CZ479399A3

CZ479399A3 - Prostředky pro léčbu a nebo prevenci glomerulopatie

Info

Publication number: CZ479399A3
Application number: CZ19994793A
Authority: CZ
Inventors: Hidetake Kurihara; Fumihiko Watanabe; Yoshinori Tamura; Toshihiro Sinosaki
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Léčebný nebo preventivní prostředek pro léčení glumerulopatie, obsahujejako aktivní složku sloučeninu reprezentovanou obecnýmvzorcem I, kde, R1 a R2 každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, výhodně substituovaný krátkýmalkylem nebo výhodně substituovaný aralkylskupinou: R3 představuje 1,4-fenylen nebo 2,5- thiofendiyl; R4 je skupina reprezentovaná nějakým z obecných vzorců (a, b nebo c) (kde R5 je vodíkový atom, výhodně substituovaný aminoskupinou); aY reprezentujeNHOH nebo OH opticky aktivních izomsrů těchto látek, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebojejich hydráty

Description

Prostředek pro léčbu a nebo prevenci glomerulopatie

Oblast techniky

Tento vynález se týká prostředku pro léčbu nebo prevenci glomerulopatie, zvláště glomerulonefritidy a diabetické nephropatie mající lepší antiproteinurový efekt a nové sloučeniny mající lepší inhibiční aktivitu pro typ IV kolagenasy a antiproteinurový efekt a prostředku pro léčbu a prevenci, který tyto látky obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Glomerulus je utvářen epitelovými buňkami, mesangialními buňkami, endotheliálními buňkami a epitelovými buňkami Bowmanových kapslí. Glomerulus filtruje krev a produkuje ♦glomerulámí filtrát, který obsahuje v podstatě stejné komponenty jako plasma a které mají molekulovou hmotnost 10000 nebo méně. Obecně, filtrace je kontrolována tak, aby se do moče zfiltrovaly základní substance, které jsou v krvi, obzvláště proteinové sérum.

Poškození glomerulu zapříčiňuje růst mesangiálních buněk, které jsou jednou z komponent glomerulových buněk a rozšiřují se na vedlejší extrabuněčnou matrici, což vede ke zvýšení množství močového proteinového exkretu. Je známo, že zvýšení močového proteinového exkretu dále snižuje renální funkci, což má za následek, že glomerulopathie poškozuje renální tubuly. Z tohoto důvodu očekávaná inhibice močového proteinového exkretu vede ke zlepšení rozličných nemocí, které souvisejí s glomerulopatií. Takové poškození není odvozeno pouze od primární nemoci, ale také od systémových nemocí, jako jsou cukrovky. Zahájení a vývoj mechanismu zůstává nejistý a není zjištěna fundamentální metoda pro léčení.

Prezentované léčící metody, symptomatické terapie jsou prosazovány, ale mají mnoho problémů. Například, immunosupresanty jsou používány pro pacienty s neftitidou, protože mnoho typů nefritidy je způsobeno immunologickým mechanismem, ale nefrotoxicita je způsobena prodlouženým podáváním. Ačkoli také steroidy jsou podávány pacientovi s nefritidou, nějaké typy nefritid jsou proti nim odolné. V poslední době se prokázalo, že enzymové inhibitory konvertuj ící angiotensin (antihypertenzetivní činidla) jsou užitečné pro nefritidu. Jsou požadovány léčiva pro nefritidu bez hypotenzitivních efektů.

Podle toho, farmakoterapie glomerulopatie byla v pokusném a chybném stadiu. Léčba glomerulopatie je prováděna obtížněji, což je způsobeno tím, že příčina glomerulopatie není zcela podobná a úplný průběh klinického rozdílu nemůže být snadno vypátrán.

• · 9 9 9 9 • 9

9

9 9 9 9

9

popsané v JP-A-9-87176.

Podobné sloučeniny uvedené v předkládaném vynálezu jsou uvedeny v WO97/27174, EP0757984 Al, EP0757037 A2, WO97/45402, WO97/44315, W096/00214, WO95/35276 a WO97/05865.

Podstata vynálezu

Ve výše uvedených situacích, tvůrci předkládaného vynálezu mají studie na léčiva, která mohou inhibitovat zahájení a vývoj glomerulopatie, stejně jako glomerulonefritidy a diabetické nefiopatie nebo zvyšování močového proteinového exkretu.

Tvůrci předkládaného vynálezu vychovali krysy s glomerulopatií, které měly močový protein kvůli použití nefritogenní protilátky a hledali sloučeninu inhibitující iniciaci a vývoj *·· poškození vybraných krys. V závěru, tvůrci předkládaného vynálezu-zjistili, že některé sulfonamidové deriváty inhibují iniciaci a vývoj glomerulopatie, obzvláště glomerulonefritidy a diabetické nefropatie inhibicí proteinového extraktu a že jsou použitelné pro léčbu a nebo prevenci.

Předkládaný vynález se týká i) až xxxiv) uvedených níže.

i) prostředek pro léčbu a nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I:

0 kde R a R jsou každý nezávislý vodíkový atom, výhodně substituovaný krátkým alkylem, výhodně substituovaný arylem, výhodně substituovaný aralkylem, výhodně substituovaný heteroarylem, nebo výhodně substituovaný heteroarylalkylem;

R³ je 1,4-fenylen nebo 2,5-thiofendiyl;

R⁴ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

• 0 • 0 ··· ♦ · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 « · · 0 • · 0 0 0 0 ·00· 0 · · · · z=\ /⁼⁼\ /⁼⁼⁼\ N=N ^R5~C/“^O_. ” Υ/^Ά

Kde R⁵ je atom vodíku, hydroxyskupina, výhodně substituovaný krátkou alkyloxyskupinou, merkapto, krátkou alkylthioskupinou, cykloalkylem, halogenem, karboxyskupinou, krátkým alkyloxykarbonylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, krátkým haloalkylem, aryloxyskupinou, výhodně substituovanou aminoskupinou, guanidinoskupinou, výhodně substituovanou krátkým alkylem, krátkým alkenylem, krátkým alkinylem, acylem, acyloxyskupinou, -CONR^AR^B, -N(R^c)COR^D (kde R^A, R® a R^c jsou stejné nebo různě vybrané, ze skupiny obsahující atom vodíku, krátký alkyl nebo aralkyl; R^D je krátký alkyl, aryl a aralkyl), výhodně substituovaný nearomatickou heterocyklickouskupinou nebo výhodně substituovaný heteroarylem;

R⁶ je výhodně substituovaný krátkým alkylem, cykloalkylem, krátkou alkyloxyskupinou, halegenem, krátkou alkylthioskupinou, výhodně substituovanou aminoskupinou, karboxyskupinou, krátkým alkyloxykarbonylem, aryloxyskupinou, fenylem, výhodně substituovaným nearomatickou heterocyklickouskupinou nebo výhodně substituovaným heteroarylem; a

Y je NHOH nebo OH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

ii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II:

β · · ♦ · β • · · · * · · · · · · • · · ·· ·

R¹ r⁷-r³-so₂-n^coy

Ř² (Π) kde R¹, R² a R³ jsou definovány výše;

R⁷ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

o kde R je vodíkový atom, hydroxyskupina, krátká alkyloxyskupina, merkaptoskupina, krátká alkylthioskupina, cykloalkyl, halogen, karboxyskupina, krátká alkyloxykarbonylskupina, nitroskupina, kyanoskupina, krátký haloalkyl, aryloxyskupina, výhodně substituovaný aminoskupinou, guanidinoskupina, výhodně substituovaná krátkým alkylem, krátkým alkenylem, krátkým alkinylem, alkanoylem, acyloxyskupinou nebo výhodně substituovaná heteroarylem;

R⁹ je výhodně substituován krátkým alkylem, cykloalkylem, karboxyskupinou, krátkým alkyloxykarbonylem, aryloxyskupinou nebo fenylem; a

iii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I:

FC

R⁴- R³- SO₂-N 'XOY ¹ 9

R²

σ) kde R¹, R² a R³ jsou definovány výše;

R⁴ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

» 4 4 4 4 • ·

4

4 4

4 · 4 • 4 4 4 «4 4 • 4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

Z-Z kde R¹⁰ je vodíkový atom, výhodně substituován krátkou alkyloxyskupinou; krátkou alkylthioskupinou, halogenem, výhodně substituovaným aminoskupinou, výhodně substituovaný krátkým alkylem nebo výhodně substituovaný nearomatickou heterocyklickouskupinou;

R¹¹ je výhodně substituován krátkým alkylem, krátkou alkylthioskupinou, halogenem, výhodně substituovaný aminoskupinou, fenylem, výhodně substituovaný nearomatickou heterocyklickouskupinou nebo výhodně substituavaný heteroarylem; a

iv) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II:

R¹ fI-FÚ-SOj-N^COY * o R² (Π) kde R¹, R² a R³ j sou definovány výše;

R⁷ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

« · · · • 9 · · 1 » · · 1 • · « ·

· r r kde R je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, výhodně substituovaný krátkým alkylem, krátkou alkyloxyskupinou nebo krátkou alkylthioskupinou;

R¹³ je výhodně substituován krátkým alkylem nebo fenylem; a Y je NHOH nebo OH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

v) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce ΠΙ: ú

R¹

-tAcOY

Á14 (ffl) kde R¹, R¹⁰ a Y jsou definovány výše; a R¹⁴ je vodíkový atom nebo krátký alkyl, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

vi) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce IV:

kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

vii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce V:

kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

viii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce VI:

ix) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce VII:

x) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce VIII:

R¹

R¹²—— C=C —— SO2—N^ACO Y (VEQ) kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

• ·

Μ » • · • · · · · • · ·· · · · xi) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce IX:

xii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce X:

K (X) kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xiii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XI:

xiv) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XII:

R

so₂R¹

-Ν'ΌΟΥ

Ř¹⁴ (ΧΠ) • 0 ·· 0000 00 0 • · · · · · • · ··· · · · · • · 0 · · 0 · · · « • · · · · *

0 0 0 0 0 0 * • · · · • 0 0

0 · • 0 0 • 0 0 0 0· · · kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xv) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XIII:

R¹ jL-SO,—N^(

SO₂—N' 'COY

Ř¹⁴ ραπ) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xvi) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XIV:

(XIV) kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xvii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XV:

kde R¹, R¹¹, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xviii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XVI:

0000

kde R¹, R¹³, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xix) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného i) až xviii), kde R¹ je vodíkový atom, methyl, i-propyl, i-butyl, výhodně substituovaný benzylem, výhodně substituovaný 3-indolyl methylem nebo fenylaminokarbonylethylem.

xx) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného i) až xviii), kde R¹ je i-propyl, benzyl nebo 3-indolyl methyl.

xxi) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný /'nějakého výše uvedeného i) až xx), kde R² a R¹⁴ jsou vodíkové atomy.

xxii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného i) až xxi), kde Y je OH.

xxiii) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného i) až xxii), kde glomerulopatie je glomerulonefiitida.

xxi v) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného i) až xxii), kde glomerulopatie je diabetická nefropatie.

xxv) Sloučenina obecného vzorce XVII:

xxvi) Sloučenina obecného vzorce XVIII:

(xvm) •4 44·· ·

: i ·· y

4 4 · 4 * • 4 44# 4 444 4 4 4 « 4 44··

444 4» 4 kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xxvii) Sloučenina obecného vzorce XIX:

xxviii) Sloučenina obecného vzorce XX:

(XX) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xxix) Sloučenina obecného vzorce XXI:

xxx) Sloučenina obecného vzorce ΧΧΠ:

(ΧΧΠ) • · ··· · • · · • « ·

• · • · ♦ · • ···· 4 «

kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty, xxxi) Sloučenina obecného vzorce XXIII:

COY (XXffll) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

xxxii) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu získanou z nějakého výše uvedeného xxv) až xxxi).

xxxiii) Prostředek pro inhibitování matrice metalloproteinasy obsahující sloučeninu získanou z nějakého výše uvedeného xxv) až xxxi).

xxxiv) Prostředek pro inhibitování kolagenasy typu IV obsahující sloučeninu získanou z nějakého výše uvedeného xxv) až xxxi).

xxxv) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu získanou z nějakého výše uvedeného xxv) až xxxi).

xxxvi) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XXIV:

kde kombinace každého substituentu je reprezentována níže, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

• φ φ φ φ φ φ φ

ΦΦΦ Φ φ 9

Φ Φ 9

9 99

ΦΦ φφφφ • φ • φφφ • φ φφφ * φ φ φ φφ φφφ φ φ • · • · · φφφφ

Tabulka 1

Sloučenina číslo	Υ	Ri	R2	R16
1	ΝΗΟΗ	(CHa)aCH-	H	OO
2	ΝΗΟΗ	(CHajaCH-	Me	OO
3	ΟΗ	CÚ·¹-™-	H	oo
4	ΝΗΟΗ	OÍUm-	H	O^o-O~
5	ΟΗ	(CH^CH-	H	goo
6	ΟΗ	PhCHa-	H	G-Q-G^-
7	ΟΗ	(CH₃)₂CH-	H	MeO-^^—K_SJL-
8	ΟΗ	θ\ο«-	H
9	ΝΗΟΗ	<CH₃)₂CH-	H	MeS-^^—ζΧ-
10	ΟΗ	(CH₃)₂CH-	H	EtO-^^-AgX“
11	ΟΗ	(CH₃)₂CH-	H	n-BuO-^^—ζί—
12	ΟΗ	PhCHa-	H	Me₂N-^^—iLgjl—
13	ΟΗ	(CH₃)₂CH-	H	Μθ₂Ν-^^—ζ3—
14	ΟΗ	oV	H	ΜβζΝ-^^-ζΙ—
15	ΟΗ	(CH₃)₂CH-	H	Et₂N-^^J^X-
16	ΟΗ	(CHs)₂CH-	H	Μβ J— \| '1
17	ΟΗ	PhCH₂-	H	“>ov- Et
18	ΟΗ	PhCHa-	H	Et₂N-^^—ζΧ~

♦ ti titititi • ti • tititi • ti • ti • ti tititi • ti ti ti ti ti · • ti ti ti ti • ti ti titititi ti ti ti ti ti ti titi ti • ti titi • ti · titi ti • ti ti • ti ti • ti

Sloučenina číslo	Y	Ri	R2	R1B
19	OH	CHa-	H	Μ^Ν-θ-ζΧ-
20	OH	PhCHa-	H
21	OH	PhCHs-	H
22	OH	CHs-	H	ΜβζΝ-^^-ζΧ-
23	OH	PhCHa-	H	OČ-Q-
24	OH	CHs-	H	•Vo-Q. Et'
25	OH	(CHs)₂CH-	H	Η^-θ-Q-,
26	OH	(CH₃)₂CH-	H
27	OH	(CH₃)₂CH-	H	D-G-P-
28	OH	H	H	Me₂N-^^—lyL
29	OH	H	H	β_Ν 0 φ
30	OH		H	Μβ₂Ν-^^—Ιζ3—
31	OH	(CH₃)₂CH-	H	Μββ-θ-Ν.^,Λ-θ-
32	OH	PhCH₂-	H
33	NHOH	PhCH₂-	H
34	OH	PhCH₂-	H
35	OH		H
36	OH	(XW	H
37	OH		H	_Μβ-^-Ν._Ν<4-θ—

9999

9 9 9 9 9 • · 999 9 ··· • · 9 9 9 9 9999 • 9 9 · 9 · ··· 99 ·

9

9 9 9

9 9 9 ·* 99

Sloučenina číslo	Y	Ri	Ra	R^1B
38	OH	(CHs)aCH-	H
39	OH	(CH₃)aCH-	H
40	OH	ΟΪ»,.-	H
41	OH	PhCHa-	H
42	NHOH	(CHs)aCH-	H
43	OH	PhCHa-	H
44	OH	PhCHa-	H
45	OH	(CHs)aCH-	H
46	OH	(CHs)aCH-	H
47	OH	(CH₃)aCH-	H	ho^K-XQ-
48	OH	PhNHCO(CHa)a-	H
49	OH	PhCHa-	H
50	OH	PhCHa-	H
51	OH	(CH₃)aCH-	H
52	OH	(CHíQaCHCHa·	H	_F-ow
53	OH	(CHs)aCH-	H	/!—&. N=N z=\ ^O^-rZ-O^-
54	OH	(CH₃)aCH-	H
55	OH	(CH₃)aCH-	H	z~a N=N /=\ h₂noc-^J-ň._no1-^J—

• φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ

ΦΦΦΦΦΦ φφ · • φφφφ • φφφφ φ Φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ • φ φφφφ φφ φφφ φφ

Sloučenina číslo	Υ	Ri	R2	R¹⁶
56	OH	(CHs)aCH-	H
57	OH	CHs-	H
58	OH	(CHs)aCH-	H
59	OH	MeS-CHaCHa-	H
60	OH	4-OH-Ph-	H	φνφ-
61	OH	PhCHa-	H
62	OH	PhCHa-	H
63	OH	(CHs)aCH-	H	ΜβΟ-θ-Ο=Ο-ζΚ
64	OH	(CHs)aCH-	H	Me-^^-CScAgjl—
65	NHOH	(CHs)aCH-	H
66	OH	PhCHa-	H	α-^^-ΟΞΟ-ΙζΧ-
67	OH	PhCHa-	H	MeO-^ C=C-XgjL“·
68	OH	¢0-^	H
69	OH		H	MeO-^^- CSC-llgjl—
70	NHOH	θώ._ια«.	H	Μβ“^2^“^Ο5Ο-ζ3—
71	NHOH	(CHs)aCH-	H	^Mes”C^~^c2C^?”
72	NHOH		H
73	OH		H	α-ζ^-0Ξ0-1ζ3—

• · 444 ·

4 • 4 44 • 4

4 4 •4 4

444 • 4 4

4 4

4 4 4

44444

4 4

4

4 4 • 4 4

4 4

4 4 4

Sloučenina číslo	Y	R^l	R²	R1B
74	OH	(CHa)aCH-	H
75	OH	(CHs)aCH-	H
76	OH	οώ-™-	H	Β-ξ^-ο=ο4₈Κ
77	OH	PhCHa-	H	MeS-^ C=C—^t.gz^—~*
78	OH	OČu·-	H	MeS—^—csc—
79	OH	(CHs)aCH-	H	a
80	NHOH		H
81	OH		H	HOH₂C-^^-C5C-Ag>-
82	OH	(Aw-	H	Me₂N^v^O_N£y._c._cjrnL
83	OH		H	”°~~-Q-_C5CJQL
84	OH	(CH₃)₂CH-	H
85	OH	PhCHa-	H	ho^q__C5C-Q-
86	OH		H	^<C^n-O^-cíc-®?
87	OH	PhCHa-	H	Μβ-ζΧοΞΟ-ΙζΙ—
88	OH		H	Me—C=C—^—·
89	NHOH	¢6-^-	H	MeO—CSC—
90	OH	cáw	H
91	OH		H	°2Ν-θ-6-Ν-θ—
92	OH		H	b-O^-b-o-

·· «φφφ φφ φ ·« ·· • · · φφφ φφφφ • · *·* φφφφ φφφφ • · φ φ · · φφφφ · · φ φ φ ·· Φφφφ φφφφ ·· φφφ φφ φ φφφφ

Sloučenina číslo	Υ	Ri	R2	R16
93	OH	PhCHa-	H
94	OH	PhCHa-	H	^Mes-C^^č’N~C^—
96	OH	PhCHa-	H
96	OH	(CHa)aCH-	H
97	OH	(CHa)aCH-	H
98	OH	(CH₃)aCH-	H	QVJÍ7-
99	OH	(CHs)2CH.	H
100	OH	(CH₃)₂CH-	H
101	OH	(CHsJaCH-	H	_a>-O-O-
102	OH	(CHa)aCH-	H	Me /=\ _μ^^νλ ΜΖ)-
103	OH	(CHa)aCH-	H	^ΜβΌ~ζ^θ
104	OH	(CHa)aCH-	H
105	OH	PhCHa-	H
106	OH	(CHa)aCH-	H
107	OH	(CHa)aCH.	H
108	OH	PhCHa-	H	b-O^o-
109	OH		H	bhqx^-o-
110	OH	PhCHa-	H	bhQ^ÍLQ-

0· 0000 • 0 0 • · 000 ·· 0 • 0 0 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 • 0000000 <0 0 • 0 0 0 0 0 0 •0 0 00 00

Sloučenina číslo	Y	Ri	R2	R16
111	OH		H
112	OH	(CHa)aCH-	H	^b-0-Vn-Q-
113	OH	(CHa)aCHCHa-	H	^βΌλ^Ό~
114	OH	CHa-	H	^f-O^-j*n^ňO
115	OH	PhCHa-	H
116	OH	H	H	^E,-0^tsN^Ň0~
117	OH	CHa-	H	«-O-vLq-
118	OH	(CHa)aCH-	H
119	OH	(CHa)aCH-	H
120	OH	(CHa)aCH-	H	^MeS-^-^_NŇ~O~
121	OH	(CHa)aCH-	H	β—\ N=N /=\ ^rbBU“C=/^J5>N^Ň“VZ

• · 4 44 4 • 4 • ···

4» 44 « · 4 4

4 4 4 • 4 « 4

4 4 4

4 4 4 • · ·

4 4 «44

4 4

4 4 • 4 4»

44444 4

4 4 • 4 4 xxxvií) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce XXIV:

R¹ so₂-n^x^coy

Ř² (XXIV) kde kombinace každého substituentu je reprezentována níže, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

· • · ·

4444

499» • 4 4

4 ··♦

4 9

4 4 ·· 4 44 »

•

4*9

4

44

4 4 9

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

44

Tabulka 2

Sloučenina číslo	Y	Ri	R2	R16
1	NHOH	(CHs)₂CH-	H	®·°·®-
2	NHOH	(CH₃)₂CH-	Me	®-°-®-
3	OH		H	O⁰O~
4	NHOH		H	θ-°-Ό—
5	OH	(CH₃)₂CH-	H	O-O-O-
6	OH	PhCH₂-	H	O-O-O-
7	OH	(CH₃)₂CH-	H	MeO-^yJ^jL
31	OH	(CHs)₂CH-	H	“*-0-3^0-
32	OH	PhCH₂-	H	OW
33	NHOH	PhCH₂-	H	0^0-
34	OH	PhCH₂-	H
35	OH		H
36	OH	Cx!u«-	H	^;x®
37	OH	CÓl_to-	H	λ-“x N=N /s=\ ^Me“C=y ^ň
38	OH	(CH₃)₂CH.	H
39	OH	(CHs)₂CH-	H
63	OH	(CH₃)₂CH-	H
64	OH	(CH₃)₂CH-	H	Me-^^-csc-t^K—

• 4 444· • · • ·»· «4 4 4 • · · ·· 44»

4« 4 • · 4 • 4 · · • 4 4444 · ·

4 ··

4 4 4

4 · · · · · · <4

Sloučenina číslo	Y	Ri	R2	R16
65	NHOH	(CH₃)₂CH-	H
66	OH	PhCHa-	H	ci-^^-cscA_sJL-
67	OH	PhCHa-	H	Meo-^^-csc-lyl—
68	OH		H	Me^cJ^L
69	OH		H	MeO-^^-CšcAgJ—
70	NHOH		H	Me—^—CSC-KgJL-·
71	NHOH	(CH3)₂CH-	H	^MesC^“^psc”^?~
72	NHOH		H	CI-(^C=c4^jL
88	OH		H	Me—CSC—
89	NHOH		H
90	OH		H	ΒΓ-ζ^-ίί-Ν-θ-
91	OH		H
92	OH		H
93	OH	PhCHa-	H	Μ_β-®4.«-ο-
94	OH	PhCHa-	H

φ · φ xxxviíí) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného xxxv) až xxxvii), kde glomerulopatie je glomerulonefritida.

xxxix) Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie získaný z nějakého výše uvedeného xxxv) až xxxvii), kde glomerulopatie je diabetická nefropatie.

Dohromady výše zmiňované sloučeniny s vyšší aktivitou pro léčení nebo prevenci glomerulopatie, vhodné jsou uvedeny níže.

Sloučenina číslo: 1,2, 3,4, 5, 6,7, 8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,23,24,

26,28,29, 31, 32, 33, 34, 35, 39,40,41,44,48, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 59, 61, 62, 73, 81, 82, 84, 86, 91, 92, 93, 94, 95, 97, 98,100,101,102,103,104,105,106,107, 108,109, 112, 113, 114,115,119, 120 a 121.

Vhodnější sloučeniny jsou čísla: 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 9,12,13,15,16,17,18,19,23, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 39, 51, 54, 55, 56, 57, 59,61, 62, 80, 82, 84, 86, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 101, 108,112,113, 115, 119,120 a 121.

Nejvhodnější sloučeniny jsou čísla: 1,2,4,7,9,12,15,16,17,18;49,23, 31,33, 32,34, 39, 54, 56, 57, 61, 62, 80, 84, 86, 91,92,95,97, 101,108 a 121.

Zde použitý termín “glomerulopatie“ znamená dysfunkci glomerulu nebo změnu podoby glomerulu, zapříčiněnou endogením nebo exogením faktorem.

Zde použitý termín “glomerulonefritida“ znamená renální dysfunkci odvozenou od glomerulové dysfunkce, která je zapříčiněna dědičným nebo exogením faktorem nebo poruchou autoimunity. Tento termín zahrnuje nefrosu stejně jako membránovou nefropatii bez zánětlivé odezvy.

Zde použitý termín “diabetická nefropatie“ znamená všechny renální dysfunkce pozorované po krizi cukrovky.

Zde použitý termín “krátký alkyl“ znamená Ci až C& rovný nebo větvený alkyíový řetězec, například, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně. Ci až C4 alkyly jsou vhodné.

Zde použitý termín “cykloalkyl“ je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně.

Zde použitý termín “aryl“ znamená monocyklický nebo kondenzovaný kruh aromatických uhlovodíků. Příklady arylů jsou fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a podobně.

Zde použitý termín “aralkyl“ znamená výše zmíněný “krátký alkyl“ substituovaný výše zmíněným “arylem“ v nějaké možné pozici. Příklady aralkylu jsou benzyl, fenethyl (2--fenethyl), fenylpropyl (například, 3-fenylpropyl), naftylmethyl (například, l-naftylmethyl a 2-naftylmethyl), anthrylmethyl (například, 9-anthrylmethyl) a podobně. Benzyl je vhodný.

• ·

Zde použitý termín “heteroaryl“ znamená 5 až 6 člennou aromatickou heterocyklíckouskupinu, která obsahuje jeden nebo větší množství hetero atomů vybraných ze skupiny skládající se z atomů kyslíku, síry a dusíku v kruhu a mohou být spojeny s výše zmíněným “arylem“, “nearomatickouheterocyklickouskupinou“ a jiným “heteroarylem“ v nějaké možné pozici. Příklady heteroarylu jsou pyrrolyl (například, 1-pyrrolyl), indolyl (například, 3-indolyl), karbazolyl (například, 3-karbazolyl), imidazolyl (například, 4-imidazolyl), pyrazolyl (například, 1-pyrazolyl), benzimidazolyl (například, 2-benzimidazolyl), indazolyl (například, 3-indazolyl), indolizinyl (například, 6-indolizinyl), pyridyl (například, 4-pyridyl), chinolyl (například, 5-chinolyl), isochinolyl (například, 3-isochinolyl), acridinyl (například,

1- acridinyl), fenanthridinyl (například, 2-fenanthridinyl), pyridazinyl (například,

3-pyridazinyl), pyrimidinyl (například, 4-pyrimidinyl), pyrazinyl (například, 2-pyrazinyl), chinnolinyl (například, 3-chinnolinyl), ftalazinyl (například, 2-ftalazinyl), chinazolinyl (například, 2-chinazolinyl), isoxazolyl (například, 3-isoxazolyl), benzisoxazolyl (například, 3-benzisoxazolyl), oxazolyl (například, 2-oxazolyl), benzoxazolyl (například,

2- benzoxazolyl), benzoxadiazolyl (například, 4-benzoxadiazolyl), isothiazolyl (například,

3- isothiazolyl), benzisothiazolyl (například, 2-benzisothiazolyl), thiazolyl (například, 2-thiazolyl), benzothiazolyl (například, 2-benzothiazolyl), furyl (například, 3-furyl), benzofuryl (například, 3-benzofuryl), thienyl (například, 2-thienyl), benzothienyl (například, 2-benzothienyl), tetrazolyl a podobně. Indolyl, pyrazolyl a pyridyl jsou vhodné.

Zde použitý termín “heteroarylalkyl“ znamená výše zmíněný “krátký alkyl“ substituovaný výše zmíněným “heteroarylem“ v nějaké možné pozici. Příklady heteroarylalkylu jsou thiazolylmethyl (například, 4-thiazolylmethyl), thiazolylethyl (například, 5-thiazolyl-2-ethyl), indolylmethyl (například, 3-indolylmethyl), imidazolylmethyl (například, 4-imidazolylmethyl), benzothiazolylmethyl (například, 2-benzothiazoylmethyl), benzopyrazolylmethyl (například, 1-benzopyrazolylmethyl), benzotriazolylmethyl (například,

4- benzotriazolylmethyl), benzochinolylmethyl (například, 4-benzochinolylmethyl), benzimidazolylmethyl (například, 2-benzimidazolylmethyl), pyridylmethyl (například, 2-pyridylmethyl) a podobně. Jako vhodný příklad heteroarylalkylu je 3-indolylmethyl.

Zde použitý termín “nearomatická heterocyklickáskupina“ znamená 5 až 7 členný nearomatický kruh, který obsahuje jeden nebo větší množství hetero atomů vybraných ze skupiny skládající se z atomů kyslíku, síry a dusíku v kruhu a v kondenzovaném kruhu, který je spojen s dvěma nebo více kruhy. Příklady nearomatické heterocyklickéskupiny jsou

9 ·

9 9

9 9 9 _φ · 99999

9 9

• · · 99 pyrrolidin, piperidin, piperazin, oktahydrochinolin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morfolin a podobně. Vhodný je pyrrolidin a morfolin.

Zde použitý termín “krátká alkyloxyskupina“ znamená alkyloxyskupinu, u které je alkylová část výše zmíněný “krátký alkyl“. Příklady krátké alkyloxyskupiny jsou methyloxyskupina, ethyloxyskupina, n-propyloxyskupina, i-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina, i-butyloxyskupina, sec-butyloxyskupina, tert-butyloxyskupina a podobně. Ci až C4 alkyloxyskupina je vhodná.

Zde použitý termín “halogen“ znamená fluoro, chloro, bromo a jodoskupinu. Fluoro, chloro a bromoskupiny jsou vhodné.

Zde použitý termín “krátká alkylthioskupina“ znamená alkylthioskupinu, u které je alkylová část výše zmíněný “krátký alkyl“. Příklady krátké alkylthioskupiny jsou methylthioskupina, ethylthioskupina a podobně.

Zde použitý termín “krátký alkyloxykarbonyl“ znamená krátký alkyloxykarbonyl u kterého je alkyloxyskupina výše zmíněná “krátká alkyloxyskupina“. Příkladykrátkého alkyloxykarbonylujsoumethyloxykarbonyl, ethyloxykarbonyl, n-propyloxykarbonyl a podobně.

Zde použitý termín “krátký haloalkyl“ znamená výše zmíněný “krátký alkyl“, který substituovaný výše zmíněným “halogenem“ v pozici 1 až 5. Příklady krátkého haloalkylu jsou trichlormethyl, trichlorethyl, trifluormethyl, trifluorethyl a podobně.

Zde použitý termín “aryloxyskupina“ znamená aryloxyskupinu, u které je arylová část výše zmíněný “aryl“. Příklady aryloxyskupiny jsou fenyloxyskupina a podobně.

Zde použitý termín “krátký alkenyl“ znamená C2 až Cé přímý nebo větvený řetězec alkenylu. Příklady krátkého alkenylu jsou vinyl, allyl, propenyl, butenyl a podobně.

Zde použitý termín “krátký alkinyl“ znamená C2 až Cg přímý nebo větvený řetězec alkinylu. Příklady krátkého alkinylu jsou ethinyl, 1-propinyl, propargyl, 1-hexinyl a podobně.

Zde použitý termín “acyl“ znamená alkanoyl, u kterého je karbonyl spojen s výše zmíněným “krátkým alkylem“ nebo “cykloalkylem“ a aroyl, u kterého je karbonyl spojen s výše zmíněným “arylem“. Příklady acylu jsou acetyl, n-propanoyl, isopropanoyl, n-butyloyl, t-butyloyl, cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, cyklopentanoyl, cyklohexanoyl, benzoyl a podobně. Acetyl a benzoyl jsou vhodné.

Zde použitý termín “alkanoyl“ znamená alkanoyl, u kterého je karbonyl spojen s výše zmíněným “krátkým alkylem“ nebo “cykloalkylem“. Příklady alkanoylu jsou acetyl, n-propanoyl, isopropanoyl, n-butyloyl, t-butyloyl, cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, cyklopentanoyl, cyklohexanoyl a podobně. Acetyl je vhodný.

• ·

Zde použitý termín “acyloxyskupina“ znamená acyloxyskupinu, u které je atom kyslíku přímo spojen s výše zmíněným “acylem“. Příklady acyloxyskupiny jsou acetyloxyskupina, n-propanoyloxyskupina, isopropanoyloxyskupina, n-butyloyloxyskupina, t-butyloyloxyskupina, cyklopropanoyloxyskupina, cyklobutanoyloxyskupina, cyklopentanoyloxyskupina, cyklohexanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, a-naftoyloxyskupina, β-naftoyloxyskupina a podobně.

Zde použitý termín “výhodně substituovaná aminoskupina“ znamená aminoskupinu substituovanou jedním, dvěmi nebo větším množstvím výše zmíněných “krátkých alkylů“, “aralkylů“ nebo “heteroarylalkylů“ nebo nesubstituovanou. Příklady výhodně substituované aminoskupiny jsou aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, ethylmethylaminoskupina, diethylaminoskupina, benzylaminoskupina a podobně.

Substituenty “výhodně substituovaného alkylu“ pro R¹ a R² jsou hydroxyskupina, alkyloxyskupina (například, methyloxyskupina a ethyloxyskupina), merkaptoskupina, alkylthioskupina (například, methylthioskupina), cykloalkyl (například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl), halogen (například, fluoro, chloro, bromo a jodoskupina), karboxyskupina, alkyloxykarbonyl (například, methyloxykarbonyl a ethyloxykarbonyl), nitroskupina, kyanoskupina, krátký haloalkyl (například, trifluormethyl), výhodně substituovaná aminoskupina (například, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina a karbamoylaminoskupina), výhodně substituovaný karbamoyl (například, fenylkarbamoyl), guanidinoskupina, fenyl, benzyloxyskupina a podobně. Tyto substituenty jsou schopné se vázat v jedné nebo ve větším množství možných pozicí. Příklady “výhodně substituovaného alkylu“ R a R jsou methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, fenylkarbamoylethyl, methylthioethyl a podobně.

Substituenty pro “výhodně substituovaný alkyl“ pro R⁵, R⁶, R¹² a R¹³ jsou výhodně chráněná hydroxyskupina (například, hydroxyskupina, methylsulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina), alkyloxyskupina (například, methyloxyskupina, ethyloxyskupina, n-propyloxyskupina a n-butyloxyskupina), azid, merkaptoskupina, alkylthioskupina (například, methylthioskupina), cykloalkyl (například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl), halogen (například, fluoro, chloro, bromo a jodoskupina), karboxyskupina, krátký alkyloxykarbonyl (například, methyloxykarbonyl a ethyloxykarbonyl), nitroskupina, kyanoskupina, krátký haloalkyl (například, trifluormethyl), výhodně substituovaná aminoskupina (například, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina a karbamoylaminoskupina), guanidinoskupina, fenyl, benzyloxyskupina a podobně. Tyto substituenty jsou schopné se vázat v jedné nebo ve větším • · · « • · · · · · · množství možných pozicí. Vhodné substituenty jsou výhodně chráněná hydroxyskupina, azid, halogen a výhodně substituovaná aminoskupina.

Příklady “výhodně substituovaného alkylu“ R⁵, R⁶, R¹² a R¹³ jsou methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, hydroxymethyl, 2-hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethylazid, trifluormethyl a podobně.

Substituenty pro “výhodně substituovaný alkyl“ pro R⁸, R⁹, R¹² a R¹³ jsou výhodně chráněná hydroxyskupina (například, hydroxyskupina, methylsulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina), alkyloxyskupina (například, methyloxyskupina a ethyloxyskupina), azid, merkaptoskupina, alkylthioskupina (například, methylthioskupina), cykloalkyl (například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl), halogen (například, fluoro, chloro, bromo a jodoskupina), karboxyskupina, krátký alkyloxykarbonyl (například, methyloxykarbonyl a ethyloxykarbonyl), nitroskupina, kyanoskupina, krátký haloalkyl (například, trifluormethyl), výhodně substituovaná aminoskupina (například, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina a karbamoylaminoskuptna), guanidinoskupina, fenyl, benzyloxyskupina a podobně. Tyto substituenty jsou schopné se vázat v jedné nebo ve větším množství možných pozicí. Vhodné substituenty jsou výhodně chráněná hydroxyskupina, azid, halogen a výhodně substituovaná aminoskupina.

Příklady zde použitých substituentů “výhodně substituovaného alkylu“ jsou výhodně substituovaná aminoskupina (aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina ethylaminoskupina, ethylmethylaminoskupina a diethylaminoskupina) a podobně. Vhodná je výhodně substituovaná aminoskupina.

Příklady “výhodně substituované alkyloxyskupiny“ jsou methyloxyskupina, ethyloxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina, 3-dimethylaminopropyloxyskupina a podobně.

Substituenty na aromatickém kruhu “výhodně substituovaného arylu“, “výhodně substituovaného aralkylu“, “výhodně substituovaného heteroarylu“ a “výhodně substituovaného heteroarylalkylu“ jsou, například, hydroxyskupina, krátká alkoxyskupina (například, methyloxyskupina a ethyloxyskupina), merkaptoskupina, krátká alkylthioskupina (například, methylthioskupina), cykloalkyl (například, cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl), halogen (fluoro, chloro, bromo a jodoskupina), karboxyskupina, krátký alkyloxykarbonyl (například, methyloxykarbonyl a ethyloxykarbonyl), nitroskupina, kyanoskupina, krátký haloalkyl (například, trifluormethyl), aryloxyskupina (například, fenyloxyskupina), výhodně substituovaná aminoskupina (například, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a benzylidenaminoskupina), guanidinoskupina, • · krátký alkyl (například, methyl, ehtyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl a tert-pentyl), krátký alkenyl (například, vinyl a propenyl), alkinyl (například, ethinyl a fenylethinyl), krátký alkanoyl (například, formyl, acetyl a propionyl), acyloxyskupina (například acetyloxyskupina), acylaminoskupina, krátký alkylsulfonyl (například, methylsulfonyl), fenyl, benzyl, azoskupina (například fenylazoskupina), výhodně substituovaný heteroaryl (například, 3-pyridyl), výhodně substituovaná ureidoskupina (například, ureidoskupina a fenylureidoskupina) a podobně. Tyto substituenty jsou schopné se vázat v jedné nebo ve větším množství možných pozicí.

Příklady substituentů pro “výhodně substituovanou nearomatickou heterocyklickouskupinu“ jsou krátký alkyl (například, methyl, ethyl, n-propyl, a i-propyl) a podobně.

Příklady “výhodně substituované nearomatické heterocyklickéskupiny“ jsou 1-pyrrolidinyl, morfolinoskupina, piperidinoskupina, oxazolidinoskupina a podobně.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje změny močového proteinového extraktu na čase po E30 injekci.

Obr. 2 ukazuje počet PCNA pozitivních buněk najeden glomerulus v neléčené skupině a test léčících sloučenin 5 dní po zahájení experimentu.

Obr. 3 ukazuje koncentraci krevního močového dusíku v neléčené skupině a test léčících sloučenin 5 dní po zahájení experimentu.

Obr. 4 ukazuje koncentraci plasmového kreatininu v neléčené skupině a test léčících sloučenin 5 dní po zahájení experimentu.

Obr. 5 ukazuje poměr ³H-thymidinu na čase s rozličnou koncentrací testované sloučeniny k vyšetření vlivu na proliferaci kultivovaných mesangialních buněk.

Příklady provedení vynálezu

Nej lepší způsob pro provedení vynálezu

Uskutečnění léčby nebo prevence činidlem je ukázáno níže.

(živočichové)

K experimentu byly použity od pěti do osmi týdnů staré Slc-Wistar krysy.

(procedura pro vedení nefritogeních protilátek)

Myší monoklonální protilátky jsou získány při krysí glomerulii a monoklonální protilátky, které způsobují nefritidu a jsou zkontrolovány, jak je popsáno níže.

• 0

0 ♦ 0 ·

0 0 ·

0 0000

0*

Je požadováno vyvolání glomerulonefritidy injekcí protilátky a přítomnost antigenu na buněčném povrchu. Nejdříve prozkoumáváme imunofluorescencí jestli nejsou získány monoklonální protilátky akumulované v glomerulu po nitrožilní injekci krysám.

U identifikovaného antigenu každého klonu monoklonální protilátky byla zjištěna jeho distribuce a molekulární hmotnost. Kromě toho, nefiitidou indukující aktivita byla vyhodnocena na bázi urinámího exkretu proteinu během týdne po jedné injekci protilátky.

Během této studie, monoklonální protilátka E30 byla získána (J.J.N., vol. 36, pl06,1994). Bylo známo, že E30 identifikuje povrchový antigen mesangiálních buněk imunohistochemickou studií a že jedno podání E30 krysám vyvolá stav závislý na mesangiálním buněčném zranění. Patologické změny jsou popsány níže.

E30 protilátka se okamžitě váže na povrch antigenu mesangiálních buněk v glomerulu po nitrožilní injekci do krysy, následované aktivací komplimentámího systému během 30 minut. Potom se vyskytuje degenerace a nekrosa mesangiálních buněk mající za následek netečnost glomerulámí spodní membrány z mesangiální oblasti. Série těchto patologických znaků je známa jako mesangiolysa. Během mesangiolysy je pozorováno nahromadění krevních destiček a proniknutí zánětlivých buněk jako je polymorfonukleový leukocyt a makrofág. Mesangiolysa je nápadná 1 až 3 dny po injekci protilátek a mesangiální expanze je často pozorována v tomto čase. Proliferace glomerulámích buněk, hlavně mesangiálních buněk, je iniciována 3 až 5 dnů po injekci, což vede do týdne k morfologickým znakům mesangiální proliferace glomerulonefritidy. Rekonstrukce glomerulámího vlásečnicového systému je doprovázena s mitosou a proliferaci mesangiálních buněk a neregulérního vzoru angiogenese. Potom zvyšující se počet mesangiálních buněk a nadprodukce extrabuněčné matrice jsou časem upraveny a patologické změny se znovu dostanou do normálního stavu během jednoho měsíce.

Z tohoto důvodu jedna injekce monoklonální protilátky indukuje reprodukovatelnost modelu nefritidy, indukovaný model nefritidy je použitelný pro pochopení základních změn biologické odezvy v glomerulámí nemoci.

V Asii, polovina pacientů s glomerulonefritidou byla diagnostikována jako IgA nefropatie. IgA nefropatie je charakterizována jako IgA povlak na glomerulámích mesangiálních buňkách. IgA nefropatie patří k proliferativní příčině nefritidy, z důvodu imunoreakcí proti vlastní mesangiální buňce. Z tohoto důvodu, monoklonální indukovaná protilátka modelu nefritidy je také použitelná pro studium patogeneze IgA nefropatie.

Dále, monoklonální protilátka E30 je dostupná pro získání některých chronických modelů nefritidy indukovaných kombinací dávky s puromycin aminonukleosidem (J.J.N., vol. 39, • ·

9 0 ·

0 0 *

0 0 ·

0000 ··· p220, 1997) nebo jednou injekcí do krys s jednou chirurgicky odstraněnou ledvinou (J.J.N., vol 39, p300,1997). Prevence nebo léčící efekty testovacích sloučenin na vývoji glomerulosklerózy mohou být zhodnoceny použitím těchto chronických modelů nefritidy. Obdobný eperiment může být vyzkoušen použitím následujících metod; 1) metody s použitím jiných monoklonálních protilátek nebo anti-thymocytního séra namísto E30,2) metody s použitím vrozené nefrosidy krys nebo myší, 3) metody s použitím spontánní diabetické krysy nebo myši a 4) metody s použitím indukovaného streptozotocinu nebo indukovaného alloxanu diabetickými krysami nebo myšmi.

(Zkouškový protokol)

Aby byla indukována glomerulonefřitida, E30 od 20 do 500 pg, vhodněji od 50 do 200 pg, je nitrožilně podána injekcí krysám starým od pěti do osmi týdnů. Testovací sloučeniny od 0,1 do 500 mg, vhodněji od 1 do 200 mg jsou suspenzovány s 3 až 10 %, vhodněji 4 až 6 % roztoku arabské gumy a podobně a jsou podávány orálně od 1 do 5 hodin, vhodněji od 1,5 do ý3 hodin před injekcí E30. Konstantní množství testovací sloučeniny jsou pak postupně podávána jednou až třikrát denně. Vyhodnocení testovacích sloučenin jsou zjišťována množstvím urinámí proteinové exkrece 2 dny po E30 injekci, když urinámí protein dosáhne maximálního množství.

Pokud jde o nějaké sloučeniny, které se projevují antiproteinurovými efekty v metodě popsané výše, množství exkretovaného urinámího proteinu během 5 až 8 dnů, změny v tělesné hmotnosti, morfologické změny v glomerulu získané pitvou, inhibiční poměr mesangiální proliferace a renální funkce jsou určeny po léčbě těmito sloučeninami.

Stanovení množství exkretovaného urinámího proteinu je provedeno sbíráním vzorků moči po 24 hodinách do nerezavějící metabolické cely, následované měřením koncentrace močového proteinu. Vzorky krve získané ve vzrůstající periodě jsou zpracovány pro zjištění dusíku močoviny v krvi a plasmového kreatinu, který indikuje renální funkci. Jako známka poškození renální ch tubulů, je změřeno množství močového N-acetyl-Dglykosaminidasového exkretu. Kromě toho ke studování inhibičních efektů sloučenin na mesangiální proliferaci následující po aplikování E30 injekce, je spočítán počet PCNA (proliferaění buněčný jaderný antigen) pozitivních buněk najeden glomerulus. Morfologické změny jsou pozorované světelným a elektronovým mikroskopem.

Současná sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I, která je použitelná jako prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie může být syntetizována v souladu s metodou popsanou v WO97/27174.

0 0 ·

0· ·

0 0 ·

0 0 0 • · 0000

000 · ·· 00

Zde použitý termín “sloučenina předkládaného vynálezu“ zahrnuje farmaceuticky akceptovatelné sole nebo hydráty těchto sloučenin. Sůl může být příkladem soli s alkalickými kovy (například, lithium, sodík, draslík a podobně), s kovy alkalických zemin (například, hořčík, vápník a podobně), amonnáskupina, organické báze, amino kyseliny, minerální kyseliny (například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, fosforečná kyselina, sírová kyselina a podobně) nebo organické kyseliny (například, octová kyselina, citrónová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně). Tyto sole mohou být vytvořeny obvyklými metodami.

Když je sloučenina předkládaného vynálezu podávána osobě pro léčení nebo prevenci výše uvedených nemocí, mohou být podávány orálně jako prášek, granule, tablety, kapsle, pilule a kapalné léky nebo parenterálně jako injekce, čípek, podkožní podání, inhalace nebo podobně. Efektivní dávka sloučeniny je získána mixováním s přiměřenými léčivými přísadami jako je excipient, pojivo, smáčecí přípravek, desintegratory, mazadla a podobně pokud je to .*:· ^i>· nezbytné. Parenterální injekce jsou připravovány sterilizováním sloučeniny dohromady s přiměřeným nosičem.

Dávka se liší dle stavu pacientů, způsobem podávání, jejich věku a tělesné hmotnosti.

V případě orálního podávání, může být denní dávka mezi 0,1 až 100 mg/kg/den, vhodněji 1 až 20 mg/kg/den pro dospělé.

Následující příklady jsou poskytovány k další ilustraci předkládaného vynálezu a neměly by být brány jako limitující rámec.

Zkratky popsané níže jsou použity v následujících příkladech.

Me: methyl tBu: tert-butyl DMSO: dimethylsulfoxid p-TsOH: kyselina p-toluensulfonová (příprava sloučeniny) Příklad 1 • 4 • 444 • · • · «

4444

4 4 4 4 4 4 4

HCl

H₂N

COOfcu

XXV

XXVI

Proces 2

O-°-0-^s°*-íč^cooh

Proces 3 xxvn

Proces 1

Do roztoku 4,72 g (22,5 mmol) terc-butylesteru hydrochloridu D-valinu XXV v dichlormethanu (100 ml) bylo přidáno za chlazení ledem 6,19 ml (2,5 x 22,5 mmol) N-methyl morfolinu a 6,37 g (1,05 x 22,5 mmol) 4-fenoxybenzensulfonyl chloridu. Potom byla směs míchána 5 hodin při pokojové teplotě, reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hyrogenuhliěitanu sodného, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakční elucí s CHCb/MeOH = 50/1 byly sbírány, rekrystalizovány z ethylacetátu a hexanu za výtěžku 8,13 g (výtěžek 89,1 %) požadované sloučeniny XXVI. Teplota tání 139-140 °C.

IR (KBr, v max cm'¹) 3302,1731,1698,1584,1489,1439,1369,1342,1299,1953,1161, 1136,1094, 835.

NMR (CDC1₃ δ ppm): 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 2,05 (m, IH), 3,62 (dd, J = 4,2, 9,6 Hz, IH), 5,08 (d, J = 9,6 Hz, IH), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,18 7,28 (m, 4H), 7,40 (m, IH), 7,75 - 7,81 (m, 2H).

[a]o-44,4±0,8 (c = 1,008 CHC1₃ 24 °C).

Proces 2 φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ · » φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφ ·· φφ

Do roztoku sloučeniny (XXVI, 3,23 g, 9,41 mmol) v dichlormethanu (36 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (36 ml, 50 x 9,41 mmol) a výsledná směs byla míchána po tři hodiny při pokojové teplotě. Po pětihodinovém míchání při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalován s ethyléteru a hexanu za získání 2,62 g (výtěžek 96,9 %) požadované sloučeniny XXVI (teplota tání 137 až 138 °C)

IR(KBr, v max cm'¹) 3154,1728,1688,1583,1488,1251.

NMR (CDC1₃ δ ppm): 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,12 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 4,6, 9,6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,95 - 7,08 (m, 4H), 7,13 - 7,45 (m, 3H), 7,70 - 7,85 (m, 2H).

[<x]_D-3,7±0,4 (c = 1,006 DMSO 24 °C).

Proces 3

Do roztoku sloučeniny (XXVII, 0,3 g, 0,854 mmol) v dichlormethanu (10 rpl) byl přidán oxalyl chlorid (0,37 ml, 5 x 0,854 mmol) a kapka dimethyl formamidu za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml tetrahydrofuranu. Směsný roztok tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (6 ml) obsahující hydroxylamin hydrochlorid (474 mg, 8 x 0,854 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (861 mg, 12 x 0,854 mmol) byl míchán 5 minut za chlazení ledem. Do směsného roztoku byl přidán výše zmíněný roztok hydrochloridu za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakce eluující CHCŘ/MeOH = 20/1 byly sbírány, krystalizovány z hexanu za výtěžku 288 mg (výtěžek 92,5 %) sloučeniny I. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3

Příklady 2 až 6

Sloučeniny (2) až (6) byly syntetizovány metodou podobnou výše uvedené. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.

9

9 9

9 • 99

9999

9 ·· 9999 • 9 • 999

9

9 9 9

9 9 9 ·9 · • 9 99

Tabulka 3

Referenční vzorek číslo	Sloučenina číslo	[a]D (DMSO)	b.v. (°C)	IR (v cm*¹) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
1	1	-11,2 ±0,7 (25 C, c=0,705)	149-151	3628,1634,1584, 1488,1336,1253, 1157	R
2	2		110-111	3323,1678,1328, 1150	R
3	3		82-87	3410, 3276,1724, 1582,1488,1331, 1152(Nujol)	R
4	4		115-118	3302,1667,1324, 1153(Nujol)	R
5	5		241-243	1734,1719,1324, 1160	R
6	6		224-226	1750,1324,1159	R
7	7		174-176	1735,1503,1343, 1163	í- R

Příklad 7

HCl

H₂bT COOMe xxvm

0·0< » 0 ♦ » · ···

Pr°9« A- _Br-O-S0₂-N

H

XXXV

COOMe • · · * • 0 0 · « 0 0 0 • 0 0 0

Proces 2 s

XXXVI so₂-n' ² H *COOMe

Proces, 3

Proces 1

Do roztoku sloučeniny (XXVIII, 755 mg, 4,5 mmol) v 12 ml dichlormethanu byl přidán N-methylmorfolin (1,49 ml, 3 x 4,5 mmol) a 5-bromothiofen-2-sulfonyl chlorid (1,24 g, 1,05 x 4,5 mmol) za chlazení ledem. Potom byla reakční směs míchána 15 hodin při pokojové teplotě, výsledná směs byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % uhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakce eluované ethylacetátem/hexanem = 1/3 byly sbírány, promyty hexanem za získání požadované sloučeniny (XXIX, 1,32 g, výtěžek 82 %, teplota tání 109 až 110 °C).

[a]o-34,5 ± 0,7 (c = 1,012 CHC1₃ 25 °C)

IR (CHCI3, v max cm'¹) 1737, 1356,1164, 1138.

NMR (CDC1₃, 5 ppm): 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J - 6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H),

3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 5,2,10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H).

Proces 2

Do roztoku sloučeniny (XXIX, 500 mg, 1,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) byl přidán práškový uhličitan draselný (387 mg, 2 x 1,4 mmol), 4-methoxyfenylboritá ·♦ • · • · « • ···· • · • ·

0* 000* • 9 · » · ··· · · * · * ··· ·· kyselina (319 mg, 1,5 x 1,4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (81 mg, 0,05 x 1,4 mmol) a výsledná směs byla míchána 48 hodin při 75 °C pod argonem. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta s IN kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakce eluované ethylacetátem/hexanem =1/3 byly sbírány, krystalizovány z hexanu za získání požadované sloučeniny (XXX, 447 mg, výtěžek 83 %, teplota tání 122 až 123 °C).

Elementární analýza C17H21NO5S2

Vypočteno: C; 53,25 H; 5,52 N; 3,65 S; 16,72

Nalezeno: C; 53,26 H; 5,50 N; 3,69 S; 16,63 [a]_D21,7 ± 0,6 (c = 1,000 DMSO 25 °C)

IR (KBr, v max cm'¹) 1735,1605,1505,1350,1176,1136.

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,_t10 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 5,0,10,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H).

Proces 3

Do roztoku sloučeniny (XXX, 390 mg, 1,01 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu bylo přidáno 5,1 ml IN NaOH a výsledná směs byla míchána při 60 °C po 6 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, aby se odstranila organická rozpouštědla. Výsledný zbytek byl zředěn ethylacetátem. Směs byla okyselena vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a koncentrací ve vakuu vzniklo 373 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny VII. Fyzikální data jsou ukázána v tabulce 4.

Příklady 8 až 30

Sloučeniny (8) až (30) byly syntetizovány podobným způsobem, který byl popsán u výše zmíněných metod. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[a]_D (DMSO)	b.v.CC)	IR (v cm¹) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
8	8	+23,6 ± 0,6 (24°C, c=l,000)	226-230	3415473543414159	R
9	9		182-187	326046704635443043364158	R
10	10	-40/5 ± 1,6 (22°C, c=Q.5O4, MeOH)	Ιδ'ξ.δ- 158,5	3431(br),3280,1690,1606,1352,1 168	R
11	11	-38,5 ± 1,6 (22°C, ¢=0,502, MeOH)	140- 141.5	3423<br),3330,1728,16864349,1 167	R
12	12	-4^2 ±1/6 (23°C, ¢=0,505)	198-202	3422,3301,17494362,1162	R
13	13	-65,2 ±2_Z1 (23°C, ¢=0.505)	194-198	3433,3325,1748,1366,1157	R
14	14	+22,6 ±1,2 (27°C, c=0_?504)		3390,3303,1746,Í609,1322,1156	R
15	15	-24,1*1,3 (24°C, c=0,507)	156-158	3433,3330,1736,1699,1346,1162	R
16	16	-18/2 ±1,2 (27°C, ¢=0,506)	182-184	3297,1701,1606,1346,1162	R
17	17		168-170	32774719,16064346,1159	R
18	18	-1,2 ±0,9 (26°C, c=0,504)	128-131	3433,3277,1715,16064341,1158	R
19	19	-2,0 ±0,9 (26°C, ¢=0,505)	222-224	3310,1752,1609,13194159	R
20	20		216-219	3269,1710,160843234150	R
21	21		180-186	3345,3306,1710,1607,1354,1164	R
22	22	-2,0 ±0,9 (26°C, c=0,505)	219-221	3310,1752,1609,1319,1159	R
23	23		270-272	3280,1723,1607,1436,1335,1157	R
24	24	+3,0 ± 0,9 (27°C, c=0^01)	148-151	3493,3240,1714,1329,1162	R
25	25	(27“C,c=0^01)	220-223	32884716,1607,1432,1320,1157	R
26	26	-13,4 ±1,1 (27°C; c=0,507)	207-212	3431,3279,1709,1607,1343,1163	R
27	27	-22,2 ±1,2 (27°C, c=0,500)	199-200	3463,3270,1736,1608,1319,1156	R
28	28		210-212	3333,3276,1747,1610,13164151	R
29	29		214-217	3426,3357,1714,1608,1330,1152	R
30	30	+15,6 ±14 (26°C, c=0,508)	>230 decomp.	3417,3296,1744,1322,1155	R

·· ···

Příklad 4 xo p-TsOH =

H₂N^^x,COOMe xxxvn

SO₂-N COOMe xxxvm

Proces 1

Do roztoku sloučeniny (XXV, 20,94 g, 99,8 mmol) ve 200 ml dichlormethanu byl přidán N-methylmorfolin (22 ml, 2 x 99,8 mmol) a p-styrensulfonylchlorid (20,27 g, 99,8 mmol) za chlazení ledem. Výsledná směs byla míchána 15 hodin při pokojové teplotě. Směs byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakce eluované ethylacetátem/hexanem/chloroformem =1/3/1 byly sbírány, promyty hexanem za získání požadované sloučeniny (XXXI, 28,93 g, výtěžek 85 %, teplota tání 118 až 120 °C).

IR (KBr, v max cm'¹) 3419, 3283, 1716,1348,1168.

• · • · · ·

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 0,5,10,9 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 0,5,17,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 10,9,17,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Proces 2

Roztok sloučeniny (XXXI, 5,09 g, 15 mmol) v dichlormethanu (300 ml) byl zpracován ozónem při -78 °C po 15 minut. Do reakční směsi byl přidán methylsulfíd (22 ml, 20 x 15 mmol) a výsledná směs byla postupně zahřívána na pokojovou teplota během 80 minut a koncentrací ve vakuu vzniklo 6,03 g derivátu aldehydu XXXII.

IR (CHCI3, v max cm'¹) 3322, 1710,1351,1170.

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 4,5, 9,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, 1H).

Proces 3

Do roztoku sloučeniny (XXXII, 6,02 g, 15 mmol) v 60 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,72 g (1,05 x 15 mmol) benzensulfonylhydrazidu při pokojové teplotě a výsledná směs byla míchána po 2 hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakce eluované chloroformem/ethylacetátem = 1/4 byly sbírány, a rekryštalizací z ethylacetátu dávají požadovanou sloučeninu (XXXIII, 4,43 g, teplota tání 163 až 164 °C, 60 % výtěžek z procesu 2)·

Elementární analýza C22H29N3O6S2

Vypočteno: C; 53,32 H; 5,90 N; 8,48 S; 12,94

Nalezeno: C; 53,15 H; 5,87 N; 8,32 S; 12,82 [a]_D-l 1,6 ± 1,0 (c = 0,509 DMSO 25 °C)

IR (KBr, v max cm’¹) 3430, 3274,1711,1364,1343,1172.

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J - 6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 4,5, 9,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,68 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 2H), 7,96 - 8,02 (m, 2H), 8,16 (brs, 1H).

Proces 4 « · ·· ···· • · · · • · · ·

Do roztoku 4-(methylmerkapto)anilínu (0,14 ml, 1,11x1 mmol) v 50 % ethanolu bylo přidáno 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla míchána při vnější teplotě 0 až 5 °C. Směs byla přidána do roztoku dusitanu sodného (78,4 mg, 1,14 x 1 mmol) v 1 ml vody a výsledná směs byla míchána po 15 minut při stejné teplotě. Do roztoku sloučeniny (ΧΧΧΙΠ, 496 mg, 1 mmol) v 5 ml bezvodého pyridinu byla přidána výše zmíněná reakční směs během 8 minut při -25 °C. Směs byla míchána další 4 hodiny od -15 °C do pokojové teploty, nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nanesen na silikagelovou chromatografickou kolonu a frakce eluované chloroformem/ethylacetátem = 1/9 byly sbírány za vzniku požadované sloučeniny (XXXIV, 374 mg, výtěžek 74 %).

Elementární analýza C23H29NsO4S2.0,3 H2O

Vypočteno: C; 54,27 H; 5,86 N; 13,76 S; 12,60

Nalezeno: C; 54,25 H; 5,77 N; 13,87 S; 12,52 [a]_D-l 1,6 ± 1,0 (c = 0,509 DMSO 25 °C)

IR(KBr, v max cm’¹) 3422, 3310,1705,1345,1171.

NMR (D₆-DMSO, δ ppm): 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H),

2,00 (m, IH), 2,59 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J =

8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Proces 5

Roztok sloučeniny (XXXIV, 353 mg) v 2,5 ml dichlormethanu a 2,5 ml kyseliny trifluor octové byl míchán 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a výsledný zbytek byl promyt ethyléterem za vzniku sloučeniny (31, 308 g, výtěžek 98 %).

Výsledky jsou ukázány v tabulce 5.

Příklady 32 až 62

Sloučeniny (32) až (62) byly syntetizovány podobným způsobem, který byl popsán u výše zmíněných metod. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 5 a 6.

• · ··· · ·· ·· • · · · • · · ♦ • · · · • · · · ·· «·

Tabulka 5

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[a]_D (DMSO)	b.v.CC)	IR (v ¢01⁴) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
31	31		194-195	1720,1343,1166	R
32	32		215-216	3700-2200, 3278, 1634, 1337, 1160	R
33	33	-2,8 ±0^ (21,5°C, ¢=0,499)	194-195	3700-2200, 3278, 1634, 1337, 1160	R
34	34		188-190	2500-3600, 3445, 3325, 2104, 1727,1687,1347,1168	R
35	35	+17,9 ±1,1 (22°C, ¢=0,608)	195-196	3700-2200(br), 3411, 3271, 1749,1719,1331,1165	R
36	36	+16,0 ±0,6 (22°C, c =1,004)	203-206	3394,1757,1738,1331,1163	R
37	37	+18,7 ±0,6 (25°C, ¢=1,005)	199-201	3468,1718,1685,1334,1170	R
38	38	-9,9 ±1,0 (24°C, ¢=0,503)	227-228	3422,3289,1696,1348,1171	R
39	39	-10,7 ±1,0 (24,5°C, ¢=0,504)	208-209	3700-2200(br),3260,1746, 1726,1715,1334,1170	R
40	40	-2^9 ±1,2 (23°C, ¢=0,510)	205-207	3413,1700,1314,1167	R
41	41	-1,7 ±0,4 (24°C, ¢=1,001)	205-207	3286,1730,1343,1165	R
42	42		197-200	3255,1650,1510,1333,1165	R
43	43	-3,9 ±0,4 (24°C, ¢=1,000)	208-210	3452,3351,1715,1347,1167	R
44	44		189-191	3441,3296,1726,1686,1346, 1168	R
45	45	-33,4 ± 1,5 (22°C, ¢=0,5009 MeOH)	18$5- 189,5	3432m3292,1714,1688,1347, 1165	R
46	46	-31,3 ± 1,4 (22°C, ¢=0,508 MeOH)	175-177	3372,3334,3281,1730,1712, 1348,1173	R
47	47	-9,5 ± 0,5 (24°C, c =1,003)	220-222	3446,3350,1711,1347,1170	R
48	48	-16,1 ±1,1 (24°C, c =1,000)	217-219	3358,3249,1726,1336,1163	R
49	49	+1,8 ±0,8 (24^OC, ¢=0,504)	217-220	3333,1697,1732,1344,1170	S
50	50		217-219	3437,3332,1732,1695,1345, 1169	S
51	51	-9,3 ±1,0 (25°C, ¢=0,504)	204-206	3289,1696,1348,1175	R

• ·· · • 9 • 4 94

Tabulka 6

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[«]d (DMSO)	b.v.CC)	IRCvcm·¹) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
62	52	-32,9+1,.5 (25°C, c =0,504)	152-154	3298,1739,1337,1163	R
53	53	-11,3 ±1,0 (26°C, c =0,603)		3289,2231,1749,1346,1167	R
64	54	-9,6 ±1,0 (25°C, c =0,508)	192-193	3329,1728,1370,1172	R
56	55	-11,5 ±3,0 (25°C, c =0,500)		3437,1686,1609,1340,1169	R
56	56	-8,8 ±1,0 (25^eC,c =0,500)		3262,1716,1653,1337,1170	R
57	67	+2,4 ±0,9 (25°C,c =0,501)	198-200	3268,1709,1346,1165	R
58	58	-IV ± 1,1 (26°C, c =0,503)		3342,1719,1683,lf 15,1161 *	R
69	59		163-165	3214,1756,1724,1345,1164	R
60	60	-105,4 ±2,9 (27°G, c =0,501)	216-219	3334,3165,1740,1341,1162	R
61	61	-3,8 ±0,9 (27°C, c =0,506)	184-187	3190,1744,1512,1313,1148	R
62	62	-5,0 ±0,9 (27°C, c =0,503)	204-207	3285,1717,1652,1604,1425, 1342,1169	R

• ti titititi ti titi ti titititi • · · · · ! Z • ·····*· · · • · · · · ♦ • · · · · *

Příklad 63

F₃C~4^V-CHO \w*Mav

XLI

Proces. 1

XLH

XLffl

Proces: 3

F,C

101

Proces 1

Do roztoku sloučeniny (XXV, 755 mg, 4,5 mmol) ve 12 ml dichlormethanu byl přidán N-methylmorfolin (1,49 ml, 3 x 4,5 mmol) a 5-bromthiofen-2-sulfonyl chlorid (1,24 g, 1,05 x 4,5 mmol) za chlazení ledem. Po 15 hodinovém míchání při pokojové teplotě byla směs promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl nanesen na chromatografickou slikagelovou kolonu a frakce eluované ethylacetátem/n-hexanem = 1/3 byly sbírány, promyty n-hexanem za vzniku požadované sloučeniny (XXXV, 1,32 g, výtěžek 82 %, teplota tání 109 až 110 °C).

[α]π-34,5 ± 0,7 (c = 1,012 CHC1₃ 25 °C)

IR(CHC1₃, vmaxcm-1) 1737,1356, 1164,1138.

NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 5,2,10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H).

Proces 2

Do odplyněného roztoku sloučeniny (XXXV, 400 mg, 1,12 mmol) v 5 ml dimethylformamidu byl přidán 4-methoxyfenylacetylen (222 mg, 1,5 x 1,12 mmol) a jodid měďný (21 mg, 0,1 x 1,12 mmol) v dusíkové atmosféře. Bis(trifenylfosfín)paladium dichlorid (39 mg, 0,05 x 1,12 mmol) a triethylamin (0,47 ml, 3x1,12 mmol) byly přidány do reakční směsi. Výsledná směs byla odplyněna a míchána přes noc v argonové atmosféře při 50 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta IN kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl chromatografován na koloně se silikagelem. Frakce eluované n-hexanem/ethylacetátem = 2/1 byly sbírány a rekrystalizovány z ethylacetátu/hexanu za vzniku požadované sloučeniny (XXXVI, 392 mg, výtěžek 86 %, teplota tání 131 až 132 °C).

Elementární analýza Ci9H2iNOsS2.0,2 H2O

Vypočteno: C; 55,51 H; 5,25 N; 3,41 S; 15,60

Nalezeno: C; 55,80 H; 5,19 N; 3,38 S; 15,36

IR (KBr, v max cm'¹) 3268,2203,1736,1604,1524, 1348,1164.

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, IH),

3,60 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 5,0,10,2 Hz, IH), 5,21 (d, J = 10,2 Hz, IH), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 4,0 Hz, IH), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, IH).

Proces 3

Do roztoku sloučeniny (XXXVI, 407 mg, 1 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu byl přidán 5,1 IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 6 hodin při 60 °C. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, aby se odstranilo organické rozpouštědlo a výsledek byl zředěn ethylacetátem. Směs byla okyselena vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (63,373 mg, výtěžek 100 %). Výsledky jsou ukázány v tabulce 7.

Příklady 64 až 89

Sloučeniny (64) až (89) byly syntetizovány podobným způsobem, který byl popsán u výše zmíněných metod. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8.

• · ·♦· · k 9 9 » 9 9 99 ·

9 ·

9···

Tabulka 7

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[a]_D (DMSO)	b.v.CQ)	IR (v cm·¹) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
63	63		194-195	1710,1604,1351,1216	R
64	64	-'ξ,6±1_ζ0 (25°C,c =0,503)	157-158	3268,2208,1712,1430,1414, 1350,1163,1143	R
65	65		191-193	3290,3200,1670,1650 (Nujol)	R
66	66	-3,6 ±0,4 (22°C, c =1,004)	153-154	3280, 3234,1723,1486,1423, 1345, 1228,. 1150, 1115, 1088,1014,830,811,699	R
67	67		149-160	1695,1334,1184	R
68	68		180-182	1729,1675,1340,1168	R
69	69			1605,1523,1340,1151	R
70	70		201-202	3389, 3370, 2207,1666,1427, 1329,1161	R
71	71		182-187	3260,1670,1635, 1335,1160	R
72	72			3410, 2919, 2207,1668, 1693, 1519,1487,1457,1426	R
73	73	+19,8 ±0,6 (23°C, c =1,008)	227-229	1736,1618,1398,1168	R
74	74		196-199	3408, 3381, 3296, 3264, 2218, 1676, 1642, 1605, 1590,1568, 1556,1516,1457,1425	R
75	75	-8,4 ±0,5 (22.5°C, c=1,005)	148-149	3329,2209,1703,1351,1167	R
76	76	+21 ±0,6 (22.5°C, c= 1,012)	171-173	3431,2205,1713,1353,1161	R
77	77	-6,6 ±0,5 (23°C, c =1,008)	208-209	3335,2202,1733,1351,1163	R
78	78	+20,1 ±0,6 (23°C,c =1,000)		3383,2202,1747,1323,1158	R
79	79	-15,6 ±0,6 (23°C,c =1,001)	156-157	3260,2206,1709,1351,1162	R
80	80			3410,2207,1668,1593,1338,11 56	R
81	81	+10,3 ±1,0 (26°C, c =0,504)	218-219	3459,3384,2208,1720,1338,11 59	R
82	82			3412,3257,2202,1741,1604,13 38,1156	R
83	83	+19,9 ±Q.6 (24°C, c =1,007)	224-226	3406,3254,2203,1723,1341,11 61	R

· 949 4 • · • · ·· ·· · • · · • · · * • · · · ···· • · · · ·· ·· • * · ♦ • · · 4

4 4 4 4

Tabulka 8

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[«]d (DMSO)	b.v.CC)	IR (v cm⁴) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
84	84	-8,940,5 (24°C, c =1,000)	204-207	3613,3227,2205,1712,13 30,1162	R
85	86	-4,640,6 (24°C,c=L002)	215-217	3491,3263,2207,1720,13 54,1338,1160	R
86	86	+1§.543,9 (26®C, c =0,205)	214-218	3402,3308,2199,1736,13 80,1344,1162	R
87	87	-13,441,0 (27°C,c =0,602)	158-160	3336,3166(br),2193,173 5,1698,1377,1164	R
88	88	+22,741,3 (26^eC, c =0,600)	227-229	3600-2400(br),1736, 1618,1398,1168	R
89	89		196-199	3408,3296,2218,1676,16 42,1376,1355,1164	R

*·· • · • · • ·♦ ·· ···

Proces 1

Br

-OL • · • ·· ·· ♦ · · * · · · · · * · · · ·· ··

Příklad 90

HCl

H₂N COOMe xxvm

SO₂-hr COOMe H

XXIX

MeO——LgjLsOz-N^COOMe

XXX

Proces 3 _Λ fí \ |j ji

-► MeO-^VAg^-SOrN^COOH

Proces 1

Do roztoku sloučeniny (XXXVII, 5 g, 12,8 mmol) v 50 ml dichlormethanu byl přidán N-methylmorfolin (4,2 ml, 3 x 12,8 mmol), p-nitrobenzensulfonyl chlorid (3,78 g, 1,2 x 12,8 mmol) za chlazení ledem. Reakční směs byla míchána přes noc a promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl rekrystalizován z acetonu-n-hexanu za vzniku požadované sloučeniny (XXXVIH, 505 g, výtěžek 97,8 %, teplota tání 172 až 174 °C).

IR (KBr, v max cm'¹) 3417, 3281,1745,1529,1353,1168.

NMR (D₆-DMSO, δ ppm): 2,85 (dd, J = 9,8,14,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 4,8,14,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 6,84 - 7,30 (m, 5H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,83 (brs, 1H), 10,37 (s, 1H).

[a]_D+43,5 ± 1,6 (c = 0,508 DMSO 25 °C)

Proces 2

9

9 9

99 9

9 •9 9999

9

9 99

99

9

9 · 9 9 · · ·

9 9 9 ··

Roztok sloučeniny (XXXVIII, 5 g) v 50 ml methanolu a 10 ml formamidu byl hydrogenován použitím 10 % Pd/C (1 g) 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z chlorormu/ethyl éteru za vzniku požadované sloučeniny (XXXIX, 3,43 g, výtěžek 74,1 %, teplota tání 158 až 160 °C).

IR (KBr, v max cm·¹) 3468, 3378, 3283,1737, 1623,1596, 1335,1320,1155.

NMR (D₆-DMSO, δ ppm): 2,85 (dd, J = 6,9,14,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 8,2,14,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 7,20 -7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 2H).

[a]_D+l 0,1 ± 1,0 (c = 0,503 DMSO 25 °C)

Proces 3

Do roztoku sloučeniny (XXXIX, 500 mg, 1,3 mmol) ve 13 ml dichlormethanu byl přidán N-methylmorfolin (0,29 ml, 2 x 1,3 mmol) a p-brombenzoyl chlorid (371 mg, 1,3 x 1,3 mmol) za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi byl přidán methylethylketon a reakční směs byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl rekrystalizován z acetonu-n-hexanu za vzniku požadované sloučeniny (XL, 720 mg, výtěžek 100 %, teplota tání 215 až 218 °C).

IR (KBr, v max cm-1) 3397, 3330,1787,1732,1668,1348,1337,1157.

NMR (D6-DMSO, δ ppm): 2,90 (dd, J = 8,0,13,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H),3,06 (dd, J = 7,0, 14,8 Hz, 1H), 3,97 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,59 (s, 1H).

[a]o-l,9 ± 0,8 (c = 0,51 DMSO 25 °C)

Proces 4

Do roztoku sloučeniny (XL, 807 mg) v 6 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 2,9 ml IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 5 hodin při pokojové teplotě. Do směsi byla přidána voda a okyselena 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážené krystaly byly sebrány a promyty vodou za vzniku sloučeniny (90, 720 mg, výtěžek 78,7 %. Výsledky jsou ukázány v tabulce 9.

φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ •« · «φ ··

Příklady 91 až 94

Sloučeniny (91) až (94) byly syntetizovány podobným způsobem, který byl popsán u výše zmíněných metod. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

φφ φ φ φ φ φ φ φ » · φφ φ • φ φ φφφ φ φ φ · φ φ φ · φφφ · φ φ φ φ φφ ··

Tabulka 9

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[α]ϋ	b.v.CC)	IR (v cm⁴) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
90	90	+3,O±Q.9 (25°C, c =Q,501)	215-218	2800-3640, 3328, 1727, 1668, 1590, 1514, 1316, 1154	R
91	91		211-213	1719,1629,1340,1156	R
92	92		170-175	1730, 1651, 1603, 1333, 1161	R
93	93		242-244	2840-3600, 3346, 1752, 1726, 1656, 1610, 1324, 1160	R
94	94		235- 235,5	2550-3600, 3318, 1742, 1667,1591,1334,1161	R

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 ··

4444 • 4 • 444

4 ·

4 «

444

4» ·

4 4

4 4 4 • 44444

4 · ·

Příklady 95 až 100

Sloučeniny (95) až (100) byly syntetizovány podobným způsobem, který byl popsán v WO

97/27174 a ve výše zmíněných metodách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

φφ φ

ΦΦ φφφφ • · • ··· φ φ φ * • φ φφφφ φ φ · φφ « φ φ φ φ φφ φ*» φφ φφ φ φ φ * φ φ · · φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ

Tabulka 10

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[a]o	b.v.eo	IR (v cm⁴) (KBr)	Konfigurace asymetrického uhlíku
95	95	-29,4 ±1,4 (25°C, c =0,504)	166-169	3437,1737,1376,1162	R
96	96	-32,0 ±1,4 (25°C, c =0,503)	178-179	3280,1702,1351,1165	R
97	97	-9,2 ±£0 (25°C, c =0,503)	184-186	3282,1711,1354,1164	R
98	98		220-223	3202,1748,1707,1376,11 66	R
99	99	-9,9± 1,0 (26°C, c =0,504)	227-230	3258,1725,1352,1159	R
100	100	-6,2 ± Q.9 (24°C, c =0,503)	203-205	3437,3318,1709,1343,11 62	R

·« ···· • 4 ♦ ♦··

Příklad 101 ^f3C-£^“^{CH0 PrOCCS} ^-θ-^ΝΝΗβ^XLI XLH

Proces; 3

O, ii S~N’ H O 'CO₂H

Proces 1

Roztok benzensulfonylhydrazidu (1,722 g, 10 mmol) a sloučeniny (XLI, 1,43 ml, 1,5 x 10 mmol) ve 20 ml ethanolu a 2 ml tetrahydrofuranu byl míchán 3 hodiny při pokojové teplotě. Do reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem a solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z hexanu/ethylacetátu za vzniku sloučeniny (XLII, 2,873 g, výtěžek 87,5 %, teplota tání 142 -144 °C).

IR (KBr, v max cm'¹) 3431,3178,1325,1169,1123.

*H NMR (CDC1₃, δ ppm): 7,51 - 7,72 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,98 - 8,04 (m, 2H), 8,24 (brs, 1H).

Elementární analýza C14H11F3N2O2S

Vypočteno: C; 51,22 H; 3,38 F; 17,36 N; 8,53 S; 9,77

Nalezeno: C; 51,22 H; 3,38 F; 17,50 N; 8,59 S; 9,69

Proces 2 • 0 • 0 0000 • ♦ • 000 • » · • · ··«

0 <

0 «

0 Ί

0 0 •

* ««

0 0 0 · • 0··· • 0 0

0· »0

Do roztoku sloučeniny (XLIII, 572 mg, 2 mmol) ve 20 ml 50 % vodného ethanolu bylo přidáno 0,84 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla míchána při vnitřní teplotě od 0 do 5 °C. Do směsi byl přidán roztok dusitanu sodného (168 mg, 1,2 x 2 mmol) ve 3 ml vody a výsledná směs byla míchána 20 minut při stejné teplotě. Roztok sloučeniny (XLII, 657 mg, 2 mmol) ve 20 ml pyridinu byl míchán při -25 °C. Do roztoku pyridinu byla přidána výše uvedená reakční směs a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při stejné teplotě a míchána přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, IN hydroxidem draselným, nasyceným solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na koloně se silikagelem a frakce eluluované chloroform/methanolem = 50/1 byly sbírány, rekrystalizovány z acetonu/hexanu za vzniku sloučeniny (XLIV, 637 mg, výtěžek 65,9 %, teplota tání 189 až 191 °C).

IR (KBr, v max cm'¹) 3282,1735,1350,1328,1165,1127.

*H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,10 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 4,8, 9,9 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 8,05 -8,10 (m, 2H), 8,36 - 8,42 (m, 4H).

[a]_D+3,9 ± 0,9 (c = 0,512 DMSO 25 °C)

Elementární analýza C20H20F3N5O4S

Vypočteno: C; 49,69 H; 4,17 F; 11,79 N; 14,49 S; 6,63

Nalezeno: C; 49,52 H; 4,17 F; 11,73 N; 14,50 S; 6,66

Proces 3

Do roztoku sloučeniny (XLIV, 637 mg, 1,32 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu byl přidán IN KOH. Výsledná směs byla míchána přes noc při 60 °C. Reakční směs byla okyselena 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z acetonu/hexanu za vzniku sloučeniny (101, 585 mg, výtěžek 94,4 %, teplota tání 198 až 200 °C). Výsledky jsou ukázány v tabulce 11.

Příklady 102 až 121

Sloučeniny (102) až (121) byly syntetizovány podobným způsobem, který byl popsán v WO 97/27174 a ve výše zmíněných metodách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.

• · · ·· • · <

• · 4 • · · · 4

Tabulka 11

Referenční vzorek číslo	Slouče- nina číslo	[«Id (DMSO)	b.v.eQ	IR (v cm⁴) (KBr)	Konfigurace asymetrickéίο uhlíku
101	101	-4,2±q.9 (27°C, c=Q506)	203-208	3430,3290,1701,1610,1344, 1164	R
102	102	-9,1 ±1,0 (26°C, c=0,504)	224-226	3409,3329,1741,1610,1590, 1321,1163	R
103	103	-17,4+1,1 (27*C, ¢=0,506)	243-245	3335,1725,1348,1168	R
104	104	-7,7 ±1,0 (25°C, 0=0,504)	198-200	3270,1746,1326,1160	R
105	105		190-192	3339,3287,1719,1690,1350, 1167 (Nujol)	R
106	106	-9,4 ±1,0 (25°C, c=0,500)	204-205	3317,3232,1762,1746,1379, 1161 (Nujol)	R
107	107	-11,7 ±1,0 (25°C, ¢=0,505)	186-187	3302,3215,1762,1746,1378, 1161 (Nujol)	, R
108	108	-2,2 ±0^8 (25°C, 0=0,505)	187-189	3184,1739,1322,1146(Nujo D	R
109	109	+31,9 ±1,4 (25°C, ¢=0,602)	125-126	3384,3268,1761,1712,1332, 1159 (Nujol)	R
110	110		188-190	3182,1739,1322,1146 (Nujol)	S
111	111	+33,7 ± 1,5 (25°C, ¢=0,504)	113-115	3286,1732,1683,1328,1162 (Nujol)	R
112	112	+7,8 ±1,0 (25°C, c=0,502)	179-181	3293,1713,1348,1145 (Nujol)	S
113	113	-6,8 ±0,9 (25°C, c=0,504)	153-154	3179,1741,1709,1324,1146 (Nujol)	R
114	114		194-195	3269,1709,1351,1152 (Nujol)	R
115	115		191-192	3445,3288,1719,1670,1595, 1450,1350,1163	R
116	116		199-201	3316,2962,1715,1341,1156	R
117	117		155-157	3272,1709,1350,1152	R
118	118	-7,9 ±1,0 (26°C, c=0,504)	187-189	3316,1744,1309,1161	R
119	119	-8,0 ±1,0 (26°C, c=0,503)	185-188	3284,1726,1370,1167,	R
120	120	-9,1 ± 1,0 (26°C, c=0,504)	194-196	3313,1739,1343,1164	R
121	121	-9,6 ±1,0 (26°C, c=0,502)	191-193	3263,1746,1329,1159	R

• · · · · · » · · ► φ φ · · φφ φ φφ φφ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφ * φ φφφφφφφ φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ

Příklad testu

Příklad testu 1 týdnů staří samci krys Slc-Wistar byly chovány za podmínek při pokojové teplotě 25 °C, 40 až 60 % vlhkosti a 12 hodinovém cyklu dne a noci a krmeny pevným žrádlem (CA-1, Clea Japan) a vodovodní vodou ad libitum. Po jednom týdnu přípravného chovu, byla každá krysa dána do nerezavějící kovové klece pro zaklimatizování se po dobu jednoho týdne a pro experiment byly použity 7 týdnů staré krysy (tělesná hmotnost: 150 až 180g). E30 monoklonální protilátka (J.J.N., vol. 36, pl06,1994) byla rozpuštěna se solí v 100 μ1/0,4 ml a 0,4 ml na jednoho živočicha bylo podáváno ocasní žílou. Sloučenina (2) byla suspenzována s 5 % roztokem arabské gumy a byla podána dávka 100 mg 2 hodiny před podáním E30 injekce. Později, bylo orálně podáváno 100 mg sloučeniny (2) jednou denně od následujícího dne. Po podání testovací sloučeniny byly krysy umístěny do nerezavějící kovové klece a potom byly odebírány jednou za 24 hodin vzorky moče. Po změření objemu byla moč centrifugována při 3000 rpm po dobu 10 minut pri pokojové teplotě. Pro zjištění byl použit supernatant exkrece močového proteinu. Močový protein byl zjištěn pyrogallolovou červenou metodou (Micro TP-test Wako, Wako Zyanyaku). Množství exkrece močového proteinu druhý den ve sloučenině sloužící pro léčení, bylo srovnáno s jedním nosičem sloužícím pro léčení a byl spočítán inhibiční poměr exkrece močového proteinu. Výsledky jsou ukázány v tabulce 11. Sloučeniny (l)a(3)až(121) byly zkoumány způsoby podobající se výše popsaným metodám a výsledky jsou ukázány v tabulce 12. Obrázek 1 ukazuje změny močové exkrece proteinu během experimentu.

• 9

9 9 9 9 * 9·· 9· « · 9 * 9 999 ·*·· · ··» · ·· · • · · · · · 9 9 9 · 9 9* · • fc · 9 9 »999

Tabulka 12

Sloučenina číslo	Inhibiční aktivita (%)	Sloučenina číslo	Inhibiční aktivita (%)
1	44,6	63	36,0
2	314	64	36,7
3	28,9	65	37,6
4	56,3	66	31,3
5	21,6	67	13,5
6	27,1	69	26,5
7	48/)	70	25,8
8	14,4	71	30,4
9	30,5	72	214
10	2	73	14
11	12,2	80	214
12	33,4	81	9
13	17,8	82	22,8
16	32	84	26,6
24	11,5	86	34
26	10,7	88	25,6
31	40,9	89	36,5
32	56,5	90	31,2
33	25,5	91	52,0
35	50,7	92	54,3
36	224	93	29,3
37	33,6	94	21,5
38	29,4	95	21
39	49,7	101	29
40	10,2	104	27
41	16	108	35
44	19	114	2,7

I 4 · · · • 4

4 4 4

4 • · 9 • · · · • 9 9 · « 4 9 4 4

4 4 4

Následující konečný den (5. den) byli živočichové podrobeni otevření břišní dutiny v anestézii pentobarbitalem a ledviny byly ihned odstraněny po odstranění krve a fixovány v roztoku 10 % formalinu nebo methacamu. Fixované vzorky tkáně ve formalinu byly vloženy do parafinu. Sekce byly obarveny kyselinou jodistou Schiffovou reakcí a zpracovány světelnou mikroskopií. Na druhou stranu, parafinová sekce fixovaných tkáňových vzorků methacomovým roztokem byla zpracována imunohistochemií s anti-PCNA protilátkou (myší anti-PCNA IgG). Potom bylo spočítáno číslo pozitivních PCNA glomerulámích buněk patřící S fázi a v průběhu buněčného cyklu. Výsledky jsou ukázány v tabulce 2.

Následující konečný den (5. den) byly krevní vzorky sebrány a zpracovány za účelem zjištění dusíku krevní močoviny a plazmového kreatininu. Koncentrace dusíku krevní močoviny byla změřena kreatinovým testem Vako (Vako Zyunyaku). Výsledky jsou ukázány na obrázku 3. Koncentrace plazmového kreatininu byla zjištěna močovinovým dusíkatým B-testem Vako (Vako Zyunyaku). Výsledky jsou ukázány na obrázku 4.

Příklad testu 2

Mesangiální buňky izolované z glomerulu samčích Vistar krys starých 4 týdny byly umístěny do děr na desku pro tkáňové kultury s 96 dírkami při hustotě 1000 buněk na dírku a kultivovány v RPMI médiu obsahujícím 20 % plodové telecí sérum po 24 hodin. Po následující inkubaci 20 nebo 44 hodin, ³H thymidin (100000 dpm/dírka) byl přidán do buněčného kultivačního média. O čtyři hodiny později byly kultivované mesangiální buňky promyty a následovně byla provedena buněčná lýze s 0,1 % SDS a deoxycholátem (0,1 mg/ml). Měření inkorporace ³H thymidinu bylo zjištěno spočítáním radioaktivity pomocí kapalinového scintilaěního přístroje a byl spočítán poměr inkorporace. Výsledky jsou ukázány na obrázku 5.

Z výsledků sumarizovaných na obrázku 1 a v tabulce 12 bylo prokázáno, že množství exkrece močového proteinu ve skupině, které byla podávána sloučenina, signifikantně klesala. Je známo, že stoupající exkrece močového proteinu je dobře asociována s poškozenými glomeruly (tak jako u člověka). Proto je protein urie je dobrý indikátor renální disfunkce. Po injekci E30 množství exkrece močového proteinu významně vzrůstá. Renální funkce ve krysách s E30 monoklonální protilátkou se stává zhoubnou. Ve skupině, které byla podána sloučenina, byla exkrece močového proteinu signifikantně snížena, což indikuje, že sloučenina slouží jako chránící nebo léčící činidlo proti glomerulámímu poškození.

Jak je ukázáno na obrázku 2, buněčná proliferace byla snížena v testované skupině, které byl podána látka. Mimořádná proliferace mesangiálních buněk je získána v glomerulu 5 dní • · · · · · > « · » · · · · po injekci monoklonální protilátky (zjištěno světelnou a elektronovou mikroskopií).

Proliferační buňky mohou být detekovány imunohistochemií s PCNA specifickým antigenem během S fáze v průběhu buněčného cyklu. Proto srovnávací studie množství PCNA pozitivních buněk najeden glomerolus mezi skupinou (byl použit jen nosič) a testovanou skupinou (byla použita léčivá sloučenina) poskytuje důkaz, jak je popsáno výše.

Obrázek 3 ukazuje, že koncentrace močovinového dusíku v krvi v testovací skupině s léčivem signifikantně klesá. Proto pokles renální funkce (glomerulámí filtrační poměr) byl modifikován přidáním testované sloučeniny indikující, že sloučenina slouží jako chránící nebo léčící činidlo proti glomerulámímu poškození.

Obrázek 4 ukazuje, že koncentrace plazmového kreatinu ve skupině s léčící sloučeninou signifikantně klesá. Proto pokles renální funkce (glomerulámí filtrační poměr) byl modifikován přidáním testované sloučeniny indikující, že sloučenina slouží jako chránící nebo léčící činidlo proti glomerulámímu poškození.

Obrázek 5 ukazuje, že testovaná sloučenina inhibuje sérem indukovanou mesangiální proliferaci na dávce závislém způsobu. Tento experiment byl navržen pro definování zdali inhibiční efekt testované sloučeniny na mesangiální proliferaci, jak je ukázáno na obrázku 2 pocházel z jeho přímého efektu (na buňky) nebo ne.

Jak je ukázáno na předcházejících výsledcích, je jasně prokázáno, že sloučeniny předkládaného vynálezu potlačují množství exkrece močového proteinu a proliferace mesangiálních buněk většinou zaznamenaných v glomerulopatii. Stav nemocí vyskytujících se v těchto experimentálních modelech je podobný lidské glomerulonefritidě a diabetické nefřopatii. Proto sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako prostředek pro prevenci léčení glomerulonefritidy a diabetické nefřopatie.

Příklad testu 3

Test inhibičních aktivit MMP-9 a MMP-2

Enzymové aktivity byly analyzovány metodou popsanou Knight, C. G., et al., (C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases. FEBS Lett., 296 (1992) 263266.)

MMP-9 byl čištěn použitím kombinace procedur popsaných v předcházejících článcích jako jsou Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Nak, Katsuro Tomita, Isao Nakanishi, Kazushi Iwata and Taro Hayakawa: Matrix metalloproteinase 9 (92-kDa gelatonase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the • · • * · · 0 · • *··· 0 000 · · 0 · 0 0 00·· · · 0 0 · 0

00000 «0 * precursor and enzymic properties. J. Biol. Chem., 267 (1992) 21712-21719. Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J, Enghild, Ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao nakanishi, Guy Salvesen and Hideaki Nagase: Matrix metalloproteinase 2 from human rheumatoid synovial fíbroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eur. J. Biochem. 194 (1990) 721-730. Robin V Ward, Rosalind M Hembry, John J Reynolds and Gillian Murphy: The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex. Biochem. J. 278 (1991) 179-187.

Krátce, lidská fíbrosarkomní buněčná linie ATCC HT1080 byla kultivována na přítokovém modifikovaném médiu dle Dulbecco (DMEM) obsahující 10 % plodového telecího séra při 37 °C po 48 hodin. Následovně bylo médium přítokové kultury změněno za bezsérové DMEM médium. K získání MMP-9, musí být přidán forbol-12-myristát-13-acetát (TPA) do tohoto bezsérového DMEM média o koncentraci 50 ng/ml. Médium s přidaným TPA bylo centrifugo váno při 3000 otáčkách za minutu po 15 minut a supernatant byl koncentrován na 450 mg v Toyo-Roshi UP-20 přístroji s ultrafiltrační membránou. Potom proMMP-9 v tomto koncentrovaném roztoku byl čištěn použitím kolony s Gelatin-Sepharose a Concanavalin A-Sepharose. Roztok obsahující proMMP-9 byl dializován, koncentrován (Toyo-Roshi UP-20) a aplikován na kolony s Sephacryl S-200 a Green A nosičem pro separaci od TIMP. Získaná proMMP-9 frakce byla pro testování aktivována TPCK-Trypsin (konečná koncentrace 3 pg/μΙ reakční směsi).

MMP-2 byl zakoupen od Yagai (Yamagata pref., Japan).

MoCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 byl jako substrát zakoupen od Petide Institute (Osaka pref., Japan). Tento substrát byl rozpuštěn v DMSO při koncentraci 1 mM.

Reakční pufr obsahuje 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,5) obsahujícího 10 mM CaCh, 0,3 M NaCl, 0,005 % Brij35 a 0,01 % NaN₃.

Testovací metoda inhibiční aktivity proti MMP-9:

μΐ testovací sloučeniny v DMSO byl přidán do 48,0 μΐ reakčního pufru obsahujícího 0,08 μΐ enzymového roztoku. Po 60 minutách stání při pokojové teplotě byla reakce nastartována přidáním 1 μΐ roztoku substrátu. Po 60 minutové inkubaci při pokojové teplotě byla reakce ukončena 100 μΐ 3 % (obj.) kyseliny octové a změřena fluorescence při excitaci 320 nm a emisi 405 nm (spektrofotofluorometr, Fluoroscan, Ascent (Labsystem)).

Testovací metoda inhibiční aktivity proti MMP-2:

μΐ testovací sloučeniny v DMSO byl přidán do 48,0 μΐ reakčního pufru obsahujícího 0,05 μΐ enzymového roztoku. Po 60 minutách stání při pokojové teplotě byla reakce nastartována • 0 00 0 · 0 0

0 0 *

• · · · přidáním 1 μΐ roztoku substrátu. Po 60 minutové inkubaci při pokojové teplotě byla reakce ukončena 100 μΐ 3 % (obj.) kyseliny octové a změřena fluorescence při excitaci 320 nm a emisi 405 nm (spektrofotofluorometr, Fluoroscan, Ascent (Labsystem)).

Měření inhibičních aktivit IC50 bylo použito v následujících čtyřech metodách;

A) reakce se substrátem, enzymem a inhibitorem

B) reakce se substrátem a inhibitorem, bez enzymu

C) reakce se substrátem a enzymem, bez inhibitoru

D) reakce jen se substrátem

IC50 hodnoty byly spočítány použitím následujícího vzorce z každé fluorescenční hodnoty z výše uvedených čtyř metod (A-D).

% inhibice = {1-(A-B)/(C-D)} x 100

IC50 znamená požadovanou koncentraci inhibující 50 % enzymové aktivity. Výsledky jsou ukázány v tabulce 13.

·· ···· ·· · ·· ·· ««· · · · · · · · • ···· · · · · · · · · • · ··· ·····»· 9 9 9 ·« · · · · « · · · • · · 9 9 · > · · 9 · ·

Tabulka 13

Sloučenina číslo	ICeo(MMP-2) (μΜ)	ICgo(MMP-9) (μΜ)
87	Q.003687	0,01
95	0,0107	0,019
96	0,0015	0,0362
97	0,01557	0,1360
98	0,0953	0,787
99	0,00459	0,04926
103	0,00612	0,0278
104	0,00202	0,01867
105	0,04137	0,3042
106	0,02827	0,1037
107	0,00351	0,00825
108	0,00992	0,0312
109	0,00471	0,0132
110	0,0257	0,0947
111	0,01069	0,1042
112	0,02842	0,1263
113	0,005701	0,07179
114	0,02778	0,3161
115	0,181	4,61
116	0,01224	0,09401
117	0,002619	0,03098
118	0,002159	0,06161
119	0,001693	0,04549
120	0,0009195	0,005815
121	0,000561	0,148

63	9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 99
Formulace příkladu
Formulace příkladu 1
Granule jsou připravovány použitím následujících ingrediencí.
Ingredience Sloučenina reprezentována obecným vzorcem I	10 mg
Laktosa	700 mg
Obilný škrob	274 mg
HPC-L	16 mg

1000 mg

Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I a laktosa byly prosety skrz 60 mesh síto (počet ok na čtvereční palec síta). Obilný škrob byl proset skrz 120 mesh síto. Prosáté látky byly smíchány v mixéru. Vodný roztok HPC-L (nízkoviskózní hydroxypropyl celulosa) byl přidán do směsi a výsledná směs byla hnětím granulována (protlačením sítem o velikosti 0,5 až 1 mm mesh) a vysušena. Takto získané vysušené granule byly prosety třepacím sítem (12/60 mesh) za vzniku požadovaných granulí.

Formulace 2

Prášky pro vyplnění kapslí jsou připravovány použitím následujících ingrediencí. Ingredience Sloučenina reprezentována obecným vzorcem I 10 mg

Laktosa 79 mg

Obilný škrob 10 mg

Stearát hořečnatý 1 mg

100 mg

Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I a laktosa byly prosety skrz 60 mesh síto (počet ok na čtvereční palec síta). Obilný škrob byl proset skrz 120 mesh síto. Tyto ingredience a stearát hořečnatý byly míchány v mixéru. 100 mg po desetinásobném rozmělnění bylo naplněno do tvrdé želatinové kapsle číslo 5.

Formulace 3

Granule pro vyplnění kapslí jsou připravovány použitím následujících ingrediencí. Ingredience Sloučenina reprezentována obecným vzorcem I 15 mg

Laktosa 90 mg

4 9 9 · ·

9 9 9 · · · *

99999 99 9

4 4 4 ·

9 4 4 9

9 99 fl

1

9 9

Obilný škrob 42 mg

HPC-L 3 mg

150 mg

Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I a laktosa byly prosety skrz 60 mesh síto (počet ok na čtvereční palec síta). Obilný škrob byl proset skrz 120 mesh síto. Po jejich smíchání byl vodný roztok HPC-L přidán do směsi a výsledná směs byla prohnětena, granulována a vysušena. Po vysušení byly granule lubrikovány, 150 mg bylo naplněno do tvrdé želatinové kapsle číslo 4.

Formulace 4

Tablety jsou připravovány použitím následujících ingrediencí.

Ingredience Sloučenina reprezentována obecným vzorcem I 10 mg

V

Laktosa ~ 90 mg

Mikrokrystalická celulosa 30 mg

CMC-Na 15 mg

Stearát hořečnatý 5 mg

150 mg

Sloučenina reprezentována obecným vzorcem I, laktosa, mikrokrystalická celulosa a CMC-Na (sodná sůl karboxymethyl celulosy) byly prosety skrz 60 mesh síto a poté smíchány. Výsledná směs byla smíchána se stearátem hořečnatým za vzniku mixovaného prášku vhodného pro tvorbu tablet. Mixovaný prášek byl stlačen za vzniku 150 mg tablet.

Průmyslová aplikovatelnost

Sulfonamidové deriváty prezentovaného vynálezu inhibují iniciaci a vývoj glomerulopatie, zvláště glomerulonefritidy a diabetické nefropatie a jsou použitelné jako léčící a preventivní činidlo.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro léčbu a nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I:

R¹

R⁴-R³-S0₂-N^X^C0Y (I)

R² kde R¹ a R² jsou každý nezávislý vodíkový atom, výhodně substituovaný krátkým alkylem, výhodně substituovaný arylem, výhodně substituovaný aralkylem, výhodně substituovaný heteroarylem, nebo výhodně substituovaný heteroarylalkylem;

R³ je 1,4-fenylen nebo 2,5-thiofendiyl;

R⁴ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

y==v N=N N=N ^R5_VJ^^O_, kde R⁵ je atom vodíku, hydroxyskupina, výhodně substituovaný krátkou alkyloxyskupinou, merkapto, krátkou alkylthioskupinou, cykloalkylem, halogenem, karboxyskupinou, krátkým alkyloxykarbonylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, krátkým haloalkylem, aryloxyskupinou, výhodně substituovanou aminoskupinou, guanidinoskupinou, výhodně substituovanou krátkým alkylem, krátkým alkenylem, krátkým alkinylem, acylem, acyloxyskupinou, CONR^aR^b, -N(R^c)COR^d (kde R^A, R® a R^c jsou stejné nebo různě vybrané, ze skupiny ·· · • ti titititi • ti • ti titi • ti ·· • ti ti ti · ti · • tititi ···» ti tititi ti · · titi ti * · · · • titi·· ti··· • titi titi ti titi ♦ · obsahující atom vodíku, krátký alkyl nebo aralkyl; R^D je krátký alkyl, aryl a aralkyl), výhodně substituovaný nearomatickou heterocyklickouskupinou nebo výhodně substituovaný heteroarylem;

R⁶ je výhodně substituovaný krátkým alkylem, cykloalkylem, krátkou alkyloxyskupinou, halegenem, krátkou alkylthioskupinou, výhodně substituovanou aminoskupinou, karboxyskupinou, krátkým alkyloxykarbonylem, aryloxyskupinou, fenylem, výhodně substituovaným nearomatickou heterocyklickouskupinou nebo výhodně substituovaným heteroarylem; a

Y je NHOH nebo OH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
2. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce II:

R¹ r⁷-r³-so₂-n^coy (Π)

R“ kde R¹, R² a R³ jsou definovány výše;

R⁷ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

kde R⁸ je vodíkový atom, hydroxyskupina, krátká alkyloxyskupina, merkaptoskupina, krátká alkylthioskupina, cykloalkyl, halogen, karboxyskupina, krátká alkyloxykarbonylskupina, nitroskupina, kyanoskupina, krátký haloalkyl, aryloxyskupina, výhodně substituovaný aminoskupinou, guanidinoskupina, výhodně substituovaná krátkým alkylem, krátkým alkenylem, krátkým alkinylem, alkanoylem, acyloxyskupinou nebo výhodně substituovaná heteroarylem;

• 9 »·99 99 9 99 99 • · · 9 9 9 9999 • 9 999 9999 999· « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 • « · · · 9 9999 • 9*99 99 9 99 99

R⁹ je výhodně substituován krátkým alkylem, cykloalkylem, karboxyskupinou, krátkým alkyloxykarbonylem, aryloxyskupinou nebo fenylem; a

Y je NHOH nebo OH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
3. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I:

R¹ fU-Fp-SOa-N^XOY (I)

Ř² kde R¹, R² a R³ jsou definovány výše;

R⁴ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

kde R¹⁰ je vodíkový atom, výhodně substituován krátkou alkyloxyskupinou, krátkou alkylthioskupinou, halogenem, výhodně substituovaným aminoskupinou, výhodně substituovaný krátkým alkylem nebo výhodně substituovaný nearomatickou heterocyklickouskupinou;

R¹¹ je výhodně substituován krátkým alkylem, krátkou alkylthioskupinou, halogenem, výhodně substituovaný aminoskupinou, fenylem, výhodně substituovaný nearomatickou heterocyklickouskupinou nebo výhodně substituavaný heteroarylem; a
4 4 4

4 9 4 44

4 4 ► ···

49 4

49 99

9 4 4

4 9 9

4 9 9 9

4 4 4 4

44 44

44 4 4 4

Y je NHOH nebo OH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

4. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce II:

R¹ r⁷-r³-so₂-nxoy (Π)

R

19 ·5 kde R , R a R jsou definovány výše;

R⁷ je substituent reprezentovaný obecným vzorcem:

kde R¹² je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, výhodně substituovaný krátkým alkylem, krátkou alkyloxyskupinou nebo krátkou alkylthioskupinou;

R¹³ je výhodně substituován krátkým alkylem nebo fenylem; a Y je NHOH nebo OH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
5. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce III:

R

COY (ΙΠ) kde R¹, R¹⁰ a Y jsou definovány výše; a R¹⁴ je vodíkový atom nebo krátký alkyl, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

·« * »· · • · · ·· · • · ♦ · · • · · » ♦ · ♦·· « • · · » · · • · · · · · · ·····«· · · 0 • · · · · · ► · ·♦ ··
6. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce IV:

R

A (IV) kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
7. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce V:

kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
8. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce VI:

kde R^l, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
9. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce VII:

• 0 ·*·· · · • 00 0 · • · 000 0 0 • 0 ·00· • 00 00

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

0000 00 00 0

0 0 0 0 0 • 00 00 kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
10. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce VIII:

kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
11. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce IX:

(IX) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
12. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce X:

kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
13. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrunje sloučeninu obecného vzorce XI:

• · • · · «

ΦΦ φφφφ φ φφφ • φφφφ » φ · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ · φ · φ φ φ φ φφ φφ (ΧΓ) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Υ jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
14. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XII:

(ΧΠ) kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
15. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XIII:

kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
16. rostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XIV:

kde R¹, R¹², R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

99 9*99 * * * * • 9999 9

9 9 * · 9

9 9 * * *9 999 9* • 9 9 · * *999 9' 9

99 99

9 9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9 * • 9 9 *

99 99
17. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XV:

//

R¹ w^s°²“í;^^coy (XV) kde R¹, R¹¹, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
18. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XVI:

R¹ ^Rl3-^H0^H-0-^s°²-g₁^^coY ' kde R¹, R¹³, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
19. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že R¹ je vodíkový atom, methyl, i-propyl, i-butyl, výhodně substituovaný benzylem, výhodně substituovaný 3-indolyl methylem nebo fenylaminokarbonylethylem.
20. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že R¹ je i-propyl, benzyl nebo 3-indolyl methyl.
21. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 1 až

20 vyznačující se tím, že R² a R¹⁴ jsou vodíkové atomy.
22. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 1 až

21 vyznačující se tím, že Y je OH.
23. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 1 až

22 vyznačující se tím, že glomerulopatie je glomerulonefritida.
24. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že glomerulopatie je diabetická nefropatie.
25. Sloučenina obecného vzorce XVII:

·· ·*·· ·* ·

9 · * • · · ·

9 9 9 999 • 9 ·

99 · ·· 99

9 9 9 9 • · · · • · 9 9 · • · · .9

9 9 99 (XVII) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
26. Sloučenina obecného vzorce XVIII:

R¹

SO₂~N^OOY (xvm) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jfejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
27. Sloučenina obecného vzorce XIX:

kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
28. Sloučenina obecného vzorce XX:

kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
29. Sloučenina obecného vzorce XXI:

·· «··· » · · • · ··· • 9 · · • · · »· ··« ·

• « 4

4 4 « Β • · · · · · • 4 4 »« 4

44 ·· • · · · • 4 4 9

4 4 4 4 · • 4 4 4

44 *· (XXI) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
30. Sloučenina obecného vzorce XXII:

R¹⁰—L_oJ-C=C-L_cJG s s

R¹

SOí-N^COY

Ft¹⁴ (ΧΧΠ) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
31. Sloučenina obecného vzorce ΧΧΠΙ:

(ΧΧΠΠ) kde R¹, R¹⁰, R¹⁴ a Y jsou definovány výše, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.
32. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 25 až 31.
33. Prostředek pro inhibitování matrice metalloproteinasy vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 25 až 31.
34. Prostředek pro inhibitování kolagenasy typu IV vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 25 až 31.
35. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 25 až 31.

36. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XXIV:

·· ····

9 9 9

9 9 999

9 9 9

99 999

99 9

9 9 9

9 9 9 9 • · 9 999·

9 9 9

99 9

9* 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 *»· (XXIV) kde kombinace každého substituentu je reprezentována níže, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydráty.

• · 4

Tabulka 1

Sloučenina číslo Y Ri R2 R15 1 NHOH (CHs)aCH- H ®·°·®— 2 NHOH (CHa)aCH- Me ®-°-®~ 3 OH H ®-°-®- 4 NHOH H O^-0-®^- 5 OH (CH8)₂CH- H oxxx 6 OH PhCHa- H ®-®-®- 7 OH (CH₃)aCH- H 8 OH OX H _MeS_0_|TiL 9 NHOH (CH₃)aCH- H MeS-QjTjL 10 OH (CHs)₂CH- H 11 OH (CH₃)aCH- H 12 OH PhCHa- H _Me2N Q QL 13 OH (CH₃)aCH- H Μβ₂Ν“ζ^-1ζ5— 14 OH oV H Me₂N-^^—ζΧ 15 OH (CH₃)aCH- H 16 OH (CH₃)aCH- H >-Q-V- Et 17 OH PhCHa- H Vmx- Et 18 OH PhCHa- H Et₂N-^^—ItgjL-

• · • · · · · · • · • · · ·

Sloučenina číslo Y R¹ R2 R1B 19 OH CHs- H Μβ₂Ν-£^-·ζΧ- 20 OH PhCHa- H ^Η2Ν-^^--ζ5- 21 OH PhCHa- H MeHN-£^“Ág3“· 22 OH CHs- H Μβ₂Ν-^2^-ζΧ“ 23 OH PhCHa- H O-Ó-Q- 24 OH CHs- H £ Et' 25 OH (CHs)aCH- H Η₂Ν-^^—ίζΧ- 26 OH (CHs)aCH- H ^hoh2^c-^JfζΧ- 27 OH (CHs)aCH- H 28 OH H H Me₂N~^^—ΙζΧ- 29 OH H H D-o-Q- 30 OH H Μθ₂Ν-£^-ΙζΧ- 31 OH (CHs)aCH- H MeS—N. 32 OH PhCHa- H 33 NHOH PhCHa- H O-TáT 34 OH PhCHa- H 35 OH H ΜβΟ-^^-Ν._ΝΛ-^^— 36 OH oV H 37 OH H «.<μΛο-

• · · · • ·

Sloučenina číslo Y Ri R2 R« 38 OH (CHajaCH- H ^θΓ“Ο”^ΝΝ^Ο~ 39 OH (CH₃)aCH- H 40 OH H 41 OH PhCHa- H 42 NHOH (CH₃)₂CH- H — 43 OH PhCHa- H 44 OH PhCHa- H 45 OH (CH₃)aCH- H 46 OH (CHa)aCH- H 47 OH (CH₃)aCH- H ^ho'^^xO^-ňn*^lO 48 OH PhNHCO(CHa)a- H «•o-O-v^O- 49 OH PhCHa- H 50 OH PhCHa- H 51 OH (CH₃)aCH- H 52 OH (CH₃)₂CHCH₂- H 53 OH (CH₃)aCH- H ^ncO“^ň-n^^uO 54 OH (CHs)₂CH- H —ΌνΌ- 55 OH (CH₃)aCH- H Η₂ΝΟΟ-θ-Ν._Ν«1-^-

0 0 0 0 · 0 ·

0 0·0 · 00 0 • ······· 00 0

00000 00 0 · · 0·

Sloučenina číslo Y Ri R2 Rie 56 OH (CHs)aCH- H 57 OH CHs- H -d-BTo- 58 OH (CHs)aCH- H VWq- 59 OH MeS-CHaCHa- H 60 OH 4-OH-Ph- H 61 OH PhCHa- H 62 OH PhCHa- H 63 OH (CHa)aCH- H MeO-^~A-C5C-X~3— \ssaz δ 64 OH (CHsJaCH- H Μβ-θ-ΟΕΟ-ζΙ- 65 NHOH (CH₃)aCH- H ^Me~C^“^C5C“^s*^” 66 OH PhCHa- H Cl— 67 OH PhCHa- H MeO-^y> CBC-lgjl— 68 OH H Me-^y-cše-E^jL- 69 OH Cá-_W- H Μβο-θ-^ΑθΛ- 70 NHOH ¢6-^- H ^ΜθΟ°Β°4₃1- 71 NHOH (CH₃)aCH- H MeS-^^~C=cJs_sjl— 72 NHOH H ci-^^-c=c~lt_sJL- 73 OH H ^c|-^2^“^C5C“^3—

• 0 · 0 • · • 0 • · • · 0 0 * 0 0 0 • · · 0 • · 0 0 0

Sloučenina číslo Y R¹ R2 R16 74 OH (CHa)aCH- Η ci-^-cbc-QL- 75 OH (CHsJaCH- Η Et-^^-csc-Í^J— 76 OH oV Η Et—^^-ΟΞΟ-ΙζΧ- 77 OH PhCHa- Η Μβδ-^^-Ο5Ο-Ιζ3— 78 OH Η MeS-^y-C5C-0^jL- 79 OH (CH₃)₂CH- Η MeS-^y-CSC-lLgjL— 80 NHOH (A— Η ^ci-C^^c5c“^?“ 81 OH Η ΗΟΗ₂0-^^-ΟΞΟ-ΙζΛ- 82 OH CÓl^. Η Me₂N^^O_sQ__Ci0JTjL 83 OH (A,»»- Η Η°^θ-_Κο-ςχ- 84 OH (CH₃)aCH- Η 85 OH PhCHa- Η ^Η°^θ-ο_$ο4ξ3- 86 OH Cůu,.. Η ΟΌ^-050·^^1- 87 OH PhCHa- Η Me-^XcšC-IyL- 88 OH Η 89 NHOH Η MeO—^—C=C— 90 OH CÚL™- Η ^BrO“^č^O“ 91 OH Η 92 OH Η

• 9 9 99 99 • · · · · · · ···· · · · · • 9999999 99 ·

Sloučenina číslo Y R¹ R² R»6 93 OH PhCHa- H -G-š-H-Q- 94 OH PhCHs- H 95 OH PhCHs- H 96 OH (CHs)sCH- H _Me-G-S=XQL 97 OH (CH₃)sCH- H 98 OH (CH₃)sCH- H OW 99 OH (CHs)sCH- H 100 OH (CHs)sCH- H W- 101 OH (CH₃)sCH- H >0-G- 102 OH (CH₃)sCH- H >0-0- 103 OH (CH₃)sCH- H Μθ-G-M-O- 104 OH (CH₃)sCH- H λ^-a N=N /ss\ F3^c“C=/^_N”V# 105 OH PhCHs- H ^-0^-0- 106 OH (CH₃)sCH- H 107 OH (CHajsCH- H b-g-V-o- 108 OH PhCHs- H b-G^B-O- 109 OH οώ-™- H 110 OH PhCHs- H b-OVO-

• 9 9

Sloučenina číslo Y Ri Ra R16 111 OH H 112 OH (CHs)₂CH- H «ΟλλΟ- 113 OH (CHa)₂CHCH₂- H b-O^S-o- 114 OH CHa- H 115 OH PhCH₂- H Ga^-Q- 116 OH H H 117 OH CHa- H β-ΟΛΛΟ- 118 OH (CHa)₂CH- H ^eio”0~^n^ň“0~· 119 OH (CHa)₂CH- H >0^-0- 120 OH (CHa)₂CH- H _Μβδ-θ-^_Ν.Ν·-ζ^- 121 OH (CHa)₂CH- H β—N=N η·Βο-θ-%·Ν-4/-

» 0 0 0 0

0 0 • 0 00

37. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce XXIV:

R¹

A.

R¹⁵-SO₂’N' 'COY

»>

• φ • · φ φ

• ·· φφ φφ φ φ φ φ

Φ Φ Φ 9

Φ Φ Φ Φ Φ

Tabulka 2

Sloučenina číslo Υ R¹ R2 R16 1 NHOH (CHaJaCH- H 2 NHOH (CHaJaCH- Me ®-°-®^— 3 OH OČu»- H O-°-Q— 4 NHOH oá-<w- H O°O- 5 OH (CHaJaCH- H uXXr 6 OH PhCHa- H O^-®^-®^- 7 OH (CHaJaCH- H 31 OH (CHaJaCH- H ^MeS“C^^l%^<řLCZX' 32 OH PhCHa- H 33 NHOH PhCHa- H O-^®- 34 OH PhCHa- H 35 OH H 36 OH céw H 37 OH H ^Me“O”^Ň’N^“O“ 38 OH (CHaJaCH- H 39 OH (CHaJaCH- H 63 OH (CHaJaCH- H MeO-^^-CSC-CgA- 64 OH (CHaJaCH- H Μβ-^^“Ο5Ο-ζΧ--

• 0 • 0 • 0 · • · · · »· · · 0 0 · · • · · · • 0 000 « • · · · ·

0 0 0 0 • 0 000 00

Sloučenina číslo Y Ri R2 R16 65 NHOH (CH3)₂CH- H ^Me“C^^C5C^s^“ 66 OH PhCHa- H ci-^-cscA_s.l·- 67 OH PhCHa- H Μβ°-£^-^ο=^ο-Ιζ5— 68 OH cV H Me-^^-ese-JE^jL 69 OH H 70 NHOH H Me-^V-CSC-Cíl— v=Z o 71 NHOH (CHs)aCH- H Mes-^^-P^cAgJ— 72 NHOH (Λ»»- H C-Q-CBC-^jL 88 OH oV H Μ θ **^ p * c 89 NHOH 0^- H MeO—C ’ C — 90 OH H ^ΒΓ-θ-έ-Ι1-θ— 91 OH H 92 OH H 93 OH PhCHa- H Me—ČN·-^*“*^-— 94 OH PhCHa- H

• · 4 · · · • 4 • 444 • 4 444

44 4 ·· 44

4 4 4 4 4 4 4

4 444 4 44 4

4 4444444 44 4

4 4 4 4 4 4 ·

38. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 35 až 37 vyznačující se tím, že glomerulopatie je glomerulonefritida.
39. Prostředek pro léčení nebo prevenci glomerulopatie podle kteréhokoliv z nároků 35 až 37 vyznačující se tím, že glomerulopatie je diabetická nefřopatie.