CN1290250A - 抑制使基质退化的金属蛋白酶的磺酰氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中W是－OH或－NHOH;X是任意取代的杂环,NR1SO2R2,杂环基烷硫基,CONR2R3或NR1COR2;Y,Z,R1－R3,m和n均同说明书中定义。化合物(Ⅰ)是使基质退化的金属蛋白酶的抑制剂,因此被用于治疗相关病症。

Description

抑制使基质退化的金属蛋白酶的磺酰氨基衍生物
                发明概述
本发明涉及磺酰氨基酸和磺酰氨基异羟肟酸衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，用它们抑制哺乳动物体内使基质退化的金属蛋白酶的方法，以及这些衍生物作为药物的用途。本发明涉及式(Ⅰ)磺酰氨基酸和磺酰氨基异羟肟酸衍生物及其可药用盐，
Figure 9980271500131
其中W是-OH或-NHOH；X是a)未取代或取代的杂环基，选自吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环，四氢-1，1-二氧噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个氮原子，氧原子和硫原子这样的杂原子；条件是，当X是含氮杂环基时，该杂环基通过环氮原子与(CH2)m部分相连，条件是杂环基中的氮和硫杂原子也可以被氧化；b)-NR1SO2R2，其中
R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，及
R2是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；c)杂环基烷硫基；d)-CONR2R3，其中
R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它可以任意含有另外一个选自氧，氮和硫的杂原子；或e)-NR1COR2，其中
R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，及
R2是氢，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基或芳基；Y是碳，氮，氧或硫，条件是，当Y是碳时，n是2；Z是烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，杂芳基，杂环基，杂芳氧基，-CONR2R3，-NR1COR2，-NR1CONR2R3，-OCONR2R3，-NR1COOR4或-SO2R2，其中
R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，
R2和R3分别是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；或
R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它可以任意含有另外一个选自氧，氮和硫的杂原子；
R4是烷基，杂环基烷基，芳烷基，芳基或杂芳基；m代表整数1-6；及n代表整数1或2。
式(Ⅰ)化合物是使基质退化的金属蛋白酶的抑制剂，它们被用于治疗相关病症。
                    发明详述
本发明涉及式Ⅰ化合物，采用这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法。下面定义的各项术语用以描述本发明化合物。这些定义适用于整个说明书中所用术语(除非在说明书中单独出现或作为较大基团的一部分出现时另外作了限制)。
术语“杂环基”指任意被取代的、完全饱和或不饱和的、芳香或非芳香环基，例如，4-7员单环，7-11员双环或10-15员三环体系，至少在一个含碳环中至少含有一个杂原子。含有杂原子的杂环基中的每个环含有1、2或3个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任意被氧化。
单环杂环基的实例包括吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，噻唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，噻吩基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧噻吩基等。
双环杂环基的实例包括吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，呋吡啶基(如呋[2，3-c]吡啶基，呋[3，2-b]吡啶基或呋[2，3-b]吡啶基)，吡咯吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧-喹唑啉基)，四氢喹唑啉基等。
三环杂环基的实例包括四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉基，咔唑基，苯并吲哚基(benzidolyl)，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
术语“杂环基”还包括取代的杂环基。取代的杂环基指被1，2，3，4或5个下列取代基取代的杂环基：(a)烷基；(b)羟基(或保护的羟基)；(c)卤素；(d)氧代(即=O)；(e)氨基，烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基；(j)烷氧羰基，如未取代的低级烷氧羰基；(k)氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；(l)巯基；(m)硝基；(n)氰基；(o)磺酰氨基，氨基磺酰基，烷基或二烷基磺酰基；(p)芳基或杂芳基；(q)烷基羰氧基；(r)芳基羰氧基；(s)芳硫基；(t)芳氧基；(u)烷硫基；(v)甲酰基；(w)芳基烷基；或(x)被烷基，环烷基，烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“烷基”指有1-8个，优选1-5个碳原子的任意取代的直链或支链烃基。未取代烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，它们的各种支链异构体，如异丙基，叔丁基，异丁基，异己基，4，4-二甲基戊基，2，2，4-三甲基戊基等。取代的烷基包括被一个或多个下列取代基取代的上述烷基：卤素，烷氧基，环烷基，羟基，氨基，硝基，氰基或硫羟基。
术语“烷氧基”指连接了氧原子的任何一种上述烷基。
术语“环烷基”指含有3-7环碳原子的饱和环烃基，优选环丙基，环戊基和环己基。
术语“卤素”或“卤”指氯，溴，碘和氟。
术语“芳基”指环上有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基，萘基，四氢萘基或联苯基，每个都可以任意被1-4个下列取代基取代：烷基，卤素，羟基，烷氧基，氨基，硫羟基，硝基，氰基，羧基，杂环基等。
术语“芳烷基”指通过烷基直接连接的芳基，如苄基。
术语“芳氧基”指连接了氧原子的芳基。
术语“芳烷氧基”指通过烷氧基直接连接的芳基。
术语“芳酰基”指芳基-C(O)-。
术语“杂环基”指杂环基团。
术语“杂环烷基”指通过烷基直接连接的杂环基。
术语“杂环氧基”指通过氧桥直接连接的杂环基。
术语“杂芳基”指芳香杂环基。
术语“杂芳基烷基”指通过烷基直接连接的芳香杂环基。
术语“杂芳基磺酰基”指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指杂芳基-C(O)-。
在整个说明书中，所选用的基团及其取代基都是用来提供稳定部分和化合物的。
由于取代基的性质不同，本发明化合物可能具有一个或多个不对称碳原子。这样得到的非对映体、对映体和几何异构体都属于本发明范围。
优选的本发明化合物是其中不对称碳原子构型为R构型的式Ⅰ化合物。
更优选这样的式Ⅰ化合物，其中W是-OH或-NHOH；X是未取代或取代的杂环基，选自吡咯烷基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑啉基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，1，3-二氧戊环，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，四氢异喹啉基，四氢-1，1-二氧噻吩基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个氮原子，氧原子或硫原子这样的杂原子；及其它符号和基团的涵义已在上面给出。
另一些本发明优选实例是这样的式Ⅰ化合物，其中W是-OH或-NHOH；X是未取代或取代的杂环基，选自吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代氮杂基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环，四氢-1，1-二氧噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个选自氮原子，氧原子或硫原子这样的杂原子；及其它符号和基团的涵义同上。
更优选的本发明化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中W是-OH或-NHOH；X是含氮杂环基；Y是碳；n是2；Z是芳基，芳氧基，杂芳基或杂芳氧基；及m是整数2-4。
特别优选的式Ⅰ化合物是其中W是-OH或-NHOH；X是下列基团之一：1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧-喹唑啉基，3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑啉基，4-甲基苯磺酰基氨基或1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑基；Z是芳基，芳氧基，杂芳基或杂芳氧基；Y是碳，氮，氧或硫，条件是：当Y是碳时，n是2；及n代表整数1或2，m代表整数2-4的式Ⅰ化合物。
特别优选的式Ⅰ化合物是其中W是-OH，其它符号定义同上的化合物。
另一些本发明优选实例是这样的式Ⅰ化合物，其中W是-OH或-NHOH；X是-CONR2R3，其中R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它含有另外一个杂原子氧；Y是碳；n是2；Z是芳基或芳氧基；及m代表整数1-3。
另一优选的式Ⅰ化合物是其中W是-OH；X是1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧-喹唑啉基或1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑基；Y是碳；n是2；Z是芳基或芳氧基，这两种情况的芳基可以是未取代的或被卤素取代的；m代表整数2-4。
另一个本发明优选实例是这样的式Ⅰ化合物，其中W是-OH或-NHOH；X是-NR1COR2，其中R1是氢，R2是芳烷基或芳基；Y是碳；n是2；Z是烷氧基或芳基；及m代表整数3-4。
还优选这样的式Ⅰ化合物，其中W是-OH或-NHOH；X是-NR1SO2R2，其中R1是氢，R2是烷基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；Y是碳；n是2；Z是烷氧基或芳基；及m代表整数3-4。
本发明所有酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即，阳离子盐如碱金属盐和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁盐；铵盐，如铵盐，三甲基铵盐，二乙基铵盐和三(羟甲基)-甲基铵盐。
类似的酸加成盐包括与无机酸、有机羧酸和有机磺酸形成的盐，例如，盐酸，甲磺酸，马来酸与提供碱基的部分如吡啶基构成结构的一部分。
X是杂环基或杂环基烷硫基的式Ⅰ化合物可以从N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯(商品)和式Ⅱ化合物开始制备，
Y-(CH2)m-X    (Ⅱ)其中Y是离去基团如卤化物，例如，氯化物，溴化物或碘化物；或磺酸盐如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐或甲基苯磺酸盐(按文献所述制备)；通过用碱处理，例如，在有机溶剂如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠或氢化钾处理，生产式Ⅲ化合物。    
Figure 9980271500211
式Ⅲ化合物可以被转化成式Ⅳ化合物，即在有机溶剂如乙腈和四氢呋喃中，在少量水存在下，通过用弱酸如4-甲基苯磺酸处理实现。
用磺酰氯如4’-氯联苯基-4-磺酰氯或式Ⅴ化合物将式Ⅳ化合物磺酰化，
Figure 9980271500213
得到式Ⅵ化合物。磺酰化过程可以在碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行。式Ⅴ磺酰氯可以根据现有技术得到。
通过在有机溶剂如二氯甲烷，乙醚或乙酸乙酯中用无水酸如三氟乙酸或盐酸处理，可以将式Ⅵ化合物转化成W是羟基的式Ⅰ化合物。如果用三氟乙酸处理，该反应在没有溶剂的情况下就可以进行。
通过与保护的羟基胺如三苯甲基-、烯丙基-或叔丁基-羟基胺反应，W是-NHOH的式Ⅰ化合物可以从W是羟基的式Ⅰ化合物制得。该反应在偶合剂如1-羟基-7-氮杂苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺及碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行。保护基可以用现有技术除去。
另外，可以从式Ⅶ化合物得到X是杂环基或杂环基烷硫基且m是2或3的式Ⅰ化合物，其中m’是整数2或3，Ra，Rb和Rc分别是适当保护基。例如，当Ra是甲基或乙基且Rb和Rc分别是例如叔丁基时，可以在有机溶剂如四氢呋喃，二噁烷，甲醇或乙醇水溶液中用碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾处理式Ⅶ化合物，形成式Ⅷ化合物，
Figure 9980271500222
然后，在碱如N-甲基吗啉或三乙胺存在下，在有机溶剂如四氢呋喃，二噁烷或乙二醇二甲醚中，用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯处理，接着用硼氢化钠进行还原，得到式Ⅸ化合物。
然后，用文献所述标准方法将式Ⅸ化合物转化成式Ⅹ化合物，其中Ya是离去基团如卤化物，例如，碘化物，溴化物或氯化物；或者是磺酸盐，如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐或4-甲基苯磺酸盐。
然后，在碱如氢化钠，氢化钾，碳酸钾或碳酸钙存在下，在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，用化合物(X’)处理式Ⅹ化合物，其中，X’是杂环基如糖精，1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉，3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷或杂环烷基硫醇，得到式Ⅺ化合物。
Figure 9980271500233
然后，用现有技术中已知方法对式Ⅺ化合物在氮原子处进行选择性脱保护，形成式Ⅻ化合物。    
Figure 9980271500241
例如，如果Rb和Rc是叔丁基，脱保护过程可以在有机溶剂如二氯甲烷中通过用无水酸如三氟乙酸处理来进行。
然后，用式Ⅴ磺酰氯如4’-氯联苯基-4-磺酰氯对式Ⅻ化合物进行磺酰化。该磺酰化反应可以用碱如三乙胺或N-甲基吗啉，在有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行，形成式ⅩⅢ化合物。
然后，用已知方法，通过除去羧基保护基，将式ⅩⅢ化合物转化成式ⅠA化合物，
Figure 9980271500243
其中W是OH。例如，如果Rc是叔丁基，脱保护过程可以在有机溶剂如二氯甲烷，乙醚或乙酸乙酯中，用无水酸如三氟乙酸或盐酸处理来进行。如果使用三氟乙酸，则没有溶剂也可以进行该反应。
通过与保护的羟胺如三苯甲基-，烯丙基-或叔丁基羟胺反应，可以从W是-NHOH的式ⅠA化合物得到W是羟基的式ⅠA化合物。反应可以在偶合剂如1-羟基-7-氮杂苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行。可以采用现有技术除去保护基。
式Ⅶ化合物可用文献(Schoenfelder，A．：Mann，A．，Synth．Commun．，20，2585-8(1990))所述方法制备。
m等于1或2且X是-CONR2R3的式Ⅰ化合物可以用文献所述已知方法或经过修改的本文所述方法从式Ⅷ化合物制备。
m等于3或4且X是-NH-SO2R2或-NHCOR2的式Ⅰ化合物可以用文献所述已知方法或经过修改的本文所述方法从式ⅩⅤ化合物(商品或文献中已知的)制备，
Figure 9980271500251
其中m”是整数3或4。
m等于1且X是杂环基烷硫基的式Ⅰ化合物也可以用文献所述已知方法或经过修改的本文所述方法从式ⅩⅥ化合物(商品或文献中已知的)制备，
Figure 9980271500252
其中Yb是保护基如酰基，或者可以形成二硫化物二聚物。
其它式Ⅰ化合物可以用本文所述方法和实施例的改进方式制备。
可以本文所述方式转变成本发明化合物的起始化合物和中间体，存在的官能团如氨基，硫羟基，羧基和羟基，可以用常用于制备性有机化学的常规保护基任意地保护。保护的氨基，硫羟基，羧基和羟基是在温和条件下可以被转变成游离的氨基，硫羟基，羧基和羟基且分子框架不受破坏或不发生其它不良的副反应。
引入保护基的目的是要保护官能团在用于进行所需要的化学转移的反应条件下不与反应成分发生不良的反应。对用于具体反应的保护基的需要和选择是本领域技术人员已知的，而且取决于所要保护的官能团(羟基，氨基等)的性质，取代基所在分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的公知的保护基以及它们的引入和去除在下列文献中有述，例如，J．F．W．McOmie，《有机化学中的保护基》(Protective Groupin Organic Chemistry)，Plenum出版社，纽约，1973；T．W．Greene，《有机合成中的保护基》(Protective Group in Organic Synthesis)，Wiley，纽约，1991。
在本文所述方法中，羧酸的反应性官能团衍生物代表，例如，酸酐(特别是混合酸酐)，酰卤，酰基叠氮，低级烷基酯，以及它们的活化酯。混合酸酐优选由新戊酸或碳酸的低级烷基(乙基，异丁基)半酯形成的酸酐；酰卤为，例如，酰氯或酰溴；活化酯为，例如，琥珀酰亚氨基酯、苯二酰亚氨基酯或4-硝基苯基酯；低级烷基酯为，例如，甲基酯或乙基酯。
上述反应是根据标准方法，在稀释剂，优选如对试剂呈惰性的稀释剂，以及溶剂，催化剂，缩合剂或所说其它试剂存在或不存在下，和／或在惰性气体中，在低温、室温或加热温度(优选在所用溶剂的沸点温度下或附近)，在大气压或大气压以上压力下进行。优选的溶剂，催化剂和反应条件在所给说明性实施例中给出。
本发明还包括本发明方法的任何一种变化形式，其中，在任何阶段可得的中间产物被用作起始原料，然后进行其余的步骤，或者，在反应条件下当场形成所需的起始原料，或者使用反应成分的盐或光学纯对映体形式。
本发明化合物和中间体也可以根据目前已知的方法彼此之间相互转化。
本发明还涉及任何新的起始原料和它们的制造方法。
取决于起始原料和方法的选择，新化合物可以是一种可能的异构体或其混合物形式，例如，基本上完全纯的几何(顺或反)异构体，光学异构体(对映体)，外消旋体，或它们的混合物。上述可能的异构体或其混合物都属于本发明范围。
异构体的任何所得混合物可以各成分的物理-化学差异为基础分离成纯的几何或光学异构体，非对映体，外消旋体，例如，通过色谱和／或分级结晶进行分离。
终产物或中间体的任何所得外消旋体都可以用已知方法拆分成光学对映体，例如，通过将由旋光酸或碱所得的非对映体盐分离，释放出旋光酸性或碱性化合物。因此，羧酸中间体可以用，例如，d-或1-(α-甲基苄胺，辛可尼丁，辛可宁，奎宁，奎尼丁，麻黄碱，脱氢枞胺，马钱子碱或士的宁)盐的分级结晶法拆分成它们的光学对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法，例如，采用手性吸附剂的高压液相色谱进行拆分。
最后，本发明化合物可以游离形式得到，或者如果形成盐的基团存在的话，也可以以其盐的形式得到。
通过与可药用碱如碱金属氢氧化物水溶液混合，最好在醚溶剂或醇溶剂如低级链烷醇存在下，将本发明酸性化合物转化成盐。由后者的溶液用醚如乙醚沉淀出盐。用酸处理可将所得盐转化成游离的化合物。这些盐或其它盐可用于所得化合物的纯化过程。
有碱性基团的本发明化合物可以被转化成酸加成盐，特别是转化成可药用盐。例如，通过与无机酸如硫酸，磷酸或氢卤酸，或与有机羧酸混合而成；所说羧酸包括(C1-C4)链烷羧酸，例如，未取代的或被卤素取代的羧酸如乙酸；再如饱和或不饱和的二羧酸，如草酸，琥珀酸，马来酸或富马酸；又如羟基羧酸，如乙醇酸，乳酸，苹果酸，酒石酸或柠檬酸；再如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；或与有机磺酸如未取代或取代的(如被卤素取代的)(C1-C4)烷基磺酸(如甲磺酸)或芳基磺酸混合而成。优选与盐酸，甲磺酸和马来酸形成的盐。
从游离形式的化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系来看，每当在本文中提到化合物时，其对应的盐也都是我们所希望的，只要它在所处环境中是可能的或适当的。
本发明化合物，包括它们的盐，都可以其水合物的形式得到，或包含用于它们结晶过程的其它溶剂。
本发明药物组合物是适合于给哺乳动物，包括人，肠内给药如口服或直肠给药，透皮和胃肠外给药，以抑制使基质退化的金属蛋白酶的药物，并且适用于治疗应答性疾病，它独自含有有效量的本发明药物活性化合物或再混合一种或多种可药用载体。
本发明有药物活性的化合物被用于制备含有有效量化合物并结合或混合有适于肠内或胃肠外使用的赋形剂或载体的药物组合物。优选的药物组合物是含有活性成分和下列组分的片剂和明胶胶囊剂：a)稀释剂，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素和／或甘氨酸；b)润滑剂，如二氧化硅，滑石，硬脂酸及其镁盐或钙盐和／或聚乙二醇；对于片剂还可以加入c)粘合剂，如硅酸铝镁，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和／或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，加入d)崩解剂，如淀粉，琼脂，藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和／或e)吸收剂，着色剂，矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选等渗水溶液或悬浮液。栓剂最好从脂肪乳液或悬浮液制备。可以对所说组合物进行灭菌，和／或在组合物中含有辅剂，如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐和／或缓冲剂。另外，组合物中还可以含有其它对治疗有用的物质。所说组合物可以分别选用常规混合、成粒或包衣方法制备，其中含有约0．1-75％，优选约1-50％活性成分。
适于透皮应用的制剂中含有有效量的本发明化合物及载体。有益的载体包括可吸收的可药用溶剂，该溶剂利于活性成分透过宿主的皮肤。透皮装置的特点是它们都是绑带形式，背面有膜，有个装活性化合物空腔，其中任意含有载体，以及任意具有在较长时间里将化合物以控制和预定的速率送过宿主皮肤的控制速率的隔膜，并且还要保证该装置对皮肤是安全的。
适于局部使用的制剂，例如用于皮肤和眼睛的制剂，最好是本领域已知的水溶液，软膏，乳膏或凝胶。
含有有效抑制使基质退化的金属蛋白酶量的上述本发明化合物的药物制剂既可以单独使用，也可以与其它治疗剂如具有环氧酶抑制活性的抗炎剂，或其它抗风湿剂如甲氨嘌呤结合使用，每种治疗剂都以现有技术报道的有效治疗剂量使用。这些治疗剂都是本领域已知的。
具有环氧酶抑制活性的抗炎剂的实例有双氯芬酸，萘普生，布洛芬等。
协同另一种活性成分，本发明化合物既可以同时给药，也可以在其它活性成分给药之前或之后给药；既可以相同或不同途径分开给药，也可以在同一药物制剂中一起给药。
进行给药的活性化合物的剂量依赖于温血动物(哺乳动物)的种类，体重，年龄和各自的病情，以及给药方式。给约50-70kg体重的哺乳动物口服给药的单位剂量约为10-1000mg，优选约25-500mg活性成分。
本发明化合物抑制使基质退化的金属蛋白酶如明胶酶，基质溶素，胶原酶(包括胶原酶1和3)和巨噬细胞金属弹性蛋白酶，以及膜类基质金属蛋白酶如MT-MMP1和2。它们特别适合用作胶原酶3抑制剂。
本发明化合物能抑制基质降解，因此被用于治疗哺乳动物依赖明胶酶，基质溶素，胶原酶和巨噬细胞金属弹性蛋白酶的病理疾病。这些疾病包括恶性和非恶性肿瘤(通过抑制肿瘤生长，肿瘤转移，肿瘤发展或发病和／或肿瘤血管生成)，这些肿瘤包括，例如，乳腺癌，肺癌，膀胱癌，结肠癌，卵巢癌和皮肤癌。其它可用本发明化合物治疗的疾病包括类风湿性骨关节炎，支气管疾病(如由抑制弹性蛋白降解造成的哮喘)，动脉粥样硬化疾病(例如由抑制动脉粥样硬化斑的破裂造成的以及急性冠状综合征，心脏病发作(心肌缺血)，中风(脑缺血)，血管成形术之后的再狭窄，以及血管溃疡，血管扩张和血管动脉瘤。
另一些可用本发明化合物治疗的疾病有神经系统的脱髓鞘性炎症，即与神经系统中髓磷脂损坏或损失有关的疾病，如(脑脊髓)多发性硬化，视神经炎，视神经脊髓炎(Devic病)，(脑脊髓)弥漫性硬化和过渡性硬化(Schilder病)，以及急性传播性脑脊髓炎；脱髓鞘末梢神经病，如运动缺陷方面的Landry-Guillain-Barre-Strohl综合征；组织溃疡(如表皮溃疡和胃溃疡)，异常的创伤愈合，牙周病，骨骼疾病(如Paget病和骨质疏松症)。还有子宫内膜异位，脓毒性休克，肠炎，Crohn病等。
本发明化合物在眼科方面的应用包括治疗眼炎，角膜溃疡，翼状胬肉，角膜炎，圆锥形角膜，开放角青光眼，视网膜病，以及与屈光外科(激光或切口)结合使用，使副作用减少到最小。
本化合物特别适用于治疗，例如，炎症，骨关节炎，类风湿性关节炎和肿瘤。
经过本领域已知的药理试验评估本化合物的有益效果，并说明如下。
上述性质可以通过体外和体内试验加以说明，最好用哺乳动物进行试验，例如，大鼠，豚鼠，狗，兔，或用离体器官和组织，以及哺乳动物的酶制品。所说化合物以溶液如水溶液形式用于体内，而且在体内既可以肠内也可以胃肠外使用，最好采用口服方式，例如，以悬浮液或水溶液形式。体外使用的剂量约为10-5-10-10摩尔浓度。体内使用的剂量取决于给药途径，约为0．1-100mg／kg。
抗炎活性可以在本领域已知的标准炎症和动脉动物模型如大鼠的辅助动脉模型和胶原Ⅱ诱导的小鼠动脉模型中测定(《炎症的介体》(Mediators of Inflam．)，1，273-279(1992))。
一种测定抑制基质溶素活性的试验是建立在用Harrison等人的改进方法测定物质P的水解性的基础上的(Harrison，R．A．，Teahan，J．和Stein，R．，“一种基于基质溶素测定的半连续高效色谱”，《生物化学分析》(Anal．Biochem．)，180，110-113(1989))。在这个测定中，物质P被重组人基质溶素水解，生成片段，物质P7-11，它们可以用HPLC进行定量。在典型测定中，先将受试化合物的10mM储备溶液在测定缓冲液中稀释到50mM，以1∶1比例与8mg重组人基质溶素(分子量45-47kDa，2单位；30分钟后每一单位产生20毫摩尔物质P7-11)混合，并与最终体积为0．125ml的0．5mM物质P一起在37℃培养30分钟。加入10mMEDTA停止反应，并在RP-8HPLC上定量物质P7-11。抑制基质溶素活性的IC50和Ki根据没有抑制剂的对照反应进行计算。
基质溶素活性也可以用人体聚集蛋白聚糖作为底物进行测定。该测定法允许体外确认某化合物能够抑制基质溶素对其高负电荷天然底物聚集蛋白聚糖(大聚集蛋白聚糖)的作用。在软骨中，蛋白聚糖作为与透明质酸酯结合的聚集物存在。该测定在允许迅速评价化合物的96孔微滴定板上进行。该测定法有下列三个主要步骤：1)用透明质酸酯(人的脐带，400μg／ml)包被滴定板，用BSA(5mg／ml)封阻，然后使蛋白聚糖(人动脉软骨D1-消化的软骨素酶ABC，2mg／ml)与透明质酸酯结合。每步之间要洗涤滴定板。2)在各孔中加入缓冲液+抑制剂(1-5，000nM)+重组人基质溶素(1-3单位／孔)。用胶带密封滴定板，并在37℃培养过夜。然后洗涤滴定板。3)用初级(3B3)抗体(小鼠IgM，1∶10，000)检测余留的片段。使次级抗体即连接过氧化物酶的抗-IgM与初级抗体结合。然后将OPD作为过氧化物酶的底物加入，并用硫酸终止反应。通过作图得到抑制基质溶素活性的IC50，计算得到Ki。
胶原酶-1的抑制活性测定如下：用2天时间，先在30℃潮湿气氛中，然后在干燥气氛中，用牛的I型胶原包被96孔平底微滴定板(35μg／孔)；漂洗滴定板，空气干燥3-4小时，用赛纶(Saran)薄膜密封，然后存放在冰箱中。将人的重组成纤维细胞胶原酶和受试化合物(或缓冲液)加到各孔中(总体积=0．1ml)，并将滴定板在35℃潮湿环境中培养2小时；每孔所用胶原酶的量是使最大消化的胶原达到约80％的量。从孔中除去培养基，用缓冲液漂洗，然后用水漂洗。将考马斯蓝染色剂加到各孔中，25分钟后除去，再用水漂洗各孔。加入十二烷基硫酸钠(20％于50％二甲基甲酰胺水溶液中)使留下的着色胶原溶解，然后在570nM波长处测量光密度。将由胶原酶造成的光密度降低(与没有酶的胶原的光密度相比)与在受试化合物存在下由酶造成的光密度降低相比较，并计算酶活性受抑制的百分比。用一系列浓度的抑制剂(4-5种浓度，每种一式三份)测定IC50，并计算Ki值。
胶原酶-3的抑制活性测定如下：将底物(MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2，《生物化学杂志》(J．Biol．Chem．)，271，1544-1550(1996))的1nM储备溶液和抑制剂的10nM储备溶液制成DMSO溶液，根据需要用测定缓冲液(含有10mMCaCl2和0．002％叠氮化钠的pH为7．5的20nM Tris)稀释。用1mM APMA活化重组前-胶原酶-3，在测定缓冲液中经过全面透析之后将其储存在测定缓冲液中。将重组酶溶液(0．05ml，1．3nM)与各种浓度的0．05ml抑制剂溶液在室温下混合10分钟。然后加入0．025ml 8μM底物溶液，并在室温下连续测量荧光(λex=325；λem=405)。由各种浓度的抑制剂对荧光变化的作用来测定抑制胶原酶-3活性的百分比；作图测得IC50。
本发明化合物的体内效果可以在兔子身上进行测定。一般是在给四只兔子的两个膝盖(共8个)动脉内注射溶解于pH7．5的20mM Tris，10mMCaCl2和0．15M NaCl中的40单位重组人基质溶素之前4小时内口服本化合物。2小时后将兔子处死，收集洗出的滑液，然后将释放到关节中的硫酸角质素(KS)和硫酸化葡糖胺聚糖(S-GAG)片段进行定量。通过采用Thonar的方法(Thonar，E．J．-M．A．，Lenz，M．E．，Klinsworth，G．K．，Caterson，B．，Pachman，L．M．，Glickman，P．，Katz，R．，Huff，J．，Keuttner，K．E．，“作为软骨分解代谢标记的血液中硫酸角质素的定量”(Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilagecatabolism)，《类风湿性关节炎》(Arthr．Rheum．)，28，1367-1376(1985))的ELISA抑制过程测量硫酸角质素。通过先用链霉菌属透明质酸酶消化洗出的滑液，再用Goldberg法(Goldberg，R．L．和Kolibas，L．，“一种测定由培养物中软骨细胞合成的蛋白聚糖的改进方法”(Animproved method for determining proteoglycan synthesized bychondrocytes in culture)，《结缔组织的研究》(Connect．Tiss．Res．)，24，265-275(1990))测量DMB染色结合来测定硫酸化葡糖胺聚糖。对于静脉注射研究，将化合物溶解在1mL PEG-400中，而对于口服研究，将化合物以每千克体重5mL强化玉米淀粉给药。
对关节炎中软骨退化的保护效果可以被测定，例如用在《关节炎和风湿病》(Arthritis and Rheumatism)，Vol．26，875-886(1983)中所述骨关节炎的外科模型测定。
对于溃疡，例如眼溃疡的效果可以通过测量兔子碱灼烧角膜后角膜溃疡的减少来测定。
巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MME)的抑制活性可以通过测量对由截短的重组小鼠巨噬细胞金属弹性蛋白酶造成的[3H]-弹性蛋白降解的抑制作用来测定，方法如下：
将约2ng用Q-Sepharose柱色谱纯化的重组截短的小鼠巨噬细胞金属弹性蛋白酶(《FASEB杂志》Vol．8，A151，1994)与所需浓度的受试化合物在5nM CaCl2，400nM NaCl，[3H]-弹性蛋白(60，000cpm／试管)和20mM Tris，pH8．0存在下在37℃培养过夜。将样品在微型离心机中以12，000rpm旋转15分钟。将等分的上清液在闪烁计数器上计数以定量降解的[3H]-弹性蛋白。由一系列浓度的受试化合物和所得酶的活性被抑制百分比计算IC50。
本发明化合物治疗肺气肿的效果可以用《美国呼吸道疾病评论》(American Review of Respiratory Disease)，117，1109(1978)中所述动物模型测定。
本发明化合物的抗肿瘤效果可以，例如，根据本领域中的已知方法，通过测量在受处置的Balb／c裸鼠身上皮下植入的人肿瘤生长情况来测定，并与安慰剂处理的小鼠比较。举例的肿瘤是，例如，依赖雌激素的人乳腺癌BT20和MCF7，人膀胱癌T24，人结肠癌Colo 205，人肺腺癌A549和人卵巢癌NIH-OVCAR3。
对肿瘤血管生成的作用可以，例如，用Galardy等人在《癌症研究》(Cancer Res．)，54，4715(1994)中所述方法，通过在大鼠身上植入Walker256癌颗粒以刺激脉管边缘的血管生成来测定。
明胶酶A和MT1-MMP的抑制活性可以测定如下：将底物(MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2，Knight，C．G．，Willenbrock，F．，Murphy，G．，“用于基质金属蛋白酶的灵敏性连续测定的一种新型香豆素标记的肽”，(FEBS lett．)，296，263-266(1992))在100％DMSO中制成浓度为1．0mM的储备溶液，并在100％DMSO中制备抑制剂的储备溶液。将抑制剂在100％DMSO中稀释成测定用溶液，并用对照物取代同体积DMSO，使所有测定中所用抑制剂和底物稀释液在DMSO中的最终浓度是6．0％。测定在底物和抑制剂被稀释成6．0％的DMSO的测定缓冲液(150mM NaCl，10mM CaCl2，50mM Tris-Cl pH7．5，0．05％ Brij-35)中进行。用于测定的底物浓度为10μM。该试验在37℃进行。用激发波长为320nm和发射波长为340nm监视荧光变化。将反应混合物以一式两份加到96孔微滴定板的适当孔中，然后用抑制剂预培养反应混合物30分钟。加入MMP酶使反应开始，然后测量荧光强度10分钟。选择位于曲线线性部分的时间点来测定活性。抑制的结果表示为相对于对照反应(无抑制的反应)活性被抑制50％的抑制剂浓度(IC50)。
对肿瘤转移的抑制可以在两个肺转移模型中测定：在B16-F10黑素瘤模型中可以根据本领域已知方法通过计数给BDF1处理的小鼠静脉内注射B16-F10黑素瘤细胞造成的肺转移黑素瘤结的数量来测量转移情况。在HT1080模型中转移是通过测量由表达静脉内注射的GFP的人纤维肉瘤HT1080细胞引入转移的肿瘤造成Balb／c裸鼠肺里提高的绿荧光蛋白(EGFP)的荧光强度进行定量的。通过比较两个模型中用化合物处理和用安慰剂处理的小鼠获得对抑制作用的评价。在HT1080模型中，表达EGFP的HT1080细胞是在转染EGFP表达载体(pEGFP-C1)(CLONTECHLaboratories Inc．，Palo Alto，CA)之后在遗传霉素存在下采用有限稀释法制成的。给Balb／c裸鼠静脉内注射细胞悬浮液(106细胞／0．1mlPBS)。口服给药受试化合物和赋形剂3周后处死小鼠，取出肿瘤转移后的鼠肺并匀化。离心后，所得细胞用溶胞试剂(150mM NH4Cl，0．1mM EDTA-4Na，10mM KHCO3，pH7．4)洗涤3次以溶解红细胞，并用PBS洗涤2次。离心后，用10％Triton的PBS从细胞中提取EGFP，然后倒入96孔多孔滴定板的各孔中。用荧光滴定板读数器在激发和发射波长分别为485nm和530nm的位置测定荧光强度。
本发明化合物对动脉粥样硬化疾病的效果可以根据Sukhova等人在《循环》(Circulation)，90，I 404(1994)中所述方法，用从胆固醇喂养的兔子身上得到的动脉粥样硬化斑来评估，该兔子身上具有活化的基质金属蛋白酶。对兔子动脉粥样硬化斑中基质金属蛋白酶活性的抑制作用可以根据Galis等人在《临床研究杂志》(J．Clin．Invest．)，94，2493(1994)中所述方法，通过当场制作酶图来测定，而且预示有斑的破裂。
对血管动脉瘤，如动脉瘤形成的抑制效果，可以在如Apo-E转基因小鼠和／或LDL受体敲除小鼠的实验模型中测定。
对(心瓣)再狭窄和血管改造的效果可通过大鼠充气颈动脉模型进行评估。
对神经系统的脱髓鞘病如多发性硬化的效果可以根据，例如，Gijbels等人在《临床研究杂志》(J．Clin．Invest．)，94，2177(1994)中所述方法，通过测量小鼠身上实验性抗免疫脑脊髓炎的逆转情况来评估。
本发明化合物作为抗炎药对哺乳动物特别有用，例如，用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎；作为抗肿瘤药用于治疗和预防肿瘤生长，肿瘤转移，肿瘤发病或发展；以及作为抗动脉粥样硬化药用于治疗和预防动脉粥样硬化斑的破裂。
本发明还涉及使用本发明化合物及其可药用盐或其药物组合物在哺乳动物中抑制使基质退化的金属蛋白酶如基质溶素，明胶酶，胶原酶和巨噬细胞金属弹性蛋白酶，抑制组织基质的退化，以及治疗本文所述依赖使基质退化的金属蛋白酶的病症如炎症，类风湿性关节炎，骨关节炎，以及肿瘤(包括肿瘤的生长，转移，发展或发病)，肺病等的方法。肿瘤(或癌症)包括哺乳动物的乳腺癌，肺癌，膀胱癌，结肠癌，前列腺癌和卵巢癌，以及皮肤癌，包括黑素瘤和Kaposi肉瘤。
下列实施例用来说明本发明而不构成对本发明的限制。温度均用摄氏度表示。如果没有另外说明，所有蒸发过程均在减压条件下进行，优选在约15-100mmHg(=20-133mbar)下进行。终产物，中间体和起始原料的结构可用标准分析方法确定，例如，用微量分析和光谱特性(如MS，IR，NMR)确定。所用缩写都是本领域常用的。[a]D测定的浓度用mg／ml表示。
                实施例1(参考实施例)(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸
Figure 9980271500361
A．D-谷氨酸g-甲基酯盐酸盐
在-10℃用50分钟将亚硫酰氯(34．0ml，468mmol)滴加到230ml甲醇中，然后用20分钟分批加入D-谷氨酸(50．0g，340mmol)，得到白色浆液，允许用30分钟将其温热至10℃。将所得清澈溶液慢慢倒入330ml乙醚，得到白色固体沉淀。真空过滤收集沉淀，用乙醚洗涤(3×60ml)，然后干燥，得到47．4g(71％)D-谷氨酸g-甲基酯盐酸盐，为白色固体。NMR(DMSO-d6)1．95-2．13(m，2H)，2．41-2．63(m，2H)，3．60(s，3H)，3．90(m，1H)，8．48(brs，3H)；IR 1736，1720；ESI-MS 160(M--1)．B．D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸g-甲基酯
将标题A化合物(47．4g，240mmol)的800ml四氢呋喃(THF)浆液在0℃用三乙胺(99．0ml，710mmol)处理20分钟，并用40分钟在冷混合物中分批加入二碳酸二叔丁酯(54．5g，250mmol)。将反应慢慢暖至室温(RT)，16小时后浓缩混合物，剩余物在800ml乙酸乙酯和240ml冷2N盐酸(HCl)水溶液之间分配。有机溶液用冷水洗涤(2×200ml)，无水硫酸镁(MgSO4)干燥，然后浓缩，得到59．1g(94％)D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸g-甲基酯，为无色油。NMR(CDCl3)1．43(s，9H)，1．95-2．05(m，1H)，2．16-2．28(m，1H)，2．42-2．53(m，2H)，3．670(s，3H)，4．30-4．38(m，1H)，5．19(brd，1H，J=7．0)．C．D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸a-叔丁基，g-甲基酯
于80℃在标题B化合物D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸g-甲基酯(24．3g，93．1mmol)的200ml甲苯溶液中用3小时滴加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(25．0g，122．9mmol)。在80℃完成添加2小时后将溶液冷却并浓缩，剩余物在400ml乙酸乙酯和200ml水之间分配。有机溶液用1M碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(2×100ml)和100ml水洗涤，无水MgSO4干燥，然后浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：3／7乙酸乙酯／己烷)，得到10．1g(34％)D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸a-叔丁基，g-甲基酯，为无色油。NMR(CDCl3)1．42(s，9H)，1．45(s，9H)，1．86-1．97(m，1H)，2．10-2．21(m，1H)，2．30-2．50(m，2H)，3．66(s，3H)，4．17-4．25(m，1H)，5．06(brd，1H，J=7．6)．D．D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸a-叔丁基酯
室温下在标题C化合物D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸a-叔丁基，g-甲基酯(10．3g，32．18mmol)的100ml甲醇溶液中一次性加入1M氢氧化锂水溶液(35．0ml，35．0mmol)。搅拌1小时后加入1M HCl水溶液，产生白色蜡状固体沉淀。收集沉淀，放入200ml乙酸乙酯。有机溶液经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到9．72g(99％)D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸a-叔丁基酯，为白色固体。
NMR(CDCl3)1．42(s，9H)，1．45(s，9H)，1．85-1．95(m，1H)，2．10-2．24(m，1H)，2．36-2．52(m，2H)，4．19-4．27(m，1H)，5．17(brd，1H，J=7．7)；ESI-MS 302(M--1)．E．(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-羟基戊酸叔丁基酯
于-15℃在标题D化合物D-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸a-叔丁基酯(9．72g，32．0mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(3．70ml，33．6mmol)的50ml THF溶液中用15分钟滴加氯甲酸乙酯(3．37ml，35．2mmol)。10分钟后过滤除去N-甲基吗啉盐酸盐，将滤液冷却到-40℃，然后用15分钟在其中滴加硼氢化钠(1．99g，52．5mmol)的20ml水溶液。允许用1小时使反应混合物升至室温，然后在200ml乙酸乙酯和200ml 1M NaHCO3水溶液之间分配。有机溶液用200ml 1M氢氧化钠(NaOH)水溶液和50ml饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤，无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，然后浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：3／7乙酸乙酯／己烷)，得到9．12g(98％)(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-羟基戊酸叔丁基酯，为无色油。NMR(CDCl3)1．42(s，9H)，1．44(s，9H)，1．55-1．92(m，4H)，3．66(t，2H，J=5．7)，4．19-4．27(m，1H)，5．15(brd，1H，J=7．4)；ESI-MS 290(M++1)．F．(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-碘戊酸叔丁基酯
室温下在标题E化合物(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-羟基戊酸叔丁基酯(9．12g，31．5mmol)，咪唑(3．22g，47．3mmol)和三苯膦(12．40g，47．3mmol)的300m1 THF溶液中用5分钟分批加入碘(9．60，37．8mmol)。2小时后过滤混合物并浓缩。剩余物首先经硅胶过滤(洗脱剂：乙酸乙酯)，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：10％乙酸乙酯的己烷)，得到9．05g(72％)(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-碘戊酸叔丁基酯，为无色油。NMR(CDCl3)1．42(s，9H)，1．46(s，9H)，1．65-1．95(m，4H)，3．14-3．28(m，2H)，4．19-4．26(m，1H)，5．06(brd，1H，J=7．4)；IR 1712，1500，1155；ESI-MS 400(M++1)．G．(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯
将氢化钠(0．522g，13．05mmol)加到邻苯二甲酰亚胺(2．33g，15．84mmol)和18-冠-6(0．01g)的20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中。在室温搅拌20分钟后加入标题F化合物(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-碘戊酸叔丁基酯(4．61g，11．55mmol)的5ml DMF溶液，并将溶液在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌8小时。减压去除溶剂，剩余物在300ml乙酸乙酯和225ml 0．05M HCl水溶液之间分批。有机溶液用100ml水和50ml盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4．83g(100％)(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯，为棕褐色固体。
NMR(CDCl3)1．43(s，9H)，1．45(s，9H)，1．60-1．88(m，4H)，3．71(t，2H，J=6．6)，4．18-4．26(m，1H)，5．06(brd，1H，J=7．9)，7．70-7．73(m，2H)，7．83-7．86(m，2H)；IR 1712，1500，1155；ESI-MS 290(M++1)．H．(2R)-氨基-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯
在0℃用三氟乙酸(TFA；6．00ml，78mmol)处理标题G化合物(4．83g，11．55mmol)的18ml二氯甲烷溶液。在此温度搅拌1小时后不加热地减压浓缩溶液，然后将剩余物在100ml乙酸乙酯和50ml 1M NaHCO3水溶液之间分配。有机溶液用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：1／1乙酸乙酯／己烷)，得到2．58g(70％)(2R)-氨基-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯，为无色泡沫。
NMR(CDCl3)1．46(s，9H)，1．80-2．06(m，4H)，3．73(t，2H，J=6．2)，3．97(t，1H，J=6．3)，7．68-7．71(m，2H)，7．82-7．85(m，2H)．I．(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯
1．4’-氯联苯基-4-磺酰氯
室温下用氯磺酸(4．55g，39．1mmol)处理4-氯苯基苯(7．02g，37．2mmol)的70ml二氯甲烷溶液。将反应物继续搅拌2小时，并通过真空吸滤收集形成的沉淀，用二氯甲烷洗涤，干燥后得到9．6g(96％)4’-氯联苯基-4-磺酸，为白色固体。
将4’-氯联苯基-4-磺酸的100ml亚硫酰氯悬浮液加热回流6小时，然后将所得均匀溶液冷却到室温。减压浓缩混合物，剩余物与乙醚一起研磨，干燥后得到9．8g(95％)4’-氯联苯基-4-磺酰氯，为米白色固体。
2．(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯
在0℃将标题H化合物(2R)-氨基-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯(1．02g，3．19mmol)和三乙胺(1．34ml，9．61mmol)的20ml二氯甲烷溶液用标题1化合物4’-氯联苯基-4-磺酰氯(0．92g，3．19mmol)处理。在此温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。溶液用35ml 2M HCl水溶液洗涤，有机溶液用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到0．96g(53％)(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯，为蜡状白色固体。NMR(CDCl3)1．21(s，9H)，1．60-1．68(brm，1H)，1．75-1．84(brm，3H)，3．68-3．74(m，2H)，3．82-3．92(m，1H)，5．24(d，1H，J=9．2)，7．44(d，2H，J=8．6)，7．49(d，2H，J=8．6)，7．65(d，2H，J=8．5)，7．70-7．74(m，2H)，7．83-7．86(m，2H)，7．92(d，2H，J=8．5)；IR 1774，1712，1348，1162；ESI-MS 569(M++1).J．(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸
将标题Ⅰ化合物(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸叔丁基酯(0．96g，1．69mmol)的TFA(10ml，130mmol)溶液在室温下搅拌2．5小时。减压浓缩溶液，得到白色固体。将其与20ml乙醚一起研磨，过滤收集并干燥，得到837mg(97％)(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸，为白色固体。 m．p．179-181℃；NMR(1∶100CD3OD／CDCl3)1．65-1．86(m，4H)，3．63(t，3H，J=6．4)，3．93(t，3H，J=6．4)，7．39(d，2H，J=8．6)，7．47(d，2H，J=8．6)，7．60(d，2H，J=8．4)，7．65-7．68(m，2H)，7．76-7．79(m，2H)，7．86(d，2H，J=8．4)；IR 1772，1708，1340，1153；ESI-MS 511(M--1)，513(M++1).
             实施例2(参考实施例)(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸羟基酰胺      
Figure 9980271500411
A．(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1．3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸O-三苯甲基羟基酰胺
室温下将实施例1的标题化合物(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸(304mg，0．593mmol)和NMM(0．330ml，3．00mmol)的10ml二氯甲烷溶液用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(89mg，0．654mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(170mg，0．886mmol)处理。搅拌30分钟后加入O-三苯甲基羟胺(489mg，1．776mmol)，然后将反应物搅拌16小时。将混合物在60ml二氯甲烷和40ml水之间分配。有机溶液用30ml 1MNaHCO3水溶液洗涤，无水NaSO4干燥，然后浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：4／6乙酸乙酯／己烷)，得到293mg(64％)(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸O-三苯甲基羟基酰胺，为蜡状固体。NMR(CDCl3)0．62-0．76(brm，1H)，1．08-1．24(brm，1H)，1．46-1．65(brm，1H)，1．72-1．87(brm，1H)，3．65-3．73(m，2H)，3．94(t，1H，J=8．7)，5．31(d，1H，J=9．2)，7．20-7．27(m，15H)，7．48(d，4H，J=8．4)，7．59(d，2H，J=8．5)，7．70(d，4H，J=8．3)，7．91(d，2H，J=8．3)，8．27(s，1H)；IR 1770，1710，1349，1166；ESI-MS770(M++1).B．(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸羟基酰胺
将标题A化合物(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸O-三苯甲基羟基酰胺(288mg，0．374mmol)的3ml二氯甲烷溶液在0℃先后用三乙基硅烷(0．119ml，0．745mmol)和三氟乙酸(0．225ml，2．92mmol)处理。10分钟后在0℃及氮气流中浓缩溶液，剩余物与5ml乙醚一起研磨。真空吸滤收集产物，干燥后得到162．3mg(82％)(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊酸羟基酰胺，为白色固体。m．p．204-206℃(dec)；NMR(DMSO-d6)1．24-1．33(brm，1H)，1．37-1．50(brm，3H)，3．39-3．47(m，2H)，3．52-3．62(m，1H)，7．53(d，2H，J=8．3)，7．70(d，2H，J=8．3)，7．80(brs，8H)，8．12(d，1H，J=8．5)，8．82(brs，1H)，10．56(s，1H)；IR 1772，1341，1159；ESI-MS 528(M++1).
                      实施例3(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
Figure 9980271500421
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．177-179℃；NMR(CDCl3)1．70-1．83(m，1H)，1．88-2．00(m，3H)，3．77(q，2H，J=6．3)，4．05-4．13(m，1H)，5．36(d，1H，J=8．6)，7．42(d，2H，J=8．4)，7．52(d，2H，J=8．4)，7．65(d，2H，J=8．5)，7．80-7．92(m，3H)，7．91(d，2H，J=8．2)，8．02(d，1H，J=7．2)；IR 1776，1733，1338，1188；ESI-MS 547(M--1)，549(M++1).
                  实施例4(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸
Figure 9980271500431
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
 m．p．188-191℃；NMR(DMSO-d6)1．44-1．68(m，4H)，3．47(s，3H)，3．67-3．78(m，1H)，3．79-3．89(m，2H)，7．27(t，1H，J=7．5)，7．40(d，1H，J=8．6)，7．52(d，2H，J=8．6)，7．71(d，2H，J=8．5)，7．67-7．79(m，1H)，7．81(s，4H)，8．01(d，1H，J=6．8)，8．20(d，1H，J=8．8)，12．62(brs，1H)；IR 1734，1702，1627，1337，1164；ESI-MS 540(M--1)，542(M++1).1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧-喹唑啉制备如下：
将2-甲氨基苯甲酸甲酯(4．95g，30mmol)，异氰酸钠(3．9g，60mmol)和乙酸(30ml)混合物在室温搅拌24小时。真空吸滤收集沉淀的产物，用水和乙醚洗涤，干燥后得到1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧-喹唑啉(3．25g，62％)，为白色固体。
                  实施例5(2R)-(4-联苯基磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸            
Figure 9980271500441
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．222-224℃；IR 1737，1700，1652，1328，1160；ESI-MS 506(M--1).
            实施例6(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)戊酸
Figure 9980271500442
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．68-71℃；NMR(CDCl3) )1．34(s，6H)，1．55-1．81(m，4H)，2．84(s，3H)，3．50-3．56(brm，2H)，4．10(q，2H，J=7．2)，5．52(d，1H，J=8．8)，7．42(d，2H，J=8．4)，7．52(d，2H，J=8．4)，7．65(d，2H，J=8．3)，7．89(d，2H，J=8．3)；IR 1772，1341，1159；ESI-MS 528(M++1).
3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷是根据美国专利1，337，269所述已知方法制备的。
                实施例7(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(4-甲基苯磺酰氨基)戊酸
Figure 9980271500443
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．62℃；IR 1725，1596，1327，1160；ESI-MS 535(M--1)．
                实施例8(2R)-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
用类似实施例1方法得到标题化合物。
                实施例9(2R)-[4-(4-咪唑-1-基苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
用类似实施例1方法得到标题化合物。
                实施例10(2R)-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例11(2R)-(4-甲基哌嗪-1-基苯磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例12(2R)-[4-(4-甲氧基苯甲酰氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例13(2R)-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
Figure 9980271500471
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例14(2R)-(4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
Figure 9980271500472
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例15(2R)-(5-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸      
Figure 9980271500481
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例16(2R)-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
Figure 9980271500482
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例17(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-{[(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)甲基]硫代}戊酸
Figure 9980271500483
用类似实施例1方法得到标题化合物。
            实施例18(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
用类似实施例2方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．200-205℃(dec)；IR 1730，1668，1336，1162；ESI-MS 564(M++1)．
            实施例19(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸羟基酰胺
Figure 9980271500492
用类似实施例2方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．235℃；IR 1702，1658，1336，1160；ESI-MS 557(M++1)．
            实施例20(2R)-(4-联苯基磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸羟基酰胺      
Figure 9980271500501
用类似实施例2方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．202-203℃；IR 1704，1660，1336，1160；ESI-MS 523(M++1).
              实施例21(2R)-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
用类似实施例2方法得到标题化合物。
              实施例22(2R)-[4-(4-咪唑-1-基苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
用类似实施例2方法得到标题化合物。
                实施例23(2R)-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
Figure 9980271500511
用类似实施例2方法得到标题化合物。
                实施例24(2R)-[(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
用类似实施例2方法得到标题化合物。
                实施例25(2R)-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
用类似实施例2方法得到标题化合物。
              实施例26(2R)-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
Figure 9980271500521
用类似实施例2方法得到标题化合物。
              实施例27(2R)-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
用类似实施例2方法得到标题化合物。
              实施例28(2R)-(5-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺      
Figure 9980271500531
用类似实施例2方法得到标题化合物。
            实施例29(2R)-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺
Figure 9980271500532
用类似实施例2方法得到标题化合物。
            实施例30(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-{[(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)甲基]硫代}戊酸羟基酰胺
Figure 9980271500533
用类似实施例2方法得到标题化合物。
            实施例31(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸A．3-(4-溴丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉和3-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉
在搅拌的1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(1．60g，9．08mmol)的25ml DMF溶液中一次性加入氢化钠(60％于矿物油，0．40g，10．0mmol)。将混合物在室温搅拌1小时后在50℃搅拌30分钟。在50℃一次性加入1-溴-4-氯丁烷(4．19ml，36．4mmol)，并将所得溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)所得白色固体沉淀。合并的有机相用盐水洗涤(3×25ml)，无水MgSO4干燥，浓缩得到2．35g(81％)3-(4-溴丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉和3-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉的1∶1混合物，为蜡状白色固体。m．p．128℃；NMR(CDCl3)1．80-1．97(m，4H)，3．44(t，1H，J=6．4)，3．56-3．59(m，1H)，3．60(s，3H)，4．12(t，2H，J=6．9)，7．18-7．28(m，2H)，7．67(td，1H，J=1．5，7．9)，8．21(dd，1H，J=1．5，7．9)；IR 1699，1662；ESI-MS 267(M++1)，269(M++3)，311(M++1)，313(M++3)．B．3-(4-碘丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉
将标题A化合物3-(4-溴丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉和3-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(1∶1混合物；2．35g，8．13mmol)的30ml甲基乙基酮溶液在室温用碘化钠(2．64g，17．62mmol)处理。将反应物加热回流16小时，然后冷却，并减压蒸除溶剂。剩余物在200ml乙酸乙酯和5ml水之间分配。有机溶液用10ml 1％亚硫酸钠水溶液和10ml盐水洗涤，无水MgSO4干燥，然后浓缩，得到3．10g(100％)3-(4-碘丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉，为白色固体。m．p．105-107℃；NMR(CDCl3)1．75-1．95(m，4H)，3．22(t，2H，J=6．8)，3．59(s，3H)，4．11(t，2H，J=7．1)，7．17-7．28(m，2H)，7．67(dt，1H，J=1．6，7．9)，8．21(dd，1H，J=1．5，7．9)；IR 1702，1658；ESI-MS 359(M++1)．C．2-(二苯甲叉氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯
在25℃用氢化钠(60％于矿物油；0．250g，6．25mmol)处理N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁基酯(1．30g，4．40mmol)的10ml DMF溶液，得到一种桔红色溶液。1小时后将溶液温度升至60℃，并用10分钟滴加标题B化合物3-(4-碘丁基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(1．58g，4．41mmol)的10ml DMF溶液。在60℃搅拌5小时后在25℃搅拌58小时。减压蒸除溶剂，剩余物在75ml乙酸乙酯和25ml水之间分配。有机溶液用盐水洗涤(3×25ml)，无水MgSO4干燥，然后浓缩，得到2．15g 2-(二苯甲叉氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯，为黄色油。D．2-氨基-6-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯
在标题C化合物2-(二苯甲叉氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯(2．15g)的80ml乙腈溶液中加入8ml水和对甲苯磺酸水合物(0．800g，4．21mmol)，并将所得清澈溶液在25℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂，剩余物在150ml乙醚和100ml0．1N HCl水溶液之间分配。将水相滴加到1N NaOH水溶液(15ml，15．0mmol)中，然后用二氯甲烷萃取(2×60ml)所得油状固体沉淀。合并有机萃取液，用无水MgSO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到448mg(30％)2-氨基-6-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯，为无色油。NMR(CDCl3)1．46(s，9H)，1．51-1．79(m，6H)，3．32(dd，1H，J=7．0，5．4)，3．61(s，3H)，4．11(t，2H，J=7．4)，7．20(d，1H，J=8．3)，7．25-7．29(m，1H)，7．69(td，1H，J=8．6，1．5)，8．23(dd，1H，J=7．9，1．5)；IR 1702，1656；MS 362(M++1).E．(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯
在0℃用三乙胺(50．8mg，0．502mmol)和4’-氯联苯基-4-磺酰氯(110mg，0．383mmol)处理标题D化合物2-氨基-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯(129mg，0．357mmol)的2ml THF溶液。允许用2小时让清澈溶液升至室温，然后在25ml二氯甲烷和10ml盐水之间分配。有机相用无水MgSO4干燥，然后减压浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：30-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)，得到190mg(87％)(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸叔丁基酯，为无色油。NMR(CDCl3)1．24(s，9H)，1．47(q，2H，J=7．6)，1．66-1．79(m，4H)，3．61(s，3H)，3．79-3．90(m，1H)，4．07(t，2H，J=7．4)，5．28(d，1H，J=9．2)，7．21(d，1H，J=8．2)，7．25-7．29(m，1H)，7．44(d，2H，J=8．4)，7．50(d，2H，J=8．4)，7．65(d，2H，J=8．4)，7．69(t，1H，J=7．2)，7．91(d，2H，J=8．4)，8．23(dd，1H，J=7．8，1．3)；IR 1727，1702，1658，1349，1166；MS 612(M++1).F．(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
m.p.208-210℃；NMR(1∶100 CD3OD／CDCl3)1．36-1．47(m，2H)，1．58-1．69(m，2H)，1．69-1．86(m，2H)，3．57(s，3H)，3．90(dd，1H，J=6．8，5．1)，4．00(td，2H，J=7．0，2．0). 7．20(d，1H，J=8．3)，7．23-7．28(m，1H)，7．40(d，2H，J=8．5)，7．50(d，2H，J=8．5)，7．68(td，1H，J=7．0，0．7)，7．89(d，2H，J=8．3)，8．17(dd，1H，J=7．7，1．1)；IR 1727，1700，1635，1334，1157；ESI-MS554(M--1).
                      实施例32(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)己酸
用类似实施例31方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．78-80℃；IR 1714，1598，1166；ESI-MS 509(M++1)．
                实施例33(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-( 1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸羟基酰胺
用类似实施例2和31方法得到标题化合物，为白色固体。
                实施例34(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)己酸羟基酰胺
Figure 9980271500573
用类似实施例2和31方法得到标题化合物，为白色固体。
              实施例35(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)己酸A．D-天冬氨酸b-甲基酯盐酸盐
在0℃用亚硫酰氯(8．94g，75．1mmol)处理D-天冬氨酸(10．0g，75．1mmol)的50ml甲醇悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。用200ml乙醚稀释所得清澈溶液并迅速搅拌。真空吸滤收集产生的白色沉淀，用乙醚洗涤，干燥后得到10．7g(78％)D-天冬氨酸b-甲基酯盐酸盐。B．D-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸b-甲基酯
室温下用4’-氯联苯基-4-磺酰氯(17．0g，58．33mmol)处理含有三乙胺(23．61g，233．3mmol)的标题A化合物D-天冬氨酸b-甲基酯盐酸盐(10．7g，58．33mmol)的1／1二噁烷／水(400ml)溶液。16小时后将化合物浓缩到原体积的一半，然后加入1N HCl水溶液将混合物酸化至pH1-2。用EtOAc萃取产物(2×200ml)，合并有机萃取液，用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到20．24g(87％)D-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸b-甲基酯。C．D-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸a-叔丁基，b-甲基酯
在75℃用40分钟将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛滴加到标题B化合物D-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸b-甲基酯的60ml甲苯悬浮液中。将所得清澈溶液在80℃加热2小时。允许反应物冷却到室温，盐水淬灭反应，有机溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：2／5 EtOAc／己烷)，得到11．41g(49％)D-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸a-叔丁基，b-甲基酯，为黄色固体。D．D-N-叔丁氧羰基-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸a-叔丁基，b-甲基酯
在0℃用30分钟将二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃(30ml)溶液通过加料漏斗滴加到标题C化合物D-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸a-叔丁基，b-甲基酯(11．41g，25．14mmol)，三乙胺(7．63g，75．4mmol)和4-二甲氨基吡啶(3．07g，25．14mmol)混合物中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。蒸除溶剂，剩余物在EtOAc(150ml)和0．5N HCl水溶液(150ml)之间分配。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到11．47g(83％)D-N-叔丁氧羰基-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸a-叔丁基，b-甲基酯，为黄色泡沫。E．(2R)-[叔丁氧羰基-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)氨基]-4-羟基丁酸叔丁基酯
在0℃将硼氢化锂的2．0M THF溶液(9ml，18．07mmol)加到标题D化合物D-N-叔丁氧羰基-N-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)天冬氨酸a-叔丁基，b-甲基酯(4．0g，7．23mmol)的40ml THF溶液中。将所得黄色溶液在0℃搅拌2小时，然后用甲醇(0．63g，18．07mmol)处理。将反应混合物在0℃再搅拌1小时，然后逐渐升至室温。24小时后将反应物重新冷却到0℃，并用饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液淬灭反应。混合物在EtOAc和盐水之间分配，无水Na2SO4干燥，然后浓缩。产物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1／4 EtOAc／己烷)，得到2．0g(53％)产物。F．(2R)-[叔丁氧羰基-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)氨基]-4-碘丁酸叔丁基酯
室温下依次用碘(2．88g，14．37mmol)，三苯膦(3．72g，14．37mmol)和咪唑(0．97g，14．37mmol)处理标题E化合物(2R)-[叔丁氧羰基-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)氨基]-4-羟基丁酸叔丁基酯(2．0g，9．58mmol)的50ml二氯甲烷溶液。2小时后加入20ml甲醇，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，产物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1／19 EtOAc／己烷)，得到2．46g(78％)(2R)-[叔丁氧羰基-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)氨基]-4-碘丁酸叔丁基酯。G．(2R)-[叔丁氧羰基-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)氨基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丁酸叔丁基酯
向标题F化合物(2R)-[叔丁氧羰基-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)氨基]-4-碘丁酸叔丁基酯(0．6g，0．94mmol)的10ml DMF溶液中加入3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷和碳酸钾(0．65g，4．72mmol)，然后加入2mg 18-冠-6。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在水和EtOAc之间分配。有机溶液用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1／19 EtOAc／己烷)，得到0．25g(41％)标题化合物，为白色泡沫。H．(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丁酸
用类似实施例1方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．43℃；IR 1762，1737，1700，1157；ESI-MS 495(M++1)，493(M--1)．
                 实施例36(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-[(1，3-二氧-1，5，10，(10aS)-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-基)]丁酸      
Figure 9980271500611
用类似实施例35方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．70℃；IR 1764，1706，1162；ESI-MS 553(M--1)．
根据《药物科学杂志》(J．Pharm．Sci．)，67，718(1978)所述方法制备1，3-二氧-1，5，10，(10aS)-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉。
              实施例37(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)丁酸
用类似实施例35方法得到标题化合物，为白色固体。
IR 1735，1708，1648，1155；ESI-MS 526(M--1)．
              实施例38(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丁酸羟基酰胺
Figure 9980271500613
用类似实施例2和35方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．117-120℃；ESI-MS 508(M--1)．
                实施例39(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸A．二苯甲叉氨基乙酸叔丁基酯
室温下用二苯甲酮亚胺(10．8g，59．6mmol)处理甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(10g，59．65mmol)的250ml二氯甲烷溶液。16小时后混合物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，然后浓缩，得到16．1g(91％)二苯甲叉氨基乙酸叔丁基酯，为白色固体。B．(2R，S)-氨基-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸叔丁基酯
室温下将标题A化合物二苯甲叉氨基乙酸叔丁基酯(1．36g，4．59mmol)的15ml DMF溶液加到氢化钠的5ml DMF悬浮液中。1小时后一批加入3-溴甲基-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮(1．08g，4．59mmol；根据美国专利1，337，269所述已知方法制备)，然后将反应物在60℃加热16小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，有机溶液用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，然后浓缩。将剩余物溶解于20ml乙腈和2ml水中，用对甲苯磺酸一水合物(1．39g，7．33mmol)处理，然后将混合物在室温搅拌16小时。蒸除溶剂，剩余物在乙醚和1N HCl水溶液之间分配。有机溶液用1N HCl水溶液萃取，合并的水性萃取液通过加入固体氢氧化钾(KOH)使之呈碱性(pH12)。将产物溶入乙酸乙酯，无水MgSO4干燥，然后浓缩，得到810mg(62％)(2R，S)-氨基-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑啉烷-1-基)丙酸叔丁基酯，为无色油。C．(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸叔丁基酯
室温下用4’-氯联苯基-4-磺酰氯(815mg，2．84mmol)处理标题B化合物(810mg，2．84mmol)和三乙胺(430mg，4．26mmol)的15ml二氯甲烷溶液。16小时后用水洗涤反应混合物。有机溶液用无水MgSO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1％MeOH的二氯甲烷)，得到960mg(63％)(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸叔丁基酯。D．(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸
将标题C化合物(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑啉烷-1-基)丙酸叔丁基酯(960mg，1．79mmol)的20ml EtOAc溶液用氯化氢气体饱和15分钟。将反应物密封并在室温搅拌16小时。蒸除溶剂，剩余物用石油醚研磨，得到680mg(79％)(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑啉烷-1-基)丙酸，为白色固体。m．p．198-201℃；ESI-MS 478(M--1)．
                实施例40(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)丙酸
用类似实施例39方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．218℃(dec)；ESI-MS 512(M--1)．
根据美国专利3，781，288所述方法制备3-溴甲基-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉。
                  实施例41(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸羟基酰胺
Figure 9980271500641
用类似实施例2和39方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．130℃(dec)；ESI-MS 493(M--1)．
                  实施例42(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸
Figure 9980271500642
A．(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯
将D-N-叔丁氧羰基天冬氨酸苄酯(2．53g，7．82mmol)的30ml DMF溶液依次用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-六氟磷酸磷翁(4．15g，9．38mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1．28g，9．38mmol)，二异丙基乙胺(2．5g，19．6mmol)和吗啉(0．82g，9．38mmol)处理。室温下搅拌混合物16小时，然后在EtOAc和水之间分配。有机溶液用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH的二氯甲烷)，得到2．91g(95％)(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯，为浅色油。B．(2R)-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯盐酸盐
将标题A化合物(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯(2．91g，7．42mmol)的50m乙酸乙酯溶液用氯化氢气体饱和15分钟。将反应物密封并在室温搅拌3小时。蒸除溶剂，得到2．27g(93％)(2R)-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯盐酸盐，为白色固体。C．(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯
将标题B化合物(2R)-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯盐酸盐(420mg，1．28mmol)的5ml二氯甲烷溶液先后用三乙胺(345mg，2．82mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(345mg，1．28mmol)的2ml二氯甲烷溶液处理。将反应物搅拌16小时，然后在二氯甲烷和水之间分配。有机溶液用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：3％MeOH的二氯甲烷)，得到430mg(64％)(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯，为白色泡沫。D．(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸
将标题C化合物(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸苄酯(430mg，0．82mmol)和10％Pd／C(100mg)的10ml EtOAc混合物在氢气(H2，1 atm)中搅拌2小时。经硅藻土真空过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到330mg(100％)(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸，为白色固体。m．p．147-149℃；ESI-MS 433(M--1)．
                实施例43(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸      
Figure 9980271500661
用类似实施例42方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．144-146℃； ESI-MS 452(M--1).
              实施例44(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸
Figure 9980271500662
用类似实施例2和42方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．161-163℃； ESI-MS 448(M--1).
              实施例45(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸羟基酰胺
用类似实施例2和42方法得到标题化合物，为白色固体。
m．p．139-141℃；ESI-MS 466(M--1)．
                实施例46(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氧基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
Figure 9980271500671
A．(2R)-叔丁氧羰基氨基-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸叔丁基酯
将氢化钠(0．311g，7．78mmol)加到糖精(1．73g，9．44mmol)和18-冠-6(0．025g)的10ml DMF溶液中。在室温搅拌30分钟后加入(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-碘戊酸叔丁基酯(2．78g，6．96mmol)的10ml DMF溶液。将溶液在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌6小时。减压除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和0．05M HCl水溶液之间分配。有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，然后浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷／乙酸乙酯=4／1~3／1)，得到标题化合物(1．98g，63％)。
NMR(400MHz，CDCl3)1．44(s，9H)，1．46(s，9H)，1．68-1．96(m，4H)，3．81(t，2H，J=7．0Hz)，4．19-4．29(m，1H)，5．09(brd，1H，J=7．9Hz)，7．82-7．93(m，3H)，8．06(d，1H，J=7．3Hz).B．(2R)-氧基-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸叔丁基酯
将标题A化合物(0．677g，1．45mmol)的10ml二氯甲烷溶液在0℃用三氟乙酸(TFA)(0．89ml，10．0mmol)处理。在0℃搅拌30分钟后在室温搅拌2小时。再加入TFA(0．4ml)以完成反应，然后将混合物在室温搅拌1．5小时。不加热地减压除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用MgSO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(0．494g，94％)。NMR(400MHz，CDCl3)1．47(s，9H)，1．79-1．99(m，4H)，3．62(t，1H，J=5．7Hz)，3．82(t，2H，J=6．6Hz)，7．94-8．01(m，2H)，8．06-8．10(m，2H).C．4-苯氧基苯磺酰氯
将氯磺酸(4．3ml，64．6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃氮气下滴加到二苯醚(10g，58．5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌2小时。室温下在混合物中先后加入草酰氯(6．5ml，76．4mmol)和DMF(1．5ml)。在40℃加热1小时后将混合物在室温搅拌15小时。将混合物倒在冰水中，用乙醚萃取。有机相用MgSO4干燥，然后真空蒸发，定量地得到标题化合物。NMR(CDCl3)7．10(t，4H，J=8．6Hz)，7．22-7．30(m，1H)，7．46(t，2H，J=8．6Hz)，7．98(d，2H，J=9．1Hz).D．(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸叔丁基酯
在0℃先后向标题B化合物(0．500g，1．41mmol)的15ml二噁烷和7．5ml水的溶液中加入三乙胺(0．30ml，2．12mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(0．492g，1．83mmol)，然后允许将反应混合物升至室温。在室温搅拌2小时后在溶液中加水和1M HCl，并用乙酸乙酯萃取该有机物。分离有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化(己烷／乙酸乙酯2／1)，得到标题化合物(0．571g，69％)。NMR(400MHz，CDCl3)1．29(s，9H)，1．68-2．05(m，4H)，3．75-3．89(m，3H)，5．21(d，1H，J=9．0Hz)，7．00(d，2H，J=8．6Hz)，7．03(d，2H，J=7．6Hz)，7．20-7．26(m，1H)，7．40(t，2H，J=7．9Hz)，7．79(d，2H，J=9．1Hz)，7．81-7．94(m，3H)，8．06(d，1H，J=7．1Hz).E．(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
室温下用TFA(3．49ml，39．5mmol)处理标题D化合物(0．301g，0．513mmol)，然后将混合物在此温度下搅拌1小时。减压浓缩溶液，剩余物溶解于乙酸乙酯和水。有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，然后浓缩。产物从二噁烷冻干，得到标题化合物(0．300g，定量产率)。NMR(400MHz，CDCl3)1．67-1．91(m，4H)，3．70-3．76(m，2H)，3．88-3．91(m，1H)，7．00(d，2H，J=9．1Hz)，7．05(d，2H，J=7．6Hz)，7．21(t，1H，J=7．5Hz)，7．40(t，2H，J=8．0Hz)，7．81(d，2H，J=8．8Hz)，7．91-8．00(m，2H)，8．04-8．09(m，2H).
               实施例47(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸A．4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯
用类似实施例46所述方法，从4-氟二苯醚得到标题化合物。NMR(CDCl3)7．00-7．20(m，6H)，7．98(d，2H，J=8．6Hz).B．(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸
用类似实施例46所述方法得到标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)1．62-1．93(m，4H)，3．70-3．77(m，2H)，3．87-3．91(m，1H)，7．00(d，2H，J=9．1Hz)，7．06-7．17(m，4H)，7．81(d，2H，J=8．6Hz)，7．91-8．00(m，2H)，8．07(t，2H，J=8．0Hz).
                实施例48(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸     A．(2R)-叔丁氧羰基氨基-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸叔丁基酯
将氢化钠(0．408g，10．2mmol)加到1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉(2．17g，12．4mmol)和18-冠-6(0．045g)的25ml DMF溶液中。在室温搅拌30分钟后加入(2R)-(叔丁氧羰基氨基)-5-碘戊酸叔丁基酯(3．60g，9．02mmol)的15ml DMF溶液。将溶液在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌6小时。减压除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和0．05MHCl水溶液之间分配。有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，然后浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷／乙酸乙酯=3／1～2／1)，得到标题化合物(3．81g，95％)。NMR(400MHz，CDCl3)1．42(s，9H)，1．45(s，9H)，1．60-1．88(m，4H)，3．60(s，3H)，4．08-4．21(m，3H)，5．06(brd，1H，J=8．1Hz)，7．19-7．31(m，2H)，7．68(dt，1H，J=7．84，1．56Hz)，8．22(dd，1H，J=7．88，1．52Hz).B．(2R)-氨基-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸叔丁基酯
将标题A化合物(3．81g，8．52mmol)的20ml二氯甲烷溶液在0℃用TFA(5．09ml，57．5mmol)处理。在0℃至室温搅拌5小时后将混合物冷却到0℃，然后小心地用NaHCO3水溶液中和直到pH7~8。产物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(2．72g，92％)。NMR(400MHz，CD3OD)1．47(s，9H)，1．60-1．81(m，4H)，3．40(t，1H，J=5．8Hz)，3．60(s，3H)，4．06-4．12(m，2H)，7．30(t，1H，J=7．5Hz)，7．43，(d，1H，J=8．4Hz)，7．74-7．78(m，1H)，8．14(d，1H，J=7．8Hz).C．(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸叔丁基酯
在0℃向标题B化合物(2．98g，8．59mmol)的90ml二噁烷和45ml水的溶液中先后加入三乙胺(1．80ml，12．9mmol)和4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(3．20g，11．2mmol)，然后允许反应混合物升至室温。在室温搅拌3小时后将混合物冷却到0℃，然后加水和1M HCl。用乙醚萃取该有机物，有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到结晶产物。用乙醚研磨该产物，过滤并干燥，得到标题化合物(4．65g，91％)。NMR(400MHz，CDCl3)1．28(s，9H)，1．57-1．90(m，4H)，3．61(s，3H)，3．83-3．92(m，1H)，4．08-4．11(m，2H)，5．23(d，1H，J=9．4Hz)，6．95-7．28(m，8H)，7．69(t，1H，J=7．8Hz)，7.78(d，2H，J=8．7Hz)，8．22(d，1H，J=8．0Hz).D．(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸
用类似实施例46E方法得到标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)1．59-1．80(m，4H)，3．60(s，3H)，3．85-3．87(m，1H)，4．03-4．05(m，2H)，6．98-7．16(m，6H)，7．32(t，1H，J=7．3Hz)，7．43(d，1H，J=8．4Hz)，7．76-7．80(m，3H)，8．14(dd，1H，J=7．9，1．4Hz).
                      实施例49(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸
用类似实施例48方法得到标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)1．59-1．80(m，4H)，3．60(s，3H)，3．85-3．88(m，1H)，4．02-4．07(m，2H)，7．00(d，2H，J=9．1Hz)，7．03(d，2H，J=8．6Hz)，7．20(t，1H，J=7．6Hz)，7．30(t，1H，J=7．6Hz)，7．37-7．44(m，3H)，7．74-7．79(m，1H)，7．79(d．2H，J=8．6Hz)，8．14(dd，1H，J=8．1，1．5Hz)．
下列其它化合物可用上述方法或其改进方法制备。
Figure 9980271500721
Figure 99802715007221
Figure 99802715007311

Claims (22)

1．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是a)未取代或取代的杂环基，选自吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环，四氢-1，1-二氧噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个氮原子，氧原子和硫原子这样的杂原子；条件是，当X是含氮杂环基时，该杂环基通过环氮原子与(CH2)m部分相连，条件是杂环基中的氮和硫杂原子也可以被氧化；b)-NR1SO2R2，其中
R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，及
R2是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；c)杂环基烷硫基；d)-CONR2R3，其中
R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它可以任意含有另外一个选自氧，氮和硫的杂原子；或e)-NR1COR2，其中R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，及R2是氢，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基或芳基；Y是碳，氮，氧或硫，条件是，当Y是碳时，n是2；Z是烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，杂芳基，杂环基，杂芳氧基，-CONR2R3，-NR1COR2，-NR1CONR2R3，-OCONR2R3，-NR1COOR4或-SO2R2，其中
R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，
R2和R3分别是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；或
R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它可以任意含有另外一个选自氧，氮和硫的杂原子；或
R4是烷基，杂环基烷基，芳烷基，芳基或杂芳基；m代表整数1-6；及n代表整数1或2。
2．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是未取代或取代的杂环基，选自吡咯烷基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑啉基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环，四氢-1，1-二氧噻吩基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个氮原子，氧原子和硫原子这样的杂原子；及其余符号和基团与权利要求1中的涵义相同。
3．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是未取代或取代的杂环基，选自吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代氮杂基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环，四氢-1，1-二氧噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个选自氮原子，氧原子或硫原子这样的杂原子；及其余符号和基团与权利要求1中的涵义相同。
4．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是含氮杂环基；Y是碳；n是2；Z是芳基，芳氧基，杂芳基或杂芳氧基；及m是整数2-4。
5．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧-喹唑啉基，3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑啉基，4-甲基苯磺酰基氨基或1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑基；Z是芳基，芳氧基，杂芳基或杂芳氧基；Y是碳，氮，氧或硫，条件是：当Y是碳时，n是2；n代表整数1或2；及m代表整数2-4。
6．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH；X是1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧-喹唑啉基或1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑基；Y是碳；n是2；Z是芳基或芳氧基，这两种情况中的芳基可以是未取代的或被卤素取代的；及m代表整数2-4。
7．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH；及其余符号和基团与权利要求1中的涵义相同。
8．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是-CONR2R3，其中R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它任意含有氧作为另一个杂原子；Y是碳；n是2；Z是芳基或芳氧基；及m代表整数1-2。
9．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是-NR1COR2，其中R1是氢，R2是芳烷基或芳基；Y是碳；n是2；Z是烷氧基或芳基；及m代表整数3-4。
10．权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是-OH或-NHOH；X是-NR1SO2R2，其中R1是氢，R2是烷基，杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；Y是碳；n是2；Z是烷氧基或芳基；及m代表整数3-4。
11．权利要求1的化合物或其可药用盐，它们是(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸；(2R)-(4-联苯基磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)戊酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(4-甲基苯磺酰氨基)戊酸；(2R)-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-[4-(4-咪唑-1-基苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-(4-甲基哌嗪-1-基苯磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-(5-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-{[(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)甲基]硫代}丙酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-(4-联苯基磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[4-(4-咪唑-1-基苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-(5-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸羟基酰胺；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-{[(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)甲基]硫代}丙酸羟基酰胺；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)己酸；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)己酸羟基酰胺；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)己酸羟基酰胺；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丁酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-[(1，3-二氧-1，5，10，(10aS)-四氢咪唑并[1，5-b]异喹啉-2-基)]丁酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)丁酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丁酸羟基酰胺；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)丙酸；(2R，S)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)丙酸羟基酰胺；(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸；(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸；(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸羟基酰胺；或(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸羟基酰胺。
12．权利要求1的化合物或其可药用盐，它是(2R)-(4-苯氧基磺酰氨基)-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸；(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)戊酸；(2R)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸；或(2R)-(4-苯氧基苯磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸。
13．权利要求1的化合物或其可药用盐，它是(2R)-(4’-氯联苯基-4-磺酰氨基)-5-(1，1，3-三氧-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)戊酸。
14．一种药物组合物，它含有有效抑制使基质退化的金属蛋白酶量的根据权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物及与其结合的一种或多种可药用载体。
15．一种治疗包括人类在内的温血动物肿瘤的药物组合物，它含有抗肿瘤有效量的根据权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物或这种化合物的可药用盐及与其结合的药物载体。
16．权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物或这种化合物的可药用盐在制备用于肿瘤化疗的药物组合物中的用途。
17．权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物或这种化合物的可药用盐在肿瘤的化疗中的用途。
18．一种抑制哺乳动物使基质退化的金属蛋白酶活性的方法，包括给需要给药的哺乳动物施用有效量的抑制使基质退化的金属蛋白酶的根据权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物。
19．一种抑制哺乳动物基质溶素或胶原酶活性的方法，包括给需要给药的哺乳动物施用有效量的抑制基质溶素或胶原酶的根据权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物。
20．一种治疗哺乳动物依赖使基质退化的金属蛋白酶的病症的方法，包括给需要给药的哺乳动物施用有效量的抑制使基质退化的金属蛋白酶的根据权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物。
21．一种治疗温血动物包括人类的方法，包括给患有肿瘤疾病的温血动物施用抗肿瘤有效量的根据权利要求1-13之一的式Ⅰ化合物或这种化合物的可药用盐。
22．式Ⅰ磺酰氨基酸或磺酰氨基异羟肟酸或其盐的制备方法，
Figure 9980271500101
其中W是-OH或-NHOH；X是未取代或取代的杂环基，选自吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1，3-二氧戊环，四氢-1，1-二氧噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯吡啶基，呋吡啶基，二氢苯并异噻唑基，二氢喹唑啉基，四氢喹唑啉基和10-15员三环体系，该体系至少在一个含碳原子环上有至少一个杂原子，其中，含杂原子的杂环基中的每个环可能有1，2或3个氮原子，氧原子和硫原子这样的杂原子；条件是，当X是含氮杂环基时，该杂环基通过环氮原子与(CH2)m部分相连，条件是杂环基中的氮和硫杂原子也可以被氧化；或杂环基烷硫基；Y是碳，氮，氧或硫，条件是，当Y是碳时，n是2；Z是烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，杂芳基，杂环基，杂芳氧基，-CONR2R3，-NR1COR2，-NR1CONR2R3，-OCONR2R3，-NR1COOR4或-SO2R2，其中
R1是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基或杂芳基烷基，
R2和R3分别是氢，烷基，杂环基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，芳基或杂芳基；或
R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个5-7员环，它可以任意含有另外一个选自氧，氮和硫的杂原子；或
R4是烷基，杂环基烷基，芳烷基，芳基或杂芳基；m代表整数1-6；及n代表整数1或2；包括将式Ⅳ化合物其中X的定义同上面对式Ⅰ化合物的定义，与式Ⅴ磺酰氯反应，形成式Ⅵ化合物，在用无水酸处理式Ⅵ化合物形成W是羟基的式Ⅰ化合物之后，任选将W是羟基的式Ⅰ化合物与保护的羟胺反应，除去保护基，形成W是羟胺的式Ⅰ化合物。
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