JPH11246527A - Ｍｍｐ−８阻害剤 - Google Patents
Ｍｍｐ−８阻害剤Info
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- JPH11246527A JPH11246527A JP4926098A JP4926098A JPH11246527A JP H11246527 A JPH11246527 A JP H11246527A JP 4926098 A JP4926098 A JP 4926098A JP 4926098 A JP4926098 A JP 4926098A JP H11246527 A JPH11246527 A JP H11246527A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＭＭＰ−８阻害作用を有する薬剤を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分
として含有するＭＭＰ−８阻害剤。
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分
として含有するＭＭＰ−８阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の一種である、ＭＭＰ−８の
阻害剤に関する。
ロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の一種である、ＭＭＰ−８の
阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞外マトリックスは、コラーゲン、フ
ィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構
成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役
割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に
金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアー
ゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が
関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナー
ゼ）からＭＭＰ−１８まで多くのファミリーが報告さ
れ、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用して
いる。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形
性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転
移又は浸潤、ウイルス感染症（HIV感染症））では病態
の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関しているこ
とが報告されている。例えば、炎症には、ＭＭＰ−１
（Ｉ型コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−３（ストロメライシ
ン）と同様にＭＭＰ−８（好中球コラゲナーゼ）の関与
が示唆されている。炎症反応において好中球(多形核白
血球)が浸潤してくると、ＭＭＰ−８が放出され、主と
して、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型コラーゲンの分解に関わる。
現在のところ、ＭＭＰ−８と病態についての関係は明ら
かにはされていないが、ＭＭＰ−８が組織破壊を伴う病
態に関わっているという点では一致するところである。
従って、ＭＭＰ−８阻害剤は、関節の軟骨破壊を抑制
し、慢性関節リウマチ、変形性関節症等の治療薬として
期待される。本発明におけるＭＭＰ−８阻害作用を有す
る化合物は、ＷＯ９７／２７１７４に記載されている。
また、関連する出願としては、ＷＯ９５／３５２７６、
ＥＰ０７５７０３７−Ａ２、特開平９−１０４６７２、
およびＷＯ９７／４５４０２が挙げられる。ＭＭＰ−８
阻害剤としては、β−カルボリン誘導体（ＷＯ９７／３
７６５８）、ジペプチド誘導体（ＷＯ９６／０１３１７
５）が知られている。
ィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構
成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役
割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に
金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアー
ゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が
関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナー
ゼ）からＭＭＰ−１８まで多くのファミリーが報告さ
れ、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用して
いる。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形
性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転
移又は浸潤、ウイルス感染症（HIV感染症））では病態
の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関しているこ
とが報告されている。例えば、炎症には、ＭＭＰ−１
（Ｉ型コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−３（ストロメライシ
ン）と同様にＭＭＰ−８（好中球コラゲナーゼ）の関与
が示唆されている。炎症反応において好中球(多形核白
血球)が浸潤してくると、ＭＭＰ−８が放出され、主と
して、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型コラーゲンの分解に関わる。
現在のところ、ＭＭＰ−８と病態についての関係は明ら
かにはされていないが、ＭＭＰ−８が組織破壊を伴う病
態に関わっているという点では一致するところである。
従って、ＭＭＰ−８阻害剤は、関節の軟骨破壊を抑制
し、慢性関節リウマチ、変形性関節症等の治療薬として
期待される。本発明におけるＭＭＰ−８阻害作用を有す
る化合物は、ＷＯ９７／２７１７４に記載されている。
また、関連する出願としては、ＷＯ９５／３５２７６、
ＥＰ０７５７０３７−Ａ２、特開平９−１０４６７２、
およびＷＯ９７／４５４０２が挙げられる。ＭＭＰ−８
阻害剤としては、β−カルボリン誘導体（ＷＯ９７／３
７６５８）、ジペプチド誘導体（ＷＯ９６／０１３１７
５）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明者
らは慢性関節リウマチ、変形性関節症等の組織破壊を伴
う病態の発症、進展を抑制する薬剤として、ＭＭＰ−８
阻害剤にについて研究を行ってきた。
らは慢性関節リウマチ、変形性関節症等の組織破壊を伴
う病態の発症、進展を抑制する薬剤として、ＭＭＰ−８
阻害剤にについて研究を行ってきた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＦＥＢＳ
ＬＥＴＴ．，２９６，１９９２，２６３−３６６記載
の方法を用いてＭＭＰ−８阻害活性を測定し、強いＭＭ
Ｐ−８阻害作用を有する化合物の創製を試みた。その結
果、ある種のスルホンアミド誘導体が、強いＭＭＰ−８
阻害作用を有することを見出した。
ＬＥＴＴ．，２９６，１９９２，２６３−３６６記載
の方法を用いてＭＭＰ−８阻害活性を測定し、強いＭＭ
Ｐ−８阻害作用を有する化合物の創製を試みた。その結
果、ある種のスルホンアミド誘導体が、強いＭＭＰ−８
阻害作用を有することを見出した。
【０００５】すなわち本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：
【化１３】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素原子、低級アルキル、またはアラルキル；Ｒ3は
式：
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素原子、低級アルキル、またはアラルキル；Ｒ3は
式：
【化１４】 で表わされる基または単結合；Ｒ4は、一般式（Ｉ
Ｉ）：
Ｉ）：
【化１５】 （式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル、ハロゲンまた
はヒドロキシで置換されている低級アルキル、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアミノ、低級アルキルオキ
シ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルキルカルボ
ニルオキシ、アミノスルホニル、またはヒドロキシ）で
表わされる基、２−ハロフェニル、２−チエニル、８位
がニトロまたはアミノで置換された３−ジベンゾフラニ
ル、フェニルエテニル、または低級アルキル；ＹはＮＨ
ＯＨまたはＯＨである（ただし、Ｒ4が低級アルキルで
ある場合は、Ｒ3は単結合である）。］で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する
ＭＭＰ−８阻害剤に関する。
はヒドロキシで置換されている低級アルキル、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアミノ、低級アルキルオキ
シ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルキルカルボ
ニルオキシ、アミノスルホニル、またはヒドロキシ）で
表わされる基、２−ハロフェニル、２−チエニル、８位
がニトロまたはアミノで置換された３−ジベンゾフラニ
ル、フェニルエテニル、または低級アルキル；ＹはＮＨ
ＯＨまたはＯＨである（ただし、Ｒ4が低級アルキルで
ある場合は、Ｒ3は単結合である）。］で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する
ＭＭＰ−８阻害剤に関する。
【０００６】さらに詳しくは、ＩＩ）一般式（ＩＩ
Ｉ）：
Ｉ）：
【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＩＩＩ）一般式（ＩＶ）：
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＩＩＩ）一般式（ＩＶ）：
【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＩＶ）一般式（Ｖ）：
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＩＶ）一般式（Ｖ）：
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。
【０００７】Ｖ）一般式（ＶＩ）：
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＶＩ） 一般式（ＶＩＩ）：
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＶＩ） 一般式（ＶＩＩ）：
【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＶＩＩ）一般式（ＶＩＩＩ）：
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＶＩＩ）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。
【０００８】ＶＩＩＩ）一般式（ＩＸ）：
【化２２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＩＸ）一般式（Ｘ）：
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＩＸ）一般式（Ｘ）：
【化２３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 Ｘ）一般式（ＸＩ）：
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 Ｘ）一般式（ＸＩ）：
【化２４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＸＩ） Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキル、置換
されていてもよいアラルキル、または置換されていても
よいヘテロアリールアルキルであるＩ）〜Ｘ）のいずれ
かに記載のＭＭＰ−８阻害剤。 ＸＩＩ）Ｒ2が水素原子、メチル、またはベンジルであ
るＩ）〜ＸＩ）のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 ＸＩ） Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキル、置換
されていてもよいアラルキル、または置換されていても
よいヘテロアリールアルキルであるＩ）〜Ｘ）のいずれ
かに記載のＭＭＰ−８阻害剤。 ＸＩＩ）Ｒ2が水素原子、メチル、またはベンジルであ
るＩ）〜ＸＩ）のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。
【０００９】ＸＩＩＩ）Ｒ1に隣接する不斉炭素がＲ配
置である請求項Ｉ）〜ＸＩＩ）のいずれかに記載のＭＭ
Ｐ−８阻害剤。 ＸＩＶ）慢性関節リウマチの治療薬であるＩ）〜ＸＩＩ
Ｉ）のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。 ＸＶ）変形性関節症の治療薬であるＩ）〜ＸＩＩＩ）の
いずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤、に関する。
置である請求項Ｉ）〜ＸＩＩ）のいずれかに記載のＭＭ
Ｐ−８阻害剤。 ＸＩＶ）慢性関節リウマチの治療薬であるＩ）〜ＸＩＩ
Ｉ）のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。 ＸＶ）変形性関節症の治療薬であるＩ）〜ＸＩＩＩ）の
いずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤、に関する。
【００１０】上記の化合物はすべてＭＭＰ−８阻害作用
を有するが、一般式（ＸＩＩ）：
を有するが、一般式（ＸＩＩ）：
【化２５】 において以下に表わされる化合物が特に好ましい。
【００１１】
【化２６】
【００１２】
【化２７】
【００１３】
【化２８】
【００１４】
【化２９】
【００１５】
【化３０】
【００１６】
【化３１】
【００１７】特に好ましくは、（化合物Ｎｏ．）１８、
２８、２９、３０、４１、５７、６５、６８、７２、７
８、７９、８３、および８４で表わされる化合物が挙げ
られる。さらに好ましくは、（化合物Ｎｏ．）７８、７
９、および８４で表わされる化合物が挙げられる。Ｒ1
は、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメ
チル、シクロヘキシルメチル、カルボキシエチル、ベン
ジルオキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、４−フ
ルオロベンジル、４−フェニルベンジル、１−ナフチル
メチル、４−ピリジルメチル、（チアゾール−４−イ
ル）メチル、（ベンゾチアゾール−３−イル）メチル、
（インドール−３−イル）メチル、（１−メチル−イン
ドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニル−
インドール−３−イル）メチル、（１−アセチル−イン
ドール−３−イル）メチル、（５−メチル−インドール
−３−イル）メチル、（５−フルオロ−インドール−３
−イル）メチル、（７−メチル−インドール−３−イ
ル）メチルが好ましい。また、一般式（ＸＩ）において
は、Ｒ5が４位に置換した化合物が好ましい。
２８、２９、３０、４１、５７、６５、６８、７２、７
８、７９、８３、および８４で表わされる化合物が挙げ
られる。さらに好ましくは、（化合物Ｎｏ．）７８、７
９、および８４で表わされる化合物が挙げられる。Ｒ1
は、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメ
チル、シクロヘキシルメチル、カルボキシエチル、ベン
ジルオキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、４−フ
ルオロベンジル、４−フェニルベンジル、１−ナフチル
メチル、４−ピリジルメチル、（チアゾール−４−イ
ル）メチル、（ベンゾチアゾール−３−イル）メチル、
（インドール−３−イル）メチル、（１−メチル−イン
ドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニル−
インドール−３−イル）メチル、（１−アセチル−イン
ドール−３−イル）メチル、（５−メチル−インドール
−３−イル）メチル、（５−フルオロ−インドール−３
−イル）メチル、（７−メチル−インドール−３−イ
ル）メチルが好ましい。また、一般式（ＸＩ）において
は、Ｒ5が４位に置換した化合物が好ましい。
【００１８】本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖
状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルを意味する。例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル等が挙げられる。Ｒ2における「低級アルキ
ル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
が好ましい。Ｒ4における「低級アルキル」は、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルが好ましい。Ｒ5
における「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが好まし
い。本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮
合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられ
る。本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アル
キル」に前記「アリ−ル」が置換したもので、これらは
置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル（例えば、３−
フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナ
フチルメチル）、アントリルメチル（例えば、９−アン
トリルメチル）等が挙げられる。中でもベンジル、フェ
ニルエチルが好ましい。本明細書中、「ヘテロアリー
ル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒
素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を意味
し、これは炭素環もしくは他の複素環と縮合していても
よく、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例
えば、ピロリル（例えば、1-ピロリル）、インドリル
（例えば、３−インドリル）、カルバゾリル（例えば、
３−カルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、４−イミ
ダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル）、
ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリ
ル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、イ
ンドリジニル（例えば、６−インドリジニル）、ピリジ
ル（例えば、４−ピリジル）、キノリル（例えば、５−
キノリル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリ
ル）、アクリジル（例えば、１−アクリジル）、フェナ
ントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル）、ピ
リダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジニ
ル（例えば、４−ピリミジニル）、ピラジニル（例え
ば、２−ピラジニル）、シンノリニル（例えば、３−シ
ンノリニル）、フタラジニル（例えば、２−フタラジニ
ル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、イ
ソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、ベンゾ
イソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリ
ル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、ベ
ンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリ
ル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオ
キサジアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソ
チアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、２−ベ
ンゾイソチアゾリル）、チアゾリル（例えば、４−チア
ゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチア
ゾリル）、フリル（例えば、３−フリル）、ベンゾフリ
ル（例えば、３−ベンゾフリル）、チエニル（例えば、
２−チエニル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ
チエニル）、テトラゾリル等が挙げられる。
状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルを意味する。例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル等が挙げられる。Ｒ2における「低級アルキ
ル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
が好ましい。Ｒ4における「低級アルキル」は、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルが好ましい。Ｒ5
における「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが好まし
い。本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮
合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられ
る。本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アル
キル」に前記「アリ−ル」が置換したもので、これらは
置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル（例えば、３−
フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナ
フチルメチル）、アントリルメチル（例えば、９−アン
トリルメチル）等が挙げられる。中でもベンジル、フェ
ニルエチルが好ましい。本明細書中、「ヘテロアリー
ル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒
素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を意味
し、これは炭素環もしくは他の複素環と縮合していても
よく、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例
えば、ピロリル（例えば、1-ピロリル）、インドリル
（例えば、３−インドリル）、カルバゾリル（例えば、
３−カルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、４−イミ
ダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル）、
ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリ
ル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、イ
ンドリジニル（例えば、６−インドリジニル）、ピリジ
ル（例えば、４−ピリジル）、キノリル（例えば、５−
キノリル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリ
ル）、アクリジル（例えば、１−アクリジル）、フェナ
ントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル）、ピ
リダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジニ
ル（例えば、４−ピリミジニル）、ピラジニル（例え
ば、２−ピラジニル）、シンノリニル（例えば、３−シ
ンノリニル）、フタラジニル（例えば、２−フタラジニ
ル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、イ
ソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、ベンゾ
イソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリ
ル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、ベ
ンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリ
ル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオ
キサジアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソ
チアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、２−ベ
ンゾイソチアゾリル）、チアゾリル（例えば、４−チア
ゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチア
ゾリル）、フリル（例えば、３−フリル）、ベンゾフリ
ル（例えば、３−ベンゾフリル）、チエニル（例えば、
２−チエニル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ
チエニル）、テトラゾリル等が挙げられる。
【００１９】本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」
とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテ
ロアリ−ル」が置換したもので、これらは置換可能な全
ての位置で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル（例
えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例
えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾチアゾリ
ルメチル（例えば、（ベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル）、インドリルメチル（例えば、（インドール−３
−イル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−
イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例え
ば、２−ベンゾチアゾリルメチル）、ベンゾピラゾリル
メチル（例えば、１−ベンゾピラゾリルメチル）、ベン
ゾトリアゾリルメチル（例えば、４−ベンゾトリアゾリ
ルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベン
ゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例え
ば、２−ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル
（例えば、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。特に
（インドール−３−イル）メチル、（ベンゾチアゾール
−２−イル）メチル、４−チアゾリルメチル、４−ピリ
ジルメチルが好ましい。本明細書中、「ハロゲン」とは
フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。本明細
書中、「低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が前
記「低級アルキル」であるアルキルオキシを意味する。
例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブ
チルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エ
チルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ
が挙げられる。本明細書中、「低級アルキルチオ」と
は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキ
ルチオを意味する。例えば、メチルチオ、エチルチオ等
が挙げられる。本明細書中、「低級アルキルカルボニル
オキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」で
ある低級アルキルカルボニルオキシを意味する。例え
ば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。本
明細書中、「ハロフェニル」とは、前記「ハロゲン」で
置換されたフェニルを意味する。例えば、４−フルオロ
フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル等
が挙げられる。
とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテ
ロアリ−ル」が置換したもので、これらは置換可能な全
ての位置で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル（例
えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例
えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾチアゾリ
ルメチル（例えば、（ベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル）、インドリルメチル（例えば、（インドール−３
−イル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−
イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例え
ば、２−ベンゾチアゾリルメチル）、ベンゾピラゾリル
メチル（例えば、１−ベンゾピラゾリルメチル）、ベン
ゾトリアゾリルメチル（例えば、４−ベンゾトリアゾリ
ルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベン
ゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例え
ば、２−ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル
（例えば、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。特に
（インドール−３−イル）メチル、（ベンゾチアゾール
−２−イル）メチル、４−チアゾリルメチル、４−ピリ
ジルメチルが好ましい。本明細書中、「ハロゲン」とは
フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。本明細
書中、「低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が前
記「低級アルキル」であるアルキルオキシを意味する。
例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブ
チルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エ
チルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ
が挙げられる。本明細書中、「低級アルキルチオ」と
は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキ
ルチオを意味する。例えば、メチルチオ、エチルチオ等
が挙げられる。本明細書中、「低級アルキルカルボニル
オキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」で
ある低級アルキルカルボニルオキシを意味する。例え
ば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。本
明細書中、「ハロフェニル」とは、前記「ハロゲン」で
置換されたフェニルを意味する。例えば、４−フルオロ
フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル等
が挙げられる。
【００２０】本明細書中、「置換されていてもよいアミ
ノ」とは、前記「低級アルキル」、「アラルキル」、
「ヘテロアリールアルキル」、もしくはアシル（例え
ば、アセチル）で１または２以上置換されていていもよ
いアミノまたは非置換アミノを意味する。例えば、アミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミ
ノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ等が挙げられる。
特にアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノが好まし
い。本明細書中、Ｒ1における「置換されていてもよい
アルキル」における置換基としてはヒドロキシ、アルキ
ルオキシ（例えば、メチルオキシ、エチルオキシ）、メ
ルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シク
ロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、低級
アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカル
ボニル、エチルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、
低級ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置
換されていてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、カルバモイルアミノ）、グアニジノ、ベ
ンジルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な
位置で１個以上置換しうる。「置換されていてもよいア
ルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、
シクロヘキシルメチル、カルボキシエチル、ベンジルオ
キシメチルが好ましい。本明細書中、「置換されていて
もよいアリ−ル」、「置換されていてもよいアラルキ
ル」、「置換されていてもよいヘテロアリ−ル」、およ
び「置換されていてもよいヘテロアリ−ルアルキル」に
おける芳香環上の置換基とは、例えば、ヒドロキシ、低
級アルキルオキシ（例えば、メチルオキシ、エチルオキ
シ）、メルカプト、低級アルキルチオ（例えば、メチル
チオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル）、ハロゲン（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、低級アルキ
ルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニ
ル、エチルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、低級
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリ−
ルオキシ（例えば、フェニルオキシ）、置換されていて
もよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ベンジリデンアミノ）、グアニジ
ノ、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル）、低級
アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、アルキニ
ル（例えば、エチニル、フェニルエチニル）、低級アル
カノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル）、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、アシ
ルアミノ、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルス
ルホニル）、フェニル、ベンジル、アゾ基（例えば、フ
ェニルアゾ）、置換されていてもよいヘテロアリ−ル
（例えば、3-ピリジル）、置換されていてもよいウレイ
ド（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）等が挙げら
れる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しう
る。「置換されていてもよいアラルキル」としては、ベ
ンジル、フェニルエチル、４−フルオロベンジル、４−
フェニルベンジル、１−ナフチルメチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」とし
ては、４−ピリジルメチル、（チアゾール−４−イル）
メチル、（ベンゾチアゾール−３−イル）メチル、（イ
ンドール−３−イル）メチル、（１−メチル−インドー
ル−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニル−イン
ドール−３−イル）メチル、（１−アセチル−インドー
ル−３−イル）メチル、（５−メチル−インドール−３
−イル）メチル、（５−フルオロ−インドール−３−イ
ル）メチル、（７−メチル−インドール−３−イル）メ
チルが挙げられる。
ノ」とは、前記「低級アルキル」、「アラルキル」、
「ヘテロアリールアルキル」、もしくはアシル（例え
ば、アセチル）で１または２以上置換されていていもよ
いアミノまたは非置換アミノを意味する。例えば、アミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミ
ノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ等が挙げられる。
特にアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノが好まし
い。本明細書中、Ｒ1における「置換されていてもよい
アルキル」における置換基としてはヒドロキシ、アルキ
ルオキシ（例えば、メチルオキシ、エチルオキシ）、メ
ルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シク
ロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、低級
アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカル
ボニル、エチルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、
低級ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置
換されていてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、カルバモイルアミノ）、グアニジノ、ベ
ンジルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な
位置で１個以上置換しうる。「置換されていてもよいア
ルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、
シクロヘキシルメチル、カルボキシエチル、ベンジルオ
キシメチルが好ましい。本明細書中、「置換されていて
もよいアリ−ル」、「置換されていてもよいアラルキ
ル」、「置換されていてもよいヘテロアリ−ル」、およ
び「置換されていてもよいヘテロアリ−ルアルキル」に
おける芳香環上の置換基とは、例えば、ヒドロキシ、低
級アルキルオキシ（例えば、メチルオキシ、エチルオキ
シ）、メルカプト、低級アルキルチオ（例えば、メチル
チオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル）、ハロゲン（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、低級アルキ
ルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニ
ル、エチルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、低級
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリ−
ルオキシ（例えば、フェニルオキシ）、置換されていて
もよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ベンジリデンアミノ）、グアニジ
ノ、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル）、低級
アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、アルキニ
ル（例えば、エチニル、フェニルエチニル）、低級アル
カノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル）、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、アシ
ルアミノ、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルス
ルホニル）、フェニル、ベンジル、アゾ基（例えば、フ
ェニルアゾ）、置換されていてもよいヘテロアリ−ル
（例えば、3-ピリジル）、置換されていてもよいウレイ
ド（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）等が挙げら
れる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しう
る。「置換されていてもよいアラルキル」としては、ベ
ンジル、フェニルエチル、４−フルオロベンジル、４−
フェニルベンジル、１−ナフチルメチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」とし
ては、４−ピリジルメチル、（チアゾール−４−イル）
メチル、（ベンゾチアゾール−３−イル）メチル、（イ
ンドール−３−イル）メチル、（１−メチル−インドー
ル−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニル−イン
ドール−３−イル）メチル、（１−アセチル−インドー
ル−３−イル）メチル、（５−メチル−インドール−３
−イル）メチル、（５−フルオロ−インドール−３−イ
ル）メチル、（７−メチル−インドール−３−イル）メ
チルが挙げられる。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明ＭＭＰ−８阻害剤である化
合物（Ｉ）は、一般式（ＸＩＩＩ）で示されるα−アミ
ノ酸を出発原料にして、以下に示す５種類の合成法によ
り製造することができる。一般的にはＡ法を用いれば該
化合物を合成することができる。また構造上の特徴によ
って、Ｂ法〜Ｅ法を用いても合成することができる。こ
れらの合成法はＷＯ９７／２７１７４に記載されてい
る。 Ａ法：化合物（Ｉ）全般についての合成法。 Ｂ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−（テトラゾー
ル）−（フェニル）−）である化合物についての合成
法。 Ｃ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−Ｃ（三重結合）
Ｃ−（フェニル、チオフェン）−）である化合物につい
ての合成法。 Ｄ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（フェニル）−）である化合物についての合成法。 Ｅ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−（フェニル）
−）である化合物についての合成法。 以下にこれらの方法について詳しく説明する。
合物（Ｉ）は、一般式（ＸＩＩＩ）で示されるα−アミ
ノ酸を出発原料にして、以下に示す５種類の合成法によ
り製造することができる。一般的にはＡ法を用いれば該
化合物を合成することができる。また構造上の特徴によ
って、Ｂ法〜Ｅ法を用いても合成することができる。こ
れらの合成法はＷＯ９７／２７１７４に記載されてい
る。 Ａ法：化合物（Ｉ）全般についての合成法。 Ｂ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−（テトラゾー
ル）−（フェニル）−）である化合物についての合成
法。 Ｃ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−Ｃ（三重結合）
Ｃ−（フェニル、チオフェン）−）である化合物につい
ての合成法。 Ｄ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（フェニル）−）である化合物についての合成法。 Ｅ法：一般式（Ｉ）においてＲ3が（−（フェニル）
−）である化合物についての合成法。 以下にこれらの方法について詳しく説明する。
【００２２】（Ａ法）
【化３２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記と同意義、Ｒ
7は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ8はヒドロキシ保護
基、Ｈａｌはハロゲンを示す）
7は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ8はヒドロキシ保護
基、Ｈａｌはハロゲンを示す）
【００２３】化合物（XIII）から化合物（Ia）への反応
は、化合物（XIII）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）である。要すれば反応後、Ｎ−アルキル化
等やカルボキシ保護基の除去等を行う。化合物（Ia）か
ら化合物（Ib）への反応はカルボキシをヒドロキサム酸
化する反応（第２工程）である。また、化合物（Ia）か
ら化合物（Ib）へは、化合物（Ia）にヒドロキシ保護基
を有するヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩を作用
させて化合物（XIV）を得た後（第３工程）、脱保護反
応（第４工程）に付してもよい。スルホニル化およびヒ
ドロキサム酸化反応は常法に従って行なえばよい。例え
ば、式（XIII）で示されるアミノ酸に、塩基の存在下、
スルホニル化試薬、例えば、Ｒ4−Ｒ3−ＳＯ2Ｈａｌ
（Ｒ3およびＲ4は前記と同意義；Ｈａｌ＝ハロゲン）で
表わされるスルホン酸ハロゲン化物等を反応させ、次い
でヒドロキシルアミンを反応させる。各工程についてさ
らに詳しく述べれば以下の通りである。
は、化合物（XIII）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）である。要すれば反応後、Ｎ−アルキル化
等やカルボキシ保護基の除去等を行う。化合物（Ia）か
ら化合物（Ib）への反応はカルボキシをヒドロキサム酸
化する反応（第２工程）である。また、化合物（Ia）か
ら化合物（Ib）へは、化合物（Ia）にヒドロキシ保護基
を有するヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩を作用
させて化合物（XIV）を得た後（第３工程）、脱保護反
応（第４工程）に付してもよい。スルホニル化およびヒ
ドロキサム酸化反応は常法に従って行なえばよい。例え
ば、式（XIII）で示されるアミノ酸に、塩基の存在下、
スルホニル化試薬、例えば、Ｒ4−Ｒ3−ＳＯ2Ｈａｌ
（Ｒ3およびＲ4は前記と同意義；Ｈａｌ＝ハロゲン）で
表わされるスルホン酸ハロゲン化物等を反応させ、次い
でヒドロキシルアミンを反応させる。各工程についてさ
らに詳しく述べれば以下の通りである。
【００２４】（第１工程）原料化合物の式（XIII）で示
されるアミノ酸またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩）の一部
のものは市販品として入手できる。その他のものは実験
化学講座２２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミ
ノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Ga
ry M. Ksander et. al.に記載の方法等に従って合成で
きる。また、スルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハ
ロゲン化物）の一部のものは市販品として入手可能であ
り、その他のものは新実験化学講座１４巻、1787頁、(1
978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Hamada et. a
l.記載の方法等に従って合成できる。保護されたカルボ
キシル基としては、例えば、エステル（例えば、メチル
エステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステ
ル）化されたカルボキシが挙げられる。これらの保護基
の脱離は、保護基に応じて酸（例えば、塩酸、トリフル
オロ酢酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）
の存在下に加水分解するか、または接触還元（例えば、
10%パラジウム−炭素触媒存在下）することによって実
施されるが、化合物（Ib）を得るためには、エステルの
まま第２工程のヒドロキサム酸化を行なってもよい。ス
ルホニル化反応の溶媒としては、化合物（XIII）におい
てＲ7が水素であるアミノ酸の場合には、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、水またはそれら混合溶
媒が好ましいが、Ｒ7が保護基であるエステル体の場合
には、この他に上記溶媒と水不溶性溶媒（例えば、ベン
ゼン、ジクロロメタン）との混合溶媒が挙げられる。ス
ルホニル化反応に用いられる塩基は、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基等を用いることができる。反応温度は通常、氷冷〜室
温である。尚、化合物（Ia）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
またはＲ4がスルホニル化に障害となる置換基（例え
ば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ）を
有する基である場合には、Protective Groups in Organ
ic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保
護基を除去すればよい。また、Ｒ2が水素でない場合
は、さらにジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８０℃、好ましく
は氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル（例
えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等）等を加
え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌する
ことにより目的のＮ−Ｒ2体を得ることができる。
されるアミノ酸またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩）の一部
のものは市販品として入手できる。その他のものは実験
化学講座２２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミ
ノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Ga
ry M. Ksander et. al.に記載の方法等に従って合成で
きる。また、スルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハ
ロゲン化物）の一部のものは市販品として入手可能であ
り、その他のものは新実験化学講座１４巻、1787頁、(1
978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Hamada et. a
l.記載の方法等に従って合成できる。保護されたカルボ
キシル基としては、例えば、エステル（例えば、メチル
エステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステ
ル）化されたカルボキシが挙げられる。これらの保護基
の脱離は、保護基に応じて酸（例えば、塩酸、トリフル
オロ酢酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）
の存在下に加水分解するか、または接触還元（例えば、
10%パラジウム−炭素触媒存在下）することによって実
施されるが、化合物（Ib）を得るためには、エステルの
まま第２工程のヒドロキサム酸化を行なってもよい。ス
ルホニル化反応の溶媒としては、化合物（XIII）におい
てＲ7が水素であるアミノ酸の場合には、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、水またはそれら混合溶
媒が好ましいが、Ｒ7が保護基であるエステル体の場合
には、この他に上記溶媒と水不溶性溶媒（例えば、ベン
ゼン、ジクロロメタン）との混合溶媒が挙げられる。ス
ルホニル化反応に用いられる塩基は、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基等を用いることができる。反応温度は通常、氷冷〜室
温である。尚、化合物（Ia）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
またはＲ4がスルホニル化に障害となる置換基（例え
ば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ）を
有する基である場合には、Protective Groups in Organ
ic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保
護基を除去すればよい。また、Ｒ2が水素でない場合
は、さらにジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８０℃、好ましく
は氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル（例
えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等）等を加
え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌する
ことにより目的のＮ−Ｒ2体を得ることができる。
【００２５】（第２工程）ヒドロキサム酸（Ib）は、ヒ
ドロキシルアミンを化合物（Ia）またはその反応性誘導
体に作用させることによって製造される。ヒドロキシル
アミンは通常、その酸付加塩（例えば、塩酸塩、リン酸
塩、硫酸塩；市販品として入手可能）を塩基の存在下で
反応に使用する。塩基としては、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる。化合
物（Ia）をそのままヒドロキサム酸化の原料として使用
するときには、ペプチド縮合試薬（例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボ
ニルジイミダゾ−ルまたはそれらのいずれかと１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド等との混合物）等の存在下に反応を行う。溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水
またはそれら混合溶媒が用いられ、反応温度は、−２０
℃〜４０℃、好ましくは氷冷〜室温で、反応時間は１時
間〜１６時間である。化合物（Ia）の反応性誘導体とし
ては、酸無水物（特に、混合酸無水物）、酸ハロゲン化
物、酸アジドまたはエステルを使用する。これらの反応
性誘導体は通常の方法で製造されるが、酸無水物は、例
えば、化合物（Ia）に塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下に酸ハロゲン化物（例えば、クロロ炭酸エ
チル）を作用させ、酸ハロゲン化物は、例えば、化合物
（Ia）にハロゲン化試薬（例えば、オキサリルクロリ
ド、チオニルクロリド）を作用させて製造できる。ま
た、エステルは非活性エステルもしくは活性エステルか
ら選択することができるが、非活性エステルは第１工程
で化合物（XIII）においてＲ7がカルボキシ保護基（例
えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル）であるも
のを、スルホニル化した生成物を脱保護せずそのまま使
用すればよく、活性エステルは化合物（Ia）にカルボジ
イミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたは
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の活性エステル残基に
対応するヒドロキシ体とを作用させて製造できる。化合
物（Ia）の反応性誘導体のヒドロキサム酸化の反応条件
は、化合物（Ia）をそのまま用いるときのヒドロキサム
酸化と同一でよい。なお、第１工程および第２工程の反
応は単一反応槽（いわゆるワンポット）で行なってもよ
い。
ドロキシルアミンを化合物（Ia）またはその反応性誘導
体に作用させることによって製造される。ヒドロキシル
アミンは通常、その酸付加塩（例えば、塩酸塩、リン酸
塩、硫酸塩；市販品として入手可能）を塩基の存在下で
反応に使用する。塩基としては、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる。化合
物（Ia）をそのままヒドロキサム酸化の原料として使用
するときには、ペプチド縮合試薬（例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボ
ニルジイミダゾ−ルまたはそれらのいずれかと１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド等との混合物）等の存在下に反応を行う。溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水
またはそれら混合溶媒が用いられ、反応温度は、−２０
℃〜４０℃、好ましくは氷冷〜室温で、反応時間は１時
間〜１６時間である。化合物（Ia）の反応性誘導体とし
ては、酸無水物（特に、混合酸無水物）、酸ハロゲン化
物、酸アジドまたはエステルを使用する。これらの反応
性誘導体は通常の方法で製造されるが、酸無水物は、例
えば、化合物（Ia）に塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下に酸ハロゲン化物（例えば、クロロ炭酸エ
チル）を作用させ、酸ハロゲン化物は、例えば、化合物
（Ia）にハロゲン化試薬（例えば、オキサリルクロリ
ド、チオニルクロリド）を作用させて製造できる。ま
た、エステルは非活性エステルもしくは活性エステルか
ら選択することができるが、非活性エステルは第１工程
で化合物（XIII）においてＲ7がカルボキシ保護基（例
えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル）であるも
のを、スルホニル化した生成物を脱保護せずそのまま使
用すればよく、活性エステルは化合物（Ia）にカルボジ
イミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたは
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の活性エステル残基に
対応するヒドロキシ体とを作用させて製造できる。化合
物（Ia）の反応性誘導体のヒドロキサム酸化の反応条件
は、化合物（Ia）をそのまま用いるときのヒドロキサム
酸化と同一でよい。なお、第１工程および第２工程の反
応は単一反応槽（いわゆるワンポット）で行なってもよ
い。
【００２６】（第３工程）本工程で使用される保護され
たヒドロキシルアミンとしては、例えば、Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）ヒ
ドロキシルアミン、 Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロ
キシルアミン等が挙げられる。反応条件は第２工程にお
ける反応条件と同じでよい。 （第４工程）本工程では水素雰囲気下での接触還元、あ
るいは濃塩酸またはトリフルオロ酢酸との処理によって
保護基を除去し、目的の式（Ib）で示される化合物に導
く。このように製造された本発明化合物（Ia）および
（Ib）は公知の分離、精製手段（例えば、クロマトグラ
フィ−、結晶化法等）により単離精製することができ
る。
たヒドロキシルアミンとしては、例えば、Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）ヒ
ドロキシルアミン、 Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロ
キシルアミン等が挙げられる。反応条件は第２工程にお
ける反応条件と同じでよい。 （第４工程）本工程では水素雰囲気下での接触還元、あ
るいは濃塩酸またはトリフルオロ酢酸との処理によって
保護基を除去し、目的の式（Ib）で示される化合物に導
く。このように製造された本発明化合物（Ia）および
（Ib）は公知の分離、精製手段（例えば、クロマトグラ
フィ−、結晶化法等）により単離精製することができ
る。
【００２７】（Ｂ法）
【化３３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ7は前記と同意義）
【００２８】化合物（XIII）から化合物（XV）への反応
は、化合物（XIII）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XV）から化合物（XVI）への反応は、
エテニル置換基をアルデヒドへと変換する反応（第２工
程）である。化合物（XVI）から化合物（XVIII）への反
応は、テトラゾール環を構築させる反応（第３、第４工
程）である。化合物（XVIII）から化合物（XIX-a）への
反応は、化合物（XVIII）のＮ−アルキル化等やカルボ
キシ保護基の除去を行う反応（第５工程）であり、Ａ法
第１工程と同様に行うことができる。化合物（XIX-a）
から化合物（XIX-b）への反応はカルボン酸誘導体をヒ
ドロキサム酸誘導体に変換する反応（第６工程）であ
り、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことができる。各
工程についてさらに詳しく述べれば以下の通りである。
は、化合物（XIII）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XV）から化合物（XVI）への反応は、
エテニル置換基をアルデヒドへと変換する反応（第２工
程）である。化合物（XVI）から化合物（XVIII）への反
応は、テトラゾール環を構築させる反応（第３、第４工
程）である。化合物（XVIII）から化合物（XIX-a）への
反応は、化合物（XVIII）のＮ−アルキル化等やカルボ
キシ保護基の除去を行う反応（第５工程）であり、Ａ法
第１工程と同様に行うことができる。化合物（XIX-a）
から化合物（XIX-b）への反応はカルボン酸誘導体をヒ
ドロキサム酸誘導体に変換する反応（第６工程）であ
り、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことができる。各
工程についてさらに詳しく述べれば以下の通りである。
【００２９】（第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うこ
とができる。 （第２工程）化合物（XV）をジクロロメタン、酢酸エチ
ル、メタノール等の溶媒中、オゾンを添加することによ
りオゾニドを形成させ、引き続き同じ系中に亜鉛−酢
酸、トリエチルホスフェート、あるいはジメチルスルフ
ィド等を加えることにより還元的処理を行い、目的のア
ルデヒド誘導体（化合物（XVI））へと変換することが
できる（還元的処理は接触水素添加でもよい）。反応温
度は、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜氷冷
下、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３
時間である。 （第３工程）化合物（XVI）を、テトラヒドロフラン、
エーテル等の溶媒とメタノール、エタノール等の溶媒の
混合溶媒中、ベンゼンスルホニルヒドラジドを反応させ
ることにより目的とする化合物（XVII）へと変換するこ
とができる。反応温度は、氷冷下〜８０℃、好ましくは
室温〜５０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは
１０〜２０時間である。 （第４工程）アニリン等のアミノ基を有する、置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体をアルコール（例えば、エタノール
等）−水の混合溶媒に溶解し、系中の温度を−２０℃〜
１０℃、好ましくは０℃〜５℃にて濃塩酸、および亜硝
酸ナトリウム水溶液等のジアゾ化剤を加えて、ジアゾニ
ウム塩に変換する。反応時間は５分〜１時間、好ましく
は１０〜３０分である。この反応溶液を化合物（XVII）
のピリジン溶液に加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは
−１５℃〜室温で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間
反応させることにより、目的の化合物（XV）へと変換さ
せることができる。Ｒ1およびＲ5が本反応の障害となる
置換基である場合には、Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護
基を除去すればよい。 （第５工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第６工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
とができる。 （第２工程）化合物（XV）をジクロロメタン、酢酸エチ
ル、メタノール等の溶媒中、オゾンを添加することによ
りオゾニドを形成させ、引き続き同じ系中に亜鉛−酢
酸、トリエチルホスフェート、あるいはジメチルスルフ
ィド等を加えることにより還元的処理を行い、目的のア
ルデヒド誘導体（化合物（XVI））へと変換することが
できる（還元的処理は接触水素添加でもよい）。反応温
度は、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜氷冷
下、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３
時間である。 （第３工程）化合物（XVI）を、テトラヒドロフラン、
エーテル等の溶媒とメタノール、エタノール等の溶媒の
混合溶媒中、ベンゼンスルホニルヒドラジドを反応させ
ることにより目的とする化合物（XVII）へと変換するこ
とができる。反応温度は、氷冷下〜８０℃、好ましくは
室温〜５０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは
１０〜２０時間である。 （第４工程）アニリン等のアミノ基を有する、置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体をアルコール（例えば、エタノール
等）−水の混合溶媒に溶解し、系中の温度を−２０℃〜
１０℃、好ましくは０℃〜５℃にて濃塩酸、および亜硝
酸ナトリウム水溶液等のジアゾ化剤を加えて、ジアゾニ
ウム塩に変換する。反応時間は５分〜１時間、好ましく
は１０〜３０分である。この反応溶液を化合物（XVII）
のピリジン溶液に加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは
−１５℃〜室温で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間
反応させることにより、目的の化合物（XV）へと変換さ
せることができる。Ｒ1およびＲ5が本反応の障害となる
置換基である場合には、Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護
基を除去すればよい。 （第５工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第６工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００３０】（Ｃ法）
【化３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＨａｌは前記と同意義）
【００３１】化合物（XIII）から化合物（XX）への反応
は、化合物（XIII）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XX）から化合物（XXI）への反応は、
フェニルのハロゲン置換基を足がかりにしてヘック（Ｈ
ｅｃｋ）反応（K. Sonogashira, Y. Tohda, and N. Hag
ihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)等に記載）を用
いて三重結合を導入する反応（第２工程）である。化合
物（XXI）から化合物（XXII-a）への反応は、化合物（X
XI）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を行
う反応（第３工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行う
ことができる。化合物（XXII-a）から化合物（XXII-b）
への反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に
変換する反応（第４工程）であり、Ａ法第２〜第４工程
と同様に行うことができる。各工程についてさらに詳し
く述べれば以下の通りである。 （第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第２工程）化合物（XX）をジメチルホルムアミド、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等）、
１価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例えば、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の
存在下、エチニルベンゼン等のエチニル基を有する（Ｒ
5−フェニル−Ｃ（三重結合）Ｃ−）誘導体を反応させ
ることにより（Heck反応）、目的とする化合物（XXI）
へと変換することができる。反応温度は、室温〜１００
℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、３〜３０時
間、好ましくは１０〜２０時間である。Ｒ1およびＲ5が
本反応の障害となる置換基である場合には、Protective
Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (Jo
hn Wiley& Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望まし
い段階でその保護基を除去すればよい。 （第３工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第４工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
は、化合物（XIII）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うことが
できる。化合物（XX）から化合物（XXI）への反応は、
フェニルのハロゲン置換基を足がかりにしてヘック（Ｈ
ｅｃｋ）反応（K. Sonogashira, Y. Tohda, and N. Hag
ihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)等に記載）を用
いて三重結合を導入する反応（第２工程）である。化合
物（XXI）から化合物（XXII-a）への反応は、化合物（X
XI）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を行
う反応（第３工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行う
ことができる。化合物（XXII-a）から化合物（XXII-b）
への反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導体に
変換する反応（第４工程）であり、Ａ法第２〜第４工程
と同様に行うことができる。各工程についてさらに詳し
く述べれば以下の通りである。 （第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第２工程）化合物（XX）をジメチルホルムアミド、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等）、
１価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例えば、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の
存在下、エチニルベンゼン等のエチニル基を有する（Ｒ
5−フェニル−Ｃ（三重結合）Ｃ−）誘導体を反応させ
ることにより（Heck反応）、目的とする化合物（XXI）
へと変換することができる。反応温度は、室温〜１００
℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、３〜３０時
間、好ましくは１０〜２０時間である。Ｒ1およびＲ5が
本反応の障害となる置換基である場合には、Protective
Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (Jo
hn Wiley& Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望まし
い段階でその保護基を除去すればよい。 （第３工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第４工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００３２】（Ｄ法）
【化３５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7は前記と同意義）
【００３３】化合物（XIII）から化合物（XXIII）への
反応は、化合物（X）のアミノ基をスルホニル化する反
応（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うこと
ができる。化合物（XXIII）から化合物（XXIV）への反
応は、フェニルのニトロ置換基をアミノ基へと還元する
反応（第２工程）である。接触還元法、塩酸−鉄、塩酸
−スズの反応条件等で行うことができる。化合物（XXI
V）から化合物（XXV）への反応は、フェニルのアミノ基
を足がかりにしてアミド結合を形成させる反応（第３工
程）である。通常用いられるアミド結合形成反応によっ
て行うことができる。化合物（XXV）から化合物（XXVI-
a）への反応は、化合物（XXV）のＮ−アルキル化等やカ
ルボキシ保護基の除去を行う反応（第４工程）であり、
Ａ法第１工程と同様に行うことができる。化合物（XXVI
-a）から化合物（XXVI-b）への反応はカルボン酸誘導体
をヒドロキサム酸誘導体に変換する反応（第５工程）で
あり、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことができる。
各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通りであ
る。 （第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第２工程）化合物（XXIII）を、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、触媒（Pd-C, PtO2,
Raney Ni等）の存在下、水素雰囲気下、常圧または加
圧条件下で反応させることにより、目的とする化合物
（XXIV）を得ることができる。反応温度は、氷冷下〜８
０℃、好ましくは室温〜５０℃、反応時間は、１〜１０
時間、好ましくは２〜５時間である。 （第３工程）化合物（XXIV）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）
の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基
（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘
導体を反応させることにより、目的とする化合物（XX
V）へと変換することができる。反応温度は、氷冷下〜
１００℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜
３０時間、好ましくは１０〜２５時間である。 （第４工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第５工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
反応は、化合物（X）のアミノ基をスルホニル化する反
応（第１工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行うこと
ができる。化合物（XXIII）から化合物（XXIV）への反
応は、フェニルのニトロ置換基をアミノ基へと還元する
反応（第２工程）である。接触還元法、塩酸−鉄、塩酸
−スズの反応条件等で行うことができる。化合物（XXI
V）から化合物（XXV）への反応は、フェニルのアミノ基
を足がかりにしてアミド結合を形成させる反応（第３工
程）である。通常用いられるアミド結合形成反応によっ
て行うことができる。化合物（XXV）から化合物（XXVI-
a）への反応は、化合物（XXV）のＮ−アルキル化等やカ
ルボキシ保護基の除去を行う反応（第４工程）であり、
Ａ法第１工程と同様に行うことができる。化合物（XXVI
-a）から化合物（XXVI-b）への反応はカルボン酸誘導体
をヒドロキサム酸誘導体に変換する反応（第５工程）で
あり、Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことができる。
各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通りであ
る。 （第１工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第２工程）化合物（XXIII）を、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、触媒（Pd-C, PtO2,
Raney Ni等）の存在下、水素雰囲気下、常圧または加
圧条件下で反応させることにより、目的とする化合物
（XXIV）を得ることができる。反応温度は、氷冷下〜８
０℃、好ましくは室温〜５０℃、反応時間は、１〜１０
時間、好ましくは２〜５時間である。 （第３工程）化合物（XXIV）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）
の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基
（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘
導体を反応させることにより、目的とする化合物（XX
V）へと変換することができる。反応温度は、氷冷下〜
１００℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜
３０時間、好ましくは１０〜２５時間である。 （第４工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第５工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００３４】（Ｅ法）
【化３６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、およびＨａｌは前記と同
意義。）
意義。）
【００３５】化合物（XX）から化合物（XXVII）への反
応は、フェニルのハロゲン置換基を足がかりにして鈴木
反応（M.J. Sharp and V. Snieckus, Tetrahedron Let
t. 26, 5997（1985）等に記載）を用いて（Ｒ5−フェニ
ル）を導入する反応（第１工程）である。化合物（XXVI
I）から化合物（XXVIII-a）への反応は、化合物（XXVI
I）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を行
う反応（第２工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行う
ことができる。化合物（XXVIII-a）から化合物（XXVIII
-b）への反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導
体に変換する反応（第３工程）であり、Ａ法第２〜第４
工程と同様に行うことができる。各工程についてさらに
詳しく述べれば以下の通りである。 （第１工程）化合物（XX）をジメチルホルムアミド、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd(Ph3P)4等）、塩
基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチ
ルアミン、ナトリウムメトキシド等）の存在下、フェニ
ルボロン酸等のB(OH)2（他にB(Et)2等）基を有する（Ｒ
5−フェニル）誘導体と反応させることにより（鈴木反
応）、目的とする化合物（XXVII）へと変換することが
できる。反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温
〜８０℃、反応時間は、５〜５０時間、好ましくは１５
〜３０時間である。Ｒ1およびＲ5が本反応の障害となる
置換基である場合には、Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護
基を除去すればよい。 （第２工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第３工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
応は、フェニルのハロゲン置換基を足がかりにして鈴木
反応（M.J. Sharp and V. Snieckus, Tetrahedron Let
t. 26, 5997（1985）等に記載）を用いて（Ｒ5−フェニ
ル）を導入する反応（第１工程）である。化合物（XXVI
I）から化合物（XXVIII-a）への反応は、化合物（XXVI
I）のＮ−アルキル化等やカルボキシ保護基の除去を行
う反応（第２工程）であり、Ａ法第１工程と同様に行う
ことができる。化合物（XXVIII-a）から化合物（XXVIII
-b）への反応はカルボン酸誘導体をヒドロキサム酸誘導
体に変換する反応（第３工程）であり、Ａ法第２〜第４
工程と同様に行うことができる。各工程についてさらに
詳しく述べれば以下の通りである。 （第１工程）化合物（XX）をジメチルホルムアミド、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd(Ph3P)4等）、塩
基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチ
ルアミン、ナトリウムメトキシド等）の存在下、フェニ
ルボロン酸等のB(OH)2（他にB(Et)2等）基を有する（Ｒ
5−フェニル）誘導体と反応させることにより（鈴木反
応）、目的とする化合物（XXVII）へと変換することが
できる。反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温
〜８０℃、反応時間は、５〜５０時間、好ましくは１５
〜３０時間である。Ｒ1およびＲ5が本反応の障害となる
置換基である場合には、Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護
基を除去すればよい。 （第２工程）Ａ法第１工程と同様に行うことができる。 （第３工程）Ａ法第２〜第４工程と同様に行うことがで
きる。
【００３６】「本発明化合物」という場合には、製薬上
許容される塩、またはその水和物も抱合される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。水和物を形成する時
は、任意の数の水分子と配位していてもよい。また、本
発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全
ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。本発明
化合物は後述する実験例の記載の通り、優れたＭＭＰ−
８阻害活性を示し、マトリックス分解を阻害する。具体
的には、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周
炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進行、
閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬化
症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異
常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、網
膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜
炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾
患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍
血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、
凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己
免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、および胃腸潰
瘍の治療剤として使用することができる。本発明化合物
を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合
は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等と
して経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入
剤等として非経口的に投与することができる。また、本
化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿
潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて
混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合に
は、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。投
与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体
重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通
常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２
０mg／kg／日である。以下に実施例および試験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
より限定されるものではない。実施例中、以下の略号を
使用する。 Ｍｅ：メチルt Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
許容される塩、またはその水和物も抱合される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。水和物を形成する時
は、任意の数の水分子と配位していてもよい。また、本
発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全
ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。本発明
化合物は後述する実験例の記載の通り、優れたＭＭＰ−
８阻害活性を示し、マトリックス分解を阻害する。具体
的には、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周
炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進行、
閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬化
症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異
常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、網
膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜
炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾
患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍
血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、
凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己
免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、および胃腸潰
瘍の治療剤として使用することができる。本発明化合物
を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合
は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等と
して経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入
剤等として非経口的に投与することができる。また、本
化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿
潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて
混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合に
は、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。投
与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体
重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通
常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２
０mg／kg／日である。以下に実施例および試験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
より限定されるものではない。実施例中、以下の略号を
使用する。 Ｍｅ：メチルt Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
【００３７】
【実施例】参考例１
【化３７】
【００３８】第１工程 (R)-(+)-フェニルアラニン(化合物 XX-1) 1.65g(10mmo
l)のジメチルホルムアミド50ml、水35ml懸濁液に、氷
冷、撹拌下にトリエチルアミン2.78ml(20mmol)を加え
た。次いで4-ビフェニルスルホニルクロリド2.52g(10mm
ol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を5分間で加えた。
同温度にて2時間撹拌後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールハイドレート1.35g(10mmol)、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.1g(11mmo
l)、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.47g(50mmol)、トリエ
チルアミン7ml(50mmol)を加えた。室温で16時間撹拌
後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出した。2N
-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄
した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム/メタノ−ル=40/1から20
/1にて溶出する部分を集めると泡状の残渣(化合物 (1))
1.70gを得た。収率43%。 融点169-170℃。 元素分析値(%) C21H20N2O4S 計算値:C;63.62, H;5.08, N;7.07, S;8.09 実験値:C;63.61, H;5.12, N;6.98, S;8.06 IRνmax(cm-1)(Nujol):3365, 3295, 3266, 1674, 1320,
1159 NMR(δppm)d6-DMSO:2.61 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H), 2.
80 (dd, J=6.0, 13.6Hz,1H), 3.80 (m, 1H) [α]D: +18.5±1.2(c=0.503%, 25℃, DMSO) 実施例１と同様の反応、上記Ａ法〜Ｅ法、およびＷＯ９
７／２７１７４に記載の方法に従って化合物（２）〜化
合物（５０）を合成した。物理データを以下の表１〜１
２に示した。
l)のジメチルホルムアミド50ml、水35ml懸濁液に、氷
冷、撹拌下にトリエチルアミン2.78ml(20mmol)を加え
た。次いで4-ビフェニルスルホニルクロリド2.52g(10mm
ol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を5分間で加えた。
同温度にて2時間撹拌後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールハイドレート1.35g(10mmol)、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.1g(11mmo
l)、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.47g(50mmol)、トリエ
チルアミン7ml(50mmol)を加えた。室温で16時間撹拌
後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出した。2N
-塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄
した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム/メタノ−ル=40/1から20
/1にて溶出する部分を集めると泡状の残渣(化合物 (1))
1.70gを得た。収率43%。 融点169-170℃。 元素分析値(%) C21H20N2O4S 計算値:C;63.62, H;5.08, N;7.07, S;8.09 実験値:C;63.61, H;5.12, N;6.98, S;8.06 IRνmax(cm-1)(Nujol):3365, 3295, 3266, 1674, 1320,
1159 NMR(δppm)d6-DMSO:2.61 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H), 2.
80 (dd, J=6.0, 13.6Hz,1H), 3.80 (m, 1H) [α]D: +18.5±1.2(c=0.503%, 25℃, DMSO) 実施例１と同様の反応、上記Ａ法〜Ｅ法、およびＷＯ９
７／２７１７４に記載の方法に従って化合物（２）〜化
合物（５０）を合成した。物理データを以下の表１〜１
２に示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
【表９】
【００４９】
【表１０】
【００５０】
【表１１】
【００５１】
【表１２】
【００５２】実施例 実施例１ ＭＭＰ−８の単離と精製 市販のHuman Bone Marrow cDNAを用いて、PCRによってC
atalytic domain (99Phe〜262Gly)を増幅した。これをH
isタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発
現ベクターpTrc99Aにクローニングし、IPTG（Isopropyl
-β-D-thiogalactopyranoside）によって誘導発現を行
ない、不溶性画分に発現した。(Thau F. Ho、 M. Walid
Qoronfleh、Robert C. Wahl、 Trica A．Pulvino、Ka
ren J. Vavra、Joe Falvo、Tracey M. Banks、Patricia
G. Brake and Richard B. Ciccarelli：Gene expressi
on, purification and characterization of recombina
nt human neutrophil collagenase. Gene 146、（199
4） 297-301、本資料を若干改変し調製した)。不溶性画
分からMMP-8の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に
溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより
単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去
すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型
ＭＭＰ−８を得た。 実施例２ ＭＭＰ−８の酵素阻害活性測定法 ＭＭＰ−８の酵素活性測定法は、C. Graham Knight, Fr
ances Willenbrock andGillian Murphy ：A novel coum
arin-labelled peptide for sensitive continuous ass
ays of the matrix metallproteinases： FEBS LETT.、
296、(1992)、263-266の方法に準じた。基質：MOCAc-Pr
o-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2はPeptide Insti
tute、Inc．Osaka、Japanを用いた。阻害剤のアッセイ
は1つの化合物(阻害剤)について次の4つのアッセイを行
う。 （Ａ）基質(合成基質)、酵素(MMP-８)、阻害剤 （Ｂ）基質(合成基質)、阻害剤 （Ｃ）基質(合成基質)、酵素(MMP-８) （Ｄ）基質(合成基質) それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害
(%)を求めた。 阻害(%)=｛1−(A−B)／(C−D)｝×100 得られた阻害率を表１３に示した。
atalytic domain (99Phe〜262Gly)を増幅した。これをH
isタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発
現ベクターpTrc99Aにクローニングし、IPTG（Isopropyl
-β-D-thiogalactopyranoside）によって誘導発現を行
ない、不溶性画分に発現した。(Thau F. Ho、 M. Walid
Qoronfleh、Robert C. Wahl、 Trica A．Pulvino、Ka
ren J. Vavra、Joe Falvo、Tracey M. Banks、Patricia
G. Brake and Richard B. Ciccarelli：Gene expressi
on, purification and characterization of recombina
nt human neutrophil collagenase. Gene 146、（199
4） 297-301、本資料を若干改変し調製した)。不溶性画
分からMMP-8の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に
溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより
単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去
すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型
ＭＭＰ−８を得た。 実施例２ ＭＭＰ−８の酵素阻害活性測定法 ＭＭＰ−８の酵素活性測定法は、C. Graham Knight, Fr
ances Willenbrock andGillian Murphy ：A novel coum
arin-labelled peptide for sensitive continuous ass
ays of the matrix metallproteinases： FEBS LETT.、
296、(1992)、263-266の方法に準じた。基質：MOCAc-Pr
o-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2はPeptide Insti
tute、Inc．Osaka、Japanを用いた。阻害剤のアッセイ
は1つの化合物(阻害剤)について次の4つのアッセイを行
う。 （Ａ）基質(合成基質)、酵素(MMP-８)、阻害剤 （Ｂ）基質(合成基質)、阻害剤 （Ｃ）基質(合成基質)、酵素(MMP-８) （Ｄ）基質(合成基質) それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害
(%)を求めた。 阻害(%)=｛1−(A−B)／(C−D)｝×100 得られた阻害率を表１３に示した。
【００５３】
【表１３】
【００５４】製剤例 製剤例１ 以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg ＨＰＣ−Ｌ 16 mg 1000 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨ
ＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶
液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜
１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動
ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例２ 以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 100 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるい
に通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合
機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチン
カプセルに充填する。 製剤例３ 以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造す
る。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg ＨＰＣ−Ｌ 3 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添
加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒
後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填す
る。 製剤例４ 以下の成分を含有する錠剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg ＣＭＣ−Ｎａ 15 mg ステアリン酸マグネ シウム 5 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
ス、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナト
リウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。
混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合
末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得
る。
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨ
ＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶
液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜
１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動
ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例２ 以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 100 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるい
に通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合
機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチン
カプセルに充填する。 製剤例３ 以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造す
る。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg ＨＰＣ−Ｌ 3 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添
加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒
後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填す
る。 製剤例４ 以下の成分を含有する錠剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg ＣＭＣ−Ｎａ 15 mg ステアリン酸マグネ シウム 5 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
ス、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナト
リウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。
混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合
末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得
る。
【００５５】
【発明の効果】本発明に係るスルホンアミド誘導体は、
ＭＭＰ−８阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、変形性
関節症等の治療剤として有効に機能し得ることを見出し
た。
ＭＭＰ−８阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、変形性
関節症等の治療剤として有効に機能し得ることを見出し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＧ 31/425 31/425 31/44 31/44 // Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 311/29 311/29 311/37 311/37 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 213/56 213/56 257/04 257/04 Ｅ 277/16 277/16 307/91 307/91 333/34 333/34 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 409/12 ２０９ 409/12 ２０９
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ2は
水素原子、低級アルキル、またはアラルキル；Ｒ3は
式： 【化２】 で表わされる基または単結合；Ｒ4は、一般式（Ｉ
Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル、ハロゲンまた
はヒドロキシで置換されている低級アルキル、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアミノ、低級アルキルオキ
シ、低級アルキルチオ、フェニル、低級アルキルカルボ
ニルオキシ、アミノスルホニル、またはヒドロキシ）で
表わされる基、２−ハロフェニル、２−チエニル、８位
がニトロまたはアミノで置換された３−ジベンゾフラニ
ル、フェニルエテニル、または低級アルキル；ＹはＮＨ
ＯＨまたはＯＨである（ただし、Ｒ4が低級アルキルで
ある場合は、Ｒ3は単結合である）。］で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する
ＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項３】 一般式（ＩＶ）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項４】 一般式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項５】 一般式（ＶＩ）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項６】 一般式（ＶＩＩ）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項７】 一般式（ＶＩＩＩ）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項８】 一般式（ＩＸ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項９】 一般式（Ｘ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項１０】 一般式（ＸＩ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＹは前記と同意義）で
示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分と
して含有するＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項１１】 Ｒ1が置換されていてもよい低級アル
キル、置換されていてもよいアラルキル、または置換さ
れていてもよいヘテロアリールアルキルである請求項１
〜１０のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項１２】 Ｒ2が水素原子、メチル、またはベン
ジルである請求項１〜１１のいずれかに記載のＭＭＰ−
８阻害剤。 - 【請求項１３】 Ｒ1に隣接する不斉炭素がＲ配置であ
る請求項１〜１２のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害
剤。 - 【請求項１４】 慢性関節リウマチの治療薬である請求
項１〜１３のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。 - 【請求項１５】 変形性関節症の治療薬である請求項１
〜１３のいずれかに記載のＭＭＰ−８阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4926098A JPH11246527A (ja) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Ｍｍｐ−８阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4926098A JPH11246527A (ja) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Ｍｍｐ−８阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246527A true JPH11246527A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=12825868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4926098A Pending JPH11246527A (ja) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Ｍｍｐ−８阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11246527A (ja) |
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000015213A1 (fr) * | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive |
| WO2000051975A1 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors |
| WO2000058278A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | β-AMINO ACID DERIVATIVES |
| EP1088815A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-04 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives |
| WO2001005389A3 (en) * | 1999-07-16 | 2001-08-02 | Searle & Co | N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase |
| WO2001079201A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de preparation de derives de sulfanimide et cristaux de ceux-ci |
| WO2002003994A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | G.D. Searle & Co. | N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase |
| US6566381B1 (en) * | 1999-03-03 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Hetero-substituted metalloprotease inhibitors |
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