NO312665B1 - Sulfonerte aminosyrederivater, preparater for inhibering av metalloproteinase inneholdende slike forbindelser, samt anvendelseav slike forbindelser til fremstilling av farmasöytiske preparater - Google Patents

Sulfonerte aminosyrederivater, preparater for inhibering av metalloproteinase inneholdende slike forbindelser, samt anvendelseav slike forbindelser til fremstilling av farmasöytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO312665B1
NO312665B1 NO19983376A NO983376A NO312665B1 NO 312665 B1 NO312665 B1 NO 312665B1 NO 19983376 A NO19983376 A NO 19983376A NO 983376 A NO983376 A NO 983376A NO 312665 B1 NO312665 B1 NO 312665B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
alkyl
alkoxy
groups
Prior art date
Application number
NO19983376A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983376L (no
NO983376D0 (no
Inventor
Fumihiko Watanabe
Hiroshige Tsuzuki
Mitsuaki Ohtani
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26368369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO312665(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO983376D0 publication Critical patent/NO983376D0/no
Publication of NO983376L publication Critical patent/NO983376L/no
Publication of NO312665B1 publication Critical patent/NO312665B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører sulfonerte aminosyrederivater, preparater for inhibering av metalloproteinase inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasøytiske preparater til behandling av sykdommer.
En ekstracellulær matriks består av kollagen, proteoglykan etc, har en funksjon med å understøtte vev, og spiller en rolle i opprettholdelse av cellefunksjoner, f.eks. propa-gasjon, differensiering, adhesjon e.l. Matriks-metallo-proteinaser (MMP) slik som gelatinase, stromelysin, kollagenase o.l. har en viktig rolle i nedbrytning av en ekstracellulær matriks, og disse enzymene arbeider for vekst, vevsomdannelse etc. under fysiologiske betingelser. Det er derfor vurdert at disse enzymene deltar i utviklingen av forskjellige typer sykdommer som involverer nedbrytning og fibrose av vev, slik som osteoartritt, revmatoid artritt, korneal ulcerasjon, periodontitt, metastase og angrep av tumor, og virusinfeksjon (f.eks. HIV infeksjon). Det er for tiden ikke klart hvilket enzym som deltar alvorlig i de ovennevnte sykdommer, men det vurderes at disse enzymene i det minste deltar i vevsnedbrytning. Som metalloproteinase-inhibitorer av aminosyrederivater er f.eks. hydroksaminsyrederivater av aminosyrer (JP-A-6-2562939), karboksylsyrederivater av aminosyre og/eller deres hydroksaminsyrederivater (W095/35276) etc. omhandlet.
Hvis den er istand til å inhibere aktiviteten av MMP, vurderes det at MMP inhibitorer bidrar til en forbedring og forebygging av de ovennevnte sykdommer forårsaket av eller relatert til dens aktivitet. Utvikling av MMP inhibitorer har derfor lenge vært ønsket.
I den ovennevnte situasjon er det i oppfinnelsens sammenheng funnet at en type sulfonamidderivater har sterk aktivitet til å inhibere MMP.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et preparat for inhibering av metalloproteinase, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel I:
R<1>
R<5->R<4->R<3->S02-N^COY I
R<2>
hvori
R<1> er fenyl eller C1- C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkoksy, C±- C6 alkyl, halogen, N02, karboksy, C1-C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, C^-Cg alkanoyl eller formyl,
R<2> er hydrogenatom eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino,
R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^- Cq alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CH=CH-, - C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C1- C1Q alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-Cx-Cg alkylamino, OH, C1- C6 alkoksy, karboksy, N02, Cx-C6 alkyltio, C1- C6 alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og
forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et preparat for inhibering av metalloproteinase som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel I:
hvoriR<1> er fenyl eller C1-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1- C6 alkoksy, C±- C6 alkyl, halogen, N02, karboks<y,> C^ Cq alkyl sul f onyl, C1- C6 alkoksykarbonyl, C x-C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C±- C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med Cx- C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C-l-C-lo alkyl, <C>3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotia-zolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^-Cg alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C1- C6 alkyltio, C^-Cg alkanoyl, C^-<C>g alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH,
forutsatt at R2 er hydrogenatom når Y er -NHOH,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^-Cg alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C1-C6 alkyltio, C±- C6 alkanoyl, C^ Cq alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, Cx-C6 alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med Cx- C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er -CO-NH eller -NH-CO-,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C1-<C>6<a>lkoksy, karboksy, N02, C±- C6 alkyltio, C1-C6 alkanoyl, Cx- Ce alkyl, amino, <C>2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1- C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er tetrazoldiyl,
R<5> er C-l-C-lo alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C8 alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C8 alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 og R<4> er en binding,
både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid,
R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Preparatet for inhibering av metalloproteinase som angitt i det foregående er i en utførelsesform kjennetegnet ved at det er et preparat for inhibering av type IV kollagenase.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I:
hvori
R<1> er fenyl eller C1-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-^Cg alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, Cx- C6 alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C±-C6 alkanoyl eller formyl,
R<2> er hydrogenatom eller C1-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino,
R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C-l-C-lo alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C5 alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C^-Cg alkyltio, C^-Cg alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl,. C2-C7 alkenyl, Cx- C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH,
forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C-^Cg alkylamino, OH, C1-C6 alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C1-C6 alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1- C6 alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C±- C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er
-CO-NH- eller -NH-CO-,
R<1> er ikke metyl eller fenyl og R<5> er ikke 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl når R<3> er fenylen og R<4> er
-CO-NH-,
R<5> er Cx-C10 alkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-<C>^Cg alkylamino, OH, C1-C6 alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, Cx-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R4 er tetrazoldiyl,
R<5> er Cx-C10 alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Cj-Cg alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-^Cg alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding,
både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid,
R<4> er ikke -O- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C^^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
R5 er ikke fenyl substituert med dimetylamino når R<4> er -N=N-, R<1> er ikke karboksyalkyl når R<3> er fenylen og R<4> er -CO-NH-, og
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel II:
hvori Rs er -CH=CH-, - C=C-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -S02NH- eller
-S02-NH-N=CH-,
R<7> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<7> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^-Cg alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C^-Cg alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy,
R<8> og R<9> er hver uavhengig hydrogenatom, C^Cg alkoksy eller nitro,
R<1>, R<2> og Y er som definert i det foregående,
forutsatt at R<7> ikke er fenyl substituert med dimetylamino når R<6> er -N=N-,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel III:
hvori
R<10> er -(C<H>2)m- hvori m er 1 eller 2, -CO-, -CO-NH-, -NH-,
-NHCO- eller tetrazoldiyl,
R<1>, R2, R7, R8, R<9>, RA og Y er som definert i det foregående, forutsatt at R<1> ikke er metyl eller fenyl og R<7> ikke er O - Iri nrf amr! A — VI nrf an^rl al 1 ar A lrl rwf nnirl r-» => -v- "D 1 0 ^ -v- _ MU _
R<1> er ikke metyl, fenyl eller karboksyalkyl når R<10> er -CO-NH, og
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel IV:
hvori R<11> er en binding, -CH=CH- eller -C=C-, X er svovelatom, R1, R2, R<7> og Y er som definert i det foregående,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjenntegnet ved at den har formel I' :
hvori
R1' er benzyl, (indol-3-yl)metyl, (l-metylindol-3-yl)metyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (5-fluorindol-3-yl)metyl, (1-acetyl-indol-3-yl)metyl, (1-metylsulfonylindol-3-yl)metyl, (1-alkoksykarbonyl-3-yl)metyl slik som etoksykarbonylmetyl, eller i-propyl,
R<2>' er hydrogenatom, metyl, 4-aminobutyl eller benzyl,
R<3>' er 1,4-fenylen,
R<4>' er -0-,
R<5>' er fenyl eller 4-hydroksyfenyl, og
Y er som definert i det foregående,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I":
hvori
R<1>" er 4-tiazolylmetyl, (indol-3-yl)metyl, (5-metoksyindol-3-yl)metyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 4-bifenylylmetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-fenyletyl, benzyl, i-propyl, 4-nitro-benzyl, 4 - fluorbenzyl, cykloheksylmetyl, (l-metylindol-3-yDmetyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (5 - fluorindol-3-yl)metyl, (pyridin-4-yl)metyl, (benzotiazol-2-yl)metyl, (fenyl)-(hydroksy) metyl, fenyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, hydroksymetyl, fenylmetoksymetyl, 4-karboksybenzyl, (benz-imidazol-2-yl)metyl, (l-metylsulfonylindol-3-yl) metyl eller (1-etoksykarbonylindol-3-yl)metyl,
R2" er hydrogenatom,
R<3>" er 1,4-fenylen,
R4" er en binding,
R<5>" er fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 4-tert-butylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 2-tienyl, benzoksazol-2-yl, benzotiazol-2-yl eller tetrazol-2-yl, og
Y er som definert i det foregående,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel V:
hvori
R<12> er -CH=CH- eller - C=C-,
R1, R<2>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel VI:
hvori
R<2>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående,
R<13> er fenyl eller C±- C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C6 alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C1-C6 alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C1-C6 alkanoyl eller formyl, og
R<14> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^^-Cg alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^-Cg alkanoyl, C1- CB alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, <C>3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, Cx-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy,
forutsatt at R<13> ikke er metyl, fenyl eller karboksyalkyl og R<14> ikke er 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel VII:
hvor R1, R<2>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel VIII:
hvori R<1>, R<2>, R<7> og R<11> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel IX:
hvori R<1>, R<2>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel X:
hvori R<12> er -CH=CH- eller -C=C-, R<1>, R<7>, R8 og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel XI:
hvori R<8>, R9, R<13> og R<14> er som definert i det foregående, forutsatt at R<13> ikke er metyl, fenyl eller karboksyalkyl og R<14> ikke er 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel XII:
hvori R<1>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel XIII:
hvori R<1>, R<7> og R<11> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel XIV:
hvori R<1>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel XXVIII:
hvori R<1> og R<7> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
Forbindelsen som angitt i det foregående er i en utførelsesform kjennetegnet ved at R<1>, R<1>', R<1>'' og R<13> er i-propyl, benzyl eller (indol-3-yl)metyl.
Forbindelsen som angitt i det foregående er i en ut f ørelsesf orm kjennetegnet ved at R<5>, R7 og R14 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-Cg alkoksy, C1- C6 alkyltio og C-L-Cg alkyl.
Forbindelsen som angitt i det foregående er i en utførelsesform kjennetegnet ved at en konfigurasjon av asymmetriske karbonatomer som binder med R<1>, R<1>', R<1>'' og R<13 >er R-konfigurasjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et preparat for inhibering av metalloproteinase som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et preparat for inhibering av type IV kollagenase som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I:
hvori R<1> er fenyl eller C1- C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-^Cg alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -CsC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C-l-C^ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C1-C6 alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C±- C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1- C6 alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og
forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav,
til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av sykdommer som er forårsaket av MMP og beslektede enzymer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I:
hvori R<1> er fenyl eller Cr-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkoksy, C1-C6 alkyl, halogen, N02, karboksy, C-^Cg alkylsulf onyl, C-L-Cg alkoksykarbonyl,
C1-C6 alkanoyl eller formyl,
R<2> er hydrogenatom eller C-^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino,
R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, - C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C1- C10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C-L-Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C1-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-l-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH,
forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C-^-Cg alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er
-CO-NH- eller -NH-CO-,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C-^Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C1-C6<a>lkanoyl, C1-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er tetrazoldiyl,
R<5> er C1- C10 alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-L-Cg alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Cx-C8 alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding,
både R<3> og R4 er ikke en binding på samme tid,
R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C±- C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav,
til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av. sykdommer som er forårsaket av MMP og beslektede enzymer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I:
hvori R<1> er fenyl eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C^-Cg alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C1-C10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-L-Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^<C>g alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og
forutsatt at R2 er hydrogenatom når Y er -NHOH,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav,
til fremstilling av et medikament som har en aktivitet for inhibering av metalloproteinase.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I:
hvori R<1> er fenyl eller Cx-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1- C6 alkoksy, C1- C6 alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl,
C^-Cg alkanoyl eller formyl,
R2 er hydrogenatom eller C1-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino,
R3 er en binding, fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C1- C10 alkyl, <C>3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-L-Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C^Cg alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH,
forutsatt av R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-<C>1-C6 alkylamino, OH, C1-C6 alkoksy, karboksy, N02, C^-Cg alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-L-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er -CO-NH- eller -NH-CO-,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-<C>7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C6 alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er tetrazoldiyl,
R<5> er C-l-C-lq alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1- CB alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-l-Cq alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding,
både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid,
R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-j^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav,
til fremstilling av et medikament som har en aktivitet for inhibering av metalloproteinase.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I:
hvori R<1> er fenyl eller C±- C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C1- C6 alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C1-Cg alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, - C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er Cx-C10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-L-Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, Cx-Cg alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, <C>2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C±- C6 alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og
forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav,
til fremstilling av et farmasøytisk preparat til under-trykkelse av metastase og angrep av tumor.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I:
hvori R<1> er fenyl eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkoksy, C1-C6 alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulf onyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, C-l-C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-,
-S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl,
R<5> er C1- C1Q alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C1-C6 alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH,
forutsatt at R2 er hydrogenatom når Y er -NHOH,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C-^Cg alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C6 alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er -CO-NH- eller -NH-CO-,
R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^-Cg alkylamino, OH, C1- C6 alkoksy, karboksy, N02, C^-Cg alkyltio, C1- C6 alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er tetrazoldiyl,
R<5> er C1-C10 alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1- CB alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-^Cg alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding,
både R3 og R<4> er ikke en binding på samme tid,
R4 er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-j^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl,
dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav,
til fremstilling av et farmasøytisk preparat til under-trykkelse av metastase og angrep av tumor.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse inneholdt i preparatet i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for inhibering av type IV kollagenase.
Alle forbindelsene angitt i det foregående har sterk metalloproteinase-inhiberende aktivitet, og den følgende forbindelse er mer foretrukket:
1) En forbindelse hvor R<1> er i-propyl, benzyl eller (indol-3-yl)metyl, R<2> er hydrogenatom, R3 er 1,4-fenylen, R<4> er -C=C-og R<5> er eventuelt substituert fenyl. 2) Forbindelse hvor R<1> er i-propyl, benzyl eller (indol-3-yl)metyl, R<2> er hydrogenatom, R<3> er 2,5-tiofendiyl, R<4> er - C=C- og R<5> er eventuelt substituert fenyl. 3) Forbindelse hvor R<1> er i-propyl, benzyl eller (indol-3-yl)metyl, R<2> er hydrogenatom, R<3> er 1,4-fenylen, R<4> er tetrazoldiyl og R<5> er eventuelt substituert fenyl.
Betegnelsen nC1- C1Q alkyl" anvendt heri, med rett eller forgrenet kjede, eksemplifiseres ved metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl,
i-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl o.l.
Betegnelsen "C^-Cg alkyl" anvendt heri, med rett eller forgrenet kjede, eksemplifiseres ved metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl, tert-butyl o.l.
Betegnelsen "C3-C7 cykloalkyl" anvendt heri eksemplifiseres ved cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl o.l.
Betegnelsen " Cj^- Cg alkoksy" anvendt heri eksemplifiseres ved metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy o.l.
Betegnelsen "halogen" anvendt heri betyr fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "C^-Cg alkyltio" anvendt heri eksemplifiseres ved metyltio, etyltio o.l.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Forbindelser (Ia) og (Ib) ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres fra de tilsvarende a-aminosyrer representert ved formelen (XV) ved hjelp av de etterfølgende 6 syntesemetoder. Generelt er det mulig å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved hjelp av metode A. Hver klassifisert type av forbindelser er mulig å fremstille ved hjelp av metoder B til F. Disse metodene er imidlertid kun eksempler for fremstilling av forbindelsene representert ved formelen I. En forbindelse representert ved formelen I fremstilt ved en hvilken som helst annen metode er innlemmet i denne oppfinnelsen.
Metode A: En generell syntesemetode for forbindelsen representert ved formel I.
Metode B: En syntesemetode for forbindelsen hvor R3 er eventuelt substituert arylen eller eventuelt substituert heteroarylen, R<4> er -C=C- og R<5> er eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.
Metode C: En syntesemetode for forbindelsen hvor R<3> er eventuelt substituert arylen eller eventuelt substituert heteroarylen, R<4> er en binding og R<5> er eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.
Metode D: En syntesemetode for forbindelsen hvor R3 er eventuelt substituert arylen eller eventuelt substituert heteroarylen, R<4> er -CO-NH- og R<5> er eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.
Metode E: En syntesemetode for forbindelsen hvor R<3> er eventuelt substituert arylen eller eventuelt substituert heteroarylen, R<4> er tetrazoldiyl og R<5> er eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.
Metode F: En syntesemetode for forbindelsen hvor R3 er eventuelt substituert arylen eller eventuelt substituert heteroarylen, R<4> er -CH=CH- og R<5> eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.
Detaljer ved disse metodene er forklart som følger.
hvor R<1>, R2, R<3>, R<4> og R5 er som definert i det foregående, R<15 >er hydrogenatom eller en karboksy-beskyttende gruppe, R<16> er en hydroksy-be skyt tende gruppe og Hal er halogen.
Omdanning av forbindelse (XV) til forbindelse (Ia-1) er sulfonering av en aminogruppe av forbindelsen (XV) (prosess 1). Etter denne reaksjonen utføres om nødvendig N-alkylering, avbeskyttelse av en karboksyl-beskyttende gruppe etc. Omdanning av forbindelse (Ia-1) til forbindelse (Ib-1) er å oppnå hydroksaminsyrederivater fra karboksylsyrederivater (prosess 2) . For å oppnå forbindelse (Ib-1) fra forbindelse (Ia-1) kan også forbindelse (Ia-1) reageres med hydroksylamin med en hydroksyl-beskyttende gruppe eller dens sure salter til å gi forbindelse (XVI)
(prosess 3) , etterfulgt av en avbeskyttelse (prosess 4) . Omdanning til sulfonylderivater og hydroksaminsyrederivater kan utføres i samsvar med en vanlig metode. For eksempel reageres en aminosyre representert ved formel (XV) med et sulfoneringsmiddel slik som sulfonylhalogenid representert ved R<5->R<4->R<3->S02Hal (R3, R4 og R<5> er som definert i det foregående, og Hal er halogen) og deretter hydroksylamin. Hver prosess vil beskrives mer detaljert i det etterfølgende.
(Prosess 1)
Noen aminosyrer representert ved formelen (XV) eller dens sure salter (f.eks. hydroklorid, p-toluensulfonat og trifluoracetat) som er utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelig. De andre kan syntetiseres i samsvar med en metode beskrevet i Zikkenkagakukoza, vol. 22, IV (nihonkagakukai) , J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander et al., etc, noen sulfoneringsmidler er kommersielt tilgjengelig og andre syntetiseres i samsvar med en metode beskrevet i Shin-zikkenkagakukoza, vol. 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986 etc. En karboksyl-beskyttende gruppe eksemplifiseres ved estere (f.eks. metylester, tert-butylester og benzylester) . Avbeskyttelse av denne beskyttende gruppe kan utføres ved hydrolyse med syre (f.eks. hydroklorid og trifluoreddiksyre) eller base (f.eks. natriumhydroksyd) avhengig av typen gruppe, eller ved katalytisk reduksjon, f.eks. under betingelser med 10% palladium-karbon katalysator. For å oppnå en forbindelse (Ib-1) kan esterne omdannes direkte til hydroksaminsyre ved hjelp av metoden ifølge prosess 2. Når en forbindelse (XV) er en aminosyre hvor R<15> er hydrogenatom er foretrukne løsningsmidler for denne sulfonylering dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, acetonitril, vann eller blandede løsningsmidler derav. Når en forbindelse (XV) er en aminosyre hvor R<15> er en beskyttende gruppe slik som en ester, eksemplifiseres et løsningsmiddel for denne sulfonylering ved de ovennevnte løsningsmidler og blandede løsningsmidler av vannuoppløselige løsningsmidler (f.eks. benzen og diklormetan) og de ovennevnte løsningsmidler. En base for anvendelse i denne sulfonylering eksemplifiseres ved organiske baser slik som trietylamin, N-metylmorfolin etc, og uorganiske baser slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat o.l. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved isavkjøling til romtemperatur. Når R<1>, R<3>, R<4>, R<5> eller R<15> av forbindelse (Ia-1) inneholder en eller flere funksjonelle grupper som muligens forstyrrer denne sulfonylering (f.eks. hydroksy, mercapto, amino og guanidino) , kan den tidligere være beskyttet i samsvar med en metode beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis"
(Theodora W. Green (John Wiley Sc Sons)) og deretter avbeskyttet ved en passende prosess. Når R<2> ikke er hydrogenatom reageres forbindelse (Ia-1) hvor R<2> er hydrogenatom videre med haloalkyl (f.eks. metyljodid og etyljodid) eller haloaralkyl (f.eks. benzylklorid og benzylbromid) i dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan o.l. ved en temperatur i området fra isavkjøling til 80°C, foretrukket isavkjøling til romtemperatur, i 3 til 10 timer, foretrukket 10 til 20 timer til å gi det ønskede N-R<2 >derivat.
(Prosess 2)
Et hydroksylamin reageres med forbindelse (Ia-1) eller dens reaktive derivater til å gi hydroksaminsyrederivater (Ib-1). Et hydroksylamin anvendes vanligvis som dets sure salter (f.eks. hydroklorid og fosfat, sulfat: kommersielt tilgjengelig) i nærvær av en base. En base for anvendelse i denne reaksjonen eksemplifiseres ved organiske baser slik som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin etc, og uorganiske baser slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat etc Når forbindelse (Ia-1) anvendes som et utgangsmaterial for omdanning til hydroksaminsyre utføres denne reaksjonen i nærvær av et peptid-kondenseringsmiddel (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller en blanding av ett av de ovennevnte midler med 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysuccinimid etc). Et løsningsmiddel for denne reaksjonen kan være dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, acetonitril, vann og et blandet løsnings-middel derav. Denne reaksjonen utføres ved -20°C til 40°C, foretrukket isavkjøling til romtemperatur, i 1 til 16 timer.
Syreanhydrider (særlig blandede syreanhydrider), syrehalo-genider, syreazider og estere kan anvendes i denne reaksjonen som et reaktivt derivat av forbindelse (Ia-1). Disse reaktive derivater fremstilles ved hjelp av vanlige metoder. For eksempel kan syreanhydridderivatene fremstilles ved en reaksjon av forbindelse (Ia-1) med syrehalogenidderivater (f.eks. etylklorkarbonat) i nærvær av en base (f.eks. trietylamin), og syrehalogenidderivater kan fremstilles ved en reaksjon av forbindelse (Ia-1) med et halogeneringsmiddel (f.eks. oksalylklorid og tionylklorid). Esterderivater kan være inaktive eller aktive. Sulfonylderivater omdannet fra en forbindelse (XV) hvor R<15> er en karboksyl-beskyttende gruppe (f.eks. metyl, tert-butyl og benzyl) ved prosess 1 kan anvendes som inaktive estere uten avbeskyttelse. Aktive estere kan fremstilles ved en reaksjon av forbindelse (Ia-1), karbodiimid-reagenser (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid) og
hydroksyderivater som svarer til den aktive ester-rest slik
som 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysuccinimid e.l. Reaksjonsbetingelser ved omdannelse av de reaktive derivater av forbindelse (Ia-1) til hydroksaminsyre kan være de samme som for omdanning av forbindelse (Ia-1) selv til hydroksaminsyre. Reaksjonene ifølge prosesser 1 og 2 kan utføres kontinuerlig i en reaksjon med én beholder.
(Prosess 3)
Et beskyttet hydroksylamin for anvendelse i denne reaksjonen omfatter O-benzylhydroksylamin, 0-(p-metoksybenzyl)hydroksylamin, 0-(tert-butyl)hydroksylamin e.l. Reaksjonsbetingelser kan være på samme måte som i prosess 2 .
(Prosess 4)
Denne prosessen for avbeskyttelse utføres ved katalytisk reduksjon, behandling med konsentrert saltsyre eller behandling med trifluoreddiksyre til å gi den ønskede forbindelse (Ib-1). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (Ia-1) og (Ib-1) kan isoleres og renses ved hjelp av vanlige separasjonsmetoder og rensemetoder (f.eks. kromatografi, krystallisasjon etc.).
(Metode B)
hvor R<1>, R<2>, R<7>, R<15> og Hal er som definert i det foregående, R<17> er eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.
Omdanning av forbindelse (XV) til forbindelse (XVII) utføres ved sulfonering av en aminogruppe av forbindelse (XV)
(prosess 1) på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (XVII) til forbindelse (XVIII) utføres ved Heck-reaksjon (K. Sonogashira, Y. Tohda og N. Hagihara, tetrahedron Lett., 4467 (1975) etc.) hvor halogen av R<17> anvendes til å innføre en trippelbinding (prosess 2) . Omdanning av forbindelse (XVIII) til forbindelse (Ia-2) er N-alkylering, avbeskyttelse av en karboksyl-beskyttende gruppe etc. (prosess 3), som kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (Ia-2) til forbindelse (Ib-2) er den for karboksylsyrederivater til hydroksaminsyrederivater (prosess 4), som kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A. Hver prosess vil beskrives mer detaljert i det etterfølgende.
(Prosess 1)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 2)
Forbindelse (XVII) reageres med eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl med en etynylgruppe slik som etynylbenzen i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran etc. i nærvær av en palladiumkatalysator (f.eks. Pd (Ph3P) 2C12) , en divalent kobberreagens (f.eks. Cul) og en organisk base (f.eks. trietylamin og diisopropyletylamin) til å gi en ønsket forbindelse (XVIII) (Heck-reaksjon). Denne reaksjonen utføres ved romtemperatur til 10 0°C, foretrukket romtemperatur til 8 0°C. Denne reaksjonen fullføres i løpet av 3 til 30 timer, foretrukket 10 til 20 timer. Når eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl har en eller flere substituenter som forstyrrer denne reaksjonen, kan substituenten eller substituentene tidligere være beskyttet i samsvar med en metode ifølge "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), og deretter avbeskyttes ved hjelp av et passende trinn.
(Prosess 3)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 4)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A.
(Metode C)
hvor R<1>, R<2>, R<7>, R<15>, R<17> og Hal er som definert i det foregående.
Omdanning av forbindelse (XVII) til forbindelse (XIX) utføres ved Suzuki-reaksjon (M. J. Sharp og V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) etc.) hvor halogen av R<17> anvendes til å innføre aryl eller heteroaryl (prosess 1). Omdanning av forbindelse (XIX) til forbindelse (Ia-3) er N-alkylering, avbeskyttelse av en karboksyl-beskyttende gruppe etc.
(prosess 2) og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (Ia-3) til forbindelse (Ib-3) er den for karboksylsyrederivater til hydroksaminsyrederivater (prosess 3), og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A. Hver prosess vil beskrives mer detaljert i det etterfølgende.
(Prosess 1)
Forbindelse (XVII) reageres med eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl med en B(OH)2 (ellers B(Et)2) gruppe slik som fenylborsyre i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran etc. i nærvær av en palladiumkatalysator (f.eks. Pd(Ph3P)4) og en base (f.eks. kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, trietylamin, natriummetoksyd etc.) til å gi den ønskede forbindelse (XIX)
(Sizuki-reaksjon). Denne reaksjonen utføres ved romtemperatur til 100°C, foretrukket romtemperatur til 80°C. Denne reaksjonen fullføres i løpet av 5 til 50 timer, foretrukket 15 til 3 0 timer. Når eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl har en eller flere substituenter som forstyrrer denne reaksjonen, kan substituenten eller substituentene tidligere være beskyttet i samsvar med en metode ifølge "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) og deretter avbeskyttes ved en passende trinn.
(Prosess 2)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 3)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A.
hvor R<1>, R<2>, R7, R15, R1<7> og Hal er som definert i det foregående.
Omdanning av forbindelse (XV) til forbindelse (XX) er sulfonering av en aminogruppe av forbindelsen (XV) (prosess 1) og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (XX) til forbindelse (XXI) er reduksjon av en nitrogruppe av R<17> til en aminogruppe (prosess 2) og denne prosessen kan utføres ved katalytisk reduksjon eller annen redusering under anvendelse av hydroklorid - Fe, hydroklorid - S, etc. Omdanning av forbindelse (XXI) til forbindelse (XXII) utføres ved vanlig reaksjon med amid-bindingsdannelse hvor en aminogruppe av R<17 >anvendes (prosess 3) . Omdanning av forbindelse (XXII) til forbindelse (Ia-4) er N-alkylering, avbeskyttelse av en karboksyl-beskyttende gruppe etc. (prosess 4) av forbindelse (XXII) og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (Ia-4) til forbindelse (Ib-4) er den for karboksylsyrederivater til hydroksaminsyrederivater (prosess 5) og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A. Hver prosess vil beskrives mer detaljert i det etterfølgende.
(Prosess 1)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 2)
Forbindelse (XX) behandles med hydrogen i et løsningsmiddel slik som metanol, etanol, etylacetat, eddiksyre etc. i nærvær av en katalysator (f.eks. Pd-C, Pt02, Raney-Ni etc.), under betingelser med intet trykk eller trykksatte betingelser til å gi den ønskede forbindelse (XXI). Denne reaksjonen utføres ved en temperatur under isavkjøling til 8 0°C, foretrukket romtemperatur til 50°C, og fullføres i løpet av 1 til 10 timer, foretrukket 2 til 5 timer.
(Prosess 3)
Forbindelse (XXI) reageres med eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl med et syrehalogenid (ellers en aktiv ester) gruppe slik som benzoylklorid i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, acetonitril, xylen, toluen, benzen, diklormetan etc. i nærvær av en base (f.eks. trietylamin, N-metylmorfolin, kaliumkarbonat etc.) til å gi den ønskede forbindelse (XXII). Denne reaksjonen utføres ved en temperatur under isavkjøling til 10 0°C, foretrukket romtemperatur til 60°C, og fullføres i løpet av 3 til 3 0 timer, foretrukket 10 til 25 timer.
(Prosess 4)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 5)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A.
(Metode E)
hvor R<1>, R<2>, R<7>, R<1>5, R1<7> og Hal er som definert i det foregående.
Omdanning av forbindelse (XV) til forbindelse (XXIII) utføres ved sulfoner.ing av en aminogruppe av forbindelsen (XV)
(prosess 1) på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (XXIII) til forbindelse (XXIV) utføres ved reduksjon hvor en etenylgruppe av R<17> omdannes til en aldehydgruppe (prosess 2). Omdanning av forbindelse
(XXIV) til forbindelse (XXVI) utføres ved en reaksjon med tetrazol-ringdannelse (prosesser 3 og 4). Omdanning av forbindelse (XXVI) til forbindelse (Ia-5) er N-alkylering, avbeskyttelse av en karboksyl-beskyttende gruppe etc. av forbindelse (XXVI) (prosess 5), og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
Omdanning av forbindelse (Ia-5) til forbindelse (Ib-5) er den for karboksylsyrederivater til hydroksaminsyrederivater (prosess 6), som kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A. Hver prosess vil beskrives mer detaljert i det etterfølgende.
(Prosess 1)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 2)
En forbindelse (XXIII) behandles med ozon i et løsningsmiddel slik som diklormetan, etylacetat, metanol etc. til å danne et ozonid, og deretter tilsettes et reagens slik som sink-eddiksyre, trietylfosfat, dimetylsulfid etc. til denne reaksjonsblandingen for reduksjon til å gi de ønskede aldehydderivater (XXIV). Reduksjon kan også utføres ved katalytisk hydro-genering. Denne reaksjonen utføres ved -100°C til romtemperatur, foretrukket -78°C til en temperatur under isav-kjøling, og fullføres i løpet 0,5 til 10 timer, foretrukket 1 til 3 timer.
(Prosess 3)
En forbindelse (XXIV) reageres med benzensulfonylhydrazid i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, eter etc. blandet med et løsningsmiddel slik som metanol, etanol etc. til å gi den ønskede forbindelse (XXV). Denne reaksjonen utføres ved en temperatur under isavkjøling til 80°C, foretrukket romtemperatur til 50°C, og fullføres i løpet av 3 til 30 timer, foretrukket 10 til 20 timer.
(Prosess 4)
Eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl med aminogruppe slik som anilin oppløses i et blandet løsningsmiddel slik som alkohol (f.eks. etanol) og vann. Til denne blandingen tilsettes konsentrert saltsyre og et diazotiseringsmiddel slik som en vandig natriumnitritt-oppløsning ved -20°C til 10°C, foretrukket 0°C til 5°C, til å gi et diazoniumsalt. Reaksjonstiden er 5 min. til 1 time, foretrukket 10 til 30 min. Denne reaksjonsblandingen tilsettes til en pyridinoppløsning av forbindelse (XXV) og får reagere i 1 til 10 timer, foretrukket 2 til 5 timer, ved - 30°C til 50°C, foretrukket -15°C til romtemperatur, til å gi den ønskede forbindelse (XXVI). Når eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl har en eller flere substituenter som forstyrrer denne reaksjonen, kan substituenten eller substituentene tidligere være beskyttet i samsvar med en metode ifølge "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), og deretter avbeskyttet ved et passende trinn.
(Prosess 5)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 6)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet .i prosesser 2 til 4 av metode A.
(Metode F)
hvor R<1>, R2, R7, R15, R<17> og Hal er som definert i det foregående.
Omdanning av forbindelse (XXIV) til forbindelse (XXVII) utføres ved Wittig-reaksjon (G. Wittig et al., Chem. Berr. 87, 1318 (1954)) hvor en aldehydgruppe av R<17> anvendes til å innføre aryl eller heteroaryl gjennom en dobbeltbinding (prosess 1) . Omdanning av forbindelse (XXVII) til forbindelse (Ia-6) er N-alkylering, avbeskyttelse etc. av forbindelse (XXVII) (prosess 2), og denne prosessen kan utføres på lignende måte som beskrevet i prosess 1 av metode A. Omdanning av forbindelse (Ia-6) til forbindelse (Ib-6) er den av karboksylsyrederivater til hydroksaminsyrederivater (prosess 3), og denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosesser 2 til 4 av metode A. Hver prosess vil beskrives mer detaljert i det etterfølgende.
(Prosess 1)
Forbindelse (XXIV) reageres med ylidderivater av eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl slik som Ph3P=CHPh etc, som er fremstilt ved hjelp av en vanlig metode, i et løsningsmiddel slik som toluen, xylen, tetrahydrof uran, eter, dimetylformamid etc. ved -100°C til romtemperatur, foretrukket -78°C til isavkjøling i 1 til 20 timer, foretrukket 1 til 5 timer, til å gi den ønskede forbindelse (XXVII). Når eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl har en eller flere substituenter som forstyrrer denne reaksjonen, kan substituenten eller substituentene tidligere være beskyttet i samsvar med en metode ifølge "Protective Groups in Organic Synthesis"
(Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), og avbeskyttes ved et passende trinn.
(Prosess 2)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet i prosess 1 av metode A.
(Prosess 3)
Denne prosessen kan utføres på samme måte som beskrevet,i prosesser 2 til 4 av metode A.
Betegnelsen "forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse" anvendt heri inkluderer farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av forbindelsen. Saltet eksemplifiseres ved et salt med alkalimetaller (f.eks. litium, natrium og kalium), jordalkalimetaller (f.eks. magnesium og kalsium), ammonium, organiske baser, aminosyrer, mineralsyrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre og svovelsyre), eller organiske syrer (f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre) . Disse saltene kan dannes ved hjelp av en vanlig metode.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til noen spesielle isomerer med inkluderer alle mulige isomerer og racemiske modifikasjoner.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har en fremragende aktivitet for inhibering av metalloproteinase, særlig aktivitet for inhibering av MMP, og inhiberer matriks-oppløsning, som beskrevet i det etterfølgende testeksempel. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er derfor anvendbar til å behandle eller forebygge sykdommer som er forårsaket av MMP og beslektede enzymer slik som TNF-cc omdannende enzym, etc.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er klart anvendbare i forebygging eller behandling av sykdommer slik som osteoartritt, revmatoid artritt, korneal ulcerasjon, periodontal sykdom, metastase og angrep av tumor, fremskreden virusinfeksjon (f.eks. HIV), arteriosklerosis obliterans, arteriosklerotisk aneurisme, atherosklerose, restenose, sepsis, septisk sjokk, koronartrombose, aberrant angiogenese, skleritt, multippel sklerose, åpen vinkel-glaukom, retinopatier, proliferativ retinopati, neovaskulær glaukom, pterygium, keratitt, epidermolysis bullosa, psoriasis, diabetes, nefritt, neurodegenerativ sykdom, gingivitt, tumorvekst, tumor-angiogenese, okulær tumor, angiofibrom, hemangiom, feber, blødning, koagulasjon, kakeksi, anoreksi, akutt infeksjon, sjokk, autoimmun sykdom, malaria, Chrons sykdom, meningitt og magesår.
Når forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse admini-streres til en person for behandling eller forebygging av de ovennevnte sykdommer, kan de administreres ved oral administrasjon slik som pulver, granuler, tabletter, kapsler, piller og flytende medisin, eller ved parenteral administrasjon slik som injeksjoner, stikkpiller, perkutane formuleringer, insufflasjon e.l. En effektiv dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres ved å blandes med medisinsk tilsetningsstoff slik som eksipienser, penetrasjonsmidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler o.l. hvis nødvendig. Når parenteral injeksjon fremstilles blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en passende bærer sterilisert for å fremstille denne.
En passende dosering varierer med tilstanden til pasientene, administrasjonsruten, deres alder, deres kroppsvekt o.l. og bør til sist fastsettes av en lege. I tilfellet med oral administrasjon kan en daglig dosering generelt være mellom 0,1-100 mg/kg/døgn, foretrukket 1-20 mg/kg/døgn. I tilfellet med parenteral administrasjon kan den daglige dosering generelt være mellom 0,01-10 mg/kg/døgn, foretrukket 0,1-1 rog/kg/døgn. Den daglige dosering kan administreres i en til flere porsjoner.
De etterfølgende eksempler tilveiebringes for ytterligere å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Forkortelser beskrevet nedenfor anvendes i de etterfølgende eksempler.
p-TsOH: p-toluensulfonsyre
DMSO: dimetylsulfoksyd
Me: metyl
<t>Bu: tert-butyl
Eksempel 1 (Metode A)
En suspensjon av (R)-(+)-fenylalanin (forbindelse XV-1, 1,65 g (10 mmol)) i 50 ml dimetylformamid og 35 ml vann ble omrørt og behandlet med 2,78 ml (20 mmol) trietylamin under isavkjøling. Deretter ble 2,52 g (10 mmol) 4-bifenylsulfonylklorid i 10 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 5 min. Etter at reaksjonblandingen var omrørt i 2 timer ved den samme temperatur ble 1,35 g (10 mmol) 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 2,1 g (11 mmol) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid, 3,47 g (50 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 7 ml (50 mmol) trietylamin tilsatt til blandingen. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblanding helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2 N HC1, 5% NaHC03 og vann, og konsentrert in vacuo. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og fraksjonene som elueres med CHCl3/MeOH= 40/1 til 20/1 ble samlet til å gi 1,70 g av forbindelse (Ib-1-1) som et skum.
Utbytte 43%. Smp. 169-170°C.
Elementæranalyse (%) C21H20<N>2O4S
Beregnet: C 63,62, H 5,08, N 7,07, S 8,09
Funnet: C 63,61, H 5,12, N 6,98, S 8,06
IR TJ max (cm"<1>) (Nujol) : 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159. NMR (5ppm)d6-DMSO:2.61(dd,J=8.6, 13.4Hz, 1H), 2 . 80(dd,J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.80(m, 1H).
[o]D:+18.5±1.2(c=0.503%, 25°C, DMSO)
Eksempel 1'
En annen syntesemetode av forbindelse (Ib-1-1)
Prosess 1
Til en oppløsning av (R)- fenylalaninbenzylestertosylat (forbindelse XV-1', 2,5 g (5,85 mmol)) i 60 ml diklormetan 41
ble det tilsatt trietylamin (1,8 ml, 12,87 mmol) og 4-bifenylsulfonylklorid (1,63 g, 6,44 mmol) under isavkjøling. Eter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med 2 N HC1, 5% NaHC03 og vann, og konsentrert in vacuo. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og fraksjonene som eluerer med CHCl3/MeOH = 40/1 til 2 0/1 ble samlet og krystallisert fra diklormetan/heksan til å gi 2,32 g av forbindelse (Ia-1-1'). Utbytte 84,1%. Smp. 13 0-131°C.
Elementæranalyse (%) C28<H>25N04S
Beregnet: C 71,32, H 5,34, N 2,97, S 6,80
Funnet: C 71,05, H 5,41, N 3,00, S 6,81
IR u max (cm"<1>) (Nujol) : 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.
NMR (6ppm) (CDC13) :3.06 (d, J=5.8Hz, 2H) , 4.30 (dt,J=6.0, 9.0Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 5.12 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.98-7.81 (m, 14H) .
[a]D:-16.4±l.l(c=0.506%, 25°C, MeOH)
Prosess 2
En oppløsning av forbindelse (Ia-1-1')(2,28 g) som var oppnådd i prosess 1 i 50 ml av blandede løsningsmidler av metanol/etylacetat = l/l ble hydrogenert under anvendelse av 10% Pd/C (200 mg) i 25 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble rekrystallisert fra diklormetan/heksan til å gi 1,83 g av forbindelse (Ia-1-1"). Utbytte 99,1%. Smp. 146-147°C.
Elementæranalyse (%) C21<H>19N04S
Beregnet: C 66,12, H 5,02, N 3,67, S 8,41
Funnet: C 65,97, H 5,06, N 3,61, S 8,48
IR i) max (cm<-1>) (Nujol) : 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134. NMR (Sppm) (CDC13) : 2.97 (dd, J=7 . 0, 13.8HZ, 1H) , 3.14 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H), 4.13(m, 1H), 7.03-7.78(m, 14H).
[a]D: -4.0+0.4(c=l.000%, 25°C, MeOH)
Prosess 3
Til en oppløsning av forbindelse (Ia-1-1", 1,0 g (2,62 mmol)) som var oppnådd i prosess 2 i diklormetan (2 0 ml) ble det tilsatt 0,33 ml (3,93 mmol) oksalylklorid og en dråpe dimetylformamid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblåndingen konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. En oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (911 mg (13,1 mmol)) og NaHC03 (1,54 g (18,34 mmol)) i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble omrørt i 5 min. under isavkjøling. Til blandingen ble det tilsatt den ovennevnte oppløsning av syreklorid i tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 min. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 5% NaHC03 og vann, og konsentrert in vacuo til å gi forbindelse (Ia-1)
(969 mg). Utbytte 93,3%.
Prosess 4
Til en oppløsning av forbindelse (Ia-1-1", 2,0 g, 5,24 mmol) som var oppnådd i prosess 2 i dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,7 g, 5,24 mmol), N-metylmorfolin (2,9 ml, 26,2 mmol), l-etyl-3-(3-diisopropyl-amino)karbodiimid-hydroklorid (8 mmol) og O-benzylhydroksylamin-hydroklorid (1,67 g, 10,48 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2 N HCl, 5% NaHC03 og vann, og konsentrert in vacuo. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og fraksjonene som eluerer med CH2Cl2/heksan = 1/1 ble samlet og rekrystallisert fra diklormetan/heksan til å 2,04 g av forbindelse (XVI-1). Utbytte 80%. Smp. 171-173°C.
Elementæranalyse (%) C28H26<N>204S
Beregnet: C 69,12, H 5,39, N 5,76, S 6,59
Funnet: C 68,85, H 5,46, N 5,76, S 6,78
IR u max (cm"<1>) (Nujol) : 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.
NMR (6ppm)(CDC13): 2.85-3.60(m,2H), 3.86(m,lH), 4.77(ABq-Adel,J=11.4Hz,lH), 4.82(ABq-Bdel,J=11.4Hz,lH),5.00(m,lH),6.95-7.70(m,19H).
[a]D:-40.2±1.6(c=0.505%, 25°C, DMSO)
Prosess 5
En oppløsning av forbindelse (XVI-1) (1,97 g) som var oppnådd i prosess 4 i 60 ml av blandede løsningsmidler av metanol/- etylacetat =1/1 ble hydrogenert under anvendelse av 10% Pd-C (200 mg) i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble rekrystallisert fra diklormetan/heksan til å gi 1,35 g av forbindelse (Ib-1-1). Utbytte 84,4%.
Eksempler 2-91
Forbindelsene som er vist i tabeller 1 til 22 ble synstetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 1'.
Prosess 1
Til en oppløsning av D-valinmetylester-hydroklorid (XV-2)
(755 mg, 4,5 mmol) i diklormetan (12 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolin (1,49 ml, 3X4,5 mmol) og 5-brom-2-tiofen-sulfonylklorid (1,24 g, 1,05X4,5 mmol) ble tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring i 15 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med 2 N HC1, 5% NaHC03 og vann. Det organiske laget ble konsentrert in vacuo og tørket over Na2S04. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og fraksjonene som eluerer med etylacetat/heksan = 1/3 ble samlet og vasket med n-heksan til å gi 1,32 g av den ønskede forbindelse (XVII-1). Utbytte 82%. Smp. 109-110°C.
Elementæranalyse C10<H>14BrNO4S2
Beregnet: C 33,71, H 3,96, Br 22,43, N 3,93, S 18,00
Funnet: C 33,75, H 3,89, Br 22,43, N 3,96, S 17,86 [a]D:-34,5 ± 0,7(C = 0,012 CHC13 25°C)
IR(CHC13, l) max cm"1) 1737 , 1356 ,1164 ,1138
NMR (CDC13,6ppm) : 0.89(d, J=6.8Hz,3H) , 1.00(d,J=6.8Hz,3H) , 2.00(m,1H),3.60(s,3H),3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,1H),5.20(d,J=10.0H Z,1H) ,7.04(d,J=4.1Hz,1H) ,7.32 (d,J=4.1Hz,1H)
Prosess 2
Til en avgasset oppløsning av 400 mg (1,12 mmol) av forbindelse (XVII-1) i 5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 222 mg (1,5x1,12 mmol) 4-metoksyfenylacetylen og 21 mg (0,1x1,12 mmol) kobberjodid (I) under en argonatmosfære. Deretter ble 39 mg (0,05x1,12 mmol) bis(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid (II) og 0,47 ml (3x1,12 mmol) trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble avgasset og omrørt over natten under en argonatmosfære ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 1 N HC1, 5% NaHC03 og vann, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo. Den resulterende rest ble kolonnekromatografert på silikagel. Fraksjonene som eluerer med n-heksan/etylacetat =2/1 ble samlet og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan til å gi 392 mg av den ønskede forbindelse (XVIII-1).
Utbytte 86%. Smp. 131-132°C.
Elementæranalyse C19H21N05S2 -0 , 2 H20
Beregnet: C 55,51, H 5,25, N 3,41, S 15,60
Funnet: C 55,80, H 5,19, N 3,38, S 15,36
IR(KBr, u max cm"<1>): 3268,2203,1736,1604,1524,1348,1164. NMR(CDCI3,Sppm) : 0.90(d,J=6.6Hz,3H) ,1.00(d,J=7.OHz,3H) , 2.00(m,1H),3.60(s,3H),3.84(s,3H), 3.86(dd,J=5.0,10.2Hz,1H), 5.21(d,J=10.2Hz,lH),6.90(d,J=9.0Hz, 2H),7.44 (d,J=9.OHz,2H), 7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.44(d,J=4.0 Hz,lH).
Prosess 3
Til en oppløsning av 4 07 mg (1 mmol) av forbindelse (XVII-1) i 8 ml tetrahydrofuran og 8 ml metanol ble det tilsatt 5,1 ml 1 N NaOH. Den resulterende blanding ble omrørt i 6 timer ved 6 0°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo for å fjerne organisk løsningsmiddel, og resten ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble surgjort med vandig oppløsning av sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo til å gi 373 mg av forbindelse (la-2-1). Utbytte 100%. Smp. 147-148°C.
IR (KBr, i) max cm"<1>) : 1710 , 1604 , 1351, 1216 .
Elementæranalyse C18<H>19N05S2 -0 , 2H20
Beregnet: C 54,45, H 4,92, N 3,53, S 16,15
Funnet : C 54,39, H 4,93, N 3,79, S 15,96
Eksempel 93 - 156
Forbindelsene som er vist i tabeller 23 til 3 0 ble syntetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 92.
Eksempel 157, 158
Prosess 1 (R<2>=CH3)
Til en oppløsning av 150 mg (0,33 mmol) av forbindelse (XVI 11-2) i 2 ml dimetylf ormamid som var syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 96 ble det tilsatt 227 mg (5x0,33 mmol) kaliumkarbonat og 0,1 ml (5x0,33 mmol) metyljodid, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo til å gi 3 73 mg N-metylderivat som en olje. Utbytte 91%.
Elementæranalyse C24<H>23N05S2
Beregnet: C 61,39, H 4,94, N 2,98, S 13,36
Funnet : C 61,22, H 5,18, N 2,93, S 13,27
Videre ble det til en oppløsning av 14 0 mg av den ovennevnte oljeaktige forbindelse som var oppnådd i den ovennevnte prosess i 2 ml metanol tilsatt 0,6 ml 1 N NaOH, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2 N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo til å gi 105 mg av forbindelse (Ia-2-66) (R=Me).
Utbytte 77%. Smp. 185-186°C.
Elementæranalyse C23<H>21N05S
Beregnet: C 60,64, H 4,65, N 3,07, S 14,08
Funnet : C 60,56, H 4,84, N 3,01, S 13,94
IR(KBr, u max cm"1) : 3600-2300br, 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151. ■
NMR (dg-DMSO,6ppm) : 2.88(s,3H),2.93(dd,J=12.0,10.2 Hz, 1H),3.19(dd,J=14.2,5.6 Hz,lH), 3.81(s,3H),4.74(dd,J=5.4,10.2 Hz, 1H) ,6.99-7.04 (m,2H) ,7.20-7.35(m,7H) ,7.52-7.56(m,2H),6.90(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.44(d,J=9.0
Hz,2H) ,7 .12(d,J=4.0 Hz,1H) ,7.44(d,J=4.0 Hz,lH).
Forbindelsen (Ia-2-67) (R2=CH2Ph) ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 157.
IR(KBr, v max cm 1) : 2200,1722,1340,1151.
NMR (de-DMSO, 6 ppm) : 2.94(dd, J=7.6, 13.8 Hz, 1H), 3.19(dd, J=7.2, 14.4 Hz, 1H),
3.83(s, 3H), 4.29(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.62(d, J=16.2 Hz, 1H)
(Kun karakteristiske topper er vist.)
Eksempel 159 (Metode C)
Prosess 1
Til en oppløsning av 500 mg (1,4 mmol) av forbindelse (XVII-2) som var oppnådd i eksempel 96 i 12 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 387 mg (2x1,4 mmol) av pulverformet kaliumkarbonat, 319 mg (1,5x1,4 mmol) 4-metoksyfenylborsyre og 81 mg (0,05x1,4 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Den resulterende blanding ble omrørt under argonatmosfære i 4 8 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 1 N HCl, 5% vandig NaHC03 og vann, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel. Fraksjonene som eluerer med n-heksan/etylacetat = 3/1 ble samlet og rekrystallisert fra n-heksan til å gi 447 mg av den ønskede forbindelse (XIX-1). Utbytte 83%. Smp. 122-123°C.
Elementæranalyse C17<H>21N05S2
Beregnet: C 53,25, H 5,52, N 3,65, S 16,72
Funnet : C 53,26, H 5,50, N 3,69, S 16,63
[a]D-21.7±0.6 (c=1.000 DMSO 25"C)
IR (KBr, v max cm<1>) : 1735,1605,1505,1350,1167,1136
NMR (CDCb, 6 ppm): 0.90(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6 Hz, 3H), 2.10(m, 1H), 3.54(s,
3H), 3.85(s, 3H), 3.87(dd, J=5.0, 10.2 Hz, 1H), 5.20(d, J=10.2 Hz, 1H), 6.94(d, J=9.0 Hz,
2H), 7.52(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.1 l(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=4.0 Hz, 1H).
Prosess 2
Til en oppløsning av 390 mg (1,01 mmol) av forbindelse (XIX-1) i 8 ml tetrahydrofuran og 8 ml metanol ble det tilsatt 5,1 ml 1 N NaOH, og den resulterende blanding ble omrørt ved 6 0°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo for å fjerne organisk løsningsmiddel. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble surgjort med vandig oppløsning av sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo til å gi 373 mg av forbindelse (Ia-3-1) . Utbytte 100%. Smp.: 174-176°C.
IR(KBr, u max cm'<1>): 1735, 1503, 1343, 1163.
Eksempel 160-175
Forbindelsene som er vist i tabeller 31 til 32 ble syntetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 159.
Prosess 1
Til en oppløsning av 10 g (47,68 mmol) D-valin-tert-butyl-ester-hydroklorid (XV-3) i 100 ml diklormetan ble det tilsatt 15,7 ml (3 x 47,68 mmol) N-metylmorfolin og 14,1 g (1,2 x 47,68 mmol) 4-nitrobenzensulfonylklorid under isavkjøling. Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med 2 N HCl, 5% NaHC03 og vann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo, og den resulterende rest ble rekrystallisert fra diklormetan/n-heksan til å gi 13,3 g av den ønskede forbindelse (XX-1). Utbytte 77,8%. Smp.: 89-90°C.
Elementæranalyse C15<H>22<N>206S
Beregnet: C 50,27, H 6,19, N 7,82, S 8,95
Funnet : C 50,04, H 6,10, N 7,89, S 8,84
[o]D -2.9±0.8(c=0 .512 DMSO 23°C)
IR(KBr, u max cm"<1>) : 3430br, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.
En oppløsning av 13,29 g (37,08 mmol) av forbindelse (XX-1) i 200 ml metanol ble hydrogenert under anvendelse av 10% Pd/C (lg) i 2 timer ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble rekrystallisert fra aceton/n-heksan til å gi 11,5 g aminderivat (XXI-1). Utbytte 94,4%. Smp.: 164-166°C.
Elementæranalyse C15<H>24<N>204S
Beregnet: C 54,86, H 7,37, N 8,53, S 9,76
Funnet : C 54,84, H 7,33, N 8,63, S 9,50
[a]D +10.3±1.0(c=0.515DMSO23t;)
IR(KBr, v max cm<1>) : 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.
NMR(d-DMSO, (5 ppm) : 0.80(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23(s, 9H),
1.83(m, 1H), 3.30(m, 1H), 5.86(s, 2H), 6.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.6 Hz, 211), 7.47(d, J=9.6 Hz, 1H)
Prosess 3
Til en oppløsning av 32 8 mg (1 mmol) av forbindelse (XXI-l) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt 0,3 3 ml (3x1 mmol) N-metylmorfolin og 280 mg (1,5 x 1 mmol) 4-(metyltio)benzoylklorid under isavkjøling. Reaksj onsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etyleter og presipitering ble samlet og vasket med isvann og etyleter. Faststoffet ble rekrystallisert fra aceton/etyleter til å gi 433 mg av den ønskede forbindelse (XXII-1). Utbytte 90,5%. Smp.: 235-238°C.
Elementæranalyse C23H30<N>2O5S2
Beregnet: C 57,72, H 6,32, N 5,85, S 13,40
Funnet : C 57,63, H 6,28, N 5,86, S 13,20
[a]D +5.7±0.9(c=0.512 DMSO 25t:)
IR(KBr, v max cm<1>) : 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.
NMR(de-DMSO, 6 ppm) : 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22(s, 9H),
1.91(m, 1H), 2.55(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.44(dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90-8.01(m, 5H), 10.48 (s, 1H).
Prosess 4
Til en oppløsning av 405 mg (0,85 mmol) av forbindelse (XXII-1) i 3 ml diklormetan ble det tilsatt 3,3 ml (50 x 0,85 mmol) trifluoreddiksyre og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og den resulterende rest ble vasket med etyleter til å gi 340 mg av den ønskede forbindelse (Ia-4-1). Utbytte 94,7%. Smp.: 231-234°C.
IR(KBr, u max cm"1) : 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.
Elementæranalyse C19<H>22<N>205S2 -0,1CF3COOH
Beregnet: C 53,14, H 5,13, N 6,46, S 14,78
Funnet : C 53,48, H 5,31, N 6,57, S 15,06
Eksempel 177-208
Forbindelsene som er vist i tabeller 33 til 36 ble syntetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 176.
Eksempel 2 09 (Metode E)
Prosess 1
Til en oppløsning av 20,94 g (99,8 mmol) D-valin-tert-butylester-hydroklorid (XV-3) i 200 ml diklormetan ble det tilsatt 22 ml (2 x 99,8 mmol) N-metylmorfolin og 20,27 g (99,8 mmol) p-styrensulfonylklorid under isavkjøling. Etter omrøring i 15 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med 2 N HCl, 5% NaHC03 og vann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo, og den resulterende rest ble kolonnekromatografert på silikagel. Fraksjonene som eluerer med etylacetat/n-heksan/kloroform = l/3/l ble samlet og vasket med n-heksan til å gi 28,93 g av den ønskede forbindelse (XXIII-l). Utbytte 85%. Smp.: 118-120°C.
IR(KBr, v max cm-<1>): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
NMR(CDC13, 6 ppm) : 0.85(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.2 l(s. 9H), 2.04(m, 1H), 3.62(dd, J=9.8, 4.5 Hz, 1H), 5.09(d, J=9.8 Hz, 1H), 5.41(dd, J=0.5, 10.9 Hz, 1H),
5.84(dd, J=0.5, 17.6 Hz, 1H), 6.72(dd, J=10.9, 17.6 Hz, 1H), 7.49{d, J=8.4 Hz, 2H),
7.79(d, J=8.4 Hz, 2H).
Prosess 2
Ozongass ble boblet gjennom en oppløsning av 5,09 g (15 mmol) av forbindelse (XXIII-1) i 300 ml diklormetan i 15 timer ved -78°C. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 22 ml (20 x 15 mmol) metylsulfid og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur gradvis i løpet av 8 min. og ble konsentrert in vacuo til å gi 6,03 g aldehydderivat (XXIV-1).
IR(CHC13, v max cm"1) : 3322, 1710, 1351, 1170.
NMR(CDC13, 6 ppm) : 0.85(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.00(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.22(s, 9H), 2.07(m,
1H), 3.69(dd, J=4.5, 9.9 Hz, 1H), 8.0l(s, 4H), 10.08(s, 1H).
Prosess 3
Til en oppløsning av 6,02 g (15 mmol) av forbindelse (XXIV-1) i 60 ml etanol og 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,72 g (1,05 x 15 mmol) benzensulfonylhydrazid ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble den resulterende blanding konsentrert in vacuo. Resten som ble oppnådd ved konsentrasjon in vacuo ble kolonnekromatografert på silikagel og fraksjonene som eluerer med kloroform/etylacetat = 1/4 ble samlet og rekrystallisert fra etylacetat til å gi 4,44 g av den ønskede forbindelse (XXV-1). Utbytte fra prosess 2 60%. Smp.: 163-164°C.
Elementæranalyse C22H29N306<S>2
Beregnet: C 53,32, H 5,90, N 8,48, S 12,94
Funnet .: C 53,15, H 5,87, N 8,32, S 12,82
[o]D -11.6±1.0(c=0.509 DMSO 23.5*0)
IR(KBr, v max cm 1) : 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.
NMR(CDC13 8 ppm) : 0.84(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19(s, 9H), 2.00(m,
1H), 3.63(dd, J=4.5, 9.9 Hz, 1H), 5.16(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.50-7.68(m, 5H), 7.73(s, 1H), 7.78-7.84(111, 2H), 7.96-8.02(m, 2H), 8~16(brs, 1H).
Prosess 4
Til en oppløsning av 0,14 ml (1,11 x 1 mmol) 4-(metylmercapto)anilin og 0,3 ml konsentrert saltsyre i 3 ml vandig 50% etanoloppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 7 8,4 mg (1,14 x 1 mmol) natriumnitritt i 1 ml vann ved 0 til 5°C av den indre temperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. ved den samme temperatur. Til en oppløsning av 4 96 mg (1 mmol) av forbindelse (XXV-l) i 5 ml tørr pyridin ble det tilsatt den ovennevnte reaksjonsblanding i løpet av 8 min ved -2 5°C. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved -15°C til romtemperatur, helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2 N HC1, 5% NaHC03 og vann, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel og fraksjonene som eluerer med kloroform/etylacetat = 1/9 ble samlet til å gi 3 74 mg av den ønskede forbindelse (XXVI-1). Utbytte 74%.
Elementæranalyse C23<H>29<N>504S2 -0 , 3H20
Beregnet: C 54,27, H 5,86, N 13,76, S 12,60
Funnet : C 54,25, H 5,77, N 13,87, S 12,52
IR(KBr, v max cm1) : 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.
NMR(d6-DMSO, 6 ppm) : 0.83(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.19(s, 9H),
2.00(m, 1H), 2.59(s, 3H), 3.54(dd, J=6.3, 9.6 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.7 Hz, 2H), 8.00(d,
J=8.6 Hz, 2H), 8.10(d, J=8.7 Hz, 2H), 8.33(d, J=9.6 Hz, 2H), 8.34(d, J=8.7 Hz, 2H).
Prosess 5
En oppløsning av 353 mg av forbindelse (XXVI-1) i 2,5 ml diklormetan og 2,5 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble konsentrert in vacuo og den resulterende rest ble vasket med etyleter til å gi 308 mg av forbindelse (Ia-5-1). Utbytte 98%. Smp.: 194-195°C.
IR (KBr, u max cm"<1>): 1720, 1343, 1166.
Elementæranalyse C19<H>21<N>504S2 -1,1H20
Beregnet: C 48,83, H 5,00, N 14,99, S 13,72
Funnet : C 49,13, H 5,25, N 14,55, S 13,34
Eksempel 210 - 251
Forbindelsene som er vist i tabeller 37 til 43 ble syntetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 209.
Eksempler 252 - 266
Forbindelsene som er vist i tabeller 44 til 45 ble syntetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 157.
Eksempel 2 67
Forbindelsene som er vist i tabell 46 ble syntetisert på en liknende måte som beskrevet i eksempel 92. Testeksempler for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i det etterfølgende. Testforbin-delsene er de som er beskrevet i eksemplene og tabellene.
Testeksempel
(1) Isolasjon og rensing av MMP-9 (92 kDa, gelatinase B)
Type IV kollagenase (MMP-9) ble renset i samsvar med metodene beskrevet i den følgende litteratur. Scott M. Wilhelm et al., J. Biol. Chem., 264, 17213 - 17221, (1989), SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secreted a 92-kDa Type IV Collagenase Wich Is Identical to That Secretes by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada et al., J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992), Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward et al., Biochem. J. , (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of
metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.
MMP-9 utskilles fra human fibrosarcom-cellelinje ATCC HT 1080, inn i sitt dyrkingsmedium når den stimuleres med 12-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) . Produksjonen av MMP-9 i denne kulturen ble bekreftet ved hjelp av gelatinzymografi som beskrevet i den følgende litteratur (Hidekazu Tanaka et al., (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 932-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA). Kondisjoneringsmediumet av den stimulerte HT 1080 ble konsentrert og renset med gelatin-Sepharose 4B, konkanavalin A-sefarose og Sephakryl S-200. Den således oppnådde rensede pro-MMP-9 (92 kDa, gelatinase B) ga et enkelt positivt bånd ved gelatinzymografi. Deretter ble aktivert MMP-9 oppnådd ved behandling av pro-MMP-9 med trypsin. (2) Metoder for analyse av type IV kollagenase inhibitorer. Kollagenaseanalyse ble utført ved anvendelse av den aktiverte MMP-9 beskrevet i det foregående og substratet ble levert i type IV kollagenaseaktivitet-kit (YAGAI, inc), i samsvar med fabrikantens prosedyre. De følgende 4 analyser er utført pr. forbindelse (inhibitor) . (A) substrat (type IV kollagenase), enzym (MMP-9), inhibitor
(B) substrat (type IV kollagenase), inhibitor
(C) substrat (type IV kollagenase), enzym (MMP-9)
(D) substrat (type IV kollagenase)
I samsvar med fabrikantens prosedyre, ble fluorescerende
intensitet målt og prosent inhibering ble bestemt ved hjelp av den følgende likning.
Inhibering (%) = {1-(A-B)/(C-D)} x 100
IC50 er den konsentrasjon hvorved prosent inhibering når 50%. Resultatene er vist i tabeller 47 til 54.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse viste sterk aktivitet for inhibering av type IV kollagenase.
Industriell anvendbarhet
Det er vurdert at forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbar til å forebygge eller behandle osteoartritt, revmatoid artritt, korneal ulcerasjon, periodontal sykdom, metastase og angrep av tumor, fremskreden virusinfeksjon (f.eks. HIV), arteriosklerosis obliterans, arteriosklerotisk aneurisme, aterosklerose, restenose, sepsis, septisk sjokk, koronartrombose, aberrant angiogenese, skleritt, multippel sklerose, åpen vinkel-glaukom,
■ retinopatier, proliferativ retinopati, neovaskulær glaukom, pterygium, keratitt, epidermolysis bullosa, psoriasis, diabetes, nefritt, neurodegenerativ sykdom, gingivitt, tumorvekst, tumor-angiogenese, okulaer tumor, angiofibrom, hemangiom, feber, blødning, koagulasjon, kakeksi, anoreksi, akutt infeksjon, sjokk, autoimmun sykdom, malaria, Chrons sykdom, meningitt og magesår, fordi forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har sterk inhiberende aktivitet mot metalloproteinase, særlig MMP.

Claims (1)

1. Preparat for inhibering av metalloproteinase, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I: hvori R<1> er fenyl eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboks<y>, C1- C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, C1-C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C1- Ce alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CH=CH-, - C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C1-<C>10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotia-zolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-L-Cg alkoksy, karboksy, N02, C1-C6 alkyltio, C-^Cg alkanoyl, Cx-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C±- C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C6 alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og forutsatt at R2 er hydrogenatom når Y er -NHOH, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
2. Preparat for inhibering av metalloproteinase, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I: hvoriR<1> er fenyl eller C^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C-^Cg alkylsulf onyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C-^-C6 alkanoyl eller formyl, R2 er hydrogenatom eller C^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3>, er en binding, fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R4 er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CH=CH-, - C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C1- C10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, Cx-Cg alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7<cy>kloalkyl, C2-C7<a>lkenyl, C-L-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, Cx-Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er -CO-NH eller -NH-CO-, R5 er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substi tuert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lo alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C±- CB alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding, både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid, R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-j^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
3. Preparat for inhibering av metalloproteinase som angitt i krav l eller 2, karakterisert ved at det er et preparat for inhibering av type IV kollagenase.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: hvori R<1> er fenyl eller C^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C1-C6 alkylsulf onyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C1-C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C-l-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lq alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-L-Cg alkyltio, C^Cg alkanoyl, C1-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C^<C>g alkoksy, karboksy, N02, C^Cg <a>lkyltio, C^Cg alkanoyl, C1-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er -CO-NH- eller -NH-CO-, R<1> er ikke metyl eller fenyl og R<5> er ikke 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl når R<3> er fenylen og R<4> er -CO-NH-, R<5> er C1-C10 alkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C^Cg alkanoyl, C1-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalky<l>, C2-C7 alkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, Cx-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C<->lq alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding, både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid, R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C;L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R5 er ikke fenyl substituert med dimetylamino når R<4> er -N=N-, R<1> er ikke karboksyalkyl når R<3> er fenylen og R<4> er -CO-NH-, og dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II: hvori R6 er -CH=CH-, -C^C-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -S02NH- eller -S02-NH-N=CH-, R<7> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<7> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-l-C6 alkoksy, karboksy, N02, C^Cg alkanoyl, C1-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, R<8> og R<9> er hver uavhengig hydrogenatom, C1-C6 alkoksy eller nitro, R<1>, R<2> og Y er som definert i det foregående, forutsatt at R<7> ikke er fenyl substituert med dimetylamino når R<6> er -N=N-, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel III: hvori R<10> er -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, -CO-, -CO-NH-, -NH-, -NHCO- eller tetrazoldiyl, R<1>, R2, R7, R8, R<9>, RA og Y er som definert i det foregående, forutsatt at R<1> ikke er metyl eller fenyl og R7 ikke er 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl når R<10> er -NH-CO- , R<1> er ikke metyl, fenyl eller karboksyalkyl når R<10> er -CO-NH, og dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
7. Forbindelse, karakterisert ved. at den har formel IV: hvori R<11> er en binding, -CH=CH- eller -C=C-, X er svovelatom, R1, R2, R<7> og Y er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel 1<1>: hvori R<1>' er benzyl, (indol-3-yl)metyl, (l-metylindol-3-yl)metyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (5-fluorindol-3-yl)metyl, (1-acetyl-indol-3-yl)metyl, (l-metylsulfonylindol-3-yl)metyl, (1-alkoksykarbonyl-3-yl) metyl slik som etoksykarbonylmetyl, eller i-propyl, R<2>' er hydrogenatom, metyl, 4-aminobutyl eller benzyl, R<3>' er 1,4-fenylen, R<4>' er -0-, R<5>' er fenyl eller 4-hydroksyfenyl, og Y er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I": hvori R<1>" er 4-tiaizolylmetyl, (indol-3-yl) metyl, (5-metoksyindol-3-yl)metyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 4-bifenylylmetyl, 2 , 2,2 -trifluoretyl, 2-fenyletyl, benzyl, i-propyl, 4-nitro-benzyl, 4-fluorbenzyl, cykloheksylmetyl, (l-metylindol-3-yDmetyl, (5-metylindol-3-yl) metyl, (5-f luorindol-3-yl) metyl, (pyridin-4-yl)metyl, (benzotiazol-2-yl)metyl, (fenyl)-(hydroksy)metyl, fenyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, hydroksymetyl, fenylmetoksymetyl, 4-karboksybenzyl, (benz-imidazol-2-yl)metyl, (l-metylsulfonylindol-3-yl)metyl eller (1 -etoksykarbonylindol-3-yl)metyl, R<2>" er hydrogenatom, R<3>" er 1,4-fenylen, R<4>" er en binding, R<5>" er fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 4-tert-butylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 2-tienyl, benzoksazol-2-yl, benzotiazol-2-yl eller tetrazol-2-yl, og Y er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller- hydrat derav.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel V: hvori R<12> er -CH=CH- eller - C=C-, R<1>, R<2>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel VI: hvori R<2>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, R<13> er fenyl eller Cx-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-L-Cg <a>lkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, Cx-C6 alkanoyl eller formyl, og R<14> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^-Cg alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C^-Cg alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, <C>3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, forutsatt at R<13> ikke er metyl, fenyl eller karboksyalkyl og R<14> ikke er 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel VII: hvor R1, R<2>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel VIII: hvori R<1>, R<2>, R7 og R<11> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
14. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel IX: hvori R1, R2, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
15. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel X: hvori R<12> er -CH=CH- eller - C=C-, R<1>, R<7>, R8 og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
16. Forbindelse, karakterisert ved.at den har formel XI: hvori R<8>, R9, R13 og R1<4> er som definert i det foregående, forutsatt at R<13> ikke er metyl, fenyl eller karboksyalkyl og R<14> ikke er 2-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
17. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel XII: hvori R<1>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
18. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel XIII: hvori R<1,><R7> og R<11> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel XIV: hvori R<1>, R<7>, R<8> og R<9> er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
20. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel XXVIII: hvori R<1> og R7 er som definert i det foregående, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav.
21. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 4 - 20, karakterisert ved at R<1>, R<1>', R<1>'' og R<1>3 er i-propyl, benzyl eller (indol-3-yl)metyl. 22 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 4 - 7 og 10 - 20, karakterisert ved at R5, R7 og R<14> er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-Cg alkoksy, C1- C6 alkyltio og C-j^-Cg alkyl. 23. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 4 - 20, karakterisert ved at en konfigurasjon av asymmetriske karbonatomer som binder med R<1>, R<1>', R<1>'' og R<13 >er R-konfigurasjon. 24. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 4-20. 25. Preparat for inhibering av metalloproteinase, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 4-20. 26. Preparat for inhibering av type IV kollagenase, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 4-20. 27. Anvendelse av en forbindelse med formel I: hvori R<1> er fenyl eller C-l-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C1-C6 alkylsulfonyl, C^-Cg alkoksykarbonyl, C1- C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C-^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -CsC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lq alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-L-Cg alkoksy, karboksy, N02, C1-C6<a>lkyltio, C^Cg alkanoyl, C-l-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av sykdommer som er forårsaket av MMP og beslektede enzymer.
28. Anvendelse av en forbindelse med formel I: hvori R<1> er fenyl eller C^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C^Cg alkylsulf onyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, C^Cg alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C-^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -CsC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C1-C10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C^<C>g alkyltio, C1-C6 alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, Cx-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-L-Cg alkyltio, C^Cg alkanoyl, C^Cg alkyl, amino, C2-C7<a>lkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7<a>lkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er -CO-NH- eller -NH-CO-, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C^Cg alkyltio, C^Cg alkanoyl, C-^Cg alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-L-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er tetrazoldiyl, R<5> er C1- C10 alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CX- CB alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding, både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid, R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av sykdommer som er forårsaket av MMP og beslektede enzymer.
29. Anvendelse av en forbindelse med formel I: hvori R<1> er fenyl eller C-l-C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C^Cg alkylsulf onyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C-L-Cg alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C-l-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lq alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-Ce alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C1-C6 alkyltio, C1-C6 alkanoyl, C^-Cg alkyl, amino, C2-C7<a>lkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-L-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C6 alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav, til fremstilling av et medikament som har en aktivitet for inhibering av metalloproteinase.
30. Anvendelse av en forbindelse med formel I: hvori R<1> er fenyl eller C-L-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-l-C6 alkoksy, C^Cg alkyl, halogen, N02, karboks<y,> C1-C6 alkylsulf onyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C-l'C6 alkanoyl eller formyl, R2 er hydrogenatom eller Cx-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, - C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C-L-C10 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^-Cg alkylamino, OH, C^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C1-C6 alkyltio, C-l-C6 alkanoyl, C3-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, forutsatt av R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C-L-Cg alkylamino, OH, Cx-Cg alkoksy, karboksy, N02, C-l-C6 alkyltio, C^Cg alkanoyl, C-l-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-L-Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er -CO-NH- eller -NH-CO-, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C-l-C6 alkoksy, karboksy, N02, C-l-C6 alkyltio, C-l-C6 alkanoyl, C-l-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkyny<l,> C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-l-<C>6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4> er tetrazoldiyl, R<5> er C-L-C10 alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C-L-Cg alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl. hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C8 alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding, både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid, hvori R<1> er fenyl eller C±- C6 alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Cx-C6 alkoksy, C^-Cg alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulf onyl, C^Cg alkoksykarbonyl, C1-C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller C^Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lq alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C^Cg alkoksy, karboksy, N02, C-^Cg alkyltio, C-^Cg alkanoyl, C-l-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C-^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, ^-Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, og forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat til under-trykkelse av metastase og angrep av tumor.32. Anvendelse av en forbindelse med formel I: hvori R<1> er fenyl eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra CF3, karboksy, OH, tiazolyl, indolyl, naftyl, fenyl, C3-C7 cykloalkyl, pyridyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, bifenylyl, benzyloksy, hvori alle cykliske grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^-Cg alkoksy, Cx-C6 alkyl, halogen, N02, karboksy, C^-Cg alkylsulf onyl, C^Cg alkoksykarbonyl, Cx-C6 alkanoyl eller formyl, R<2> er hydrogenatom eller Ca-Cg alkyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra fenyl eller amino, R<3> er en binding, fenylen eventuelt substituert med C^-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, R<4> er en binding, -(CH2)m- hvori m er 1 eller 2, CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S02NH-, -S02-NH-N=CH- eller tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lo alkyl, C3-C7 cykloalkyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C-L-Cg alkoksy, karboksy, N02, Cx-<C>6 alkyltio, C-l-C6 alkanoyl, C-l-C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C7 alkenyl, C^Cg alkoksykarbonyl, karbamoyl, C-^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy, og Y er -NHOH eller -OH, forutsatt at R<2> er hydrogenatom når Y er -NHOH, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C1-C6 alkylamino, OH, C-^-Cg alkoksy, karboksy, N02, C^-Cg alkyltio, C1-C6 alkanoyl, C1- C8 alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1- C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg alkylsulfonyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er -CO-NH- eller -NH-CO-, R<5> er benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl, benzotienyl, morfolinyl, tetrazolyl, eller R<5> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, CF3, di-C^Cg alkylamino, OH, C1-C6 alkoksy, karboksy, N02, C1-C6 alkyltio, C-^-Cg alkanoyl, C-^-Cq alkyl, amino, C2-C7 alkynyl, C3-C7 c<y>kloalkyl, C2-C7 alkenyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^Cg alkylsulf onyl, formyl, CN, SH, fenyl eller fenoksy når R3 er fenylen eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller N02 eller tiofendiyl og R<4 >er tetrazoldiyl, R<5> er C-l-C-lq alkyl, fenyl eller naftyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C1-C8 alkyl eller fenyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl eller isoksazolyl hvilke grupper er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra C^Cg alkyl eller fenyl når R<3 >er fenylen eventuelt substituert med C-^Cg alkoksy eller N02 og R<4> er en binding, både R<3> og R<4> er ikke en binding på samme tid, R<4> er ikke -0- når R<3> er fenylen eventuelt substituert med C-L-Cg alkoksy eller N02 eller tiofendiyl, dens optisk aktive substans, deres farmasøytisk akseptable salt eller hydrat derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat til under-trykkelse av metastase og angrep av tumor.
33 . Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller 2 ved fremstilling av et medikament for inhibering av type IV kollagenase.
NO19983376A 1996-01-23 1998-07-22 Sulfonerte aminosyrederivater, preparater for inhibering av metalloproteinase inneholdende slike forbindelser, samt anvendelseav slike forbindelser til fremstilling av farmasöytiske preparater NO312665B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3008296 1996-01-23
JP21355596 1996-08-13
PCT/JP1997/000126 WO1997027174A1 (fr) 1996-01-23 1997-01-22 Derives d'acides amines sulfones et inhibiteurs de metalloproteinases contenant ces derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983376D0 NO983376D0 (no) 1998-07-22
NO983376L NO983376L (no) 1998-09-14
NO312665B1 true NO312665B1 (no) 2002-06-17

Family

ID=26368369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983376A NO312665B1 (no) 1996-01-23 1998-07-22 Sulfonerte aminosyrederivater, preparater for inhibering av metalloproteinase inneholdende slike forbindelser, samt anvendelseav slike forbindelser til fremstilling av farmasöytiske preparater

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6207698B1 (no)
EP (2) EP0950656B1 (no)
JP (1) JP3628335B2 (no)
KR (2) KR100338857B1 (no)
CN (1) CN100413859C (no)
AT (1) ATE359264T1 (no)
AU (1) AU715764B2 (no)
BR (1) BR9707010B1 (no)
CZ (1) CZ298814B6 (no)
DE (1) DE69737605T2 (no)
ES (1) ES2284180T3 (no)
HU (1) HU226006B1 (no)
IL (1) IL125378A0 (no)
NO (1) NO312665B1 (no)
NZ (1) NZ325939A (no)
PL (2) PL198905B1 (no)
RU (1) RU2198656C2 (no)
SK (1) SK282995B6 (no)
TR (1) TR199801419T2 (no)
TW (3) TWI244475B (no)
WO (1) WO1997027174A1 (no)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199800990T2 (xx) * 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
ES2284180T3 (es) 1996-01-23 2007-11-01 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos.
AU2792097A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
KR20000068415A (ko) * 1996-09-04 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 화합물 및 방법
NZ333063A (en) * 1996-09-04 2000-12-22 Warner Lambert Co Dibenzofuran sulfonamide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ES2171905T3 (es) * 1996-10-22 2002-09-16 Upjohn Co Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
BR9714385A (pt) * 1996-12-09 2000-05-16 Warner Lambert Co Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CA2285405A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001521504A (ja) * 1997-04-01 2001-11-06 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
RU2207849C2 (ru) * 1997-07-22 2003-07-10 Шионоги & Ко., Лтд. Композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, новые соединения, в нее входящие, фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа iv
EP1009737A2 (en) * 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
TR200002224T2 (tr) * 1998-02-04 2000-12-21 Novartis Ag Matris-bozucu metalloproteinasları inhibe eden sülfonilamino türevleri.
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
PL343361A1 (en) 1998-04-03 2001-08-13 Sankyo Co Sulfonamide derivatives
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
WO2000051975A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
CA2366954A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
PL351374A1 (en) 1999-04-19 2003-04-07 Shionogi & Co Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2001023363A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Sankyo Company, Limited Derives de sulfonamide
EP1249233B9 (en) 1999-11-26 2009-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Npyy5 antagonists
EP1270569A4 (en) 2000-01-26 2005-01-05 Shionogi & Co SUBSTITUTED TRYPTOPHAN DERIVATIVES
US20030134880A1 (en) * 2000-02-24 2003-07-17 Gordon Bruton Novel cd23 inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
CZ20023179A3 (cs) * 2000-03-21 2003-02-12 The Procter And Gamble Company Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší karbocyklický řetězec
EP1265864A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
RU2002126568A (ru) * 2000-04-06 2004-03-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Средство для лечения заболевания, обусловленного стенозирующим поражением сосудов
KR20050008875A (ko) * 2000-04-19 2005-01-21 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
KR20030030036A (ko) 2000-09-29 2003-04-16 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 티아졸 또는 옥사졸 유도체
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1373262B1 (en) * 2001-03-14 2010-05-12 Novartis AG Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
EP1402890B1 (en) * 2001-06-08 2008-01-09 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Sulfonamide derivatives
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
WO2003072085A1 (fr) * 2002-02-27 2003-09-04 Shionogi & Co., Ltd. Preparations solides contenant un medicament a peine soluble dans l'eau d'une meilleure absorbabilite
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
ES2323527T3 (es) 2002-05-29 2009-07-20 MERCK &amp; CO., INC. Compuestos utiles en el tratamiento del carbunco y en la inhibicion del factor letal.
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
EP1620420A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted carboxylic acids
EP1643958A4 (en) * 2003-06-18 2010-09-01 Nst Neurosurvival Technologies METHOD FOR THE SELECTIVE TARGETING OF APOPTOTIC CELLS AND LIGANDS WITH SMALL MOLECULES USED IN THIS PURPOSE
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
WO2005012268A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
BR0318640A (pt) 2003-12-04 2006-11-28 Wyeth Corp biaril sulfonamidas como inibidores da mmp
CA2548513A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides and methods for using same
CN1901971A (zh) 2003-12-15 2007-01-24 日本烟草产业株式会社 环丙烷化合物及其药物应用
AU2004299454A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. N-substituted-N-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
EP1747212A4 (en) 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
EP1805136A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-11 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted phenylalkanoic acids
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP1997804A1 (en) 2006-03-03 2008-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13-selective inhibitor
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
EP2144604B1 (en) 2007-02-28 2011-09-21 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2147684A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
CN115141128B (zh) * 2022-06-24 2024-09-13 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用
CN116283895A (zh) * 2023-01-09 2023-06-23 怀化宝华生物科技有限公司 一种2-[2-(噻吩基)乙基]苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
CA1260947A (en) * 1984-12-29 1989-09-26 Yoshitaka Ohishi Benzofuran derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (no) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995001332A1 (fr) 1993-07-01 1995-01-12 Nkk Corporation Derive d'arylsulfonamide et composition pharmaceutique le contenant
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
CA2193691A1 (en) 1994-06-22 1995-12-28 Andrew Miller Metalloproteinase inhibitors
DE69509401T2 (de) 1994-10-05 1999-08-19 Darwin Discovery Ltd. Peptidische verbindungen und deren therapeutische verwendung als metalloproteinase-inhibitoren
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
DK0757984T3 (da) * 1995-08-08 2003-03-03 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsyrederivater, der kan anvendes til inhibering af gelatinase
ES2284180T3 (es) 1996-01-23 2007-11-01 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos.
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
AU2792097A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
KR20000068415A (ko) * 1996-09-04 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 화합물 및 방법
BR9714385A (pt) * 1996-12-09 2000-05-16 Warner Lambert Co Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TR199801419T2 (xx) 1998-10-21
SK98498A3 (en) 1999-04-13
KR19990081866A (ko) 1999-11-15
SK282995B6 (sk) 2003-01-09
AU1319597A (en) 1997-08-20
CZ298814B6 (cs) 2008-02-13
KR100338861B1 (ko) 2003-02-20
PL328270A1 (en) 1999-01-18
WO1997027174A1 (fr) 1997-07-31
TW200403216A (en) 2004-03-01
ATE359264T1 (de) 2007-05-15
CN100413859C (zh) 2008-08-27
JP3628335B2 (ja) 2005-03-09
NZ325939A (en) 2000-06-23
ES2284180T3 (es) 2007-11-01
IL125378A0 (en) 1999-03-12
US20030139379A1 (en) 2003-07-24
TWI244474B (en) 2005-12-01
TWI244475B (en) 2005-12-01
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
PL205341B1 (pl) 2010-04-30
TW200407287A (en) 2004-05-16
HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
RU2198656C2 (ru) 2003-02-20
EP0950656B1 (en) 2007-04-11
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
US6207698B1 (en) 2001-03-27
BR9707010B1 (pt) 2009-05-05
BR9707010A (pt) 1999-07-20
DE69737605D1 (de) 2007-05-24
EP1486207A2 (en) 2004-12-15
US6235768B1 (en) 2001-05-22
KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
CN1214041A (zh) 1999-04-14
HU226006B1 (en) 2008-02-28
US6881727B2 (en) 2005-04-19
NO983376L (no) 1998-09-14
US6441021B1 (en) 2002-08-27
AU715764B2 (en) 2000-02-10
TW575547B (en) 2004-02-11
PL198905B1 (pl) 2008-07-31
DE69737605T2 (de) 2008-04-03
NO983376D0 (no) 1998-07-22
EP0950656A4 (en) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312665B1 (no) Sulfonerte aminosyrederivater, preparater for inhibering av metalloproteinase inneholdende slike forbindelser, samt anvendelseav slike forbindelser til fremstilling av farmasöytiske preparater
CA2318145C (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
CA2242416C (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
KR20000022532A (ko) 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
JPH11246527A (ja) Ｍｍｐ−８阻害剤
US6300514B1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
US6919375B1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP3795339B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
US6410580B1 (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
JP4371377B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤
JPWO2006028038A1 (ja) Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体
AU3022200A (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CA2483020A1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH1171279A (ja) チアゾリジン類を有効成分として含有する狭心症予防剤又は治療剤
KR20010081600A (ko) 선택적 ＦＸａ 억제활성을 갖는 알라닌 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees