JP3621427B2 - 糸球体障害治療または予防剤 - Google Patents
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Description
本発明は、優れた蛋白尿抑制作用を有する、糸球体障害(特に糸球体腎炎ならびに糖尿病性腎症)の治療または予防剤、および優れたIV型コラゲナーゼ阻害作用ならびに蛋白尿抑制作用(糸球体障害の治療または予防剤)を有する新規化合物に関する。
背景技術
糸球体は糸球体上皮細胞、メサンギウム細胞、内皮細胞、およびボウマン嚢上皮細胞より構成されている。この糸球体は、血液を濾過して原尿(分子量10000以下の血漿成分とほぼ同じものが含まれている)を生成している。通常、濾過過程において、血液中の必要な物質、特に血清蛋白が尿中に漏出しないように制御されている。
糸球体に障害が生じると、糸球体構成細胞の1つであるメサンギウム細胞の増殖とその周辺の基質の増生がおこり、尿中蛋白の排泄量が増加する。尿中蛋白排泄量が増加すると、糸球体障害から尿細管障害へと腎機能が低下することが知られている。このことから、尿中蛋白排泄量を抑制することにより、糸球体障害に伴って認められる種々の病態が改善されると考えられる。またこのような障害は、原発性のものだけではなく、糖尿病のような全身性疾患によっても引き起こされる。しかし、その発症進展機序は未だ不明な点が多く、根本的な治療法は確立していない。
現時点での治療は対症療法が行われているが、これらは多くの問題を抱えている。例えば、腎炎の多くが免疫学的機序によって惹起されると考えられているため、腎炎患者に免疫抑制剤が使用されるが、長期投与により腎毒性が生じる。また、ステロイド剤も使用されるが、薬剤に抵抗性を示す腎炎が存在する。最近、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(降圧剤)が腎炎に有効であることが判明したが、血圧を低下させることなく作用する薬剤が求められている。
このように糸球体障害の薬物治療は試行錯誤の状態である。糸球体障害の成因は一様ではなく、臨床経過が多様で経過を予測する事が困難である事が、さらにその治療を困難にしている。
腎炎治療剤として上記以外に、特開平9−87176記載の化合物が挙げられる。
本発明化合物と類似の化合物が、WO97/27174、EP0757984A1、EP0757037A2、WO97/45402、WO97/44315、WO96/00214、WO95/35276、WO97/05865に記載されている。
発明の開示
上記に鑑み、本発明者らは糸球体障害、特に糸球体腎炎、糖尿病性腎症の発症進展を抑制する薬剤(尿中蛋白排泄量を抑制する薬剤)について研究を行ってきた。
本発明者らは、腎炎惹起抗体を用いて、尿中蛋白が漏出する糸球体障害モデルラットを作成し、その障害の発症進展を抑制する化合物を探索した。その結果、ある種のスルホンアミド誘導体が、尿中蛋白排泄量を抑制することにより、糸球体障害(特に糸球体腎炎、糖尿病性腎症)の発症進展を抑制し、その治療剤または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。
すなわち本発明は、以下に示すi)〜xxxiv)に関する。
i)一般式(I):
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル;
R3は1,4−フェニレンまたは2,5−チオフェンジイル;
R4は式:
(式中、R5は水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル、アリールオキシ、置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アシル、アシルオキシ、−CONRARB、−N(RC)CORD(式中、RA、RB、およびRCは同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはアラルキル;RDは低級アルキル、アリールまたはアラルキル)、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリール;
R6は置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、フェニル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリール)で表わされる基;
YはNHOHまたはOHである]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
ii)一般式(II):
[式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義;
R7は式:
(式中、R8は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル、アリールオキシ、置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルカノイル、アシルオキシ、または置換されていてもよいヘテロアリール;
R9は置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、またはフェニル)で表わされる基;
YはNHOHまたはOHである]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
iii)一般式(I):
[式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義;
R4は式:
(式中、R10は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
R11は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルチオ、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、フェニル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリール)で表わされる基;
YはNHOHまたはOHである]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
iv)一般式(II):
[式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義;
R7は式:
(式中、R12は水素原子、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシ、または低級アルキルチオ;
R13は置換されていてもよい低級アルキルまたはフェニル)で表わされる基;
YはNHOHまたはOH]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
v)一般式(III):
(式中、R1、R10およびYは前記と同意義;R14は水素原子または低級アルキルを表わす。)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
vi)一般式(IV):
(式中、R1、R12、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
vii)一般式(V):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
viii)一般式(VI):
(式中、R1、R12、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
ix)一般式(VII):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
x)一般式(VIII):
(式中、R1、R12、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xi)一般式(IX):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xii)一般式(X):
(式中、R1、R12、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xiii)一般式(XI):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xiv)一般式(XII):
(式中、R1、R12、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xv)一般式(XIII):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xvi)一般式(XIV):
(式中、R1、R12、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xvii)一般式(XV):
(式中、R1、R11、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xviii)一般式(XVI):
(式中、R1、R13、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xix)R1が水素原子、メチル、i−プロピル、i−ブチル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい(インドール−3−イル)メチル、またはフェニルアミノカルボニルエチルであるi)〜xviii)のいずれかに記載の糸球体障害治療または予防剤。
xx)R1がi−プロピル、ベンジル、または(インドール−3−イル)メチルであるi)〜xviii)のいずれかに記載の糸球体障害治療または予防剤。
xxi)R2およびR14が水素原子であるi)〜xx)記載の糸球体障害治療または予防剤。
xxii)YがOHであるi)〜xxi)の糸球体障害治療または予防剤。
xxiii)糸球体障害が糸球体腎炎であるi)〜xxii)に記載の治療または予防剤。
xxiv)糸球体障害が糖尿病性腎症であるi)〜xxii)に記載の治療または予防剤。
xxv)一般式(XVII):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxvi)一般式(XVIII):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxvii)一般式(XIX):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxviii)一般式(XX):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxix)一般式(XXI):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxx)一般式(XXII):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxxi)一般式(XXIII):
(式中、R1、R10、R14、およびYは前記と同意義)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
xxxii)xxv)〜xxxi)のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
xxxiii)xxv)〜xxxi)のいずれかに記載の化合物を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
xxxiv)xxv)〜xxxi)のいずれかに記載の化合物を含有するIV型コラゲナーゼ阻害剤。
xxxv)xxv)〜xxxi)のいずれかに記載の化合物を含有する糸球体障害治療または予防剤。
xxxvi)一般式(XXIV):
(式中、各置換基の組み合わせは以下のとおり)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xxxvii)一般式(XXIV):
(式中、各置換基の組み合わせは以下のとおり)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。
xxxviii)糸球体障害が糸球体腎炎であるxxxv)〜xxxvii)に記載の治療または予防剤。
xxxix)糸球体障害が糖尿病性腎症であるxxxv)〜xxxvii)に記載の治療または予防剤。
上記の化合物は優れた糸球体障害治療または予防作用を有するが、以下に示す化合物群が好ましい。
化合物No.1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、23、24、26、28、29、31、32、33、34、35、39、40、41、44、48、51、52、54、55、56、57、59、61、62、73、81、82、84、86、91、92、93、94、95、97、98、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、112、113、114、115、119、120、121。
さらに好ましくは、化合物No.1、2、3、4、5、6、7、9、12、13、15、16、17、18、19、23、29、31、32、33、34、35、39、51、54、55、56、57、59、61、62、80、82、84、86、91、92、93、94、95、96、97、101、108、112、113、115、119.120、121が挙げられる。
さらに好ましくは、化合物No.1、2、4、7、9、12、15、16、17、18、19、23、31、33、32、34、39、54、56、57、61、62、80、84、86、91、92、95、97、101、108、121が挙げられる。
本明細書中、「糸球体障害」とは、内因性または外因性要素によって引き起こされる糸球体の機能不全または形態の変化をいう。
本明細書中、「糸球体腎炎」とは、遺伝性、外因性、および自己免疫異常により糸球体を原発とする腎機能障害をいう。これには膜性腎症のような炎症反応を伴わないネフローゼも含む。
本明細書中、「糖尿病性腎症」とは、糖尿病発症後に認められる全ての腎機能不全をいう。
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。好ましくは、C1〜C4アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル、フェネチル(2−フェネチル)、フェニルプロピル(例えば、3−フェニルプロピル)、ナフチルメチル(例えば、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル)、アンスリルメチル(例えば、9−アンスリルメチル)等が挙げられる。好ましくはベンジルが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む5〜6員の芳香環を意味し、かつ前記「アリール」、「非芳香族複素環」、もしくは他の「ヘテロアリール」と縮合していてもよい。これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピロリル(例えば、1−ピロリル)、インドリル(例えば、3−インドリル)、カルバゾリル(例えば、3−カルバゾリル)、イミダゾリル(例えば、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、2−ベンゾイミダゾリル)、インダゾリル(例えば、3−インダゾリル)、インドリジニル(例えば、6−インドリジニル)、ピリジル(例えば、4−ピリジル)、キノリル(例えば、5−キノリル)、イソキノリル(例えば、3−イソキノリル)、アクリジル(例えば、1−アクリジル)、フェナンスリジニル(例えば、2−フェナンスリジニル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、4−ピリミジニル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル)、フタラジニル(例えば、2−フタラジニル)、キナゾリニル(例えば、2−キナゾリニル)、イソキサゾリル(例えば、3−イソキサゾリル)、ベンゾイソキサゾリル(例えば、3−ベンゾイソキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例えば、2−ベンゾイソチアゾリル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル)、ベンゾチアゾリル(例えば、2−ベンゾチアゾリル)、フリル(例えば、3−フリル)、ベンゾフリル(例えば、3−ベンゾフリル)、チエニル(例えば、2−チエニル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾチエニル)、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、インドリル、ピラゾリル、ピリジル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル(例えば、4−チアゾリルメチル)、チアゾリルエチル(例えば、5−チアゾリル−2−エチル)、インドリルメチル(例えば、(インドール−3−イル)メチル)、イミダゾリルメチル(例えば、4−イミダゾリルメチル)、ベンゾチアゾリルメチル(例えば、2−ベンゾチアゾリルメチル)、ベンゾピラゾリルメチル(例えば、1−ベンゾピラゾリルメチル)、ベンゾトリアゾリルメチル、(例えば、4−ベンゾトリアゾリルメチル)、ベンゾキノリルメチル(例えば、2−ベンゾキノリルメチル)、ベンゾイミダゾリルメチル(例えば、2−ベンゾイミダゾリルメチル)、ピリジルメチル(例えば、2−ピリジルメチル)等が挙げられる。特に(インドール−3−イル)メチルが好ましい。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む非芳香族の5〜7員環またはそれらが2個以上縮合した環を意味する。例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オクタヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン等が挙げられる。好ましくは、ピロリジン、モルホリンが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルオキシを意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくはC1〜C4アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルチオ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルチオを意味する。例えば、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」とは、アルキルオキシ部分が前記「低級アルキルオキシ」である低級アルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級ハロアルキル」とは、前記「ハロゲン」で1〜5ヶ所置換された前記「低級アルキル」を意味する。例えば、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ」とは、アリール部分が前記「アリール」である「アリールオキシ」を意味する。例えば、フェニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニル」とは、C2〜C6直鎖状または分枝状の「アルケニル」を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、C2〜C8直鎖状または分枝状の「アルキニル」を意味する。例えば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、1−ヘキシニル等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」とは、カルボニルに前記「低級アルキル」または「シクロアルキル」が結合したアルカノイル、およびカルボニルに前記「アリール」が結合したアロイルを意味する。例えば、アセチル、n−プロパノイル、イソプロパノイル、n−ブチロイル、t−ブチロイル、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、ベンゾイル等が挙げられる。好ましくは、アセチル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルカノイル」とは、カルボニルに前記「低級アルキル」または「シクロアルキル」が結合したアルカノイルを意味する。例えば、アセチル、n−プロパノイル、イソプロパノイル、n−ブチロイル、t−ブチロイル、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはアセチル等が挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」とは、酸素原子に直接前記「アシル」が結合したアシルオキシを意味する。例えば、アセチルオキシ、n−プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、n−ブチロイルオキシ、t−ブチロイルオキシ、シクロプロパノイルオキシ、シクロブタノイルオキシ、シクロペンタノイルオキシ、シクロヘキサノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、α−ナフトイルオキシ、β−ナフトイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、前記「低級アルキル」、「アラルキル」、もしくは「ヘテロアリールアルキル」で1または2以上置換されているアミノまたは非置換アミノを意味する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ等が挙げられる。
本明細書中、R1およびR2における「置換されていてもよいアルキル」における置換基としてはヒドロキシ、アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ)、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、置換されていてもよいアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ)、置換されていてもよいカルバモイル(例えば、フェニルカルバモイル)グアニジノ、フェニル、ベンジルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
R1およびR2における「置換されていてもよいアルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、フェニルカルバモイルエチル、メチルチオエチル等が挙げられる。
本明細書中、R5、R6、R12、およびR13における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシ(ヒドロキシ、メチルスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ)、アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ)、アジド、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、置換されていてもよいアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ)、グアニジノ、フェニル、ベンジルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。好ましい置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシ、アジド、ハロゲン、置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5、R6、R12、およびR13における「置換されていてもよいアルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−エチルアジド、トリフルオロメチル等が挙げられる。
本明細書中、R8、R9、R12、およびR13における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては保護されていてもよいヒドロキシ(ヒドロキシ、メチルスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ)、アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ)、アジド、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、置換されていてもよいアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ)、グアニジノ、フェニル、ベンジルオキシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。好ましい置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシ、アジド、ハロゲン、置換されていてもよいアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキルオキシ」の置換基としては、置換されていてもよいアミノ(アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ)等が挙げられる。好ましくは置換されていてもよいアミノが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、3−ジメチルアミノプロピルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における芳香環上の置換基とは、例えば、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ)、メルカプト、低級アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリールオキシ(例えば、フェニルオキシ)、置換されていてもよいアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジリデンアミノ)、グアニジノ、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル)、低級アルケニル(例えば、ビニル、プロペニル)、アルキニル(例えば、エチニル、フェニルエチニル)、低級アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル)、アシルオキシ(例えば、アセチルオキシ)、アシルアミノ、低級アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、フェニル、ベンジル、アゾ基(例えば、フェニルアゾ)、置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、3−ピリジル)、置換されていてもよいウレイド(例えば、ウレイド、フェニルウレイド)等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル)等が挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」としては、1−ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、オキサゾリジノ等が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
図1 E−30抗体で惹起された尿中蛋白排泄量の推移を経時的に示したグラフである。
図2 実験開始より5日後の糸球体1個あたりのPCNA陽性細胞数について、薬物無処置群と、検体投与群について示したグラフである。
図3 実験開始より5日後の血中尿素窒素濃度について、薬物無処置群と、検体投与群について示したグラフである。
図4 実験開始より5日後の血中クレアチニン濃度について、薬物無処置群と、検体投与群について示したグラフである。
図5 培養メサンギウム細胞の増殖に対する影響を検討するために、3H−チミジンの取り込み率を検体濃度を変化させて経時的に示したグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明糸球体障害治療または予防剤としての作用を以下のように検討した。
(実験動物)
実験には5−8週齢のSlc−Wistar系ラットを用いた。
(腎炎惹起抗体の作成)
ラット糸球体を抗原としてマウスモノクローナル抗体を作成した。作成したモノクローナル抗体のうち、腎炎惹起能を有する抗体を以下のようにスクリーニングした。
抗体で腎炎を惹起するためには、抗原が細胞表面になければならない。そこでまず、得られたモノクローナル抗体をラットに静注し、糸球体に集まるかどうかを免疫組織化学で調べた。
また、糸球体に結合したクローンについてその抗原の局在と分子量を調べるとともに、単回投与で一週間尿中蛋白排泄量を調べて、蛋白尿の有無を確かめた。
その様にして得られたのが、E−30である(日本腎臓学会誌 36巻,1994年,p−106)。E−30は免疫組織化学によってメサンギウム細胞表面を認識していること、また単回投与で補体依存性にメサンギウム細胞障害を惹起していることがわかった。その経過を以下に示す。
ラットにE−30を静脈投与すると、直ちに糸球体メサンギウム細胞表面に抗体が結合し、次いで30分以内に補体が活性化される。それに続いてメサンギウム細胞の変性、壊死が起こり、ついには糸球体基底膜がメサンギウム領域から解離する。この現象はメサンギウム融解として知られている。この時期には血小板の集積や、多核白血球、マクロファージなどの炎症滲出細胞が認められる。メサンギウム融解は抗体投与後1−3日後で顕著になり、メサンギウム領域が大きく膨らんだ状態がしばしば認められる。3−5日目よりメサンギウムを中心とした細胞増生がはじまり1週間で明らかなメサンギウム増殖像を呈するに至る。メサンギウム細胞の分裂、増生と共に不規則な毛細血管の再生が認められ、糸球体毛細血管網の再構築が進展する。時間の経過とともに増加したメサンギウム細胞および基質が整理され、ほぼ1ヶ月で大部分がもとの糸球体に近い形態に回復する。
以上のようにモノクローナル抗体惹起腎炎モデルでは単回投与で安定した発症が認められるので、生体反応としての糸球体病変の基本的な動きを把握するために有用である。
またアジアにおいては、IgA腎症が糸球体腎炎の半数を占めている。IgA腎症は、糸球体メサンギウムにIgAが沈着することを特徴とし、メサンギウム細胞そのものを標的とした免疫反応によって生じる増殖性腎炎である。したがって、モノクローナル抗体惹起腎炎モデルを用いることは、IgA腎症の解明にも有用である。
さらに、慢性腎炎モデルとしてE−30とピューロマイシン アミノヌクレオシド(puromycin aminonucleoside)を併用することによって惹起した慢性腎炎モデル(日本腎臓学会誌 39巻,1997年,p−220)と、片腎を摘除したラットにE−30を投与することによって惹起した慢性腎炎モデル(日本腎臓学会誌 39巻,1997年,p−300)について評価を行い、糸球体硬化の進展を予防または抑制するかどうかを評価することができる。同様の実験は、1)E−30の代わりにThy−1モノクローナル抗体や抗胸腺抗体を用いる方法、2)遺伝性ネフローゼラットおよびマウスを用いる方法、3)マウス、ラットでの自然発症糖尿病モデルを用いる方法、4)マウス、ラットにストレプトゾトシンあるいはアロキサンを投与して惹起した糖尿病モデル動物を用いる方法により行うことができる。
(アッセイ法)
5−8週齢のラットにE−30抗体20〜500μg、好ましくは50〜200μgを静注して腎炎を惹起する。検体化合物を3〜10%、好ましくは4〜6%アラビアゴム溶液等に懸濁し、E−30投与の1〜5時間前、好ましくは1.5〜3時間前に、0.1〜500mg、好ましくは1〜200mg経口投与する。以後1日1回〜3回同量の検体化合物を連続投与する。検体化合物の評価は、蛋白尿がピークとなる2日目の尿中蛋白排泄量を指標として行う。
この方法で活性を見出した化合物については、5〜8日間の期間で尿中蛋白排泄量、体重の変化、解剖時の糸球体の形態、メサンギウム細胞増殖抑制率、腎機能について解析する。
尿中への蛋白排泄量は、ステンレス代謝ケージを用いて24時間尿を採取し、尿中蛋白を定量する。また、実験終了時の血液については腎機能の指標として尿素窒素(BUN)、クレアチニンの測定を行う。尿細管障害の指標として尿中アセチルグリコサミニダーゼ(N−acetyl−beta−D−glycosaminidase:NAG)排泄量の測定を行う。また抗体投与後の細胞増殖に対する影響を増殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen:PCNA)陽性細胞数を算定することにより検討する。形態変化については、光学顕微鏡および電子顕微鏡で観察する。
本発明糸球体障害治療または治療剤である一般式(I)で表わされる化合物は、WO97/27174に記載の方法によって合成することができる。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等)、および有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1〜100mg/kg/日であり、好ましくは1〜20mg/kg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me:メチル
tBu:tert−ブチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
p−TsOH:p−トルエンスルホン酸
(化合物の調製)
実施例1
第1工程
D−バリンtert−ブチルエステル塩酸塩(XXV)4.72g(22.5mmol)のジクロロメタン100ml溶液に、N−メチルモルホリン6.19ml(2.5×22.5mmol)、次いで4−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド6.37g(1.05×22.5mmol)を氷冷下に加えた。室温にて5時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール=50/1にて溶出する部分を集め、酢酸エチル/ヘキサンにて再結晶し、融点139−140℃の目的物(XXVI)8.13g(収率89.1%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3302,1731,1698,1584,1489,1439,1369,1342,1299,1253,1161,1136,1094,835
NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.28(s,9H),2.05(m,1H),3.62(dd,J=4.2.9.6Hz,1H),5.08(d,J=9.6Hz,1H),6.97−7.05(m,2H),7.18−7.28(m,4H),7.40(m,1H),7.75−7.81(m,2H)
[α]D-44.4±0.8(c=1.008 CHCl3 24℃)
第2工程
化合物(XXVI)3.23g(9.41mmol)のジクロロメタン36ml溶液に、トリフルオロ酢酸36ml(50×9.41mmol)を加え室温で3時間攪拌した。室温にて5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をエチルエーテル/ヘキサンで結晶化し、融点137−138℃の目的物(XXVII)2.62g(収率96.9%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3154,1728,1688,1583,1488,1251
NMR(CDCl3,δppm):0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),2.12(m,1H),3.80(dd,J=4.6,9.6Hz,1H),5.17(d,J=9.6Hz,1H),6.95−7.08(m,4H),7.13−7.45(m.3H),7.70−7.85(m,2H)
[α]D-3.7±0.4(c=1.006 DMSO 24℃)
第3工程
化合物(XXVII)0.3g(0.854mmol)のジクロロメタン10ml溶液に、塩化オキサリル0.37ml(5×0.854mmol)、次いでジメチルホルムアミド1滴を氷冷下にて加え、室温にて1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン10mlに溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩474mg(8×0.854mmol)、炭酸水素ナトリウム861mg(12×0.854mmol)を含むテトラヒドロフラン10ml、水6mlの混合液中で氷冷下5分間攪拌した。これに前記の酸クロリド溶液を氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム/メタノール=20/1にて溶出する部分を集め、ヘキサンにて結晶化し、化合物(1)288mg(収率92.5%)を得た。物理恒数は表3に示した。
実施例2〜6
同様の手法で化合物(2)〜化合物(6)を合成した。その結果を表3に示した。
実施例7
第1工程
化合物(XXVIII)755mg(4.5mmol)のジクロロメタン12ml溶液に、N−メチルモルホリン1.49ml(3×4.5mmol)、次いで5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロリド1.24g(1.05×4.5mmol)を氷冷下に加えた。室温にて15時間撹拌した後2N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。酢酸エチル/n−ヘキサン=1/3にて溶出する部分を集め、n−ヘキサンにて洗浄し、融点109−110℃の目的物(XXIX)1.32g(収率82%)を得た。
[α]D-34.5±0.7(c=1.012 CHCl3 25℃)
IR(CHCl3,νmax cm-1)1737,1356,1164,1138.
NMR(CDCl3,δppm):0.89(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),2.00(m,1H),3.60(s,3H),3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,1H),5.20(d,J=10.0Hz,1H),7.04(d,J=4.1Hz,1H),7.32(d,J=4.1Hz,1H).
第2工程
化合物(XXIX)500mg(1.4mmol)の乾燥テトラヒドロフラン12ml溶液に、粉末炭酸カリウム387mg(2×1.4mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸319mg(1.5×1.4mmol),テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム81mg(0.05×1.4mmol)を加え、アルゴン雰囲気下に75℃で48時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1にて溶出する部分を集め、n−ヘキサンで結晶化し、融点112−123℃の目的物(XXX)447mg(収率83%)を得た。
元素分析C17H21NO5S2として
計算値C;53.25 H;5.52 N;3.65 S;16.72
実験値C;53.26 H;5.50 N;3.69 S;16.63
[α]D-21.7±0.6(c=1.000 DMSO 25℃)
IR(KBr,νmax cm-1)1735,1605,1505,1350,1167,1136.
NMR(CDCl3,δppm):0.90(d,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),2.10(m,1H),3.54(s,3H),3.85(s,3H),3.87(dd,J=5.0,10.2Hz,1H),5.20(d,J=10.2Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d,J=4.0Hz,1H),7.49(d,J=4.0Hz,1H)
第3工程
化合物(XXX)390mg(1.01mmol)のテトラヒドロフラン8ml、メタノール8ml混合溶液に1N−苛性ソーダ5.1mlを加え、60℃にて6時間加熱、撹拌した。反応液より減圧濃縮にて有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル抽出、ブラインにて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、373mg(収率100%)の化合物(7)を得た。物理恒数は表4に示した。
実施例8〜30
同様の手法で化合物(8)〜化合物(30)を合成した。その結果を表4に示した。
実施例4
第1工程
化合物(XXV)20.94g(99.8mmol)のジクロロメタン200ml溶液に、N−メチルモルホリン22ml(2×99.8mmol)、次いでp−スチレンスルホニルクロリド20.27g(99.8mmol)を氷冷下で加えた。室温にて15時間撹拌した後、2N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル/n−ヘキサン/クロロホルム=1/3/1にて溶出する部分を集め、n−ヘキサンにて洗浄し、融点118−120℃の目的物(XXXI)28.93g(収率85%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3419,3283,1716,1348,1168.
NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.21(s,9H),2.04(m,1H),3.62(dd,J=9.8,4.5Hz,1H),5.09(d,J=9.8Hz,1H),5.41(dd,J=0.5,10.9Hz,1H),5.84(dd,J=0.5,17.6Hz,1H),6.72(dd,J=10.9,17.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H).
第2工程
化合物(XXXI)5.09g(15mmol)のジクロロメタン300ml溶液に、−78℃にて15分間オゾンを通じた。次いでメチルスルフィド22ml(20×15mmol)を加え、80分を要して室温にした後、減圧濃縮し、6.03gのアルデヒド体(XXXII)を得た。
IR(CHCl3,νmax cm-1)3322,1710,1351,1170.
NMR(CDCl3,δppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.22(s,9H),2.07(m,1H),3.69(dd,J=4.5.9.9Hz,1H),8.01(s,4H),10.08(s,1H).
第3工程
化合物(XXXII)6.02g(15mmol)のエタノール60ml、テトラヒドロフラン15ml混合溶液にベンゼンスルホニルヒドラジド2.72g(1.05×15mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/酢酸エチル=1/4にて溶出する部分を集めた。酢酸エチルより再結晶を行い、融点163−164℃の目的物(XXXIII)4.44gを得た。第2工程から60%。
元素分析C22H29N3O6S2として
計算値C;53.32 H;5.90 N;8.48 S;12.94
実験値C;53.15 H;5.87 N;8.32 S;12.82
[α]D-11.6±1.0(c=0.509 DMSO 23.5℃)
IR(KBr,νmax cm-1)3430,3274,1711,1364,1343,1172.
NMR(CDCl3,δppm):0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),1.19(s,9H),2.00(m,1H),3.63(dd,J=4.5,9.9Hz,1H),5.16(d,J=9.9Hz,1H),7.50−7.68(m,5H),7.73(s,1H),7.78−7.84(m,2H),7.96−8.02(m,2H),8.16(brs,1H).
第4工程
4−メチルメルカプトアニリン0.14ml(1.11×1mmol)の50%エタノール水溶液に濃塩酸0.3mlを加え、内温0〜5℃にて撹拌した。これに亜硝酸ソーダ78.4mg(1.14×1mmol)の水1ml溶液を加え、同温15分間撹拌した。一方、化合物(XXXIII)496mg(1mmol)の乾燥ピリジン5ml溶液を−25℃にて撹拌し、これに先の反応液を8分間で加えた。さらに−15℃から室温で4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出した。2N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄後、芒硝乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/酢酸エチル=1/9にて溶出する部分を集め、374mg(収率74%)の目的物(XXXIV)を得た。
元素分析C23H29N5O4S2・0.3H2Oとして
計算値C;54.27 H;5.86 N;13.76 S;12.60
実験値C;54.25 H;5.77 N;13.87 S;12.52
IR(KBr,νmax cm-1)3422,3310,1705,1345,1171.
NMR(d6−DMSO,δppm):0.83(d,J=6.9Hz,3H),0.86(d,J=7.2Hz,3H),1.19(s,9H),2.00(m,1H),2.59(s,3H),3.54(dd,J=6.3,9.6Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),8.33(d,J=9.6Hz,2H),8.34(d,J=8.7Hz,2H).
第5工程
化合物(XXXIV)353mgのジクロロメタン2.5ml、トリフルオロ酢酸2.5ml混合溶液を、室温にて3時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をエチルエーテルにて洗浄し、化合物(31)308mg(収率98%)を得た。物理恒数は表5に示した。
実施例32〜62
同様の手法で化合物(32)〜化合物(62)を合成した。その結果を5〜6に示した。
実施例63
第1工程
化合物(XXV)755mg(4.5mmol)のジクロロメタン12ml溶液に、N−メチルモルホリン1.49ml(3×4.5mmol)、次いで5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロリド1.24g(1.05×4.5mmol)を氷冷下に加えた。室温にて15時間撹拌した後2N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。酢酸エチル/n−ヘキサン=1/3にて溶出する部分を集め、n−ヘキサンにて洗浄し、融点109−110℃の目的物(XXXV)1.32g(収率82%)を得た。
[α]D−34.5±0.7(c=1.012 CHCl3 25℃)
IR(CHCl3,νmax cm-1)1737,1356,1164,1138.
NMR(CDCl3,δppm):0.89(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),2.00(m,1H),3.60(s,3H),3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,1H),5.20(d,J=10.0Hz,1H),7.04(d,J=4.1Hz,1H),7.32(d,J=4.1Hz,1H).
第2工程
化合物(XXXV)400mg(1.12mmol)のジメチルホルムアミド5ml溶液に4−メトキシフェニルアセチレン222mg(1.5×1.12mmol)、ヨウ化銅(I)21mg(0.1×1.12mmol)を加えアルゴンガス雰囲気下によく脱気した。次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド39mg(0.05×1.12mmol)、トリエチルアミン0.47ml(3×1.12mmol)を加え、再度アルゴンガス雰囲気下によく脱気した。この混合物を50℃、アルゴン雰囲気下に1夜加熱、撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて溶出する部分を集め、酢酸エチル/n−ヘキサンより再結晶し、融点131−132℃の目的物(XXXVI)392mg(収率86%)を得た。
分析値C19H21NO5S2・0.2H2Oとして
計算値:C;55.51 H;5.25 N;3.41 S;15.60
実験値:C;55.80 H;5.19 N;3.38 S;15.36
IR(KBr,νmax cm-1)3268,2203,1736,1604,1524,1348,1164.
NMR(CDCl3,δppm):0.90(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),2.00(m,1H),3.60(s,3H),3.84(s,3H),3.86(dd,J=5.0,10.2Hz,1H),5.21(d,J=10.2Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.44(d,J=4.0Hz,1H).
第3工程
化合物(XXXVI)407mg(1mmol)のテトラヒドロフラン8ml、メタノール8ml混合溶液に1N−苛性ソーダ5.1mlを加え、60℃にて6時間加熱、撹拌した。反応液を減圧濃縮し有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル溶出、ブラインにて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、化合物(63)373mg(収率100%)を得た。物理恒数は表7に示した。
実施例64〜89
同様の手法で化合物(64)〜化合物(89)を合成した。その結果を表7〜8に示した。
実施例90
第1工程
化合物(XXXVII)5.0g(12.8mmol)のジクロロメタン50ml溶液に、N−メチルモルホリン4.2ml(3×12.8mmol)、次いでp−ニトロベンゼンスルホニルクロリド3.78g(1.2×12.8mmol)を氷冷下に加えた。一夜撹拌した後、反応液を2N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンより再結晶し、融点172−174℃の目的物(XXXVIII)5.05g(収率97.8%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3417,3281,1745,1529,1353,1168.
NMR(d6−DMSO,δppm):2.85(dd,J=9.8,14.6Hz,1H),3.08(dd,J=4.8,14.4Hz,1H),3.56(s,3H),4.02(m,1H),6.84−7.30(m,5H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),8.83(brs,1H),10.37(s,1H).
[α]D+43.5±1.6(c=0.508 DMSO 25℃)
第2工程
化合物(XXXVIII)5.0gのメタノール50ml、ジメチルホルムアミド10mlの混合溶液に、10%−パラジウム−炭素1gを加え室温で1時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−エチルエーテルで再結晶し、融点158−160℃の目的物(XXXIX)3.43g(収率74.1%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3468,3378,3283,1737,1623,1596,1335,1320,1155.
NMR(d6−DMSO,δppm):2.85(dd,J=6.6,14.2Hz,1H),3.00(dd,J=8.2,14.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.86(m,1H),5.93(s,2H),6.56(d,J=8.8,2H),6.90−7.10(m,3H),7.20−7.38(m,2H).
[α]D+10.1±1.0(c=0.503 DMSO 25℃)
第3工程
化合物(XXXIX)500mg(1.3mmol)のジクロロメタン13ml溶液に、N−メチルモルホリン0.29ml(2×1.3mmol)、次いでp−ブロモベンゾイルクロリド371mg(1.3×1.3mmol)を氷冷下に加え、室温にて一夜撹拌した。反応液にメチルエチルケトンを加え、2N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンより再結晶し、融点215−218℃の目的物(XL)720mg(収率100%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3397,3330,1787,1732,1668,1348,1337,1157.
NMR(d6−DMSO,δppm):2.90(dd,J=8.0,13.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.06(dd,J=7.0,14.8Hz,1H),3.97(dt,J=8.2,8.2Hz,1H),6.90−7.10(m,3H),7.24−7.32(m,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),10.59(s,1H).
[α]D−1.9±0.8(c=0.51 DMSO 25℃)
第4工程
化合物(XL)807mgのジメチルスルホキシド6ml溶液に、1N−水酸化カリウム2.9mlを加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、2N−塩酸を加えて酸性にした。折出晶を水洗し、化合物(90)720mg(収率78.7%)を得た。物理恒数は表9に示した。
実施例91〜94
同様の手法で化合物(91)〜化合物(94)を合成した。その結果を表9に示した。
実施例95〜100
WO97/27174および上記と同様の方法を用いて、化合物(95)〜化合物(100)を合成した。その結果を表10に示した。
第1工程
ベンゼンスルホニルヒドラジド1.722g(10mmol)と化合物(XLI)1.43ml(1.05×10mmol)のエタノール20ml、テトラヒドロフラン2ml混合溶液を室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで結晶化し、融点142−144℃の化合物(XLII)2.873g(収率87.5%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3431,3178,1325,1169,1123.
1H NMR(CDCl3,δppm):7.51−7.72(m,2H),7.79(s,1H),7.98−8.04(m,2H),8.24(br s,H).
元素分析(C14H11F3N2O2S)として
計算値:C;51.22,H;3.38,F;17.36,N;8.53,S;9.77
実験値:C;51.22,H;3.38,F;17.50,N;8.59,S;9.69
第2工程
化合物(XLIII)572mg(2mmol)の50%エタノール水溶液20mlに濃塩酸0.84mlを加え、内温0−5℃にて攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム168mg(1.2×2mmol)の水3ml溶液を加え、同温で20分間攪拌した。一方、化合物(XLII)657mg(2mmol)のピリジン20ml溶液を−25℃にて攪拌した。これに先の反応液を加え、同温で1時間、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し,有機層を2N HCl、1N水酸化カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=50/1にて溶出する部分を集め、アセトン/ヘキサンにて再結晶し、融点189−191℃の化合物(XLIV)637mg(収率65.9%)を得た。
IR(KBr,νmax cm-1)3282,1735,1350,1328,1165,1127.
1H NMR(CDCl3,δppm):0.90(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),2.10(m,1H),3.52(s,3H),3.85(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),5.23(d,J=9.9Hz,1H),7.79−7.85(m,2H),8.05−8.10(m,2H),8.36−8.42(m,4H).
[α]D+3.9±0.9(c=0.512,DMSO,25℃)
元素分析(C20H20F3N5O4S)として
計算値:C;49.69,H;4.17,F;11.79,N;14.49,S;6.63
実験値:C;49.52,H;4.17,F;11.73,N;14.50,S;6.66
第3工程
化合物(XLIV)637mg(1.32mmol)のテトラヒドロフラン8ml、メタノール8ml混合溶液に1N水酸化カリウム水溶液を加え、60℃で終夜攪拌した。反応液を2N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン/ヘキサンにて再結晶し、融点198−200℃の化合物(101)585mg(収率94.4%)を得た。物理恒数を表11に示した。
実施例102〜121
同様の手法で化合物(102)〜化合物(121)を合成した。その結果を表11に示した。
試験例
試験例1
5週齢のSlc−Wistar系雄性ラットを室温25℃、温度40〜60%、明暗サイクル12時間の条件下で固形飼料(CA−1,日本クレア製)と水道水を自由に摂取させ、1週間の予備飼育を行った。その後、ラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、7週齢(体重150〜180g)で実験に使用した。E−30モノクローナル抗体(日本腎臓学会誌 36巻,1994年,p−106)を100μg/0.4ml/ラットとなるように生理的食塩水で希釈し、ラット尾静脈より投与した。化合物(2)を5%アラビアゴム溶液に懸濁し、E−30投与2時間前に100mg経口投与し、以後1日に1回100mgを連続投与した。被験化合物投与後直ちにラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、24時間尿を採取した。採取した尿は、尿量測定後、室温で3000rpm、10分間遠心分離し、上清を尿中蛋白排泄量の測定に用いた。尿中蛋白はピロガロールレッド法(マイクロTP−テストワコー,和光純薬製)を用いて測定した。実験開始2日後の尿中蛋白排泄量を薬剤無処置群に対して比較し、阻害率を算定した。その結果を表11に示した。化合物(1)および化合物(3)〜(121)についても同様に実験を行い、その結果を表12に示した。また、実験開始日から最終日までの尿中蛋白排泄量の推移を薬物無処置群とともに図1に示した。
実験最終日(5日後)にペントバルビタールで麻酔下に開腹し、採血後に腎臓を摘出、10%ホルマリン液またはメタカルン溶液で固定した。ホルマリン液で固定した試料はパラフィン切片を作成後、過ヨウ素酸シッフ染色を施し、光学顕微鏡で観察した。
また、メタカルン溶液で固定した試料はパラフィン切片を作成後、PCNAに対する抗体(抗PCNAマウスIgG)で免疫染色を行い、細胞周期のS期にあるPCNA陽性糸球体構成細胞数を測定した。その結果を図2に示した。
実験最終日(5日後)に血液を採取し血中尿素窒素濃度および血漿クレアチニン濃度を測定した。血中尿素窒素濃度については、クレアチニンテストワコー(和光純薬製)を用いて測定した。その結果を図3に示した。血漿クレアチニン濃度については尿素窒素B−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定した。その結果を図4に示した。
試験例2
4週齢のWistar系雄性ラットの糸球体より調製したメサンギウム細胞を96穴プレートに1穴あたり1000個の細胞を蒔き、20%ウシ胎児血清含有RPMI培地で24時間培養した。20時間、44時間後に1穴あたり10万dpmの3H−チミジンを添加し、4時間後に細胞を洗浄した。細胞を0.1%SDS,0.1mg/mlデオキシコーレートで溶解し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定することにより、3H−チミジンの取り込みを測定し、取り込み率を算定した。その結果を図5に示した。
図1および表12から、検体投与群においては有意に尿中蛋白排泄量が抑制されていることがわかった。尿中蛋白排泄量は、糸球体障害時に増加することが知られており(ヒトにおいても同じ)、糸球体機能不全のよい指標となる。尿中蛋白排泄量はE−30投与後著しく増加し、抗体投与されたラットにおいて腎機能の低下を示した。検体投与群においては有意に尿中蛋白の排泄が抑制されており、このことから、検体化合物が糸球体障害の予防または治療剤として有効に機能することがわかる。
図2から、検体投与群においては細胞増殖が抑制されていることがわかった。抗体投与5日後に、糸球体内ではメサンギウム細胞の異常増殖が見られる(光学および電子顕微鏡による観察)。この増殖中の細胞は、細胞周期のS期に発現するPCNAを免疫組織化学法で染色することにより同定することができる。従って、無処置群と検体投与群について糸球体1個あたりの陽性細胞数を比較することにより上記のような知見を得た。
図3から、検体投与群においては血中尿素窒素濃度が有意に抑制されていることがわかった。このことから、検体投与群においては腎機能(糸球体濾過機能)の低下が抑制されており、結果として検体化合物が糸球体障害の予防または治療剤として有効に機能することがわかる。
図4から、検体投与群においては血漿中クレアチニン濃度が有意に抑制されていることがわかった。このことから、検体投与群においては腎機能(糸球体濾過機能)の低下が抑制されており、結果として検体化合物が糸球体障害の予防または治療剤として有効に機能することがわかる。
図5から、血清刺激によるメサンギウム細胞増殖に対し、検体濃度依存的に細胞増殖が抑制されていることがわかった。ここでは、上記の図2より得た細胞増殖の抑制作用が、メサンギウム細胞への直接作用かどうかを確認した。
以上の結果から、本発明により見出された化合物群は、糸球体障害に伴っておこる尿中蛋白排泄量の増加を抑制し、大半の糸球体障害で認められるメサンギウム細胞増殖に対しても、抑制効果を示すことが明らかになった。ここで用いられている実験モデルで起こる病態は、ヒトの糸球体腎炎および糖尿病性腎症に共通しているものである。従って、本発明により見出された化合物群は糸球体腎炎と糖尿病性腎症の予防または治療剤として有用である。
試験例3 MMP−9、MMP−2の阻害活性性測定方法
酵素活性の測定はC.Graham Knight,Frances Willenbrock and Gillian Murphy:A novel coumarin−labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metallproteinases:FEBS Lett.、296、(1992)、263−266、の方法に準じた。
MMP−9はY.Okada et al.(Yasunori Okada,Yukio Gonoji,Katsumi Naka,Katsuro Tomita,Isao Nakanishi,Kazushi Iwata,Kyoko Yamashita,and Taro Hayakawa.Matrix metalloproteinase 9(92−kDa gelatinase/type IV collagenase)from HT1080 human fibrosarcoma cells.Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992,267,21712−21719)及びその他の方法(▲1▼Yasunori Okada,Tatsuhisa Morodomi,Jan J.Enghild,ko Suzuki,Atsushi Yasui,Isao Nakanishi Guy salvesen and Hideaki Nagase、Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts.Purification and activation of the precursor and enzymic properties.Eur.J.biochem.1990,194,721−730▲2▼Robin V.Ward,Rosalind M.Hembry,John J.Reynolds and Gillian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase−2 from its 72kDa progelatinase complex.Biochem.J 1991,278,179−187)を組み合わせて単離・精製した。即ち、Human fibrosarcoma ATCC HT1080を10%Fatal calf serum(FCS)を含むDulbecco's Modified Medium(DMEM)で37℃、48hrs(5%)培養しConfluentにする。Confluent CellはFCSを除いたDMEMで更に培養を行なう(2nd)。この培養時MMP−9を得る為にはDMEM中に50ng/mlのPhorbol−12−myristate−13−acetate(TPA)を加える。TPA処理培養液を遠心し(3000rpm、15min)、上清を限外濾過(UP−20、Toyo−Roshi)で約450mlに濃縮した。この濃縮物をGelatin−Sepharose、Concanavalin A−Sepharoseにて精製を行なう。次に、MMP−9画分を透析、限外濾過(UP−20、Toyo−Roshi)で濃縮し、Sephacryl S−200、Green A matrixに吸着溶出しTIMPとの分離を行なう。次いで、ProcollagenaseをTPCK−Trypsin(Final conc.3μg/50μReact.Mix)で活性化してアッセイに使用する。
MMP−2は(株)ヤガイ(山形県山形市富神台8番地)より購入し使用した。
基質であるMOCAc−pro−Leu−Gly−Leu−A2Pr(Dnp)−Ala−Arg−NH2はペプチド研究所(大阪府箕面市)から購入した。基質は1mM/DMSO溶液を保存溶液として調製する。
反応に用いるBufferは50mM Tris−HCl(pH7.5)、10mM CaCl2、0.3M NaCl、0.005%Brij35、0.01%NaN3である。
(MMP−9の阻害試験):試験化合物1.0μlと、酵素液0.08μl相当が入った反応Buffer 48.0μlの混合物49.0μlを室温で60分予備反応した後、基質1.0μlを加え、室温60分の後、3%酢酸水溶液を100μl加え反応を停止させ、Ex320nm、Em405nmの蛍光強度測定をする(測定器:Labsystems社製、Fluoroskan Ascent)。
(MMP−2の阻害試験):試験化合物1.0μlと、酵素液0.05μl相当が入った反応Buffer 48.0μlの混合物49.0μlを室温で60分予備反応した後、基質1.0μlを加え、室温60分の後、3%酢酸水溶液を100μl加え反応を停止させ、Ex320nm、Em405nmの蛍光強度測定をする(測定器:Labsystems社製、Fluoroskan Ascent)。
阻害強度(IC50)は以下の実験から求めた。
阻害剤のアッセイは1つの化合物(阻害剤)について次の4つのアッセイを行う。
(A)基質(合成基質)、酵素(MMP−9又はMMP−2)、阻害剤
(B)基質(合成基質)、阻害剤
(C)基質(合成基質)、酵素(MMP−9又はMMP−2)
(D)基質(合成基質)
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害(%)を求めた。
阻害(%)={1−(A−B)/(C−D)}×100
IC50は阻害(%)が50%になる濃度を示す。結果を表13に示す。
製剤例
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
1000mg
式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC−L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 79mg
コンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC−L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC−Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明に係るスルホンアミド誘導体は、糸球体障害(特に糸球体腎炎、糖尿病性腎症)の発症進展を抑制し、治療剤または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。
Claims (25)
- 一般式(V):
R10は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
R14は水素原子または低級アルキル;
YはNHOHまたはOH)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糸球体障害治療または予防剤。 - R1が水素原子、メチル、i−プロピル、i−ブチル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい(インドール−3−イル)メチル、またはフェニルアミノカルボニルエチルである請求項1〜6のいずれかに記載の糸球体障害治療または予防剤。
- R1がi−プロピル、ベンジル、または(インドール−3−イル)メチルである請求項1〜6のいずれかに記載の糸球体障害治療または予防剤。
- R14が水素原子である請求項1〜8記載の糸球体障害治療または予防剤。
- YがOHである請求項1〜9の糸球体障害治療または予防剤。
- 糸球体障害が糸球体腎炎である請求項1〜10に記載の治療または予防剤。
- 糸球体障害が糖尿病性腎症である請求項1〜10に記載の治療または予防剤。
- 請求項13〜19のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求項13〜19のいずれかに記載の化合物を含有するマトリックスメタプロテアーゼ阻害剤。
- 請求項13〜19のいずれかに記載の化合物を含有するコラゲナーゼ阻害剤。
- 請求項13〜19のいずれかに記載の化合物を含有する糸球体障害治療または予防剤。
- 糸球体障害が糸球体腎炎である請求項23に記載の治療または予防剤。
- 糸球体障害が糖尿病性腎症である請求項23に記載の治療または予防剤。
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