RU2198656C2 - Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ - Google Patents

Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ Download PDF

Info

Publication number
RU2198656C2
RU2198656C2 RU98115659/14A RU98115659A RU2198656C2 RU 2198656 C2 RU2198656 C2 RU 2198656C2 RU 98115659/14 A RU98115659/14 A RU 98115659/14A RU 98115659 A RU98115659 A RU 98115659A RU 2198656 C2 RU2198656 C2 RU 2198656C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
ring
group
compound
phenyl
Prior art date
Application number
RU98115659/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98115659A (ru
Inventor
Фумихико ВАТАНАБЕ
Хирошиге ТСУЗУКИ
Митсуаки ОХТАНИ
Original Assignee
Шионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26368369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2198656(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Шионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU98115659A publication Critical patent/RU98115659A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2198656C2 publication Critical patent/RU2198656C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается фармкомпозиции для ингибирования металлопротеиназы, содержащей сульфированные аминокислотные производные, и новых сульфированных аминокислотных производных. Композиции обладают повышенной активностью. 8 с. и 18 з.п. ф-лы, 54 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к сульфированным аминокислотным производным и к содержащим их ингибиторам металлопротеиназ.
Предпосылки создания изобретения
Внеклеточный матрикс состоит из коллагена, протеогликана и т.д., обладает способностью поддерживать ткани и играет определенную роль в поддержании клеточных функций, например размножения, дифференциации, адгезии или т. п. Матричные металлопротеиназы (ММП), такие как желатиназа, стромелизин, коллагеназа и т.п., играют важную роль в разложении внеклеточного матрикса, и эти ферменты принимают участие в росте, реконструкции ткани и т.д. в условиях физиологической среды. Таким образом, полагают, что эти ферменты участвуют в развитии различных типов заболеваний, связанных с разложением и фиброзом тканей, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, периодонтит, метастазы и инвазия опухоли и вирусные инфекции (например, ВИЧ-инфекция). В настоящее время остается неясным, какой фермент в наиболее значительной степени участвует в вышеуказанных заболеваниях, однако предполагается, что эти ферменты по крайней мере принимают участие в разложении ткани. В качестве ингибиторов металлопротеиназ описаны аминокислотные производные, например аминокислотные производные гидроксамовой кислоты (JP-A-62562939), аминокислотные производные карбоновой кислоты и/или их производные гидроксамовой кислоты (WO 95/35276) и т.д.
Подробное описание изобретения
Поскольку ингибиторы ММП обладают способностью ингибировать активность ММП, предполагается, что они участвуют в улучшении состояния и в предупреждении вышеуказанных заболеваний, что обусловлено или связано с их активностью. Таким образом, существует необходимость в дальнейшей разработке ингибиторов ММП.
Учитывая вышеизложенное, согласно настоящему изобретению было установлено, что определенные сульфонамидные производные обладают выраженной активностью в качестве ингибиторов ММП.
Настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I:
Figure 00000001

где R1 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R2 обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R3 обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;
R4 обозначает связь, -(СH2)m-, -СН=СН-,
Figure 00000002
-СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -S-, -SO2NH-, -SО2-NH-N=CH- или тетразолдиил;
R5 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;
RА обозначает атом водорода или (низш.)алкил;
Y обозначает -NHOH или -ОН; и
m равно 1 или 2;
при условии, что R обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Более подробно изобретение описано в последующих разделах а)-б), 1)-16) и А)-В).
а) Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I:
Figure 00000003

где R1 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R2 обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R3 обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;
R4 обозначает связь, -(CH2)m-, -CH=CH-,
Figure 00000004
-СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- или тетразолдиил;
R5 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;
RA обозначает атом водорода или (низш.)алкил; Y обозначает -NHOH или -ОН; и
m равно 1 или 2;
при условии, что R обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R4 обозначает -CO-NH- или -NH-СО-, R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R4 обозначает тетразолдиил, R5 обозначает (низш. )алкил, арил, замещенный (низш.)алкилом, или необязательно замещенный арил или гетероарил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен и R4 обозначает связь, оба радикала R3 и R4 одновременно не обозначают связь и R4 не обозначает -О-, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
б) Указанная выше композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая представляет собой композицию, предназначенную для ингибирования коллагеназы типа IV.
Предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются следующие соединения.
1) Соединение формулы I:
Figure 00000005

где R1 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R2 обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R3 обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;
R4 обозначает связь, -(СН2)m-, -СН=СН-,
Figure 00000006
-СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -S-, -SO2NH-, -SО2-NH-N=CH- или тетразолдиил;
R5 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;
RA обозначает атом водорода или (низш.)алкил;
Y обозначает -NHOH или -ОН; и m равно 1 или 2; при условии, что R2 обозначает атом водорода,
когда Y обозначает -NHOH, R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R4 обозначает -CO-NH- или -NH-CO- (когда R3 обозначает фенилен и R4 обозначает -CO-NH-, R1 не обозначает метил или фенил и R5 не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил), R5 обозначает (низш.)алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R4 обозначает тетразолдиил, R5 обозначает (низш.)алкил, арил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил или гетероарил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен и R4 обозначает связь, оба радикала R3 и R5 одновременно не обозначают связь и R4 не обозначает -О-, когда R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
2) Соединение формулы II:
Figure 00000007

где R6 обозначает -СН=СН-,
Figure 00000008
-N=N-, -NH-CO-NH-, -S-, -SO2NH- или -SO2NH-N=CH;
R7 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R8 и R9 каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода (низш. )алкокси или нитро;
R1, R2 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
3) Соединение формулы III:
Figure 00000009

где R10 обозначает -(СН2)m-, -СО-, -CO-NH-, -N(RA)-, -NHCO- или тетразолдиил;
m равно 1 или 2;
R1, R2, R7, R8, R9, RA и Y имеют значения, указанные выше, при условии, что R1 не обозначает метил или фенил и R7 не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, когда R10 обозначает -NH-CO-,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
4) Соединение формулы IV:
Figure 00000010

где R11 обозначает связь, -СН=СН- или
Figure 00000011
Х обозначает атом кислорода или атом серы,
R1, R2, R7 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
5) Соединение формулы I':
Figure 00000012

где R обозначает бензил, (индол-3-ил)метил, (1-метилиндол-3-ил)метил, (5-метилиндол-3-ил)метил, (1-ацетилиндол-3-ил) метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил, (1-алкоксикарбонил-3-ил)метил (например, этоксикарбонилметил) или изопропил;
R2' обозначает атом водорода, метил, 4-аминобутил или бензил;
R3' обозначает 1,4-фенилен;
R4' обозначает -О-;
R5' обозначает фенил или 4-гидроксифенил; и
Y имеет значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
6) Соединение формулы I":
Figure 00000013

где R1'' обозначает 4-тиазолилметил, (индол-3-ил)метил, (5-метоксииндол-3-ил)метил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4-бифенилметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фенилэтил, бензил, изопропил, 4-нитробензил, 4-фторбензил, циклогексилметил, (1-метилиндол-3-ил)метил, (5-метилиндол-3-ил)метил, (5-фториндол-3-ил)метил, (пиридин-4-ил)метил, (бензотиазол-2-ил)метил, (фенил)(гидрокси) метил, фенил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, гидроксиметил, фенилметоксиметил, 4-карбоксибензил, (бензимидазол-2-ил)метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил или (1-этоксикарбонилиндол-3-ил)метил;
R2'' обозначает атом водорода;
R3'' обозначает 1,4-фенилен;
R4'' обозначает связь;
R5'' обозначает фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-метилтиофенил, 4-бифенил, 2-тиенил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил или тетразол-2-ил;
Y имеет значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
7) Соединение формулы V:
Figure 00000014

где R12 обозначает -СН=СН- или
Figure 00000015

R1, R2, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
8) Соединение формулы VI:
Figure 00000016

где R2, R8 и R9 имеют значения, указанные выше,
R13 обозначает необязательно замещенный (низш. )алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R14 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; при условии, что R13 не обозначает метил или фенил и R14 не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
9) Соединение формулы VII:
Figure 00000017

где R1, R2, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
10) Соединение формулы VIII:
Figure 00000018

где R1, R2, R7 и R11 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
11) Соединение формулы IX:
Figure 00000019

где R1, R2, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
12) Соединение формулы X:
Figure 00000020

где R12 обозначает -СН=СН- или
Figure 00000021

R1, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
13) Соединение формулы XI:
Figure 00000022

где R8, R9, R13 и R14 имеют значения, указанные выше, при условии, что R13 не обозначает метил или фенил и R14 не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
14) Соединение формулы XII:
Figure 00000023

где R1, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
15) Соединение формулы XIII:
Figure 00000024

где R1, R7 и R11 имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
16) Соединение формулы XIV:
Figure 00000025

где R1, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше,
его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
Соединение по изобретению более конкретно проиллюстрировано ниже.
(A) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 16), где R1, R1', R1'' и R13 обозначают изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил.
(Б) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 4) и с 7) по 16), где R5, R7 и R14 обозначают фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкилтио или алкил.
(B) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 16), где конфигурация асимметричных атомов углерода, связанных с R1, R1', R1'' и R13, представляет собой R-конфигурацию.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, композиции, предназначенной для ингибирования металлопротеиназы, и к композиции, предназначенной для ингибирования коллагеназы типа IV, которая содержит соединение, указанное выше в пунктах с 1) по 16) и с А) по В).
Все соединения, указанные выше в пунктах с 1) по 16) и с А) по В), обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ, а наиболее предпочтительными являются следующие соединения.
Figure 00000026

1) Соединение, в котором R1 обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает 1,4-фенилен, R4 обозначает
Figure 00000027
и R5 обозначает необязательно замещенный фенил.
2) Соединение, в котором R1 обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает необязательно замещенный 2,5-тиофендиил, R обозначает
Figure 00000028
и R5 обозначает необязательно замещенный фенил.
3) Соединение, в котором R1 обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает 1,4-фенилен, R4 обозначает тетразолдиил и R5 обозначает необязательно замещенный фенил.
Понятие "алкил" в контексте настоящего описания обозначает С1-С10алкил с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил и т.п.
Понятие "(низш. ) алкил" в контексте настоящего описания обозначает С1-С6алкил с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Понятие "С3-С8циклоалкил" в контексте настоящего описания обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Понятие "арил" в контексте настоящего описания обозначает моноциклические углеводороды или углеводороды со сконденсированным кольцом. Примерами арила являются фенил, нафтил и т.п.
Понятие "аралкил" в контексте настоящего описания обозначает алкил, как он определен выше, замещенный арилом, как он определен выше, в любом возможном положении. Примерами аралкила являются бензил, фенетил, фенилпропил (например, 3-фенилпропил), нафтилметил (α-нафтилметил), антрилметил (9-антрилметил) и т.п. Предпочтительным является бензил. Арильный фрагмент вышеуказанного гетероарила необязательно может быть замещен.
Понятие "гетероарил" в контексте настоящего описания обозначает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и которая может быть сконденсирована с карбоциклическим кольцом или с другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении. Примерами гетероарила являются пирролил (например, 1-пирролил), индолил (например, 2-индолил), карбазолил (например, 3-карбазолил), имидазолил (например, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил), бензимидазолил (например, 2-бензимидазолил), индазолил (например, 3-индазолил), индолизинил (например, 6-индолизинил), пиридил (например, 4-пиридил), хинолил (например, 5-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), акридинил (например, 1-акридинил), фенантридинил (например, 2-фенантридинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), пиримидинил (например, 4-пиримидинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), циннолинил (например, 3-циннолинил), фталазинил (например, 2-фталазинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), бензизоксазолил (например, 3-бензизоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензоксадиазолил (например, 4-бензоксадиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), бензизотиазолил (например, 2-бензизотиазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), фурил (например, 3-фурил), бензофурил (например, 3-бензофурил), тиенил (например, 2-тиенил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил), тетразолил и т.п. Арильный фрагмент указанного выше гетероарила необязательно может быть замещен.
Понятие "гетероарилалкил" в контексте настоящего описания обозначает алкил, как он определен выше, замещенный гетероарилом, как он определен выше, в любом возможном положении. Примерами гетероарилалкила являются тиазолилметил (например, 4-тиазолилметил), тиазолилэтил (например, 5-тиазолил-2-этил), индолилметил (например, 2-индолилметил), имидазолилметил (например, 4-имидазолилметил), бензотиазолилметил (например, 2-бензотиазолилметил), бензопиразолилметил (например, 1-бензопиразолилметил), бензотриазолиметил (например, 4-бензотриазолиметил), бензохинолилметил (например, 2-бензохинолилметил), бензимидазолилметил (например, 2-бензимидазолилметил), пиридилметил (например, 2-пиридилметил) и т.п. Арильный фрагмент вышеуказанного гетероарила необязательно может быть замещен.
Понятие "арилен" в контексте настоящего описания обозначает, например, фенилен, нафтилен и т. п. В частности, обозначает, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен и т.п.
Понятие "гетероарилен" в контексте настоящего описания обозначает, например, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил и т.п. и, в частности, 2,5-тиофендиил, 2,5-фурандиил и т.п.
Понятие "неароматическая гетероциклическая группа" в контексте настоящего описания обозначает 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и она может быть присоединена в любом возможном положении. Примерами неароматической гетероциклической группы являются морфолино, пиперидино, пирролидино и т.п.
Понятие "алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает алкил, как он определен выше. Примерами алкокси являются метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и т. п.
Понятие "(низш.)алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает (низш.)алкил, как он определен выше. Примерами (низш.) алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Понятие "галоген" в контексте настоящего описания обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Понятие "алкилтио" в контексте настоящего описания обозначает алкилтиогруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает (низш.)алкил, как он определен выше. Примерами алкилтио являются метилтио, этилтио и т.п.
Заместителями для "необязательно замещенного алкила", "необязательно замещенного С3-С8циклоалкила" и "необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы" являются гидрокси, алкокси (например, метокси и этокси), меркапто, алкилтио (например, метилтио), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил и этоксикарбонил), нитро, циано, галоидалкил (например, трифторметил), замещенная или незамещенная аминогруппа (например, метиламино, диметиламино, и карбамоиламино), гуанидино, фенил, бензилокси и т.п. Эти заместители способны связываться с ними в одном или в нескольких из возможных положений.
Заместителями для ароматического кольца "необязательно замещенного арила", "необязательно замещенного аралкила", "необязательно замещенного гетероарила", "необязательно замещенного гетероаралкила", "необязательно замещенного арилена" и "необязательно замещенного гетероарилена" являются, например, гидрокси, алкокси (например, метокси и этокси), меркапто, алкилтио (например, метилтио), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил), галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил и этоксикарбонил), нитро, циано, галоидалкил (например, трифторметил), арилокси (например, фенилокси), замещенная или незамещенная аминогруппа (например, метиламино, диметиламино, диэтиламино и бензилиденамино), гуанидино, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил), алкенил (например, винил и пропенил), алкинил (например, этинил и фенилэтинил), алканоил (например, формил, ацетил и пропионил), ацилокси (например, ацетилокси), ациламино, алкилсульфонил (например, метилсульфонил), фенил, бензил, азогруппа (например, фенилазо), необязательно замещенный гетероарил (например, 3-пиридил), необязательно замещенная уреидогруппа (например, уреидо и фенилуреидо) и т.п. Эти заместители способны связываться с ним в одном или в нескольких из возможных положений.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Соединения формул (Iа) и (Ib) по изобретению могут быть синтезированы из соответствующих α-аминокислот, представленных формулой (XV), с помощью 6 указанных ниже способов синтеза. В целом, соединения по изобретению можно получать по способу А. Каждый указанный в классификации тип соединений можно получить с помощью способов Б-Е. Однако эти способы являются только примерами получения соединений, представленных формулой I. Соединение, представленное формулой I и полученное любым другим способом, также подпадает под объем настоящего изобретения.
Способ А: Общий способ синтеза соединения, представленного формулой I.
Способ Б: Способ синтеза соединения, в котором R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R4 обозначает
Figure 00000029
и R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Способ В: Способ синтеза соединения, в котором R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R4 обозначает связь и R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Способ Г: Способ синтеза соединения, в котором R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R4 обозначает -CO-NH- и R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Способ Д: Способ синтеза соединения, в котором R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R4 обозначает тетразолдиил и R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Способ Е: Способ синтеза соединения, в котором R3 обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R4 обозначает -СН= СН- и R5 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Подробное описание этих способов приведено ниже.
Способ А (см. схему 1 в конце описания).
Превращение соединения (XV) в соединение (Iа-1) представляет собой сульфирование аминогруппы соединения (XV) (процесс 1). При необходимости после этой реакции проводят N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т. д. Превращение соединения (Iа-1) в соединение (Ib-1) проводят с целью получения производных гидроксамовых кислот из производных карбоновых кислот (процесс 2). Для получения соединения (Ib-1) из соединения (Iа-1) также может быть проведено взаимодействие с гидроксиламином, имеющим гидроксизащитную группу, или с его кислыми солями с получением соединения (XVI) (процесс 3) с последующим удалением защитной группы (процесс 4). Превращение в сульфонильные производные и производные гидроксамовых кислот может быть проведено в соответствии с общепринятыми методами. Например, аминокислоту, представленную формулой (XV), подвергают взаимодействию с сульфирующим агентом, таким как сульфонилгалогенид, представленным формулой R5-R4-R3-SO2Hal (где R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, a Hal обозначает галоген), а затем с гидроксиламином. Каждый процесс далее описан более подробно.
Процесс 1
Некоторые аминокислоты, представленные формулой (XV), или их кислые соли (например, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат и трифторацетат), которые используются в качестве исходных продуктов, имеются на рынке. Другие могут быть синтезированы в соответствии с методом, описанным в Zikkenkagakukoza, том 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander и др. , некоторые из сульфирующих агентов имеются в продаже, а другие могут быть синтезированы в соответствии с методом, описанным в Shin-zikkenkagakukoza, том 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986 и т.д. Примерами карбоксизащитной группы являются сложные эфиры (например, метиловый эфир, трет-бутиловый эфир и бензиловый эфир). Удаление защитной группы может быть проведено путем гидролиза с использованием кислоты (например, соляной и трифторуксусной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия) в зависимости от типа группы либо путем каталитического восстановления, например, в присутствии в качестве катализатора 10%-ного палладия на угле. Для получения соединения (Ib-1) сложные эфиры могут быть непосредственно превращены в гидроксамовую кислоту с использованием процесса 2. Когда соединение формулы (XV) представляет собой аминокислоту, в которой R15 обозначает атом водорода, предпочтительными растворителями для его сульфирования являются диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода или смесь этих растворителей. Когда соединение формулы (XV) представляет собой аминокислоту, в которой R15 обозначает защитную группу, такую как сложный эфир, примерами растворителей для его сульфирования являются вышеуказанные растворители и смеси растворителей, включающие водонерастворимые растворители (например, бензол и дихлорметан) и вышеуказанные растворители. Примерами оснований, которые могут использоваться для этого сульфирования, являются органические основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и т. д., и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. Обычно эта реакция может быть проведена в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной. Когда радикалы R1, R3, R4, R5 или R15 соединения (Iа-1) содержат функциональную(ые) группу(ы), которая(ые), возможно, может(гут) препятствовать указанному сульфированию (например, гидрокси-, меркапто-, амино- и гуанидиногруппу), она (они) предварительно может(гут) быть защищена(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением с помощью соответствующего процесса. Когда R2 не обозначает атом водорода, соединение (Ia-1), в котором R2 обозначает атом водорода, дополнительно подвергают взаимодействию с галоидалкилом (например, с метилйодидом и этилйодидом) или галоидаралкилом (например, с бензилхлоридом и бензилбромидом) в диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и т.п. в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80oС, предпочтительно от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной, в течение 3-10 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч, с получением требуемого N-R2-производного.
Процесс 2
Гидроксиламин подвергают взаимодействию с соединением (Iа-1) или с его функционально активным производным, получая производные гидроксамовых кислот (Ib-1). Гидроксиламин обычно используют в виде его кислых солей (например, гидрохлорида и фосфата, сульфата, которые имеются в продаже) в присутствии основания. Примерами оснований, которые могут использоваться в этой реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, N-метилморфолин и т. д. , и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.д. Когда соединение (Iа-1) применяют в виде исходного продукта для превращения в гидроксамовую кислоту, реакцию проводят в присутствии пептидконденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N'-карбонилдиимидазола или смеси одного из вышеуказанных агентов с 1-гидроксибензотриазолом, N-гидроксисукцинимидом и т.д.). Растворителем для этой реакции может служить диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и смеси этих растворителей. Эту реакцию проводят температуре от -20oС до 40oС, предпочтительно от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной, в течение 1-16 ч.
Ангидриды кислот (прежде всего смешанные ангидриды кислот), галогенангидриды, азиды кислот и сложные эфиры могут применяться в этой реакции в качестве функционально активного производного соединения (Iа-1). Эти функционально активные производные получают обычными методами. Например, производные ангидридов кислот могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1) с производными галогенангидридов (например, с этилхлоркарбонатом) в присутствии основания (например, триэтиламина), а производные галогенангидридов могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1) с галогенирующим агентом (например, с оксалилхлоридом и тионилхлоридом). Производные сложных эфиров могут быть неактивными или активными. Сульфонильные производные, полученные из соединения (XV), в котором R обозначает карбоксизащитные группы (например, метил, трет-бутил и бензил), в процессе 1 могут применяться в качестве неактивных сложных эфиров без удаления защитной группы. Активные сложные эфиры могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1), карбодиимидных реагентов (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида) и гидроксипроизводных, соответствующих фрагменту активного сложного эфира, такому как 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид или т.п. Условия реакции превращения функционально активных производных соединения (Iа-1) в гидроксамовую кислоту могут быть такими же, как и при превращении самого соединения (Iа-1) в гидроксамовую кислоту. Реакции процессов 1 и 2 могут проводиться непрерывно в виде реакции в одной колбе.
Процесс 3
Защищенный гидроксиламин, применяемый для этой реакции, включает О-бензилгидроксиламин, О-(пара-метоксибензил) гидроксиламин, О-(трет-бутил)гидроксиламин или т.п. Условия этой реакции могут быть такими же, как и условия реакции в процессе 2.
Процесс 4
Этот процесс, предназначенный для удаления защитной группы, проводят путем каталитического восстановления, обработки концентрированной соляной кислотой или обработки трифторуксусной кислотой, получая требуемое соединение (Ib-1). Соединения по изобретению (Iа-1) и (Ib-1) могут быть выделены и очищены с помощью обычных методов разделения и методов очистки (например, хроматографией, кристаллизацией и т.д.)
Способ Б (см. схему 2 в конце описания).
Превращение соединения (XV) в соединение (XVII) проводят путем сульфирования аминогруппы соединения (XV) (процесс 1) аналогично тому, как описано в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XVII) в соединение (XVIII) проводят с помощью реакции Хека (Heck) (К. Sonogashira, Y. Tohda и N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975) и т.д.), в которой галоген R17 используют для включения тройной связи (процесс 2). Превращение соединения (XVIII) в соединение (Iа-2) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 3), которые могут быть проведены методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-2) в соединение (Ib-2) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 4), что может быть проведено методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.
Процесс 1
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 2
Соединение (XVII) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим этинильную группу, такую как этинилбензол, в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ксилол, бензол, терагидрофуран и т.д., в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(Ph3P)2Cl2), реагента в виде двухвалентной меди (например, CuI) и органического основания (например, триэтиламина и диизопропилэтиламина) с получением требуемого соединения (XVIII) (реакция Хека). Эту реакцию проводят при температуре от комнатной до 100oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 80oС. Эту реакцию завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч. Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) препятствуе(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.
Процесс 3
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 4
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.
Способ В (см. схему 3 в конце описания).
Превращение соединения (XVII) в соединение (XIX) проводят с помощью реакции Сузуки (Suzuki) (M.J. Sharp и V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) и т.д.), в которой галоген R используют для включения арила или гетероарила (процесс 1). Превращение соединения (XIX) в соединение (1а-3) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 2), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-3) в соединение (Ib-3) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 3), что может быть проведено методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.
Процесс 1
Соединение (XVII) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим группу В(ОН)2 (или В(Еt)2), такую как фенилбороновая кислота, в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ксилол, бензол, терагидрофуран и т.д., в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(Ph3P)4) и основания (например, карбоната калия, карбоната кальция, триэтиламина, метоксида натрия и т.д.) с получением требуемого соединения (XIX) (реакция Сузуки). Эту реакцию проводят при температуре от комнатной до 100oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 80oС. Эту реакцию завершают в течение 5-50 ч, предпочтительно в течение 15-30 ч. Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) препятствует(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.
Процесс 2
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 3
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.
Способ Г (см. схему 4 в конце описания).
Превращение соединения (XV) в соединение (XX) представляет собой сульфирование аминогруппы соединения (XV) (процесс 1), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XX) в соединение (XXI) представляет собой восстановление нитрогруппы R17 до аминогруппы (процесс 2), и этот процесс может быть проведен с помощью каталитического восстановления или другого восстановления с использованием Fe-хлорида в соляной кислоте, Sn-хлорида в соляной кислоте т.д. Превращение соединения (XXI) в соединение (XXII) проводят с использованием обычной реакции образования амидной связи, для которой используется аминогруппа R17 (процесс 3). Превращение соединения (XXII) в соединение (Iа-4) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 4) соединения (XXII), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-4) в соединение (Ib-4) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 5), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.
Процесс 1
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 2
Соединение (XX) обрабатывают водородом в таком растворителе, как метанол, этанол, этилацетат, уксусная кислота и т.д., в присутствии катализатора (например, Pd-C, PtO2, никель Ренея и т.д.) в условиях либо нормального давления, либо избыточного давления, получая требуемое соединение (XXI). Эту реакцию проводят в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 50oС, и завершают в течение 1-10 ч, предпочтительно в течение 2-5 ч.
Процесс 3
Соединение (XXI) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим группу галогенангидрида (или активного сложного эфира), такую как бензоилхлорид, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ксилол, толуол, бензол, дихлорметан и т.д., в присутствии основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, карбоната калия и т. д. ), получая требуемое соединение (XXII). Эту реакцию проводят в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 100oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 60oС, и завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-25 ч.
Процесс 4
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 5
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.
Способ Д (см. схему 5 в конце описания).
Превращение соединения (XV) в соединение (XXIII) проводят путем сульфирования аминогруппы соединения (XV) (процесс 1), методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XXIII) в соединение (XXIV) проводят путем восстановления, при котором этенильную группу R17 превращают в альдегидную группу (процесс 2). Превращение соединения (XXIV) в соединение (XXVI) проводят путем реакции образования тетразольного кольца (процессы 3 и 4). Превращение соединения (XXVI) в соединение (Iа-5) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. соединения (XXVI) (процесс 5), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-5) в соединение (Ib-5) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 6), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.
Процесс 1
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 2
Соединение (XXIII) обрабатывают озоном в таком растворителе, как дихлорметан, этилацетат, метанол и т.д., получая озонид, а затем к этой реакционной смеси для восстановления добавляют такой реагент, как цинк-уксусная кислота, триэтилфосфат, диметилсульфид и т.д., получая требуемые альдегидные производные (XXIV). Восстановление также может быть проведено путем каталитического гидрирования. Эту реакцию проводят при температуре от -100oС до комнатной, предпочтительно от -78oС до температуры, полученной при охлаждении на льду, и завершают в течение 0,5-10 ч, предпочтительно в течение 1-3 ч.
Процесс 3
Соединение (XXIV) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилгидразидом в таком растворителе, как тетрагидрофуран, простой эфир и т.д. и в смеси с таким растворителями, как метанол, этанол и т.д., получая требуемое соединение (XXV). Эту реакцию проводят в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80oС, предпочтительно от комнатной температуры до 50oС и завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч.
Процесс 4
Необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, имеющий аминогруппу, такую как анилин, растворяют в смесевом растворителе, таком как спирт (например, этанол) и вода. К этой смеси при температуре от -20oС до 10oС, предпочтительно при 0oС-5oС, добавляют конц. соляную кислоту и диазотирующий агент, такой как водный раствор нитрита натрия, получая соль диазония. Время реакции составляет 5 мин - 1 ч, предпочтительно 10-30 мин. Эту реакционную смесь добавляют к пиридиновому раствору соединения (XXV) и реакции дают протекать в течение 1-10 ч, предпочтительно 2-5 ч, при температуре от -30oС до 50oС, предпочтительно от -15oС до комнатной температуры, получая требуемое соединение (XXVI). Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) прпятствует(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.
Процесс 5
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 6
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.
Способ Е (см. схему 6 в конце описания).
Превращение соединения (XXIV) в соединение (XXVII) проводят в соответствии с реакцией Виттига (G. Wittig и др., Chem. Berr., 87, 1318 (1954)), при которой альдегидную группу R17 используют для введения арила или гетероарила через двойную связь (процесс 1). Превращение соединения (XXVII) в соединение (Iа-6) включает N-алкилирование соединения (XXVII), удаление защитной группы в нем и т.д. (процесс 2), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-6) в соединение (Ib-6) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 3), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.
Процесс 1
Соединение (XXIV) подвергают взаимодействию с производными илидов, необязательно замещенными арилом или необязательно замещенными гетероарилом, таким как Ph3P= CHPh и т.д., который получают обычным методом, в растворителе, таком как толуол, ксилол, тетрагидрофуран, простой эфир, диметилформамид и т.д., при температуре от -100oС до комнатной, предпочтительно от -78oС до температуры, полученной при охлаждении на льду, и завершают в течение 1-20 ч, предпочтительно в течение 1-5 ч, получая требуемое соединение (XXVII). Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) прпятствует(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описанным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.
Процесс 2
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.
Процесс 3
Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.
Понятие "соединение по настоящему изобретению" в контексте данного описания включает фармацевтически приемлемую соль или гидрат этого соединения. Примером соли является соль щелочного металла (например, лития, натрия и калия), щелочно-земельного металла (например, магния и кальция), аммония, органического основания, аминокислот, минеральных кислот (соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты и серной кислоты) или органических кислот (например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты). Эти соли могут быть получены обычными методами.
Соединение по настоящему изобретению не ограничено каким-либо конкретным изомером, а включает все возможные изомеры и рацемические модификации.
Соединение по настоящему изобретению обладает очень высокой ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназы, прежде всего ингибирующей активностью в отношении ММП, и оно ингибирует разложение матрикса, как описано в следующих примерах по тестированию. Таким образом, соединение по настоящему изобретению пригодно для лечения или предотвращения заболеваний, которые обусловлены ММП и родственными ферментами, такими, как TNF-α-превращающий фермент и т.д.
Очевидно, что соединения по настоящему изобретению пригодны для предотвращения или лечения таких заболеваний, как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, болезнь периодонта, метастазы или инвазия опухоли, прогрессирующая вирусная инфекция (например, БИЧ-инфекция), атеросклеротические облитерации, атеросклеротическая аневризма, атеросклероз, рестеноз, сепсис, септический шок, коронарный тромбоз, аберрантный ангиогенез, склерит, рассеянный склероз, открытоугольная глаукома, ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, реваскулярная глаукома, птеригий, кератит, врожденный буллезный эпидермолиз, псориаз, диабет, нефрит, нейродегенеративное заболевание, гингивит, рост опухоли, ангиогенез опухоли, глазная опухоль, ангиофиброма, гемангиома, лихорадка, кровоизлияние, коагуляция, кахексия, анорексия, острая инфекция, шок, аутоиммунное заболевание, малярия, болезнь Крона, менингит и язва желудка.
Когда соединение по настоящему изобретению вводят пациенту с целью лечения или предотвращения вышеуказанных заболеваний, оно может применяться путем орального введения в такой форме, как порошок, гранулы, таблетки, капсулы, пилюли и жидкое лекарственное средство, или путем парентерального введения, например, с помощью инъекции, суппозитория, чрескожных препаратов, инсуффляции или т.п. Эффективную дозу соединения по изобретению получают путем смешения при необходимости с применяемыми в медицине вспомогательными веществами, такими как эксципиенты, смачивающие вещества, разрыхлители, замасливатели и т.п. Когда изготовливают препарат для парентеральной инъекции, при его изготовлении соединение по изобретению и соответствующий носитель подвергают стерилизации.
Соответствующая доза варьируется в зависимости от состояний пациентов, пути введения, возраста пациентов, их веса тела и т.п. и в конечном итоге должна определяться лечащим врачом. В случае орального введения суточная доза обычно может составлять 0,1-100 мг/кг/день, предпочтительно 1-20 мг/кг/день. В случае парентерального введения суточная доза обычно может
составлять 0,01-10 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-1 мг/кг/день. Суточная доза может вводиться в виде одной дозы, а также в виде нескольких доз.
Следующие примеры служат для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны расматриваться как ограничивающие его объем.
В примерах используют приведенные ниже сокращения.
p-TsOH: пара-толуолсульфоновая кислота
ДМСО: диметилсульфоксид
Me: метил
tBu: трет-бутил
Пример 1 (способ А) (см. схему 7 в конце описания).
Суспензию (R)-(+)-фенилаланина (соединение XV-1, 1,65 г (10 ммоль)) в 50 мл диметилформамида и 35 мл воды перемешивали и обрабатывали при охлаждении на льду 2,78 мл (20 ммоль) триэтиламина. Затем к смеси в течение 5 мин по каплям добавляли 2,52 г (10 ммоль) 4-бифенилсульфонилхлорида в 10 мл диметилформамида. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при этой же температуре к смеси добавляли 1,35 г (10 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола, 2,1 г (11 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 3,47 (50 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 7 мл (50 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. НС1, 5%-ным NaHCO3 и водой и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью СНCl3/МеОН (от 40/1 до 20/1), с получением 1,70 г соединения (Ib-1-l) в виде пены. Выход 43%. tпл 169-170oС.
Элементный анализ (%) C21H20N2O4S:
рассчитано: С 63,62, Н 5,08, N 7,07, S 8,09;
обнаружено: С 63,61, Н 5,12, N 6,98, S 8,06.
ИК ν max (см-1) (нуйол): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.
ЯМР (δ част./млн) d6-AMCO: 2,61 (dd, J=8,6, 13,4 Гц, 1Н), 2,80 (dd, J= 6,0, 13,6 Гц, 1H), 3,80 (m, 1H).
[α]D: +18,5±1,2 (c=0,503%, 25oC, ДМСО)
Пример 1'
Другой метод синтеза соединения (Ib-1-l) (см. схему 8 в конце описания).
Процесс 1
К раствору бензилового эфира тозилата (R)-фенилаланина (соединение XV-1', 2,5 г (5,85 ммоль)) в 60 мл дихлорметана добавляли при охлаждении на льду триэтиламин (1,8 мл, 12,87 ммоль) и 4-бифенилсульфонилхлорид (1,63 г, 6,44 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ным NaHCО3 и водой и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью CHCl3/MeOH (от 40/1 до 20/1), и кристаллизовали из дихлорметана/гексана с получением 2,32 г соединения (Ia-1-1'). Выход 84,1%. tпл 130-131oC.
Элементный анализ (%) C28H25NO4S:
рассчитано: С 71,32, Н 5,34, N 2,97, S 6,80;
обнаружено: С 71,05, Н 5,41, N 3,00, S 6,81.
ИК ν max (см-1) (нуйол): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.
ЯМР (δ част./млн) (СDС13): 3,06 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,30 (dt, J=6,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,89 (s, 2Н), 5,12 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,98-7,81 (m, 14H).
[α]D:-16,4±1,1 (с=0,506%, 25oC, MeOH)
Процесс 2
Раствор соединения (Ia-1-1') (2,28 г), которое было получено в процессе 1, в 50 мл смеси растворителей метанол/этилацетат (1/1) гидрировали в течение 25 мин в присутствии 10%-ного Pd/C (200 мг). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана, получая 1,83 г соединения (Ia-1-l"). Выход 99,1%. tпл 146-147oС.
Элементный анализ (%) C21H19N04S:
рассчитано: С 66,12, Н 5,02, N 3,67, S 8,41;
обнаружено: С 65,97, Н 5,06, N 3,61, S 8,48.
ИК ν mах (см-1) (нуйол): 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134.
ЯМР (δ част./млн) (CDCl3): 2,97 (dd, J=7,0, 13,8 Гц, 1Н), 3,14 (dd, J= 5,2, 14,0 Гц, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,03-7,78 (m, 14H).
[α]D:-4,0±0,4 (с=1,000%, 25oС, MeOH)
Процесс 3
К раствору соединения (Ia-1-l", 1,0 г (2,62 ммоль)), которое было получено в процессе 2, в дихлорметане (20 мл) добавляли 0,33 мл (3,93 ммоль) оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор, содержащий гидрохлорид гидроксиламина (911 мг (13,1 ммоль)) и NаНСО3 (1,54 г (18,34 ммоль)) в 10 мл тетрагирофурана и 10 мл воды, перемешивали в течение 5 мин при охлаждении на льду. К смеси добавляли указанный выше раствор хлорангидрида в тетрагидрофуране и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% NаНСО3 и водой и концентрировали в вакууме, получая соединение (Ia-1) (969 мг). Выход 93,3%.
Процесс 4
К раствору соединения (Ia-1-l", 2,0 г 5,24 ммоль), которое было получено в процессе 2, в дихлорметане (20 мл) добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,7 г, 5,24 ммоль), N-метилморфолин (2,9 мл, 26,2 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диизопропиламино)карбодиимида (8 ммоль) и гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (1,67 г, 10,48 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. НС1, 5% NaHCO3 и водой и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью СН2Сl2/гексан (1/1), и перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана с получением 2,04 г соединения (XVI-1). Выход 80%. tпл 171-173oС.
Элементный анализ (%) С28Н25N2О4S:
рассчитано: С 69,12, Н 5,39, N 5,76, S 6,59;
обнаружено: С 68,85, Н 5,46, N 5,76, S 6,78.
ИК ν max (см-1) (нуйол): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.
ЯМР (δ част./млн) (CDCl3): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,77 (ABq-Apart, J= 11,4 Гц, 1H), 4,82 (ABq-Bpart, J=11,4 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,95-7,70 (m, 19H).
[α]D:-40,2±1,6 (с=0,505%, 25oС, ДМСО).
Процесс 5
Раствор соединения (XVI-1) (1,97 г), которое было получено в процессе 4, в 60 мл смеси растворителей метанол/этилацетат (1/1) гидрировали в течение 3,5 ч в присутствии 10%-ного Pd/C (200 мг). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана, получая 1,35 г соединения (Ib-1-l). Выход 84,4%.
Примеры 2-91
Соединения, которые приведены в таблицах 1-22, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 1'.
Пример 92 (способ Б) (см. схему 9 в конце описания).
Процесс 1
К раствору гидрохлорида метилового эфира D-валина (XV-2) (755 мг, 4,5 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли при охлаждении на льду N-метилморфолин (1,49 мл, 3•4,5 ммоль) и 5-бром-2-тиофенсульфонилхлорид (1,24 г, 1,05•4,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ным NaHCO3 и водой. Органический слой концентрировали в вакууме и сушили над Na2SO4. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью этилацетат/гексан (1/3), и промывали н-гексаном с получением 1,32 г требуемого соединения (XVII-1). Выход 82%. tпл 109-110oС.
Элементный анализ (%) C10H14BrNО4S2:
рассчитано: С 33,71, Н 3,96, Вr 22,43, N 3,93, S 18,00;
обнаружено: С 33,75, Н 3,89, Br 22,43, N 3,96, S 17,86.
[α]D: -34,5±0,7 (с=1,012%, СНС13, 25oС).
ИК (СНС13, ν mах см-1): 1737, 1356, 1164, 1138.
ЯМР (СDС13, δ част. /млн): 0,89 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3Н), 3,83 (dd, J=5,2, 10,0 Гц, 1Н), 5,20 (d, J= 10,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=4,1 Гц, 1H).
Процесс 2
К дегазированному раствору, содержащему 400 мг (1,12 ммоль) соединения (XVII-1) в 5 мл диметилформамида, в атмосфере аргона добавляли 222 мг (1,5•1,12 ммоль) 4-метоксифенилацетилена и 21 мг (0,1•1,12 ммоль) йодида меди(I). Затем к реакционной смеси добавляли 39 мг (0,05•1,12 ммоль) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 0,47 мл (3•1,12 ммоль) триэтиламина. Образовавшуюся смесь дегазировали и перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при 50oС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1н. НС1, 5%-ным NaHCO3 и водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле. Собирали фракции, которые элюировались смесью н-гексан/этилацетат (2/1), и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, получая 392 мг требуемого соединения (XVIII-1). Выход 86%. tпл 131-132oС.
Элементный анализ (%) C19H21NO5S2•0,2H2O:
рассчитано: С 55,51, Н 5,25, N 3,41, S 15,60;
обнаружено: С 55,80, Н 5,19, N 3,38, S 15,36.
ИК (KBr, ν max см-1): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
ЯМР (CDC13, δ част. /млн): 0,90 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,86 (dd, J=5,0, 10,2 Гц, 1Н), 5,21 (d, J= 10,2 Гц, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=4,0 Гц, 1Н).
Процесс 3
К раствору, содержащему 407 мг (1 ммоль) соединения (XVII-1) в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл метанола, добавляли 5,1 мл 1н. NaOH. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 6 ч при 60oС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая 373 мг соединения (Ia-2-l). Выход 100%. tпл 147-148oC.
ИК (KBr, ν max см-1): 1710, 1604, 1351, 1216.
Элементный анализ (%) С18Н19NO5S2•0,2Н2О:
рассчитано: С 54,45, Н 4,92, N 3,53, S 16,15;
обнаружено: С 54,39, Н 4,93, N 3,79, S 15,96.
Примеры 93-156
Соединения, которые приведены в таблицах 23-30, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 92.
Примеры 157, 158 (см. схему 10 в конце описания).
Процесс 1 (R2 означает СН3)
К раствору, содержащему 150 мг (0,33 ммоль) соединения (XVIII-2) в 2 мл диметилформамида, которое было синтезировано аналогично примеру 96, добавляли 227 мг (5•0,33 ммоль) карбоната калия и 0,1 мл (5•0,33 ммоль) метилйодида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SО4 и концентрировали в вакууме, получая 373 мг N-метильного производного в виде масла. Выход 91%.
Элементный анализ (%) C24H23NO5S2:
рассчитано: С 61,39, Н 4,94, N 2,98, S 13,66;
обнаружено: С 61,22, Н 5,18, N 2,93, S 13,27.
Затем к раствору, содержащему 140 мг указанного выше маслянистого продукта, полученного в соответствии с описанным выше процессом, в 2 мл метанола, добавляли 0,6 мл 1н. NaOH и образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над Nа2SО4 и концентрировали в вакууме, получая 105 мг соединения (Ia-2-66) (R=Me). Выход 77%. tпл 185-186oС.
Элементный анализ (%) C23H21NO5S:
рассчитано: С 60,64, Н 4,65, N 3,07, S 14,08;
обнаружено: С 60,56, Н 4,84, N 3,01, S 13,94.
ИК (KBr, ν mах см-1): 3600-2300 шир., 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151.
ЯМР (d6-ДMCO, δ част. /млн): 2,88 (s, 3H), 2,93 (dd, J=12,0, 10,2 Гц, 1Н), 3,19 (dd, J=14,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3H), 4,74 (dd, J=5,4, 10,2 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (m, 2Н), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,52-7,56 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=4,0 Гц, 1Н).
Соединение (Ia-2-67) (R2=CH2Ph) синтезировали аналогично примеру 157.
ИК (KBr, ν max см-1): 2200, 1722, 1340, 1151.
ЯМР (d6-ДMCO, δ част./млн): 2,94 (dd, J=7,6, 13,8 Гц, 1H), 3,19 (dd, J= 7,2, 14,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,29 (d, J=16,2 Гц, 1H), 4,62 (d, J=16,2 Гц, 1H) (приведены только характерные пики).
Пример 159 (способ В) (см. схему 11 в конце описания).
Процесс 1
К раствору, содержащему 500 мг (1,4 ммоль) соединения (XVII-2), которое было получено в примере 96, в 12 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли 387 мг (2•1,4 ммоль) порошкообразного карбоната калия, 319 мг (1,5•1,4 ммоль) 4-метоксифенилбороновой кислоты и 81 мг (0,05•1,4 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Образовавшуюся смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 48 ч при 75oС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1н. НС1, 5%-ным водным раствором NaHCО3 и водой, сушили над Na2SО4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле. Собирали фракции, которые элюировались смесью н-гексан/этилацетат (3/1), и перекристаллизовывали из н-гексана, получая 447 мг требуемого соединения (XIX-1). Выход 83%. tпл 122-123oC.
Элементный анализ (%) C17H21NО5S2:
рассчитано: С 53,25, Н 5,52, N 3,65, S 16,72;
обнаружено: С 53,26, Н 5,50, N 3,69, S 16,63.
[α]D: -21,7±0,6 (с=1,000, ДМСО, 25oС)
ИК (KBr, ν max см-1): 1735, 1605, 1505, 1350, 1167, 1136.
ЯМР (СDС13, δ част. /млн): 0,90 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 2,10 (m, 1H), 3,54 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,87 (dd, J=5,0, 10,2 Гц, 1Н), 5,20 (d, J= 10,2 Гц, 1H), 6,94 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=4,0 Гц, 1Н).
Процесс 2
К раствору, содержащему 390 мг (1,01 ммоль) соединения (XIX-1) в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл метанола, добавляли 5,1 мл 1н. NaOH и образовавшуюся смесь перемешивали при 60oС в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя. Образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом. Смесь подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na2SО4 и концентрировали в вакууме, получая 373 мг соединения (Ia-3-l). Выход 100%. tпл 174-176oС.
ИК (КВr, ν max см-1): 1735, 1503, 1343, 1163.
Примеры 160-175
Соединения, которые приведены в таблицах 31-32, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 159.
Пример 176 (способ Г) (см. схему 12 в конце описания).
Процесс 1
К раствору, содержащему 10 г (47,68 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира D-валина (XV-3) в 100 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении на льду 15,7 мл (3•47,68 ммоль) N-метилморфолина и 14,1 г (1,2•47,68 ммоль) 4-нитробензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ным NаНСО3, водой. Органический слой сушили над Nа2SО4 и концентрировали в вакууме и образовавщийся остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/н-гексана, получая 13,3 г требуемого соединения (ХХ-1). Выход 77,8%. tпл 89-90oС.
Элементный анализ (%) C15H22N2О6S:
рассчитано: С 50,27, Н 6,19, N 7,82, S 8,95;
обнаружено: С 50,04, Н 6,10, N 7,89, S 8,84.
[α]D: -2,9±0,8 (с=0,512, ДМСО, 23oС).
ИК (KBr, ν max см-1): 3430 шир., 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.
Процесс 2
Раствор, содержащий 13,29 г (37,08 ммоль) соединения (ХХ-1) в 200 мл метанола, гидрировали в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии 10%-ного Pd/C (1 г). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из ацетона/н-гексана, получая 11,5 г аминного производного (XXI-1). Выход 94,4%. tпл 164-166oС.
Элементный анализ (%) С15Н24N2О4S:
рассчитано: С 54,86, Н 7,37, N 8,53, S 9,76;
обнаружено: С 54,84, Н 7,33, N 8,63, S 9,50.
[α]D: +10,3±1,0 (с=0,515, ДМСО, 23oС).
ИК (KBr, ν mах см-1): 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.
ЯМР (d6-ДМСО, δ част./млн): 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,82 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,23 (s, 9Н), 1,83 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (d, J=9,6 Гц, 1H).
Процесс 3
К раствору, содержащему 328 мг (1 ммоль) соединения (XXI-1) в 10 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении на льду 0,33 мл (3•1 ммоль) N-метилморфолина и 280 мг (1,5•1 ммоль) 4-(метилтио)бензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этиловый эфир и осадок собирали и промывали ледяной водой и этиловым эфиром. Твердый продукт перекристаллизовывали из ацетона/этилового эфира, получая 433 мг требуемого соединения (XXII-1). Выход 90,5%. tпл 235-238oC.
Элементный анализ (%) С23Н30N2O5S2:
рассчитано: С 57,72, Н 6,32, N 5,85, S 13,40;
обнаружено: С 57,63, Н 6,28, N 5,86, S 13,20.
[α]D: +5,7±0,9 (с=0,512, ДМСО, 25oС).
ИК (KBr, ν mах см-1): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.
ЯМР (d6-ДМСО, δ част./млн): 0,82 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3Н), 3,32 (s, 3Н), 3,44 (dd, J= 6,2, 8,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,90-8,01 (m, 5H), 10,48 (s, 1H).
Процесс 4
К раствору, содержащему 405 мг (0,85 ммоль) соединения (XXII-1) в 3 мл дихлорметана, добавляли 3,3 мл (50•0,85 ммоль) трифторуксусной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировли в вакууме и образовавшийся остаток промывали этиловым эфиром, получая 340 мг требуемого соединения (Ia-4-l). Выход 94,7%. tпл 231-234oС.
ИК (KBr, ν max см-1): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.
Элементный анализ (%) С19Н22N2O5S2•0,1CF3COOH:
рассчитано: С 53,14, Н 5,13, N 6,46, S 14,78;
обнаружено: С 53,48, Н 5,31, N 6,57, S 15,06.
Примеры 177-208
Соединения, которые приведены в таблицах 33-36, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 176.
Пример 209 (способ Д) (см. схему 13 в конце описания).
Процесс 1
К раствору, содержащему 20,94 г (99,8 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира D-валина (XV-3) в 200 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении на льду 22 мл (2•99,8 ммоль) N-метилморфолина и 20,27 г (99,8 ммоль) пара-стиролсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ного NaHCO3, водой. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и образовавшийся остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле. Собирали фракции, которые элюировались смесью этилацетат/н-гексан/хлороформ (1/3/1), и промывали н-гексаном, получая 28,93 г требуемого соединения (ХХIII-1). Выход 85%. tпл 118-120oС.
ИК (KBr, ν max см-1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
ЯМР (СDС13, δ част. /млн): 0,85 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21 (s, 9Н), 2,04 (m, 1H), 3,62 (dd, J=9,8, 4,5 Гц, 1Н), 5,09 (d, J= 9,8 Гц, 1H), 5,41 (dd, J=0,5, 10,9 Гц, 1H), 5,84 (dd, J=0,5, 17,6 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=10,9, 17,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н).
Процесс 2
Газообразным озоном в течение 15 ч при -78oС барботировали раствор, содержащий 5,09 г (15 ммоль) соединения (XXIII-1) в 300 мл дихлорметана. К этому раствору добавляли 22 мл (20•15 ммоль) метилсульфида и реакционной смеси постепенно в течение 80 мин давали нагреться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая 6,03 г альдегидного производного (XXIV-1).
ИК (СНС13, ν mах см-1): 3322, 1710, 1351, 1170.
ЯМР (СDС13, δ част. /млн): 0,85 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, 1H), 3,69 (dd, J=4,5, 9,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, 1H).
Процесс 3
К раствору, содержащему 6,02 г (15 ммоль) соединения (XXIV-1) в 60 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана, добавляли при комнатной температуре 2,72 г (1,05•15 ммоль) бензолсульфонилгидразида. После перемешивания в течение 2 ч образовавшуюся смесь концентрировали в вакууме. Остаток, который был получен после концентрирования в вакууме, хроматографировали на колонках на силикагеле и фракции, которые элюировались смесью хлороформ/этилацетат (1/4), собирали и перекристаллизовывали из этилацетата, получая 4,44 г требуемого соединения (XXV-1). Выход процесса 2,60%. tпл 163-164oС.
Элементный анализ (%) С22H29N3O6S2:
рассчитано: С 53,32, Н 5,90, N 8,48, S 12,94;
обнаружено: С 53,15, Н 5,87, N 8,32, S 12,82.
[α]D: -11,6±1,0 (с=0,509, ДМСО, 23,5oС).
ИК (КВr, ν max см-1): 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.
ЯМР (CDC13, δ част. /млн): 0,84 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,99 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 3,63 (dd, J=4,5, 9,9 Гц, 1H), 5,16 (d, J= 9,9 Гц, 1H), 7,50-7,68 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,16 (шир.s, 1H).
Процесс 4
К раствору, содержащему 0,14 мл (1,11•1 ммоль) 4-(метилмеркапто)анилина и 0,3 мл конц. соляной кислоты в 3 мл 50%-ного водного раствора этанола, добавляли при внутренней температуре от 0 до 5oС раствор, содержащий 78,4 мг (1,14•1 ммоль) нитрита натрия в 1 мл воды, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при этой же температуре. К раствору, содержащему 496 мг (1 ммоль) соединения (XXV-1) в 5 мл безводного пиридина, добавляли в течение 8 мин при -25oС вышеуказанную реакционную смесь. Эту реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 4 ч при температуре от -15oС до комнатной, сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. НС1, 5%-ным NаНСО3 и водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонках на силикагеле и фракции, которые элюировались смесью хлороформ/этилацетат (1/9), собирали, получая 374 мг требуемого соединения (XXVI-1). Выход 74%.
Элементный анализ (%) C23H29N5O4S2•0,3H2O:
рассчитано: С 54,27, Н 5,86, N 13,76, S 12,60;
обнаружено: С 54,25, Н 5,77, N 13,87, S 12,52.
ИК (KBr, ν max см-1): 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.
ЯМР (d6-ДМСО, δ част./млн): 0,83 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,59 (s, 3Н), 3,54 (dd, J=6,3, 9,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,00 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,10 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,33 (d, J=9,6 Гц, 2H), 8,34 (d, J=8,7 Гц, 2Н).
Процесс 5
Раствор, содержащий 353 мг соединения (XXVI-1) в 2,5 мл дихлорметана и 2,5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и образовавшийся остаток промывали этиловым эфиром, получая 308 мг соединения (Ia-5-l). Выход 98%. tпл 194-195oС.
ИК (KBr, ν max см-1): 1720, 1343, 1166.
Элементный анализ (%) C19H21N5O4S2•1,1H2O:
рассчитано: С 48,83, Н 5,00, N 14,99, S 13,72;
обнаружено: С 49,13, Н 5,25, N 14,55, S 13,34.
Примеры 210-251
Соединения, которые приведены в таблицах 37-43, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 209.
Примеры 252-266
Соединения, которые приведены в таблицах 44-45, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 157.
Пример 267
Соединения, которые приведены в таблице 46, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 92.
Ниже приведены примеры тестирования соединений по настоящему изобретению. Тестируемые соединения представляют собой соединения, приведенные в примерах и в таблицах.
Пример теста
(1) Выделение и очистка ММП-9 (92 кДа, желатиназа В)
Коллагеназу типа IV (ММП-9) очищали в соответствии с методами, описанными в приведенной ниже литературе: Scott M. Wilhelm и др., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada и др., J. Biol. Chem., 267, 21712-21791, (1992), Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward и др., Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.
ММП-9 секретируется линией клеток фибросаркомы человека АТСС HT 1080 в питательной среде, когда ее стимулируют 12-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА). Производство ММП-9 в этой культуре подтверждали с помощью зимографии на желатине, как описано в приведенной ниже литературе: Hidekazu Tanaka и др. , (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA. Кондиционную среду стимулированных клеток HT 1080 концентровали и очищали с помощью желатин-сефарозы 4В, конканавалин-А-сефарозы и сефакрила S-200. Полученная таким путем очищенная про-ММП-9 (92 кДА, желатиназа В) давала одну положительную полосу при зимографии на желатине. Далее активированную ММП-9 получали, обрабатывая про-ММП-9 трипсином.
(2) Способы оценки ингибиторов коллагеназы типа IV
Анализ коллагеназы проводили с использованием активированной ММП-9, описанной выше, и субстрата, прилагаемого к набору по определению активности коллагеназы типа IV (фирма YAGAI, inc.), следуя протоколу производителя. Для каждого соединения (ингибитора) проводили 4 следующих анализа:
(А) субстрат (коллагеназа типа IV), фермент (ММП-9), ингибитор,
(Б) субстрат (коллагеназа типа IV), ингибитор,
(В) субстрат (коллагеназа типа IV), фермент (ММП-9),
(Г) субстрат (коллагеназа типа IV).
В соответствии с протоколом производителя измеряли интенсивность флуоресценции и процент ингибирования определяли из следующего уравнения:
Ингибирование (%) = {1-(А-Б)/(В-Г)}•100
Значение IC50 представляет собой концентрацию, при которой процент ингибирования составляет 50%. Полученные результаты приведены в таблицах 47-54.
Соединения по настоящему изобретению проявили выраженную активность в отношении ингибирования коллагеназы типа IV.
Промышленная применимость
Предполагается, что соединение по настоящему изобретению пригодно для предотвращения или лечения таких заболеваний, как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, болезнь периодонта, метастазы или инвазия опухоли, прогрессирующая вирусная инфекция (например, ВИЧ-инфекция), атеросклеротические облитерации, атеросклеротическая аневризма, атеросклероз, рестеноз, сепсис, септический шок, коронарный тромбоз, аберрантный ангиогенез, склерит, рассеянный склероз, открытоугольная глаукома, ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, реваскулярная глаукома, птеригий, кератит, врожденный буллезный эпидермолиз, псориаз, диабет, нефрит, нейродегенеративное заболевание, гингивит, рост опухоли, ангиогенез опухоли, глазная опухоль, ангиофиброма, гемангиома, лихорадка, кровоизлияние, коагуляция, кахексия, анорексия, острая инфекция, шок, аутоиммунное заболевание, малярия, болезнь Крона, менингит и язва желудка, поскольку соединение по настоящему изобретению проявляют выраженную ингибирующую активность в отношении металлопротеиназ, прежде всего ММП.

Claims (26)

1. Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I
Figure 00000030

где R1 означает необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный фенилC1-С6алкил, необязательно замещенный нафтилC1-С6алкил, или необязательно замещенную C1-С6 алкильную группу, замещенную 5-6 членной ароматической гетероциклической группой, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть необязательно замещена в любом возможном положении;
R2 означает атом водорода, необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный фенил C1-С6алкил, необязательно замещенный нафтил C1-С6алкил аралкил;
R3 означает связь, необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диинильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении;
R4 означает связь, -СН2-, -СН=СН-,
Figure 00000031
-CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -SO2- NH-, -SО2-NH-N=CH- или тетразолдиил;
R5 означает необязательно замещенный C1-С10алкил, необязательно замещенный C3-С8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении или необязательно замещенную 5-6-членную неароматическую гетеро-циклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть присоединена в любом возможном положении;
Y означает -NHOH или -ОН;
при условии, что R2 означает атом водорода, когда Y означает -NHOH; R5 не означает C1-С6алкил, когда R3 означает фенилен и R4 означает -О-; R5 не означает фенил, замещенный C1-С6 алкокси, когда R3 означает связь и R4 означает связь; R5 не означает 2,3-дигидробензофуран, когда R1 означает изопропил, R2 означает 3-пиколил, R3 означает связь и R4 означает связь, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
2. Композиция по п.1, в которой R5 означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R4 означает -CO-NH- или -NH-CO-; R5 означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диинильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R4 означает тетразолдиил; R5 означает C1-С10алкил, фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С6алкил, необязательно замещенного фенила, или необязательного замещенного нафтила, или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть замещена одной или более группами, выбранными из C1-С6алкила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного нафтила, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен и R4 означает связь; оба радикала R3 и R4 одновременно не означают связь и R4 не означает -О-, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диинильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении.
3. Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы по п. 1 или 2, которая представляет собой композицию, предназначенную для ингибирования коллагеназы типа IV.
4. Соединение формулы I
Figure 00000032

где R1 означает необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный фенилC1-С6алкил, необязательно замещенный или нафтилC1-С6алкил, или необязательно замещенную C1-С6 алкильную группу, замещенную 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть необязательно замещена в любом возможном положении;
R2 означает атом водорода, необязательно замещенный Cl-С6алкил, необязательно замещенный фенилC1-С6алкил или нафтилC1-С6алкил аралкил;
R3 означает связь, необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любых возможных положениях;
R4 означает связь, -СН2-, -СН=СН-,
Figure 00000033
-CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -SO2-NH-, -SО2-NH-N=CH- или тетразолдиил;
R5 означает необязательно замещенный C1-С10алкил, необязательно замещенный C3-С8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении или необязательно замещенную 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть присоединена в любом возможном положении;
Y означает -NHOH или -ОН;
при условии, что R2 означает атом водорода, когда Y означает -NHOH, R5означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R4 означает -CO-NH- или -NH-CO- (когда R3 означает фенилен и R4 означает -CO-NH-, R1 не означает метил или фенил и R5 не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил), R5 означает C1-С10алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R4 означает тетразолдиил; R5 фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С6алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила или необязательно замещенную 5-6-членную гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть замещена оной или более группами, выбранными из C1-С6алкила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного нафтила, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен и R4 означает связь, оба радикала R3 и R4 одновременно не обозначают связь, и R4 не означает -О-, когда R3 означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении; R3 не означает нафталиндиил, когда R4 означает -N=N-, R5 не означает фенил, замещенный диметиламиногруппой, когда R4 означает -N=N-, R3 не означает 1,2-фенилен, R5 не означает фенил, когда R3 означает 1,3-фенилен и R4 означает -SO2-, R1 не означает карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкил-аминокарбонилалкил или фениламинокарбонилалкил, когда R3 означает фенилен и R4 означает -CONH- и R5 не означает необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R3 означает фенилен и R4 означает -СН2-, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
5. Соединение по п.4, представленное формулой II
Figure 00000034

где R6 означает
Figure 00000035
-N=N-, -NH-CO-NH-, -SO2NH- или -SO2NH-N=CH;
R7 означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении;
R8 и R9 каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода или нитро;
R1, R2 и Y имеют значения, указанные выше,
при условии, что R7 не означает фенил, замещенный диметиламиногруппой, когда R6 означает -N=N-, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
6. Соединение по п.4, представленное формулой III
Figure 00000036

где R10 означает -СН2-, -CO-NH-, -NHCO- или тетразолдиил;
R1, R2, R7, R8, R9 и Y имеют значения, указанные выше,
при условии, что R1 не означает метил или фенил и R7 не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, когда R10 означает -NH-CO-, R1 не означает карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкиламино-карбонилалкил или фениламинокарбонилалкил, когда R10 означает -CONH-, и R7 не означает необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R10 означает -СН2-, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
7. Соединение формулы IV
Figure 00000037

где R11 означает связь или
Figure 00000038

Х означает атом серы;
R1, R2, R7 и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
8. Соединение формулы I'
Figure 00000039

где R1' означает бензил, (индол-3-ил) метил, (1-метилиндол-3-ил) метил, (5-метилиндол-3-ил) метил, (5-фторидол-3-ил)метил, (1-ацетилиндол-3-ил) метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил) метил, (1-алкоксикарбонил-3-ил) метил (например, этоксикарбонилметил) или изопропил;
R2' означает атом водорода, метил, 4-аминобутил или бензил;
R3' означает 1,4-фенилен;
R4' означает -О-;
R5' означает фенил или 4-гидроксифенил; и
Y имеет значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
9. Соединение формулы I"
Figure 00000040

где R1" означает 4-тиазолилметил, (индол-3-ил) метил, (5-метоксииндол-3-ил)метил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4-бифенилметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фенилэтил, бензил, изопропил, 4-нитробензил, 4-фторбензил, циклогексилметил, (1-метилиндол-3-ил) метил, (5-метилиндол-3-ил) метил, (5-фториндол-3-ил) метил, (пиридин-4-ил)метил, (бензотиазол-2-ил)метил, (фенил)(гидрокси)метил, фенил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, гидроксиметил, фенилметоксиметил, 4-карбоксибензил, (бензимидазол-2-ил)метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил или (1-этоксикарбонилиндол-3-ил)метил;
R2'' означает атом водорода;
R3'' означает 1,4-фенилен;
R4'' означает связь;
R5'' означает фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-метилтиофенил, 4-бифенилил, 2-тиенил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил или тетразол-2-ил;
Y имеет значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
10. Соединение по п.4, представленное формулой V
Figure 00000041

где R12 означает
Figure 00000042

R1, R2, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
11. Соединение по п.4, представленное формулой VI
Figure 00000043

где R2, R8 и R9 имеют значения, указанные выше;
R13 означает необязательно замещенный С1-С6алкил, необязательно замещенный фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный нафтилС1-С6алкил или необязательно замещенную С1-С6 алкильную группу, замещенную 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть необязательно замещена в любом возможном положении;
R14 означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении; при условии, что R13 не означает метил, фенил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкиламинокарбонилалкил или фениламинокарбонилалкил и R14 не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
12. Соединение по п.4, представленное формулой VII
Figure 00000044

где R1, R2, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
13. Соединение по п.7, представленное формулой VIII
Figure 00000045

где R1, R2, R7 и R11 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
14. Соединение формулы IX
Figure 00000046

где R1, R2, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
15. Соединение по п.4, представленное формулой X
Figure 00000047

где R12 означает
Figure 00000048
R1, R7, R8 и R9имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
16. Соединение по п. 4, представленное формулой XI
Figure 00000049

где R1, R8, R9, R13 и R14имеют значения, указанные выше, при условии, что R13 не означает метил, фенил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкиламинокарбонилалкил или фениламинокарбонилалкил и R14 не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
17. Соединение по п.4, представленное формулой XII
Figure 00000050

где R1, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
18. Соединение по п.7, представленное формулой XIII
Figure 00000051

где R1, R7 и R11 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
19. Соединение по п.14, представленное формулой XIV
Figure 00000052

где R1, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
20. Соединение формулой XXVIII
Figure 00000053

где R1 и R7 имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,
их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
21. Соединение по любому из пп.4-20, где R1, R1', R1'' и R13 обозначают изопропил, бензил или (индол-3-ил) метил.
22. Соединение по любому из пп.4-7 и 10-20, где R5, R7и R14 обозначают фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкилтио и алкил.
23. Соединение по любому из пп.4-20, где конфигурация асимметричных атомов углерода, связанных с R1, R1', R1" и R13, представляет собой R-конфигурацию.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 4-20.
25. Композиция по п.24, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы и содержащая соединение по любому из пп.4-20.
26. Композиция по п.24, предназначенная для ингибирования коллагеназы типа IV и содержащая соединение по любому из пп.4-20.
Приоритет по пунктам:
23.01.1996 по пп.4-23;
13.08.1996 по пп.1-3, 24-25.
RU98115659/14A 1996-01-23 1997-01-22 Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ RU2198656C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8/30082 1996-01-23
JP3008296 1996-01-23
JP8/213555 1996-08-13
JP21355596 1996-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98115659A RU98115659A (ru) 2000-06-27
RU2198656C2 true RU2198656C2 (ru) 2003-02-20

Family

ID=26368369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98115659/14A RU2198656C2 (ru) 1996-01-23 1997-01-22 Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6207698B1 (ru)
EP (2) EP1486207A3 (ru)
JP (1) JP3628335B2 (ru)
KR (2) KR100338857B1 (ru)
CN (1) CN100413859C (ru)
AT (1) ATE359264T1 (ru)
AU (1) AU715764B2 (ru)
BR (1) BR9707010B1 (ru)
CZ (1) CZ298814B6 (ru)
DE (1) DE69737605T2 (ru)
ES (1) ES2284180T3 (ru)
HU (1) HU226006B1 (ru)
IL (1) IL125378A0 (ru)
NO (1) NO312665B1 (ru)
NZ (1) NZ325939A (ru)
PL (2) PL198905B1 (ru)
RU (1) RU2198656C2 (ru)
SK (1) SK282995B6 (ru)
TR (1) TR199801419T2 (ru)
TW (3) TWI244475B (ru)
WO (1) WO1997027174A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
DK0874830T3 (da) * 1995-12-08 2003-04-22 Agouron Pharma Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
IL125378A0 (en) 1996-01-23 1999-03-12 Shionogi & Co Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH10265452A (ja) * 1996-05-24 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
NZ333064A (en) * 1996-09-04 2000-11-24 Warner Lambert Co Subsituted dibenzofurans as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
JP2000517341A (ja) * 1996-09-04 2000-12-26 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤およびそれらの治療的使用
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
BR9714385A (pt) * 1996-12-09 2000-05-16 Warner Lambert Co Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular
UA59384C2 (ru) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина
ATE283848T1 (de) 1997-03-04 2004-12-15 Pharmacia Corp Thiarylsulfonamid-hydroxamsäurederivate
JP2001521504A (ja) * 1997-04-01 2001-11-06 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
AU737218B2 (en) * 1997-07-22 2001-08-09 Shionogi & Co., Ltd. Composition for treating or preventing glomerulopathy
HUP0004595A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
HUP0101176A3 (en) * 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
TR200002877T2 (tr) 1998-04-03 2001-01-22 Sankyo Company Limited Sülfonamid türevleri
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
HUP0201714A3 (en) * 1999-03-03 2003-05-28 Procter & Gamble Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2002538136A (ja) * 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
CN1347411A (zh) * 1999-04-19 2002-05-01 盐野义制药株式会社 含有噁二唑环的磺酰胺衍生物
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AU6049800A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 G.D. Searle & Co. Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
AU7450300A (en) * 1999-09-29 2001-04-30 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
EP2014285B1 (en) 1999-11-26 2010-05-05 Shionogi&Co., Ltd. NPYY5 antagonists
US6727266B2 (en) 2000-01-26 2004-04-27 Shionogi & Co., Ltd. Substituted tryptophan derivatives
WO2001062715A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Novel cd23 inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
WO2001070682A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
MXPA02009311A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
BR0109889A (pt) * 2000-04-06 2003-06-03 Ono Pharmaceutical Co Agente para tratar doença devido à lesão vascular constritiva
KR20050008875A (ko) 2000-04-19 2005-01-21 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
US6949566B2 (en) 2000-09-29 2005-09-27 Shionogi & Co. Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2002256672A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-24 Novartis Ag Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors.
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
EP1402890B1 (en) 2001-06-08 2008-01-09 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Sulfonamide derivatives
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU2003211267A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Shionogi And Co., Ltd. Solid preparations with improved absorbability of hardly water-soluble drug
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
ATE429909T1 (de) 2002-05-29 2009-05-15 Merck & Co Inc Nützliche verbindungen für die behandlung von anthrax und hemmung des letalen faktors
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
CN1794989A (zh) * 2003-04-14 2006-06-28 药物研发有限责任公司 用于治疗糖尿病的n－(((((1,3－噻唑－2－基)氨基)羰基)苯基)磺酰基)苯丙氨酸衍生物及相关化合物
AU2004236173B2 (en) 2003-04-30 2008-07-03 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
WO2004110339A2 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
EP1650199A4 (en) 2003-07-30 2008-11-19 Shionogi & Co SULPHONAMIDE DERIVATIVE WITH ISOXAZOL RING
WO2005061459A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides and methods for using same
WO2005061477A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
RU2006125446A (ru) * 2003-12-15 2008-01-27 Джапан Тобакко Инк. (Jp) Производные n-замещенного n-сульфониламиноциклопропана и их фармацевтическое применение
ATE464286T1 (de) 2003-12-15 2010-04-15 Japan Tobacco Inc Cyclopropanderivate und ihre pharmazeutische verwendung
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
EP1747212A4 (en) 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
WO2006050097A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
JPWO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2009-07-23 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３選択的阻害剤
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
AU2008219622A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN115141128A (zh) * 2022-06-24 2022-10-04 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (ru) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
WO1994012181A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
DE4494713T1 (de) 1993-07-01 1995-10-05 Nippon Kokan Kk Arylsulfonamidderivate und diese Derivate enthaltende Arzneimittel
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
CA2193691A1 (en) 1994-06-22 1995-12-28 Andrew Miller Metalloproteinase inhibitors
HUT77282A (hu) 1994-10-05 1998-03-30 Darwin Discovery Limited Peptidvegyületek és gyógyászati alkalmazásuk metalloproteáz inhibitorokként
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
DK0757984T3 (da) * 1995-08-08 2003-03-03 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsyrederivater, der kan anvendes til inhibering af gelatinase
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
IL125378A0 (en) 1996-01-23 1999-03-12 Shionogi & Co Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
JPH10265452A (ja) 1996-05-24 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
NZ333064A (en) * 1996-09-04 2000-11-24 Warner Lambert Co Subsituted dibenzofurans as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9714385A (pt) * 1996-12-09 2000-05-16 Warner Lambert Co Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца

Also Published As

Publication number Publication date
TWI244475B (en) 2005-12-01
ATE359264T1 (de) 2007-05-15
DE69737605T2 (de) 2008-04-03
KR19990081866A (ko) 1999-11-15
EP1486207A2 (en) 2004-12-15
BR9707010A (pt) 1999-07-20
AU715764B2 (en) 2000-02-10
EP0950656A4 (en) 2003-04-16
CZ298814B6 (cs) 2008-02-13
BR9707010B1 (pt) 2009-05-05
KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
SK282995B6 (sk) 2003-01-09
TW200403216A (en) 2004-03-01
SK98498A3 (en) 1999-04-13
HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
NO312665B1 (no) 2002-06-17
PL328270A1 (en) 1999-01-18
EP0950656B1 (en) 2007-04-11
US20030139379A1 (en) 2003-07-24
TW575547B (en) 2004-02-11
US6881727B2 (en) 2005-04-19
AU1319597A (en) 1997-08-20
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
US6235768B1 (en) 2001-05-22
NZ325939A (en) 2000-06-23
WO1997027174A1 (fr) 1997-07-31
HU226006B1 (en) 2008-02-28
NO983376L (no) 1998-09-14
US6441021B1 (en) 2002-08-27
KR100338861B1 (ko) 2003-02-20
TR199801419T2 (xx) 1998-10-21
NO983376D0 (no) 1998-07-22
TW200407287A (en) 2004-05-16
TWI244474B (en) 2005-12-01
DE69737605D1 (de) 2007-05-24
CN1214041A (zh) 1999-04-14
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
JP3628335B2 (ja) 2005-03-09
ES2284180T3 (es) 2007-11-01
IL125378A0 (en) 1999-03-12
CN100413859C (zh) 2008-08-27
PL198905B1 (pl) 2008-07-31
HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
PL205341B1 (pl) 2010-04-30
US6207698B1 (en) 2001-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2198656C2 (ru) Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ
CA2242416C (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
EP0994104A1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JPH11246527A (ja) Ｍｍｐ−８阻害剤
US6300514B1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1331224A1 (en) Thiazole or oxazole derivatives
US20020169157A1 (en) Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
US6919375B1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH11236369A (ja) スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物
JP3795339B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
JP2002105073A (ja) 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
JP4371377B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤
AU738793B2 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPWO2006028038A1 (ja) Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120123