CZ298814B6 - Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty - Google Patents

Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ298814B6
CZ298814B6 CZ0225298A CZ225298A CZ298814B6 CZ 298814 B6 CZ298814 B6 CZ 298814B6 CZ 0225298 A CZ0225298 A CZ 0225298A CZ 225298 A CZ225298 A CZ 225298A CZ 298814 B6 CZ298814 B6 CZ 298814B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
reaction
alkyl
phenyl
alkoxy
substituents
Prior art date
Application number
CZ0225298A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ225298A3 (cs
Inventor
Watanabe@Fumihiko
Tsuzuki@Hiroshige
Ohtani@Mitsuaki
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26368369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ298814(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Publication of CZ225298A3 publication Critical patent/CZ225298A3/cs
Publication of CZ298814B6 publication Critical patent/CZ298814B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Sulfonované deriváty aminokyselin vykazující aktivitu v inhibici metaloproteasy obecného vzorce (IV), jejich opticky aktivní izomery, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich hydráty.

Description

Sulfonované deriváty aminokyselin vykazující aktivitu v inhibici metaloproteasy obecného vzorce (IV), jejich opticky aktivní izomery, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich hydráty.
<D
CQ σ>
CM
N
O
Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonovaných derivátů aminokyselin a metaloproteasových inhibitorů, které obsahují tyto deriváty.
Dosavadní stav techniky
Extracelulámí matrice skládající se s kolagenu nebo proteoglycanu má za funkci podporovat tkáně a hraje roli v udržení funkcí buňky např. rozmnožování, diferenciace, nebo adhese. Matricové metaloproteasy (MMP), takové jako gelatinasa, stromelysin nebo kolagenasa mají důležitou roli v degradaci extracelulámí matrice a tyto enzymy ovlivňují růst nebo přestavbu za fyziologických podmínek. Tudíž se má za to, že tyto enzymy participují ve vývoji různých druhů nemocí, které zahrnují porušení a fibrosu tkání, jako je osteoartritida, revmatoidní artritida, komeální ulcerace, periostitida, metastáze a invaze tumoru a virová infekce (např. HIV infekce). V této době není zcela jasné, který z enzymů se skutečně podílí na výše zmíněných chorobách, aleje usuzováno, že tyto enzymy při nejmenším participují při porušení tkání. Jako metaloproteasové inhibitory derivátů aminokyselin jsou popsány např. deriváty hydroxamové kyseliny s aminokyselinami (JP-A-6 2 562 939), deriváty karboxylových kyselin s aminokyselinami anebo jejich deriváty s hydroxamovou kyselinou (WO 95/35267). WO 96/00214 popisuje arylsulfonamidem substituovanou hydroxyamidové kyseliny jako MMP-inhibitory.
Podstata vynálezu
Jestliže je možné inhibovat aktivitu MMP, je posuzováno, který inhibitor MMP přispěje k zlepše30 ní nebo prevenci výše zmíněných chorob zapříčiněných nebo vztažených k jeho k aktivitě. Tedy, vývoj inhibitorů MMP je již dlouhou dobu žádoucí.
Za této situace vynálezci v předkládaném vynálezu zjistili, že druh derivátů sulfonamidů má silnou aktivitu inhibovat MMP.
Předkládaný vynález se vztahuje k prostředku inhibujícího metaloproteasy, který obsahuje sloučeniny vzorců IV, VIII nebo XIII.
Prostředek inhibující metaloproteasy jak je výše uvedeno je prostředkem pro inhibici kolagenasy 40 typu IV.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce IV
kde R1 je případně substituovaný Cj_6 lineární nebo rozvětvený alkyl, kde substituenty jsou 45 hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl nitro, kyano, halogenalkyl, amino, methylamino, dimethylamino, karbamoylamino, guanidino, fenyl nebo benzyloxy skupina,
-1 CZ 298814 B6 případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, případně substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methyl10 amino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, případně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, nebo případně substituovaný heteroarylalkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
R je vodík, případně substituovaný lineární nebo rozvětvený alkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, amino, methylamino, dimethylamino, karbamoylamino, guanidino, fenyl nebo benzyloxy skupina, případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, případně substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methyl40 amino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, případně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, nebo případně substituovaný heteroarylalkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl,
-2CZ 298814 B6 alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
R7 je případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, 5 cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, nebo případně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxyamino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
R11 je vazba,-CH=CH-nebo-CsC20 X je kyslík nebo síra,
Y je -NHOH nebo -OH a jejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
Dále se vynález týká sulfonovaných derivátů aminokyselin obecného vzorce 1
kde R1 je 4-thiazolylmethyl, (indol-3-yl)methyl, (5-methoxyindol-3-yl)methyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 4-bifenylylmethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fenylethyl, benzyl, i-propyl,
4-nitrobenzyl, 4-fluorbenzyl, cyklohexylmethyl, (l-methylindol-3-yl)methyl, (5-methylindol3-yl)methyl, (5-fluoroindol-3-yl)methyl, (pyridin-4-yl)methyl, (benzothiazol-2-yl)methyl, fenylhydroxymethyl, fenyl, karboxymethyl, 2-karboxyethyl, hydroxymethyl, fenylmethoxymethyl, 4-karboxymethyl, (benzimidazol-2-yl)methyl, (l-methylsulfonylindol-3-yl)methyl nebo (1 -ethoxykarbonylindol-3-yl)methyl;
R4 je vazba,
R5 je fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-methylfenyl, 4-terc-butylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-bifenylyl, 2-thienyl, benzoxazol-2-yl, benzo40 thiazol-2-yl nebo tetrazol-2-yl; a Y je výše definován, ajejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
-3 CZ 298814 B6
Dále se vynález týká sulfonovaných derivátů aminokyselin obecného vzorce V
so2-n
R1
COOH (V) kde
R8 a R9 je každý nezávisle vodík, alkoxy jehož alkyl je Ci_6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo nitro skupina
R12 je-CH=CH-nebo-C=C-;
R1, R2 a R7 jsou výše definovány, a jejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
Výhodná provedení vynálezu jsou například sloučeniny vzorců (VIII, XIII, X). Sloučenina 15 vzorce VIII
so2-n l5
R
COOH (Vnr>
kde R1, R2, R7 a R11 jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.
Sloučeniny vzorce XIII
R7—R11
SO2N Z H
COOH (Xffl) kde R1, R7, a R1 jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.
Sloučeniny vzorce X
R1 so2-nh COOH (X)
Dále se vynález týká derivátů, kde výše uvedené sloučeniny mají konfiguraci na asymetrickém uhlíku vázaném na R1 konfiguraci R.
Všechny výše uvedené deriváty mají silnou metaloproteasovou aktivitu, výhodné jsou sloučeniny uvedené výše, kde R7 je fenyl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkoxy, alkylthio a alkyl.
Dále se vynález vztahuje k farmaceutickému prostředku, který inhibuje metaloproteasy a k prostředku, který inhibituje kolagenasu typu IV a který obsahuje uvedené deriváty.
Vysvětlení použitých výrazů
Zde používaný termín „alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec Ci-Cio např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo- pentyl nebo tert-pentyl.
Zde používaný termín „nižší alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec Ci-Có např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl apod.
Pro zde používaný termín „C3-C8 cykloalkyl“ je příkladem cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl apod.
Zde používaný termín „aryl“ znamená monocyklický nebo kondenzovaný kruh aromatických uhlovodíků. Příklady arylů jsou fenyl, naftyl apod.
Zde používaný termín „arylalkyl“ znamená výše zmíněné aryly substituované výše zmíněnými alkyly v jakékoli pozici. Příklady ary laiky lů jsou benzyl, fenetyl, fenylpropyl, (např. 3-fenyl30 propyl), naftylmethyl (α-naftylmethyl), antrylmethyl (9-antryImethyl) apod. Výhodný je benzyl. Arylová část může být výhodně substituovaná.
Zde používaný termín „heteroarylyl“ znamená pěti až šesti člennou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více hetero atomů vybraných ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu a může být spojena s uhlíkovým cyklem nebo heterocyklem v jakékoli pozici. Příklady heteroarylů jsou pyrolyl (např. 1-pyrolyl), indolyl (např. 2-indolyl), karbazolyl (např. 3-karbazolyl), imidazolyl (např. 4-imidazolyl), pyrazolyl (např. 1-pyrazolyl), benzimidazolyl (např. 2-benzimidazolyl), indazolyl (např. 3-indazolyl), indolizinyl (např. 6-indolizinyl), pyridyl (např. 4—pyridyl), chinolyl (např. 5-chinolyl), izochinolyl (např. 3-izochinolyl), akridinyl (např.
1-akridinyl), fenantridinyl (např. 2-fenantridinyl), pyridazinyl (např. 3-pyridazinyl), pyrimidinyl (např. 4-pyrimidinyl), pyrazinyl (např. 2-pyrazinyl), cinnolinyl (např. 3-cinnolinyl), ftalazinyl (např. 2-ftalazinyl, chinazolinyl (např. 2-chinazolinyl), izoxazolyl (např. 3-izoxazolyl), benzizoxazolyl (např. 3-benzizoxazolyl), oxazolyl (např. 2-oxazolyl), benzoxazolyl (např. 2-benzoxazolyl), benzoxadiazolyl (např. 4-benzoxadiazolyl), izothiazolyl (např. 3-izothiazolyl), benz45 izothiazolyl (např. benzizothiazolyl), thiazolyl (např. 2-thiazolyl), benzothiazolyl (např. 2-benzothiazolyl), furyl (např. 3-furyl), thienyl (např. 2-thienyl), benzothienyl (např. 2-benzothienyl), tetrazolyl apod. Arylová část heteroarylů může být výhodně substituovaná.
-5CZ 298814 B6
Zde používaný termín „heteroarylalkyl“ znamená výše zmíněné heteroaryly substituované výše zmíněnými alkyly v jakékoli pozici. Příklady heteroarylalkyl jsou thiazolylmethyl (např. 4-thiazolylmethyl), thiazolylethyl (např. 5-thiazolyl-2-ethyl), indolylmethyl (např. 2-indolyl5 methyl), imidazolylmethyl (např. 4-imidazolylmethyl), benzothiazolylmethyl (např. 2-benzothiazolylmethyl), benzopyrazolylmethyl (např. 1-benzopyrazolylmethyl, benzotriazolylmethyl např. (4-benzotriazolylmethyl), benzochinolylmethyl (např. 2-benzochinolyImethyl), benzimidazolylmethyl (např. 2-benzimidazolylmethyl), pyridylmethyl (např. 2-pyridylmethyl) apod. Arylová část heteroarylů může být výhodně substituovaná.
Pro zde používaný termín „arylen“ je příkladem fenylen, naftylen apod. Jako podrobnější příklad je zmíněn 1,2 fenylen, 1,3 fenylen, 1,4 fenylen, apod.
Pro zde používaný termín „heteroarylen“ je příkladem thiofen-diyl, furan-diyl, pyridin—diyl, apod., detailněji 2,5 thiofen-diyl, 2,5-furan-diyl apod.
Zde používaný termín „nearomatická heterocyklická skupina“ znamená pěti až šesti člennou nearomatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více hetero atomů vybraných ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu a může být spojena v jakékoli pozici. Příklady nearomatické heterocyklické skupiny jsou skupiny morfolino, piperidino, pyrrolidino apod.
Zde používaný termín „alkoxy“ znamená, že jakýkoli výše zmíněný alkyl je alkoxy. Příklady alkoxy jsou methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy apod.
Zde používaný termín „nižší alkoxy“ znamená, že jakýkoli výše zmíněný nižší alkyl je alkoxy. Příklady alkoxy jsou methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy apod.
Zde používaný termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom, jod.
Zde používaný termín „alkylthio“ znamená, že jakýkoli výše zmíněný alkyl je alkylthio. Příklady alkylthio jsou methylthio, ethylthio apod.
Substituenty v „výhodně substituovaný alkyl“, „výhodně substituovaný C3-C8 cykloalkyl“ a „výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina“ jsou hydroxy, alkoxy (např. methoxy a ethoxy), merkapto, alkylthio (např. methylthio), cykloalkyl (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl), halogen (např. fluor, chlor, brom a jod), karboxy, alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl), nitro, kyano, haloalkyl (např. trifluoromethyl), substituované nesubstituované aminy (např. methylamino, dimethylamino, karbamoyl40 amino), guanidino, fenyl, benzyloxy, apod. Tyto substituenty mohou být navázány v jedné nebo více pozicích.
Substituenty aromatického kruhu v „výhodně substituovaný aryl“, „výhodně substituovaný arylalkyl“, „výhodně substituovaný heteroaryl“, „výhodně substituovaný heteroarylalkyl“, „výhodně substituovaný arylen“ a „výhodně substituovaný heteroarylen“ jsou např. hydroxy, alkoxy (např. methoxy a ethoxy), merkapto, alkylthio (např. methylthio), cykloalkyl (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl), halogen (např. fluor, chlor, brom a jod), karboxy, alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl), nitro, kyano, haloalkyl (např. trifluoromethyl), aryloxy (např. fenyloxy), substituované nebo nesubstituované aminy (např. methylamino, dimethylamino, diethylamino a benzylidenamino), guanidino, alkyl (např. methyl, ethyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, i—butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, tertpentyl), alkenyl (např. vinyl propenyl), alkynyl (např. ethynyl a phenylethynyl), alkanoyl (např. formyl, acetyl a propenyl), acyloxy (např. acetyloxy), acylamino, alkylsulfonyl (např. methylsulfonyl), fenyl, benzyl, azo skupina (např. fenylazo), výhodně substituované heteroaryl (např. 3-6CZ 298814 B6 pyridyl), výhodně substituované ureido (např. ureido a fenylureido) a apod. Tyto substituenty mohou navázány v jedné nebo více pozicích.
Nejlepší způsob pro provedení vynálezu
Sloučeniny (la) a (Ib) mohou být syntetizovány zodpovídajících α-aminokyselin jak je prezentováno předpisem (XV) pomocí následujících 6 syntetických metod. Obecně je možno připravit sloučeniny z vynálezu pomocí způsobu A. Každý klasifikovaný typ je možno připravit pomocí způsobů B až F. Avšak tyto způsoby jsou jenom příklady pro přípravu látek dle vzorce ίο IV, VIII, XIII, I, V. Sloučeniny představované vzorcem IV, VIII, XIII, I a V, které jsou připravené jakýmkoliv způsobem jsou zahrnuty v tomto vynálezu.
Způsob A: Obecná syntetická metoda pro sloučeninu reprezentovanou vzorcem (I)
Způsob B: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R3 je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R4 je -CsC- a R5 je výhodně substituovaný aiyl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.
Způsob C: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R3 je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R4 je CC a R5 je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.
Způsob D: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R3 je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R4 je -CO-NH- a R5 je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.
Způsob E: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R3 je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R4 je tetrazol-diyl a R5 je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.
Způsob F: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R3 je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R4 je -CH=CH- a R5 je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.
Následně j sou tyto způsoby detai lněj i vysvětleny.
-7CZ 298814 B6
Způsob A
HoN^COOR15
Reakce 1
R5-R4· R—SO^Hal
R5-R4R-SOo-N COOR15 (XV)
Rz (Ia-1)
Ia-1
Reakce 2
R5-R4R—SO2-N' 'CONHOH (BB-1)
R1
Reakce 3
r5-r4-r- SO2-N' '•CONHOR >16
Reakce 4 (XVI) kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou výše definovány, R15 je atom vodíku nebo chránící skupina pro karboxyl, R16 je chránící skupina pro hydroxyl a Hal je halogen.
Konverze sloučeniny (XV) na sloučeninu (Ia-1) je sulfonace aminoskupiny sloučeniny (XV) (reakce 1). Jestliže je to nezbytné, N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. jsou provedeny po této reakci. Přeměnou sloučeniny (Ia-1) na sloučeninu (lb—1) jsou získány deriváty hydroxamové kyseliny z derivátů karboxylové kyseliny (reakce 2). K získání sloučeniny (lb—1) ze sloučeniny (Ia-1), může také reagovat (Ia-1) s hydroxylaminem, který má hydroxy skupinu ochráněnou nebo sjeho kyselými solemi za vzniku sloučeniny (XVI) (reakce 3) a s následující deprotekcí (reakce 4). Konverzi sulfonylových a derivátů hydroxamové kyseliny je možné provést podle obvyklého způsobu. Například, amino kyselina reprezentovaná vzorcem (XV) je reagována se sulfonačním činidlem, jako je sulfonylhalogenid reprezentovaným R5-R4-R3SO2Hal (R3, R4 a R5 jsou definovány výše a Hal je halogen), a pak s hydroxylaminem. Každá reakce bude zde detailně popsán.
Reakce 1
Aminokyseliny reprezentované vzorcem (XV) nebo jejich kyselé sole (např. hydrochloríd, p-toluensulfonát a trifluoroacetát), které jsou výchozími sloučeninami, jsou komerčně dostupné. Další je možné syntetizovat v souladu s metodou popsanou v Zikkenkagakukoza, vol. 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689—1700, 1995, Gary M. Ksander a spol., atd. sulfonační činidla jsou komerčně dostupné a další jsou syntetizovatelné v souladu s metodou popsanou v Shin-zikkenkagakukoza, vol. 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986 atd. Příklady chránící skupiny pro karboxylovou skupinu jsou estery (např. methyl ester, tert-butyl ester, a benzyl ester). Deprotekce těchto chránících skupin může být provedena v závislosti na typu skupiny kyselou hydrolýzou (např. kyselina chlorovodíková a trifluoroctová) nebo bazickou hydrolýzou (např. hydroxid sodný), nebo katalytickou redukcí, např. za podmínek použití 10% palladia na dřevěném uhlí. Pro získání sloučeniny (lb—1) můžou být esteiy přeměněny na hydroxamovou kyselinu metodou reakce 2. Jestliže je sloučenina (XV) aminokyselina, kde R15 je atom vodíku, jsou výhodná rozpouštědla pro sulfonace dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, voda, nebo směs z těchto solventů. Jestliže je sloučenina (XV) aminokyselina, kde R15 je chránící skupina, jako je ester, příkladem rozpouštědla pro sulfonace jsou
-8CZ 298814 B6 solventy výše uvedené směs rozpouštědel tvořená vodou a ve vodě nerozpustným solventem (např. benzen a dichlormethan) a solventy výše uvedené. Příkladem báze použité při sulfonaci jsou organické báze jako triethylamin, N-methylmorfolin atd. a anorganické báze jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný. Když R1, R2, R3, R4 a R5 nebo R15 v sloučenině (la—1) obsahují skupinu, která může reagovat se sulfonačním činidlem (např. hydroxy, merkapto, amino a guanido), tak musí být před sulfonaci ochráněna v souladu se způsobem popsaným v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) a pak odchráněna ve vhodném reakčním kroku. Jestliže R2 je atom vodíku je dále sloučenina reagována s halogenalkylem (např. methyljodid, ethyljodid) nebo s halogenarylalkylem (např. benzylchlorid io a benzylbromid) v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu při teplotním rozsahu teploty ledové lázně až k 80 °C, s výhodou při teplotním rozsahu teploty ledové lázně až k teplotě místnosti, po dobu 3 až 10 hodin, s výhodou 10 až 20 hodin, k získání žádaného N- R2 derivátu.
Reakce 2
Hydroxylamin je reagován se sloučeninou (Ia-1) nebo s jejími reaktivními deriváty za vzniku derivátů hydroxamové kyseliny (Ib-2). Hydroxylamin je obvykle používán jako jeho kyselá sůl (např. hydrochlorid, fosfát a sulfát: komerčně dostupné) v přítomnosti báze. Příkladem organických bází použitých v této reakci jsou triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilín, N-methyl20 morfolin atd. a anorganických bází hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný atd.. Jestliže sloučenina (Ia-a) je použita jako výchozí sloučenina pro konverzi hydroxamové kyseliny, tak je tato reakce prováděná v přítomnosti kondenzačního činidla používaného v syntézách peptidů (např. dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N,N'karbonyldiimidazol nebo směs některého z výše uvedených činidel a s 1-hydroxybenztriazol, N25 hydroxy sukcinimid atd. Rozpouštědlo pro tuto reakci může být dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, voda nebo směs z těchto rozpouštědel. Tato reakce je prováděna při teplotním rozsahu -20 °C - 40 °C, s výhodou v rozsahu od teploty ledové lázně do teploty místnosti po dobu 1 až 16 hodin.
Anhydridy kyselin (zvláště směsné anhydridy), halogenidy kyselin, azidy a estery mohou být použity v této reakci jako reaktivní deriváty sloučeniny (la—1). Tyto reaktivní deriváty jsou připravovány obvyklými způsoby. Například, deriváty anhydridů mohou být připraveny reakcí sloučeniny (Ia-1) s halogenderiváty kyselin (např. ethyl chlorkarbonát) v přítomnosti báze (např. triethylamin) a halogenderiváty mohou být připraveny reakcí sloučeniny (Ia-1 s halogenačním činidlem (např. oxalylchlorid, thionylchlorid). Esterové deriváty můžou být neaktivní nebo aktivní. Sulfonylové deriváty připravené ze sloučeniny (XV), kde R15 je chránící skupina pro karboxyl (např. methyl, tert-butyl a benzyl) v reakci 1 mohou být použity jako neaktivní estery bez deprotekce. Aktivní estery mohou být připraveny reakcí sloučeniny (la—1), karbodiimidového činidla (např. dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid) a hydroxy derivátů odpovídajících zbytku aktivního esteru, jako je 1-hydroxybenztriazol, Nhydroxy sukcinimid apod. Reakční podmínky konverze reaktivních derivátů sloučeniny (Ia-1) na hydroxamovou kyselinu mohou ty samé jako pro konverzi samotné sloučeniny (Ia-1) na hydroxamovou kyselinu. Reakce 1 a 2 mohou být provedeny ve „one-pot“ uspořádání.
Reakce 3
Chráněný hydroxylamin, použitý v této reakci zahrnuje O-benzylhydroxylamin, O-(p-methoxybenzyl)hydroxyamin, O-(tert-butyl)hydroxylamin apod. Reakční podmínky můžou být ty samé jako v reakci 2.
Reakce 4
Tato reakce pro deprotekci je provedena katalytickou redukcí a zpracováním koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou je získána žádaná sloučenina (lb—1).
-9CZ 298814 B6
Sloučeniny z tohoto vynálezu (Ia-1) a (lb—1) mohou být izolovány a čištěny běžnými separačními a čisticími operacemi (např. chromatografie, krystalizace atd.).
Způsob B
R1
H2N'X^COOR15 Reakce i (Hal-jRlZ-so,—N COOR (XV)
H (XVII)
ΓΧ
A.
r\
A.
K7— ec-.-sv-f -COOR” _5=¥^ R7_csc-r^-h-^cooh (xvni)
R1
R7-C=C—R^Z-SOž-N^^CONHOH .2 (Ib-2)
C-2) *
Reakce 4 kde R1, R2, R7, R15 a Hal jsou výše definovány a R17 je výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl.
Konverze sloučeniny (XV) na látku (XVII) je uskutečněna sulfonací aminoskupiny sloučeniny ίο (XV) (reakce 1) stejným způsobem jak je popsáno v reakci 1 způsobu A. Konverze sloučeniny (XVII) na látku (XVIII) je uskutečněna Heckovou reakcí (K. Sonogashira, Y. Tohda a N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975) atd.), kde halogen z R17 je použit k inzerci trojné vazby (reakce 2). Konverze sloučeniny (XVIII) na látku (Ia-2) je N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. (reakce 3), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán v reakci 1 metody A. Konverze sloučeniny (la—2) na látku (lb—2) je konverze derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny, která je provedena tím samým způsobem, který je popsán v reakcích 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.
Reakce 1
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakci 1 metody A.
Reakce 2
Sloučenina (XVII) reaguje s výhodně substituovaným arylem nebo s výhodně substituovaným heteroarylem, který má ethynylovou skupinu, jako je ethynylbenzen, v solventu, jako je dimethylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran atd. v přítomnosti palladiového katalyzátoru (např. Pd(Ph3P)2Cl·), dvojvalentního mědnatého činidla (např. Cul) a organické báze (např. triethylamin a diizopropylethylamin) za vzniku žádaného produktu (XVIII) (Heckova reakce). Tato reakce probíhá při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C. Tato reakce je ukončena během 3 až 30 hodin, s výhodou 10 až 20 hodin. Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tento substituent nebo substituenty mohou být před reakcí chráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny. Reakce 3
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakci 1 metody A.
-10CZ 298814 B6
Reakce 4
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakcích 2 až 4 metody A. 5
Způsob C
R1 R1 (HaHRV-S02—N^^COOR15 ReaiIcel χ r7-R^-SO?—N^^COOR15 - ..R<akC°-íH (XVII) (XIX)
R1
R7-rV-SO2—ťf^COOH .X (Ia-3) Reakce3 > R7-RtZ_SO2„N^ ''CONHOH
I (Ib-3)
R2 kde R1, R2, R7, R15 a R17 jsou výše definovány.
ío Konverze sloučeniny (XVII) na látku (XIX) je uskutečněna Suzikiho reakcí (M. J. Sharp, a V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) atd.) kde halogen z R17 je použit k zavedení arylu nebo heteroarylu (reakce 1). Konverze sloučeniny (XIX) na látku (Ia-3) je N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. (reakce 2), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcí 1 metody A. Konverze sloučeniny (Ia-3) na látku (Ib-3) je konverze derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 3), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcemi 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.
Reakce 1
Sloučenina (XVII) reaguje s výhodně substituovaným arylem nebo výhodně substituovaným heteroarylem, který má B(OH)2 (jinak B(Et)2) skupinu jako fenylboronovou kyselinu, v solventu jako je dimethylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran atd. v přítomnosti palladiového katalyzátoru (např. Pd(Ph3P)4), báze (např. uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, triethylamin a methanolát sodný atd.) za vzniku žádaného produktu (XIX) (Suzukiho reakce). Tato reakce probíhá při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C. Tato reakce je ukončena během 5 až 50 hodin, s výhodou 15 až 30 hodin. Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tento substituent nebo substituenty mohou být před reakcí ochráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.
Reakce 2
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.
Reakce 3
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakcích 2 až 4 metody A. 40
- 11 CZ 298814 B6
Způsob D
Λ.
H2N COOR1-1 (O2N-)RU_SOz_N^COOR’s
Reakce 2 (XV)
H (XX) rnnc 15
O
II H
T\ (H2N-)RU-SO2—hf COOR15 Reatoý R7-£—R.—riz_SO2_n^coor
H (xxi)
H (XXII)
Reakce 4
O R1 ·
R7-c-N-R^-SOa—N^^COOH
Reakce 5 (Ia-4)
Ř2
R1
R7-Č-N-R^-SO2—Ν'^ΟΟΝΗΟΗ (Ib-4) kde R1, R2, R7, R15 a R17 jsou výše definovány.
Konverze sloučeniny (XV) na látku (XX) je sulfonace aminoskupiny sloučeniny (XV) (reakce 1) a tato reakce je provedena tím samým způsobem v reakci 1 metody A. Konverze sloučeniny (XX) na látku (XXI) je redukce nitro skupiny z R17 na amino skupinu (reakce 2), tato reakce může být provedena katalytickou redukcí nebo redukcí za použití chlorovodíkové kyseliny - Fe, za použití chlorovodíkové kyseliny - Sn atd. Konverze sloučeniny (XXI) na látku (XXII) je ío provedena obvyklými reakcemi, při kterých vzniká amidická vazba, kde je využita aminoskupina z R17 (reakce 3). Konverze sloučeniny (XXII) na látku (Ia-4) je N-alkylace, odstranění chránicí skupiny pro karboxyl atd. (reakce 4), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán v reakci 1 metody A. Konverze sloučeniny (Ia-4) na látku (Ib-4) je konverze derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 5), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán v reakcích 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.
Reakce 1
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody a.
Reakce 2
Sloučenina (XX) reaguje s vodíkem v solventu jako je methanol, ethanol, ethylacetát, octová kyselina atd. v přítomnosti katalyzátoru (např. Pd-C, PtO2, Raney Ni atd.) za atmosférického tlaku nebo za přetlaku vodíku za vzniku žádané sloučeniny (XXI). Tato reakce probíhá při teplotě ledové lázně až teplotě 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 50 °C. Tato reakce je ukončena během 1 až 10 hodin, s výhodou 2 až 5 hodin.
- 12CZ 298814 B6
Reakce 3
Sloučenina (XVII) reaguje s výhodně substituovaným arylem nebo výhodně substituovaným heteroarylem, který má acylhalogenidovou (jinde aktivní ester) skupinu, jako je benzoylchlorid, v solventu, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, xylen, toluen, benzen, dichlormethan atd., v přítomnosti báze (např. triethylamin, N-methylmorfolin, uhličitan sodný atd.) za vzniku žádaného produktu (XXII). Tato reakce probíhá při teplotě ledové lázně až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 60 °C. Tato reakce je ukončena během 3 až 30 hodin, s výhodou 10 až 25 hodin.
Reakce 4
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.
Reakce 5
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakcích 2 až 4 metody A. Způsob E i R1 h2n COOR15 (CWr12_SQ2_nAcoor,5 (XV> (XMD) ,1
Reakce 2 (0HC-)r17so:,-NX^COOR'is ReaÍ.“3· ť— S-S—N=CH—Ru-SO2 —NX^X'COOR15 (XXIV) (XXV)
R1
A.
N=N / \ .C Reakce 5
COOR' R7-N -R^-SOj-N
N H (xxvi)
Ne=N
R1 / \ Reakce 6
R7-N J- R^SOj- N COOH 1
N=N / R N\
N
R^-SOj-N CONHOH (Ia-5) .1 d2 D7 nl5 „ „17 kde R , R , R , R a R a Hal jsou výše definovány.
(Ib-5)
Konverze sloučeniny (XV) na látku (XXIII) je sulfonace aminoskupiny sloučeniny (XV) (reakce 1) a tato reakce je provedena tím samým způsobem v reakci 1 metody A. Konverze sloučeniny (XXIII) na látku (XXIV) je uskutečněna redukcí, kde ethynylová skupina z R17 je přeměna na aldehydovou skupinu (reakce 2). Konverzí sloučeniny (XXIV) na látku (XXVI) je vytvořen tetrazolový kruh (reakce 3 a 4). Konverze sloučeniny (XXVI) na látku (Ia-5) je N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. sloučeniny (XXVI) (reakce 5), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcí 1 metody A. Konverze sloučeniny (la—5) na látku (lb—5) je konverze derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 6), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcemi 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.
Reakce 1
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.
- 13CZ 298814 B6
Reakce 2
Sloučenina (XXIII) reaguje s ozonem v solventu jako je dichlormethan, ethylacetát, methanol atd. za vzniku ozonidu, a pak je do reakční směsi přidáno činidlo jako zinek-kyselina octová, triethylfosfát, dimethylsulfid atd. a redukcí vzniknou žádané deriváty aldehydů (XXIV). Redukce může být také provedena katalytickou hydrogenací. Tato reakce probíhá při teplotě -100 °C až k teplotě místnosti, s výhodou při teplotě -78 °C až k teplotě, která je nižší než teplota ledové lázně. Tato reakce je ukončena během 0,5 až 10 hodin, s výhodou 1 až 3 hodin.
Reakce 3
Sloučenina (XXIV) reaguje s benzensulfonylhydrazinem v solventu jako je tetrahydrofuran, ether atd. ve směsi se solventem jako je methanol, ethanol atd. za vzniku žádaného produktu (XXV).
Tato reakce probíhá při teplotě ledové lázně až teplotě 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 50 °C. Tato reakce je ukončena během 3 až 30 hodin, s výhodou 10 až 20 hodin.
Reakce 4
Výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl, který má aminoskupinu, jako je anilín, je rozpuštěn ve směsi solventů jako alkohol (ethanol) a voda. Do této směsi je přidána při teplotě -20 až 10 °C, výhodou při 0 až 5 °C, koncentrována chlorovodíková kyselina a diazotační činidlo, jako je dusitan sodný, a takto vzniká diazonová sůl. Reakční doba je 5 min až 1 hodin, s výhodou 10 až 30 minut. Reakční směs je přidána do pyridinového roztoku slouěe25 niny (XXV) a takto reaguje 1 až 10 hodin, s výhodou 2 až 5 hodin, při teplotách -30 až 50 °C, s výhodou při -15 °C až teplota místnosti, za vzniku žádaného produktu (XXVI). Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tyto substituent nebo substituenty mohou být před reakcí ochráněny v souladu se způsoby, které jsou popsána v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora
W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.
Reakce 5
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.
Reakce 6
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakcích 2 až 4 metody A.
- 14CZ 298814 B6
Způsob F
R1 (0HC-)rESO2_n-Ác00r15 m„,_R7_g=g-Rllsoj-N^COOR π
(XXIV)
Reakce 2 (XXVII) , Η H „ A R7-C=C-R-SO2~N COOH
Reakce 3
R1 , Η H „
R7-c=c-r^so2-n CONHOH (Ib-6) L, kde R1, R2, R7, R15 a R17 a Hal jsou výše definovány.
Konverze sloučeniny (XXIV) na látku (XXVII) je uskutečněna Wittigovou reakcí (G. Wittig a spol. Chem. Berr. 87, 1318 (1954)), kde aldehydická skupina z R17 je použita k zavedení arylu nebo heteroarylu (reakce 1). Konverze sloučeniny (XXVII) na látku (Ia-6) je N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. z sloučeniny (XXVII) (reakce 2), kteráje provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcí 1 metody A. Konverze sloučeniny (Ia-6) na látku ío (Ib—6) je konverze derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 3), kteráje provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcemi 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.
Reakce 1
Sloučenina (XXIV) reaguje s ylidovými deriváty výhodně substituovaných arylů nebo výhodně substituovaných heteroarylů, jako je PH3=CHPh, který je připraven obvyklým způsobem, v solventu, jako je toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran, ether, dimethylformamid, za vzniku žádaného produktu (XXVII), při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě míst20 nosti až teplotě 80 °C. Tato reakce je ukončena během 5 až 50 hodin, s výhodou 15 až 30 hodin. Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tyto substituent nebo substituenty mohou být před reakcí ochráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.
Reakce 2
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.
Reakce 3
Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakcích 2 až 4 metody A.
Zde použitý termín „sloučenina z předloženého vynálezu“ zahrnuje farmaceuticky přijatelnou sůl 35 nebo hydrát této sloučeniny. Příkladem této soli je soli s alkalickými kovy (např. lithium, sodík
- 15CZ 298814 B6 a draslík), s kovy alkalických zemin (např. hořčík a vápník), amonium, organické báze, aminokyselin, minerální kyseliny (např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová).
Tyto soli mohou být připraveny obvyklými způsoby.
Sloučenina z předloženého vynálezu se neomezuje na žádné jednotlivé izomery, ale zahrnuje všechny možné izomeiy a racemické formy.
Sloučenina z předloženého vynálezu má excelentní aktivitu v inhibici metaloproteasy, zvláště aktivitu v inhibici MMP a inhibuje rozpouštění matrixu, jak je popsáno v následujícím testovacím příkladu. Proto tedy sloučenina z předloženého vynálezu je užitečná pro léčbu nebo pro prevenci nemocí, které jsou zapříčiněné MMP a příbuznými enzymy jako je TNF-α konvertuj ící enzym atd.
Takže sloučenina z předloženého vynálezu je užitečná pro prevenci nebo pro léčbu nemocí osteoartritida, revmatoidní artritida, komeální ulcerace, periosititida, metastáze a invaze tumoru a virová infekce (např. HIV infekce), arterioskleróza, srůsty, arteriosklerosní aneurysma, aterosklerosa, restenosa, sepse, septický šok, koronární trombosa, odchylná angiogenese, sklerosa, sklerosa multiplex, open angle glaukom, retinitida, proliferační retinopatie, neovaskulamí glaukom, pterygium, keratitis, epidermolysis bullosa, psoriasa, diabetes, nefritis, neurodegenerativní nemoci, gingivitis, růst tumoru, tumor angiogenese, oční tumor, angiofibrom, hemangiom, horečka, hemorrhagie, koagulopatie, kachexie, anorexie, akutní infekce, šok, autoimunní nemoc, malárie, Crohnova nemoc, meningitis a gastrický vřed.
Když je sloučenina z předloženého vynálezu podávána osobě za účelem léčby nebo prevence výše zmíněných nemocí, tak tato sloučenina může být podávána orálně ve formě prášku, granulátu, tablet, kapslí, pilulí a kapalného léku nebo může být podávána parenterálně ve formě injekcí, čípku, perkutánní formulování, insuflace apod. Efektivní dávka sloučeniny z předložené30 ho vynálezu je tvořena směsí sloučeniny s medicinální přísadou jako je excípient, penetrant, desintegrátor, lubrikant apod. je-li nezbytné. Když je parenterální injekce připravena, sloučenina z předloženého vynálezu a vhodný nosič jsou sterilizovány pro jejich použití.
Vhodná dávka se mění s podmínkami pacientů, s způsobem podávání, jejich věkem, tělesnou hmotností a podobně a na konec by měla být určena lékařem. V případě orálního podávání, obecně denní je dávka mezi 0,1 až 100 mg/kg/den, s výhodou 1 až 20 mg/kg/den. V případě parenterálního podávání je obecně denní dávka mezi 0,01 až 0 mg/kg/den, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg/den. Denní dávka může být podána v jednom nebo několikerém členění.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou předkládány pro další doložení předkládaného vynálezu, ale v žádném příkladu jej neomezují.
Zkratky níže vysvětlené jsou použité v následujících příkladech. pTsOH: p-toluensulfonová kyselina
DMSO: dimethylsulfoxid *Bu: tert-butyl
- 16CZ 298814 B6
Příklad 1 (Způsob A)
K suspenzi (R)-(+)-fenylalaninu (sloučenina XV-1, 1,65 g (10 mmol) v 50 ml dimethylformamidu a 35 ml vody bylo za míchání a za chlazení ledem přidáno 2,78 ml (20 mmol) triethyl5 aminu. Pak během 5 minut bylo ke směsi přikapáno 2,52 g (10 mmol) 4-bifenylsulfonyl chloridu v 10 ml v dimethylformamidu. Po 2 hodinové míchání při stejné teplotě bylo k reakční směsi při 1,35 g (10 mmol) 1-hydroxybenztriazolu, 2,11 (11 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 7 ml (50 mmol) triethylaminu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována 2N ío HC1, 5% NaHCO3, vodou, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, frakce, které byly eluovány CHCl3/MeOH 40/1 až 20/1, byly spojeny a bylo získáno 1,70 g sloučeniny (lb—1—1) jako pěny.
Výtěžek 43% b.t. 169 až 170 °C
Elementární analýza (%) C21H20N2O4S
Vypočteno: C; 63,62, H; 5,08, N; 7,07, S; 8,09 Nalezeno: C; 63,61, H; 5,12, N; 6,98, S; 8,06
IR v max (cm1) (Nujol): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.
NMR (δ ppm) d6 DMSO: 2,61 (dd, J = 8,6, 13,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H) [a]D: +18,5±1,2 (c=0,503 %, 25 °C, DMSO)
- 17CZ 298814 B6
Příklad 1'
Další syntetický způsob pro látku (lb—1—1)
p-TsOH 5
NH/^C00CH2Ph (XV-l·)
Reakce 1
z\
SO2NH COOCH2Ph
Reakce 2
/V
Reakce 1
K roztoku (R)-fenylalaninbenzylester tosylátu (sloučenina XV-1', 2,5 g (5,85 mmol)) v 60 ml dichlormethanu bylo za míchání a za chlazení ledem přidáno 1,8 ml (12,87 mmol) triethylaminu ío a 4-bifenylsulfonyl chloridu 1,63 g (6,44 mmol). Po 2 hodinové míchání při teplotě místnosti, byla reakční extrahována 2N HC1, 5% NaHCO3, vodou, a pak byla zakoncentrována ve vakuu.
Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány CHCl3/MeOH 40/1 až 20/1, byly zkrystalizovány ze směsi dichlormethan/hexan a bylo získáno 2,32 g sloučeniny (lb— 1-1').
Výtěžek 84,1 % b.t. 13 0 až 131 °C
Elementární analýza (%) C28H25NO4S
Vypočteno: C; 71,30, H; 5,34, N; 2,97, S; 6,80
Nalezeno: C; 71,05, H; 5,41, N; 3,00, S, 6,81
IR v max (cm1) (Nujol): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.
NMR (δ ppm) (CDC13): 3,06 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,30 (dt, J = 6,0, 9,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 - 7,81 (m, 14 Hz).
[a]D: +16,4±1,1 (c=0,506 %, 25 °C, MeOH)
-18CZ 298814 B6
Reakce 2
Roztok sloučeniny (la—1—1') (2,28 g), která byla získána z reakce 1, v 50 ml směsi rozpouštědel methanol/ethylacetát = 1/1 byl hydrogenizován použitím 10% Pd/C (200 mg) po dobu 25 minut. Reakční směs byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Odparek byl překrystalizován z dichlormethan/hexan. Bylo získáno 1,83 sloučeniny (Ia-1-1).
Výtěžek 99,1 % b.t. 146 až 147 °C
Elementární analýza (%) C2iH19NO4S
Vypočteno: C; 66,12, H; 5,02, N; 3,67, S; 8,41 Nalezeno: C; 65,97, H; 5,06, N; 3,61, S; 8,48
IR v max (cm ') (Nujol): 3408,3305, 1751, 1325, 1161, 1134.
NMR (δ ppm) (CDC13): 2,97 (dd, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,2, 14,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,03 -7,78 13 (m, 14H) [a]D: +4,0±0,4 (c=l,000 %, 25 °C, MeOH)
Reakce 3
K roztoku sloučeniny (Ia-1-1, 1,0 g (2,62 mmol)), která byla získána reakcí 2, v dichlormethanu (20 ml) bylo přidáno 0,33 ml (3,93 mmol) oxalylchloridu a jedna kapka dimethylformamidu. Po hodině míchání při teplotě místnosti byla reakční zahuštěna ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok hydroxylamin hydrochloridu (911 mg (13,1 mmol)) a NaHCO3 1,54 g (18,34 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu byl 5 minut míchán při teplotě ledové lázně. Do této směsi byl přidán výše připravený chlorid kyseliny v tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána 30 minut. Poté byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována 5% NaHCO3, vodou a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 969 mg sloučeniny (Ia-1). Výtěžek 93,3 %.
Reakce 4
K roztoku sloučeniny (Ia-1-1, 2,0 g (5,24 mmol)), která byla získána reakcí 2, v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán 1-hydroxybenztriazol (0,7 g (5,24 mmol), N-methylmorfolin (2,9 ml, 26,2 mmol), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (8 mmol) a O-benzyl40 hydroxylamin hydrochlorid (8 mmol) a výsledná směs byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována 2N HC1, 5% NaHCO3, vodou, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány CH2Cl2/hexan 1/1 byly spojeny a rekiystalizovány z dichlormethan/hexan bylo získáno 2,04 g sloučeniny (XVI-1).
Výtěžek 80% b.t. 171 až 173 °C
Elementární analýza (%) C28H26N2O4S
Vypočteno: C; 69,12, H; 5,39, N; 5,76, S; 6,59
Nalezeno: C; 68,85, H; 5,46, N; 5,76, S; 6,78
IR v max (cm ') (Nujol): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.
-19CZ 298814 B6
NMR (δ ppm) (CDCI3): 2,85 - 3,60 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,77 (Abq-Apart, J = 11,4 Hz, 1H), 4,82 (Abq-Bpart, J = 11,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,95 - 7,70 (m, 19H), [a]D: +40,2±l,6 (c=0,505 %, 25 °C, DMSO)
Reakce 5
Roztok sloučeniny (XVI-1) (2,28 g), která byla získána z reakce 4, v 60 ml směsi rozpouštědel methanol/ethylacetát - 1/1 byl hydrogenizován použitím 10% Pd/C (200 mg) po dobu
3,5 hodiny. Reakční směs byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Odparek byl překrystalizován z dichlormethan/hexan. Bylo získáno 1,35 sloučeniny (Ib-1-1). Výtěžek 84,4 %.
Příklad 2-91
Sloučeniny, které jsou prezentovány v tabulkách 1 až 22, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1'.
-20CZ 298814 B6
Tabulka 1
ΗΟΗΝΟΟ * HNzOS-gty
a Λ ΛΟ f§ Q g-3 W x> o - » σ> w X OJ » - ÍSo N o W' TT - II wt7ř +‘řsí ® ν5τχ inl NL II CM -í CM S-Tt N S b- m ? CT βο γ CD^cq c\í —> of cd o TO b- CD CM - ÝT n-e X cq_cq cTco oj X rH'*11 xí “0 X d® CM ’Ι b-O CM M I S.S O) in <a *o o~ ΪΕ- N o X OJ r;x <D -χ d n — X II ifl ^-oí„ T3 T- T S-dí £! o £ - II Λ <o -j «I ~σ~ το XJ* co —. „ *— χ ε H-s η χ c»X n m Ά ň XJ — Sc Id *ri 'B. n OJ “i X N~ X Q. b-~ II “5 5> cd CT X CM ε r- qf CM CM M· CD CT X CM é b* CT CM 5ΤΞ Ίν *- “3 Ό CT N K~X o?-1- °L ,-5-Ί® X E » £_S§ J-f X Aj” k?X oiX ™A®-x Jí2* Sor S“’-’- c.AS
CT
b» CT xf
É o o §. ctí «—« c ™ « z T“ **“* O CT CT CO CT Ύ*— V— O CT 3 CT 2 CM £> CT <□ <u §<O CT t CD CT cd cd“ CTCT CT Ί— ▼“ »“ CM CM CT s co OÍ O. M- 3 «Ζ <0 -r~ 0. to co ·»“ V” CD CO CO χ— *-O co co CM*“ CT*“ a CM CT«° 83
eo co CT •’φ CM CT CO i- gw CT b* CM b- CM CMCT CT*“ CM bJ CO CT CM*— CT *“ CT bCT O CM CT CT *— CT τΟ CM xt CT CT OCT OCT b- CD CT*-
o
_co_ CT CT O) CT CO
A O CM -T CO M-
N f? 2E CO b- CM CT 1 Tt CD r. CM
▼— O CM CT CD b- xj-
CM *“ ·*”
xi
* s ctí 2 § ftí ftí § ftí
X Λ Zn: II X Λ X JL
«0 ιψ V IL A
C£ Λ (7^ fl5 Λ, X
lí 1 1 I ífl li i (íl
Mř- 0Q
CM
X CM
CM o X ,
CU JL O 1 o CM X CM
I o r= xz ΛΛδ ίΓ^Ί CM X o CM X X o
fd ¢1 xz c > #Λ O tí? o ZA. A
vr / \ \=, ( \_/ o Π
o II 1
o
o
X
Ό
CM CT ΝΓ CT CT c- 00 05
H-
O.
-21 CZ 298814 B6
Tabulka 2
Tabulka 3
ΗΟΗΝΟΟ * HN3OS-eiy
a o. o-O a q g -3 w •o 2, <ΞΓ °> gf CM X É Tr CM 23 co o” “* X Ow00 I II 04 ÍX- £<O Ά ii 04 —) 1 X X> T3 N £° x3 5'S £ 2 «X <°Y σ> X II CO S’2 Sco CO IfT CM “Q X CM <O ε4 x± Ό ^Lco rt r--” Zrx ^CM X N CM X É°«^00 co 11 CQ ”3 <o x£x CM O CM CM 00 n onÍ *— xt 5? N c=r X x co <Q χί tt X “5(0^ x> cd co J* co <· <32. X v* N X nt of It -3 Xt b- — cdX • T·* X <£ '“-CM N O> Ťř *0 1το,^ω 5Toí 00 0) xr co xf - T3 M Š* x^ r^- Ξ ® N--. Mg ii in O 5 2 θ’ Sed 9. o> fc“-r <°Λι CM -> «r- š„- «Λ CM —> X Ό, Ύ in. nS w<ťo 2x% « n‘o «Iii to ’-λ'Ι Ό -/ iSuí N CJ ~J CO
CM
CM O C\f to Λ CM O) CM CQ r-
& X o O) m O O) CO xr CQ CM O čo<o j5 *ζ. b- CD CM CM 82 T— χιό cd co <y ^to JQ CM -2. SS k 05
|X| ř- io 1 σ> OCO CO <0 «Q v-
<7Ý os CO v- O T- tn cd cn O CM xt CQ CM Τι — O''- M>C0 co co <0,- §2 S2 o m O 'í CM CO
CM CJ co r- o co WO) o o 1 « CM ▼”
M CQ CQ τ- ** CQ CQ v- OCO hfc co CQ v xí-CQ CQ^r- Xt W CO V- O W o b- co CQ τ- Ó co“ O O h- bCQ
Ό
as_ co to b. CJ> CM
m o> o O
°e 1 1 XT τ— 1 4 co b. CM
in 1— o> O) O
*-* T- τ— CM
X)
* 2 2 2 2 2 OS OS o;
rS Λ Λ Λ Λ X Λ
«0 O líJ yj fj] 0
T i I
ιΓί v líi íTa líi lil >r O o o
’Μ X o X
» <N X cv X X
o o 04 o i X CM Cl
/ΞΖΖ I X xo-o X X
os IZ r <T~7 o ifS tí“ Λ A o A o
>— < o
\= ? u. V 7
Ό
2*0 oo CD O r—< CM CQ T tn
▼ M CM CM CM CM CM CM
CL
-23CZ 298814 B6 fabulka 4
a p«O e q g-š á TÍ ^o. σ> b- cm X τ I £řS cq^co 2 χ °X O) X n co R« qtf CM “> -CQ x w ® <o x 2 • t- co χ χχ-Λ'- — ~ < <n ν' c- ™co x fc m co i>*<o O CO -L ’Τ (< O X U7 ,-LCM σ> X co *á n ^_;X “> N X θ Ό X C\l 05 N « CD CO X ^<d >_ m 2g . βΓ-φ ccTcm 1 ! ν ω n _ ^J?ix <ť-m <o tn to oo n -— 03 <7 _? *“ - N-— A c < X N Gi- v- X cm S> n b CO °^χ o co“ CO XsX CD - “Ό —ζ. <n<jl CO CO CM OJ “O Ό N <0X 2q fR x^- CO y q Mg » w O 2 to <2 qťř CM -> τ- I xT co tF CM i XÉ N 5 x - $?x ιη κΓ t- X II CM CM ~o
O co b- cn r? CM w
r— £í <0 O b CO b co o tn
s — v CM CO CO <0 OJ —Ξ.'Ο c\TX to θ q« CO co ^CO V- T— 4θ_ τ— <0 'νΣ'· JO
Pí 1—í XJ.T- O to q co 04 CO 25 ’Ί o 00 p CM CO CM 1— t 1 ρ θ O CM ’Μ’ CO CM τ- Ο b §2 CM TÓ O 1 <0 (O CM τ— co co o T-
O O O v- O <0 b co O CM b CO Tj» <o <0
o σ> CO T- CO v“
b- to co i* 00 ▼“
T3
(0
Jfcť (O ,- co O CM
Η Γ? 2^ co co b- Ó 1 1 CM b σ> 1 0
co Γ''- 00 <0 CO
Μ-»
X)
* Pí Pí Pí ca Pí Pí Pí Pí
JL Λ Λ Λ Λ Λ Λ
(fA í 1 11 1 li 1 11 I f I 1 II 1
fi 1 KA
ca Ψ T z X ίίΊ íři X X
LU CM f 11 II 1 1 11
O \í^
1 CM
X X OJ
CM CM CM X X o o J_
X X o 1 o 1 o
ca o A o A o ó O O X txj X o ÁM X o o OJ X o Φ xz
U u ó o o X Λ O O € >
X M O X /
x>
to b- OQ Ch o »—1 OJ co
co CM CM cm c0 co co CO
“o.
-24CZ 298814 B6
Tabulka 5
ΗΟΗΝΟΟ * HN2OS-a(H
a O. 0.0 -O g S Q g ·$ š 1 X é O) OJ Y X ot É v* CM <0 OO <\T
§ ·£ « ►—< 1 CJ CD i§ o o cm M- co CM t- Ó <0 O MN. -Mco
Ό <0 2.E <♦·* xi 1 xn «
* ce 2
-ac oí Φ to š
0£ C\J X o O !H=-irNy^ N-j
příklad č. xr co tn co
-25CZ 298814 B6
Tabulka 6
R18'SO2NH * COOH (la)
x—·. s o. ~ O. Q É Q g-é ώ ο«|Χ© U «<-1 η-·. “-šik w-x ® é ,-ϊ’'-- «Ρ x c β £.-> tu n«Š^ o_Á« ϊ V x ro n o n‘5° ®I?;W ii 0 45 » tj _r X ό •σ * °.£ S-xf^ío $ UJ-5 ut n -nCO CM “O Ό « T3 <Ί—- 37«>X 0 O cď x co <0 <35 <0 CO X CM Ě <5 0 <?x CO *~ E CM *0 X5 N —X ť*5 10 1γ2~ ' ’> t-S* ¢0 X Tř t~ _ -- C- xt N η t- X T »0X3 Ttd ~ X3 v- T2-in m Í2 10 =? Ά 11 X to ~J v- xj 2 xj <2. <0 «L °-x to X X E tJ0 σι £ to «X L ν’ x cd X 7} 11 CO -ζ3 *X <ο ϊΐΐ •,3 ) J CO 2oí°° ř?A CM A 2 in co X C2“ ¢= X tn SO CM. xf co* 7. X” CM 3ČT Μ N O X <35 O CM~Ch ó 4 cm 2 É 0 c7 X 5 cm Ί. E x CM >0 σ> N4 X 2 CM CM gto, Xro C2 «LX li xj m Sk tO CO <35 X <\f ^7 χέ <0 tn w 'T. ř^t CM i f4 í X -co <0 5Γ <0 ’Χχco x- C CM tO ·&
Η-χ co Έ J i ěj úcó’ 5«J «f ’ 'TL v“ i °. υ ΐ CO X t « 3í: Sd: S®' °° o CM ~O 1— □ s. M Λ 3 ř
co
. o to 0 b* co
jQ 3 <0 -= rn ” A co r- x- O CO CO co <κτ xt <0 CM CM CO
2 0 f*- to ^C<0 xf Xf co co <O
8 κ- 7: XJ- co U. ▼— <35 05 w— x— ▼— V<2
u 2? h·. 2*3 v** tno CO<0 <0in 05 05 tox
P4 jo *1 -c- O fv X“ ηρ- cm tn Oto <0 03 fc—
·* W-< co rt to χ- O CM tO xt v- r%. v- O X3 ’Ί.
·*—· <_K 0 xt 0 to r- to <0 to TT“ X“ X™* x~ x·» X» O O)
oá *—4 tn <0 CM x- co χ<0 *- CO το xf Οχ~ CO V- OO x- <00 b-<0 0)05 co tn O CM D- Γ0 ÍO-t-
<0 xr <0 CO O CO C0CO x- co CM CM CMx-
CM CO CM Xfr rf- ÝO CO x- CO x~ CO x- 0 tn
CM N- CO CO CM x~ xtco OCM
CO r- CO χ~ cO χ- cm rCM x-
x?
22 X“ <35 05 O 10 r- <0
JsČ N /> 2C <0 v- <35 CM ří CO O CM CO CM <O b- x~ <0 tn 'T- <O O
i «3 CM CO v~ σ> CM tn O
ΧΪ
·* ci s s P3 cí 3 Di
Λ A ÍJ X Λ Λ X Λν
oc IO V *t P
CZ I JL λΓ T jT z
1 (i ) ítt 11 1 ifl 1 li X
PP 0
<M X CM
CM cst X O C 0 „ CM X 0 CM X CM
X 0 XZ x \ /0 <M X Q CM X X 0
CZ Zj // Ίι IZ > 0 LL? 0 A A
\ JJ ur l \= ( \=/ 0 A U
\ / 0 ||
\ i li’ 0 \x
X
-a
je 03 CO XT »0 <0 c~ 00
hZ
a.
-26CZ 298814 B6
Tabulka 7
R18 SO2NH , COOH (la)
a o. o. O gs BQ X X c? - N X =r X N Ό cd I n n PJ I -3 n Ctí --(2ŘT CM xf o — xt H « X -5 “5 Í ΌΌ r’ ddc, co *$ eí co — o CM CO xf X? TO <0 O) TO* IE Tř01 N co S? X ~- Χτ- N °ÍN X TO X °. 11 ΙΟ TO ^-to'4 Ό r- - S-CÍS ^-‘í?« CM “3 CO 0,52-1,72(m,13H),3,68(m,1 H), 8,20(br.s,1H) X X T CO £ Άφ — W <q -o r^cf X CO CM ~ e’S (MÍ co Ó xt CO <7>_ CM Co to cí X i oq ζ5 £ +í —'·Τ «‘í CO ~> *\Τ3 «Η. TO — Ol TO 2tn -£ OD M- ~ É ot £- X Ě CM O) _ <θΧ X N CM X £<M <=O> O 11 — “□ CO τσ ó o CO CM CM cď X Ě 00 <0 09 X CM É xt o co“ ó CD CM X É co xr X CM É CD 40 CO 4 CM CO
*3
CD tfl IO~CN CJ> »·*
_ _ co co COCO m JQ
O in® CO o> <οσ> b- — b- — T— CO
CM — m xr co v— ΙΛ Sjo
*7 to b. — xr — b- — — b-
s — — — — r- — Ί— O>CM to CM
o 2? xf Q> T *t co co — oi« b-CO »- O) u_
jxj CM 10 — CN 00 CM O) tř co — ^o -O
ctí b· •r— T-“ 09 lO — CM CO — <oo> tom V“ ·— oíto OJ CO CO — CM CM t<<0 O) co COCO irico 00 CD CM xt xa o co oco o tn Ort b- 1~
*— < CM O t~ co CO CD CO*“ co —
— CO CO — tO co — O) co CM — *1 xt CO — O) CM v— CO b-CO OO o to O io O ·Μ· CM CO
’Μ* xí· b> OTO
CO*— co — CD CO CM -r-
U
_ro_ CO 10 CO O v~“ LO O)
V“ CO b· co CM O σ»
N f? sE CM — co CM CM
CM •M· to d> to CD b. CD
CM <0 00 r- »— O O) σ>
V“ 1— *- — —
X3
* 2 2 Pí 2 2 2 2 2
X Λ íS fiJ Í1 X X X
oc O o V Ιψ 1 Xíi <1
Di íil pji lil Λ Λ ίΊ ri ΓΊ
M u M
Ctí CM 1 o 0 2 O CM X o 0 LL· ťu I o ó 3 C ř /-) <3 z c CM c 3 !> č IZ ť CJ C 3 o o X <M X O X2 u_ <M O 0 CM X o δ
Ό
CO NT tO CO ^4 b- 00 F—< o CM ca
CL
-27Tabulka 8
2co id
X bi
X
CM
CO Λ
Αΐ Sn oX τ- °í xf co* o „ “X «ο τ-_ X
Ί- X>
£o $ co ~ V“
O)
Μ X “O £
B· n ^X o>
η-“σΓ
Ό
5g co <o cm
X
T-*
N
X
Tt
CD χ <0 X II Tt
Ό X5 N _r b·
- II x3
X t= W^*X O> Tří f-x C « n;E, ▼” co BcTtff <X> /Λ —C ωΛι »--> CM
Ό
B _
co ;z
I E
N § ω«χ CM T2* ** τ- N °>'S ol %
O) <D
TJ · JO
p.
'<D ' O
AÍl ~ co -o co
TJ
S — o .X w
n 5 ii X 3-S OJ 'ť. TJ OJ X TT CO τ— ^7. e n«o 11 X -=? “5 OJ X tj oi°i
Ό X
S Í ;λ -« *co ςζ i™—’ r— CO
XEa Ti® Ν' 5°í.x N«I CO X T’Ί.τ- N % N X OJ X ii -e oj Sco~« Ot-7 .c® co
CO -3 M-
Ό
Tt
CM —i CO r,8-SO2NH « COOH (la)
CM
CO b<DCM N* IO CM-rco^ id id
CO-rcoco co^m
CM co
Ύ“ —* cd o to co — co co
CM co
CM CD IDO) no cdtd to ID CO·»co·»co co co <d co οσ> b-O ócn b- to CM τ <0 ·»—
CM
CO
9^ «-SJ
JO X. O CO O CM b- bco-τΟ CÍ OO) CM CM CM CO tn CD CM Z2
9o «-3
JO *“1 O CO O co b r<útó o> o co CM CM CM CO bCO o
bCM CM tn cd O-r<9rcd^t v CO CO CM co
Ό
B
Nf?
2&
<0
CM
CO b>
1^
CO m
co o>
bCM
b.
rCM o
co o
br
CM
Λ
Pí
Pí
Pí
PÍ ctí
Pí o
*°
CO
CO oo co
Cl
X
O
Ó
O o
X
CJ
X o
«0
X o
ó o
o
X
X o
o
X oo co os
CM o
CJ
CM
CO
-28CZ 298814 B6
Tabulka 9
R,8 SO2NH * COOH (la)
-29CZ 298814 B6
Tabulka 10
R18'SO2NH « COOH (la)
Elementární analýza 1 ) 00 to cd o co K ΐό vi Ό ~ co CO’ CD a z-z CO X o o »o in ?xx m to Z? f- fViCM CM z CO <0 39 ó *>0 N So © O O. <0 $>C O CM en co_ CD CD á> ώ co <o o o_ <o’ cd QŽZ *íCM <P X τ- O ® ío td ?XX gss oiCM CM z <0 to 3OÓ -ζ-’Ώ «4 So © o Q- co ! f 1 o co CO of σΓ cbói τ co co οθ-ΣO F. ·* o z z lf® * 0*4% i- to to ΟΪΪ (Λ O) t**» V4-O> «Ο O o> o 2 to co ®Ó Ó M 5o © 0 a-®
Z—S Pí ·— t- <o<o co*- T~ T— <dco’ cm ca r- co xt to 0) to to-»- CM CO O •«TCO <7> (O tO T~ T“ T~ 0 03 CO CM AtOi oto to V- *— ^CD CM CM f^· CO O Ί3- co 10 CO co co CD*— CJ) co CJ) ΓΙΟ -Γ- ΙΟ cm’ cm r- co Ύ— *“ co r— <n CD-Γιο’*-’ ’Μ’Ο) Γ— co -eco <J)<O to *- T— *— •Μ-’Μ- T-CO t-CO Τ’» v—
Ό £& x> to xř Λ 1 o O) ώ co CO O ó o CM U) <í> •Μ- r- o 4 o O) co tt co i- to to to
* s s Pí ni Pí ctí Pí Pí
<e O£ ó Φ o o o X js o o X o <υ X Φ u_ «3 O C5 X
θ' Of <? X X o O í ο* __1 052 I V# JP « X τ £ J o /=7 02 O <M X O izZ O <M X o izZ O CM X o xz7 o CM X o xz^ o CM X o XZ? o X 0 CM cd X 0
příklad č. <o co Γ- ΟΟ 00 OQ o co o XT TT CM cr co ’Τ
-30CZ 298814 B6
Tabulka 11 (Bl) HOOOAHN3OS.3lH
CM r“ -r- O co co ΙΟ t^K*· cm σ> τ- co ofof có <n CM CO CO l·»
w & 00 cď cn cm co cd'
co (ň <n« O) O) V) co
U> CM <o co co
ca to 05 04 2 2 σ> <λ
c (0 cd cd CO co íiž M- co Tt co CM CM 2 2
c 'φ V .·* <o ™o m e5 fy «Γ Vn oj -f o- <o 5j to to 1 1 tn to LL JJL CO Γ 1 1 P,w o> -pJcu O FZ ni in
Φ o X X o'xi X— T— o XX
E Φ (Λ ú· w4co co A co w «“> W id tn X X </) co CO io> o
LU O O O 2 CO CO O CO <0 7 co <o ω _ _ -ΤΟ '“-Σ o « σ>' p- CO «5
&Ρθ spp góo
-fyo bi OJ O 0) >8 8 Ě m tn 20 6 X »υ bi &O Φ O 9- co ^«=
Οθ-ω 5* c O Q. ® £*c Tjo bi 20 <D
O O-«s
r«=
o r- Ί9 60 tn nt in M- O) o M-
r*- O><0 CO ,— *ŠJ· CM
co Γ·»- -r— co <£>*- co co CO CO
ďco~ T-“ V— v— o co r^O) A CM r- <n o>
OJ 04 CO CM fs. xt *- xr 22 co co CMtn
PS ř*- <O ř*-co <0^-— b-CO <O^ b- —
►—< Y»»
-2 h- co O) CO r- co <D
05 Μ- lO r- co cO CM
.3) ZOJ ώ 5P“ 7-1 5-1 tó co CM
'~“x o> xr tn ř» M- co co CM
v— *- »- CM
-Q
* PS cí OJ Pí Pí Pí Pí Pí
ή 4 Λ íS
(l .J í J ííl Cfy (AJ
?r 1 | 1 1
04 A IÍj A (ΙΊ J A íři ΙιΊ
(ij O ííl AA
J* | Ύ | \ J i
o CD A o <73 o o IL o <o o o
w LL X X <0 X M
«Μ
X X X X X X X X
o o o o o υ o o
Cí OJ CM I
04 ’<ó co co A A
i X X X X X AA
o o o o o o o O
přiklad č. NT NT tn ’Τ 4 6 Γ“- τΓ 4 8 o -M* 5 0 tn
-31 CZ 298814 B6
Tabulka 12 n18'SO2NH , COOH (la)
cm rtn <r
Tf 10 10 h- K? k?·
r- co co tn
<o <ď ττ tj ω to
(0 & T— 'i— ▼“ T m tn
6 S: 6S: ωω tn co CD i*· σΓσΓ
<0 <0 co +r to Z z
c CO CO CO CO o co
(0 £ ] O^Z «co r- O 2Í Ž CM4— *“ T Tt Tt CO CM O**
MS X to CD co <O TJ ~O o
ent °1ιο in 9 XX o -í· TNÍ X s-5-5
ε CM ®5? £ ® O o v co co
φ t5^ Vi
UJ O <0* to z “? «Ο OjCO CO yrlQ t0 o® oM- «Ο
59 O 20 0
-ζ,43 n 2o Φ X_>U N řď O Φ o ?: A zoo
O g-ro O §- ra X»O N
Š?c £*c Uo φ Ořffi
š'c
z“«« O) r- σ> CM TT h- ao CM O Ti·
S Z-. co tn <7> CD co CO o O) to řó xt
8 co 10 v— to CO co <0 10 Ϊ— K cO
tOCO SS o?co CD-Μ- *“ ořto OO*- F—' +* '•tri v- t— v- K?<\J
z \_z CO CO tj-cm Tj- <o •et CD CO Tť Tj- CM tn čo t<
oj <0 CO r- co N. ’τ- CO v- to v- r-co ŇlOr-
V“ *—
T3
(U •X o CO CM 10 o> CD O) O o O) 5 Tf CM
a) ZOJ *Ύ 1— CM CM
r- T— TJ- r^· CO 1^- σ> CM
10 O) o> o co co CM
’ CM CM
xi
* tó Pi a 04 ctí 04 ctí
X rS VzjJ ί^Ί LxJ 1
A íúvS ň55!
«c Oč O o tí_ ‘LzJ (ň O 00 O V O o o X 2 CJ O Γ» X 1 w ,v ° □
X O o
X X
04 éí
<M CM X X -ř CM X n- X
I o X o X o X o t 3 t 3 <y í o _ 5 c 3
ax I 1 I CM
A ίιΊ ÍÍH CO X IZ IZ 02 IZ
U U o o k k k k
Vj/ V_/ Vj 7 vy
Ό
OJ co NT 10 tD a- CO Cň
au. 10 10 10 10 tn tn tn tn
o.
-32CZ 298814 B6
Tabulka 13
ΗΟΗΝΟΟ * HNzOS^iB
a o. °-O -o a S Q g -3 É o . 2,Q_ w1St t-~ 11 X cn 2 ~ -TJ N T 2 x x 2.® £X^ - — o> •i N co ® I ^-X CO *“ I<g «oJÍA- 01 -o co TJ co 32 O) «0 <\T l·- - (1 íS X. co X -Ϊ Q N r- X II CU 2U ^ťx Clí ~5 Tr- íci OJ -3 c>-d X H *Ί <q xU 2 Vx cn Nr- X ii -e —.. X É r- h- X CD N X CO „ co I ll — 2 Ě Ό 2 SCO £ <2 o« 2 00 Sf·· £ cí O) CM X zrn X Clí n-£ CN «X 3’x N- °ϊ oí w N· X <s? II CO - TJ w- b- —<4 £ ·Ο — 11 ΤΠ Ol -3 5Í N I ΣΖ-χ v- Lř N «i xf X Z N tí tó-X Ό ω.ί^ Ϊ0^< ® τω CN tJ· <q· C>TJ 11 X X^”3 2<n 2 xr “»0 co 2C OÍ 1- c? Ti 2«,- S® “Ϊ. II CN ~3 'ŠTJ* X 2. ΐ} ΐο £ f+ 2rX tJÍ ® X 11 Ί1· co <0 5f Ol É O) CD oj O) <0 OÍ X co ii «φ -r- “tÉ CM ~
xr - Ό T- ’ S<D « r- K-*·*- *Λ< cn -i r L d C O 5ť~ 2<o_ ΟΙ Ό C C si c 13 D
Of
r-T CO
cnj^j ,χ,ιη Xt Cd oj xr 04 xt oíco «0
_ 04 co co oo <0 CO 10 00 10 T—
— CO 10 10 10 T- 10 10 Y- <0 CO
s -r- ▼- V- v- ·»— r- in
O £ O 10 O Cd xtCO Cd v- r- o o co 0) co r- xj O CO O»-
UJ <D io CO 10 <0 04 N- 04 h- OJ ▼—
PS ®_z CD r- <0 YT“ T“ <£><0 V—' CO co V* r- <o m oíčo O Ol
• — oí co com CD <0 xf O 10 h-~ t*- co r^- co
o co f^co eo*- o m O OJ <0 CO Cd O co »- co Ύ— U—
CO nCO t- xi· co CO v- CM CO <0x- co xř CQt- Μ’ M co·»- co xt CO 1- YT“ xt Ol 10
xtco CO v-
O
05 co ·»—
Nm E <a o ώ ] 10 d> ) 1 1 1
v— xr
v— v—
ri
* PS PS <0 ps % 2 2 2
Λ A A A A Λ Ϊ íS
«C M U V M M J A
eí o o o o o o o o
A A A A A A A A
U U J U
<M I Ί Ϊ 04 c 3 2 C OJ C > X X O < !M c 3 3 ( t N c J CM o ?< X °
θ' o f/S X2 IZ* o CM x 0-2 IZ 12 o O f= 0-2
I i \— λ_ X // W L
<P Γ' o \=. ( > // s
\=. / \=. / V=X. o Vzzx (
o X UL
ΊΟ
^•ó o — cd co ΤΓ 10 10 r-
>u. <0 <o 10 co co cO 10 10
Q.
-33CZ 298814 B6
Tabulka 14 r,8’SO2NH . COOH (la)
a & 0.0 *o B Q g-3 K TJ < X £» J> N ™·ο£ ”33 & « o «x°i u- ® *\ N ffllf II tD —j - N 3^r 7*1? % CM CO -o co o θ ^-® x S'XS N'S~ ά« gf “I Ά _ 1Λ 7n' o nI ® Λ to - M- ^T3 -r- _X Sci X S<or. “t II £ (4-)-5- 0) CO X É 5í CO cí X — CM X CM X rf- c*ícd 1 « 5^ CMS- « U ii 2* X -j <»- goo θ-®® - CQ H T —“i ra X 2. -CM í n -rI Ε Ό O-CM ® t- »- Λ Νϊ SX ·£ OJ co x 00 o X ® X co <S> N. co cí X CM ^x ΟΪ to ώ co r- co cm cd X É co cq_ cd X CM £ <D Sx CO <n n ^„X CM *M· C?«3 X ii CO -J 5Γ O) Qr CM CD CO cď X É 10 CO cí X Í27 CM_X £7r co X O <0 cí CO ώ « r- CM 32. OO cí X CM É cď 0> b- CÍ X CO « 10 CM
CQ
<\i ϊθ<° -r10 i— CM o CO CQ r- CM 00 CM M^CM
CD CD co CD CO 10 O 10
?< tJ- 10 *r V“ 10 •Μ- ’τ- <0 *-
7 '•rf' — 2® MT cm CM co tMrt 10 CC CM Nt r- -e
6 <7 CM 10 CO CO CD 10 CM IČ co r- ’Τ o
K 10 CO 10'r- h-*- 10 τ- CO CQ
▼** *—
> y QO o o CO ΓCO i— CD r xtCM O” v- Tř CO *— Γ- lííčo CM“ CM
K CQ CM CO CM 10 CMC) CD 0 CM 0) *#·
ctí CM CQ Γ— -r- r- cm ř*—· r* CM v- r- v- h- CO
*—4 CQ 5- tr- n— -»·“ T- '•“ITL CO *“ i— ’ϊ—
ótd OCQ •r rCM v- O CO CM” CM M CO CQx- 0)-r- «Í0> CD*“
v- CD *—CO (0 CD r- co OCQ tí- CO CM 0) 00
•tř M- CQ **- M· CM CQ M-CO CM 10
CQ w- CQ v CQ-r- co*- CQ *— CQ T~ co *-
x?
(0 O) co b-
Jtí __ N <7 e^- O Γ- ΟΟ ε CQ co CM
ώ CM <c o r- 1 1 1 ώ
o CO *»— CQ CQ
»— ΊΓ“ CM
_
* ítí ctí co ítí § 3 2 s
A A A A A Ί A líS
<c U v=- A u A A J |l u
&. o O o o o o o o
A ή A A A A A A
M u U U U A J U U
<M X <M X X o X
CM X t 2 c J i I O J X o
Ctí O Α» zrzR~ -X.-Z. o **r5 o ,- X /=7 0-2: rz xz ti __ O /=1 0-2
0 1 \_ \ X // w
w c c l o // s \= <z x>
\=. / v / \rxL b \z=/
O X íl_
O
^»ó o »—4 co CQ xr to to
to t£> co CO CO o to <o
Q.
-34CZ 298814 B6
Tabulka 15 (B|) HOOO * ΗΝδ05·βιΰ
Elementární analýza 1 CO TCJ cm* v»? Ύ““ v* áj ói * -r- Χ.'ί. m in“ žž ·>- o to.* *“ * ciX X cj O°-% m«D «Ο Z «Ο «Ο Sjoó *'2 *4 So a> O g-ro 1
CJ’ Pí 1608,1590 1507,1232 1157 iO-«- <nc\í o co r~<o ▼“ Ύ“ 1733,1583 1150
ca N o xi O CM Λ 1 1
* 2 S
ec Qť Φ o Φ o X Φ ó ó
X X o xz o <w X 5 ° Cí - o /= wz o 4Π <v ď o O o /= OZ o
příklad č. oo CD Oi <O o r-
-35CZ 298814 B6
Tabulka 16 ia,SO2NH . CONHOH
1 o. o-o fí o ώ <0_£2 ro T -ν O £ CD Q ?sx Zr<0 *- ε ® W o ^-íE o T CM V- <Mt\ ^-1? «Λί X wg d> <o θ <ď CM*°II *>xj «.CM §> fxX oVU x «ze CM *3 x— Ν Ό N X Ό I r- oo σ) -¾ C4 03 ž?1? § T---’ <Tx TO S--S ti 'T-ro i co σΓΧ co 4 ^“3 Ό X c55.o N <0 xf CO N’O CM 00 X CM É <0 <O CM CM ~ <Ίΐ CM -r- x M CO <D N CM X CO* o <x II — S£ o> cm r- c» O CM 1 sr'·'· <g 1! o ®-χα « Šo ^*CQ ZZ W «?X <2.® N χοχ ®.<· irt sp-X « I O ~> T.’-. σ Ι,ε,ω <0 04 «< <» ιη<£ <m r-~c4 ɧ< -&T « oi ν -cx CM C CO 1
co
r-
tC 8 co CM CO
CMO Crj<0 In» X» Σ-Ι JO CM 25 CO o CM V co X CM CO <0 ^tf> x> ΪΣ
~ cn ON O IO ,_-o
χ Π On O xt J Ó CM 1
Ί»· W xj- <«— o o
tí J—( CM v- O<0 cm ό o O Ář xt as
o co O CM CM v— o of o CO N- CO co T-
N-CO <9 v- N- CO CO v o -τΟ CM <0 CO co x-
T3
CD V“
N řj 00 _ _ co co
ά CM O o I to CD l
·*·*
-Q
* oá ta « tí P3
1 <9
X i
Jíl 1 | O I
e> JZ=\ lil 1
ΛΒ V <M CM 'sx'* fZ.
v X X yř c
o; *04 o o Γ
X o <9 X C3 X i^l
CJ X O o o G M
CM CM
CM X CM X , I X
CM X c CM X t 5
o o o f= o /=
Ctí Λ Λ |A] 12 \ A. XX
v v u c > U c
TO
«-Μ OJ co vr uo CO
>c r- r<- c- r*
CL
-36CZ 298814 B6
Tabulka 17
ΗΟΗΝΟΟ * HNsOS-g(tí
0 o. o-O «o W -řS fí Q g-s ffi XJ So „ 2<ďX - II « -T tí S>TJ X X ;g.in_ n'5 5« Λ CO IO IO to 03 X CO ii a; Ό V- T- £<í?S OJ -> co co u X “0 v- __. ΊΟ N~X sx ® co co 34 & Ϊ +37 N^X x S>*~ Xt CM <O rt' t-; rt o <d s?cr> <» i χ; §5 E. co ” £ ’Ί®, t
° §· Pí i—i CM CO <0 U. -r— o O) O CM ’Μ' <O CM rÓ O> O CM h- CO CO T- o h- co o oi CM T- g® h- co CO v- 1
b.t. (rozklad) (C) CO co có co O r- σ> co 1
* Pí Pí Pí
«e CZ OJ X o ó X 2 ó
e; Ctf I O ó X o ó CM X o IZ^ o
přiklad č. Γ- r- 00 ctí c-
Tabulka 18 r^-SOzNHÁČCOOH (la)
a- o. no <o Ώ fi O 2 -Š X S-i — <o^-I <» nT”. <v X N -^.03 X X to CJ í- eo “Ts C- —) o J“ tj” m ?J ° χ to -3^ <J rtTř ^g- W N X X Cft fx. <O<9JI u 7. - 3°-S σΛ “ <30 ~3 - O T> O„23 « n>O šlo É -α I «S-. N τ c w-w£ * rrj CO in -<ft SŤfí í*5 -AΝ-®-ε x«to or> - co d Tt“ « co -< II T co Ό J OS.X ONCD -2- N-S? £io w-<o'o CM «0 X c X*· fe Η N o 17.32 ° wS-tn řč. 40 II dQS Xx O) co 7. ,f n “Z; χ X χ 7: O) 7: < <d c •11 ^7-S <o clco'^ 3 Ad O TJ X <d ™ X x Tt *7 *- *d “AS TT (0 0 <0' 1 e 11 ,- 3ΞΆ n £ tj τ ®S v <0 O ť X « in 7T fe «Ač 42-x> (o Ό twl CM v“ r- 10 cd ^z.^t T~ co x n^7 X χ T- co to * <°v— JL O id *7*7 <d 2 r 11 ^ζΣ 0 t^ 7 d Tt S- 11 i od1^ - ti li CO ·ϋ-3 ΪΣΧ AWt 5? «7 V II CJ 4? ~<o5 JI S. 11 33- to “?- -LCO vC?“ N»X x 1 - 7r°i « JJctjI £·*« rim « cu.3t. cdS-S As^ 511 CO »— -r- <M N NÍ _ N —k Z2-x x TJ 1^. 52-CJ N 0 *— T O 11 Š OJ “i co -^JS H χ ω -5 5C.tj ií T~ to x 0 <o k-t\<0 ^< ’τ.Χχ OJ ,- o> H p η X 3Ξ. T r'!-o oj Q 5.” v to -Χ ® só 5 CM 11 SiE fi TO ®. TO 04 }> co Ěř§5? S TO Ί fl ό ® TO TO TO - tO S- s£ 0 »—(
'§g fi CO co CO <D xf O co^ t_T -Q 7. oo o co r- co CO ιό cd o·»co rcm <d co θ Σδ πθ co χ Ο CM Ο Tt <0 ’Τ<0 ν- Ó Tt O co xt <0 CM τ- 0 CO M· JD *7 ^0 V* OTt t- co COv- ó 10 0 CM co r*. CM τ <0 CO CO T'- o co com tO -r~ CM CM Tj- vt CO-»- cd 10 Tt db* cft m «Ο T- cdcd Tt -Μco td <D r- CM <0 λ. C\|O co_^ X>*7 0 τpo t''- <0 CO v- árí O CM Tt hCM τ-* <D CM r- •r“ cd CD CM 0 E v_ “ XJ 0 CM 0 10 f*- »— CO VÓ T-* O CJ CM <0 CM id 'tf O0 TJ* 10 »”* t—4 cd Z! v—« v-a r-Γ CO CM 05 Tf 04 cd «d —t to Tt Tf <0 *-*
Ό CO N Γ7 eC Ω CM CM v· CM ’6 0 cp CD CO 0 to CM Λ E <0 o 1 1 1
* Pí Pí pí Pí Pí Pí Pí Pí
Λ? Qí Φ 'ei X O <9 X o 1 r- tj X o to X o 1 to tu X 0 <0 X 0 <9 X O I co H 0 ó tu X 0 ů X 2 ó
Qi <U X o ó tU X o ů íu X 0 0 CJ X o IZZ 0 CJ X O IZZ 0 CJ X O ó tu X O ó CM X O 72^ 0
Ό >c CL r- CM r- co t- XT t'- to r- r* 0- 00 Γ*- Cft o-
-38CZ 298814 B6
Tabulka 19
Rie'SO2NH * COOH (la)
r- CO cd tn
co & <o CO
co co h- CJ)
co co tn
c co co co
Elementární 1 1 ozz trt X * * O * * Υ XX <2, to O Ο«Λ o<3> o> 2 to to ®óó m' 1 i
So ω O Q- tn
$*<=
<0 M- co CM o r- tú co
o ΤΓ O) co tn xř cj) tn tnco
«η CQ CQ tn 4- x-
▼— *— T” v» +- +— V” V—
o * CJJ <&O) cm ix. tn cd ΊΌ
'—•r 'ÍJ· O-ct Í>-CQ CQCO xt +— 0)0
ctí CQ tn T~ r- cq to cm
V v” +— ·*Γ—
«*· 'x
Ό
<0 <n o χτ O
tn o CQ O
n r? 2E 3-1 CQ CO CM Ó CM CO
tn CM Ί CJ)
*«-« T“ CM T—
xi
* Pí ftí Pí řtí Pí
(i5!
řv l!J O ΐ \
oc Ϊ X j
£X ίι^Ί «Ο O z'' o o
c. x H > <
\ / \ y II f
jjq \—i \—/
cm C*J CM CM
X X X X
X o o o o
O , J
Ctí Λ xž IZ 1 X2 \ xz'
M k
Vj VxZ vy
Ό
CO
o ·—4 CM CQ XT
00 00 CO 00 00
Q.
-39CZ 298814 B6
Tabulka 20
R16-SO2NH . CONHOH
-40CZ 298814 B6
Tabulka 21 r18-SO2NH ♦ COOH (la)
-41 CZ 298814 B6
Tabulka 22 r10 SO2NH * COOH (la)
Elementární analýza i co --- m n V— T- ώ ώ 2 to r> 5 co co .£ intn jž 2 jjjON O) '-„'-L o <0 <θ «X X %« <*> O 0J*— -7 to to se q -£•3 n £0 © OO-TO <0 r- <ο_·μ-_ c\T cm ój á) 2 cm w £ xt »-2 co co* .cZZ UJ CO O) co <O CO, dinw cjX X ‘«K í? o°-/ W’1” O Z w 9. «oo 0 0-čo 5* c tn m N- co o'o* ω ój 0 t^<o_ m7^· jžž Oos O^o. O co cď Wr- 1— l u O CD CQ “lo CM 0 CO IO CM CO CO X O O CM CM co co to ·?. * 20 0 E-'O N wg © O §- to
o Jx dg Pí O Ci CO Cid *-CM T- co toto rř* *— CO CM r-co 10 CM CO •M7 <30 CM CO (x. -r- y-* co tn a co m v<e— v tn CO CM T*.CO 7“ *-
b.t. (rozklad) (T) i g i o? o> co a CM T— t O ▼— 0 có <73
* pí Pí Pí Pí
sc oi Φ oo ό Φ zx 1 CJ »0 ó Φ Ol 11 Z žx 1 CJ COO ó Φ zx 1 cj co O Φ ω
θ' ťM X o 1ZZ o X 0 CJ 'o I O X 0 CJ 0 X 0 « CM X 0 ó
přiklad č. OO 00 03 00 0 0 ·““J a
-42CZ 298814 B6
Příklad 92 (Způsob B)
Z\
SO2-N COOH H 5 (la-2-3)
Reakce 1
K roztoku D-valinmethylester hydrochloridu (XV-2), (755 mg, 4,5 mmol) v dichlormethanu ío (20 ml) bylo přidáno N-methylmorfolin (1,49 ml, 3x4,5 mmol) a 5-brom-2-thiofensulfonylchlorid při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 15 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HC1, 5% NaHCO3, vodou. Organická vrstva pak byla zakoncentrována ve vakuu a sušena nad Na2SO4. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány ethylacetát/hexan 1/3, byly spojeny a promyty a-hexanem a bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XVII-1).
Výtěžek 82% b.t. 109 až 110 °C
Elementární analýza Ci0Hi4BrN2O4S2
Vypočteno: C; 33,71, H; 3,96, Br; 22,43, N; 3,93, S; 18,00 Nalezeno: C; 33,75, H; 3,89, Br; 22,43, N; 3,96, S; 17,86 [a]D: +40,2±l,6 (c=0,505 %, 25 °C, DMSO)
IR (CHClj, v max cm1): 1737, 1356, 1164, 1138.
NMR (CDC13, δ ppm): 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 5,2, 10,0 Hz, IH), 5,20 (d, J = 10,0 Hz, IH), 7,04 (d, J = 4,1 Hz, IH), 7,32 (d, J = 4,l Hz, IH)
Reakce 2
Kodplyněnému roztoku 400 mg (1,12 mmol) sloučeniny (XVII-1) v 5 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou bylo přidáno 222 mg (1,5 x 12 mmol) 4-methoxyfenylacetylenu a 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodidu mědného. Pak bylo do reakční směsi bylo přidáno 39 mg
-43 CZ 298814 B6 (0,05 x 1,12 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium dichloridu a 0,47 ml (3 x 1,12 mmol) triethylaminu. Výsledná směs byla odplyněná a míchána pod argonovou atmosférou přes noc hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována IN HC1, 5% NaHCO3, vodou a sušena nad Na2SO4, a pak byla zkoncentrována ve vakuu.
Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány n-hexan/ethylacetát 2/1, byly spojeny a rekrystalizovány z dichlormethan/hexan, bylo získáno 392 mg sloučeniny (XVIII-1).
Výtěžek 86% b.t. 131 až 132 °C o
Elementární analýza Cl9H2iNO5S2 0,2 H2O
Vypočteno: C; 55,51, H; 5,25, N; 3,41, S; 15,60 Nalezeno: C; 55,80, H; 5,19, N; 3,38, S; 15,36
IR (KBr, v max cm ’): 3268, 2203,1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
NMR (CDC13, δ ppm): 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, 3H), 3,60 (s,3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 5,0, 10,2 Hz, IH), 5,21 (d, J= 10,2 Hz, IH), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J - 4,0 Hz, IH), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1 H).
Reakce 3
K roztoku 407 mg (1 mmol) sloučeniny (XVII-1) v 8 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu bylo 25 přidáno 5,1 ml IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 6 hodin při 60 °C. Z reakční směsi byly ve vakuu odstraněny organické solventy a odparek byl zředěn ethylacetátem. Směs byla okyselena vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahovaná ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 373 mg (Ia-2-1).
Výtěžek 100% b.t. 147 až 148 °C
IR (KBr, v max cm1): 1710, 1604, 1351, 1216
Elementární analýza Ci8Hi9NO5S2 0,2 H2O
Vypočteno: C; 54,45, H; 4,92, N; 3,53, S; 16,15 Nalezeno: C; 54,39, H; 4,93, N; 3,79, S; 15,96
Příklad 93 až 159
Sloučeniny, které jsou prezentovány v tabulkách 23 až 30, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 92.
-44CZ 298814 B6
Tabulka 23
R16 SO2NH * COOH (la)
-45CZ 298814 B6
Tabulka 24
R’s'SO2NH . COOH (la)
lýza xf o>wb^ <cT <D* ai ώ CO O) o CO co* OÁZ ™Ch 1^ Σ <O b* °lxf'xj-· ?ri O ^<5 <o SJQÓ Í4 So φ 1 1 1 1 CO to O 00 b b” óiói CO <7> vCD* b Wxt b X tn co X ’Φ ?ϊχ ^<0 O OtB- Xi<O <O soó -£>O N ÍO Φ 1 I
Elementární ana
oř® O 9- ro
> !
00 00 xr xr +-co 00. v» 00 co to b +- co CM
+- co to co 32 tn b- +— co o co CO Ό* co
<0 T- co +- to +- fv.*- tn *- co CO
-»— T~ v·— 1— T— +— +*—«— T“
CD CO tn σ> CM CM oco to +- or^7 co CM CD CM
CO <J> <o o CO b- oco σ> co *- m- CM b CM b
Ctí b* CO b- co r- co co co b co b co b co b*-
x>
m o> CM CM co co CM co co CM d. E σ> xr 231-232 CD CD IO CO
eC Λ CM CM ó co CM xř CO CM § 8 CD xr ώ CO « CO co
xi
* PS pí PS PS pí PS PS PS
Λ ά ή Λ A A A
v V T ZA v u O O
1 o 111 o i CM 1 1 7 7Γ
ŮO ai o lit o 1 o lil o 1 O O III o o III o 1 1 o lil o I 1 o III o i o lil o
A Π C i 7 Π A A iA
v V Ύ 1 0¼. v o v 0
o co X o lil o X Z CM Φ O o m X o o CO X I z CM O 1 z cv X T o X
CJ CM
X X X X
o o o f Ί « •
X X X
y—— -- ,-1 o O o o
os CM
IZ xz IZ xz CO Tj Λ
\— \_ \_ X X X X
\ /=^ k /= \ 7=^ o o o o
VzZ A Ϊ A )
o £>ó T—< CM co * U3 CO b oo
o O O o O O o o
—· T—1 T-K t-H r“»
o.
-46CZ 298814 B6
Tabulka 25
R18’SO2NH * COOH (ia)
CO •M- CM
to r- r9
to óito
<D Π3 C r- Γ'-
ώ W 0 0 OJ co CO <0
co 10^ co co* z z
<0 Z Z co co M- O)
C O,b- ta
c 1 i ™o 0 55 CD <O ! 1 1 O LL IL -í^b- CO 1
ω t-'X X X C3 co
E A CO CO
0) v X X
LU O ro ro co _
2inu> Sod -XJ-Τ“ Γ*- 0 *- T 7· * tt
1 >υ n it co co
wO © SÓ O
O g- ro ,y N’ ”O Φ
O §-ro
š' =
,'—ν co tn to co CO CO O h- *- to <0 CD <J> CD τ- CM
S <7 m co <0 *- co m co*- CQ CM CO <0 co co co V- 10 CO co O OO CO T- CO cO
* ·*— T— TT—
O <J> M-CO *- O O) CM O) XOCO h? tf> U>O) co CM
k'·—' CM *- OJ CD *-0 10 CO CM <O ’Μ’ CM CO CM CJ) CM tv.
Pí ř- CO h-CO r-co *- co co 6» <0 ř^tO r-
♦—< V— T“ v— v-
a
CO 0) CM O) co to CO m
JZ _ 00 »- CO 10 CO CO <0 CD
N f \ ’Τ *ΐ *«* T- v— »—
h- v— v- co có CO 8
00 ř— co 10 co co CD
»“ v- *™ v— -T-*
-Q
* ca Pí Pí Pí Pí Pí Pí
Λ Φ ó rt A A Λ,
V 9 v v L9 9 9
0 ill 0 T 0 0 0 o III 0 i I
Qí o lil o III 0 1 III 0 1 ill 0 1 0 III 0 o III o
f^il A, 0 Π n Λ Λ A
1 9 v v v 9 9 9
0 0 1 0 0 0 0 i
u_ 0 0 0 u_ 0
X X c·» X m X X X
X
* 0 Csl <XI <M X
X X ó t*> 7? X O 0 0 Of X O X X X
ca 0 CM n X 0 o CM To X 0 o ó 0 ó 0 CM To X _0
X
o
x> <0 <T- 0 CM co vr m CD
32·° 0 —* —
5u -M r—· r-.
Q.
-47CZ 298814 B6
Tabulka 26 r18'SO2NH » COOH (la)
Elementární analýza 1 1 1 1 1 1 ! to <0 *T.°L cdtd* v- *— « 05 <o σ> JO jo~ n O^Z <5 CM CO Ισι® 9xx tn jo o> O * -M X JO JO “OO íří •v-O <D o§-®
$3 o *5 z Pí ·—< <o m tn co CO -τ- V“ V“ o“ cd CM ·— b-<O JDCO co to CO-r- T“- T— M-cd CM CO r-co co co ideo cotn to*- CO*~ CM VO to *- tdo O MCO co N- co CM bco *- *— T— M7 CO Q CO CO CO o co CM CO co *— ^cd CM co b- CO V—· T— to CO b-CO <0 *— ▼— Ύ— cdo CM NbCO ▼— co §CM Or-' y- to b co TT— V-
b,t. (rozklad) 03) CD co b co M v- v— σ> <0 V“ b- co 1 1 CO o co o »— CM CO V“ Ó CO co xt b. M
0$ Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí
X az 0 o til o 0 O n I 0 O III o 0 u. Φ o III o ó o lit ? o ór Φ o III o 0 O o co X ^jr3E°-Ý)-d Φ o III o 0 O CJ X Φ o lil o 0 O o CJ X
K i o CJ c5 X O CJ X o xzC” o CJ X O TZ~ o CM X o XZ? O CM X o xz^ o CJ X o IZ7 o CM X o xz o X o <\I o X o
příklad č. r- 00 03 o CM CM CM CM co CM r—< <r CM
-48CZ 298814 B6
Tabulka 27
R,8'SO2NH , COOH (la)
Elementární analýza co co co in^ cef ccf ód čó CO O) CO CD c*f cd* <M<O O X O ^í. uf to 9ΪΪ •i1 ° O TO r-’ 2 TO TO ®P O X 43 n 2o φ O §-« $-c 1 T- CM xt O Tt •tf V ώ cd io w CO CO* ožž «05 *X co co 9 X x ω <o TO «TO_rř O σ> σ> 2 to *n ®po X ,43 n cm O ® O P- Π5 t co o^xl^ Tt -Φ cr- ώ ód CO CO CM CO. σί cd” 2 2 CM CM ^_·ρ_ Tf Tf ÍL IX to co b- o>_ cďo~ «X X co %CO <O o 2 CO CO j£ m tn *pó X<5 NÍ r:O Φ o£ro S* c 1 1 1
z“*«. “§ j (á ►—t O tn co δ 2 b- i- o> m O) co M- o CO *- tn N CO Tt CO CO inxt 05 CO CO v- 05 CM CO *— oo <-CD A *▼— -v— 05 10 050 co >- Tř~ CO CM h* co v* 1 1 1
T? 03 n rj· gE xi CD IO V“ rí tn <D m <n O tn ά Tt Tt CO 5 co 10 10 10 1 1 1
* íZ cú Ctí ftí Ctí (Z ÍZ a?
s ctí Φ o lit o Φ o o X Φ o III o Φ u_ Φ o III a ó o o o I Φ o lil O Φ o CM X Φ o 111 o Φ UL £ . £ Vr o o ó Φ o X o X o X 1 « r o lit o ó
ÍZ X O EV n X O X o CM X o CJ X o ó CM X o ó CM X o ó CM X o ó CM X o ó CM X o ó
příklad č. 10 CM to CM —t r- CM oo CM Z—H 05 CM o co —H co CM CO
-49CZ 298814 B6
Tabulka 28 r18-SO2NhAcOOH (la)
-50CZ 298814 B6
Tabulka 29
R18'SO2NHVCOOH (la)
CD N
anal)
Elementární 1 1 1 1 1 1 1 I
8 <> Pí 1—4 ! 1 I 1 1 1 1 1
TJ 15 n r? A 1 1 1 1 1 1 1 1
-Q
* ttí Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí
Φ é» Ψ Ψ Λ Φ Φ
Rlfl o 1H O ó Ύ o Hl O tu O Φ o ú° o IU o ó Ajj a lil O Φ o o a> s Ύ o lil O ó A a III O Φ o o o X o III O o o o a> 2
OJ X O ťM X o Oj I o cm X o cm X o CM X o Čj X o cm X O
04 Λ Λ Λ Λ Λ A líS A
V u u u
příklad č. CM NT co xr xr xr m NT CD M- • < r- ΝΓ 00 NT
-51 CZ 298814 B6
Tabulka 30
R,e SO2NH * COOH (la)
Elementární analýza 1 1 1 1 1 I i i
Pí I 1 1 1 f i 1 1
xT ro ν gE ri 1 1 1 1 1 1 1 1
* Oi Pí Pí Pí BS PS B5 Pí
ae od Φ ϋ III o Φ o o z CM X Φ o III O Φ o X o Φ o lil O Φ z OJ O Φ o lil O Φ z oj X Φ o lil o Φ z CM Φ Φ o III O Φ C0 CM O Φ 2 Φ o III o 4 CO X Φ o III O Φ o z
re OJ X O ó « CM X o ó OJ X O ó ój X ϋ ó CM X o ó CM X o ó CM X O ó OJ X o ó
příklad č. o> XT o m v 4 ΙΛ OJ tn «—( co tn ΧΓ <n »—4 tn m tO tn
-52CZ 298814 B6
Příklad 92 (Způsob B)
HCl
Reakce 1
NH/^COOMe »-OSC^-N^COOMe H
Rjrakoe 2 (xvn-l) (XV-2)
(Ia-2-1)
Reakce 1
K roztoku D-valinmethylester hydrochloridu (XV-2), (755 mg, 4,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán N-methylmorfolin (1,49 ml, 3x4,5 mmol) a 5-brom-2-thiofensulfonylchlorid při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 15 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HCl, 5% NaHCO3, vodou. Organická vrstva pak byla zakoncentrována ve vakuu a sušena nad Na2SO4. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, frakce, které byly eluovány ethylacetát/hexan 1/3, byly spojeny a promyty a-hexanem a bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XVII-1).
Výtěžek 82% b.t. 109 až 110 °C
Elementární analýza CioHi4BrN204S2
Vypočteno: C; 33,71, H; 3,96, Br; 22,43, N; 3,93, S; 18,00 Nalezeno: C; 33,75, H; 3,89, Br; 22,43, N; 3,96, S; 17,86 [a]D: +40,2±l,6 (c=0,505 %, 25 °C, DMSO)
IR (CHCI3, v max cm1): 1737, 1356, 1164, 1138.
NMR (CDC13, δ ppm): 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 5,2, 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H)
Reakce 2
K odplyněnému roztoku 400 mg (1,12 mmol) sloučeniny (XVII-1) v 5 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou bylo přidáno 222 mg (1,5 x 12 mmol) 4-methoxyfenylacetylenu a 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodidu mědného. Pak bylo do reakční směsi přidáno 39 mg (0,05 x 1,12 mmol) bis(trifenylfosfm)palladium dichloridu a 0,47 ml (3x1,12 mmol) triethylaminu. Výsledná směs byla odplyněná a míchána pod argonovou atmosférou přes noc hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována IN
-53 CZ 298814 B6
HC1, 5% NaHCCf, vodou a sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány n-hexan/ethylacetát 2/1, byly spojeny a rekrystalizovány z dichlormethan/hexan, bylo získáno 392 mg sloučeniny (XVIII-1).
Výtěžek 86% b.t. 131 až 132 °C
Elementární analýza C19H21NO5S2 0,2 H2O
Vypočteno: C; 55,51, H; 5,25, N; 3,41, S; 15,60
Nalezeno: C; 55,80, H; 5,19, N; 3,38, S; 15,36
IR (KBr, v max cm ’): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
NMR (CDCb, δ ppm): 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, 3H), 3,60 (s,3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1 H).
Reakce 3
K roztoku 407 mg (1 mmol) sloučeniny (XVII-1) v 8 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu bylo přidáno 5,1 ml IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 6 hodin při 60 °C. Z reakční směsi byly ve vakuu odstraněny organické solventy a odparek byl zředěn ethylacetátem. Směs byla okyselena vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahovaná ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 373 mg (Ia-2-1).
Výtěžek 100% b.t. 147 až 148 °C
IR (KBr, v max cm ’): 1710, 1604, 1351, 1216 Elementární analýza Ci8H19NO5S2 0,2 H2O
Vypočteno: C; 54,45, H; 4,92, N; 3,53, S; 16,15
Nalezeno: C; 54,39, H; 4,93, N; 3,79, S; 15,96
Příklad 93 až 159
Sloučeniny, které jsou prezentovány a tabulkách 23 až 30, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 92.
-54CZ 298814 B6
Tabulka 31 (B|) HOOO * HN2OS.3ltí
CT bco b-
CT CT b^ b* tn <o
o co r- »“ CT CT
O oí <0 (Λ
CO CM *- ái cd O to CM <M
0} O </) K>
TO C Μ· MC0 o CT M- Ž 2 CT CT CT CT
TO c Ožž CT CM CM CM CT CT 22
c 1 I f X h- o 1 o ld tří b- o
22 -φ 1 wŮL L CT O
c <D ε φ o ''b X tn co M- to
ní X 911-- in 00-w- T- m io O Tř Tf“ Z^X X X X (flW O
LLI CjCT to x <o <o 4*0 CT O 2 o CT O cnca z Tt Tt
SOO “O o
-Wšs ll w X -ξ,*ο 5Í tí O Φ
c vyp na X .ti N· «o <0 O g- ro y c O JXw $<c
CT CT CT CT CT CO LO O co lO *- Tt CT CT CT O CD to CT <O CT *r co oco tO v* M- CM CT
> Ξ C- l<O co eo O xT b CT ld CM b- ct’ct CT to td cd CT M- CTCT »- ct CM CM bTo)
(tí CT Ί— CO v- r- ct b* V b» CT b“ — b- CT
f— 1— T— »— V“ »—
i N fj 2^- +*· xi 93-96 157-159 168-171 226-230 174-176 165-167 146-147 157-159
* <tí ftí ftí ftí ftí ftí (tí ftí
[ « P co fí^\ co P 03 P 05 1 /°5 j y> | 03
lO- / f I
oe £ I 1
Ctí 0 P Pp ó 0 0 A A 0
\Z> J 'v*' T
o o ra X o e> X ÚL ω o «j X o o m X o ra X u. <0 o <> X
CM OJ
X X X X
o o o o » , t
X X X X
r~~ /Z7— o o o o
Ctí xz XZ xz XZ CO *<O CM CM
)— V— \— X X X X
/ \ \ o o o o
Vtí
O o CM CT to to b-
to to to tO to to to to
»u. ·“* —* «—t
-55Tabulka 32 ω
£ co c
co c
Ό3 ««—» c
<u
E _a>
UJ
CO l'TO CM tn tri
ČÓ iň tn cm co tn cí co Z Ž
CD CM m rcf xř X X
CO1·* DJ Ui«o CD
O<n zw w o
-ξ,ίο N
So O
O 9- co
Γ- co o> co in tn ói co
CD xxr^co^ σΓ cf Z Ž r- co r- co^ xř τΓ
X X oj
O σ) σ) Z CD CO 50 0 x S N So o O & to
CM xt co co kf> to v— *— co ώ m to xT co CO CO žž
O) tn O co xř xt LL LL CO <D <D Q CO xř «Ϊ X
CO CO
O °í 00 ~z_ <o CO j£ tO IO ®ÓÓ
X<5 N σθ Φ dg:®
O co 7
O x* o o CM CM CM CM ó> co o xr cm co co co
CMh- Od
X xf to Λ,χ£χτ XX rí?to to ai<D O O ** tn rr 10 tO ®ÓO
X <3 n
Sg ω
O § co co co o <0
CD-rtO xt CO Γr- co
CD χίΟ CD CO T4i“ tr“
CO *- cN- OO xť CO to Xt <O χ— t~* ▼-*·
-r-lO CM CO f*. CO
OLO CO CM N-CO
O cd to UO CM tO o- xr *A,8 SO2NH ♦ COOH (la)
XJ
CO κϊ °e to co pí ctí
Ctí
CO
X) n_
CL rco co co
CD
CO to m
o
CM
CO
O
CM
Pí
Pí
Pí
Pí
Pí
Pí
O r04 c*.
co cxr co t·*·
-56CZ 298814 B6
Příklad 176 (Způsob D)
(Ia-4-1)
Reakce 1 5
K roztoku 10 g (47,68 mmol) D-valin tert-butylester hydrochloridu (XV-3) v 100 ml dichlormethanu bylo přidáno 15,7 ml (3x 47,68 mmol) N-methylmorfolinu a 14,1 g (1,2 x 47,68) 4-nitrobenzensulfonylchloridu při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 5 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HCl, 5% NaHCO3 a vodou. Organická vrstva ío byla sušena nad Na2SO4, a pak zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl rekrystalizován z dichlormethan/hexan. Bylo získáno 13,3 g sloučeniny (XX-1).
Výtěžek 77,8% b.t. 89 až 90 °C
Elementám i analýza C15H22N2O6S
Vypočteno: C; 50,27, H; 6,19, N; 7,82, S; 8,95 Nalezeno: C; 50,04, H; 6,10, N; 7,89, S; 8,84 [a]D: -2,9±0,8 (c=0,512 DMSO 23 °C)
IR (KBr, v max cm’): 3430 br, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.
-57CZ 298814 B6
Reakce 2
Roztok 13,29 g (37,08 mmol) sloučeniny (XX-1) ve 200 ml methanolu byl hydrogenizován použitím 10% Pd/C (1 g) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla odfiltrována a fil5 trát byl zahuštěn ve vakuu. Odparek byl překrystalizován z aceton/hexan. Bylo získáno 1,35 g aminoderivátu (XXI-1).
Výtěžek 94,4 % b.t. 164 až 166 °C ío Elementární analýza C15H24N2O4S
Vypočteno: C; 54,86, H; 7,37, N; 8,53, S; 9,76 Nalezeno: C; 54,84, H; 7,33, N; 8,63, S; 9,50 [a]D: -10,3±l,0 (c=0,515 DMSO 23 °C)
IR (KBr, v max cm’1): 3461,3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.
NMR (d-DMSO, δ ppm): 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H)
Reakce 3
K roztoku 383 mg (1 mmol) sloučeniny (XXI-1) v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,33 ml (3 x 1 mmol) N-methylmorfolinu a 280 mg (1,5 x 1 mmol) 4-(methylthio)benzoyl chloridu při teplotě ledové lázně. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán ethylether a precipitát byl odfiltrován, promyt ledovou vodou a ethyletherem. Tuhá hmota byla překrystalizována z aceton/ethylether. Bylo získáno 433 mg sloučeniny (XXII-1).
Výtěžek 90,5 % b.t. 235 až 238 °C
Elementární analýza C28H30N2O5S
Vypočteno: C; 57,72, H; 6,32, N; 5,85, S; 13,40
Nalezeno: C; 57,63, H; 6,28, N; 5,86, S; 13,20 [a]D: +5,7±0,9 (c=0,512 DMSO 25 °C)
IR (KBr, v max cm“'): 3366,3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.
NMR (de-DMSO, δ ppm): 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 6,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,90, 8,01 (m, 5H), 10,48 (s, 1H)
-58CZ 298814 B6
Reakce 4
K roztoku 405 mg (0,85 mmol) sloučeniny (XXII-1) v 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 3,3 ml (50 x 0,85 mmol) trifluoroctové kyseliny, výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a odparek byl promyt ethyletherem. Bylo získáno 340 mg sloučeniny (Ia-4-1).
Výtěžek 94,7 % b.t. 231 až 234 °C ío IR (KBr, v max cm1): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.
Elementární analýza C19H22N2O5S2 · 0,1 CF3COOH
Vypočteno: C; 53,14, H; 5,13, N; 6,46, S; 14,78
Nalezeno: C; 53,48, H; 5,31, N; 6,57, S; 15,06
Příklad 177 až 208
Sloučeniny, které jsou prezentovány a tabulkách 33 až 36, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 159.
-59CZ 298814 B6
Tabulka 33 r,s'SO2NH , COOH (la)
-60CZ 298814 B6
Tabulka 34
R,8-SC2NHYcOOH (la)
<0 <0 c GJ Έ 2 c φ £ Φ UJ v- b w <0 <0 ώ ώ XT CM 10 xJ^ co tíT Z Z co bco b wU. u. Σχτco co tn O* xř xř ώ i* i <->10 <0 <*> - Λ- Z <30 <0 n“ 10 10 Soo X’O Ň S,§L-S> 10 'iO <Q b b vitá <0 xT co cď ž z co cb co cn xr m7 X X °2,c0 O ^§§ 30 0 N w O φ o £« > č CQ tO CO b cď <p toto t0 CQ O) CO <0 z z CO O) o o N? X X ^O) V- ο°ί°- TO<0 CD Z 10 ®qó CJ O φ ° S: w (O V- CD <O 4 _ točí i cm to O λ O ιη'ιη’ oŽŽ U- σι io Ow« “L-m·* V ?xx 'Rr- ” Ow<£&to goo 5i>13 N oj O Φ O O) b *-2<0 trf to* ώ ώ xr b to w Xt Ž Ž xt CO O) CO q CM CM Ol L O CQ CQ t^b ο°ί^ v CQ CQ ®i x O σ> σ> cutD NX <o~ cd 00 X T. σ>Ο O X’O n Sfg.-2 V- CO CQ CQ b? b óóój CD CD CQ CO <0 CO zz CO CQ O 10 t0 X X o r?0-^ gdo °h CM 03 Ί *Q X ω čí O O) CM O α’.’-λ o * *p ^ZZ o P> * <D O CM o~ V Ύ Nx X o^-U CUCM CM 2tnn 300 i u- : 3 O (D ΙΟ ·Μ· <M_CM PÍ Čí TO btoto <0 CD Z2 <n o CM TO •V tt li-' Ů.' TO ČM TO X_ V V ωχχ 4? CM <J> Ε’Ν’Ο. 2 O) CJJ η «η in ®OO X.fj kj Í3S Φ. O^g
CQ 1- CM CM b co <0 o tn CD τ- O SS
g TO co 10 CM b CM <0 CM b CQ CM O) CO 10 CM
8 * <0 CQ CO CQ <OCQ <0 CO CO CQ b 10 CO CQ CD CQ
Ύ'Ύ T— v— v— -r— «“ i— v— v— y— -r~
p* O CQ v- CQ -»- CJ) CQ O) CO CM CD CQ ▼- b CM CO xř CM τ— ▼-
to o co CM O CO i-” O> 10 xtcntn xt σ> co 10 10 CM cn co
Pí b <0 ▼— b 10 i— Νιθτ b 10 »— btf)T- bCOCQ b 10 w-
Ό
<D tn σ> <Ď 10 CQ xř 10 O
b CQ TO v— xt CQ CM
N r \ sE ó CM b CM 10 r— X}· CM CM CM CM CM CM CM « CX>
b CQ CQ v xr xj- CQ
-^í CM CM x— CM CM CM CM
xS
* Pí Pí ítí ctí ctí Pí Pí Pí
Φ 0 Λ ó ή ή
y y j v T
QC ftí 21' 1 oo ZI 1 oo Λ ZX 1 oo Ύ ZX 1 T ZX 1 oo 1 ZX 1 oo i ZX 1 oo 1 Y ZX t oo
Λ Π oo I Λ rA rii
v v Y ó Q Y v ψ
T u_ o o <0 X z cu o Y co o <Q X «> o o X 11.
cm
X CV ,
/1 OJ CM CM <M
X X X X X X X
/ť=r o o o o o O o
Pí 12 Λ Λ λ rS Λ Λ A
A !> V u u u U
XJ OT z< 10 to b OO CD o CM
32 >O 00 oo 00 00 oo cn cn cn
CL ·* —4
-61 CZ 298814 B6
Tabulka 35
R'®-SO2NH . COOH (la)
b o> O) 03 CO cď CO o to co CD tď 10 b Tf T± 03 <D r- o tř in I ój ój O *o *Q * O O CO 03 b N N <O b CM <O
ro M ro čň ój -<r co cn ait aS ÍŽ. ÍŽ. ώ <ň O) o <0 <2^ cd a? o σ> CD <0 <d Ó5 b CD O CM cd cd cd ώ T- co r- O co CO o co cno) cd to“ IŽŽ xř to cd co <d cd T- b xr to CO b b b“ cd cd to co co o
c ro Έ *— CM b Tř l> b? oS2 O fCrC tD <0 ozž <M<0 Tt b b OŽ2 .^co O O «ο «Γ u?zz 0 CQ τV- *— co χ OJ o O qco O<o in b b CMcO CO tdb' 0^2 cm-τ- <n
L_ o o ýrOO X to q irfuj Inio U?LL LL X í*5 M- I ιη Ί
Tj- <0 N 115 to o trftó O TT 1O q«n irT °í irTu·?
Φ σ> o ?XI 9ΪΪ «X X τ- b cq ?ϊ X ?X X
E o cd xr $? xr Tt W»li' ‘λ® S! o V- <O _ -<r o”--. CVI CO CO in to O A άϊϊ Τ- Ο ®S2
LU O -t σ> CO co co O <n in θ’- CM ca CM CM to to Spo /TCO CM U? CO CO
z Zin ώ Sjoo «ΟΟ z C5 « Spo SjOO
q tn m 5OÓ O in m SQÓ •4>u n CM O Φ °h •ro’O bi 5-0 φ <§8! £ to to 20 0 š N “ O (D
Χ·Ο N — o Q> .«cl— X KJ fsj sg.® Xxj ň O Q- ro θ §ζ ro > c
CO CD CM CM 03 -M· co co lOCO CO b o *— b
S o b CM CO CO tO CM in cm 10 CM CM 0) CD t0C5
CD <*> <O 05 CO CO to co to CO bio*- <0 co
T— Ί“ V— *—· -V— τ— T— Τ— T- τ— τ—
xr cm to to CM O aÓO^ OCMt- CO CM v- 03 00 CM m~^a>
cm cn m tM Cft «5 xr cn co xt O) CO ’Μ- 03 CO xř CO CM cm tn in
Pí b io »— b ΙΟ τ- bií)*- b CO τ- b <o co b to *- to to CM
V— T— »—
TJ
ro co co <O O) (O b
O o to CM CO <0 CM CM
N /7“ sE CM CM CM CM CM CM CM CM
Ύ— có xt b T— to to O
O O ID CM co CO CM CM
CM CM CM CM CM CM w CM
-O
* ai Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí
A ή Λ ή A A
'Cs'? ll A 1
φ T zx I zx i Ψ zx τ zx 9 Φ T ZI
ec ce 1 oo A í oo Ar- oo r^i LJ 1 oo Λ oo Λ zx 1 oo X zx 1 oo J oo Λ
ί i IJ A n
'v2 v V □ Π v
1 o O « X CO 1 o
o <r> X Μ o CQ X LL o CQ X
CM CM
X o X o X o X o X o X o X o X o
Cd 1 i CM OJ CM CM <M
σ> O e> C3 ' O
Η 1 ít I X X X X X X
o o o o o o
XJ
Sxj co xr to LD b co 03 o
2b£ 03 03 03 03 05 03 03 o
CL r—i —· —< ·* CM
-62CZ 298814 B6
Tabulka 36
R18'SO2NH * COOH (la)
-63 CZ 298814 B6
Příklad 209 (Způsob E)
HGI
Reakce I
H2N COO*Bu (XV-3)
O f Reakce 2
-so2 - N COO‘Bu-*(XXUI-l)
(XXV-1)
Reakce 4 ->.
(la-5 1)
Reakce 5 Reakce 1 5
K roztoku 20,94 g (99,8 mmol) D-valin tert-butylester hydrochloridu (XV-3) v 200 ml dichlormethanu bylo přidáno 22 ml (2 x 99,8 mmol) N-methylmorfolinu a 20,27 g (99,8) p-styrensulfonyl chloridu při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 15 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HC1, 5% NaHCO3, vodou. Organická vrstva byla ío sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány ethylacetát/n-hexan/chloroform 1/3/1, byly spojeny a promyty a-hexanem a bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XXIII-1).
Výtěžek 85% b.t. 118 až 120 °C
IR (KBr, v max cm1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
NMR (CDCb, δ ppm): 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 0,5, 10,9 Hz, 1H),
5,84 (dd, J = 0,5, 17,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 10,9, 17,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 3H)
Reakce 2
Roztokem 5,09 g (15 mmol) sloučeniny (XXIII—1) v 300 ml dichlormethanu byl probubláván ozon 15 hodin při teplotě -78 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 22 ml (20 x 15 mmol) methyl-64CZ 298814 B6 sulfidu a reakční směs byla postupně během 80 minut ohřátá na teplotu místnosti a zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 6,03 g aldehydového derivátu (XXIV).
IR (KBr, v max cm '): 3322, 1710, 1351, 1170.
NMR (CDC13, δ ppm): 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 4,5, 9,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, 1H).
Reakce 3
K roztoku 6,02 g (15 mmol) sloučeniny (XXIV) v 60 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,72 g (1,05 x 15 mmol) benzensulfonyl hydrazidu při teplotě místnosti. Po 2 hodinách míchání byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány chloroform/ethylacetát 1/4, byly spojeny a pře15 krystalizovány z ethylacetátu, bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XXV-1).
Výtěžek 2 60 % b.t. 163 až 164 °C
Elementární analýza C22H29N3O6S2
Vypočteno: C; 53,32, H; 5,90, N; 8,48, S; 12,94 Nalezeno: C; 53,15, H; 5,87, N; 8,32, S; 12,82 [a]D: -1 l,6±l,0 (c=0,509 DMSO 23,5 °C)
IR (KBr, v max cm’1): 3430, 3274, 1711, 1343, 1172.
NMR (CDC13, δ ppm): 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,0 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 4,5, 9,9 Hz, 1H), 5,16 (d, 9,9 Hz, 1H), 7,56- 7,68 (m, 5H), 7,73 (s, 1H),
7,78 - 7,84 (m, 2H), 7,96 - 8,01 (m, 2H), 8,16 (brs, 1H).
Reakce 4
K roztoku 0,14 ml (1,11 x 1 mmol) 4-(methylmerkapto)anilinu a 0,3 ml koncentrované chloro35 vodíkové kyseliny v 3 ml 50% vodním ethanolu byl přidán roztok 74,8 mg (1,14 x 1 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody při vnitřní teplotě 0 až 5 °C a reakční směs byla míchána při této teplotě 15 minut. Takto připravená reakční směs byla přidána k roztoku 496 mg (1 mmol) sloučeniny (XXV-1) v 5 ml suchého pyridinu během 8 minut při teplotě -25 °C. Tato reakční směs byla míchána další 4 hodiny od -15 °C do teploty místnosti. Poté byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována 2N HC1, 5% NaHCO3, vodou, sušena nad Na2SO4 a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány chloroform/ethylacetát 1/9, byly spojeny. Bylo získáno 374 mg sloučeniny (XXV-1).
Výtěžek 74 %
Elementární analýza C23H29N5O4S2-0,3 H2O
Vypočteno: C; 54,27, H; 5,86, N; 13,76, S; 12,60
Nalezeno: C; 54,25, H; 5,77, N; 13,87, S; 12,52
IR (KBr, v max cm1): 3422, 3310, 1705, 1343, 1171.
-65CZ 298814 B6
NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,0 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Reakce 5
K roztoku 353 mg (0,85 mmol) sloučeniny (XXVI-1) v 2,5 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,5 ml trifluoroctové kyseliny, výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a odparek byl promyt ethylacetátem. Bylo získáno
308 mg sloučeniny (Ia-5-1).
Výtěžek 98 % b.t. 194 až 195 °C
IR (KBr, v max cm“1): 1720, 1343, 1161.
Elementární analýza C19H21N5O4S2 1,1 H2O
Vypočteno: C; 48,83, H; 5,00, N; 14,99, S; 13,72 Nalezeno: C; 49,13, H; 5,25, N; 14,55, S; 13,34
Příklad 210 až 251
Sloučeniny, které jsou prezentovány a tabulkách 37 až 43, byly připraveny stejným způsobem, 25 který byl popsán v Příkladu 209.
-66CZ 298814 B6
Tabulka 37
ΗΟΗΝΟΟ * HNsOS-ei
a Q. 0.0 o a fí Q g -ě á 1 -d „ cj « X 2 — co in cj σι μ CM JN N 2. O) A. - X 00 CO X Ť3 UtC? 1 « crX Í «i m 22 - — 51¾ <O CJ Ν<ζ CO O) X CJ rř« JI - 2 cý c- CD X o ,- O)·»- s«,-xá.N in O) X co i? N \° CM -3 X ař O?
Ig oá 1 CD Cd 2g t— v£> ir- o o co CJ CO Cd
O xf o co o- co co *-
(rozklad) fC) 1 to a> o>
X3
* os «
αΆ ji Λ
o
CS Z-k z 2 z «^z 2 '2
n A
- c CJ c 3 CM X O
o: 12 \ A
c U
n o J—l
CL 03 03
Tabulka 38
R’8-S02NHVCOOH (la)
X—s a a o-O Ss S o g-Š K 1 σ> J> σ> fy 32. ίο b- ΖΣ <0 ” A v— -γ- CO ~ o> cdť—i - N Ú<?.X o <n to -i- tl rn K> -3 - _ U TJ «.X cm -o <o «-
rZ 8° CO
Š j ctí ♦— 1 04 T04 - M-1 «-« x> Ί O CO o o <x> CO -r- óco oco Xř CM
τΓ co M — N r > gH 1 215-216
xi
* Pí Pí
IrS AA
lAXJ
as Oí A *-z -Z
A A
M M
< CM L 3 CM X o
OS IZ \ A.
c > u
klad č· i o -
Q- CM _ CM
-68CZ 298814 B6
Tabulka 39 r18SO2NH . COOH (la)
xt b- tn uf iň ώ 22 cp tx> <o tn «r iň ώ <o *7 S:7,72 5:7,55 cm cCT) <0 tC b? viti CO bσ> co to in GQ ti l'- co co CD CD* čň či O O O V“ «Γ co 09 ώ
CQ . r- oj tn tn cp x- a> m co 0 CM xr· CM CO
® ro ro T— *— 00 00 CM O O CM CT» O K- <0
£ ro tn ί,ζ2 co to N- co CO * có' tn tn
di CD x: -M- +- -w— . v- X— x— T~ r- m- 1— T—
<0 >zz ®«2X ž z z ž o^z OZZ z z
3 c ±= xt CT> >.« £ CT) M“ co o cMtn 0 . CMC) O
UJ O <O u? xf £ LL LL Ul cm r-. O to tn“ cq co_ xt 1 X ro ro X CM CO ’Μ' M- O cviTt xr
Φ a 9ťi -e co co I X X X 9 xx 9 x x -£ x x
co o v- O xfr xfr C2.cs US C2.ro as 210 T- ^Lr- ro
o'-č ®o £ mžč x ,-Yro M- o^-A O°lwTnrt rt 40 θοΓοΓ O°-°t u>CM *“ \o<o co
2* co to CJ co r- z1® 7 tn in co to to to -7 in tn
aqo •7 <6' «ΟΟ ®o O 8OO «00 800
* >O N So © 4» IO UJ ΪΟΟ 2’g S ~Γ” *-* 2o © •Uxj in ®o © -a,»O N cj O <U ί/υ ím cuO Φ
O §- ra X O Ň O Q- ro O 9- to O 9- ro O 9. ro 0 ctro
Š? C «Ο Φ oe© 5? c > <= c
h- 00 to o xř CO in 0 ctjco CO CM
£ co có o c- σ> r- co oco
o co co tn -r- IO v- co •xt x— XT X- h- CO
> o Třr- ao co o có CO O) r-Γ cd <M CO ií)ÍO K o) tn
CO co CM co CM co CT) xf CO CO CM xt cm tn <0
04 C- ▼— r^- ·»- r- co to co r-χ- h-CO r- rt NM-T-
t— -1—
TJ
OJ OJ tn XT CM co tn
-x: _ o CM o CM 0 CM
N f7 CM CM CM CM CM CM v—
O) xr CM x-~ tn co tn
o CM o CM xt 0 CM
CM CM CM CM CM v-
xS
* 2 ctí tó § ctí 3 řtí
ή A 1 rA, A Λ (d A
V \<í^ V
<«: z Λ zA zA zA zA ζΛ Ζ'γ Z v.
Ctí H Z « z II Z II z ll z ll z II Z <1 2
V- i *—Ž i 2’Z I Z.2' 1 2z zz 2 z I “Ζ-'Ζ
A f ) Λ Λ ÍH ÍH A Λ
M v J u U
CJ
CM I
X 0 cu
X o CM CM X
Ctí o x A^j oz IZ X O X CJ ± 0 CM 'p X 0 -d c >-0 <. 0 __ X /=7 oz J
V—1 /— X M. £ T
VjZ w X p 0 W~° fíl W c
U,
TJ
í50 CM CO XT iO to Γ- 00 CT)
Q_ cm CM CM CM CM CM CM CM
-69CZ 298814 B6
Tabulka 40 r10-SO2NH * COOH (la)
co b*t co* ccT
CO οχ- CQ CM CO b- to CO o *- CO MO *- <0 co
<ď<O A* A A A A“ A CO ΟΧ- co
<0 co co co co CO (O ω co M- CQ
N ▼- X- <0 o b- CM 0- CM x— X“
CM O OJS O x— ΤΤ X- 22
co <0 <0 co co to' to to m
c X“ X“ V- T~ •t— v- x- r— x- OJ
co Z 2 2 2 OZ2 O2Z <xř uf
c CO O) CD OJ 040 CQ <MO CQ oUU
CM CM O O X CQ ·*- 1 X CQ 1
IS in to *. líf líf 'Uin irf •£Ol £Q
c Φ IX X X 9 χ x 9xx á> o> to -C55 CO
E _φ /COJ b<o *> co - O 5A ”gí2 9 rT o ^XX
UJ 7 10 tO to to 7*10 lO 4?io m Oo m
SOO sqo SOO ”OO ξ <2 θ' 03 X X
^43 N 4l<5 n čí O <U ΐ,’Ο N
CJ O a 8o o 2QQ T Ό N a>O <U o
O §- Q > C O Q- co o Q-ra '> c ος-Τδ
OJ tf) CQ CQ CQO *- CM co CO CQ CQCÓ
is — o T- CO cr> c- σ>Γ- O CO o xř
b- i— CO X CO’*- CO*- CQ <Q CQ b- x-
*“ Ύ— ·»— Ύ— T— v— X- T— T—
OJ -r- O CD O)b- co to oj cm co χ- CO CO
Ί· <0 CQ Tt CMCQ 1-CO χ- <o oj OJ CO
ctí b- CQ Γ- CQ b^CQ b- cq b- χ- CO x“ co*- b- CQ
TD
CO CO b~ b- co b-
OJ O O CM O o
N f? se. to CM to CM 4 _ E o o to CM A CM •í CM 1 CQ
OJ C_J O OJ CM O O
x- CM TJ CM CM CM
xi
# ítí ítí ítí ctí ítí ítí ctí Ctí
>A i
ifi AA O ífl ííl Γ^ι ffj
Ύ íTl J aa v AA ΊΓ Q A
zA A_A zý j z4 T zA 99
H 2 T II 2 z'A n 2 z: \s II 2 -j
ůí 2-z- 1 ζΛ II 2 2. · 2--/ i II Z 2Z i 2Z II z 2-2 z-z 1 li X2 Z-2
rx ) Z 1 n A rA íA n A
a J A AA 9 AJ I 0 A9
1 o O t o O v T o 9
o o o o k. o
o o X m
X X X X
CM “Γ X X <M
Č o ~c5 o X X X ó CJ A?} c c 3
CZ IZ X o X q o CM Ao o CM o CM co X2
\— X χ X X X q \
Γ \ o o ϋ q o A
\\ ti A
Vj 7 X X 7
o o /
Ό
-g,ó o —· 04 CQ Ό* LO <o c-
_ií 04 04 04 C4 04 04 04 04
Cl 04 04 04 04 04 04 04 04
-70CZ 298814 B6
Tabulka 41 (Bl) HOOO * HN2OS.g,y
-71 CZ 298814 B6
Tabulka 42 r’8'SO2NH . COOH (la)
-e N- r- co co co CO 0^ tn tn od co tn o co o CO <0 tn μ* rCr?
CO^CM O) CM 10 x- CM O) M- h- ω cn
co <o tn co* O χ- co tn* r- h- <n co
CO ώ ώ ώ ώ xr <6 (ň <ň (ň tn cm
N tn cn M- co v— T- r- χ- cn co cd co
<0 co co CO cd O Mco* co z z co co co ť* <o cd* cm^O cd cd X- T“ z z
CQ T— TT TT CO x- x: tt T~ TT cn O)
z z O z z co co ozz ozz M- co
c co tn <MCD OJ 077 ΧΌι ca ji; a> to 1 -r- b- cmco cn NO λ Ί *ί·
entár cO id td IX X m io tRidid 9xx 1 J X tň co 24Y 9 X X X CO x^tn tn 9 xx Ýli.' LL X CD S CM CO <0
E W 03 «0 V rd cd“ 2 03 CM 2σ> O O Μ- -M
<1> O^*°- O 22 2-r i O 22 O°-^ ώ χ x
LU |ΛΤ* z 22 in<M CM CO «0 Ó O N <O OJ CM <o<O co ττ^ιη tn £SS í*T θ U X- O
Spo 80 0 Spo nOO IO 7 *- O
T.-O N So ω •ο»-O N So © ω X 2 ®O O Y>O N 8o © Υ H -o © ÍT tn to ó
o S· ro O o- ro TÍ) N o 9- © o Q- ffl X»O Ň
5>c xrO d> «'Λ ΛΪ Z co o © ó^; ®
00 O) OJ co CO O) •eo> <0 r- tn o CO CO M“
a OJ -M- χ- t- otn τ-tn CM co r^- CM <0
co *- tn χ- tn χ- tOx- r- co CO v- CO K CO
CO Nř 0)0) t^“oj ' COx- NT O O) co xť td tn co ιη σ>
CO χ- CO OJ co 't χ- M· MO5in co co
& h- CO r-co inoj h-CO r- M- -r- r- co r- v— r- r- χ-
υ
co CO CO r-. x-> O)
OJ OJ co CM o o o o
N í? sE CM CM Ol CM CM CM CM
M- tn CM ώ tn d) ώ <Ó
OJ OJ CO CM o O) o O
·+-» Ol OJ CM CM T“ CM CM
a
* ai CZ ctí ai ai a:
! Λ 1
fY O Cj U Ai A A Π AA
ZN A 11 Z j a X Ύ
h ^2 π Z zz Z-Z zA H Z A r zY II z zT ii z A
CZ zz 1 Y\ ó Z'Z 1 zz 1 z-z 1 Z-Z 1 11 z Z-Z i
n LJJ Y n A 1 lí A
V jT o 1 Y Y J A J Y Y
3 rA rA o o o T
JO O X co Cl X o X ÚL
Oi CM
CM X X
X X X X o o • .«
o o o o X o X o
CZ 1 1 1 j / CM <M
A A A A xz xz \_ X o X
U \ o υ
A / v/
Ό to
<0 < (^- 00 05 o CM Γ0
co CO co CO NT TT TT M*
>fc_ CL CM CM CM CM CM CM <M CM
-72CZ 298814 B6
Tabulka 43
R18'SO2NH » COOH (la)
CM xt cď cď to co co co^ CM CÍ 11,57 11,62 *T CM CO^O^ b“ cď
<0 & co co ω w ω co 03 03
σ> to co o <o oj co co
¢0 c <j> tn o o — o O b
xt xt xf xt to to O O)
co τ— *— T— *“ CM —
O 22 O7 7 O Ťf 7 CM^“ OZZ
j T o tn T cm m X O CO oiTf <o
OJ v- O CJ οι <Ί« í: xt co X O O)
c v-Γ to in o“ V- xt xt Xm- to 9xx
Φ E ω cmX X kl X oiX X
r- 71 <o o O A°í <0.01 * o“’-”-
LLI tfjCO <ď m«n m ω·* -e <o— —
z 7 7 2 m m z co in tn tn
soo «0.0 £)OO ®o ó
-£>'U N T, >O N ”o <u ΐ)·θ N So cd n Z?O Φ
??O Φ
O §- co O o-to O ς-ro O P- ra
S^<=
co co btn h- to O co CO CO
8 x O xt xt o> co b<O
co CO xt — COCO xt ▼“
— •r— ▼— t— — v— v— *—
CO — oco co tn coino CO b
NzO cn b cm co to cm — OJ b OJ CM
té CO x- b — b co b Xt — COCO
>~<
CO 1O tn xř co
OJ o> CM
N f? sE OJ * co xt CM CM CM CO CM CM 1 1 1
>—·* CM OJ CM Λ
«*-* CM CM CM
X2
* PS OS ps PS ps ps PS ctí
A ó rS Λ a
ííl E-z T E<z Ezz 1 O u
z-E H Z zE 11 z z-4 II z P ) zE zT zE II z 2Z
CH 11 Z 2Z Z.2 1 2Z 1 2Z 1 T J H Z Z-Z I
A iD fy n ii Z A řii A
v v v v z X v v v
T o V) (J n X co O CJ X co o co X z OJ X 1 V) X O X O
CJ CM
i X OJ X X o t c 3 <VJ X CJ X OJ X
o o o I o o υ
OJ <\J 1 f 1 1 I
Cť xz irz. Λ. zE
X X (ι Ί ΙιΊ líN
o o y j yzzÁ
EE Y_? Vj // E> EE W
TJ
XT m íX3 b oo OJ O
v xr xr xr XT XT in in
‘L, α CM CM CM CM CM CM CM CM
-73CZ 298814 B6
Příklad 252 až 266
Sloučeniny, které jsou prezentovány a tabulkách 44 až 45, byly připraveny stejným způsobem, 5 který byl popsán v Příkladu 157.
-74Tabulka 44 tr o
CJ
CC o
<Λ
CE
-75CZ 298814 B6
Tabulka 45
a o. 0.0 fí Q g -š X t5 m T* S.tn®*’7 K X. T n e.sř-o “i T w- χ·ιη .£! ÍJ τ -J Φ wXS <οχ -£? Λ «-i O τ τ' ŇÍ o-_ *Ν«Ο II N O H -> X x xx „ N N N XX X X co Χ,θ.00.« φ'ω'ιο CO Q.O o *\.ΤΤ Tt O CM ·»- τ— r« « « X > “O “5 CO TJ Ό Ό BBBB ίτ tn <o ío in© r- N o? oř ci τ’ 1 i 1 l 1
O xi
• . o oino
fí OM- O líJCM
o rS Tt- CO -tfcoco
> s CM τ- CM v— »— 1 1 1 1 1
óco·»- Ó<dCMN-
tó o t- m (ONt- ο*-σ>ΐί> ΦΜΟ’
CO Ύ- T- CO V— T— ▼—
n
CO
N
2C 1 1 1 1 1 i 1
•«—i
ri
3; * Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí
O
CM
CC
c~(* ® o HO HO HO X o X o X o X o
V* p; CO CO o o o o o o o o o o
O *
<o
CD
1c CM X CM X CM X CM X CM I
01 o CO o z o z
a: Λ X o líS tr *<M X X o A v X
y j o o
o
! Λ Λ fA, Ó) fS ó
L /W
T zx y 1 o T o I o T o
1 zx III lil IH lil
- fiY oo oo o o O o
(Z A A Á A Λ A
T co y V v v v v
O co T ÍO o o o o
X* o o o <-ζ o o
X i1 X X X
CM CM CM CM CM
X X X X X X X
O o o o o o o
— CM I
iz « X o líS itS Λ Λ rS A
v V <u u
Ό
CO · o CM ΓΟ xr 40 to
to to CO <o tO <O to
,ύΖ CL CM CM CM CM CM CM CM
-76CZ 298814 B6
Příklad 267
Sloučeniny, které jsou prezentovány a tabulce 46, byly připraveny stejným způsobem, který byl 5 popsán v Příkladu 92.
-77CZ 298814 B6
Tabulka 46 $o2hn
-78CZ 298814 B6
Příklady testů látek z předloženého vynálezu jsou popsány níže. Testované sloučeniny jsou popsány v příkladech a tabulkách.
Příklad testu (1) Izolace a purifikace MMP-9 (92 kDa, gelatinasa B)
Kolagenasa typ IV (MMP-9) byla purifikována podle způsobů popsaných v následující literatuře, ío Scott M. Wilhelm a spol., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV 40-transformed Human
Lung Fibroblasts Secrete 92 kDa Type IV Collagenasa Which is Identical to That Secreted by Normál Human Macrophages; Yasunori Okada a spol., J. Biol. Chem., 21712-21719, (1992) Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward a spol. Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.
MMP-9 je uvolňován z lidské fibrocarma buňky rodu ATCC HT 1080 do kultivačního média, jestliže je stimulována 12-tetradecanoylforbo-13-acetátem (TPA). Produkce MMP-9 v této kultuře je ověřována gelatinovou zynografií, jak je popsáno v následující literatuře (Hidekazu
Tanaka a spol. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular Cloning and manifestation of mouše 105-kDa gelatinase cDNA). Condition medium stimulovaného HT 1080 byly zakoncentrované a purifikované gelem Sepharose 4B, concavalin A-sepharose a Sephacryl S-2000. Purifikovaný pro-MMP-9 (92 kDa, gelatinasa B) takto získaný, dává jeden pozitivní pás v gelové zymografii. Následně, aktivovaný MMP-9 byl získán působením trypsinu na pro-MMP-9.
(2) Způsoby testování inhibitorů kolagenasy typ IV
Test kolagenasy byl proveden použitím aktivovaného MMP-9, jak je výše popsáno, a substrátu dodávaného v soupravě pro testování aktivity kolagenasy typ IV (YAGYI, inc.), podle protokolu výrobce. Následující 4 testy byly provedeny na látku (inhibitor).
(A) substrát (kolagenasa typ IV), enzym (MMP-9), inhibitor (B) substrát (kolagenasa typ IV), inhibitor (C) substrát (kolagenasa typ IV), enzym (MMP-9) (D) substrát (kolagenasa typ IV)
Podle protokolu výrobce byla měřena intenzita fluorescence a pomocí následující rovnice byla určena inhibice a procentech.
Inhibice (%) = {1-(A-B)/(C-D)} x 100
IC50 je koncentrace při, které je dosaženo 50% inhibice. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 47-54.
-79CZ 298814 B6
Tabulka 47
příklad č. látka č. ICso (μΜ) látka č. ICso (μΜ)
1 lal-1 0,2 4 lb-1-1 0,030
2 la-1-2 2, 6 Ib-1-2 0,0 4
3 la-1-3 0, 18 lb-1-3 0,005
4 la-I-4 2,2 5
5 la-1-5 0,8 1 lb-1-5 0,041
6 la-1-6 0,6 8 lb-1-6 0,034
7 lb-1-7 0,028
8 la-1-8 2, 0 lb-1-8 2, 0
9 lb-1-9 0,4 1
1 0 lb-1-10 2, 1
1 1 lb-1-11 1, 7
1 2 lb-1-12 0,085
1 3 lb-1-13 0, 3 8
1 4 la-1-14 3, 7 lb-1-14 0, 1 1
1 5 lb-1-15 0, 0 2 7
1 6 la-1-16 0, 5 2 0 lb-1-16 0, 0 10 8
1 7 la-1-17 0, 20 5 lb-1-17 0, 0 2 0 3
1 8 la-1-18 0,500 lb-1-18 0, 0 2 8 2
2 0 lb-1-20 0, 1 3 4
2 1 la-1-21 4, 65 lb-1-21 0, 0 0 4 1
2 3 lb-1-23 0,073
2 4 lb-1-24 0, 2
2 6 lb-1-26 1, 3
2 7 lb-1-27 3, 0
3 0 la-1-30 1, 16 lb-1-30 0, 2 1 3
3 1 lb-1-31 0. 0 12 9
-80CZ 298814 B6
Tabulka 48
příklad č. látka č. ICso (μΜ) látka č. IC50 (μΜ)
3 3 la-1-33 0, 24 lb-1-33 0,005
3 5 la-1-35 2, 6 lb-1-35 0, 0 2 16
3 8 la-1-38 0, 0 18
4 0 la-1-40 0,076
4 1 ia-i-41 0,312
4 2 la-1-42 0, 0 12 3
4 3 la-1-43 0, 6 2 5
4 4 la-1-44 1,910
4 5 la-1-45 0, 040
4 6 la-1-46 1, 12
4 7 la-1-47 0,389
4 8 la-1-48 1, 15
4 9 la-1-49 0,249
5 0 la-1-50 0, 5 5 3
5 1 la-1-51 0,110
5 2 la-1-52 0, 3 2 9
5 3 la-1-53 1, 8
5 4 la-1-54 0, 0 7 5
5 5 la-1-55 0, 0 3 9 8
6 0 la-1-60 1, 3 1 lb-1-60 0, 0 0 12
6 1 la-1-61 0, 24 7 lb-I-61 0, 2 4 7
6 2 lb-1-62 3,5 0
6 3 la-1-63 1,0 5 lb-1-63 0, 0 0 0 3 9
6 4 la-1-64 1, 9 0 lb-1-64 0, 0 0 3 7
6 5 la-1-65 0,291 lb-1-65 0t 0 0 3 5
-81 CZ 298814 B6
Tabulka 49
příklad č. látka č. ICso (μΜ) látka č. ICso (μΜ)
6 7 la-1-67 lb-1-67 0, 0 0 6 1
6 8 la-1-68 0, 2 3 1
8 0 la-1-80 1, 9 1
8 3 la-1-83 1,7 7
8 5 la-1-85 lř 2 lb-1-85 0,013
8 6 la-1-86 0,3 5 lb-1-86 0, 0 0 5 3
8 7 lb-1-87 0,940
9 3 la-2-2 0, 23 7
9 4 la-2-3 0, 0 10 9
9 5 la-2-4 0, 0 7 5 9
9 6 la-2-5 0,123
9 7 la-2-6 0,088
9 8 la-2-7 0, 0 6 9 9
1 0 0 la-2-9 0, 0577
10 1 la-2-10 0,023
10 2 la-2-11 0, 0475
10 3 la-2-12 0, 0 9 8 1
1 0 4 la-2-13 3, 2 8
1 0 5 la-2-14 2,9 8
1 0 6 la-2-15 0, 13 3
10 7 la-2-16 0, 32 5
10 9 la-2-18 1, 19
1 1 0 la-2-19 0, 203
1 1 1 la-2-20 3, 4 1
1 1 2 la-2-21 3,7 4
1 1 4 la-2-23 0,929
-82CZ 298814 B6
Tabulka 50
příklad č. látka č. ICso (μΜ)
1 1 5 la-2-24 0, 161
1 1 7 la-2-26 1, 1 9
118 la-2-27 0, 0 8 8'
1 1 9 la-2-28 b 1 1
1 2 0 la-2-29 1, 53
12 1 la-2-30 0, 0 7 3 6
12 2 la-2-31 0,224
12 3 la-2-32 0, 0 2 3 4
12 4 la-2-33 0r 0 2 18
12 5 la-2-34 0r 0 14 4
1 2 6 la-2-35 0,156
12 7 la-2-36 0, 0 2 4 3
12 8 la-2-37 0, 0 9 2 2
12 9 la-2-38 0,222
1 6 0 la-3-2 0, 04 0
1 6 1 la-3-3 0, 0 10 8
16 2 la-3-4 0, 8 7 3
16 3 la-3-5 04 0 12 6
1 6 4 la-3-6 0, 0 9 6 5
16 5 la-3-7 0,230
16 6 la-3-8 1, 2 8
16 7 la-3-9 0,014
1 6 8 la-3-10 0, 0 0 8 3
16 9 la-3-11 0,244
1 7 0 la-3-12 2, 03
1 7 1 la-3-13 0, 0 3 9 5
-83CZ 298814 B6
Tabulka 51
příklad č. látka č. IC50 (μΜ)
1 7 7 la-4-2 0,684
17 8 la-4-3 0, 0 2 5 2
1 7 9 la-4-4 2,3 6
18 0 la-4-5 0, 0 4 5
1 8 1 la-4-6 0, 0 5 3 9
1 8 2 la-4-7 0, 0 0 5 9
1 8 3 la-4-8 0, 0 0 2 7
18 4 la-4-9 0, 0 0 3 2 5
18 5 la-4-10 0, 0 4 2 2
1 8 6 la-4-11 0, 0 9 8 2
18 7 la-4-12 0,177
1 8 8 la-4-13 0, 8 4 3
18 9 la-4-14 0, 0 3 7 5
19 0 la-4-15 0, 0 5 9 7
19 1 la-4-16 0, 0 0 9 5
19 2 la-4-17 0,324
19 3 la-4-18 0,722
19 5 la-4-20 1, 1
1 9 6 la-4-21 0, 0 5 7 3
1 9 7 la-4-22 0, 0161
19 8 la-4-23 0, 4 9 3
19 9 la-4-24 2,0 6
2 0 0 la-4-25 0,173
20 1 la-4-26 0, 25 2
2 0 2 la-4-27 0, 0 114
2 0 3 la-4-28 0, 173
-84CZ 298814 B6
Tabulka 52
příkladě. látka č. ICso (μΜ) látka č. ICso (μΜ)
2 0 4 la-4-29 3 9 5
2 0 7 la-4-30 4 44
2 1 Ó la-5-2 o, 0 2 4
2 1 1 la-5-3 o, 2 1 0 1 b - 2 1 1 0, 0 0 5 6 5
2 1 2 la-5-4 0, 3 9 3
2 1 3 la-5-5 0» 12 8
2 14 la-5-6 0, 8 3 2
2 15 la-5-7 0, 110
2 16 la-5-8 0, 10 7
2 18 la-5-10 0, 7 4 4
219 la-5-11 0, 5 7 4
2 2 0 la-5-12 0, 0 16 7
2 2 1 la-5-13 0< 3 16
2 2 2 la-5-14 θι 0 7 8
2 2 3 la-5-15 Oj 3 4 9
2 2 4 la-1-16 0, 0 10 1
2 2 5 la-5-17 o, 0 12 2
2 2 6 la-5-18 0, 16 6
2 2 7 la-5-19 °1 0 19 8
2 2 8 la-5-20 0, 10 6
2 2 9 la-5-21 0, 2 1 5
2 3 0 la-5-22 0, 2 8 1
2 3 1 la-5-23 0, 19 7
2 3 2 la-5-24 0, 1 4 4
2 3 3 la-5-25 0 8 6 4
2 3 4 la-5-26 0( 15 3
-85CZ 298814 B6
Tabulka 53
příklad č. látka č. ICoo (μΜ) látka č. IC50 (μΜ)
2 3 5 la-5-27 0, 265
2 3 6 la-5-28 0, 3 0 4
2 3 7 la-5-29 1, 3 2
2 3 8 la-5-30 2, 85
2 3 9 la-5-31 0,243
2 4 0 la-5-32 0, 0 0 4 1
2 4 1 la-5-33 0, 0131
2 4 2 la-5-34 0, 0 2 3 9
2 4 3 la-5-35 0, 0529
2 4 4 la-5-36 0, 0 16 5
2 4 5 la-5-37 0, 0 0 5 9
2 4 6 la-5-38 0, 0 10 8
2 4 7 la-5-39 0, 0 0 3 5
2 6 7 la-2-66 1/ 5 lb-2-66 0, 011
-86CZ 298814 B6
Tabulka 54
příklad č. látka č. ΙΟδΟ (μΜ)
2 5 2 1-252 0/ 2 4
2 5 3 1-253 0, 0 0 0 0 3 9
2 5 4 1-254 0, 0 0 0 6 3
2 5 5 1-255 0, 5 2 9
2 5 6 1-256 0, 6 0 1
2 5 7 1-257 0,776
2 5 8 1-258 0,908
2 5 9 1-259 0,130
2 6 0 1-260 0,159
2 6 1 1-260 0, 18 2
Sloučenina předloženého vynálezu vykazuje silnou aktivitu inhibice kolagenasy typ IV.
Průmyslová využitelnost
Jak lze předpokládat, sloučenina z předloženého vynálezu je užitečná pro prevenci nebo pro ío léčbu nemocí osteoartritida, revmatoidní artritida, komeální ulcerace, periostitida, metastáze a invaze tumoru a virová infekce (např. HIV infekce), arterioskleróza, srůsty, arteriosklerosní aneurysma, aterosklerosa, restenosa, sepse, septický šok, koronární trombosa, odchylná angiogenese, sklerosa, sklerosa multiplex, open angle glaukom, retinitida, proliferační retinopatie, neovaskulamí glaukom, pterygium, keratitis, epidermolysis bullosa, psoriasa, diabetes, nefritis, neurodegenerativní nemoci, gingivitis, růst tumoru, tumor angiogenese, oční tumor, angiofibrom, hemangiom, horečka, hemorrhagie, koagulopatie, kachexie, anorexie, akutní infekce, šok, autoimunní nemoc, malárie, Crohnova nemoc, meningitis a gastrický vřed, protože sloučenina z předloženého vynálezu má silnou aktivitu inhibice metaloproteasy, zvláště MMP.
-87CZ 298814 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce IV
R7—R
X'
R1 so2-n/^coy (IV),
Rz kde R1 je případně substituovaný Ci_6 lineární nebo rozvětvený alkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, ío kyano, halogenalkyl, amino, methylamino, dimethylamino, karbamoylamino, guanidino, fenyl nebo benzyloxy skupina, případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methyl15 amino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, případně substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio,
20 cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
25 případně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, nebo případně substituovaný heteroarylalkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy,
35 amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
R2 je vodík, případně substituovaný C]_6 lineární nebo rozvětvený alkyl, kde substituenty jsou
40 hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, amino, methylamino, dimethylamino, karbamoylamino, guanidino, fenyl nebo benzyloxy skupina, případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cyklo45 alkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alka-88CZ 298814 B6 noyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, případně substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio,
5 cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
10 případně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido, nebo případně substituovaný heteroarylalkyl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, ami20 no, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
R7 je případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio,
25 cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
30 nebo případně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou hydroxy, alkoxy, merkapto, alkylthio, cykloalkyl, halogen, karboxy, alkoxykarboxyl nitro, kyano, halogenalkyl, aryloxy, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, benzylidenamino, guanidino, alkyl, alkenyl,
35 alkynyl, alkanoyl, acyloxy, acylamino, alkylsulfonyl, fenyl, benzyl, fenylazo, heteroaryl, ureido nebo fenylureido,
R11 je vazba, -CH=CH- nebo -OC-,
40 X je kyslík nebo síra,
Y je -NHOH nebo -OH a jejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
2. Sulfonované deriváty aminokyselin obecného vzorce I
RIU.O H 5
I”
-89CZ 298814 B6 kde R1 je 4-thiazolylmethyl, (indol-3-yl)methyl, (5-methoxyindoI-3-yl)methyl, Ϊ—naftylmethyl, 2-nafitylmethyl, 4-bifenylylmethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fenylethyl, benzyl, i-propyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorbenzyl, cyklohexylmethyl, (l-methylindol-3-yl)methyl, (5-methylindol3-yl)methyl, (5-fluoroindol-3-yl)methyl, (pyridin-4-yl)methyl, (benzothiazol-2-yl)methyl,
5 fenylhydroxymethyl, fenyl, karboxymethyl, 2-karboxyethyl, hydroxymethyl, fenylmethoxymethyl, 4-karboxymethyl, (benzimidazol-2-yl)methyl, (l-methylsulfonylindol-3-yI)methyI nebo (1 -ethoxykarbonyl indol-3-yl)methy 1;
R4 je vazba,
R5 je fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-methylfenyl, 4-fórc-butylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methylthiofenyi, 4-bifenylyl, 2-thienyl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl nebo tetrazol-2-yl; a
15 Y je výše v nároku 1 definován.
3. Sloučenina obecného vzorce V (Y)/ kde
R8 a R9 je každý nezávisle vodík, alkoxy jehož alkyl je Ci_6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo nitro skupina
R12 je -CH=CH- nebo -C=C-;
R1, R2 a R7 jsou výše v nároku 1 definovány, a jejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
30
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde Y je -OH skupina, ajejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
5. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce V, kde R2 je vodík 35 ajejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
6. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je vodík,
40 ajejich opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R1, R1 jsou i-propyl, benzyl nebo (indol-3-yl)methyl.
45
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R7 je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahujících alkoxy, jehož alkyl je Ci_i0 lineární
-90CZ 298814 B6 nebo rozvětvený alkyl, alkylthio, jehož alkyl je C|_ň lineární nebo rozvětvený alkyl, a Ci_i0 lineární nebo rozvětvený alkyl.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde konfigurace asymetrických uhlíkových 5 atomů ve vazbě s R1 a R1 je konfigurace R.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6.
CZ0225298A 1996-01-23 1997-01-22 Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty CZ298814B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3008296 1996-01-23
JP21355596 1996-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ225298A3 CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
CZ298814B6 true CZ298814B6 (cs) 2008-02-13

Family

ID=26368369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0225298A CZ298814B6 (cs) 1996-01-23 1997-01-22 Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6207698B1 (cs)
EP (2) EP1486207A3 (cs)
JP (1) JP3628335B2 (cs)
KR (2) KR100338861B1 (cs)
CN (1) CN100413859C (cs)
AT (1) ATE359264T1 (cs)
AU (1) AU715764B2 (cs)
BR (1) BR9707010B1 (cs)
CZ (1) CZ298814B6 (cs)
DE (1) DE69737605T2 (cs)
ES (1) ES2284180T3 (cs)
HU (1) HU226006B1 (cs)
IL (1) IL125378A0 (cs)
NO (1) NO312665B1 (cs)
NZ (1) NZ325939A (cs)
PL (2) PL205341B1 (cs)
RU (1) RU2198656C2 (cs)
SK (1) SK282995B6 (cs)
TR (1) TR199801419T2 (cs)
TW (3) TW575547B (cs)
WO (1) WO1997027174A1 (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
TR199800990T2 (xx) * 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
DE69737605T2 (de) 1996-01-23 2008-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH10265452A (ja) * 1996-05-24 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
AU736347B2 (en) * 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
BR9711988A (pt) * 1996-09-04 1999-08-24 Warner Lambert Co Inibidores de metaloproteinase de matriz e seus empregos terap-uticos
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
CA2268418A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company .alpha.-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CA2263886A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE69827940T2 (de) * 1997-03-04 2005-06-09 Pharmacia Corp.(N.D.Ges.D.Staates Delaware) Thiarylsulfonamid-hydroxamsäurederivate
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
KR20010005940A (ko) * 1997-04-01 2001-01-15 아구론 파마슈티컬스, 인크. 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ID29293A (id) * 1997-07-22 1999-01-28 Shionogi & Co KOMPOSISI UNTUK MENGOBATI ATAU MENCEGAH GLOMERULOPATI (Pecahan dari No. W20000054)
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
PL342009A1 (en) * 1998-02-04 2001-05-07 Novartis Ag Sulphonylamine derivatives capable to inhibit extracellular substance degrading metaloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
AU756248B2 (en) 1998-04-03 2003-01-09 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
NZ513830A (en) 1999-03-03 2001-09-28 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
KR20010102486A (ko) * 1999-03-03 2001-11-15 데이비드 엠 모이어 알케닐- 및 알키닐-함유 메탈로프로테아제 저해제
AU765203B2 (en) 1999-04-19 2003-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2001023363A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Sankyo Company, Limited Derives de sulfonamide
AU780790B2 (en) 1999-11-26 2005-04-14 Shionogi & Co., Ltd. NPY Y5 antagonists
US6727266B2 (en) 2000-01-26 2004-04-27 Shionogi & Co., Ltd. Substituted tryptophan derivatives
AU2001233965A1 (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Smithkline Beecham Plc Novel cd23 inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151126A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
CN1434709A (zh) * 2000-04-06 2003-08-06 小野药品工业株式会社 基于狭窄性血管病变的疾病治疗剂
JP3983546B2 (ja) 2000-04-19 2007-09-26 塩野義製薬株式会社 スルホンアミド誘導体の製造方法およびその結晶
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
EP1331224A4 (en) 2000-09-29 2004-03-17 Shionogi & Co THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1373262B1 (en) * 2001-03-14 2010-05-12 Novartis AG Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
WO2003007931A1 (fr) * 2001-06-08 2003-01-30 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Derives de sulfonamide
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
JP4632288B2 (ja) * 2002-02-27 2011-02-16 塩野義製薬株式会社 難水溶性薬物の吸収性を改善した固形状製剤
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
US7504425B2 (en) 2002-05-29 2009-03-17 Merck & Co., Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
ATE384526T1 (de) * 2003-04-14 2008-02-15 Inst For Pharm Discovery Inc N-(((((1,3-thiazol-2- yl)amino)carbonyl)phenyl)sulphonyl)phenylalanin derivate und verwandte verbindungen zur behandlung von diabetes
AU2004236173B2 (en) 2003-04-30 2008-07-03 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
EP1643958A4 (en) * 2003-06-18 2010-09-01 Nst Neurosurvival Technologies METHOD FOR THE SELECTIVE TARGETING OF APOPTOTIC CELLS AND LIGANDS WITH SMALL MOLECULES USED IN THIS PURPOSE
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
WO2005012268A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
JP2007525406A (ja) * 2003-12-04 2007-09-06 ワイス ビアリールスルホンアミドおよびその使用方法
ATE411306T1 (de) * 2003-12-04 2008-10-15 Wyeth Corp Biarylsulfonamide als mmp-inhibitoren
CN1894206A (zh) * 2003-12-15 2007-01-10 日本烟草产业株式会社 N－取代的n－磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用
RU2006125441A (ru) 2003-12-15 2008-01-27 Джапан Тобакко Инк. (Jp) Производные циклопропана и их фармацевтическое применение
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
AU2005250351A1 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
TW200630327A (en) * 2004-10-28 2006-09-01 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted phenylalkanoic acids
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
US20090069304A1 (en) 2006-03-03 2009-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13 selective inhibitor
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
EP2128134A1 (en) 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
BRPI0808089A2 (pt) * 2007-02-28 2014-07-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Método para tratar uma doença do fígado, para diminuir um nível elevado de uma enzima do fígado, para inibir uma cascata de sinalização de tnf-alfa e uma cascata de sinalização de alfa-faz, para reduzir um dano ao fígado, para suprimir a apoptose excessiva em uma célula de fígado, e para inibir a replicação do vírus da hepatite c.
EP2147684A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
CN115141128A (zh) * 2022-06-24 2022-10-04 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
EP0468231A2 (de) * 1990-07-05 1992-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Guanidine
WO1993014069A1 (en) * 1992-01-07 1993-07-22 British Bio-Technology Limited Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of paf and angiotensin ii
WO1995035276A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0757037A2 (en) * 1995-07-28 1997-02-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP0757984A1 (en) * 1995-08-08 1997-02-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
WO1994012181A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB2285444A (en) 1993-07-01 1995-07-12 Nippon Kokan Kk Arylsulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
MX9702487A (es) 1994-10-05 1998-04-30 Darwin Discovery Ltd Compuestos peptidilo y su uso terapeutico como inhibidores de las metaloproteasas.
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
DE69737605T2 (de) 1996-01-23 2008-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
JPH10265452A (ja) 1996-05-24 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
AU736347B2 (en) * 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
CA2263886A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
EP0468231A2 (de) * 1990-07-05 1992-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Guanidine
WO1993014069A1 (en) * 1992-01-07 1993-07-22 British Bio-Technology Limited Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of paf and angiotensin ii
WO1995035276A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0757037A2 (en) * 1995-07-28 1997-02-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP0757984A1 (en) * 1995-08-08 1997-02-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase

Also Published As

Publication number Publication date
US6881727B2 (en) 2005-04-19
SK98498A3 (en) 1999-04-13
TWI244474B (en) 2005-12-01
DE69737605T2 (de) 2008-04-03
EP0950656B1 (en) 2007-04-11
AU1319597A (en) 1997-08-20
AU715764B2 (en) 2000-02-10
KR100338861B1 (ko) 2003-02-20
KR19990081866A (ko) 1999-11-15
BR9707010A (pt) 1999-07-20
US6441021B1 (en) 2002-08-27
NZ325939A (en) 2000-06-23
KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
JP3628335B2 (ja) 2005-03-09
NO983376D0 (no) 1998-07-22
US6207698B1 (en) 2001-03-27
ES2284180T3 (es) 2007-11-01
ATE359264T1 (de) 2007-05-15
TWI244475B (en) 2005-12-01
PL328270A1 (en) 1999-01-18
BR9707010B1 (pt) 2009-05-05
TR199801419T2 (xx) 1998-10-21
EP1486207A2 (en) 2004-12-15
HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
CN1214041A (zh) 1999-04-14
IL125378A0 (en) 1999-03-12
WO1997027174A1 (fr) 1997-07-31
NO983376L (no) 1998-09-14
TW200407287A (en) 2004-05-16
CN100413859C (zh) 2008-08-27
DE69737605D1 (de) 2007-05-24
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
US6235768B1 (en) 2001-05-22
NO312665B1 (no) 2002-06-17
SK282995B6 (sk) 2003-01-09
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
US20030139379A1 (en) 2003-07-24
TW575547B (en) 2004-02-11
CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
HU226006B1 (en) 2008-02-28
PL198905B1 (pl) 2008-07-31
PL205341B1 (pl) 2010-04-30
TW200403216A (en) 2004-03-01
EP0950656A4 (en) 2003-04-16
HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
RU2198656C2 (ru) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298814B6 (cs) Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
CA2242416C (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
ES2236829T3 (es) Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
EP0994104A1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
EP1918278A1 (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
JPH11246527A (ja) Ｍｍｐ−８阻害剤
US6300514B1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
JPH11236369A (ja) スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物
AU2004266151B2 (en) Inhibitors of cathepsin S
JP3795339B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
JP4371377B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6919375B1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
AU738793B2 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CA2483020A1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120122