkáně) nebo v době, kdy již ke ztrátě kostní tkáně došlo (pro účely jejího znovuobnovení). Všem zvířatům se během zkoušky ponechá volný přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Teklad Rodent
Diet #8064, llarlan Teklad, Madison, WI, USA) obsahující 1,46% vápníku, 0.99% fosforu a 4,96 IU/g vitaminu D2. 12 dnů a 2 dny před usmrcením se všem potkanům subkutánními
5i) injekcemi podá 10 mg/kg kalceinu. Potkani se usmrtí a provedou se následující měření:
Stanovení minerálů ve femuru
Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová tech- jj C'/ 300107 B6 nika. DX A. QDR 1000/W. Hologie lne.. Waltham. MA. USA) vybaveného softwarem „Regional
Iligh Resolution Scan (Hologie lne., Waltham, MA. USA), přičemž velikost snímaného poleje
50.8 x 19.02 mm. rozlišení 0.254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kostí (BMC) a minerální ? hustota kosti (BMD) celého femuru (WF). distální femorální metafýzy (DFM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).
Histomorfometrieká analýza tibie io Při pitvě sc vyjme pravá holenní kost, svaly se odprepárují a kost se nařeže na tři části, Proximální tibie a dřík tibie se fixují v 70% ethanolu, dehydrují ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methy Imethakry látu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA).
i? Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reiehert Jung Polycut S nařežou na tloušťku 4 a 10 pm. Řezy o tloušťce 4 pm se obarví modifikovaným Massonovym barvivém Iriehrome. zatímco 10pm řezy se ponechají ncobarvcné. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4pm a jednoho lOpm řezu od každého potkana.
2o Za použití mikrotomu Reiehert Jung Polycut S se připraví příčné řezy dříku tibie o tloušťce 10 pm. íěehto řezů se použije pro hislomorfomelrickou analýzu kortikální kosti.
Histomorfometrie spongiosní kosti
Pro statická a dynamická histomorfometrieká měření sekundární spon g i osy proximální metafýzy tibie mezi 1.2 a 3,6 mm distálně kjunkci růstové chrupavky a epifyzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biometries, lne., Nashville, TN, USA). Prvních 1,2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4pm řezů.
so zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije 1 Opm řezů.
Měření a výpočty objemu a struktury' trámčiny kosti:
1. Celková plocha metafýzy ( I V. mm2); plocha metafýzy mezi 1.2 a 3.6 mm distálně kjunkci růstové chrupavky a epifýzy.
2. Plocha trámčité kosti (BV, mm’): celková plocha trámčiny v TV.
3. Obvod trámčité kosti (BS. mm); délka celkového obvodu trámčité kosti.
4. Objem trámčité kosti (BV/TV. %): BV/TV x 100.
5. Trabekulární kostní číslo (TBN. #/mm): 1,199/2xBS/TV.
6. Tloušťka trámčité kosti (TBT, pm); (2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekulární kostní separace (TBS, pm): (2000x 1,199)x(TV-BV).
Měření a výpočty týkající se resorpce kosti
1. Počet osteoklastů (OCN, ti): celkový počet osteoklaslů v celé oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastů (OCP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasly.
.3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm): OCN/BS,
4. Procenta obvodu osteoklastů (%()CP, %): OCP/BSxlOO.
Měření a výpočty týkající se tvorby kostní tkáně a obratu kosti
1. Obvod jednou značený kalceinem (STS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti sjednotí kaleeinovou značkou.
- 34 CZ 300(07 B6
2. Obvod dvakrát značený kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti sc dvěma kalceinovými značkami.
3. Vzdálenost mezi značkami (ILW. μηι): průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.
4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS. %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00.
5. Rychlost minerální apozice (MAR. μιη/den): ILW/značkový interval.
6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (Bl R/BS, pm“/den/pm): (SLS/2+DLS)xMAR/BS,
7. Rychlost obratu kosti (BTR. %/rok): (SLS/2+DLS)xMAR/BVxl 00.
to Histomorfometrie kortikální kosti
Pro statická a dynamická histomorfomctrická měření kortiální tkáně dříku tibie se použije histomorfometr ického systému Bioquant OS/2 (R&M biometrics, lne.. Nashville, TN. USA). Vypočítá se celková plocha tkáně, plocha medu lární dutiny, obvod perioslu, obvod endokortexu, jednou t? značený obvod, dvakrát značený obvod a vzdálenost mezi značkami jak na povrchu okostice, tak na endokortexu a dále plocha kortexu kosti (celková plocha tkáně - plocha medu lárn i dutiny), procentický podíl plochy kortexu kosti (plocha kortexu/celková plocha tkáně x 100). procentický podíl medu lární dutiny (plocha medulární dutiny/celková plocha tkáně x 100), procentický značený obvod periostu a endokortexu ((jednou značený obvod/2 + dvakrát značený obvod)/cclkovy obvod x 1001. rychlost minerální apozice (vzdálenost mezí značkami/intervaly) a rychlost tvorby kosti (rychlost minerální apozice x ((jednou značený obvod/2 + dvakrát značený obvod)/celkový obvod).
Statistické metody
Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts, lne.. Barkeíey. CA, USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD.
íd Stanovení zvýšení cAMP u buněčné linie 293-S stabilně nadexprimující rekombinantní lidské receptory EP2 a EP4 eDNA představující úplné otevřené čtecí rámce lidských receptorů EP2 a EP4 se získá pomocí reversní PCR (RT-PCR) za použití oligonukleotidových primerů založených na publikovaných sekvencích (Regan, J. W., Bailey. T. J.. Pepperl. D. Pierce. K. L.. Bogardus, A. M., Donello. J. E.. Fairbaim, C. E., Kedzie. K. M.. Woodward. D. F. a Gil. D. W.. 1994. Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacological ly Defined EP? Subtype.. Mol. Pharmacology 46: 213 až 220; Bastien. E., Subtvpc,, Mol. Pharmacology 46: 213 až 220; Bastien. L„ Sawyer. N.. Grygorezyk, R.. Metters, K. a Adam, M., 1994, Cloning,
Punctional Expression and Charactcrization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem.. sv. 269. 16: 11873 až 11877) a RNA z primárních buněk lidských ledvin (EP2) nebo primárních buněk lidských plic (F.P4), jako templátu. eDNA se klonují do mnohočetného któnovacího místa pcDNA3 (Invitrogen) a použijí pro transfckci buněk ledvin lidského embrya 293-S pomocí koprecipilace za použití fosforečnanu vápenatého. G418 -resistentní •i? kolonie se nechají růst a zkoušejí na specifickou vazbu [3-H]PGE2. Transfektanty, které vykazují vysoké hladiny specifické vazby [3-IIJPEG2. se dále charakterizují analýzou „scatchard. čímž se stanoví Bmax a Kds pro PGE2. Linie zvolené pro zkoušení sloučenin mají přibližně 338 400 receptorů na buňku a Kd = 12nM pro PGE2 (EP2) a přibližně 256 400 receptorů na buňku a Kd = 2,9nM pro PGE2 (EP4). Konstitutivní exprese obou receptorů v rodičovských buňkách 293-S je zanedbatelná. Buňky se udržují v RPMI doplněném fetálním hovězím sérem (konečná koncentrace 10 %) a G418 (konečná koncentrace 700 pg/ml).
cAMP odpověď v liniích 293 S/EP2 a 293-S/EP4 se stanoví tak. že se buňky intenzivním klepáním oddělí od kultivačních nádob do 1 ml PBS bez vápenatých a horečnatých iontů a přidá se RPMI bez séra do konečné koncentrace i x buněk/ml a 3 isobutyl 1 -niethvlxanthin (1BMX) do konečné koncentrace ImM. Jeden mililitr buněčné suspenze se ihned navzorkuje do individuální 2ml mikrocentrifugy se šroubovým uzávěrem a inkubuje bez uzavření 10 minut při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého o relativní vlhkosti 95 %. Sloučeniny, které se mají zkoušet, se k buňkám přidají ve zředění 1 : 100. takže konečná koncentrace v DMSO nebo ethanolu je 1 %. Ihned po přídavku sloučenin se zkumavky uzavřou, jejich obsah se promísí dvojím převrácením a mku u uj e 12 minut při 37 ° C, V zo r ky se pote lysuji lOmni u to vo u i i i k u u ac ί ρ r i 10 0 °C. V zo rk v se poté lysuji lOminutovou inkubací při 100 °C a bezprostředně poté 5 minut chladí na ledu. Buněčné fragmenty se peletizují 5minutovou centrifugaeí při 1000 x g a vyčcřcnc lysáty se převedou do nových zkumavek. Koncentrace cAMP se stanoví za použití obchodně dostupného kitu pro radioimunologické stanovení cAMP (NEK-033. NLN/DuPont) po zředění vyčeřených lysátů 1 : 10 pufrem pro RIA cAMP. Obvykle se buňky ošetří zkoušenou sloučeninou v 6 až 8 koncentracích stoupajících logaritmicky. Hodnoty ECNt se vypočítají na kapesní kalkulačce Hewlett Packard 32S11 za použití lineární regresní analýzy lineární části křivky závislosti odpovědi na dávce.
Zkouška vazby k reeeplorům prostaglandinu E2
Příprava membrán
Všechny operace se provádějí při 4 °C. Transfekované buňky exprimující receptory prostaglandinu L2 typu I (EP 1). typu 2 (F.P2), typu 3 (EP3) nebo typu 4 (LP4) se sklidí a suspendují v kon25 centraci 2 miliony buněk/ml v pufru A [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lOmM chlorid hořečnatý, ImM EDTA, ImM peptid Pefabloc (Sigma. St. Louis. MO, USA). 10μΜ peptid Phosporamidon (Sigma. St. Louis, MO, USA), ΙμΜ peptid Pepstatin A (Sigma, Sl. Louis. MO. USA), 10μΜ peptid Llastatinal (Sigma, St. Louis. MO, USA), ΙΟΟμΜ peptid Antipain (Sigma, St. Louis, MO, USA] a lysuji pomocí ultrazvuku za použití sonikátoru Branson (model #250, Branson Ultra3(i sonics Corporation. Danbury, CT. USA) ve dvou patnáct i seku ndo vých impulzech. Nelyžované buňky a fragmenty se odstraní desetiminutovou centrifugaeí při 100 x g. Membrány se poté sklidí 30minutovou centrifugaeí při 45 000 x g. Pelet izované membrány se resuspendují na koncentraci 3 až 10 mg proteinu/ml, přičemž koncentrace proteinu se stanoví Brad lordovou metodou [Bradford. M.. Anal. Biochem., 72. 248 (1976)]. Resuspendovanc membrány se až do použití skladují zmrazené při -80 °C.
Vazebná zkouška /in razené membrány připravené výše popsaným způsobem se rozmrazí a zředí pufrem A na koncentraci proteinu 1 mg/ml. Jeden objemový díl membránového přípravku se spojí s 0,05 objemového dílu zkoušené sloučeniny nebo pufru a jedním objemovým dílem 3nM 311-prostaglandinu L2 (#TRK 341. Amersham. Arlíngton Heights, IL. USA) v pufru Λ. Výsledná směs (o celkovém objemu 205 μΙ) se inkubuje I hodinu při 25 °C. Membrány se poté oddělí filtrací přes filtr ze skleněných vláken typu GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD. USA) za použití
4> sklízeče Tomtcc (Model Mach 11/96, Tomtec. Orange, CT. USA). Membrány s navázaným 3Hprostaglandinem L2 jsou zachyceny filtrem, pufr a nenavázaný 3H-prostaglandin E2 projdou filtrem do odpadu. Každý vzorek se promyje 3x3 ml pufru [50mM Tris—IΚΊ (pH 7,4), lOmM chlorid hořečnatý. ImM EDTA]. f iltry se poté vysuší zahříváním v mikrovlnné troubě. Za účelem stanovení množství 311-prostaglandinu navázaného k membránám se vysušené filtry umístí do plastových sáčků se scintilační kapalinou a spočítají za použití čítače LKB 1205
Betaplate (Wallac, Gaithersburg, MD, USA). Z koncentrace zkoušené sloučeniny potřebné pro
50% vytěsnění specificky vázaného 311-prostaglandinu L2 se stanoví hodnoty 1C5U.
- 36 Cl 300107 B6
Zkouška účinnosti na hojení zlomenin
Zkouška účinnosti na hojení zlomenin po sy sten nckéni podáván i
Vvvolání zlomeniny
2()
Potkani Sprague Dawley o stáří 3 měsíců sc ancstetizují ketaminem. Proximální částí pravé ti bie nebo femuru se vede lem anteromediální řez. Následující popis se tyká chirurgického postupu na tibu. Provede se rez ke kosti a 4 mm proximalně k d istaln i poloze í ibíalrn drsná tmy a 2 mm od středové čáry k přednímu válu se vyvrtá Itnm otvor, Nitrodřeňové hřebová ní se provede za použití 0.8mm trubičky z nerezové oceli (maximální zátěž 36.3 N. maximální tuhost 61.8 N/mm. pří zkoušce za stejných podmínek jako kosti). Neprovádí se žádné rozšiřováni modulárního kanálu. 2 mm nad tibiofibulární junkcí se způsobí standardizovaná uzavřená zlomenina tříbodovým ohnutím za použití speciálně zkonstruovaných nastavitelných kleští s tupými čelistmi. Za účelem minimalizace poškození měkkých tkání, se pracuje opatrně, aby nedošlo k dislokaci zlomeniny. Kůže se uzavře šitím nylonovým monofilarnentem. Operace se provádí za sterilních podmínek. Bezprostředně po hře hov ání se fraktury zrentgenují. Zvířata se zlomeninami mimo danou oblast diafýzy nebo s dislokovanými hřeby se vyloučí. Za účelem zkoušení hojení zlomenin se zbývající zvířata náhodně rozdělí do dále popsaných skupin, přičemž každá podskupina má 10 až 12 zvířat. První skupině se denně žaludeční sondou podává vehikulum (směs vody a 100% ethanolu v poměru 95 : 5. 1 ml/potkan), zatímco zbývajícím se denně žaludeční sondou podává zkoušená sloučenina v denní dávce 0.01 ažlOO mg/kg (1 ml/potkan), podobu 10, 20, 40 a 80 dní.
10.. 20.. 40. a 80. den se 10 až 12 potkanů z každé skupiny anestetizuje ketaminem a usmrtí 25 exsangvinací. Obě tibiofibulární kosti se vyříznou a zbaví všech měkkých tkání. Kosti 5 až potkanů z každé skupiny se pro účely h i sto logické analýzy uchovávají v 70% ethanolu a kosti dalších 5 až 6 potkanů z každé skupiny se pro účely radiografle a biomcchanickcho zkoušení uchovávají v pufrovaném Ringerově roztoku (*4 °C, pil 7,4).
so Histologická analýza
Způsoby histologické analýzy zlomenin kostí byly publikovány v Mosekilde a Bak (The Effeets of Growth 1 iormone on Eracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tyto postupy lze stručně popsat takto; Zlomená kost se odřízne ve vzdálenosti 8 mm na obě strany od linie lomu a ncdckalc i linovaná uloží do methyl meta kry látu. Za použití mikrotomu Reichert-Jung Polycut se připraví čelní řezy o tloušťce 8 μηι. Pro vizualizaci buněčné a tkáňové odpovědi na hojení zlomeniny s ošetřením a bez ošetření se použije středních čelních řezů (jak kostí holení, tak kosti lýtkové) barvených Masson-Tr i chromé. Řezů barvených červení sirius se použije pro demonstraci strukturálních charakteristik sval ku a pro rozlišení mezi vláknitou kostí a lamelami kostí v místě fraktury . Provedou se následující měření; (1) rozestup zlomeniny - měří se jako nejkratší vzdálenost tnezi konci kortikální kosti ve zlomenině, (2) délka svalku a průměr sval ku, (3) celkový objem oblasti svalku v kosti, (4) kostní tkáň na oblast tkáně uvnitř oblasti svalku, (5) vláknitá tkáň ve svalku, (6) chrupavčitá oblast ve svalku.
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy jsou popsány v Bak a Andreassen (The Effeets of Aging on Fraeture Healing in Rats. Caleif, Tissue Int, 45: 292 až 297. 1989). Tento postup jc stručně možno popsat takto: Před biomechanickou zkouškou se pořídí radiografieké snímky všech so zlomenin. Mechanické vlastnosti hojících se fraktur se analyzují destruktivním postupem ohýbání ve třech nebo čtyřech bodech. Stanoví se maximální zátěž, tuhost, energie při maximální zátěži.
ohyb při maximální zátěži a maximální napětí.
-37C’Z 30UIU7 B6
Zkouška účinnosti na hojení zlomenin po místním podávání Vyvolání zlomeniny
Pro zkoušku se použije samic nebo samců psa bcagle o stáří asi 2 roky. Příčná zlomenina vřetenní kosti se vyvolá pomalým zvyšujícím se zatěžováním při tříbodovém ohýbání, jak je to popsáno v Lenehan et al. (Lenehan, T. M., Balligand. M.. Nunamakcr. D. M„ Wood. Γ. L.. Eftěcts of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop. Res. 3, 49 až 507. 1985). Zlomenina sc protáhne drátem, aby sc zajistilo úplné anatomické přerušení kosti. Následná místní dodávka io agonistu prostaglandinu na místo fraktury se provádí pomalým uvolňováním sloučeniny z pelet s pomalým uvolňováním nebo za použití Alzetovy minipumpy po dobu 10. 15 nebo 20 týdnů. Histologická analýza
Způsoby histologické analýzy' zlomenin kostí byly publikovány v Peter et al. (Peter, C. P., Cook, W'. O., Nunamaker. D. M,, Pravost, Μ. T„ Seedor. J. G.. Rodan. G. A.. Effects of alendronate on fracture hcaling and bone rciriodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14, 74 až 70, 1996) a Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Dcscription. Bone. 14: 19 až 27, 1993). Tyto postupy lze stručné popsat takto:
Zlomená kost se odřízne vc vzdálenosti 3 cm na obě strany od linie lomu a nedekalcifinovaná uloží do methylinetakrylatu. Za použití mikrotomu Rcichert-Jung Polycut se připraví čelní řezy o tloušťce 8 μηι. Pro vizualizaci buněčné a tkáňové odpovědi na hojení zlomeniny s ošetřením a bez ošetření se použije středních čelních řezů Jak kosti holení, tak kosti lýtkové) barvených Masson Trichrome. Řezů barvených červení sirius se použije pro demonstraci strukturálních charakteristik sval ku a pro rozlišení mezi vlákninou kostí a lamelami kostí v místě fraktury. Provedou se následující měření: (1) rozestup zlomeniny - měří se jako nejkratší vzdálenost mezi konci kortikáiní kosti vc zlomenině, (2) délka svalku a průměr svalku. (3) celkový objem oblasti svalku v kosti, (4) kostní tkáň na oblast tkáně uvnitř oblasti svalku, (5) vláknitá tkán ve svalku, (6) chrupavčitá oblast ve svalku.
Biom echa nicka analýza
Biomechanické analytické postupy jsou popsány v Bak a Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats, Calcif. Tissuc Int. 45: 292 až 297, 1989). I ento postup je stručně možno popsat takto: Před bíomeehanickou zkouškou sc pořídí radiografieké snímky všech zlomenin. Mechanické vlastnosti hojících se fraktur se analyzují destruktivním postupem ohýbání ve třech nebo čtyřech bodech. Stanoví sc maximální zátěž, tuhost, energie při maximální zátěži, ohyb při maximální zátěži a maximální napětí.
4o Protokol o zkoušení agonistů/antagonistú estrogenu
Agonislé/antagonisté estrogenu představují třídu sloučenin, které inhibují obrat (turnover) kostí a zabraňují ztrátě kostní tkáně indukované nedostatkem estrogenu. Jako modelu postmenopau sál ního úbytku kostní tkáně sc často používá modelu s ovariektomizovanými potkany. Za ís použití tohoto modelu je možno zkoušet schopnost agonísty/antagonisty estrogenu zabraňovat úbytku kostní tkáně a inhibovat resorpci kosti.
Pro studii se použije samic potkana Sprague Davvley (Charles Rivcr, Wilmington. MA. USA) o různém stáří (například 5 měsíců). Potkani se během období zkoušky chovají jednotlivé v klecích 20 x 32 x 20 cm. Všem zvířatům se ponechá volný přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Agway ProLab 3000, Agway County Food. lne.. Syracuse. NY, USA) obsahující 0.97 % vápníku, 0,85 % fosforu a 1,05 RJ/g vitaminu D,.
Skupina potkanů (8 až, 10) se podrobí fiktivní operaci a ošetřuje perorální m podáváním vehikula (10% ethanolu a 90% solného roztoku, 1 ml/den), zatímco zbývající potkani se oboustranně
-38CZ 300107 B6 ovaricktomizují (OVX) a po určitou dobu (jako 4 týdnů) se jim podává buď vehikulum (perorálně), i 7p-estradiol (Sigma, E--8876, E?, 30 pg/kg, denně subkutánními injekcemi) nebo antagonisté/agonisté esírogenu (jako droloxifen v dávkách 5. 10 nebo 20 mg/kg. denně, perorálně). Za účelem sledování dynamických změn v kostní tkáni se 12 dnů a 2 dny před usmrcením všem potkanům subkutánními injekcemi podá 10 mg/kg kalceinu (fluorehromový kostní markér). Po 4 týdnech ošetřování se provede pitva. Na závěr zkoušky se provedou tato měření:
Přírůstek tělesné hmotnosti: tělesná hmotnost při obdukci minus tělesná hmotnost při chirurgickém výkuuu.
Hmotnost a histologie dělohy: Během pitvy se každému potkanu vyjme děloha, která se ihned zváží. Poté se dělohy podrobí histologickým měřením, jako je měření plochy průřezu tkáně, tloušťky stromatu a luminální tloušťky epithelu.
Celkový obsah cholesterolu v séru: Krev získaná srdeční punkcí se nechá vysrážet při 4 °C a poté centriťuguje 10 minut při 2000 x g. Vzorky séra se analyzují na celkový sérový cholesterol za použití kalorimetrické vysoce výkonné zkoušky na cholesterol (Boehringer Mannheim Biochemicais. Indianapolis, IN. USA).
?o Stanovení minerálů ve femuru
Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý feinur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika. DXA, QDR 1000/W. Hologic lne., Waltham, MA, USA) vybaveného softwarem „Regional High Resolution Scan” (Hologic lne., Waltham, MA, USA), přičemž velikost snímaného pole je 50.8 x 19,02 mm, rozlišení 0,254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7,25 mm/s. Analyzují se skanové obrazce femuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WE), d i stál ní femorální metafýzy (DEM), dříku femuru (FS) a proximálního femuru (PF).
W
Ilistomorfometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie
Při pitvě se vyjme pravá holenní kost, svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie se fixuje v 70% ethanolu, dehydruje ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methy Imethakry látu (Eastman Organ ic Chemicals, Roch ester. NY. USA). Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polycut S nařežou na tloušťku 4 a 10 μιη. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μηι řezu a jednoho 10μηι řezu od každého potkana. Řezy o tloušťce 4 μιη se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Trichrome. zatímco ΙΟμιη řezy se ponechají neo barvené.
Pro statická a dynamická histomorlbmetrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1,2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrického systému Bioquant OS/2 (R&M biomctrics. lne., Nashville, TN, USA). Prvních
1.2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spon45 giosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktury kosti a resorpce kosti se použije 4μηι řezů. zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμηι řezů.
I. Měření a výpočty objemu tráme iny kosti a struktury:
1. Celková plocha metafýzy ( I V. mm'): plocha metafýzy mezi 1.2 a 3,6 mm distálně k junkci růstové chrupavky a epifýzy.
2. Plocha trámčité kosti (BV, mm2): celková plocha tráme iny v TV.
3. Obvod trámčité kosti (BS, mm): délka celkového obvodu trámčité kosti.
4. Objem trámčité kosti (BV/l V, %): BV/TV x 100.
-39CZ 300107 Bó
5. Trabekulární kostní číslo (TBN. #/mm); Ul99/2xBS/TV.
6. Tloušťka trámčité kosti (ΤΒΤ, μπι): (2000/l,199)x(BV/BS).
7. Trabekulární kostní separace (TBS. μπι): (2000x1.199)\(TV-BV).
II. Měření a výpočty týkající se resorpcc kosti
1. Počet osteoklastů (OCN. #): celkový počet ostcoklastů v celé oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastů (OCP, mm): délka obvodu tráme iny pokryté osteoklasty.
3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm. #/mm): OCN/BS.
4. Procentický obvod osteoklastů (%OCP, %): OCP/BSx 100.
III. Měření a výpočty týkající se tvorby kostní tkáně a obratu kosti
1. Obvod jednou značený kalceinem (SLS. mm): celková délka obvodu trámčité kosti sjednotí kaleeinovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti se dvěma kalceinovými značkami.
3. Vzdálenost mezi značkami (1LW, μηι): průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.
4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00.
5. Rychlost minerální apozice (MAR. μιη/den): ILW/značkový interval.
6. Rychlost tvorby kosli/povrch ref. (BFR/BS. pnr/den/pm): (SLS/2+OLS)xMAR/BS.
7. Rychlost obratu kosti (BTR, %/rok): (SLS/2+DLS)xMAR/BVxl 00.
Statistické metody
Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatVicw 4.0 (Abaeus Concepts. lne., Berkeley. CA, USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Fisherovy PLSD.
Protokol o kombinační a postupné léčbě
Následující protokoly samozřejmě odborníci v tomto oboru mohou obměňoval. Tak je pri studii například možno použít íntaktních samců nebo samic potkana, potkaních samců nebo samic sdefieieneí pohlavních hormonů (orchidektomizovaných nebo ovariektomizovaných). Kromě toho je pro zkoušky možno použít samců nebo samci potkana o různém stáří (jako asi 12 měsíců). Potkani mohou být buď intaktní, nebo kastrovaní (ovaricktomií nebo orebidektomii). přičemž se jim podávají anabolická činidla, jako sloučeniny podle vynálezu v různých dávkách (jako I, 3 nebo ó mg/kg/den) po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce), načež se jim podává antiresorpční činidlo, jako droloxifen, v různých dávkách (jako 1,5, 10 mg/kg/den) po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce). Alternativně se potkani mohou podrobit kombinačnímu ošetření anabolickým činidlem a antiresorpčním činidlem v různých dávkách po určitou dobu (jako 2 týdny až 2 měsíce). V případě kastrovaných potkanů může ošetření začít následující den po chirurgickém výkonu (pro účely zabránění ztrátě kostní tkáně) nebo v době. kdy již došlo ke ztrátě kostní tkáně (pro účely jejího znovuobnovení).
Potkani se usmrtí pod anestézí ketaminem. Na závěr zkoušky se provedou následující měření:
Stanovení minerálů ve ternu ru
Při pitvě se každému potkanu vyjme pravý femur a podrobí skanování za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální fotonová rentgenová technika, DXA, QDR 1000/W. Hologic lne., Wallliam, MA, USA) vybaveného softwarem
-40CZ 300107 B6 „Regional High Resolution Scan“ (Hologic lne.. Waltham. MA. USA), přičemž velikost snímaného poleje 50.8 x 19.02 mm. rozlišení 0.254x 0,127 mm a rychlost snímaní 7.25 mm/s.
Analyzují se skanové obrazec fcmuru a stanoví se kostní plocha, minerální obsah kosti (RMC) a minerální hustota kosti (BMD) celého femuru (WF). distální femorální metafýzy (DFM). dříku femuru (ES) a proximálního fcmuru (PF).
Stanovení minerálů v bederní páteři
Za použití zařízení pro rentgenovou absorpciometrii při dvou energetických úrovních (duální io fotonová rentgenová technika. DXA, QDR 1000/W. Hologic lne., Waltham. MA. USA) vybaveného softwarem „Regional High Resolution Scan (Hologic lne., Waltham. MA. USA) se u anestetizovaných potkanů stanoví kostní plocha, minerální obsah kosti (BMC) a minerální hustota kosti (BMD) celé bederní páteře a každého ze šesti lumbálních obratlů (LVI až LVó),
Potkani sc anestetizují intraperitoneální injekcí I ml/kg směsi ketaminu a rompunu v poměru
4:3 a poté umístí na desku pro potkany. Velikost snímaného poleje 60 x 19 mm, rozlišení
0.254 x 0,127 mm a rychlost snímání 7.25 mm/s. Získané skanové obrazce celé bederní páteře se analyzují. Stanoví sc kostní plocha (BA) a minerální obsah kosti (BMC). Vypočítá se minerální hustota kosti (BMC děleno BA) pro celou bederní páteř a pro každý ze šesti lumbálních obratlů (LVI až LVÓ).
llistomoríometrická analýza spongiosy proximální metafýzy tibie
Při pitvě se vyjme pravá holenní kost. svaly se odpreparují a kost se nařeže na tři části. Proximální tibie se fixuje v 70% ethanolu, dehydruje ethanolem o odstupňované koncentraci, v acetonu zbaví tuku a poté uloží do methy Imethakrylálu (Eastman Organic Chemicals, Rochestcr, NY, USA). Přední části proximální metafýzy tibie se za použití zařízení pro mikrotomy Reichert-Jung Polvcut S nařežou na tloušťku 4 a 10 μηι. Pro histomorfometrii spongiosní kosti se použije jednoho 4μηι řezu a jednoho ΙΟμιη řezu od každého potkana. Řezy o tloušťce 4 μηι se obarví modifikovaným Massonovým barvivém Triehrotne, zatímco ΙΟμηι w řezy se ponechají ncobarvené.
Pro statická a dynamická llistomoríometrická měření sekundární spongiosy proximální metafýzy tibie mezi 1.2 a 3,6 mm distálnc k junkei růstové chrupavky a epifýzy se použije histomorfometrickčho systému Bioquant OS/2 (R&M bíometries, lne., Nashville. TN, USA). Prvních
1.2 mm metafýzové oblasti tibie je třeba vynechat, aby se měření omezilo na sekundární spongiosu. Pro stanovení ukazatelů objemu kosti, struktur)' kosti a resorpce kosti se použije 4μιη řezů, zatímco pro stanovení ukazatelů tvorby kostní tkáně a obratu kosti se použije ΙΟμηι řezů.
1. Měření a výpočty objemu trámčiny kosti a struktury;
to 1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2); plocha metafýzy mezi 1.2 a 3.6 mm distálně k junkei růstové chrupavky a epifýzy.
2. Plocha trámčité kosti (BV, mm2); celková plocha trámčiny v TV.
3. Obvod trámčité kosti (BS, mm): délka celkového obvodu trámčité kosti.
4. Objem trámčité kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekulámí kostní číslo (TBN. #/mm): 1.199/2xBS/TV.
6. l ioušťka trámčité kosti (TBT. μηι): (2000/1.!99)x(BV/BS).
7. Trabekulámí kostní separace (TBS. μιη): (2000x1,199)x( I V BV).
H. Měření a výpočty týkající sc resorpce kosti
I. Počet osteoklastů (OCN. #): celkový počet osteoklastú v celé oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastů (OCP, mm): délka obvodu trámčiny pokryté osteoklasty.
3. Počet osteoklastů na milimetr (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
-41 CZ 300107 B6
4. Procenta obvodu ostcoklastů (%OCP, %): OCP/BSxlOO.
ííí. Měření a výpočty tykající sc tvorby kostní tkáně a obratu kost!
1. Obvod jednou značený kalceinem (SLS. mm): celková délka obvodu trámčité kosti s jednou kalceinovou značkou.
2. Obvod dvakrát značeny kalceinem (DLS, mm): celková délka obvodu trámčité kosti se dvěma kalceinovými značkami.
3. Vzdálenost mc/i značkami (lí,W, Lim): průměrná vzdálenost mezi dvěma kalceinovými značkami.
in 4. Procento mineralizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSx 100.
5. Rychlost minerální apozice (MAR, μηι/den): ILW/značkový interval.
6. Rychlost tvorby kosti/povrch ref. (BPR/BS, gmVden/pm): (SLS/2+DLS)xMAR/BS.
7. Rychlost obratu kosti (B l R, %/rok): (SLS/2+DLS)xMAR/BVxlOO.
Statistické metody
Statistické údaje se vypočtou za použití balíčku StatView 4.0 (Abacus Concepts. lne.. Berkeley, CA. USA). Pro porovnání rozdílů mezi skupinami je možno použít analýzy variance (ANOVA) a poté Lisherovy PLSD.
Použití agonistů receptoru prostaglandinu při regeneraci ledvin
Úloha agonistů prostaglandinu při regeneraci ledvin se zkoumá pomocí schopnosti PGE2 nebo agonisty prostaglandinu indukovat expresi kostního morfogcnetického proteinu 7 (BMP-7) v buňkách divokého typu 293 S a buňkách 293 S transfekovány ch receptorem EP2.
Postupy:
Buňky 293S a LP2 293S se pěstují v Dulbeeeem modifikovaném Eaglově médiu (DMEM. so Gibco, BRL. Gaithersburg. MD. USA). Jeden den před ošetřením PGL2 nebo agonístou prostaglandinu se buňky navzorkují při hustotě 1,5 x 106 buněk/lOem miska. Následující den se buněčné monovrstvy omyjí jednou OptiMEM (Gibco, BRL) a do každé misky' se poté přidá ml OptíMEM za přítomnosti nebo za nepřítomnosti vehikula (DMSO), PGE2 (10 6M) nebo agonisty prostagladinu (10 f’M). Buňky se sklidí a v dobu 8, 16 a 24 hodin se extrahuje RNA. t5 Celkový analýza severním přenosem (20 mg/proužek) se provádí zkoušením blotů ' P-značenýni
BMP-7. jako sondou. Bloty se normalizují pro vnášení RNA hybridizací s ~P-značenou 18s ribosomální RNA sondou. Bylo zjištěno, žc jak PGE2, tak i agonista prostaglandinu v přímo úměrně k času indukují expresi BMP-7 v buňkách EP?293S. nikoliv však v rodičovské buněčné linii. S ohledem na to, že role BMP-7 při regeneraci ledvin a schopnost agonisty prostaglandinu
4u indukovat expresi BMP-7 v buňkách ledvin 293S specificky vzhledem k času a receptoru je známa, zdá se, že agonista prostaglandinu se podílí na regeneraci ledvin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem pro systemiekou a/nebo místní dodávku sloučeniny podle vy nálezu (například na místo zlomeniny kosti, osleotomie nebo na místo chirurgického ortopedického výkonu). Jako tyto způsoby je možno uvést orální podávání, parenterální podávání, intraduodenální podávání atd. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají orálně, Parenterálního podávání (intravenózního, intramuskulárního. subkulánního nebo intramedulárního) je však možno využít například v případech, kdy je orální podávání nevhodné vzhledem ke zvolenému cíli nebo kdy je pacient neschopen pozřít léčivo.
Sloučenin se používá pro léčení a zlepšování hojení zlomenin kostí a osteotomií tak. že se místně (například na místa zlomenin kostí nebo osteotomií) podávají sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo kompozice na jejich bázi. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají na místo
-42C7. 300107 B6 zlomeniny nebo osteotomie například injekcí sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například olejovém rozpouštědle, jako arašídovém oleji) k růstové chrupavce nebo. v případě otevřeného chirurgického zákroku, sc taková sloučenina ve vhodném nosiči, jako jsou kostní vosk.
demineralizovaný kostní prášek, polvmerní kostní cementy, kostní těsniva atd. aplikuje na místo zákroku. Alternativně je lokální aplikaci možno provádět tak. žc sc roztok nebo disperze sloučeniny ve vhodném nosiči nanese na povrch nebo se začlení do tuhých nebo polotubých implantátů, jakých se obvykle používá v ortopedické chirurgii, jako je dakronová síťka. Gore-text“, pěnový gel a kiel kost, nebo protéz.
io Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat lokálně na místo zlomeniny nebo osteotomie ve vhodném nosiči v kombinaci s alespoň jedním anabolickým činidlem nebo kostním autiresorpčním činidlem popsaným výše.
Dvě různé sloučeniny podle vynálezu mohou být spolu podá vány simultánně nebo následně i? v jakémkoliv pořadí nebo může být podávána jediná farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I popsanou výše a druhou sloučeninu uvedenou výše ve farmaceuticky vhodném nosiči.
Tak například kostní anabolické činidlo je možno používat samotné nebo v kombinaci santi2i) resorpčním činidlem po dobu jednoho týdne až tří let, po níž následuje doba tří měsíců až tří leť po kterou se podává samotné antiresorpční činidlo a celý cyklus léčby je možno opakovat. Alternativně je například možno kostní anabolické činidlo použít samotné nebo v kombinaci s antiresorpčním činidlem po dobu tří měsíců až tří let a poté se po zbytek pacientova života podává samotné antiresorpční činidlo. Tak například při jednom přednostním režimu podávání může být
2? výše popsaná sloučenina obecného vzorce I podávána jednou za den a výše uvedená druhá sloučenina (například agonista/antagonista estrogenu) může být podávána denně vc formě jedné nebo několika dávek. Alternativně při jiném přednostním režimu podávání je možno podávat dvě sloučeniny následně po sobě, přičemž výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I lze podávat jednou za den po dobu dostatečnou pro zvýšení kostní hmoty na úroveň, která je nad prahem kostní fraktury' (Health Organization Study „Assessmcnt of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporózis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Tcchnical Series 843“), načež následuje denní podávání výše uvedené první sloučeniny (například agonisty/antagonisty estrogenu) ve formě jedné nebo většího počtu dávek.
V přednostním provedení se výše uvedená první sloučenina podává jednou denně ve formě pro rychlou dodávku, například ve formě pro orální dodávku (přednostně je třeba se vyhnout například dávkovacím formám s přetrvávajícím uvolňováním).
Množství a doba podávání sloučenin bude v každém případě samozřejmě záviset na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a rozhodnuti předepisujícího lékaře. Vzhledem k odlišnostem mezi jednotlivými pacienty je nutno dáte uvedené dávkování chápat pouze jako vodítko a ošetřující lékař může dávky léčiva nastavit tak, aby se dosáhlo účinku (například zvýšení kostní hmoty), kterou považuje za vhodnou pro konkrétního pacienta. Při posuzování stupně požadovaného účinku musí ošetřující lékař zvážit různé faktory, jako výchozí hladinu kostní hmoty, věk pacienta, předchozí chorobu, jakož i přítomnost jiných chorob (například kardiovaskulárních).
Obvykle se používá takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné pro zvýšení kostní hmoty nad práh zlomeniny kosti (podrobněji viz World Health Organization Study citovaná výše).
Obecně platí, že účinná dávka anabolického činidla popsaného výše leží v rozmezí od 0.001 do 100, přednostně od 0.01 do 50 mg/kg/den.
V následujících odstavcích jsou uvedena přednostní rozmezí dávek pro různá antiresorpční činidla.
-43 Množství antiresorpčního činidla, kterého se má použít, se stanoví na základě jeho účinnosti jako činidla inhibujícího ztiátu kostní hmoty. Tato účinnost se stanoví prostřednictvím farmakokinetiky jednotlivých sloučenin a jejich minimální a maximální účinné dávky při inhibici ztráty kostní hmoty podle výše popsaného protokolu (protokol o zkoušení agonistů/antagonistů estrogenu).
Účinná denní dávka antiresorpčního činidla je obvykle asi 0.001 až asi 20 mg/kg.
C7. 300 ϊ 07 B6
Účinná denní davka progcsítnu je od kle asi OJ až asi 10, přednostně asi 0.2.5 až asi 5 mg.
Účinná denní dávka polyfosfonátů se stanoví na základě jejich schopnosti inhibovat resorpci kosti za použití standardních zkušebních postupů.
Při denním podávání polyfosfonátů leží denní dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg.
Při léčení podle tohoto vynálezu, například při léčení resorpce kosti podle vynálezu, leží účinná denní dávka agonistů/antagonistů estrogenu podle tohoto vynálezu obvykle v rozmezí od 0.01 do 200 mg/kg. přednostně od 0,5 do 100 mg/kg.
2(i Účinná denní dávka droloxifenu konkrétně leží v rozmezí od OJ do 40 mg/kg. přednostně od 0.1 do 5 mg/kg.
Účinná denní dávka raloxifenu konkrétně leží v rozmezí od OJ do 100 mg/kg, přednostně od OJ do 10 mg/kg.
Účinná denní dávka tamoxifenu konkrétně leží v rozmezí od OJ do 100 mg/kg, přednostně od OJ do 5 mg/kg.
Účinná denní dávka cis—6—(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin 1 -vlethoxy)fenylj-5.6,7.8 tetrahydronaftalen-2-olu; (—)—cis—6—fenyl-5—[4—(2—pyrrolidin—1 —y lethoxy)ťcnyrj—5,6,7,8-tetrahydronaťtalen—2 olu:
cis -6—fenyl—5—[4 (2-pyrrol idin l —ylethoxy)feny I]—5,6.7,8-telrahydronaftalen—2—olu:
eis— I - •f6'-pyrrolidinoethoxy-3^pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2.3.4-tetrahydronaftalenu;
144-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-( 4- íluorfenyl)-6 hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoeh inol inu;
cis-6-(4 hydroxyťenyl) 5-[4-(2-piperidin-l-yletlioxy)lenyl]-5.6,7.8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo
-(4 '-py rroI id i nolethoxy fény 1 )-2- fe ny I -6-hy droxy-1.2,3,4-t et ra hy d ro i soc h i η o 1 i n u 15 leží konkrétně v rozmezí od 0,0001 do 100 tng/kg, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.
Účinná denní dávka 4-liydroxytamoxifenu konkrétně leží v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány jednotlivě nebo společně v podobě kterékoliv / obvyklých orálních, parenterálních, rektálních nebo transdermálních dávkovačích forem.
-44 CZ 300107 B6
Pro orální podávání se může použít roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Lze použít tablet obsahujících různé excipienty. jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý , spolu s různými rozvolňovadlv. jako je škrob (přednostně kukuřičný , bramborový nebo tapiokový škrob) a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon. sacharosa. želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan horečnatý, natři um laurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v měkkých nebo tvrdých želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také lakíosu nebo vysokomolekulární io polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání. se muže účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami ěi barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory' a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jakoje voda. ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
is Pro parenterální podávání se může použít roztoků buď v se za m o vém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolů. jakož i sterilních vodných roztoků odpovídající vodorozpustné soli. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány (pokud je to nutné) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno přidáním dostatečného množství solného roztoku nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí pro Íntravenózní. intramuskulámí. subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Pro účely transdermálního (například topického podávání se používá zředěných sterilních vodných nebo zčásti vodných roztoků (obvykle o koncentraci 0,1 až 5%), které se připravují podobným způsobem jako parenterální roztoky,
Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic, které obsahují určité množství účinné složky jsou známé nebo budou odborníku v tomto oboru zřejmé z tohoto popisu (viz například
Remingtonů Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Laster, Pa, 15. vydání (1975)).
farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 %. přednostně 1 až 70 %, sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. V každém případě však podávaná kompozice nebo přípravek podle vynálezu bude obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro léčení choroby/slavu léčeného subjektu, například choroby kostí.
Jelikož se vynález týká zvyšování a udržování kostní hmoty za použití kombinace účinných složek, které mohou být podávány odděleně, je předmětem vynálezu také kombinace oddělených farmaceutických kompozic ve formě kitu. Kit zahrnuje dvě oddělné farmaceutické kompozice; kompozici na bázi sloučeniny obecného vzorce I a kompozici na bázi druhé sloučeninu popsané výše, Kit zahrnuje obalový prostředek pro oddělené kompozice, jako rozdělenou lahvičku nebo rozdělený foliový balíček. Kit obvykle zahrnuje pokyny pro podávání oddělených složek, forma kitu je zvlášť výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v různých dávkovačích formách (například orálně a parenterálně), různých dávkových intervalech nebo když předepisující lékař vyžaduje odměřování jednotlivých složek kombinace,
Jako příklad takového kitu je možno uvést tzv. blistrová (protlačovati) balení. V obalovém průmyslu jsou blistry' dobře známy a vc velkém měřítku se jich používá pro balení farmaceutických
5d jednotkových dávkovačích forem (tablet, tobolek apod.). Blistry obvykle sestávají z listu relativně tuhého materiálu potaženého fólií z přednostně transparentního plastického materiálu. Během balicího procesu se v plastické fólii vytvarují dvorce. Dvorce mají velikost a tvar balených tablet nebo tobolek. Poté se do dvorců umístí tablety nebo tobolky a na opačnou stranu (vzhledem ke směru v němž byly vytvořeny dvorec) plastické fólie se připevní list relativně tuhého materiálu.
Výsledkem je. že tablety nebo tobolky jsou uzavřeny ve dvorcích mezi plastickou fólií a listem.
-45CZ 300107 Bó
Pevnost listuje přednostně taková, že tablety nebo tobolky je možno z blistru vyjímat tak, že se rukou zatlačí na dvorce, přičemž otvor v listu vznikne v místě dvorce. Tablety nebo tobolky je možno vyjímat výše popsaným postupem.
Do blízkosti tablet nebo tobolek je vhodné umístit pomůcku usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem z balení. Tato pomůcka může mít podobu čísel, která odpovídají dnům režimu, v němž mají být tablety brány. Jako další příklad je možno uvést kalendář, jako „První týden, pondělí, úterý ... atd.. Druhý týden, pondělí, úterý ... atd. Další varianty takových pomůcek jsou zcela zřejmé. ..Denní dávku’’ je možno podávat ve formě jediné tablety nebo tobolky nebo ve formě několika pikilí nebo tobolek, které se berou v daný den. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I může sestávat z jedné tablety nebo tobolky, zatímco denní dávka druhé sloučeniny může sestávat z několika tablet nebo tobolek, nebo naopak. Tento případ by měl být zohledněn v pomůckách usnadňujících kontrolu odebírání dávkových forem z baleni.
Podle jiného konkrétního provedení se používá dávkovače uzpůsobeného pro dávkování denních dávek v určitou dobu v zamýšleném pořadí. Dávkovač je přednostně vybaven pomůckou usnadňující odebírání dávkových forem, pokud to napomáhá zvyšování komplíanee s režimem. Jako příklad pomůcky usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem je možno uvést mechanické počítadlo oddělených denních dávek. Jiným příkladem takové pomůcky je mikroěipová paměť napájená z baterie spojená s displejem s tekutými krystaly nebo zvukovým upomínacím signálem. který například ukazuje datum, kdy byla odebrána poslední dávka a/nebo připomíná kdy se má brát další dávka.
Sloučeniny podle vynálezu samotné nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci sjinými sloučeninami se budou podávat ve formé obvyklých formulací. Dále uvedené příklady formulací mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nijak neomezují. Pod pojmem ..účinná složka se rozumí sloučenina podle vynálezu.
Formulace 1: Želatinové tobolky
Tvrdé želatinové tobolky se připraví za použití následujících složek:
Složka Množství (mg/tobolka)
Účinná složka 0,2 5 až 100
Škrob, NT 0 až 650
Škrobový sypký prášek 0 až 50
Kapalný silikon
o kinetické viskositě 350.10“6 0 až 15
Za použití dále uvedených složek se připraví tabletová formulace:
Formulace 2: fab lety
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 0,25 až 100
Mikrokrystalická celulosa 200 až 650
Sublimovaný oxid křemičitý 10 až 650
Kyselina stearová 5 až 15
Složky se smísí a vzniklá směs se lisuje na tablety.
Tablety, z nich/. každá obsahuje 0,25 až 100 mg účinných složek se alternativně připraví následujícím postupem:
Formulace 3: tablety
Složka Množství (mg/tableta)
Účinná složka 0,25 až 100
Škrob 45
Mikrokrystalická celulosa 35
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4
Sodná sůl karboxymethyIcelulcsy 4,5
Stearan horečnatý 0,5
Mastek 1
Účinné složky, škrob a celulóza se protlačí sítem o velikosti ok 355 μιη a důkladně promísí. Výsledný prášek se smísí s roztokem póly v iny Ipyrrolidonu a vzniklá směs se protlačí přes síto io o velikosti ok 1400 μηι. Takto připravené granule se vysuší při 50 až 60 °C a protlačí přes síto o velikosti ok 1000 μηι. Ke granulím se přidají sodná sůl karboxymetliylcelulózy, stearan horečnatý a mastek, přesáté přes síto o velikosti ok 250 μηι. Složky se promísí a na tabletovaeím stroji se lisují tablety.
i? Suspenze obsahující 0.25 až 100 mg účinné složky na 5ml dávku se připraví následujícím způsobem:
Formulace 4: suspenze
Složka Množství (mg/5 ml)
Účinná složka 0,25 až 100 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulosy 50 mg
Sirup 1,25 mg
Roztok benzoové kyseliny 0,10 ml
Látka upravující aroma nebo chut q.v.
Barvicí látka q.v.
Petrifikovaná voda do 5 ml
zo Účinná složka se protlačí sítem o velikosti ok 355 μηι a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem za vzniku hladné pasty. Roztok kyseliny benzoové, látka upravující aroma nebo chuť a barvicí látka se zředí vodou a za míchání přidají k pastě. Ke vzniklé směsi se přidá voda v množství dostatečném pro dosažení požadovaného objemu.
z? Aerosolový roztok se připraví za použití následuj íeíeb složek:
-47 CZ 300107 B6
Formulace 5: aerosol
Složka Množství (% hmot,)
Účinná složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací látka 22 (chlorůifluormethan) 70,00
IJčinná složka se smísí s ethánolem a vzniklá směs se přidá k části hnací látky, výsledná směs se ochladí na 30 °C a převede do plnicího zařízení. Nerezová nádoba se naplní požadovaným množstvím a její obsah se zředí zbývající hnací látkou. Nádoba se poté opatří ventilem.
Čípky se příp ra v í nás led uj í c í m postupem:
Formulace 6: Cípky
Složka Množství (mg/óípek)
Účinná složka 250
Glyceridy nasycených mastných kyselin 2000
Účinná složka se protlačí sítem o velikosti ok 250 μηι a suspenduje v glycerideeh nasycených mastných kyselin roztavených za použití minimálně nezbytného tepla. Směs sc poté nalije do licí formy pro čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá zchladnout.
Intravenózní formulace se připraví následujícím postupem:
Složka Množství
Účinná složka 20 mg
Isotonický solný roztok 1000 ml
Roztok výše uvedených složek se pacientu podává intravenózně rychlostí asi 1 ml/min.
Do rozsahu pojmu „účinná složka také spadají kombinace činidel,
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Varian XL-300 (Varian Co.. Palo Alto. Kalifornie. USA), Bruker AM-300 při asi 23 °C a 300 MHz pro H NMR a 75,4 MHz pro CNMR (Burker Co., Billerica, Massachusetts. USA) nebo Varian Unity 400 při 400 MHz pro protonová jádra. Chemické posuny jsou vyjádřeny v dílech na milion dílu směrem dolu od tri methy Isi lanu. Tvary píku jsou označovány následujícím způsobem: s - singlel, d - dublet, t-triplet, q - kvartet, m - multiplet. br “ široký. Resonance označené jako zaměnitelné se nevy skytovaly u NMR. kdy se vzorek třepe s několika kapkami DO ve stejném rozpouštědle. Hmotnostní spektra při chemické ionizaci za atmosférického tlaku (APCI) byla získána na spektrometru Pisons Platform II. Hmotnostní spektra při chemické ionizaci byla pořízena na přístroji Hawlett-Packard 5989 (Hewlett Packard Co., Palo Alto. Kalifornie. USA) (ionizaceairtoniak. PBMS). V příkladech, kde je uvedena intenzita iontů obsahujících chlor nebo brom, byl zjištěn předpokládaný poměr intenzity (přibližně 3 : 1 pro ?ΥΊ/'7ίΊ obsahující ionty) a 1 : 1 pro '9Br/KIBr obsahující ionty) a udává se pouze intenzita iontu o nižší hmotnosti.
-48¢7. 300107 B6 lll
Sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu Baker (40 pm) (J. T. Baker, Phillipsburg. N, J„ USA) nebo silikagelu 60 (EM Sciences, Gibbstown. N. J.. GSA) vc skleněné koloně za nízkého tlaku dusíku. Radiální chromatografie se provádí za použití zařízení Chromatron (model 7924T. Harrison Research). Použitá reakční činidla byla získána na trhu, pokud není uvedeno jinak. Reakční rozpouštědla, dimethylfonnamid. 2-propanol. tetrahydrofuran a dichlormethan byla v bezvodém stavu dodána firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukec. Wisconsin, USA), Mikroanalyzy se provádějí na zařízení Schwarzkopf Microanalytical Laboratory (Woodside. NY. USA), Pod pojmem „zkoncentruje nebo „odpaří se rozumí odstranění rozpouštědla za tlaku vodní vývěvy v rotačním odpařováku při teplotě lázně nižší než 45 °C. Reakce při teplotě „0 až 20 °C” nebo „0 až 25 °C” se provádějí tak, že se reakční nádoba nejprve ochladí v izolované ledové lázni a poté nechá během několika hodin zahřát na teplotu místnosti.
Příklad 1
7-[ (4-Bu ty Ibcnzyl )methansul fonyl amino] heptanová kyselina
Stupeň A: Alkylace
2i'
Ethyl 7-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino|heptanoát
Roztok elhyl-7-methansulfonylaminoheplanoátu (250 mg. 1.0 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při 0 °C přikape k hydridu sodnému (48 rng, 1,19 mmol, 60% v oleji) v dimethylform25 amidu. Ke vzniklé směsi se po 45minutovém míchání při teplotě místnosti přikape 1-brommethyl-4-butylbenzcn (271 mg, 1,19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a za sníženého tlaku se zní odstraní dimethylfonnamid. Zbytek se zředí dichlormethanem a organický roztok se postupně promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (lx), vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se so zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí radiální chromatografií za použili 15 až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (379 mg). ’H NMR (400 MHz, CDCl;): 6 7,12 - 7,30 (m.4II). 4.35 (s. 2Π), 4,12 (q, 211), 3.10- 3,19 (m, 2H), 2,80 (s. 3H), 2,60 (t, 2H). 2.25 (t, 211), 1,45 - 1,62 (m. 7H), 1,18- 1,39 (m,6H), 0,92 (t, 311), MS; 415 (Mt 18) >5
Stupeň B: Hy drolýza esteru [(4-B uty I benzyl )m ethan sul fonyl amino] heptanová kyselina
4o K roztoku titulní sloučeniny ze stupně A (379 mg. 0,95 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá hydroxid sodný (1,0 ml, 5M). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IM) a za sníženého tlaku se z ní odstraní methanol. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou (IM, lx), vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Přečištěním radiální chromatografií za použití dichlormethanu až 6% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v nadpisu (356 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCl·,): δ 7,30 7.12 (m. 4H). 4.35 (s, 211), 3,10 - 3.19 (m, 2H). 2.80 (s. 311). 2,60 (E 2H), 2,31 (t. 2H). 1,48 - 1,65 (m, 7H), 1,20 - 1,40 (m. 6H). 0.97 (t,3H), MS: 387 (M+18)
-49CZ 300107 Bó
Příklady 2 až 44
Sloučeniny z příkladů 2 až 44 se připraví z vhodných výchozích látek za použiti způsobů znázorněných ve schématech 1 a 2, podobně jako v příkladu 1. Odchylky v reakční teplotě a reakční době pří provádění stupně A jsou uvedeny.
Příklad 2 ío (3-{[(4- Butylbenzyljmethansulfonylaminojmethy!J fenyDoetová kyselina
Ίΐ NMR {400 MHz, CDCh): δ 7,32 - 7,14 (m. 511). 4.32 (s, 3H). 4,29 (s. 2H). 3.66 (s. 2H), 2,76 (s. 3H), 2.60 (t. 211), 1.59 (m. 2H). 1,34 (m, 2H). 0.93 (t, 3H), MS: 388 {M+)
Příklad 3 |[2-(3,5-dichlorfenoxy)ethyl]mcthansulfonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
'Π NMR (400 MHz, CDCh,): δ 7.00 (m. IH), 6,80 (m, 211), 4,12 (l, 2H). 3,60 (t, 2H), 3,26 (t. 2H), 2.90 (s, 3H), 2,37 (t, 214). 1.65 <m, 4H), 1,39 (m, 4H), MS: 412 (Μ i)
Příklad 4
4-(2-^34 3.5-DichlorfenyI jal lyljmeí hansu I tóny lamino} ethy l)benzoová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCh,): δ 8,02 (d. 2H), 7.30 (d. 211). 7,20 (s, IH), 7,19 (s, 2H), 6,39 (d, IH), 6.08 (m. 1H). 3,94 (m, 2H). 3,50 (t, 211), 3.00 (t. 2H). 2.78 (s, 311)
Příklad 5
7-[ M ethan sul fony H4-tr i fl uormethyl benzyl jam í no Jheptanová kyselina lH NMR (400 MHz. CDCh): δ 7,60 (d, 2H). 7,48 (d, 211), 4.41 (s, 211). 3,16 (t. 211), 2.87 (s, 3H). 2.29 (t, 211), 1.40 1,61 (m, 4H), 1,13- 1,33 (m,4H)
Příklad 6
Trans-7-[melhansulfonyl-(3-fenyiallyl)amino]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při 90 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 7.2 - 7.4 (m, 5H), 6,59 (d, IH). 6,12 6,21 (m, IH). 4,0 (d, 211). 3,21 (t. 211). 3,32 (t, 2H), 1.55-1.70 (m. 411). 1.27 1.40 (m, 4H). MS: 338.1 (M-l)
Příklad 7
Trans-(4-L3-(3.5-Dichlorfenyl)allyl]methansulfonylamino}butoxy)0ctová kyselina
-50CZ 300107 B6
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při 100’C. 'H NMR (400 MHz. CDCl-.): 8 7.37 (m. 211). 7.23 (m. IH). 6,42 - 6.52 (m. líl). 6,15-6,28 (m. IH). 3.96 (m, 4H). 3,52 (ni. 2H).
3.23 (m. 2H). 2,86 (s. 3H), 1,55 - 1.72 (m. 4H). MS 411.5 (M+l)
Příklad 8
7—{[4- ( l-llydroxyhexyl)benzy!]methansulfonylatnirio]heptanová kyselina io Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při 90 °C. Teplota tání 68 až 70 °C. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.20 - 7,38 (rn. 411). 4,62 - 4,66 (m, 1H). 4,34 (s. 2H), 3.10-3.18 (rn. 2H), 2,94 (s. IH), 2,83 (s. 3H), 2,17 - 2,39 (ιη, 3H), 1,10 - 1.83 (m, IÓH), 0.80 - 0.90 (m, 3H) !5 Příklad 9
7-[MethansuIfonyl-(2-trifluonnetliylbifenyM-yImethyl)ainino]licptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDCh):
0 7.75 - 7,23 (m. 8H), 4,46 (s, 211), 3.21 (t, 2H). 2.84 (s. 3H). 2.34 (t, 2H), 1,57 (m, 4H). 1,28 (m, 4H)
Příklad 10
7-[(2\6'-Dichlorbifcnyl-4-ylmethyl)methansulfonylamíno]heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCh):
7,60 - 7.20 (m. 711). 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 211), 2.82 (s. 3H), 2,30 (t. 2H), 1.56 (m. 4H), 1,27 (m, 4Π). MS: 458 (M+)
Příklad 11
7-[Methansulfbnyl (2-fenoxyethyl)aminoJheptanová kyselina lH NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.25 - 7.36 (m, 2H), 6,85 - 7,03 (ιη, 3H). 4.11 (t. 2H), 3,62 (t. 211). 3.27 (l,2H), 2,91 (s. 311). 2,34 (t. 2H). 1,72- l,54(m.4H), 1,45 - 1,25 (m, 411)
Příklad 12
I lydrochlorid 7—[(methy Isulfony l)[[4-(2-pyridyl)fenyl]methyl]amino]lieptanové kyseliny
Stupeň A: Reakce se provádí 45 minut při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDCl·,):
δ 8,72 (bs, 111), 7.64 - 7,95 (m, 4H). 7,48 (d. 211), 7,21 - 7,32 (m, IH), 4,40 (s. 2H), 3,14 (t, 211). 2,85 (s, 311), 2,15 - 2,35 (m. 2H), 1,40 - 1.60 (m.4H). 1,08- 1.30 (m. 411)
5o Příklad 13
7-[Mcthansulfonyl-(5-feiiylpenlyl)amino]heptanová kyselina
-51 CZ 300107 B6
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti a 18 hodin při 70 °C\ 'H NMR (400 MHz. CDCl·): ó 7,28 - 7,14 (m. 5H), 3,12 (m. 4H). 2.87 (s. 311). 2.60 (t. 2H). 2,34 (t. 2H),
1.62 (m. 8H), 1,32 (m, 6H)
Příklad 14
7-{[2-(2,4-Dichlorfcnoxy)ethyl]methansulfbnylamino}heptanová kyselina to Stupeň A: Reakce se provádí 20 hodin při 65 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCl·): δ 7.33 (d, IH), 7,16 (dd. IH). 6,83 (d, IH), 4.13 (t. 2H), 3.62 (t, 2H), 3.31 (t. 2H), 2,94 (s, 3H), 2,31 (m,2H), 1,61 (m. 4Π). l,33(m,4H) i? Příklad 15
Trans [3-({[3-(3,5-Dichlorfenyl)allylJmethansulfonylamino)methyDfenyl joctová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCl·): δ 7,32 7.13 (m, 711). 6.33 (d. IH). 6.09 (m, IH), 4.38 (s. 2H).
3,91 (d. 2H), 3.61 (s, 211). 2.89 (s, 3H)
Příklad 16
7-{[3-(3,5-Dich]orťenyl)propyl]inethansulfonylamino)heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodin při 60 DC. 'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 7,25 (s. IH),
7,19 (s. 2Π), 3,15 (m, 4H), 2,81 (s. 3h). 2.60 (t, 2H), 2.34 (t. 2H). 1.89 (m. 2H). 1,60 (m, 411),
1.32 (m,4H)
Příklad 17
13—(.([3- (3 Chlorfenyl)propyl]melhansulfonylamiiio|melliyl)fenyl Joctová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti, 'll NMR (400 MHz, CDCl;):
δ 7.31 - 6.91 (m. 811), 4,34 (s.2H), 3,64 (s. 2H). 3,18 (t. 211). 2.81 (s, 3H), 2,49 (t. 2H), 1.78 (m, 211), MS: 413 (M+18)
Příklad 18
7—f(2—lndan-2 ylethyl)methansulfonylaininojheptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti, 'H NMR (400 MHz, CDCl,): δ
7,13 (ιη. 4H). 3,24 (t. 2H). 3,17 (t. 211), 3,08 (ni, 2H), 2,83 (s. 311). 2,62 (m. 2H). 2,48 (m, IH), 2.35 (t,2H), 1,81 (m. 2H), 1,62 (m.4H), 1,37 (m,4H)
Příklad 19
7-[Methansulfonyl-(4-fcnylbutyl)aminoJheptanová kyselina
- 52 CZ 300107 BÓ
Stupeň A: Reakce sc provádí 72 hodin při 60 °C. ’H NMR (400 MHz. CDCL): δ 7.26 (m.2H). 7.17 (tu. 3H). 3.16 (t. 2H). 3.10 (t. 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (t, 2H). 2.34 (t. 2H),
1.70 - 1.5 í (rn. 8Π). 1,32 (m. 4H)
Příklad 20
13—({[2 -(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl| methan su lfony lamino} methy I) feny poctová kyselina to Stupeň Λ: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'HNMR (400 MHz. CDCL): δ
7.27 (m, 5Π). 4,48 (s. 2H), 3.97 (t, 2H). 3.64 (s. 2H), 3,57 (t. 2H), 2,92 (s. 3H)
Příklad 21 15
4-(4-J[3-(3-Chlorfeiiyl)propyl]methansulfonylamino}fenyl)máselná kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 1 hodinu při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCI;):
7,32 - 6.97 (m. 8H), 3,67 (t, 211), 2,85 (s. 3H), 2,68 (t. 2H), 2.63 (t. 2H). 2.40 (t. 2H). 1,97 (m,2H), l,77(m, 2H)
Příklad 22 [2-(2-{[3 (3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino)ethyl)fenox\ Jodová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 1 hodinu při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCL):
7.29-6,71 (m, 8H), 4,64 (s, 2H), 3,44 (t. 2H), 3.23 (rn. 2H), 2,95 (t. 2H). 2,71 (s, 311). 2.58 (t, 2H), 1,89 (m,2H)
Příklad 23 [3-( [Methan sul fonyl [ 3-( 3—tr i fluormethyl fenyl )propyl jam i no [methyl) feny II octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDCI;):
7.42 - 7,21 (m, 4H), 4,34 (s, 2H). 3.62 (s. 2H), 3.22 (t, 2H), 2,81 (s, 3Π), 2.56 (t. 2H). 1.79 (m, 2H), MS: 447 (M+18)
Příklad 24 {4-[(4-Butylbenzvl)melhansul tony lam inojbutoxy} octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při 100 °C. 'H NMR (400 MHz, CDCL,): 5 7,23 (m, 2H), 7.14 (rn. 2H), 4,34 (s. 2H). 4.03\s, 2H). 3,48 (t. 211). 3.19 (t, 2H), 2.79 (s. 3H), 2.59 (t, 2H). 1,57 (m. 611), 1.32 (m. 2H), 0,91 (t. 311), MS: 370 (Μ 1)
- 53 50 Příklad 25
5-(3-f [3-(3 •Chlorfenyl)propyljmethansulfonylainino}propyl)thiofen 2-karboxylová kyselina
Stupeň Λ: Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. H NMR (400 MHz. CDCIj): δ 7.71 (m. IH), 7,24- 7,15 (ni. 3H). 7,03 (m. IH). 6.83 (m, lil). 3.19 (m. 4H). 2,89 (t. 211), 2,81 (s, 3H), 2.61 (t, 2Π). 1.94 (m,4ii)
Příklad 26 — {[5—(1 -Hydroxy hexy l)thiofen—2—y I methyl] methansu liony lam i no' heptan o vá kyselina m 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 6,87 (d. IH), 6.81 (d, IH), 4,86 (t. 1H). 4.53 (s. 2H). 3.20 (ΐ. 2H). 2,76 (s. 3H), 2,33 (t, 2H). 1,79 (m, 2H). 1,22 - 1.68 (m. 14Π), 0.82 - 0,92 (m. 3H)
Příklad 27 15
- {3-[ (4- B u ty I ben zy I )me t h an su 1 fony lam i no ] propy 1} th iofen-2 - karboxy lová ky se 1 i n a
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCIj): δ 7,65 (s, IH), 7,20 (m. 4Π). 6,68 (s, 1Π). 4,33 (s. 211). 3,22 (m. 2H). 2,81 (ιη. 5H), 2,59 (m. 2H). 1,84 ?o (m,2H), 1.57 (m.2H), 1.33 (m. 2H), 0,91 (m. 3H). MS: 408 (M-1)
Příklad 28
Trans—7— ([3—(3-5 d i 11 uorfenyl )allyl] methansu Ifony lam inojhcptanová kyselina ‘11 NMR (400 MHz, CDCIj): δ 6,87 (m, 211), 6.70(m, lil). 6.50 (d, 111). 6,14 6.25 (m. IH), 3.98 (d. 2H). 3.20 (t. 2H), 2,85 (s, 311), 2,32 (t. 211), 1,61 (m, 411). 1.35 (m, 411)
Příklad 29
7—{13—(3-- Ch lorfeny l)propyl] methansu I fonylaniino} heplanová kyselina b Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'li NMR (400 MHz. CDCh);
δ 7.04 - 7.30 (m, 411), 3,15 (m. 4H). 2,80 (s, 311), 2,62 (t, 2H). 2,35 (t, 2Π). 1.90 (m, 2H), 1,50- 1.67 (m.4H). 1.25 - 1.40 (m, 4(1)
4o Příklad 30
Trans-5-{3 -{[3—(3,5—Dichlorlcny Ijallyl] met hansu Ifony lamino) propy l)thiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C. 'll NMR (400 MHz. CD,OD);
7,15 - 7,46 (m, 4H), 6,79 (s, IH). 6,55 (d. IH). 6,35 (m. 1H), 3.99 (d. 211). 3,29 (m, 2H). 2,91 (m, 511), 1,99 (m. 211). MS: 447,7 (M-1)
Příklad 31 /- 4-54CZ 300107 B6
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodiny při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCl;,):
δ 7.24 (d. 2H), 7,12 (d, 2H), 4.32 (s, 2H)/.3,12 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,45 (d. 2H), 2.30 (i. 2H).
1.85 (m, I Η), 1,45 - 1.62 (m, 4H). 1.16- i .32 (m. 4H). 0.90 (d. 611)
Příklad 32 {[3-(2-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylaminoJheptanová kyselina
Stupeň A; Reakce se provádí 24 hodiny při teplotě místnosti. *11 NMR (400 MHz. CDCl·): δ 7,10-7,39 (rn. 4H). 3.22 (t. 2H). 3.10 (t. 2H). 2,82 (s, 311). 2.73 (t. 2H). 2,35 (t, 211), 1,86-2.00 (m. 2H). 1.52 - 1,70 (m. 4H), 1.28 - 1,45 (nt,4H). MS: 376 (M+l)
Příklad 33
7-[ (2ř-C h lorbi feny M-y lmethy l)methansul fony lam inolheptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodiny při teplotě místnosti, 'll NMR (400 MHz. CDCl·,):
δ 7,21 -7.50 (m, 8H). 4,44 (s, 211), 3.15- 3,26 (m, 2H), 2,86 (s, 3H). 2,27 - 2,38 (m, 211), 1,48- 1,68 (m. 5H), 1,20 - 1,38 (m. 4H)
Příklad 34 [(4-Bcnzylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 7,13 - 7.30 (m, 9H), 4,32 (s. 211), 3,98 (s, 2H). 3,12 (t. 211). 2.90 (s, 3H), 2,30 (t, 211).2,45 2,60 (m,4H), 1,16- 1,32 (m,4H)
Příklad 35
Trans-[3-( ((3-(3.5-diehlorťenyl )allyl]n tethansu I fony lamino) methyl )fenoxy] octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCl;): Ó 7.30 - 7.22 (m, 3H). 7,14 (m. 1H), 6,98 - 6.82 (m, 31-1), 6,34 (d, IH). 6.09 (m, IH), 4,66 (s, 2), 4.38 (s, 2H), 3.93 (d. 2H). 2,89 (s, 3H). MS: 443.8 (Μ-1)
Příklad 36 (4-J l(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]tnethyl}fenoxyjoctová kyselina
Stupeň A; Reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCl·): δ 7.29 - 7,13 (m, 5H), 6,98 - 6.82 (m, 3H). 4,65 (s, 2H), 4,29 (s. 411), 2.76 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 1,57 (m. 211),
1,33 (m, 211). 0.91 (t, 3H), MS: 405 (M i)
Příklad 37 (2-{[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylaniino}ethoxy)benzoová kyselina
- 55 CZ 300107 B6
Stupeň A: Reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C. *H NMR (400 MHz, CD;OD): Ó 7,60 (d, IH). 7,51 ís. 111). 7,34 (t, IH), 7,11 (m. IH). 6.95 (m, IH), 6.83 (s. IH). 4,20 (m, 4H). 3,73 (m, 4H), 3.01 (s, 3Hj. MS: 447,8 (M-i)
Příklad 38
7-{[2-(3-Clilorfenoxy)ethyIJmethansulfonylaminojheptanová kyselina io Stupeň Λ: Reakce se provádí 24 hodiny při 65 °C. ‘H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,19 (rn, IH), 6,94 (m. IH), 6,86 (rn, Ih), 6.76 (m. IH). 4.09 (t. 2H). 3.59 (t, 2H), 3.25 (t. 2H). 2,89 (s. 3H). 2.33 (t. 2H), 1,63 (m. 4H). 1.35 (m. 4H), MS: 395 (M+l 8)
Příklad 39
7-[(2-Kyanobi feny M-y Imethy l)methansu Ifony lam i no]heptanová kyselina
Stupeň Λ: Reakce se provádí 6 hodin při 90 °C. ‘ll NMR (400 MHz. CDClj: δ 7.75 (d. IH).
7,65 (t, lil). 7,40 7,60 (m. 6H), 4,20 (s, 2H). 3,20 (t. 2H), 2,85 (s. 3H). 2,25 (t, 2H), 1,55 (m.4H), 1,25 (m,4H), MS: 414 (M+l)
Příklad 40 (3 J[2-(3.5-Dimethylfenoxy)ethyl]methansulfonylamino; propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDClj:
ΐο 6 7,69 (d, IH), 6,84 (d, IH). 6,62 (s. 1 H). 6.46 (s, 2H), 4,08 (t, 211). 3,62 (t, 2H). 3.35 (t. 211),
2,92 (m. 511), 2,27 (s. 6H), 2,07 (rn, 2H). MS: 411 (M+)
Příklad 41 í5
5—(3— J [2—(3,5-Dimethoxyfenoxy)ethylJmethansulfony lamino) propyl)thioíen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodiny při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDClj:
io δ 7,69 (d, IH), 6,84 (d, IH). 6.09 (m. IH). 6,01 (m, 2H). 4,08 (t, 211), 3.74 (s, 6H), 3,61 (t, 2H),
3.34 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2.90 (s. 3H), 2,07 (m. 2H). MS: 444 (M+l)
Příklad 42 45
5—(3— í [2—(3,5—Dich lorfenoxy)ethyl Jmethansu Ilony lamino) propy l)thiofcn-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. 'H NMR (400 MHz, CDCl j: δ 7.70 (d. IH). 6.97 (m. IH). 6,84 (d. IH). 7.22 (d, 2H), 4,08 (t, 211), 3.59 (t, 2H). 3.33 (i, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,89 (s, 3H). 2.06 (m, 2H). MS: 452 (M+ 1)
- 56 CZ 300107 B6
Příklad 43 [3-(í [3—(3—C hlorfenyjprupy lj methan sul funy lamí no} methy I ffenoxvjocto vá ky šelma
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C, 'H NMR (400 MHz. CDCl·,): ó 7,30 - 6,85 (ni, 811). 4.66 (s, 211). 4.32 (s. 2H). 3.18 (t. 2H), 2,82 (s. 3H). 2,49(1, 2H). 1,76 (m. 2Π), MS: 412 (M+) io Příklad 44 [ 3 - {{[ 2-( 3.5-D ích lorfenoxy )et hy 1 ] met han su I fony 1 am i no} met hy I )fenoxy | oc to vá ky se I i na
Stupeň A: Reakce sc provádí 5 hodin při 100 °C’. 'HNMR (400 MHz, CDCIJ: 6 7.24 (t. IH).
iš 6.98 (m, 3H). 6.84 (m, IH), 6,78 (d, 2H), 4,60 (s. 2H). 4,44 (s. 2H), 3,99 (t, 2H), 3,57 (t, 2H),
2,98 (s, 311), MS: 448 (M+)
Příklad 45
Trans-7-{[3-(3- -hy droxy feny 1 )al lylj methansu Ifony lam i no }heptanová kyselina Stupeň A: l lcckova kopulace
Trans-ethyl—i [3-(3-hydroxyfěnyl)aI]y]|methansulfonylarnino} heptanoát
K roztoku ethylesteru 7-(allylmelhansulfonylamino)heptanové kyseliny (250 mg, 0,86 mmol, l-acetyloxy-3-jodbenzcnu (225 mg. 0.86 mmol) a triethylaminu (139 ml. 1 mmol) v dimethylformainidu (3 ml) se přidá octan palladnatý (25 mg). Reakční směs sc 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 80 °C. ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný thiosíran sodný a dichlormethan. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (Ix) a vodným roztokem chloridu sodného (Ix). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se přečíslí radiální chromatografii za použití hexanu až 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (95 mg), 'll NMR (400 MHz, CDCl·): <5 6,88 7.34 (m, 414), 6,53 - 6,60 (m. IH), 6,13- 6.20 (ni. IH). 4,10 (q, 2H), 3,95 (d, 211).
3,17- 3,21 (m. 2H), 2.85 (s, 3H). 2,24- 2.31 (m, 2H), 2,31 (s, 3Π), 1,56- 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1,33 (m.4H). 1,23 (t. 311) m Stupeň B: Hydrolýza esteru
Trans-7-}[3-(3-hydroxyfěnyl)ally 1 Imethansulfonylamino}heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 sc hydrolyzuje sloučenina získaná vc stupni Λ za vzniku titulní sloučeniny (53 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCIJ: Ó 7,14 7,25 (m. IH). 6,81 - 6,89 <m, 2H), 6.74 - 6,77 (ni, 111), 6,50 (d. IH). 6,08- 6.15 (m. IH). 3.95 (d. 214). 3,16 - 3,20 (m. 211), 2.85 (s, 3H), 2,26 2.33 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 4H). 1,20 - 1,38 (m.4H), MS: 353,9 (M-l)
5(1
Příklad) 46 až 50
Sloučeniny z příkladů 46 až 50 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 45.
-57Příklad 46
T ra n s-7-(|í 3 -J 2 - li \ d roxy fe η v 1) a 11 y 1 ] m e r li a n s 111 fo n y lam i no J he pt a n o vá k \ se Tma 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 6.49 (d. IH). 6,12 (m, lil), 3,94 (d. 2H). 3.18 (t. 2H). 2.85 (s. 3H). 2.31 (t, 2h). 1.58 (m. 411). 1.32 (m.4H). MS: 353.9 (M-l)
Přiklad 47
II)
Trans-7 J3-(3-hydroxymethyIfenyl)allyl Jmetliansulfonylamino[heptanová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDClj: 6 7.19- 7,41 (m. 411), 6,58 (d, 111), 6J3 6.25 (m. IH). 4,70 (s. 2H). 3.92 - 4,02 (ιη, 2Π), 3.15 - 3,25 (m, 2H), 2.85 (s, 3H). 2,29 (m. 111). 4.70 (s, 2H).
]< 3,92 - 4,02 (m. 211). 3,15 - 3,25 (m, 2H). 2.85 (s, 3H). 2.29 (t, 2H). 1.52 - 1,68 (m, 4H),
1.18- 1.39(m, 4H). MS: 368 (Μ-1)
Příklad 48
Tran s-7-[(3-(3,5-D ichlorfeny! )allyl] met hansu Ifonyl amino j heptan ová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7,25 (ιη. 3H). 4.80 (d. IH). 6J5 -6,28 (ni, lil), 3,98 (m,2H), 3,22 (t, 2H). 2.87 (s, 3H), 2,35 (ιη, 2H), 1,48 - 1,72 (m, 4H), 1.19 - 1,42 (ιη. 411)
Příklad 49
Trans- 7-[ [3 -(3,5—bi str i fluortn ethy Ifeny JallylJ met han sulfony lamí no [ hepta nová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7.77 (m, 3H). 6.66 (m. 111). 6.36 (m, lil), 4,02 (d. 2H). 3,24 (t. 2H). 2.89 (s. 3H). 2.33 (t, 211), 1.62 (m,4H), 1.35 (ni. 4H)
Příklad 50 ran s—7—(methan sulfony 1—(4—feny I but -3 -enyl)am ino] heptanová kyselina ‘11 NMR (400 MHz. CDClj: ó 7,23 (m. 5H). 6,46 (d. IH). 6.13 (m, IH), 3,31 (t, 2H), 3.19 40 (t. 2H), 2.83 (s. 3H). 2.52 (m, 2H), 2,34 (m, 2H). 1,62 (m, 4H), 1,35 (m, 411). MS: 353 (M-i)
Příklad 51
7- {[3-{3,5-Bis-trifluormethylfenyl)propyl]methansuironylamino}heptanová kyselina
Hydrogenace
Roztok trans-7-{13-(3,5-bistrifluormethylfenyl)aIlyl(niethansulfonylamino[heptanové kyseliny 5o (210 mg, 0,44 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá k 10% palladiu na uhlíku (200 mg). Vzniklá směs se umístí do Panova hydrogenačního zařízení a 20 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa.
Reakční směs se přefiltruje přes celit za použití methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po přečištění radiální chromatografií (2m rotační deska, směs ethylacetátu. hexanů a kvseliny octové v objemovém poměru 20:80:0,1) se získá sloučenina uvedená v nadpisu
-58CZ 300107 B6 (190 mg). ’Η NMR (400 MHz. CDCI·.): δ 7.69 (s. IH). 7.63 (s. 211). 3.20 (ι. 2H). 3.14 (t. 2H).
2,81 (ni. 511). 2.28 (m.2H). l.94(m.2H). 1.32(m.4H). MS:495(M+I8)
Příklady 52 až 54
Sloučeniny z příkladu 52 až. 54 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 51.
Příklad 52
7-[Methansulťonvl-(3-fenylpropyl)aminoJhepianová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCI,): δ 7.10 - 7.30 (m, 5H). 3.18 (t, 211). 3,13 (t. 211), 2,80 (s. 3H). 2.63 (t. 211). 2,34(1,211). I.92(m. 2H). 1.48 - 2.72 (m. 4H), 1,09- l.42(m,4ll)
Příklad 53
74Melhansulfony!-{3-m-tolylpropyl)amino]heplanová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCL): Ó 6.04 7.21 (ιη, 4H), 3,18 (t, 21J), 3.13 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2,59 (t. 214). 2,34 (t, 211). 2.32 (s. 3H). 2.85 - 2.97 (ni, 2H), 2.70 - 2.68 (m, 511). 1,23 1,40 (rn, 511)
Příklad 54
7-{[3-(3,5-Difluortenyl)propyl]methansul fony lamino )heptanova kyselina 'li NMR (400 MHz. CDCL): δ 6,60 - 6,78 (ni, 3H), 3.12 (m, 4H), 2,82 (s, 3Π). 2.64 (t, 2), 2.37 (t, 2H), 1,92(111. 2H). 1.50 - 1,70 (m,4H). 1,18 - 1,42 (ni, 4H)
Příklad 55
7-í [4-( l-Hydroxv-3-feny lpropyl)benzyl jmethansulfony lamino) heptanová kyselina
Stupeň A: Grignardova reakce
Ethyl—7— ([ 4—(1- hydroxy-3-fenylpropyl )bcnzvl Jmethansul fony lam ino {heptanoát
Roztok ethy 1-7-((4· IbrmylbenzyDmethansulfonylaminoJheptanoátu (200 mg. 0.54 mmol) v diehlormethanu (2,5 ml) se ochladí na 0°C a přikape se kučmu fenvlethylmagncziumchlorid (0,6 ml. IM v tetrahydrofuranu. 0,6 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a kyselina chlorovodíková (IM). Vodný roztok se extrahuje dichlorrnethanem, Organický roztok se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx) vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát sc zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanech až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá sc sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (40 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCI·,): δ 7.95 (d. III). 7.45 (d, IH), 7,11-7,40 (m. 7H). 4.65 -4.73 (m, 1H). 4,32 - 4.46 (m, 2H), 4.11 (q. 2H). 3.35 - 3.35 (m. 1H). 3.00 3.22 (m. 211). 2.83 (s. 3H), 2.60-2.81 (m. IH), 1,96-2.34 (m. 4H). 1,15- l.70(m, I2H). MS:493 (M+I8)
-59v/. Λυυιυ/ iío
Stupen B: Hydrolýza esteru
7—í [4 / 1-Hy droxy-3-feny Ipropv bbenzy 11 met hansu Ifony lam ino) heptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se hydrolyzuje sloučenina získaná vc stupni A za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (11 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCh): 5 7.93 (d, IH). 7.48 (d, 1H). 7,15- 7.38 (m. 7H). 4.31 -4,50 (mRH), 3,02 - 3.35 (m.4H), 2,83 (s.3H), 2,60- 2.80 (m, IH). 1,96-2,33 (m, 4H), 1,12 1,61 (m. 8H)
Příklady 56 až 58
Sloučeniny z příkladu 56 až 58 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 55.
Příklad 56
7-{ [4-( I-Hydroxypentyl )benzyl] methansul fony lam ino} heptanová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 7,35 7.25 (m. 4Π), 4,66 (t, IH), 4.34 (s. 2H), 3,15 (t. 211), 2,82 (s. 3H). 2,25 (t. 2H). 1.85 1,61 (m, 211), 1,55- 1,12 (m, 13H). 0,90- 0,82 (m, 3H), MS: 417 (399+18)
Příklad 57 )[4-{ 1-Hydroxy-2-fenylethyl)benzylJmethansulfonylamino}heptanová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,15- 7,35 (m, 9H). 4.85 - 4.97 (m. IH), 4.35 (s. 2H). 3,15 (t. 2H). 2,98 - 3.05 (111, 2H), 2,82 (s. 3H). 2.28 (t. 2H), 1,40 - 1.60 (m. 411). 1,14- 1,32 (m,4H), MS: 451 (M+18)
Příklad 58
7-{ [2'-( l-Hydro\yhexyl)bifenyl-4-ylmethyI]methaiisulfonyIam ino) heptanová kyselina
Ίί NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.55 - 7,62 (m, III), 7,15- 7,45 (m, 8H), 4.74 (t. IH), 4,41 (s, 2H). 3.12 - 3,28 (m. 2H). 2,88 (s, 311), 2,30 (t. 3H), 1.43 - 1.75 (m, 6H), 1,05- 1.32 (tn I IH). 0,80 (t, 3H). MS: 507 (M +18)
-60Příklad 59
Trans-N [3 (3.5-dichlorfenyl)allvl| N [6-{ 1 H-tetrazo!-5-vl)hexvl|methansulfbnamid Stupeň A: Alkylace ?o Trans-N-(6-kyaiiohexyi)-N-[3-(3.5-dichlorfeny 1 )a I ly IJ methan sulfonam id
Podobným způsobem, jaký jc popsán ve stupni A příkladu 1 se při teplotě místnosti po dobu hodin alkyluje trans N-[3-(3,5-dich]orfěnyl)allyl]methansulfonainid (500 mg. 2,45 mmol)
7-broinhcptannitrílem (781 mg. 2.94 mmol). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (760 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCIJ: 6 7.26 (m, 311). 6.49 (d. IH). 6,22 (m. IH). 3.98 (m.2H).
3.22 (t, 2H). 2.88 (s. 3h). 2.36 (t, 211). 1.68- 1.35 (m, 8H)
LZ. JUU1U/ HO
Stupeň B: Vznik tetrazolu
Trans- N-[3-(3.5-dichlorfenyfially 11-N-[6 (1 H-tetrazol-5-yl)hexyljmet hansu Ifonamid 'trimethylsilylazid (0.136 ml, 1.026 mmol) a dibutylcínoxid (38 mg. 0.15 mmol) sc přidají k roztoku trans-N-(6-kyanohexyl)-N-í3 (3.5-dichlorfenyl)allyljnicthansulfonamidi! (59A) ui (199 mg, 0.52 mmol) v toluenu (4 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí dichlormethanem. Organický roztok se postupně promyje kyselinou chlorovodíkovou (I Μ. 1 x), vodou (Ix) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí radiální chromatografií za použití dichlormethanu až 5% methanolu v dichlormethanu. jako el učíš ního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCh); δ
7.26 (ni, 311), 6,50 (d. IH), 6,22 (m, III), 4,00 (m, 2H), 3,23 (t, 2Π), 3,02 (t, 2H), 2,90 (s, 3H),
1,83 (t,2H), 1.62 (t. 211). 1.38 (m, 4H), MS: 132 (M+)
Příklady 60 a 61
Sloučeniny z příkladu 60 a 61 se připraví z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 59.
Příklad 60
N-(4-Butylbenzyl)-N [6 -(2H-tetrazol-5-yl)hexyl]methansulfonamid .1« 'll NMR (400 MHz. CDCI J: δ 7.26 - 7.17 (m. 411), 4.36 (s. 2H), 3.17 (|. 2H). 3.00 (t. 211). 2.81 (s, 3H). 2.59 (t. 2H). 1.88 (t. 2H), 1.54 (m, 6H). 1.15 (m. 411). 0,93 (t, 3H), MS: 394 (M+l)
Příklad 61 >
N-[2 -{3.5-Dichlorfcnoxy)ethyl]-N-[6-( 1 H-tetrazoI 5 yl)hexyl]methansu Ifonamid 'H NMR (400 MHz. CDCl.,): δ 6.99 (m. IH), 6,78 (m, 211). 4,10 (t, 2H). 3.61 (t, 211), 3,25 (t. 2H). 3,02 (t,2H), 2.96 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m,2H), 1.40 (m, 41 i), MS: 436 (M+)
Příklad 62
7-[(2'-Hydroxymethylbifenyl-4-yl methyl )methansu liony laminojheptanová kyselina
Stupeň A: Redukce
Ethy 1—7—[(2 >hydroxymethylbifényl-4-ylmethyl)methansulfonylaminoJheptanoát
5o Tetrahydroborítan sodný (37 mg. 0.95 mmol) se při - 78 °C přidá k roztoku ethyI—7—·( [2'—(1— formy l)bi fenyl-4 ylmethyljjheptanoátu (415 mg, 0,95 mmol) v methanolu (4 ml). Reakční směs se 1.5 hodiny míchá při 20 °C a přidá se k ní voda. Výsledná směs se zředí dichlormethanem a organický roztok se promyje vodou (Ix) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, Pro-61 CL .50111U/ Bó dukt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanech až
50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (?Q7 mgj. 'H NMR (400 MHz. CDCfi): δ 7.55 - 7.62 (m, !H). 7,23 7,15 (m, 7H),
4,62 (s. 2H). 4.42 (s. 2H). 4.09 (q. 2H). 3.20 (t, 2H), 2.89 (s, 3H). 2,26 (t. 2H). I,l9 - 1.70 (m, 1 IH), MS: 465 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza
7-í(?'-Hydroxvntethy!bifeny!—4—vhuethy! gnethansu! fony lam mojheptanová k\
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se hydrolyzuje sloučenina ze stupně A za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (300 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCl·,); δ 7.51 - 7.59 (m. IH). 7.22 - 7,43 (m, 7H), 4,60 (s. 2H). 4.42 (s, 2H). 3.20 (t, 2H), 2,90 (s, 311), 2,30 (t, 2H). 1,45 - 1,62 (m, 4H). 1,20 - 1,30 (m.4H). MS: 437 (M+18)
Příklad 63
7—(Bi fenyl 4 ylmethylmethansulfonylamino)heptanová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulace
Ethyl 7 -(bifenyM-yhnethylmethansulfonylamino)heptanoát í etrak i s( tri fenyl fosfin )palladium(0) (102 mg. 0,09 mmol). vodný uhličitan vápenatý (0,9 ml. 1M) a fenylboronová kyselina (216 mg. 1.77 mmol) se přidají k roztoku ethyl-7-{[4-jodbenzyl]methansulfonylaniino)heptanoátii (415 mg, 0,89 mmol) v toluenu (37 ml) a ethanolu (7 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se zředí ethylacetátem, promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (I x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění radiální chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanech až 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (298 mg). 'H NMR (400 MHz, CDCl;): δ 7,62 - 7.30 (m. 4H). 4,41 (s. 2H). 4,12 (q, 2H), 3.20 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (t, 3H), 1.58 (m. 411), 1,35 (m, 7H). MS: 418,3 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza
7—(B i fe n y 1 -4 -y I me t hy l methan su 1 fony la m i no )heptano vá ky se I i n a •to Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, se sloučenina ziskaná ve stupni A (298 mg. 0,71 mmol) hydrolyzuje za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (200 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCl;): δ 7.62 - 7,30 (m. 911). 4.42 (s, 2H). 3,20 (t. 211). 2.87 (s. 3H), 2.30 (t, 211), l,58(m,4II). MS: 407 (M+18)
Příklad 64
7-|(2-Formy Ibiíenyi 4-yImethyl)iTicthansulfonylamino]lieptanová kyselina 50 Stupeň A: Suzukiho kopulace
Ethy I-7—j i 2’—< 1 -formy l)bi feny M-yl methyl j} heptanoát
-62(./ JDU107 B6
Tetrakis(tnfenvlfosfin)palladium(0) (85 mg. 0.07 mmol). uhličitan sodný (0.8 ml, IM) a 2-fbrmylbenzenboronová kyselina se přidají k roztoku ethyl—7—í [4 jodbenzyl]methansulťonylarnínot heptanoátu (345 mg. 0.74 mmol) v toluenu (30 m!) a ethanolu (6 ml), Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. výsledný roztok se zředí ethylacetátem a promvje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok sc vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí radiální chromatografií. čímž se získá 7-{|2'—( 1 -formy!)bifenyl]-4-yImethyl]}heptanoát (320 mg), 'll NMR (400 MHz,
CDCl·,): δ 9.95 (s, IH). 8.05 (d. IH). 7,35 - 7.70 (m. 7H). 4,46 (s, 2H), 4.10 (q. 211). 3.19-3.28 (m, 211), 2.90 (s. 311). 2,28 (t. 2H), 1.50 1,62 (m, 5H), 1.20- 1.35 (m. 6H), MS: 163 (M+18)
ΙΟ
Stupeň B: Hydrolýza [(2' Formy Ibifeny M-y lmethy])methansulíbnylamino]lieptanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1, se hydrolýzou 7-{[2' (l formyI)bifenyl 4 ylmethyljj heptanoátu (75 mg, 0,172 mmol) získá sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg). ’H NMR (400 MHz, CDCb): δ 9,93 (s, IH), 8,04 (d, IH), 7.63 (m. 111), 7,52 - 7,37 (m. 6H). 4.43 (s, 211), 3,22 (t, 2H), 2.91 (s. 3H). 2.32 (t, 211), 1,56 (m, 4H). 1,30 (m. 4H)
Příklad 65
7-{[4—(3—Hydroxynicthvltliioíen 2 y1)benzydjmethansulfonylaininoj heptanová kyselina
Stupeň A: Suzukiho kopulace
Fthy 1-7-{(4-(3-formyIthíofen-2-yl)benzyljmcthansulfony lamino J heptanoát
Tetrakis(trífenylfosfin)palladium(0) (91 mg, 0,08 mmol), uhličitan sodný (0.87 ml, IM) a 5-for30 myl-2-thiofenboronová kyselina (247 mg, 1.58 mmol) se přidají k roztoku ethyl—7—{14—jodbenzyl]methansulfonylamino}heptanoátu (371 mg, 0,79 mmol) v toluenu (33 ml) a ethanolu (6.5 ml). Reakční smčs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý roztok se zředí ethylacetátem a organický roztok sc protnyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sní35 zeného tlaku. Výsledný produkt se přečistí radiální chromatografií za použití 25% ethanolu v hexanech az 50% ethanolu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (75 mg). ’H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 9,89 (s. IH). 7.44 - 7.60 (m, 5H), 7,21 - 7.31 (m, IH). 4.4ťT(s, 211), 4.10 (q, 2H). 3,20 (t 2H). 2.90 (s. 311), 2,25 (t, 3H), 1.58 (m,4II). 1,35 (m. 7H). MS:452 (M+)
Stupeň B: Redukce
Fthy 1-7-((4-(3 hydroxy methy4thiofcn-2-yl)benzyl]methansulfonylamino (heptanoát
Tetrahydroboritan sodný (6,0 mg, 0.16 mmol) se při -78 °C přidá k roztoku sloučeniny získané ve stupni A (70 mg, 0.16 mmol) v methanolu {1 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -20 °C a přidá se k ní voda. Vodná směs se zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu su stupně B. které se použije bez dalšího přečištění (62 mg). !H NMR (400 Mllz, CDCl;): δ 7,15-7.52 (m, 6H). 4.68 (s. 211), 4,40 (s, 2H), 4,09 (q, 211), 3,19 (t, 2H), 2.86 (s. 311), 2.24 (t,2H), 1,82 (bs, IH). 1.18 I.60(m. 1111)
-63 //. JUUIU7 Bb
Stupen C: Hydrolýza
7-fí4-(3-Hvd roxy methy Ith iofen-2-yl)benzy!]met hansu Ifonv lam ino (heptanová kyselina ? Podobným postupem, jaký je popsán ve stupni B příkladu I, se hydrolyzujc sloučenina získaná ve stupni B (60 mg, 0,13 mmol) za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu (29 mg). !ll NMR (400 MHz, CDCh): 5 7,15 - 7,52 (m, 71-1), 4,68 (s, 2H), 4,40 (s, 2H). 3,19 (t, 2H). 2.88 (s. 311). 2.30 (t,2H). 1,52 (m,4H), 1,33 (m,4ll). MS: 443 (Mi 18) in
Příklad 66
7-f(4-Hcxanoylbenzyl)methansulfonylaminolheptanová kyselina i? Roztok 7-([4 (1 hydroxyhexyl)benzyl|methansulfbnylamino}heplanové kyseliny (88mg. 0,21 mmol) a Dess-Martinova činidla (145 mg. 0.34 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá roztok thiosíranu sodného, Reakční směs se míchá, dokud se pevná látka zcela nerozpustí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2\). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a f Itrát se zkoncentruje za sníženého
2o tlaku. Po přečištění radiální chromatografií za použití dichlormethanu a 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (93,6 mg). ’H NMR (400 MHz. CDCl·,): ó 7.92 (d. 211), 7,43 (d. 2H). 4.40 (s, 2H). 3.15 (t. 2H), 2,95 (t, 211), 2.85 (s. 3H). 2.28 (t, 2H). 1,71 (m. 211), 1,50 (m, 411), 1.15- 1.40 (m. 8H), 0.85 0.95 (m. 3H)
Příklad 67 (4-(2-((4 ButyIbenzyl)methansulfonylaminolcthyl|fenylJodová kyselina
Stupeň A: Alkylace
Methylester (4-(2-[(4-butylben/yl)met hansu Ilony laminojethyl (feny Doetové kyseliny
Směs methylesteru [4-(2-metliansulfonvlaminoethyl)fenyljoctové kyseliny (38 mg, 0,14 mmol),
1-bronunethyM-butyIbenzenu (35 mg. 0,15 mmol), uhličitanu draselného (25 mg, 0,182 mmol) a acetonitrilu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. K reakční směsi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (2 ml, IM) a ethylaeetát (30 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A. 'li NMR (400 MHz, CDCI;,): Ó 7.28 - 7.05 (m. 8H). 4,37 (s. 211), 3,65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3,26 (t, 2H). 2,77 (t, 211), 2,69 (s, 3H), 2.60 (t, 211), 1.59 (m, 211). 1,37 (m, 211). 0.94 (t, 311)
Stupeň B: Hydrolýza (4 (2 [(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]ethyI{fenyl)octová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu I, se hydrolyzujc sloučenina uvedená v nadpisu stupně A za vzniku titulní sloučeniny. 'H NMR (400 MHz. CDCl·,): ó 7,15 (ιη, 811),
4,35 (s, 2Π). 3.66 (s, 2H), 3.35 (t. 2H), 2,75 (t. 211). 2.65 (s, 3H). 2,59 (m, 2H). 1.58 (m.2H).
1.34 (ni. 211). 0.91 (t. 311)
-64CZ 300107 B6
Příklad 68
7-ί Γ4-(i - Hy d roxy hexv! )benzy 1H propan- !-$ ul Dny l)am i no Jhe pianová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminaee
7-Met h yl -) [4-( 1 -hy d roxy h exy I )benzv 1 ]am ΐ no j heptan oát
Roztok hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny (1,57 g, 8,02 mmol). 4-{lni hydro.xyhexyl)benzaldehydu (1,98 g. 9.63 mmol), octanu sodného (1.32 g. 16,05 mmol) a natriumkyanoborhydridu (605 mg, 9,63 mmol) v methanolu (50 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethyiacetátem. Výsledný roztok se postupné promyje hydrogcnuhlicitanem sodným (Ix). vodou (Ix) a vodným roztokem chloridu sodného (Ix). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, ts přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití I % až 5 % methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-methyl {[4(1 -hydroxyhexyljbenzy Ijamino) heptanoát (l.28 g).
Stupeň B: Vznik amidu
2()
Methylester 7—[[4—( 1 hydroxyhexy l)benzyl]--(propan-l-sulfonyl)aniino]heptanové kyseliny
Roztok 7-melhv 1-f [4—(1—hydroxyhexyl)benzylfainino) hcptanoátu (82.2 mg, 0,235 mmol). I-propansulfonylchloridu (29.1 μ], 0,259 mmol) a 4-methylmorfolinu (28,5 μΙ. 0,259 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá další 1-propansulfonylchlorid (14,5 μΙ) a 4-methylmorfolín (14,3 μΙ). Reakční smčs se míchá 5 dní. Organický roztok se promyje postupně 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se methylester 7—| [4—(1 —hydroxyhexyI).w benzyl] (propan- l-sulťonyl jam i nojheptanovc kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C: Hydrolýza
7—[ j 4—(1 — H y droxy h e xy!) be n zy I ] (propa η-1 -su I fony 1 )am i no J hept ano vá kyše I i na
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se methy lester 7-[[4-( 1-hydroxyhexy l)benzyl]-(propan-l-suHbiiyl)ainino]heptanové kyseliny hydrolyzuje 24 hodin při teplotě místnosti za vzniku titulní sloučeniny (43 mg) ve formě oleje. 1H NMR (400 MHz. CDCh):
δ 7,35 - 7,22 (d. 211). 7,11 - 7,00 (d. 211). 4,61 (q. 2H). 4.50 (s. 2H), 3,31 (t. 2H), 2,40-2,20 (m,4H).2.81 - 1.43 <m, 1011), 1,41 - 1.22(m.8H), 1,31 -0.81 (m. 6H). MS: 440 (Μ 1)
Příklad 69
7-[Methansulfonyl-(4-fenylthiofen-2-ylmethyl)amino]hcptanová kyselina
Sloučenina z příkladu 69 se připraví s vhodných výchozích látek za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 68. 111 NMR (400 MHz. CDCl·,): ó 7,55 (d. lil), 7.40 - 7.20 (m, 6H),
5o 4,65 (s„ 2H), 3.20 (t, 211), 3,02 (s. 3H). 2.25 (t, 2H), 1,60 (m, 411), 1,25 (m. 411). MS: 394 (M-1)
Příklad 70
7—{[4- (1-1 lydroxyhexyl )benzyl Jpropiony lamino) heptanová kyselina
-65 CZ 300107 Bó
Stupen A: Vznik amidu
7-Methyl- ί [4-( 1 -hydroxyhexy l)benzyljpropiony lamino) heptanoát
Roztok 7-methyl- -{[4—(]-hydroxyhexyl)benzyl]amino)heptanoátu (314 mg. 0,90 mmol). propionové kyseliny (73,02 mg, 0,99 mmol) a 1,3 <iicykloliexslkarhotliimidu (203.6 mg. 0.99 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku Ke zbytku se přidá ethylacetát a nerozpustná látka sc in odfiltruje. Organicky roztok se postupně promyje vodou kyselinou chlorovodíkovou (5.5%. lx). vodou (lx), vodným hydrogenuhličitanem sodným (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 7-methyl-{[4-(]-hydroxyhexyl)benzyljpropionylaminojheptanoát (403 mg) ve formě oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B: Hydrolýza
7—{[4—(1-Hydroxyhexyl)benzyl|propionylamino)heptanová ky selina
2o Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se 7 -methyl-) [4 (1-hydroxy hexy I)benzyljpropionylamino)heptanoát (365 mg, 0,90 mmol) hydrolyzuje 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (254 mg) ve formě oleje. ’H NMR (300 MHz, CDCh): δ 7,33 - 7.11 (m. 4H), 4.43 -- 4.66 (m, 3H). 3,33 (t, IH), 3,17 (t, IH), 2,25- 2,47 (m. 4H), 1.02 - 1,87 (m, 19H). 0.86 (m, 3H). MS: 391,4 (M+)
Příklady 71 až 72
Sloučeniny z příkladů 71 a 72 se připraví z vhodných výchozích látek za použití podobného so postupu, jaký je popsán v příkladu 70.
Příklad 71 s 5 7 {B ii ty ry I—[ 4 -(Ϊ — hy d ro xy hexy I )ben zy 11 am i no) hepta no vá ky se I i n a
Ή NMR (300 MHz, CDCh): « 7.32 - 7,21 (d. 211), 7,15 7.02 (d. 2H). 4,60 (q. IH). 4,40 (s. 2H). 3.22 (t. 211), 2,70 (t,2H). 2.41 - 2.20 (t. 2H), 1.85 - 1.55 (m. 1011), 1,45 - 1,22 (m, 8H). 1,01 - 0.85 (ni, 611). MS: 404 (M-l)
Příklad 72 [(4-Butylbenzyl)propionylamino]heptanová kyselina ]ll NMR (300 MHz, CDCI-,): δ 7,32 - 7,21 (d. 2H), 7,10- 7,00 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,30 (t, 2H). 2.50 (m. 2H). 2.32 (m, 411), 1.50 (m, 4H). 1,22 (m, 8H), 1.20 (t. 311), 0.95 (t. 311). MS: 348 (M+)
Přiklad 73
7-[Methansulfonyl-(4“ťcnethy lbenzyl)amino]heptanová kyselina
-66CZ 300107 B6
Stupeň A: Alkylace
Ethylester trans-7-[methansu!fony!-(4-sty rylbenzy!)ainino]heptanové kyseliny
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 1, se elhyl-7-amiiioheptanoál (502 mg. 2 mmol) alkyluje reakcí s trans-4 -chlormethylstilbenem (502,7, 2.2 mmol) během 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se ethylester trans-7-|mcthansulfonyl-(4 styrylben/yl)aminojheptanové kyseliny (0,90 g). 'H NMR (400 MHz, CDCh): Ó 7.50 (m, 4H), 7,40- 7.20 ím. 511). 7.10 ím. 2H) 4,46 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 3,15 (i. 2H). 2.8! (ni.4H), 1.15- 1.32 (m, 7H)
II) i i ΛΙ I , u, -m,
Stupeň B: H yd r ogen ac e
Ethylester trans 7-[methansulfonyÍ-(4-fenethylbenzyl)aminoJheptanové kyseliny
Roztok ethy lesteru trans-7-[methansulfonvl-(4-styrylbenzyl)amino]heptanové kyseliny (0.60 g) v methanolu (5 ml) a ethylacetátu (50 ml) se přidá k 10% palladiu na uhlíku (0,2 g). Reakční směs se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a hydrogen uje 20 hodin za tlaku 343.5 kPa, poté přefiltruje přes celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se ethylester trans 7—[methan20 sulťonyl (4-tenethylbenzyl)amino]heptanovc kyseliny (0,60 g). 4l NMR (400 MHz, CDCI,): δ 7.30 - 7,10 (m. 9H). 4,32 (s. 2H), 4.10 (q, 2H), 3,12 (t. 2H). 2,90 (s, 4H), 2.79 (s, 311), 2,25 (t, 2H). 1,60- 1,45 (m,4H), 1,30- 1,19 (m. 7H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
7-[Mcthansulfonyl-(4 fenethylbciizyl)amino]heplanová kyselina
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni B příkladu l se ethylester 7 [methansul foiiy l-(4íěnethylbenzyl)aniino]heptanové kyseliny (600 mg) hydrolyzuje za vzniku sloučeniny uvedené .Ki v nadpisu, 'li NMR (400 MHz, CDCfi): 6 7,30 - 7.10 (m, 9H), 4.32 (s. 2H). 3,13 (t, 2H), 2,9! (s. 411). 2,79 (s, 311), 2,30 (t, 211). 1.61 - 1.47 (m,4H), 1.32- l .18 (ni. 4H)
Příklad 74
T ra n s-4 ~ (2-[ met han s u 1 fon y 1—(3 -fe ny I a 1 ly I )a m i no ] et hoxy} ben zo o vá kyše 1 i na Stupeň A: Alkylace in Methylester trans-4-12 [methansul fony H3“fcnylallyl)amino]ethoxy}benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 4—(2 methansulfonylaminoctho.\y)benzoové kyseliny (62 mg. 0.23 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0 °C přikape bis(trimethylsily l)amid sodný (10 ml) se při 0 °C přikape bis(trimethylsilyl)amid sodný (1.0M v tetrahydrofuranu, 0,24 ml.
0.24 mmol). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá cinnamylbromid (51 mg. 0,26 mmol).
Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní IM kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (3x) a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Radiální chromatografií za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá methylesteru trans 4-{2-[methansuHcnyl—(3 -fenyllalyí)amino|ethoxv]benzoové kyseliny (70 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCI;,):
δ 7.97 (d. 2H). 7.35 - 7,23 (m. 5H), 6.88 (d. 2H), 6,58 <d. 1 H)76.18 (m, IH). 4,20 (t, 2H). 4.12 (d, 2H). 3.88 (s, 3H), 5,68 (t. 2H), 2,95 (s. 3H)
-67CZ 500107 Bó
Stupeň B: Hydrolýza
Methylester trans-4-f2-[methansulfonyl-(3-těny !a!!y!)amino]ethoxy)benzoové kyseliny
Podobným způsobem Jaký je popsán ve stupni B příkladu 1 se methylester trans 4-j2-[methansulfonyl—(3—fenylaNyl)aminoJethox>'}benzoové kyseliny (60 mg) hydrolyzuje za vzniku titulní sloučeniny (35 mg). Ίϊ NMR (300 MHz. CDClj: fí 8.04 (d. 2H). 7.30 (m. 511), 6,92 (d, 2H), 6.60 (d. líl), 6.19 (m, IH), 4,24 (ι. 2H). 4,15 (d, 2H). 3,71 (t, 2H). 2.98 (s, 3H), MS: 375 (M+) io
Preparativní příklad AI
N-(4-Butyl benzy l)met hansu Ifonamid is Stupeň A: Redukce nitrilu
Butylbenzy lamin
Roztok 4-butylbenzonitrílu (3.63 g, 22,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se umístí do tříhrdlč nádoby s kulatým dnem vybavené vpiehovou kolonou (Vigreaux) a hlavou pro přímou destilaci. Roztok se zahřívá ke zpětnému toku a během 15 minut se k němu přikape boran - methy Isulfidový komplex (2.0M. v tetrahydrofuranu. 15 ml, 30 mmol). Během I hodiny se z reakční směsi oddestiluje methy IsuIfid. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a kapací nálevkou sc k němu pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková (6M. 25 ml). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0 °C’ a po částech se k ní přidá hydroxid sodný (7.0g). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaného produktu (4,01 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. ]H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H). 4.04 (s, 2H). 2.62 (t. 2H), 1,58 (m, 2H). 1,34 (m. 211), 0,92 (t. 3H)
Stupeň B: Vznik sulfonamidů
K roztoku 4—butyl benzylaminu (4.01 g, 24,6 mmol) v dichlormethanu (75 ml) se přidá pyridin (4.0 ml. 49 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape methansulfonylchlorid (2,5 ml, 32.3 mmol).
Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x). Organický roztok se vysuší síranem hořeěnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 až 1 : 1. jako elučního činidla, se získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,41 14 g). 'HNMR (400 MHz. CDCI,): δ 7.23 (d. 2H). 7.15 (d. 2H). 4.84 (m. III). 4.25 (d. 211). 2,82 (s. 311). 2.58 (t. 211). 1.56 (m. 211), 1,33 (m. 211), 0,91 (t, 311)
Podobným způsobem se za použití postupu popsaného v preparativním příkladu Al a vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny.
Preparativní příklad A2
N-[2-(3.5 Dichlorfěnoxy)ethyl]inethansu]fonaniid
Preparativní příklad A3
N-l2-(3 Chlorfenoxy)ethy 1 ImethansuIfonarnid
-68C/. JU01U7 Bb
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-jodbenzy laminu podobným způsobem, jaký jc popsán ve stupni B preparativního příkladu Al. ‘H NMR (400 MHz, CDCL): 6 7.69 (d, 2Π). 7.10 (d,
2H), 4.82 (bs. 1H), 4,28 (d, 211), 2,87 (s. 3H)
Preparativní příklad A4
4-lodben7vlmethansulfonamid io Preparativní příklad A5
N -[3 (2-C h lor feny 1 )pro pyl] methan sul fonam i d
Preparativní příklad B1
Ethyl—7 ·([4-jodbenzyl]methansuIfonylamino}heptanoát
Podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu l se 4 jodbenzylmethansulfonamid
2o (2,67 g. 8.59 mmol) alkyluje reakcí s ethyl-7-bromheptanoátem (2,00g, 8,44 mmol) 2 hodiny při 50 °C a 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,61 g). Ή NMR (400 MHz. CDCI,): 6 7.68 (d, 2H). 7,12 (d. 211). 7.31 (s. 2H), 4,12 (q. 2H). 3.13 (t, 211). 2.83 (s. 3H), 2,27 (t. 2H). 1.42 -1.65 (m. 5H). 1.15 1,35 (m. 611). MS:468(M+)
Podobným způsobem se z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v preparativním příkladu ΒI připraví následující sloučeniny. V každém z těchto příkladů jsou uvedeny reakční doby a teploty odlišné od výše uvedeného postupu.
Preparativní příklad B2
Ethylester 7-( a 1 ly I methan su liony lam i no )he pianové kyseliny
Reakce podle preparativního příkladu Bl se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'HNMR (400 MHz. CDCI;): 5 5.71 - 5,81 (m, I H), 5.16- 5,24 (m. 211), 4,01 - 4,10 (m, 2H). 3,70 - 3,80 (m, 2H). 3,07 -3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 311). 2.21 (t, 2H). 1.47 - 1.58 (m. 411). 1.22 - 1,34 (m, 4H), 1.18 (t.3H)
4o Preparativní přiklad B3
Ethylester 7-(but-3-enyhTiethansulfonylamino)hcptanové kyseliny Reakce podle preparativního příkladu Bl se provádí 24 hodin při 90 °C.
-69Preparativní příklad B4
N-(6-K > an oh exy I )meth ansu 1 fon am i d
Reakce podle preparativního příkladu Bl se provádí 24 hodin při 90 °C. 'HNMR (400 MHz.
CDCh): ó 4.24 (m. IH), 3,11 (q, 2H). 2.83 (s. 3H), 2,35 (t. 2H), 1,70 - 1,37 (m, 8H), MS: 222 (M+18)
CZ J0U1U7 B6
Preparativní příklad Cl
M e t hy lester 5-( i - Met ha n si 11 fony! am i n opropy! )t h i o fen-2-ka rboxy 1 o v é kyše 1 i n y 5 Stupen A:
Methylester 5-(3-methansulfonylaminoprop 1 -inyl)thiofen -2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 5-bromth iofen-2-karboxy lové kyseliny (f66g, 8,0 mmol), N prop 2io inylmethansulfonamidu (1,09 g. 8.2 mmol). triethylaminu (1,7 ml. 12.1 mmol) a acetonitrilu (30 ml) se přidá tetrakís(trifenylfosfín)palladium(0) (462 mg. 0.4 mmol) a poté jodid měďný (76 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Zbytek se přečistí mžikovou ehroniatografií za použití 20 až 33% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se methylester ís 5-(3-rnethansulfonylaminoprop-l-inyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny ve formě světic žluté pevné látky (l.l g). 'HNMR (300 MHz. CDCh): δ 7,64 (d. III). 7.14 (d, lil). 4.60 (m. 111),4,22 (d. 2H). 3,88 (s. 311). 3.10 (s. 3H). MS: 274 (M+1)
Stupeň B; Hydrogenace
2(1
Roztok methylesteru 5-(3-inethansulfonylaminoprop-l-inyl)thiofen 2-karboxylové kyseliny (3,0 g, 10,9 rnmo!) v ethylacetátu (100 ml) a methanolu (50 ml) se za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (680 mg) 7 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Reakční roztok se přefiltruje přes vrstvu celitu za použití methanolu a fíItrát se zkoneentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní
2? sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (2,95 g). 'HNMR (300 MHz, CDCb): S 7.62 (d, IH), 7,23 (d, IH). 4,29 (ni. 1H), 3,85 (s. 3lí), 3,18 (q. 211), 2,93 (m. 5Π). 1,96 (m, 211)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparát i vní m příkladu Cl z vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny .
Preparativní příklad C2
N—[ 3 —(3 C h Ior fe π y 1) propy I ] m e t h a n s ιι I fo n a m i d
Preparativní příklad C3
N-[3—(’3—Trifluormethyl fenyl )prop\ t]methansulfonamíd
Preparativní příklad Dl
Brom methyl 4-butylbenzen
Roztokem (4-butylfenyl)methanolu (10,0 g, 60,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se 15 minut vede proud plynného bromovodíku. Reakční směs se míchá dalších 45 minul a nalije do ledové vody. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x), Organický roztok sc vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoneentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, které se
5d použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění, 'l i NMR (400 MI Iz, CDCIj): δ 7.29 (d. 211), 7.14 (d, 2H). 4.49 (s. 2H), 2.60 (t, 2IT). 1,58 (m. 211), 1.36 (m. 211), 0.92 (t. 3H)
Podobně se za použití postupu popsaného v preparát i vní m příkladu Dl z vhodných výchozích látek připraví následující sloučenina.
-70CZ 3(10107 B6
Preparativní příklad D2 I -Brommcthy I 4-isopropyl benzen
Ή NMR (400 MHz, CDCl,): δ 7,31 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). 4,49 (s, 2H), 2.90 (m. IH). 1.24 (d, 6H)
Preparativní příklad Rl io
4'-Brommethyl-2- ehlorbí fenyl Stupeň A: Suzukiho kopulace
4'—Methyl-2—chlorbi fenyl
Tctrakis(trifeiiylfosfin)palladium(()) {637 mg. 0,551 mol), uhličitan sodný (5 ml. IM) a 4-mcthylbenzenboronová kyselina (1,5 g, I 1.0 mmol) se přidají k roztoku 2-ehlorjodbenzenu (1.315 g. 5,514 mmol) v toluenu (98 ml) a ethanolu (20 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá
?.o k zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a zředí ethylaeetátem. Organický roztok se promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (Ix), Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití hexanu až 10% ethy íacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4'-methyl-2-chlorbifenyl (1.08 g). 'HNMR (400 MHz, CDCl.,): δ 7.49 -7.21 (rn. 8H). 2.39 (s, 3H)
Stupeň B: Bromaee na derivát benzylbromidu
Směs 4'-mcthyl-2-chlorbifenylu (1.08 g, 5,33 mmol), N-bromsukeinimidu (1.14 g, 6,40 mmol)
3i) a azobisisobutyronitrilu (AIBN. 175 mg, 1,06 mmol) v tetrachlonnethanu (37 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje postupně vodným nasyceným hydrogen uhličitanem sodným (2x), vodou (Ix) a vodným roztokem chloridu sodného (Ix). Organický roztok se vysuší síranem hořečnalýni. přefiltruje a filtrát se zkoncentrujc za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití hexanů až 5% ethyíacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (920 mg). Ή ŠMR (400 MHz. CDCl.,): fi 7.63 7.25 (in. 8H). 4.56 (s, 2H)
Podobně sc za použití postupu popsaného v preparativním příkladu El z. vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny.
Preparativní příklad E2
4,-Brommethyl-2-trifluormcthyIbifenyl
Preparativní příklad E3
4'- Brommethyl-2.6-dichlorbifenyl
Preparativní příklad Rl
Methylester (3 -brommethylfenyl)oetové kyseliny
-71 (/. JUUIU/ BÓ
Roztok inetlivlesteru m-tolyloctovc kyseliny (11.41 g, 69,49 mmol). N-bromsukcinimid (12.59 g. 70.73 mmol) a AIBN (100 mg) v tetrachlormethanL! (200 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný nasycený hydrogenuhličitanu sodný. Vodný roztok se extrahuje diehlormethanem (2x) a organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografíí za použití hexanů až směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9: 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čiré a bezbarvé kapaliny (11,99 g). 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7.27 (m. 4H). 4 47 (s, 2H). 3,69 u 3!!). 3,62 (s. 2H) io
Podobně sc za použití postupu popsaného v preparativním příkladu Fl z vhodných výchozích látek vyrobí následující sloučenina.
Preparativní přiklad F2
- (4 - - Brom met hy I fen y I )py r i d i n
Preparativní příklad GI
4-[( l -Acetylo\y)hexyl]benzy Ibromid
Stupeň A: Grignardova reakce a ochrana
4-[( 1-Acetyl oxyjhexyl] toluen
Pentylmagneziumbromid (2.0M v diethyletheru, 25 ml, 50 mmol) se pomalu při 0 °C přidá k p-tolytbenzaldehydu (5,0 ml. 42.4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. 3 hodiny míchá a přidá se k ní IM kyselina chlorovodíková. Vodný roztok se extrahuje ethy lacetátem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se /koncentruje. Zbytek se rozpustí v pyridinu (35 ml) a k pyridinovému roztoku se přidá diacvlether (10 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá a zředí vodou. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x). Organický roztok se promyje IM kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkl se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4-[( l-aeetyloxyjhexvl]toluen (2.082 g). 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7,12 - 7,28 (m, 4H), 5.69 (t. IH), 2.33 (s. 3H), 2,04 (s. 3H), 1,88 (m, IH). 1.74 (ni. IH). 1.27 (m.óH). 0.86 (ni, 311), MS: 252 (M+18)
4(1
Stupeň B: Bromaee na derivát benzylbromidu
Směs 4“(( í-acetyloxyjhexyl]toluenu (2,082 g, 8.89 mmol). N-bromsukcinimidu (1,58 g, 8,89 mmol) a katalytického AIBN v tetrachlormetlianu (30 ml) se 2 hodiny zahřívá kc zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a promyje nasyceným vodným hydrogenuliličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 5% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá sc sloučenina uvedená v nadpisu (2,67 g), Ίΐ NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,34 - 7.40 (ni. 411), 5,70 (t, IH), 4,47(s. 211), 2.06 (s, 3H), 1.86(m, IH), 1.73 (m. IH), 1,27 (m,6H), 0.85 (m,3H)
5(1
Podobné se postupem popsaným v preparativním příkladu G1 za použití vhodných výchozích látek vyrobí následující sloučenina.
-72CZ 300107 B6
Preparativní příklad G2
I-(5-B rom methy Ith i ofen-2-yl)hexyl ester octové kyseliny
Preparativní příklad ΗI
Trans-l-(3-Brom propeny l)-3,5-dich lorbenzen io Stupeň A: Grignardova reakce
I -(3.5-Dichlorfcny I )prop-2-en-1 -ol
Roztok 3.5-díehlorbenzaldehydu (7,5 g, 43 mmol) v tetrahydrofuran li (75 ml) se ochladí na 0 °C a přikape se k němu vinylmagneziumbromid (IM v tetrahydrofuranu, 48 ml, 48 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a přidá se k ní IM vodná kyselina chlorovodíková a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B: Bromace
Zbytek připravený ve stupni A se rozpustí v diethyletheru a vzniklým roztokem se 15 minut pomalu nechá probublávat bromovodík. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a ethylacetát. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použiti hexanů, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (6,91 g). 'H NMR (400 MHz. CDCl J: δ 7,24 (s. 311). 6,53 (d, IH), 6.40 (m. 111), 4,10 (m, 2H) ?o Podobně se za použití postupu popsaného v preparát i vním postupu Hl z vhodných výchozích látek vyrobí následující sloučenina.
Preparativní příklad H2
Trans-1 -(3 - B rompropeny I )-3,5-d i fl uorbe n zen '11 NMR (400 MHz, CDClj: δ 6,83 - 6,95 (m. 2H), 6.65 - 6,75 (m, 1H>, 6,55 (d. IH). 6,34 - 6,45 (m. IH), 4,10 (d,2H)
Preparativní příklad II
Isobutylbenzylbromid
Stupeň A: Redukce (4-Isobutyl fenyl )m ethanol
Roztok lithiumaluminiumhydridu (30 ml, IM v tetrahydrofuranu, 30 mmol) se při 0 °C přikape k roztoku 4 isobutylbenzoovc kyseliny (5,34 g, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Ledová lázeň se odstaví a reakění směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a opatrně nalije do směsi ledu a vodné kyseliny chlorovodíkové (10 ml, 6M). Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se (455 isobuty l fenyl )mcthanoL kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. 'H NMR
-73 CZ 300107 Bó (400 MHz, CDCIJ: δ 7.26 (d. 2H), 7,13 (d. 2H). 4,65 (s, 214), 2,46 (d, 2H), 1.85 (m, IH). 0.89 (d.óH)
Stupeň B: Bromace
Roztokem (4-isobutvlfenyl)methanolu (5 g. 28 mmol) v diethyietheru (50 ml) se 10 až 15 minut vede proud plynného bromovodíku. Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije na led (100 g). Ke vzniklé směsi se přidá diethylether a organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2\J Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se /končenio trujc. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 g), 'HNMR (400 MHz. CDCIJ: ó 7.28 (d. 211).
7.10 (d. 2H). 4,49 (s. 211). 2.45 (d, 214). 1.84 (m, ϊ H). 0.89 (d, 611)
Podobné se z vhodných výchozích látek za použití postupu popsaného v preparativním příkladu připraví následující sloučenina.
Preparativní příklad 12 l-(Brommethyl) 4-(fenylmethyl)benzen
Preparativní příklad .11
7-[(4-Formylbenzyl)methansulfonyiaminoJheptanová kyselina
2S
Stupeň A ]-BrommethvM-vinylbcnzen
3(i Brom (16.4g, 103 mmol) se při 0 °C pomalu přidá k roztoku trifenylfosfinu (28,87 g.
110,1 mmol) v dichlormethanu (260 ml). Po 10 minutách se kc vzniklé směsi přidá 4-vinylbenzylalkohol (12,5 g, 93,3 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C. promyje vodou (Ix) a poté vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se trituruje s petroletherem (3x).
Etherový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4-vinylbenzylbroiníd (6,23 g). '11 NMR (400 MHz, CDCI J; 0 7,32 - 7,45 (m. 411). 6,72 (dd, IH), 5.77 (d, IH), 5,28 (d, IH). 4.50 (s, 211)
Stupeň B: Alkylace
4(1
Ethy 1-7 [(4-vinylbcnzyl)methansiilfonylamino]heptanoál
Postupem popsaným v preparativním příkladu Bl se ethyl-7-methansulfonylaininoheptanoát (2,30 g, 9,02 mmol) 3 hodiny při teplotě místností alkyluje 4-vinylben/ylbroniidem (l.77g,
9,02 mmol). Po mžikové chromatografii za použití 10 až 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá elhyl-7-[(4-vinylbenzyl)mcthaiisulfonylaniino]heptanoát (2,21 g). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,23 - 7,45 (m. 4H), 6,72 (dd. IH). 5,76 (d, IH). 5,28 (d. IH). 4.38 (s. 211). 4.12 (q. 2H). 3,14 (ι, 2H). 2.83 (s, 3H). 2.24 (t. 211). 1.15 1.64 (ιη. I IH). MS: 385 (M+l 8) '0
Stupeň C: Oxidace
Roztok ethyl—7—[(4 •vinylbcnzyl)niethansulfonylaniino]heptanoátu (2.2 g, 6,0 mmol) v dioxanu (45 ml) se přidá k roztoku N-oxidu N-methylmorfolinu (1,47 g, 12,5 mmol) ve vodě (45 ml). Ke vzniklé směsi se přidá oxid osmičelý (4.6 ml, 2,5% (hmotnostně) ve 2-methyl 2-propanolu).
-74CZ 300107 B6
Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se /koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 35% vodném tetrahydrofuranu (100 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá jodistan sodný (1.41 g, 6,59 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem a vodou. Organický roztok se promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného (Ix), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu i i o které se ooužue bez dalšího ořečišténí. lH NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 10.00 O. 1 H). 7.82 ? 7.90 (d. IH), 7.50 ’ 7,59 (d. 2H)?5,30 (s. 2H), 4.45 (s, 2H), 4.05 - 4,18 (m. 2H). 3,12 - 3,22 (in. 2H), 2.86 (s. 3H). 2,19-2,30 (m, 2H). 1.42- 1,62 (m. 611). 1.18- 1,30 (m. 311). MS: 387 (Mt 18) is Preparativní příklad Kl
Ethy lester (4-methansulfonylaminobutoxyjoctové kyseliny Stupeň Λ: Alkylace
Ethylester (4 brombutoxyjoetové kyseliny
Roztok ethy I gly ko latu (4,6 g. 44 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se ochladí na 0 °C a pomalu se k němu přidá roztok bis(trimethylsilyl)amidu (KOM v tetrahydrofuranu. 53 ml, 53 mmol).
Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní 1,4-dibrombutan (5.6 mk 48,4 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 24 hodin míchá a přidá sc k ní diethylether. Organický roztok se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou (IM, 3x), vodou (3x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se /koncentruje. Při pokusu o vakuovou destilaci se odstraní většina nečistot a získá se směs produktu a 'O 1.4-dibrombutanu (3,539 g). l ato směs se podrobí mžikové chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9: l. jako elučního činidla. Získá se ethylesteru (4-brombutoxy)octové kyseliny (1,862 g). Ίΐ NMR (400 Ml lz, CDCl J: δ 4.19 (q. 2H), 4.04 (s. 2i i), 3.54 (t, 2H), 3,45 (t. 2H), 1,97 (m, 2H), 1,75 <m, 2H), 1,26 (t, 3H). MS: 239.1 (M+)
Stupeň B: Alkylace
Ke směsi hydridu sodného (60% v oleji. 167 mg, 4.18 mmol) a dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok mcthansulfonamidu (398 mg. 4,18 mmol) v dimethylformamidu. Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá na 100 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok ethylesteru io (4-brombutoxyjoctovc kyseliny (l,000g, 4,182 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Reakční měs se 21 hodin zahřívá na 100 °C. ochladí a přidá se k ní voda. Vodný roztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (4x).
Organicky roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 60% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.
Získá sc sloučenina uvedená v nadpisu (181 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCIJ: δ 4.90 (m, IH). 4,20 (q, 211), 4,04 (s, 211). 3.54 (m, 211), 3.16 (m, 211), 2,93 (s, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,26 (t. 3H), MS: 254,1 (M+l)
- 7550 Preparativní příklad Ll —(2 Bromethoxy)-3.5-dichlorbenzen
K roztoku hydroxidu sodného (2,45 g. 61.3 mmol) ve vodě (20 ml) se přidá 3,5 dielilorfenol (5 g. 30,7 mmol). Výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu dibromcthan (11.52 g, 61,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a zředí ethylacetátem. Organický roztok se postupně promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M, ! x). vodou (! x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití hexanu až 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3.79 g). 'H NMR (400 MHz, CDCfi): 6 6.98 (m. 1H). 6.82 (m. 211). 4.25 (t. 2H). 3.61 (t. 2H) tn 7Ω I UVIVU1IV ji í-.u nrtiijir í nnctnnn nnncqnÁhn prep a ra t i v π i m p ř i klad u L1 z v h o d n vc h v ýc h o z i c h látek připraví následující sloučeniny.
Preparativní příklad L2 l-(2-Bromethoxy)-3,5-dimethyl benzen
Preparativní příklad L3 co l-(2-Bromethoxy)-3.5-dimethoxybenzen
Preparativní příklad Ml
2? 4-( 1-Hydroxvhexyl)benzaldehyd
Roztok 4-diethoxymethylbenzaldehydu (0.300 ml, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se ochladí na 0 °C a přikape se k němu pentylmagneziumbromid (3.0 ml. 2.0M v tetrahydrofuranu. 6 mmol). Reakční smés se 1 hodinu míchá při 0 °C, poté zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní nasycený vodný chlorid amonný. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v 10% vodném acetonu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá vlhká pryskyřice Amberlyst (1,5 g). Vzniklá směs se 24 hodin míchá a poté se z ní filtrací přes celit odstraní pryskyřice, f iltrační roztok se /koncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : !, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1.15 g). 'll NMR (400 MHz. CDCfi): Ó9.99 (s, IH). 7,86 (d, 2H). 7.51 (d. 2H), 4,77 (ni, lil), 1,89 (m. 1 H), 1,74 (m. 2H). 1,47 1,28 (ιη, 6H). 0,87 (m, 3H)
41)
Preparativní příklad NI 1 -(3 Brompropy l)-3-chlorbenzen i? Stupeň A: Redukce
3-(3-Chlorfenyl)propan 1 ol
Suspenze lithíumaluminíumhydridu (2,08 g, 54,7 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na -78 °C a přidá se k ní roztok 3-ehlorskořicové kyseliny (5.00 g, 27,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Ledová lázeň se odstaví a výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 6 hodinách rozloží přídavkem dekahydrátu síranu sodného. Vzniklá směs se přes noc míchá, načež se z ní za použití ethylacetátu, filtrací odstraní pevná látka. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za
-76sníženého tlaku. Získá se 3—(3—chlorícnv!)propan—l —ol (5J7 g) \e formě oleje. 'H NMR (400
MHz, COCh): ó 7.30 - 7,07 (m. 4H). 5.06 (bs. 1H). 3,67 (m. 2H). 2.69 (m. 2H). 1.89 (rn. 2H)
C'Z 300107 B6
Stupeň: Bromaee
Roztok 3-(3-chlorfenyl)propan-l-oIu (12.54 g, 73,6 mmol) a N.N-karbonyldiimidazolu (13.12 g, 81 mmol) v acetonitrilu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu allylbromid (53.43 g, 442 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. ochladí na teplotu inísmosti a přidá se k ní vodný ivztuk chloridu sodného a ethylacctát. Vodný roztok se extrahuje ethylaeetátem. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku přibližně 85 %. 'H NMR (400 MHz, CDCl-,): ů 7.30- 7,09 (m. 4H), 3,38 (t, 2H). 2.76 (t, 211), 2.15 (t. 2H)
Preparativní příklad Ol
2-lndanylethylbromid ?o Stupeň A; Redukce
2-Indanylethanol
Lithiumaluminiumhydrid (IM v diethyletheru. 14 ml. 14 mmol) se pomalu přidá k roztoku
2-indanyloctové kyseliny (2,5 g, 14 mmol) v diethyletheru. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému loku, ochladí na teplotu místností a přidá se k ní voda a ethylacetát. Organický roztok se promyje vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (Ix), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-indanylethanol (2.1 g). kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. 'lINMR (400 MHz. CDCl·): δ 7,08 - 7,24 (ni, 4H), to 3.75 (t, 2H). 3,07 (m. 2H). 2,61 (m, 3H). 1,80 (m. 211), MS: 180 (M+l 8)
Stupeň B: Bromaee
2-lndanylethylbromid
N.N-Karbonyldiimidazol (2.0 g, 12.3 mmol) se přidá k roztoku 2-índanyletbanolu (2,0 g. 12.3 mmol) v acetonitrilu. Reakční smčs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní allybromid (8.93 g, 73.8 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C a nalije do vody . Vodný roztok se extrahuje diethyletherem. Organický roztok se promyje vodou (f\) a poté vod40 ným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,54 g). 'H NMR (400 MHz, CDCl;): δ 7,10- 7,25 (m, 411), 3,48 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,07 (m, 2H)
-7715 Preparativní příklad Pl
Tran s-3—[ (3.5 - d ie h lor feny I )a I ly IJ met han s u 1 fonam id
Směs mcthansul fonamidu (3,27 g, 34,4 mmol), trans-(3,5-dieh!orfenyl)allyIbromidu (1.83 g, 50 6,88 mmol). uhličitanu draselného (0,95 g, 6,88 mmol) a acetonitrilu se 24 hodin zahřívá na °C\ Reakční směs se nalije do směsi ethyíacetátu a IM kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se promyje několikrát IM kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a 11 hrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 30 až
40% ethyíacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,40 g). 'H NMR (400 MHz. CDClj: ó 7.24 (m, 3H), 6.50 (d. IH). 6.25 fm, IH). 4.45 (ni. IH).
3,94 (m, 2H). 3.00 (s. 3Π)
Preparativní příklad Ql
Ethylester (4 methansulfonylaminofeny T)máselné kyseliny Stupeň A: Esiet ifikace
Ethylester 4-(4-aminofenyl)máselné kyseliny
K roztoku 4 (4-aininofenyl)máselné kyseliny (6,0 g. 33,48 mmol) v ethanolu se přidá kyselina sírová, jako katalyzátor, Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní kyselina chlorovodíková (5 ml, 6M), Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Kc zbytku se přidá dichlormethan a voda. Hodnota pH směsi se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným nastaví na 7.0, Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořeěnatým, přefiltruje a zkoncentruje, Získá se ethylester 4-(4 aminofenyjmáselné kyseliny (1,35 g). 'HNMR ?o (400 MHz, CDCl j: δ 6,95 (d, 2H). 6,61 (d, 2h), 4,10 (q, 2H), 3,66 (bs. 211). 2.53 (t, 2H). 2,29 (t, 2H). 1.88 (m. 211), 1,24 (t,3H)
Stupeň B: Vytvoření sulfonamidů
K roztoku ethylesteru 4-(4-aminofenyl)másclné kyseliny (1,50 g. 7.25 mmol) v dichlormethanu se přidá pyridin (0.87 ml, 10.9 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní methansulfonylchlorid (913 mg, 7,97 mmol). Reakční smčs se I hodinu míchá při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti a nalije do vody. K vodné směsi se přidá dichlormethan. Hodnota pH vzniklé směsi se za použití IM kyseliny chlorovodíkové nastaví na 1.0. Organický roztok se promyje so vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem horečnatým a/koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt během stání vy krystaluje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,03 g). lH NMR (400 MHz. CDClj: 6 7,09-7,32 (m. 4H). 4.12 (q. 211). 2,97 (s,
3H), 2.60 (t. 2H), 2.30 (t, 214), 1.91 (m, 2H). 1.24 (t, 311)
Preparativní příklad Rl
Ethylester [2-(2-methansulfonylaininoethyl)fenoxy]oetové kyseliny
Stupeň A: Vytvoření sulfonamidů
N [2-(2-Methoxyfenyl)elhyl]methansulfonamid
K roztoku 2-methoxyfenethy laminu (15,1 g. 100 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá pyridin (12.0 ml. 150 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní methansulfonylchlorid (12,6 g, 110 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se promyje vodou (lx) a vodným roztokem chloridu sodného (lx). vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se N [2 (2-metho\yfenyl)ethyl]methan50 sulfonamid (18,5 g).
Stupeň B: Demethylace
N -[2-(2-Hydroxyfenyl)ethyl]methansullbnatnid
-78CZ 300107 Bó
Bromid boritý (1.0M v dichlormethanu. 80.8 ml, 80.8 mmol) se přidá k roztoku N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyljmethansulfonamidu (18.5 g, 80.8 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a nalije do vody (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se promyje vodou (lx) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se N-[2 (2-hydroxyfenyl)ethyl]methansulfonamid (16,8 g). !11 NMR (400 MHz. CDCI;): δ 7.11 (m, 2H). 6.86 (mj 1H). 6,80 (m. 1H), 4.79 (m. 1H). 3.39 (t. 2H). 2,88 (t, 2H). 2.77 (s. 3H) io Stupeň C: Alkylace
Směs N-[2-(2 hydroxyfenyl)ethyl]methansulfbnamidu (4.3 g, 20 mmol). jodidu sodného (1.2 g, 8.0 mmol). uhličitanu draselného (6.07 g, 44 mmol), ethylbrornacetátu (3,34 g. 20 mmol) a dimethylformamidu (70 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody,
Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok sc promyje vodou (lx) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentrujc. Po mžikové chromatografií za použití hexanů až smčsi hexanů a ethylacetátu v poměru 7 : 3. jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (800 mg). 'HNMR (400 MHz. CDCI,); 5 7,18 (m. 2H), 6,93 (t, IH). 6.71 (m. IH), 4,97 (m, IH). 4.65 (s, 2H), 4.24 (q. 2H). 3,42 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,75 (s. 3H), 1,27 (t. 3H), MS: 319 (M+18)
Preparativní příklad Sl l-(3,5-Dichlorfenvl)propylbromid
Stupeň A
3-(3,5-Dichlorfenvl)akrylová kyselina
Směs 3,5-dichlorbenzaldehydu (15,0 g, 85,7 mmol) (15,0g. 85.7 mmol), malonové kyseliny (12.5 g. 120.2 mmol) a piperidinu (5 ml) se zahřívá 2 hodiny na 100 °C a 1 hodinu na 150°C, poté nalije do 3M kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje. Produkt se přečistí překrystalováním ze 100 ml horkého ethanolu. Získá se 3-(3.5-dichlorfenyl)akry!ové kyselinv (11.5 g). 'li NMR (250 MHz. DMSO-d6): Ó 12,6 (bs, IH), 7,83 (m. 21-1'), 7.64 - 7,51 (ín. 2H), 6.72 (d, IH)
Stupeň B: Hydrogenace
4o 3-(3,5 Díchlorfenyl)propionová kyselina
K roztoku 10% palladia na uhlíku (1,5 g) v tetrahydrofuranu (200 tni) se přidá 3 (3,5-dichlorfenyl)akrylová kyselina (ll,5g). Reakční směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenaěníni zařízení po dobu 3 hodin za tlaku 343,5 kPa, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor.
Organický roztok sc zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina (11.3 g). 'HNMR(400 MHz. CDCI,): δ 7,0- 7.35 (m, 3H), 2.89 (t. 211), 2.66(t. 2H) Stupeň C: Redukce
5o 3-(3,5-Dichlorfenyl)propanol
Lithiumalumiuiumhydrid (IM v diethyletheru, 10 ml, 10 mmol) se pomalu přidá k roztoku
3-(3.5-diehlorťenyl)propionové kyseliny (2,19 g, 10 mmol) v diethyletheru (50 mi), Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochlad na teplotu místností a opatrně se k ní přidá
2M hydroxid sodný (1 ml) a nasycený vodný chlorid amonný (3 ml). Výsledný roztok se pře-79CZ 30010/ Βϋ filtruje přes celit. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 3 {3,5 dichlorfeny!)propano! (640 mg). 'H NMR (400 MHz, CDCL): δ 7,17 (m.
IH), 7.07 (m. 211), 3,64 (m. 2H), 2,65 (l, 2H). 1,84 (m?211)
Stupeň D: Bromace
Trifenylfosfin (315 mg, 1.20 mmol) se přidá k roztoku 3-(3.5-diehlorfenyl)propanolu (200 mg, 0.98 miruili v rljehlí-trmgthíjnn fgfl rn 1 \ ReakČ*1.' nchlgHí na 0 'C ři nřilcfiní7* *4P k ní brotn lf) (207 mg. 1.30 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C, zahřeje na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodný roztok se extrahuje díchlormethanem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se /koncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá sc sloučenina uvedená v nadpisu (134 mg). lH NMR (400 MHz, CDCI;): δ 7.21 (m, 1II). 7.08 (m. 2H), 3.37 (t, 2H), 2.74 (t. 2H), 2,13 (nv 2H)
Preparativní příklad TI
2o Methylester 4-(2-methansulfonylaminoethoxy)benzoové kyseliny
Stupeň A: Deprotekce
Hydrochloridová sůl methylesteru 4-(2-aminoethoxy)benzoové kyseliny 25
K roztoku methylesteru 4-f 2-R 2,2-d i met hylpropi ony lam i no )e tli oxy] benzoové kyseliny (350 mg) v ethanolu (6 ml) se při 0 ŮC přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se hydrochloridová sůl methylesteru 4-(2-aminoethoxy)benzoové kyseliny (266 mg) ve formě bílé pevné látky, které ?o se bez dalšího přečištění použije v následujícím stupni.
Stupeň B: Tvorba sulfbnamidu
Methansulfonylchlorid (144 mg, 1.27 mmol) se při 0°C přidá k roztoku methylesteru 55 4 (2 anňnoetho\y)benzoové kyseliny (266 mg. 1.15 mmol) a pyridinu (255 mg, 2,52 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti. 24 hodin míchá a přidá se k němu ethylacetát. Organický roztok se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M, 2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (240 mg). 'HNMR ( 400 MHz, CDCh): δ 7,99 (dd. 2H). 6.90 (dd. 2H), 4,77 (in, IH), 4.15 (t. 211), 3.88 (s. 311), 3,58 (m, 21 i), 3,02 (s, 311), MS: 274 (M+l)
Preparativní příklad LJ I
Methylester 7- (4 butylfenylamino)heptanové kyseliny
Za použití postupu popsaného ve stupni A příkladu 68 se rcduklivní arninaeí 4-butylbenzaldehydu (1,50 g, 9,26 mmol) hydrochloridu methylesteru 7-aminoheptanové kyseliny (1,51 g,
5d 7,72 mmol) získá sloučenina uvedená v nadpisu (955 mg). 'H NMR (300 MHz. CDCI;,): δ 7,29 (d. 211), 7.16 (d. 211). 3.85 (s. 211). 3.67 (s. 3H). 3.54 (m. IH). 2.70 (t, 2H), 2,59 (t. 2H). 2,29 (t, 2H). 1.60 (m, 6H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (t, 3H), MS: 306 (M4 1)
-80/L JUU1U/ bb
Preparativní příklad V1 [ 3-( Met h an s u 1 fo ny 1 am in om et hy I )fenox v ] oc t o v á kvselin a s Stupeň A: Tvorba sulfonamidu
N-(3-Metlioxybenzyl)methansulfonaiTiid
Methansulfonylchlorid (4.170 g. 36.4 mmol) se při teplotě místnosti přidá k roztoku 3-methoxyio benzy lam inu (5.000 g, 36,4 mmol) a triethylaminu (3,946 g, 39.0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá a odfiltruje se z ní nerozpustná látka. Organický roztok se zkoncentruje a žlutý olej o vitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsí hexanů a ethylacetátu 6 : 4 až 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se N (3-mcthoxybenzvl)methansulfonámid (7.43 I g). Ή NMR (400 MHz. CDCl,): 8 7,26 (m. IH), 6,92 - 6,82 (m, 3H).
4.62 (m, 111). 4,28 (d. 211)?3.80 (s. 311), 2.87 (s, 3II), MS: 214 (Μ-1)
Stupeň B: Deniethylace
N -(3 - H y d ro xy be n zy Dmcthansul fo n a rn i d
Roztok bromidu boritého (l,0M v dichlormethanu. 11 Iml, 111 mmol) se při 0 °C pomalu přidá kroztoku N-(3-methoxybenzyl)methansulťonamidu (12.000 g, 55,7 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá a opatrně se k ní přidá methanol (100 ml). Výsledný roztok se /koncentruje za sníženého tlaku. Po mžikové ehromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : I, jako elučního činidla, se získá N-(3-hydroxybenzyl)methansulfonaniid (11,50 g). 'li NMR (400 MHz, CDCl;,): δ 7.20 (m. 1 fl), 6,84 (m, 2H). 6.77 (m, IH). 4.83 (bs. IH), 4,24 (s. 2H). 2,86 (s, 3H), MS: 201 (M+)
Stupeň C: Alkylace
Směs N (3 hydroxybenzyl)methansulfonamidii (6.000 g. 29.82 mmol). methylbromacetátu (4,562 g, 29,82 mmol), uhličitanu draselného (4,121 g, 29,82 mmol) a acetonu (250 ml) sc 68 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se zní odfiltruje pevná látka a filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (5,637 g). ’H NMR (400 MHz. CDCl,): δ 7.25 (m. 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (s. 1H), 6.82 (m. IH), 4.63 (m,3H). 4.28 (m, 211). 3,80 (s, 311), 2.86 (s, 311), MS: 274 (MH)
4u Preparativní příklad W1
Ethylester [3-(Methansulfoiiylaminomethyl)fenyl]octové kysel iny
Stupeň A: Vznik esteru
Ethylester (3-bromfenyl)octovč kyseliny
Kroztoku 3-bromfenyloetové kyseliny (10,0 g. 46.5 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se přidá uhličitan draselný (7,39 g, 53,5 mmol) a poté ethyIjodid (5.6 ml, 70.0 mmol). Výsledná směs se
5d 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní tekavé látky. Ke zbytku se přidá voda. Vodný roztok sc extrahuje ethylacetátem (3x). Spojeně organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se ethylester (3 -bromfenyl)octovč kyseliny (9.30 g) ve formě oleje. 'H NMR (400 MHz. CDCE): δ 7,43 (s, lil), 7,38 (m, IH). 7,21 - 7,16 (m, 211), 4,14 (q, 211), 3,65 (s, 2H), 1,24 (t, 3H)
-81 CZ JUU1U7 Bt)
Stupeň B: Vznik nitrilu ř· t hy! es ter {3-Ky anofeny 1 )oc t o vé ky sc! i n v
Směs ethylesteru (j-bromfenyl)oetové kyseliny (9.15 g. 37.6 mmol). kyanidu mčďného {5.06 g.
56.5 mmol) a 1 -methy 1—2—pyrrolidinonu (80 ml) se pod ochranným štítem umístí do olejové lázně o teplotě 120 °C. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 200 °C a přidá se k ní další kyanid iněd ný (na špičku špachtle). Reakční smčs se dále zahřívá po dobu 0.5 hodiny, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem Organ íčky roztok se proinvvá směsí vody a vodného io roztoku hydroxidu amonného v poměru 2 : I (objemově), dokud modrá barva roztoku trvale nevymizí. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. jako elučního činidla, se získá ethylester (3- kyanofěnyljoctové kvseliny (6,31 g) ve formě čirého oleje, který' během stání ztuhne?H NMR (400 Mllz, CDCh): 6 7,57 - 7.50 (m, 3H). 7,42 (m, IH), 4.15 (q, 211), 3,63 (s, 211). 1,24 (t,3H)
Stupeň C: Redukce nitrilu
Hydrochlorid ethylesteru (3-aminometliylfenyl)octové kyseliny
2(1
Roztok ethylesteru (3 - kyano feny l)octovc kyseliny (6.3 g, 33,29 mmol) v methanolu (50 ml) se pod atmosférou dusíku přidá ke směsi 10% palladia na uhlíku (1.26 g) v ethanolu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přidá další ethanol (150 ml) a poté roztok chlorovodíku v dioxanu (4M, 11,4 ml.
45.6 mmol). Reakční smčs se 20 hodin hydrogenuje v Páriově zařízení za tlaku 309,15 kPa, načež se z ní odfiltruje katalyzátor, filtrační roztok se zkoncentruje. čímž se získá ethylester (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny ve formě hydrochloridové soli (7,31 g). 'fl NMR (400 MHz, CDCl;): 6 7.42 - 7,32 (m, 4H), 4,12 (q, 211), 4,09 (s, 2H). 3,68 (s, 2H). 1,23 (t, 3H)
Stupeň D: Vznik sulfonamidů
Ethylester (3-(Methansulfony(aminomethyl)fcnyl|octové kyseliny
Mcthansulfonylchlorid (2,6 ml. 34 mmol) se při 0 °C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu ethylesteru (3-aminomethylfenyl)octové kyseliny (7,31 g, 34 mmol) a triethylaminu (9,8 ml) v dichlormethanu (100 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok sc extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného. Organicky roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla, se získá titulní sulfonamid
4(1 (8.56 g) vc formě čirého bezbarvého oleje, 'll NMR (400 Mllz. CDCl.·,): 8 7.34 - 7.21 (tn. 411).
4.70 (br. lll). 4,29 (d. 211), 4,12 (q. 211), 3,60 (s, 2H). 2.86 (s. 3H), 1.24 (ι. 3H)
V následujícím textu jsou uvedeny další příklady provedení vynálezu.
Středotlaká chromatografie sc provádí 11a systému Flash 40 Biotage (Biotage lne., Dyax Corp., Charlottesville, Virginia, USA).
- 82 Příklady 75 až 110 5(1
Sloučeniny z příkladů 75 až ! 10 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 tak.
že valkylačním stupni A jako výchozích látek použije vhodných alkylaěních činidel a sulfonamidů. Po stupni A následuje stupeň B hydrolýzy esteru, U každého z příkladů jsou uvedeny odchylky v reakčních teplotách a reakčních dobách oproti stupni A příkladu 1.
Příklad 75
C7. 3UU1U7 Bó
5-{3-[(6-eh lorch inolin -2 -yl methy l)m ethan sul fony lamino J propy l}thiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti a 24 hodin při 75 °C.
'H NMR (400 MHz, CDCl;): δ 8,01 (d. IH). 7,80 (d. IH). 7.70 (s. 111). 7.52 - -7,54 (m, 2H), 7,35 (d. III). 6.50 (d, IH). 4,54 (s. 2H). 4.02(bs, 1Π). 3.19 - 3,24 (m, 2H). 2.89 (s. 211), 2.62 (t. 2H), 1.72 (t, 2H). MS: 453 (M+ 14)
Příklad 76
5-(3-) [2-(3.5 Bislri fluormethyl fenoxy )ethyl|methansulťony lamino | propyI )thiofcn—2— karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ
7,69 (d. IH), 7.48 (s, III), 7,25 (s. 2H). 6.84 (d. IH), 4,22 (t, 2H). 3,63 (t, 211), 3.36 (t, 2H). 2,91 - 2.96 (m,5H), 2.10 (t,2H). MS: 519 (M+l)
Příklad 77
-(3 - (M e t h a n s u I lb ny 1 -- [ 2 -(3 -m c t h o xy fenoxy )et hy I ] am i no} propy I) t h i ofen· 2 - ka rbox v lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 30 minut při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDCl·): δ
7.70 (d. 111). 7,15- 7,19 (m, 111), 6.84 (d, IH), 6,51-6,54 (m. IH), 6,39 - 6,47 (m. 2H). 4,10 (t. 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (l, 2H), 3,35 (t. 2H), 2,91 - 2.97 (m. 5Π), 2.07 (t. 2H). MS: 412 (M-l)
Příklad 78
7- fi 3 -(3 -C h I or- 5 -met hoxyťenoxy )propy 1 ] i ne t han s υ I fony I am i no} heptano vá ky se 1 ί na
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'íl NMR (400 MHz, CDCl;):
6,48 6,51 (m. 211). 6.32 (s, 1II). 3,97 (t, 2h), 3.76 (s. 311), 3,33 (t, 2H), 3.16 (t. 2H), 2.82 (s, 311),2,33 (t, 211). 2.07 (t. 211). 1,60- 1,61 (m,4H), 1,31 - 1,33 (ni. 411), MS: 420 (M-l)
Příklad 79
5—(3— ([3 (3 Chlor-5-met boxy fenoxy )propyl]methansulfony lam ino }propy l)thiofen-2karboxvlová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti, 'li NMR (400 MHz, CDCl;): δ
7,69 (d. IH), 6,81 (d. 111), 6,47 - 6.50 (m. 2H), 6,30-6.31 (m. 1H), 3,97 (t, 2H), 3,75 (s, 311),
3,36 (t, 2H). 3.24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (s, 2H). 1,98 - 2,11 (m, 4H). MS: 460 (M-1) >0 Příklad 80
5-(3-)[3-(3,5-Diddorfenoxy)propyIJmethansulfonylamino}propyDthiolen -2-karboxylová kyselina
CZ 3Ul)]U7 B6
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCl j:
7.69 (d, 111), 6,94 (t. lil), 6,82 (d, lil). 6.76 (s. 2H), 3,99 (t. 2H). 3.35 (ΐ. 211). 3.24 rt 2H).
2,90 (t. 2H), 2.84 (s, 3H). 1,98 - 2.12 (m, 4H). MS: 466 (M-l)
Příklad 81 (3 [ [ 2 (3 Líhy 1 fen oxy )et hy 1 ] m e t h a n s u 1 fo n y lamí n o I propy I )t h i ofen-2- k a rbo xy I o vá ky se I i na
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDClj:
7,70 (d. IH). 7,19 (t. IH). 6.81 -6.85 (m, 2H). 6,65 - 6,68 (m, 211). 4.11 (l, 2H), 3.64 (t. 2H),
3,36 (t. 2H), 2,91 - 2,95 (m, 211), 2,92 (s, 311), 2,60 (q, 211). 2.06 2.12 (m, 211). 1,19- 1,25 (ni, 3H). MS: 410 (M -l)
Příklad 82
5-(3-1 [2 (3-lsopropylfenoxy)ethyllmethansuIfonylaminol propvl)thiofen-2-karboxylová ky se20 lina
Stupeň A: Reakce sc provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'll NMR (400 MHz, CDCh):
7,70 (d. lil). 7,20 (t. III), 6,84 - 6,86 (m, 211). 6,65 - 6,71 (m. 211), 4.11 (t. 2H). 3.64 (t. 2H).
3,37 (t, 2H), 2.92 - 2,95 (m, 2H). 2,92 (s. 3H). 2,82 - 2,89 (m, IH). 2.08 (t. 211), 1,22 (d, 6H),
MS: 424 (M-l)
Příklad 83
3n 5-(3-; MethansulfonyI-[2-(3-tr ifluormethy 1 fenoxy )ethyl | amino | propyl )thiofen -2-kar boxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti, 'll NMR (400 MHz, CDClj: 5 7.68 (d. IH). 7,37 (t, IH). 7,21 - 7.23 (m. IH). 7,05 (s, lil), 7.00 (d, IH). 6,82 (d. IH), 4,14 (t, 211). 3,62 (t. 211). 3,34 (t, 2H), 2.92 (t. 2H), 2,90 (s, 3H). 2.07 (t. 211). MS: 450 (M-l)
Příklad 84
4o 2-(3- i [ 2 (3,5-Dich lorfenoxy )et hy 11 methan sulfony lam ino }propyl)th iazol· 4-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C, 'HNMR (400 MHz, CDClj: 5 8.20 (s, IH).
6,98 (s, IH), 6,89 ($, 2H), 4.16 (t. 2H), 3,62 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,08 (t, 211), 2.93 (s. 311). 2.15 (t. 2H). MS: 452 (Μ -1)
-84Příklad 85
5-{3-[Methansulfonyl-(3“feny lpropyl)amino)propyl[thíofen -2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. 'll NMR (400 MHz. CDClj: 5 7.57 (d, 111). 7.22 7.26 (m. 211), 7.12 7,18 (m, 311). 6,86 (d, 1H), 3,16 - 3.22 (m, 4H), 2.87 (t. 2H),
2,83 (s, 311).2.61 (t. 211), 1,84 - 1,97 (m. 411). MS: 380 (M -l)
C.7. 30011)7 B6
Příklad 86
7-{[3—(3,5-Dich!orfenoxy)propyl]rnethansu!fonylamino}heptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'íl NMR (400 MHz. CDCb):
δ 7,70 (d, IH), 7,19-7,23 (m, IH). 6.84 (d, 1Π), 6,61 - 6.70 (in, 211), 6,56 (d, 1H), 4,10 (t. 211), 3,62 (1. 2H), 3,34 (t. 2H). 2.90 (s. 3H). 2.86 - 2.95 ím. 2H). 2.07 (t. 2H). MS: 401 (M-1) κι Příklad 87
5-(3 (MethansuIfonyl-[2 (3 íluorfenoxy)ethyl]amino|propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. lH NMR (400 MHz. CDCIj):
δ 7.70 (d. IH). 7,19 - 7.23 (m, IH). 6.84 (d. IH). 6,61 - 6.70 (m. 2H). 6.56 (d. 1H). 4.10 (t, 2H).
3.62 (t. 2H), 3.34 (t. 2H), 2,90 (s, 3H), 2.86 - 2,95 (m. 2H). 2,07 (t, 2H), MS: 400 (Ml)
Příklad 88
5-( 3 - {M et h an su 1 fony 1-f 3-( 3-me t ho.\y feny Dpropy 1 ] a m i no} propy 1 )t h io fe n-2- ka rboxy I o v á kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDCIj):
δ 7,71 (d, IH). 7,20 (t. IH), 6.83 (d, 111).6.71 -6,78(m, 3Π), 3,78 (s, 3H), 3,17-3.22 (m. 4H),
2,89 (t, 2H). 2,81 (s. 3H), 2,61 (t, 2h). 1.88 2,01 (m. 4H). MS: 411 (M+)
Příklad 89
5-[3-(Benzofuran-2-y Imethy Imcthan sul fony lam i no)propyl]lhiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti, 'll NMR (400 MHz. CDCb):
δ 7.68 (d. 111). 7,54 (d. 1H), 7,42 (d, I H\ 7,22 - 7,32 (ni. 2H), 6,82 (d, 1H), 6.68 (s, 1H). 4,58 (s, 2H). 3,32 (t. 2H). 2.92 (l. 2H). 2,86 (s. 3H), 2,01 - 2,08 (m, 211). MS: 393 (M t)
Příklad 90 io 5-(3-í [ 2-(3-Chlor-5-iiiethox\fenoxy)ethyl Jmelhansulfony lamino J propy l)thiofen-2karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti, 'll NMR (400 MHz. CDCIj):
δ 7,71 (d, IH), 6.84 (d. IH), 6.53 (s, 111),6.44 (s, IH), 6.28 (s. IH). 4,08 (t, 211). 3,75 (s, 3H),
3,60 (t, 211), 3,34 (t, 211), 2,90 - 2,95 (m, 3H), 2,07 (t, 2H), MS: 448 (M+)
-85 Příklad 91
5—(3— j [2-(3-Ethoxyfenoxy)ethyl] methansu Ifony lam i no} propy l)thiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCIj):
δ 7,69 (d, III). 7.16 (t, IH), 6,83 (d. IH). 6.50 - 6,53 (m. 1H), 6.39 - 6,44 (m, IH), 4,10(1, 2H),
3,98 (q. 211), 3.62 (t. 2H). 3.35 (t, 2H). 2,86 - 2,94 (m. 5H). 2.04 - 2.11 (m. 2H). 1.39 (t. 311),
MS:428 (M-)
Příklad 92 (4 ([2 -(3.5-Dichlorfenoxv)ethv 1 jmethansuIfonylaminoΪbutoxy )octová kyselina
Stupeň A: Reakce se prov ádř 2 hodiny při teplotě místnosti !H NMR (400 MHz, CDClj' id 56.96 (s, IH). 6,77 (s. 211), 4.10 (s. 411). 3.56 - 3.60 (m. 4H). 3,30 (t. 2H). 2.89 (s, 3H).
1,73- 1,80 (ni, 2H), 1,63 1,69 (m, 2H). MS: 415 (M+l)
Příklad 93 15 (3-J(4-Butoxy benzyl jmethansu liony laminojmethy 1) feny l)octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti a 3 hodiny při 70 °C. 'H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7.28 7.33 (m. 111), 7.17-7,25 (m, 5H). 6,85 (d, 211), 4,29 (s, 211), 4,24 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,64 (s. 3H). 2.73 (s. 311), 1.72 - 1,79 (m, 2H), 1.44 1.53 (m, 2H). 0,97 (t, 311), MS: 423 (M+18)
Příklad 94
7-[(4-Butoxybenzy!)methansulfonylaminoJheptanová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. lH NMR (400 MHz. CDClj:
δ 7,23 (d. 2H), 6.85 (d, 2H). 4,29 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2.77 (s, 3H). 2.29 (t. 211).
so 1.75(m,2H). 1.58- l,43(m,6H). 1.24 (m. 4H). 0.96 (t. 311). MS: 403 (M+18)
Příklad 95
7-[( ó-+7 h lorch i no I i n-2-y l methy I )meth ans u lfony lamino] heptan ová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz, CDClj:
68,13 (d, IH). 8.03 (d. IH). 7.81 (s. 114). 7,67 (m. 2H), 4,72 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (s. 3H), 2,25 (t, 2H), 1.52 (m, 411). 1.22 (m. 411). MS: 417 (M+18)
Příklad 96 {3-[(Ben/ofuran-2-y Imethyl methansulfony lam i no)methyl Ifenyl j octová kyselina
Stupeň A: Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti, 'll NMR (400 MHz. CDClj:
7,52 - 7,19 (m, 8H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2.91 ($, 3H)
-8650 Příklad 97 (3-41(4 blhylbenzyjmethansulfonylaminojmelhyl 1 fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-ethylbenzyl)methansulfonylamino]niethylJfenyljoctové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. H NMR (400 MHz. CDCI J: ó 7.29- 733 (m, IH), 7,16 7.25 (m, 7H>.4.30(d, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s. 2H), 2,76 (s. 3Π). 2.64 (q. 2H).
1.54 (t, 3H). MS: 376 (M+l)
Stupeň B: (3- [ [(4-Et hyl benzy Jmet han sul fony lam i no] met hyl} fenyjoctová kyselina '11 NMR (400 MHz. CDCl-.): δ 7.30- 7.34 (m. IH). 7,15 - 7,25 (rn, 7H), 4.29 (d. 411). 3.65
ZJ Ίΐη Ί Zr 7Lh Ί C 2 ÍÁ ΊΙΪλ ΐ ΊΠ 1 7 1 2U\ x-ι ii-π v ju/, '-''Μ 1 h 1 v v1 u' y 1 1 / io
Příklad 98 (3 - ] [ M e t han s u I lony l-(4-propy I benzy Jam i no] t net hy l} feny I )oe to vá ky se I ina
Stupeň A: Methylester (3-{[methansulfonyl-{4 propylbenzyjamino]niethy Jícny Joctové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. MS: 408 (M J 18)
Stupeň B: (3- {[melhansulíonyl-(4-propylbenzy])amino]methyl ] fenyjoctová kyselina, MS:
374 (M -l)
Příklad 99 (3 - {[ (4-Be nzy 1 benzy Jmethan su I fony I am i no] met hy I} feny I )octo vá ky se I i n a
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-ben zy 1 benzyl )methan sul fony lam i no] methyl ] fenyl )oetové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. 'll NMR (400 Mllz, CDCIj: 0 7.14- 7,29 (m, 13H). 4,28 (d. 4H), 3,95 (s. 2H), 3,67 (s, 314), 3.59 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), MS: 456 (M +18)
Stupeň B: (3-{[(4-Benzy4benzyl)methansulfonylainino]methyl) fenyjoctová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCIj: ó 7,12 - 7,29 (rn. 1311), 4,27 (d, 411). 3,94 (s. 2H). 3.61 (s. 2H), 3,73 (s, 3H), MS: 422 (Μ'-I)
Příklad 100 (3-{[(4-B uty 1 benzy J( propan- !-su IfonyJam i no] methy 1} fenyjoctová kyselina
Stupeň A: Methylester (3~{í(4-biitylbenzyl)(propan-l“SulfonyJamínoJmelhy I] fenyJoctové kyseliny 114 NMR (400 MHz. CDCI J: δ 4,30 <d. 4H). 3,69 (s, 3H). 3,61 (s. 2H). 2,82 - 2.86 (ιη. 2H), 2,59 (t. 2H). 1.78- 1.84 (m,2H), 1,58 (t, 211)
Stupeň B: (3- J( 4-Butyl benzy J( propan-1-sul fony Jam i no] methyl ] fenyjoctová kyselina
-87CZ 3U01U7 B6
Ίΐ NMR (400 MHz. CDCl,): δ 7.12- 7.32 (m. 811). 4,30 (d. 411). 3,64 (s, 2H). 2,81 - 2,90 (m,2H). 2.59 (t,2H), 1.74 - 1.83 (m,2H), 1,54 - 1,61 (rn. 2H). 1,31 - 1,40 (m. 211), 0.87-0,97 (m. 6Π). MS: 416 (Μ -1)
Příklad 101
7-5 Methansulfonyl-[3-(5-methylthiofen-2-yl)propylJamino)heptanová kyselina io Stupeň A: Methylester 7-)methansulfonyl-[3-(5-methylthÍofeii-2-yl)propyllaminojheptanové kysel iny
Reakce se provádí 1 hodinu při 60 °C. 'H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 6,55 (d.2H). 3,66 (s. 211), 3.12- 3.21 (m. 4H), 2,80 (s, 3H), 2.76 - 2,80 (m, 2Π). 2.42 (s. 311). 2,30 (t, 2H). 1,89 1,97 (m, 2H), 1.53 -1,65 (m. 411). 1.31 - 1.36 (m.4H). MS: 376 (M +1).393 (Μ +18)
S t u peň B: 7 -) M et han su I tony l-[ 3-{ 5-met hy 11 h i ofe n-2 -v 1 )propyl ] am i n o {h ep ta no v á ky $e I i n a ’H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 6,53 - 6.57 (m. 2H), 3,12 - 3.21 (m, 411), 2.80 (s. 311). 2.78 2o (t, 211), 2,42 (s, 311), 2,34 (t, 211). 1,89 - 1,97 (m. IH). 1.54 l,66(m, 4H), 1,30 - 1,40 (m.4H),
MS: 379 (M +18)
Příklad 102
5-{3-[(3-f uran-2- ylpropyl)methansulfonylamíno]propyl}thioí’en-2-karbox\lová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-)3 f(3 luran 2 ylpropyl)mcthansulfonylaminolpropyl)thiofen-2karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDCl,): Ó 7.62 (d. IH). 7.29 (d. IH). 6.80 (d, 1H). 6,26 - 6.28 (m. IH), 6,00 (d, 1II). 3,85 (s. 311), 3.18 - 3.23 (m. 4H). 2,88 (t, 211), 2.81 (s. 311), 2,66 (t. 211), 1.90 - 2.03 (m. 4H)
Stupeň B: 5-{3-[(3-Furan-2-ylpropyl)methansulfonylaminoJpropyl[thiofen-2 karboxylová kyselina 'fl NMR (400 MHz, CDCl,): δ 7.71 (d, IH). 7,29 (d, IH), 6,84 <d. IH). 6,26- 6,28 (ni, 111), 6.00-6,01 (m, IH), 3,22 (q, 411). 2,90 (t. 211), 2.82 (s, 3Π), 2.67 (t. 211). 1.88 - 2,03 (m. 4H).
MS: 370 (M -1)
Příklad 103
7-)Methansulfbnyí -[3 (3 methoxyfenyl)propyl]amino)heptanová kyselina
Stupeň A: Methylester 7-{methansulfonvl-[3-(3-methoxyfenyl)propylJamíiio)heptanové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 'íl NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,18 7,22 (m, IH), 6.75 - 6.78 (m, 211), 6,73 (s. lil). 3.79 (s, 311), 3.66 (s, 311). 3.11 - 3,20 (m. 4H). 2,80 (s, 3H). 2,61 (t, 2H). 2.29 (t, 2H), 1,88 1,95 (m,2H), 1,52 - 1,64 (m,4H), 1,28 - 1,32 (m, 411)
Stupeň B: 7-jMethansulfonyl-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]amino}heptanová kyselina 'Η NMR (400 MHz. CDCh): δ 7,18- 7.22 (m, IH). 6,75 - 6.78 (m, 2H). 6,73 (s. IH), 3.79 (s. 311). 3,11 - 3,20 (m. 4H). 2.80 (s. 3H). 2,6! (t. 211), 2.31 (t. 2H). !,89- 1.95 (m. 2H),
1.53 - 1,66 (m. 4H). 1.29- 1.36 (m. 411)
Příklad 104
II) [3 (([ 4 (1 H y d roxy h e xy!) ben zy! j m et ha n slí 1 fe ny 1 a m i n o) m et hy!) f ény ! | octo vá k v se 1 n a
Stupeň A: Ethylester [3 ({[4-(1-hyHroxyhexy Dbenzyljmethansul fony lamino} methy Dleny I]oetovc kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplete místnosti. 11 NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,17-7,31 15 (m, 811). 5.70 (t. IH). 4,31 (s, 4H), 4,12 - 4,17 (m, 4H), 3.60 (s. 211). 2,76 (s. 3H). 2,06 (s, 3H),
1,83 - 1.88 (m, IH). 1.57 - 1,75 (m. IH). i,20 - 1,27 (m, 911), 0,85 (t, 3H). MS: 525 (M l 18)
Stupeň B: [3 ({[4-(l-HydroxyhexyDbenzyl]methansulfonylamino}methyl)fenyl]octová kyselina 'H NMR (400 MH/, CDCh): δ 7.13 - 7.28 (m. 7H), 7,02 (s. 111). 4.61 (t, IH). 4,29 (d. 411), 3,53 (s, 211), 2,79 (s, 311). 1,60 - 1,77 (ni. 2H), 1.18 - 1,36 (m. 6H). 0,83 (t. 3H), MS: 432 (Μ 1)
2? Příklad 105
5-(3-( l2-(3-Chlorfenoxy)elhyl]mcthansul tony lamino }propyl)lhiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Methylester 5—(3 {[2-(3-chlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino)propyDthio30 fen-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 18 hodin při 60 °C. 'li NMR (400 MHz, CDCh): Ó 7,60- 7.62 (m, IH). 7,15 - 7,20 (m, 1H), 6,93 - 6,95 (m. IH). 6.79 - 6.80 (τη. 2Π), 6,71 - 6,73 (m, 111), 4,09 (t, 211)3,84 (s, 3H). 3.60 (t. 211). 3.32 (t. 2H). 2.89 (s. 3H), 2,86 - 2.94 (m. 2H), 2,01 - 2,08 (m, 211)
Stupeň B: 5-(3-( [2—<3—Ch lor fenoxy)et byl ]mct hansu Ifony lamino} propyl)! hiofen-2karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.67 (d, IH). 7,11 - 7.22 (m. IH). 6,92 - 6.93 (m. 111). 6,81 40 (s.2H), 6,69 - 6,72 (m. lil), 4.07 (t, 2H), 3,59 (t, 2h), 3,32 (t. 211), 2.88 (s. 3H), 2,78- 2.91 (m, 211). 2.01 -2.05(m, 2H)
-89Příklad 106
2-(3-[ Methansul fony 1 (3 -feny Ipropy l)am inolpropyl}thiazoM-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2-(3 [methansulfonyl-(3-fen>lpropyl)aminoJpropyD thiazol—4karboxylovc kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCI;): ó 8.03 (s. !H), 7,23 - 7.27 (m, 2H). 7.13 - 7,18 (ιη. 3H). 4,38 (q, 211). 3,18 - 3,25 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,61 (t. 2H). 2.05 - 2,13 (m, 211), 1,86- 1.94 (m, 2H). 1,37 (t,3H), MS: 41 1 (M +l)
Stupeň B: 2- í3—[MethansuifonyJ—<3 fenyIpropyl)arnino]propyl} tli iazol-4-karboxy lová kyselina ’H NMR (400 MHz. CDCI J: ó 8.20 (s. IH). 7,10- 7,24 (ni, 511), 3.17- 3.28 (m. 4H). 3.04 5 (t, 211). 2.83 (s.3H), 2.61 (t. 2H). 2.02 - 2,09 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m. 2H). MS: 381 (M-l)
Příklad 107 i o 2-(3- {[3-( 3-Chlorfenyl)propyl] met hansu Ifony lam ino)propvl Jih iazol-4-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2%3 -J3-(3-chlorťeny fipropyl] methansu Ifony lam ino)propyl]th iazol4-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,06 (s, IH). 7.16 7,23 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4,40 (q. 211). 3,09 (t. 211), 3.19 - 3,28 (m. 4H). 2.83 (s. 3H). 2,62 (t. 2H), 2,08-2.17(m.2H), 1.87 - 1.95 (m,2H). 1.39 (l, 3H), MS: 445 (MH )
Stupeň B: 2—(3— {f 3—(3—Clilorfenvl )propyl | methan sulfony lam i no )propyl] thiazol -42o karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 8,22 (s, IH), 7,21 - 7,25 (m. 2H), 7.12 - 7,16 (m. 211), 3.20 - 3,30 (ιη. 4H). 3,07 (t, 2H), 2,86 (s. 3H), 2,63 (t, 211). 2.05-2,12 (m, 2H). 1.86 1,94 (m. 2H). MS: 4i5 (M -l)
Příklad 108
2- (3-[( 4-B uty I benzy I )methan su I fony lam i n o ] pro py I} t h i azo I -4-ka r box v lová kyselina
Stupeň A: Ethylester 2-{3-[(4-buty!benzyl)mcthansulfonylamino]propyl}tliiazoMkarboxylové kyseliny
Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. 'H NMR (400 MHz, CDCIj: δ 8,00 (s. IH), 7,21 (d, 2H).
7,11 (d. 2H). 4.38 (q. 2H). 4.33 (s, 2H), 3.23 (t. 2H), 2,96 (t. 2H), 2.78 (s, 3H), 2,56 (t. 211),
1.96 - 2,03 (111. 2H), 1.50 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (t. 311), 1.26-1,33 (m.2H). 0.89 (t. 3H). MS: 439 (M+l)
Stupeň B: 2-{3-[( 4-B uty l ben zyjmethan sulfony lam i no j propyl Ithiazol 4-karboxylová kyselina '11 NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 8,15 (s. IH). 7.25 (d, 2H). 7,12 <d. 2H). 4,32 (s, 2H), 3,22 - 3,28 (m.2H). 2,88-2.91 (m, 2H), 2.88 (s. 311), 2,57 (t, 211), 1,87 (m.2H), 1,54 (m. 211). 1,27- 1,32 (m. 211), 0.90 (t, 311), MS: 409 (M-l)
Příklad 109 (5-j [(4-1 sobutylbenzyjmetliansu Ifony lam ino|methyl} tli iofen-2-yl)octová kyselina
Stupeň A: Methy lester (5— J [(4—isobuty I benzy l)met hansu Ifony lam i no] methyl ] thiofen-2-yl )octové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti,
-90CZ 300107 B6
Stupeň B: (5- {[(4 Isobuty Ibenzy l)methansulfonylamino]niethyl J thiofen—2—yl joctová kyselina
NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 6.80 - 7,32 (m. 6H). 4,40 (s. 2H). 3.80 (s. 2H). 2.75 (s, 3H), 1.80 S (ιη, 2H). 0,85 (d, ÓH). MS: 394 (M-1)
Příklad 110 κι 2-{3-[(4-Butylbenzyí)methansulfonylamino]propy 1}thiazol-4-karboxylová kyselina
Stupeň A: Ethylestcr 2-(3-[(4-butylbenzyl)methansulfonylamino]propylS-thiazol 4 karboxylové kyseliny i? Reakce se provádí 5 hodin při 100 °C. 'H NMR (400 MHz, CDCIJ; δ 8,00 (s, IH), 7,21 (d, 2H). 7.11 (d, 211), 4,38 (q. 211), 4,33 (s. 211), 3,23 (t, 211), 2.96 (t, 211), 2,78 (s, 3H), 2,56 (t. 2H), 1,96 - 2,03 (m.2H), 1,50 - 1,58 (m.2H), 1.37 (t,3H), 1,26 - 1,33 (m. 2H), 0,89 <t.3H). MS: 439 (MJ 1)
Stupeň B: 2-{3-((4-Butylbcnzy!)niethansull'onylamino]propyl|thiazol 4 karboxylová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDCIJ: δ 8,15 (s, IH). 7,25 (d. 211), 7,12 (d, 2H). 4.32 (s. 2H), 3.22 - 3,28 (m. 2H), 2.88-2,91 (m. 211). 2,88 (s. 311), 2.57 (t. 211), 1,87 (m. 211). 1,54 (m.2H). 1,27- 1.32 (tn, 2H), 0,90 (t, 3H), MS: 409 (M -1)
Příklad 111 io 7-{ (2-(3,5-Dichlorfcnoxy )cthy l]melhansul fony lamino f heptanová kyselina
Stupeň A: 2-[2-(3,5-Diehlorfenoxy)ethyl]isoindol-1.3-dion
Roztok l-(2 bromethoxy)-3,5-dichlorbenzenu (2.41 g. 8,93 mmol) a ftalimidu draselného 55 (2.00 g. 10.64 mmol) v dimethylformamidu (7.6 ml) se I hodinu zahřívá na 85 °C, Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní chloroform. Organický roztok se promyje 0.2M vodným hydroxidem sodným a poté vodou. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a pevná látka se odfiltruje.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,21 g). 'H NMR (400 MHz. CDCl;): δ 7.82 (m, 2Π). 4d 7.77 (m. 2H). 6,89 (ni, IH). 6,88 (m. 2Π), 4,16 (t, 211), 4,05 (t. 2H), MS: 336 (M+)
Stupeň B: 2-(3,5 Dichlorfenoxyjethylamin
Roztok 2-(2-(3,5-dichlorfenoxy)etbyl]isoindol-l,3-dionu (1,29 g, 3,84 mmol) a hydrátu hydra45 zinu (202 mg. 4.05 mmol) v methanolu (16 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní diethylether. Vzniklá suspenze se třepe sc
40% vodným hydroxidem draselným. Vodný roztok se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (870 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCIj: Ó 6,95 (m, IH), 6,80 (m,
211). 3,95 (m. 211), 3,07 (t, 2H), 1,70 (bs, 2H)
Stupeň C: N-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)elhyl] mcthansul fonam id
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2j3,5-dichlorfenoxy)ethylaminu, triethylaminu amethansulfonylchloridu za použití postupu popsaného ve stupni 2 preparativního příkladu Al.
-91 CZ 300107 B6 po překrystalování z ethanolu. 'H NMR (400 MHz, CDClj: ó 6,93 (m, IH), 6,74 (m, 2H). 5,09 (m. IH). 4,01 (t. 2H). 3.47 (q, 2H). 2,96 (s, 311)
Stupeň D: Ethylester 7-{f2-(3.5-dichlorfénoxy)ethyl|methansulfonylamino)heptanové kyseliny io
I?
Roztok hydridu sodného (60% voleji. 338 mg. 8.45 mmol) v dimethylformamidu (23 ml) se ochladí na 0 °C\ načež se k němu přidá N-[2-(3,5 diehlorfenoxy)ethyl)mcthansulfonamid (2.0g.
ΠΊ PnoL Aní cmóc co Π h/irhnv rníoliá hři fAnlntP míctnnct! nphlorlí ηα Π o nrirlá cp f»vl IIIIHVI/. lywuoviii diuvu ov uvumy mívnu. pi i hhuud.m., um v k ní ethyl-7-bromheptanoát (2,0 g. 8.45 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 65 °C.
ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní ethy lacetát. Organický roztok se promyje postupně
IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (2,84 g). !H NMR (400 MHz. CDCE): fí 6.95 (m. lil). 6.75 (m, 211), 4,06 (m. 511), 3,56 (t, 2H), 3,22 (t. 211), 2.86 (s, 3H), 2.26 (t. 2H), 1,60 (m. 4H). 1,32 (m.4H). 1,22 (t.3H)
Stupeň E: 7-J [2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansul fony lamino jheptanová kyselina
Ethylester 7-J2-(3,5-dÍchlorfenoxy)ethyl|methansulfonylaminoíheplanové kyseliny se způsobem popsaným ve stupni B příkladu I nechá reagovat s 2M hydroxidem sodným. Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 1% methanolu v dichlormethanu. jako elučního činidla. Získá se kyselina uvedená v nadpisu. 'H NMR (400 MHz, CDClj: fí 6.95 (m, IH), 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (t, 2Π), 1,61 (m. 411), 1.33 (m. 411), MS: 411 (M-l)
Příklady 112 až 122 zde nejsou zařazeny.
Příklady 123 až 137
Sloučeniny z příkladů 123 až 137 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. 35 Ve stupni A se jako výchozích látek použije vhodných alkylačních činidel a sulfonamidů. Po stupni A se ve stupni B provede hydrolýza esteru. Odchy lky v reakčních teplotách a reakčních dobách oproti stupni A příkladu I jsou uvedeny u příslušných příkladů.
Příklad 123 [5-( ([3-(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino)methyl)thiofen-2-yljoctová kyselina
Stupeň A: Methylester [5—({[3-(3-ehlorfeny fipropy ljmcthansul fony lamino) methy Jthioíen45 2 yl]oetové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
Stupeň B: [ 5—{{|3-(3“Chlorfenyl)propy Ijmcthansul fony lamino} methy Dthiofen—2—yl Joctová
5o kyselina 'HNMR (400 MHz. CDCI,): δ 7.06 - 7.36 (ni, 4H), 6,86 (m. 2H), 4.40 (s. 211), 3,80 (s, 211), 2.90 (s, 311), 3.00 (t. 211, J = 7,0). 2,40 (t. 2H. J = 7,0), 1,70 (ιη, 2H). MS: 399 (Μ 1)
SS
-92 CZ 300107 B6
Příklad 124 [5 (í[2 (3.5 Dich!orfenoxy)ethy ljmethansul fony lamino) meth\ l)l!i!oťcn-2-y! joctová kyselina ? Stupen A: Methylester [5—({)2-(3,5-diehlorfenoxy )ethy ljmethansul fony lam i no) methy 1)lhiofen-2 yljoetové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
to Stupen B: 15—(f[2—(3.5—Oichlorfenoxyjethyljmethansulfonylamino 1methyI)thiofen-2-yl]octová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCl·,): fí 6,60 - 7.60 (m. 511). 4.60 (s, 2H). 4,10 (m. 2H). 3.80 (s. 2H). 3,60 (rn. 211). 2,90 (s, 3H). MS: 436 (Μ 1). 438 (MM)
Příklad 125 (5-{t(4-Butylbenzyl)methansulfonylamiiio]niethyl)thiofen-2-yl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester (5-) [(4—buty 1benzyl)methansulfonylamíno]inethyl)thiofcn-2-yl)oetové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti.
Stupeň B: (5-{[(4-Butylbenzyljmethansulfonylamino]metliyl)thíofen-2-yl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCl·): fí 7,00- 7,30 (m, 411). 6.80 (d. 111. J - 4.0). 6,70 (d. IH, J -4.0). 4.40 (s. 2H), 4,30 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 <m. 2H), 1,60 (m, 211), 1,30 (ni, 211).
0.90 (t. 3H. J = 7,0). MS: 394 (M-l)
Příklad 126
5-(3-) [ 2-(3,5-D ich lorfcnoxy)ethy lj ni ethan sulfonyl a mi no) propy 1 )furan-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Methylester (5-(3-))2-(3,5-dichlorfenoxy)ethylJmethansulfonylamino)propyI)furan-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti. MS: 450 (M+1)
Stupeň B: 5-(3-) )2-(3.5-Dichlorfenoxy)ethy ljmethansul fony lamino) propyl)furan 2 karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCl,): fí 6,80 - 7,70 (m. 511). 6.19 (d, 111, J - 3.8). 4.20 (t. 211. J - 7.0). 3,80 (m, 2H). 3,25 - 3,40 (ni. 4H). 2,95 (s, 3H). 2,65 (m. 2H). 1.80 2.00 (ni. 2H), MS: 435 (M-l). 436 (M+l) so Příklad 127
Trans-5-(3-{ [3-( 3,5-d ich lor feny Daily lj met han sul fony lani i no) propyl) fůra n-2-karbox\ lová kyselina
Stupeň A: Methylester trans -5-(3-(|3-(3.5—dichlorfeny I )al lyl (methansul fony lam ino (propy I )fu ra n-2-karboxy l ov é ky se 1 i ny
C'Z 300107 B6
Reakce se provádí 72 hodin při teplotě místnosti. MS: 446 (M+)
Stupeň B: Trans-5-(3 -{[3-(3,5-dichlorfenyl)ally IJmethansulfony lam ino (propy l)furan-2 karboxylová kyselina io 'H NMR (400 Mik. CDCh): δ 7.00- 7.50 (m, 4H), 6,00 6.60 (m. 3H). 4,00 (d. 2H, J = 5.0). 3,20 (m. 2H), 2,60 - 2,70 (m. 2H). 1.70 - 2.00 (m. 2H). MS: 430 (M-l). 432 (M+l)
Příklad 128 is 3-(2-( 12%3.5-Diehlorfenoxy)ethyIJmethansulfonylamino(ethyIbenzoová kyselina
Stupeň A: Methylester 3 -(2-([2-(3.5-dichlorfenoxy)ethyl|methansiilfonylamino(ethylbenzoové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místností. MS: 446 (M+)
Stupeň B: 3-(2- {[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfony lamino (ethy I benzoová kyselina lH NMR (400 MHz, CDCE): δ 6,80- 7,90 (m. 7H), 4,20 (t, 2H. .) - 6.7), 3,20 - 3,30 (tn, 4H), 25 2,85 (s, 311), 2,30 (t. 2H. .1 = 6.8), MS: 431 (M-l)
Příklad 129 (3-(3-(|3-(3-Chlorfenyl)propyIJmethansulfony lam ino (propyl Rěuyljoetová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-(3-( [3-(3-chlorfenyl)propyl (methansul fony lamino (propy l)fenyljoctové kyseliny
2'5 Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. *H NMR (400 MHz. CDCE): δ 7.03 7,29 (m, 8H), 3.68 (s, 311). 3.59 (s. 2H), 3,15 - 3,20 (m, 4H). 2,80 (s. 311), 2.58 2.64 (ιη, 411).
1,84 - 1.94(m. 4H)
Stupeň B: 13 (3-J (3-(3-Ch lorfenyl)propy IJmethansulfony lamino (propy l)fenyl (octová kyselo lina '11 NMR (400 MHz. CDCl,): 5 7.02 - 7,29 (m, 811), 3,61 (s. 2H). 3.14 - 3,19 (tn. 411), 2,78 (s. 3H). 2.57 - 2.80 (m. 4H), 1.82 - 1.93 (m, 4H)
Příklad 130
5- }3-(3-( Benzo[ i JJdioxol -5-ylpropyl)methansulfonylamino]propy l} thiofen—2- karboxy lová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-f3-(benzo(E3(dioxol-5-ylpropyl)methansulfonylamiiio(propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
-94CZ 300107 B6
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7,61 (d. IH).
6.79 ťd. lil). 6,58 - 6.72 (m, 311), 5,91 (s. 2H), 3,85 (s. 3H), 3.14 - 3.21 (m. 4H). 2.87 (t, 2H).
2.80 (s, 3H). 2,55 (ι. 2H). i,82 - i,99 (m, 4H)
Stupeň B: 5 -13-[3-(Benzo[ 1,3 ]d i oxo 1-5-y 1 propyl Jmethansulfonylamí no] propyl} thioíen-2karboxylová kyselina ]H NMR (400 MHz. CDCl j: δ 7,70 (d. IH). 6.83 (d, lll), 6.59 6.73 (m, 3H), 5,91 (s. 2H),
3,i 5 - 3,22 (m, 4H), 2,89 (i, 2H), 2,81 (s. 3H). 2.55 (i. 2H), 1.83 - 2,01 (m. 411). MS: 424 (M-l)
Příklad 131 (3 - {[ (4-1 sobu ty I be n zy I )me t h an su l fony lam i no J methy I} feny I )oelo vá ky sc I i na
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-isobutv •lbcnzyl)methansulfonylamino]methylJfcnyl)octové kyseliny
Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti. lH NMR (400 MHz, CDCl j: δ 7,20- 7,32 2o (m.6H). 7,11 (d. 2H). 4.30 (d, 4H). 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). 3.62 (s. 311). 3.62 (s, 3H). 2.75 (s,3H), 2,46 (s,2H), 1,81 - 1,88 (m. IH). 0.88 (d, 6H), MS: 404 (M + l), 426(M+23)
Stupeň B: (3-{ [(4-1 sobuty I benzyl )methan sulfony lam i no] methyl) fenyl )octová kyselina '11 NMR (400 MHz. CDCh): δ 7.18-7,31 (m. 611), 7.10 (d, 2H). 4.29 (d, 4H), 3,63 (s, 211). 2,73 (s.3H), 2,45 (d,2h), 1,80 - 1,87 (m. 111), 0,88 (d. 6H)
Příklad 132
7-[(4-lsopropylbenzyl)methansulfonylamino]heptanová kyselina
Stupeň A: Ethylester 7-[(4_isopropylbenzyl)methansulfonylamino]heptanové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. lH NMR (400 MHz. CDCl J: δ 7,20 - 7.30 (m. 4H), 4,35 (s, 211) 4.10 (q, 211). 3.15 (t, 2H), 2,85 - 2,95 (m. III), 2,80 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,48 - 1.62 (m.4H). 1,18- 1.32 (m. 1311). MS: 384 (M+l)
Stupeň B: 7 [(4-l$opropylbcnzyl)methansLdfonylamino]heptanová kyselina, MS: 356 (Μ » I)
Příklad 133
Ί—j [2-(3.5-Difluor fenoxy)ethyl ]methan su lfony lam i no)heptanová kyselina 45
Stupeň A: Methylester 7-|[2-(3.5-difluorfenoxy)ethy!]inethansulfonvlamino)heptanové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při 50 °C. 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 6,39 - 6,45 (m. 311). 4.08 so (t, 2H). 3,65 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.23 - 3,27 (m, 211), 2,88 (s. 311). 2.30 (t. 2H). 1.57 - 1.65 (m, 5H), 1.33 - 1,35 (m, 4H), MS: 394 (M»J)
Stupeň B: 7-][2-(3.5-Ditluorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino} heptanová kyselina
-95CZ 300107 B6 'H NMR (400 MHz. CDCI·,): δ 6.39 - 6.45 (ιτι. 3H). 4.08 (t, 211). 3.58 (t. 211). 3.25 (I. 2H). 2.35 (t,2H). 1.64(111. 5H). 1.24-1.37 (m. 4H), MS: 380 (M-l) ? Příklad 134 {f2-(3,5-Dimetliylfenoxy)etIiyljmethansu! fony lamino} hepta nová kyselina io
Stupen a: ivieil i y lesici 7—{[2—ΏϋΊΊνΐπνifenoxy/eihyljnicthansul tony lam mo J heptan kvselinv
Reakce se provádí 24 hodin při 50 °C. 11 NMR (400 MHz, CDCI;): δ 6,61 (s, Hl), 6.49 (s. 2H), 4,06-4.14 (m, 214), 3,65 (s. 311), 3,61 (t, 2H). 3,26 (t. 2H), 2.90 (s. 3H). 2.27 - 2,33 (m. 811), 1,55 1,63 (m. 411). 1.25 (bs. 4H), MS: 385 (M+l)
Stupen B: 7 {[2-(3,5-Dimethylfenoxy)ethyl]inctliansulfonylaminoJheptanová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDCI;,); δ 6,61 (s, lil). 6.49 (s, 2H). 4,06 - 4.07 (m, 211). 3.59 3.61 (m, 2H). 3,27 (t. 2H). 2,91 (s, 3Π). 2.34 (t. 2H), 2,27 (s. 6H), 1,63 - 1.65 (m, 4H). 1.36 (bs, 411).
MS: 370 (M-l)
Příklad 135 (2-1 j— (4—Butvlbenzy I )met hansu Iron vlammo propy 1 [ tenyl)octova kvselma
Stupeň A: Methylester (2 {3 [(4-butylbenzyl)methansulfonylamino)propyl}fenyl)octové kyseliny ’H NMR (400 MHz, CDCI;): δ 7.11 - 7,23 (m, 711). 6,99- 7.01 (m. IH). 4.31 (s. 211), 3.63 (s, 311), 3,54 (s. 2H), 3,19 (t. 2H). 2.87 (s. 311). 2.49 2.59 (m. 411). 1,72- 1,80 (m. 2H),
1,54 - 1.59 (m, 211), 1.27 - 1.36 (m. 2H), 0.89 (t, 3H). MS: 432 (M+1)
Stupeň B: (2-{3-[(4-Butylbenzyl)methansulfonylamino]propylJ fenyl)oetová kyselina '11 NMR (400 MHz, CDCb): 6 7,13 -7,27 (m, 7H). 7,02 (d, IH), 4.32 (s, 2H). 3.59 (s. 2H). 3,21 (t, 211), 2,79 (s, 311),2.50 2,61 (in. 4H), 1,73- 1.81 (m, 2H). 1.54 - 1,62 (ni. 2H). 1.29- 1,38 (m,2H), 0.92 (t, 3H). MS: 416 (M-l)
Příklad 136
5-(3-( [2-(Benzo[ 1,3]dioxol-5 yloxy)ethyl]methansulfbnylamino}propyDthiofen 2 karboxylové kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3 J[2-(bcnzofl,31dioxol-5-yloxy)ethylJmethansulfonylaniíno}propyl)tliiofen-2-karboxylové kyseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti, 'li NMR (400 MHz, CDCI;): δ 7,61 (d, IH), so 6.80 (d. IH), 6,67 - 6,70 (m, IH), 6,41 (d, 111), 6.24 - 2,67 (m, 111),5,91 (s, 2H), 4,03 (t, 2H),
3.85 (s. 3H). 3.59 (t. 2H), 3,33 (t, 211), 2,89 (s. 3H). 2,88 - 2,92 (m, 2H). 2.01 - 2,08 (ni, 2H),
MS: 442 (MU)
-96CZ 300107 B6
Stupeň B: 5-(3-{[2-(Benzo[l J]dio\ol-5-vloxy)ethyl]methansulfbnylamino[propyI)thiofen-2-karboxylová kyselina 'HNMR <400 MHz. CDCh): ó 7,69 (d. III). 6.84 (d, IH), 6.68 (d. IH). 6,40 (s, IH). 6.24-6,27 (m, IH). 5,91 (s, 2H), 4.03 (t. 2H). 3.60 (t. 2H). 3.34 (t. 211). 2.90 (s. 3H), 2.90 - 2.94 (m. 211). 2.02- 2.10 (ni. 2H). MS: 426 (M-l)
Příklad 137 io [3- (i [2-(3-Chlorfenoxy)ethy]]metlKui5u liony lamino} methy l)fenyd]oetová kyselina
Stupeň A: Methylester [34 {[2-(3-chlorfenoxy)ethyIjmethansulfonylamino}methyl )fenyljoctové kyseliny '11 NMR (400 MHz, CDCI;): 6 7,15-7.33 (m, 5H), 6,93 - 6,95 (m, IH), 6.80 - 6.81 (m, 1H), 6,69-6,71 (m. III). 4,49 (s. 2H). 3,96 - 4.02 (m, 211), 3,67 (s, 2H), 3.54-3.67 (m, 4H). 2.94 (s. 311)
Stupeň B: [34 í [2 (3 -Chlorfcnoxyjethyljmethansulfonylamino} methyl)fenyl]octová kyselina '11 NMR (400 MHz. CDCh): 6 7,13- 7,33 (m. 5H), 6.91 (d. IH). 6.78 (s, IH). 6.66- 6,69 (m. 1H). 4.48 (s. 211), 3.98 (t. 2H), 3.62 (s. 2H), 3,56 (t, 21 i), 2,92 (s, 3H)
Příklad 138 [3 (2 J ] 34 3-Ch lorťeny l)propylj methansu lfony lamino} ethy l)fen v IJoctová kyselina
Stupeň A. Alkylace terč.Buty lester [3-(2-} [3 (3 chlorfeny l)propyl]methansu lfony lamino} ethyl )ťenyl]oetové kyseliny
Stupeň A se provádí za použití vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 1,24 hodin při teplotě místnosti. MS: 466 (M+)
Stupeň Β: I lydrolýza esteru [3-(2-}í343-C'hlorfenyl)propyl]methansulfonylamino}ethyl)fenyl]oclová kyselina
Roztok terc-butylesteru [3-(2-} [3 (3 chlorfenyDpropylImetliansulfonylamino}etliyl)fcnyl]octové kyselinv (170 mg, 0,36 mmol) v chlorovodíku v dioxanu (5 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do zředěného vodného hydroxidu sodného (10 ml, pH 9,3). Vodný roztok sc promyje ethylacetátem (10 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se po extrakci ethylacetátem (10 ml) okyselí na pH 2.5 zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá sc sloučenina so uvedená v nadpisu ve formě oleje (20 mg), 'll NMR (400 MHz. CDCI;): 6 6.90- 7,50 (ni. 8H).
3,00 - 3,30 (m. 4H). 2,95 (s, 31Γ), 2.45-2.85 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), MS: 408 (M-l)
-97C.7. 300107 B6
Příklad 139 a 140
Sloučeniny z příkladů 139 až 140 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 138. přičemž se v alkylačním stupni A použije vhodných výchozích alkvlačních činidel a sulfons amidu. Poté se provede stupeň B. Odlišná doba a teplota reakce pří provádění stupně A jsou uvedeny u každého z příkladů.
i _ ,i i ? n
IljMíRI l’->
[3—<2—{[2-(3.5 Dichlorfenoxy)ethyl]methansulfonylamino{ethyDfenyl(octová kyselina
Stupeň A: terc.Butylester [3—(2—{[2—(3.5- diehlorfenoxyjethy Ijmethansulfony lamino Jethyl)feny Ij octové kyseliny
Reakce se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti. MS: 508 (M+18)
Stupeň B: (3—(2 {[2 <3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]mcthansulfonylamino}cthyl)fenyl]octová kyselina 'HNMR (400 MHz. CDClj: Ó 6,70- 7,50 (m. 7H). 4,20 (m. 2H). 3,25 (m, 411), 2.95 (s, 3H),
2,35 - 2.65 (m.2H), MS: 445 (Μ 1)
Příklad 140
5-(3 j[343-ChIorfenyl)propyl]trinuoracetylamino[propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.Butylester 5-(3- {[3-(3-Chlorfenyl)propyl]triíluoracetylaniinoí propyl)50 thiofen-2-karboxylové kvseliny
Reakce se provádí 24 hodin při teplotě místnosti. MS: 508 (M+18)
Stupeň B: 5-(3-(( 3-( 3-C h lorfeny I )propy I (tri fluoracety lam ino} propy I )th iofen 2 -karbox v lo55 vá kyselina 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 6,60- 7,80 (m. 6H), 3,22 (ni. 411), 2.80 (m, 2H), 2.63 (m. 2H).
1,60- 2.02 (111, 4H), MS: 433 (M-l)
Příklad 141 (3-(((2,3 Dihydrobenzo[ l,4Jdioxin-5-y Imethy Jmethansulfony lamino (methy 11 feny! )octová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminace
Ethyl ester (3-((( 2.3-D i hydrobenzo[ 1.4 jdioxin-5-y Imethyl amino] met hyl j fenyjoctové kyseliny
K roztoku 1,4-benzodioxan-ó-karboxaldehydu (100 mg, 0.609 mmol) a hydrochloridů ethylesteru (3-aminomethylfenyl)octově kyseliny (148 mg. 0.645 mmol) v methanolu (2.5 ml) se přidá triethylamin (65 mg, 0,646 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, ochladí na 0 °C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (37 mg, 0,975 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se kní směs nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organický roztok se promyje
-98CZ 300107 B6 vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (202 mg). !íi NMR (400 MHz. CDCh): ó 7,14 - 7.27 (rn, 4H), 6.84 (s, IH). 6.78 (s, 211). 4.22 (s, 411), 4,12 (q, 211). 3.75 (s. 2H), 3,67 (s. 2H). 3.57 ís. 211). MS: 343 (M i 1)
Stupeň B: Tvorba sulfonamidů
Ethylester (3- |[(2,3-dihydrobeiizo[].4Jdioxin-5-ylmethyl}inethansu]fonylamino]methylj fenyl)octové kyseliny
K roztoku ethylesteru (3-1 [(2,3 Dihydrobenzop ,4]dioxin-5-y Irnethy DmethansuIfonylaminojmethyl}1ěnyl)octové kyseliny (200 mg. 0,585 mmol) a triethylaminu (71 mg, 0.702 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0.05 ml, 0,643 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá a poté zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografíí za použití 20 až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (210 mg). lH NMR (400 MHz. CDCl,): δ 7.20 7,31 (m, 4H). 6,75 6,82 (m, 311). 4.30 (s. 2H), 4,24 (s.4H), 4,20 (s. 211). 4.13 (q, 2H), 3.59 (s, 211). 2,74 (s, 3H), 1,24 (t. 3H). MS: 420 (M t), 437 (M+l 7)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3 | [(2.3-Dihydrobenzo[1.4]dÍ0\in-5-ylmethy4)melhansiilfonylamino]nicthyl}fenyl)octová kyselina
K roztoku ethylesteru (3-{[{2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin 5 ylniethyl)methansulfonylamino]methyl)fenyl)octové kyseliny (210 mg, 0,5 mmol) v methanolu (3 ml) se při 0 °C přidá vodný hydroxid sodný (2M. 0,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místností a zředí IM kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organický roztok se prosa myje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (165 mg).
'H NMR (400 Mllz. CDCl,): δ 7.19 - 7.32 (m. 4H). 6.73 - 6,81 (m. 3H). 4,29 (s. 211), 4,22 (s, 4H), 4.18 (s. 2H), 3.63 (s. 2H), 2.75 (s, 3H)
Příklady 142 až 162
Sloučeniny z příkladu 142 až 162 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 141 tak, žc se ve stupni A použije vhodných aldehydových a aminových činidel, poté se ve stupni B
4o získá požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 142 (3-( [(5-Ethylthiofcn-2-ylinethyl)methansullbnylamino|methyD feny! )octová kyselina
Stupeň A: Ethylester (3 -{[(5-ethylthiofen 2-ylmelhyl)amino]methy1} fenyljoetové kyseliny
Ί-l NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,15- 7,29 (m, 411), 6.70 (d, IH), 6,59 (d, IH). 4,11 - 4,15
5o (m, 211), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s. 2H), 3,58 (s. 2H), 2,76 - 2,82 (m. 211), 1.84 (bs. IH), 1,20-1,29 (ni, 6H), MS: 318 (Μ +1)
Stupeň B: Ethylester (3-·{[(5-ethylthiofen 2-yhnethyl)methansulfonylaminojmethy?1}fenyl)octové kyseliny ss
-99CZ 300107 B6 'H NMR (400 MHz. CDCIj): δ 7.23 - 7.35 (m. 4H). 6,77 (d. IH). 6,63 - 6,64 (tn. lil). 4,40 (s.211), 4.38 (s. 2H). 4,15 (q, 211). 3.62 ($. 2H). 2.77 (s, 3H). 1.23 - 1.31 (m, 6H). MS: 413 (M' - í 8)
Stupeň C: (3-{f(5-Ethylthíofen- 2 -ylmcthy])methan$ulfonylamíno]methyl}fenyl)octová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,23 - 7,33 (m. 4H), 6,74 (s. 111), 6.61 (s. 1II). 4.38 (s, 2H). 4,36 (s, 2H), 3,66 (s. 2H). 2.80 (q, 2H), 2,75 (s. 3Π), 1.25 - 1.30 (m. 3H). MS. 366 (Μ -i) io
Příklad 143 (3-' [ Methansu Ifony 1 (5 feny ífuran-2-yl methyl )aminojmethyl} feny l)octová kyselina 15
Stupeň A: Methylester (3-{[5-fenylfuran-2-ylmcthyl)amino Jmethyl' fenyl)oetové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7.62 (d. 211). 7,34 (t. 2H), 7,14 - 7,29 (rn, 5H). 6,55 (d. IH). 6,24 (d. 111),3.81 (d,4H), 3.66 (s.3H), 3.59 (s.2H). 1,73 (bs, III)
Stupeň B: Methylester (3—{ [methansuHonyI -(5-fcnylfuran-2“ylmethyl)amino]methyl)feny I )oelové kysel i ny 'HNMR (400 MHz. CDCb): δ 7,62 (d. 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7,23 - 7,38 (m. 5H), 25 6.60 - 6,61 (m, IH), 6.34 (d, IH), 4,37 (d. 4H). 3.69 (s, 3H), 3.63 (s. 2H), 2,89 (s, 3H). MS: 436 (M'+23)
S tu pe ή C: (3 - {[ Met han su I fony l-( 5 -feny I fu ran-2-y I me t hyl )am i no ] met hy I} I cny 1 )octo v á kyselina fH NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,60 (d. 2H), 7,37 (t. 2H), 7.22 7,33 (m, 5H), 6,57 (d. 1II), 6.31 (d. lil). 4.36 (s,2H). 4,33 (s. 2H). 3,64 (s. 2H). 2.87 (s, 3H), MS: 398 (M -1) >5 Příklad 144 (3-{ [(3-Hydroxy 4- propoxy benzy l)methansulfony lamí no jmethyl) fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Methylester {3-[(3-hydro\y-4-propoxybenzylainino)methyl]fenyIJoctové
4o kyseliny 'H NMR (400 MHz. CDCb): δ 7.24 - 7.30 (m, 3H), 7,16 (d, IH), 6.91 (s. 1H), 6,79 (s, 2H). 3.98 (t. 211), 3,77 (s. 2H). 3,70 (s. 2H), 3.68 (s. 3H), 3.61 (s, 2H), 1.82 (q, 2H), 1,03 (t, 3H), MS: 365 (M +22)
Stupeň B: Methylester (3-[[methansuIfonyI (3 inethansullbnyloxy-4-propoxybenzyl)aminojmethyl [ fenyl)oetové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCIj): 8 7.31 - 7,17 (m, ÓH), 6,93 (d. IH), 4,28 (s. 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 % (t. 211), 3,68 (s. 3H). 3.61 ís. 2H), 3.16 (s. 3H), 2,78 (s. 3H), 1,82 (m, 2H). 1,03 (t, 3Π)
Stupeň C: (3-{ [(3-1 lydroxyM-propoxy benzy l)methansul fony lamí no] methyl) feny l)octová kyselina
- 100 'H NMR (400 MHz, CDCIj: δ 7.34 - 7.20 (m. 4H), 6,84 - 6.78 (m, 3H), 4.31 (s. 211), 4,20 (s. 2H). 3,98 (t, 211). 3,65 (s,2H). 2,76 (s, 3H), 1,83 (m,2H). 1,04 (t.3H)
Q7. 300107 Bó
Příklad 145 [3-( J [2—(4—Ch lor fen \Isul fany Jctliv I) metliansu 1 fony lam i no} methyl )fenvl joctová k\ sel i na
Příklad 146 (3-] [ Met hansu! fony l-(4-fenethy Isul taný lbenzyl)am i no] methyl (feny Joctová kyselina 15
Stupeň Λ; Methylester (3-{f(4-fenethylsulfanylbenzyl)amino]methyl}fcnyl)octovc kysel iny 'll NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7.16 7.33 (m. I3H). 3.78 (d, 411). 3.68 (s. 311), 3.61 (s. 2H).
3.12 3.16 (m. 2H). 2.89 - 2.93 (m. 211), MS. 406 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{ [ methan sul fony l-(4-ťenethyl sultány 1 benzyl )am i no] methyl]fenyl)octové kyseliny !HNMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7J8 - 7,31 (m, 13H), 4,30 (d. 4H), 3.69 (s. 3H). 3,61 (s, 211). 25 3,13 - 3.19 (m, 211). 2,84 - 2,94 (m. 2H), 2.78 (s. 3H). MS: 505 (M 122)
Stupeň C: (3-( [ Methansu I tony l-(4-fenethy Isul lany! benz> Janiino] methyl] feny Joctová kyselina
3o 'HNMR (400 MHz. CDCIJ: δ 7,13- 7,29 (m, 13H). 4.27 (d. 4H), 3.61 (s. 2H). 3,12 - 3,16 (m, 21J. 2.88 - 2,92 (m. 2H). 2,76 (s, 311), MS: 468 (M-1)
Příklad 147 [3—({[3-( 3.5-D ich lorfenoxy )benzy I] met hansu tfony lamino] nicthyjfenyl Joctová kyselina
Stupeň Λ: Methylester [3-( ] [3-(3.5-dichlorťenoxy)benzyl |amino] methyjfenyl] octové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CDCl,): 6 7,21 -7,3.3 (ni. 411), 7,15 (d, 211), 7,03 - 7,04 (m, 2H), 6.88 - 6.90 (111. IH). 6.84 (s. 2H). 3,78 (d. 4H), 3,66 (s. 3H). 3.59 (s. 2H). 1,82 (bs, IH)
Stupeň B: Methylester [3-({[3-(3.5-dichlorfenoxy)benzyIJmetliansulfonylamino] methyl)45 fcnyljoctové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CDCIJ: δ 6,81 - 7J7 (ni, 11H), 4,31 (d, 411). 3,65 (s. 3H). 3,58 (s, 2H). 2,80 (s.3H)
5o Stupeň C: [3-({[3-(3,5-Dichlorfenoxy)benzyl]methansiilfonylaniino)inethyl)fenyl]oetová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7,07 - 7,35 (ni, 8H). 6.92- 6,93 (m, 21J, 6,82 (s. IH), 4,32 (d, 411). 3,62 (s, 211),2.81 (s. 311)
- IDl V Λ JUU1U/ OU
Příklad 148 (3—{ί M et h a n s u 1 fonv l-( 4-py r i m i d i n-2-y I bc n zy 1 )am i n ol m et hy I} fe ny I )oc t o vá ky seli n a
Stupeň A: Methylester (3-{ |_(4—pyrim id in-2-yl benzyl )am i no J methyl { feny l)oetové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 8,77 (d. 2H). 8.37 (d, 211), 7,44 (d, 2H), 7.23 - 7,29 (ni. 3H), 7,14 - 7.16 (m. 2H), 3,86 (s. 2H). 3.79 (s. 2H), 3,66 (s, 2H). 3,60 (s. 2H). MS: 348 (M+l) io Stupeň B: Methylester (3-{[methansulfonyl-(4 pyrimidin-2-ylbenzyl)amíno]methyl}fenyl)octové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CDCl,): δ 8,83 (s. 2H), 8,43 (s. 2H), 7.44 - 7.49 (m, 211). 7.23 - 7,33 (lil, 511),4,37-4.41 (m. 4))).3.71 (s, 3H), 3.61 - 3,68 (m, 211), 2.82 (s. 3H), MS: 426 (M+l)
Stupeň C: (3 --{[Methansulfony l-( 4 pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]methyl}fenyl)oetová kyselina '11 NMR (400 MHz. CDClj: δ 8,82 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,30 (d. 2H). 7,24 - 7,27 (m, 3H). 2o 7,15 7,17 (m. IH), 7,03 (s. 1H). 4.42 (s, 211), 4,37 (s, 2H), 3.52 (s, 211). 2.90 (s. 3H)
Příklad 149 (3-{[Methansulfony 1-(4-thiazol-2 ylbenzyl)amino]methyl | fenyl joctová kyselina
Stupeň A: Methylester (3 {[(4-thiazol-2-ylbenzy]}amino]methyl}íěnyl)octové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,82 - 7.91 (m, 3H). 7,38 - 7.40 (m, 2H), 7,22 - 7.29 (m. 4H). so 7,14 - 7,16 (m. 111), 3,82 (s. 2H). 3,78 (s, 211), 3,66 (s. 3H). 3.59 (s. 211). MS: 353 (M+l)
Stupeň B: Methylester (3-{[methansullbnyt (4-thiazol-2-ylbcnzyl)ainino)methyl|fenyl)octové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,92 (d, 2H), 7.84 (d, 1H). 7.17 - 7,37 (m, 8H). 4,33 (d, 411), 3,67 (s. 3H), 3,59 (s, 211). 2.80 (s, 3H), MS: 431 (M+1)
Stupeň C: (3 (| Methansulfony 1 (4 th iazol-2~y íbenzy l)am i no] methyl {feny l)oct ová kyselina
4o 'HNMR (400 MHz. CDCh): 5 6.98 - 7.85 (m, Ι0Η), 4.30 - 4.40 (d, 4H), 3,45 (s. 211), 2,82 (s. 3H), MS:415(M-I)
Příklad 150 (3 {[(4-Benzy4-3-hydroxybenzyljmethansu!fonylaminoImethyl { fenyl)octová kyselina Stupeň A: Methylester (3-{[(4-benzyl-3-hydro\ybenzyl)amino|methyl[fenyl)oetové kyseli'HNMR (400 MHz. CDClj: δ 7.24 - 7.43 (ιη, 1 IH), 7.16 (d, IH). 6,93 (d. 211), 3,78 (s, 2H), 3.74 (s, 211). 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), MS: 376 (M+l)
- 102L/, JUU1U/ bO
Stupen B: Methylester (3-í[í4-benzYl-3-h\droxybcnzyI)methansulfonylamino]methyl)fenyljoctovc kyseliny '11 NMR (400 MHz. CDCl·.): δ 7.20 - 7.43 (m, I2H). 6.94 (d. 2H). 4.30 (s. 211). 4.26 (s. 2H). 5 3,69 (s. 3H). 3.62 (s. 211). 2.75 (s. 3H). MS: 475 (M+22)
S t u pe ň C: (3 - {[ (4 - Be n zy I -3 -h y d roxy be n zy I )met han su I fony 1 am i no] rn e t hy 11 fén yl)oc to vá kyselina io 'HNMR (400 MHz, CDCl,): 6 7.20 - 7,43 (m, 12H). 6,93 (d, 2H). 4,29 (s. 2H), 4.25 (s, 211). 3,64 (s, 2H). 2.74 (s. 3H), MS: 438 (M-1)
Příklad 151 15 (3- 1 [MethansuIfonyt—(4—pyrazin—2 ylbenzyl)amino|methyl} fenyl joclová kyselina
Stupeň A: Methylester (3 {[(4-pyrazin-2-ylben7.vl jarní no] methyl}fenyljoctové kyseliny
2o '11 NMR (400 MHz. CDCh): δ 9.00 (s, IH), 8.60 (s. IH), 7.96- 7.98 (ni, 2H), 7.46 7,48 (m,2H). 7.11 -7.30 (ni. 4H), 3,77 3.88 (m. 4Π), 3,58 - 3,69 (ni, 5H), MS: 348 (M H)
Stupeň B: Methylester{3-([methansuIfonyl-(4-pyrazin-2-ylbcnzyl)ammo|methyl}fenyl)octové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCl·,): 8 9.03 (s, III), 8,63 - 8,64 (m, IH). 8,52 (d, III). 8.00 (d, 211). 7,46 (d, 211). 7.21 - 7,34 (m. 4H). 4,41 (s, 2H). 4,36 (s. 2H), 3,70 (s. 311), 3.62 (s. 2H). 2,83 (s. 311), MS: 426 (M+l) ?o Stupeň C: (3-{[Met hansu I fony l-(4-pyrazin-2-yl benzyl jam i no] methy I [feny 1 jodová kyselina
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCl·,): 8 8,96 (s. III). 8.61 - 8.62 (ni. IH), 8.56- 8.57 (m. III). 7.78 (d,2H), 7.34 (d. 211). 7,16 - 7,30 (m, 311). 7,05 (s, IH). 4,42 (s, 2H), 4,38 (s, 211), 3,52 (s,2H). 2,91 (s, 3H), MS: 410 (M-1)
Příklad 152 (3 - j [ M et h a n s u I fo π y I (4 - fenoxy be nzy 1 jam i no 1 met hy I} fenyl joc t o vá ky se I i n a io
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-ťenoxy benzyl )amino]methyl j fenyljoctové kyseliny 'HNMR (400 MHz. CDCh): 8 7,20 - 7.34 (ni. 7H), 7,17- 7,19 (m, 2H). 7.06 - 7,11 (ni. 2H), 6.96 - 7,00 (m, 411), 3.79 (d, 4H). 3.69 (s, 311), 3.63 (s, 2H), MS: 362 (M + l)
Stupeň B: Methylester (3 {[methansulfonyl-(4-fenoxybenzyljamíno]methyI Ϊ fenyljoctové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,20 - 7,37 (ιη, 49H), 7,12 (t. 111), 6.95 - 7,01 (m, 3H\ 4,32 5o (d, 4H). 3,69 (s. 3H), 3.62 (s, 2H), 2.79 (s. 311), MS: 457 (M+18)
Stupeň C: (3-{[Mcthansulfonyl-(4-fenoxybcnzyIjamino] methyl) feny 1 )oelová kyselina
- 103 CZ. JUU1U/ ÍÍO jl NMR (400 MHz. CDCIJ: δ 7.22 7.36 (m. 9H). 7.12 (t. IH). 6.94 - 7,01 (m. 3H), 4.32 (d. 4H). 3.65 (s. 2Π), 2.79 (s. 311). MS: 424 (M-l)
Příklad 153 [3-( {Methansulfony 1-(4-( 4-methyl-( 1,2,3 ]triazol-l-yl)benzyl]amíno} methyl )fenyl (octová kyselina io Stupeň A: Methylester [3—<{ [4 (4 methyl-[1.2,3(triazol-1 -yjbeiizyl(aniino}methyjfenyljoctové kyseliny !ll NMR (400 MHz. CDCh): δ 7.55 (d. 211), 7.33 (d. 2H). 7.16 - 7,30 (m. 4H). 3.84 (t. 2H). 3.77 (s. 4H). 3.68 (s. 3H). 3,61 (s, 211). 2.59(1, 2H). 2.31 (bs. IH). 2.14 (t. 211). MS: 353 (MH+)
Stupeň B: Methylester [3—({methansul fonyl- [4-(4 methyl-[ 1.2.3 (triazol-l-yl)benzyl]arnino{methyl)fenylJoctové kyseliny
ÍI NMR (400 MHz. CDCI J: δ 7,61 (d. 2H). 7,20 7,33 (m. 611). 4.30 (s. 4H). 3,86 (t, 2H), 3,69 (s, 311), 3,62 (s.2H), 2.77 (s,3H). 2.61 (t, 211). 2,17 (t, 2H)
Stupeň C: [3- ({M eth an sul tony l-[4-(4-methyl-[l ,2,3( triazol 1 yl )benzyl (amino (methyl )fenyjoctová kyselina jl NMR (400 MHz. CDCIJ: δ 7,43 (d, 2H), 7,14 - 7,31 (ιη. 5H), 7,05 (s, 1 H), 4,28 (d, 4Π). 3,82 (t. 2H). 3.50 (s, 211), 2,82 (s. 3H), 2,60 (t, 2H). 2.13 (t. 211)
Příklad 154 [3-( {Methansulťonyl-[4-(2-oxopyrrolidin 1 yjbenzyljamino}methyl)fenyl(oclová kyselina
Stupeň A: Methylester [3-(((4 (2-oxopyrrolidin— 1 -yl)bcn/yl(amino}methyljfenyljoctové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7,63 - 7.68 (m. IH), 7,52 - 7,58 (m. 2H), 7,41 - 7,47 (m. 2H). 7,17- 7.36 (m. 4H). 3.90 (s, 2H). 3.83 (s. 2Π). 3,69 (s. 3H). 3.63 (s. 2H), 2,34 (s, 411), MS: 351 (MH+)
Stupeň B: Methylester 13—({met hansu Ilony1-(4-( 2-oxopyrrol idin-1 -yjbenzyl jam i no }methy Jfenv Joctové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7,57 (sf IH), 7,41- 7,48 (m. 4H), 7,25 7,30 (m. IH),
7.17 - 7,20 (m, 3H). 4,36 (s. 211). 4.14 (s, 2H). 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 211), 2,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)
Stupeň C: (3-J {Methansu lfonyl-[4-( 2-oxopyrrol idin 1 yjbenzyl (amino) methy· Jfenv l(octová kyselina '11 NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7.58 (s. IH). 7,13 - 7,39 (m. 8H), 4.40 (s, 2H). 4.37 (s. 2H), 3.56 (s, 2H), 2,91 (s. 311). 2.29 (s,3H)
-104V/. JUUHJ/ ht)
Příklad 155
5-{3-[í2.3-Dihydrobenzoí 1.41dioxin-6-ylmethyDmethansulfbnv!amino]propyl' thiofen 2karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-{3-[(2,3-dihydrobenzof 1,4]dioxin-6- ylmethyl)amíno]propyl<
th i ofcn-2-karboxy I o vé ky se I i ny
Ve stupni A se triethylamin nahradí N.N-diisopropylethylaminem. MS: 348 (M+l)
Stupeň B: Methylester 5-[3-[(2,3-dihydrobenz.o[1.4]dÍo\in 6-ylmethyl)methansulfbnylamino]propyl}thiofen-2-karboxylové kyseliny
MS:443 (M+18)
Stupeň C: 5-{3-((2,3 L)ih\drobenzo( 1,4]dioxin-6-yhiiethyDmeihansulfonylarmno]propyl} thiofen-2-karboxylová kyselina 'HNMR (400 MHz. CDCh): δ 7.70 (d. IH. J= 3.8), 6,50 6,80 (m. 411), 4.40 (s, 2H). 3,23
2i) (rn, 211), 2.80 (ιη. 2H), 1,70 (m, 2H), MS: 400 (M+l), 398 (M-l)
Příklad 156 (3-{|(4-Eihoxybenzyl)methansulfbn>lamino]methvl} fenyDoetová kyselina
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,16 - 7,31 (m, 6H), 6,83 (d, 2H). 4,27 (s, 211), 4.22 (s. 2H), 3.99 (q, 211). 3,62 (s, 2H). 2,71 (s, 311). 1,38 (t. 3H). MS: 376 (M-l)
Příklad 157 (3 - {[(4-D i ni c t hy I am i no benzy l)ni et h a n su 1 fony I ani i no ] methy 1} lb ny l)oe t o vá ky se I i na
S5 ‘11 NMR (400 MHz. CDCh): δ 7,14 - 7.37 (m. 611), 6,66 (d, 2H). 4.27 (s, 2Π). 4.19 (s, 2H). 3,61 (s, 2H). 2,91 (s, 6H), 2,69 (s. 311). MS: 375 (Μ 1)
Příklad 158 (3-{ [(4-Cyklohexylbenzyl)mct hansu Ifony lamino] methyl} fenyDoetová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCI,): δ 7,32 - 7.16 (m, 8H), 4,31 (s. 211)- 4,28 (s. 2H), 3,64 (s, 2H), 2,75 (s, 311), 2.48 (m. IH), 1,83 (m,5H), 1,38 (m,5H)
Příklad 159
5-(3-((4 •DimethylaminobenzyDmethansulfonylaminojpropy 1 jthiofen-2 karboxylová kyselina
Stupeň Λ: Methylester 5 [3-(4-dimethylaminobenzylamino)propyl]tliiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem popsaným ve stupni A příkladu 141, přičemž se však triethylamin nahradí N.N-diisopropylethylaminem.
- 105CZ 300107 B6
Stupeň B: Methylester 5-(3-[(4-dimethylaniinobenzy1)methansulfonylainino]propy1|thiofen—2—karboxvlové kvse! inv
MS: 411 (MG)
Stupeň C: 5-{3-[(4-Dimethylaminobenzy Jniethansulfonylamino]propyl j thiofen-2karboxylová kyselina io 'HNMR (400 MHz, CDClj: δ 7,70 (d, IH), 7,15 (d, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,22 (ni, 2H), 2,95 <s. 6H). 2.85 (m, 2H). 2,80 (s. 3H). 1.82 (m. 2H). MS: 395 (M-l)
Příklad 160 15 (3-{ [Methansulfonyl-(4-pentylbenzyl)amino|inethyl) feny Joctová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4-pentylbenzyl)ainino] methyl' feny Jodové kyseliny !H NMR (400 MHz, CDClj: Ó 7,29 - 7,12 (m. 8H). 3,78 (s. 2H). 3.76 (s, 2H). 3,68 (s. 3H). 3,61 (s, 211), 2,57 (t. 211), 1,59 (t. 2H),1,31 (m, 4H), 0,88 (t, 3H), MS: 340 (M+1)
Stupeň B: Methylester (3-{[methan$ulfonyl-{4 -pentylbenzyJaminojniethyl} fenyl)octové kyseliny ‘n NMR (400 Ml Iz. CDCl j: δ 7.32 - 7,14 (m, 8H), 4,3 I (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3,69 (s. 3H), 3,62 (s, 2H). 2,75 (s, 3H), 2,59 (t, 2H). 1,59 (m. 2H). 1,31 (m. 411). 0.88 (t, 311)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pentyl benzy Jam i no lmethyl j feny Joctová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDClj: δ 7,34 - 7,13 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H). 3,66 (s, 2H), 2,75 <s. 3H). 2.58 (t,2H). 1.59 (m,4H), 1.31 (m,4H), 0,88 (t.3H), MS: 402 (M-l)
Příklad 161 (3- {[(4 Isopropoxy benzy Jniethansulfony lainino|metliy 1} feny Joctová kyselina
Stupeň A: Methylester 3-|(4-isopropoxybenzylaniino)methyl jfenyl j octové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCI,): δ 7,29 - 7.15 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 4,52 (m. IH). 3,78 (s. 2H), 3,72 (s, 3H). 3.68 (s. 3H), 3,61 (s. 2H). 1,32 (d. 6H)
Stupeň B: Methylester (3- {[(4-isopropoxybenzy Jniethansulfony lamino [methyl j fenvjoctové kyseliny 'HNMR (400 MHz. CDCI,): 8 7,32 - 7,19 (m, 611), 6,84 (d, 2H). 4,53 (m. IH), 4.30 (s, 2H). 4.25 (s. 211), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). 3,62 (s. 2H). 2.75 (s, 311). 1,32 (d. 611)
Stupeň C: (3 {[(4-lsopropoxybenzyJmethansulfoiiylamino]nicthyJ feny Joctová kyselina ‘HNMR (400 MHz, CDClj: δ 7.33 7,17 (m, ÓH), 6,83 (d, 2H), 4,25 (ni, IH), 4.29 (s, 211),
4,24 (s, 2H), 3.65 (s, 21J. 2,74 (s. 311), 1,32 (d, 6H), MS: 390 (M-l)
- 106 lz juuiu/ bó
Příklad 162 (3-([MethansuIfonyl-(4-pyrímidin-5-ylbenzyl)amínn]methyl (feny!)octová kyselina
Stupeň A: (3-((4 Pyrimidin-5- y 1 benzylamino)methyl(fenyl(octová kyselina
Ή NMR (400 MHz. CDCh): δ 9,19 (s, 111). 8,95 (s. 2H). 7.52 (m, 4H), 7.32 7.15 (ni. 4H). 3.88 (s. 211). 3,82 (s. 2H). 3.69 (s. 3H). 3.63 (s. 2H)
Stupeň B: Methylester (3-((methansulfonyI—(4—pyrimidin—5—yibenzyl)amino(inethyl)fenyl)octové kyseliny
MS: 425 (M+)
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)aniinoJmethyl( fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCI·.): ft 9.20 (s, IH), 8.95 (s. 2H). 7.52 (d, 2H). 7.43 (d. 211), 7,34 - 7,15 (111. 411).4.41 (s. 2H). 4.37 (S.2H). 3.65 (s.2H). 2.86 (s. 311), MS: 410 (M-l)
Příklad 163 (3-((Methansulfonyl-(4--mcthylbcnzyl)amíno]methyl} fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminaee
Ethylester (3-{[(4-melhylbenzyl)aminoJmethyl}fenyl)octové kyseliny
Roztok 4-mcthylbcnzylaminu (0,097 ml, 0,76 mmol) a ethylesteru (3 formy] fenyl )octové kyseliny (138 mg, 0,72 mmol) v methanolu (2 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs sc ochladí na 0 °C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (43 mg, 1,15 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní směs nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát sc zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (231 mg). 'H NMR (400 MHz, CDCE): δ 7,13 - 7,30 (m. 8H). 4,14 (q. 2H), 3,83 (d. 4H), 3.78 (s. 2H). 2,34 (s. 311), 1,25 (t, 3H), MS: 298 (M+l)
Stupeň B: Vznik sulfonamidu
Ethy lester (3 - ((methan sul fony H4-methy 1 benzy l)am i no] methy 1( fenyl )octové kyseliny
Kroztoku ethylesteru (3-( [(4-methylbenzyl)amino(methyl( fenyl)octové kyseliny (119 mg. 0,401 mmol) a triethylaminu (0,61 ml, 0,726 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při 0 °C přidá methansulfonylchlorid (0,031 ml, 0,405 mmol). Reakční směs se 2.5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá sc k ní IM kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí středotlakou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (101,4 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCI,): δ 7,13 7.36 (m. 811). 4.27 - 4.30 (in. 4H>. 4.14 (q. 211), 3,60 (s,
2H). 2.74 (s. 3H). 2.33 (s. 311). MS: 376 (M+1)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-( [Methansul fony l-( 4-methyl benzyl )amino(methyl(feny!jodová kyselina
- 107CZ JUUIU7 Bb
K roztoku ethylesteru (3-{[methansulfonyl {4 methylbenzyl)amino]methyl] fenyl)octové kyseliny {!01 ,4 mg, 0,27 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (2M, 0,4 ml). Reakční směs se i hodinu míchá při teplotě místnosti a zředí směsí IM kyseliny chlorovodíkové a vody v poměru 1:1. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Organický roztok sc vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (87 g). 'H NMR {400 MHz, COCI3): ó 7,13 - 7,34 (rn, 8H), 4,28 (d, 4H), 3,65 (s, 2H). 2,75 (s. 3H), 2.33 (s. 2H), MS: 346 (M-l)
Příklady 164 až 170
Sloučeniny z příkladu 164 až 170 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 163 tak. Že se ve stupni A použije vhodných výchozích aldehydů a aminových činidel, poté se ve stupni B připrav í požadovaný sulfonamid a ve slupni C' se provede hydrolýza esteru.
Příklad 164
2o (3 - {| (4-t crc. B u t yl ben zyl )me t han su 1 fony lam i no] me thy I} feny 1 )oc to vá ky se I ί na
Stupeň A: Ethylester }3-[(4-terc.Butylbenzylamino)methy í ]fenyl {octové kyseliny 'H NMR (400 Mllz. CDCh): δ 7.32 - 734 (ιη. 2H). 7,24 - 7.27 (ni. 5H). 7.15 - 7,16 (in. IH), 25 4,13 (q, 2H), 3,77 (d, 4H), 3,59 (s, 2h). 130 (s. 9H), 1,21 - 1.26 (m. 3H). MS: 340 (Μ +1)
Stupeň B: Ethylester (3 {[(4-terc. buty lbenzy l)methansulfony lamí nojmethy 1} fenyl joctové kyseliny ;o 'H NMR (400 MHz, CDCl.,): δ 7.20 - 737 (m. 811). 430 (d. 411), 4.14 (q. 211), 3.60 (s, 211), 2.76 (s. 311), 131 (s, 911), 1,25 (t.3H)
Stupeň C: (3-{ [(4-tcrc.Buty lbenzy l)methansulfonylaminojmethyl} fenyl)octová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDClj: δ 7.20 - 7.36 (m. 811), 4,31 (s, 211). 4.28 (s. 211). 3,64 (s. 2H), 2,75 (s.3H). E30(s. 911), MS: 388 (M-t)
Příklad 165 40 (3 {[(4 terc.Butylbenzyl)methansulfonylamino]methyl{ fcnoxyjoclová kyselina
Stupeň Λ: Methylester {3-[(4-tere. Buty lbenzy lamino)methyl] fenoxy {octové kyseliny
Stupeň B: Methylester {3-[(4-tere.butylbenzyl)methansulfonylaminoJmethy]{ fenoxyJoctové kyseliny
Stupeň C: (3-{[(4-terc. Butyl benzyl )met hansu lfony lam i no] methyl {fenoxy )octová kyselina so '11 NMR (400 MHz. CDCl j: δ 7,20 - 7,36 (m, 511). 6,84 - 6,95 (m, 3H), 4,66 <$, 2H), 4,30 (m, 4H), 2,77 (s, 311). 1,30 (s. 911), MS: 404 (M-l)
-108C/ JUUlir/ Bó
Příklad 166 (3—f r z 4 _ t e r c _ m e t h a n s li ! f o n y!)—(4—t r i Π u o rm c t h o xy bc n z>'!) a m ί n o j m e t hy I} fe n y! )oc t o v á kyše! i n a
Stupeň Λ: Ethylester {3-{[(4-trifluormethoxybcnzyl)aminolmcthyl} fenyl )oetové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCL): δ 7,34 - 7,36 (ni. 2H). 7,14 - 7.16 (m. 3H). 7,21 - 7,32 (m, 3H), 4.10 - 4.16 (m. 211). 3.77 (d. 4H), 3.60 (s. 2H), 1,21 - 1.25 (m, 3H), MS: 368 (Μ H )
Stupeň B: Ethylester (3-1 [methan sul fonyl (4 - tri fluonnethoxy benzy l)am i no] methyl} feny I)octové kyseliny 'HNMR (400 MHz. CDCh): δ 7,1 5-7.33 (m.8H).4.3l (d. 4H). 4.14 (q. 2H). 3,58 (s, 211), 2.81 (s,3H), 1,25 (t, 3H). MS: 446 (M+l)
Stupeň C: (3-][MethansulfonyI -(4 trifluormethoxybcnzyl)amino]niethyl}fenyl)octová kyselina '11 NMR (400 MHz. CDCI;): 6 7.10 7.32 (m. 8H), 4,30 (s. 4H), 3,62 (s, 211), 2,80 (s, 311),
MS:416(M-1)
Příklad 167 [3 ({[3 (4-Chlorfenyl)propyllmcthansulfonylamino}methyl)fenyl[octová kyselina
Stupeň A: Ethylester [3-({[3-(4-chlorfeny Dpropyl ]amino}methyl)fenyljoctové kyseliny
Stupeň B: Ethylester [3—({[3 (4 chlorfcnyl)propyl]incthansulfon\lamino}methyl)fenyljoctové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CDCI;): δ 7,18 - 7,31 (ni. 6H), 6,95 (d, 211). 4.34 (s. 211), 4.11 (q. 2H). 3,59 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 211), 2,80 (s, 311), 2,49 (t, 2H), 1,74 1.82 (m. 2H), 1,23 (ΐ, 3H),
MS: 424 (M+l)
Stupeň C: |3-( 1 [3-(4-Chlorfeny Dpropyl] met hansu lfony lamino} met hy i) feny 1] octová kyselina
MS: 393.9 (M-l)
Příklad 168 (3 1 [(Methansulfonyl-(3“triflLiornietho\ybenzyl)amÍno]methyl}fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Ethylester (3 {[(3 t ri fluormethoxy benzy l)am i no] methyl} fenyl )octové kyseliny
Stupeň B: Ethylester (3-} [ met han su I tony l-( 3-t r i fluormethoxy benzyl )am i no] methyl} fenyl )octové kyseliny 'H NMR (400 Ml lz, CDCh,): δ 7,13 - 7.40 (m. 8Π), 4,33 (d, 411), 4.14 (d, 2H). 3,59 (s, 2H), 2,82 (s. 311), 1,25 (t, 3H). MS: 446 (MH+)
- 109 CZ 300107 136
Stupeň C: (3-{[Methansulfonyl-(3 trifluormcthoxybenzyl)aminojmethyl}feny()octová kyselina
MS:417(M-1)
Příklad 169 [3 —(J [ (2—(3—C h 1 orfeny 1 su! fim v 1 )et hy 1 ] met han s u! fon v! am i n o' m et h v 1) feny 1 ]oc t o v á k v se lina io 'H NMR (400 MHz. CDCIJ: δ 6,98- 7,37 (m, 8H), 4.32 (s. 2H), 3,60 (s. 211). 3.28 (m. 2H). 2,81 - 2.93 (ni, 511). MS: 412 (Μ 1)
Příklad 170 (3- J4-(2-Benzo[ 1,3 ]dioxol-5-yl viny l)benzyl]met hansu Ifony lam i no} methy 1) fenyl joctová kyselina
MS: 478 (M-l)
Příklad 171 (3-{[Methansulfonyl-(4-thiazol 2 ylbenzyfiaminojmethyfi fenoxy joctová kyselina Stupeň A: Reduktivní aminace terč. Buty lester {3-[(4-thiazol-2-ylbenzy lamí no)methyl] fenoxy} octové kyseliny
Roztok tere.butylesteru (3-aminomethylfenoxy)octové kyseliny (0,14 g. 0,59 mmol) a 4-t h iazol2-ylbenzaldehydu (0.105 g. 0.55 mmol) ve 2 ml methanolu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0 °C a přidá sc k ní tetrahydroborítan sodný (0.033 g, 0,88 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá a poté rozloží směsí vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje do dichlormethanu, organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně A (0,140 g). 'H NMR (400 MHz, CDCIJ: ó 7,9 (d, 2H).
4o 7.82 (s, III). 7,40 <d. 211). 7.23 - 7,38 (m. 211), 6,94 (m, 2H). 6,78 (d, 1H), 4,49 (s. 2H), 3,80 (s, 211), 3,76 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), MS: 411 (M+l)
Stupeň B: Vytvoření sulfonamidu
4? terč. But> lester (3-fimethansul tony l-{4-thiazol-2-ylbenzyl)aminoJ methy 11 fenoxy joctové kyseliny
Roztok terč.blity testeru {3-[(4-th iazol 2 ylbcnzylamino)mcthy I) fenoxy} octové kyseliny (0,046 g. 0,109 mmol), trielhylaminu (16,8 ml, 0,120 mmol) a methansulfonylchloridu (8,6 ml.
OJ 1 mmol) ve 2 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou.
Vodný roztok se promyje dichlormethanem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně B ve formě čirého oleje. lH NMR (400 MHz, CDCIJ: 6 7,97 (d, 2H),
-NOCZ 3UU1U7 B6
7.85 (s. 111), 7.35 (m, 311). 7,32 (m. IH). 6.80 - 6,90 (m, 3H). 4.48 (s. 2H), 4,36 (s. 2H). 4.29 ís, 211). 2.79 (s. 3H), 1.47 (s. 9H), MS: 489 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-}[Methansulfonyl-(4-thiazo!-2-ylbenzyf)amino]methyl J fenoxy )octová kyselina
Roztok terč. butylester u (3-{ [ metli ansul fony 1—(4—th iazo 1-2-yl benzyl )am i no] methy Ijfenoxy Jodové kyselin V (0.074 n) ve 2 ml dichlorniethani.i SC ochladí na 0 °C a přidat í se k němii 7 ml trifliinrio octové kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny mícha při teplotě místnosti, načež se z ní azeotropickou destilací s didilormethanem odpaří rozpouštědlo.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg), 11 NMR (400 MHz. CDCh): Ó 9.94 (bs. 111).
8.14 (s. IH). 7.81 (d. 2H). 7,55 (s, 111), 7,37 (d. 2H). 7,18 (m. 1H). 6.90 (d, IH). 6,80 (d, IH). 15 6.63 (s. 1H), 4,58 (s. 2H), 4,35 (s, 2H), 4,29 (s, 2H). 2,93 (s, 3H), MS: 431 (M-l)
Příklady 172 až 178
Sloučeniny z příkladu 172 až 178 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 171 tak, že se ve stupni A použije vhodných výchozích aldehydu a aminových činidel, poté se ve stupni B připraví požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 172
Hydrochloridová sůl (3-} [methansulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]methyl} fenoxy loctové kyseliny io Trifl uoracctátová sůl izolovaná ve stupni C se převede na hydroehloridovou sůl tak. Že se přidají ekvivalenty 1M chlorovodíku a z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. MS: 427 (M+l). 425 (M-l)
Příklad 173
5-(3-f(2-Benzv Isul fony let byl )met hansu I fony lamino]propyl }lhiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terč.butylester 5-(3-f(2-benzylsulfanylethyl)amino]propyl}lhiofen 2 karboxylo40 vé kyseliny
ΊI NMR (400 MHz. CDCh): δ 7,52 (d, 111), 7,19 - 7,29 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 3,68 (s. 2H), 2,83 (t. 2H), 2,71 (t, 2H). 2,53 - 2,59 (m.4H). 1,81 (t,2H), 1,54 (s. 911), MS: 392 (M+l)
Stupeň B: terč.Butylester 5-}3-[(2-benzylsulfanylethyl)mcthansulfonylamino]propyl 1 thiofen-2-karboxylové kyseliny '11 NMR (400 MHz. CDCI;): δ 7,52 (ni, 1H). 7,22- 7,30 (m. 5H), 6,74 (d, ! H), 3,71 (s. 2H), 3.23 (t, 2H), 3.06-3.15 (m. 2H). 2.77 - 2,82 (m, 5H), 2,58 (t, 211), 1,54 (s,9H), MS: 470 (M + l)
Stupeň C: 5-|3-f(2-benzy Isul fany lethyl )methansulfony lamino] pro pyl} thiofen-2-karbo\y lová kyselina
MS; 412 (M-l)
Sš
CZ JUUHI7 B6
Příklad 174
5-(3 J [24B!fcny!-2-y!oxy)ethyljmethansuIťonylamino!-propy!)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.Butylester 5—(3—{[2—(bifenyl—2—yloxy )ethy I jam ino Jpropy l)th iofen-2-karboxylové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,49 - 7.52 (m, 3Π), 7,24 - 7,39 (m, 511), 6.90 - 7,20 (m, 211). 6.69 (d. !H). 4 08 (t, 2H). 2.89 (t. 2H). 2.74 (t. 2H). 2,57 (t. 2H). 2.22 (bs, !H), 1.71 - 1.70 io (m. 2H), 1,55 (s. 9H). MS: 438 (M+l)
Stupeň B: terc.Butylester 5 (3 {[2- (bifenyl 2—yloxy )ethy Ijmethansulfony lamino[ propyl )thiofen-2-karboxy love kyseliny
MS: 460(M-56)
Stupeň C: 5-(3-( [2—(Bifenyl—2—y loxy )ethyl Jmetliansulfony lamí no) propy l)thiofen-2-karboxylová kyselina
MS: 458 (Μ 1)
Příklad 175
5 (3 ((3 (IH indol 3 -y l)propy I Jmetliansulfony lamino) propy l)thiofen 2 karboxylová kyselina
Stupeň A: terc.Butylester 5-(3-((3-(1 H- indol-3- yl)propyljamino(propyl)thiofen 2 karboxylové kyseliny ’H NMR (400 MHz. CDCh): δ 8.11 (s. IH). 7.49 - 7,57 (m. 211). 7,32 (d. IH). 7.07 - 7,18 (tu.211). 6,96 (s, 111), 6.71 (d, IH), 2.68-2.81 (ni, 8H), 1,91 - 2,06 (ni. 4H), 1.54 (s, 9H), MS: 399 (M+l)
Stupeň B: terc.Butylester 5-(3-((3-( 111-indol-3-y Jpropyl Jmetliansulfony lamino (propy 1)55 tlňofen-2-karboxylové kyseliny 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 8.07 (bs. 111), 7,50- 7.55 (m. 2H), 7,34 - 7,36 (m. IH). 7,08 - 7,20 (m, 2H), 6,98 - 6,99 (m, IH), 6,70 (d, IH). 3,66 (s, 2H), 3,15- 3,25 (m. 4H), 3.05 -3.11 (m. IH), 2,73 - 2.85 (ni, 611). 1.88 - 2,04 (m, 411). 1,55 (s, 911). MS:475 (M-1) to
Stupeň C: 5 (3 {[3—(1ΙΊ—Indol—3 -yjpropy I Jmetliansulfony lamino (propy 1 )thiofcn-2-karboxy lová kyselina
MS:419(M-1)
Příklad 176
-{3-(( 4-tcrc. B uty I benzy l)mct han sul fonyl amino] propy l(thiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: terc.Buty lester 5-(3-[(4-tcrc.butylbenzy JaminoJpropyl [thiofen-2-karboxylové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,51 (d, IH), 7,33 (d, 211), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 6.72 (d, IH). 3,74 ss (s. 211), 2,87 (t, 211). 2,69 (t,2H), l,90(t, 2H), 1.54 (s. 9H). 1,29 (s, 9H). MS: 388 (M+l)
-112CZ 300107 B6
Stupen B: terč. Buty lester 5 - )3-[(4-terc. buty lbenzvl Jmethansulfony lam i no] propy l} thiofen—
2-karboxy lové ky sel i ny ‘(1 NMR (400 MHz. CDCl·): δ 7.47 - 7.49 (m. IH). 7.34 - 7.36 (m. 2H). 7.23 - 7,25 (m, 2H),
6.59 (d. 1H). 4,33 (s. 2H), 3.21 (t, 211), 2,81 (s. 3H), 2,73 (t, 2H). 1,83 (t, 2h). 1.54 (s. 9H). 1.30 (s, 911). MS: 483 (MM 8) !()
Stu pěn C:
c ÍT Γ/ ,i ....... ......IU ... „ |\, .7— Ί J — j y-t—LVI V. LtUl V I 1,/1.1 I L· y nrnwl ' th infpn 0— l· aťhnvvlrtvá ll'1 'OJ * * .......... “ ---------J ‘ kyselina
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCl·): δ 7.64 (d. IH). 7.36 (d, IH), 7,25 - 7,26 (m. 2H). 6.66 (d. IH), 4,34 (s, 2H). 3.23 (t. 2H), 2.82 (s. 3H). 2,77 (t, 2H). 1,79 - 1,87 (ni. 2H). 1.30 (s. 911), MS: 408 (M-l)
Příklad 177
5-(3-) [2 (3-Chlorťenylsulfanyl)elhyl]mcthansulfonylamino}propyl')thiofen-2-karboxylí)vá kyselina
Stupeň A: terč. Buty lester 5 (3-j'[2-(3-chlorfeny lsulfanyl)cthyl Jamino) propy I )thioťen—2— karboxylové kyseliny 'H NMR (400 MHz. CDCl·,); 5 7.48 - 7,5.3 (m, IH), 7,12 - 7,31 (m. 4H). 6,74 (d. III). 3.06 (t. 211), 2.85 (q,4H). 2.65 (t, 211). 1.80 1.87 (m. 210, 1.55 (s. 911). MS: 412 (MH)
Stupeň B: tere. Buty lester 5-(3-{[2-(3- ehlorfcnylsulfanyl)ethyl]mcthansulfonylamino}propyDthiofen 2-karboxylové kyseliny so !U NMR (400 MHz, CDCl·): δ 7,52 (d, IH). 7.14 - 7,31 (m. 4H), 6,75 (d, IH), 3,31 - 3.35 (m. 2H), 3.21 (t, 211). 3.11 - 3.15 (m. 2H), 2.82 - 2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 311), 1,94 (t, 2H), 1,54 (s.911), MS: 508 (M+18)
Stupeň C: 5-(3-)[2--(3 •ehlorfcnylsulfanyl)ethyl]methansulfbnylamino}propyl)thiofen-255 karboxylová kyselina '11 NMR (400 MHz, CDCl,): δ 7,72 (d. IH), 7.31 (s, lil). 7.15 7,25 (m, 311), 6,97 (d. 1H).
3.34 - 3,42 (m, 211). 3.24 (t. 2H), 3,14 (t. 211), 2.91 (t, 2H), 2.85 (s. 3H), 1,93 2.10 (m, 211),
MS: 434 (M+l)
Příklad 178 (3-| )Methansulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]methyllfenoxy)oelová kyselina 45
Stupeň A: terč. Buty lester (3—{[(4—pyridin—3 -ylbenzyl)amino|methyl}fenoxy)oelové kyseliny lH NMR (400 MHz, CDCl;): δ 8.81 (bs, 211), 7,59 (d. 2H), 7,47 (m, 2H). 7,41 (ni. 2H), 7,22 (t, IH). 6,94 (m. 2H). 6,78 (m, 1H). 4,50 (s, 211), 3,82 (s. 2H), 3.78 (s, 211). 1.45 (s. 911). MS: 405 so (M+l)
Stupeň B: tere. Buty lester (3-)[methansulfonyl (4 pyridin-3-ylbenzyl)amino]methvl) fenoxyloctové kyseliny 'H NMR (400 MHz. CDCl-,): Ó 8,83 (bs. IH). 8,59 (iti, IH). 7,85 <m. IH). 7.55 (m, 211). 7.40 (d. 2H). 7.36 (rn, IH), 7,24 (m. IH). 6,91 (d, IH). 6.86 (ni. Ul). 6,82 (dd. IH), 4.49 ($. 2H), 4.39
R 2H). 4.32 (s. 2H), 2.81 (s.311), 1,48 (s, 9H). MS: 483 (M+l)
Stupeň C: (3— {[MethansulfonyI-(4—pyridin—3—ylbenzyl)aniino]inethy 1J: fenoxy Joctová kyselina
MS: 425 (M-l)
Příklad 179
5-(3-( [3-( 3-Brom fenyl)propyl]melhansulfonylamino}propyl)thiofen- 2 karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktivní aminaee te re. B u ty I es t er 5-( 3 - {f 3-( 3-bromfeny 1 )propy 1 ] am i n o} propy I )t h i of e n-2-kar boxy I o vé ky se I í ny
Sloučenina uvedená v nadpisu sc připraví z hydrochloridu terc.butylcsteru 5-(3-aminopropyl)20 thíofen-2-karboxylové kyseliny a 3 (3 brom feny! Jpropionaldehydu způsobem popsaným ve stupni A příkladu 141. 'H NMR (400 MHz. CDCl,): δ 7,50 (ď, IH). 7.28 - 7,30 (m, 211), 7,06 7,14 (ιη. 2H), 6.75 (d, lil), 2,85 (t, 2H), 2,65 - 2,78 (ιη, 4H). 2.60 (t. 2H). 1.92 -2,04 (m,4H). 1.52 - 1.54 (m, 9H). MS: 438 (M+)
Stupeň B: Tvorba sulfonamidů tere. Buty lester 5-(3-( [3-(3-bromfeny DpiOpylJmethansulfonv lamino} propy l)thiofen 2 karboxylové kyseliny
5o Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z tere.buty lesteru 5-f3-JJ3-(3-bromfeny Dpropyl}amino}propyl)thiofen 2 karboxylové kyseliny způsobem popsaným ve stupni B příkladu 141. Ή NMR (400 MHz. CDCl,): 6 7.52 (d. lil). 7,30 - 7.32 (m, 2H), 7,07- 7.16 (m, 2H), 6.74 (d. IH). 3,15-3.20 (m, 411). 2.84 (l. 2H). 2,80 (s. 3H), 2.59 (t, 211), 1,85 - 1.98 (m. 4H). 1,54 (s. 911). MS: 533 (M+17)
S t ιι peň C: H vd ro lý za esteru
5-(3-([3-(3-Brom feny l)propy1] met hansu Ifony lam ino} propy l)thioťen 2 karboxylová kyselina io Sloučenina uvedená v nadpisu se vy robí z tere.buty lesteru 5(3 j[3-(3-bromfenyl)propyl]methansulfonylarnino}propyl)thiofen 2-karboxylové kyseliny způsobem popsaným ve stupni C příkladu 171. 'H NMR (400 MHz, CDCl;,): δ 7?71 (d? IH)' 7.31 - 7,33 (ιη, 2H), 7,08- 7,17 (m, 2H), 6,84 (d. IH). 3,11 3,22 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (s, 311), 2,60 (t,2H), 1,82 - 1,99 (m. 4H), MS: 458 (M-l)
Příklad 180
Sloučenina z příkladu 180 se připraví podobným způsobem jaký je popsán v příkladu 179. při50 čemž se ve stupni A použije vhodného výchozího aldehydu a aminového činidla, poté se ve stupni B připraví požadovaný sulfonamid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
5—(3— ([Butan 1 sulfonyl)-[3-(3-ehlorfcnyl)propyljamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
-114CZ JWU1U7 B6
Stupeň A: terč. Buty lester A- (7 [ [3-( 3-ch lorfeny l)propyl]am ino} propy l)th iofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným ve stupni A příkladu 179, přičemž s se namísto triethylaminu použije diisopropylethylaminu.
Stupeň B: terč, Buty lester 5H 3-[ (butan-1-su I fony l)-[3-(3-ch lorfeny I lpropyl jam i no} propy l)thiofen-2-karboxvlové kyseliny
MS: 531 (M+18)
Stupeň C: 5 (3 [(Butan-1 —suIPonyI)—[3—(3—ehlorfenyl)propyl]ainino} propyl)thioťen-2-karboxy lová kyselina '11 NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.72 (d. IH, J ’ 4.0). 7,00 7.40 (m. 4H), 6,70 (d. IH. J 4.0),
3,25 (m. 4H), 2.82 (m. 2H), 2.60 (m, 2H), 1.60 - 2,25 (m. 611), 1.07 (t, 3h, J - 7,0). MS: 457 (M-1)
Příklad 181
5-{3-[Cyklopropankarbonyl-(2,3-dihydrobenzo[l. 4 Jdioxin—6—y Imethy l lamino] propy 1} thiofen2-karboxylová kyselina
2? Stupeň A: Reduktivní amínaee
Methylester 5- {3—[(2,3 dihydrobenzo[1.4]dioxin 6 ylmethyl)ammo]propyl}lhiofen-2-karboxylové kyseliny
3u Stupeň A se provádí podobným způsobem, jaký je popsán ve stupni A příkladu 163.
Stupeň B: Tvorba amidu
Methylester 5-}3-[cyklopropankarbonyl-(2,3-dÍhydrobenzo| 1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]35 propyI[thiofen 2 karboxylové kyseliny
Roztok methylesteru 5 }3 [(2,3 dihydrobenzo[1,4]dioxin 6 yhnethyl)amino]propyl}thiofen 2 karboxylové kyseliny (0,435 g. 0.125 mmol), 1,3-dic\klohexy 1 karbodiimidu (0,0284 g.
0.137 mmol) a eyklopropankarboxylové kyseliny (0,0119 g. 0.137 mmol) v 10 ml dichlor40 methanu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a matečný louh se zkoneentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a přefiltruje. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoneentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená \ nadpisu stupně B ve formě oleje (53 mg). MS: 416 (M+)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5- [3-[Cyklopropan karbony l-(2.3-d i hyd robenzo[ 1,4 ]dioxin-ó-y Imethy I lamino] propy 1 }thiofen2-karbox\lová kyselina
Stupeň C se provede podobným postupem, jaký je popsán ve stupni C příkladu 141. 'HNMR (400 MHz, CDCIj): δ 7,70 (bs, lil), 6.50 - 7,00 (m. 411), 4,50 (s. 2H), 4.20 (bs, 411), 3,32 (m, 2H), 2.70 (m,2H), 1,70- l,80(m, 2H), 1,00 0,70 (m. 4H). MS: 402 (M+l). 400 (M-1)
- 115 CZ 300107 B6
Příklady 182 až 184
Sloučeniny z příkladů 182 až 184 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 181, přičemž se vc stupni A použije vhodných aldehydovýeh a aminových činidel, poté se ve stupni B získá požadovaný amid a ve stupni C se provede hydrolýza esteru.
Příklad 182 in 5-[3-(Benzofuran-2-y Imethy leyklopropankarbony lamí no )propyljihiofen-2-karboxy lová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDClj: ó 7.70 (bs, IH). 7,00- 7,60 (m. 411), Ó.60 6,95 (m. 211).
4,60 (s. 2H), 3,20 (m. 211). 2.70 (m.2H), 1,80 (m,2H), 1,00 - 0.70 (m, 4H), MS: 384 (M+l), 382 i? (M-l)
Příklad 183
5- (3-1 [3-(3- Chlorfeny l)propy IJpropiony lamino} propyl )thio fen-2-karboxy lová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDClj: δ 7.74 (d. IH), 7,30 - 7,00 (m, 4H), 6,73 (d, IH), 3,20 (m, 4H). 2,92 (m, 21-1).2,71 (m. 2H), 2,20 (m. 2H). 1.89 - 1,70 (m,4H), 1.20 (t, 3H), MS: 392 (Μ- I)
Příklad 184
5-(3--1 Acetyl—[3—(3- chlorfenyl)propyl]amino) propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5—(3—{[3—<3—ehlorfeny l)prop>l]amino| propy I )thiofen—2—karboxy love kyseliny
MS:352 (M+)
3? Stupeň B: Methylester 5-(3-{acetyl—[3—<3—ehlorfenyl)propyl]amino}propyl)thiofen-2 karboxylové kyseliny
MS:394(M+1)
4o Stupeň C: 5--(3-( Acetyl-[3-(3-chlorfenyl)propyIjamino)propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDClj: δ 7,70 (d. 1 H. ,1 = 4.0), 7.00- 7,60 (m, 4H), 6,80 (d, IH, .1 - 4,0), 3,25 (m, 411). 2,82 (m. 2H), 2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 311), 1,60-2.00 (m. 2H), MS: 378 (M-l). 380 (M+l)
Příklad 185
5-{3-[(4-ButylbenzylXpropan-1 -sulfonyjaminojpropyl}thioíěn-2- karboxylové kyselina Stupeň A: Reduktivní aminace
M et hy les t er 5 - {3-[(4-bu ty I ben zy 1 )am i no | propy I} t h i o fen 2-karboxy lová kyše 1 i ny
-116CZ 300107 B6
Směs 4-butylbenzaldehydu (250 mg. 1.541 mmol) hydrochloridu methv lesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (403 mg. 1.695 mmol) a síranu sodného (2.189 g. 15.41 mmol) v methanolu (iOml) se 4.5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další síran sodný (2,19 g). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu s místnosti. Pevná látka se odfiltruje pomocí methanolu a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k ní kyselina octová (185 mg. 3.082 mmol) a poté natriumtriacctoxy bor hydrid (653 mg. 3.082 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí eth v! acetátcm. Organický roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté m vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentru je. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru : 1 až 97.5 : 2,5, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (309 mg). MS: 346 (MH+) is Stupeň B: fvorba sulfonatnidu
Methylester 5—·{3—t(4—butylbenzyl)(propan— l —sulfonyl)arnino]propyl J thíofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni B příkladu 141 za použití N-methylmorfolinu namísto triethylaminu.
Stupeň C: Hydrolýza esteru
5 J 3-(( 4-Butv 1 benzy J( propan-1-sul fony Jam ino] propyl]·thiofen—2- karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni C příkladu 141. ]H NMR (400 MHz. CDCh): 6 7,72 (d, IH, J - 4,0), 7,00 - 7.40 (m, 4H), 6,70 (d, IH, J - 4,0). 3,22 (l, 2H. .1= 6,8), 2,65 (t. 2H), J - 6.8), 1,60 - 2,25 (m, 6H), 1,02 - 1,10 (m. 6H), MS: 436 (M-l). 438 (P+l)
Příklad 186 (3—{f(Benzo) 1,2.5]oxadiazolH-sulfonyl)-(4-butylbcnzyl)aminoJmethyJfenyjoctová kyselina
Stupeň A: Tvorba sul Tonam idu
Methylester (3-(|(benzo( 1,2.5]o\adiazolH-sulfoiiyJ (4-biitylbenzyl)amino]methyl(fenyJoeto4o vé kyseliny
BenzofurazanH-sulfonylchlorid (109 mg. 0,50 mmol) se přidá k roztoku methylesteru {3-((4butylben/ylamino)methyl]fenyl}octovc kyseliny (163 mg. 0.50 mmol) a N.N d i isopropy let hylaminu (65 mg, 0,50 mmol) v 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se methylester (3- {((benzo[ 1,2,5 Joxad iazol -4-sulfonyThJ4-bu tyl benzy Jam i no] methy 1} feny Joctové kyseliny. 'H NMR (400 MHz. CDCIJ: δ 7.95 (d, IH). 7,88 (d. IH). 7,37 - 7,41 (m, IH). 7,06 - 7,1 () (m. 2H). 6,90- 6.97 (ni, 611), 4,56 (s. 2H), 4,51 (s, 211), 3,66 (s. 3H). 3,45 (s, 2H).
>í> 2,48 (t.2H). 1.45 - 1,53 (m, 211), 1,23 - 1.32 (ιη. 2H), 0.89 <t, 3H), MS: 508 (M+18)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-1 ((Benzol 1,2,5|oxadiazol 4 sulfonyl)-(4-butylbenzyJamino]incthyl(fenyjoctová kyselina
-117CZ 300107 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrolýzou methylesteru (3-{[(benzo[l.2,5]oxadiazol4-sulfonyl) 44-butylbenzyI)aminoJmethyl} fenyljoctové kyseliny způsobem popsaným ve stupni
C přikladu 138. Ίϊ NMR (400 MHz. CDCl;): 6 7,93 (d. IH). 7.87 (d. IH). 7.34 7,38 (m. IH),
7.07- 7,09 (m, 2H). 6.90- 6.96 (ni, 6Π), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s. 2H). 3.47 (s. 2H). 2.46 (t. 2H).
1,44-1,51 (m, 211). 1,21 - 1,31 (m. 2H). 0,88 (t, 311). MS: 492 (M-1)
Příklady 187 až 188 io Sloučenin} z příkladů 187 až 188 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 186, tak. že se ve stupni A z vhodného aminu připraví sulfonamid a poté se ve stupni B provede hydrolýza esteru.
is Příklad 187 (3— {[(4 B uty I hen zyl)( propan 1 -suli ony I )am i no ] met hyl} feny I joc to vá kyselina
Stupen A: Methylester (3—|[(4· buty lbenzy'l)(propan-l-sulfonyl)amino]mcthyl} fenyl jodové za kyseliny
Ίϊ NMR (400 MHz, CDCl.,): δ 4,30 (d. 411). 3,69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H). 2,82 - 2,86 (m. 2H). 2,59 (t.2H), 1,78 - 1.84 (m. 2H), 1,58 (t. 211)
2s Stupeň B: (3-{[(4-Butylbenzyl)(propan-l sulfonyl jaminojmethyl)fenyljoctová kyselina
Ίϊ NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.12- 7,32 (m, 8H), 4.30 (d. 4H). 3,64 (s, 211), 2.81 2,90 (m,2H), 2,59 (t. 2H). 1.74 - 1.83 (m. 2H), 1.54- 1.61 (m. 2H). 1,31 - 1,40 (m. 211), 0,87-0.97 (m. 611), MS: 416 (Μ -l)
Příklad 188 (3-U(4—Butylbenzyl)(th íofen-2 sulfonyl jam inojmethvl) fenyl joctová kyselina
Stupeň A: Methylester (3-{[(4--butylben/yl)(thiofen-2 sul fony Ijaminojmelhyl} fenyljoctové kyseliny ‘H NMR (400 MHz. CDCl·): δ 7,51 - 7,57 (m, 2H). 7,12 - 7,20 (m. 2Hj, 6,95 - 7.08 (m. 7H).
to 4,30 (d. 411), 3,68 (s. 3H), 3.52 (s. 2H), 2,55 (t. 211), 1,51 - 1.58 (ni, 211). 1,27 - 1.36 (m, 211). 0.91 (t. 3H), MS: 472 (M+l)
Stupeň B: (3-{l(4-Butylbenzyl)(tliiofen-2-sulfonyIjaminojmethylj -fenyljoctová kyselina .15 ΊΙ NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 7.50 - 7.54 (m. 211). 7,10 - 7,18 (ni, 2H), 6,89- 7.05 (m, 7H). 4,27 (d. 4H). 3.52 (s, 21 í), 2,52 (t. 2H), 1,48 - 1,56 (m, 2H). 1,21 - 1,34 (ιη. 2H). 0.89 (t. 3H), MS: 456 (M-1) so Příklad 189
3-(3-( [3 (3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamÍno} propyl jbenzoová kyselina Stupeň A: Tvorba sulfonamidu
-118CZ 300107 Bó
Methylester 3-(3-] [3-(3-chlorfenyl)propv Jmethansulfony lam i no] propy Jbenzoovc kyseliny
K roztoku niethylesteiu 3-J3-]f3-chlorfen}l)propy!]amino]propyJhenzoové kyselin) (50,3 mg, 0.145 mmol) a triethylaminu (32.4 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 °C přidá methansulfonylchlorid (18,3 mg. OJ 6 mmol), Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem. Organický roztok se promyje postupně vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5,5%. Ix). vodou (Ix). hydrogenuhličitanem sodným (Ix) a vodným roztokem chloridu sodného (Ix). Organický roztok se vysuší síranem hořec na tým. přefiltruje a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu stupně Λ \e formě oleje (71 mg). MS: 424 (M+l)
Stupen B: Hydrolýza esteru
3—(3- ] [3 %3-Chlorfenyl)propyl jmethansulfony lamino) propy Jbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrolýzou methylesteru 3-(3-f [3-(3-chlorfenyl)propyljmethansulfonylamino)propyl)benzoovc kyseliny způsobem popsaným ve stupni C příkladu 14 i. 'H NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 7,00- 8,00 (m, 8H). 3.19 (m, 4H). 3.00 (s, 311), 2,70 (m, 211). 2.60(tn,2H), 1.79-2.03 (m, 4H). MS: 408 (M-1). 410 (M+l)
Příklady 190 až 197
Sloučeniny 7 příkladů 190 až 197 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 189 tak. že se ve stupni A z vhodného aminu připraví sulfonamid a ve stupni B se provede hydrolýza esteru.
Příklad 190
5-( 3 - {[ 3 -(3-C h I orfeny 1) propy l ] met h a n su I fony lam i no} propy I) fu ran-2 · -karbo xy 1 o vá ky se 1 i n a
Stupeň A: Methylester 5—(3 1 [3 -(3-ehlorfenyl)propyl]methansulfonylamino) propyl )f uran 2-karboxy 1 ov é ky se I i ny
MS: 414 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-][3-(3 Chlorfenyl)propyl)methansulfonylarnino]propyl)furan-2-karboxylová kyselina iu !H NMR (400 MHz. CDCIj: δ 6,75 - 7.60 (m. 5H), 6,20 (d. IH. J- 4), 2.95 (s, 3H). 2.80 (m. 211). 2,65 (m. 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H). MS: 398 (Μ 1), 400 (M f 1)
Příklad 191 45
5-(3-] [3 -(3-Chlorfenyl)propyl]methansulfonylamino]propyl)tetrahydrofuran -2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-] [3-(3-ehlorfenyl )propy Jmethansulfony lamí no) propy Jtetra50 hydrofuran-2-karboxylové kyseliny
MS: 418 (M+1)
Stupeň B; 5-(3-]13-(3-Chlorfenyl)propyljmethansulfonylamino)propyl)tetrahvdrofuran-255 karboxylová kyselina
- 119C7. 300107 B6 'H NMR (400 MHz. CDCI·,); δ 7,00- 7.30 (m, 1411), 3.20 <l. 2H. .1 = 6.8). 2.85 (s. 3H). 2.65 (t. 211. J = 6.7). 1.90 (m. 2H). MS; 402 (M-l). 404 (Μ H)
Příklad 192
5—<3— í[3—(3—Chlorfenyl)propyl(ethansulfonylamino}propyl)furan-2-karbo\ylová kyselina ío Stupen Λ: Methylester 5-(3-(13-(3 chlorfeny l)propyl]ethansulfonylamino)propyl)furan· 2karboxylové kyseliny
MS: 428 (M+l) iš Stupeň B: 5-(3-((3-(3- Chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino| propyl)furan- 2 karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCI;,). δ 6.80 - 7,70 (m, 5H), 6,21 (d. IH. J - 4), 3.22 (m. 4H), 2.81 (m.2H). 2.62 (m,2H). 1,80 - 2.20 (m, 6H). 1.05 (t, 3Π. J = 7). MS: 412 (M-l). 414 (Μ ι 1)
Příklad 193
5-(3 -[(4-Butylbenzyl)ethansulfonylamíno]propyl J thiofen-2 karboxylová kyselina
2?
Stupeň Λ: Methylester 5-(3-[(4-buty Ibenzyl)ethansu Ifony lam ino (propyl }th iofen-2-karboxylové kyseliny
MS: 457 (M+18)
Stupeň B: 5-(3 [(4-Butylbenzyl)ethansulfbnylamíno]propylHhiofen-2-karboxylová kyselina *H NMR (400 MHz. CDCh): 6 7,70 (d, IH. J - 3,9), 7.00- 7.40 (m, 411). 6,72 (d, IH. .1 - 3,8), 35 3,22 (t, 2H, J - 6,9). 2,60 (t. 2H. J - 7,0), 1,72 - 2.30 (m, 611), 1,03 1,09 (m, 611). MS: 422 (Μ 1)
Příklad 194
5-(3-( [3-(3-Chlorfenyl)propylJethansul fony lamino }propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methvlester 5-(3-((3-(3 ehlorfenyl)propyl]ethansulfonylamiiio|propyDthiofen2-karboxylové kyseliny
MS: 461 (M+18)
Stupeň B: 5-(3 ([3-(3-Chlorfenyl)propyl]ethansuHbnylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 6,62 - 7,71 (m. 6H), 3.26 (m, 4H). 2.83 (m. 211). 2.63 (ιη. 2H),
1.60 - 2.25 (m, 6H). 1.06 (t. 311, J = 7,0), MS: 428 (M-l). 429 (M+1)
- 120CZ 300107 B6
Příklad 195
3—(3—j(3-{3-Cnloifenyl)propyl jethansulfony lamino}propy!)benzoová kyselina ? Stupeň A: Methy lester 3-(3-((3 (3-chlorfenyl)propyl]ethansulfonylamino}propyl)benzoové kyseliny
MS: 438 (M+l) io Stupeň B: 3-(3 ([3-(3-('hlorfenyl)propyl Jethansulfonylamino} propyl )benzoová kyselina ji NMR (400 MHz, CDCE): δ 7.00- 8.00 (m. 8H). 3,21 (m. 4H). 2,78 (m, 2H). 2.50 (m, 211). 1,82 -2,20(m. 6H). 1.05 (t. 311. J - 7,0). MS: 422 <M-1). 424 (Μ H )
Příklad 196
5-)3-((3 (3=Chlorfenyl)propyl](propan-t-sullonyl)aminoJpropyl}thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-{3-| [3-(3-ehlorfenyl)propyl](propan-1-sulfony!Jamínolpropyl [thiofcn-2-karboxylové kyseliny
MS: 476{M+18)
Stupeň B: 5— {3—[[3—(3—Chlorfeny l)propy IKpropan— 1 —sul fonyljaminojpropyl} thiofen—2— karboxylová kyselina 'HNMR (400 MHz, CDCE): δ 7,70 (d, Π I, J “ 4,0), 7.00- 7.30 (m. 4H), 6,80 (d. III, J = 4.0), οι 3.20 (m. 4H). 2,70 (m, 4H), 2,50 (m. 2H). 1.70- 2,00 (m. 6H). E00 (t, 311, J = 7.0). MS: 444 (M+l), 442 (M 1)
Příklad 197
5-)3-([3-(3-Chlorfenyl)propylJ(3-chlorpropan-l -sulfony l)amíno]propyl(thiofen-2-karboxy lová kyselina
Stupeň A: Tvorba sulfonamidu terč. Blity lester 5-(3-) (3- (3 chlorleny1)propylJ(3-ch lorpropan-l -sul fony l)ainino]propyl} thiofen—2—karboxylovc kyseliny
Titulní sloučenina ze stupně A se připraví / vhodných výchozích látek podobným způsobem. 45 jaký je popsán ve stupni A příkladu 189.
Stupeň B: Hydrolýza esteru
5-(3-([3-(3-Chlorfenyl)propylJ(3-chlorpropan-l-sulfony l)amino]propyl (thiofen-2-karboxylo50 vá kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrolýzou terc.butylesteru 5—{3—[ (3—(3-chlorfeny I)propylJ(3-chlorpropan— 1 -sulfony1 jaminoj propyl}thiofen 2-karboxylové kyseliny podobným postupem, jaký je popsán ve stupni C příkladu 171. !H NMR (400 MHz. CDCI;,): 6 6,60- 7,72 (m. 611), 3 j9 (m. 4H), 2.79 (m, 211). 2.60 (m, 2Η). 1,60 - 2,20 (m, 6H), MS: 477 (M-l)
- 121 CZ 300107 B6
Příklad 198
5-(3-} [3-(3-Chlorfenyl)propyl]hydroxyacel>lamino}propyl)thiofen 2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu io
Κ Λ .1 „ ... Z i~>
JVICLI1V 1VML.I kyseliny (17 /7
1\„ .lUMl 1VIIJ- >/yj lll, ,/Jrnv , i f'í,1 , I n rt, p y IJ11_* UI ν.Ί.^ uvVit ..+ .o {propy !)th i o fen—2—karboxylové
Roztok methylesteru 5-(3— ([3—(3—chlorfenyl)prop>I]}propyl)thiofen-2—karboxylové kyseliny (80,7 mg. 0.23 mmol). acetoxyoctové kyseliny (30 mg, 0,25 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (52 mg, 0.25 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 Ml) a ethylacetátový roztok se přefiltruje. Filtrát se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou (5.5%, 1 x), vodou (1 x). hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se produkt ve lormě oleje (90 mg). MS: 452 (M+ i)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-J [3-(3-Chlorfeny l)propy l|hydroxyacetylamino)propvl)thiofen 2 karboxy lová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrolýzou methylesteru 5-(3 {[3-(3-chlorfenyl)propyljhydroxyacety lamino} propy l)thiofen-2-karboxylové kyseliny podobným postupem, jaký je popsán ve stupni C preparativního příkladu 141. 'H NMR (400 MHz, CDClj: Ó 6,70-7,80 (m, 6H). 3,24 (m. 4H). 2,81 (rn, 2Π), 2,60 (m, 2H). 1.20 - 2,02 (m. 4H), MS: 394 (M-l). 396 (M+l)
Příklady 199 až 205
Sloučeniny z příkladu 199 až 205 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu
1998 tak. že se ve stupni A z vhodného aminu připraví amid a poté se ve stupni B hydrolyzuje ester.
Příklad 199 40
5-(3 {[3 -(3-Chlorfeny!)propyl]cyklopropankarbony lamino} propyl )tliioťen—2—karboxy lová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-íl3-(3-chlorfenyl)propyl]cyklopropankarboiiylainino}propyl)(5 tliíofěn-2-karboxylově kyseliny
Stupeň B: 5 (3 -}(3-(3-Chlorfenyl)propyl]cyklopropankarbonylamino} propyl)thiofěn-2karboxylová kyselina
511 'H NMR (400 MHz. CDCl,): δ 6,60- 7,80 (m. 611), 3.25 (ni. 4H). 2,75 (ni. 2H). 2.60 (m. 211), 1,80 - 2,00 (m. 4H), 0.70 - 1.00 (m. 411), MS: 404 (M-l). 406 (M+l) .po.
C7. 300107 B6
Příklad 200
5-(3-; [3 -(3-CJilorfen\!)prúpyljc\klobutankarbonylaminol propyjthioícn 2 karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-í[3-(3-chlorfenyI)propyí]cyklobutankarbonylamino} propyl )thiofen-2-karboxylové kyseliny
Stupeň B
5-í3 í[j-(3-Chlorfcnyl)prop}í]cyk!ofcutankarbc karboxvlová kyselina l'iminn ( nrnru l Hh infpn 0 iUi...ilV| ’Ή.’ ...... í. . -.. — ‘H NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 6,60 - 7,70 (rn. 6H), 3.22 (m, 4H), 2.86 (rn, 211). 2.66 (m. 2H). 1.66- l,99(m, 1 OH). MS: 418 (M l),420(MU)
Příklad 201
5—(3— J [3- (3 Chlorfenyfipropyljniethoxyacetylamino}propyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
2o Stupeň A: Methylester 5—(3—{[3- (3 chlortcnyl)propyl]melhoxyacetylamino}propyl)lhiofen2-karboxylové kyseliny
Stupeň B: 5-(3-( [3-(3-Chlorfenyl)propyllmethoxyacetylaniino}propyl)thíofen 2-karboxylová kyselina ‘H NMR (400 MHz. CDCIJ; δ 6,60- 7,82 (m, 6H), 3,25 (ni, 4H), 3.20 (s. 3H), 2.80 (t, 211, J = 7,0), 1,60 - 2,00 (ιη, 4H), MS: 408 (Μ I). 410 (M-H ) so Příklad 202
5-(3-( Buty ryl· [3-(3-chlorfenyl)propyl]amino} propyl )thiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5 (+-;buiyiyl-[3-(3-ehlorfenyl)propylJarnino} propyl)thioťen-255 karboxylové kyseliny
MS: 422 (M+l)
St ii pe ň B: 5-( 3 - {Buty ry l-[ 3 -(3 ~ch lor feny 1 )propy IJ ani i no} propy I )t h í o fcn-2-kar boxy lo vá
4o kyselina !H NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 6,66-7,70 (ni, 6H), 3.20 (m, 4H), 2,81 (ni, 2H), 2,62 (m, 211), 1,70 - 2.20 (rn, 6H). 1.04 (t. 3H. J = 6,7), MS: 408 (Μ H), 406 (M-l)
Příklad 203
5—(3—{[3-(3- ChlorfenyDpropyllpropionylamino}propyl)íuran-2-karboxylová kyselina
5o Stupeň A: Methylester 5-(3-( [3-(3-chlorfenyl)propyl]propiony lamino} propyl)furan-2 karboxylové kyseliny
MS: 392 (M+l)
-123C.7. 300107 Bó
Stupeň B: 5-{3-{[3-( 3-Ch lorfeny Dpropyljpropiony lamino} propyl)furan-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCh): ó 6.80- 7,70 (m. 511), 6,21 (d. 1 H. J - 3.9). 3,20 (m. 4H), 2.83 5 (m, 2H). 2.60 (m, 2H). 1,80 - 2.20 (m. 6H), 1.04 (t. 3H. J - 6,8). MS: 376 (M-l). 378 (M+1)
Příklad 204 io 5—<3— {[3—(3 Cli(orťenyl)propyl]eyklopropankarbonylamino} propyl)furan-2 karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3 {[3—(3—chlorfenyl)prop>l]cyklopropankarbonylamino}·propyl)furan-2 karboxylové kyseliny
MS: 404 (M+l)
Stupeň B: 5-(3-} [ 3 -(3-C h lorfeny Dpropyl] cyk lopropan karbony lam i no} propyl )í uran-2karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 6,80 7.40 (m, 511), 6,19 (d, IH, J = 4,0), 3,25 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2,60 (m. 211), 1.60 - 2,00 (m, 411). MS: 388 (M-l). 390 (M+l)
Příklad 205
5-(3-] Acetyl—[3-(3 chlorfeny Dpropyljamino}propyl)furan-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Methylester 5-(3-} acety l—[3—(3 ch lorfeny Dpropyljam i no} propy l)furan-250 karboxylové kyseliny
MS: 378 (M+l)
Stupeň B: 5—(3—{Acetyl [3 (3-chlorfenyDpropyljamino}propyl)furan 2 karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz. CDCI;): δ 6,82 - 7.70 (m. 5H), 6,20 (d. IH. J = 4). 3,20 (tn. 411), 2,80 (m, 211), 2,60 (m. 2H). 2,10 (s, 311). 1.60 - 2,04 (m. 411), MS; 362 (M-l), 364 (M+l)
Příklad 206
Sodná sul 5-(3-]|3-(3-chlorfenyDpropyl]methansulfonylaniino}propyl)thíofen 2 karboxylové kyseliny
K roztoku 5 -(3 -} 13 f 3 -c h 1 o r fe ny 1) p ropy 1 ] m et h a n s u 1 fo ny 1 am i n o} p ropy I )t h i o I e n -2-k ar bo xy I o v é kyseliny (7,378 g. 17.74 mmol) v methanolu (325 ml) a vodě (25 ml) sc přidá hydrogenuhličitan sodný (1,490 g. 17.74 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky přečeštiluje s methanolem (2 x 50 ml)
5o a poté s chloroformem (2 x 50 ml). Získá se sodná sůl ve formě bíle pevné látky (7,661 g).
'HNMR (400 MHz, CD,OD): Ó 7.35 (d, IH), 7.28 (m. 2H), 7.14 (m. 211), 6.73 (d. IH), 3,23 (m. 4H). 2.83 (s, 3H). 2,82 (m. 2H), 2,62 (t. 2H), 1.94 (m, 2H). 1,88 (m, 2H)
- 124 C7. 300197 B6
Příklady 207 až 216
Způsobem popsaným \ příkladu 206 s uvedenými modifikacemi se připraví následující sodné soli.
Příklad 207
Sodná sůl (3-Jf(4 Buty!benzy!)methansu!fony!amino]rncthyl}fenyhoctové kyseliny o
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl, která se 20 hodin při 45 °C míchá s 3% ethanolem v ethylacetátu. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se bílá pevná látka o teplete tání 158 °C.
'lí NMR (400 MHz, CD,OD): ó 7.26 - 7.1 1 (m, 8H). 4,28 (d, 4H), 3,45 (s. 2H). 3,29 (s, 211). 2.80 (s,3H), 2,58 (t.2H), 1.57 (m.2H), 1.33 (m,2H). 0,92 (t,3H)
Příklad 208
Sodná sůl [3 ({[3-(3,5-Dichlorfenyl)allyllmethansulfonylamino}rncthyl)fenoxyjoctové kyseliny 'll NMR (400 MHz, CD,OD): Ó 7,29 - 7,21 (m, 411), 6,94 (m. 2H), 6,84 (d, IH). 6,44 (d. IH). 6.24 (m. IH). 4,37 (s. 2H), 4,35 (s, 2H). 3,94 (d. 2H), 2.94 (s. 311)
Příklad 209
Sodná sůl [3-CJ2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyi]methansulfonylaminoi methyl)íenoxy]octové kyselíny 'H NMR (400 MHz, CD,OD): <3 7.21 (m, 1H), 6,96 (m. 3H). 6,83 (m. 3H), 4,44 (s. 2H), 4.35 (s. 2H), 4,01 (t. 2H). 3,56 (t, 2H), 2,97 (s, 3H)
Příklad 210
Sodná sul 2- (3[2-(3,5-diehlorfenoxy)eth\l)methansulíonylaminoj propyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CD;OD): δ 7,82 (bs, 111), 6,99 (m, IH). 6,92 (m, 211). 4.15 (t. 211). 3.62 (m, 2H), 3,36 (rn, 21 í), 3.03 (m, 211), 2,94 (m, 211), 2,94 (s, 311), 2,14 (m, 211)
Příklad 211
Sodná sůl N-[2-(3.5-dÍchlorfcnoxy)ethyl]-N-f6-( 111 telrazol-5-yl)hexyllinethansuIfonamidu '11 NMR (400 MHz, CD.OD): δ 7.00 (s, 111), 6.93 (s, 2H), 4.14 (I. 2H), 3,58 (t, 2H), 3,23 (t, 2H). so 2.91 (s. 3H). 2,80 (t, 211), 1,73 (m. 211), 1.62 (m, 211), 1.36 (m, 411)
Příklad 212
Sodná sůl 7-( [2-(3.5-dichlorfenoxy )cthyl Jmethansulfonylainino}heptanové kyseliny
- 125 C.7. 300107 Bó
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl. Získaný produkt se 20 hodin při 65 °C míchá s 2% vodou v ethylacetátu. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se zní bílá pevná látka o teplotě tání 166 CC. *H NMR (400 MHz, CDOD): δ 7,00 (s. IH). 6.94 (s,2H). 4.14 (t. 2H), 3.59 (t. 2H), 3.29 (t. 2H). 2.92 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1,60 (m. 411), 1.35 (m. 411)
Příklad 2 i 3
Sodná sůl 7—[(4—buty I benzy Jniethansulfony lam inojheptanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl. Získaný produkt se 20 hodin pri 65 °C míchá s 10% ethanolem v ethylacetátu. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se bílá pevná látka o teplotě tání 137 °C. 'HNMR (400 MHz, CD;()D): δ 7.27 (d, 211), 7.15 (d, 2H). 4.32 (s. 211). 3,12 (t. 2H), 2.85 (s. 3Π), 2.60 (t. 2H). 2,09 (t, 2H). 1,60- 1,20 (m, 12H). 0,92 (t, 311)
Příklad 214
Sodná sůl (3—H(4-cy klohexy lbenzy Jniethansulfony lam inojmethyl} feny Joctové kyseliny 'HNMR (400 MHz, CD,()D): δ 7,33 - 7.15 (m, 8H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3,64 (s, 211). 25 2.74 (s, 31J. 2,48 (m. IH), 1,84 (m. 411), 1.74 (m. IH), 1,38 (m,4H), 1,24 (m, 111)
Příklad 215
Sodná sůl (3 J [(4-tcrc. Butyl benzyJmet han sul fony lam i no J methyl} lenoxy)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 206 se připraví sodná sůl. Získaný produkt se 20 hodin při 65 °C míchá s 2% vodou v ethylacetátu. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se z ní bílá pevná látka o teplotě tání 184 až I86°C. ‘HNMR (400 MHz, DO): δ 7.19 (d, 2H). 7.04 (m, 311), 6,71 (d. IH). 6.63 (d, Π J. 6.49 (s, IH). 4,20 (s, 211), 4.18 (s, 2H), 4.17 (s. 2H), 2,88 (s. 3H), 1,08 (s,9H)
Příklad 216
Sodná sůl 5—(3—{12—(3.5—dich lorfenoxy )ethyl j methan su I fony lam i no} propy Jthiofen-2-karboxylové kyseliny 'HNMR (400 MHz. CD·,OD): fi 7.34 (d. IH), 6.99 (l, IH), 6.90 (d. 2H). 6,72 (d. IH), 4.12 45 (t, 211), 3,60 (i. 2H). 3.31 (t, 2H). 2.92 (s, 3H). 2,83 (t. 211). 2.00 (m. 2H)
Preparativní příklady C4 až C6 so Sloučeniny z preparativních příkladů C4 až C6 se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu Cl.
- 126CZ 300107 B6
Preparativní příklad C4
N [3- (5-Methy Ithiufvn-2-yjpropy I] methan sulfonamid s ‘li NMR (400 MHz. CDClj. δ 6,57 - 6.53 (m. 2H), 4,35 (m. III), 3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 3H). 2,83 (t,2ll). 2.42 (s.3H), l.90(m,2H)
Preparativní příklad Cj
Methylester [.3-(3 -mcthansulfonylaminopropyjfenyl [octové kyseliny !H NMR (250 MHz. CDClj: δ 7.30- 7.06 (m. 4H), 4,34 (m, IH). 3.70 (s. 3H), 3.61 (s. 2H). 3.27 (m, 2ll). 2.94 (s, 3H), 2.72 (t, 2H). 1,93 (m. 2H)
Preparativní příklad Có
Methylester [2 (3-methansulfonylaminopropyjfenyl[octové kyseliny ’H NMR (250 MHz. CDClj: δ 7.24 - 7.16 (m. 4H). 4,58 (m. IH). 3.69 (s. 3H), 3,66 (s, 2H), 3J7 (q, 2H), 2,94 (s, 3H). 2,72 (t. 2ll), 1.88 (m, 2H)
Preparativní příklady D3 a D4
Sloučeniny z preparativních příkladů D3 a D4 se připraví z vhodných výchozích látek způsobem popsaným v preparativním příkladu Dl.
Preparativní příklad D3 i-Brommethyl-4-propylbenzcn ;s 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7,30 7.25 (m, 2I l), 7.14 (m, 2H), 4,48 (s. 211), 2.56 (l. 2H), í,62 (m.2H). 0,93 (t. 3ll)
Preparativní příklad D4 l-Brommethyl 4-ethylbenzen ’H NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,28 (m. 2H), 7.I6 (d. 2H). 4.48 (s. 2H), 2.63 (q, 2H), 1.22 (t. 3H)
Preparativní příklady P3 a F4
Sloučeniny z preparativních příkladů F3 a P4 se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu Fl.
Preparativní příklad P3
2-Brommethylbenzofuran
- 127 C7 300107 B6
Preparativní příklad L4 6—Chiur—2—biuinnicthyiehínoÍin s
Preparativní příklady L4 až L17
Sloučeniny z prcparativních příkladů L.4 až Ll 7 se připraví z vhodných výchozích látek podob ίινΠΊ postupem. jak\ jc popsán \ preparát! v mm postupu LI.
Preparativní příklad L4 l-(2 Bromethoxy )-3-ethylbenzen 15
Preparativní příklad L5 1 -(2- B rome t hoxy )-3-i sopropy I ben zen
Preparativní příklad L6
-(2 Bromethoxy)-3-isopropylbenzen
Preparativní příklad L7
I -(2 Bromethoxy )-3,5-d i fluorbenz.cn 50 '11 NMR (400 MHz. CDCl·): δ 6,42 (m. 3H), 4.24 (t, 2H), 3.62 (t, 211)
Preparativní příklad L8 5?
l-(2-Broniethoxy)-3,5-dichlorbenzen
Preparativní příklad L9
- (2-Bromethoxy)-3-fluorbenzen
Preparativní příklad L10 45
1-(2-Bromethoxy) 3 chlor--5-methoxybenzen
Preparativní příklad Ll 1
M2-Broinethoxy)-3-ethoxybenzen
Preparativní příklad L12
- 128’
CZ 300107 Bó (2 Bromethoxy)-3-chlorbenzen
Preparativní příklad L13 l-(2-Bromethoxy)benzo[l,3]dioxol 'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 6,69 (d. IH), 6,50 (s. IH). 6,33 (dd, IH), 5,91 (s, 2H), 4.20 (L zJ i j. (u -Π)
Preparativní příklad L14 l-(2-Bronielhoxy>-3,5-bistrifluormcthylbenzen
Preparativní příklad L15 l-(2“Broniethoxy) 3-chlor-5-methoxybcnz.cn
Preparativní příklad IJ6 l-(2-Bromethoxy)-3.5-d i chlor benzen
Preparativní příklad L17 i -(2 -Brornethoxy)-3 -methoxy benzen
Preparativní příklad W2 terč.Buty lester 5-(3-oxopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny .>5
Stupeň A: Tvorba esteru terc.BLitylester 5 bromthiofen-2-karboxylovc kyseliny to Ke směsi bezvodého síranu hořečnatého (1 1,60 g. 96,4 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se přidá koncentrovaná kyselina sírová 1,45 ml. 24.1 mmol). Výsledná smčs se 15 minut míchá a přidá se k ní 5-bromthiofcn-2-karboxylová kyselina (5,()g, 24.1 mmol). Po jednominutovém míchání se ke směsi přidá tere.butanol (I 1.6 g, 20 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potě rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělí se vrstvy a vodná vrst-15 va se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým. Organický roztok se zkoncentruje a výsledný čirý olejovitý zbytek se přečistí středotlakou kapalinovou chromá tografíí za použití 3% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4.97 g). 'll NMR (400 MHz. CDCl;,): δ 7.45 (d, IH). 7.02 (d, 1 H). 1.54 (s, 911)
Stupeň B: Tvorba aldehydu terč.Buty lester 5 (3-oxopropyl)thiofen 2-karboxylové kyseliny
-129CZ 300107 Bó io
K roztoku terc.butylesteru 5-bromthiofen-2 karboxylové kyseliny (0,50 g. 1.89 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se přidá allylalkohol (0,51 ml, 7.57 mmol) a poté hydrogenuhličitan sodný ( 0,397 g. 4,72 mmol), tetrabutylamoniumcblorid (0.525 g. 1.89 mmol) a octan palladnatý (0.021 g. 0.094 mmol). Reakční směs se umístí do olejové lázně o teplotě 65 °C. 2 hodiny zahřívá na 90 °C a zředí ethylacetátem. K cthylacetátové směsi se přidá 25 ml vody a pevná látka se odstraní filtrací přes celil. Vrstvy se oddělí a organický roztok se promyje vodou (4x). vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Tmavě žlutý olejoviíý zbytek se přečistí středotlakou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získá se Sloučenina uveueuá v nadpisu (v,ivOg). ti NMR (400 Mííz. CDCR): 5 9,80 (s, IJíý 7,51 (d, IH). 6,78 (d. IH), 3,14 (t. 2H), 2,86 (t, 2H), 1.54 (s, 911)
Preparativní přiklad XI
Methylester 3-(2-methansulfonylarninoethyl)benzoové kyseliny
Stupeň A:
Methylester 3-kyanomethylbenzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-brommethylbenzoové kyseliny {3,00 g, 13,10 mmol), kyanidu draselného {1,02 g. 15,71 mmol) a dimethylformamidu (25 ml) se 45 minut zahřívá na 40 až 45 °C\ 18 hodin míchá při teplotě místnosti. 24 hodin zahřívá na 40 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní další kyanid draselný (1,02 g. 15,71 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 40 °C. ochladí na teplotu místností a přidá se k ní voda (25 ml). Produkt sc extrahuje do ethylacetátu (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IM chloridem lithným a poté vodným roztokem chloridu sodného, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9: 1 až 4 : 1. jako elučního činidla, se získá methylester
3-kyanomethylbenzoové kyseliny (1,36 g). MS: 193 (M+18)
Methylester 3-(2-aminoethyl)ben/oové kyseliny
Roztok methylesteru 3-kyanomethylbenzoové kyseliny (1.36 g) v ethanolu (25 ml) se nasytí plynným chlorovodíkem a přidá se k němu oxid platičitý (200 mg). Reakční směs se 2.5 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343.5 kPa. načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a pevný zbytek se míchá v diethyletheru. Vzniklá směs se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé io pevné látky (1,18 g). MS: 180 (M+l)
Stupeň C:
Methylester 3-(2-methansu Ifony lam inoethyl)benzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-(2 aminoethyljbenzoové kyseliny (500 mg) v dichlormethanu (35 ml) se při 0 °C přidá methansulfonylchlorid (292 mg, 2.55 mmol) a triethylamin {l.ó ml. 11,5 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a promyje postupně 5.5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhliěitancm sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (522 mg) ve formě bílé pevné látkv. MS:275(M+l8)
- 130 +
C7. 300107 B6
Preparativní příklad Yl
Ethylester (3-formyl fenyl Jodové kyseliny
Stupen A. postup A:
Ethylester (3-kyanofenyl )octové kyseliny
Ke síňěší eíiiy lestei u (3— broíiiícnyljocíovc kyseliny
9 ííiíurt’ pyrrolidinonu (125 ml) se přidá kyanid měďný (8.46 g. 94,4 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá za zahřívání v olejové lázni o teplotě 190 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem a směsi vody a hydroxidu amonného v poměru 2:1. Výsledná smčs se 10 minut míchá a přefiltruje přes celit. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2x). Organický roztok se promývá směsí vody a hydroxidu amonného v poměru 2:1. dokud modré zbarvení vodného roztoku nevymizí. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoneentruje. Získá se ethylester (3-kyanofenylJodové kyseliny (11,95 g). lH NMR (400 MHz, CDCIj): 6 7,51 - 7,58 (nt, 3H). 7.43 (t. IH), 4.16 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 1,25 (t. 311)
Stupeň A, postup B:
Ethylester (3 kyanofcnyl)octové kyseliny
Směs ethylesteru (3 brom fenyl )oetové kyseliny (I2,38g, 54,05 mmol), kyanidu zinečnatého (4,33 g. 36,9 mmol) a dimethylformamidu (150 ml) se za použití dusíku zbaví kyslíku a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (3,10 g, 2.68 mmol). Výsledná smčs se 2,5 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 90 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 5% vodný hydroxid amonný. Produkt se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí 5% hydroxidem amonným a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoneentruje. Po mžikové chromatografíí za
5d použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9: 1, jako elučního činidla, se získá ethylester (3-kyanofenyl)octové kyseliny ve formě světle žluté kapaliny, který je podle spektroskopie identický s produktem získaným za použití výše popsaného postupu A.
Stupeň B:
Ethylester (3-formyl fenyl )oclovc kyseliny
K roztoku ethylesteru (3--kyanofcnyl)octové kyseliny (4,8 g, 25,4 mmol) v 75% vodné kyselině mravenčí se přidá slitina niklu a hliníku (4,6 g). Výsledná směs se 2,25 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (100 ŮC). ochladí a za použití vroucího ethanolu přefiltruje přes celit, filtrát se zředí vodou a produkt se extrahuje do chloroformu (3 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoneentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1. jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3.33 g). 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 7.76 7.79 (m. 211), 4,47 7,57 (m. 2H). 4.15 (q. 2H). 3.69 (s. 2W). 1.25 (t, 3)1). MS: 193 (M+l)
Preparativní příklad Z1
5(i Methylester (3-forniylfenyl)octové kyseliny Stupeň A:
Methylester (3-kyanofěnyl)oetové kyseliny
C7. 300107 Bó
Směsí methylesteru (3-brom feny Joctové kyseliny (22.85 g. 99.78 mmol), kyanidu zinečnateho (7.25 g, 61.75 mmol) a dimethylformamidu (100 ml) se asi 5 minut vede proud dusíku, načež se k ní přidá letiaki JtrifenylfosfÍn)palladium(O) (4,60 g. 3,98 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C. ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M hydroxid amonný. Produkt sc extrahuje do ethylacetátu (3x). Organické roztok se promyje 2M hydroxidem amonným (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného (2x). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a fi hrát se /koncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu. jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu Vt- fuiíiič ulcjc (Í5.19g). '1! NMR'(400 MHz. CDC!,): 5 7.57 7.41 (m. 41!). 3.706 (s. 3H),
3,703 (s. 211)
Methylester (3-formy Ifenyl jodově kysel iny
Směs methylesteru (3-kyanofenyl)octové kyseliny (1.56 g, 8,91 mmol), slitiny hliníku a niklu (1,63 g) a 75% kyseliny mravenci (25 ml) se 1,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a filtrací přes celit se z ní za pomoci ethanolu odstraní pevná látka. K filtrátu se přidá voda a vodný roztok se promyje dichlormethanem (3x). K organickému roztoku se opatrně přidává hydrogen uhličitan sodný do pH asi 8 až 9. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografi za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1. sc získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. 'H NMR (400 MHz, CDCI J: δ 9.98 (s, 1H), 7,77 (m, 211), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 3,68 (s. 5H)
Preparativní příklad AA1
Ethylester 2-(3-methansulfonylaminopropyl)tliiazoIH karboxylové kyseliny
Stupeň A:
Ethylester 4-methansulfonylamínomáselné kyseliny
Metliansulfonylchlorid (4. lOg, 35,8 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu ethyl 4-aminobutyrátu (ó.OOg, 35.8 mmol) a triethylaminu (10,8 ml. 77,4 mmol) v tetrahydrofuranu (230 ml). Výsledná suspenze se 43 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po mžikové chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 až ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7,08 g). '11 NMR (400 MHz. CDCIJ: δ 4,51 (s, IH). 4,12 (q. 2H). 3,18 (q, 2H), 2,94 (s, 311). 2.40 (t, 211),
1,83 - 1.92 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), MS: 210 (M +l)
Stupeň B:
4-Methansu Ifony laminobutyramid
Roztok ethylesteru 4-methansulfonylaminomáselné kyseliny (7,08 g, 33,8 mmol) v koncentrovaném hydroxidu amonném (200 ml) se 66 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakění směs se zkoncentruje, čímž sc získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,16 g).
Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění, *H NMR (400 MHz.
CDCIJ: δ 3,30 (s, 311), 3.05 3,09 (m, 2Π), 2,91 (s. 3H), 2,24 - 2,30 (m, 2H). 1,80 1.85 (m.
2H).MS: 181 (M+l)
- 132C7 300107 B6 ιο
Stupeň C:
-Met han suli ony lam inoth iobutvram id
Suspenze 4-methansul fony lam inobiitvramidu (0.50 g. 2.8 mmol) a Eawessonova činidla (0.56 g, 1.4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 45 minut míchá při teplotě místnosti. Během této doby se veškerá pevná látka rozpustí. Výsledný roztok se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 79 : 1. jako elučního činidla. Zíhká sc Uuu&nirta uvedená v nadpisu (0.4! g). 'H NMR (-J0O MHz. CDCh): δ 3™ (S. 3H), 3,07-3.11 (m, 2H). 2.91 (s, 311). 2.62 2.66 (m. 211). 1.93 - 1.99 On. 211). MS: 197 (Μ +1)
Stupeň D:
Ethylester 2 (3-mcthansulfonylamínopropyl)thiazol- 4-karboxylové kyseliny 15
Roztok 4-methansul fony lam inoth iobutvram idu (0,35 g. 1,8 mmol) a ethy I brom pyr u vátu (0.37 g.
1.9 mmol) v ethanolu (50 ml) se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá sc k ní další ethylbrompyruvát (0.05 g. 0,26 mmol) a reakční směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu
2o v poměru 79 : 1 až 19 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,47 g). ]H NMR (400 MHz. CDCh): 6 8,05 (s, IH). 4.40 (q, 211), 3,24 (I. 2H), 3,17 (t. 2H). 2,96 (s. 3H).
2.10 ((. 2H). 1,39(1. 3H). MS: 293 (M'+l)
Preparativní příklad BB1
N-(4- Butoxybenzyljmethansulfonamid
Stupeň A: Redukce nitrilu
4-Butoxybenzy lamin
K roztoku 4-butoxybenzonilrilu (4.6 g. 26,25 mmol) v diethyletheru (50 ml) se prikape lithiumaluminíumhydrid (1,OM v tetrahydrofuranu. 26,2 ml. 26.2 mmol). Reakční směs se 1 hodinu c zahřívá kc zpětnému toku. ochladí na teplotu místnosti a opatrné nalije do vody (50 ml). Vodná směs se zředí diethyletherem a pevná látka se za použití diethyletheru odstraní filtrací přes celit.
Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-butoxybenzylamin (2,68 g). 'H NMR (400 MHz. CDClj: δ 7.16 (m. 2H), 6,82 (tn, 211). 3,91 (m, 2H), 3.75 (s, 2H).
1.73 (m. 211). 1,46 (m,2H). 1.39 (m. 2H). 0.95 <t. 3H)
Stupeň B: Tvorba sulfonátu idu
N -(4- Butoxy ben zy I )me t h ansu 1 fony I a m i d
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného ve stupni 2 preparativniho příkladu Λ1. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.24 (d, 2H). 6,86 (d. 211). 4.76 (bs, 1H). 4.23 (ni, 2H). 3,94 (m, 211). 2,83 (s. 3H), 1,75 (srn, 211), 1,47 (m, 211), 0.96 (t. 311)
Preparativní příklad CC t
3—(3 Chlorfenyljpropionaldehyd jj CZ 300107 B6
Roztok 1-chlor-3-jodbenzenu (9.63 g« 40.38 mmol). allylalkoholu (5.86 g, 100,96 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (8,48 g. 100,96 mmol). tctrabutylamoniumehloridu (11,22 g.
40.38 mmol) a oetanu palladnatého (317 mg, 1.313 mmol) ve 25 ml dimethylformamidu se hodin míchá při 50 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou, Vodný roztok se promyje ethylaeetátem. Organický roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethyíacetátu v poměru 9 : l, jako elučního činidla. Získá sc sloučenina uvedená v nadpisu ve fór ι η ě o 1 ej e (5,04 g).
il)
Preparativní příklad CC2
3-( 3-Brom feny I )prop ionaldehyd i?
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použiti postupu popsaného v preparativním příkladu CCL přičemž reakce se provádí 1 hodinu pri 90 °C.
2o Preparativní příklad DD1
Methylester 5 (3-arninopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny Stupeň A:
Methylester 5-(3-terc.butylkarbonylaminoprop-1-iny l)tliiofen-2-karboxy lové kyseliny
Směs terc.butylesteru pro-2-inylkarbamové kyseliny (l,67g, 0,011 mmol). methylesteru
5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (2,50 g, 0,011 mmol). tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) jo (0.622 g, 0,0538 mmol), jodidu měďného (0,102 g, 0.538 mmol) a triethylaminu (1,57 ml.
0,011 mmol) v 50 ml acetonitrilu se 16 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku.
Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 75 ml ethyíacetátu, promyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethyíacetátu v poměru 9 : 1 až 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2.06 g), MS: 313 (M+18)
Stupeň B:
Methylester 5-(3~terc.butoxykarbonylaminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Směs methylesteru 5-(3 terč.butoxykarbonylaminoprop-1 -iny!)thiofen-2-karboxy lové kyseliny (2,06 g) a 10% palladia na uhlíku (1,03 g) v 50 ml methanolu se 16 hodin hydrogenujc v Parrově is zařízení za tlaku vodíku 343,5 kPa a přefiltruje přes celit za použití methanolu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevně látky (1.93 g). MS: 317 (M+18)
Stupeň C:
Methylester 5-(3-aminopropyl)thiofen- 2-karboxy lové ky seliny
Roztok methylesteru 5j3-terc,butoxykarbonylaminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (0,118 g. 0,5 mmol) v 50 ml methanolu sc ochladí na 0 °C a nasytí ply nným chlorovodíkem.
Reakční směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zkoncentruje a pevný
- 134zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým.
přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá sc sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (399 mg). MS: 200 (MH)
CZ 300Í07 Bó
Preparativní příklad DD2 methy hf,,™ )_l /1 til ttil j- ,v trboxvlové kysel my
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodných výchozích látek podobným postupem, jaký je popsán v preparativním příkladu DD1 s následujícími odchylkami: Hydrogenace ve stupni B se provádí po dobu 5.5 hodiny. Ve stupni C se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli,
Preparativní příklad EE1 tere.Butylester 5-(3-aminopropyl)thiofen-2 karboxylové kyseliny Stupeň Λ:
Benzy lester prop-2-inyl karbamové kyseliny
K roztoku propargylaminu (6.4 g. 71,2 mmol) v pyridinu (100 ml) se během 0.5 hodiny přidá benzy leh lorformiát (13,37 g, 78,2 mmol) ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se 16 hodin míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou (2x). Organický roztok se promyje zředěnou vodnou kyse5 o linou chlorovodíkovou a poté nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem horečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4.43 g).
Stupeň B:
terc.Butylester 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop -l-inyl)thiofen 2 karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z vhodné výchozí látky podobným způsobem, jaký jc popsán ve stupni A preparát i vního příkladu DDE
41)
Stupeň C:
I lydrochloridová sůl terč.buty lesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karbo\ylové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru 5 (3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)thiofcn-2-karboxylové kyseliny (1,0 g. 2,69 mmol) v 15 ml methanolu a 2.9 ml IM vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá hydroxid palladnatý (1 g). Výsledná směs se 16 hodin třepe v Panově zařízení za tlaku vodíku 309,15 kPa. načež se zní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. K filtrátu se přidá další hydroxid palladnatý (1 g). Reakční směs se 6 hodin třepe za tlaku 309.15 kPa. načež se zní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se a/eotropicky předestiluje s tetrachlormethanem a trituruje s diethyletherem. Získá se titulní amin (360 mg).
- 135CZ 300107 B6
Preparativní příklad FFI
Methy lestcr 5-í 3-| 3-( 3-< h lor feny Jpropy lamí no] pro pyj thioíěn 2-karboxy lové kyseliny
Kj
Roztok methylesteru 5-(3-aminopropyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (0,1 18 g, 0.5 mmol) a diisopropy lethy laminu (0,071 g, 0.55 mmol) v 10 ml methanolu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu 3 (3-chlorf'enyl)propionaldehyd (0.093 g, 0.55 mmol). Vzniklá směs se 90 minut míchá, ochladí na 0 °C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (0.83 ml. 5.98 mmol). Reakční směs se 3 0 m in u t míchá, rozloz; směs; hy drogc n u h! i č í lan u sodného a v ody v poιi iěi u 1:1a promyje dichlormethanem. Diehlormethanové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (171 mg). MS: 352 (M+l)
Preparativní příklady FF2 až FF4
Sloučeniny z preparativních příkladů FF2 až FF4 se připraví z vhodných výchozích látek podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu FFI.
Preparativní příklad FF2 terč.Buty lester 3-{3-|3-(3-chlorfenyl)propylaniino}thiofen-2-karboxyIové kyseliny 'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 7.51 (d, IH). 7,25 - 7,05 (m, 4H). 6,74 (d. III). 2,83 (I. 2H), 2,72 - 2.59 (m,6H), 1.97- 1,82 (in. 4H). 1,53 (s. 9H), MS: 394 (M+l)
Preparativní příklad FF3
Methylester 5-J 3 [3-(3-chlorfcnyl)propylamino|propyl} furan-2-karboxy lově kyseliny MS: 336 (M+l)
Preparativní příklad FF4
Methylester 5-(3- [3 -<3-chlorfcnyl)propylarnino]propyl J tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
MS: 340 (M+l)
Preparativní příklad GG1 45
3-( 3 -C h lor feny I )propy I am i n
Stupeň A:
?o 3-(3-Ch tor feny I )akry lam íd
Roztok 3-(3-chlorfenyl)akrylové kyseliny (15,0g. 82,15 mmol) v 50 ml thionylehloridu se minut zahřívá ke zpětnému toku. načež sc z něj za atmosférického tlaku oddestiluje přebytek thionylehloridu. Zbytek se za sníženého tlaku azeotropicky předestiluje s benzenem, čímž se získá 17,288 g oranžového oleje, fento olej se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu. Diehlormetha- 136CZ 300107 B6 nový roztok se pomalu při 78 °C přidá ke kapalnému amoniaku (20 ml, 80.07 mmol) v chloroformu (50 ml). Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě šedé pevné látky (19.38 g). ]H NMR (400
MHz, CDCl j: δ 7,57 (s. IH). 7.45 (m. 2H). 7.36 (m. lH),6,64(d. 1H).MS: 182 (M+l). 180 (M< 1)
Stupeň B:
,3-í 3 - Ch I orfe ny I )nro pyl a m i n
1(1
LOM roztok lithiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuranu (6.0 mf 6.0 mmol) se při 0 ŮC přikape k suspenzi 3—(3—chlorfenytjakrylamidu (1.0 g, 5,51 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. 5 hodin míchá a přidají se k ní další 4 ml IM lithiumaluminiumhydrídu. Reakční směs se 18 hodin míchá a přidají se k ní další 2 ml lithium15 aluminiumhydridu, Reakční směs se 24 hodin míchá a rozloží přikapáním vody. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbytek se zředí vodou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým. přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek sc rozpustí v chloroformu a organický roztok se promyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se IM hydroxidem sod20 ným zalkalizuje na pH 11a produkt se extrahuje do chloroformu. Organický roztok se vysuší síranem hořeěnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (0,134 g). 'll NMR (400 MHz, CDClj: δ 7,20 - 7,22 (m. 3H), 7,16 (m. IH). 2,74 (t, 2H), 2.61 (t, 211), 1,74 (m. 211), MS: 170 (M+l)
Preparativní příklad HH1
4-Pyr i m id i π-2-y lbenzaldehyd
Roztok 2 brompyrimidinu (1,00 g, 6,3 mmol) a tetrakis(trileuy lfosfin)palladia(0) (0,218 g, 0.189 mmol) v ethylenglvkoldimethyletheru (30 ml) se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu roztok 4-formyIbenzenboronové kyseliny (1,14 g, 7,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,58 g, 18,9 mmol) v 15 ml vody. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zředí vodou a dichlormethanem. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se promyje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořeěnatým. přefiltrují a filtrát se zkoncentruje /a sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10 až 30% hexanů v ethylacetátu. jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0.979 g). Ή NMR (400 MHz. CDCI,): ó 10,11 (s. IH). 8.83 (s. 211). 8.82 (s, IH). 7.98 (s. 2H). 7.23 (s. 2H)
Preparativní příklady HH2 až HH7
Sloučeniny z preparativních příkladů se připraví z vhodných výchozích látek podobným zpúso45 bem, jaký je popsán v preparativním příkladu HH 1.
Preparativní příklad HH2
4-Pyridin-2 ylbenzaldehyd ‘11 NMR (400 MHz. CDClj; δ 10,09 (s, Hl). 8,72 (s. IH). 8,16 (s, 2Π). 7.95 (s, 2H). 7.79 (s. 211). 7.29 (m. IH), MS: 184 (M+l)
- 137C7 300107 B6
Preparativní příklad 11113
4- Py ri d i n-3 -y! be n /aldehyd < 'H NMR (400 MHz. CDCh): ň 10.04 (s. lil). 8.88 (s. IH). 8.64 (s. IH). 7.97 (s, 2H), 7.91 (m. IH). 7.75(111,2H), 7,39(m. 1II). MS: 184 (M+l)
Pře p a rat i vη í příklad H!! 4
4-Pyridin-4 ylbenzaldehyd '11 NMR (400 MHz. CDCh): fi 10.03 (s. III). 8.70 (s. 2H). 7.99 (s. 2H), 7.79 (s. 211). 7,52 (s. 211), MS: 184 (M+l)
Preparativní příklad 1IH5
4-Thiazol 2-yIbenzaldehyd
MS: 189 (M Q
Preparativní příklad HH6
4-Py r i in i d i n -5-y I be n za 1 d e hy d !H NMR (400 MHz, CDCh): δ 10.03 (s. III). 9,26 (s. III). 9.00 (s. 2H). 8.03 (ni. 2H). 7.76 (111.211)
Preparativní příklad lli 17
4-Pyra z i n -2-y 1 hen za Idehyd 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 10.03 (s. IH), 9,10 (s, lil), 8.69 (s. IH). 8,59 (s. IH), 8.21 (d.2H), 8.03 (d. 211) to Preparativní příklad lil
Ethylester 5—<3—oxopropyl)— 1H-pyrazol-3-kar boxy lové kyseliny
Stupeň A:
5-(terč—Butyldimethylsilanyloxyjpentan-2 on
Roztok 3-aeetyl-l-propanolu (3.000 g. 29,37 mmol), terc.butyldimelhylsilyIchloridu (4,522 g. 30,00 mmol) a imidazolu (5,004 g. 73,5 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se 5 hodin zahřívá na 40 °C, 66 hodin míchá pří teplotě místnosti a přidá se k němu voda (60 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty sc promyjí vodou (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým. přefiltrují a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií za použili směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3,722 g). 'fl NMR (400 MHz. CDClj): δ 3,59 (t, 2H). 2.49 (i, 2H), 2,13 (s, 3H). 1,76 (rn. 2H), 0,86 (s, 9H). 0,02 (s, 6H), MS: 217 (M+l)
- 138CZ 300107 Ró
Stupen B:
Ethylester 7 (terc-butyldimethylsilanyloxy)-2.4-dioxoheptanové kyseliny
Diethy loxalát (4.048 g. 37.7 mmol) sc při 0 °C přidá k pevnému methoxidu sodnému (0,472 g,
69.3 mmol), Kc vzniklé směsi se poté pomalu přidá 5 -(terc-butyldimethylsilany!oxy)pentan-2on (1.500 g, 69,3 mmol). Výsledný oranžový roztok se 10 minut míchá při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti Po přečištěni mžikovou chromatografií za použiti směsí hexanů a ethylacetátu ío v poměru 19 : 1 až směsi ethylacetátu v methanolu v poměru 9 : 1 . jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1.982 g). MS. 317 (M+l)
Stupeň C:
is Ethylester 5-[3-(tere butyldimethylsi lanvloxyjpropyl] I H-pyrazol-3-karboxy lově kyseliny
Roztok ethylesteru 7-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2.4-dioxoheptanové kyseliny (1,627 g,
51.4 mmol) a hydrazinu (17 ml. 55 mmol) vethanolu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečisti mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4. jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg). 'H NMR (400 MHz. CDCl,): δ 6.64 (s, IH), 4,37 (q, 2H), 3.67 (t, 211), 2,85 (t,2H). 1,88 (τη, 2H). 1.38 (t.3H), 0,88(s.9H). 0,05 (s. 6Π), MS: 313 (M+l)
Stupeň D:
Ethylester 5—(3—hydroxy propyl)— 1 H pyrazol-3-karboxylové kyseliny
Roztok ethylesteru 5-[3—(terč—but>Id imethy Isi lany ly I )propy IJ-1 H-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (327 mg, 1,05 mmol) a tetrabutylamoniumfiuoridu (288 mg, 1,10 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití ethylacetátu až směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 19 : l.jako elučního činidla. Získá se alkohol uvedený v nadpisu (165 mg). '11 NMR (400 Ml Iz. CDCl.,): δ 6,58 (s. IH), 4,35 (q, 2H). 3.71 (t. 211). 2.84 (t. 211). 1.91 (ni. 2H), 1,36 (t, 311), MS: 199 (M+l)
Stupeň E:
Ethylester 5—(3—oxopropyl)— 11I-pyrazol-3-karboxylové kyseliny
4D Dimethylsulfoxid (0,14 ml. 1,9 mmol) se při 0 °C pomalu přidá k roztoku oxalyIchloridu (0,137 mg, 1,08 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Vzniklá směs se 5 minut míchá a výsledný roztok se při 78 °C přikape k roztoku ethy lesteru 5-(3 hydroxypropyl)-! H-pyrazol-3-karboxy lové kyseliny (178 mg. 0,898 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá a přidá se k ní triethylamin (0,64 ml). Vzniklá suspenze se
40 minut míchá, zahřeje na teplotu místnosti a zředí směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 1 :
(40 ml). Výsledná směs se promyje 10% vodným hydrogensíranem sodným (15 ml) a poté vodou (2 x 10 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se aldehyd uvedený v nadpisu. 'H NMR (400 MHz, CDCl;): δ 9,82 (s. IH), 6.59(s. IH), 4,35 (q, 2H). 3,06 (m, 2H), 2.84 (t, 2Π), 1,91 (m.2H), 1,34 (t, 3Hý MS; 197 (M+I)
- 139CZ 300107 B6
Preparativní příklad JJ 1
Methylester (5-(methansuIfonylaminomethy !)thiofen 2 yljocto\č kyseliny
K roztoku methylesteru thiofen 2-yloctové kyseliny (2 mk 12,8 mmol) v 1.4 dioxanu (10 ml) se během 10 minut přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,4 ml. 4,8 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá chlorid zinečnatý (78 mg. 0.57 mmol). Reakční směs se umístí do vodní lázně předehřáté na 45 °C a 15 minut míchá. Výsledným roztokem se 2 až 3 minuty vede proud plynného chlorovodíku. Teplota reakční směsi vzroste na asi 60 °C. Poté sc reakční smčs ochladí a ni přikape se k ní 37% vodný formaldehyd (1,24 ml, 16 mmol). Teplota reakční směsi vzroste na 70 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a po částech se k ní přidá methansulfonamid (1.25 g, 12,8 mmol). Reakční směs sc 3 hodiny míchá a nalije do ethylacetátu (60 ml). Organický roztok se promyje vodou a vodný roztok se promyje ethylacetátem (60 ml). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití chloroformu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (69 %) ve formě zlatavého oleje. 1H NMR (400 MHz. CDClj: δ 6.85 (d. 1H), 6,70 (d, 111), 5.20 (m. lll), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s. 214).3.70 (s.3H), 2,80 (s.3H)
Preparativní příklad KK1
5-(3-Bronipropyl)benzo[ 1.3 Jdioxol
Stupeň A:
3-Benzo[ 1,3]dioxol-5-y Ipropan-1 -ol
Lithiumaluminiumhydrid (IM v tetrahydrofuranu, 30 tni, 30 mmol) se pří 0 °C pomalu přidá k roztoku 3-benzo[],3j-dioxoI-5-ylpropionové kyseliny) (5,83 g. 30 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a 2 hodiny míchá. Výsledný roztok se po částech přidá ke směsi ledu (200 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organicky roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát sc zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 6:4, jako elučního činidla, se získá alkohol uvedený v nadpisu (4,51 g). 'H NMR (400 Ml iz. CDClj: δ 6,73 - 6,62 (m, 311), 5,91 (s. 2H), 3,66 (t, 2H). 2,63 (t. 2H), 1.84 (m, 411) Stupeň B:
to 5-(3-Brompropyl)benzo[ 1,3 jdioxol
Způsobem popsaným ve slupni B preparativního příkladu Ol se 3-benzo[ 1,3 Jdioxol-5 -ylpropan-l-on převede na titulní bromid. 'H NMR (400 Mt Iz. CDClj: 6 6.74 - 6.63 (m. 311), 5,92 (s, 2H), 3,37 (t, 2H). 2,69 (t. 211). 2.11 (m, 2H).
Preparativní příklad 14.1
-(3-Jodpropy l)furan
K roztoku 3-furan-2-yIpropan-1-olu (6,3 g. 50 mmol) v pyridinu (40 ml) se při — 15 °C po částech přidá p-toluensulfonylchlorid (I 1,4 g, 60 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se k ní přidá voda (10 x 0,5 ml). Vodná smčs se nalije do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (65 ml) a ledu (200 g). Produkt se extrahuje do diethyletheru. Organický roztok se
- 140C.7. 300107 B6 vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přidá ke směsi jodidu sodného (9 g. 60 mmol) v -acetonu (70 ml). Reakční směs se 15 minut míchá, načež se z ní filtrací odstraní nerozpustná látka. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití hexanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7.2 g). 'H NMR <400 MH. CDCIJ: δ 7.30 (m, IH). 6.28 (rn. 111). 6,04 (m, IH). 3,19 (t. 2H). 2.75 (t, 2H), 2.14 (m, 2H)
Preparativní příklad MM!
ID
Hydrochloridová sůl ethylesteru 3-(3-aminopropyl)benzoové kyseliny Stupeň /λ:
Methylester 3-(3-terc.butoxykarbonylaminoptOp-l-inyl)benzoové kyseliny
Způsobem popsaným ve stupni Λ preparativního příkladu Cl se terc.butylester prop-2-inylkarbamovc kyseliny podrobí kopulaění reakci s 3-bronimethylbenzoátem. čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu. MS: 307 (M+l 8)
Stupeň B:
Methylester 3-(3-terč. butoxy karbony lam i nopropyl)benzoové kyseliny
Způsobem popsaným ve stupni B preparativního příkladu Cl se methylester 3 (3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)benzoové kyseliny hydrobcnuje za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu. MS: 311 (M+18)
Stupeň C:
Hydrochloridová sůl ethylesteru 3-{3-aminopropyl)benzoové kyseliny
Roztok mcthylesteru 3-(3 terc.butoxykarbonylaminopropyfibenzoové kyseliny (565 mg) v mcthanolu (25 ml) se ochladí na 0 °C a nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se
1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se amin uvedený v nadpisu (399 mg), 'll NMR (400 MHz, CDCIJ: δ 194 (M+l)
Preparativní příklad NN1
41) terč,But) lester [3-(2-methansulfonylaminoethyl)fenylJoctové kyseliny Stupeň A:
terc.Butylester 3-bromfenyloctové kyseliny
Směs 3-bromťenyloctové kyseliny (5.00 g, 23.24 mmol). tere.butanolu (1,89 g. 25,57 mmol), DMAP (3.12 g, 25,57 mmol) a dicyklohexyIkarbodiimidu (5,27 g, 25,57 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklá směs se přefiltruje.
Organický roztok se promyje postupně 5.5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vvsuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,64 g).
- 141 CZ 300107 B6
Stupeň B:
terč Buk (ester {2-(2% 1,3~dtoxo-l .3 dihydroÍsoindo!-2-yI)vinyl]fenyí [octové kyseliny
Směs terc-butylesteru 3-bromfcnyloctovc kyseliny (5,64 g. 20.80 mmol) N-vinylftalimidu (3,60 g, 20,80 mmol) diisopropyletbylaminu (3,63 g. 28,08 mmol), octanu palladnatého (107 mg. 0,478 mmol) a tri-o-tolylfosfmu (475 mg. 1.56 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se 20 hodin míchá při 90 WC. ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní ledová voda (50 ml). K vodné směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a organický roztok se promyje 5,5% kyselinou chlorovodíkovou a poté io vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncem truje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 :
až4 : 1. jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1.95 g). MS: 381 (Mi 18)
Stupeň C;
terč,Butylester {2-(2-( 1,3-dioxo-I J-dihydroisoindol-2 yl)ethyl]fenyl {octové kyseliny
K roztoku terč.butylester {2-(2-( 1.3-dioxo-l ,3-dihydiOÍsoindol-2-y])vinyl]fenyl}octové kyseliny (1.95 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (1.00 g). Reakční směs
2i) se 24 hodin hydrogenuje v Perrovč zařízení za tlaku 343.5 kPa, načež se zní za použití tetrahydrofuranu filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,97 g). MS: 383 (Μ 118)
Stupeň D:
terč.Butylester [2—(2- aniinoethyl)fenyl]oetové kyseliny
Roztok terc.butylesteru {2-(2-( 1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-vl)ethyl]fenyI{ octovékyseliny (1.97 g) a hydrátu hydrazinu (1,97 ml) v ethanolu (75 ml) se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku. iu Ze vzniklé směsi se odfiltruje pevná látka a filtrát se zkoncentruje za sníženého llaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Elhylacetátový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým. přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití smčsi chloroformu a methanolu v poměru 97,5 : 2,5 až 95 : 5 až. 9 : 1. jako elučního činidla se >5 získá amin uvedený v nadpisu (853 mg), MS: 236 (M t 1)
Stupeň E:
terč.Butylester [3-(2-methansulfonylaminoethyI}ťeny1]octové kyseliny io
Směs terc.butylesteru [2-(2-aminoethyl)fenyl]octové kyseliny (422 mg. 1,695 mmol), a triethylaminu (908 mg, 8.977 mmol) a methansulfonylchloridu (226.2 mg, 1,975 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se spojí a 18 hodin míchá pří 0 °C, Organický roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sulfonamid uvedený v nadpisu (535 mg). MS: 331 (M-t 18)
Preparativní příklad OO1
Methylester 5%3-mcthansulfonylaminopropyl)furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku hydrochloridu methylesteru 5%3-aininopropyl)furan 2-karbo.\ylové kyseliny (viz preparativní příklad DD2) (150 mg, 0,683 mmol) a triethylaminu (0,313 ml, 2,25 mmol)
- 142CZ 300107 B6 v dichlormethanu (15 ml) se při 0 °C přidá methansulfonylchlorid (86 mg, 0,75 mmol). Reakční směs sc 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Organicky roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. přefríItruje a filtrát se zkoncentruje. Získá sc titulní sulfonamid (156 mg). MS: 262 (M^ I)
Preparativní příklad PPI to Hydrochloridová sůl 5-(3-aminopropyl)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny Stupeň A:
Methylester 5 -(3-terc. butoxy karbony lam i noprop-1 -iny l)furan-2-karboxy love kyseliny 15
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného ve stupni A pře parat i vílího příkladu DD 1.
Stupeň B:
Methylester 5-(3- tere.butoxy karbony laminopropyl)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny a methylester 5-(3-tere.butoxykarbonylaniinopropyl)furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 5-(3-terc.butoxykarbonylaminoprop-l-inyl)furan-2-karboxylové kyse25 liny (1,69 g) v methanolu (50 Ί) se přidá 10% palladium na uhlíku (850 mg). Výsledná směs se hodin hydrogenuje v Parrově zařízení za katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Po mžikové ehromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla, se získá methylester 5-(3-terc. butoxy karbony lam inopropHuran -2-karboxylové kyseliny (422 mg. MS: 284 M+) a poté a methylester 5-(3--terc.butoxykarbonylaminoui propyl )tctrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny (903 mg).
Stupeň C:
Hydrochloridová sůl methylesteru 5-(3 -aminopropyl)tetrahydrofuraii 2-karboxylové kyseliny 55
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 5-{3-terc.butoxykarbonylaniinopropyí)tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny způsobem popsaným ve stupni C preparativního příkladu DD2,
-til
Preparativní příklad QQI 3-( 1 H-lndol-3- yl)propy lamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití postupu popsaného v Jackson, .1. Am. Chem. Soc., 52, 5029 až 5033, 1930.
Preparativní příklad RR1
-(B i fen y 1 -2-y I o xy )et hy 1 a in i n
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v GB 521 575.
- 143 juuiu/ no
Preparativní příklad SS 1
2—(3—Chlorfenylsulfanybethy lamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného ve Red. Rep. Ger. Sci. Pharm. 56, 4, 229 až 234, 1988,
Preparativní příklad TT1 : 4-Ch lorfeny IsliI tány l)ethy lamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Can. .1. Chem., 37. 325 až 329. 1959.
Preparativní příklad Ulil
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v J. Med. Chem., 39, 25. 20 4942 až 4951. 1996.
Preparativní příklad VV1
4 Fenethylsuliánylbenzaldeliyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v EP 332 331.
so Preparativní příklad WW1
4-(2-Oxopyrrolidin - ]-yl)benzaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Kukalcnko. Chem. 55 lleterocycl. Compd, (anglický překlad). 8. 43. 1972.
Preparativní příklad XXI to 4-Cyklohexanbcnzy lamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Meglio et at.. Farmaco
Ed., Sci.. ff. 35.3, 191 až 202. 1980.
Preparativní příklad YY1
HydroxyM-piOpoxybenzaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v Beke, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 14, 325 až 328, 1958.
Preparativní příklad ZZ1
5-Eenylfuran 2 karbaldehyd
- 144CZ 300107 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví za použití způsobu popsaného v D'Auria et al.,
Heterocyeles. 24, 6, 1575 až 1578, 1986.

Claims (21)

io 1. Sloučenina obecného vzorce 1 (I) I kde B představuje dusík; A představuje alkylsullbnvlskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě mono-, cli - nebo trisubstituována na uhlíku nezávisle hydroxyskupinou, alkylskupinou s I až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
1 —(4 -pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-Walkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenová části a W i? představuje oxyskupinu.
2? sestávajícího z fluoru a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
-X-alkylen- s I až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenové části,
-alkylen-X- alkylen- s I až 3 atomy uhlíku v každé z alkylenovýeh částí,
-alkylen-W -X-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé
30 alkylenové části,
-alkylen-X-W alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
- alkylen-W-X-W-alkylen- se 2 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, přičemž významy dvou zbytku W v této skupině jsou navzájem nezávislé;
W představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylskupinu;
X představuje lenylenskupinu. thiofendiyIskupinu nebo thiazoldiylskupinu, přičemž tato fenylenskupina, thiofendiylskupina nebo thiazoldiylskupina je popřípadě mono - nebo disubstiio tuovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou. melhoxyskupinou, difluormethoxyskupinou nebo trifluormethoxy skupinou;
Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbony Iskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové časti nebo tetrazolylskupinu;
K představuje vazbu, methylenskupinu;
- 145 CZ 300107 B6
M představuje skupinu Ar. kde Ar představuje fenylskupinu, thiazoly (skupinu. pyridylskupinu, thienylskupinu, oxazolylskupinu, furylskupinu. cyklopenty(skupinu nebo cvklohexylskupinu. kde zby tek Ar je popřípadě substituován na uhlíku až třemi substituenty nezávisle zvolenými z R1. R a R ', přičemž zbytek Ar je substituován přinejmenším substituentem R1 a kde R1 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž tato alkyIskupina s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku je popřípadě mono -. di- nebo trisubstituována hydroxyskupinou nebo fluorem; a kde každý ze substituentů R a R' představuje nezávisle chlor, fluor, methylskupinu, difluorme t boxy sk u η ί η 11 t r i Π u o r m e t h o xy s k u ρ ί η ι; n e bo í r i ί Ί u o rmcí h y I sk u p i n u.
a její farmaceuticky vhodné soli.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje alkylenskupinu 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy fluoru.
20
4, Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I. kde
a) A představuje methylsulfonylskupinu,
Q představuje n-bexylenskupinu.
Z představuje karboxyskupinu,
25 K představuje methylenskupinu a
M představuje 4 -(1—hydroxy—n—hexylen—I—yl)fenylskupinu: nebo
b) A představuje methylsulfonylskupinu,
Q představuje n-hexylenskupinu.
so Z představuje karboxyskupinu,
K představuje methylenskupinu a M představuje 4-(n-butylen-l-yl)fenylskupinu; nebo
c) A představuje methylsulfonylskupinu.
Q představuje n-hexylenskupinu.
Z představuje karboxyskupinu.
K. představuje methylenskupinu a
M představuje 5 41 -hydroxy-n-hexylen-1 - yI)thicn-2 -ylskupinu.
40 5. Sloučenina podle nároku l obecného vzorce t. kde Q představuje skupinu -X-alkylen- s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, tri fluormcthylskupinou nebo methoxy skupinou.
45 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde Q představuje skupinu -alkylen-X- s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu. přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
50 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen -Xalkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkvlenových částí, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu. přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
5 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5?
- 146CZ 300107 B6
6-(4-hydroxyfenyl) 5 [4 (2 piperidin-1-vlethoxyjbenzylj-naftalen-2-ok {4-(2-( 2-azabicyklof 2.2.1 (hept-2-y 1 )etho.\y ]feny I} -[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1 )benzo[ b(5 thiofen-3-yl]methanon;
cis—6—(4 fluorfenyí)—5—[4—(2—piperidin— 1 —ylethoxy)ťenyl]—5«6,7.8—telrahydronaftalen—2—ol; (—)—cis—6—feny 1—5—(4—(2- pyrrolidin-l-ylethoxy)fenylJ-5.6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis—6—fenyl—5—(4—(2—pyrrolidin--1 y lethoxyjfenyl ]-5,6.7.8- tetrahydronaftalcn-2- ol; cis— 1—(6 -pyrrolidinoethoxy-3 -pyridyl] -2-ťenyl-6-hydroxy-l .2.3,4-tetrahydronaftalen;
o 1-(4'-py rro! id i noethoxy feny l)-2-(4''-fluor feny l)-6-hydro\y-t .2,3,4-tetrahydro isochinol i n;
eis-6-(4-hydroxy feny 1)- 5-[4-(2-piperidin-1 - y let hoxy) fenyl]-5,ó,7.8-tetrahydiOnaftalen-2-ol; nebo
7— ([_5—(l-hydroxyhexyl)thiofen 2-yImethyIJmethansulfonylamino Jheptanovou kyselinu a (3 } [(4—buty lbenzy 1 )methansu Ifony laminojmethyl} feny lfoctovou kyselinu.
7—[(4—buty lbenzy Ijmethansul fony lamino Jheptanovou kyselinu.
7— {f 4—(1 - hy d ro xy li exy I )benzy 11 met hansu 1 fony lam i no} heptano vou kyše I i n u.
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde
A představuje methyIsuifonyiskupinu,
Q představuje 3-methylenfenylmethylskupinu,
L představuje karboxyskupinu,
K představuje methylenskupinu a
M představ uje 4-(n-butylcn-l- yl)fenyIskupinu.
9. Sloučen i na podle nároku 1 obce uchu vzorce 1. kue Q představuje skupinu -alkyíen-W-Xalkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první alky lenové části a 0 až 3 atomy uhlíku ve druhé alky lenové části, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu, přičemž lato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou a W představuje oxyskupinu.
10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde Q představuje skupinu -alkylcn-X-W alky len— s 0 až 4 atomy uhlíku v první alky lenové části a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alky lenové části, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu, přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou a W představuje oxyskupinu.
11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu -alkylen-W-XW-alkylen- se 2 až 4 atomy uhlíku v první alkylenové části a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části, přičemž X představuje thiofendiylskupinu nebo fenylenskupinu. přičemž tato thiofendiylskupina nebo fenylenskupina je popřípadě mono- nebo disubstituovaná nezávisle fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou nebo methoxyskupinou.
12. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího
13. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení stavů projevujících se nízkou kostní hmotou.
14. Použití podle nároku 13, kde léčeným stavem je osteoporóza, ostcotomíc. juvenilní idiopatický úbytek kosti, úbytek kosti spojený s periodontitis. osteoporóza indukovaná glukokortikoidy. osteoporóza indukovaná hyperthyroidismem. osteoporóza indukované imobilízací. osteoporóza indukovaná heparinem nebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle některého z nároků I až 12 pro výrobu léčiva pro zvyšování a udržování kostní hmoty u savce podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli.
16. Použití podle nároku 15, kde se léčí kost hojící se po rekonstrukci obličeje nebo po rekonstrukci horní nebo dolní čelisti, indukuje se vertebrální synostosa. podporuje se prodlužování dlouhých kostí, podporuje se rychlost hojení kostního štěpu nebo zarůstání protézy.
17. Použití podle nároku 15. kde se léčí zlomenina kosti u člověka.
- 147
18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím. že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ 300107 Bó
19. Farmaceutická kompozice, vy z n ač u j í c í se t í m , že obsahuje
a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podie některého z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky vhodné soli;
$
h) terapeuticky účinné množství antiresorpěního činidla; a
c) farmaceuticky nosič.
o 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19. vy z n ač u j í c í se t í m . že antiresorpčním činidlem je droloxifen; raloxifen: lamoxifen; 4 hydroxytamoxifen; torem i fen; centchroman; levormeloxifen; idoxifen;
20 Q představuje skupinu
-alkylen-W- alkylen- se 2 až 6 atomy uhlíku v první a I až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylenové části,
-alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená skupina -alkylen- se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, v v z n a č u j í e í se t í m , že antiresorpčním činidlem je tiludronová kyselina, alendronová kyselina, ibandronová kyselina, risedronová kyselina, etidronová kyselina, klodronová kyselina, pamidronová kyselina a jejich farmaceuticky o vhodné soli.
CZ0223399A 1996-12-20 1997-11-10 Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem CZ300107B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ223399A3 CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
CZ300107B6 true CZ300107B6 (cs) 2009-02-11

Family

ID=21870485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0223399A CZ300107B6 (cs) 1996-12-20 1997-11-10 Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (cs)
EP (1) EP0946501B1 (cs)
JP (2) JP3679418B2 (cs)
KR (1) KR100311566B1 (cs)
AP (1) AP1041A (cs)
AR (1) AR010843A1 (cs)
AT (1) ATE327976T1 (cs)
AU (1) AU721260B2 (cs)
BG (1) BG64893B1 (cs)
BR (1) BR9714155A (cs)
CA (1) CA2275479C (cs)
CO (1) CO4910163A1 (cs)
CZ (1) CZ300107B6 (cs)
DE (1) DE69736007T2 (cs)
DK (1) DK0946501T3 (cs)
DZ (1) DZ2375A1 (cs)
EA (2) EA003529B1 (cs)
ES (1) ES2267133T3 (cs)
GT (1) GT199700141A (cs)
HN (1) HN1997000161A (cs)
HR (1) HRP970696B1 (cs)
HU (1) HUP0000739A3 (cs)
IL (2) IL130306A0 (cs)
IS (1) IS2389B (cs)
MA (1) MA24425A1 (cs)
MY (1) MY141384A (cs)
NO (1) NO313668B1 (cs)
NZ (1) NZ335736A (cs)
OA (1) OA11065A (cs)
PA (1) PA8443001A1 (cs)
PE (1) PE47499A1 (cs)
PL (1) PL192670B1 (cs)
PT (1) PT946501E (cs)
SA (3) SA05260204B1 (cs)
SI (1) SI0946501T1 (cs)
SK (1) SK78299A3 (cs)
TN (1) TNSN97208A1 (cs)
TR (1) TR199901366T2 (cs)
TW (2) TW541310B (cs)
UA (1) UA59384C2 (cs)
UY (1) UY24816A1 (cs)
WO (1) WO1998028264A1 (cs)
YU (1) YU32799A (cs)
ZA (1) ZA9711437B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
JP2000507961A (ja) 1996-12-20 2000-06-27 ファイザー・インク Ｅｐ２受容体サブタイプ選択性のプロスタグランジンｅ２アゴニストによる骨格障害の予防と治療
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
CN1329586A (zh) * 1998-12-11 2002-01-02 日产化学工业株式会社 对氯苯基丙醇衍生物的制备方法
CZ20013174A3 (cs) 1999-03-05 2002-02-13 The Procter & Gamble Company C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
EP1108426A3 (en) * 1999-12-02 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
DE60120007T2 (de) 2000-01-31 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz
US6911476B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-28 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
EP1430068A1 (en) 2001-09-17 2004-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US20030080191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
NZ532209A (en) * 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Controlled release microparticle pharmaceutical composition for the sustained release of an EP2 receptor selective agonist for treating bone injury or bone defect
GEP20063951B (en) * 2001-11-30 2006-10-25 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
IL162292A0 (en) 2001-12-05 2005-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc 6-O-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
WO2003052681A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 International Barcode Corporation Double-sided bar code doubling as a single bar code
WO2003053923A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
AU2003237520B2 (en) * 2002-06-10 2009-01-08 Laboratoires Serono Sa Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
ES2393321T3 (es) 2002-10-10 2012-12-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Promotores de la producción de factores de reparación endógenos
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
MXPA06001353A (es) 2003-08-08 2006-05-04 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a hormona paratiroides(pth) y usos de los mismos.
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
CA2571482A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2587318A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
EP2308510B1 (en) 2005-06-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for regeneration and/or protection of nerves
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
JP5089681B2 (ja) 2006-04-20 2012-12-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤としての複素環式化合物
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
KR101406877B1 (ko) 2006-04-20 2014-06-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
RS20090002A (sr) * 2006-07-28 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Agonisti ep2
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
PT2264009T (pt) 2008-03-12 2019-04-29 Ube Industries Composto do ácido piridilaminoacético
PT2415763E (pt) 2009-03-30 2016-03-30 Ube Industries Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção do glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
CA2785668A1 (en) 2009-12-25 2011-06-30 Ube Industries, Ltd. Aminopyridine compound
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2014069401A1 (ja) 2012-10-29 2014-05-08 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
BR112015024743A2 (pt) 2013-03-28 2017-07-18 Ube Industries composto de biarila substituída
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (cs) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (cs) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
GB2012170B (en) * 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
EP0505467A1 (en) 1989-12-16 1992-09-30 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
CA2125679C (en) 1992-10-15 2005-06-28 Ishizuka Masaaki Novel amino acid derivatives
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
JPH10506091A (ja) 1993-11-09 1998-06-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモン放出促進性のピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン類
AU684878B2 (en) 1993-11-24 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
AU2695795A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU5772296A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH11510697A (ja) 1995-08-08 1999-09-21 トーマス ジェファソン ユニバーシティー 組換え体ｃ−プロテイナーゼ、ならびにそのプロセス、方法および使用
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
ES2188906T3 (es) * 1996-10-11 2003-07-01 Warner Lambert Co Inhibidores de la enzima de conversion de la interleucina-1beta a base de sulfonamida.
JP2000507961A (ja) * 1996-12-20 2000-06-27 ファイザー・インク Ｅｐ２受容体サブタイプ選択性のプロスタグランジンｅ２アゴニストによる骨格障害の予防と治療
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CZ300754B6 (cs) * 1997-02-21 2009-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
BR0110871A (pt) * 2000-05-19 2003-02-11 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.J. LUDWIG, et al.:'The synthesis of hydroxylamine derivatives possessing hypocholesteraemic activity' , J. Med. Chem.,10(4),1967, s 556 - 564, slouc. 146, *
J.H. JONES, et al.:'11,12-Secoprostoglandins. 4. 7-(N-Alkylmethanesulphonamido)heptanoic acids' , J. Med.Chem., 20(10),1977, s.1299 - 1304, slouc. 2f, 2fa, 3fa, *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
AU721260B2 (en) 2000-06-29
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
CA2275479C (en) 2007-05-08
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
US6998423B2 (en) 2006-02-14
BR9714155A (pt) 2000-05-02
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
NO992996L (no) 1999-08-18
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
OA11065A (en) 2002-11-15
MY141384A (en) 2010-04-30
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
AR010843A1 (es) 2000-07-12
US6288120B1 (en) 2001-09-11
NO992996D0 (no) 1999-06-18
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
IS5055A (is) 1999-05-21
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
YU32799A (sh) 2002-06-19
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
PT946501E (pt) 2006-10-31
SA97180721A (ar) 2005-12-03
BG103593A (en) 2000-03-31
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
TW541310B (en) 2003-07-11
IL130306A0 (en) 2000-06-01
IS2389B (is) 2008-08-15
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
SK78299A3 (en) 2000-10-09
GT199700141A (es) 1999-06-22
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
IL130306A (en) 2008-12-29
SA05260205B1 (ar) 2008-05-27
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
AU4720097A (en) 1998-07-17
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
HN1997000161A (es) 1998-10-22
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
AP1041A (en) 2002-02-01
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
NO313668B1 (no) 2002-11-11
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
US6492412B2 (en) 2002-12-10
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
TWI242560B (en) 2005-11-01
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
ZA9711437B (en) 1999-06-21
PL334343A1 (en) 2000-02-28
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
UY24816A1 (es) 2000-09-29
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
NZ335736A (en) 2001-01-26
PE47499A1 (es) 1999-05-13
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
US6649657B2 (en) 2003-11-18
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300107B6 (cs) Agonisté prostaglandinu a farmaceutické kompozices jejich obsahem
US7192979B2 (en) EP4 receptor selective agonist in the treatment of osteoporosis
SK286136B6 (sk) Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
CA2249867A1 (en) Osteoporosis compounds
JP2009137934A (ja) プロスタグランジン作動薬の多形体およびそれらを製造するための方法
US20110046385A1 (en) Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971110