SK11692000A3 - Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje - Google Patents

Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK11692000A3
SK11692000A3 SK1169-2000A SK11692000A SK11692000A3 SK 11692000 A3 SK11692000 A3 SK 11692000A3 SK 11692000 A SK11692000 A SK 11692000A SK 11692000 A3 SK11692000 A3 SK 11692000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
sulfonylamino
compound
trioxo
acid
Prior art date
Application number
SK1169-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Paivi Jaana Kukkola
Leslie Anne Robinson
Junichi Sakaki
Motowo Nakajima
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11692000A3 publication Critical patent/SK11692000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka derivátov sulfonylaminokyselín a sulfonylaminohydroxámových kyselín a spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené zlúčeniny, spôsobu inhibície metaloproteináz degradujúcich matricu u cicavcov, pri ktorom sa tieto zlúčeniny používajú, a použitia týchto derivátov ako liečiv.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka derivátov sulfonylaminokyselín a sulfonylaminohydroxámových kyselín všeobecného vzorca I
kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je
a) nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, izoxazolinylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidylová skúpi2 na, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina,
2-oxopiperidylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinukliainylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, ir.dazolylová skupina, pyrolopyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinyIcvá skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina, a desať- až pátnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v kruhu obsahujúcom najmenej jeden atóm uhlíka, kde každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry;
pod podmienkou, že ak X je heterocyklické skupina obsahujúca atóm dusíka, heterocyklické skupina sa viaže na skupinu (CHs)n pomocou kruhového atómu dusíka, a pod podmienkou, že dusíkové a sírové heteroatómy heterocyklickej skupiny môžu byť prípadne oxidované;
c) skupina -NR^OzR2, kde
R* je atóm vodíka, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, a
R· je atóm vodíka, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
c) heterocyklylalkyltioskupina;
d) skupina -CONR2R3, kde
R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; alebo
e) skupina -NR1COR2, kde
R' je atóm vodíka, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, a
P? je atóm vodíka, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo arylová skupina;
Y je atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, pod podmienkou, že ak Y je atóm uhlíka, n je 2;
Z je alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyarylová skupina, arylalkoxyheteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroaryloxyskupina, skupina -CONR2R3, skupina -NR1COR2, skupina -NR1CONR2R', skupina -OCONR=R2, skupina -NR‘COOR4 alebo skupina -SO;R2, kde
R je atóm vodíka, alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina,
P.2 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, heterocyklylälkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, alebo
R- a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý môže pripadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a
R’ je alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
m je celé číslo 1 až 6; a n je celé číslo 1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľných soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi metaloproteináty 'degradujúcej matricu a sú vhodné na liečenie stavov, ktoré s tým súvisia.
Podrobný opis vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby použitia týchto zlúčenín. Ďalej sa uvádzajú definície rôznych termínov, ktoré sa používajú v opise zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Tieto definície sa týkajú termínov, ktoré sa používajú v celom opise (ak nie sú v špecifických prípadoch obmedzené ir.ak buď jednotlivo alebo ako súčasť väčších skupín) .
Termín „heterocyklická skupina znamená pripadne substituovanú, úplne nasýtenú alebo nenasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorou je napríklad štvorčlenný až sedemčlenný mor.ocyklický, sedemčlenný až jedenásťčlenný bicyklický alebo desaťčlenný až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v kruhu obsahujúcom najmenej jeden atóm uhlíka. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, kedy dusíkové alebo sírové heteroatómy môžu byť pripadne oxidované.
Medzi príklady monocyklických heterocyklických skupín patria pyrolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, izoxazolinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, pipe ridylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina a pcdcbr.e.
Medzi príklady bicyklických heterocyklických skupín patria i.ndolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzotienylová skupina, chinuklidinylová skupina, chir.clylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolyicvá skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylcvá skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cir.olinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazclylová skupina, furopyridylová skupina (a,kc je furo[2,3-c]pyridylová skupina, furo-[3,2-b]pyridylová skupina alebo furo[2,3-b]pyridylová skupina), pyrolopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydroizoindolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina (ako je 3,4-dihydro-4-oxochinazolinylová skupina), tetrahydrochinazolinylová skupina a podobne.
Medzi príklady tricyklických heterocyklických skupín patria tetrahydroimidazo[1,5—b]izocninolinylová skupina, karbazolylová skupina, benzidolylová skupina, fenantrolinylová skupina, akri□ i.nylová skupina, fenar.tridinylová skupina, xantenylová skupina = podobne.
Termín „heterocyklická skupina zahŕňa aj substituované heterocyklické skupiny. Substituované heterocyklické skupiny sú heterocyklické skupiny substituované 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami vybranými z nasledovnej skupiny:
a) alkylová skupina;
,b) nydroxylová skupina (alebo chránená hydroxylová skupina);
c) atóm halogénu;
(d) oxoskupina (t. j. skupina =0);
(e) aminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina;
(f) alkoxyskupina;
(g) cykloalkylová skupina;
(h) ' karboxylová skupina;
í i) heterocyklyloxyskupina;
(j) alkoxykarbonylová skupina, ako je nesubstituovaná nižšia alkoxykarbonylová skupina;
karbamcylová skupina, alkylkarbamoylová skupina alebo dialkylkarbamoylová skupina;
íl) tiolová skupina;
(m) nitroskupina;
(n) kyanoskupina;
(o) sulfónamidoskupina, aminosulfonylová skupina, alkyl- alebo dialkylaminosulfonylová skupina;
(p) arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
(q) alkylkarbonyloxyskupina;
(r) arylkarbonyloxyskupina;
(s) aryltioskupina;
(t) aryloxyskupina;
(u) alkyltioskupina;
(v) formylová skupina;
(w) arylalkylová skupina; alebo (x) arylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou alebo atómom halogénu.
Termín „alkylová skupina znamená prípadne substituovanú unľcvodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 5 atómov uhlíka. Medzi príklady nesubstituovar.ých alkylových skupín patria ir.etylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, ich rôzne izoméry z rozvetveným reťazcom, ako je izopropylová skupina, terc-butylová skupina, izobutylová skupina, izonexylová skupina, 4,4-dimetylpentylová skupina,
2,2,4-trimetylpentylová skupina a podobne. Substituované alkylo•zé skupiny zahŕňajú uvedené alkylové skupiny substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkoxyskupina, cykloalkylovú skupina, hydroxyiová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina alebo ticlová skupina.
Termín „alkoxyskupina znamená akúkoľvek uvedenú alkylovú skupinu viazanú na atóm kyslíka.
Termín „cykloalkylovú skupina znamená nasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 kruhových atómov uhlíka. Medzi výhodné cykloalkylovú skupiny patria cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Termíny „atóm halogénu alebo „haloskupina znamenajú atóm cnlóru, atóm brómu, atóm jódu a atóm fluóru.
Termín „arylovú skupina,, znamená monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka v kruhovej časti a je to napríklad fenylová skupina, r.aftylová , skupina, tetrahydronaftylová skupina alebo bifenylová skupina, kedy každá z týchto skupín je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkcxyskupir.a, aminoskupina, tiolová skupina, nitroskupina, kyanoskucina, karboxylová skupina, heterocyklické skupina a podobne.
Termín „arylalkylová skupina znamená arylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylovej skupiny, ako je napríklad benzyIcva skupina.
Termín „aryloxyskupina je arylová skupina viazaná na atóm kyslíka.
Termín „arylalkoxyskupina znamená arylovú skupinu viazanú priamo prostredníctvom alkoxyskupiny.
Termín „aroylová skupina je skupina aryl-C(O)-.
Termín „heterocyklylová skupina znamená heterocyklický zvyšok.
Termín „heterocyklylalkylová skupina znamená heterocyklický zvyšok viazaný prostredníctvom alkylovej skupiny.
Termín „heterocyklyloxyskupina je heterocyklická skupina viazaná cez kyslíkový mostík.
Termín „heteroarylová skupina z-namená aromatický heterocyklický zvyšok.
Termín „heteroarylalkylová skupina znamená aromatický heterocyklický zvyšok viazaný prostredníctvom alkylovej skupiny.
Termín „heteroarylsulfonylová skupina je skupina neteroaryl-S(O)2-.
Termín „heteroaroylová skupina je skupina heteroaryl-c(0)-.
V celom opise sú skupiny a ich substituenty vybrané tak, aby vznikli stabilné skupiny a zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú v závislosti od charakteru substituentov jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka. Vznikajúce diastereoizoméry, enantioméry a geometrické izoméry tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Vhodné sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde je konfigurácia asymetrického atómu uhlíka v zlúčenine všeobecného vzorca I označená ako konfigurácia (R).
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH alebo skupina -NHOH; X je nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolidinylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolidinylová skupina, izoxazolinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolir.yiová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrolopyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina, a desať- až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v najmenej jednom uhlikatom kruhu, kedy každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm siry; a zvyšné symboly a skupiny majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo.
Ďalším výhodným uskutočnením podlá predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W je skupina -CH alebo skupina -NHOH; X je nesubstituovaná alebo substituovaná heterccyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, izoxazolinylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazclylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, zetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina,
1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylcvá skupina, chinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolylová skupina,benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina,benzopyranylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, inaazolylová skupina, pyrolcpyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrocnir.azolinylová skupina, a desať- až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v najmenej jednom uhlikatom kruhu, kedy každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry; a zvyšné symboly a skupiny majú rovnaký význam ako sa už uviedlo.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH alebo skupina -NHOH; X je heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka; Y je atóm uhlíka a n je 2; Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylcxyskupir.a a m je celé číslo 2 až 4.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde K je skupina -OH alebo skupina -NHOH; X je jedna z týchto skupín:
1.2.3.4- tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina;
3.4.4- trimetyl-2,5-dioxoimidazolinylová skupina; 4-metylbe.nzénsulfor.ylaminoskupina; alebo 1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazolylová skupina; Z je arylová skupina, aryloxyskupina heteroarylová skupina alebo heteroaryloxyskupina; Y je atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, pod podmienkou, že ak Y je atóm uhlíka, n je 2; n je celé číslo 1 alebo 2 a m je celé číslo 2 až 4.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH a ostatné symboly majú už uvedené významy.
Ďalším výhodným uskutočnením podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH alebo skupina -ΝΗΟΗ; X je skupina -CONR2R3, kde R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje atóm kyslíka ako ďalší heteroatóm; Y je atóm uhlíka; n je 2; Z je arylová skupina alebo aryloxyskupina a m je celé čislo 1 až 3.
Výhodná je aj zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH; X je 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina alebo 1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazolylová skupina; Y je atóm uhlíka; n je 2; Z je arylová skupina alebo aryloxyskupina, pričom v každom prípade je arylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu; a m je celé číslo 2 až 4.
Ďalším výhodným uskutočnením podlá predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH alebo skupina -ΝΗΟΗ; X je skupina -NR^OR2, kde Rx je atóm vcdika a R2 je arylalkylová skupina alebo arylová skupina; Y je atóm ur.lika; n je 2; Z je alkoxyskupina alebo arylová skupina; a m je celé číslo 3 až 4.
Výhodná je aj zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W je skupina -OH alebo skupina -ΝΗΟΗ; X je skupina -NR^OjR2, kde R* je atóm vodíka a R2 je alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina; Y je atóm uhlíka; n je 2; Z je alkoxyskupina alebo arylová skupina; a m je celé čislo 3 až
4.
Farmaceutický prijateľné soli akýchkoľvek zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú soli vytvorené s bázami, konkrétne sú to katiónové soli, ako sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú soli sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka ako aj amóniové soli, ako sú amóniové soli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové soli a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Podobne ak sú súčasťou štruktúry bázické skupiny, ako je pyridylová skupina, sú možné kyslé adičné soli, ako sú soli mi12 nerálnych kyselín, organických karboxylových kyselín a organických sulfónových kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny maleínovej.
. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je heterocyklické skupina alebo heterocyklylalkyltioskupina, sa môžu pripraviť z zerc-butylesteru N-(difenylmetylén)glycínu (komerčne dostupný) a zlúčeniny všeobecného vzorca II
Y—(CH2)— X (II) kde
Y je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; alebo sulfonátová skupina, ako je metánsulfonátová skupina, trifluórmetánsulfonátcvá skupina alebo metylbenzénsulfonátová skupina (pripravená podľa postupu opísaného v literatúre); spracovaním pomocou bázy, ako je nydrid sodný alebo draselný, v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a N,N-dimetylformamid, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) pomocou reakcie so slabou kyselinou, ako je kyselina 4-metylben zénsulfónová, v organickom rozpúšťadle, ako je acetonitril a tetrahydrofurán, v prítomnosti malého množstva vody.
Pomocou sulfonylácie zlúčenín všeobecného vzorca IV sulfonylchloridmi, ako je 4'-chlórbifenyl-4-sulfonylchlorid alebo zlúčenina všeobecného vzorca V
(V) sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI)
Sulfonylácia sa môže uskutočňovať v prítomnosti bázy, ako je trietylamin alebo N-metylmorfolin, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo N, N-dimetylformamid. Sulfonylchloridy všeobecného vzorca V sa môžu získať pomocou postupu, ktorý je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je hydroxylová skupina, pomocou reakcie s bezvodou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je c^chlórmetán, aietyléter alebo etylacetát. Ak sa použije kyselina trifluóroctová, reakcia sa môže uskutočňovať bez rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je skupina -NHOH, sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W je hydroxyIcvá skupina, prostredníctvom reakcie s chránenými hydroxylaminmi, ako je trityl-, alyl- alebo terc-butylhydroxylamín. Reakcie sa môžu uskutočňovať v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je l-hydroxy-7-azabenzotriazol a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl14 karbodiimid, a bázy, ako je trietylamin alebo N-metylmorfolin, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo N,N-dimetylformamid. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť pomocou postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je heterocyklická skupina alebo heterocyklylalkyltioskupina a m je 2 alebo 3, získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII
kde m' je celé číslo 2 alebo 3 a Ra, Rb a Rc sú nezávisle od seba vhodné ochranné skupiny. Napríklad ak je Ra metylová skupina alebo etylová skupina a Rb a Rc sú napríklad terc-butylová skupina, zlúčeniny všeobecného vzorca VII môžu reagovať s bázou, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vednom roztoku organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo etanol, čim vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VIIľ
COOH
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII potom môžu reagovať s alkylchlcroformiátom, ako je etylchloroformiát alebo izobutylchloroformiát, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolín alebo trietylamin, v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo etylénglykoldimetyléter, a potom môže nasledovať redukcia, pri ktorej sa použije borohydrid sodný, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IX
OH
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa prevedú na zlúčeninu všeobecného vzorca X
kde Ya je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, napríklad jodid, bromid alebo chlorid, alebo sulfonátová skupina, ako je metánsulfonátová skupina, trifluórmetánsulfonátová skupina alebo 4-metylber.zénsulfonátová skupina, pomocou postupov známych z literatúry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X potom reagujú so zlúčeninou všeobecného vzorca (X'), kde X' je heterocyklická skupina, ako je sacharínová skupina, 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolínová skupina, 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidíncvá skupina, alebo heterocyklylalkyltioskupina, v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, v organickom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XI
(XI)
Zo zlúčenín všeobecného vzorca XI sa potom použitím známych postupov selektívne odstráni ochranná skupina na atóme dusíka, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XII
X (XII)
Napríklad ak je Rb a Rc terc-butylová skupina, uskutočňuje sa odstránenie ochranných skupín pomocou reakcie s bezvodom kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa potom sulfonylujú pomocou sulfonylchloridov všeobecného vzorca V, ako je 4'-cnlórbifenyl-4-sulfonylchlorid. Sulfonylácia sa môže uskutočňovať použitím bázy, ako je trietylamin alebo N-metylmorfolín, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo N,N-dimetylformamid, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XI ľ I
(XIII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca IA
(IA) kde W je skupina -OH, pomocou odstránenia ochrannej skupiny z karboxylovej skupiny, pričom sa použijú bežné postupy. Ak je napríklad Rc terc-butylová skupina, uskutočni sa odstránenie ochrannej skupiny pomocou reakcie s bezvodou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dietyléter alebo etylacetát. Ak sa použije kyselina trifluóroctová, môžu sa reakcie uskutočňovať bez rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde W je skupina -NHOH, sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca IA, kde W je hydroxylová skupina, prostredníctvom reakcie s chránenými hydroxylamínmi, ako je trityl-, alyl- alebo terc-butylhydroxylamin. Reakcie sa môžu uskutočňovať v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je l-hydroxy-7-azabenzotriazol a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, a bázy, ako je trietylamín alebo N-metylmorfclín, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo N,N-dimetylformamid. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť pomocou postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť pomocou postupov opísaných v literatúre (Schoenfelder, A., Mar.n, A., Syr.th. Commun., 20, 2585-8 (1990)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde m je 1 alebo 2 a X je skupina -CONRZR3, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VZII použitím postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe alebo pomocou modifikácií týchto postupcv opísaných pcdľa vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde m je 3 alebo 4 a X je skupina -NHSO2R2 alebo skupina -NHCOR2, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XV
(XV) kde m'' je celé číslo 3 alebo 4 (komerčne dostupná alebo známa z literatúry), pričom sa použijú postupy, .ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, alebo modifikácie týchto postupov opísané podľa vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde m je 1 a X je heterocyklylalkyltioskupina, sa môžu pripraviť aj zo zlúčenín všeobecného vzorca XVI
(XVI) kde Yb je ochranná skupina, ako je acylová skupina, alebo môže tvoriť disulfidový aimér (komerčne dostupná alebo známa z literatúry) , pričom sa použijú postupy, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, alebo modifikácie týchto postupov opísané podľa vynálezu.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť pomocou modifikácie postupov a príkladov podľa predkladaného vynálezu .
Východiskové zlúčeniny a medziprodukty, ktoré sa prevádzajú na zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu spôsobom opísaným podľa vynálezu, prítomné funkčné skupiny, ako je aminoskupina, tiolová skupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina, sú prípadne chránené bežnými ochrannými skupinami, ktoré sú obvyklé v preparatívnej organickej chémii. Chránené aminoskupiny, tiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny sú také sku19 piny, ktoré sa môžu v miernych podmienkach previesť na voľné aminoskupiny, tiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny bez toho, aby sa porušila štruktúra zlúčeniny alebo bez toho, aby došlo k nežiaducej vedľajšej reakcii.
Dôvodom zavedenia ochranných skupín je chránenie funkčných skupín pred nežiaducimi reakciami s reakčnými zložkami v podmienkach použitých na uskutočnenie požadovanej chemickej transformácie. Potreba a výber ochranných skupín pre konkrétne reakcie je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známa a závisí od charakteru funkčnej skupiny, ktorá sa má chrániť (hydroxylová skupina, aminoskupina, atď.), štruktúry a stability molekuly, ktorej súčasťou je, a od reakčných podmienok.
Známe ochranné skupiny, ktoré spĺňajú tieto podmienky a spôsob ich zavedenia a odstránenia sa opisuje napríklad v J. F.
C. Mc Omie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York 1973 a T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Syr.chesis”, Wiley, New York 1991.
V uvedených spôsoboch sú reaktívnymi funkčnými derivátmi karboxylových kyselín napríklad anhydridy (najmä zmesné anhydridy) , halogenidy kyselín, azidv kyselín, nižšie alkylestery a ich aktivované estery. Zmesné anhydridy výhodne vznikajú z kyseliny pivalcvej alebo nižšieho alkyl (etyl, izobutyl) hemiesteru kyseliny uhličitej; halogenidy kyselín sú napríklad chloridy alebo bromidy; aktivovanými estermi sú napríklad sukcinimido-, ftalimido- alebo 4-nitrofenylestery; nižšími alkylestermi sú napríklad metyl- alebo etylestery.
Uvedené reakcie sa uskutočňujú podľa štandardných postupov, v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ktoré je výhodne inertné k reagentom a rozpúšťa ich, ďalej v prítomnosti alebo neprítomnosti katalyzátorov, kondenzačných alebo iných uvedených činidiel a/alebo v inertnej atmosfére, pri nízkych teplotách, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote (výhodne pri teplote blížiacej sa teplote varu použitého rozpúšťadla) a atmosférickom alebo vyššom než atmosférickom tlaku. Výhodné rozpúš20 ťadlá, katalyzátory a reakčné podmienky sú uvedené v pripojených ilustrativnych príkladoch.
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa všetky varianty opísaných postupov, kedy sa medziprodukt získaný v akomkoľvek kroku použije akc východisková látka a uskutočnia sa zvyšné kroky, alebo kedy sa východisková látka pripraví in situ v daných reakčných pcdr.ienkach, alebo kedy sa reakčné zložky použijú vo forme solí al-co opticky čistých antipódov.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a medziprodukty sa môžu pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe previesť aj navzájom na seba.
Predkladaný vynález sa týka aj nových východiskových látok a spôsobov ich prípravy.
V závislosti od výberu východiskových látok a spôsobov môžu byť východiskové látky vo forme jedného z možných izomérov alebo ich zmesí, napríklad vo forme v podstate čistých geometrických (cis alebo trans) izomérov, optických izomérov (antipódov), racemátov,· alebc ich zmesí. Uvedené možné izoméry alebc ich zmesi tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Akékoľvek vznikajúce zmesi izomérov sa môžu rozdeliť na základe rozdielnych fyzikálno-chemických vlastnosti jednotlivých zložiek na čisté geometrické alebo optické izoméry, diastereoizoméry, racemáty, napríklad pomocou chromatografie a/alebc frakčnej kryštalizácie.
Všetky vznikajúce racemáty konečných produktov alebo medziproduktcv sa môžu pomocou známych postupov rozštiepiť na optické antipódy, napríklad pomocou rozdelenia diastereomérnych solí tiskaných s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou a uvoľnením opticky aktívnej kyslej alebo bázickej zlúčeniny. Medziprodukty vc forme karboxylových kyselín sa tak môžu rozdeliť na svoje optické antipódy napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie d- alebo 1-(α-metylbenzylaminových, cinchonidínových, efedrínových, dehydroabietylamínových, brucinových alebo strychninových) solí. Ra21 cemické produkty sa môžu rozštiepiť aj pomocou chirálnej chromatografie, napríklad vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, pri ktorej sa použije chirálny adsorbent.
•Nakoniec sa môžu zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu získať buď vo voľnej forme alebo, ak sú prítomné skupiny schopné tvoriť soli, vo forme solí.
Kyslé zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu previesť na soli s farmaceutický prijateľnými bázami, napríklad s vedným roztokom hydroxidu alkalického kovu, výhodne v prítomnosti éterového alebo alkoholového rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Z týchto roztokov sa môžu soli zrážať pomocou éterov, napríklad dietyléteru. Vznikajúce soli sa môžu previesť na voľné kyseliny pomocou reakcie s kyselinami. Tieto alebo iné soli sa môžu použiť na čistenie získaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujúce bázické skupiny sa môžu previesť na kyslé adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli. Tieto soli vznikajú napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad 'kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo hydrohalogér.kyseliny, alebo s organickými kyselinami, ako sú alkánkarboxylcvé kyseliny obsahujúce v alkánovej časti 1 až 4 atómy uhlika, ktoré sú napríklad nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, napríklad kyselina octová, ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina maleínevá alebo fumarová, ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, ako sú aminokyseliny, napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová, alebo s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú alkylsulfónové kyseliny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad kyselina metánsulfónová) alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované (napríklad atómom halogénu). Výhodné soli vznikajú s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou a kyselinou maleino vou.
Pretože zlúčeniny vo voľnej forme a vo forme svojich soli spolu úzko súvisia, ak sa v tejto súvislosti spomenie zlúčenina, mysli sa tým aj jej soľ pod podmienkou, že je to v konkrétnych okolnostiach možné alebo vhodné.
Zlúčeniny, vrátane ich sclí, sa môžu získať vo forme hydrátov alebo môžu obsahovať ďalšie rozpúšťadlá, ktoré sa použijú pri ich kryštalizácii.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú také, ktoré sú vhodné na er.terálne, napríklad perorálne alebo rektálne, trar.sdermálne a parenterálne podávanie cicavcom, vrátane človeka, na inhibiciu metaloproteinázy degradujúcej matricu a na liečenie ochorení, ktoré s tým súvisia, kedy tieto farmaceutické kompozície obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné pri výrobe farmaceutických kompozícii obsahujúcich účinné množstvo týchto zlúčenín v spojení alebo v zmesi s prísadami alebo nosičmi vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové tobolky obsahujúce aktívnu zložku spoločne s a) riedidlami, ako je laktóza, dextróza, sacharóza, manitol, sorbitol, celulóza a/alebo glycin; b) lubrikantmi, ako je oxid kremičitý, mastenec, kyselina stearová, jej horečnaté a vápenaté soli a/alebo polyetylénglykol; pre tablety s c) spájadlami, napríklad hlinitokremičitanom horečnatým, škrobovou pastou, želatíncu, tragakantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidónom; ak je to vhodné s d) činidlami uľahčujúcimi rozpad, napríklad škrobom, agarom, kyselinou algínovou alebo jej sodnou soľou alebo šumivými zmesami; a/alebo s e) adsorbentmi, farbivami, príchuťami a sladidlami. Injikovateľné kompozície sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sa výhodne pripravia z mastných emulzii alebo suspenzií. Uvedené kompozície sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať adjuvans, ako sú konzervačné látky, sta bilizátory, zvlhčujúce činidlá alebo emulgačné činidlá, látky podporujúce rozpúšťanie, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufre. Ďalej môžu obsahovať iné terapeuticky cenné látky. Uvedené kompozície sa môžu pripraviť pomocou bežných zmiešavacích, granulačných a obaľovacích spôsobov a môžu obsahovať 0,1 až Ί5 %, výhodne 1 až 50 % hmotnostných, aktívnej zložky.
Vhodné formulácie pre transdermálnu aplikáciu obsahujú účinr.é množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s nosičom. Medzi výhodné nosiče patria absorbovateľné farmakologicky prijateľné rozpúšťadlá, ktoré napomáhajú prechodu cez pokožku pacienta. Typicky sú transdermálne zariadenia vo forme obväzu obsahujúceho nosný člen, zásobník obsahujúci zlúčeninu prípadne s r.osičmi, pripadne bariéru kontrolujúcu rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny na pokožku pacienta kontrolovanou a vopred určenou rýchlosťou počas dlhšieho časového úseku, a zariadenie držiace kompozíciu na pokožke.
Vhodnými formuláciami pre miestnu aplikáciu, napríklad na pokožku alebo do oka, sú výhodne vodné roztoky, masti, krémy alebc gély, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Farmaceutické formulácie obsahujú definované množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu účinné na inhibíciu metaloprcteinázy degradujúcej matricu buď samotnej alebo v kombinácii s iným terapeutickým činidlom, napríklad protizápalovým činidlom s cyklccxyge.názcvou inhibičnou aktivitou, alebo inými antireumatickými činidlami, ako je metotrexát, kedy každá táto látka je prítomná v terapeuticky účinnej dávke. Tieto terapeutické činidlá sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Medzi príklady protizápalových činidiel s cyklooxygenázovou ir.hibičnou aktivitou patri diclogenac, naproxén, ibuprofén a podobne .
Spoločne s inou aktívnou látkou sa môže zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podávať buď súčasne, pred alebo po inej aktívnej zložke, buď oddelene rovnakou alebo rôznou cestou podávania, alebo spoločne v rovnakej farmaceutickej formulácii.
Dávka podávanej aktívnej zlúčeniny závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), telesnej hmotnosti, veku, individuálneho stavu a od formy podávania. Dávková jednotka pre cicavcov s hmotnosťou 50 až 70 kg môže obsahovať 10 až 1000 mg, výhodne 25 až 5CC mg, aktívnej zložky.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu inhibujú metaloproteinázu degradujúcu matricu, ako je želatináza, stromelyzin, kolagenáza (vrátane kolagenázy 1 a 3) , makrofágová metaloelastáza a matriccvé metaloproteinázy membránového typu, ako je MT-MMP 1 a 2. Zlúčeniny sú obzvlášť vhodnými inhibítormi kolagenázy 3.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu teda inhibujú degradáciu matrice a sú vhodné na liečenie patologických stavov cicavcov závislých od želatinázy, stromelyzinu, kolagenázy a makrcfágovej metaloelastázy. Medzi tieto ochorenia patria malígne a nemaligne nádory (pomocou inhibície rastu nádoru, metastáz nádoru, progresie nádoru alebo invázie nádoru a/alebo angiogenézy nádoru), ako sú napríklad nádory prsníka, pľúc, mechúra, hrubého čreva, vaječníka a rakovina kože. Medzi ďalšie stavy, ktoré sa môžu liečiť pomocou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, patri reumatoidná artritída, ostecartritída, bronchiálne ochorenia (ako je astma pomocou inhibície degradácie elastínu), aterosklerotické ochorenia (pomocou inhibície prasknutia aterosklerotického plaku) ako aj akútny koronárny syndróm, srdcové záchvaty (srdcová ischémia), mŕtvica (mozgová ischémia), restenóza po angioplastike ako aj cievna ulcerácia, ektázia a aneurizmus.
Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa môžu liečiť pomocou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, patria zápalové demyelačné ochorenia nervového systému, kedy dochádza k deštrukcii alebo strate myelínu (ako je skleróza multiplex), očná neuritída, neurcmyelitis optica (Devicova choroba), difúzna a prechodná skleróza (Schilderova choroba) a akútna roztrúsená encefalomyelitída, ako aj demyelinačná periférna neuropatia, ako je Landry-Guillain-Barre-Strohlov syndróm poruchy motoriky, zvredovatenie tkaniva (napríklad epidermálne a žalúdočné zvredovatenie), abnormálne hojenie poranení, periodontálne ochorenie, ochorenie kostí (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza). Patri sem aj endometrióza, septický šok, zápalové črevné ochorenie, Crohnova choroba a podobne.
.Očná aplikácia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňa liečenie očných zápalov, zvredovatenia rohovky, pterygia, keraritídy, keratokónu, zeleného zákalu, retinopatie ako aj ich použitie spoločne s refrakčnou chirurgiou (laserovou alebo klasickou) , kedy sa minimalizujú nepriaznivé vplyvy.
Zlúčeniny sú obzvlášť vhodné na liečenie napríklad zápalových ochorení, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a nádorov.
Výhodné účinky sa hodnotia pomocou farmakologických testov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe a ktoré sú ilustrované v ďalšej časti predkladaného vynálezu.
Uvedené vlastnosti sa demonštrujú pomocou in vitro a in vivo testov, pri ktorých sa použijú výhodné cicavce, napríklad potkany, morčatá, psi, králiky, alebo izolované orgány a tkanivá ako aj enzýmové preparáty cicavcov. Uvedené zlúčeniny sa môžu aplikovať in vitro vc forme roztokov, napríklad výhodne vodných roztokov, a in vivo buď er.terálne alebo parenterálne, výhodne parenterálne, napríklad vo forme suspenzie alebo vodného roztoku. Dávkovanie in vitro sa môže pohybovať v rozsahu 10-s molárnej až 10’1ΰ molárnej koncentrácie. Dávkovanie in vivo sa môže pohybovať (v závislosti cc spôsobu podávania) medzi 0,1 až 100 mg/kg.
Protizápalová aktivita sa môže určiť na štandardných zápalových a črcritických zvieracích modeloch, ktoré sú odborníkom v tejtc oblasti známe, napríklad model adjuvantnej artritídy u potkanov a model kolagénom II vyvolanej artritídy u myší (Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992)).
Jeden test určenia inhibície aktivity stromelyzínu je založený na jeho hydrolýze látky P, pričom sa použije postup podľa
Harrisona a kol. (Harrisor., R. A., Teahan, J., Stein, R., A Semicontinucus, High Performance Chromatography Based Assay for
Stromelysin, Anál. Biochem. 180, 110-113 (1989)). Pri tomto teste sa látka P hydrolyzuje pomocou ľudského rekombinantného stromelyzinu, pričom vznikne fragment, látka P 7-11, ktorá sa môže kvántifikovať pomocou HPLC. Pri typickom teste sa 10 mM roztok zlúčeniny, ktorá sa má testovat, zriedi v testovanom pufri na 50 mM, zmieša sa 1 : 1 s 8 mg rekombinantného ľudského stromelyzinu (mol. hm. 45-47 kDa, 2 jednotky, kde jedna jednotka poskytuje 20 mmol látky P 7-11 za 30 minút) a inkubuje sa spoločne s 0,5 mM látkou P v konečnom objeme 0,125 ml počas 30 minút pri teplote 37 °C. Reakcia sa ukonči pridaním 10 mM EDTA a látka P 7-11 sa kvantifikuje pomocou RP-8 HPLC. Inhibícia aktivity stromelyzinu IC50 a Ki sa vypočítajú pomocou kontrolnej reakcie bez inhibítora.
Stromelyzínová aktivita sa môže určiť aj použitím ľudského agrekanu ako substrátu. Tento test poskytuje in vitro potvrdenie, že zlúčenina môže inhibovať pôsobenie stromelyzinu na jeho vysoko záporne nabitý prírodný substrát agrekan (vysoko agregačný pro- teoglykán). V chrupavke proteoglykán existuje ako agregát viazaný na hyaluronát. Ľudský proteoglykán agregovaný na hyalurcnát sa používa ako enzýmový substrát. Tento test sa uskutočňuje v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách umožňujúcich rýchle hodnotenie zlúčenín. Tento test má tri hlavné kroky:
1) Doštičky sa potiahnu hyaluronátom (ľudská pupočná šnúra, 400 pg/ml), blokujú sa BSA (5 mg/ml) a potom sa na hyaluronát naviaže proteoglykán (ľudská kĺbová chrupavka D-l naštiepená chondroitinázou ABC, 2 mg/ml). Doštičky sa medzi každým krokom premy j ú.
2) Do každej jamky sa pridajú pufre a inhibítor (1 až 5 000 nM) a rekombinantný ľudský stromelyzin (1-3 jednotky/jamka) . Doštičky sa prekryjú páskou a inkubujú sa cez noc pri teplote 37 °C. Doštičky sa potom premyjú.
3' Na detekciu zvyšných fragmentov sa použije primárna (3B3) protilátka (myšia IgM, 1 : 10 000). Na primárnu protilátku sa naviaže sekundárna protilátka, anti-IgM viazaná peroxidázou. Po27 tom sa pridá OPD ako substrát pre peroxidázu a reakcia sa ukonči kyselinou sírovou. Graficky sa odvodí IC50 pre inhibíciu aktivity stromelyzínu a vypočíta sa Ki.
.Inhibičná aktivita vzhľadom na kolagenázu 1 sa určí nasledovným spôsobom:
Deväťdesiatšesfjamkové doštičky s rovným dnom sa najskôr počas 2 dní pri teplote 30 °C obalia hovädzím kolagénom typu I (35 μα/jamka), pričom sa použije zvlhčená a potom suchá atmosféra, dosky sa premyjú, vysušia sa vzduchom počas 3 až 4 hodín, uzavrú sa obalom Saran a skladujú sa v chladničke. Do každej jamky sa pridá ľudská rekombinantná fibroblastová kolagenáza a testovaná zlúčenina alebo pufor (celkový objem 0,1 ml) a dosky sa inkubujú počas 2 hodín pri teplote 35 °C vo vlhkej atmosfére; množstvo kolagenázy použité na každú jamku je také, že spôsobí asi 80 % maximálneho rozštiepenia kolagénu. Z jamiek sa odstráni inkubačné médium, premyjú sa pufrom a potom vodou. Na 25 minút sa pridá do každej jamky farbivo Comassie blue, odstráni sa a jamky sa znovu premyjú vodou. Aby sa rozpustil zvyšný sfarbený kolagén, pridá sa dodecylsulfát sodný (20 % v 50 % dimetylformamide vo vode) a meria sa optická hustota pri vlnovej dĺžke 570 nm. Zníženie optickej hustoty spôsobené kolagenázou (z testov s kolagénom bez enzýmu) sa porovná so znížením optickej hustoty spôsobenej enzýmom v prítomnosti testovanej zlúčeniny a vypočíta sa percentuálna inhibícia aktivity enzýmu. Z rozmedzia koncentrácie inhibítorov sa určí IC50 (4-5 koncentrácii, každá testovaná trikrát) a vypočítajú sa hodnoty Ki.
Inhibičná aktivita vzhľadom na kolagenázu 3 sa urči nasledovným spôsobom:
Pripravia sa 1 nM zásobné roztoky substrátu (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH,, J. Biol. Chem., 271, 1544-1550 (1996)) a 10 nM zásobný roztok inhibítora v dimetylsulfoxide. Podľa potreby sa zriedia testovacím pufrom (20 mM Tris pri pH 7,5 obsahujúci 10 mM CaCl2, 0,002 % azid sodný). Rekombinantná prokolagenáza 3 sa aktivuje 1 mM ΑΡΜΑ a skladuje sa v testovacom pufri po ex tenzivnej dialýze v testovacom pufri. Roztok rekombinantného enzýmu (0,05 ml, 1,3 nM) sa počas 10 minút pri teplote miestnosti zmieša s 0,05 ml roztoku inhibitora pri rôznych koncentráciách. Pridá sa 0,025 ml 8 mM roztoku substrátu a kontinuálne sa pri teplote miestnosti meria fluorescencia (Xex = 235, λεχ = 405). Percentuálna inhibícia aktivity kolagenázy 3 sa určí z účinku inhibitora pri rôznych koncentráciách na zmenu fluorescencie; Iľäc sa určí graficky.
Účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu in vivo sa môže určiť u králikov. Typicky sa štyrom králikom dávkuje perorálne zlúčenina až 4 hodiny pred tým, než sa im injikuje intraartikulárne do oboch kolien (N = 8) 40 jednotiek rekombinantného ľudského stromelyzínu rozpusteného v 20 ml Tris, 10 mM CaC12 a 0,15 M NaCl pri pH 7,5. Po 2 hodinách sa králiky usmrtia, odoberie sa synoviálny výplach a kvantifikujú sa fragmenty keratansulfátu (KS) a sulfatovaného glykozaminoglykánu (S-GAG) uvoľnené do kĺbu. Keratansulfát sa meria pomocou inhibície ELISA, pričom sa použije spôsob podľa Thonara (Thonar, E. J. - M.A., Lenz, M. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman,
Ketz·, R., Huff, J., Keuttner, K. E., Quantitation of Keratan Sulfate in Blood as a Marker of Cartilage Catabolism, Arthr. Rheum., 28, 1367-1376 (1985)). Sulfatované glykozaminoglykány sa merajú najskôr pomocou rozštiepenia synoviálneho výplachu so Streptomyces hyaluronidase a potom zmeraním väzby DMB farbiva, pričom sa použije postup podľa Goldberga (Goldberg, R. L., Kolibas, L., An Improved Method for Determining Proteoglycan Synthesized by Chondrocytes in Culture, Connect. Tiss. Res., 24, 265-275 (1990)). Pri i. v. štúdii sa zlúčenina rozpustí v 1 ml PEG-400 a pri p. o. štúdii sa zlúčenina podáva v 5 ml fortifikovaného kukuričného škrobu na kg telesnej hmotnosti.
Účinok pri ochrane proti degradácii chrupavky v prípade arzritických ochorení sa môže určiť napríklad na chirurgickom modeli osteoartritídy opísanom v Arthritis and Rheumatism, 26, 875-886 (1983).
Účinok na ulceráciu, napríklad očnú ulceráciu, sa môže ur29 čiť u králikov meraním zníženia zvredovatenej rohovky po popálení oka alkáliou.
Inhibičná aktivita proti makrofágovej metaloelastáze (MME) sa mô.že určiť pomocou merania inhibície degradácie [3H]-elastínu pomocou skrátenej rekombinantnej myšej makrofágovej metaloelastázy nasledovným spôsobom:
Asi 2 ng skrátenej rekombinantnej myšej makrofágovej metaloelastázy (FASEB Journal, 8, A151 (1994)) čistenej pomocou stĺpcovej chromatografie na Q-Sepharose, sa inkubuje s testovanými zlúčeninami pri požadovaných koncentráciách v prítomnosti 5 nM CaCl2, 400 nM NaCl, [2H]-elastínu (60 000 cpm/skúmavka) a Ξ2 mM Tris, pH 8,0, pri teplote 37 °C cez noc. Vzorky sa odstreďujú v odstredivke pri 12 000 otáčkach za minútu počas 15 minút. Alikvót supernatantu sa odčíta na scintilačnom počítači, čím sa kvantifikuje degradovaný [3H]-elastín. Hodnoty IC50 sa určia zo získaného rozsahu koncentrácií testovaných zlúčenín a percentuálnej inhibície aktivity enzýmu.
Účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pri liečení emfyzemu- sa môže určiť na zvieracích modeloch opísaných v Američan Review of Respirátory Disease, 117, 1109 (1978).
Protinádorový účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa mcže určiť napríklad pomocou merania rastu ľudského nádoru implantovaného podkožné Balb/c nahým liečeným myšiam podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, v porovnaní s testami na myšiach liečených placebom. Ilustratívnymi príkladmi nádorov sú napríklad ľudská rakovina prsníka závislá od estrogénu BT20 a MCF7, ľudská rakovina mechúra T24, ľudská rakovina hrubého čreva Colo 205, ľudský adenokarcinóm pľúc A549 a ľudská rakovina vaječníka NIH-OVCER3.
Účinok na angiogenézu nádoru sa môže určiť napríklad u potkanov, ktorým sa implantoval karcinóm Walker 256 v peletách, čím sa stimuluje angiogenéza ciev v limbe, čo sa opisuje v práci Galardy a kol., Cancer Res., 54, 4715 (1994).
Inhibičná aktivita proti želatináze A a MTI-MMP sa môže určiť nasledovným spôsobom:
Pripravia sa zásobné roztoky substrátu (MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Knight, C. G., Willenbrock, F., Murphy, G., A Novel Coumarin-labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteinases, FEBS Lett., 296, 263-266 '1992)), v 100 % dimetylsulfoxide pri koncentrácii 1,0 mM. Pripravia sa zásobné roztoky inhibítorov v 100 % dimetylsulfoxide. Z roztoku v 1C0 % dimetylsulfoxide sa inhibítor na test zriedi a kontroly nahrádzajú celkový objem dimetylsulfoxidu tak, že konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu z roztoku inhibítora a substrátu je vo všetkých testoch 6,0 %. Testy sa uskutočňujú v testovacom pufri (150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 50 mM Tris.HCl, pH 7,5, 0,05 % Brij-35) obsahujúcom 6,0 % dimetylsulfoxidu, keď sa do neho pridajú roztoky substrátu a inhibítora. Koncentrácia použitého substrátu pri teste je 10 μΜ. Test sa uskutočňuje pri teplote 37 °C. Zmeny fluorescencie sa monitorujú použitím excitačnej vlnovej dĺžky 320 nm a emisnej vlnovej dĺžky 340 nm. Reakčná zmes sa pridá duplicitne do príslušných jamiek 96-jamkovej mikroflucr doštičky. Reakčná zmes sa preinkubuje s inhibítorom počas 30 minút, reakcia sa zaháji pridaním enzýmu MMP a počas 10 minút sa meria intenzita fluorescencie. Aby sa určila aktivita, vyberie sa okamih, ktorý je v lineárnej časti krivky. Výsledky inhibície sú vyjadrené ako koncentrácie inhibítora, ktoré poskytnú 50 % inhibíciu (IC50) aktivity pri kontrolnej (neinhibovanej) reakcii.
Inhibícia metastázovania nádoru sa môže určiť na modeli dvoch pľúcnych metastáz:
Ma modeli melanómu B16-F10 sa metastázy merajú pomocou sčítania počtov uzlíkov metastázovaného pľúcneho melanómu vzniknutého vnútrožilovým injikovanim buniek melanómu B16-F10 BDF1 liečeným myšiam podľa spôsobu, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy. Na modeli HT1080 sa metastázy kvantifikujú pomocou merania intenzity fluorescencie aktivovaného zeleného fluorescenčného proteínu (EGFP) v pľúcach Balb/c nahých myši produkovaného metastázovaným nádorom z vnútrožilovo injikovaných buniek ľudského fibrosarkómu HT1080 exprimujúcich GFP. Inhibícia sa pri oboch spôsoboch zisti porovnaním myší liečených zlúčeninami a placebcm. V modeli HT1080 sa HT1080 bunky exprimujúce EGFP pripravia pomocou metódy koncového zriedenia v prítomnosti geneticínu po transfekcii EGFP expresného vektora (pEGFP-Cl) (Clontech Laboratories, Inc., Paľo Alto, CA) . Suspenzia buniek (106 bur.iek/C,l ml PBS) sa injikuje vnútrožilovo Balb/c nahým myšiam. Pa podávaní testovanej zlúčeniny a vehikula p.o. počas 3 týždňov sa pc usmrtení myšiam vyberú metastázované pľúcne nádory a homogenizujú sa. Po odstredení sa bunky premyjú trikrát lýzovacím činidlom (150 mM NH<C1, 0,1 mM EDTA-4 Na. 10 mM KHCO3, pH 7,4), čim sa lyžujú červené krvinky, a dvakrát sa premyjú PBS. Po odstredení sa EGFP extrahuje z buniek 10 % tritónom v PBS a naleje = a do jamiek 96-jamkovej multidoštičky. Použitím zariadenia na odčítavanie fluorescencie sa u doštičiek zmeria intenzita fluorescencie pri excitačnej a emisnej vlnovej dĺžke 485 a 530 nm v tomto poradí.
Účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na aterosklerotické stavy sa môže zmerať použitím aterosklerotického plaku z králikov kŕmených cholesterolom, ktorý obsahuje aktivované matricové metaloproteinázy, ako sa opisuje v práci Sukhova a kol., Girculation, 90, I 404 (1994). Inhibičný účinok na enzymatickú aktivitu matricovej metaloproteinázy v aterosklerotickom plaku králika sa môže určiť pomocou in situ zymografie, ako sa opisuje ·. práci Galis a kol., J. Clin. Invest., 94, 2493 (1994), a je to mak pretrhnutia plaku.
Účinok na vaskulárny aneurizmus, napríklad inhibícia vzniku ar.eurizmu, sa môže určiť na experimentálnych modeloch, ako sú Apo-E transgénne myši a/alebo myši s vyradeným LDL receptorom.
Účinok na restenózu a remodeláciu ciev sa môže určiť na modeli zväčšenej krčnej tepny u potkanov.
Účinok na demyelinačné ochorenie nervového systému, ako je skleróza multiplex, sa môže určiť pomocou merania zvratu experimentálnej autoimúnnej encefalomyelitidy u myši, ako sa napríklad opisuje v práci Gijbels a kol., J. Clin. Invest., 94, 2177
11994) .
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú obzvlášť vhodné pre cicavcov ako protizápalové činidlá na liečenie napríklad osteoartritidy, reumatoidnej artritídy a ako protinádorové činidla na liečenie a prevenciu rastu nádorov, metastázovania nádorov, invázie a progresie nádorov a ako antisklerotické činidlá na liečenie a prevenciu prasknutia aterosklerotického plaku.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu použitia zlúčenín poaľa predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľných soli alebo ich farmaceutických kompczícií u cicavcov pri inhibícii metaloproteináz degradujúcich matricu, napríklad strcmelyzinu, želatinázy, kolagenázy a makrofágovej metaloelastázy, pri inhibícii degradácie matrice tkaniva a pri liečení ochorení závislých od metaloproteinázy degradujúcej matricu, ktoré sa opisujú podľa vynálezu, napríklad zápalov, reumatoidnej artritídy, osteoartritidy, ako aj nádorov (rastu, metastáz, prcgresie alebo invázie nádorov), pľúcnych ochorení atď. Nádory (karcinómy) zahŕňajú rakovinu prsníka, pľúc, mechúra, hrubého čreva, prostaty a vaječníka u cicavcov a rakovinu kože, vrátane melanómu a Kaposihc sarkómu.
Nasledujúce príklady sú určené na ilustráciu vynálezu a nemcžr.o ich považovať za jeho obmedzenie, teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Ak sa neuvádza ir.ak, všetky odparovania sa uskutočňujú pri zníženom tlaku, výhodne pri tlaku 2 až 13,3 kPa. Štruktúry konečných produktov, medziproduktov a východiskových látok sú potvrdené pomocou štandardných analytických metód, napríklad pomocou elementárnej analýzy a spektroskopických charakteristík (napríklad hmotnostnej spektroskopie, IČ, NMR). Používané skratky sú odborníkom v tejto oblasti známe. Koncentrácia na určenie [a]3 je vyjadrená v mg/ml.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (referenčný príklad)
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánová
A. Hydrochlorid γ-metylesteru kyseliny D-glutámovej
K 230 ml metanolu sa pri teplote -10 °C pridá počas 50 minút po kvapkách 34,0 ml (4 68 mmol) tionylchloridu a potom po častiach počas 20 minút 50,0 g (340 mmol) kyseliny D-glutámovej. Získa sa biela suspenzia, ktorá sa počas 30 minút vytemperuje na teplotu 10 °C. Číry roztok sa pomaly naleje do 330 ml dietyléteru, pričom sa vyzráža biela tuhá látka, ktorá sa oddelí vákuovou filtráciou, trikrát sa premyje 60 ml dietyléteru a vysuší sa, čím sa získa 47,4 g (71 %) hydrochloridu γ-metylesteru kyseliny D-glutámovej vo forme bielej tuhej látky: NMR (dimetylsulfoxid-d6) 1,95-2,13 (m, 2H), 2,41-2,63 (m, 2H),
3,60 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 8,48 (šs, 3H); infračervené spektrum 1736, 1720; ESI-hmotnostné spektrum 160 (M'-l).
B. γ-Metylester kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl)glutámovej
K suspenzii 47,4 g (240 mmol) zlúčeniny z bodu A, t.j. hyd rochloridu γ-metylesteru D-glutámovej kyseliny, v 800 ml tetrahydrofuránu sa počas 20 minút pri teplote 0 °C pridá 99,0 ml (710 mmol) trietylamínu a k studenej zmesi sa po častiach počas 40 minút pridá 54,5 g (250 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa pomaly vytemperuje na teplotu miestnosti a po 16 hodinách sa zahustí a zvyšok sa roztrepe medzi 800 ml etylacetátu a 240 ml studeného 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organický roztok sa premyje dvakrát po 200 ml studenej vody, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa, čím sa získa 59,1 g (94 %) γ-metylesteru kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl) -glutámovej vo forme bezfarebného oleja: NMR (deuterochloroform) 1,43 (s, 9H) , 1, 95-2,05 (m, 1H) , 2,16-2,28 (m, 1H) , 2,42-2,53 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,19 (šd, 1H, J = 7,0) .
C. a-terc-Butyl-y-metylester kyseliny D-N-(terc-butyloxvkarbcnyl)glutámovej
K roztoku 24,3 g (93,1 mmol) zlúčeniny z bodu B, γ-metylesteru kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl)glutámovej, v 200 ml toluénu sa pri teplote 80 °C po kvapkách počas 3 hodín pridá 25,0 g (122,9 mmol) di-terc-butylacetálu N,N-dimetylfcrmamidu. Po ďalších 2 hodinách pri teplote 80 °C sa roztok ochladí a zahustí sa, zvyšok sa roztrepe medzi 400 ml etylacetátu a 200 ml vedy. Organický roztok sa premyje dvakrát po 100 ml 1 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi 3/7 etylacetát/hexán, čím sa získa 10,1 g (34 %) a-terc-butyl-y-metylesteru kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl)glutámovej vo forme bezfarebného oleja: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,86-1, 97 (m, 1H) , 2,10-2,21 (m, 1H) , 2, 30-2,50 (m, 2H) , 3,66 (s, 3H), 4,17-4,25 (m, 1H), 5,06 (šd, 1H, J =7,6).
D. a-terc-Butylester kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl)glutámovej
K roztoku 10,3 g (32,8 mmol) zlúčeniny C, t. j. a-terc-butyl-y-metylesteru kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl)glutámovej, v 100 ml metanolu sa pri teplote miestnosti naraz pridá 35 ml (35,0 mmol) 1 M roztoku hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa pridá 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vyzráža biela voskovitá tuhá látka, ktorá sa extrahuje do 200 ml etylacetátu. Organický roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 9,72 g (99 %) a-terc-butylesteru kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl) glutámove j vo forme bielej tuhej látky: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,85-1,95 (m, 1H) , 2,10-2,24 (m, 1H) , 2,36-2,52 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H) , 5,17 (šd, 1H, J = 7,7); ESI-hmotnostné spektrum 302 (M-l).
E. terc-Butylester kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-hydroxypentánovej
K roztoku 9,72 g (32,0 mmol) zlúčeniny D, t. j. a-terc-butylesteru kyseliny D-N-(terc-butyloxykarbonyl)glutámovej a 3,70 ml (33,6 mmol) N-metylmorfolínu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -15 °C prikvapká počas 15 minút 3,37 ml (35,2 mmol) etylchloroformátu. Po 10 minútach sa filtráciou odstráni hydrochlorid N-metylmorfolinu, filtrát sa ochladí na teplotu -40 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá roztok 1,99 g (52,5 mmol) borohydridu sodného v 20 ml vody. Reakčná zmes sa počas 1 hodiny vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa roztrepe medzi 200 ml etylacetátu a 200 ml 1 M vodného roztoku hydrogenuhličitar.u sodného. Organický roztok sa premyje 200 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi 3/7 ezylacetát/hexán, čím sa získa 9,12 g (98 %) terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-hydroxypentánovej vo forme bezfarebného oleja: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1, 55-1, 92 (m, 4H) , 3,66 (t, 2H, J =5,7), 4,19-4,27 (m, 1H), 5,15 (šd, 1HZ j = 7,4); ESI-hmotnostné spektrum 290 (M++l).
terc-Butylester kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-j ódpentánovej
K roztoku 9,12 g (31,5 mmol) zlúčeniny E, t. j. terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-hydroxypentánovej, 3,22 g (47,3 mmol) imidazolu a 12,4 g (47,3 mmol) trifenylfosfinu v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po častiach počas 5 minút pridá 9,60 mg (37,8 mmol) jódu. Zmes sa po 2 hodinách prefiltruje a zahustí. Zvyšok sa najskôr prefiltruje cez silikagél, pričom sa eluuje etylacetátom, a potom sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu v zmesi 10 % etylacetátu v hexáne, čim sa získa 9,05 g (72 %) terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-jódpentánovej vo forme bezfarebného oleja: NMR (deuterochloroform) 1,42 (s, 9H),
1,46 (s, 9H), 1, 65-1, 95 (m, 4H), 3,14-3,28 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H) , 5,06 (šd, 1H, J = 7,4); infračervené spektrum 1712, 1500, 1155; ESI-hmotnostné spektrum 400 (M*+l).
G. terc-Butylester kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-
-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej
K roztoku 2,33 g (15,84 mmol) ftalimidu a 0,01 g 18-crown-6 v 20 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 0,522 g (13,05 mmol) hydridu sodného. Zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá roztok 4,61 g (11,55 mmol) zlúčeniny F, t.
j. terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-jódpentánovej, v 5 ml N, N-dimetylformamidu a roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom počas 8 hodín pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvy šok sa roztrepe medzi 300 ml etylacetátu a 225 ml 0,05 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje 100 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí sa, čím sa získa 4,83 g (100 %) terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonyl amino) -5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej vo forme žltohnedej tuhej látky: NMR
1,45 (s, 9H), 1,60-1,88 (m,
4,18-4,26 (m, 1H) , 5,06 (šd, (deuterochloroform 1,43 (s, 9H),
4H), 3,71 (t, 2H, J = 6,6),
1H, J = 7,9), 7,70-7,73 (m, 2H) ,
7,83-7,86 (m, 2H); infračervené spektrum 1712, 1500, 1155;
ESI-hmotnostné spektrum 290 (M*+l).
H. terc-Butylester kyseliny (2R)-amino-5-(1,3-dioxo-l,3-dihy.droizoindol-2-yl)pentánovej
K roztoku 4,83 g (11,55 mmol) zlúčeniny G, t.j. terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydrcizoindol-2-yl)pentánovej, v 18 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 6,0 ml (78,0 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa pri uvedenej teplote mieša počas 1 hodiny, potom sa zahustí pri zníženom tlaku bez zohrievania a zvyšok sa roztrepe medzi 100 ml etylacetátu a 50 ml 1 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli v zmesi 1/1 etylacetát/hexán, čím sa získa 2,58 g (70 %) terc-butylesteru kyseliny (2R)-amino-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydrcizoindol-2-yl)pentánovej vo forme bezfarebnej peny: NMR (deuterochlcroform) 1,46 (s, 9H) , 1, 80-2, 06 (m, 4H) , 3,73 (t, 2H, J =6,2), 3,97 (t, 1H, J = 6,3), 7,68-7,71 (m, 2H) , 7,82-7,85 (m, 2H).
I. terc-Butylester kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej
1. 4'-Chlórbifenyl-4-sulfonylchlorid
K roztoku 7,02 g (37,2 mmol) 4-chlórfenylbenzénu v 70 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 4,55 g (39,1 mmol) kyseliny chlórsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, vyzrážaná tuhá látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa dichlórmetánom a vysuší sa, čím sa získa 9,6 g (96 %) kyseliny 4'-chlórbifenyl-4-sulfónovej vo forme bielej tuhej látky.
Suspenzia kyseliny 4'-chlórbifenyl-4-sulfónovej v 100 ml tionylchloridu sa počas 6 hodín zohrieva na teplotu varu a výsledný homogénny roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevrství dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 9,8 g (95 %) 4'-chlórbifenyl-4-sulfo38 nylchloridu vo forme sivobielej tuhej látky.
2. terc-Butylester kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej
K roztoku 1,02 g (3,19 mmol) zlúčeniny H, t. j. terc-butylesteru kyseliny (2R)-amino-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej a 1,34 ml (9,61 mmol) trietylaminu v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,92 g (3,19 mmol) zlúčeniny z oddielu 1, t. j. 4'-chlórbifenyl-4-sulfonylchloridu. Zmes sa pri tejto teplote mieša počas 30 minút, potom sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti, roztok sa premyje 35 ml 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli v etylacetáte, čím sa získa 0,96 g (53 %) terc-butylesteru kyseliny (2R) -(4'-chlórbifenyl-4sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej vo forme voskovitej tuhej látky: NMR (deuterochloroform) 1,21 (s, 9H), 1,60-1,68 (šm, 1H), 1,75-1,84 (šm, 3H) , 3, 68-3, 74 (m, 2H), 3,82-3, 92 (m, 1H), 5,24 (d, 1H, J = 9,2), 7,44 (d, 2H, J = 8,6), 7,49 (d, 2H, J =8,6), 7,65 (d, 2H, J =8,5),
7,70-7,74 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,92 (d, 2H, J= 8,5); infračervené spektrum 1774, 1712, 1348, 1162; ESI-hmotnostné spektrum 569 (M++l).
J. Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)pentánová
Roztok 0,96 g (1,69 mmol) zlúčeniny I, t. j. terc-butylesteru kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l ,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej v 10 ml (130 mmol) kyseliny trifluóroctovej sa počas 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa biela tuhá látka, ktorá sa prevrství 20 ml dietyléteru, oddelí sa filtráciou a vysuší sa, čím sa získa 837 mg (97 %) kyseliny (2Ä)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej vo forme bielej tuhej látky: teplota topenia 179-181 ’C; NMR (1 : 100 deuterometanol/deuterochloroform) 1,65-1,86 (m, 4H) , 3,63 (t, 3H, J= 6,4), 3,93 (t, 3H,
J = 6,4), 7,39 (d, 2H, J = 8,6), 7,47 (d, 2H, J = 8,6), 7,60 (d,
2H, J= 8,4), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, 2H,
J = 8', 4) ; infračervené spektrum 1772, 1708, 1340, 1153;
ΕΞΙ-hmotnostné spektrum 511 (M-l), 513 (M*+l) .
Príklad 2 (referenčný príklad)
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej
A. O-Tritylhydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej
Roztok 304 mg (0,593 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 1, t. j. kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5- í 1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej, a 0, 330 ml (3,0 mmol) NMM v 10 ml dichlórmetánu sa podrobí pri teplote miestnosti pôsobeniu 89 mg (0,654 mmol) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu a 170 mg (0,886 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa pridá 489 mg (1,776 mmol) O-tritylhydroxylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín. Zmes sa roztrepe medzi 60 ml dichlórmetánu a 40 ml vody, organický roztok sa premyje 30 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahusti sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli v zmesi 4/6 etylacetát/hexán, čím sa získa 293 mg (64 %) O-tritylhydroxyamidu kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej vo forme voskovitej tuhej látky: NMR (deuterochloroform) 0,62-0,76 (šm, 1H5, 1,08-1,24 (šm, 1H), 1,46-1,65 (šm, 1H), 1,72-1,87 (šm, 1H), 3, 65-3,73 (m, 2H) , 3,94 (t, 1, J =8,7), 5,31 (d, 1H, J =9,2), 7,20-7,27 (m, 15H) , 7,48 (d, 4H, J = 8,4), 7,59 (d, 2H, J = 8,5), 7,70 (d, 4H, J = 8,3), 7,91 (d, 2H, J = 8,3), 8,27 (s, 1H) ; infračervené spektrum 1770, 1710, 1349, 1166;
ESl-hmotnostné spektrum 770 (M*+l).
B. Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej
K roztoku 288 mg (0,374 mmol) zlúčeniny A, t. j. O-tritylhydrcxyamidu kyseliny (2Ä)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej, v 3 ml dichlórmetár.u sa postupne pri teplote 0 °C pridá 0,119 ml (0,745 mmol) trietylsilánu a 0,255 ml (2,92 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Po 10 minútach sa roztok zahusti pri teplote 0 °C prúdom dusíka a zvyšok sa prevrství 5 ml dietyléteru. Produkt sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší sa, čim sa získa 162,3 mg (82 %) hydroxyamidu kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)pentánovej vo forme bielej tuhej látky: teplota topenia 204-206 °C (rozklad); NMR (dimetylsulfoxid-de) 1,24-1, 33 (šm, 1H) , 1,37-1, 50 (šm, 3H), 3, 39-3, 47 (m,
2H), 3,52-3, 62 (m, 1H) , 7,53 (d, 2H, J = 8,3), 7,70 (d, 2H,
J = 8,3), 7,80 (šs, 8H), 8,12 (d, 1H, J =8,5), 8,82 (šs, 1H) ,
10,56 (s, 1H); infračervené spektrum 1772, 1341, 1159;
ESI-hmotnostné spektrum 528 (M++l).
Príklad 3
Kyselina (2R) -(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-aihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom ako je postup uvedený v príklade 1: teplota topenia 177-179 °C; NMR (deuterochloroform) (m, 1H), 1,88-2,00
4,05-4,13 (m, 7,52 7,91
1H),
J = 8,4),
J = 8,2), t rum (d, 2H, (d, 2H,
1776, 1733, 1338,
549 (M*+l) .
l (m,
5,36 (d,
7,65
8,02
1188;
3,77
2H,
1H, (kvadruplet, 2H,
8,6), 7,42 (d, 2H,
J = 8,5), 7,80-7,92 (m,
J = 7,2); infračervené
70-1,83
6.3)
8.4)
3H) spek3H),
1H, (d, (d,
ESI-hmotnostné spektrum 547 (M'-l),
Príklad 4
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom ako je postup uvedený v príklade 1:
teplota topenia 188-191 °C; NMR (deuterodimetylsulfoxid) 1,44-1,68 (m, 4H) , 3,47 (s, 3H) , 3, 67-3, 78 (m, 1H) , 3,79-3,89 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 7,5), 7,40 (d, 1H, J =8,6), 7,52 (d, 2H, J = 8,6), 7,71 (d, 2H, J = 8,5), 7,67-7,79 (m, 1H), 7,81 (s, 4H), '8,01 (d, 1H, J= 6,8), 8,20 (d, 1H, J =8,8), 12,62 (šs,
1H) ; infračervené spektrum 1734, 1702, 1627, 1337, 1164;
ΕΞΣ-hmotnostné spektrum 540 (M-l), 542 (M*+l).
1,2,3,4-Tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin sa pripraví nasledovne:
Zmes 4,95 g (30 mmol) metyl-2-metylaminobenzoátu, 3,9 g (60 mmol) izokyanátu sodného a 30 ml kyseliny octovej sa počas 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážaný produkt sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 3,25 g (62 %) 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolínu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 5
Kyselina (2R)-(4-bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová
OH
Príklad 6
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1:
teplota topenia 222-224 °C; infračervené spektrum 1737, 1700,
1652, 1328, 1160; ESI-hmotnostné spektrum 506 (M-l).
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)pentánová
OH
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1: teplota topenia 68-71 °C; NMR (deuterochloroform) 1,34 (s, 6H),
1,55-1,81 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,50-3,56 (šm, 2H), 4,10 (kvadruplet, 2H, J = 7,2), 5,52 (d, 1H, J = 8,8), 7,42 (d, 2H, J = 8,4), 7,52 (d, 2H, J = 8,4), 7,65 (d, 2H, J = 8,3), 7,89 (d, 2H, J = 8,3); infračervené spektrum 1772, 1341, 1159; ESI-hmctnostné spektrum 528 (M++l).
3,4,4-Trimetyl-2,5-dioxoimidazolidín sa pripraví známym postupom opísaným v patente US 1,337,269.
Príklad 7
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(4-metylbenzér.sulfonylamino) pentánová
OH
Cl
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1:
teplota topenia 62 °C; infračervené spektrum 1725, 1596, 1327,
1160; ESI-hmotnostné spektrum 535 (M'-l).
Príklad 8
Kyselina (2R)-[4-(Pyrid-4-yloxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,3,3trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 9
Kyselina (2J?) - [4- (4-imidazol-l-ylfenoxy)benzénsulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 10
Kyselina (2R)-[4-(4-chlórfenyloxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 11
Kyselina (2R)-(4-metylpiperazin-l-ylbenzénsulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina
získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 12
Kyselina (2R)-[4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 13
Kyselina (2R)-[4-(4-fenylpiperid-l-yl)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
OH
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 14
Kyselina (2Ή)-[4-(benzénsulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postu pom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 15
Kyselina (2R)-[5-(benzénsulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 16
Kyselina (2R)—[5—(5-trifluórmetylpyridín-2-sulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizo-tiazol-2-yl) pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 17
Kyselina (2R) - (4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-{[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)metyl]tio}propiónová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1.
Príklad 18
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2: teplota topenia 200-205 °C (rozklad); infračervené spektrum 1730, 1668, 1336,
1162; ESI-hmotnostné spektrum 564 (M*+l).
Príklad 19
Hydroxyamid kyseliny (2Ä)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej
HN XOH
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2: teplota topenia 235 °C; infračervené spektrum 1702, 1658, 1336, 1160; ESI-hmotnostné spektrum 557 (M++l).
Príklad 20
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4-bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2: teplota topenia 202-203 °C; infračervené spektrum 1704, 1660, 1336, 1160; ESI-hmotnostné spektrum 523 (M++l).
Príklad 21
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(pyrid-4-yloxy)benzénsulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 22
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)benzénsulfo51 nylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánove j
Zlúčenina uvedená analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 23
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(4-chlórfenyloxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 24
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[(4-metylpiperazin-l-yl)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 25
Hydroxyamid kyseliny (2B)-[4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánove j
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 26
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(4-fenylpiperid-l-yl)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánove j1
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 27
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(benzénsulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 28
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[5-(benzénsulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postu pom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 29
Hydroxyamid kyseliny (2R)-[5-(5-trifluórmetylpyridín-2-sulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 30
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-{[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)metyl]tiojpropiónovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 2.
Príklad 31
Kyselina (2R, S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánová
A. 3-(4-Brómbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolín a 3-(4-chlórbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolín
K miešanému roztoku 1,60 g (9,08 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro56
-l-metyl-2,4-dioxochinazolínu v 25 ml dimetylformamidu sa naraz pridá 0,40 g (10,0 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom počas 30 minút pri teplote 50 °C. Potom sa pri teplote 50 °C naraz pridá 4,19 ml (36,4 mmol) l-bróm-4-chlórbutánu a výsledný roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody, čim sa vyzráža biela tuhá látka, ktorá sa extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa, čim sa získa 2,35 g (81 %) 1 : 1 zmesi 3-(4-brómbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinu a 3-(4-chlórbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinu vo forme voskovitej tuhej látky: teplota topenia 128 °C; NMR (deuterochloroform) 1,80-1,97 (m, 4H), 3,44 (t, 1H, J =6,4), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,12 (t, 2H, J= 6,9), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,67 (td, 1H, J= 1,5, 7,9), 8,21 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9); infračervené spektrum 1699, 1662; ESI-hmotnostné spektrum 267 (M++l), 269 (MT+3), 311 (M++l) , 313 (M++3).
B. 3-.(4-Jódbutyl) -1,2,3, 4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin
K roztoku 2,35 g (8,13 mmol) zlúčeniny z bodu A, t. j.
: 1 zmesi 3-(4-brómbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxo cninazolinu a 3-(4-chlórbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinu v 30 ml metyletylketónu sa pri teplote miestnosti pridá 2,64 g (17,62 mmol) jodidu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu varu, potom sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa roztrepe medzi 200 ml etylacetátu a 5 ml vody. Organický roztok sa premyje 10 ml 1 % vodného roztoku siričitanu sodného a 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa, čim sa získa 3,10 g (100 %)
3-(4-jódbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolínu vo forme bielej tuhej látky: teplota topenia 105-107 °C; NMR (deuterochloroform) 1,75-1, 95 (m, 4H), 3,22 (t, 2H, J = 6,8), 3,59 (s, 3H), 4,11 (t, 2H, J =7,1), 7,17-7,28 (m, 2H) , 7,67 (dt, 1H, J = 1,6, 7,9), 8,21 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9); infračervené spektrum 1702, 1658; ESI-hmotnostné spektrum 359 (M++l).
C. terc-Butylester kyseliny 2-(benzhydrilidénamino)-6- •-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)-hexánovej
K roztoku 1,30 g (4,40 mmol) terc-butylesteru N-(difenylmetylén)glycinu v 10 ml dimetylformamidu sa pri teplote 25 °C pridá 0,250 g (6,25 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji, čím sa získa červenooranžový roztok. Po 1 hodine sa teplota zvýši na 60 °C a počas 10 minút sa prikvapká roztok 1,58 g (4,41 mmol) zlúčeniny z bodu B, t. j. 3-(4-jódbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinu v 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 60 °C a 58 hodín pri teplote 25 °C, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi 75 ml etylacetátu a 25 ml vody. Organický roztok sa premyje trikrát 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa, čím sa získa 2,15 g terc-butylesteru kyseliny 2-(benzhydrilidénamino) -6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)-hexánovej vo forme žltého oleja.
D. terc-Butylester kyseliny 2-amino-6-(l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)hexánovej
K roztoku 2,15 g zlúčeniny z bodu C, t. j. terc-butylesteru kyseliny 2-(benzhydrilidénamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánovej v 80 ml acetonitrilu sa pridá 8 ml vody a 0,800 g (4,21 g) hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Číry roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote 25 °C, potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi 150 ml dietyléteru a 100 ml 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa prikvapká k 15 ml (15 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného, čim sa vyzráža olejovitá tuhá látka, ktorá sa extrahuje dvoma podielmi po 60 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje etylacetátom. Získa sa 448 mg (30 %) terc-butylesteru kyseliny 2-amino-6-(l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)hexánovej vo forme bezfarebného oleja: NMR (deuterochloroform) 1,46 (s,
9H), '1,51-1,79 (m, 6H) , 3,32 (dd, 1H, J = 7,0, 5,4), 3,61 (s, 3H), 4,11 (t, 2H, J - 7,4), 7,20 (d, 1H, J = 8,3), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,69 (td, 1H, J =8,6, 1,5), 8,23 (dd, 1H, J =7,9, 1,5); infračervené spektrum 1702, 1666; hmotnostné spektrum 362 (M++l).
E. terc-Butylester kyseliny (2R,S)-4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánovej
K roztoku 129 mg (0, 357 mmol) zlúčeniny z bodu D, t. j. terc-butylesteru kyseliny 2-amino-6-(l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)hexánovej v 2 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 50,8 mg (0,502 mmol) trietylamínu a 110 mg (0,383 mmol) 4'-chlórbifenyl-4-sulfonylchloridu. Číry roztok sa vytemperuje počas 2 hodín na teplotu miestnosti a roztrepe sa medzi 25 ml dichlórmetánu a 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje gradientom 30 % až 50 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 190 mg (87 %) terc-butylesteru kyseliny (2R,S)-4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánovej vo forme bezfarebného oleja: NMR (deuterochloroform) 1,24 (s, 9H), 1,47 (kvadruplet, 2H, J = 7,6), 1, 66-1,79 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,79-3, 90 (m, 1H) , 4,07 (t, 2H, J = 7,4), 5,28 (d, 1H, J = 9,2), 7,21 (d, 1H, J = 8,2), 7,25-7,29 (m, 1H) , 7,44 (d, 2H, J =8,4), 7,50 (d, 2H, j = 8,4), 7,65 (d, 2H, J =8,4), 7,69 (t, 1H, J =7,2), 7,91 (d, 2H, J = 8,4), 8,23 (dd, 1H, J =7,8, 1,3); infračervené spektrum 1727, 1702, 1658, 1349, 1166; hmotnostné spektrum 612 (M*+l).
F. Kyselina (2R, S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-
-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 1: teplota topenia 208-210 °C; NMR (1 : 100 deuterometanol/deuterochloroform) 1,36-1,47 (m, 2H) , 1,58-1, 69 (m, 2H), 1, 69-1,86 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,90 (dd, 1H, J =6,8, 5,1), 4,00 (td, 2H, J = 7,0, 2,0), 7,20 (d, 1H, J = 8,3), 7,23-7,28 (m, 1H) , 7,40 (d, 2H, J =8,5), 7,50 (d, 2H, J =8,5), 7,68 (td, 1H, J = 7,0, 0,7), 7,89 (d, 2H, J =8,3), 8,17 (dd, 1H, J =7,7, 1,1); infračervené spektrum 1727, 1700, 1635, 13-34, 1157; ESI-hmotnostné spektrum 554 (M++l).
Príklad 32
Kyselina (2R,S) - (4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)hexánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príklade 31: teplota topenia 78-80 °C; infračervené spektrum 1714, 1598, 1166; ESI-hmotnostné spektrum 509 (M’+l).
Príklad 33
Hydroxyamid kyseliny (2R,S}-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príkladoch 2 a 31.
Príklad 34
Hydroxyamid kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)hexánovej
HO
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup uvedený v príkladoch 2 a 31.
Príklad 35
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoiámidazolidin-l-yl)maslová
A. Hydrochlorid β-metylesteru kyseliny D-asparágovej
K suspenzii 10,0 g (75,1 mmol) kyseliny D-asparágovej v 50 ml metanolu sa pridá pri teplote 0 °C 8,94 g (75,1 mmol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Výsledný číry rcztok sa za intenzívneho miešania zriedi 200 ml dietyiéteru. Vzniknutá biela zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 10,7 g (78 %) hydrochloridu β-metylesteru kyseliny D-asparágovej.
B. β-Metylester kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej
K roztoku 10,7 g (58,33 mmol) látky z bodu A, t. j. hydrochloridu β-metylesteru kyseliny D-asparágovej, v 400 ml zmesi 1/1 dioxán/voda obsahujúcej 23,61 g (2333,3 mmol) trietylaminu sa pridá pri teplote miestnosti 17,0 g (58,33 mmol) 4'-chlórbifenyl-4-sulfonylchloridu. Po 16 hodinách sa zmes zahustí na polovičný objem a okyslí sa na pH 1-2 pridaním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa bezvodým síranom sodným a zahustia sa, čím sa získa 20,24 g (87 %) β-metylesteru kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej.
C. a-terc-Butyl^-metylester kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-
-sulfonyl)asparágovej
K suspenzii zlúčeniny z bodu B, t. j. β-metylesteru kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej, v 60 ml toluénu sa počas 40 minút pridá po kvapkách pri teplote 75 °C di-terc-butylacetál N,N-dimetylformamidu. Výsledný roztok sa počas ďalších 2 hodín zohrieva na teplotu 80 °C, reakčná zmes sa ochladí r.a teplotu miestnosti, rozloží sa vodou a organický roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 2/5 etylacetát/hexán, čim sa získa 11,41 g (49 %) a-terc-butyl-p-metylesteru kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej vo forme žltej tuhej látky.
D. a-terc-Butyl-p-metylester kyseliny D-N-terc-butyloxykarbonyl-N- (4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej
K zmesi 11,41 g (25,14 mmol) zlúčeniny z bodu C, t. j. a-terc-butyl-p-metylesteru kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej, 7,63 g (75,4 mmol) trietylamínu a 3,07 g (25,14 mmol) 4-dimetylaminopyridínu sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách z prikvapkávacieho lievika počas 30 minút 30 ml roztoku di-terc-butyldikarbonátu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas ďalšej 1 hodiny a potom počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi 150 ml etylacetátu a 150 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahusti sa, čim sa získa 11,47 g (83 %) α-terc-butyl-p-metylesteru kyseliny D-N-terc-butyloxykarbonyl(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)asparágovej vo forme žltej peny.
E. terc-Butylester kyseliny (2R)-[terc-butyloxykarbonyl(4'-chlórbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-hydroxymaslovej
K roztoku 4,0 g (7,23 mmol) zlúčeniny z bodu D, t. j. a-terc-butyl-p-metylesteru kyseliny D-N-(4'-chlórbifenyl-4-sulfo63 nyl)asparágovej v 40 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 9 ml (18,07 mmol) 2,0M roztoku borohydridu litneho v tetrahydrofuráne. Výsledný žltý roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 “C a potom sa pridá 0,63 g (18,07 mmol) metanolu. Reakčná' zmes sa mieša počas ďalšej 1 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa pomaly vytemperuje na teplotu miestnosti. Po 24 hodinách sa zmes opäť ochladí na teplotu 0 °C a rozloží sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Zmes sa roztrepe medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 1/4 etylacetát/hexán, čim sa získajú 2,0 g (53 %) produktu.
F. terc-Butylester kyseliny (22?) - [ terc-butyloxykarbonyl (4' -chlórbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-jódmaslovej
K roztoku 2,0 g (9,58 mmol) zlúčeniny z bodu E, t. j. terc-butylesteru kyseliny (22?) -[ terc-butyloxykarbonyl (4 ' -chlórbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-hydroxymaslovej, v 50 ml dichlórmetánu sa postupne pri teplote miestnosti pridá 2,88 g (14,37 mmol) jódu, 3,72 g (14,37 mmol) trifenylfosfínu a 0,97 g (14,37 mmol) imidazolu. Po 2 hodinách sa pridá 20 ml metanolu a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 1/19 etylacetát/hexán, čím sa získa 2,46 g (78 %) terc-butylesteru kyseliny (22?) - [ terc-butyloxykarbonyl- (4 ‘ -chlórbifenyl-4-sulfonyl) amino] -4-jódmaslovej.
G. terc-Butylester kyseliny (22?) -[ terc-butyloxykarbonyl- (4 ' -chlórbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)maslovej
K roztoku 0,6 g (0,94 mmol) zlúčeniny z bodu F, t. j. terc-butylesteru kyseliny (22?)-[ terc-butyloxykarbonyl (4 '-chlórbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-jódmaslovej, v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,65 g 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidínu, 0,65 g (4,72 mmol) uhličitanu draselného a potom 2 mg 18-crown-6. Re64 akčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, potom sa roztrepe medzi vodu a etylacetát, organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi 1/19 etylacetát/hexán, čím sa získa 0,25 g (41 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny.
H. Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-
-trimetyl-2, 5-dioxoimidaziolidin-l.-yl) maslová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 1: teplota topenia 43 °C; infračervené spektrum 1762, 1737, 1700,
1157; ESI-hmotnostné spektrum 495 (M*+l) , 493 (M~—1) .
Príklad 36
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-[(1,3-dioxo-1,5,10,(lOaS)-tetrahydroimidazo-[1,5—b]izochinolin-2-yl)Jmaslová
O.
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 35: teplota topenia 70 °C; infračervené spektrum 1764, 1706, 1162; ESI-hmotnostné spektrum 553 (M’-l).
Príklad 37
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)maslová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 35:
infračervené spektrum 1735, 1708, 1648, 1155; ESI-hmotnostné
spektrum 526 (M’-l) .
Príklad 38
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-
-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)]maslovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príkladoch 2 a 35: teplota topenia 117-120 °C; ESI-hmotnostné spektrum 508 (M’-l).
Príklad 39
Kyselina (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-tri
metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánová
A. terc-Butylester kyseliny benzhydrilidénaminooctovej
K roztoku 10 g (59,65 mmol) hydrochloridu terc-butylesteru glycínu v 250 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 10,8 g (59,6 mmol) benzofenóniminu. Po 16 hodinách sa zmes premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahusti sa, čim sa získa 16,1 g (91 %) terc-butylesteru kyseliny benzhydrilidénaminooctovej.
B. terc-Butylester kyseliny (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimetyl-
-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej
K suspenzii hydridu sodného v 5 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá roztok 1,36 g (4,59 mmol) zlúčeniny z bodu A, t. j. terc-butylesteru kyseliny benzhydrilidénaminooctovej, v 15 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine sa naraz pridá 1,08 g (4,59 mmol) 3-brómmetyl-l,5,5-trimetylimidazolidín-2,4-diónu (pripraví sa podľa postupu opísaného v patente US 1,337,269) a reakčná zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu 60 °C. Zmes sa roztrepe medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu a 2 ml vody, pridá sa 1,39 g (7,33 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi dietyléter a IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organický roztok sa extrahuje IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a pH spojenej vodnej fázy sa upraví na hodnotu 12 pridaním tuhé67 ho hydroxidu draselného. Produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa, čim sa získa 810 mg (62 %) terc-butylesteru kyseliny (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej vo forme bezfarebného oleja.
C. terc-Butylester kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej
K roztoku 810 mg (2,84 mmol) zlúčeniny z bodu B, t. j. terc-butylesteru kyseliny (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej a 430 mg (4,26 mmol) trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 815 mg (2,84 mmol) 4'-chlórbifenyl-4-sulfonylchloridu. Po 16 hodinách sa reakčná zmes premyje vodou a organický roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli v zmesi 1 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 960 mg (63 %) terc-butylesteru kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej.
D. Kyselina (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánová
Roztok 960 mg (1,79 mmol) zlúčeniny z bodu C, t. j. terc-butylester kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej, v 20 ml etylacetátu sa počas 15 minút sýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa uzatvorí a mieša sa počas 156 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prevrství petroléterom, čím sa získa 680 mg (79 %) kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propánovej vo forme bielej tuhej látky: teplota topenia 198-201 °C; ESI-hmotnostné spektrum 478 (M-l).
Príklad 40
Kyselina (2R,S) -(4 '-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)propánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 39: teplota topenia 218 °C (rozklad); ESI-hmotnostné spekzrum 512 (M'-l) .
3-Brómmetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolín sa pripraví postupom opísaným v patente US 3,781,288.
Príklad 41
Hydroxyamid kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej
HO x
NH
Cl
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príkladoch 2 a 39: teplota topenia 130 °C (rozklad); ESI-hmotnostné spektrum
493 (M'-l).
Príklad 42
Kyselina (22?)-(4-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslová
OH
A. Benzylester kyseliny (22?) - (terc-butyloxykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej
K roztoku 2,53 g (7,82 mmol) benzylesteru kyseliny D-N-terc-butyloxykarbonylasparágovej v 30 ml dimetylformamidu sa postupne pridá 4,15 g (9,38 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino) fosfóniumhexafluorofosfátu, 1,28 g (9,38 mmol) l-'nydroxy-7-azabenzotriazolu, 2,5 g (19,6 mmol) diizopropyletylamínu a 0,82 g (9,38 mmol) morfolínu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahusti sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli v zmesi 5 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 2,91 g (95 %) benzylesteru kyseliny (22?)-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej vo forme svetlého oleja.
B. Hydrochlorid benzylesteru kyseliny (22?)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej
Roztok 2,91 g (7,42 mmol) zlúčeniny z bodu A, t. j. benzylesteru kyseliny (22?)-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej, v 50 ml etylacetátu sa počas 15 minút sýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa uzatvorí a mieša sa počas hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa
ΊΟ získa 2,27 g (93 %) hydrochloridu benzylesteru kyseliny (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej vo forme bielej tuhej látky.
C. ' Benzylester kyseliny (2R)-(4'-fenyloxybenzénsulfonylamino)-
-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej
K roztoku 420 mg (1,28 mmol) zlúčeniny z bodu B, t. j. hydrochloridu benzylesteru kyseliny (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej, v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 345 mg (2,82 mmol) trietylamínu a potom roztok 345 mg (1,28 mmol) 4-fenoxybenzénsulfonylchloridu v 2 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a potom sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi 3 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 430 mg (64 %) benzylesteru kyseliny (2R)-(4'-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslo vej vo forme bielej peny.
D. Kyselina (2R)-(4-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-4-yl-4-oxomaslová
Zmes 430 mg (0,82 mmol) zlúčeniny z bodu C, t. j. benzylesteru kyseliny (2R)-(4'-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej, a 100 mg 10 % paládia na uhlí sa mieša počas 2 hodín v atmosfére vodíka pri tlaku 105 Pa (1 atm). Katalyzátor sa odstráni vákuovou filtráciou cez kremelinu a filtrát sa zahustí, čim sa získa 330 mg (100 %) kyseliny (2R)-(4-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej vo forme bielej tuhej látky: teplota topenia 147-149 °C; ESI-hmotnostné spektrum 433 (M-l).
Príklad 43
Kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 42: teplota topenia 144-146 °C; ESI-hmotnostné spektrum 452 (M’-l).
Príklad 44
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príkladoch 2 a 42: teplota topenia 161-163 °C; ESI-hmotnostné spektrum 448 (M’-l).
Príklad 45
Hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxomaslovej
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej tuhej látky analogickým postupom, ako je postup opísaný v príkladoch 2 a 42: teplota topenia 139-141 °C; ESI-hmotnostné spektrum 466 (M‘-l) .
Príklad 46
Kyselina (2R)-(4-fenoxybenzénsulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
A. terc-Butylester kyseliny (2R)-terc-butoxykarbonylamino-5-
-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
K roztoku 1,73 g (9,44 mmol) sacharínu a 0,025 g 18-crown-6 v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,311 g (7,78 mmol) hydridu sodného. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 2,78 g terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-jódpentánovej v 10 ml dimetylformamidu a roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnos73 ti a potom počas 6 hodín pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a 0,05M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 4/1 až 3/1, čím sa získa 1,98 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 63 %) : NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,44 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H), 1,68-1,96 (m, 4H), 3,81 (t, 2H, J’ = 7,0 Hz), 4,19-4,29 (m, 1H), 5,09 (šd, 1H, J =7,9 Hz), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,06 (d, 1H, J = 7,3 Hz) .
B. terc-Butylester kyseliny (2R)-amino-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
K roztoku 0,677 g (1,45 mmol) zlúčeniny z bodu A v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,89 ml (10,0 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa pridá 0,4 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni bez zohrievania pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi erylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahusti sa, čim sa získa 0,494 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 94 %): NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,47 (s, 9H), 1,79-1,99 (m, 4H), 3,62 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,06-8,10 (m, 2H).
C. 4-Fenoxybenzénsulfonylchlorid
K roztoku 10 g (58,8 mmol) difenyléteru v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka prikvapká roztok
4,3 ml (64,6 mmol) kyseliny chlórsulfónovej v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa pomaly vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. K zmesi sa pridá 6,5 ml (76,4 mmol) oxalylchloridu a potom 1,5 ml dimetylformamidu. Zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 40 °C a potom sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom naleje do zmesi vody a ľadu a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve (kvantitatívne): NMR (deuterochloroform) 7,10 (t, 4H, J = 8,6 Hz), 7,22-7,30 (m, 1H) , 7,46 (t, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz).
D. terc-Butylester kyseliny (2R)-(4-fenoxybenzénsulfonylami- no)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej
K roztoku 0,500 g (1,41 mmol) zlúčeniny z bodu B v 15 ml dioxánu a 7,5 ml vody sa postupne pri teplote 0 °C pridá 0,30 ml (2,12 mmol) trietylamínu a potom 0,492 g (1,83 mmol) 4-fenoxybenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, mieša sa počas 2 hodín a potom sa pridá voda a IM kyselina chlorovodíková. Organická látka sa extrahuje etylacetátom, oddelí sa, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 2/1, čim sa získa 0,571 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 69 %) : NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,29 (s, 9H), 1,68-2,05 (m, 4H), 3,75-3,89 (m, 3H), 5,21 (d, 1H,
J = 9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,40 (t, 2H, J =7,9 Hz), 7,79 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 7,81-7,94 (m, 3H) , 8,06 (d, 1H, J = 7,1 Hz).
E. Kyselina (2R)-(fenoxybenzénsulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-
-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
K 0,301 g (0,513 mmol) zlúčeniny z bodu D sa pri teplote miestnosti pridá 3,49 ml (39,5 mmol) kyseliny trifluóroctovej a zmes sa pri tejto teplote mieša počas 1 hodiny. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vode. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Produkt sa lyofilizuje s dioxánom, čím sa získa 0,300 g zlúčeniny uvedenej v názve (kvantitatívny výťažok): NMR (400 MHz, deu75 terochloroform) 1,67-1,91 (m, 4H), 3,70-3,76 (m, 2H) , 3,88-3,91 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J= 6,8 Hz), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,04-8,09 (m, 2H).
Príklad 47
Kyselina (2R)-[4-(4—fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
A. 4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa zo 4-fluórdifenyléteru analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 46 C: NMR (deuterochloroform) 7,00-7,20 (m, 6H), 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
B. Kyselina (2R) -[4-(4—fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-
-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 46: NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,62-1, 93 (m, 4H) , 3,70-3,77 (m, 2H) , 3,87-3,91 (m, 1H) , 7,00 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,06-7,17 (m, 4H), 7,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,07 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
Príklad 48
Kyselina (22?)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová
A. terc-Butylester kyseliny (2R)-(terc-butoxykarbonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej
K roztoku 2,17 g (12,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolínu a 0,045 g 18-crown-6 v 25 ml dimetylformamidu sa pridá 0,408 g (10,2 mmol) hydridu sodného. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 3,60 g (9,02 mmol) terc-butylesteru kyseliny (2R)-(terc-butyloxykarbonylamino)-5-jódpentánovej v 15 ml dimetylformamidu. Roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom počas 6 hodín pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a 0,05M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 3/1 až 2/1, čím sa získa
3,81 g zlúčeniny uvedenej v názvť ϊ (výťažok 95 %): NMR (400 MHz,
deuterochloroform) 1,42 (s, 9H), 1/45 (s, 9H), 1,60 -1,88 (m,
4H), 3,60 (s, 3H), 4,08-4,21 (m, 3H), 5,06 (šd, 1H, J = - 8,1 Hz) ,
7,19-7,31 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H, J = 7,84, 1,56 Hz), 8,22 (dd,
1H, J = 7,88, 1,52 Hz) .
B. terc-Butylester kyseliny (2R)-amino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej
K roztoku 3,81 g (8,52 mmol) zlúčeniny z bodu A v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 5,09 ml kyseliny tri fluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 hodín a potom sa pri rovnakej teplote opatrne neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na pH 7-8. Produkt sa extrahuje trikrát etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,72 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v názve: NMR (400 MHz, deuterometanol) 1,47 (s, 9H), 1,60-1,81 (m, 4H), 3,40 (t, 1H,
J = 5,8 Hz) , 3,60 (s, 3H), 4,06-4,12 (m, 2H), 7,30 (t, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz),· 7,74-7,78 (m, 1H), 8,14
(d, 1H, J = 7,8 Hz) •
C. terc-Butylester kyseliny (22?) - [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej
K roztoku 2,98 g (8,59 mmol) zlúčeniny z bodu B v 90 ml dioxánu a 45 ml vody sa postupne pri teplote 0 °C pridá 1,80 ml (12,9 mmol) trietylamínu a potom 3,20 g (11,2 mmol) 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchloridu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 3 hodín. Pctom sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa voda a IM kyselina chlorovodíková. Organický materiál sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa kryštalický produkt, ktorý sa prevrství éterom, prefiltruje sa, vysuší sa, čím sa získa 4,65 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 91 %) : NMR (400 MHz, deuterochloroform) 1,28 (s, 9H), 1,57-1,90 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,83-3,92 (m, 1H),
4,08-4,11 (m, 2H) , 5,23 (d, 1H, J =9,4 Hz), 6, 95-7,28 (m, 8H), 7,69 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz) .
D. Kyselina (22?) - [4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonylamino]-5-
-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 46 E: NMR (400 MHz, deute78 rochloroform) 1,59-1,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,85-3, 87 (m,
1H), 4,03-4,05 (m, 2H) , 6,98-7,16 (m, 6H) , 7,32 (t, 1H,
J = 7,3 Hz), 7,43 (d, 1H, J =8,4 Hz), 7,76-7,80 (m, 3H), 8,14 (dd, 1H, J = 7,9, 1,4 Hz).
Príklad 49
Kyselina {2R)-(fenoxybenzénsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová
OH
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je postup opísaný v príklade 48: NMR (400 MHz, deuterometanol) 1,59-1,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,85-3, 88 (m, 1H),
4,02-4,07 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J =9,1 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,6), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J =8,6 Hz),
8,14 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz) .
Nasledovné zlúčeniny sa dajú pripraviť opísanými postupmi alebo ich modifikáciami.
Príklad Q1 Q2 w
50 -ICSWixJxú Y -GXH -OH, -NHOH
51 —<c;líx.O Y ΧΤ'·' -OH, -NHOH
52 —γθ jO“ -OH, -NHOH
53 ϊ 1 ---(CH2) n \ S -OH, -NHOH
54 Ϊ I -(CH:) ^Y/V/1 H °\ jO“ -CH, -NHOH
55 0 —lCKz>3x Á>VCF3 i TJ OO -OH, -NHOH
56 0 <CH2) C -OH, -NHOH
Príklad Q1 Q2 W
57 0 í xj C -OH, -NHOH
58 0 —<ch,)3^nJL^t i u -oo- -OH, -NHOH
59 0 —(CH2)3XNJk||Y^F c -OH, -NHOH
60 0 ^CH21í iXOF -OH, -NHOH
61 'YtCF, OX.O -OH, -NHOH
62 -»γΥ <s^^s^ocf3 XY -CH, -NHOH
63 0 —(ch=j^nJ>YS í XX. O“ -OH, -NHOH
6- -OCH -OH, -NHOH
7/

Claims (22)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je
a) nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná z množiny, ktorú tvorí pyrolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, izoxazolinylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, tiaaiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrcfurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidylová skupina, pyridylcvá skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolir.ylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrolopyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina, a desať- až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v kruhu obsahujúcom najmenej jeden atóm uhlíka, kde každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry;
pod podmienkou, že ak X je heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka, heterocyklická skupina sa viaže na skupinu (CH2)ni pomocou atómu dusíka v kruhu, a pod podmienkou, že dusíkové a sírové heteroatómy heterocyklickej skupiny môžu byť pripadne oxide vané;
b) skupina -NR1SO2R2, kde
R1 je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, a
R2 je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
c) heterocyklylalkyltioskupina;
d) skupina -CONR2R3, kde
R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
Y je atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, pod podmienkou, že ak Y je atóm uhlíka, n je 2;
Z je prípadne substituovaná alkylová skupina; arylová skupina;
prípadne substituovaná alkoxyskupina; aryloxyskupina; arylalkoxyarylová skupina; arylalkoxyheteroarylová skupina; heteroarylo83 vá skupina, heterocyklylová skupina, heteroaryloxyskupina, skupina -CONR2'R3', skupina -NR1'COR2', skupina -NR1' CONR2' R3', skupina -OCONR2'R3', skupina -NR1'COOR4' alebo skupina -SO2R2', kde
R*' je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina a
R2' a R3' sú nezávisle od seba atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylóvá skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina; alebo
R:' a R3' spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
m je celé číslo 1 až 6; a n je celé číslo 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH alebo -NHOH;
X je nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná z množiny, ktorú tvorí pyrolidinylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, oxazolidinylová skupina, izoxazolinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, 4-piperidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzopyranylová skupina, indolizinylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrolopyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina, a desať- až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v kruhu obsahujúcom najmenej jeden atóm uhlíka, kde každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry; a zvyšné symboly a skupiny majú rovnaký význam ako sa už uviedlo v nároku 1;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
X je nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická skupina vybraná z množiny, ktorú tvorí pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, izoxazolinylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, izotiazolidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, mor folinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrolopyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina, a desať- až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v kruhu obsahujúcom najmenej jeden atóm uhlíka, kde každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry; a zvyšné symboly a skupiny majú rovnaký význam ako sa už uviedlo v nároku 1;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka;
Y je atóm uhlíka;
n je 2;
Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryloxyskupina; a m je celé číslo 2 až 4;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina, 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolinylová skupina, 4-metylbenzénsulfonylaminoskupina alebo 1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazolylová skupina;
Z je arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryloxyskupina;
Y je atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, pod podmienkou, že ak Y je atóm uhlíka, n je 2;
n je celé číslo 1 alebo 2; a ir. je celé číslo 2 až 4;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH;
X je 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolinylová skupina alebo 1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazolylová skupina;
Y je atóm uhlíka;
n je 2;
Z je arylová skupina alebo aryloxyskupina, pričom v každom prípade je arylová skupina nesubstituované alebo substituovaná atómom halogénu; a m je celé číslo 2 až 4;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH; a zvyšné symboly a skupiny majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo v nároku 1;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je skupina -CONR2R3, kde
R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý pripadne obsahuje atóm kyslíka ako ďalší heteroatóm;
Y je atóm uhlíka;
n je 2;
Z je arylová skupina alebo aryloxyskupina; a m je celé číslo 1 až 2;
alebo jéj farmaceutický prijateľná soľ.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je skupina -NRXCOR2, kde
R1 je atóm vodíka; a
R2 je arylalkylová skupina alebo arylová skupina;
Y je atóm uhlíka;
n je 2;
Z je alkoxyskupina alebo arylová skupina; a m je celé číslo 3 až 4;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je skupina -NR1SO2R2, kde
Rx je atóm vodíka; a
R2 je prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylaklylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
Y je atóm uhlíka;
n je 2;
Z je prípadne substituovaná alkoxyskupina alebo arylová skupina; a m je celé číslo 3 až 4;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:
kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová;
kyselina (2B)-(4-bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3, 4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová;
kyselina (2Λ)-(4’-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)pentánová;
kyselina (2Ä)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(4-metylbenzénsulfonylamino)pentánová;
kyselina (21?) - [4- (pyrid-4-yloxy) benzénsulfonylamino] -5- (1,3,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - [4- (4-imidazol-l-ylfenoxy) benzénsulfonylamino] -5-(1,1;3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - [4- (4-chlórfenyloxy) benzénsulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - (4-metylpiperazin-l-ylbenzénsulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - [4- (4-metoxybenzoylamino) benzénsulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (22?) - [4- (4-fenylpiperid-l-yl) benzénsulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - [4- (benzénsulfonyl) tiofén-2-sulfonylamino] -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - [5- (benzénsulfonyl) tiofén-2-sulfonylamino] -5-(1,1, 3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (21?) - [5- (5-trifluórmetylpyridin-2-sulfonyl) tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol—2-y1)pentánová;
kyselina (22?) - (4 '-chlórbifenyl-4-sulfonylamino) -3-{ [(1,1, 3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)metyl]tio}propiónová;
hydroxyamid kyseliny (21?) - (4 ' -chlórbifenyl-4-sulfonylamino) -5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej;
hydroxyamid kyseliny (22?) - (4 ' -chlórbifenyl-4-sulfonylamino) -5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej ;
hydroxyamid kyseliny (21?) - (4-bifenylsulfonylamino)-5-(1,2,3, 4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánovej;
hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(pyrid-4-yloxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej;
hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej ;
hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(4-chlórfenyloxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej;
hydroxyamid kyseliny (2R)-(4-metylpiperazin-l-ylbenzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej ;
hydroxyamid kyseliny (2J?) - [4- (4-metoxybenzoylamino) benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej ;
hydroxyamid kyseliny {2R)-[4-(4-fenylpiperid-l-yl)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej ;
hydroxyamid kyseliny (2R)-[4-(benzénsulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentáncvej ;
hydroxyamid kyseliny (2R)-[5-(benzénsulfonyl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej ;
hydroxyamid kyseliny (2R)-[5-(5-trifluórmetylpyridin-2-sulfonvl)tiofén-2-sulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánovej;
hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-{[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)metyl]tiojpropiónovej ;
kyselina (2R, S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)hexánová; kyselina (2R, S) - (4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)hexánová;
hydroxyamid kyseliny (2R,S) -(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1,2> 3,4-tetrahydro-l-metyl-2, 4-dioxochinazolin-3-yl)hexánovej;
hydroxyamid kyseliny (2R,S) -(4 '-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)hexánovej ;
kyselina (2R) - (4 ' -chlórbifenyl-4-sulfony.lamino) -4- (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)butánová;
kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino-4-[(1,3-dioxo-1,5,10,(lOaS)-tetrahydroimidazo-[1,5-b]izochinolin-2-yl)]butánová ;
kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino-4-(1,2,3, 4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)butánová;
hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)]butánovej;
kyselina (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánová;
kyselina (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)propánová;
hydroxyamid kyseliny (2R,S)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propánovej;
kyselina (2R)-(4-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxobutánová;
kyselina (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxobutánová;
hydroxyamid kyseliny (2R)-(4-fenyloxybenzénsulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oxobutánovej; alebo hydroxyamid kyseliny (2R)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-492
-morfolin-4-yl-4-oxobutánovej;
alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z týchto zlúčenín.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (2R)-(4-fenoxybenzénsulfonylamino)-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová;
kyselina (2R)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioxochinazolin-3-yl)pentánová;
kyselina (2R)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
kyselina (2R)-(4-fenoxybenzénsulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z týchto zlúčenín.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (2Λ)-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydrobenzoizotiazol-2-yl)pentánová;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 inhibujúcej metaloproteinázu degradujúcu matricu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
15. Farmaceutická kompozícia na liečenie nádorov u teplokrvných živočíchov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje protinádorovo účinnú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo farmaceu ticky prijateľnej soli tejto zlúčeniny spoločne s farmaceutickým nosičom.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na použitie pri chemoterapii nádorov.
17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny pri chemoterapii nádorov.
18. Spôsob inhibície aktivity metaloproteinázy degradujúcej matricu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 inhibujúcej metaloproteinázu degradujúcu matricu cicavci v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
19. Spôsob inhibície aktivity stromelyzínu alebo kolagenázy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pcdľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 inhibujúcej stromelyzín alebo kclagenázu cicavcovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
20. Spôsob liečenia ochorení závislých od metaloproteinázy degradujúcej matricu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 inhibujúcej metaloproteinázu degradujúcu matricu cicavcovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
21. Spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa podáva protinádorovo účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny teplokrvnému živočíchovi vým ochorením.
22. Spôsob prípravy sulfonylaminokyseliny hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I trpiacemu nádoroalebo sulfonylaminokde (I)
W je skupina -OH alebo skupina -NHOH;
X je substituovaná heterocyklická skupina vypyrolylová pyrazolinyimidazolidinylová skupiizoxazolinyloizoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiai skupina, izotiazolylová skupifurylová skupina, tetrahydrofuskupina, piperidylová 2-oxopiperazinylová 2-oxopyrolidinylová skupina, skupina, skupina, nesubstituované alebo braná z množiny, ktorú tvorí pyrolidinylová skupina, skupina, pyrazolylová skupina, oxetanylová skupina, lová skupina, imidazolinylová skupina, na, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, vá skupina, zolylová skupina, tiazolidinylová izotiazolidinylová skupina, oxadiazolylová skupina, skupina, skupina, azepinylová skupina, 4-piperidylová na, rylová skupina, piperazinylová 2-oxopiperidylová 2-oxoazepinylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 1,3-dioxolánová skupina, tetrahydro-1,1-dioxotienylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzopyranylová skupina, indoliziny lová skupina, benzofurylová skupina, chromonylová skupina, kumarinylová skupina, cinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, indazolylová skupina, pyrolopyridylová skupina, furopyridylová skupina, dihydrobenzoizotiazolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina, tetrahydrochinazolinylová skupina, a desať- až pätnásťčlenný tricyklický kruhový systém, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm v kruhu obsahujúcom najmenej jeden atóm uhlíka, kde každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže obsahovať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry;
pod podmienkou, že ak X je heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka, heterocyklická skupina sa viaže na skupinu (CH2)m pomocou atómu dusíka v kruhu, a pod podmienkou, že dusíkové a sírové heteroatómy heterocyklickej skupiny môžu byť pripadne oxióované;
alebo heterocyklylalkyltioskupina;
Y je atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, pod podmienkou, že ak Y je atóm uhlíka, n je 2;
Z je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, prípadne substituovaná alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyarylová skupina, arylalkoxyheteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroaryloxyskupina, skupina -CONR2'R3', skupina -NR:'COR2', skupina -NR1'CONR2'R3', skupina -OCONR*' RJ', skupina -NR*'COOR4' alebo skupina -SO2R2', kde
F.1' je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, hererocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, a
R:' a R3' sú nezávisle od seba atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, alebo
R2' a R3' spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý môže pripadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,
R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
m je celé číslo 1 až 6; a n je celé číslo 1 alebo 2;
alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde X sä už definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, so sulfonylchloridom všeobecného vzorca (V) pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) a pripadne, po spracovaní zlúčeniny všeobecného vzorca VI s bezvodou kyselinou, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W je hydroxylová skupina, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je nom, a odstránenie všeobecného vzorca hydroxylová skupina, s chráneným hydroxylamiochrannej skupiny, pričom vznikne zlúčenina I, kde W je hydroxylaminoskupina.
SK1169-2000A 1998-02-04 1999-02-02 Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje SK11692000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1881998A 1998-02-04 1998-02-04
PCT/EP1999/000646 WO1999042443A1 (en) 1998-02-04 1999-02-02 Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11692000A3 true SK11692000A3 (sk) 2001-02-12

Family

ID=21789936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1169-2000A SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 1999-02-02 Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6277987B1 (sk)
EP (2) EP1053226A1 (sk)
JP (1) JP4750272B2 (sk)
KR (1) KR20010040698A (sk)
CN (1) CN1195735C (sk)
AU (1) AU747911B2 (sk)
BR (1) BR9909322A (sk)
CA (1) CA2318145C (sk)
HU (1) HUP0101176A3 (sk)
ID (1) ID24957A (sk)
IL (1) IL137465A0 (sk)
NO (1) NO317977B1 (sk)
NZ (1) NZ505968A (sk)
PL (1) PL342009A1 (sk)
RU (1) RU2208609C2 (sk)
SK (1) SK11692000A3 (sk)
TR (1) TR200002224T2 (sk)
WO (1) WO1999042443A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1304402A (zh) * 1998-04-03 2001-07-18 三共株式会社 磺酰胺衍生物
EP1165501A1 (en) * 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
CZ20013155A3 (cs) 1999-03-03 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteas
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
AU7450300A (en) * 1999-09-29 2001-04-30 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
NZ520657A (en) 2000-03-21 2004-11-26 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, N-substituted metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
AU2001245863A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU2001248701A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
EP1174129A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-23 Zenner, Hans Peter, Prof. Dr. med. Use of a matrix-metalloprotease inhibitor for the treatment of cancer
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
ATE438618T1 (de) * 2001-12-14 2009-08-15 Exelixis Inc Inhibitoren von humanem adam-10
AU2003221160A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-08 Shionogi And Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
AU2003239599B8 (en) 2002-05-29 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
CA2566191A1 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2008512463A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 ボーイズ タウン ナショナル リサーチ ホスピタル マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２に関連する糸球体基底膜疾患の治療
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
US7576222B2 (en) * 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
US20100247512A1 (en) * 2006-03-31 2010-09-30 The Regents Of The University Of Michigan Pericellular Collagenase Directs the 3-Dimensional Development of White Adipose Tissue
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1972617A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-24 Bracco Imaging, S.P.A. Compounds having aryl-sulphonamidic structure useful as metalloproteases inhibitors
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP3666758A1 (en) * 2008-12-05 2020-06-17 AbbVie Inc. Process for the preparation of a sulfonamide derivative
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
ITTO20090648A1 (it) * 2009-08-19 2011-02-20 Istituto Naz Per La Ricerca Sul Cancro Inibitori di adam17 atti a modulare il rilascio di alcam (cd166) solubile in cellule tumorali e loro uso nel trattamento terapeutico del carcinoma ovarico epiteliale (eoc)
US9023318B2 (en) 2011-06-08 2015-05-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity and imaging agents thereof
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
LT3262028T (lt) 2014-12-17 2022-01-10 Pimco 2664 Limited N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamido ir n-(-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamido junginiai ir jų terapinis panaudojimas
CN110483437B (zh) * 2018-05-14 2022-12-06 嘉兴维眸生物科技有限公司 一种含五元环的化合物及其制备和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1493665A1 (de) 1964-07-16 1969-02-06 Hoechst Ag Verfahren zur Spaltung von aromatischen Carbonsaeureamiden
AU4267293A (en) 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
DK0766665T3 (da) 1994-06-22 1999-12-06 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
PL326700A1 (en) 1995-11-17 1998-10-26 Warner Lambert Co Sulphonamide-based inhibitors of intercellular substance metaloproteinases
DK0874830T3 (da) 1995-12-08 2003-04-22 Agouron Pharma Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
SK282995B6 (sk) * 1996-01-23 2003-01-09 Shionogi And Co., Ltd. Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom
CA2253342A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Warner-Lambert Company Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
EP0915086A4 (en) 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
NZ334252A (en) 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
TR199900383T2 (xx) 1996-08-28 1999-05-21 The Procter & Gamble Company 1,3-Diheterosiklik metaloproteaz inhibit�rleri.
BR9712792A (pt) 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
ES2201318T3 (es) 1996-08-28 2004-03-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Inhibidores de metaloproteasas de aminas ciclicas substituidas.
ES2225983T3 (es) 1996-08-28 2005-03-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Inhibidores de metaloproteasas espirociclicos.
DK0923561T3 (da) 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
DK0946166T3 (da) * 1996-12-17 2004-05-03 Warner Lambert Co Anvendelse af matrixmetalloproteinaseinhibitorer til fremme af sårheling
AU720615B2 (en) * 1997-01-17 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CA2285372A1 (en) 1997-04-01 1998-10-08 Melwyn A. Abreo Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719585A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719428A1 (de) 1997-05-12 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
NZ502274A (en) 1997-07-22 2001-03-30 Shionogi & Co The use of a therapeutic or prophylactic agent containing a sulphonamide derivative for treating glomerulopathy
BR9810841A (pt) * 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos

Also Published As

Publication number Publication date
NZ505968A (en) 2003-03-28
PL342009A1 (en) 2001-05-07
CN1290250A (zh) 2001-04-04
JP4750272B2 (ja) 2011-08-17
NO20003565D0 (no) 2000-07-11
BR9909322A (pt) 2000-12-05
JP2002503720A (ja) 2002-02-05
AU747911B2 (en) 2002-05-30
CN1195735C (zh) 2005-04-06
EP1053226A1 (en) 2000-11-22
HUP0101176A3 (en) 2002-06-28
NO317977B1 (no) 2005-01-17
NO20003565L (no) 2000-10-03
AU2923599A (en) 1999-09-06
RU2208609C2 (ru) 2003-07-20
EP1918278A1 (en) 2008-05-07
WO1999042443A1 (en) 1999-08-26
TR200002224T2 (tr) 2000-12-21
ID24957A (id) 2000-08-31
KR20010040698A (ko) 2001-05-15
US6277987B1 (en) 2001-08-21
CA2318145A1 (en) 1999-08-26
IL137465A0 (en) 2001-07-24
HUP0101176A2 (hu) 2001-09-28
CA2318145C (en) 2009-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11692000A3 (sk) Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
AU684255B2 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US6399598B1 (en) Diheterocyclic metalloprotease inhibitors
AU2005278962C1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
EP0873312B1 (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US7659293B2 (en) α-Amino-N-hydroxy-acetamide derivatives
KR20020002508A (ko) 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
KR20060109937A (ko) Ｎ-치환-ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의약제학적 용도
JP2009137997A (ja) Ｍｍｐ阻害剤として使用するためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
MXPA02009311A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
KR20190003765A (ko) 신규 2,4,6-트리치환된-s-트리아진 화합물, 그 제조방법 및 용도
US6410580B1 (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
KR20070036183A (ko) 카텝신 ｓ 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물
CZ20002806A3 (cs) Sulfonylaminoderiváty, které inhibují metaloproteinázy degradující matrici, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
MXPA00007679A (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
JPH0565273A (ja) カルボスチリル誘導体