HU226006B1 - Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same - Google Patents

Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU226006B1
HU226006B1 HU9903687A HUP9903687A HU226006B1 HU 226006 B1 HU226006 B1 HU 226006B1 HU 9903687 A HU9903687 A HU 9903687A HU P9903687 A HUP9903687 A HU P9903687A HU 226006 B1 HU226006 B1 HU 226006B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compounds
optionally substituted
formula
phenyl
Prior art date
Application number
HU9903687A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuaki Ohtani
Hiroshige Tsuzuki
Fumihiko Watanabe
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26368369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226006(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HUP9903687A2 publication Critical patent/HUP9903687A2/hu
Publication of HUP9903687A3 publication Critical patent/HUP9903687A3/hu
Publication of HU226006B1 publication Critical patent/HU226006B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(54) Tiofénszulfonil-amino-karbonsav- és -hidroxámsav-származékok és az ezeket tartalmazó metalloproteinázinhibitor hatású gyógyszerkészítmények (57) Kivonat
A találmány tárgyát a (IV) általános képletű vegyületek - ahol
R1 adott esetben szubsztituált alkilcsoport, fenilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-alkil- és heteroaril-alkil-csoport;
R2 hidrogénatom:
R7 jelentése adott esetben halogénatommal, halogénalkil-, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, nitro-, ciano-, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal, fenil-, fenoxi-, alkil-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, formil- és alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált arilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, alkilcsoporttal szubsztituált heteroarilcsoport;
R11 jelentése etén-1,2-diil- vagy etin-1,2-diil-csoport;
X jelentése kénatom; és Y hidroxi-amino- vagy hidroxicsoport és optikailag aktív származékaik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik, továbbá hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
HU 226 006 Β1
A leírás terjedelme 22 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 226 006 Β1
A találmány tárgyát aril-szulfonil-amino-karbonsav- és -hidroxámsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A találmány szerinti vegyületek metalloproteinázinhibitor hatásúak.
A kollagént, proteoglikánt és hasonlókat tartalmazó sejtközi állomány (extracellular mátrix) funkciója a szövetek támogatása, és szerepe van a sejtfunkciók fenntartásában is; ilyenek például a szaporodás, a differenciálódás, az adhézió és hasonlók. A sejtközi állományban lévő metalloproteinázok (mátrix metalloproteinases; MMP), mint például a zselatináz, sztromelizin, kollagenáz és hasonlók, fontos szerepet játszanak a sejtközi állomány lebontásában, és ezek az enzimek működnek közre fiziológiás körülmények között a növekedésben, a szövetek átalakításában és egyéb hasonló esetekben. Ezért az a felfogás manapság, hogy ezek az enzimek közvetlenül részt vesznek olyan, a szöveti fibrózis és lebomlás következtében fellépő megbetegedések progressziójában, mint például az osteoarthritis, reumatoid arthritis, szaruhártya-fekélyesedés, periodontitis, a daganatok inváziója és áttételképzése és a vírusfertőzések (például a HIV-fertőzés). Jelenleg még nem ismerjük pontosan, hogy az egyes megbetegedésekben mely enzimek jelentik a fő tényezőt, azonban az a vélemény általánosan elfogadott, hogy ezek az enzimek mindenképpen részt vesznek a szöveti lebontásban. Metalloproteinázinhibitor hatású aminosavszármazékokat, például aminosavak hidroxámsavszármazékait ismerteti a JP-A-6-256293 számú szabadalmi irat, továbbá aminosavak karbonsavszármazékait és/vagy azok hidroxámsavszármazékait ismerteti a WO 95/35276 számú szabadalmi irat.
Amennyiben gátolni tudjuk az MMP-aktivitásokat, azzal számolhatunk, hogy az MMP-inhibitorok hozzájárulhatnak az aktivitásuk következtében kialakult fentebb említett megbetegedések enyhítéséhez, illetve megelőzéséhez. Ez már hosszabb idő óta szükségessé teszi MMP-inhibitorok kifejlesztését.
Ebben a helyzetben a feltalálók azt találták, hogy bizonyos szulfonamidszármazékok erősen gátolják az MMP aktivitását.
A találmány tárgyát metalloproteinázinhibitor hatású (IV) általános képletű vegyületek - amely képletben R1 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, karboxi-, benzil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, adott esetben az aromás gyűrűn egy vagy több halogénatommal, fenil-, nitro-, hidroxi-, karboxicsoporttal szubsztituált aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, vagy adott esetben az aromás gyűrűn egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, formilcsoporttal szubsztituált heteroaril(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a heteroarilcsoport indolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, piridilvagy benzimidazolilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-,
1- 6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, nitro-, ciano-, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal, fenil-, fenoxi-, (1-6 szénatomos alkil)karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, formil- és 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált arilcsoport, amelyben az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heteroarilcsoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése tienil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, piridil-, tetrazolil-, benzotienil-, pirazinil- vagy izoxazolilcsoport;
R11 jelentése etén-1,2-diil- vagy etin-1,2-diil-csoport;
X jelentése kénatom; és Y jelentése hidroxi-amino- vagy hidroxicsoport és optikailag aktív származékaik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik képezik.
A találmány szerinti előnyös megoldásokat a következőkben határozhatjuk meg:
1. A (Vili) általános képletű vegyületek - amely képletben R1, R2, R7 és R11 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal - és optikailag aktív származékaik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik.
A találmány szerinti vegyületeket még specifikusabban mutatják a következők:
A) A fentiekben és az 1. pont szerint meghatározott vegyület, amelyben R1 izopropil-, benzil- vagy (indol3-il)-metil-csoport.
B) A fentiekben és az 1. pont szerint meghatározott vegyület, amelyben R7 jelentése adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-, több 1-6 szénatomos alkil-tio- és több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
C) A fentiekben és az 1. pont szerint meghatározott vegyület, ahol az R1 szubsztituensekhez kapcsolódó aszimmetrikus szénatom R-konfigurációjú.
Továbbá a találmány tárgyát képezik a (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ezek a gyógyszerkészítmények a metalloproteinázokat, valamint a IV. típusú kollagenázt gátolják. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a fenti 1. és az A)-C) pontok szerinti vegyületeket tartalmazzák.
Valamennyi fenti (IV) általános képletű, különösen az 1. és A)-C) pontok szerinti vegyület erősen gátolja a metalloproteinázokat, azonban még előnyösebbek a következő (IV) általános képletű vegyületek:
azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése izopropil-, benzil- vagy (indol-3-il)-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R11 jelentése etin-1,2-diil-csoport, és R7 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
Az általunk alkalmazott „alkil meghatározás 1-10 szénatomos, adott esetben elágazó láncú al2
HU 226 006 Β1 élcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, ferc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, ferc-pentil- és ezekhez hasonló csoportokat jelent.
Az általunk alkalmazott „3-8 szénatomos cikloalkil” kifejezés jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ezekhez hasonló csoport.
Az általunk alkalmazott „aril” kifejezés monociklusos vagy kondenzált gyűrűs aromás szénhidrogént jelent. Ilyen például a fenil-, naftil- és a hasonló csoportok.
Az általunk alkalmazott „aril-(1-6 szénatomos alkil)” kifejezés a fentebb említett alkilcsoportokkal bármely lehetséges pozícióban szubsztituált fentebb említett árucsoportot jelent. Ilyen csoportok például a benzil-, fenetil-, fenil-propil (például 3-fenil-propil-), naftil-metil(például 1 -naftil-metil-) és a hasonló csoportok. Előnyös ilyen csoport a benzilcsoport. Az arilrész adott esetben szubsztituált lehet.
Az általunk alkalmazott „heteroaril” kifejezés öt-hat tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, amely egy vagy több heteroatomot, nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz a gyűrűben, és bármely lehetséges pozícióban kondenzált lehet egy karbociklusos gyűrűvel vagy másik heterociklusos gyűrűvel. Heteroarilcsoportok például az indolil- (például 2-indolil-), benzimidazolil- (például 2-benzimidazolil-), piridií- (például 4-piridil-), pirazinil- (például 2-pirazinil-), izoxazolil(például 3-izoxazolil-), benzoxazolil- (például 2-benzoxazolil-), benztiazolil- (például 2-benztiazolil-), tiazolil- (például
2-tiazolil-), tienil- (például 2-tienil-), benztienil- (például 2-benztienil-) vagy tetrazolilcsoport és hasonlók. A fenti heteroarilcsoportok arilrésze adott esetben szubsztituált lehet.
Az általunk alkalmazott „heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)” kifejezés jelentése a fentebb említett alkilcsoportokkal bármely lehetséges pozícióban szubsztituált fentebb említett heteroarilcsoport. Heteroaril(1-6 szénatomos alkil)-csoportok például a tiazolil-metil- [például (tiazol-4-il)-metil-j, tiazolil-etil- [például 2-(tiazol-5-il)-etil-], indolil-metil [például (indol-2-il)-metil-j, benztiazolil-metil- [például (benztiazol-2-il)-metil-j, benzimidazolil-metil- [például (benzimidazol-2-il)-metil-j, piridil-metil- [például (piridin-2-il)-metil-] és hasonló csoportok. A fenti heteroarilcsoportok arilrésze adott esetben szubsztituált lehet.
Az általunk alkalmazott „arilén” kifejezés jelentése fenilén-, naftilén- és hasonló csoportok. Részletesebben szólva, ilyenek például 1,2-fenilén-, 1,3-fenilén-, 1,4-fenilén- vagy hasonló csoportok.
Az általunk alkalmazott „heteroarilén” kifejezés jelentése például tiendiil- és hasonló csoportok, részletesebben; tien-2,5-diil- és hasonló csoportok.
Az általunk alkalmazott „nem aromás heterociklusos csoport kifejezés öt-hat tagú nem aromás heterociklusos csoportot jelent, amely egy vagy több heteroatomot, nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz a gyűrűben, és bármelyik lehetséges pozícióban kapcsolódhat. Ilyen nem aromás heterociklusos csoportok például a morfolino- és a hasonló csoportok.
Az általunk alkalmazott „alkoxi” kifejezés olyan alkoxicsoportot jelent, amelynek alkilrésze a fentebb említett alkilcsoport. Ilyen alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentil-oxi- és a hasonló csoportok.
Az általunk alkalmazott „1-6 szénatomos alkoxi” kifejezés olyan alkoxicsoportot jelent, amelynek alkilrésze a fentebb említett szénatomszámú alkilcsoport. Ilyen csoportok például a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, ferc-butoxl- és a hasonló csoportok.
Az általunk alkalmazott „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az általunk alkalmazott „alkil-tio” kifejezés olyan alkil-tio-csoportot jelent, amelynek alkilrésze a fentebb említett 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. Ilyen csoportok például a metil-tio-, etil-tio- és a hasonló csoportok.
Az „adott esetben szubsztituált alkilcsoport” esetében a szubsztituensek a következők: hidroxi-, cikloalkilcsoport (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport), halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), karboxi-, benzil-oxi-csoport és hasonló csoportok. Ezek a csoportok bármely lehetséges egy vagy több pozícióhoz képesek kapcsolódni.
Az „adott esetben szubsztituált aril”, „adott esetben szubsztituált aril-( 1-6 szénatomos alkil)”, „adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)”, „adott esetben szubsztituált arilén” csoportok aromás gyűrűjének szubsztituensei például a hidroxi-, alkoxi- (például metoxi- és etoxicsoport), alkil-tio- (például metil-tio-) vagy cikloalkilcsoport (például ciklopropil-, ciklobutllvagy ciklopentilcsoport), halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), karboxi-, alkoxi-karbonil(például metoxi-karbonil- és etoxi-karbonil-csoport), nitro-, ciano-, halogén-alkil- (például trifluor-metil-csoport), aril-oxi- (például fenoxicsoport) vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport (például metil-amino-, dimetil-amino- és benzilidén-amino-csoport), alkil- (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, ferc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- és ferc-pentilcsoport), alkenil- (például vinil- és propenilcsoport), alkinil- (például etinil- és fenil-etinil-csoport), alkanoil- (például formil-, acetil- és propionilcsoport), acil-oxi- (például acetoxicsoport), alkil-szulfonil- (például metánszulfonilcsoport), fenil-, benzil- és hasonló csoportok. Ezek a szubsztituensek bármely lehetséges egy vagy több pozícióhoz képesek kapcsolódni.
A találmány legjobb megvalósítási módja
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű megfelelő alfa-aminosavakból a következőkben ismertetett szintetikus eljárásokkal lehet előállítani. Általában a találmány szerinti vegyületeket az A eljárásváltozattal lehet előállítani. A találmány szerinti vegyületek egy-egy típusát pedig a B és F eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő. Meg kell azonban jegyezni, hogy ezek az eljárások csak példák arra nézve, hogyan lehet a (IV) vagy (Vili) általános képletű vegyületeket előállítani. Minden olyan eljárás a találmány tár3
HU 226 006 Β1 gyát képezi, amellyel a (IV) vagy (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatok.
A eljárás: általános szintetikus eljárás az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására.
B eljárás: szintetikus eljárás azon vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése adott esetben szubsztítuált arilén- vagy adott esetben szubsztítuált heteroariléncsoport, R4 jelentése etin-1,2-diil-csoport, és R5 jelentése adott esetben szubsztítuált aril- vagy adott esetben szubsztítuált heteroarilcsoport.
F eljárás: szintetikus eljárás azon vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése adott esetben szubsztítuált arilén- vagy adott esetben szubsztítuált heteroariléncsoport, R4 jelentése etén-1,2-diil-csoport, és R5 jelentése adott esetben szubsztítuált aril- vagy adott esetben szubsztítuált heteroarilcsoport.
Ezeket az eljárásokat a következőkben részletesen ismertetjük.
A eljárás
Az eljárást és annak lépéseit az [A] reakcióvázlat mutatja be - amely reakcióvázlat általános képleteiben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
R3, R4 és R5 együttes jelentése azonos a találmány szerinti vegyületeknél a fentiekben az R7-R11-tienil-csoport molekula részletre megadottakkal;
R15 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport; R16 jelentése hidroxi-védőcsoport; és Hal jelentése halogénatom.
A (XV) általános képletű vegyületek átalakítása az (la-1) általános képletű vegyületekké a (XV) általános képletű vegyületek aminocsoportjának szulfonálásával történik (1. eljárási lépés). Ha szükséges, ez után az eljárási lépés után a nitrogénatomot alkilezzük, a karboxi-védőcsoportot lehasítjuk, és elvégezzük az összes esedékes reakciót is. Az (la-1) általános képletű vegyületeket átalakítjuk az (lb-1) általános képletű vegyületekké, hogy megkapjuk a karbonsavszármazékokból a hidroxámsavszármazékokat (2. eljárási lépés). Az (lb-1) általános képletű vegyületeket az (la-1) általános képletű vegyületekből úgy is elő lehet állítani, hogy az (la-1) általános képletű vegyületeket a hidroxilcsoporton védőcsoportot tartalmazó hidroxil-aminnal vagy annak savval alkotott sójával reagáltatjuk; ekkor megkapjuk a (XVI) általános képletű vegyületeket (3. eljárási lépés), majd ezután a védőcsoportot lehasítjuk (4. eljárási lépés). A szulfonilszármazékokká és a hidroxámsavszármazékokká történő átalakítást a szokásos módon lehet végezni. Például a (XV) általános képletű aminosavakat először az R5-R4-R3-SO2Hal általános képletű (amely képletben R3, R4 és R5 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és Hal jelentése halogénatom) szulfonil-halogenidekkel, majd pedig hidroxilaminnal reagáltatjuk. Ezeket az eljárási lépéseket a következőkben részletesen ismertetjük.
1. eljárási lépés
A (XV) általános képletű aminosavak egy része vagy ezek savakkal alkotott sói (például a hidroklorid-, p-toluolszulfonát- és a trifluor-acetátsók) kiindulási anyagok, és ezek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. A többi, kereskedelmi forgalomban nem kapható aminosavakat előállíthatjuk a Zikkenkagakukoza, 22, IV (Nihonagakukai) és Gary M. Ksander és munkatársai, J. Med. Chem., 38, 1689-1700 (1995) közleményekben leírt eljárásokkal. Egyes szulfonálóágensek a kereskedelmi forgalomból szerezhetők be, a többit pedig előállíthatjuk a Shin-zikkenkagakukoza, 14, 1787 (1978) és a Synthesis, 852-854 (1986) és más közleményekben leírt eljárásokkal. A karboxicsoportokat észterekkel (például metil-észter, terc-butil-észter és benzil-észter) védjük meg. Ezeket a védőcsoportokat a csoportok jellegétől függően savval (például sósavval és trifluor-ecetsawal) vagy bázissal (például nátriumhidroxiddal) végzett hidrolízissel, illetve katalitikus redukcióval, például 10% Pd/C katalizátort alkalmazva lehet eltávolítani. Az (lb-1) általános képletű vegyületek előállítása céljából az észtereket közvetlenül át lehet alakítani hidroxámsavakká a 2. eljárási lépés szerint. Ha a (XV) általános képletű vegyület olyan aminosav, amelyben R15 jelentése hidrogénatom, a szulfonálási reakció megfelelő oldószere az N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán, szulfinil-dimetán (DMSO), acetonitril, víz vagy ezeknek az oldószereknek a keverékei. Ha a (XV) általános képletű vegyület olyan aminosav, amelyben R15 jelentése védőcsoport, például észtercsoport, a szulfonálási reakcióhoz megfelelőek a fentebb felsorolt oldószerek, illetve vízzel nem elegyedő oldószerek (például benzol és metilén-dikloríd) és a fenti oldószerek keverékei. A szulfonálási reakcióhoz szükséges bázis lehet szerves bázis, például trietilamin, N-metil-morfolin és hasonlók, továbbá szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és hasonlók. Ezt a reakciót általában a jeges hűtéstől a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten végezzük. Ha az (la-1) általános képletű vegyületek R1, R3, R4, R5 vagy R15 szubsztituensei a szulfonálási reakcióval interferáló funkciós csoporto(ka)t (például hidroxi-, merkapto-, amino- és guanidinocsoportot) tartalmaznak, ezeket előzetesen meg kell védeni a Theodora W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley and Sons) című szakkönyvben leírt eljárásokkal, majd a lehasítást szintén a megfelelő eljárásokkal kell végezni. Ha R2 jelentése hidrogénatomtól különböző, azokat az (la-1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, tovább kell reagáltatni haloalkilvegyületekkel (például metil-jodiddal és etil-jodiddal) vagy haloaralkilvegyületekkel (például benzil-kloriddal és benzil-bromiddal) oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban és hasonlókban, 0-80 °C közötti, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 3-10, előnyösen 10-20 órás reakcióidővel, hogy megkapjuk a kívánt N-R2-származékot.
2. eljárási lépés
Az (la-1) általános képletű vegyületeket vagy ezek reaktív származékait hidroxil-aminnal reagáltatva nyer4
HU 226 006 Β1 jük az (lb-1) általános képletű hidroxámsavszármazékokat. A hidroxil-amint rendszerint savval alkotott sója (például hidroklorid-, foszfát- és szulfátsó; mindegyik kereskedelemben kapható termék) formájában, bázis jelenlétében alkalmazzuk. Az ebben a reakcióban alkalmazott bázisok lehetnek szerves bázisok (például trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-metil-morfolin és hasonlók) és szervetlen bázisok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és hasonlók). Ha a hidroxámsavak előállításához kiindulási anyagként az (la-1) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, akkor a reakciót peptid kondenzáló ágensek [például diciklohexil-karbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, vagy a fenti ágensek egyikének és 1-hidroxi-benztriazolnak vagy N-hidroxi-szukcinimidnek a keveréke] jelenlétében végezzük. A reakció megfelelő oldószere lehet az Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán, szulfinildimetán (DMSO), acetonitril, víz és ezeknek az oldószereknek a keverékei. Ezt a reakciót -20 és 40 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 1-16 órán keresztül végezzük.
Az (la-1) általános képletű vegyületek reaktív származékaiként savanhidrideket (különösen vegyes anhidrideket), savhalogenideket, savazidokat és észtereket alkalmazhatunk. Ezeket a reaktív származékokat a szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Például a savanhidrideket úgy állítjuk elő, hogy az (la-1) általános képletű vegyületeket savhalogenidekkel (például etil-karbonokloridáttal) reagáltatjuk bázis (például trietil-amin) jelenlétében; a savhalogenideket pedig az (la-1) általános képletű vegyületek és halogénezőszerek (például oxalil-diklorid, szulfinil-diklorid) reakciójával állítjuk elő. Az észterszármazékok lehetnek aktívak vagy inaktívak. Azokat a szulfonilszármazékokat, amelyek azokból a (XV) általános képletű vegyületekből keletkeznek, amelyekben R15 jelentése karboxi-védőcsoport (például metil-, terc-butil- és benzilcsoport), az 1. eljárási lépésben inaktív észterként, a védőcsoport lehasítása nélkül alkalmazhatjuk. Az (la-1) általános képletű vegyületekből karbodiimidreagensekkel [például diciklohexil-karbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid] és az aktív észtermaradéknak megfelelő hidroxiszármazékokkal (például 1-hidroxi-benztriazol, N-hidroxi-szukcinimid vagy hasonlók) lehet aktív észtereket előállítani. Az (la-1) általános képletű vegyületek reaktív származékainak hidroxámsavakká történő átalakítási reakciójának körülményei ugyanazok lehetnek, mint amikor magukat az (la-1) általános képletű vegyületeket alakítjuk át hidroxámsavakká. Az 1. és 2. eljárási lépést végezhetjük folyamatosan, de elvégezhetők egy reakcióedényes (one-pot) módon is.
3. eljárási lépés
Ebben a reakciólépésben védett hidroxil-aminszármazékként alkalmazhatunk O-benzil-hidroxilamint, O-(p-metoxi-benzil)-hidroxil-amint, O-terc-butilhidroxil-amint vagy hasonlókat. Ennek a reakciónak olyanok lehetnek a körülményei, mint a 2. eljárási lépésé.
4. eljárási lépés
Ebben az eljárási lépésben a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, tömény vizes sósavoldattal vagy trifluor-ecetsawal végzett reakcióval eltávolítva kapjuk meg a kívánt (lb-1) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti (la-1) és (lb-1) általános képletű vegyületeket a szokásos izolálási eljárásokkal és tisztítási eljárásokkal (például kromatográfia, kristályosítás) izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
eljárás
Az eljárást és annak lépéseit a [B] reakcióvázlat ábrázolja - amely reakcióvázlat általános képleteiben R1, R2, R3 * * * 7, R15 és Hal jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
R17 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, amely a találmány szerinti vegyületekben tiendiilcsoport lehet.
A (XV) általános képletű vegyületeket a (XVII) általános képletű vegyületekké úgy alakítjuk át (1. eljárási lépés), hogy a (XV) általános képletű vegyületek aminocsoportját az A eljárás 1. eljárási lépésében leírtakkal azonos módon szulfonáljuk. A (XVII) általános képletű vegyületeket a (XVIII) általános képletű vegyületekké Heck-reakcióval alakítjuk át [K. Sonogashira, Y. Tohda és N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975) és mások]; ekkor az R17 szubsztituenshez kapcsolódó halogénatomot használjuk fel a hármas kötés beépítésére (2. eljárási lépés). A (XVIII) általános képletű vegyületeket az (la-2) általános képletű vegyületekké N-alkilezéssel, a karboxi-védőcsoport eltávolításával, és így tovább (3. eljárási lépés) alakítjuk át; ezeket a reakciókat az A eljárás 1. eljárási lépésében leírtak szerint végezzük. Az (la-2) általános képletű vegyületekből az (lb-2) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk meg, hogy a karbonsavszármazékokat hidroxámsavszármazékokká alakítjuk át (4. eljárási lépés), és ezt a reakciót az A eljárás 2-4. lépéseiben leírtakkal teljesen megegyező módon végezzük. Ezeket az eljárási lépéseket a következőkben részletesen leírjuk.
1. eljárási lépés
Ezt az eljárási lépést az A eljárás 1. reakciólépésével megegyező módon végezhetjük.
2. eljárási lépés
A (XVII) általános képletű vegyületeket etinilcsoportot tartalmazó, adott esetben szubsztituált aril- vagy etinilcsoportot tartalmazó, adott esetben szubsztituált heteroarilvegyülettel (például etinil-benzollal) reagáltatjuk oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, toluolban, xilolban, benzolban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban palládiumkatalizátor [például Pd(Ph3P)2CI2], két vegyértékű rézreagens (például Cul) és szerves bázis (például trietil-amin és diizopropil-etil-amin) jelenlétében, ekkor megkapjuk a kívánt (XVIII) általános képletű vegyületeket (Heck-reakció). A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció
HU 226 006 Β1
3-30 óra, előnyösen 10-20 óra alatt megy végbe teljesen. Ha az adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoportok a reakcióval interferáló szubsztituens(eke)t tartalmaznak, ezeket előzetesen meg kell védeni a Theodora W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons) szakkönyvben leírt eljárások szerint, majd ezeket a védőcsoportokat a megfelelő lépésben el kell távolítani.
3. eljárási lépés
Ezt az eljárás lépést az A eljárás 1. eljárási lépésével mindenben megegyező módon végezzük.
4. eljárási lépés
Ezt az eljárási lépést az A eljárás 2-4. eljárási lépéseivel mindenben megegyező módon végezzük.
F eljárás
Az eljárást és annak lépéseit az [F] reakcióvázlat szemlélteti - amelynek általános képleteiben R1, R2 * * * *, R7 * * * * * * *, R15 *, R17 és Hal jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
A (XXIV) általános képletű vegyületek átalakítása a (XXVII) általános képletű vegyületekké Wittig-reakcióval történik [G. Wittig és munkatársai, Chem. Bér., 87, 1318 (1954)], és ebben a reakcióban az R17 szubsztituensen lévő formilcsoport segítségével építjük be a molekulába kettős kötésen keresztül az arilvagy heteroarilcsoportot (1. eljárási lépés). A (XXVII) általános képletű vegyületeket N-alkilezéssel, a védőcsoport (védőcsoportok) eltávolításával és hasonló reakciókkal alakítjuk át az (la-6) általános képletű vegyületekké (2. eljárási lépés), és ezt az eljárási lépést hasonló módon végezzük, amint azt leírtuk az A eljárás 1. eljárási lépésében. Az (la-6) általános képletű vegyületekből az (lb-6) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a karbonsavszármazékokat hidroxámsavszármazékokká alakítjuk át (3. eljárási lépés), és ezt az eljárási lépést ugyanúgy végezzük, ahogyan azt az A eljárás 2-4. eljárási lépéseiben leírtuk. Ezeket az eljárási lépéseket a következőkben részletesen ismertetjük.
1. eljárási lépés
A (XXIV) általános képletű vegyületeket adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarililidszármazékokkal, például Ph3P=CHPh és hasonlókkal reagáltatjuk a szokásos módon, oldószerben, például toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, Ν,Ν-dimetil-formamidban és hasonlókban,
-100 °C és szobahőmérséklet, előnyösen -78 °C és a jég olvadása közötti hőmérsékleten, 1-20 órán, előnyösen 1-5 órán keresztül, ekkor megkapjuk a kívánt (XXVII) általános képletű vegyületeket. Ha az adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport a reakcióval interferáló szubsztituens(eke)t tartalmaz, ez(eke)t előzetesen meg kell védeni a Theodora W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis’’ (John Wiley and Sons) szakkönyvben leírt eljárások szerint, majd ezeket a védőcsoportokat egy megfelelő reakciólépésben el kell távolítani.
2. eljárási lépés
Ezt az eljárási lépést pontosan úgy végezzük, amint azt az A eljárás 1. eljárási lépésében leírtuk.
3. eljárási lépés
Ezt az eljárási lépést pontosan úgy végezzük, ahogyan azt az A eljárás 2-4. eljárási lépéseiben leírtuk.
Az általunk használt „találmány szerinti vegyületek” kifejezés a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy hidrátjaira is vonatkozik. Ezek a sók lehetnek alkálifémekkel (például lítium, nátrium és kálium), alkáliföldfémekkel (például magnézium és kalcium), ammóniával, szerves bázisokkal, aminosavakkal, ásványi savakkal (például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav és kénsav) vagy szerves savakkal (például ecetsav, citromsav, maleinsav, fumársav, benzolszulfonsav és p-toluolszulfonsav) alkotott sók. Ezeket a sókat a szokásos eljárásokkal képezzük.
A találmány szerinti vegyületek nem korlátozódnak valamelyik különös izomerre, hanem magukban foglalják valamennyi lehetséges izomert és racém módosulatot.
A találmány szerinti vegyületek a metalloproteinázok gátlása, különösen a mátrixmetalloproteinázok (MMP) gátlása tekintetében kitűnő aktivitásúak, gátolját a sejtközi állomány (mátrix) lebomlását, amint azt a következő vizsgálati példában ismertetjük. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az MMP és a rokon enzimek, például a TNF-alfa konvertáló enzim és más hasonló enzimek által kiváltott megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére.
Konkrétan a találmány szerinti vegyületek olyan megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, mint az osteoarthritis, reumatoid arthritis, szaruhártya-fekélyesedés, foggyökérhártya-gyulladás, daganatinvázió és áttétképződés, előrehaladott vírusfertőzés (például HÍV), elzáródással járó verőér-keményedés (arteriosclerosis obliterans), érelmeszesedéssel összefüggő helyi verőértágulat (arteriosclerosis aneurysm), érelmeszesedés, újra kialakuló érszűkület (restenosis), szepszis, szeptikus sokk, coronariathrombosis, abnormális angiogenezis, ínhártyagyulladás (scleritis), többmagvú keményedés (multiple sclerosis), nyílt látószögű glaukóma (open angle glaucoma), a szem ideghártyájának nem gyulladásos bántalmai (retinopathiás kórképek), burjánzó (proliferative) retinopathia, újeres glaukóma (neovascular glaucoma), kúszóhártya (pterygium) (a kötőhártya és a szaruhártya degeneratív megbetegedése), szaruhártya-gyulladás (keratitis), a felhám hólyagos leválása (epidermolysis), hólyagosodás (bullosa), pikkelysömör (psoriasis), cukorbetegség, vesegyulladás (nephritis), neurodegeneratív megbetegedés, fogínygyulladás (gingivitis), tumornövekedés, a tumorban való érképződés (tumor angiogenesis), szemdaganat (ocular tumor), rostos érdaganat (angiofibroma), érdaganat (hemangioma), láz, vérzés, véralvadás (koaguláció), senyvesség (cachexia), ét6
HU 226 006 Β1 vágytalanság (anorexia), akut fertőzés, sokk, autoimmun betegség, malária, Crohn-betegség, agyhártyagyulladás (meningitis) és gyomorfekély.
Ha a találmány szerinti vegyületeket kezelés vagy megelőzés céljából a fentebb felsorolt betegségekben szenvedő személynek (páciensnek) adjuk, ez az adás orális készítmények, például porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, pilulák és folyékony gyógyszerek formájában, illetve parenterális készítmények, például injekciók, kúpok, bőrön át adható készítmények, behívással adható vagy hasonló készítmények formájában történhet. A találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségét a gyógyászatban alkalmazott anyagokkal, például adalék anyagokkal, az áthatolást, illetve a tabletták szétesését elősegítő anyagok, csúsztató- és egyéb anyagokkal lehet, szükség esetén, összekeverni. Ha parenterális adásra alkalmas injekciót állítunk elő, az előállításhoz a találmány szerinti vegyületet és a megfelelő vivő/adalék anyagot sterilezői szükséges.
A kezeléshez megfelelő dózis a páciens állapotától, az adás módjától, a páciens testtömegétől és hasonlóktól függ, és ezt végül az orvos határozza meg. Orális adás esetében a napi dózis általában 0,1-100 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 1-20 mg/testtömeg-kg/nap. Parenterális adás esetében a napi dózis általában 0,01-1 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,1-1 mg/testtömeg-kg/nap. A napi dózist egyszerre vagy több részre elosztva adhatjuk.
A következő példák célja a találmány közelebbi bemutatása, és ezek a találmány oltalmi körét semmilyen tekintetben nem korlátozzák.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
p-TsOH: p-toluolszulfonsav
DMSO: szulfinil-dimetán (dimetil-szulfoxid)
Me: metil *Bu: ferc-butil
1. összehasonlító példa (A eljárás)
A példa eljárási lépéseit az [A’] reakcióvázlat szemlélteti.
1,65 g (10 mmol) (R)-(+)-fenil-alanin (XV-1 jelű vegyület) 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 35 ml víz elegyével készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 2,78 ml (20 mmol) trietilamint, majd az elegyhez 5 perc alatt csöppenként hozzáadjuk 2,52 g (10 mmol) 4-bifenil-szulfonil-klorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 1,35 g (10 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-víz (1/1)-et, 2,1 g (11 mmol) 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, 3,47 g (50 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 7 ml (50 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez. A kapott reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 2 M vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az elúciót kloroform/metanol (40:1)-(20:1) arányú oldószerelegyekkel végezzük. Az (lb-1-1) jelű termék habszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 1,70 g, az elméleti érték 43%-a; Olvadáspont: 169-170 ’C;
Elemanalízis (%) a C2iH20N2O4S összegképletre számított: C; 63,62, H; 5,08, N; 7,07, S; 8,09 talált: C; 63,61, H; 5,12, N; 6,98, S; 8,06;
Infravörösspektrum vmax (cm-1) (Nujol): 3365, 3295,
3266, 1674, 1320, 1159.
1H-NMR-spektrum (δ ppm) d6-DMSO: 2,61 (dd, J=8,6;
13,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=6,0; 13,6 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H).
[<x]D: +18,5±1,2 (c=0,503%, 25 ’C, DMSO).
1összehasonlító példa
Másik szintetikus eljárás az (lb-1-1) jelű vegyület előállítására. Az eljárás lépéseit a [B’j reakcióvázlat szemlélteti.
1. eljárási lépés
2,5 g (5,85 mmol) benzil-(R)-fenil-alaninát-tozilát (XV-Γ jelű vegyület) 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadunk 1,8 ml (12,87 mmol) trietil-amint és 1,63 g (6,44 mmol) 4-bifenil-szulfonil-kloridot jeges hűtés közben, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 M vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk; az elúciót kloroform/metanol (40:1)-(20:1) arányú oldószerelegyekkel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot metiléndiklorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. A termék a várt (la-1-Γ) jelű vegyület.
Kitermelés: 2,32 g, az elméleti érték 84,1 %-a. Olvadáspont: 130-131 ’C.
Elemanalízis (%) a C28H25NO4S összegképletre számított: C; 71,32, H; 5,34, N; 2,97, S; 6,80 talált: C;71,05, H;5,41, N; 3,00, S;6,81.
Infravörösspektrum vmax (cm-1) (Nujol): 3352, 1732,
1341,1190,1163.
1H-NMR-spektrum (δ ppm) (CDCI3): 3,06 (d, J=5,8 Hz,
2H), 4,30 (dt, J=6,0; 9,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,98-7,81 (m, 14H).
[a]D: -16,4±1,1 (c=0,506%, 25 ’C, metanol).
2. eljárási lépés
2,28 g (la-1-1’) jelű, az 1. eljárási lépésben kapott vegyületet feloldunk 50 ml metanol/etil-acetát (1/1) oldószerelegyben, majd az oldatot 200 mg 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 25 percig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot metilén-diklorid/hexán elegyből átkristályositva megkapjuk az (la-1-1) jelű vegyületet.
Kitermelés: 1,83 g, az elméleti érték 99,1 %-a. Olvadáspont: 146-147 ’C.
HU 226 006 Β1
Elemanalízis (%) a C21H19NO4S összegképletre számított: C; 66,12, H; 5,02, N; 3,67, S; 8,41 talált: C; 65,97, H; 5,06, N;3,61, S; 8,48.
Infravörösspektrum vmax (cm-1) (Nujol): 3408, 3305,
1751,1325,1161,1134. 5 1H-NMR-spektrum (δ ppm) (CDCI3): 2,97 (dd, J=7,0;
13,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=5,2; 14,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,03-7,78 (m, 14H).
[a]D: -4,0±0,4 (c=1,000%, 25 ’C, metanol).
3. eljárási lépés
1,0 g (2,62 mmol) (la-1-1) jelű, a 2. eljárási lépésben kapott vegyület 20 ml metílén-dikloriddai készített oldatához 0,33 ml (3,93 mmol) oxalil-dikloridot és egy csöpp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az illőanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Elkészítjük 911 mg (13,1 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid,
1,54 g (18,34 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz oldatát, amelyet jeges hűtés mellett 5 percig keverünk. Az elegyhez hozzáadjuk a fenti tetrahidrofurános savkloridoldatot, majd az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, ekkor megkapjuk az (la-1) jelű vegyületet.
Kitermelés: 969 mg, az elméleti érték 93,3%-a.
4. eljárási lépés
2,0 g (5,24 mmol) (la-1-1”) jelű, a 2. eljárási lépésben előállított vegyület 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,7 g (5,24 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-víz (1/1)-et, 2,9 ml (26,2 mmol) N-metilmorfolint, 8 mmol 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 1,67 g (10,48 mmol) O-benzilhidroxil-amin-hidrokloridot adunk, majd az elegyet órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 2 M vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk; az elúciót metilén-diklorid/hexán (1/1) eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-diklorid/hexán elegyből átkristályosítjuk, ekkor megkapjuk a (XVI-1) jelű vegyületet.
Kitermelés: 2,04 g, az elméleti érték 80%-a. Olvadáspont: 171-173 °C.
Elemanalízis (%) a C28H26N2O4S összegképletre számított: C; 69,12, H; 5,39, N; 5,76, S; 6,59 talált: C; 68,85, H; 5,46, N; 5,76, S; 678.
Infravörösspektrum vmax (cm-1) (Nujol): 3248, 1661,
1594,1333,1163.
1H-NMR-spektrum (δ ppm) (CDCI3): 2,85-3,60 (m,
2H), 3,86 (m, 1H), 4,77 (ABq-A-rész, J=11,4 Hz,
1H), 4,82 (ABq-B-rész, J=11,4 Hz, 1H), 5,00 (m,
1H), 6,95-7,70 (m, 19H).
[a]D: —40,2±1,6 (c=0,505%, 25 °C, DMSO).
5. eljárási lépés
1,97 g (XVI-1) jelű, a 4. eljárási lépésben kapott vegyület 60 ml metanol/etil-acetát (1/1) arányú eleggyel készített oldatát 200 mg Pd/C katalizátor jelenlétében 3,5 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletből az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metilén-diklorid/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a kívánt (Ib1-1) jelű vegyületet.
Kitermelés: 1,35 g, az elméleti érték 84,4%-a.
34. példa
Az 1. és 2. táblázatban feltüntetett közbülső vegyületeket az 1. eljárási lépésben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
1. táblázat r’^SOjNH r’ ''ScONHOH (Ib)
A példa száma R1 R18 * Olvadáspont (bomlik) (’C) IR (vem-1) (KBr) 1H-NMR (δ ppm) d6-DMSO
34. (XlcH, Β,-Ο- R
HU 226 006 Β1
2. táblázat
R’
R’^SOaNH^COOH
A példa száma R1 R18 * Olvadáspont (bomlik) (’C) IR (v cm-1) (KBr) 1H-NMR (5 ppm) d6-DMSO
34. C^Lch, -Q- R 243-246 3420, 1588, 1402, 1324, 1151 3,06 (dd, J=5,4, 14,4 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=5,1,14,4 Hz, 1H), 3,65 (t, J=5,4 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 10,72 (s, 1H)
92. példa (B eljárás)
A példabeli eljárási lépéseket a [B] reakcióvázlat szemlélteti.
1. eljárási lépés
755 mg (4,5 mmol) metil-D-valinát-hidroklorid (XV-2 jelű vegyület) 12 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 1,49 ml (3*4,5 mmol) N-metil-morfolint és 1,24 g (1,05*4,5 mmol) 5-bróm-2-tiofén-szulfonil-kloridot adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 M vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, a szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk: az elúciót etil-acetát/hexán (1/3) oldószereleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókból kapott anyagot hexánnal mossuk, ekkor megkapjuk a kívánt (XVI1-1) képletű vegyületet. Kitermelés: 1,32 g, az elméleti érték 82%-a; Olvadáspont: 109-110 °C.
Elemanalízis (%) a C-|0H14BrNO4S2 összegképletre számított: C; 33,71, H; 3,96, Br; 22,43, N; 3,93,
S; 18,00 talált: C; 33,75, H; 3,98, Br; 22,43, N; 3,96,
S; 17,86.
[a]D: -34,5±0,7 (c=1,012, 25 °C, kloroform). Infravörösspektrum vmax cm-1 (CHCI3): 1737, 1356,
1164,1138.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,89 (d, J=6,8 Hz,
3H), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s,
3H), 3,83 (dd, J=5,2; 10,0 Hz), 5,20 (d, J=10,0 Hz,
1H), 7,04 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=4,1 Hz, 1H).
2. eljárási lépés
400 mg (1,12 mmol) (XVII-1) jelű vegyület 5 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oxigénmentes oldatához argonatmoszférában 222 mg (1,5*1,12 mmol) 4-metoxi-fenil-acetilént és 21 mg (0,1*1,12 mmol) réz(l)-jodidot adunk, majd 39 mg (0,05*1,12 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-dikloridot és 0,47 ml (3*1,12 mmol) trietil-amint is hozzáadunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet oxigénmentesítjük, majd éjjelen át argongáz-at20 moszférában keverjük 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves réteget 1 M vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson le25 desztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk; az elúciót hexán/etil-acetát (2/1) arányú eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókból kinyert terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, ekkor megkapjuk a kívánt (XVIII-1) jelű vegyü30 letet.
Kitermelés: 392 mg, az elméleti érték 86%-a. Olvadáspont: 131-132 °C.
Elemanalízis (%) a C19H21NO5S2.0,2 H2O összegképletre számított: C; 55,51, H; 5,25, N;3,41, S; 15,60 talált: C; 55,80, H;5,19, N; 3,38, S; 15,36.
Infravörösspektrum (KBr, vmax cm-1): 3268, 2203,
1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,90 (d, J=6,6 Hz,
3H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s,
3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, J=5,0; 10,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J=10,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=4,0 Hz, 1H).
3. eljárási lépés
407 mg (1 mmol) (XVII-1) jelű vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal és 8 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 5,1 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a kapott elegyet 60 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal hígítjuk. A kapott elegyet vizes citromsavoldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ekkor megkapjuk a kívánt (la-2-1) jelű vegyületet.
Kitermelés: 373 mg, az elméleti érték 100%-a.
Olvadáspont: 147-148 °C.
HU 226 006 Β1
Elemanalízis (%) a C18H19NO5S2.0,2 H2O összegképletre számított: C; 54,45, H; 4,92, N; 3,53, S; 16,15 talált: C; 54,39, H; 4,93, N; 3,79, S; 15,96.
119-129. és 136-156. példák A 3. táblázatban felsorolt 119-129. és 136-156.
példák szerinti vegyületeket a 92. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
3. táblázat
R' r'^sc^nh'Scooh (la)
A példa száma R1 R18 * Olvadáspont (bomlik) (“0 IR (v cm-1) (KBr) Elemanalízis
119. R 167-169 1585, 1318, 1153
120. CÍcH,. Q-C5C-^- NOz R 1605, 1523, 1340, 1151
121. H3C0“^^-C=C“^^_ R 1604, 1524, 1336,1173
122. ^-0-C=C-Q- R 103-106 1721,1620, 1339, 1163
123. OÍlcHr R 180-182 1729,1675, 1340,1168
124. (CH3)2CH- H3CO-^^~C=C-^- R 147-148 1710, 1604, 1351,1216 C18H19NO5S2.0,2 H2O szám.: C: 54,45 H: 4,92 N: 3,53 S: 16,15 mért: C: 54,39 H: 4,93 N: 3,79 S: 15,96
125. (CH3)2CH- R 157-158 1712, 1350, 1163 Ci8Hi9NO4S2.0,2 H2O szám.: C: 56,73 H: 5,13 N: 3,68 S: 16,83 mért: C: 57,03 H: 5,30 N: 3,89 S: 16,56
126. (CH3)2CH- R 154-156 1710, 1499, 1356, 1165
HU 226 006 Β1
3. táblázat (folytatás)
A példa száma R1 R18 * Olvadáspont (bomlik) (’C) IR (v cm-1) (KBr) Elemanalízis
127. Η3ΟΟ~ζ^-Ο=Ο-^θ^- R 149-150 1695, 1334, 1184 C22H19NO5S2.0,2 H2O szám.: C: 59,36 H: 4,39 N: 3,15 S: 14,41 mért: C: 59,43 H: 4,61 N: 3,25 S: 14,02
128. O-CHr R 161-164 1710,1329, 1180
129. R 155-158 1734, 1699, 1324, 1105 C21H16FNO4S2 szám.: C: 58,73 H: 3,75 F: 4,42 N: 3,26 S: 14,93 mért: C: 58,66 H: 3,93 F: 4,52 N: 3,33 S: 14,41
136. ^2^~ch2· “-Οϋ’δ-φ- R
137. f-O-c£c-Q R
138. <Q>-ch2. Br-^^-C=C-^— R
139. θ-CHj. CI-^^-CSC-ζΚ- R
140. Η0_θ_0Ξ0~ζ^- R
141. 0-O-csc-Q- R
HU 226 006 Β1
3. táblázat (folytatás)
A példa száma R1 R18 * Olvadáspont (bomlik) (°C) IR (v cm-1) (KBr) Elemanalízis
142. O“cHr >-Q-c=c-4^- R
143. R
144. OO-cbc-Q- R
145. O-CMr MeOC-^-CSC-Q- R
146. O-CHr γΟ-^ό- R
147. θ-CHj. ΗΟΟΟ-^^-ΟΞΟ-ζΚ- R
148. θ-CHy MeOOC-^^-C=C-4^— R
149. h2noc-c=c-— R
150. θ~θΗ2· OHC—O-CBC-ξ^— R
HU 226 006 Β1
3. táblázat (folytatás)
A példa száma R1 R18 * Olvadáspont (bomlik) (’C) IR (v cm-1) (KBr) Elemanalízis
151. o2nH^^-c=c-4^— R
152. O“CHr H2n“O“c5c^?~ R
153. £}-CHr Me2N~^^-c=C-^— R
154. MeOaS-^^-C5C-^— R
155. ζ^~€Η2· R
156. R
157. és 158. összehasonlító példa
A reakciót a [B’”] reakcióvázlat szemlélteti.
1. eljárási lépés (R^CH^
150 mg (0,33 mmol) (XVIII-2) jelű vegyület, amelyet a 92. példában leírtakkal azonos módon állítunk elő, 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 227 mg (5*0,33 mmol) kálium-karbonátot és 0,1 ml (5*0,33 mmol) metil-jodidot, majd a kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt N-metil-származék olaj. Kitermelés: 373 mg, az elméleti érték 91%-a. Elemanalízis (%) a C24H23NO5S2 összegképletre számított: C; 61,39, H; 4,94, N; 2,98, S; 13,66 talált: C; 61,22, H; 5,18, N; 2,93, S; 13,27.
140 mg fenti olaj-halmazállapotú vegyület 2 ml metanollal készített oldatához 0,6 ml 1 M vizes nátrium45 hidroxid-oldatot adunk, majd a kapott keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 M vizes sósavoldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék a várt (la-2—66) jelű vegyület.
Kitermelés: 105 mg, az elméleti érték 77%-a. Olvadáspont: 185-186 °C.
Elemanalízis (%) a C23H21NO5S összegképletre számított: C; 60,64, H;4,65, N; 3,07, S; 14,08 talált: C; 60,56, H;4,84, N;3,01, S; 13,94.
Infravörösspektrum (KBr, vmax cm-1): 3600-2300 (széles jel), 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151; 1H-NMR-spektrum (d6-DMSO, δ ppm): 2,88 (s, 3H),
2,93 (dd, J=12,0; 10,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, H=14,2;
HU 226 006 Β1
5,6 Hz), 3,81 (s, 3H), 4,74 (dd, J=5,4; 10,2 Hz,
1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 7H),
7,52-7,56 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44 (d,
J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44 (d,
J=4,0 Hz, 1H).
Az (la-2-67) jelű vegyületet (R2=CH2Ph) ugyanúgy szintetizáljuk, amint azt a 157. példában leírtuk. Infravörösspektrum (KBr, vmax cm-1): 2200, 1722,
1340,1151.
1H-NMR-spektrum (d6-DMSO, δ ppm): 2,94 (dd, J=7,6; 13,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=7,2; 14,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,29 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J=16,2 Hz, 1H) (csak a jellegzetes csúcsok adatait adjuk meg).
263. összehasonlító példa A 4. táblázatban feltüntetett 263. összehasonlító példa szerinti vegyületet a 157. összehasonlító példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő.
4. táblázat
R1 r”so2n4‘r20
R” (I)
A példa száma R1 R18 R19 R20 ★ Olvadás- pont (bomlik) (°C) IR(v cm-1) (KBr) 1H-NMR (δ ppm) d6-DMSO
össze- hasonlító 263. HÍCO~^^~C=C~^~ -(CH2)4NH2 -COOH R
A találmány szerinti vegyületek vizsgálatának példáit az alábbiakban ismertetjük. A vizsgálatban a példákban leírt és a táblázatokban megadott vegyületek szerepelnek.
Vizsgálati példa (1) Az MMP-9 (92 kDa, zselatináz B) izolálása és tisztítása
A IV. típusú kollagenázt (MMP-9) a következő irodalmi helyeken leírt eljárások szerint tisztítjuk: Wilhelm M. Scott et al., J. Bioi. Chem., 264, 17 213-17 221 (1989), SV40-transformed Humán Lung Fibroplasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which is Identical to That Secreted by Normál Humán Macrophages; Okada Yasunori et al., J. Bioi. Chem., 267, 21 712-21 719 (1992), Mátrix Metalloproteinase 9 (92kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Humán Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward et al., Biochem. J„ 278, 179-187 (1991), The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.
Az ΜΜΡ-9-et az ATCC HT 1080 humán fibrosarcoma-sejtvonal választja ki a tápfolyadékba, ha a sejteket 12-tetradekanoil-forbol-13-acetát (TPA) segítségével stimuláljuk. A tápfolyadékban az MMP-9 termelődését zselatinzimográfiával igazoljuk a következő közleményben leírtak szerint [Hidekazu Tanaka et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 190, 732-740 (1993), Molecular cloning and manifestation of mouse 105kDa gelatinase cDNA]. A stimulált HT 1080 sejtek tápfolyadékát betöményítjük, majd a tisztítást gelatin-Sepharose 4B, concanavalin Sepharose A és Sephacryl S-200 segítségével végezzük. Az így kapott tisztított pro-MMP-9 (92 kDa, gelatinase B) egy pozitív sávot ad a zselatinzimográfiás vizsgálatnál. Az aktivált ΜΜΡ-9-et úgy kapjuk meg, hogy a pro-MMP-9-et tripszinnel kezeljük.
(2) A IV típusú kollagenázinhibitorok vizsgálati eljárása
A kollagenázvizsgálatot a fentebb leírt aktivált MMP-9 és a IV típusú kollagenázaktivitás-meghatározó készlettel (kit) (YAGAI, inc.) együtt szállított szubsztrát segítségével végezzük a gyártó cég előírásai szerint. Mindegyik vegyülettel (inhibitor) a következő 4 vizsgálatot végezzük el:
(A) szubsztrát (IV típusú kollagenáz), enzim (MMP-9), inhibitor;
(B) szubsztrát (IV típusú kollagenáz), inhibitor;
(C) szubsztrát (IV típusú kollagenáz), enzim (MMP-9);
(D) szubsztrát (IV típusú kollagenáz).
A gyártó cég előírása szerint mérjük a fluoreszcen45 cia intenzitását, és a gátlás százalékban kifejezett értékét a következő egyenlettel számítjuk ki:
Gátlás (%)=[1-(A-B)/(C-D)]x100 Az IC5o azt a koncentrációt jelenti, amikor a gátlás eléri az 50%-ot. Az eredményeket az 5. táblázat tartal50 mázzá.
5. táblázat
A példa száma Vegyület száma IC50 (μΜ) Vegyület száma IC50(pM)
1. összehasonlitó 1a-1-1 0,24 1b-1-1 0,030
93. 1a-2-2 0,237
94. 1a-2-3 0,0109
HU 226 006 Β1
5. táblázat
A példa száma Vegyület száma IC50 (μΜ) Vegyület száma IC50 (μΜ)
95. 1a-2-4 0,0759
96. 1a-2-5 0,123
97. 1a-2-6 0,088
98. 1a-2-7 0,0699
100. 1a-2-9 0,0577
101. 1a-2-10 0,023
102. 1a-2-11 0,0475
103. 1a-2-12 0,0981
104. 1a-2-13 3,28
105. 1a-2-14 2,98
106. 1a-2-15 0,133
107. 1a-2-16 0,325
109. 1a-2-18 1,19
110. 1a-2-19 0,203
111. 1a-2-20 3,41
112. 1a-2-21 3,74
114. 1a-2-23 0,929
5. táblázat
A példa száma Vegyület száma ICso (μΜ)
115. 1a-2-24 0,161
117. 1a-2-26 1,19
118. 1a-2-27 0,088
119. 1a-2-28 1,11
120. 1a-2-29 1,53
121. 1a-2-30 0,0736
122. 1a-2-31 0,224
123. 1a-2-32 0,0234
124. 1a-2-33 0,0218
125. 1a-2-34 0,0144
126. 1a-2-35 0,156
127. 1a-2-36 0,0243
128. 1a-2-37 0,0922
129. 1a-2-38 0,222
A találmány szerinti vegyületek a IV típusú kollagenázzal szemben erős gátló (inhibitor)-hatást mutatnak.
Ipari alkalmazhatóság
Az a véleményünk, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók osteoarthritis, reumatoid arthritis, szaruhártya-fekélyesedés, foggyökérhártya-megbetegedés, tumorinvázió és áttétképződés, előrehaladott vírusfertőzés (például HÍV), elzáródással járó verőér-keményedés, érelmeszesedéssel együtt járó helyi verőértágulat, érelmeszesedés, újra kialakuló érszűkület, szepszis, szeptikus sokk, koronáriatrombózis, abnormális angiogenezis, ínhártyagyulladás, többmagvú keményedés, nyitott látószögű glaukóma, a szem ideghártyájának nem gyulladásos eredetű elváltozása (retinopathia), proliferatív retinopathia, újeres glaukóma, kúszóhártya (pterygium), szaruhártya-gyulladás, a felhám hólyagos leválása, pikkelysömör, cukorbetegség, vesegyulladás, neurodegeneratív megbetegedés, fogínygyulladás, tumornövekedés, tumorangiogenezis, szemdaganat, rostos érdaganat, érdaganat, láz, vérzés, véralvadás, senyvesség (cachexia), étvágytalanság, akut fertőzés, sokk, autoimmun megbetegedés, malária, Crohn-betegség, agyhártyagyulladás és gyomorfekély megelőzésére vagy kezelésére, mivel a találmány szerinti vegyületek a metalloproteinázokkal, különösen az MMP-vel szemben, erős gátló (inhibitor)hatást mutatnak.

Claims (8)

1. A (IV) általános képletű vegyületek - amely képletben
R1 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, karboxi-, benzil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, adott esetben az aromás gyűrűn egy vagy több halogénatommal, fenil-, nitro-, hidroxi-, karboxicsoporttal szubsztituált aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, vagy adott esetben a heteroarilgyűrűn egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, formilcsoporttal szubsztituált heteroaril(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a heteroarilcsoport indolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, piridilvagy benzimidazolilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-,
1- 6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, nitro-, ciano-, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal, fenil-, fenoxi-, (1-6 szénatomos alkil)karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, formil- és 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált arilcsoport, amelyben az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heteroarilcsoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése tienil-, benzoxazoIH-, benzotiazolil-, piridil-, tetrazolil-, benzotienil-, pirazinil- vagy izoxazolilcsoport;
R11 jelentése etén-1,2-diil- vagy etin-1,2-diil-csoport;
X jelentése kénatom; és Y jelentése hidroxi-amino- vagy hidroxicsoport 15
HU 226 006 Β1 és optikailag aktív származékaik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik.
2. Az 1. igénypont szerinti (Vili) általános képletű vegyületek - amely képletben
R1, R2, R7 és R11 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal és optikailag aktív származékaik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése izopropil-, benzil- vagy (indol-3-il)-metil-csoport.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiovagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ame5 lyekben az R1 szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom R-konfigurációjú.
6. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
7. Készítmény metalloproteináz gátlására, amely 10 egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amelynél a gátolt metalloproteináz IV típusú kollagenáz.
HU9903687A 1996-01-23 1997-01-22 Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same HU226006B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3008296 1996-01-23
JP21355596 1996-08-13
PCT/JP1997/000126 WO1997027174A1 (fr) 1996-01-23 1997-01-22 Derives d'acides amines sulfones et inhibiteurs de metalloproteinases contenant ces derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903687A2 HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903687A3 HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
HU226006B1 true HU226006B1 (en) 2008-02-28

Family

ID=26368369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903687A HU226006B1 (en) 1996-01-23 1997-01-22 Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6207698B1 (hu)
EP (2) EP0950656B1 (hu)
JP (1) JP3628335B2 (hu)
KR (2) KR100338857B1 (hu)
CN (1) CN100413859C (hu)
AT (1) ATE359264T1 (hu)
AU (1) AU715764B2 (hu)
BR (1) BR9707010B1 (hu)
CZ (1) CZ298814B6 (hu)
DE (1) DE69737605T2 (hu)
ES (1) ES2284180T3 (hu)
HU (1) HU226006B1 (hu)
IL (1) IL125378A0 (hu)
NO (1) NO312665B1 (hu)
NZ (1) NZ325939A (hu)
PL (2) PL198905B1 (hu)
RU (1) RU2198656C2 (hu)
SK (1) SK282995B6 (hu)
TR (1) TR199801419T2 (hu)
TW (3) TWI244474B (hu)
WO (1) WO1997027174A1 (hu)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ292942B6 (cs) * 1995-12-08 2004-01-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
KR100338857B1 (ko) 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제
AU2792097A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
JP2000517341A (ja) * 1996-09-04 2000-12-26 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤およびそれらの治療的使用
CA2256631A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ES2171905T3 (es) * 1996-10-22 2002-09-16 Upjohn Co Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
IL128545A0 (en) * 1996-12-09 2000-01-31 Warner Lambert Co Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
ATE283848T1 (de) * 1997-03-04 2004-12-15 Pharmacia Corp Thiarylsulfonamid-hydroxamsäurederivate
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
NZ338082A (en) * 1997-04-01 2000-06-23 Agouron Pharma Metalloproteinase and Tumor Necrosis Factor-alpha convertase inhibitors, pharmaceutical compositions and their use in treating disease mediated by metalloproteinase activity.
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
SK262000A3 (en) * 1997-07-22 2001-01-18 Shionogi & Co Therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy
WO1999006340A2 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
BR9909322A (pt) * 1998-02-04 2000-12-05 Novartis Ag Derivados de sulfonilamino que inibem metaloproteinases de degradação de matriz
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
AU756248B2 (en) 1998-04-03 2003-01-09 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
KR20010102486A (ko) * 1999-03-03 2001-11-15 데이비드 엠 모이어 알케닐- 및 알키닐-함유 메탈로프로테아제 저해제
HUP0201714A3 (en) 1999-03-03 2003-05-28 Procter & Gamble Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR20010113820A (ko) 1999-04-19 2001-12-28 시오노 요시히코 옥사디아졸 고리를 갖는 술폰아미드 유도체
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2001023363A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Sankyo Company, Limited Derives de sulfonamide
DE60040021D1 (de) 1999-11-26 2008-10-02 Shionogi & Co Npyy5-antagonisten
EP1270569A4 (en) 2000-01-26 2005-01-05 Shionogi & Co SUBSTITUTED TRYPTOPHAN DERIVATIVES
JP2003523994A (ja) * 2000-02-24 2003-08-12 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 新規ｃｄ２３インヒビター
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA02009311A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151126A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
EP1275385A1 (en) * 2000-04-06 2003-01-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases due to stenotic lesions of blood vessel
JP3983546B2 (ja) 2000-04-19 2007-09-26 塩野義製薬株式会社 スルホンアミド誘導体の製造方法およびその結晶
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
CN1273456C (zh) 2000-09-29 2006-09-06 盐野义制药株式会社 噻唑和噁唑衍生物
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
US20040235896A1 (en) * 2001-03-14 2004-11-25 Fujimoto Roger Aki Certain azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US7547716B2 (en) 2001-06-08 2009-06-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Sulfonamide derivatives
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
WO2003037852A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO2003072085A1 (fr) * 2002-02-27 2003-09-04 Shionogi & Co., Ltd. Preparations solides contenant un medicament a peine soluble dans l'eau d'une meilleure absorbabilite
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
CN100475206C (zh) 2002-05-29 2009-04-08 默克公司 可用于治疗炭疽和抑制致死因子的化合物
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
US20040248937A1 (en) * 2003-04-14 2004-12-09 The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc Substituted phenylalkanoic acids for the treatment of diabetes
WO2004099168A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
JPWO2005012268A1 (ja) 2003-07-30 2006-09-14 塩野義製薬株式会社 イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
AU2003299789A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-14 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
CA2548513A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides and methods for using same
KR20060132615A (ko) 2003-12-15 2006-12-21 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 시클로프로판 화합물 및 그의 약제학적 용도
CA2549598A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
US7579487B2 (en) 2004-05-11 2009-08-25 Merck & Co., Inc. Process for making N-sulfonated-amino acid derivatives
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
TW200630327A (en) * 2004-10-28 2006-09-01 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted phenylalkanoic acids
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP1997804A1 (en) 2006-03-03 2008-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13-selective inhibitor
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
US20100099676A1 (en) 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
JP2010520200A (ja) * 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2147684A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
CN115141128A (zh) * 2022-06-24 2022-10-04 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
JPS62155269A (ja) * 1984-12-29 1987-07-10 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (hu) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
EP0673247A4 (en) 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
CN1111453A (zh) 1993-07-01 1995-11-08 日本钢管株式会社 芳基磺酰胺衍生物及含该衍生物的药物组合物
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
NZ288299A (en) * 1994-06-22 1998-06-26 British Biotech Pharm Substituted (hetero)aryl-sulphonylaminomethyl-hydroxamic acid and medicaments
MX9702487A (es) 1994-10-05 1998-04-30 Darwin Discovery Ltd Compuestos peptidilo y su uso terapeutico como inhibidores de las metaloproteasas.
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
PT757984E (pt) * 1995-08-08 2003-02-28 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acido hidroxamico uteis para inibir a gelatinase
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
KR100338857B1 (ko) 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
AU2792097A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
CA2256631A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
IL128545A0 (en) * 1996-12-09 2000-01-31 Warner Lambert Co Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2284180T3 (es) 2007-11-01
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
CN1214041A (zh) 1999-04-14
TR199801419T2 (xx) 1998-10-21
TW200403216A (en) 2004-03-01
NO983376L (no) 1998-09-14
EP0950656A4 (en) 2003-04-16
CZ298814B6 (cs) 2008-02-13
TWI244475B (en) 2005-12-01
HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
PL328270A1 (en) 1999-01-18
US20030139379A1 (en) 2003-07-24
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
DE69737605T2 (de) 2008-04-03
KR100338861B1 (ko) 2003-02-20
HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
NO312665B1 (no) 2002-06-17
IL125378A0 (en) 1999-03-12
PL205341B1 (pl) 2010-04-30
TWI244474B (en) 2005-12-01
SK282995B6 (sk) 2003-01-09
CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
DE69737605D1 (de) 2007-05-24
US6881727B2 (en) 2005-04-19
US6441021B1 (en) 2002-08-27
US6207698B1 (en) 2001-03-27
SK98498A3 (en) 1999-04-13
CN100413859C (zh) 2008-08-27
NO983376D0 (no) 1998-07-22
WO1997027174A1 (fr) 1997-07-31
KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
ATE359264T1 (de) 2007-05-15
EP1486207A2 (en) 2004-12-15
AU1319597A (en) 1997-08-20
KR19990081866A (ko) 1999-11-15
AU715764B2 (en) 2000-02-10
NZ325939A (en) 2000-06-23
PL198905B1 (pl) 2008-07-31
EP0950656B1 (en) 2007-04-11
BR9707010A (pt) 1999-07-20
JP3628335B2 (ja) 2005-03-09
BR9707010B1 (pt) 2009-05-05
TW575547B (en) 2004-02-11
RU2198656C2 (ru) 2003-02-20
TW200407287A (en) 2004-05-16
US6235768B1 (en) 2001-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226006B1 (en) Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same
KR100733752B1 (ko) Ｎｐｙｙ５ 길항제
AU732723B2 (en) Sulfonylaminocarboxylic acids
EP2650287B9 (en) Thiazole Derivative and use thereof as VAP-1 Inhibitor
AU2923599A (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
KR20000015785A (ko) 페닐설폰아미드 유도체
KR20100075949A (ko) Ｎｐｙ ｙ５ 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 및 그의 용도
NZ337558A (en) Cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives as inhibitors of matrix-degrading metalloproteinases and TNFalpha necrosis factor, and preparation
JP2001521504A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
US6300514B1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA2721576A1 (en) Compound having npy y5 receptor antagonist activity
JP5208963B2 (ja) キマーゼ阻害剤としてのスルホンアミド誘導体
JPH10204059A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
KR20060036091A (ko) 신규 화합물
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
US6593323B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
US6919375B1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
JP3795339B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
JPH1135557A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
WO2000016766A1 (fr) Composition medicale contenant des derives de nitroetheneamine ou des sels de ces derives comme constituants actifs
JP4371377B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤
GB2413326A (en) Nefopam analogues

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees