CN1423638A - 用作前胶原c－蛋白酶抑制剂的噁(二)唑基异羟肟酸 - Google Patents

用作前胶原c－蛋白酶抑制剂的噁(二)唑基异羟肟酸 Download PDF

Info

Publication number
CN1423638A
CN1423638A CN00817410A CN00817410A CN1423638A CN 1423638 A CN1423638 A CN 1423638A CN 00817410 A CN00817410 A CN 00817410A CN 00817410 A CN00817410 A CN 00817410A CN 1423638 A CN1423638 A CN 1423638A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cyclohexyl
preparation
oxadiazole
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00817410A
Other languages
English (en)
Inventor
S·拜利
S·比洛特
A·M·德里克
P·V·菲斯
K·詹姆斯
N·M·汤姆森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1423638A publication Critical patent/CN1423638A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(I)的化合物和它们的盐、溶剂合物、前体药物等,其中所述取代基具有本文中所提及的意义,是前胶原C－蛋白酶(PCP)抑制剂并在治疗由PCP引起的疾病中有效。

Description

用作前胶原C-蛋白酶抑制剂的噁(二)唑基异羟肟酸
本发明涉及抑制前胶原C-蛋白酶(“PCP”)的某种类型的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物和前体药物。从而，它们用于治疗患有通过抑制PCP可以减轻的症状的哺乳动物。特别是用于外伤的抗疤痕形成治疗。
纤维化组织包括皮肤疤痕其特征在于胞外基质，主要是I型胶原蛋白的过量蓄积。认为抑制胶原蛋白的沉积可以减少瘢痕组织的形成。胶原蛋白以前体、前胶原的形式分泌，通过由PCP裂解C-端前肽，可以将其转化为不溶解的胶原蛋白。PCP是锌-依赖性金属蛋白酶，该酶从属于虾红素样蛋白酶的亚家族的TGF-β-活化的成纤维细胞分泌并能够裂解I型、II型和III型前胶原的C-端肽。此外，有资料显示PCP激活赖氨酰氧化酶，该酶为形成共价交联键所必需，所述键可以使胶原蛋白的纤维形式稳定。因此，抑制PCP不仅可以减少胶原蛋白的沉积还可以使胶原蛋白更易降解。
此外，胶原蛋白是构成结缔组织的固有结构所必要的。因此，胶原蛋白的过量产生或产生不足或异常胶原蛋白(包括错误加工的胶原蛋白)的产生与许多结缔组织疾病和症状有关。已有充分的证据提示PCP是对于胶原蛋白的适当成熟所必需的关键酶(参见例如国际专利申请公布号WO 97/05865)。
本发明涉及能够抑制PCP的活性，以便调节、调制和/或减少胶原蛋白形成和沉积的物质。特别是，本发明涉及所述化合物和其药用组合物在治疗多种与胶原蛋白产生有关的疾病中的用途。
到目前为止已经鉴定出超过19类的胶原蛋白。这些胶原蛋白，包括I、II、III型纤维性胶原蛋白已经以前胶原前体分子的形式合成，它们含有氨基-和羧基-端肽突出端(extension)。这些肽突出端，称作“前-区域”分别指定为N-和C-前肽。所述前区域通常从细胞的前胶原三股螺旋前体分子的分泌物上裂解得到成熟的三股螺旋胶原蛋白分子。裂解过程中，所述“成熟的”胶原蛋白分子能够例如结合成高度结构化的胶原蛋白纤维。参见例如Fessler和Fessler，1978，Annu.Rev.Biochem. 47：129-162；Bornstein和Traub，1979，TheProteins(Neurath，H.和Hill，R.H.编辑)，Academic Press，New York，第412-632页；Kivirikko等，1984，Extracellur Matrix Biochemistry(Piez，K.A和Reddi.A.H.编辑)，Elsevier Science Publishing Co.，Inc，NewYork，第83-118页；Prockop和Kivirikko，1984，N.Engl，J.Med.311：376-383；Kuhn，1987，Structure and Function of Collagen Types(Mayne，R.和Burgeson，R.E.编辑)，Academic Press，Inc.，Orlando，Florida，第1-42页。
一类与不适当的或失调的胶原蛋白的产生、包括病理性纤维变性或疤痕形成有关的疾病包括心内膜硬化、特发性间质性纤维变性、间质性肺纤维化、肌周纤维化、Symmers氏纤维化、中枢周围纤维化、肝炎、皮肤纤维瘤、肝硬变如胆汁性肝硬变和酒精性肝硬变、急性肺纤维化、特发性肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征、肾纤维化/肾小球肾炎、肾纤维化/糖尿病性肾病、硬皮病/全身、硬皮病/局部、疤痕疙瘩、肥大性疤痕、重度关节粘连/关节炎、骨髓纤维变性角膜疤痕形成、胰囊性纤维变性、肌肉营养不良(杜兴病)、心脏纤维变性、肌肉纤维变性/视网膜分离、食管狭窄和Pyronie氏病。其它纤维变性疾病可以由外科手术诱发或引起包括疤痕性修复/整形手术、青光眼、白内障性纤维变性、角膜疤痕形成、关节粘连、移植物抗宿主病、腱部手术、神经陷夹、掌挛缩病、OB/GYN粘连/纤维变性、骨盆粘连、硬膜外纤维变性、再狭窄。其它胶原蛋白起关键作用的疾病包括烧伤。在患有慢性阻塞性气道疾病(COAD)和哮喘病的患者中也观察到了肺组织的纤维变性。一种用于治疗这些疾病和症状的对策是抑制胶原蛋白的过度产生和/或沉积和/或失调。因此，鉴定和分离控制、抑制和/或调节胶原蛋白的产生和沉积的分子是医学上特别感兴趣的问题。
最近有资料提示，PCP是催化前胶原C-前肽裂解的必需关键酶。这已在纤维性胶原蛋白包括I型、II型和III型胶原蛋白中被证实。
首先在人和小鼠成纤维细胞(Goldberg等，1975，Cell  4：45-50；Kessler and Goldberg，1978，Anal.Biochem. 86：463-469)和小鸡腱成纤维细胞(Duskin等，1978，Arch.Biochem.Biophys. 185：326-332；Leung等，1979，J.Biol，Chem. 254：224-232)的培养基中观察到PCP。也已经鉴定出一种从I型前胶原中除去C-端前肽的酸性蛋白酶(Davidson等，1979，Eur.J.Biochem. 100：551)。
1982年从小鸡颅盖骨中得到了一种具有PCP活性的部分纯化的蛋白质，Njieha等，1982，Biochemistry  23：757-764。1985年，从鸡胚腱的条件培养基中分离、提纯并鉴定出小鸡PCP，Hojima等，1985，J.Biol.Chem. 260：15996-16003。随后从培养的小鼠成纤维细胞的培养基中提纯出小鼠PCP，Kessler等，1986，Collagen Relat.Res. 6：249-266；Kessler and Adar，1989，Eur.J.Biochem. 186：115-121。最后，也鉴定出编码人的PCP的cDNA，如在以上参考文献中所列出和在此处公开的文献所示。
利用这些提纯形式的小鸡和小鼠PCP进行的实验证实所述酶在功能性胶原蛋白纤维的形成中起作用，Fertala等，1994，J.Biol.Chem.269：11584。
由于所述酶对胶原蛋白的产生具有明显的重要性的缘故，科学家们已经鉴定出一些PCP抑制剂。参见例如Hojima等(上文)。例如，已证实数个金属螯合剂具有PCP抑制剂活性。而且，发现胰凝乳蛋白酶抑制剂和胃蛋白酶抑制剂A是相当强的PCP抑制剂。另外，α2-巨球蛋白、ovostatin和胎牛血清似乎至少部分抑制PCP的活性。
有类似的报道认为二硫苏糖醇、SDS、伴刀豆凝集素A、Zn2+、Cu2+和Cd2+在低浓度下是抑制性的。而且，一些还原剂、数个氨基酸、磷酸盐和硫酸铵在1-10mM的浓度下是抑制性的。另外，显示所述酶被碱性氨基酸赖氨酸和精氨酸所抑制(Leung等，上文；Ryhnen等，1982，Arch.Biochem.Biophys. 215：230-235)。最后，发现高浓度的NaCl或Tris-HCl缓冲液可以抑制PCP的活性。例如，有报道用0.2、0.3和0.5M的NaCl可使用0.15M的标准测定浓度观察到的PCP的活性分别降低66、38和25％。0.2-0.5M浓度的Tris-HCl缓冲液明显抑制活性(Hojima等，上文)。采用许多测试方法已确定了PCP活性和它的抑制作用。参见例如Kessler和Goldberg，1978，Anal.Biochem. 86：463；Njieha等，1982，Biochemistry  21：757-764。正如在一些刊物中明确表达的，用常规生化手段很难分离所述酶并且直到在以上所参考和有关的专利申请中报道为止，才知道编码这些酶的cDNA序列的同一性。
根据其在胶原蛋白PCP的形成和成熟中的基本作用，PCP似乎是治疗与胶原蛋白的不适当或失调的产生和成熟有关的疾病的理想的目标。然而，到目前以止没有一种抑制剂被证实是治疗与胶原蛋白有关疾病和症状的有效治疗剂。
因此，本发明所希望的和目的是鉴定特定地抑制PCP活性以便调节和调制异常或不适当的胶原蛋白产生的有效的化合物。
基质金属蛋白酶(MMPs)组成结构上相似的含锌的金属蛋白酶家族，它们涉及细胞外基质蛋白的重建、修复和降解，均为正常的生理过程和病理状态中的一部分。
某些MMPs的另一重要的功能是通过从它们的蛋白水解酶结构域中裂解前结构域激活其它酶包括其它MMPs。因此，某些MMPs起到调节其它MMPs活性的作用，以致一种MMP过量产生可以通过另一种例如MMP-14激活pro-MMP-2导致过量的细胞外基质的蛋白酶解。
在正常和慢性创伤的愈合期间，通过在创伤的边缘迁移角质形成细胞表达MMP-1(U.K.Saarialho-Kere，S.O.Kovacs，A.P.Pentland，J.Clin.Invest.1993，92，2858-66)。有证据提示在体外对于胶原蛋白I型基质上的角质形成细胞的迁移需要MMP-1，并且可以由非-选择性MMP抑制剂SC44463((N4-羟基)-N1-[(1S)-2-(4-甲氧基苯基)甲基-1-((1R)-甲基氨基)羰基)]-(2R)-2-(2-甲基丙基)丁二酰胺)的存在完全抑制(B.K.Pilcher，J.A.Dumin，B.D.Sudbeck，S.M.Krane，H.G.Welgus，W.C.Parks，J.Cell Biol.，1997，137，1-13)。体内角质形成细胞的迁移对于进行有效的创伤愈合是必需的。
MMP-2和MMP-9似乎在创伤愈合中分别在延长重建阶段和上皮再形成开始起重要作用(M.S.Agren，Brit.J.Dermatology，1994，131，634-40；T.Salo，M.Mknen，M.Kylmniemi，Lab.Invest.，1994，70，176-82)。有效的、非选择性的MMP抑制剂BB94((2S，3R)-5-甲基-3-{[(1S)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-[(2-噻吩基硫基)甲基]己基异羟肟酸，巴马司他)，抑制内皮细胞侵入基膜，从而抑制血管发生(G.Tarboletti，A.Garofalo，D.Belotti，T.Drudis，P.Borsotti，E.Scanziani，P.D.Brown，R.Giavazzi，J.Natl.Cancer Inst.，1995，87，293-8)。有证据表明所述过程需要激活MMP-2和/或9。
因此希望有效地抑制MMPsl和/或2和/或9的PCP抑制剂可以减弱创伤的愈合。MMP-14引起MMP-2的激活，从而抑制MMP-14也导致创伤愈合的减弱。
对于MMPs的最新的综述参见Zask等，Current PharmaceuticalDesign，1996，2，624-661；Beckett，Exp.Opin.Ther.Patents，1996，6，1305-1315；和Beckett等，Drug Discovery Today，第1卷(1期)，1996，16-26。
对于不同的MMPs和其所作用的底物的其它名称在以下表中示出(Zask等，上文)。
酶 其它名称 优选底物
MMP-1 胶原酶-1、间质胶原酶 胶原蛋白I、II、III、VII、X、明胶
MMP-2 明胶酶A、72kDa明胶酶 明胶、胶原蛋白IV、V、VII、X、弹性蛋白、纤连蛋白；激活pro-MMP-13
MMP-3 溶基质素-1 蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤连蛋白、明胶
MMP-7 pump、matrilysin 蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤连蛋白、明胶、胶原蛋白IV、弹性蛋白；激活pro-MMP-1和-2
MMP-8 胶原酶-2、嗜中性粒细胞胶原酶 胶原蛋白I、II、III
MMP-9 明胶交酶B、92kDa明胶酶 明胶、胶原蛋白IV、V、弹性蛋白
MMP-12 巨噬细胞金属弹性蛋白酶 弹性蛋白、胶原蛋白IV、纤连蛋白；激活pro-MMP-2和3
MMP-13 胶原酶-3 胶原蛋白I、II、III、明胶
MMP-14 MT-MMP-1 激活pro-MMP-2和3，明胶
MMP-15 MT-MMP-2 未知
MMP-16 MT-MMP-3 pro-MMP-2
MMP-17 MT-MMP-4 未知
根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)和前体药物：其中：X是C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基，它们的每一个任选由一个或更多个氟原子取代；R是芳基或C3-8环烷基，任选被一个或更多个氟原子取代；W是N或CZ；Y和Z各独立是H、C1-4烷基(任选由一个或更多个独立选自卤素、S(O)pR6、OR5、CONR1R2、CO2R7和芳基的取代基取代)、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4链烷酰基、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷氧基羰基或CONR1R2；R1和R2各独立选自H、C3-8环烷基、C1-4烷基(任选由C3-8环烷基、芳基、CO2H、CO2R5和/或NR3R4取代)，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起代表4-6元杂环，该杂环在环中任选含有一个或两个独立选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环任选苯并-或吡啶并-稠合，并且所述杂环任选由C1-4烷基、CO2H、CO2R5、芳基和/或NR3R4取代；R3和R4各独立选自H、C1-4烷基或任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷氧基羰基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表吗啉、哌啶、氮杂环丁烷或哌嗪(任选由C1-4烷基N-取代)部分；R5是任选由CO2R7或CONR3R4取代的C1-4烷基，或R5是芳基；R6是任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷基，或芳基；R7是H或R6；p是0、1或2；“芳基”是含有5-10个环原子的单或双环芳族碳环或含有5-10个环原子，包括最多可达3个选自N、O和S的杂原子的杂环系统，其中，如果在环中有N原子，它可以作为N-氧化物存在，所述环系统任选由最多可达3个独立选自以下的取代基取代：卤素、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷基、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷氧基、苯基、吡啶基、CO2H、CONR3R4、CO2(C1-4烷基)、NR3R4、OH和OC(O)(C1-4烷基)。
“烷基”、“亚烷基”、“烷氧基”、“链烷酰基”和“亚链烯基”(包括结合所述部分的基团)可以是直链或支链，其中碳原子的数目是允许的。
卤素指氟、氯、溴或碘。
药学上可接受的盐是本领域技术人员熟知的，例如包括以上所提到的本领域的盐和由Berge等在 J.Pharm.Sci.，66，1-19(1997)中所提到的盐。合适的酸加成盐由形成无毒性的盐的酸形成，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、扑酸盐、樟脑磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
药学上可接受的碱加成盐是本领域技术人员熟知的，例如包括以上所提到的本领域的盐，可以由形成无毒性盐的碱形成，包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌盐和无毒性的胺如二乙醇胺的盐。
某些式(I)的化合物可以存在一种或更多种两性离子形式。可以理解所述药学上可接受的盐包括所有这些两性离子。
某些式(I)的化合物、其盐、溶剂合物、前体药物等可以存在一种或更多种多晶型物。本发明包括所有这些多晶型物是可以理解的。
式(I)的化合物、其盐、水合物、前体药物等可以显示同位素变异，例如可以通过适当改变本文中所述的合成方法和采用本领域已知的方法和试剂或其常规改进方法，制备富集2H、3H、13C、14C、15N、18O等的形式。所有这些同位素变体包括在本发明范围内。
前体药物部分是本领域技术人员熟知的(参见例如H.Feres的文章，Drugs of Today，第19卷，第9期(1983)第499-538页，特别是A1部分)，例如包括A.A.Sinkula的文章，Annual Reports in MedicinalChemistry，第10卷，第31章，第306-326页中特别提到的前体药物部分，所述文章结合在本文中作为参考。可以特别提到的特定的前体药物部分是脂族、芳族、碳酸酯、磷酸酯和羧酸酯、氨基甲酸酯、肽、苷、缩醛和缩酮、四氢吡喃基和甲硅烷基醚。这些前体药物部分可以就地裂解例如在生理条件下水解得到式(I)的化合物。
某些式(I)的化合物可以作为几何异构体存在。除了式(I)中特定的中心外，式(I)的化合物可以具有一个或更多个不对称中心，因此存在两种或更多种立体异构体。本发明包括所有式(I)化合物的立体异构体和几何异构体以及它们的混合物。
优选式(I)的化合物具有以下立体化学(IA)：
Figure A0081741000181
对于其中W是CZ的式(I)的化合物而言，优选Y和Z中至少一个是H或C1-4烷基(任选由一个或更多个卤素取代)。
优选X是线性C2-4亚烷基部分，任选由一个或更多个氟原子取代。最优选X是亚丙基。
优选R是C3-8环烷基，任选由一个或更多个氟原子取代。
更优选R是环丁基或环己基，任选由一个或更多个氟原子取代。
还更优选R是环丁基或环己基。
最优选R是环己基。
优选W是N、CH或CCH3。
最优选W是N。
优选Z是H或任选由一个或更多个卤原子取代的C1-4烷基。
更优选Z是H或任选由一个或更多个氟原子取代的甲基。
最优选Z是H或甲基。
优选Y是C1-4烷基(任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、S(O)pR6、OR5、CONR1R2、CO2R7和芳基)、C1-4烷氧基羰基或CONR1R2。
更优选Y是甲基、异丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(吡咯烷基)COCH2、苯基磺酰基甲基、4-氯代苯氧基甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(咪唑-2-基)甲基、CO2(C1-2烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基(任选由C3-8环烷基、芳基、CO2H或CO2R5取代))、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基(任选由C3-8环烷基、芳基、CO2H或CO2R5取代))或CONR1R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起代表4-6元、任选在环中含有一个或两个独立选自N、O和S的另外的杂原子的杂环，所述杂环任选苯并-或吡啶并-稠合，所述杂环任选由C1-4烷基、CO2H、CO2R5、芳基或NR3R4取代。
还更优选Y是CO2C2H5、CONH2、CONHCH3、CONH(n-C3H7)、CONH(i-C3H7)、(环丙基)CH2NHCO、(环丁基)CH2NHCO、(2-甲氧基苯基)CH2NHCO、(4-甲氧基苯基)CH2NHCO、(吡啶-2-基)CH2NHCO、CONHCH2CO2H、CON(CH3)CH2CO2CH3、CON(CH3)2、(4-二甲基氨基哌啶基)CO、(3-吗啉代氮杂环丁烷基)CO、(4-(吡啶-4-基)哌啶子基)CO、(吡啶-2-基)CH2N(CH3)CO、CON(CH3)CH2CO2H、(3-甲氧基羰基氮杂环丁烷基)CO、(3-羧基氮杂环丁烷基)CO、甲基、异丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(吡咯烷基)COCH2、苯基磺酰基甲基、4-氯代苯氧基甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(咪唑-2-基)甲基、苄基氨基羰基、哌啶子基羰基、(2，3-二氢异吲哚-2-基)CO、(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)CO、吗啉代羰基、4-甲基哌嗪基羰基、(5-氮杂-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)CO或N-甲基苄基氨基羰基。
最优选Y是CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。
优选的一组化合物是其中每一个取代基如以下实施例中所指定的化合物。
另一优选组的化合物是以下实施例的化合物(特别是实施例2、3和12)及其盐、溶剂合物和前体药物。
本发明的另一方面是选择性抑制MMP-1和/或MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-14的PCP抑制剂。
本发明的另一方面是选择性抑制MMP-1和/或MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-14的PCP抑制剂在医疗中的用途。
还与本发明的这一方面相关的是选择性抑制MMP-1和/或MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-14的PCP抑制剂在制备抗疤痕形成药物中的用途。
还与本发明的另一方面有关的是用有效量的、选择性抑制MMP-1和/或MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-14的PCP抑制剂治疗由PCP介导和其中MMP-1和/或MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-14具有有益作用的疾病例如创伤的方法。
优选本发明这方面所提到的PCP抑制剂可以选择性地抑制至少MMP-1、MM-2和MMP-9。
最优选所述PCP抑制剂可以选择性地抑制MMP-1、MM-2、MMP-9和MMP-14。
优选所述选择性PCP抑制剂在本文所述的试验中具有抑制PCP的IC50为0.5μM或更低，和至少30倍的抑制MMP-2和MMP-9的选择性。
优选所述选择性PCP抑制剂在本文所述的试验中具有抑制PCP的IC50为0.1μM或更低，和至少300倍的抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-14的选择性。
本发明的另一方面是本文所述的式(I)物质包括其盐、溶剂合物和前体药物在医疗中的用途。
本发明的另一方面是本文所述的式(I)物质包括其盐、溶剂合物和前体药物在制备抗疤痕形成的药物中的用途。
本发明的另一方面是含有选择性抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-14的PCP抑制剂和药学上可接受的稀释剂、载体或辅助剂的药用组合物。
本发明的另一方面是含有式(I)化合物、其盐、其溶剂合物和/或其前体药物和药学上可接受的稀释剂、载体或辅助剂的药用组合物。
本发明的另一方面是PCP抑制剂优选式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或前体药物与另一种用于治疗创伤的物质联合，例如：(i)生长因子如TGF-β-3(Renovo)、IGF-1(Genentech)、IGF-1复合物(Celtrix)、KGF-2或FGF-10(Sumitomo)、DWP-401/EGF(Daewoong)或SNK-863(Sanwa Kagaku Kenkyusho)；(ii)生长因子激动剂如Noggin(Regeneron)；(iii)生长因子抗体/反义物质如：TGF-β-1或2(Renovo，CaT)、PDGF(II Yang)或CTGF(Fibrogen)；(iv)激素如DHEAS(Pharmadigm)、ConXn/Relaxin(Connetics)；(v)粘着化合物的抗体如ICAM-1(Boehringer)；(vi)MMP如胶原酶ABC(BioSpecifics)；(vii)屏障物如ADCON(Gliatech)；(viii)皮肤产物如人造皮肤系统如以DermaGraft为基础的人造皮肤系统(Advanced Tissue Sciences Inc)、INTEGRA人造皮肤(Integra LifeSciences Holding Corp.)、细胞培养物如Apligraf/Graftskin(Novartis)、由Cell Genesys Inc.，AlloDerm(LifeCell)开发的产物或基质制剂产品如Argidene gel(Telios Pharmaceuticals Inc.)；(ix)uPA抑制剂如在WO 99/01451中所述的uPA抑制剂；(x)MMP-3抑制剂如在WO 99/35124、WO 99/29667中公开的MMP-3抑制剂；
本发明的另一方面是根据以上定义的物质在制备用于治疗由PCP介导的疾病的药物中的用途。
本发明又一方面是治疗由PCP介导的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的以上定义的物质。
可以理解所涉及的治疗包括预防以及减轻PCP介导的病症和疾病的已确诊的症状。
本发明进一步提供生产本发明化合物的方法，该方法在以下和实施例及制备中叙述。技术人员应该理解：除了本文中特别叙述的方法外，通过对以下部分本文所述方法的改进和/或由它的改进方法，例如通过本领域已知的方法可以制备本发明的化合物。对于合成、官能团转化、保护基团的使用的合适的指南是例如由RC Larock所著，VCH Publishers Inc.(1989)出版的“Comprehensive OrganicTransformations”；由J.March所著，Wiley Interscience(1985)出版的“Advanced Organic Chemistry”；由S Warren所著，WileyInterscienece(1978)出版的“Designing Organic Synthesis”；由S Warren所著，Wiley Interscience(1982)出版的“Organic Synthesis-TheDisconnection Approach”；由RK Mackie和DM Smith所著，Longman(1982)出版的“Guidebook to Organic Synthesis”；由TWGreene和PGM Wuts所著，John Wiley和Sons Inc.(1999)出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”和PJ Kocienski的“ProtectingGroups”Georg Thieme Verlag(1994)及所述标准书籍的最新版本。
在以下方法中，除了另外说明外如上定义的物质指以上式(I)的化合物。
式(I)的化合物，其中W是N，可以根据以下流程中所示的化学原理制备：
Figure A0081741000231
式(I)的异羟肟酸化合物，其中W是N可以通过式(II)的相应活化的酸衍生物，其中L是合适的离去基团与羟胺反应制备。
合适的离去基团一般是那些以在亲核取代反应中比母体酸(IV)的氢氧化物更有效的形式的离去基团例如卤化物、任选由卤素取代的C1-4烷氧化物、烷基磺酸酯如甲基磺酸酯或甲基甲磺酰基磺酸酯、芳基磺酸酯如对-甲苯磺酰基磺酸酯。其它合适的离去基团与在氨基酸偶合领域中使用的离去基团相似。
这类式(II)的化合物可以通过标准的化学方法由相应的酸(IV)制备。式(II)的化合物，其中L是离去基团如Cl、Br、I、OCO(任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷基)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等可以由其中L是OH的相应的式(II)化合物，通过常规方法包括例如实施例2等中所列举的方法制备。
在该反应中使用的羟基胺可以适当地通过将羟基胺盐如盐酸盐用合适的碱如三乙胺处理就地产生。所述反应适合在极性溶剂如DMF中进行。在以下实施例1-4、12-16、18、20-28、30、33-40和41中举例说明该反应、离去基团、溶剂、试剂等。
或者，式(I)的化合物可以由NHO-保护的式(III)的化合物其中P是合适的O-保护基团，通过合适的脱保护制备。合适的O-保护基团可以在由Greene和Wuts所编著的教科书(上文)中发现，并包括三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)、苄基等。
式(III)的化合物可以以与式(I)的化合物类似的方式由式(II)的化合物，用保护的羟基胺PONH2或其合适的盐代替羟基胺本身或羟基胺盐制备。
脱保护的方法根据所使用的保护基团决定，此为本领域熟知。例如合适使用催化转移氢化方法可以将苄基氢化。以下实施例29、31和32列举了用于反应(III)→(I)的试剂和条件，在其它实施例中也如此，其中使用保护的羟基胺试剂(如O-三甲基甲硅烷基羟基胺)(如实施例2等)，其中脱保护可以方便地在如上述步骤的同一容器中进行。
制备异羟肟酸(I)的其它方法是已知的并可以使用例如那些在由J.March所著的教科书(上文)第0-54、0-57和6-4章和其中的相关文献中所提到的方法。
式(IV)的酸可以通过式(V)的O-保护的物质脱保护制备。合适的O-保护基团可以在由Greene和Wuts所著的书(上文)中关于O-保护一章中发现，并包括C1-4烷氧基如叔-丁氧基(如在制备4中所表示)、苄氧基、三烷基甲硅烷基氧基如三甲基甲硅烷基氧基等。
脱保护的方法根据所使用的保护基团决定，此为本领域熟知(参见Greene和Wuts，上文)。例如苄基可以通过合适使用催化转移氢化方法氢化除去，叔-丁基可以通过用酸如三氟乙酸等处理除去。
式(V)的化合物例如其中P是叔-丁氧基，可以例如通过式(VI)相应的化合物的缩合反应，例如通过在惰性溶剂中加热到高温如在二甲苯中在大约130℃下制备，所述反应由以下制备3说明。
式(VI)的化合物可以例如通过式(VII)的酸与式C(NH2)(Y)＝NOH的试剂偶合制备，后一试剂通过文献方法或其改进方法，以常规方式，如在本文方法中所列举的方式(例如参见制备2等)制备。一般通过将酸(VII)在合适的惰性溶剂如1，4-二噁烷中的溶液加入到合适的试剂如1-羟基苯并三唑水合物中，随后加入合适的偶合剂如碳二亚胺偶合剂如N，N’-二环己基碳二亚胺，然后用试剂C(NH2)(Y)＝NOH处理进行缩合。所述偶合反应适合在室温下进行。
式(VII)的化合物可以通过相应的衣康酸酯衍生物的氢化制备，而所述衍生物可以通过常规方法如Stobbe缩合制备。这些制备的某些方面与某些中间体的立体选择性制备有关，例如在制备1-途径C中所提出的中间体，它们是新的和创造性的并且组成本发明的另一方面。
式(I)的化合物，其中W是CZ，可以根据以下流程的化学原理制备：
Figure A0081741000261
式(I)的异羟肟酸化合物，其中W是CZ，可以通过式(IX)的相应活化的酸衍生物，其中L是合适的离去基团与羟胺反应制备。所述离去基团、试剂等与以上与其中W是N的式(I)的相应化合物相关提到的那些离去基团、试剂相同。
这些式(IX)的化合物可以通过标准的化学方法由相应的酸(X)，使用与其中W是N的相应的式(II)化合物相关提到的相同或类似的化学方法(上文)制备。
或者，式(I)的化合物可以由式(VIII)的NHO-保护化合物，其中P是合适的O～保护基团，通过合适的脱保护制备。合适的O-保护基团可以在由Greene和Wuts编著的教科书(上文)中发现，包括三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)、苄基等。
式(VIII)的化合物可以以与式(II)的化合物类似的方法由式(II)的化合物，用保护的羟基胺PONH2或其合适的盐替代羟基胺本身或羟基胺盐制备。
脱保护的方法根据所使用的保护基团决定，此为本领域熟知。例如合适使用催化转移氢化方法可以将苄基氢化。以下实施例29、31和32列举了用于反应(VIII)→(I)的试剂和条件，在其它实施例中也如此，其中使用保护的羟基胺试剂(如O-三甲基甲硅烷基羟基胺)(如实施例2等)，其中脱保护可以方便地在上述步骤的同一容器中进行。
制备异羟肟酸(I)的其它方法是已知的并可以使用，例如在由J.March所著的教科书(上文)第0-54、0-57和6-4章及其中的相关文献中所提到的方法。
式(X)的酸可以通过式(XI)的O-保护物质脱保护制备。合适的O-保护基团可以在由Greene和Wuts所著的书(上文)中关于O-保护一章中发现，并包括C1-4烷氧基如叔-丁氧基(如在制备4中所列举)、苄氧基、三烷基甲硅烷基氧基如三甲基甲硅烷基氧基等。
脱保护的方法根据所使用的保护基团决定，此为本领域熟知(参见Greene和Wuts，上文)。例如苄基可以通过合适使用催化转移氢化方法氢化除去，叔-丁基可以通过用酸如三氟乙酸等处理除去。
式(XI)的化合物例如其中P是叔-丁氧基可以例如通过式(XII)化合物的氧化制备。氧化适合用溴化铜(II)与六亚甲基四胺和碱如DBU进行。所述试剂、条件等在以下制备62中说明。
式(XII)的化合物可以通过式(XIII)的化合物缩合制备，例如用合适的试剂如Burgess试剂、在无水溶剂如THF中处理式(XIII)的化合物制备。所述反应在以下制备61中说明。
式(XIII)的化合物可以通过以上式(II)的酸与式NH2CH(Y)CH(Z)OH的试剂缩合制备，如在以下制备60中说明。式NH2CH(Y)CH(Z)OH的化合物可以购买得到、从文献中或通过其常规的改进方法得到。
某些式(I)的化合物可以互变为其它的式(I)化合物，例如其中Y是酸的式(I)的化合物可以转变为酯且反之亦然，这在以下实施例17和19中说明。
本领域的技术人员明白，在本发明化合物的合成过程中可以通过常规技术例如像Greene和Wuts以及Kocienski著作(上文)中所述完成其它的保护和随后的脱保护过程。
在要求或需要的情况下，可将式(I)的化合物转变为其药学上可接受的盐。式(I)化合物的药学上可接受的盐可以方便地通过将式(I)化合物的溶液和所需的酸或碱适当地混合制备。所述的盐可以从溶液中沉淀并经过滤收集，或可以通过其它的方法如蒸发溶剂来收集。
本发明的某些化合物可以通过实施例和制备中的方法和文献中众所周知的方法转变为本发明的其它一些化合物。
本发明的化合物可以通过本文的方法、实施例和制备中所述的方法或者用将本领域已知的方法对其的适当改进得到。可以理解为了有效地装配所需的化合物，本文中所提到的合成转化方法可以以各种不同的顺序进行。熟练的化学家将运用他的判断力和技术得到最有效的反应顺序用于某一目标化合物的合成。
本发明的化合物、盐、溶剂合物和前体药物可以经常规方法分离和纯化。
非对映体的分离可以用常规技术如通过将式(I)的化合物或其合适的盐或衍生物的对映体混合物经分级结晶、层析或H.P.L.C.完成。式(I)化合物的各对映体也可以从相应的光学纯中间体制备或通过拆分例如通过相应的外消旋体的H.P.L.C.，用合适的手性载体拆分，或通过分级结晶由相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映体盐来拆分。在某些情况下，优选对映体之一自对映体混合物的溶液中结晶，从而另一种对映体富集在溶液中。
对于人的使用而言，式(I)的化合物或它们的盐可以单独给药，但通常以与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物的形式给药，所述稀释剂或载体根据预计的给药途径和标准的制药实践选择。例如它们可以以含有如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或卵形物的形式，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式口服给药，包括舌下给药。可以将所述化合物或盐加入目标是结肠或十二指肠的胶囊或片剂中，通过延迟所述胶囊或片剂的口服给药后的溶解时间达到所述目的。通过所述制剂对在十二指肠或直肠中发现的细菌的敏感性可以控制溶解，以便在达到胃肠道的目标区域前基本上没有发生溶解。所述化合物或盐可以经胃肠外例如静脉内、肌内或皮下注射。对于胃肠外给药而言，它们最好以无菌水溶液或悬浮液的形式使用，所述溶液或悬浮液可以含有其它物质如足够的盐或葡萄糖以使得所述溶液与血液等渗。它们可以以无菌乳膏、凝胶、悬浮液、洗剂、软膏、粉状散剂、喷雾剂、泡沫剂、mousses、掺入-药物的敷料、皮肤贴片、软膏如以凡士林或白色软石蜡为基质的软膏形式或通过皮贴或其它装置局部或经皮给药。它们可以直接在创伤上给药。可以将它们掺入到涂层的缝线中。例如可以将它们掺入到由矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苄醇、水、聚乙二醇和/或液体石蜡的水或油性乳剂组成的洗剂或乳膏中，或可以将它们掺入到由下列一种或更多种成分组成的合适的软膏中：矿物油、液体凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧亚乙基聚氧亚丙基化合物、乳化蜡和水，或作为含有纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度改进剂的水凝胶，或作为含有丁烷/丙烷、HFA、CFC、CO2或其它合适的抛射剂的干燥粉末或液体气雾剂或气溶胶，也任选包括润滑剂如脱水山梨糖醇三油酸酯，或作为掺入-药物的敷料如含有浸渍纱布的白色软石蜡或聚乙二醇的敷伤巾(tulle dressing)或含有水凝胶、水胶体、藻酸盐或薄膜敷料的敷伤巾。所述化合物或盐也可以作为眼药眼内给药如用于镜片植入或作为含有合适的缓冲剂、粘度调节剂(如纤维素或聚丙烯酸酯衍生物)、防腐剂(如苯扎氯铵(BZK))和调节张力的药物(如氯化钠)的眼药水。这类制剂技术是本领域众所周知的。
对于某些用途而言，经阴道、直肠和鼻(如经干粉剂或气溶胶吸入)给药是合适的。
所有这类制剂也可以含有合适的稳定剂和防腐剂。
对于病人的口服和胃肠外给药而言，式(I)化合物或它们的盐的日剂量水平为0.001-20mg/kg，优选0.01-20mg/kg，更优选0.1-10mg/kg和最优选0.5-5mg/kg(以单一剂量或分剂量)。从而，所述化合物的片剂或胶囊可含有0.5-500mg，优选50-200mg的活性化合物，用于在适当的时间内一次或两次或多次给药。
对于急性/手术创伤或疤痕的病人局部用药而言，在悬浮液或其它制剂中所述化合物的日剂量水平是0.01-50mg/ml，优选0.3-30mg/ml。
剂量将根据创伤的大小、创伤是开放性还是封闭性或部分封闭性和皮肤是否完整而不同。
在任何情况下医师将决定最适合个体病人的实际用量并且该用量将根据具体病人的年龄、体重和反应而变化。以上剂量是一般情况的示范，当然可以存在更高或更低的剂量范围的特殊情况，这些范围也包括在本发明范围内。生物试验方法PCP抑制作用
为了确定PCP抑制剂的效能，使用荧光PCP切割测试法。该测试方法基于使用荧光底物的Beekman等的模板(FEBS Letters(1996)，390：221-225)。所述底物(Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH2)含有人PCP的切割位点(Hojima等，J Biol Chem(1985)，260：15996-16003)。已经用疏水作用柱、随后用Superdex 200凝胶过滤，从稳定转染的CHO细胞的上清液中纯化人PCP。将4μg的该酶制品的总蛋白与不同浓度的待测试物质和3×10-6M底物在测试缓冲液(50mM Tris-Base，pH7.6，含有150mM NaCl、5mM CaCl2、1μM ZnCl2和0.01％Brij 35)中的溶液一起孵育。所述测定在96-孔黑色荧光计平板中、在恒定37℃下振荡进行并且在荧光计中连续读取荧光2.5小时(λ激发＝340nm，λ发射＝485nm)。荧光信号的释放与PCP的活性为线性相关。用Biolise软件计算从试验开始30分钟直到2.5小时的平均速度的读数。使用用于Excel电子表格的Tessela添加(Tessela add in)，通过绘制百分抑制率对化合物浓度的曲线计算IC50值。MMP抑制作用
以下介绍化合物通过MMPs 1、2、9和14抑制荧光肽切割的能力。
对于MMPs 2、9和14的测定基于由Knight等描述的原始方案(Fed.Euro.Biochem.Soc.296(3)，263-266；1992)以及以下给出的少许改进进行。MMP-1的抑制作用(i)酶的制备
在Pfizer Central Research制备催化结构域MMP-1。通过在37℃下，用20分钟加入终浓度为1mM的乙酸氨基苯基汞(APMA)激活MMP-1原液(1μM)。然后将MMP-1用pH7.5的Tris-HCl测试缓冲液(50mM Tris、200mM NaCl、5mM CaCl2、20μM ZnSO4、0.05％Brij 35)稀释到浓度为10nM。在测试中所使用的酶的终浓度为1nM。(ii)底物
在该测试中所使用的荧光底物是Dnp-Pro-环己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2，如Bickett等早期所描述(Anal.Biochem，212，58-64，1993)。在测试中所使用的最终底物的浓度为10μM。(iii)酶抑制作用的测定
将测试化合物溶于二甲基亚砜中并用测试缓冲液稀释以致存在的二甲基亚砜不超过1％。将测试化合物和酶加入到96孔板的每一个孔中并在加入底物之前用15分钟使其在37℃下、在定轨振荡器中达到平衡。将平板在37℃下孵育1小时，然后用荧光计(Fluostar；BMG Lab Technologies，Aylesbury，UK)，在355nm的激发波长和440nm的发射波长下进行荧光(底物切割)测定。自使用一定范围的测试化合物的浓度得到的底物切割量和自得到的剂量反应曲线确定抑制剂的效能，IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制剂的浓度)。MMP-2和MMP-9的抑制作用(i)酶的制备
在Pfizer Central Research制备催化结构域MMP-2和MMP-9。通过加入乙酸氨基苯基汞(APMA)激活MMP-2/MMP-9的原液(1M)。对于MMP-2和MMP-9而言，加入终浓度为1mM的APMA，随后在37℃下孵育1小时。然后将所述酶用Tris-HCl测试缓冲液(100mM Tris、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.16％Brij 35，pH7.5)稀释到浓度为10nM。在测试中所使用的酶的终浓度为1nM。(ii)底物
在该筛选中所使用的荧光底物是Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd，Essex，UK)，如Nagase等早先所描述(J.Biol.Chem.，269(33)，20952-20957，1994)。选择该底物，因为它具有对于MMPs 2和9的平衡水解速度(Kcat/Km分别为54,000、59,400和55,300s-1 M-1)。在测试中所使用的最终底物浓度为5μM。(iii)酶抑制作用的测定
将测试化合物溶于二甲基亚砜中并用测试缓冲液(如上)稀释以致存在的二甲基亚砜不超过1％。将测试化合物和酶加入到96孔板的每一个孔中并在加入底物之前使其在37℃下、在定轨振荡器中平衡15分钟。然后，将平板在37℃下孵育1小时，然后用荧光计(Fluostar；BMG LabTechnologies，Aylesbury，UK)在328nm的激发波长和393nm的发射波长下测定荧光。自使用一定范围的测试化合物的浓度得到的底物切割量和自得到的剂量反应曲线测定抑制剂的效能，IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制剂的浓度)。MMP-14的抑制作用(i)酶的制备
从Tschesche教授(德国Bielefeld大学化学系生物化学室)处购买得到催化结构域MMP-14。在25℃下将10M酶原液激活20分钟，随后加入5g/ml的胰蛋白酶(Sigma，Dorset，UK)。然后，通过加入50g/ml的大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma，Dorset，UK)中和所述胰蛋白酶的活性，然后将所述酶原液在Tris-HCl测试缓冲液(100mM Tris、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.16％Brij 35，pH7.5)中稀释到浓度为10nM。在测试中所使用的酶的终浓度为1nM。(ii)底物
在该筛选中所使用的荧光底物是Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem Ltd，Essex，UK)，如Will等所描述(J.Biol.Chem.，217(29)，17119-17123，1996)。在测试中所使用的最终底物浓度为10μM。
以与以上对于MMPs-2和-9所述相同的方式进行测试化合物对酶抑制作用的测定。
实施例1-40和42-58的化合物具有0.5μM及以下的PCP IC50值，实施例1-40、43、44和46的化合物具有大于100倍的对于MMP-2的选择性。
所有在本文中所提及的文献以其全部内容结合到本发明中作为参考。
实施例和制备
用开口玻璃毛细管和Gallenkamp熔点仪测定熔点并且未校正。使用Varian Unity Inova-400、Varian Unity Inova-300或Bruker AC 300分光计得到核磁共振(NMR)数据并以自四甲基硅烷的每百万分之几提供。在Finnigan Mat.TSQ 7000或Fisons Instruments Trio 1000上得到质谱(MS)数据。所提供的计算和观测到的离子指最低质量的同位素组成。用Nicolet Magna 550傅里叶变换红外分光计测量红外(IR)光谱。快速层析指在硅胶(Kieselgel 60，230-400目，来自E.Merck，Darmstadt)上的柱层析。使用来自E.Merck的Kieselgel 60 F254板用于TLC，使用UV光、5％高锰酸钾水溶液或Dragendroff’s试剂(用亚硝酸钠水溶液过喷)目测化合物。使用Perkin Elmer DSC7和TGA7完成示差扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)的热分析。使用Surface Measurement Systems Ltd.自动水分测定仪DVS 1记录吸湿特性。在Mitsubishi CA 100(Coulometric Karl Fisher滴定仪)上测定水分。用装配有自动样品转换器、θ-θ测角计、自动光束分散狭缝、二级单色仪和闪烁计数器的Siemens D5000粉末X射线衍射仪测定粉末X射线衍射(PXRD)图。使用标准的设备进行其它测定。己烷指己烷(hplc级)b.p.65-70℃的混合物。醚指乙醚。乙酸指冰乙酸。1-羟基-7-氮杂-1H-1，2，3-苯并三唑(HOAt)、六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基methaninium N-氧化物(HATU)和六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyAOP)从PerSeptive Biosystems U.K.Ltd购买得到。“DIPE”指二异丙基醚。用于快速层析的反相硅胶从Fluka得到(Fluka 100，C18，40-63μ)。戊烷指高效液相层析(HPLC)级正-戊烷(b.pt.35-37℃)。指定命名采用IUPAC的规则。全文中使用标准的缩写如“Me”是甲基，“Et”是乙基，“Pr”是丙基“Ph”是苯基等。注意到在某些实施例和制备中所公开方法的重复中似乎已经发生了一些外消旋作用。发现在某些情况下可以通过常规方法如通过分级结晶作用从对映体的混合物中分离特定需要的对映体。a使用2个柱-Phenomonex LUNA C8 150×21.2mm，10μm和Phenomonex MAGELLEN C18 150×21.2mm，5μm进行“HPLC”自动纯化，用有机溶剂[乙酸铵(水溶液)100mM∶乙腈(1∶9)]：含水溶剂[乙酸铵(水溶液)100mM∶乙腈(9∶1)]的梯度系统洗脱。b使用2个柱-Phenomonex LUNA C8 150×21.2mm，10μm和Phenomonex MAGELLEN C18 150×21.2mm，5μm进行HPLC自动纯化，用有机溶剂(乙腈)：含水溶剂(0.1％三氟乙酸水液)的梯度系统洗脱。实施例1：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(140mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(320μl，2.07mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓(uronium)(235mg，0.61mmol)处理并将得到的溶液在室温、氮气氛下搅拌30分钟。然后加入羟基胺盐酸盐(113mg，0.61mmol)并将该混合物在室温下搅拌20小时。将该混合物倒入盐酸(1M，20ml)中并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(97∶3)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(62mg)。MS：354(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.52(2H，m)，3.70(1H，br m)，2.94-2.52(2H，br m)，1.96-1.00(18H，m)，0.85(2H，m)。实施例2(a)：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000361
将(3R)-3-[3-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基己酸(制备6)(6.00g，19.42mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液冷却至0℃然后用N-甲基吗啉(2.40ml，22.0mmol)和氯甲酸异丁酯(2.8ml，22.0mmol)处理并在氮气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(7.0ml，60.0mmol)并将该混合物搅拌18小时，并在此时间内温热至室温。然后，将该混合物用甲醇(50ml)处理并再搅拌30分钟。将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将固体从乙酸异丙酯(500ml)中重结晶得到标题化合物为白色固体(4.46g)。手性HPLC分析确定所述物质是87.6％ee。将所述物质的样品(2.9g)在回流下溶于乙酸乙酯(450ml)中然后冷却。将沉淀物滤出并在减压下将溶剂从滤液中除去得到白色固体，然后将该固体从乙酸异丙酯(120ml)中重结晶，得到标题化合物(1.42g)。手性HPLC分析显示该物质是98.3％ee。MS：323(MH-)1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.50(1H，br s)，8.81(1H，br s)，8.26(1H，br s)，8.05(1H，br s)，3.47(1H，m)，2.56-2.39(2H，m)，1.73-1.46(7H，m)，1.27-0.99(8H，m)，0.80(2H，m)。元素分析：实测值C，52.76；H，7.64；N，16.34％；C15H24N4O4.H2O理论值C，52.62；H，7.65；N，16.36％MPt.：136-138℃实施例2(b)：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺一水合物
Figure A0081741000371
将5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(1.58kg，4.86mol)的四氢呋喃(15升)溶液加热至40℃并加入软化水(26升)得到浑浊溶液。将该混合物冷却至室温，在此温度下将其搅拌24小时。将该混合物冷却至5℃并搅拌1小时。经过滤收集沉淀物并在真空(38℃，100毫巴)下干燥，得到标题化合物为无色固体(1.37kg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.50(1H，br s)，8.81(1H，br s)，8.26(1H，br s)，3.47(1H，m)，2.56-2.39(2H，m)，1.73-1.46(7H，m)，1.27-0.99(8H，m)，0.80(2H，m)。水分(Coulometric Karl Fisher)：5.0％动态吸附蒸气量：5.17％w/w于20％RH(30℃)，4.84％w/w于2％RH(30℃)，显著脱水低于1％RH(30℃)。TGA(减量)：24℃-117℃＝4.93％
       117℃-160℃＝0.26％实施例2(c)：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(无水)
在回流下，将5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(3.20g，9.86mmol)溶于乙酸乙酯(80ml)中。将该混合物冷却至室温，搅拌3小时。经过滤收集沉淀物并在真空下干燥(40-45℃，48小时)，得到标题化合物为无色固体(2.40g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.50(1H，br s)，8.81(1H，br s)，8.26(1H，br s)，3.47(1H，m)，2.56-2.39(2H，m)，1.73-1.46(7H，m)，1.27-0.99(8H，m)，0.80(2H，m)。动态吸附蒸气量：0.18％w/w于15％RH(30℃)，0.23％w/w于30％RH(30℃)，0.34％w/w于45％RH(30℃)。标题化合物在60％RH(30℃)下缓慢水合转变为一水合物(用XRD证实)，在5.3％w/w、90％RH(30℃)下最终平衡。TGA(减量)：25℃-91℃＝0.22％
       91℃-138℃＝0.33％实施例3：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备8)(285mg，0.88mmol)和N-甲基吗啉(110μl，1.00mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(130μl，1.00mmol)处理并在氮气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(130μl，1.06mmol)并将该混合物搅拌18小时并在此时间内温热至室温。然后，将该混合物用柠檬酸水溶液(10％w/v，10ml)处理并搅拌2小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将固体从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物为白色固体(130mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.48(1H，br s)，8.87(1H，m)，8.77(1H，br s)，3.48(1H，m)，3.19(2H，m)，2.16(1H，m)，1.87(1H，m)，1.57(9H，m)，1.14(8H，m)，0.80(5H，m)。实施例4：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-丙基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(丙基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备9)(66mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(31μl，0.18mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)溶液用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓(102mg，0.27mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。加入N，N-二异丙基乙胺(93μl，0.54mmol)，随后加入羟基胺盐酸盐(37.5mg，0.54mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和pH7的含水缓冲液之间。将合并的有机层顺序用柠檬酸水溶液(5％w/v)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(0∶100)、然后变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为油状物(31mg)。MS：367(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.48(1H，br s)，8.87(1H，br t)，8.76(1H，br s)，3.47(1H，m)，3.19(2H，m)，2.16(1H，m)，1.88(1H，m)，1.76-1.43(9H，m)，1.30-1.00(8H，m)，0.90-70(5H，m)。实施例5：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(500mg，1.47mmol)的乙醇(13ml)溶液用异丙胺(434mg，7.35mmol)的乙醇(2ml)溶液处理并将得到的混合物在80℃、氮气氛下加热10小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于盐酸(1M，10ml)中，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物(531mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(180μl，1.63mmol)和氯甲酸异丁酯(210μl，1.62mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(220μl，1.80mmol)处理并继续在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌17小时。然后将该混合物用三氟乙酸∶水(5ml，9∶1)处理并将该溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经反相HPLCa纯化得到标题化合物为泡沫状物(43mg)。MS：367(MH+)，389(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H，br s)，7.63(1H，br s)，6.74(1H，br d)，4.27(1H，m)，3.70(1H，m)，2.83-2.60(2H，m)，1.78-1.52(7H，m)，1.35-1.07(14H，m)，0.83(2H，m)。实施例6：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-(环丙基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000421
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(500mg，1.47mmol)的乙醇(13ml)溶液用环丙基甲胺(522mg，7.35mmol)的乙醇(2ml)溶液处理并将得到的溶液在80℃、氮气氛下加热10小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于盐酸(1M，10ml)中，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物(349mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(120μl，1.09mmol)和氯甲酸异丁酯(140μl，1.09mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(140μl，1.15mmol)处理并继续在0℃下搅拌10钟，然后在室温下搅拌17小时。然后将该混合物用三氟乙酸∶水(5ml，9∶1)处理并将该溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经HPLCa纯化得到标题化合物为泡沫状物(88mg)。MS：379(MH+)，401(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H，br s)，7.05(1H，br s)，3.72(1H，m)，3.33(2H，m)，2.87-2.60(2H，m)，1.88-1.52(7H，m)，1.40-1.00(8H，m)，0.83(3H，m)，0.59(2H，m)，0.30(2H，m)。实施例7：N-环丁基-5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000431
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(500mg，1.47mmol)的乙醇(13ml)溶液用环丁胺(522mg，7.35mmol)的乙醇(2ml)溶液处理并将得到的溶液在80℃、氮气氛下加热10小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于盐酸(1M，10ml)中，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物(462mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(150μl，1.36mmol)和氯甲酸异丁酯(180μl，1.39mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(190μl，1.55mmol)处理并继续在0℃下搅拌10钟，然后在室温下搅拌17小时。然后，将该混合物用三氟乙酸∶水(5ml，9∶1)处理并将该溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经HPLCa纯化得到残余物(63mg)，将该残余物溶于二氯甲烷(3ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(20μl，0.18mmol)和氯甲酸异丁酯(23μl，0.18mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(24μl，0.20mmol)处理并继续搅拌3小时。再加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(30μl，0.25mmol)并继续搅拌17小时。将该反应物用甲醇猝灭并在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物溶于甲醇(5ml)中，用碳酸钾(110mg)处理并在室温下搅拌17小时。将该混合物用数滴乙酸处理并在减压下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为泡沫状物(24mg)。MS：379(MH+)，401(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.80(1H，br s)，7.06(1H，br d)，4.57(1H，m)，3.70(1H，m)，2.85-2.54(2H，m)，2.43(1H，m)，2.05(1H，m)，1.87-1.41(11H，m)，1.38-0.98(8H，m)，0.84(2H，m)。实施例8：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000441
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(500mg，1.47mmol)的乙醇(13ml)溶液用2-甲氧基苄胺(1.00g，7.35mmol)的乙醇(2ml)溶液处理并将得到的溶液在80℃、氮气氛下加热10小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于盐酸(1M，10ml)中，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物(672mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(180μl，1.64mmol)和氯甲酸异丁酯(210μl，1.63mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(220μl，1.80mmol)处理并继续在0℃下搅拌10钟，然后在室温下搅拌17小时。然后将该混合物用三氟乙酸∶水(5ml，9∶1)处理并将该溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经HPLCa纯化得到标题化合物为泡沫状物(140mg)。MS：445(MH+)，462(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：7.44(1H，br s)，7.29(2H，m)，6.91(2H，m)，4.63(2H，d，J＝5Hz)，3.89(3H，s)，3.71(1H，m)，2.86-2.54(2H，m)，1.90-1.48(7H，m)，1.39-1.00(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例9：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(500mg，1.47mmol)的乙醇(13ml)溶液用4-甲氧基苄胺(1.00g，7.35mmol)的乙醇(2m1)溶液处理并将得到的溶液在80℃、氮气氛下加热10小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于盐酸(1M，10ml)中，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物(578mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(160μl，1.45mmol)和氯甲酸异丁酯(190μl，1.47mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(195μl，1.60mmol)处理并继续在0℃下搅拌10钟，然后在室温下搅拌17小时。然后将该混合物用三氟乙酸∶水(5ml，9∶1)处理并将该溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经HPLCa纯化得到标题化合物为泡沫状物(74mg)。MS：445(MH+)，462(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：7.37(2H，d，J＝8Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，4.50(2H，s)，3.76(3H，s)，3.60(1H，m)，2.73-2.50(2H，m)，1.86-1.66(7H，m)，1.40-1.09(8H，m)，0.85(2H，m)。实施例10：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(500mg，1.47mmol)的乙醇(13ml)溶液用2-氨基甲基吡啶(794mg，7.35mmol)的乙醇(2ml)溶液处理并将得到的溶液在80℃、氮气氛下加热10小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于盐酸(1M，10ml)中，用饱和氢氧化铵水溶液中和至pH4，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物(467mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(140μl，1.27mmol)和氯甲酸异丁酯(165μl，1.28mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(170μl，1.39mmol)处理并继续在0℃下搅拌10钟，然后在室温下搅拌17小时。然后将该混合物用三氟乙酸∶水(5ml，9∶1)处理并将该溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经反相HPLCb纯化得到固体(130mg)，将该固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(33μl，0.30mmol)和氯甲酸异丁酯(38μl，0.30mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(40μl，0.32mmol)处理并继续搅拌3小时。将该反应物用甲醇猝灭并在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物溶于甲醇(5ml)中，用碳酸钾(110mg，0.80mmol)处理并在室温下搅拌17小时。将该混合物用数滴乙酸处理并在减压下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLCa纯化得到标题化合物为固体(34mg)。MPt：128-130℃MS：416(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.40-7.18(2H，m)，4.74(2H，d，J＝5Hz)，3.67(1H，m)，2.83-2.50(2H，m)，1.86-1.42(7H，m)，1.40-0.97(8H，m)，0.80(2H，m)。实施例11：2-{[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]氨基}乙酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(527mg，1.56mmol)的乙醇(20ml)溶液用三乙胺(508mg，5.02mmol)和甘氨酸叔-丁基酯盐酸盐(743mg，4.43mmol)处理并将得到的溶液在80℃、氮气氛下加热30小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于盐酸(1M，20ml)中，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)、然后用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱。将残余物(430mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃并顺序用N-甲基吗啉(130μl，1.20mmol)和氯甲酸异丁酯(150μl，1.20mmol)处理。将该混合物在0℃、氮气氛下搅拌1小时，然后用O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(160μl，1.30mmol)处理。将该混合物搅拌17小时并在此时间内温热至室温。将该混合物用二氯甲烷稀释，用柠檬酸水溶液(10％w/v)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用三氟乙酸(10ml)处理并将该溶液在室温下搅拌2.5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物经HPLCb纯化得到标题化合物为白色固体(350mg)。MPt.：141-142℃MS：383(MH+)，405(MNa+)元素分析：实测值C，50.80；H，7.00；N，13.90％；C17H26N4O6.H2O计算值C，50.99；H，7.05；N，13.99％1H-NMR(CD3OD)δ：4.10(2H，s)，3.63(1H，m)，2.72-2.51(2H，m)，1.85-1.60(7H，m)，1.38-1.10(8H，m)，0.86(2H，m)。实施例12：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000481
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(二甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备11)(60mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30μl，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓(100mg，0.27mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。然后再加入N，N-二异丙基乙胺(90μl，0.52mmol)，随后加入羟基胺盐酸盐(35mg，0.52mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和pH7的缓冲水溶液中。分离各层并将含水层用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层顺序用柠檬酸水溶液(5％w/v)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶50)、然后变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)的梯度系统洗脱。将残余物再在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)梯度系统洗脱，得到标题化合物为油状物，其放置时结晶(35mg)。MS：353(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.50(1H，br s)，8.81(1H，br s)，3.48(1H，m)，3.03(3H，s)，2.93(3H，s)，2.50(2H，m)，1.76-1.52(7H，m)，1.32-1.03(8H，m)，0.80(2H，m)。实施例13：(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-羟基己酰胺
Figure A0081741000491
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸三氟乙酸盐(制备26)(702mg，1.31mmol)和N-甲基吗啉(159μl，1.45mmol)的N，N--二甲基甲酰胺(15ml)溶液冷却至0℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(188μl，1.45mmol)处理。将得到的溶液在0℃、氮气氛下搅拌45分钟。然后加入羟基胺盐酸盐(274mg，3.94mmol)，随后再加入N-甲基吗啉(433μl，3.94mmol)，将该混合物搅拌18小时并在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物溶于饱和碳酸钠水溶液中。经滴加入乙酸将该溶液的pH调节至9，然后将产物用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)、然后用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(80∶20∶2)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为油状物(23mg)。MS：436(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.68(1H，m)，3.95(1H，m)，3.48(1H，m)，3.18(1H，m)，2.91(1H，m)，2.72-2.54(3H，m)，2.36(6H，s)，2.04(1H，m)，1.96(1H，m)，1.84-1.60(7H，m)，1.50(2H，m)，1.35-1.10(8H，m)，0.88(2H，m)。实施例14：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-(3-{[3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-己酰胺
Figure A0081741000501
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸三氟乙酸盐(制备28)(1173mg，2.70mmol)和N-甲基吗啉(327μl，2.97mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液冷却至0℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(386μl，2.97mmol)处理并在氮气氛、0℃下搅拌45分钟。然后加入羟基胺盐酸盐(564mg，8.11mmol)，随后再加入N-甲基吗啉(891μl，8.11mmol)，将该混合物搅拌18小时并在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物溶于饱和碳酸钠水溶液中。经滴加入乙酸将该溶液的pH调节至9。加入水(75ml)然后将该产物用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)、然后用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(80∶20∶2)的梯度系统洗脱。将产物再经HPLC纯化得到标题化合物为白色固体(151mg)。MS：450(MH+)元素分析：实测值C，56.19；H，7.61；N，14.81％；C22H35N5O5.H2O的理论值C，56.51；H，7.96；N，14.98％1H-NMR(CD3OD)δ：4.63(1H，m)，4.42(1H，m)，4.44(1H，m)，4.03(1H，m)，3.75(4H，m)，3.41(1H，m)，3.30(1H，m)，2.72-2.53(2H，m)，2.45(4H，m)，1.83-1.56(7H，m)，1.36-1.07(8H，m)，0.87(2H，m)。MPt.：52-63℃实施例15：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-(3-{[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-己酰胺
Figure A0081741000511
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备32)(311mg，0.68mmol)和N-甲基吗啉(83μl，0.75mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液冷却至0℃，滴加氯甲酸异丁酯(98μl，0.75mmol)处理并将得到的溶液在0℃下搅拌45分钟。加入羟基胺盐酸盐(142mg，2.05mmol)，随后再加入N-甲基吗啉(226μl，2.05mmol)，将该混合物搅拌18小时并在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLC纯化得到残余物，将该残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物用乙醚研磨得到标题化合物为白色固体(94mg)。MS：470(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：8.45(2H，d，J＝4Hz)，7.37(2H，d，J＝4Hz)，4.79(1H，m)，4.00(1H，m)，3.60(1H，m)，3.32(1H，m)，3.00(2H，m)，2.70-2.52(2H，m)，2.06-1.85(2H，m)，1.83-1.60(9H，m)，1.39-1.12(8H，m)，0.86(2H，m)。实施例16：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000521
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备36)(453mg，1.09mmol)和N-甲基吗啉(132μl，1.20mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液冷却至0℃，滴加氯甲酸异丁酯(155μl，1.20mmol)处理并在氮气氛下搅拌2小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(160μl，1.31mmol)，将该混合物搅拌18小时并在此时间内温热至室温。然后将该混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml)处理并搅拌1小时。然后将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异丙醇(95∶5)、然后用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)到二氯甲烷∶甲醇(80∶20)的梯度系统洗脱得到残余物(260mg，0.31mmol)，将该残余物溶于甲醇(5ml)并用碳酸钾(138mg，1.00mmol)处理，将该混合物在室温下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯(x4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLCa纯化，得到标题化合物为白色固体(84mg)。MS：430(MH+)1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体的混合物)δ：8.55(1H，m)，7.72(1H，m)，7.42-7.20(2H，m)，4.84(2H，m)，3.64(1H，m)，3.24(1.2H，s)，3.18(1.8H，s)，2.84-2.53(2H，m)，1.86-1.45(7H，m)，1.39-0.88(8H，m)，0.80(2H，m)。实施例17：2-[[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基](甲基)氨基]乙酸
Figure A0081741000541
将2-[[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基](甲基)氨基]乙酸甲酯(制备40)(180mg，0.44mmol)的1，4-二噁烷(4ml)溶液冷却至0℃并用氢氧化锂一水化物(42mg，1mmol)处理。将该混合物搅拌1小时并在此时间内温热至室温。然后将该混合物用盐酸(2M)处理，用水稀释并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLCb纯化，得到标题化合物为白色泡沫状物(95mg)。MS：397(MH+)，419(MNa+)1H-NMR(CD3OD)(旋转异构体的混合物)δ：4.39(1H，s)，4.27(1H，s)，3.60(1H，m)，3.23(1.5H，s)，3.16(1.5H，s)，2.73-2.50(2H，m)，1.86-1.58(7H，m)，1.39-1.08(8H，m)，0.87(2H，m)。实施例18：1-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(甲氧基羰基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备43)(200mg，0.49mmol)和N-甲基吗啉(59μl，0.54mmol)的无水二氯甲烷(7ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(70μl，0.54mmol)处理并在氮气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(175μl，1.47mmol)，将该混合物搅拌18小时并在此时间内温热至室温。然后将该混合物用柠檬酸水溶液(10％w/v，10ml)处理并搅拌2小时。然后将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLC纯化，得到标题化合物为泡沫状物(150mg)。MS：423(MH+)，440(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：4.80-4.62(2H，m)，4.46-4.25(2H，m)，3.77(3H，s)，3.63(2H，m)，2.75-2.50(2H，m)，1.83-1.57(7H，m)，1.39-1.08(8H，m)，0.86(2H，m)。实施例19：1-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸
Figure A0081741000561
将1-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯(实施例18)(130mg，0.31mmol)的1，4-二噁烷(3ml)溶液冷却至0℃并用氢氧化锂一水合物(25mg，0.60mmol)处理。将该混合物搅拌1小时并在此时间内温热至室温。再加入氢氧化锂一水合物(25mg，0.60mmol)并将该混合物搅拌3小时。然后将该混合物用盐酸(2M)处理，用水稀释并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLCb纯化，得到标题化合物为泡沫状物(110mg)。MS：409(MH+)，431(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：nmr-需要重做4.71(2H，m)，4.35(2H，m)，3.69-3.43(2H，m)，2.86-2.56(2H，m)，1.90-1.52(7H，m)，1.40-0.99(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例20：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备45)(170mg，0.61mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(98mg，0.61mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌20分钟。然后加入羟基胺盐酸盐(42mg，0.61mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在盐酸(0.5M)和乙酸乙酯之间。分离各层并将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物为油状物(82mg)。MS：296(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.56(1H，m)，2.70(1H，m)，2.58(1H，m)，2.38(3H，s)，1.88-1.42(7H，m)，l.39-1.03(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例21：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备47)(175mg，0.57mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(93mg，0.57mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。然后加入羟基胺盐酸盐(40mg，0.57mmol)并将该混合物搅拌18小时。将该混合物过滤并在减压下将溶剂从滤液中除去。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为油状物(44mg)。MS：324(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.54(1H，m)，3.06(1H，m)，2.75-2.48(2H，m)，1.88-1.58(7H，m)，1.39-1.05(14H，m)，0.83(2H，m)。实施例22：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酰胺
Figure A0081741000581
将(3R)-6-环己基-3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备49)(250mg，0.81mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(130mg，0.81mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。然后加入羟基胺盐酸盐(56mg，0.81mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为油状物(75mg)。MS：326(MH+)，348(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(2H，s)，3.62(1H，m)，3.46(3H，s)，2.80-2.52(2H，m)，1.88-1.42(7H，m)，1.39-1.03(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例23：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备51)(245mg，0.76mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(123mg，0.76mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。然后加入羟基胺盐酸盐(53mg，0.76mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐酸(1M)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为油状物(100mg)。MS：340(MH+)，362(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(2H，m)，3.55(1H，m)，3.36(3H，s)，3,00(2H，t，J＝6Hz)，2.80-2.52(2H，m)，1.88-1.52(7H，m)，1.39-1.05(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例24：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备53)(200mg，0.53mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(86mg，0.53mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。然后加入羟基胺盐酸盐(37mg，0.53mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(50mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(2H，m)，3.67-3.40(5H，m)，2.80-2.52(2H，m)，2.13-0.98(19H，m)，0.83(2H，m)。实施例25：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-{3-[(苯基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酰胺
Figure A0081741000601
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(苯基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备55)(60mg，0.14mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。然后加入羟基胺盐酸盐(10mg，0.14mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为油状物(15mg)。MS：436(MH+)，453(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(1H，br s)，8.01-7.40(5H，m)，4.53(2H，s)，3.60(1H，m)，2.85-2.52(2H，m)，1.84-1.43(7H，m)，1.39-1.00(8H，m)，0.85(2H，m)。实施例26：(3R)-3-{3-[(4-氯代苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基-N-羟基己酰胺
将(3R)-3-{3-[(4-氯代苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸(制备57)(180mg，0.44mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(71mg，0.44mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。然后加入羟基胺盐酸盐(30mg，0.44mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为玻璃状物(53mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，s)，3.70-3.44(1H，m)，3.00-2.50(2H，m)，1.85-1.53(7H，m)，1.37-1.02(8H，m)，0.82(2H，m)。实施例27：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-[3-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸三氟乙酸盐(制备59)(214mg，0.45mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(194mg，1.20mmol)处理并将该混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。然后加入羟基胺盐酸盐(83mg，1.20mmol)并将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将有机层用水、然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(120mg)。MS：373(MH+)，395(MNa+)1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，br s)，8.45(1H，d，J＝5Hz)，7.74(1H，t，J＝5Hz)，7.38-7.20(2H，m)，4.20(2H，s)，3.40(1H，m)，2.48-2.31(2H，m)，1.89-1.43(7H，m)，1.29-0.95(8H，m)，0.76(2H，m)。实施例28：2-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
将(3R)-6-环己基-3-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噁唑-2-基]己酸(制备63)(130mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(67μl，0.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(220mg，0.58mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌45分钟。然后再加入N，N-二异丙基乙胺(270μl，1.54mmol)，随后加入羟基胺盐酸盐(80mg，1.16mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和pH7的缓冲水溶液之间。分离有机层，顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(98∶2)梯度系统洗脱，得到标题化合物(20mg)。MS：353(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，3.50(1H，m)，2.76(1H，m)，2.57(1H，m)，1.88-1.52(7H，m)，1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.32-1.02(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例29：2-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N，N-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
将2-((1R)-1-{2-[(苄基氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-N，N-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(制备66)(100mg，0.23mmol)的乙醇(5ml)溶液用5％负载在硫酸钡上的钯(50mg)处理，在密封容器内用氢气加压至1个大气压并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该溶液经Arbocel过滤并在减压下将溶剂从滤液中除去。将残余物与二氯甲烷(x3)、然后与二氯甲烷∶乙醚(1ml∶4ml)共沸，得到标题化合物为泡沫状物(75mg)。MS：351(M+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.94(1H，s)，3.52(1H，m)，3.38-2.94(6H，brd)，2.73-2.45(2H，m)，1.85-1.47(7H，m)，1.41-0.98(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例30：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酰胺
Figure A0081741000642
将(3R)-6-环己基-3-[3-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备13)(288mg，0.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(138μl，0.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(452mg，1.19mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。然后再加入N，N-二异丙基乙胺(552μl，3.16mmol)，随后加入羟基胺盐酸盐(165mg，2.38mmol)并该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和pH7的缓冲水溶液之间。分离有机层，顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物为泡沫状物(126mg)。MS：379(MH+)，396(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：3.75(2H，m)，3.60(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝13，8Hz)，2.57(1H，dd，J＝13，3Hz)，1.98(4H，m)，1.86-1.58(7H，m)，1.40-1.07(8H，m)，0.87(2H，m)。实施例31：2-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N，N，5-三甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
Figure A0081741000651
将2-((1R)-1-{2-[(苄基氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-N，N，5-三甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(制备73)(105mg，0.23mmol)的乙醇(5ml)溶液用5％负载在硫酸钡上的钯(45mg)和甲酸铵(73mg，1.15mmol)处理并在45℃下加热该混合物17小时。再加入负载在硫酸钡上的钯(30mg)和甲酸铵(60mg，mmol)并继续加热2小时。将该溶液经Arbocel过滤并在减压下将溶剂从滤液中除去。将残余物与二氯甲烷(x3)共沸，然后在硅胶上经柱层析纯化，用二氟甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2到90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物为泡沫状物(25mg)。MS：366(MH+)，388(MNa+)元素分析：实测值C，61.77；H，8.62；N，11.22％；C19H31N3O4.0.1H2O理论值C，62.14；H，8.56；N，11.44％1H-NMR(CD3)δ：10.37(1H，br s)，8.66(1H，br s)，3.25(1H，m)，3.14(3H，br s)，2.91(3H，br s)，2.43-2.21(5H，m)，1.66-1.50(7H，m)，1.24-1.00(8H，m)，0.79(2H，m)。实施例32：2-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
Figure A0081741000661
将2-((1R)-1-{2-[(苄基氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(制备74)(133mg，0.31mmol)的乙醇(6ml)溶液用5％负载在硫酸钡上的钯(80mg)和甲酸铵(196mg，3.10mmol)处理并在45℃下加热该混合物2.5小时。将该溶液经Arbocel过滤并在减压下将溶剂从滤液中除去。将残余物与二氯甲烷(x3)共沸，然后在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2到90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物为白色固体(56mg)。MS：338(MH+)，360(MNa+)元素分析：实测值C，61.77；H，8.62；N，11.22％；C19H31N3O4.0.1H2O理论值C，62.14；H，8.56；N，11.44％1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.12(2H，br s)，3.52(1H，m)，2.56-2.21(2H，m)，1.67-1.49(7H，m)，1.23-1.00(8H，m)，0.79(2H，m)。
在以下表中列出通过相同的通用方法、用合适的原料(参见以下制备部分)制备的其它化合物。表1
Figure A0081741000681
Figure A0081741000691
实施例41/制备402-[[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基](甲基)氨基]乙酸甲酯
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备39)(273mg，0.70mmol)和N-甲基吗啉(85μl，0.77mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(100μl，0.77mmol)处理并将得到的混合物在氮气氛下搅拌30分钟。然后加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(250μl，2.10mmol)并将该混合物在氮气氛下搅拌1小时，在此期间内温热至室温。然后将该混合物用甲醇(10ml)猝灭并搅拌10分钟。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLCa纯化，得到标题化合物为无色油状物(187mg)。MS：411(MH+)，433(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)4.50-4.21(2H，m)，3.84-3.60(4H，m)，3.32(1.8H，s)，3.21(1.2H，s)，2.81-2.56(2H，m)，1.90-1.50(7H，m)，1.40-1.03(8H，m)，0.82(2H，m)。实施例42(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(二甲基氨基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-羟基己酰胺
Figure A0081741000711
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(二甲基氨基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备76)(200mg，0.51mmol)和N-甲基吗啉(112μl，1.00mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(79μl，0.69mmol)处理并在氮气氛下搅拌2小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(85μl，0.61mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇处理并在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为泡沫状物(180mg)。MS：408(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.60(1H，m)，4.38(1H，m)，4.22(1H，m)，3.99(1H，m)，3.60(1H，m)，3.24(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.57(1H，dd)，2.20(6H，s)，1.58-1.80(6H，m)，1.08-1.36(7H，m)，0.85(2H，m)。实施例433-{[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔-丁基酯
将(3R)-3-[3-({[1-(叔-丁氧基羰基)-3-氮杂环丁烷基]氨基}羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基己酸(制备79)(350mg，0.75mmol)和N-甲基吗啉(163μl，1.48mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(116μl，0.89mmol)处理并在氮气氛下搅拌2小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(272μl，2.22mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇处理并在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(2×25ml)和盐水(25m1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将固体在硅胶上经柱层析纯化，用98.75∶1.25∶0.13(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为玻璃状物。MS：497(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：4.23(2H，t)，3.98(2H，t)，3.59(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.57(1H，dd)，1.58-1.83(7H，m)，1.41(9H，s)，1.08-1.37(8H，m)，0.84(2H，m)。实施例44N-(3-氮杂环丁烷基)-5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000731
将3-{[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]氨基}-1-氮杂环丁烷甲酸叔-丁基酯(实施例43)(160mg，0.33mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(7ml)处理，将得到的混合物在0℃、氮气氛下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷(x2)共沸。将残余物用乙醚研磨，过滤并干燥得到标题化合物为白色固体(123mg)。MS：380(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.83(1H，m)，4.30(4H，d)，3.58(1H，m)，2.50-2.70(2H，m)，1.77(2H，m)，1.62(5H，m)，1.08-1.39(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例45：1-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷基亚氨基二甲酸二(叔-丁基)酯
将(3R)-3-[3-({3-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基}羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基己酸(制备80)(430mg，0.76mmol)和N-甲基吗啉(167μl，1.52mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(120μl，0.93mmol)处理并在氮气氛下搅拌2小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(280μl，2.29mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇处理并在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该固体在硅胶上经柱层析纯化，用98.75∶1.25∶0.13(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为粘性泡沫状物。MS：578(M-H-)1H-NMR(CD3OD)δ：4.88(1H，m)，4.62(1H，m)，4.40(1H，t)，4.24(1H，m)，3.60(1H，m)，2.65(1H，dd)，2.56(1H，dd)，1.58-1.80(6H，m)，1.50(18H，s)，1.08-1.35(9H，m)，0.83(2H，m)。实施例46(3R)-3-{3-[(3-氨基-1-氮杂环丁烷基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基-N-羟基己酰胺
Figure A0081741000741
将1-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷基亚氨基二甲酸二(叔-丁基)酯(实施例45)(250mg，0.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(7ml)处理，将得到的混合物在0℃、氮气氛下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷(x2)共沸。将残余物用乙醚研磨，过滤并干燥得到标题化合物为白色固体。MS：380(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.90(1H，m)，4.53(2H，m)，4.19(2H，m)，3.58(1H，m)，2.58-2.65(2H，m)，1.76(2H，m)，1.66(5H，m)，1.06-1.38(8H，m)，0.84(2H，m)。实施例47：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备82)(450mg，0.72mmol)和N-甲基吗啉(284μl，2.53mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(112μl，0.87mmol)处理并在氩气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(355μl，2.90mmol)并将该混合物搅拌3.5小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇(2.5ml)处理并在室温下搅拌20分钟。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将固体在硅胶上经柱层析纯化，用97∶3∶0.3(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为胶状物(123mg)。MS：410(MH+)元素分析：实测值C，57.02；H，8.50；N，16.43％；C20H35N5O4.0.25H2O.0.1CH2Cl2理论值C，58.35；H，8.72；N，16.14％1H-NMR(CDCl3)δ：3 .36-3.76(3H，br d)，3.11(3H，s)，2.45-2.74(3H，m)，2.30(1H，s)，2.25-2.35(7H，m)，1.60-1.85(7H，m)，1.05-1.40(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例48：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure A0081741000761
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备84)(566mg，0.88mmol)和N-甲基吗啉(390μl，3.52mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(340μl，2.64mmol)处理并在氩气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(540μl，4.40mmol)并将该混合物搅拌4.5小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇(2.5ml)处理并在室温下搅拌20分钟。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将固体在硅胶上经柱层析纯化，用97∶3∶0.3(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(150mg)。MS：424(MH+)元素分析：实测值C，58.30；H，8.64；N，15.33％；C21H37N5O4.0.2H2O.0.08CH2Cl2理论值C，57.14；H，8.50；N，16.57％1H-NMR(CDCl3)δ：3.68(2H，m)，3.30(2H，m)，3.18(3H，s)，2.28-2.40(3H，m)，2.23(6H，s)，1.58-1.88(9H，m)，1.08-1.40(8H，m)，0.88(2H，m)。实施例49：[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]乙酸乙酯
Figure A0081741000771
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备87)(330mg，0.86mmol)和N-甲基吗啉(160μl，1.46mmol)的无水四氢呋喃(14ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(120μl，0.93mmol)处理并在氮气氛下搅拌2.5小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(350μl，2.86mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇处理并在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用98∶2(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为90∶10(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(272mg)。MS：420(MNa+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.70(2H，s)，4.20(4H，m)，3.54(1H，m)，2.61(1H，dd)，2.50(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.30(11H，m)，0.82(2H，m)。实施例50：[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]乙酸
将[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]乙酸乙酯(实施例49)(158mg，0.40mmol)的1，4-二噁烷(4ml)和水(2ml)的溶液用氢氧化锂一水合物(2mg，0.48mmol)处理并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释并用乙醚(x2)洗涤。将含水层用盐酸(2M)酸化至pH1并用乙酸乙酯(x3)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为无色油状物(141mg)。MS：370(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.70(2H，s)，4.20(2H，s)，3.55(1H，m)，2.60(1H，dd)，2.50(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.30(8H，m)，0.84(2H，m)。实施例51：2-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]丙酸乙酯
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备89)(370mg，0.93mmol)和N-甲基吗啉(170μl，1.54mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(130μl，1.00mmol)处理并在氮气氛下搅拌2.5小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(380μl，3.10mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇(4ml)处理并在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为90∶10(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(330mg)。MS：434(MNa+)元素分析：实测值C，57.55；H，8.14；N，9.81％；C20H33N3O6.0.1H2O.0.05DCM理论值C，57.68；H，8.04；N，10.06％1H-NMR(CD3OD)δ：4.75(1H，d)，4.59(1H，d)，4.20(3H，m)，3.55(1H，m)，6.61(1H，dd)，2.50(1H，dd)，1.69-1.80(7H，m)，1.38(3H，d)，1.10-1.30(11H，m)，0.82(2H，m)。实施例52：2-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]丙酸
Figure A0081741000791
将2-[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]丙酸乙酯(实施例51)(184mg，0.45mmol)的1，4-二噁烷(4ml)和水(2ml)的溶液冷却至0℃并用氢氧化锂一水合物(2mg，0.48mmol)处理，在0℃下搅拌2小时。在减压下部分除去溶剂并用水稀释，用乙醚(x2)洗涤。将含水层用盐酸(2M)酸化至pH1并用乙酸乙酯(x2)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为无色油状物(160mg)。MS：384(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.77(1H，d)，4.59(1H，d)，4.17(3H，q)，3.45(1H，m)，2.61(1H，dd)，2.50(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.39(3H，d)，1.07-1.30(8H，m)，0.83(2H，m)。实施例53：(3R)-3-{3-[(2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基-N-羟基己酰胺
Figure A0081741000801
将(3R)-3-{3-[(2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸(制备91)(178mg，0.50mmol)和N-甲基吗啉(100μl，0.91mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(70μl，0.54mmol)处理并在氮气氛下搅拌2.5小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(200μl，1.63mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇处理并在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用98∶2(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为90∶10(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，然后用纯甲醇洗脱，得到标题化合物为无色油状物(60mg)。MS：391(MH+)元素分析：实测值C，53.67；H，7.55；N，14.19％；C17H28N4O5.0.2CH2Cl2理论值C，53.60；H，7.43；N，14.54％1H-NMR(CD3OD)δ：4.70(2H，s)，4.08(2H，s)，3.55(1H，m)，2.45-2.70(2H，m)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.30(8H，m)，0.82(2H，m)。实施例54：3-(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯
将(3R)-6-环己基-3-[3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备94)(110mg，0.30mmol)和N-甲基吗啉(60μl，0.54mmol)的无水四氢呋喃(6ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(42μl，0.32mmol)处理并在氮气氛下搅拌2.5小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(120μl，1.00mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇处理并在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为90∶10(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(94mg)。MS：404(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.15(2H，q)，3.52(1H，m)，3.03(2H，t)，2.78(4H，m)，2.58(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.35(11H，m)，0.82(2H，m)。实施例55：3-(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)丙酸
将3-(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯(实施例54)(58mg，0.15mmol)的1，4-二噁烷(2ml)和水(1ml)的溶液用氢氧化锂一水合物(13mg，0.31mmol)处理并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释并用乙醚(x2)洗涤。将含水层用盐酸(2M)(2ml)酸化并用乙酸乙酯(x2)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0∶0(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为橙色胶状物(36mg)。MS：376(MNa+)元素分析∶实测值C，55.98；H，7.61；N，11.12％；C17H27N3O5.0.2CH2Cl2理论值C，55.77；H，7.46；N，11.34％1H-NMR(CD3OD)δ：3.50(1H，m)，2.98(2H，t)，2.76(2H，t)，2.59(1H，dd)，2.48(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.07-1.35(8H，m)，0.81(2H，m)。实施例56：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-{3-[(丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁-二唑-5-基}己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸(制备97)(298mg，0.77mmol)和2，6-二甲基吡啶(135μl，1.16mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(100μl，0.77mmol)处理并在氮气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(310μl，2.31mmol)并将该混合物搅拌4小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇(5ml)处理并在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用盐酸(1M)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为95∶5(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(140mg)。MS：424(MNa+)元素分析：实测值C，53.65；H，7.80；N，10.26％；C18H31N3O5S理论值C，53.84；H，7.78；N，10.47％1H-NMR(DMSO)δ：10.39(1H，br s)，8.65(1H，br s)，4.70(2H，s)，3.45(1H，m)，3.20(2H，obs)，2.50(2H，obs)，1.76(1H，m)，1.50-1.70(7H，m)，1.08-1.25(8H，m)，0.98(3H，t)，0.80(2H，m)。实施例57：2-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
Figure A0081741000841
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(制备98)(193mg，0.39mmol)的乙醇(10ml)溶液用甲酸铵(244mg，3.90mmol)和5％负载在硫酸钡上的钯(100mg)处理并在43℃、氮气氛下加热2小时。将该反应混合物过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用98∶2∶0.2(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(80mg)。MS：409(MH+)元素分析：实测值C，60.93；H，9.06；N，13.54％；C21H36N4O4.0.2H2O理论值C，61.20；H，8.90；N，13.59％1H-NMR(d6-DMSO)δ：8.61(1H，br s)，7.59(1H，br s)，3.28(2H，q)，3.18(1H，obs)，2.45(2H，obs)，2.35(2H，t)，2.17(6H，s)，1.50-1.65(7H，m)，1.10-1.20(7H，m)，0.80(2H，m)。实施例58：{[(2-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}乙酸
将({[2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]羰基}氨基)乙酸(制备100)(60mg，0.12mmol)的乙醇(3ml)溶液用甲酸铵(78mg，1.23mmol)和氢氧化钯(20mg)处理并在43℃、氮气氛下加热4小时。将该反应混合物过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用99∶1∶0.1(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(17mg)。MS：394(M-H)- 1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(1H，br s)，4.95-4.10(2H，m)，3.34(1H，m)，2.40-2.60(5H，m)，1.50-1.80(7H，m)，1.05-1.35(8H，m)，0.81(2H，m)。实施例59：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-己酰胺
Figure A0081741000852
将(3R)-6-环己基-3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备103)(200mg，0.43mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(77mg，0.48mmol)处理并在氮气氛下搅拌30分钟。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(160μl，1.30mmol)并将该混合物搅拌18小时。将该混合物用甲醇(4ml)处理并在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)洗脱得到无色油状物，一旦加入少量甲醇和二氯甲烷，该油状物开始结晶。将该固体用二氯甲烷研磨并在减压下干燥，得到标题化合物为固体(49mg)。MS：362(MH+)元素分析：实测值C，59.24；H，7.42；N，19.13％；C18H27N5O3.0.2H2O理论值C，59.22；H，7.57；N，19.18％1H-NMR(d6-DMSO)δ：10.38(1H，s)，8.65(1H，s)，7.70(1H，s)，7.17(1H，s)，6.88(1H，s)，5.39(2H，s)，3.42(1H，m)，2.45(2H，m)，1.5-1.70(7H，m)，1.00-1.15(8H，m)，0.78(2H，m)。实施例60：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(4-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酰胺
将(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备106)(380mg，0.96mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(156mg，0.96mmol)处理并在氮气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(388μl，2.89mmol)并将该混合物搅拌3.5小时。再将该混合物用甲醇(5ml)处理并在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该残余物在硅胶上经柱层析纯化，用95∶5(二氯甲烷∶甲醇)洗脱得到白色固体。分析认为存在10％的咪唑。将该固体溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(128mg)。MS：373(MH+)元素分析：实测值C，64.13；H，7.59；N，14.86％；C20H28N4O3理论值C，64.49；H，7.58；N，15.04％1H-NMR(d6-DMSO)δ：10.38(1H，s)，8.65(1H，s)，8.49(2H，d)，7.25(2H，d)，4.10(2H，s)，3.39(1H，m)，2.20(2H，m)，1.50-1.65(7H，m)，1.00-1.20(8H，m)，0.87(2H，m)。实施例61：(3R)-6-环己基-N-羟基-3-[3-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酰胺
将(3R)-6-环己基3-[3-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备109)(410mg，1.04mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(169mg，1.04mmol)处理并在氮气氛下搅拌1小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(418μl，3.12mol)并将该反应混合物搅拌18小时。然后，将该反应混合物用甲醇(5ml)处理并在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水(3×30ml)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该残余物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为95∶5(二氯甲烷∶甲醇)的溶剂梯度系统洗脱得到白色蜡状固体。将该固体从乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物为白色固体(128mg)。MS：373(MH+)元素分析：实测值C，64.53；H，7.63；N，14.53％；C20H28N4O3.0.15EtOAc理论值C，64.15；H，7.63；N，14.53％1H-NMR(d6-DMSO)δ：10.36(1H，s)，8.62(1H，s)，8.54(1H，s)，8.43(1H，d)，7.65(1H，d)，7.30(1H，m)，4.10(2H，s)，3.40(1H，m)，2.70(1H，m)，2.40(1H，m)，1.50-1.70(7H，m)，1.00-1.20(8H，m)，0.76(2H，m)。实施例62：2-{(1R)-4-环丁基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N，N-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
Figure A0081741000881
将(3R)-6-环丁基-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}己酸(制备121)(155mg，0.50mmol)和N-甲基吗啉(90μl，0.82mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(90μl，0.70mmol)处理并在氮气氛下搅拌2小时。加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(200μl，1.63mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此期间温热至室温。然后将该混合物用甲醇(2ml)处理并在室温下搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用98∶2(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为90∶10(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱。将该固体用乙醚研磨，过滤并在减压下干燥得到标题化合物为白色固体(64mg)。MS：346(MNa+)元素分析：实测值C，59.03；H，7.81；N，12.92％；C18H25N3O4.0.1H2O理论值C，59.10；H，7.81；N，12.92％1H-NMR(d6-DMSO)δ：10.45(1H，s)，8.78(1H，s)，8.38(1H，s)，3.25(1H，t)，3.28(3H，s)，2.90(3H，s)，2.40(1H，dd)，2.28(1H，dd)，2.12(1H，m)，1.91(2H，m)，1.70(2H，m)，1.57(2H，m)，1.45(2H，m)，1.27(2H，m)，1.02(2H，m)。制备1：(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸途径A：(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸
在用氢气加压力到60psi的密封容器中，将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸(Syn.Lett.，1998；637-639)(10.00g，34.2mmol)的乙酸(120ml)溶液用5％负载在氧化铝上的铑催化剂处理并在室温下搅拌17小时。将该混合物经Arbocel垫过滤并在减压下将溶剂从滤液中除去。将残余物与甲苯共沸得到标题化合物(7.53g)。MS：299(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：2.80(1H，m)，2.61(1H，m)，2.38(1H，m)，1.75-1.56(7H，m)，1.55-1.04(17H，m)，0.84(2H，m)。途径B：(4S)-4-苄基-3-(5-环己基戊酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A0081741000901
将5-环己基戊酸(63.50g，345mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和二氯甲烷(350ml)的溶液冷却至5℃并滴加草酰氯(31.6ml，362mmol)处理30分钟。将该混合物在0℃下搅拌3小时，然后在减压下除去溶剂，得到5-环己基戊酰氯为淡黄色固体(70.0g)。
在-78℃下，将正-丁基锂(100ml，250mmol，2.5M在己烷中)的溶液通过套管加入到(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(44.30g，250mmol)的无水四氢呋喃(400ml)溶液中。然后将该黄色溶液搅拌45分钟。此后用1小时加入5-环己基戊酰氯(55.5g，275mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后用1小时加热至室温。将该混合物用氯化铵水溶液(20％w/v，400ml)猝灭并用乙酸乙酯萃取。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。将该固体从己烷(500ml)中重结晶，得到标题化合物为白色固体(81.0g)。MS：344(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.13(5H，m)，4.68(1H，m)，4.27-4.02(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝16，4Hz)，3.06-2.70(3H，m)，1.81-1.53(7H，m)，1.49-1.04(8H，m)，0.88(2H，m)。3-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]羰基}-6-环己基己酸叔-丁基酯
Figure A0081741000911
将(4S)-4-苄基-3-(5-环己基戊酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮(70.0g，204mmol)的无水四氢呋喃(650ml)溶液冷却至-70℃并滴加六甲基二硅叠氮化钠(1M在四氢呋喃中，224ml，224mmol)处理45分钟。将该混合物再搅拌45分钟，然后用溴乙酸叔-丁基酯(31.6ml，214mmol)处理。将该混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后加热至-30℃，用氯化铵水溶液(20％w/v，400ml)猝灭并温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。将该固体从己烷中重结晶，得到标题化合物为白色固体(71.4g)。MS：458(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.13(5H，m)，4.66(1H，m)，4.23-4.03(3H，m)，3.35(1H，dd，J＝16，4Hz)，2.95-2.68(3H，m)，2.47(1H，m)，1.80-1.07(24H，m)，0.85(2H，m)。2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸
将3-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]羰基}-6-环己基己酸叔-丁基酯(64.0g，139.9mmol)的四氢呋喃∶水(3∶1，800ml)溶液冷却至5℃，然后顺序用过氧化氢(30％w/v水，87ml，769mmol)、氢氧化锂水合物(10.0g，238mmol)处理。将该反应物搅拌1小时，然后在保持低于20℃的温度下，经滴加入硫代硫酸钠水溶液(500ml)猝灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取(弃去)并用固体柠檬酸将含水层酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)逐渐变为己烷∶乙酸乙酯(1∶1)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(40.7g)。途径C：3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔-丁基酯
用11分钟在0℃、氮气氛下，将膦酸乙酸三乙基酯(102g，0.45mol)滴加入到搅拌着的叔丁醇钾(60g，0.54mol)的THF(500ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入二氯甲烷(300ml)并将该反应混合物加热至25-30℃。将该混合物在25-30℃下搅拌1小时，然后在0℃、氮气氛下，用33分钟滴加入溴乙酸叔-丁基酯(96g，0.49mol)的THF(500ml)溶液。将该混合物在0-5℃下搅拌2小时，然后加入柠檬酸(174g，0.91mol)的软化水(250ml)溶液。将该混合物在真空中浓缩以除去大部分的THF，然后加入甲苯(750ml)。分离有机层，用盐水(2×150ml)洗涤并在真空中浓缩留下无色油状物。使该油状物溶解到乙醇中并用15分钟滴加入氢氧化钾(36g，0.64mol)的软化水(150ml)溶液。将该混合物在0℃下搅拌4小时，然后加入柠檬酸(158g，0.82mol)的软化水(600ml)和甲苯(600ml)中的溶液。分离有机层并将含水层用甲苯(600ml)重萃取。将合并的有机层用软化水(2×150ml)洗涤并在真空中浓缩留下白色固体。加入甲苯(150ml)并将淤浆在真空中重浓缩留下白色固体。将产物从叔-丁基甲醚(300ml)和环己烷(600ml)中结晶纯化，得到标题化合物为固体(79g)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.20-4.10(4H，m)，3.49-3.36(1H，m)，3.00-2.85(1H，m)，2.72-2.60(1H，m)，1.20(9H，s)，1.37-1.27(6H，m)可替换的制备方法：
用30分钟，在0-5℃、氮气氛下，将膦酸乙酸三乙基酯(12.0Kg，53.5mol)加入到搅拌着的叔丁醇钾(7.20Kg，64.2mol)的THF(118升)溶液中。将该混合物加热至25-30℃并同时搅拌1小时，然后在0-5℃、氮气氛下用45分钟加入到溴乙酸叔-丁基酯(11.5Kg，59.0mol)的THF(28升)溶液中。将该混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后加入软化水(6.1升)和乙醇(30升)。用2小时在-5和0℃之间加入氢氧化钾(4.2Kg，750mol)的软化水(84升)溶液。将该混合物在-10℃下搅拌16小时，然后加入柠檬酸(16.5Kg，85.8mol)的软化水(32升)溶液。将该混合物在真空中浓缩到容积为180升，然后加入乙酸乙酯(90升)。分离有机层并将含水层用乙酸乙酯(30升)重萃取。将合并的有机层用水(30升)洗涤，然后以72升恒定体积通过常压蒸馏蒸发并用环己烷置换。加入叔-丁基甲基醚(18升)并将该混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。将残余物用环己烷(16升)和叔-丁基甲基醚的混合物(3.6升)洗涤，然后在真空下干燥16小时，得到标题化合物为无色固体(10.0Kg，60％)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.20-4.10(4H，m)，3.49-3.36(1H，m)，3.00-2.85(1H，m)，2.72-2.60(1H，m)，1.20(9H，s)，1.37-1.27(6H，m)(E)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸
用15分钟，在-10和-5℃之间、氮气氛下，将3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔-丁基酯(100g，0.32mol)的THF(300ml)溶液滴加入到搅拌着的叔丁醇钾(110g，0.98mol)的THF(300ml)溶液中。将该混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后用15分钟，在-13和-18℃之间的温度下，滴加入氢化肉桂醛(46.8g，0.35mmol)的THF(100ml)溶液中。将该混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后加入柠檬酸(111g，0.58mol)的软化水(500ml)溶液和乙酸乙酯(500ml)。用氢氧化钠水溶液(50％)将pH调至4并分离各层。将含水部分用乙酸乙酯(500ml)洗涤并将合并的有机部分用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)、柠檬酸溶液(10％，500ml)和软化水(500ml)洗涤，然后在真空中浓缩。用1小时使得到的固体在环己烷(470ml)中变为淤浆，然后将该混合物过滤。将残余物用环己烷(2×50ml)洗涤并在真空中干燥留下标题化合物，为无色固体(76g，81％)。MS：289[(M-H)]- 1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.16(5H，m)，7.05(1H，br t)，3.20(2H，s)，2.89(2H，br t)，2.50(2H，br dd)，1.41(9H，s)(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸
将搅拌着的(E)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸(100g，0.34mol)、环己胺(39ml，0.34mol)和[(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘]氯代(对-异丙基苯甲烷)氯化钌(0.64g，0.69mmol)的甲醇(1000ml)溶液在氢气氛(60p.s.i)下加热至60℃42小时，然后冷却至室温。将该混合物经硅藻土过滤，然后在真空中浓缩得到黄色固体，将该固体从丙酮(850ml)中重结晶纯化。将得到的固体分配在乙酸乙酯(1200ml)和柠檬酸溶液(10％，1200ml)之间并分离有机层，用软化水(1200ml)洗涤并在真空中浓缩，留下标题化合物为油状物(80g)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.17(5H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.66-2.58(3H，m)，2.37(1H，br dd)，1.75-1.51(4H，m)，1.40(9H，s)环己胺盐的制备：
将搅拌着的环己胺(266ml，2.32mol)、(E)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸(688g，2.37mol)和[(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘]氯代(对-异丙基苯甲烷)氯化钌(4.4g，4.7mmol)的甲醇(6.9升)溶液在氢气氛(60p.s.i)下加热至60℃47小时，然后冷却至室温(对映体过量＝88％)。将该混合物经硅藻土过滤，然后以4.2升恒定体积，通过常压蒸馏蒸发溶剂并用丙酮置换。将得到的悬浮液冷却至室温，同时搅拌4小时然后过滤。将残余物用丙酮(2×1升)洗涤，然后在真空中45℃下干燥16小时，留下标题化合物为无色固体(590g，64％，对映体过量＝98.9％)。1H-NMR(CD3OD)δ：7.23-7.09(5H，m)，3.05-2.98(1H，m)，2.64-2.56(3H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.00-1.97(2H，m)，1.85-1.81(2H，m)，1.72-1.20(10H，m)，1.40(9H，s)(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸环己胺盐
将(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸环己胺盐(691g，1.77mol)和乙酸乙酯(7.0升)加入到柠檬酸水溶液(10％，6.3升)中并将有机层分离，用水(7.0升)洗涤并在真空中浓缩得到黄色油状物。将该油和5％披铑碳(51.6g)的甲醇(7.0升)溶液在室温、氢气氛(150p.s.i.)下搅拌48小时，然后经硅藻土过滤。向滤液中加入环己胺(202ml，1.77mol)并通过常压蒸馏，蒸发甲醇溶液并用甲基乙基酮置换至5.5升体积。将该混合物冷却至室温，同时搅拌48小时然后过滤。将残余物用甲基乙基酮(2×500ml)洗涤，然后在真空中45℃下干燥4小时，留下标题化合物为无色固体(495g，71％)。1H-NMR(CD3OD)δ：3.06-2.99(1H，m)，2.63-2.56(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝15.2，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J＝15.2，7.2Hz)，2.02-1.97(2H，m)，1.77-1.15(21H，m)，1.43(9H，s)，0.93-0.82(2H，m)(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸
将(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸(2.2g，7.5mmol)和5％Rh/C(0.22g)的甲醇(220ml)溶液、在室温、氢气氛(150p.s.i.)下搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，留下标题化合物为油状物(2.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.82-2.76(1H，m)，2.60(1H，br dd)，2.37(1H，brdd)，1.70-1.60(6H，m)，1.51-1.30(3H，m)，1.42(9H，s)，1.23-1.11(6H，m)，0.96-0.80(2H，m)制备2：(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯
Figure A0081741000972
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(7.53g，25.2mmol)的1，4-二噁烷(175ml)溶液用1-羟基苯并三唑水合物(3.75g，27.8mmol)处理并将该混合物冷却至0℃，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺(5.47g，26.5mmol)并将该混合物搅拌3小时，同时温热至室温。然后将该混合物过滤并用1，4-二噁烷(2×50ml)洗涤。然后将滤液用碳酸钠(4.01g，37.8mmol)和2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(J.Org.Chem.；23；1958；1794)(3.33g，25.2mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)逐渐变为乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(6.50g)。MS：413(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：5.71(2H，br s)，4.39(2H，q)，2.92(1H，m)，2.67(1H，dd)，2.44(1H，dd)，1.75-1.32(22H，m)，1.26-1.04(5H，m)，0.84(2H，m)。制备3：5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯
将(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备2)(21.0g，50.82mmol)的二甲苯(400ml)溶液在130℃下加热17小时，然后冷却至室温。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95)逐渐变为乙酸乙酯∶戊烷(20∶80)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(20.0g)。MS：395(MH+)，412(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：4.51(2H，m)，3.54(1H，m)，2.86(1H，dd)，2.65(1H，dd)，1.86-1.57(7H，m)，1.50-1.33(12H，m)，1.30-1.03(8H，m)，0.82(2H，m)。制备4：(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
Figure A0081741000991
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(820mg，2.08mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，并用三氟乙酸(5ml)处理。将该混合物搅拌2.5小时，在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，顺序用柠檬酸二氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为油状物(740mg)。MS：339(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.49(2H，q，J＝7Hz)，3.57(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝17，8Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，4Hz)，1.92-1.55(7H，m)，1.45(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.02(8H，m)，0.84(2H，m)。制备5：(3R)-3-[3-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-苯基己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001001
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(400mg，1.01mmol)的用氨气饱和的乙醇(20ml)溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为己烷∶乙酸乙酯(60∶40)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(260mg)。MPt：77-79℃MS：366(MH+)，383(MNa+)元素分析：实测值C，62.42；H，8.59；N，11.48％；C19H31N3O4理论值C，62.44；H，8.55；N，11.50％1H-NMR(CDCl3)δ：6.80(1H，br s)，5.90(1H，br s)，3.53(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝17，9Hz)，2.66(1H，dd，J＝17，5Hz)，1.90-1.50(7H，m)，1.46-1.02(17H，m)，0.83(2H，m)。(3R)-3-[3-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基-己酸叔-丁基酯的替换制备方法：
将(3R)-3-[({[(Z)-1，2-二氨基-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备101)(4.10g，10.7mmol)的混合的二甲苯(25ml)溶液在回流下加热48小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用正-己烷∶乙酸乙酯(75∶25)的等度系统洗脱，得到黄色油状物。将该油状物从环己烷中结晶得到标题化合物为无色固体(0.60g)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.80(1H，br s)，5.90(1H，br s)，3.53(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝17，9Hz)，2.66(1H，dd，J＝17，5Hz)，1.90-1.50(7H，m)，1.46-1.02(17H，m)，0.93-0.82(2H，m)。制备6：(3R)-3-[3-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基己酸
将(3R)-3-[3-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-苯基己酸叔-丁基酯(制备5)(250mg，0.68mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(5ml)处理。将该混合物搅拌2小时，同时温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)、然后与己烷共沸，得到标题化合物为白色固体(204mg)。MPt：172-174℃元素分析：实测值C，58.03；H，7.48；N，13.38％；C15H23N3O4理论值C，58.24；H，7.49；N，13.19％1H-NMR(CD3OD)δ：3.55(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝17，9Hz)，2.80(1H，dd，J＝17，4Hz)，1.84-1.59(7H，m)，1.40-1.08(8H，m)，0.86(2H，m)。制备7：(3R)-6-环己基-3-{3-[(甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(4.70g，11.9mmol)的乙醇(80ml)溶液用甲胺(33％w/v乙醇中，12.0ml，96.0mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(8∶2)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物，其在放置时结晶(4.23g)。MS：380(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：6.97(1H，br m)，3.48(1H，m)，3.04(3H，d)，2.84(1H，dd，J＝17，9Hz)，2.66(1H，dd，J＝17，4Hz)，1.84-1.55(7H，m)，1.39(9H，s)，1.33-1.02(8H，m)，0.83(2H，m)。制备8：(3R)-6-环己基-3-{3-[(甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备7，380mg，1.00mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物溶于乙酸乙酯中并顺序用饱和柠檬酸钠水溶液、然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物从己烷中结晶，得到标题化合物为白色固体(310mg)。MPt：83-86℃MS：341(MNH4 +)元素分析：实测值C，59.24；H，7.75；N，12.77％；C16H25N3O4理论值C，59.43；H，7.79；N，12.79％1H-NMR(CDCl3)δ：6.94(1H，br m)，3.55(1H，m)，3.01(4H，m)，2.79(1H，dd，J＝14，3)，1.86-1.53(7H，m)，1.35-1.06(8H，m)，0.83(2H，m)。制备9：(3R)-6-环己基-3-{3-[(丙基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(107mg，0.31mmol)的甲苯(2ml)溶液用正-丙胺(250μl，3.10mmol)处理并将该混合物在125℃下的密封容器中加热2小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并顺序用柠檬酸水溶液(5％w/v)、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(80∶20)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(60∶40)，然后变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为油状物(76mg)。MS：352(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.90(1H，m)，3.64-3.00(3H，m)，2.80(2H，m)，1.81-1.43(9H，m)，1.39-1.00(8H，m)，0.83(5H，m)。制备10：(3R)-6-环己基-3-{3-[(二甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(1.00g，2.53mmol)的乙醇(8ml)溶液冷却至0℃并滴加入二甲基胺(5.6M在乙醇中，4.50ml，25.3mmol)处理。将该溶液搅拌17小时，同时温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(0.93g)。MS：394(MH+)，411(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：3.50(1H，m)，3.12(6H，d)，2.85(1H，dd，J＝16，7Hz)，2.65(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.84-1.57(7H，m)，1.39(9H，s)，1.34-1.05(8H，m)，0.83(2H，m)。制备11：(3R)-6-环己基-3-{3-[(二甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
Figure A0081741001042
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(二甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备10)(2.35g，5.97mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(2ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物(1.27g)。MS：360(MNa+)，355(MNH4 +)元素分析：实测值C，60.63；H，8.16；N，12.30％；C17H27N3O4理论值C，60.51；H，8.07；N，12.45％1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.45(1H，m)，2.99(3H，s)，3.91(3H，s)，2.76(2H，m)，1.73-1.52(7H，m)，1.30-1.02(8H，m)，0.80(2H，m)。制备12：(3R)-6-环己基-3-[3-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001051
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液滴加吡咯烷(0.63ml，7.60mmol)处理并将得到的溶液在60℃下加热9小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物(360mg)。MS：420(MH+)，437(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：3.71(4H，m)，3.50(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.64(1H，dd，J＝16，3Hz)，1.96(4H，m)，1.74-1.55(7H，m)，1.38(9H，s)，1.33-1.04(8H，m)，0.82(2H，m)。制备13：(3R)-6-环己基-3-[3-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备12)(356mg，0.85mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(288mg)。MS：364(MH+)，381(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：3.83-3.45(5H，m)，2.94(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.81(1H，dd，J＝16，4Hz)，1.98(4H，m)，1.87-1.54(7H，m)，1.44-1.06(8H，m)，0.88(2H，m)。制备14：(3R)-6-环己基-3-[3-(1-哌啶基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液滴加哌啶(0.75ml，7.60mmol)处理并将得到的混合物在60℃、氮气氛下加热9小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物(334mg)。MS：434(MH+)，451(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：3.72(2H，m)，3.48(3H，m)，2.84(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.65(1H，dd，J＝14，4Hz)，1.86-1.53(13H，m)，1.39(9H，s)，1.33-1.05(8H，m)，0.82(2H，m)。制备15：(3R)-6-环己基-3-[3-(1-哌啶基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(1-哌啶基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备14)(334mg，0.77mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物为米色固体(266mg)。MS：378(MH+)，395(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：3.73(2H，m)，3.55(1H，m)，3.43(2H，m)，2.97-2.75(2H，m)，1.86-1.57(13H，m)，1.40-1.07(8H，m)，0.87(2H，m)。制备16a：(3R)-6-环己基-3-[3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯制备16b：(3R)-3-{3-[(苄基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液用异吲哚啉盐酸盐(0.59g，3.80mmol)(它也含有苄胺)和三乙胺(0.74ml，5.32mmol)处理并将得到的混合物在60℃、氮气氛下加热16小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(90∶10)洗脱。将残余物进一步在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(99∶1)的梯度系统洗脱，得到标题化合物16a(91mg)。MS：468(MH+)，485(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：7.33(4H，m)，5.19(2H，s)，5.04(2H，s)，3.56(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.71(1H，dd，J＝15，3Hz)，1.90-1.58(7H，m)，1.41(9H，s)，1.38-1.05(8H，m)，0.83(2H，m)。再用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱得到化合物16b(173mg)MS：473(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.17(5H，m)，4.66(2H，d，J＝5Hz)，3.50(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝15，8Hz)，2.65(1H，dd，J＝15，3Hz)，1.83-1.57(7H，m)，1.39(9H，s)，1.34-1.04(8H，m)，0.83(2H，m)。制备17：(3R)-6-环己基-3-[3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备16a)(91mg，0.19mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物为米色固体(82mg)。MS：412(MH+)，429(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：7.46-7.25(4H，m)，5.19(2H，s)，4.99(2H，s)，3.62(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝17，9Hz)，2.84(1H，dd，J＝17，5Hz)，2.94-2.77(7H，m)，1.47-1.06(8H，m)，0.90(2H，m)。制备18：(3R)-3-{3-[(苄基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸
将(3R)-3-{3-[(苄基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸叔丁酯(制备16b)(173mg，0.38mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物为米色固体(155mg)。MS：400(MH+)，417(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：7.40-7.20(5H，m)，4.56(2H，s)，3.54(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.80(1H，dd，J＝16，3Hz)，1.83-1.67(7H，m)，1.40-1.06(8H，m)，0.86(2H，m)。制备19：(3R)-6-环己基-3-{3-[3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001101
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液用1，2，3，4-四氢异喹啉(0.95ml，，7.60mmol)处理并将得到的混合物在60℃、氮气氛下加热9小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱。将残余物进一步在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为戊烷∶乙酸乙酯(70∶30)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(343mg)。MS：482(MH+)，499(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)7.26-6.97(4H，m)，4.92(1.2H，s)，4.80(0.8H，s)，4.00(0.8H，m)，3.82(1.2H，m)，3.53(1H，m)，3.01-2.83(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝15，3Hz)，1.87-1.58(7H，m)，1.40(9H，s)，1.36-1.08(8H，m)，0.83(2H，m)。制备20：(3R)-6-环己基-3-{3-[3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-{3-[3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备19)(343mg，0.71mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(281mg)。MS：426(MH+)，443(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：(旋转异构体的混合物)7.28-7.00(4H，m)，4.87(1.2H，s)，4.74(0.8H，s)，3.99(0.8H，m)，3.78(1.2H，m)，3.57(1H，m)，3.05-2.78(4H，m)，1.86-1.57(7H，m)，1.45-1.08(8H，m)，0.87(2H，m)。制备21：(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吗啉基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001112
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液冷却至0℃，然后用吗啉(0.066ml，，7.60mmol)处理。将得到的混合物加热至室温并在氮气氛下搅拌17小时。再加入吗啉(0.53ml，6.08mmol)并将该混合物加热至60℃8小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(269mg)。MS：436(MH+)，453(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(4H，m)，3.67(4H，m)，3.49(1H，m)，2.84(2H，dd，J＝14，8Hz)，2.65(1H，dd，J＝14，3Hz)，1.84-1.57(7H，m)，1.39(9H，s)，1.33-1.06(8H，m)，0.81(2H，m)。制备22：(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吗啉基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
Figure A0081741001121
将(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吗啉基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备21)(269mg，0.62mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(219mg)。MS：380(MH+)，397(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(4H，m)，3.68(4H，m)，3.54(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.78(1H，dd，J＝14，3Hz)，1.88-1.57(7H，m)，1.40-1.04(8H，m)，0.85(2H，m)。制备23：(3R)-6-环己基-3-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液用1-甲基哌嗪(0.84ml，，7.60mmol)处理并将得到的混合物在60℃、氮气氛下加热16小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)梯度系统洗脱，得到标题化合物(312mg)。MS：449(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(2H，m)，3.59(2H，m)，3.47(1H，m)，2.85(1H，m)，2.65(1H，m)，2.54-2.36(4H，m)，2.30(3H，s)，1.85-1.54(7H，m)，1.37(9H，s)，1.33-1.04(8H，m)，0.81(2H，m)。制备24：(3R)-6-环己基-3-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸三氟乙酸盐
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备23)(312mg，0.70mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物为白色泡沫状物(320mg)。MS：393(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.03(4H，br m)，3.56(1H，m)，3.41(4H，m)，2.98-2.78(5H，m)，1.83(7H，m)，1.40-1.12(8H，m)，0.87(2H，m)。制备25：(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(800mg，2.03mmol)的乙醇(10ml)溶液用N，N-二甲基-N-(4-哌啶基)胺(1.23g，9.61mmol)处理并将得到的混合物在回流、氮气氛下加热3小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱得到残余物，将该残余物再在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶0.5)洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(653mg)。MS：477(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.77(1H，m)，4.05(1H，m)，3.50(1H，m)，3.13(1H，m)，2.92-2.60(4H，m)，2.40(6H，s)，2.04-1.50(9H，m)，1.40(9H，s)，1.36-1.07(10H，m)，0.84(2H，m)。制备26：(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸三氟乙酸盐
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备25)(652mg，1.37mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(5ml)处理。将得到的混合物搅拌2小时，同时温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(70∶30∶2)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(702mg)。MS：421(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.80(1H，m)，4.09(1H，m)，3.55(1H，m)，3.22(2H，m)，2.93(1H，m)，2.83-2.60(8H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.82-1.54(9H，m)，1.41-1.07(8H，m)，0.87(2H，m)。制备27：(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001161
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(1.00g，2.54mmol)的乙醇(10ml)溶液用4-(3-氮杂环丁烷基)吗啉二盐酸盐(2.72g，12.6mmol)和三乙胺(2.56g，25mmol)处理并将得到的混合物在回流、氮气氛下加热24小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(1.32g)。MS：491(MH+)，508(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：4.64(1H，m)，4.43(1H，m)，4.25(1H，m)，4.05(1H，m)，3.73(4H，m)，3.52(1H，m)，3.31(1H，m)，2.84-2.66(2H，m)，2.45(4H，m)，1.85-1.55(7H，m)，1.46-1.05(17H，m)，0.86(2H，m)。制备28：(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸三氟乙酸盐
Figure A0081741001171
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备27)(1.32g，2.70mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(5ml)处理。将得到的混合物搅拌3小时，同时加热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x3)、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物为白色泡沫状物(1.31g)。MS：435(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.86(1H，m)，4.50(1H，m)，4.39(1H，m)，4.14(1H，m)，3.92(4H，m)，3.56(1H，m)，3.37-3.17(5H，m)，2.93(1H，dd，J＝13，8Hz)，2.82(1H，dd，J＝13，3Hz)，1.83-1.59(7H，m)，1.39-1.09(8H，m)，0.86(2H，m)。制备29：(3R)-6-环己基-3-{3-[7，8-二氢[1，6]二氮萘-6(5H)-基羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001172
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液用5，6，7，8-四氢[1，6]二氮萘二盐酸盐(Chem.Pharm.Bull.；32；7；1984；2522-2529)(0.79g，3.80mmol)和三乙胺(1.27ml，9.13mmol)处理并将得到的混合物在60℃、氮气氛下加热16小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶50)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(281mg)。MS：483(MH+)，505(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)8.44(1H，d，J＝3Hz)，7.48(0.67H，d，J＝6Hz)，7.33(0.33H，d，J＝6Hz)，7.20-7.10(1H，m)，4.92(1.34H，s)，4.83(0.66H，s)，4.13(0.66H，t，J＝5Hz)，3.94(1.34H，t，J＝5Hz)，3.52(1H，m)，3.13(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.67(1H，dd，J＝14，3Hz)，1.85-1.56(7H，m)，1.39(9H，d)，1.35-1.04(8H，m)，0.83(2H，m)。制备30：(3R)-6-环己基-3-{3-[7，8-二氢[1，6]二氮萘-6(5H)-基羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸三氟乙酸盐
Figure A0081741001181
将(3R)-6-环己基-3-{3-[7，8-二氢[1，6]二氮萘-6(5H)-基羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备29)(281mg，0.58mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(245mg)。MS：427(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：(旋转异构体的混合物)8.56(1H，d，5Hz)，8.17(0.67H，d，J＝8Hz)，8.01(0.33H，d，J＝8Hz)，7.73-7.56(1H，m)，5.05(1.34H，s)，5.00(0.66H，s)，4.16(0.66H，m)，4.01(1.34H，m)，3.59(1H，m)，3.24(2H，m)，3.04-2.76(2H，m)，1.92-1.55(7H，m)，1.46-1.06(8H，m)，0.87(2H，m)。制备31：(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(0.50g，1.27mmol)的乙醇(10ml)溶液用4-(4-吡啶基)哌啶(Monatsh.Chem.；3；1882；867)(0.41g，2.54mmol)处理并将得到的混合物在回流、氮气氛下加热72小时。再加入4-(4-吡啶基)哌啶(0.21g，1.27mmol)并将该混合物在回流下加热24小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物(0.39g)。MS：511(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：8.44(2H，d，J＝4Hz)，7.35(2H，d，J＝4Hz)，4.79(1H，m)，4.00(1H，m)，3.53(1H，m)，3.34(1H，m)，3.00(2H，m)，2.84(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.75(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.02(1H，m)，1.92(1H，m)，1.83-1.58(9H，m)，1.44-1.09(17H，m)，0.86(2H，m)。制备32：(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备31)(376mg，0.74mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(5ml)处理。将得到的混合物搅拌3小时，在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x3)、然后与二氯甲烷共沸。向残留物中加入饱和碳酸钠溶液直至残余物的pH达到pH12，随后滴加入柠檬酸水溶液(10％w/v)直至pH变为3.5。然后将该溶液用水稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(310mg)。MS：455(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ：8.44(2H，d，J＝4Hz)，7.36(2H，d，J＝4Hz)，4.78(1H，m)，3.97(1H，m)，3.56(1H，m)，3.34(1H，m)，3.06-2.75(4H，m)，2.01(1H，m)，1.92(1H，m)，1.83-1.56(9H，m)，1.40-1.04(8H，m)，0.85(2H，m)。制备33：(3R)-3-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-环己基己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001211
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(300mg，0.76mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-苄基-N-甲胺(0.98ml，7.60mmol)处理并将得到的混合物在60℃、氮气氛下加热16小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(296mg)。MS：470(MH+)，487(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：(旋转异构体的混合物)7.42-7.21(5H，m)，4.79(1H，d，J＝15Hz)，4.63(1H，d，J＝15Hz)，3.52(1H，m)，3.00(3H，m)，2.90-2.67(2H，m)，1.85-1.57(7H，m)，1.41-1.04(17H，m)，0.84(2H，m)。制备34：(3R)-3-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-环己基己酸
Figure A0081741001212
将(3R)-3-(3-{[苄基(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备33)(296mg，0.63mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(226mg)。MS：414(MH+)，431(MNH4 +)1H-NMR(CD3OD)δ：(旋转异构体的混合物)7.42-7.22(5H，m)，4.79(1H，d，J＝15Hz)，4.58(1H，d，15Hz)，3.56(1H，m)，3.00(3H，d)，2.97-2.73(2H，m)，1.84-1.55(7H，m)，1.41-1.03(8H，m)，0.83(2H，m)。制备35：(3R)-6-环己基-3-(3-{[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001221
将1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(645mg，3.75mmol)加入到冷却的(3R)-6-环己基-3-{3-[(甲基氨基)羰基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-己酸叔-丁基酯(制备7)(1.42g，3.75mmol)、三丁基膦(930μl，3.75mmol)和2-羟基甲基吡啶(240μl，2.50mmol)的甲苯(10ml)溶液中并将得到的混合物在0℃、氮气氛下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌72小时。将该混合物过滤并在减压下从滤液中除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为己烷∶乙酸乙酯(50∶50)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物(530mg)。MS：472(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)8.54(1H，m)，7.68(1H，m)，7.44-7.15(2H，m)，4.86(1H，s)，4.79(1H，s)，3.51(1H，m)，3.16(1.5H，s)，3.10(1.5H，s)，2.84(1H，m)，2.63(1H，m)，1.89-1.52(7H，m)，1.36(9H，d)，1.31-1.00(8H，m)，0.81(2H，m)。制备36：(3R)-6-环己基-3-(3-{[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备35)(527mg，1.12mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用三氟乙酸(10ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)中并用柠檬酸水溶液(10％w/v)将其pH调节至4。将含水层用乙酸乙酯(x2)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为黄色油状物(456mg)。MS：414(M+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)8.51(1H，m)，7.75(1H，m)，7.47(0.5H，d，J＝6Hz)，7.40(0.5H，d，J＝6Hz)，7.23(1H，m)，4.96-4.66(2H，m)，3.51(1H，m)，3.10(3H，d)，3.05-2.66(2H，m)，1.89-1.52(7H，m)，1.40-1.01(8H，m)，0.82(2H，m)。制备37：(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001241
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(1.18g，3.00mmol)和三乙胺(1.51g，15.00mmol)的乙醇(30ml)溶液用甘氨酸甲酯盐酸盐(1.88g，15.00mmol)处理并将得到的混合物在80℃、氮气氛下加热16小时。将该混合物冷却并在减压下除去溶剂。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)逐渐变为己烷∶乙酸乙酯(50∶50)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(456mg)。MS：455(MNH+ 4)1H-NMR(CDCl3)δ：7.42(1H，br t)，4.25(2H，d，J＝4Hz)，3.80(3H，s)，3.51(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.66(1H，dd，J＝14，3Hz)，1.83-1.55(7H，m)，1.38(9H，s)，1.34-1.07(8H，m)，0.84(2H，m)。制备38：(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001251
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备37)(440mg，1.00mmol)的无水二甲基亚砜(10ml)溶液用碘代甲烷(310μl，5.00mmol)和碳酸铯(975mg，3.00mmol)处理并将得到的混合物在40℃、氮气氛下加热3小时，然后在室温下搅拌17小时。将该混合物用水稀释并用乙醚(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(315mg)。MS：452(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)4.36(1H，s)，4.30(1H，s)，3.76(3H，d)，3.51(1H，m)，3.25(1.5H，s)，3.20(1.5H，s)，2.86(1H，m)，2.66(1H，m)，1.85-1.57(7H，m)，1.39(9H，s)，1.34-1.04(8H，m)，0.84(2H，m)。制备39：(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备38)(315mg，0.70mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和柠檬酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为油状物(273mg)。MS：396(MH+)，418(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)4.26(1.6H，m)，4.11(0.4H，m)，3.75(3H，d)，3.52(1H，m)，3.21(3H，d)，3.00(1H，m)，2.78(1H，m)，1.89-1.41(7H，m)，1.38-0.95(8H，m)，0.80(2H，m)。制备40/实施例41：2-[[(5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基](甲基)氨基]乙酸甲酯
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸(制备39)(273mg，0.70mmol)和N-甲基吗啉(85μl，0.77mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸异丁酯(100μl，0.77mmol)处理并将得到的混合物在氮气氛下搅拌30分钟。然后加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(250μl，2.10mmol)并将该混合物在氮气氛下搅拌1小时，在此时间内温热至室温。然后将该混合物用甲醇(10ml)猝灭并搅拌10分钟。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层并将有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物经HPLCa纯化，得到标题化合物为无色油状物(187mg)。MS：411(MH+)，433(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)4.50-4.21(2H，m)，3.84-3.60(4H，m)，3.32(1.8H，s)，3.21(1.2H，s)，2.81-2.56(2H，m)，1.90-1.50(7H，m)，1.40-1.03(8H，m)，0.82(2H，m)。制备41：1-[(5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(790mg，2.00mmol)的二甲基亚砜(25ml)溶液用3-氮杂环丁烷羧酸(505mg，5.00mmol)和碳酸钾(690mg，5.00mmol)处理并将得到的混合物在95℃、氮气氛下加热16小时。将该混合物冷却并将该混合物用盐酸(1M，25ml)处理，然后再用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物(490mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.76(2H，m)，4.45(2H，m)，3.64-3.43(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝15，8Hz)，2.65(1H，dd，J＝15，4Hz)，1.84-1.56(7H，m)，1.38(9H，s)，1.34-1.03(8H，m)，0.84(2H，m)。制备42：1-[(5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯
将1-[(5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸(制备41)(480mg，1.07mmol)和N-甲基吗啉(130μl，1.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并用氯甲酸异丁酯(150μl，1.17mmol)处理。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用1小时温热至室温。将该混合物用甲醇(5ml)猝灭并在减压下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)逐渐变为二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(230mg)。MS：464(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.73(2H，m)，4.40(2H，m)，3.78(3H，s)，3.52(2H，m)，2.86(1H，dd，J＝15，8Hz)，2.64(1H，dd，J＝15，3Hz)，1.83-1.58(7H，m)，1.38(9H，s)，1.33-1.06(8H，m)，0.83(2H，m)。制备43：(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(甲氧基羰基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将1-[(5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯(制备42)(225mg，0.48mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(x2)共沸。将残余物溶于乙酸乙酯中并顺序用饱和柠檬酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为油状物(200mg)。MS：408(MH+)，430(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.73(2H，m)，4.40(2H，m)，3.78(3H，s)，3.53(2H，m)，3.04(1H，m)，2.80(1H，m)，1.87-1.41(7H，m)，1.36-1.00(8H，m)，0.83(2H，m)。制备44：(3R)-6-环己基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(596mg，2.00mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(364mg，2.25mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入N-羟基-乙脒(Chem，Ber.；17；1884；2746)(148mg，2.00mmol)并将该混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂并将残余物在氮气氛下加热90分钟。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(385mg)。MS：337(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.60(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.36(3H，s)，1.76-1.56(7H，m)，1.39(9H，s)，1.32-1.04(8H，m)，0.82(2H，m)。制备45：(3R)-6-环己基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备44)(350mg，1.04mmol)用三氟乙酸(3ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物(185mg)。MS：298(MNH+ 4)1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.75(1H，dd，J＝16，6Hz)，2.36(3H，s)，1.80-1.40(7H，m)，1.35-0.93(8H，m)，0.82(2H，m)。制备46：(3R)-6-环己基-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.70mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(272mg，1.70mol)处理并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入N’-羟基-2-甲基丙亚氨酰胺(propanimidamide)(Monatsh.Chem.；113；1982；781-792)(174mg，1.70mmol)并将该混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并将残余物在120℃、氮气氛下加热18小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为无色油状物(250mg)。MS：365(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(1H，m)，3.05(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.60(1H，dd，J＝16，4Hz)，1.70-1.57(7H，m)，1.39(9H，s)，1.34-1.06(14H，m)，0.81(2H，m)。制备47：(3R)-6-环己基-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备46)(250mg，0.69mmol)用三氟乙酸(5ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物为白色固体(220mg)。MS：309(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.50(1H，m)，3.09(1H，m)，2.95(2H，dd，J＝16，8Hz)，2.76(1H，dd，J＝16，4Hz)，1.84-1.56(7H，m)，1.40-1.05(14H，m)，0.81(2H，m)。制备48：(3R)-6-环己基-3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001331
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.70mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(272mg，1.70mol)处理并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入N’-羟基-2-甲氧基乙亚氨酰胺(ethanimidamide)(J.Med.Chem.；40；8；1997；1230-1246)(177mg，1.70mmol)并将该混合物搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物在120℃、氮气氛下加热2小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到标题化合物为油状物(350mg)。MS：367(MH+)，389(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.56(2H，s)，3.49(4H，m)，2.84(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.65(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.85-1.52(7H，m)，1.40(9H，s)，1.36-1.05(8H，m)，0.84(2H，m)。制备49：(3R)-6-环己基-3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备48)(350mg，0.96mmol)用三氟乙酸(3ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物为无色油状物(250mg)。MS：311(MH+)，333(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(2H，s)，3.50(4H，m)，3.00(1H，m)，2.89(1H，m)，1.90-1.51(7H，m)，1.40-1.01(8H，m)，0.84(2H，m)。制备50：(3R)-6-环己基-3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.70mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(272mg，1.70mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入N’-羟基-3-甲氧基丙亚氨酰胺(J.Amer.Chem.Soc.；80；1958；3769-3771)(201mg，1.70mmol)并将该混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂并在120℃、氮气氛下加热2小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(410mg)。MS：381(MH+)，4.03(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(2H，t，J＝6Hz)，3.42(1H，m)，3.34(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6Hz)，2.77(1H，dd，J＝16，9Hz)，2.61(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.79-1.54(7H，m)，1.38(9H，s)，1.32-1.03(8H，m)，0.81(2H，m)。制备51：(3R)-6-环己基-3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备50)(410mg，1.08mmol)用三氟乙酸(3ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物(250mg)。MS：325(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.46(1H，br s)，2.77(2H，t，J＝6Hz)，3.48(1H，m)，3.36(3H，s)，3.07-2.87(3H，m)，2.75(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.86-1.53(7H，m)，1.38-1.02(8H，m)，0.83(2H，m)。制备52：(3R)-6-环己基-3-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001352
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.70mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(272mg，1.70mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入N’-羟基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙亚氨酰胺(法国专利73-36858 731016)(291mg，1.70mmol)并将该混合物搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物在110℃、氮气氛下加热2小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(309mg)。MS：434(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(2H，s)，3.56-3.39(5H，m)，2.80(1H，dd，J＝15，8Hz)，2.61(1H，dd，J＝15，4Hz)，1.97(2H，m)，1.86(2H，m)，1.81-1.58(7H，m)，1.41-1.05(17H，m)，0.83(2H，m)。制备53：(3R)-6-环己基-3-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备52)(309mg，0.71mmol)用三氟乙酸(2ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物为浅黄色油状物(200mg)。MS：378(MH+)，400(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(2H，s)，3.64-3.40(5H，m)，2.93(1H，dd，J＝17，8Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5Hz)，2.11-1.50(11H，m)，1.43-1.02(8H，m)，0.84(2H，m)。制备54：(3R)-6-环己基-3-{3-[(苯基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(300mg，1.00mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(162mg，1.00mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌2小时。然后加入N’-羟基-2-(苯基磺酰基)乙亚氨酰胺(J，Heterocycl.Chem.；16；1979；1197-1200)(214mg，1.00mmol)并将该混合物搅拌17小时。在减压下除去溶剂并在130℃、氮气氛下加热2小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到标题化合物(78mg)。MS：499(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(2H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.54(2H，dd，J＝7，7Hz)，4.52(2H，s)，3.43(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝16，9Hz)，2.60(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.78-1.58(7H，m)，1.40(9H，s)，1.30-1.06(8H，m)，0.85(2H，m)。制备55：(3R)-6-环己基-3-{3-[(苯基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(苯基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备54)(78mg，0.16mmol)用三氟乙酸(2ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物为油状物，其在放置时结晶(60mg)。MS：421(MH+)，438(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(2H，d，J＝7Hz)，7.66(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.53(2H，dd，J＝7，7Hz)，4.53(2H，s)，3.45(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝16，9Hz)，2.73(1H，dd，J＝5Hz)，1.80-1.52(7H，m)，1.39-1.01(8H，m)，0.84(2H，m)。制备56：(3R)-3-{3-[(4-氯代苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001381
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(300mg，1.00mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(162mg，1.00mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌2小时。然后加入2-(4-氯代苯氧基)-N’-羟基乙亚氨酰胺(美国专利97-815671 970313)(197mg，0.98mmol)并将该混合物搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物在120℃、氮气氛下加热2小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(220mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，s)，3.48(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝17，9Hz)，2.64(1H，dd，J＝17，4Hz)，1.81-1.57(7H，m)，1.36(9H，s)，1.33-1.03(8H，m)，0.83(2H，m)。制备57：(3R)-3-{3-[(4-氯代苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸
Figure A0081741001391
将(3R)-3-{3-[(4-氯代苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备56)(215mg，0.46mmol)用三氟乙酸(5ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到标题化合物(189mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，5.14(2H，s)，3.53(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝15，9Hz)，2.78(1H，dd，J＝15，4Hz)，1.85-1.56(7H，m)，1.35-1.04(8H，m)，0.84(2H，m)。制备58：(3R)-6-环己基-3-[3-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001392
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(300mg，1.00mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg，1.00mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(125mg，1.02mmol)和N-羟基-2-(2-吡啶基)乙亚氨酰胺(Chem.Phram.Bull.；21；10；1973；2146-2160)(152mg，1.00mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物在120℃、氮气氛下加热2小时。然后将粗制产物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱。将残余物再在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)洗脱，得到标题化合物为油状物(107mg)。MS：414(MNa+)，436(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(1H，d，J＝5Hz)，7.62(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.32-7.10(2H，m)，4.27(2H，s)，3.45(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.60(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.83-1.51(7H，m)，1.41-1.00(17H，m)，0.82(2H，m)。制备59：(3R)-6-环己基3-[3-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸三氟乙酸盐
Figure A0081741001401
将(3R)-6-环己基3-[3-(2-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备58)(247mg，0.60mmol)用三氟乙酸(7ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯、然后与二氯甲烷共沸，得到标题化合物为油状物(262mg)。MS：358(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.75(1H，d，J＝5Hz)，8.04(1H，dd，J＝7，7Hz)，7.55(2H，m)，4.48(2H，s)，3.49(1H，m)，2.99-2.61(2H，m)，1.84-1.44(7H，m)，1.42-1.00(8H，m)，0.84(2H，m)。制备60：(3R)-6-环己基-3-({[(1S)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001411
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(5.00g，16.76mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液顺序用1-羟基苯并三唑水合物(2.49g，18.43mmol)、丝氨酸乙酯盐酸盐(3.13g，18.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.13ml，35.19mmol)处理并将得到的混合物在0℃、氮气氛下搅拌15分钟。然后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.53g，18.43mmol)并将该混合物搅拌48小时，在此时间内温热至室温。将该混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，顺序用水、柠檬酸水溶液(10％w/v)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90)到(50∶50)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(5.41g)。MS：413(M+)元素分析：实测值C，63.20；H，9.52；N，3.27％；C22H39NO6.0.33EtOAc理论值C，63.28；H，9.48；N，3.16％1H-NMR(CDCl3)δ：6.50(1H，br d，J＝6Hz)，4.60(1H，m)，4.26(2H，q，J＝8Hz)，4.09(1H，m)，3.85(1H，m)，3.18(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝18，9Hz)，2.51(1H，m)，2.37(1H，dd，J＝18，3Hz)，1.78-1.52(7H，m)，1.50-1.02(20H，m)，0.85(2H，m)。制备61：(4S)-2-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
Figure A0081741001421
将(3R)-6-环己基-3-({[(1S)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)己酸叔-丁基酯(制备60)(4.14g，10mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液用氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙铵，内盐[Burgess试剂](2.62g，11mmol)处理并将得到的混合物在回流、氮气氛下加热1小时。在减压下除去溶剂。然后将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20)到(50∶50)梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(3.10g)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.69(1H，m)，4.52-4.33(2H，m)，4.22(2H，m)，2.87(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝16，7Hz)，2.40(1H，dd，J＝16，6Hz)，1.76-1.03(27H，m)，0.85(2H，m)。制备62：2-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
Figure A0081741001422
将溴化铜(II)(2.08g，9.31mmol)和六亚甲基四胺(1.30g，9.31mmol)的脱气二氯甲烷(25ml)悬浮液用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.39ml，9.31mmol)处理，然后在冷水浴中冷却并搅拌5分钟。然后将该悬浮液用(4S)-2-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯(制备61)(0.92g，2.33mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和0.88氨溶液∶饱和氯化铵水溶液(1∶1，100ml)之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯(x2)萃取。合并有机层，顺序用盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90)洗脱，得到标题化合物为浅黄色油状物(0.59g)。MS：394(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，3.39(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝17，8Hz)，2.58(1H，dd，J＝17，6Hz)，1.84-1.53(7H，m)，1.49-1.02(20H，m)，0.84(2H，m)。制备63：(3R)-6-环己基-3-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噁唑-2-基]己酸三氟乙酸盐
将2-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯(制备62)(1.58g，4.01mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液用三氟乙酸(7ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸，得到标题化合物(1.66g)。MS：338(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(1H，br s)，8.12(1H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，3.39(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝17，8Hz)，2.67(1H，dd，J＝17，5Hz)，1.84-1.47(7H，m)，1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.29-0.98(8H，m)，0.80(2H，m)。制备64：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
将(3R)-6-环己基-3-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噁唑-2-基]己酸三氟乙酸盐(制备63)(1.66g，3.68mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.80g，4.93mmol)、O-苄基羟基胺盐酸盐(1.57g，9.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.71ml，9.82mmol)的无水四氢呋喃(10ml)混合物在室温下搅拌72小时。将该混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并顺序用饱和碳酸氢钠溶液、柠檬酸水溶液(10％w/v)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，然后进一步在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)洗脱，得到标题化合物为橙色油状物(1.41g)。MS：443(MH+)，465(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H，s)，7.40-7.22(5H，m)，4.85(2H，s)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，3.45(1H，m)，2.89-2.40(2H，m)，1.82-1.56(7H，m)，1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.32-1.05(8H，m)，0.84(2H，m)。制备65：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-1，3-噁唑-4-羧酸
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯(制备64)(1.31g，2.96mmol)的1，4-二噁烷∶水(10ml∶5ml)溶液用氢氧化锂一水化物(0.19g，4.44mmol)处理并在冷水浴中搅拌3.5小时。将该混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯洗涤。分离各层并将含水层用固体柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。分离各层并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(0.75g)。MS：415(MH+)，437(MNa+)1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.87(1H，br s)，11.03(1H，br s)，8.58(1H，s)，7.41-7.20(5H，m)，4.70(2H，s)，3.26(1H，m)，2.50-2.26(2H，m)，1.67-1.45(7H，m)，1.22-0.99(8H，m)，0.79(2H，m)。制备66：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-N，N-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
Figure A0081741001452
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-1，3-噁唑-4-羧酸(制备65)(200mg，0.48mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液顺序用1-羟基苯并三唑水合物(72mg，0.53mmol)、二甲基胺盐酸盐(79mg，0.96mmol)、N-甲基吗啉(160μl，1.45mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111mg，0.58mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，顺序用柠檬酸水溶液(10％w/v)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(200mg)。MS：442(MH+)，464(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H，s)，7.43-7.20(5H，m)，4.85(2H，s)，3.44(1H，m)，3.39-2.91(6H，br m)，2.80-2.32(2H，m)，1.80-1.51(7H，m)，1.37-1.04(8H，m)，0.84(2H，m)。制备67：(3R)-6-环己基-3-({[2-羟基-1-(甲氧基羰基)丙基]氨基}羰基)己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(6.40g，21.45mmol)的二氯甲烷(75ml)中的冰冷的溶液顺序用1-羟基苯并三唑水合物(3.19g，23.60mmol)、苏氨酸甲酯盐酸盐(4.00g，23.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(7.85ml，45.10mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.52g，23.58mmol)处理并将该混合物搅拌17小时，在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，然后顺序用水、柠檬酸水溶液(10％w/v)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙醚(100ml)中并用戊烷(150ml)处理得到白色沉淀物。将该沉淀物过滤并用戊烷洗涤，得到标题化合物为白色粉末状物(6.48g)。MS：436(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：6.35(1H，br d)，4.63(1H，m)，4.26(1H，m)，3.76(3H，s)，2.73-2.53(2H，m)，2.34(1H，m)，1.73-1.56(7H，m)，1.45-1.09(20H，m)，0.84(2H，m)。制备68：(3R)-6-环己基-3-({[1-(甲氧基羰基)-2-氧代丙基]氨基}羰基)己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001471
将(3R)-6-环己基-3-({[2-羟基-1-(甲氧基羰基)丙基]氨基}羰基)己酸叔-丁基酯(制备67)(6.48g，15.69mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液用Dess-Martin periodinane[1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊-3(1H)-酮](7.32g，17.26mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。然后，将硫代硫酸钠溶液(6g溶于50ml水中)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)加入到混合物中，将其再搅拌10分钟。分离各层并将含水层用二氯甲萃取。将合并的有机层顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该残余物在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0到90∶10)梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(4.86g)。MS：412(MH+)，434(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：6.82(1H，br d)，5.21(1H，m)，3.78(3H，s)，2.72-2.52(2H，m)，2.40-2.25(4H，m)，1.72-1.53(7H，m)，1.45-1.04(17H，m)，0.83(2H，m)。制备69：2-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯
将三苯膦(9.49g，36.18mmol)、碘(7.98g，31.44mmol)和三乙胺(8.49ml，60.75mmol)的四氢呋喃悬浮液冷却至-78℃，然后用(3R)-6-环己基-3-({[1-(甲氧基羰基)-2-氧代丙基]氨基}羰基)己酸叔-丁基酯(制备68)(4.86g，11.80mmol)处理15分钟。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0-5℃下搅拌2小时。将该混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100到10∶90)梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(2.92g)。MS：394(MH+)，416(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，3.29(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.60-2.49(4H，m)，1.79-1.54(7H，m)，1.38(9H，s)，1.31-1.05(8H，m)，0.82(2H，m)。制备70：(3R)-6-环己基-3-[4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]己酸
将2-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(制备69)(2.92g，7.43mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液用三氟乙酸(7.5ml)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷(x3)共沸。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100到40∶60)梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(2.50g)。MS：338(MH+)，360(MNa+)元素分析：实测值C，62.90；H，8.18；N，3.93％；C18H27NO5.0.3EtOAc理论值C，63.38；H，8.14；N，3.85％1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，3.33(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝17，8Hz)，2.67(1H，dd，J＝17，5Hz)，2.58(3H，s)，1.81-1.56(7H，m)，1.34-1.03(8H，m)，0.81(2H，m)。制备71：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯
Figure A0081741001501
将(3R)-6-环己基-3-[4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]己酸(制备70)(2.48g，7.36mmol)的溶液冷却至0℃并用1-羟基苯并三唑水合物(994mg，7.36mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.12g，11.06mmol)和N-甲基吗啉(1.21ml，11.04mmol)处理。将该混合物搅拌15分钟，然后用O-苄基羟胺(1.17g，7.36mmol)、再用N-甲基吗啉(0.81ml，7.36mmol)处理。将该混合物搅拌1小时，在此时间内温热至室温。在减压下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，顺序用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为无色油状物(3.22g)。MS：443(MH+)，465(MNa+)元素分析：实测值C，66.78；H，7.77；N，6.19％；C25H34N2O5.0.3EtOAc理论值C，67.10；H，7.82；N，5.97％1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H，br s)，7.33(5H，m)，4.84(2H，s)，3.84(3H，s)，3.36(1H，m)，2.70-2.33(5H，m)，1.78-1.54(7H，m)，1.30-1.03(8H，m)，0.82(2H，m)。制备72：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(制备71)(1.00g，2.26mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液用氢氧化钠水溶液(1N，1.5ml)处理并在室温下搅拌4小时。再加入氢氧化钠水溶液(1N，3.0ml)并将该混合物搅拌20小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于水中，用乙酸乙酯洗涤。分离各层并将含水层用固体柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为白色泡沫状物(0.83g)。MS：427(MH-)1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(5H，m)，4.85(2H，s)，3.40(1H，m)，2.71-2.33(5H，m)，1.76-1.51(7H，m)，1.32-1.03(8H，m)，0.83(2H，m)。制备73：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-N，N，5-三甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(制备72)(152mg，0.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液顺序用1-羟基苯并三唑水合物(48mg，0.36mmol)、N-甲基吗啉(82μl，0.75mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg，0.39mmol)和二甲基胺盐酸盐(29mg，0.36mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物为无色油状物，其放置时结晶(109mg)。MS：456(MH+)，478(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(1H，br s)，7.34(5H，m)，4.84(2H，s)，3.36(1H，m)，3.27-2.86(6H，br m)，2.64-2.31(5H，m)，1.74-1.50(7H，m)，1.31-1.03(8H，m)，0.82(2H，m)。制备74：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(制备72)(200mg，0.47mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液顺序用1-羟基苯并三唑水合物(63mg，0.47mmol)、N-甲基吗啉(77μl，0.70mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌10分钟。然后加入浓氨水溶液(0.88，50μl，1.00mmol)并将该混合物搅拌17小时。将该混合物用二氯甲烷稀释并顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)洗脱，得到标题化合物为白色固体(140 mg)。MS：426(MH-)元素分析：实测值C，67.45；H，7.85；N，9.64％；C24H33N3O4理论值C，67.42；H，7.78；N，9.83％1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(5H，m)，4.86(2H，s)，3.36(1H，m)，2.72-2.37(5H，m)，1.75-1.53(7H，m)，1.42-1.05(8H，m)，0.84(2H，m)。制备75：(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(二甲基氨基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(360mg，0.91mmol)和三乙胺(370mg，3.65mmol)的乙醇(5ml)溶液用N，N-二甲基-3-氮杂环丁烷胺(J.Med.Chem.；36；801；1993)(300mg，0.91mmol)处理并将得到的混合物在80℃、氮气氛下加热16小时。将该混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)之间。将有机层用饱和氯化铵溶液(150ml)、水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(87.5∶12.5∶0.25)逐渐变为戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(50∶50∶1)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(355mg)。MS：449(MH+)，471(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.56(1H，dd)，4.38(1H，dd)，4.21(1H，dd)，4.05(1H，dd)，3.50(1H，m)，3.17(1H，m)，2.86(1H，dd)，2.63(1H，dd)，2.19(6H，s)，1.78(1H，m)，1.65(6H，br t)，1.39(9H，s)，1.08-1.28(8H，m)，0.82(2H，m)。制备76：(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(二甲基氨基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[3-(二甲基氨基)-1-氮杂环丁烷基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备75)(340mg，0.76mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用饱和氯化铵水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(30mg)。将合并的水洗液用含＜10％甲醇的二氯甲烷(3×150ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(180mg)，合并总量为210mg。MS：393(MH+)，415(MNa+)1H-NMR(CD3OD)δ：4.88(1H，m)，4.70(1H，m)，4.49(1H，dd)，4.31(1H，dd)，4.13(1H，m)，3.05(1H，m)，2.91(1H，dd)，2.35(6H，s)，2.79(1H，dd)，1.78(2H，q)，1.58-1.73(5H，m)，1.09-1.35(8H，m)，0.70-0.93(2H，br q)。制备77：3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔-丁基酯
Figure A0081741001551
将3-碘代环丁烷羧酸叔-丁基酯(EP 992493)(5.0g，17.7mmol)的二甲基甲酰胺溶液用苯邻二甲酰亚胺钾(5.0g，27.0mmol)处理并在100℃下加热18小时。将该反应混合物过滤以除去过量的苯邻二甲酰亚胺钾，将其用二甲基甲酰胺(10ml)洗涤。在减压下浓缩滤液并将残余物与二甲苯(2×30ml)共沸。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用95∶5(戊烷∶乙酸乙酯)逐渐变为55∶45(戊烷∶乙酸乙酯)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(3.78g)。MS：325(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(2H，m)，7.72(2H，m)，5.01(1H，m)，4.50(2H，m)，4.20(2H，m)，1.40(9H，s)。制备78：3-氨基-1-氮杂环丁烷羧酸叔-丁基酯
Figure A0081741001552
将3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔-丁基酯(制备77)的溶于甲醇中的甲基胺(2M)(10ml)溶液在密封管中、55℃下搅拌3小时。在冷却下形成沉淀物并将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(100ml，含(2M)盐酸(3ml))和水(50ml，含有(2M)盐酸(2ml))洗涤。将合并的水层用(2M)氢氧化钠溶液(20ml)碱化并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用97.5∶2.5∶0.25(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到大约90％纯度的标题化合物(935mg)，其没有进一步纯化而用于制备中。MS：173(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.11(2H，m)，3.76(1H，m)，3.57(2H，m)，1.41(9H，s)。制备79：(3R)-3-[3-({[1-(叔-丁氧基羰基)-3-氮杂环丁烷基)氨基}羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(480mg，1.42mmol)和三乙胺(1ml，7.18mmol)的乙醇(8ml)溶液用3-氨基-1-氮杂环丁烷羧酸叔-丁基酯(制备78)(300mg，1.74mmol)处理并将得到的混合物在80℃、氮气氛下加热18小时。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10)的梯度系统洗脱，得到混杂有原料胺的标题化合物。将该固体溶于乙酸乙酯中并用盐酸(0.5M)(2x)、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为粘性泡沫状物。MS：463(M-H)- 1H-NMR(CDCl3)δ：7.64(1H，d)，4.80(1H，m)，4.25(2H，t)，3.88(2H，dd)，3.97(1H，dd)，2.79(1H，dd)，1.57-1.80(8H，m)，1.38(9H，s)，1.03-1.20(8H，m)，0.80(2H，m)。制备80：(3R)-3-[3-({3-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-氮杂环丁烷基}羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-环己基己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸(制备4)(480mg，1.26mmol)和三乙胺(350l，2.50mmol)的乙醇(8ml)溶液用3-氮杂环丁烷基亚氨基二甲酸二(叔-丁基)酯(EP 153163，EP 106489)(1.00g，4.56mmol)处理并将得到的混合物在80℃、氮气氛下加热18小时。在减压下除去溶剂。将残余固体溶于乙酸乙酯中并用水(向其中加入最小量的盐酸(2M)使pH达到2)、盐酸(0.5M)(2x)、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)逐渐变为二氯甲烷∶甲醇(90∶10)梯度系统洗脱，得到标题化合物(440mg)。MS：563(M-H)- 1H-NMR(CDCl3)δ：4.78(2H，m)，4.60(1H，m)，4.45(1H，t)，4.26(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.78(1H，dd)，1.60-2.0(7H，m)，1.49(9H，s)，1.08-1.35(8H，m)，0.82(2H，m)。制备81：(3R)-6-环己基-3-(3-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(560mg，1.42mmol)的乙醇(2ml)溶液用N，N，N’-三甲基亚乙基二胺(900l，0.91mmol)处理并将得到的混合物在85℃、密封管中加热4.5小时。在减压下除去溶剂并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用95∶5∶0.5(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(632mg)。MS：451(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：3.64(1H，br s)，3.51(2H，m)，3.14(3H，s)，2.83(1H，dd)，2.65(1H，dd)，2.43-2.60(2H，br d)，2.28(3H，br s)，2.19(3H，br s)，1.58-1.85(7H，m)，1.39(9H，s)，1.07-1.36(8H，m)，0.84(2H，m)。制备82：(3R)-6-环己基-3-(3-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-己酸
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备81)(630mg，1.40mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理并在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为90∶10(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色胶状物(453mg)。MS：395(MH+)元素分析：实测值C，46.50；H，6.00；N，9.13％；C20H34N4O4.2CF3CO2H理论值C，46.30；H，5.83；N，9.00％1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(1H，m)，3.76(1H，m)，3.52(1H，m)，3.05-3.40(5H，m)，2.70-3.00(7H，m)，1.57-1.90(6H，m)，1.08-1.40(7H，m)，0.84(2H，m)。制备83：(3R)-6-环己基-3-(3-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(550mg，1.40mmol)的乙醇(2ml)溶液用N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺(1.02ml，7.00mmol)处理并将得到的混合物在85℃下、密封管中加热3小时。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用97∶3∶0.3(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(512mg)。MS：465(MH+)元素分析：实测值C，64.44；H，9.72；N，12.07％；C25H44N4O4理论值C，64.62；H，9.54；N，12.06％1H-NMR(CDCl3)δ：3.58(1H，t)，3.50(1H，t)，3.44(1H，t)，3.09(3H，d)，2.83(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.35(1H，t)，2.23(3H，s)，2.20(1H，m)，2.15(3H，s)，1.58-1.88(8H，m)，1.40(9H，s)，1.06-1.37(7H，m)，0.84(2H，m)。制备84：(3R)-6-环己基-3-(3-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸
Figure A0081741001601
将(3R)-6-环己基-3-(3-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)己酸叔-丁基酯(制备83)(500mg，1.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理并在室温下搅拌4.5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(二氯甲烷∶甲醇)逐渐变为80∶20(二氯甲烷∶甲醇)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色玻璃状物(595mg)。MS：409(MH+)元素分析：实测值C，45.48；H，5.84；N，8.50％；C21H36N4O4.2CF3CO2H.2H2O理论值C，45.87；H，6.16；N，8.56％1H-NMR(CDCl3)δ：3.52(2H，m)，3.37(1H，m)，3.09(3H，m)，2.99(2H，t)，2.81(6H，s)，1.98(2H，m)，1.58-1.90(7H，m)，1.05-1.44(8H，m)，0.88(2H，m)。制备85：(3R)-6-环己基-3-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001611
将5-{(1R)-1-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-环己基丁基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(制备3)(15.2g，38.50mmol)的乙醇(120ml)溶液分次用硼氢化钠(1.46g，38.50mmol)处理并将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌5小时。缓慢加入含水柠檬酸(5％w/v溶液)并将该混合物在室温下再搅拌30分钟。在减压下除去有机溶剂。将含水层用水稀释并用乙酸乙酯萃取得到乳状液。加入无水氯化钠以破坏该乳状液。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为无色油状物(13.4g)。MS：375(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.77(2H，s)，3.46(1H，m)，2.80(1H，dd)，2.62(1H，dd)，1.58-1.80(7H，m)，1.39(9H，s)，1.07-1.33(8H，m)，0.82(2H，m)。制备86：(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001612
将60％悬浮在矿物油中的氢化钠(13mg，0.33mmol)的无水四氢呋喃(1ml)悬浮液冷却至0℃并用(3R)-6-环己基-3-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备85)(105mg，0.30mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液处理，在氮气氛下搅拌1小时。加入溴乙酸乙酯(37μl，0.33mmol)并将该混合物搅拌18小时，在此时间内温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该固体在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(99∶1)到戊烷∶乙酸乙酯(80∶20)梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(84mg)。MS：461(MNa+)元素分析：实测值C，62.87；H，8.77；N，6.39％；C23H38N2O6理论值C，62.99；H，8.73；N，6.39％1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(2H，s)，4.20(4H，m)，3.45(1H，m)，2.80(1H，dd)，2.60(1H，dd)，1.6-1.8(7H，m)，1.40(9H，s)，1.10-1.30(11H，m)，0.94(2H，m)。制备87：(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备86)(500mg，1.08mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液用三氟乙酸(3ml)处理并在室温下搅拌5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯和二氯甲烷共沸。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0∶0(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(374mg)。MS：383(MH+)元素分析：实测值C，59.67；H，7.91；N，7.32％；C19H30N2O6.0.05H2O.0.05CH2Cl2理论值C，59.62；H，7.90；N，7.22％1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(2H，s)，4.20(4H，m)，3.51(1H，m)，2.98(1H，dd)，2.75(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.30(11H，m)，0.82(2H，m)。制备88：(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将60％悬浮在矿物油中的氢化钠(18mg，0.45mmol)的无水四氢呋喃(1ml)悬浮液冷却至0℃并用(3R)-6-环己基-3-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备85)(142mg，0.40mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液处理并在氮气氛下搅拌0.5小时。加入2-溴代丙酸乙酯(37μl，0.33mmol)并将该混合物搅拌2天，在此时间内温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(99∶1)到戊烷∶乙酸乙酯(0∶100)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(90mg)。MS：475(MNa+)元素分析：实测值C，63.57；H，8.93；N，6.19％；C24H40N2O6理论值C，63.69；H，8.91；N，6.19％1H-NMR(CDCl3)δ：4.79(1H，d)，4.58(1H，d)，4.20(3H，m)，3.45(1H，m)，2.78(1H，dd)，2.60(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.42(3H，d)，1.35(9H，s)，1.10-1.30(11H，m)，0.83(2H，m)。制备89：(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
Figure A0081741001641
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备88)(480mg，1.06mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液用三氟乙酸(3.5ml)处理并在室温下搅拌5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯和二氯甲烷共沸。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0∶0(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)逐渐变为95∶5∶0.5(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(395mg)。MS：419(MNa+)元素分析：实测值C，60.03；H，8.21；N，6.97％；C20H32N2O6.0.2CH2Cl2理论值C，60.04；H，8.16；N，7.00％1H-NMR(CDCl3)δ：4.80(1H，d)，4.58(1H，d)，4.10-4.30(3H，m)，3.50(1H，m)，2.98(1H，dd)，2.75(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.45(3H，d)，1.10-1.30(11H，m)，0.83(2H，m)。制备90：(3R)-3-{3-[(2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸叔-丁基酯
将60％悬浮在矿物油中的氢化钠(51mg，1.28mmol)的无水四氢呋喃(3ml)悬浮液冷却至0℃并用(3R)-6-环己基-3-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备85)(105mg，0.30mmol)的无水四氢呋喃(3ml)溶液处理，在氮气氛下搅拌30分钟。加入2-溴代乙酰胺(235mg，1.70mmol)并将该混合物温热至室温，然后在40℃下加热15小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该固体在硅胶上经柱层析纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(99∶1)到戊烷∶乙酸乙酯(0∶100)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(330mg)。MS：432(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.68(2H，s)，4.10(2H，s)，3.46(1H，m)，2.79(1H，dd)，2.62(1H，dd)，1.6-1.8(7H，m)，1.40(9H，s)，1.10-1.30(8H，m)，0.84(2H，m)。制备91：(3R)-3-{3-[(2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸
Figure A0081741001661
将(3R)-3-{3-[(2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备90)(280mg，0.86mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液用三氟乙酸(3ml)处理并在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯和二氯甲烷共沸。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0∶0(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)的梯度系统洗脱，得到无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并过滤得到标题化合物(155mg)。MS：376(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：6.60-6.80(2H，br d)，4.70(2H，s)，4.08(2H，dd)，3.48(1H，m)，2.85(1H，dd)，2.73(1H，dd)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.40(8H，m)，0.82(2H，m)。制备92：(3R)-6-环己基-3-[3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将60％悬浮在矿物油中的氢化钠(1.52g，38.00mmol)的无水四氢呋喃悬浮液(30ml)冷却至0℃并用(3R)-6-环己基-3-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备85)(13.40g，38.00mmol)的无水四氢呋喃(120ml)溶液处理并在氮气氛下搅拌30分钟。分次加入对-甲苯磺酰氯(7.25g，38.00mmol)并用18小时将该混合物温热至室温。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酯乙酯中并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(10.75g)。MS：529(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(2H，d)，7.33(2H，d)，5.12(2H，s)，3.40(1H，m)，2.72(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.43(3H，s)，1.56-1.78(7H，m)，1.35(9H，s)，1.05-1.30(8H，m)，0.82(2H，m)。制备93：3-乙基2-({5-[(1R)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-4-环己基丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)丙二酸1-叔-丁基酯
Figure A0081741001681
将60％悬浮在矿物油中的氢化钠(35mg，38.00mmol)的无水四氢呋喃(3ml)悬浮液冷却至0℃并用乙基丙二酸叔-丁基酯(13.40g，38.00mmol)处理，在氮气氛下搅拌5分钟然后温热至室温。加入(3R)-6-环己基3-[3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备92)(400mg，0.78mmol)的无水四氢呋喃(3ml)溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酯乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到大约70％纯度的标题化合物为无色油状物(518mg)，其没有进一步纯化而使用。MS：546(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.20(2H，m)，3.80(1H，t)，3.40(1H，m)，3.25(2H，d)，2.75(1H，dd)，2.59(1H，dd)，1.60-1.75(7H，m)，1.43(9H，s)，1.39(9H，s)，1.10-1.30(11H，m)，0.83(2H，m)。制备94：(3R)-6-环己基-3-[3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-己酸
Figure A0081741001691
将3-乙基2-({5-[(1R)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-4-环己基丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)丙二酸1-叔-丁基酯(制备93)(510mg，0.79mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理并在室温下搅拌5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸。将该固体溶于二甲苯(10ml)中并在140℃下加热7小时。在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用95∶5∶0(二氯甲烷∶异丙醇∶乙酸)逐渐变为90∶10∶1(二氯甲烷∶异丙醇∶乙酸)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(117mg)。MS：389(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.12(2H，q)，3.48(1H，m)，3.03(2H，t)，2.92(1H，dd)，2.75(3H，m)，1.60-1.80(7H，m)，1.10-1.35(11H，m)，0.82(2H，m)。制备95：(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-(丙基磺酰基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001692
将(2R)-2-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.67mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(354mg，1.85mmol)、N-甲基吗啉(203l，1.85mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(227mg，1.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用(1Z)-N’-羟基-2-(丙基磺酰基)乙亚氨酰胺(300mg，1.67mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用水(10ml)稀释并搅拌20分钟。通过5微米的过滤器芯子分离各层。在减压下除去有机溶剂，得到标题化合物为黄色固体(760mg)。MS：483(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：5.62(2H，br s)，3.82(2H，d)，3.15(2H，m)，2.83(1H，m)，2.65(1H，dd)，2.42(1H，dd)，1.90(2H，m)，1.57-1.80(8H，m)，1.45(9H，s)，1.10-1.30(7H，m)，1.08(3H，t)，0.83(2H，m)。制备96：(3R)-6-环己基-3-{3-[(丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯
将(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-(丙基磺酰基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备95)(760mg，1.60mmol)的二甲苯(15ml)溶液在130℃下加热28小时。冷却至室温后，将该反应混合物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(戊烷∶乙酸乙酯)逐渐变为70∶30(戊烷∶乙酸乙酯)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(400mg)。MS：441(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：4.32(2H，s)，3.48(1H，m)，3.13(2H，dd)，2.80(1H，dd)，2.65(1H，dd)，1.92(2H，m)，1.60-1.80(7H，m)，1.40(9H，s)，1.10-1.35(11H，m)，0.82(2H，m)。制备97：(3R)-6-环己基-3-{3-[(丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸
将(3R)-6-环己基-3-{3-[(丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备96)(371mg，0.84mmol)的溶于1，4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M)(4ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂。将该固体溶于新的氯化氢的1，4-二噁烷溶液(4M)中并在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为黄色油状物(313mg)。MS：385(M-H)- 1H-NMR(DMSO)δ：4.70(2H，s)，3.43(1H，m)，2.75(2H，t)，2.52(2H，obs)，1.75(2H，m)，1.50-1.70(7H，m)，1.05-1.30(9H，m)，0.97(3H，t)，0.80(2H，m)。制备98：2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
Figure A0081741001721
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸(制备72)(200mg，0.47mmol)、N-甲基吗啉(771，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(63mg，0.47mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用N，N-二甲基亚乙基二胺(561，0.51mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用94∶4∶0.4(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(216mg)。MS：499(MH+)元素分析：实测值C，67.24；H，8.60；N，11.25％；C28H42N4O4理论值C，67.44；H，8.49；N，11.24％1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(5H，br s)，7.10(1H，br s)，4.85(2H，s)，3.45(2H，q)，3.35(1H，m)，2.59(3H，s)，2.46(2H，t)，2.24(6H，s)，1.60-1.75(7H，m)，1.10-1.30(7H，m)，0.85(2H，m)。制备99：({[2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]羰基}氨基)乙酸甲酯
将2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸(制备72)(230mg，0.53mmol)、N-甲基吗啉(611，0.56mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.53mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用甘氨酸甲酯盐酸盐(70mg，0.56mmol)和N-甲基吗啉(611，0.56mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液处理并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0∶0(二氯甲烷∶甲醇∶氨)逐渐变为98∶2∶0.2(二氯甲烷∶甲醇∶氨)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为白色固体(160mg)。MS：522(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：7.44(1H，br s)，7.35(5H，s)，5.11(1H，s)，4.87(2H，s)，4.12(2H，d)，3.77(3H，s)，3.37(1H，m)，2.70(1H，m)，2.56(3H，s)，2.45(1H，m)，1.55-1.1.80(7H，m)，1.05-1.40(8H，m)，0.83(2H，m)。制备100：({[2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]羰基}氨基)乙酸
将({[2-((1R)-1-{2-[(苄氧基)氨基]-2-氧代乙基}-4-环己基丁基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]羰基}氨基)乙酸甲酯(制备99)(158mg，0.32mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液用氢氧化钠溶液(1M)(470l，0.47mmol)处理。将该混合物在氮气氛下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。将含水层用固体柠檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(61mg)。MS：484(M-H)- 1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(5H，br s)，4.85(2H，s)，4.17(2H，d)，3.39(1H，m)，2.60(3H，s)，2.43(1H，m)，1.55-1.75(7H，m)，1.10-1.35(9H，m)，0.85(2H，m)。精确质量：486.26(MH+)制备101：(3R)-3-[({[(Z)-1，2-二氨基-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯
将(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸(制备1)(3.47g，11.6mmol)的二甲基甲酰胺(21ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(1.97g，12.2mmol)处理并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后一次性加入N-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mmol)，随后加入2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(1.25g，12.1mmol，Helv.Chim.Acta；47；1964；33-46)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和10％柠檬酸的软化水溶液之间。分离各层并将含水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用软化水(x4)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物从正-己烷中结晶，经过滤收集沉淀物并在真空下干燥，得到标题化合物为无色固体(3.30g，收率74％)。MS：382[(M-H)]- 1H-NMR(CDCl3)δ：7.04(1H，br s)，5.73(2H，br s)，5.46(1H，br s)，2.90(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝15，12Hz)，2.45(1H，dd，J＝18，6Hz)，1.63-1.74(9H，m)，1.55-1.50(1H，m)，1.43(9H，s)，1.37-1.10(5H，m)，0.93-0.82(2H，m)。制备102：(3R)-6-环己基-3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
将1H-咪唑-1-羧酸叔-丁基酯(133mg，0.79mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液冷却至-78℃，用正-丁基锂的2.5M己烷溶液(320μl，0.79mmo1)处理并在氮气氛下搅拌1小时。缓慢加入(3R)-6-环己基-3-[3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基}己酸叔-丁基酯(制备92)(400mg，0.79mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液并将该混合物温热至室温并在此温度下搅拌18小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间。将有机层再用水(20ml)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为浅黄色油状物(307mg)。MS：403(MH+)元素分析：实测值C，65.61；H，8.91；N，11.78％；C22H34N4O3理论值C，65.64；H，8.51；N，13.92％1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(1H，s)，7.07(1H，s)，7.01(1H，s)，5.28(2H，s)，3.40(1H，m)，2.76(1H，dd)，2.60(1H，dd)，1.40-1.80(10H，m)，1.10-1.40(12H，m)，0.88(4H，m)。制备103：(3R)-6-环己基-3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
Figure A0081741001771
将(3R)-6-环己基-3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备102)(530mg，1.32mmol)用三氟乙酸(10ml)处理并在室温下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯(3×30ml)和二氯甲烷(2×30ml)共沸，得到标题化合物(609mg)。MS：347(MH+)元素分析：实测值C，48.81；H，5.61；N，10.40％；C18H26N4O3.1.5CF3CO2H.0.13H2O理论值C，48.52；H，5.38；N，10.78％1H-NMR(CDCl3)δ：8.80(1H，s)，7.38(1H，s)，7.28(1H，s)，5.41(2H，s)，3.48(1H，m)，2.70-2.95(2H，m)，1.50-1.80(7H，m)，1.10-1.40(8H，m)，0.85(2H，m)。制备104：(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-(4-吡啶基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(354mg，1.85mmol)、N-甲基吗啉(203μl，1.85mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(227mg，1.67mmol)处理。将(1Z)-N’-羟基-2-(4-吡啶基)乙亚氨酰胺(WO 9600720)(374mg，1.67mmol)、随后将N-甲基吗啉(369μl，3.34mmol)加入到该反应混合物中，将其在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用水(10ml)稀释并搅拌20分钟。通过5微米的过滤器芯子将各层分离。在减压下除去有机溶剂，得到标题化合物为黄色油状物(840mg)。其没有进一步纯化而在以下步骤中使用。MS：454(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.58(2H，d)，7.28(2H，d)，4.90(1H，br s)，3.57(2H，s)，2.85(1H，m)，2.40(2H，m)，1.60-1.80(6H，m)，1.30-1.60(12H，m)，1.10-1.30(6H，m)，0.87(2H，m)。制备105：(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001781
将(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-(4-吡啶基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备104)(840mg，1.60mmol)的二甲苯(15ml)溶液在130℃下加热4.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物在硅胶上经柱层析纯化，用90∶10(戊烷∶乙酸乙酯)逐渐变为50∶50(戊烷∶乙酸乙酯)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(420mg)。MS：436(MNa+)元素分析：实测值C，69.38；H，8.69；N，9.72％；C24H35N3O3.0.1EtOAc理论值C，69.39；H，8.45；N，9.72％1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(2H，d)，7.21(2H，d)，4.03(2H，s)，3.40(1H，m)，2.77(1H，dd)，2.60(1H，m)，1.60-1.80(8H，m)，1.35(9H，s)，1.10-1.30(7H，m)，0.82(2H，m)。制备106：(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
将(3R)-6-环己基-3-[3-(4-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔丁酯(制备105)(400mg，0.97mmol)的氯化氢的1，4-二噁烷溶液(4M)(5ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂。将该固体溶于新的氯化氢的1，4-二噁烷溶液(4M)中并在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为黄色油状物(390mg)。MS：356(M-H)-元素分析：实测值C，59.65；H，7.34；N，9.62％；C20H27N3O3.HCl.0.35H2O.0.25二噁烷理论值C，59.74；H，7.33；N，9.95％1H-NMR(DMSO)δ：8.75(2H，d)，7.78(2H，d)，4.40(2H，s)，3.40(1H，m)，2.75(2H，m)，1.50-1.70(7H，m)，1.00-1.25(8H，m)，0.89(2H，m)。制备107：(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-(3-吡啶基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯
将(2R)-2-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-5-环己基戊酸(制备1)(500mg，1.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(354mg，1.85mmol)、N-甲基吗啉(203μl，1.85mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(227mg，1.67mmol)处理。将(1Z)-N’-羟基-2-(3-吡啶基)乙亚氨酰胺(WO 9600720)(374mg，1.67mmol)、随后将N-甲基吗啉(369μl，3.34mmol)加入到该反应混合物中，将其在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用水(10ml)稀释并搅拌20分钟。通过5微米的过滤器芯子将各层分离。在减压下除去有机溶剂，得到标题化合物为黄色油状物(835mg)。其没有进一步纯化而在以下步骤中使用。MS：432(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(2H，d)，7.70(1H，d)，7.28(1H，d)，4.90(2H，brs)，3.70(2H，m)，2.85(1H，m)，2.40(2H，m)，1.60-1.80(7H，m)，1.40(9H，s)，1.10-1.30(8H，m)，0.83(2H，m)。制备108：(3R)-6-环己基-3-[3-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯
Figure A0081741001811
将(3R)-3-[({[(Z)-1-氨基-2-(3-吡啶基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]-6-环己基己酸叔-丁基酯(制备107)(835mg，1.60mmol)的二甲苯(15ml)溶液在130℃下加热4.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物在硅胶上经柱层析纯化，用90∶10(戊烷∶乙酸乙酯)逐渐变为50∶50(戊烷∶乙酸乙酯)的梯度系统洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(443mg)。MS：436(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.60(1H，s)，8.50(1H，d)，7.62(1H，d)，7.21(1H，m)，4.05(2H，s)，3.41(1H，m)，2.77(1H，dd)，2.58(1H，m)，1.60-1.75(8H，m)，1.35(9H，s)，1.10-1.25(7H，m)，0.82(2H，m)。制备109：(3R)-6-环己基-3-[3-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸
Figure A0081741001812
将(3R)-6-环己基-3-[3-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]己酸叔-丁基酯(制备108)(408mg，0.99mmol)的氯化氢的1，4-二噁烷溶液(4M)(5ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。T.l.c.分析显示反应已进行了＞90％。加入几滴浓盐酸并将该反应混合物在室温下再搅拌24小时。在减压下除去溶剂。加入新的一份氯化氢的1，4-二噁烷溶液(4M)(4ml)并在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并与乙酸乙酯和乙醚共沸。将该油状物在减压下干燥，得到标题化合物为黄色油状物(418mg)。MS：356(M-H)-元素分析：实测值C，59.07；H，7.43；N，8.71％；C20H27N3O3.HCl.0.4H2O.0.7二噁烷理论值C，59.17；H，7.49；N，9.08％1H-NMR(DMSO)δ：8.72(1H，s)，8.63(1H，d)，8.10(1H，d)，7.69(1H，t)，4.25(2H，s)，3.38(1H，m)，2.67(2H，t)，1.50-1.70(7H，m)，1.00-1.25(8H，m)，0.79(2H，m)。制备110：(4S)-4-异丙基-3-(4-戊烯酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A0081741001821
将(4S)-4-异丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(26g，0.2mol)的无水四氢呋喃(600ml)溶液在氮气氛下冷却至-78℃并在保持温度在-65℃以下的条件下用正-丁基锂的2.5M己烷溶液(80ml，0.2mol)处理。在加入完成后，将该反应混合物温热至-55℃并在此温度下搅拌30分钟。将该混合物再冷却至-78℃并用4-戊烯酰氯(23.7g，0.2mol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液滴加处理。在-78℃下搅拌30分钟后，将该反应混合物温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(1L)并将该混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用100∶0(戊烷∶乙酸乙酯)逐渐变为70∶30(戊烷∶乙酸乙酯)的溶剂梯度系统洗脱，得到标题化合物为黄色油状物(36.3g)。MS：229(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：5.85(1H，m)，5.10(1H，d)，5.02(1H，d)，4.41(1H，m)，4.22(2H，m)，3.11(1H，m)，2.98(1H，m)，2.30-2.45(3H，m)，0.92(3H，d)，0.85(3H，d)。制备111：(3R)-3-{[(4S)-4-异丙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]羰基}-5-己烯酸叔-丁基酯
将(4S)-4-异丙基-3-(4-戊烯酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备110)(36g，0.17mol)的无水四氢呋喃(650ml)溶液在氮气氛、-78℃下用双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的1M四氢呋喃溶液(188ml，0.19mol)在保持温度低于-65℃下滴加处理1.5小时。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(500ml)中并用乙醚萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将棕色的淤浆用己烷研磨，过滤并用冷的己烷洗涤。将白色固体在减压下干燥得到标题化合物(35.8g)。MS：343(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：5.78(1H，m)，5.08(1H，d)，5.02(1H，s)，4.40(1H，m)，4.18-4.30(3H，m)，2.77(1H，dd)，2.30-2.45(3H，m)，2.18(1H，m)，1.41(9H，s)，0.91(6H，t)。制备112：(2R)-2-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-4-戊烯酸
将(3R)-3-{[(4S)-4-异丙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]羰基}-5-己烯酸叔-丁基酯(制备111)(37.5g，0.11mol)的1，4-二噁烷(190ml)溶液在氮气氛下用氢氧化锂一水合物(7.3g，0.17mol)的水(75ml)溶液处理。将该混合物在室温下搅拌18小时。再加入氢氧化锂一水合物(2.42g，0.06mol)并将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将含水层用盐酸(2M)(250ml)酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用50∶50(戊烷∶乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物为无色油状物(14.2g)。MS：232(MNH4 +)1H-NMR(CDCl3)δ：5.77(1H，m)，5.12(1H，d)，5.08(1H，s)，2.90(1H，m)，2.60(1H，dd)，2.25-2.55(3H，m)，1.43(9H，s)。制备113：(2S)-2-{[(2R)-2-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-4-戊烯酰基]氨基}-3-羟基丙酸乙酯
将(2R)-2-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-4-戊烯酸(制备112)(15.91g，74.3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(11.00g，81.4mmol)、L-丝氨酸乙酯盐酸盐(13.84g，81.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(27ml，156.0mmol)的二氯甲烷(280ml)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.67g，81.7mmol)处理并在室温、氮气氛下搅拌18小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水、柠檬酸水溶液(2M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂得到标题化合物为黄色油状物(23.8g)。MS：330(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：6.50(1H，br d)，5.77(1H，m)，5.10(2H，s+d)，4.59(1H，m)，4.22(2H，q)，4.02(1H，br d)，3.84(1H，br d)，2.85(1H，br s)，2.55-2.70(2H，m)，2.40(2H，m)，2.18(1H，m)，1.40(9H，s)，1.30(3H，t)。制备114：(4S)-2-[(1R)-1-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-3-丁烯基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
将(2S)-2-{[(2R)-2-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-4-戊烯酰基]氨基}-3-羟基丙酸乙酯(制备113)(23.8g，72.3mmol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液在氮气氛下用氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵三乙胺盐酸盐(43.5g，79.4mmol)处理并在回流下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将该混合物过滤、用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩滤液。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用80∶20(己烷∶乙醚)逐渐变为50∶50(己烷∶乙醚)的溶剂梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(11.0g)。MS：312(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：5.73(1H，m)，5.05(2H，s+d)，4.66(1H，m)，4.42(1H，t)，4.38(1H，t)，4.20(2H，m)，3.95(1H，m)，2.60(1H，dd)，230-2.50(3H，m)，1.41(9H，s)，1.28(3H，t)。制备115：2-[(1R)-1-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-3-丁烯基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
将溴化铜(II)(50.6g，226.6mmol)和六亚甲基四胺(31.6g，225.5mmol)的二氯甲烷(250ml)悬浮液在氮气氛下用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(33ml，220.7mmol)处理。将该混合物冷却至0℃并通过套管用(4S)-2-[(1R)-1-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-3-丁烯基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯(制备114)(17.6g，56.4mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液处理。将该反应混合物温热至室温并搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余物与乙酸乙酯共沸。将残余物溶于乙酸乙酯中并用1∶1的0.880氨溶液∶饱和氯化铵水溶液(x2)、水、盐酸(2M)(x3)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用95∶5(己烷∶乙醚)逐渐变为50∶50(己烷∶乙醚)的溶剂梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(11.5g)。MS：310(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H，s)，5.70(1H，m)，5.01(2H，s+d)，4.37(2H，q)，3.45(1H，m)，2.79(1H，dd)，2.50-2.65(2H，m)，2.45(1H，m)，1.30-1.45(12H，s+t)。制备116：2-[(1R)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-3-丁烯基]-1，3-噁唑-4-羧酸推荐两个相同的反应，每一反应包括以下内容：
将2-[(1R)-1-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-3-丁烯基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯(制备115)(4.0g，12.9mmol)的1，4-二噁烷(40ml)和水(20ml)溶液冷却至0℃并用氢氧化锂一水合物(0.8g，19.0mmol)处理。将该混合物在0℃下搅拌4小时。再加入氢氧化锂一水合物(0.8g，19.0mmol)并在0℃下搅拌10分钟。将这两个反应物合并，并分配在乙酸乙酯和水之间。将含水层用柠檬酸(16.3g，38.0mmol)中和并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物为无色油状物(8.3g)。MS：282(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H，s)，5.70(1H，m)，5.01(2H，s+d)，3.47(1H，m)，2.80(1H，dd)，2.62(1H，dd)，2.57(1H，m)，2.45(1H，m)，1.38(9H，s)。制备117：(3R)-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}-5-己烯酸叔-丁基酯
将2-[(1R)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-3-丁烯基]-1，3-噁唑-4-羧酸(制备116)(10.77g，38.3mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液在0℃下用1-羟基苯并三唑水合物(5.75g，42.6mmol)、二甲基胺盐酸盐(3.45g，42.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13ml，75.13mmol)，最后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.10g，42.3mmol)处理，温热至室温并在氮气氛下搅拌20小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、柠檬酸水溶液(10％)、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用7∶3(戊烷∶乙酸乙酯)逐渐变为1∶1(戊烷∶乙酸乙酯)的溶剂梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(9.9g)。MS：309(MH+)元素分析：实测值C，61.31；H，7.89；N，8.92％；C16H24N2O4.0.2H2O理论值C，61.60；H，7.88；N，8.98％1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H，s)，5.70(1H，m)，5.02(2H，s+d)，3.40(1H，m)，3.30(3H，br s)，3.03(3H，br s)，2.75(1H，m)，2.38(1H，dd)，2.50(1H，t)，2.43(1H，m)，1.39(9H，s)。制备118：(3R)-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}-5-氧代戊酸叔-丁基酯
Figure A0081741001881
将(3R)-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}-5-己烯酸叔-丁基酯(制备117)(1.0g，3.24mmol)的丙酮(20ml)和水(20ml)溶液用四氧化锇、2.5％wt的叔-丁醇(500μl，0.04mmol)处理并在室温下搅拌5分钟。加入高碘酸钠(2.13g，10.00mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和硫代硫酸钠水溶液(20％wt)之间。将有机层用水(x2)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂得到标题化合物为无色油状物(866mg)。MS：311(MH+)元素分析：实测值C，56.13；H，7.13；N，8.66％；C15H22N2O5.0.6H2O理论值C，56.10；H，7.28；N，8.72％1H-NMR(CDCl3)δ：9.78(1H，s)，8.01(1H，s)，3.87(1H，m)，3.29(3H，brs)，3.03(4H，br s)，2.70-2.90(2H，m)，2.64(1H，dd)，1.39(9H，s)。制备119：(3R，5Z)-6-环丁基-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}-5-己烯酸叔-丁基酯
将溴化(环丁基甲基)(三苯基)鏻(制备122)(680mg，1.65mmol)的无水四氢呋喃(13ml)悬浮液在氮气氛、0℃下用双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的1M四氢呋喃溶液(1.65ml，1.65mmol)处理5分钟。将该浅橙色混合物在0℃下搅拌1小时。将(3R)-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}-5-氧代戊酸叔-丁基酯(制备118)(428mg，1.38mmol)的甲苯(4ml)溶液加入到该混合物中并在0℃下搅拌30分钟，温热至室温另外30分钟。加入水(2ml)并在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用稀的酒石酸钠钾水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用9∶1(己烷∶乙酸乙酯)逐渐变为1∶1(己烷∶乙酸乙酯)的溶剂梯度系统洗脱，得到标题化合物为无色油状物(282mg)。MS：363(MH+)元素分析：实测值C，65.95；H，8.35；N，7.72％；C20H30N2O4.0.1H2O理论值C，65.95；H，8.36；N，7.69％1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H，s)，5.55(1H，t)，5.11(1H，q)，3.00-3.40(8H，m)，2.73(1H，dd)，2.56(1H，dd)，2.30-2.50(2H，m)，2.08(2H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.38(9H，s)。制备120：(3R)-6-环丁基-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}己酸叔-丁基酯
将(3R，5Z)-6-环丁基-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}-5-己烯酸叔-丁基酯(制备119)(260mg，0.72mmol)的乙醇(15ml)溶液用氢氧化钯(250mg)、随后用甲酸铵(500mg)处理并将该混合物在回流下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并通过arbacel过滤。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物为无色油状物(246mg)。MS：366(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.17(1H，s)，3.31(4H，m)，3.05(3H，m)，2.70(1H，dd)，2.59(1H，dd)，2.22(1H，m)，2.00(2H，m)，1.60-1.90(4H，m)，1.55(2H，m)，1.30-1.40(11H，m)，1.07(2H，m)。制备121：(3R)-6-环丁基-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}己酸
将(3R)-6-环丁基-3-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噁唑-2-基}己酸叔-丁基酯(制备120)(240mg，0.66mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三氟乙酸(1.2ml)处理并在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯和二氯甲烷共沸。将该油状物在硅胶上经柱层析纯化，用97∶3∶0.3(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)洗脱，得到标题化合物为白色固体(161mg)。MS：309(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，s)，3.33(4H，m)，3.05(3H，m)，2.87(1H，dd)，2.67(1H，dd)，2.20(1H，m)，1.99(2H，m)，1.60-1.90(4H，m)，1.52(2H，m)，1.36(2H，m)，1.07(2H，m)。制备122：溴化(环丁基甲基)(三苯基)鏻
将(溴代甲基)环丁烷(4.5ml，0.04mol)的甲苯(50ml)溶液用三苯膦(10.56g，0.04mol)处理并将该混合物在回流、氮气氛下搅拌2天。将该混合物冷却至室温并用己烷(50ml)处理。将溶剂滗去并再加入己烷。再将溶剂滗去。将固体用乙醚(x2)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物为白色固体(6.34g)。MS：332(MH+)元素分析：实测值C，67.13；H，5.88；N，0.00％；C23H24PBr理论值C，67.16；H，5.88；N，0.00％1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.65-7.90(15H，m)，3.74(2H，m)，2.62(1H，brm)，1.60-1.80(6H，m)。

Claims (53)

1一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物(包括水合物)和前体药物：其中：X是C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基，它们的每一个任选由一个或更多个氟原子取代；R是芳基或C3-8环烷基任选被一个或更多个氟原子取代；W是N或CZ；Y和Z各独立是H、C1-4烷基(任选由一个或更多个独立选自卤素、S(O)pR6、OR5、CONR1R2、CO2R7和芳基的取代基取代)、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4链烷酰基、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷氧基羰基或CONR1R2；R1和R2各独立选自H、C3-8环烷基、C1-4烷基(任选由C3-8环烷基、芳基、CO2H、CO2R5和/或NR3R4取代)，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起代表4-6元杂环，在环中任选含有一个或两个另外的独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环任选苯并-或吡啶并-稠合，并且所述杂环任选由C1-4烷基、CO2H、CO2R5、芳基和/或NR3R4取代；R3和R4各独立选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基任选由一个或更多个卤素取代，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表吗啉、哌啶、氮杂环丁烷或哌嗪(任选由C1-4烷基N-取代)部分；R5是C1-4烷基任选由CO2R7或CONR3R4取代，或R5是芳基；R6是C1-4烷基任选由一个或更多个卤素取代，或芳基；R7是H或R6；p是0、1或2；“芳基”是单或双环芳族碳环或杂环系统，含有5-10个环原子、包括最多可达3个选自N、O和S的杂原子，其中，如果在环中有N原子，它可以作为N-氧化物存在，所述环系统任选由最多可达3个独立选自以下的取代基取代：卤素、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷基、任选由一个或更多个卤素取代的C1-4烷氧基、苯基、吡啶基、CO2H、CONR3R4、CO2(C1-4烷基)、NR3R4、OH和OC(O)(C1-4烷基)。
2.一种权利要求1的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中式(I)的化合物具有式(IA)的立体化学：
3.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中W是N。
4.一种权利要求1或2的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中W是CZ及Y和Z中至少一个是H或C1-4烷基(任选由一个或更多个卤素取代)。
5.一种权利要求4的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中W是CZ和Z是H或任选由一个或更多个卤原子取代的C1-4烷基。
6.一种权利要求5的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中Z是H或任选由一个或更多个氟原子取代的甲基。
7.一种权利要求6的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中Z是H或甲基。
8.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中X是线性C2-4亚烷基部分任选由一个或更多个氟原子取代。
9.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中R是C3-8环烷基任选由一个或更多个氟原子取代。
10.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中Y是C1-4烷基(任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、S(O)pR6、OR5、CONR1R2、CO2R7和芳基)、C1-4烷氧基羰基或CONR1R2。
11.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中X是亚丙基。
12.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中R是环丁基或环己基任选由一个或更多个氟原子取代。
13.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中Y是甲基、异丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(吡咯烷基)COCH2、苯基磺酰基甲基、4-氯代苯氧基甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(咪唑-2-基)甲基、CO2(C1-2烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基(任选由C3-8环烷基、芳基、CO2H或CO2R5取代))、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基(任选由C3-8环烷基、芳基、CO2H或CO2R5取代))或CONR1R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起代表4-6元杂环，该杂环在环中任选含有另外一个或两个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环任选苯并-或吡啶并-稠合，所述杂环任选由C1-4烷基、CO2H、CO2R5、芳基或NR3R4取代。
14.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中R是环丁基或环己基。
15.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中Y是CO2C2H5、CONH2、CONHCH3、CONH(n-C3H7)、CONH(i-C3H7)、(环丙基)CH2NHCO、(环丁基)CH2NHCO、(2-甲氧基苯基)CH2NHCO、(4-甲氧基苯基)CH2NHCO、(吡啶-2-基)CH2NHCO、CONHCH2CO2H、CON(CH3)CH2CO2CH3、CON(CH3)2、(4-二甲基氨基哌啶基)CO、(3-吗啉代氮杂环丁烷基)CO、(4-(吡啶-4-基)哌啶子基)CO、(哌啶-2-基)CH2N(CH3)CO、CON(CH3)CH2CO2H、(3-甲氧基羰基氮杂环丁烷基)CO、(3-羧基氮杂环丁烷基)CO、甲基、异丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(吡咯烷基)COCH2、苯基磺酰基甲基、4-氯代苯氧基甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(咪唑-2-基)甲基、苄基氨基羰基、哌啶子基羰基、(2，3-二氢异吲哚-2-基)CO、(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)CO、吗啉代羰基、4-甲基哌嗪基羰基、(5-氮杂-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)CO或N-甲基苄基氨基羰基。
16.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中R是环己基。
17.一种以上任一权利要求的化合物、盐、溶剂合物或前体药物，其中Y是CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。
18.一种权利要求1的式(I)的化合物、或盐、溶剂合物或前体药物，其中所述取代基如本文所述实施例的化合物中所定义。
19.一种权利要求1的化合物，它选自：5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；和5-{(1R)-4-环己基-1-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]丁基}-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺及其盐和溶剂合物。
20.一种PCP抑制剂，它选择性抑制MMP-1和/或MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-14。
21.一种用于医疗的以上任一权利要求的物质。
22.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20中任一项的物质在制备治疗由PCP介导的疾病的药物中的用途。
23.一种药用组合物，它包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20中任一项的物质和药学上可接受的稀释剂、载体或辅助剂。
24.一种治疗由PCP介导的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的、权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20中任一项的物质。
25.一种制备如在权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(III)或(VIII)化合物适当地脱保护， 其中P是O-保护基团并且其它取代基如在权利要求1中所定义。
26.一种制备如在权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)或(IX)的化合物 其中L是合适的离去基团和其它取代基如在权利要求1中所定义，与羟基胺或其盐适当地反应，如果需要加入碱。
27.一种制备如在权利要求26中所定义的式(II)或(IX)的化合物的方法，该方法包括使式(IV)或(X)的化合物
Figure A0081741000072
与合适的活化剂适当地反应导入“L”部分。
28.一种制备如在权利要求27中所定义的式(IV)或(X)化合物的方法，该方法包括将式(V)或(XI)化合物适当地脱保护 其中P是O-保护基团。
29.一种制备如在权利要求28中所定义的式(V)化合物的方法，该方法包括式(VI)化合物的内部缩合其中P是O-保护基团。
30.一种制备如在权利要求28中所定义的式(XI)化合物的方法，该方法包括式(XII)化合物的脱氢
Figure A0081741000076
其中P是O-保护基团。
31.一种制备如在权利要求29中所定义的式(VI)化合物的方法，该方法包括使式(VII)的化合物与式YC(＝NOH)NH2的化合物反应。
32.一种制备如在权利要求30中所定义的式(XII)化合物的方法，该方法包括式(XIII)化合物的内部缩合：
Figure A0081741000082
33.一种制备如在权利要求32中所定义的式(XIII)化合物的方法，该方法包括使如在权利要求31中所定义的式(VII)化合物与式NH2CH(Y)CH(Z)OH的化合物缩合。
34.一种如在权利要求26中所定义的式(II)的化合物。
35.一种如在权利要求25中所定义的式(III)的化合物。
36.一种如在权利要求27中所定义的式(IV)的化合物。
37.一种如在权利要求28中所定义的式(V)的化合物。
38.一种如在权利要求29中所定义的式(VI)的化合物。
39.一种如在权利要求31中所定义的式(VII)的化合物。
40.一种如在权利要求25中所定义的式(VIII)的化合物。
41.一种如在权利要求26中所定义的式(IX)的化合物。
42.一种如在权利要求27中所定义的式(X)的化合物。
43.一种如在权利要求28中所定义的式(XI)的化合物。
44.一种如在权利要求30中所定义的式(XII)的化合物。
45.一种如在权利要求32中所定义的式(XIII)的化合物。
46.(2R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸。
47.(4S)-4-苄基-3-(5-环己基戊酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
48.3-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]羰基}-6-环己基己酸叔-丁基酯。
49.2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸。
50.3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔-丁基酯。
51.(E)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸。
52.(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸。
53.(R)-2-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸环己胺盐。
CN00817410A 1999-12-23 2000-12-12 用作前胶原c－蛋白酶抑制剂的噁(二)唑基异羟肟酸 Pending CN1423638A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9930570.8 1999-12-23
GBGB9930570.8A GB9930570D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1423638A true CN1423638A (zh) 2003-06-11

Family

ID=10866986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00817410A Pending CN1423638A (zh) 1999-12-23 2000-12-12 用作前胶原c－蛋白酶抑制剂的噁(二)唑基异羟肟酸

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1240152B1 (zh)
JP (1) JP2003519133A (zh)
KR (1) KR20020067570A (zh)
CN (1) CN1423638A (zh)
AP (1) AP2002002554A0 (zh)
AR (1) AR031085A1 (zh)
AT (1) ATE284393T1 (zh)
AU (1) AU1875601A (zh)
BG (1) BG106866A (zh)
BR (1) BR0016717A (zh)
CA (1) CA2395186C (zh)
CO (1) CO5261622A1 (zh)
DE (1) DE60016629T2 (zh)
EA (1) EA200200596A1 (zh)
EE (1) EE200200358A (zh)
ES (1) ES2231292T3 (zh)
GB (1) GB9930570D0 (zh)
GT (1) GT200000221A (zh)
HU (1) HUP0204585A3 (zh)
IL (1) IL149372A0 (zh)
IS (1) IS6363A (zh)
MA (1) MA26858A1 (zh)
MX (1) MXPA02006315A (zh)
NO (1) NO20023058L (zh)
OA (1) OA12125A (zh)
PA (1) PA8508301A1 (zh)
PE (1) PE20010951A1 (zh)
PL (1) PL357512A1 (zh)
SK (1) SK8102002A3 (zh)
TN (1) TNSN00250A1 (zh)
TR (1) TR200201642T2 (zh)
WO (1) WO2001047901A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108530378A (zh) * 2018-05-29 2018-09-14 济南大学 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
CN108721282A (zh) * 2018-07-13 2018-11-02 南京市儿童医院 Uk383367在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0025310D0 (en) * 2000-10-16 2000-11-29 Pfizer Ltd Process
US6452041B1 (en) 2000-10-16 2002-09-17 Pfizer Inc. Olefination process to itaconate and succinate derivatives
US6716861B2 (en) 2000-12-21 2004-04-06 Pfizer, Inc. 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamic acids useful as procollagen C-proteinase inhibitors
GB0031321D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Pfizer Ltd Treatment
GB0108097D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
US6645993B2 (en) 2001-03-30 2003-11-11 Warner-Lambert Company 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
GB0204159D0 (en) * 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US8133903B2 (en) 2003-10-21 2012-03-13 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1742950B1 (en) 2004-04-07 2008-12-17 Pfizer Limited Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines
WO2009097893A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Methods for the treatment of cardiac disease associated to myocardial fibrosis using an inhibitor of pcp
KR20160106684A (ko) 2014-01-10 2016-09-12 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 히드록시포름아미드 유도체 및 그의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1812197A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Sankyo Company Limited Hydroxamic acid derivatives
SK13292000A3 (sk) * 1998-03-10 2001-06-11 Smithkline Beecham Corporation Antagonisty vitronektínového receptora, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108530378A (zh) * 2018-05-29 2018-09-14 济南大学 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
CN108530378B (zh) * 2018-05-29 2021-09-14 济南大学 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
CN108721282A (zh) * 2018-07-13 2018-11-02 南京市儿童医院 Uk383367在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用
CN108721282B (zh) * 2018-07-13 2022-02-15 南京市儿童医院 Uk383367在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL149372A0 (en) 2002-11-10
JP2003519133A (ja) 2003-06-17
TR200201642T2 (tr) 2002-11-21
ES2231292T3 (es) 2005-05-16
OA12125A (en) 2006-05-05
ATE284393T1 (de) 2004-12-15
AR031085A1 (es) 2003-09-10
MXPA02006315A (es) 2002-11-29
PA8508301A1 (es) 2002-08-26
KR20020067570A (ko) 2002-08-22
AP2002002554A0 (en) 2002-06-30
DE60016629D1 (de) 2005-01-13
HUP0204585A3 (en) 2006-01-30
WO2001047901A1 (en) 2001-07-05
EP1240152A1 (en) 2002-09-18
MA26858A1 (fr) 2004-12-20
EP1240152B1 (en) 2004-12-08
EE200200358A (et) 2003-10-15
IS6363A (is) 2002-04-26
SK8102002A3 (en) 2003-09-11
PL357512A1 (en) 2004-07-26
PE20010951A1 (es) 2001-09-24
HUP0204585A2 (hu) 2003-04-28
CA2395186C (en) 2006-03-28
CO5261622A1 (es) 2003-03-31
NO20023058L (no) 2002-08-23
BR0016717A (pt) 2002-09-03
BG106866A (bg) 2003-03-31
AU1875601A (en) 2001-07-09
EA200200596A1 (ru) 2002-12-26
TNSN00250A1 (fr) 2002-05-30
DE60016629T2 (de) 2005-12-08
NO20023058D0 (no) 2002-06-24
GT200000221A (es) 2002-06-14
GB9930570D0 (en) 2000-02-16
CA2395186A1 (en) 2001-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1423638A (zh) 用作前胶原c－蛋白酶抑制剂的噁(二)唑基异羟肟酸
CN1099425C (zh) 新的肽衍生物
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1078468A (zh) 磺酰苄基取代的吡啶酮
CN1016778B (zh) 螺-取代的戊二酸单酰胺
CN1290250A (zh) 抑制使基质退化的金属蛋白酶的磺酰氨基衍生物
CN1230177A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β－磺酰基异羟肟酸
CN1134705A (zh) 肽基化合物及其作为金属蛋白酶的抑制剂的治疗用途
CN1085546A (zh) 胺二醇蛋白酶抑制剂
CN1211991A (zh) 具有生长激素释放性质的化合物
CN1649893A (zh) 作为血管肽酶抑制剂的带有n－末端2－酰硫基的二肽衍生物
CN101061093A (zh) 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CN1193978A (zh) 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
CN1243505A (zh) 苯甲脒衍生物
CN1358174A (zh) 新的化合物
CN1212704A (zh) 丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1040432C (zh) 螺哌啶衍生物及其制法和用途
CN1058019C (zh) 环状氨基酸衍生物
CN1127488C (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1119328C (zh) 作为nk1和nk2拮抗剂的酰氨基亚链烯基酰胺衍生物
CN1038103A (zh) 环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法
CN1145075A (zh) 内皮素受体拮抗剂
CN1125575A (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1132511A (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1047084A (zh) 具有酶抑制作用的二肽衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication