KR100386148B1 - 사구체병증용 치료제 또는 예방제 - Google Patents

사구체병증용 치료제 또는 예방제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I 의 화합물, 이들의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 활성성분으로 함유하는, 사구체병증의 치료제 또는 예방제;
[화학식 I]
[식 중, 예를 들어, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬, 또는 임의치환된 아랄킬 기를 나타내고: R3는 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜디일을 나타내고: R4는 상기 화학식 (a), (b). (c) 중 어느 하나로 나타내어지는 기(식 중, R5는 수소 원자, 임의치환된 아미노 등을 나타낸다) 등을 나타내고, Y 는 NHOH 또는 OH를 나타낸다].

Description

사구체병증용 치료제 또는 예방제{THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR GLOMERULOPATHY}
사구체는 상피 세포, 사구체간질 세포, 내피 세포 및 보우만 주머니의 상피 세포로 구성된다. 사구체는 혈액을 여과하여 분자량이 10,000 이하인 혈장성분과 실질적으로 동일한 성분을 함유하는 사구체 여액을 생성시킨다. 일반적으로, 혈액 내의 필수요소, 특히 혈청 단백질이 소변으로 누출되지 않도록 여과가 조절된다.
사구체의 손상은 사구체 성분 세포의 하나인 사구체간질 세포의 성장 및 이웃하는 세포외 기질의 확장을 일으켜서 단백질 배출량을 증가시킨다. 단백질 배출량의 증가는 사구체병증을 세뇨관의 손상에 이르게 함으로써 신장의 기능을 더욱 저하시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 소변의 단백질 배출을 저해하는 것은 사구체병증과 관련된 각종 질병들을 개선시킬 것으로 예상된다. 이같은손상은 일차적인 질병뿐만 아니라 당뇨병과 같은 전신성 질병에서도 유래된다. 그러나, 저해 및 진행 메카니즘이 여전히 불확실하고, 기초적인 치료 방법이 확립되지 않았다.
현재의 치료 방법으로서, 증후성 요법들이 수행되었지만, 이들은 많은 문제들을 지닌다. 예를 들어, 많은 유형의 신장염들이 면역성 메카니즘으로 인한 것이라고 여겨져셔 면역억제제들이 신장염 환자을 위해 사용되지만, 장기 투여에 의해 신독성이 일어난다. 또한 신장염 환자에게 스테로이드를 투여하지만, 일부 신장염은 스테로이드에 대해 내성이다. 최근에, 안지오텐신 변환 효소 저해제(항고혈압제)가 신장염에 유용하다는 것이 입증되었다. 그러나, 저혈압 효과가 없는 신장염용 약제가 필요하다.
따라서, 사구체병증의 약물요법은 시행착오 단계를 거쳐왔다. 사구체병증의 원인이 모두 같지 않고 매우 다양한 임상적 코스가 쉽게 예상될 수 없다는 사실로 인해, 사구체병증의 치료가 더욱 어려워진다.
상기 언급된 약제 이외의 신장염 치료제로서, JP-A-9-87176 에 기재된 화합물을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물이 WO97/27174, EP0757984 A1, EP0757037 A2, WO97/45402, WO97/44315, WO96/00214 WO95/35276 및 WO97/05865에 기재되어 있다.
본 발명은 사구체병증, 특히 사구체신염 및 당뇨병성 신증을 치료 또는 예방하기 위한, 우수한 항단백뇨성 효과를 갖는 조성물, 및 Ⅳ 형 콜라게나즈에 대한 우수한 억제 활성 및 항단백뇨성 효과를 갖는 신규 화합물 및 이 화합물을 함유하는 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
도 1은 E30 주입 후 시간 경과에 따른 소변 단백질 배출량의 변화를 나타낸다.
도 2는 실험 시작 5 일 후 테스트 화합물이 처리된 군과 비처리된 군에서의 단일 사구체 당 PCNA 양성 세포의 수를 나타낸다.
도 3은 실험 시작 5 일 후 테스트 화합물이 처리된 군과 비처리된 군에서의 혈액 우레아 질소의 농도를 나타낸다.
도 4 는 실험 시작 5 일 후 테스트 화합물이 처리된 군과 비처리된 군에서의 혈장 크레아틴의 농도를 나타낸다.
도 5 는 배양된 사구체간질 세포의 증식에 대한 영향을 조사하기 위한, 테스트 화합물의 농도에 따라 변하는, 시간 경과에 따른3H-티미딘 혼입율을 나타낸다.
상기 상황에서, 본 발명의 발명가들은 사구체신염 및 당뇨병성 신증과 같은사구체병증의 시작 및 진행을 억제할 수 있거나, 또는 소변의 단백질 배출을 감소시킬 수 있는 약제를 연구해왔다.
본 발명의 발명가들은 신염유발성 항체를 사용하여 소변 단백질을 누출하는 사구체병증 모델 래트를 만들어서, 모델 래트의 손상의 시작 및 진행을 저해하는 화합물을 조사하였다. 그 결과, 본 발명의 발명가들은 일부 술폰아미드 유도체들이 단백질 배출의 저해를 통해 사구체병증, 특히 사구체 신염 및 당뇨병성 신증의 시작 및 진행을 억제하고, 이 유도체들이 이들을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기에 나타낸 i) 내지 xxxix)에 관한 것이다.
i) 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 헤테로아릴, 또는 임의치환된 헤테로아릴알킬이고;
R3는 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜디일이고;
R4는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
(식 중, R5는 수소 원자, 히드록시, 임의치환된 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 할로겐, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 저급 할로알킬, 아릴옥시, 임의치환된 아미노, 구아니디노, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아실, 아실옥시, -C0NRARB, -N(RC)CORD(식 중 RA, RB및 RC는 수소 원자, 저급 알킬, 또는 아랄킬로부터 선택된 동일물 또는 상이물이고; RD는 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬이다), 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;
R6은 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 저급 알킬티오, 임의치환된 아미노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 페닐, 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의치환된 헤테로아릴이다);
Y 는 NHOH 또는 OH이다].
ii) 하기 화학식 II의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
R7은 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
(식 중 R8은 수소 원자, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 할로겐, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 저급 할로알킬, 아릴옥시, 임의치환된 아미노, 구아니디노, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알카노일, 아실옥시, 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;
R9는 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 또는 페닐이다);
Y 는 NHOH 또는 OH이다].
iii) 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[화학식 I]
[식 중 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
R4은 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
(식 중 R10은 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 할로겐, 임의치환된 아미노, 임의치환된 저급 알킬, 또는 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기이고;
R11는 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬티오, 할로겐, 임의치환된 아미노, 페닐,임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의치환된 헤테로아릴이다);
Y 는 NHOH 또는 OH이다].
iv) 하기 화학식 II의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[화학식 II]
[식 중 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
R7은 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
(식 중 R12은 수소 원자, 할로겐, 니트로, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 또는 저급 알킬티오이고;
R13는 임의치환된 저급 알킬 또는 페닐이다);
Y 는 NHOH 또는 OH이다].
v) 하기 화학식 III의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중, R1, R10및 Y 는 상기 정의한 바와 같고; R14는 수소 원자 또는 저급 알킬이다].
vi) 하기 화학식 IV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중, R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
vii) 하기 화학식 V의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
viii) 하기 화학식 VI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
ix) 하기 화학식 VII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
x) 하기 화학식 VIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xi) 하기 화학식 IX의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xii) 하기 화학식 X의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xiii) 하기 화학식 XI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xiv) 하기 화학식 XII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xv) 하기 화학식 XIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xvi) 하기 화학식 XIV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xvii) 하기 화학식 XV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R11, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xviii) 하기 화학식 XVI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중 R1, R13, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xix) 상기 i) 내지 xviii) 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸, i-프로필, i-부틸, 임의치환된 벤질, 임의치환된 인돌-3-일메틸, 또는 페닐아미노카르보닐에틸인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xx) 상기 i) 내지 xviii) 중 어느 하나에 있어서, R1이 i-프로필, 벤질, 또는 인돌-3-일메틸인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxi) 상기 i) 내지 xx) 중 어느 하나에 있어서, R2및 R14가 수소 원자인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxii) 상기 i) 내지 xxi) 중 어느 하나에 있어서, Y가 OH인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxiii) 상기 i) 내지 xxii) 중 어느 하나에 있어서, 사구체병증이 사구체신염인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxiv) 상기 i) 내지 xxii) 중 어느 하나에 있어서, 사구체병증이 당뇨병성 신증인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxv) 하기 화학식 XVII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxvi) 하기 화학식 XVIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxvii) 하기 화학식 XIX의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxviii) 하기 화학식 XX의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxix) 하기 화학식 XXI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxx) 하기 화학식 XXII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxxi) 하기 화학식 XXIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
[식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
xxxii) 상기 xxv) 내지 xxxi) 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
xxxiii) 상기 xxv) 내지 xxxi) 중 어느 하나의 화합물을 함유하는, 매트릭스 메탈로프로테이네이즈를 억제하기 위한 조성물.
xxxiv) 상기 xxv) 내지 xxxi) 중 어느 하나의 화합물을 함유하는, Ⅳ 형 콜라게나즈를 저해하기 위한 조성물.
xxxv) 상기 xxv) 내지 xxxi) 중 어느 하나의 화합물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxxvi) 하기 화학식 XXIV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[식 중, 각 치환체의 조합은 하기 표에 나타나 있다];
xxxvii) 하기 화학식 XXIV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
[화학식 XXIV]
[식 중, 각 치환체의 조합은 하기 표에 나타나 있다];
xxxviii) 상기 xxxv) 내지 xxxvi) 중 어느 하나에 있어서, 사구체병증이 사구체신염인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
xxxix) 상기 xxxv) 내지 xxxvi) 중 어느 하나에 있어서, 사구체병증이 당뇨성 신증인, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
사구체병증을 치료 또는 예방하는데 우수한 활성을 갖는 상기 언급된 화합물중에서, 하기의 것들이 바람직하다.
화합물 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 39, 40, 41, 44, 48, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 59, 61, 62, 73, 81, 82, 84, 86, 91, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 112, 113, 114, 115, 119, 120 및 121.
더욱 바람직한 화합물은, 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 29, 31, 32, 33 ,34, 35, 39, 51, 54, 55, 56, 57, 59, 61, 62, 80, 82, 84, 86, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 101, 108, 112, 113, 115, 119, 120 및 121이다.
가장 바람직한 화합물은 번호 1, 2, 4, 7, 9, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 31, 33, 32, 34, 39, 54, 56, 57, 61, 62, 80, 84 ,86, 91, 92, 95, 97, 101, 108 및 121이다.
본 명세서에서 사용되는 '사구체병증'이라는 용어는 내인성 또는 외인성 요소로 인한 사구체 형태의 변화 또는 사구체의 기능 부전을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 '사구체신염'이라는 용어는 유전성 또는 외인성 요소, 또는 자기면역 장애로 인한 사구체 기능부전으로부터 유래되는 신장의 기능부전을 의미한다. 이 용어에는 염증반응이 없는 막성신증과 같은 신증이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 '당뇨병성 신증'이라는 용어는 당뇨병의 발증 후에관찰되는 모든 신장의 기능부전을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 알킬'이라는 용어는 C1내지 C6직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다. C1내지 C4알킬이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '시클로알킬'이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 '아릴'이라는 용어는 모노시클릭 또는 축합고리 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '아랄킬'이라는 용어는 임의의 가능한 위치에서 상기 언급된 '아릴'로 치환된 상기 언급된 '저급 알킬'을 의민한다. 아랄킬의 예는 벤질, 페네틸 (2-페네틸), 페닐프로필 (예를 들어, 3-페닐프로필), 나프틸메틸(예를 들어, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸), 안트릴메틸(예를 들어, 9-안트릴메틸) 등이다. 벤질이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '헤테로아릴'이라는 용어는, 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 함유하는 5 내지 6 원의 방향족 헤테로시클릭 기를 의미하고, 임의의 가능한 위치에서 상기 언급된 '아릴', '비방향족 헤테로시클릭 기' 및 다른 '헤테로아릴' 과 융합될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴(예들 들어, 1-피롤릴), 인돌릴(예들 들어, 3-인돌릴), 카르바졸릴(예들 들어, 3-카르바졸릴), 이미다졸릴(예를 들어, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예를 들어, 1-피라졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴), 인다졸릴(예를 들어, 3-인다졸릴), 인돌리지닐(예를 들어, 6-인돌리지닐), 피리딜(예를 들어, 4-피리딜), 퀴놀릴(예를 들어, 5-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예를 들어, 3-이소퀴놀릴), 아크리디닐(예를 들어, 1-아크리디닐), 페난트리디닐(예를 들어, 2-페난트리디닐), 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 피니미디닐(예를 들어, 4-피리미디닐), 피라지닐(예를 들어, 2-피라지닐), 시놀리닐(예를 들어, 3-시놀리닐), 프탈라지닐(예를 들어, 2-프탈라지닐), 퀴나졸리닐(예를 들어, 2-퀴나졸리닐), 이속사졸릴(예를 들어, 3-이속사졸릴), 벤지속사졸릴(예를 들어, 3-벤지속사졸릴), 옥사졸릴(예를 들어, 2-옥사졸릴), 벤족사졸릴(예를 들어, 2-벤족사졸릴), 벤족사디아졸릴(예를 들어, 4-벤족사디아졸릴), 이소티아졸릴(예를 들어, 3-이소티아졸릴), 벤즈이소티아졸릴(예를 들어, 2-벤즈이소티아졸릴), 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴), 벤조티아졸릴(예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 푸릴(예를 들어, 3-푸릴), 벤조푸릴(예를 들어, 3-벤조푸릴), 티에닐(예를 들어, 2-티에닐), 벤조티에닐(예를 들어, 2-벤조티에닐), 테트라졸릴 등이다. 인돌릴, 피라졸릴 및 피리딜이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '헤테로아릴알킬'은 임의의 가능한 위치에서 상기 언급된 '헤테로아릴'로 치환된 상기 언급된 '저급 알킬'을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 예는 티아졸릴메틸(예를 들어, 4-티아졸릴메틸), 티아졸릴에틸(예를 들어, 5-티아졸릴-2-에틸), 인돌릴메틸(예를 들어, 인돌-3-일메틸), 이미다졸릴메틸 (예를 들어, 4-이미다졸릴메틸), 벤조티아졸릴메틸(예를 들어, 2-벤조티아졸릴메틸), 벤졸피라졸릴메틸(예를 들어, 1-벤조피라졸릴메틸), 벤조트리아졸릴메틸(예를 들어, 4-벤조트라아졸릴메틸), 벤조퀴놀릴메틸(예를 들어, 2-벤조퀴놀릴메틸), 벤즈이미다졸릴메틸(예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴메틸), 피리딜메틸(예를 들어, 2-피리딜메틸) 등이다. 바람직한 헤테로아릴알킬로는, 인돌-3-일메틸을 예로 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 '비방향족 헤테로시클릭 기'라는 용어는, 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를, 그 고리 또는 이들 둘 이상이 융합된 축합 고리 내에 함유하는 5 내지 7 원의 비방향족 고리를 의미한다. 비방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥타히드로퀴놀린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린 등이다. 피롤리딘 및 모르폴린이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 알킬옥시'라는 용어는 알킬 부분이 상기 언급된 저급 알킬인 알킬옥시를 의미한다. 저급 알킬옥시의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다. C1내지 C4알킬옥시가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '할로겐'이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 알킬티오'라는 용어는 알킬 부분이 상기 언급된 '저급 알킬'인 알킬티오를 의미한다. 저급 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 알킬옥시카르보닐'이라는 용어는 알킬옥시 부분이 상기 언급된 '저급 알킬옥시'인 저급 알킬옥시카르보닐을 의미한다. 저급 알킬옥시카르보닐의 예는 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 할로알킬'이라는 용어는 1 내지 5 위치에서 상기 언급된 '할로겐'으로 치환된 상기 언급된 '저급 알킬'을 의미한다. 저급 할로알킬의 예는 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '아릴옥시'라는 용어는 아릴 부분이 상기 언급된 '아릴'인 아릴옥시를 의미한다. 아릴옥시의 예는 페닐옥시 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 알케닐'이라는 용어는 C2내지 C6직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미한다. 저급 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '저급 알키닐'이라는 용어는 C2내지 C8직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미한다. 저급 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 1-헥시닐 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '아실'이라는 용어는 카르보닐이 상기 언급된 '저급 알킬' 또는 '시클로알킬'에 결합된 알카노일 및 카르보닐이 상기 언급된 '아릴'에결합된 아로일을 의미한다. 아실의 예는 아세틸, n-프로파노일, 이소프로파노일, n-부틸로일, t-부틸로일, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일, 시클로헥사노일, 벤조일 등이다. 아세틸 및 벤조일이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '알카노일'이라는 용어는 카르보닐이 상기 언급된 '저급 알킬' 또는 '시클로알킬'에 결합된 알카노일을 의미한다. 알카노일의 예는 아세틸, n-프로파노일, 이소프로파노일, n-부틸로일, t-부틸로일, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일, 시클로헥사노일 등이다. 아세틸이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 '아실옥시'라는 용어는 산소 원자가 상기 언급된 '아실'에 직접적으로 결합된 아실옥시를 의미한다. 아실옥시의 예는 아세틸옥시, n-프로파노일옥시, 이소프로파노일옥시, n-부틸로일옥시, t-부틸로일옥시, 시클로프로파노일옥시, 시클로부타노일옥시, 시클로펜타노일옥시, 시클로헥사노일옥시, 벤조일옥시, α-나프토일옥시, β-나프토일옥시 등이다.
본 명세서에서 사용되는 '임의치환된 아미노'는 하나 이상의 상기 언급된 '저급 알킬', '아랄킬', 또는 '헤테로아릴알킬'로 치환되었거나 비치환된 아미노를 의미한다. 임의치환된 아미노의 예는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노 등이다.
R1및 R2에 대한 '임의치환된 알킬'의 치환체는 히드록시, 알킬옥시(예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오(예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드), 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 저급 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 임의치환된 아미노(예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 카르바모일아미노), 임의치환된 카르바모일(예를 들어, 페닐카르바모일), 구아니디노, 페닐, 벤질옥시 등이다. 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
R1및 R2의 '임의치환된 알킬'의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, 페닐카르바모일에틸, 메틸티오에틸 등이다.
R5, R6, R12및 R13의 '임의치환된 알킬'에 대한 치환체는 임의보호된 히드록시(예를 들어, 히드록시, 메틸술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시), 알킬옥시(예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시 및 n-부틸옥시), 아지드, 메르캅토, 알킬티오(예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드), 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 저급 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 임의치환된 아미노(예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 카르바모일아미노), 구아니디노, 페닐, 벤질옥시 등이다. 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 바람직한 치환체는 임의보호된 히드록시, 아지드, 할로겐 및 임의치환된 아미노이다.
R5, R6, R12및 R13의 '임의치환된 알킬'의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-에틸아지드, 트리플루오로메틸 등이다.
R8, R9, R12및 R13의 '임의치환된 알킬'에 대한 치환체는 임의보호된 히드록시(예를 들어, 히드록시, 메틸술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시), 알킬옥시(예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 아지드, 메르캅토, 알킬티오(예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드), 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 저급 할로알킬(예를 들어, 트리프루오로메틸), 임의치환된 아미노(예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 카르바모일아미노), 구아니디노, 페닐, 벤질옥시 등이다. 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 바람직한 치환체는 임의보호된 히드록시, 아지드, 할로겐 및 임의치환된 아미노이다.
본 명세서에서 사용되는 '임의치환된 알킬옥시'의 치환체의 예는 임의치환된 아미노(아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 에틸메틸아미노 및 디에틸아미노) 등이다. 임의치환된 아미노가 바람직하다.
'임의치환된 알킬옥시'의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, n-부틸옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시 등이다.
'임의치환된 아릴', '임의치환된 아랄킬', '임의치환된 헤테로아릴' 및 '임의치환된 헤테로아릴알킬'의 방향족 고리 상의 치환체들은, 예를 들어, 히드록시, 저급 알콕시(예들 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 저급 알킬티오(예들 들어, 메틸티오), 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸), 할로겐(예들 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드), 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐(예들 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 저급 할로알킬(예들 들어, 트리플루오로메틸), 아릴옥시(예들 들어, 페닐옥시), 임의치환된 아미노(예들 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 벤질리덴아미노), 구아니디노, 저급 알킬(예들 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸 및 tert-펜틸), 저급 알케닐(예들 들어, 비닐 및 프로페닐), 알키닐(예들 들어, 에티닐 및 페닐에티닐), 저급 알카노일(예들 들어, 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐), 아실옥시(예들 들어, 아세틸옥시), 아실아미노, 저급 알킬술포닐(예들 들어, 메틸술포닐), 페닐, 벤질, 아조 기(예들 들어, 페닐아조), 임의치환된 헤테로아릴(예들 들어, 3-피리딜), 임의치환된 우레이도(예들 들어, 우레이도 및 페닐우레이도) 등이다. 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
'임의치환된 비방향족 헤테로시클릭 기'에 대한 치환체의 예는 저급 알킬(예들 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필) 등이다.
'임의치환된 비방향족 헤테로시클릭 기'의 예는 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페피디노, 옥사졸리디노 등이다.
하기에서 치료제 또는 예방제로서의 효과를 테스트하였다.
(동물)
5 내지 8 주된 수컷 Slc-Wistar 래트를 실험에서 사용하였다.
(신염유발성 항체의 구축을 위한 절차)
래트 사구체에 대한 마우스 모노클로날 항체를 구축하고, 신장염을 일으킨 모노클로날 항체를 하기에 설명된대로 스크리닝한다.
항체의 주사로 사구체신염을 일으키기 위해서는, 항원이 세포 표면에 존재해야 한다. 우선, 수득된 모노클로날 항체가 래트에 정맥주사된 후 사구체에 축적되는지의 여부를 면역형광법으로 조사하였다. 모노클로날 항체의 각 클론에 의해 인식되는 항원을 이것의 분포 및 분자량에 의해 정의하였다. 또한, 신장염-유도 활성을 항원의 단독 주사 후 1 주 이내에 단백질의 소변 배출을 기준으로 평가하였다.
연구 중에, 모노클로날 항체 E30을 구축하였다(J.J.N., vol. 36, p106, 1994). 면역조직화학적 연구에 의해 E30이 사구체간질 세포의 표면 항원을 인식하는 것, 및 E30을 래트에게 단독투여하면 보체(complement)-의존성 사구체간질 세포 손상이 유도된다는 것이 알려져 있다. 병리학적 변화를 하기에 설명한다.
래트에 정맥투여된 후 E30 항체는 즉시 사구체 내의 사구체간질 세포의 표면 항원에 결합한 후, 보체 시스템을 30 분 이내에 활성화시킨다. 이어서, 사구체간질 세포의 변성 및 괴사가 일어나서, 그 결과 사구체 기저막이 사구체간질 부분으로부터 분리된다. 일련의 이 병리학적인 특징들은 사구체간질박리 (mesangiolysis)로 알려져 있다. 혈소판의 축적 및 다형핵성 백혈구 및 대식세포와 같은 염증성 세포의 침윤이 사구체간질박리동안 관찰된다. 사구체간질박리는 항체 주사 후 1-3일에 두드러지고, 이 때 사구체간질의 팽창이 자주 관찰된다. 사구체 세포, 주로 사구체간질 세포의 증식이 주사 후 3-5일에 시작되어, 그 결과 1 주 이내에 사구체간질 증식성 사구체신염의 형태학적 특징이 나타난다. 사구체 모세혈관망의 재구축이 사구체간질 세포의 증식 및 유사분열 및 혈관형성의 불규칙한 패턴에 수반하여 일어난다. 이후에, 증가된 수의 사구체간질 세포 및과잉생상된 세포외 기질이 시간이 경과하면서 재용해되고, 1 달 이내에 병리학적 특정이 정상으로 회복된다.
따라서, 모노클로날 항체의 단독 투여는 재생될 수 있는 신장염 모델을 유발하므로, 항체-유도 신장염 모델은 생물학적인 반응으로서 사구체 질병에서의 기본적인 변화를 이해하는데 유용하다.
아시아에서, 사구체신염 환자의 절반이 IgA 신증으로 진단되었다. IgA 신증은 사구체의 사구체간질 세포로 IgA 가 침착되는 것을 특징으로 한다. IgA 신증은 사구체간질 세포 자체에 대한 면역반응으로 인한 증식성 신장염에 속한다. 따라서, 모노클로날 항체-유도 신장염 모델은 IgA 신증의 병인론을 연구하는 데에도 유용하다.
또한, 모노클로날 항체 E30을, 신장 하나가 절제된 래트에의 단독 투여(J.J.N., vol. 39, p300, 1997) 또는 푸로마이신 아미노뉴클레오시드와의 배합 투여(J.J.N., vol. 39, p220, 1997)에 의해 유도되는 일부 만성 신장염 모델을 구축하는데 사용할 수 있다. 테스트 화합물의 사구체경화증의 발달에 대한 예방 또는 치료 효과를 이 만성 신장염 모델들을 사용함으로써 평가할 수 있다. 유사한 실험들을 하기 방법을 사용하여 시험할 수 있다: 1) E30 대신에 다른 모노클로날 항체 또는 항-티모사이트 혈청을 사용하는 방법, 2) 유전성 신증 래트 또는 마우스를 사용하는 방법, 3) 자발적인 당뇨병 래트 또는 마우스를 사용하는 방법, 및 4) 스트렙토조톡신- 또는 알록산-유도 당뇨병 래트 또는 마우스를 사용하는 방법.
(분석 방법)
사구체신염을 유도하기 위해, 20 내지 500 ㎍, 바람직하게는 50 내지 200 ㎍의 E30을 5 내지 8 주된 래트에 정맥내로 주사한다. 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 내지 200 ㎎의 테스트 화합물을 3 내지 10 %, 바람직하게는 4 내지 6 %의 아라비아 고무 용액 등에 현탁시키고, E30 주사 1 내지 5 시간 전, 바람직하게는 1.5 내지 3 시간 전에 경구로 투여한다. 이어서 일정량의 테스트 화합물을 하루에 1 내지 3 번 연속으로 제공한다. 테스트 화합물의 평가는 E30 주사 2 일 후 단백뇨가 최대 수준에 도달하였을 때 소변 단백질 배출량에 의해 결정한다.
상기 설명된 방법에서 항단백뇨 효과를 나타내는 일부 화합물에 대해서, 이 화합물 처치 후, 5 내지 8 일동안의 소변 단백질 배출량, 체중변화, 부검에 의한 사구체에서의 형태학적 변화, 사구체간질 증식의 저해율 및 신장 기능을 평가한다.
24 시간 소변 시료를 스테인레스 대사 케이지에 모은 후 소변 단백질의 농도를 측정함으로써 소변 단백질 배출량을 측정한다. 뒤따르는 시기에 수득된 혈액 시료를 혈액 우레아 질소 및 혈장 크레아틴의 측정을 위해 처리하였는데, 이것은 신장의 기능을 가리킨다. 손상된 세뇨관의 마커로서, N-아세틸-D-글리코사미니다제의 소변량을 측정한다. 또한, E30 주사 후 사구체간질 증식에 대한 화합물의 저해 효과를 연구하기 위해, 사구체 하나 당 PCNA(증식 세포 핵항원) 양성 세포의 수를 센다. 형태학적 변화를 광현미경 및 전자현미경으로 관찰한다.
사구체병증의 치료 또는 예방용 조성물로서 유용한, 화학식 I로 나타내어지는 본 화합물은, WO97/27174에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 '본 발명의 화합물'이라는 용어에는 이 화합물의 약학적으로 혀용가능한 염 또는 수화물이 포함된다. 염의 예로는 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등), 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 푸마르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등)으로의 염이 있다. 이 염들은 일반적인 방법에 따라 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기 질병들의 치료 또는 예방을 위해 사람에게 투여될 때, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 환제 및 액체 약물로서 경구적으로, 또는 주사, 좌약, 경피 제형, 통기법 등으로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이 화합물의 효과적인 투여량은 필요하다면 적합한 의약 부가혼합물 예컨대 부형제, 결합제, 침윤제, 붕괴제, 윤활제 등과 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 비경구 주사는 이 화합물을 적합한 담체와 함께 살균함으로써 제조된다.
투여량은 환자의 상태, 투여경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 변한다. 경구투여의 경우, 일일 투여량은 일반적으로 성인의 경우, 0.1 내지 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏/일일 수 있다.
하기의 예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 주어지는 것이고, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
하기의 예들에서 하기의 약자가 사용된다.
Me : 메틸
tBu : tert-부틸
DMSO : 디메틸술폭시드
p-TsOH : p-톨루엔술폰산
(화합물의 제조)
실시예 1
과정 1
디클로로메탄(100 ㎖) 내의 4.72 g(22.5 mmol)의 D-발린 tert-부틸 에스테르 히드로클로리드(XXV)의 용액에, 6.19 ㎖(2.5 ×22.5 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 6.37 g(1.05 ×22.5 mmol)의 4-페녹시벤젠술포닐 클로리드를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1N-염산 및 포화된 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 CHCl3/MeOH = 50/1 로 용리한 부분을 수집하고, 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜서 8.13 g(수율 89.1 %)의 목적 화합물(XXVI)를 수득하였다. mp. 139-140 ℃.
IR(KBr, γmax cm-1) 3302, 1731, 1698, 1584, 1489, 1439, 1369, 1342, 1299, 1253, 1161, 1136, 1094, 835.
NMR (CDCl3, δppm): 0.85(d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.00((d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.28(s, 9H), 2.05(m, 1H), 3.62(dd, J=4.2, 9.6 ㎐, 1H), 5.08(d, J=9.6 ㎐, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.40(m, 1H), 7.75-7.81(m, 2H).
[α]D-44.4 ±0.8 (c=1.008 CHCl324℃)
과정 2
디클로로메탄(36 ㎖) 내의 화합물(XXVI, 3.23 g, 9.41 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(36 ㎖, 50 ×9.41 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후에, 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 에테르 및 헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜서, 2.62 g(수율 96.9 %)의 목적 화합물(XXVII)(mp. 137-138 ℃)을 수득하였다.
IR(KBr, γmax cm-1) 3154, 1728, 1688, 1583, 1488, 1251
NMR (CDCl3, δppm): 0.89(d, J=7.0 ㎐, 3H), 0.98(d, J=6.8 ㎐, 3H), 2.12(m, 1H), 3.80(dd, J=4.6, 9.6 ㎐, 1H), 5.17(d, J=9.6 ㎐, 1H), 6.95-7.08(m, 4H), 7.13-7.45(m, 3H), 7.70-7.85(m, 2H).
[α]D-3.7 ±0.4 (c=1.006 DMSO 24℃)
과정 3
디클로로메탄(10 ㎖) 내의 화합물(XXVII, 0.3 g, 0.854 mmol)의 용액에, 옥사릴 클로리드(0.37 ㎖, 5 ×0.854 mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 빙냉 하에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 10 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 히드록실아민 염산 (474 mg, 8 ×0.854 mmol) 및 탄산수소 나트륨(861 mg, 12 ×0.854 mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란(10 ㎖) 및 물(6 ㎖)의 혼합 용액을 빙냉 하에 5 분동안 교반하였다. 혼합용액에 상기 언급된 산 클로리드 용액을 빙냉하에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, CHCl3/MeOH = 20/1 로 용리한 부분을 수집하고, 헥산으로부터 결정화시켜서 288 mg(수율 92.5 %)의 화합물 (1)을 수득하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
실시예 2 내지 6
화합물 (2) 내지 (6) 을 상기 방법에 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 7
과정 1
12 ㎖의 디클로로메탄 내의 화합물(XXVIII, 755 mg, 4.5 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(1.49 ㎖, 3 ×4.5 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐클로리드(1.24 g, 1.05 ×4.5 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 2N-염산, 5 % 이탄산 나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3 로 용리한 부분을 수집하고, n-헥산으로 세척하여 목적 화합물(XXIX, 1.32 g, 수율 82 %, mp. 109-110 ℃).
[α]D-34.4 ±0.7 (c=1.012 CHCl325℃)
IR(CHCl3γmax cm-1) 1737, 1356, 1164, 1138.
NMR (CDCl3, δppm): 0.89(d, J=6.8 ㎐, 3H), 1.00(d, J=6.8 ㎐, 3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.83(dd, J=5.2, 10.0 ㎐, 1H), 5.20(d, J=10.0 ㎐, 1H), 7.04(d, J=4.1 ㎐,1H), 7.32(d, J=4.1 ㎐,1H).
과정 2
건조 테트라히드로푸란(12 ㎖) 내의 화합물(XXIX, 500 mg, 1.4 mmol)의 용액에, 분말 탄산 칼륨(387 mg, 2 ×1.4 mmol), 4-메톡시페닐보론산(319 mg, 1.5 ×1.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(81 mg, 0.05 ×1.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 75 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1N-염산, 5 % 이탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 로 용리한 부분을 수집하고, n-헥산으로부터 결정화시켜 목적 화합물(XXX, 447 g, 수율 83 %, mp. 122-123 ℃)을 수득하였다.
원소 분석 C17H21NO5S2
계산치 : C; 53.25 H; 5.52 N; 3.65 S; 16.72
실측치 : C; 53.26 H; 5.50 N; 3.69 S; 16.63
[α]D-21.7 ±0.6(c=1.000 DMSO 25℃)
IR(KBr, γmax cm-1) 1735, 1605, 1505, 1350, 1167, 1136.
NMR (CDCl3, δppm): 0.90(d, J=7.0 ㎐, 3H), 1.00(d, J=6.6 ㎐, 3H), 2.10(m, 1H), 3.54(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87(dd, J=5.0, 10.2 ㎐, 1H), 5.20(d, J=10.2 ㎐, 1H), 6.94(d, J=9.0 ㎐, 2H), 7.52(d, J=9.0 ㎐, 2H), 7.11(d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.49(d, J=4.0 ㎐, 1H).
과정 3
8 ㎖의 테트라히드로푸란 및 8 ㎖의 메탄올 내의 화합물(XXX, 390 mg, 1.01 mmol)의 용액에, 5.1 ㎖의 1N NaOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 시트르산 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 간수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 373 mg(수율 100 %)의 화합물 (7)을 수득하였다. 물리적 데이타를 표 4 에 나타낸다.
실시예 8 내지 30
화합물 (8) 내지 (30) 을 상기 방법에 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 31
과정 1
200 ㎖의 디클로메탄 내의 화합물(XXV, 20.94 g, 99.8 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(22 ㎖, 2 ×99.8 mmol) 및 p-스티렌술포닐 클로리드(20.27 g, 99.8 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N-염산, 5 % 이탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/n-헥산/클로로포름 = 1/3/1 로 용리한 부분을 수집하고, n-헥산으로 세척하여 목적 화합물(XXXI, 28.93 g, 수율 85 %, mp. 118-120 ℃)을 수득하였다.
IR(KBr γmax cm-1) 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
NMR (CDCl3, δppm): 0.85(d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.00((d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.21(s, 9H), 2.04(m, 1H), 3.62(dd, J=9.8, 4.5 ㎐, 1H), 5.09(d, J=9.8 ㎐, 1H), 5.41(dd, J=0.5, 10.9 ㎐, 1H), 5.84(dd, J=0.5, 17.6 ㎐, 1H), 6.72(dd, J=10.9, 17.6 ㎐, 1H), 7.49(d, J=8.4 ㎐,2H), 7.79(d, J=8.4 ㎐, 2H).
과정 2
디클로로메탄(300 ㎖) 내의 화합물(XXXI, 5.09 g, 15 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 오존으로 처리하였다. 반응 혼합물에, 메틸설피드(22 ㎖, 20 ×15 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 분에 걸쳐 점차적으로 실온까지 가온하고, 진공에서 농축하여 6.03 g의 알데히드 유도체(XXXII)를 수득하였다.
IR(CHCl3, γmax cm-1) 3322, 1710, 1351, 1170.
NMR (CDCl3, δppm): 0.85(d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.00(d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.22(s, 9H), 2.07(m, 1H), 3.69(dd, J=4.5, 9.9 ㎐, 1H), 8.01(s, 4H), 10.08(s, 1H)
과정 3
60 ㎖의 에탄올 및 15 ㎖의 테트라히드로푸란 내의 화합물(XXXII, 6.02 g, 15 mmol)의 용액에, 2.72 g(1.05 ×15 mmol)의 벤젠술포닐 히드라지드를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/4 로 용리한 부분을 수집하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 목적 화합물(XXXIII, 4.44 g, mp. 163-164 ℃, 과정 2로부터 수율 60 %)을 수득하였다.
원소 분석 C22H29N3O6S2
계산치 : C; 53.32 H; 5.90 N; 8.48 S; 12.94
실측치 : C;53.15 H; 5.87 N; 8.32 S; 12.82
[α]D-11.6 ±1.0(c=0.509 DMSO 23.5 ℃)
IR(KBr, γmax cm-1) 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.
NMR (CDCl3, δppm): 0.84(d, J=6.9 ㎐, 3H), 0.99(d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.19(s, 9H), 2.00(m, 1H), 3.63(dd, J=4.5, 9.9 ㎐, 1H), 5.16(d, J=9.9 ㎐, 1H), 7.50-7.68(m, 5H), 7.73(s, 1H), 7.78-7.84(m, 2H), 7.96-8.02(m, 2H), 8.16(brs, 1H).
과정 4
수성 50 % 에탄올 내의 4-(메틸메르캅토)아닐린 (0.14 ㎖, 1.11 ×1 mmol)의 용액에 0.3 ㎖의 진한 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃의 내부 온도에서 교반하였다. 혼합물에 1 ㎖의 물 내의 아질산 나트륨(78.4 mg, 1.14 ×1 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15 분동안 교반하였다. 5 ㎖의 건조 피리딘 내의 화합물(XXXIII, 496 mg, 1 mmol) 의 용액에 상기 반응 혼합물을 -25 ℃에서 8 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 -15 ℃ 내지실온에서 추가로 4 시간동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2N 염산, 5 % 이탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크칼럼 크로마토그래피하고, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/9로 용리한 부분을 수집하여 목적 화합물(XXXIV, 374 mg, 수율 74 %)를 수득하였다.
원소 분석 C23H29N5O4S2 0.3H2O
계산치 : C; 54.27 H; 5.86 N; 13.76 S; 12.60
실측치 : C; 54.25 H; 5.77 N; 13.87 S; 12.52
IR(KBr, γmax cm-1) 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.
NMR (d6-DMSO, δppm): 0.83(d, J=6.9 ㎐, 3H), 0.86(d, J=7.2 ㎐, 3H), 1.19(s, 9H), 2.00(m, 1H), 2.59(s, 3H), 3.54(dd, J=6.3, 9.6 ㎐, 1H), 7.56(d, J=8.7 ㎐, 2H), 8.00(d, J=8.6 ㎐, 2H), 8.10(d, J=8.7 ㎐, 2H), 8.33(d, J=9.6 ㎐, 2H), 8.34(d, J=8.7 ㎐, 2H).
과정 5
2.5 ㎖ 의 디클로로메탄 및 2.5 ㎖의 트리플루오로아세트산 내의 화합물(XXXIV, 353 mg) 의 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 화합물(31, 308 mg, 수율 98 %)를 수득하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
실시예 32 내지 62
화합물 (32) 내지 (62) 를 상기 방법에 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 표 5 및 표 6에 나타낸다.
실시예 63
과정 1
12 ㎖의 디클로로메탄 내의 화합물(XXVIII, 755 mg, 4.5 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(1.49 ㎖, 3 ×4.5 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐클로리드(1.24 g, 1.05 ×4.5 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한후, 혼합물을 2N-염산, 5 % 이탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3 로 용리한 부분을 수집하고, n-헥산으로 세척하여 목적 화합물(XXXV, 1.32 g, 수율 82 %, mp. 109-110 ℃)을 수득하였다.
[α]D-34.5 ±0.7 (c=1.012 CHCl325℃)
IR(CHCl3, γmax cm-1) 1737, 1356, 1164, 1138.
NMR (CDCl3, δppm): 0.89(d, J=6.8 ㎐, 3H), 1.00((d, J=6.8 ㎐, 3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.83(dd, J=5.2, 10.0 ㎐, 1H), 5.20(d, J=10.0 ㎐, 1H), 7.04(d, J=4.1 ㎐, 1H), 7.32(d, J=4.1 ㎐, 1H).
과정 2
5 ㎖의 디메틸포름아미드 내의 화합물(XXXV, 400 mg, 1.12 mmol)의 탈기 용액에, 4-메톡시페닐아세틸렌(222 mg, 1.5 ×1.12 mmol) 및 요오드화 구리(Ⅰ)(21 mg, 0.1 ×1.12 mmol)을 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드(Ⅱ)(39 mg, 0.05 ×1.12 mmol) 및 트리에틸아민(0.47 ㎖, 3 ×1.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 아르곤 대기 하에서 하룻밤동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1N-염산, 5 % 이탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 로 용리한 부분을 수집하고, 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시켜 목적 화합물(XXXVI, 392 mg, 수율 86 %, mp. 131-132 ℃)를 수득하였다.
원소 분석 C19H21NO5S2 0.2 H2O
계산치 : C; 55.51 H; 5.25 N; 3.41 S; 15.60
실측치 : C; 55.80 H; 5.19 N; 3.38 S; 15.36
IR(KBr, γmax cm-1) 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
NMR (CDCl3, δppm): 0.90(d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.00(d, J=7.0 ㎐, 3H), 2.00(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.86(dd, J=5.0, 10.2 ㎐, 1H), 5.21(d, J=10.2 ㎐, 1H), 6.90(d, J=9.0 ㎐, 2H), 7.44(d, J=9.0 ㎐, 2H), 7.12(d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.44(d, J=4.0 ㎐, 1H).
과정 3
8 ㎖의 테트라히드로푸란 및 8 ㎖의 메탄올 내의 화합물(XXXVI, 407 mg, 1 mmol)의 용액에, 5.1 ㎖의 1N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 시트르산 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 간수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물(63, 373 mg, 수율 100 %)을수득하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
실시예 64 내지 89
화합물 (64) 내지 (89)를 상기 방법에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 표 7 및 표 8 에 나타낸다.
실시예 90
과정 1
50 ㎖의 디클로메탄 내의 화합물(XXXVII, 5.0 g, 12.8 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(4.2 ㎖, 3 ×12.8 mmol), p-니트로벤젠술포닐 클로리드(3.78 g, 1.2 ×12.8 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 2N-염산, 5 % 이탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 아세톤-n-헥산으로부터 재결정화시켜서 목적 화합물(XXXVIII, 5.05 g, 수율 97.8 %, mp. 172-174 ℃)을 수득하였다.
IR(KBr, γmax cm-1) 3417, 3281, 1745, 1529, 1353, 1168.
NMR (d6-DMSO, δppm): 2.85(dd, J=9.8, 14.6 ㎐, 1H), 3.08((dd, J=4.8, 14.4 ㎐, 1H), 3.56(s, 3H), 4.02(m, 1H), 6.84-7.30(m, 5H), 7.53(d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.94(d, J=8.6 ㎐, 2H), 8.83(brs, 1H), 10.37(s, 1H).
[α]D+43.5 ±1.6(c=0.508 DMSO 25 ℃)
과정 2
50 ㎖의 메탄올 및 10 ㎖의 디메틸포름아미드 내의 화합물(XXXVIII, 5.0 g)의 용액을 10 % Pd/C(1 g)을 사용하여 실온에서 1 시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/에틸 에테르로부터 재결정화시켜서 목적 화합물(XXXIX, 3.43 g, 수율 74.1 %, mp. 158-160 ℃)를 수득하였다.
IR(KBr, γmax cm-1) 3468, 3378, 3283, 1737, 1623, 1596, 1335, 1320, 1155.
NMR (d6-DMSO, δppm): 2.85(dd, J=6.6, 14.2 ㎐, 1H), 3.00(dd, J=8.2, 14.2 ㎐, 1H), 3.30(s, 3H), 3.86(m, 1H), 5.93(s, 2H), 6.56(d, J=8.8, 2H), 6.90-7.10(m, 3H), 7.20-7.38(m, 2H)
[α]D+10.1 ±1.0(c=0.503 DMSO 25 ℃)
과정 3
13 ㎖의 디클로로메탄 내의 화합물(XXXIX, 500 mg, 1.3 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(0.29 ㎖, 2 ×1.3 mmol) 및 p-브로모벤조일 클로리드(371 mg, 1.3 ×1.3 mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 메틸 에틸 케톤을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2N 염산, 5% 이탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤-n-헥산으로부터 재결정화시켜서 목적 화합물(XL, 720 mg, 수율 100 %, mp. 215-218 ℃)을 수득하였다.
IR(KBr, γmax cm-1) 3397, 3330, 1787, 1732, 1668, 1348, 1337, 1157.
NMR (d6-DMSO, δppm): 2.90(dd, J=8.0, 13.4 ㎐, 1H), 3.33(s, 3H), 3.06(dd, J=7.0, 14.8 ㎐, 1H), 3.97(dt, J=8,2, 8,2 ㎐, 1H), 6.90-7.10(m, 3H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.62(d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.78(d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.86(d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.93(d, J=8.8 ㎐, 2H), 8.07(d, J=8.8 ㎐, 1H), 8.39(d, J=8.8 ㎐, 1H),10.59(s, 1H).
[α]D-1.9 ±0.8(c=0.51 DMSO 25 ℃)
과정 4
6 ㎖ 의 디메틸술폭시드 내의 화합물(XL, 807 mg) 의 용액에 2.9 ㎖의 1N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 2N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 결정을 수집하고 물로 세척하여 화합물(90, 720 mg, 수율 78.7 %)를 수득하였다. 결과를 표 9 에 나타낸다.
실시예 91 내지 94
화합물 (91) 내지 (94) 를 상기 방법에 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
실시예 95 내지 100
화합물 (95) 내지 (100) 을 WO 97/27174 및 상기 방법에 설명된 것과 유사한방식으로 합성하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
실시예 101
과정 1
20 ㎖의 에탄올 및 2 ㎖의 테트라히드로푸란 내의 벤젠술포닐히드라진(1.722 g, 10 mmol) 및 화합물(XLI, 1.43 ㎖, 1.05 ×10 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로추출하였다. 유기층을 2N 염산 및 간수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 화합물(XLII, 2.873 g, 수율 87.5 %, 142-144 ℃)를 수득하였다.
IR(KBr, γmax cm-1) 3431, 3178, 1325, 1169, 1123.
1H NMR (CDCl3, δppm): 7.51-7.72(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.98-8.04(m, 2H), 8.24(br s, 1H)
원소 분석 C14H11F3N2O2S
계산치 : C; 51.22, H; 3.38, F;17.36, N; 8.53, S; 9.77
실측치 : C; 51.22,H; 3.38, F;17.50, N; 8.59, S; 9.69
과정 2
20 ㎖의 50% 수성 에탄올 내의 화합물(XLIII, 572 mg, 2 mmol)의 용액에, 0.84 ㎖의 진한 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃의 내부 온도에서 교반하였다. 혼합물에 3 ㎖의 물 내의 아질산 나트륨(168 mg, 1.2 ×2 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 20 분동안 교반하였다. 20 ㎖의 피리딘 내의 화합물(XLII, 657 mg, 2 mmol)을 -25 ℃에서 교반하였다. 피리딘 용액에 상기의 반응 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간동안 교반하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2N-염산,1N 수산화 칼륨 및 포화 간수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하고 클로로포름/메탄올 = 50/1 로 용리한 부분을 수집하고, 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 화합물(XLIV, 637 mg, 수율 65.9 %, mp. 189-191 ℃)를 수득하였다.
IR(KBr, γmax cm-1) 3282, 1735, 1350, 1328, 1165, 1127.
1H NMR (CDCl3, δppm): 0.90(d, J=6.9 ㎐, 3H), 1.00(d, J=6.6 ㎐, 3H), 2.10(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.85(dd, J=4.8, 9.9 ㎐, 1H), 5.23(d, J=9.9 ㎐, 1H), 7.79-7.85(m, 2H), 8.05-8.10(m, 2H), 8.36-8.42(m, 4H).
[α]D+3.9 ±0.9(c=0.512, DMSO, 25 ℃)
원소 분석 C20H20F3N5O4S
계산치 : C; 49.69, H; 4.17, F; 11.79, N; 14.49, S; 6.63
실측치 : C; 49.52, H; 4.17, F; 11.73, N; 14.50, S; 6.66
과정 3
8 ㎖의 테트라히드로푸란 및 8 ㎖의 메탄올 내의 화합물(XLIV, 637 mg, 1.32 mmol)의 용액에, 1N KOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤동 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 간수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜서, 화합물(101, 585mg, 수율 94.4 %,mp. 198-200 ℃)을 수득하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
실시예 102 내지 121
화합물 (102) 내지 (121)을 상기 방법에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
시험예
시험예 1
5 주된 수컷 Slc-Wistar 래트를 25 ℃의 실온, 40-60 % 습도 및 12 시간 주기의 명암 상태 하에서 사육하고, 고체 음식물(CA-1, Clea Japan) 및 수도물 애드 리비툼(ad libitum)을 먹이로 주었다. 1 주의 예비 사육 후에, 순응을 위해 각 쥐를 스테인레스 메타볼릭 케이지에서 1 주일 동안 수용하고, 7 주 되었을 때(체중 150 - 180 g) 실험을 위해 사용하였다. E30 모노클로날 항체(J.J.N., vol. 36, p106, 1994)를 100 ㎍/0.4 ㎖로 식염수로 희석하고, 0.4 ㎖/몸체의 부피로 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 화합물 (2)를 5 % 아라비아 고무 용액으로 현탁시키고, E30 주사하기 2 시간 전에 100 mg의 투여량으로 제공하였다. 이어서, 100 mg의 화합물 (2)를 그 다음 날부터 하루에 한번씩 경구로 투여하였다. 테스트 화합물 투여 직후에 래트를 스테인레스 메타볼릭 케이지에서 수용한 후에 24 시간 소변 시료를 수집하였다. 부피를 측정한 후에, 실온에서 10 분간 3000 rpm으로 소변을 원심분리하였다. 상층액을 단백질의 소변 배출을 측정하는데 사용하였다. 피로갈로레 레드 방법(Micro TP-test Wako, Wako Zyunyaku)으로 소변 단백질을 측정하였다. 화합물이 처리된 군에서 2 일째의 소변 단백질 배출량을 부형제가 처리된 것에서의 양과 비교하여, 소변 단백질 배출의 저해율을 계산하였다. 결과를 표 12에 나타낸다. 화합물 (1) 및 화합물 (3) 내지 (121)을 상기 방법에서 설명된 것과 비슷한 방식으로 시험하였고, 결과를 표 12에 나타낸다. 도 1은 실험동안의 소변 단백질 배출의 변화를 나타낸다.
이후의 날(5 일)에, 펜토바르비탈로 동물을 마취시키고 개복한 후, 혈액 수집 직후에 신장을 제거하고, 10 % 포르말린 또는 메타칸 용액에 고정시켰다. 포르말린으로 고정된 조직 시료를 파라핀에 포매(embed)하였다. 절편을 페리오딕산-스키프 반응으로 염색하고 광현미경을 위해 처리하였다. 반면에, 메타칸 용액으로 고정된 조직 시료의 절편은 항-PCNA 항체(마우스 항-PCNA IgG)로 면역조직화학을 위해 처리하였다. 이후에, 세포 주기에서 S 기에 속하는 PCNA 양성 사구체 세포의 수를 세었다. 결과를 도 2에 나타낸다.
이후의 날(5 일)에, 혈액 시료를 수집하고 혈액 우레아 질소 및 혈장 크레아틴을 측정하기 위해 처리하였다. 혈액 우레아 질소의 농도를 크레아티닌-테스트 와꼬(Wako Zyunyaku)로 측정하였다. 결과를 도 3에 나타낸다. 혈장 크레아틴의 농도는 우레아 질소 B-테스트 와꼬(Wako Zyunyaku)로 특정하였다. 결과를 도 4에 나타낸다.
시험예 2
4 주된 수컷 위스타 래트의 사구체로부터 분리된 사구체간질 세포를 96-웰 조직 배양 플래이트의 웰에 웰 당 1000 개의 세포의 밀도로 플래이팅하고, 20 % 태아 송아지 혈청을 함유하는 RPMI 배지에서 24 시간동안 배양하였다. 20 또는 44 시간동안의 항온배양 후에,3H-티미딘(100000 dpm/웰)을 세포배양 배지에 첨가하였다. 4 시간 후에, 배양된 사구체간질 세포를 세척한 후 0.1 % SDS 및 데옥시콜레이트(0.1 mg/㎖)로 세포를 용해시켰다.3H-티미딘의 혼입의 측정을 액체 섬광 카운터로 방사성 활성을 카운팅함으로써 측정하고, 혼입율을 계산하였다. 결과를 도 5에 나타낸다.
도 1 및 표 12에 요약된 결과로부터, 테스트 화합물로 처리된 군에서의 소변 단백질 배출량이 상당히 감소한다는 것이 입증된다. 소변 단백질 배출의 증가가 손상된 사구체와 매우 관련되고(인간과 동일), 따라서 단백뇨가 신장 기능부전의 훌륭한 지표라는 것이 알려져 있다. E30을 주사한 후에, 소변 단백질 배출량이 현저하게 증가하였다. E30 모노클로날 항체를 갖는 래트에서의 신장 기능이 해로와졌다. 테스트 화합물로 처리된 군에서, 소변 단백질 배출이 상당히 억제되었고, 이는 화합물이 사구체 손상에 대한 치료제 또는 예방제로 작용했다는 것을 가리킨다.
도 2에서 나타나듯이, 테스트 화합물로 처리된 군에서 세포 증식이 억제되었다. 모노클로날 항체를 주사한 지 5 일 후에 사구체에서 현저한 사구체간질 세포의 현저한 증식이 관찰되었다(광현미경 및 전자 현미경으로 관찰). 세포 주기 내에서 S 기를 나타내는 증식 세포를 PCNA 항원으로의 면역조직화학에 의해 검출할 수 있었다. 따라서 부형제로 처리된 군과 테스트 화합물로 처리된 군 간의 단일 사구체 당 PCNA 양성 세포의 수의 비교 연구는 상기 설명된 대로 증거들을 제공한다.
도 3은 테스트 화합물로 처리된 군에서의 혈액 우레아 질소의 농도가 상당히 감소한 것을 보여준다. 따라서, 신장 기능(사구체 여과율)에서의 감소가 테스트 화합물 처리에 의해 변형되었고, 이는 화합물이 사구체 손상에 대한 치료제 또는 예방제로 작용한다는 것을 나타낸다.
도 4 는 테스트 화합물로 처리된 군에서의 혈장 크레아틴의 농도가 상당히 감소한 것을 나타낸다. 따라서, 신장 기능(사구체 여과율)에서의 감소가 테스트 화합물 처리에 의해 변형되었고, 이는 화합물이 사구체 손상에 대한 치료제 또는 예방제로 작용한다는 것을 나타낸다.
도 5 는 테스트 화합물이 혈청-유도 사구체간질 증식을 투여량에 의존하는 방식으로 저해한다는 것을 보여준다. 이 실험은, 도 2에 나타난 사구체간질 증식에 대한 테스트 화합물의 저해 효과가 이것의 (세포 상의) 직접적인 효과에서 유래되는 것인지 여부를 밝히기 위해 고안되었다.
상기의 결과에서 나타나듯이, 본 발명의 화합물이 사구체병증에서 대부분 관찰되는 사구체간질 세포의 증식 및 소변 단백질 배출량을 억제한다는 것이 명확하게 인식될 수 있다. 이러한 실험 모델에서 일어나는 질병의 상태는 인간 사구체신염 및 당뇨병성 신증과 유사하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사구체신염 및 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료하기 위한 조성물용으로 유용하다.
시험예 3 MMP-9 및 MMP-2의 저해 활성에 대한 분석
효소적 활성을 Knight, C. G., 등이 설명한 방법(C. Graham Knight., Frances Willenbrock and Gilian Murphy: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS Lett., 296 (1992) 263-266)으로 분석하였다
하기의 선행 보고서에 설명된 방법들을 조합하여 사용함으로써 MMP-9를 정제하였다. Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka, Katsuro Tomita, Isao Nakanishi, Kazushi Iwata and Taro Hayakawa; Matrix metalloproteinase 9(92-kDa gelatinase/type Ⅳ collagenase)from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. J. Biol. Chem., 267(1992) 21712-21719. Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J, Enghild, Ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi, Guy Salvesen and Hideaki Nagase: Matrix metalloproteinase 2 from human rheumatoid synovialfibroblasts. Purification and activation of the precussor and enzymic properties. Eur. J. Biochem. 194 (1990) 721-730. Robin V Ward, Rosalind M Hembry, John J Reynolds and Gillian Murphy: The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex. Biochem. J. 278(1991) 179-187.
간단하게, 인간 섬유육종 ATCC HT1080 세포계를 10 %의 태아 송아지 혈청을 함유하는 둘베코의 변형 배지 (Dulbecco's Modified Medium; DMEM)에서 37 ℃에서 48 시간동안 융합되도록 배양하였다. 이어서, 융합 배양물의 배지를 혈청이 없는 DMEM 배지로 바꿨다. MMP-9을 수득하기 위해서는, 포르볼(Phorbol)-12-미리스테이트-13-아세테이트(TPA)가 50 ng/㎖의 농도로 이 혈청이 없는 DMEM 배지에 첨가되어야 한다. TPA-처리한 배지를 3000 rpm에서 15 분동안 원심분리하고, 상층액을 초여과막이 있는 토요-로시(Toyo-Roshi) UP-20 장치로 450 ㎖로 농축하였다. 이어서, 이 농축 용액 내의 proMMP-9을 젤라틴-세파로스(Gelatin- Sepharose) 및 콘카나발린 A-세파로스(Concanavalin A-Sepharose)의 칼럼을 사용하여 정제하였다. proMMP-9을 함유하는 풀(pool)을 투석하고, 농축하고(Toyo-Roshi UP-20), TIMP로부터의 분리를 위해 세파크릴 S-200 및 그린 A 매트릭스의 칼럼에 적용하였다. 수득된 proMMP-9 부분을 분석을 위해 TPCK-트립신(최종 농도 3 ㎍/㎕ 반응 혼합물)로 활성화시켰다.
MMP-2를 야가이(Yamagata pref., Japan)로부터 구입하였다.
기질로서의 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2를 펩티드 인스티튜트(Osaka Pref., Japan)으로부터 구입하였다. 이 기질을 1mM의 농도로 DMSO에 용해시켰다.
반응 완충액은 10 mM CaCl2, 0.3 M NaCl, 0.005 % Brij35 및 0.01 % NaN3를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5)으로 구성된다.
MMP-9에 대한 저해 활성의 분석 방법:
DMSO 내의 테스트 화합물 1.0 ㎕을 0.08 ㎕의 효소 용액을 함유하는 48.0 ㎕의 반응 완충액에 첨가하였다. 실온에서 60 분동안 방치한 후에, 1.0 ㎕의 기질 용액을 첨가함으로써 반응을 시작시켰다. 실온에서 60 분동안 항온배양한 후, 100 ㎕의 3 %(v/v) AcOH 를 첨가하여 반응을 멈추게 하고, 320 nm 및 405 nm에서의 여기 및 방출로 각각 형광을 측정하였다(Spectrophotofluorometer; Fluoroscan Ascent(Labsystem)).
MMP-2에 대한 저해 활성의 분석 방법:
DMSO 내의 테스트 화합물 1.0 ㎕을 0.05 ㎕의 효소 용액을 함유하는 48.0 ㎕의 반응 완충액에 첨가하였다. 실온에서 60 분동안 방치한 후에, 1.0 ㎕의 기질 용액을 첨가함으로써 반응을 시작시켰다. 실온에서 60 분동안 항온배양한 후, 100 ㎕의 3 %(v/v) AcOH 를 첨가하여 반응을 멈추게 하고, 320 nm 및 405 nm에서의 여기 및 방출로 각각 형광을 측정하였다(Spectrophotofluorometer; Fluoroscan Ascent(Labsystem)).
저해 활성(IC50)을 하기의 네 방법에 따라 측정하였다.
A) 기질, 효소 및 저해제와의 반응
B) 효소없이, 기질 및 저해제와의 반응
C) 저해제없이, 기질 및 효소와의 반응
D) 기질과만의 반응
하기식 및 상기 네 방법(A-D)의 각 형광 값을 사용하여 IC50값을 계산하였다,
% 저해율 = {1-(A-B)/(C-D)} ×100
IC50은 효소 활성의 50 %를 저해시키기 위해 필요한 농도를 의미한다. 결과를 표 13에 나타낸다.
제조예
제조예 1
하기 성분들을 사용하여 과립을 제조한다.
성분 화학식 I로 나타내어지는 화합물 10 ㎎
락토오스 700 ㎎
옥수수 전분 274 ㎎
HPC-L 16 ㎎
1000 ㎎
화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시켰다. 트윈 쉘 블렌더로 이들을 혼합하였다. HPC-L(저점도 히드록시프로필셀룰로스) 수용액을 이 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 반죽하고, 과립화시키고(0.5 내지 1 ㎜ 구멍 크기의 메쉬로 압출하여), 건조시켰다. 이렇게 수득된 건조 과립을 스윙 체(12/60 메쉬)로 체질하여 과립을 수득하였다.
제조예 2
하기 성분들을 사용하여 캡슐에 충전하기 위한 분말을 제조한다.
성분 화학식 I로 나타내어지는 화합물 10 ㎎
락토오스 79 ㎎
옥수수 전분 10 ㎎
스테아르산 마그네슘 1 ㎎
100 ㎎
화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이 성분들 및 스테아르산 마그네슘을 트윈 쉘 블렌더로 혼합하였다. 100 mg의 10 배 산제를 5 번 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제조예 3
하기 성분들을 사용하여 캡슐을 충전하기 위한 과립을 제조한다.
성분 화학식 I로 나타내어지는 화합물 15 ㎎
락토오스 90 ㎎
옥수수 전분 42 ㎎
HPC-L 3 ㎎
150 ㎎
화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이들을 혼합한 후에, HPC-L 수용액을 이 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 반죽하고, 과립화시키고, 건조시켰다. 건조분말을 매끄럽게 한 후에, 이것 150 ㎎을 4 번 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제조예 4
하기 성분들을 사용하여 정제를 제조한다.
성분 화학식 I로 나타내어지는 화합물 10 ㎎
락토오스 90 ㎎
미세결정 셀룰로스 30 ㎎
CMC-Na 15 ㎎
스테아르산 마그네슘 5 ㎎
150 ㎎
화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 락토오스, 미세결정 셀룰로스 및 CMC-Na(카르복시메틸셀룰로스 나트륨 염)를 60 메쉬 체를 통과시킨 후 혼합하였다. 생성된 혼합물을 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 정제 제제용 혼합분말을 수득하였다. 혼합분말을 압축하여 150 ㎎의 정제를 수득하였다.
본 발명의 술폰아미드 유도체들은 사구체병증, 특히 사구체신염 및 당뇨병성 신증의 시작 및 진행을 저해하고, 치료제 또는 예방제로 유용하다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 헤테로아릴, 또는 임의치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R3는 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜디일이고;
    R4는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
    (식 중, R5는 수소 원자, 히드록시, 임의치환된 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 할로겐, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 저급 할로알킬, 아릴옥시, 임의치환된 아미노, 구아니디노, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아실, 아실옥시, -C0NRARB, -N(RC)CORD(식 중 RA, RB및 RC는 수소 원자, 저급 알킬, 또는 아랄킬로부터 선택된 동일물 또는 상이물이고; RD는 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬이다), 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 저급 알킬티오, 임의치환된 아미노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 페닐, 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의치환된 헤테로아릴이다);
    Y 는 NHOH 또는 OH이며;
    여기서, 저급 알킬은 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고; 시클로알킬은 C3-C7시클로알킬을 의미하며; 아릴은 모노시클릭 또는 축합고리 방향족 탄화수소를 의미하며; 아랄킬은 상기 정의된 아릴로 치환된 저급알킬을 의미하고; 헤테로아릴는 산소, 황 및 질소원자로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 고리 내에 함유하는 5- 내지 6- 원의 방향족 헤테로시클릭기를의미하고, 임의의 가능한 위치에서 상기 언급된 아릴, 비방향족 헤테로시클릭 기 및 다른 헤테로아릴과 융합될 수 있으며; 헤테로아릴알킬은 상기 정의된 헤테로아릴로 치환된 저급알킬을 의미하며; 비방향족 헤테로시클릭기는 산소, 황 및 질소원자로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 그 고리 또는 이들 둘 이상이 융합된 축합고리 내에 함유하는 5- 내지 7- 원의 비방향족 고리를 의미하고; 저급 알킬옥시는 알킬부분이 상기 정의된 저급알킬인 알킬옥시를 의미하고; 저급 알킬티오는 알킬부분이 상기 정의된 저급알킬인 알킬티오를 의미하며; 저급 알킬옥시카르보닐은 알킬옥시 부분이 상기 정의된 저급 알킬옥시인 알킬옥시카르보닐을 의미하고; 저급 할로알킬은 1 내지 5 위치에서 할로겐으로 치환된 저급알킬을 의미하고; 아릴옥시는 아릴부분이 상기 정의된 아릴인 아릴옥시를 의미하며; 저급 알케닐은 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미하고; 저급 알키닐은 C2-C8직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미하며; 아실은 카르보닐이 상기 언급된 저급 알킬 또는 시클로알킬에 결합된 알카노일 및 카르보닐이 상기 언급된 아릴에 결합된 아로일을 의미하며; 아실옥시는 상소 원자가 상기 정의된 아실에 직접적으로 결합된 아실옥시를 의미하며;
    R1및 R2에 대한 "임의치환된 저급 알킬" 의 치환체는 히드록시, C1-C6알킬옥시, 메르캅토, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, 할로겐, 카르복시, C1-C6알킬옥시카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르바모일아미노, 페닐카르바모일, 구아니디노, 페닐 및 벤질옥시 등에서 선택되며, 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있으며;
    R5및 R6에 대한 "임의치환된 저급 알킬" 의 치환체는 히드록시, 메틸술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, C1-C6알킬옥시, 아지드, 메르캅토, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, 할로겐, 카르복시, C1-C6알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르바모일아미노, 구아니디노, 페닐 및 벤질옥시 등에서 선택되며, 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있으며;
    "임의치환된 아릴", "임의치환된 아랄킬", "임의치환된 헤테로아릴" 및 "임의치환된 헤테로아릴알킬" 의 방향족 고리상의 치환체는 히드록시, C1-C6알킬옥시, 메르캅토, C1-C6알킬티오, C3-C7시클로알킬, 할로겐, 카르복시, C1-C6알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질리덴아미노, 구아니디노, C1-C6알킬, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 페닐에티닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 아세틸옥시, C1-C6아실아미노, C1-C6알킬술포닐, 페닐, 벤질, 페닐아조기, 3-피리딜, 우레이도 및 페닐우레이도 등에서 선택되며, 이 치환체들은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있으며;
    "임의치환된 저급 알킬옥시" 의 치환체는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 에틸메틸아미노 및 디에틸아미노에서 선택되며,
    "임의치환된 아미노" 의 치환체는 C1-C6알킬 및 벤질에서 선택되며;
    "임의치환된 비방향족 헤테로시클릭 기" 의 치환체는 C1-C6알킬에서 선택된다.].
  2. 하기 화학식 II의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 II]
    [식 중 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R7은 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
    (식 중 R8은 수소 원자, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 할로겐, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 저급 할로알킬, 아릴옥시, 임의치환된 아미노, 구아니디노, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알카노일, 아실옥시, 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 또는 페닐이다);
    Y 는 NHOH 또는 OH이며;
    여기서, 알카노일은 카르보닐이 상기 저급 알킬 또는 시클로알킬에 결합된 알카노일을 의미하고; 상기 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 할로알킬, 아릴옥시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아실옥시, 헤테로아릴, 및 "임의치환된 아미노" 및 "임의치환된 헤테로아릴" 의 치환체의 정의는 상기 제 1 항에 기재된 바와 동일하고;
    R8및 R9에 대한 "임의치환된 저급 알킬" 의 치환체는 상기 제 1 항에 기재된 R5및 R6에 대한 정의와 동일하다.].
  3. 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 I]
    [식 중 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R4은 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
    (식 중 R10은 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 할로겐, 임의치환된 아미노, 임의치환된 저급 알킬, 또는 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기이고;
    R11는 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬티오, 할로겐, 임의치환된 아미노, 페닐, 임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의치환된 헤테로아릴이다);
    Y 는 NHOH 또는 OH이며;
    여기서, 상기 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시, 비방향족 헤테로시클릭기, 헤테로아릴, 및 "임의치환된 저급 알킬옥시", "임의치환된 아미노", "임의치환된 비방향족 헤테로시클릭기" 및 "임의치환된 헤테로아릴" 의 치환체의 정의는 상기 제 1 항에 기재된 바와 동일하고;
    R10및 R11에 대한 "임의치환된 저급 알킬" 의 치환체는 상기 제 1 항에 기재된 R5및 R6에 대한 정의와 동일하다.].
  4. 하기 화학식 II의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 II]
    식 중 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고;
    R7은 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고:
    (식 중 R12은 수소 원자, 할로겐, 니트로, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 또는 저급 알킬티오이고;
    R13는 임의치환된 저급 알킬 또는 페닐이다);
    Y 는 NHOH 또는 OH이며;
    여기서, 상기 저급 알킬, 저급 알킬옥시 및 저급 알킬티오의 정의는 상기 제 1 항에 기재된 바와 동일하고;
    R12및 R13에 대한 "임의치환된 저급 알킬" 의 치환체는 상기 제 1 항에 기재된 R5및 R6에 대한 정의와 동일하다.].
  5. 하기 화학식 III의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 III]
    [식 중, R1, R10및 Y 는 상기 정의한 바와 같고; R14는 수소 원자 또는 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬이다].
  6. 하기 화학식 IV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 IV]
    [식 중, R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  7. 하기 화학식 V의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 V]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  8. 하기 화학식 VI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 VI]
    [식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  9. 하기 화학식 VII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 VII]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  10. 하기 화학식 VIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 VIII]
    [식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  11. 하기 화학식 IX의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 IX]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  12. 하기 화학식 X의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 X]
    [식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  13. 하기 화학식 XI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XI]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  14. 하기 화학식 XII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XII]
    [식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  15. 하기 화학식 XIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XIII]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  16. 하기 화학식 XIV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XIV]
    [식 중 R1, R12, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  17. 하기 화학식 XV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XV]
    [식 중 R1, R11, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  18. 하기 화학식 XVI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XVI]
    [식 중 R1, R13, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸, i-프로필, i-부틸, 벤질, 메톡시로 비치환 또는 치환된 인돌-3-일메틸, 또는 페닐아미노카르보닐에틸인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 i-프로필, 벤질, 또는 인돌-3-일메틸인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R14가 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 OH인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체병증이 사구체신염인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체병증이 당뇨병성 신증인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  25. 하기 화학식 XVII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XVII]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  26. 하기 화학식 XVIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XVIII]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  27. 하기 화학식 XIX의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XIX]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  28. 하기 화학식 XX의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XX]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  29. 하기 화학식 XXI의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XXI]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  30. 하기 화학식 XXII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XXII]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  31. 하기 화학식 XXIII의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물;
    [화학식 XXIII]
    [식 중 R1, R10, R14및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  32. 삭제
  33. 제 25 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는, 매트릭스 메탈로프로테이네이즈를 저해하기 위한 조성물.
  34. 제 25 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는, Ⅳ 형 콜라게나즈를 저해하기 위한 조성물.
  35. 제 25 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  36. 화학식 XXIV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XXIV]
    [식 중, 각 치환체의 조합은 하기 표에 나타나 있다];
    [표 1a]
    [표 1b]
    [표 1c]
    [표 1d]
    [표 1e]
    [표 1f]
    [표 1g]
  37. 화학식 XXIV의 화합물, 이것의 광학적 활성물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물;
    [화학식 XXIV]
    [식 중, 각 치환체의 조합은 하기 표에 나타나 있다].
    [표 2a]
    [표 2b]
  38. 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체병증이 사구체신염인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  39. 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체병증이 당뇨성 신증인 것을 특징으로 하는, 사구체병증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
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