CN1358174A - 新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物,或该盐的溶剂合物,该化合物抑制羧肽酶U,因此可以用于预防和治疗与羧肽酶U有关的疾病。另一些方面,本发明涉及用于治疗的本发明的化合物;制备所述新化合物的方法;含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物;和所述活性化合物在制备用于以上所述医疗用途的药物中的用途。

Description

新的化合物
                       本发明领域
本发明涉及新的化合物和其药学上可接受的盐，该化合物抑制碱性羧肽酶，更准确地说，抑制羧肽酶U，因此它们可以用于预防和治疗其中抑制羧肽酶U是有益的疾病。另一些方面，本发明涉及用于治疗的本发明的化合物；制备所述新化合物的方法；含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物；和所述活性化合物在制备用于以上所述医疗用途的药物中的用途。
                       本发明背景
纤维蛋白溶解作用是一系列经纤溶酶导致血纤蛋白降解的酶促反应的结果。纤溶酶原的激活是纤维蛋白溶解中的关键过程。纤溶酶原裂解产生纤溶酶由纤溶酶原激活剂、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)或尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)完成。血纤蛋白的初始纤溶酶降解产生羧基末端赖氨酸残基，该残基作为纤溶酶原的高亲合力结合位点。由于连接血纤蛋白的纤溶酶原比游离的纤溶酶原更容易被激活为纤溶酶，该机制提供了对纤维蛋白溶解作用的正反馈调节。
对于纤维蛋白溶解作用的内源性抑制剂之一是羧肽酶U(CPU)。CPU也称为血浆羧肽酶B，活性凝血酶可激活的纤维蛋白溶解作用抑制剂(TAFIa)，羧肽酶R及可诱导的羧肽酶活性。CPU在血液凝固和纤维蛋白溶解作用期间，由它的前体羧肽酶原U(proCPU)通过蛋白水解酶如凝血酶、凝血酶-凝血调节蛋白复合物或纤溶酶的作用而形成。CPU在血纤蛋白片段的羧基端裂解碱性氨基酸。然后，羧基端赖氨酸的丢失和由此对于纤溶酶原的赖氨酸结合部位的丢失用于抑制纤维蛋白溶解作用。
通过抑制对于纤溶酶原赖氨酸结合部位的丢失并因此增加纤溶酶形成的速度，期望有效的羧肽酶U抑制剂以便有助于纤维蛋白溶解作用。
有报道2-巯基甲基-3-胍基乙基硫代丙酸作为羧肽酶N的抑制剂。最近，该化合物已经被证明可以抑制CPU，Hendriks，D.等，Biochimica et Biophysica Acta，1034(1990)86-92。
有报道胍基乙基巯基琥珀酸作为羧肽酶N的抑制剂。最近，该化合物已经被证明可以抑制CPU，Eaton，D.L.等，The Journal ofBiological Chemistry，266(1991)21833-21838。
                     本发明公开
已惊奇地发现，式I的化合物作为羧肽酶U的抑制剂特别有效，因此用作治疗或预防其中抑制羧肽酶U是有益的疾病的药物。
因而，一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基；
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基，R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P＝O(OR5)2、B(OR5)2、P＝OR5(OR5)或四唑或任何羧酸的电子等排物，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6CO或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
根据本发明优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基，R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
根据本发明更优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素或羟基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2，Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明更加优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明最优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表环戊基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或噻唑基，R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH，R5代表H，X代表CHZ，Y代表CHZ，Z独立代表H或C1-C6烷基。
以下定义将在整个说明书中和附带的权利要求书中使用：
术语“碱性基团”表示碱性的基团，其中所述碱性基团的共轭酸具有从大约-5到大约25、优选从1到15的pKa。
术语“羧酸的电子等排物”表示具有从大约-5到大约25、优选从1到15的pKa的酸性基团。
术语“C1-C6烷基”表示直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的、在该链中具有1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可以任选由一个或多个选自O、N或S的杂原子所间断。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正-丙基、异-丙基、丙烯基、异-丙烯基、丙炔基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、丁烯基、异-丁烯基、丁炔基和直链和支链的戊基和己基。
术语“C1-C3烷基”表示直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的、在该链中具有1-3个碳原子的烷基，其中所述烷基可以任选由一个或多个选自O、N或S的杂原子所间断。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正-丙基、异-丙基、丙烯基、异-丙烯基、丙炔基。
术语“C1烷基”表示取代或未取代的、具有1个碳原子的烷基。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基。
术语“C1-C6烷氧基”表示烷基-O-基团，其中C1-C6烷基如上所定义。
术语“C1-C3烷氧基”表示烷基-O-基团，其中C1-C3烷基如以上所定义。
术语“杂环基”表示取代或未取代、4-到10-元单环或多环环系，其中在单环或多环中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，特别是4-、5-或6-元芳族的或脂族的杂环基团，包括(但不限于)氮杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊环、氧硫杂戊环(oxathiolane)、氧氮杂戊环(oxazolane)、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂二氢吲哚、吲哚、二氢吲哚、1，5-二氮杂萘基团并且应该理解为包括所有以上所定义基团的异构体。术语“氮杂环丁烷基”例如应该理解为包括2-和3-异构体和术语“吡啶基”和“哌啶基”例如应该理解为包括2-、3-和4-异构体。
术语“环烷基”表示饱和或不饱和、取代或未取代、非-芳族的、由3、4、5、6或7个碳原子组成的环，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环庚二烯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘基团。
术语“芳基”表示取代或未取代的C6-C14芳族烃并包括(但不限于)苯基、萘基、茚基、antracenyl、fenantrenyl和芴基。
术语“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中芳基如上所定义。
术语“酰基”表示烷基-CO-基团，其中烷基如上所定义。
术语“芳酰基”表示芳基-CO-基团，其中芳基如上所定义。
术语“烷硫基”表示烷基-S-基团，其中烷基如上所定义。
术语“芳硫基”表示芳基-S-基团，其中芳基如上所定义。
术语“芳酰基氨基”表示芳酰基-N(Z)-基团，其中芳酰基和Z如上所定义。
术语“酰氨基”表示酰基-N(Z)-基团，其中酰基和Z如上所定义。
术语“氨基甲酰基”表示H2N-CO-基团。
术语“烷基氨基甲酰基”表示Z2N-CO-基团，其中Z如上所定义。
术语“取代的”表示如上所定义的“C1烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“环烷基”、“杂环基”或“芳基”，每一个由一个或多个以下基团取代：酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、硫代、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团。
然而，其中R4是巯基的式I的化合物可以以通过-S-S-键连接的二聚体的形式存在，其也包括在本发明的范围内。
纯的对映异构体、外消旋的混合物和两个对映异构体的不等量的混合物都包括在本发明范围内。所有可能的非对映异构体形式都包括在本发明的范围内也是可以理解的。本发明也包括式I化合物的衍生物，其为具有生理功能的式I化合物如前体药物。
根据反应的条件的不同，本发明式I的化合物可以以中性或盐的形式或作为溶剂合物如水合物获得，并且都包括在本发明范围内。制备
本发明也提供通式I化合物的制备方法A-C。方法A
通式I化合物的制备方法A，其中R1、R3、R4和Y如上所定义和R2是H，X是C(Z)2，包括以下步骤：
a)通式II的化合物
                R1-X-OH    (II)其中R1如对式I所定义和X是C(Z)2，其可以购买得到或用已知技术得到，在标准条件下用合适的试剂如PPh3/CBr4、TosCl/吡啶或(CF3SO2)2O/TEA，可以转化为通式III的化合物，
                R1-X-L    (III)其中L是合适的离去基团如氯、溴、碘、三氟甲磺酰基或甲苯磺酰基。
b)此后，通式III的化合物可以与通式IV的化合物，其中R2和R3如对式I所定义，其可以购买得到或用已知技术得到，在合适的碱如K2CO3或NaH存在下、在标准条件下反应得到通式V的化合物，
Figure A0080948200152
c)此后，通过用甲醛在合适的碱如Et2NH存在下、在标准条件下处理，可将通式V的化合物，其中R1和R3如对式I所定义和X是C(Z)2和R2是H，转化为通式VI的化合物
d)通式VI的化合物也可以通过用通式III的烷基化剂在合适的碱如LDA或NaH存在下、在标准条件下处理通式VII的化合物
Figure A0080948200161
其中R3和R5如对式I所定义，制备得到通式VIII的化合物，
Figure A0080948200162
e)此后，通式VIII的化合物也可与适当的醛或酮OC(Z)2，在合适的碱如KOtBu、LDA或NaH存在下、在标准条件下反应，得到通式VI的化合物。
f)通式VI的化合物可以进一步与通式IX的化合物
              R5-SH       (IX)其中R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，单独或在合适的碱如NaOMe、NaH或三乙胺存在下或者在自由基引发剂如AIBN存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R3、R4和Y如对式I所定义和R2是H和X是C(Z)2。方法B
通式I化合物的制备方法B，其中R1、R2、R3和R4如在式I中所定义，Y是CH2和X是O、S、SO、SO2、C(Z)2或N(Z)，包括以下步骤：
a)通式X的化合物
                  R1-X-H      (X)其中R1如在式I中所定义和X是O、S或N(Z)，与通式XI的烷基化剂，其中R2和R3如对式I所定义和L是合适的离去基团如氯、溴、碘、三氟甲磺酰基或甲苯磺酰基，在标准条件下用合适的试剂如NaH、Ag2CO3或Bu4NHSO4/NaOH反应，得到通式XII的化合物，
Figure A0080948200171
b)此后，通式XII的化合物可以与二氧化碳在合适的碱如LDA或KHMDS存在下，在标准条件下反应，得到通式XIII的化合物，
Figure A0080948200172
c)此后，通式XIII的化合物与氯甲酸烷基酯如ClCOOMe在碱如三乙胺存在下反应，此后用合适的还原剂如NaBH4，在标准条件下还原所形成的混酐，得到通式XIV的化合物
d)此后，通式XIV的化合物可以与通式IX的化合物
                 R5-SH    (IX)其中R5是合适的保护基团如Ac或Bz，在合适的试剂如PPh3/DIAD存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4如以上所定义和Y是CH2和X是O、S、C(Z)2或N(Z)。
e)此后，通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如以上所定义和X是S，可以与合适的氧化剂如MCPBA在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如以上所定义和X是SO或SO2。方法C
通式I化合物的制备方法C，其中R1、R2、R3、R4和Y如上所定义和X是NR6CO、CONR6、SO2NR6或NR6SO2，包括以下步骤：
a)通式XV的化合物
Figure A0080948200181
其中R2、R3、R6和Y如对式I所定义和R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，与通式XVI的化合物，
          R1-X       (XVI)其中R1如对式I所定义和X是COOH或SO2Cl，在合适的偶合剂如PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP或吡啶存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如上所定义和X是NR6CO或NR6SO2。
b)通式XVII的化合物，其中R2、R3和Y如对式I所定义和X是COOH或SO2Cl和R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，与通式XVIII的化合物，
          R6-NH2    (XVIII)其中R6如对式I所定义，在合适的偶合剂如PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP或吡啶存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如上所定义和X是CONR6或SO2NR6。
本领域的技术人员可以理解，在以上所述方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基团保护。
所需保护的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。对于羟基合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和苄基。对于氨基、脒基和胍基合适的保护基团包括叔-丁基氧基羰基和苄基氧基羰基。对于巯基合适的保护基团包括CO-C1-6烷基、对-甲氧基苄基和三苯甲基。对于羧酸合适的保护基团包括C1-6烷基和苄基酯。
保护基团可以根据本领域技术人员熟知的技术和以下所述方法除去。
式I化合物的某些保护的衍生物，其可以在最后脱保护以便形成式I化合物的阶段前制备，为新的化合物。
保护基团的用途在“有机合成中的保护基团”，第2版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)中说明。保护基团也可以是聚合物树脂如Wang树脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。
本领域的技术人员可以理解，虽然这些保护的式I化合物的衍生物可能本身不具有药理活性，但它们经肠胃外或口服给药后，在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物称为“前体药物”。所有式I化合物的前体药物都包括在本发明范围内。
也应当认识到，所有本发明化合物的多晶形物、非晶形形式、无水物、水合物、溶剂合物都在本发明的范围内。药物制剂
在另一个方面，本发明涉及含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
对于临床使用而言，本发明的化合物配制成用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮、颊部、直肠、肠胃外或其它给药途径的药物制剂。所述药物制剂包含本发明的化合物结合一种或多种药学上可接受的成分。所述载体可以是固体、半固体或液体稀释剂形式或胶囊。这些药物制剂是本发明的另一目的。通常活性化合物的量是在制剂重量的0.1-95％之间。
在含有本发明化合物的药物制剂制备中，可以将所选择的化合物与固体、粉末状成分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适的成分混合，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后可以将所述混合物加工成颗粒或压成片剂。
软明胶胶囊可以用含有本发明的一种活性化合物或多种活性化合物、植物油、脂肪或其它适合用于软明胶胶囊载体的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可以含有与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
用于直肠给药的剂量单位可以配制为(i)含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式；(ii)含有与植物油、石蜡油或其它对于明胶直肠胶囊合适的载体混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(iii)预制的微型灌肠剂的形式；或(iv)在给药前以合适的溶剂复制的干性微型灌肠剂制剂形式。
液体制剂可以制备成糖浆或悬浮液的形式，例如含有活性成分和剩余部分包括例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物的溶液或悬浮液。如果需要，这些液体制剂可以含有着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂也可以制备成干粉剂形式以便用合适的溶剂在使用前复制。
肠胃外给药的溶液可以制备成本发明的化合物于药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液也可包含稳定剂、防腐剂和/或缓冲剂。用于肠胃外给药的溶液也可以制备成干的制剂以便用合适的溶剂在使用前复制。
活性物质的常用日剂量在大的范围内变化并将取决于很多因素例如每个病人的个体需要、给药的途径和所治疗的疾病。一般来说，口服和肠胃外的剂量应在每天0.1-1000mg活性物质的范围内。医学和药学用途
本发明的化合物本身或就前体药物来说给药后是羧肽酶U的抑制剂。因此，期待本发明的化合物用于那些抑制羧肽酶U是有益的疾病，例如治疗或预防哺乳动物、包括人的血液和组织中血栓形成和凝固性过高。
已知凝固性过高可以导致血栓栓塞性疾病。可以提及的与凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的症状包括蛋白C抗性和在抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子II中遗传性或获得性缺陷。其它已知与凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的症状包括循环性和败血症性休克、循环抗磷脂抗体、高胱氨酸血症(homocysteinami)、肝素诱导的血小板减少症和纤维蛋白溶解作用缺陷。因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防这些疾病。本发明的化合物还适用于治疗pro CPU/CPU为不合需要的过量的疾病。
可以提及的具体病症包括治疗和/或预防静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗死、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和通常在动脉纤维性颤动期间来自前房或透壁心肌梗死后来自左心室的系统性栓塞。
此外，期待本发明的化合物在预防血栓溶解后、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄(即血栓形成)中有效；在预防显微外科和血管普通外科手术后的再次血栓形成中有效。
其它适应症包括治疗和/或预防由细菌、复合性外伤、中毒或任何其它机制引起的弥散性血管内凝血，当血液与体内的异物表面如血管移植物、血管斯滕特固定模、血管导管、机械的和生物的修复瓣膜或任何其它医疗装置接触时的血纤维蛋白溶解治疗，和当血液与体外的医疗装置接触如在心血管外科手术期间使用人工心肺机或在血液透析时的血纤蛋白溶解治疗。
本发明的化合物也可以与任何具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药阿斯匹林、噻氯匹定、氯吡格雷，血栓烷受体和/或合成酶抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，前列环素模拟物和磷酸二酯酶抑制剂和ADP-受体(P2T)拮抗剂和凝血酶抑制剂结合和/或共同给药。
本发明的化合物还可以与血栓溶解剂如组织纤溶酶原激活剂(天然、重组或修饰)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、对甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂等，在血栓形成性疾病、特别是在心肌梗死和休克治疗中结合和/或共同给药。体外试验
本发明化合物的抑制作用使用Dirk Hendriks，Simon Scharpe和Marc van Sande，Clinical Chemistry，31，1936-1939(1985)；和Wei Wang，Dirk F.Hendriks，Simon S.Scharpé，The Journal of Biological Chemistry，269，15937-15944(1994)叙述的测定方法评估。
实施例通用实验方法
将质谱在配有电喷雾界面的Finnigan MAT TSQ 700三重四极质谱仪(FAB-MS)和配有电喷雾界面的VG Platform II型质谱仪(LC-MS)上记录。在Varian UNITY加400、500和600分光计上进行1H NMR和13C NMR测量，分别在400、500和600 MHz的1H频率下操作。化学位移用溶剂作为内标准以ppm表示。用MgSO4或Na2SO4作为干燥剂干燥有机萃取液。用Merck硅胶60(0.063-0.200mm)进行层析分离。在HIGHCROM KR100-10C8柱上进行HPLC分离。
实施例12-巯基甲基-3-哌啶-4-基-丙酸(a)3-哌啶-4-基-丙酸
将3-吡啶-4-基-丙烯酸(4.20g，28.0mmol)的水(50mL)和氨(水溶液，25％，4mL)溶液在60巴下，在高压的钢高压釜中，在钌(5％负载在氧化铝上，439mg)存在下氢化。然后将氢压力保持不变(3天)，经过滤将催化剂从反应混合物中移出。用乙醇和水洗涤该催化剂并在旋转蒸发仪中从溶液中除去乙醇，将该水溶液冻干，得到3-哌啶-4-基-丙酸(4.30g，100％)。(b)4-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将3-哌啶-4-基-丙酸(4.79g，30.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.98g，32.0mmol)和NaHCO3(2.69g，32.0mmol)的THF/水(1∶1，50mL)溶液在室温下搅拌22小时。与催化量的DMAP一起加入另一部分二碳酸二叔丁酯(2.00g，9.10mmol)，将得到的混合物再搅拌四天。在减压下除去THF并用CH2Cl2萃取含水相。然后用1M HCl将含水层酸化至pH2并用CH2Cl2萃取该酸。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥并在真空中浓缩，得到4-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，为白色固体(6.36g，81％)。(c)4-(3-苄基硫基(sulfanyl)-2-羧基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在-78℃、氩气氛下，将BuLi(1.6M，15.3mL，24.4mmol)加入到二异丙胺(3.43mL，24.4mmol)的THF(3mL)溶液中。几分钟以后，用多于15分钟的时间将该溶液温热至室温。在-78℃下，将得到的LDA溶液缓慢加入到4-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(3.07g，11.9mmol)的THF(7mL)溶液中。将得到的溶液在-78℃下搅拌10分钟，在此期间加入THF(20mL)以便溶解已固化的阴离子。将所述二价阴离子冷却至-78℃并加入溴甲基硫代苄醚(2.72g，12.5mmol)的THF(3mL)溶液，将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌过夜。用1M HCl将反应混合物酸化，用EtOAc稀释并用水洗涤有机相，干燥。将粗制产物经快速层析(MeOH/CHCl3，1∶9)纯化，得到4-(3-苄基硫基-2-羧基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，为浅黄色油状物(3.12g，66％)。(d)4-(2-羧基-3-巯基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在-60℃、氩气氛下，将金属钠(513mg，22.5mmol)在5分钟内批量加入到4-(3-苄基硫基-2-羧基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.9g，2.29mmol)的THF(45mL)和液态氨(50mL)溶液中。搅拌15分钟后，批量加入氯化铵(1.7g，31.5mmol)。除去冷浴并用氩气流将氨蒸发。加入0.5M NaOH并将该混合物用庚烷洗涤。用2M HCl酸化水相并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩，得到4-(2-羧基-3-巯基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.7g，100％)。(e)2-巯基甲基-3-哌啶-4-基-丙酸
在氩气氛下，向4-(2-羧基-3-巯基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.7g，2.29mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙基硅烷(731μL，4.58mmol)，随后加入TFA(4mL)。将该反应混合物搅拌60分钟，然后在减压下浓缩。经HPLC(10→30％乙腈，0.1％TFA水溶液)纯化，得到标题化合物为TFA盐(447mg，61％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.34-1.50(m，2H)，1.54-1.76(m，3H)，1.90-1.99(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，2.9-3.05(m，5H)，3.38-3.48(m，2H)。MS(+)204(M+1)。
实施例23-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-巯基甲基-丙酸
将2-巯基甲基-3-哌啶-4-基-丙酸TFA盐(0.1g，0.32mmol)的乙酐(2mL)溶液在氩气氛下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。经HPLC(10→50％乙腈，0.1％TFA水溶液)纯化，得到标题化合物(63mg，80％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.0-1.22(m，2H)，1.46-1.55(m，1H)，1.55-1.66(m，2H)，1.67-1.79(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.08(s，3H)，2.55-2.73(m，4H)，3.03-3.12(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，4.45-4.53(m，1H)。MS(+)246(M+1)。
实施例33-巯基-5-甲基-2-哌啶-4-基甲基-己酸(a)4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
向4-(羟基甲基)哌啶(5.00g，43.41mmol)的THF/H2O(1∶1，120mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.47g，43.41mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入H2O(500mL)中并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并有机层并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，然后在减压下浓缩，得到4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(9.01g，96％)。(b)4-溴代甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃、氮气氛下，向4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(8.75g，40.64mmol)的乙醚(200mL)溶液中加入三苯膦(21.32g，81.28mmol)和四溴化碳(26.96g，81.28mmol)。将该混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌48小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并用5％NaS2O3、水、盐水洗涤有机滤液并干燥。将该混合物过滤并在减压下浓缩。将粗制产物经柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶9)纯化，得到4-溴代甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(8.26g，73％)。(c)4-[2-叔-丁氧基羰基-2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃、氮气氛下，将二乙基膦酰基乙酸叔-丁基酯(75.0g，297.32mmol)滴加入到氢化钠(8.03g，334.58mmol)的DMF(450mL)悬浮液中。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时并在室温下搅拌0.5小时。将4-溴代甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(20.68g，74.34mmol)的DMF(50mL)溶液滴加入到该反应混合物中，将该反应物加热至60℃并搅拌16小时。将该反应物冷却至室温，倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。将粗制产物经柱层析(乙酸乙酯/己烷，3∶7)纯化，得到4-[2-叔-丁氧基羰基-2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和末反应的二乙基膦酰基乙酸叔-丁基酯。该产物经HPLC纯度为47％。将该产物再经真空蒸馏纯化，得到77％纯度。该混合物用于下一步反应中。(d)4-(2-叔-丁氧基羰基-5-甲基-己-2-烯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃、氮气氛下，将4-[2-叔-丁氧基羰基-2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(8.1g)的20mL DME溶液滴加入到氢化钠(1.04g，43.13mmol)的DME(20mL)悬浮液中。将该混合物搅拌0.75小时并将异戊醛(7.76g，90.1mmol)滴加入到该混合物中。将混合物温热至室温并搅拌48小时。将该混合物用乙醚稀释并用水洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到9.4g黄色的油状物。将粗制产物经柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶50)纯化，得到4-(2-叔-丁氧基羰基-5-甲基-己-2-烯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.53g，24％)，对于两步反应而言。(e)4-[2-叔-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-5-甲基-己基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在氮气氛下，将4-(2-叔-丁氧基羰基-5-甲基-己-2-烯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.0g，5.24mmol)的DMF(5mL)溶液加入到碳酸钾(0.54g，3.93mmol)和4-甲氧基-α-苯甲硫醇(1.17g，10.48mmol)的DMF(50mL)中的混合物中。将该混合物回流5小时并冷却至室温。然后将该反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到3.76g粗制产物。将该粗制产物经柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶10)纯化，得到4-[2-叔-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-5-甲基-己基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.77g，63％)。(f)3-巯基-5-甲基-2-哌啶-4-基甲基-己酸
在氮气氛下，将H2O(2.6mL)和TFA(26mL)的混合物冷冻，然后使其温热至室温。加入4-[2-叔-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-5-甲基-己基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.62g，4.89mmol)并将该混合物回流16小时。将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制产物经反相柱层析(MeOH/H2O，3∶2)纯化，得到标题化合物为TFA盐(0.40g，22％)。1H NMR(300MHz)(CD3OD)：δ0.88(d，)，0.94(d，)，1.43(m)，1.70(br)，1.94(m)，2.48(m)，2.90(m)，2.99(br)，3.34(m)。MS(+)260.2(M-TFA)。实施例43-巯基-4-苯基-2-哌啶-4-基甲基-丁酸(a)4-(2-叔-丁氧基羰基-4-苯基-丁-2-烯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃、氮气氛下，将4-[2-叔-丁氧基羰基-2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(3.0g)的DME(8mL)溶液滴加入到氢化钠(0.26g，10.51mmol)的DME(8mL)悬浮液中。将该混合物搅拌0.75小时。在0℃下将苯乙醛(5.26g，43.81mmol)滴加入到该混合物中。将该混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物用乙醚稀释并用水洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到8.6g黄色油状物。将该粗制产物经柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶50→1∶10)纯化，得到4-(2-叔-丁氧基羰基-4-苯基-丁-2-烯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.32g，产率62％)，对于两步反应而言。(b)4-[2-叔-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-4-苯基-丁基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在氮气氛下，将4-(2-叔-丁氧基羰基-4-苯基-丁-2-烯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.8g，1.93mmol)的DMF(10mL)溶液加入到碳酸钾(0.20g，1.44mmol)和4-甲氧基-α-苯甲硫醇(0.54mL，3.85mmol)的DMF(10mL)悬浮液中。将该混合物加至75℃24小时并冷却至室温。然后将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到1.8g粗制产物。将该粗制产物经柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶10)纯化，得到4-[2-叔-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-4-苯基-丁基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.55g，50％)。(c)3-巯基-4-苯基-2-哌啶-4-基甲基-丁酸
在氮气氛下，将H2O(0.65mL)和TFA(6.5mL)的混合物冷冻，然后温热至室温。加入4-[2-叔-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-4-苯基-丁基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.65g，1.14mmol)并将该混合物回流16小时。将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制产物经反相柱层析(MeOH/H2O，1∶1)纯化，得到标题化合物为TFA盐(0.27g，58％)。1H NMR(300MHz)(DMSO)：δ1.22(m)，1.49(m)，1.67(br)，2.21(d)，2.98(m)，7.25(m，5H)，8.27(br)，8.57(br)，12.59(br)。MS(+)294.3(M-TFA)。
实施例52-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-3-巯基-丙酸(a)N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺
将2-氨基-4-甲基吡啶(99.0g，91.5mmol)的乙酐(250mL)溶液加热至70℃2小时。将该混合物冷却至室温并加入乙醚(100mL)。该产物结晶为白色针状晶体。过滤并在真空中干燥，得到N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(130g，95％)。(b)2-乙酰基氨基-异烟酸
将N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(40.0g，0.26mol)和水(400mL)的混合物在90℃下加热直至该溶液为均匀的。在剧烈机械搅拌下，用2小时小心地、以小部分加入KMnO4(100g，0.62mol)。再将该反应混合物保持在90-95℃3小时，以后通过硅藻土热过滤。将滤液浓缩至大约100mL并加入浓HCl以调节pH至大约为4。将反应烧瓶在冰浴中冷却并滤出白色固体。将该结晶用冷水和氯仿洗涤并在真空中干燥，得到2-乙酰基氨基-异烟酸(12.0g，25％)。(c)2-氨基-异烟酸乙酯
将2-乙酰基氨基-异烟酸(10.8g，60.0mmol)悬浮在乙醇(150mL)中并加入BF3·OEt2(22mL，138mmol)。将该混合物回流过夜，冷却至室温后加入10％NaHCO3(250mL)。将该产物用氯仿萃取，用水洗涤合并的有机萃取液并干燥。过滤并浓缩，得到2-氨基-异烟酸乙酯(7.46g，79％)，为浅黄色晶体。(d)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-异烟酸乙酯
向2-氨基-异烟酸乙酯(5.00g，30mmol)的t-BuOH(45mL)和丙酮(15mL)溶液中加入DMAP(50mg，0.41mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.4g，75.0mmol)。将该反应物在室温下搅拌过夜并加入己烷(60mL)。将反应混合物在冰箱中冷却3小时并过滤，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-异烟酸乙酯(8.71g，79％)。(e)(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在氮气氛下，将2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-异烟酸乙酯(35.0g，95.5mmol)的THF(350mL)溶液用LiAlH4(7.25g，191mmol)处理并回流1小时。将该反应混合物小心地倒在粉碎的冰上并将产物用CHCl3和CHCl3∶MeOH(9∶1)萃取几次。干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压下浓缩，得到(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(18.5g，86％)，为浅黄色固体。(f)(4-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在氮气氛下，将(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(8.00g，35.6mmol)溶于CH2Cl2(150mL)中并用PPh3(11.2g，42.8mmol)处理。将反应烧瓶在冰浴中冷却并以小部分加入CBr4(14.2g，42.8mmol)。30分钟后移去冰浴并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并加入乙腈(50mL)。将反应烧瓶放置于冰箱中3小时并过滤出沉淀物，用冷的乙腈洗涤。将该白色的固体在真空中干燥，得到(4-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(8.38g，82％)。(g)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸二乙酯
于0℃、氩气氛下，向NaH(80％，0.17g，4.00mmol)的THF(5mL)溶液中加入丙二酸二乙酯(0.64g，4.00mmol)。将该混合物搅拌15分钟后，将混合物加入到回流的(4-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g，3.48mmol)的THF(10mL)中的混合物中并将该混合物回流2小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配在水和氯仿之间。用水和盐水洗涤有机层并干燥。过滤并蒸发溶剂后，将粗制产物经快速层析(MeOH/CH2Cl2，1∶100)纯化，得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸二乙酯(0.80g，55％)。(h)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.19g，3.43mmol)的乙醇(5mL)溶液加入到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.20g，3.27mmol)的乙醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中。将该混合物的室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩并将水加入到残余物中。用乙醚洗涤含水层，用1MHCl酸化至pH4并用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机层并干燥。过滤并在真空中蒸发后，将粗制产物经快速层析(CH3OH/CH2Cl2，1∶20)纯化，得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.90g，81％)。(i)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.26g，2.67mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.90g，2.66mmol)和37％甲醛水溶液(0.24g，3.00mmol)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌5小时并将混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。用5％NaHCO3洗涤有机层并干燥。将粗制产物经快速层析(1％甲醇的CH2Cl2溶液)纯化，得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.58g，71％)。(j)2-乙酰基硫基甲基-3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯
在0℃、氮气氛下，将2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.48g，1.57mmol)和三乙胺(0.17g，1.64mmol)的溶液加入到硫代乙酸(3mL)中。将该混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒入冰水中并用CH2Cl2萃取。用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤有机相并干燥。将粗制产物经快速层析(2.5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯(0.60g，100％)。(k)2-乙酰基硫基甲基-3-(2-氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯
在氩气氛下，将TFA(0.5mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷溶液中。将该溶液搅拌60分钟并在减压下浓缩，得到粗品2-乙酰基硫基甲基-3-(2-氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯(52mg，100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.15(t，3H)，2.32(s，3H)，2.73-2.83(m，2H)，2.86-2.93(m，1H)，3.01-3.07(dd，1H)，3.12-3.18(dd，1H)，4.03-4.12(m，2H)，6.39(s，1H)，6.43(d，1H)，7.77(d，1H)。(1)2-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-3-巯基-丙酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-(2-氨基-吡啶-4-基)-丙酸乙酯(52mg，0.13mmol)溶于浓HCl(2mL)中。将该溶液加热至回流1小时。在减压下浓缩，得到标题化合物为盐酸盐(32mg，100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.70(bs，2H)，2.85-3.0(m，3H)，6.76(bs，1H)，6.81(bs，1H)，7.67(bs，1H)。MS(+)213(M+1)。
实施例63-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸(a)6-氨基-烟酸乙酯
将2-氨基-5-吡啶羧酸(25.0g，181mmol)悬浮在乙醇(190mL)中并加入SOCl2(15mL，206 mmol)。将该混合物回流10小时并再加入SOCl2(16mL)。回流3天(每天再加入SOCl3(10mL))后，将反应混合物冷却至室温并加入乙醚。在-20℃下24小时后，将该混合物过滤。将粗制的盐溶于甲醇(214mL)中并加入NaOH(40.0g，23.5mmol)的甲醇(90mL)溶液。将该反应混合物搅拌1小时并加入THF(270mL)。将反应混合物经硅胶塞状柱(THF/MeOH)过滤并在减压下浓缩，得到6-氨基-烟酸乙酯(36.2g，97％)。(b)6-叔-丁氧基羰基氨基-烟酸乙酯
向6-氨基-烟酸乙酯(36.0g，217.0mmol)的t-BuOH(308mL)和丙酮(103mL)的溶液中加入DMAP(0.53g，4.34mmol)和二碳酸二叔丁酯(72.0g，330mmol)。将该反应物在室温下搅拌10小时，随后再加入二碳酸二叔丁酯(2.60g)。在室温下搅拌10小时后加入己烷(470mL)。将反应混合物冷却至-20℃2小时并过滤。将滤液用己烷/二氯甲烷(3∶1)洗涤并在真空中干燥，得到6-叔-丁氧基羰基氨基-烟酸乙酯(40.5g，70％)。(c)(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在氮气氛下，用2个小时向搅拌着的6-叔-丁氧基羰基氨基-烟酸乙酯(3.50g，13.1mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(0.91g，24.0mmol)的THF(20mL)溶液。将该反应混合物搅拌6小时，然后加入(小心)NH4Cl(饱和)直至为中性溶液。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.00g，68％)。(d)(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在室温下，将三苯膦(8.70g，33.1mmol)和四溴化碳(17.0g，51.2mmol)加入到(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(7.00g，31.2mmol)的CH2Cl2(200mL)悬浮液中。连续搅拌5小时，随后蒸发溶剂。加入乙腈(200mL)并将混合物冷却至-20℃2小时。然后将混合物过滤并用冷的乙腈(2×10mL)洗涤晶状的残余物，得到(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.96g，67％)。(e)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃下，向NaH(0.49g，16.3mmol，80％)的THF(15mL)悬浮液中加入丙二酸二乙酯(2.61g，16.3mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后滴加入到回流的(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(3.90g，13.6mmol)的THF(25mL)混合物中，将得到的溶液回流15分钟。蒸发溶剂后，将粗制产物经快速层析(甲醇/CH2Cl2，1∶100→2.5∶100)纯化，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(2.18g，44％)。(f)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.37g，6.54mmol)的乙醇(5mL)溶液加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(2.18g，5.95mmol)的乙醇(25mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶于水中。用乙醚洗涤含水层，经1MHCl酸化至pH4并用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机层并干燥。过滤后并在减压下浓缩，将粗制产物经快速层析(甲醇/CH2Cl2，1∶20)纯化，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.00g，50％)。(g)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.29g，3.00mmol)、水(2mL)和二氯甲烷(2mL)加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.00g，2.96mmol)和37％甲醛水溶液(0.25g，3.05mmol)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。用5％NaHCO3洗涤有机层并干燥。过滤并在减压下浓缩，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.75g，83％)。(h)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
在0℃下，将2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.49g，1.60mmol)和三乙胺(0.17g，1.64mmol)加入到硫代乙酸(3mL)中。将该混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倒在冰水上并用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和NaHCO3洗涤并干燥。将粗制产物经快速层析(MeOH/CH2Cl2，2.5∶100)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.36g，61％)。(i)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
在氩气氛下，将TFA(0.5mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将该溶液搅拌60分钟并在减压下浓缩，得到粗品2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(104mg，100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.21(t，3H)，2.33(s，3H)，2.78-2.97(m，3H)，3.05-3.13(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，4.08-4.15(m，2H)，6.99(d，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。(j)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(38mg，0.096mmol)溶于浓HCl(2.0mL)中。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后加热至回流1小时。在减压下浓缩，得到标题化合物(25.7mg，100％)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.74-2.78(m，2H)，2.84-2.94(m，3H)，7.02(d，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H)。MS(+)213(M+1)。
实施例73-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-2-甲基-丙酸(a)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸叔-丁基酯乙酯
将甲基丙二酸叔-丁基乙基酯(457mg，2.26mmol)的DMF(4mL)溶液滴加入到NaH(90mg，2.26mmol，60％油中)的DMF(4mL)中的悬浮液中。将该反应混合物搅拌20分钟。加入(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(500mg，1.74mmol)的DMF(2.5mL)溶液并将反应物搅拌70分钟。加入EtOAc并将该混合物用水和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。层析(庚烷/EtOAc，3∶1→1∶3)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸叔-丁基酯乙酯(437mg，产率61％)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸单-叔-丁基酯
将1M NaOH(2mL)加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸叔-丁基酯乙酯(0.42g，1.03mmol)的THF/EtOH(4ml，1∶1)溶液中。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时。加入CH2Cl2并将该混合物用0.5M HCl和盐水洗涤并干燥。在减压下浓缩，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸单-叔-丁基酯(348mg，89％)。(c)3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸叔-丁基酯
将氯甲酸甲酯(75μL，0.92mmol)滴加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸单-叔-丁基酯(348mg，0.915mmol)和Et3N(123μL，0.92mmol)的THF(6mL)溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟，过滤并在0℃下滴加到NaBH4(39mg，1.04mmol)的THF(6mL)悬浮液中。将该反应物在室温下搅拌16小时。加入0.2M HCl，随后加入EtOAc。用盐水洗涤有机相并干燥。在减压下浓缩，随后经层析(甲苯/EtOAc，3∶1→1∶3)，得到3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸叔-丁基酯(190mg，57％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔-丁基酯
将偶氮二羧酸二乙酯(160μL，1.01mmol)滴加入到3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸叔-丁基酯(180mg，0.49mmol)和三苯膦(266mg，1.01mmol)的THF(6mL)溶液中并将该反应物搅拌5分钟。加入硫羟乙酸(96μL，1.34mmol)并将反应物搅拌16小时。在减压下浓缩，随后经层析(甲苯/EtOAc，10∶1→1∶1)，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔-丁基酯(137mg，65％)。(e)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-2-甲基-丙酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔-丁基酯(4mg，9.4μmol)溶于浓HCl中。将该溶液加热至回流1小时。在减压下浓缩，得到标题化合物为盐酸盐(2.5mg，100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.20(s，3H)，2.62(d，1H)，2.76-2.83(m，2H)，2.95(d，1H)，6.94(d，1H)，7.64(d，1H)，7.80(dd，1H)。MS(+)227(M+1)。实施例82-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-巯基甲基-丁酸(a)[5-(5-乙基-2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶-2-基]氨基甲酸叔-丁基酯
在氮气氛下，将(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.0g，3.48mmol)加入到2，2-二甲基-5-乙基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(600mg，3.48mmol)和三乙胺(0.51mL，3.66mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中。将该反应混合物搅拌过夜并加入水(100mL)。将沉淀过滤，得到[5-(5-乙基-2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶-2-基]氨基甲酸叔-丁基酯(1.15g，87％)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙基-丙二酸一乙基酯
将金属钠(140mg，6.08mmol)的乙醇(20mL)溶液加入到[5-(5-乙基-2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶-2-基]氨基甲酸叔-丁基酯(1.15g，3.04mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将该反应物搅拌90分钟，然后加入二氯甲烷。将该混合物用0.5M HCl洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙基-丙二酸一乙基酯(1.05g，95％)。(c)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-羟基甲基-丁酸乙酯
在-20℃、氮气氛下，将氯甲酸甲酯(150μL，1.95mmol)滴加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙基-丙二酸一乙基酯(700mg，1.91mmol)和Et3N(275μL，1.97mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌50分钟，过滤并滴加入到NaBH4(80mg，2.1mmol)的THF(15mL)在-20℃下的悬浮液中。将该反应物在室温下搅拌16小时。加入0.2MHCl，随后加入二氯甲烷。用盐水洗涤有机相并干燥。在减压下浓缩，随后经层析(甲苯/EtOAc，3∶1→1∶3)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-羟基甲基-丁酸乙酯(300mg，45％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将偶氮二羧酸二异丙基酯(296μL，1.53mmol)滴加入到三苯膦(402mg，1.53mmol)的THF(4mL)溶液中并将该反应物搅拌30分钟。在10分钟内滴加入硫羟乙酸(109μL，1.53mmol)和2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-羟基甲基-丁酸乙酯(0.27g，0.77mmol)的THF(2mL)溶液。将该反应物在0℃下搅拌60分钟，然后在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩。随后经层析(庚烷/EtOAc，10∶1→1∶1)，得到2-乙酰基硫基甲基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯(193mg，61％)。(e)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-巯基甲基-丁酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯(12.3mg，30μmol)溶于浓HCl(2mL)中。将该溶液加热至回流24小时。在减压下浓缩，得到标题化合物为盐酸盐(8.3mg，100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.91(t，3H)，1.71(m，2H)，2.68(m，2H)，2.92(m，2H)，6.96(d，1H)，7.65(bs，1H)，7.82(dd，1H)。MS(-)239(M-1)。
实施例93-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-2-甲基-丙酸(a)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-5-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶
将2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代甲基-3-甲基-吡啶(1.6g，4.0mmol)加入到2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(630mg，4.0mmol)和三乙胺(0.58mL，4.2mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中。将该反应混合物搅拌过夜并加入水(100ml)。将该混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤合并的有机相并干燥。在减压下浓缩，得到粗品2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-5-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶(2.06g)。(b)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸一乙基酯
在氩气氛下，将金属钠(184mg，8.0mmol)的乙醇(20mL)溶液加入到粗品2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-5-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶(2.06g，约4.0mmol)的乙醇(20mL)溶液中。将该反应物搅拌60分钟，然后加入二氯甲烷。将该混合物用0.5M HCl和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到粗品2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸一乙基酯(1.9g)。(c)3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸乙酯
在-20℃下，将氯甲酸甲酯(338μL，4.4mmol)滴加入到粗品2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸一乙基酯(1.9g)和Et3N(641μL，4.6mmol)的THF(30mL)溶液中。将该反应混合物搅拌50分钟，过滤并滴加入到NaBH4(182mg，4.8mmol)的THF(30mL)在-20℃下的悬浮液中。将该反应物在室温下搅拌16小时。加入0.5M HCl，随后加入二氯甲烷。用盐水洗涤有机相并干燥。在减压下浓缩，随后经层析(甲苯/EtOAc，10∶1→1∶3)，得到3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸乙酯(885mg，49％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯
在0℃下，将偶氮二羧酸二异丙基酯(755μL，3.91mmol)滴加入到三苯膦(1.026g，3.91mmol)的THF(10mL)溶液中并将该反应物搅拌30分钟。在10分钟内滴加入硫羟乙酸(279μL，3.91 mmol)和3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸乙酯(885mg，1.96mmol)的THF(5mL)溶液。将该反应物在0℃下搅拌60分钟，然后在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩，随后经层析(庚烷/EtOAc，10∶1→1∶3)，得到不纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.46g)。(e)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯
将粗品2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.46g)溶于TFA(5mL)中并搅拌60分钟。在减压下浓缩，随后经层析(甲苯/EtOAc，1∶1→1∶10→0∶1)，得到稍不纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(696mg，84％)。(f)3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-2-甲基-丙酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(17mg，40μmol)溶于浓HCl(2mL)中。将该溶液加热至回流150分钟。在减压下浓缩得到标题化合物为盐酸盐(10.7mg，96％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.61(d，1H)，2.79(2d，2H)，2.94(d，1H)，7.55(m，1H)，7.69(m，1H)。MS(+)241(M+1)。
实施例103-巯基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸
在氩气氛下，将CH2Cl2(70mL)加入到4-甲氧基三苯甲基氯树脂(7g，L＝0.91mmol/g，6.37mmol)中并使该树脂溶胀10分钟，加入2-氨基-3-巯基-丙酸乙酯HCl盐(5.9g，32mmol)。然后用10分钟分小批量加入TFA(70mL)。将该淤浆在室温下摇动1小时并在减压下浓缩。当近于干燥时，加入甲苯(150mL)并将该混合物再在减压下浓缩。将该步骤重复两次。将该黄色树脂用DMF(3×60mL)、CH2Cl2(2×60mL)、TEA∶CH2Cl2(1∶1，2×60mL)、CH2Cl2(2×60mL)、MeOH(2×60mL)洗涤并在真空下干燥过夜。
计算树脂上2-氨基-3-巯基-丙酸乙酯的载荷，将50mg的该产物用10％TFA的CH2Cl2溶液处理1分钟，将该步骤重复4次。将该混合物在减压下浓缩，得到2-氨基-3-巯基-丙酸乙酯(9.8mg)，表明载荷大约为0.6mmol/g。
将哌啶-1，4-二羧酯单-叔-丁基酯(28mg，0.12mmol)的DMF(1mL)溶液加入到塑料注射器中的该树脂(100mg，L＝0.6mmol/g，0.06mmol)中，随后加入PyBOP(62mg，0.12mmol)的DMF(0.5mL)和DIPEA(41μL，0.24mmol)中的溶液。在间歇搅拌下将该反应物在室温下放置2小时，并将该步骤再重复一次。然后将该树脂用DMF(2×2mL)、CH2Cl2(2×2mL)、MeOH(2×2mL)、CH2Cl2(2×2mL)和THF(2×2mL)洗涤。
将THF(800μL)加入到所述注射器中并使该树脂溶胀10分钟。然后加入水(250μL)和10M NaOH(50μL)。在间歇搅拌下将该反应物在室温下放置16小时。然后将该树脂用THF∶水(1∶1，2×2mL)、THF(2×2mL)、CH2Cl2(2×2mL)、MeOH(2×2mL)和CH2Cl2(2×2mL)洗涤。
将10％TFA的CH2Cl2(1mL)溶液加入到所述注射器中，5分钟后收集该溶液到配衡的管形瓶中。将该步骤再重复一次并在减压下浓缩合并的有机相，得到标题化合物为TFA盐(15.3mg，74％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.85-2.10(m，4H)，2.65-2.72(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.95-3.08(m，3H)，3.40-3.47(m，2H)，4.55-4.60(m，1H)。
实施例112-[(氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-3-巯基-丙酸
用实施例14中所述的方法，从氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-叔-丁基酯制备标题化合物。收率：13.8mg(72％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.54-2.63(m，1H)，2.82-3.05(m，3H)，3.93-4.15(m，2H)，4.66-4.71(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)。实施例123-巯基-2-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
用实施例14中所述的方法，从哌啶-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯制备标题化合物。收率：15.1mg(73％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.73-2.10(m，4H)，2.84-2.92(m，2H)，2.95-3.14(m，2H)，3.15-3.29(m，3H)，4.56-4.62(m，1H)。
实施例132-[(氮杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-3-巯基-丙酸
用实施例14中所述的方法，从氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔-丁基酯制备标题化合物。收率：13.5mg(71％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.86-3.02(m，2H)，3.72-3.80(m，1H)，4.20-4.24(d，4H)，4.62-4.67(m，1H)。
实施例143-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸(a)5-溴代-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-吡啶
将2-氨基-5-溴代-3-甲基吡啶(15.0g，80.2mmol)的叔-丁醇溶液用二碳酸二叔丁酯(43.6g，200mmol)和DMAP(0.60g，4.91mmol)处理。将该反应混合物在室温下放置过夜并在减压下浓缩。加入己烷并将该产物沉淀为固体。过滤得到5-溴代-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶(22.0g，71％)。(b)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基吡啶
将5-溴代-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-吡啶(26.0g，67.1mmol)、叔-丁基-二甲基-三丁基锡烷基甲氧基-硅烷(47.6g，109mmol)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.90g，1.42mmol)的1，2-二氯乙烷(80mL)溶液在90℃下搅拌两天。将该混合物冷却至0℃并加入乙醚(200mL)，随后加入饱和氟化钾水溶液(40mL)。将该混合物剧烈搅拌30分钟并过滤。用水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，100∶0→95∶5)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基吡啶(18.0g，59％)。(c)2-[N N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-3-甲基吡啶
将氟化四丁基铵(25.1g，79.6mmol)加入到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基吡啶(18.0g，39.8mmol)的THF(150mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩，随后经快速层析(己烷/EtOAc，50∶50)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-3-甲基吡啶(8.0g，59％)。(d)5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶
在0℃下，将三苯膦(7.43g，28.3mmol)和CBr4(9.49g，28.6mmol)加入到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-3-甲基吡啶(8.00g，23.6mmol)的二氯乙烷(220mL)溶液中。将该反应混合物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，80∶20)，得到5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶(8.0g，77％)。(e)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯
向NaH(0.24g，6.0mmol，60％)的DMF(5mL)悬浮液中加入丙二酸二乙酯(0.91mL，6.0mmol)并将该混合物搅拌15分钟。加入2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代甲基-3-甲基-吡啶(2.0g，5.0mmol)的DMF(5mL)溶液并将得到的溶液在60℃下搅拌120分钟。加入乙酸乙酯并将该混合物用水和盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂后，将粗制产物经快速层析(CH3OH/CH2Cl2，1∶1 00→1∶20)纯化，得到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.2g，50％)。(f)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(154mg，2.75mmol)的乙醇(2mL)溶液加入到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.2g，2.50mmol)的乙醇(10mL)和二氯甲烷(4mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶于水中。加入乙酸乙酯并将有机层用0.5M HCl、水和盐水洗涤并干燥。过滤并在减压下浓缩后得到粗品2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.0g，88％)。(g)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.26g，2.67mmol)加入到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.0g，2.2mmol)和37％甲醛水溶液(0.24g，3.00mmol)的二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌16小时并加入乙酸乙酯。将有机层用水和5％NaHCO3洗涤并干燥。在减压下浓缩随后经快速层析(甲苯/乙酸乙酯，3∶1→1∶2)，得到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.68g，73％)。(h)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
在0℃下，将三乙胺(0.234mL，1.68mmol)加入到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.68g，1.61mmol)的硫代乙酸(3mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯并将有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥。将粗制产物经快速层析(甲苯/乙酸乙酯，3∶1→1∶2)纯化，得到纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(489mg，61％)和稍不纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.34g，43％)。(i)3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸
将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(17mg，0.034mmol)溶于浓HCl(3.0mL)中。将该溶液加热至回流1小时。在减压下浓缩得到标题化合物(8.9mg，100％)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.26(s，3H)，2.72-2.75(m，2H)，2.83-2.91(m，3H)，7.60(s，1H)，7.77(s，1H)。MS(+)227(M+1)。
实施例153-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸(a)2-氨基-5-溴代-4-甲基吡啶
将2-氨基-4-甲基吡啶(110g，1.02mol)的氢溴酸(1L，48％)溶液在70℃下搅拌，用1小时、以保持该反应混合物温度在70-80℃的速度下滴加入过氧化氢溶液(300mL，15％)。将该混合物在70℃下搅拌90分钟并倒在粉碎的冰上。用碳酸钠将pH调节到4-5，滤出沉淀的固体(基本上含有二溴化的产物)并弃去。其后将pH升至9并经过滤收集沉淀的产物。从甲苯中重结晶，得到2-氨基-5-溴代-4-甲基吡啶(76.3g，40％)。(b)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代-4-甲基吡啶
将2-氨基-5-溴代-4-甲基吡啶(5.70g，30.5mmol)的氯仿溶液用二碳酸二叔丁酯(20.0g，91.60mmol)和DMAP(0.60g，4.91mmol)处理。将该反应混合物放置在室温下过夜，然后在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，95∶5)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代-4-甲基吡啶(8.02g，68％)。(c)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲基吡啶
将2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代-4-甲基吡啶(15.0g，38.70mmol)、叔-丁基-二甲基-三丁基锡烷基甲氧基-硅烷(25.4g，58.3mmol)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.90g，1.42mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液在90℃下搅拌两天。将该混合物泠却至0℃并加入乙醚(200mL)，随后加入饱和氟化钾水溶液(40mL)。将该混合物剧烈搅拌30分钟并过滤。用水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，95∶5)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲基吡啶(10.0g，57％)。(d)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-4-甲基吡啶
将氟化四丁基铵(13.9g，44.1mmol)加入到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲基吡啶(10.0g，24.3mmol)的THF(100mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩，随后经快速层析(己烷/EtOAc，50∶50)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-4-甲基吡啶(5.0g，67％)。(e)5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基吡啶
在0℃下，将三苯膦(4.69g，17.9mmol)和CBr4(4.89g，14.8mmol)加入到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-4-甲基吡啶(5.00g，22.0mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中。将该反应混合物搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释。用水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，80∶20)，得到5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基吡啶(5.35g，90％)。(f)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙二酸二乙酯
向NaH(0.24g，6.0mmol，60％)的DMF(5mL)悬浮液中加入丙二酸二乙酯(0.91mL，6.0mmol)并将该混合物搅拌15分钟。加入2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代甲基-4-甲基-吡啶(2.0g，5.0mmol)的DMF(5mL)溶液并将得到的溶液在60℃下搅拌120分钟。加入乙酸乙酯并将混合物用水和盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂后，将粗制产物经快速层析(CH3OH/CH2Cl2，1∶100→1∶20)纯化，得到纯的部分2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.15g，48％)和不纯部分2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.1g)。(g)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(141mg，2.52mmol)的乙醇(2mL)溶液加入到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.1g，2.29mmol)的乙醇(10mL)和二氯甲烷(4mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶于水中。加入乙酸乙酯并用0.5M HCl、水、盐水洗涤有机层并干燥。过滤并在减压下浓缩后，得到粗品2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.0g，97％)。(h)2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.26g，2.67mmol)加入到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.0g，2.2mmol)和37％甲醛水溶液(0.24g，3.00mmol)的二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌16小时并加入乙酸乙酯。用水和5％NaHCO3洗涤有机层并干燥。在减压下浓缩，随后经快速层析(甲苯/乙酸乙酯，3∶1→1∶1)，得到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.81g，88％)。(i)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶3-基)-丙酸乙酯
在0℃下，将三乙胺(0.279ml，2.0mmol)加入到2-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.8g，1.9mmol)的硫代乙酸(3mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，干燥。将粗制产物经快速层析(甲苯/乙酸乙酯，3∶1→1∶2)纯化，得到纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(200mg，21％)和稍不纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.68g)。(j)3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸
将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(36mg，0.072mmol)溶于浓HCl(3.0mL)中。将该溶液加热至回流1小时。在减压下浓缩，得到标题化合物(18.7mg，98％)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.42(s，3H)，2.72-2.95(m，5H)，6.81(s，1H)，7.58(s，1H)。MS(+)227(M+1)。
实施例162-巯基甲基-3-哌啶-4-基-丁酸(a)4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将periodinane(26.9g，63.5mmol)加入到1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-甲醇(10.5g，48.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中并将该混合物搅拌90分钟。加入乙醚并经用10％Na2S2O3/饱和NaHCO3(1∶1，300mL)萃取以除去沉淀物。用0.5M NaOH和盐水洗涤有机层，干燥并在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc，8∶2)，得到4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(8.5g，81％)。(b)2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯
向丙二酸二乙酯(710μL，4.7mmol)和4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.0g，4.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入哌啶(46μL，0.47mmol)和乙酸(27μL，0.47mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌72小时，然后在45℃下搅拌16小时。加入EtOAc并将该混合物用水和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(庚烷/EtOAc，3∶1→1∶3)纯化，得到2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(0.69g，40％)。(c)2-[1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸二乙酯
在-78℃、氩气氛下，将MeLi(5.34mL，8.54mmol，1.6M于乙醚中)滴加入到CuI(0.74g，3.88mmol)的THF(5mL)淤浆中并将该混合物搅拌30分钟。滴加入2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(0.69g，1.94mmol)的THF(5mL)溶液并将该反应混合物在-78℃下搅拌120分钟，然后在60分钟内温热至室温。加入浓的NH4OH水溶液并将混合物用EtOAc萃取，用浓的NH4OH水溶液和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(庚烷/EtOAc，3∶1→1∶6)纯化，得到2-[1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸二乙酯(0.39g，54％)。(d)2-[1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(84mg，1.16mmol)的EtOH溶液(2mL)滴加入到2-[1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸二乙酯(0.39g，1.01mmol)的二氯甲烷(4mL)和EtOH(10mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc并将该混合物用0.5M HCl和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到416mg粗品2-[1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸一乙基酯。(e)4-(2-乙氧基羰基-1-甲基-烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，将甲醛(132mg，1.65mmol，37％于水中)加入到粗品2-[1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸一乙基酯(416mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。滴加入二乙胺(153μL，1.47mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc并将混合物用水和饱和NaHCO3洗涤，干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(甲苯/EtOAc，3∶1)纯化，得到4-(2-乙氧基羰基-1-甲基-烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.18g，49％经以上两步骤)。(f)4-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-1-甲基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，将TEA(86μL，0.617mmol)加入到4-(2-乙氧基羰基-1-甲基-烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.18g，0.59mmol)的硫代乙酸(2mL)溶液中。搅拌6小时后，再加入硫代乙酸(2mL)并将该混合物在45℃下搅拌过夜。加入EtOAc并将混合物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(甲苯/EtOAc，5∶1→1∶1)纯化，得到稍不纯的4-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-1-甲基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.17g，75％)。(g)2-乙酰基硫基甲基-3-哌啶-4-基-丁酸乙酯
将TFA(2mL)加入到4-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-1-甲基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.17g，0.439mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将该反应物搅拌90分钟并在减压下浓缩。将粗制的产物用HPLC(10→50％乙腈水溶液，0.1％TFA)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-哌啶-4-基-丁酸乙酯(101mg，54％)，为TFA盐。(h)2-巯基甲基-3-哌啶-4-基-丁酸
在氩气氛下，将浓盐酸(4mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-哌啶-4-基-丁酸乙酯TFA盐(0.101g，0.252mmol)中。将该反应物加热至回流5小时并在减压下浓缩，得到标题化合物的非对映异构体混合物(73.7mg)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)对于主要的非对映异构体：δ1.10(d，3H)，1.36-1.58(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.93-1.99(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，2.60-2.66(m，2H)，2.80-2.86(m，1H)，2.94-3.02(m，2H)，3.38-3.45(M，2H)。MS(+)218(M+1)。
实施例173-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丁酸(a)(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(7.00g，31.2mmol)溶于干燥DMSO(50mL)中并将反应烧瓶浸入15℃水浴中。加入TEA(13.1ml，94.0mmol)，随后分批量加入三氧化硫吡啶复合物(15.0g，94.0mmol)。将该反应混合物进一步搅拌45分钟并倒在粉碎的冰上。将该产物用乙醚萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥并在减压下浓缩。从己烷/CH2Cl2中重结晶，得到(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.40g，78％)，为白色晶体。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯
向丙二酸二乙酯(710μL，4.7mmol)和(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.04g，4.7mmol)的二氯甲烷/DMF(1∶1，5mL)溶液中加入哌啶(46μL，0.47mmol)和乙酸(27μL，0.47mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌72小时，然后在45℃下搅拌16小时。缓慢加入庚烷，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(0.69g，40％)，为灰色晶体。(c)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙二酸二乙酯
在-78℃、氩气氛下，将MeLi(6.5mL，10.4mmol，1.6M于乙醚中)滴加入到CuI(0.9g，4.73mmol)的THF(28mL)淤浆中。将该反应混合物搅拌30分钟。滴加入2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(0.84g，2.3mmol)的THF(7mL)溶液并将该反应物在-78℃下搅拌180分钟。滴加入饱和NH4OH水溶液并将混合物用EtOAc萃取。用饱和NH4OH水溶液和NaCl洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(甲苯/EtOAc，3∶1→1∶6)纯化，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙二酸二乙酯(0.723g，82.4％)，为白色固体。(d)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙二酸一乙基酯
在0℃、氩气氛下，将KOH(113.6mg，2.04mmol)的EtOH(2mL)溶液滴加入到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙二酸二乙酯(0.7g，1.84mmol)的二氯甲烷(4mL)和EtOH(10mL)溶液中并将该反应混合物搅拌过夜。加入KOH(100mL)并将该混合物用二氯甲烷洗涤。用2M HCl将该水相酸化至pH2并用EtOAc萃取。干燥有机相并在减压下浓缩，得到粗品2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙二酸一乙基酯(423mg，65％)。(e)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙烯酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将二乙胺(0.153mL，1.473mmol)加入到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙二酸一乙基酯(423mg，1.2mmol)和甲醛(132mg，1.626mmol，36％于水中)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc并将该溶液用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。快速层析(甲苯/EtOAc，3∶1)，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙烯酸乙酯(158mg，41％)。(f)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将TEA(0.076mL，0.542mmol)加入到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-乙基]-丙烯酸乙酯(158mg，0.493mmol)的硫代乙酸(2mL)溶液中。将该混合物在45℃下搅拌过夜。加入EtOAc并将该溶液用NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。快速层析(甲苯/EtOAc，5∶1→1∶1)，得到稍不纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(178mg，91％)。(g)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯
将TFA(2mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(178mg，0.449mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将该混合物搅拌60分钟并在减压下浓缩。快速层析(甲苯/EtOAc，1∶6)，得到不纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(176mg，95％)。经HPLC(10→70％乙腈水溶液，0.1％TFA)进一步纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(104mg，56％)，为TFA盐。(h)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丁酸
在氩气氛下，将浓盐酸(4mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(104mg，0.253mmol)中。将该反应物加热至回流5小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物的非对映异构体混合物(61mg，92％)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)对于主要的非对映异构体：δ1.26(d，3H)，2.49-2.53(m，2H)，2.64-2.77(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，7.02(d，1H)，7.69(d，1H)，7.88(m，1H)。MS(+)227(M+1)。
实施例183-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸(a)(5-溴代-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将5-溴代-6-甲基-吡啶-2-基胺(25.0g，133.7mmol)的THF/叔-丁醇(1∶10，550mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(39.3g，180.0mmol)和DMAP(2.40g，19.6mmol)处理。将该反应混合物在40℃下搅拌4小时并在减压下浓缩。快速层析(二氯甲烷)，得到(5-溴代-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(17.0g，44％)。(b)[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将(5-溴代-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(27.5g，95.8mmol)、叔-丁基-二甲基-三丁基锡烷基甲氧基-硅烷(43.5g，100.2mmol)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.00g，1.40mmol)的1，2-二氯乙烷(350mL)溶液在回流下搅拌48小时。每隔12小时加入附加量的二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.00g，1.40mmol)。将该混合物冷却至0℃并加入乙醚(300mL)，随后加入饱和氟化钾水溶液(100mL)。将该混合物剧烈搅拌60分钟并过滤。用水洗涤有机相，干燥并减压下浓缩。快速层析(MeOH/CH2Cl2，1∶99)，得到[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(15g，47％)。(c)(5-羟基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将氟化四丁基铵(19.6g，62.4mmol)加入到[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(10.5g，31.23mmol)的THF(100mL)溶液中并在室温下搅拌过夜。加入水并将该产物用氯仿萃取。干燥有机相并在减压下浓缩。快速层析(MeOH/CH2Cl2，2.5∶77.5)，得到(5-羟基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(6.0g，81％)。(d)5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶
在0℃下，将三苯膦(9.83g，37.5mmol)和CBr4(17.7g，53.5mmol)加入到(5-羟基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(8.50g，35.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释。用水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(CH2Cl2)，得到5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶(4.05g，38％)。(e)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃、氩气氛下，将丙二酸二乙酯(1.21mL，7.97mmol)的DMF(2mL)溶液滴加入到NaH(348mg，7.97mmol，55％于矿物油中)的DMF(5mL)悬浮液中。将该反应混合物搅拌45分钟并滴加入(5-溴代-甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.0g，6.64mmol)的DMF(5mL)溶液。将该混合物搅拌过夜(0℃→20℃)。加入EtOAc并将该溶液用水和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。快速层析(庚烷/EtOAc，4∶1)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.87g，74％)。(f)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(300mg，5.35mmol)的EtOH(4mL)溶液加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.85g，4.86mmol)的EtOH/二氯甲烷(2∶1，21mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌40小时并加入EtOAc。将混合物用0.5M HCl和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到粗品2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-丙二酸一乙基酯(1.45g)。(g)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将二乙胺(359mg，4.90mmol)滴加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.44g，4.09mmol)和甲醛(464mg，5.72mmol，37％于水中)的二氯甲烷(35mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷并将该溶液用Na2CO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(1.03g，79％)。(h)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将TEA(0.556mL，3.99mmol)加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-丙烯酸乙酯(1.23g，3.84mmol)的硫代乙酸(10mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌64小时。加入EtOAc并将该溶液用Na2CO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。快速层析(甲苯/EtOAc，5∶1→1∶1)，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(1.33g，87％)。(i)3-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸
在氩气氛下，将浓盐酸(2mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(77mg，0.19mmol)中。将该反应物加热至回流110分钟，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(39mg，76％)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)：δ2.49(s，3H)，2.73-2.92(m，5H)，6.81(d，1H)，7.77(d，1H)。MS(+)227(M+1)。
实施例192-乙酰基硫基甲基-3-(2-氨基-嘧啶-5-基)-丙酸乙酯(a)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代嘧啶
将2-氨基-5-溴代嘧啶(9.00g，51.7mmol)的THF/叔-丁醇(1∶1，100mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(34.0g，156.0mmol)和DMAP(3.00g，24.5mmol)处理。将该反应混合物放置在室温下过夜并在减压下浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和水之间，用1M HCl将pH调节至4。将该溶液用二氯甲烷萃取，干燥并在减压下浓缩。将粗制产物悬浮在己烷中并过滤，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代嘧啶(15.0g，77％)。(b)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-嘧啶
将2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-溴代嘧啶(16.0g，45.0mmol)、叔-丁基-二甲基-三丁基锡烷基甲氧基-硅烷(20.5g，47.1mmol)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.00g，1.40mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液在回流下搅拌过夜。加入附加量的二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.00g，1.40mmol)并将该溶液回流8小时。将该混合物冷却至0℃并加入乙醚(200mL)，随后加入饱和氟化钾水溶液(50mL)。将混合物剧烈搅拌60分钟并过滤。用水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(MeOH/CH2Cl2，1∶99)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-嘧啶(10.2g，55％)。(c)2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-嘧啶
将氟化四丁基铵(15.3g，48.6mmol)加入到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-嘧啶(10.0g，24.3mmol)的THF(100mL)溶液中并在室温下搅拌过夜。加入水并将产物用氯仿萃取。干燥有机相并在减压下浓缩。快速层析(MeOH/CH2Cl2，2.5∶77.5)，得到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-嘧啶(4.20g，53％)。(d)5-溴代甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶
在0℃下，将三苯膦(2.71g，10.73mmol)和CBr4(4.89g，14.8mmol)加入到2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-5-羟基甲基-嘧啶(3.20g，9.83mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释。用水洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩。快速层析(CH2Cl2)，得到5-溴甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶(2.55g，67％)。(e)2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃、氩气氛下，将丙二酸二乙酯(0.704mL，4.64mmol)的DMF(2mL)溶液滴加入到NaH(200mg，4.64mmol，55％于矿物油中)的DMF(4mL)悬浮液中。将该反应混合物搅拌30分钟并滴加入5-溴甲基-2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶(1.5g，3.86mmol)的DMF(4mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入EtOAc并将该溶液用水和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。快速层析(庚烷/EtOAc，3∶2)，得到2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙二酸二乙酯(0.87g，40％)。(f)2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(106mg，1.88mmol)的EtOH溶液(2mL)加入到2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙二酸二乙酯(0.80g，1.71mmol)的EtOH/二氯甲烷(2∶1，12mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时并加入EtOAc。将混合物用0.5M HCl和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.67g，89％)。(g)2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将二乙胺(0.124mL，1.69mmol)滴加入到2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.62g，1.41mmol)和甲醛(160mg，2.0mmol，37％水溶液)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc并将该溶液用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到粗品2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.54g，94％)。(h)2-乙酰基硫基甲基-3-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基)-丙酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将TEA(0.189mL，1.35mmol)加入到2-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.53g，1.30mmol)的硫代乙酸(13mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌40小时。加入EtOAc并将该溶液用Na2CO3和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。快速层析(庚烷/EtOAc，5∶1→1∶1)，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基)-丙酸乙酯(0.56g，89％)。(i)2-乙酰基硫基甲基-3-(2-氨基-嘧啶-5-基)-丙酸乙酯
将TFA(1.5mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(2-[N，N-双(叔-丁氧基羰基)氨基]-嘧啶-5-基)-丙酸乙酯(225mg，0.46mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中。将该反应物搅拌120分钟并在减压下浓缩，得到标题化合物(172mg，94％)，为TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.22(t，3H)，2.35(s，3H)，2.80-3.00(m，3H)，3.00-3.22(m，2H)，4.13(q，2H)，8.43(s，2H)。MS(+)284(M+1)。
实施例202-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸(a)3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯
在0℃下，向NaH(1.17g，60％于矿物油中，29.3mmol)的DMF(70mL)悬浮液中加入磷酸乙酸三乙酯(6.01g，26.82mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下，向该反应物中加入(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(7.0g，24.38mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物通过缓慢加入饱和氯化铵水溶液(70mL)猝灭。将该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥。将粗制产物经柱层析(CH2Cl2/EtOAc，1∶0→1∶1→0∶1)纯化，得到3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(5.1g，50％)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁-2-烯酸乙酯
在0℃下，向NaH(278.8mg，60％于矿物油中，6.97mmol)的THF(25mL)悬浮液中加入3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(2.5g，5.81mmol)的THF(30mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向反应物中滴加入乙醛(512mg，11.6mmol)。将该反应混合物温热至室温，然后搅拌16小时。将乙醛(2.0g)加入到反应容器中并将该反应混合物在室温下再搅拌16小时。经缓慢加入饱和氯化铵水溶液(30mL)将该反应物猝灭。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥，得到粗制产物。将该粗制产物经柱层析(EtOAc/己烷，1∶8)纯化，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁-2-烯酸乙酯，为异构体的混合物(1.1g，60％)。(c)3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯
在室温下，向硫代乙酸(15mL)中加入Et3N(1.5g，14.8mmol)和2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁-2-烯酸乙酯(920mg，2.9mmol)。将该反应混合物在40-45℃下搅拌7天(每两天将附加量的硫代乙酸(1.5mL)加入到该反应混合物中)。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(50mL)稀释。分离有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥。在减压下浓缩合并的有机层。随后经三次柱层析(CH2Cl2，EtOAc/己烷，1∶5和丙酮/己烷，1∶8)纯化粗制产物，得到3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯，为非对映异构体的混合物(780mg，68％)。
根据以下所述步骤，用制备性手性层析将所述非对映异构体的混合物分离，得到四种异构体：3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D
在chiralcel OJ柱上，用异己烷∶乙腈∶异丙醇∶二乙胺(99∶0.5∶0.5∶0.1)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak OJ柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞99％。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A
在chiralcel OJ柱上，用异己烷∶1-丙醇∶二乙胺(98∶2∶0.1)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak OJ柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞99％。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B
在chiralcel AS柱上，用己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak AS柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞99％。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C
在chiralcel AS柱上，用己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak AS柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞87％。(d)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/A
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A(45mg，0.11mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到28.4mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.89(d，1H)，7.71(s，1H)，7.03(d，1H)，3.23-3.33(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。(e)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/B
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B(55mg，0.14mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到39.4mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.89(d，1H)，7.71(s，1H)，7.03(d，1H)，3.23-3.33(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。(f)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/C
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C(9mg，0.02mmol)的浓HCl(0.5mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到6.4mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.82-7.9(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.0(d，1H)，3.16-3.28(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。(g)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/D
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C(9mg，0.02mmol)的浓HCl(0.5mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到6.8mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.82-7.9(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.0(d，1H)，3.16-3.28(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。实施例216-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸(a)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊-2-烯酸乙酯
在0℃下，向NaH(290.5mg，60％于矿物油中，7.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(2.5g，5.81mmol)的THF(30mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向反应物中滴加入丙醛(725mg，12.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。加入丙醛(2.5g)并于室温下再搅拌该混合物16小时。通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)将反应物猝灭。将该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥。将粗制产物经柱层析(EtOAc/己烷，1∶8)纯化，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊-2-烯酸乙酯，为异构体的混合物(1.2g，60％)。(b)3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯
在室温下，向硫羟乙酸(15mL)中加入Et3N(1.8g，17mmol)和2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊-2-烯酸乙酯(1.1g，3.3mmol)。将该反应混合物在65℃下搅拌8天(每两天向该反应混合物中加入附加量的硫羟乙酸(1.5mL))。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥。在减压下浓缩合并的有机层。随后将残余物经两次层析柱(CH2Cl2和EtOAc/己烷，1∶5)纯化，得到350mg所需产物和未反应起始物的混合物。将粗制产物经HPLC(EtOH/己烷，1∶9)和柱层析(丙酮/己烷，1∶8)进一步纯化，得到标题化合物为非对映异构体的混合物(180mg，18％)。根据以下所述步骤，用制备性手性层析将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯的非对映异构体的混合物分离，得到四个异构体：3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/B、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/C和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/D。将该非对映异构体的混合物在两个互相连接的chiralcel OJ柱上分离，用异己烷∶异丙醇∶甲醇(97∶1∶2)洗脱。经分析HPLC(用两个互相连接的chirlcel OJ柱，用异己烷∶异丙醇∶甲醇(97∶1∶2)洗脱)测定对映体过量。发现3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯A到C的对映体过量＞99％，发现3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯D的对映体过量是97％。(c)6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/A
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/A(50.4mg，0.12mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到33.9mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)：δ7.87(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.0(d，1H)，3.02-3.16(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.07(t，3H)。MS(+)241(M+1)。(d)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/B
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/B(51.6mg，0.13mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到34.7mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)：δ7.87(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.0(d，1H)，3.02-3.16(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.07(t，3H)。MS(+)241(M+1)。(e)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/C
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/C(4.3mg，0.01mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到2.9mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)：δ7.86(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.0(d，1H)，2.94-3.04(m，2H)，2.74-2.9(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.55-1.66(m，1H)，1.05(t，3H)。MS(+)241(M+1)。(f)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/D
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/D(19.2mg，0.05mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到12.9mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)：δ7.86(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.0(d，1H)，2.94-3.04(m，2H)，2.74-2.9(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.55-1.66(m，1H)，1.05(t，3H)。MS(+)241(M+1)。
实施例223-(6-氨基-5-氯代-吡啶-3-基)-3-巯基甲基-丙酸(a)6-氨基-5-氯代-烟酸乙酯
将N-氯代琥珀酰亚胺(21.7g，0.162mol)加入到6-氨基-烟酸乙酯(18.0g，0.108mol)的乙腈(270mL)悬浮液中并将该混合物回流2小时。将该反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤并干燥。快速层析(2.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到纯的6-氨基-5-氯代-烟酸乙酯(17.23g，79％)。(b)6-双(叔-丁氧基羰基)-氨基-5-氯代-烟酸乙酯
将DMAP(0.11g，0.9mmol)和(Boc)2O(21.54g，99mmol)加入到6-氨基-5-氯代-烟酸乙酯(9.0g，45mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中。将该反应混合物搅拌24小时。在反应期间加入DMAP(0.02当量)和(Boc)2O(3×0.5当量)。将该反应混合物用水洗涤并干燥。将粗制产物用己烷洗涤，得到纯的6-双(叔-丁氧基羰基)-氨基-5-氯代-烟酸乙酯(11.87g，66％)。(c)(3-氯代-5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在0℃下，用3.5小时将LiAlH4(2.4g，63.2mmol)分批量加入到6-双(叔-丁氧基羰基)-氨基-5-氯代-烟酸乙酯(11.5g，28.6mmol)的THF(70ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心加入NH4Cl(饱和)，随后加入水。将该溶液过滤，干燥并在减压下浓缩，得到粗品(3-氯代-5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.86g，79％)。(d)(5-溴代甲基-3-氯代-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在0℃下，将三苯膦(2.61g，9.7mmol)、随后将四溴化碳(4.58g，13.8mmol)加入到(3-氯代-5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.38g，9.2mmol)的CH2Cl2(60ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩。加入乙腈(40ml)并将该混合物保持在-20℃下过夜。然后将混合物过滤并用冷的乙腈洗涤晶状的残余物。将滤液在减压下浓缩并如上所述得到另外一批溴化物。得到(5-溴代甲基-3-氯代-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.86g，63％)，为白色晶体。(e)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯
在-8℃下，将丙二酸二乙酯(1.87ml，12.31mmol)加入到NaH(0.54g，12.31mmol，55％)的干燥DMF(15ml)悬浮液中。将该混合物搅拌15分钟，然后在0℃下，将其滴加入到(5-溴代甲基-3-氯代-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(3.30g，10.26mmol)的干燥DMF(50ml)溶液中。将得到的溶液在0℃下搅拌40分钟，然后小心加入NH4Cl(5ml，饱和)。在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩得到残余物，将该残余物溶于水/CH2Cl2中。用CH2Cl2萃取含水层并干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压下浓缩，快速层析(1％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(2.45，60％)，为粘性澄清的油状物。(f)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.44g，6.72mmol，85％)的乙醇(5ml)溶液加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(2.45g，6.11mmol)的乙醇(25ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。在真空下蒸发溶剂并将残余物溶于水中。用乙醚洗涤含水层，用1M HCl酸化至pH4并用二氯甲烷和乙酸乙酸萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层并干燥。过滤并在减压下浓缩，得到粗制产物，将其经快速层析(10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.41g，62％)，为黄白色玻璃状泡沫。(g)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(3.67ml，3.67mmol)、随后将水(2.5ml)和CH2Cl2(2.5ml)滴加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.40g，3.64mmol)和37％甲醛水溶液(0.29ml，3.75mmol)的CH2Cl2(2mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌20小时，然后倒在冰水上并用二氯甲烷萃取。用5％NaHCO3洗涤有机层，干燥并在减压下浓缩。快速层析(1-2.5％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯0.81g(65％)。(h)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯
在0℃下，将硫代乙酸(4ml)加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.732g，2.16mmol)和三乙胺(0.31ml，2.23mmol)的悬浮液中。将该混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜，倒在冰水上并用CH2Cl2萃取。用饱和NaHCO3洗涤有机相直至气体停止释放，然后干燥。将粗制产物用快速层析(CH2Cl2，1-2.5％MeOH的CH2Cl2溶液和己烷/EtOAc，5∶2→1∶1)纯化两次，得到纯的2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯(0.79g，87％)。(i)3-(6-氨基-5-氯代-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸
将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(55mg，0.132mmol)的浓HCl(4mL)溶液回流90分钟。将该反应物冷却并在减压下浓缩，得到标题化合物为HCl盐(36mg，96.4％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ2.70-2.97(m，5H)，7.73(s，1H)，8.09(s，1H)。MS(+)248(M+1)。
实施例233-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸(a)6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-5-乙烯基-烟酸乙酯
将5-溴代-6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-烟酸乙酯(4.50g，10.1mmol)、乙烯基三丁基锡(3.52g，11.1mmol)和三苯膦四钯(0.50g，0.40mmol)的THF(15ml)混合物在回流下搅拌24小时。加入三苯膦四钯(0.50g)并在回流24小时后将该反应混合物冷却并用二氯甲烷(100ml)稀释。加入饱和KF水溶液(25ml)并将该溶液搅拌1小时。加入水并用二氯甲烷萃取产物，干燥有机相并在减压下浓缩。快速层析(1％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到6-双(叔-丁氧基羰基)-氨基-5-乙烯基-烟酸乙酯3.20g(81％)。(b)(5-羟基甲基-3-乙烯基-吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯
在0℃下，将DIBAL(25ml，1M于己烷中)滴加入到6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-5-乙烯基-烟酸乙酯(2.00g，5.1mmol)的THF(40ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。小心加入NH4Cl(饱和)，随后加入水，将该混合物在减压下浓缩。将残余物悬浮在5％MeOH的二氯甲烷溶液中并经硅胶过滤。干燥滤液并在减压下浓缩，得到(5-羟基甲基-3-乙烯基-吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g，78％)。(c)(5-溴代甲基-3-乙烯基-吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯
在0℃下，向(5-羟基甲基-3-乙烯基-吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(10.0g，40.0mmol)的CH2Cl2(150ml)和THF(60ml)的搅拌的悬浮液中加入三苯膦(11.5g，44.0mmol)，随后加入四溴化碳(19.9g，60.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩、加入乙腈(100ml)并将该混合物保持在-20℃下过夜。然后将混合物过滤并用冷乙腈洗涤晶状残余物。将产物经快速层析(1％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到(5-溴代甲基-3-氯代-吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(4.5g，36％)。(d)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃下，将丙二酸二乙酯(2.30g，14.3mmol)加入到NaH(0.61g，14.3mmol，55％)的干燥DMF(75ml)悬浮液中。将该混合物搅拌15分钟，然后在0℃下，滴加入到(5-溴代甲基-3-氯代-吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(4.50g，14.3mmol)的干燥DMF(100ml)溶液中。将得到的溶液在0℃下搅拌40分钟，然后小心加入NH4Cl(30ml，饱和)。在减压下浓缩得到残余物，将该残余物溶于水/CH2Cl2中。用CH2Cl2萃取含水层并干燥合并的萃取液，过滤并在减压下浓缩。快速层析(1％MeOH的CH2Cl2)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(4.30g，77％)。(e)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.71g，12.6mmol，85％)的乙醇(10ml)溶液加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(4.30g，11.0mmol)的乙醇(25ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌6小时。在真空中蒸发溶剂并将残余物溶于水中。用乙醚洗涤含水层，经1M HCl酸化至pH4并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层并干燥。过滤并在减压下浓缩，随后经快速层析(1％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(3.05g，76％)。(f)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.85ml，8.80mmol)滴加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(3.05g，8.37mmol)和37％甲醛水溶液(0.71g，8.80mmol)的CH2Cl2(2ml)混合物中。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后倒在冰水上并用二氯甲烷萃取。用5％NaHCO3洗涤有机层并干燥。快速层析(1％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(1.70g，61％)。(g)2-乙酰硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
在0℃下，将硫代乙酸(4ml)加入到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.73g，2.16mmol)的三乙胺(0.31ml，2.23mmol)悬浮液中。将该混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜，倒在冰水上并用CH2Cl2萃取。用饱和NaHCO3洗涤有机相直至气体停止放出并干燥。快速层析(1％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-氯代-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯(0.51g，70％)。(h)3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-巯基甲基-丙酸乙酯
在-78℃下，将臭氧鼓泡通入2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-乙烯基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.65g，1.60mmol)的乙醇(25ml)溶液中。然后将O2通入该混合物起泡5分钟，随后将N2通入该混合物起泡15分钟。在-78℃下，将NaBH4(0.30g，8.00mmol)的混合物小心地加入到所述混合物中，使该反应混合物达到0℃。继续搅拌3小时。加入丙酮(10ml)并将反应混合物蒸发至原始容积的1/3。加入50％NaCl(水溶液)并将该混合物用二氯甲烷萃取，干燥并在减压下浓缩，得到粗品3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-巯基甲基-丙酸乙酯(0.38g，63％)。(i)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
在室温下，将粗品3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-巯基甲基-丙酸乙酯(0.38g，1.0mmol)和KHCO3(0.11g，1.1mmol)的乙酸酐(1mL)混合物在室温下搅拌5小时。然后加入NH4Cl(饱和)和水。将该混合物用二氯甲烷萃取，干燥并在减压下浓缩。快速层析(CH2Cl2，2.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(0.23g，60％)。(j)3-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸
将3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-丙酸乙酯(50mg，135mmol)的浓HCl(2mL)溶液回流60分钟。将该反应物冷却并在减压下浓缩，得到标题化合物为HCl盐(37mg，98.3％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ2.70-2.95(m，5H)，4.65(s，2H)，7.68(s，1H)，7.88(s，1H)。MS(+)244(M+1)。
实施例242-巯基甲基-3-吡咯烷-3-基-丙酸(a)(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲醇
在氩气氛下，将Red-A1(160mL，3.5M的甲苯溶液，560mmol)加入到1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸(20g，91mmol)的干燥THF(650mL)溶液中。将该反应混合物回流2.5小时，然后倒在粉碎的冰和NaOH(20％)的混合物上，使其分层，用甲苯萃取含水层并干燥合并的有机相，在减压下浓缩，得到17.9g粗制产物，为黄色油状物。(b)3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
在氩气氛下，将10％Pd-C(6.1g)和甲酸铵(10g，158mmol)加入到(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲醇(6.1g，32mmol)的甲醇(220mL)溶液中。回流15分钟后，将该反应混合物过滤，加热下通过硅藻土垫，所述硅藻土用甲醇进一步洗涤并浓缩合并的有机相。将残余物溶于THF(35mL)和水(35mL)中，将该溶液冷却至0℃并加入K2CO3(22g，159mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.95g，32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去THF，加入水并用EtOAc萃取含水层。干燥合并的有机相并在减压下浓缩，得到4.64g粗制产物。快速层析(庚烷/EtOAc：1/0→68/32)该粗制产物，得到3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.82g，60％)，为无色油状物。(c)3-三氟代甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，将甲磺酰氯(0.4mL，5.17mmol)滴加入到3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1g，4.97mmol)和三乙胺(1.04mL，7.46mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤后加入CH2Cl2，用1M HCl洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩，得到3-三氟代甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.4g，97％)。(d)3-溴代甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
将3-三氟代甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.85g，13.8mmol)和LiBr(3.61g，42mmol)在干燥丙酮(30mL)中的混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中并用水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到6g粗制产物。经快速层析(庚烷/EtOAc：1/0→68/32)纯化，得到3-溴代甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.84g，78％)，为无色油状物。(e)2-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃下，将丙二酸二乙酯(1.93mL，12.7mmol)滴加入到NaH(60％，0.51g，12.8mmol)干燥THF(15mL)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时后，将其加入到3-溴代甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.8g，10.6mmol)的干燥THF(30mL)的回流混合物中。将反应混合物进一步回流19小时，然后浓缩至几乎干燥。加入水(1L)并将产物用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机相并在减压下浓缩，得到3.3g粗制产物。经快速层析(CH2Cl2/EtOAc：1/0→68/32)纯化，得到2-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.64g，45％)。(f)2-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.26g，4.6mmol)的乙醇(7mL)溶液加入到2-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-丙二酸二乙酯(1.52g，4.4mmol)的乙醇(7mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩并将残余物溶于水(500mL)中。用乙醚洗涤含水层，经0.5M HCl酸化至pH3并用乙醚萃取。干燥有机相并在减压下浓缩，得到2-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(1.13g，81％)。(g)3-(2-乙氧基羰基-烯丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，将二乙胺(0.34mL，3.3mmol)加入到2-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.69g，2.19mmol)的36％甲醛水溶液(0.27mL，3.5mmol)、CH2Cl2(1.6mL)和水(1.6mL)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒在冰水(500mL)上并用CH2Cl2萃取。用5％NaHCO3洗涤合并的有机相，干燥并在减压下浓缩，得到3-(2-乙氧基-羰基-烯丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.55g，87％)，为无色油状物。(h)3-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，将已冷却至0℃的硫代乙酸(5mL)加入到3-(2-乙氧基羰基-烯丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.72g，2.54mmol)和三乙胺(0.37mL，2.67mmol)的混合物中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌23小时，然后倒在冰水(400mL)上。用CH2Cl2萃取含水层。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机相，干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(CH2Cl2/EtOAc：1/0→68/32)纯化，得到3-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.72g，79％)，为油状物。(i)2-巯基甲基-3-吡咯烷-3-基-丙酸
将3-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.52g，1.45mmol)的浓HCl(15mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到标题化合物的非对映异构体的混合物，为盐酸盐(0.33g，100％)。1H NMR(500MHz，D2O)：δ1.60-1.92(m，3H)，2.19-2.32(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.66-2.83(m，3H)，2.84-2.96(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.40-3.58(m，2H)。MS(+)190(M+1)。
实施例253-(顺式-4-氨基-环戊-2-烯基)-2-巯基甲基-丙酸(a)顺式-甲磺酸4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲酯
在0℃下，将甲磺酰氯(0.76mL，9.8mmol)加入到顺式-(4-羟基甲基-环戊-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2g，9.4mmol)和三乙胺(1.96mL，14.1mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤后加入CH2Cl2，用1M HCl洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩，得到顺式-甲磺酸4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲酯(2.64g，96％)。(b)顺式-(4-溴代甲基-环戊-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将顺式-甲磺酸4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲酯(2.51g，8.6mmol)和LiBr(2.24g，25.8mmol)的干燥丙酮(20ml)中的混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中并用水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到顺式-(4-溴代甲基-环戊-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.23g，94％)。(c)2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙二酸二乙酯
将丙二酸二乙酯(1.29mL，8.5mmol)加入到NaH(60％，0.34g，8.5mmol)的DMF(10mL)混合物中。在室温下搅拌15分钟后，加入顺式-(4-溴代甲基-环戊-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.95g，7.1mmol)的DMF(12mL)溶液，将该反应混合物在60℃下搅拌19小时。加入EtOAc并用水和盐水萃取有机相，干燥并在减压下浓缩，得到2.44g粗制产物。经快速层析(CH2Cl2/EtOAc，1/0→68/32)纯化，得到2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙二酸二乙酯(1.47g，58％)。(d)2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.19g，3.4mmol)的乙醇(6mL)溶液加入到2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙二酸二乙酯(1.15g，3.2mmol)的乙醇(6mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并加入冰水(400mL)。用乙醚洗涤含水相(用盐水处理萃取中形成的乳状液以得到好的相分离)，用0.5M HCl酸化至pH3并用乙醚萃取。干燥有机相并在减压下浓缩，得到2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.86g，81％)，为白色晶体。(e)2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.31mL，3.0mmol)加入到2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙二酸一乙基酯(0.66g，2.0mmol)的36％甲醛水溶液(0.25mL，3.2mmol)、CH2Cl2(1.6mL)和水(1.6mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒在冰水(400mL)上并用CH2Cl2萃取。在萃取期间，经加入盐水促使相分离。用5％NaHCO3洗涤合并的有机相，干燥并在减压下浓缩，得到2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙烯酸乙酯(0.56g，94％)，为油状物。(f)2-乙酰基硫基甲基-3-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基)-丙酸乙酯
在0℃下，将已冷却至0℃的硫代乙酸(4mL)加入到2-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基甲基)-丙烯酸乙酯(0.56g，1.9mmol)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)的混合物中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌19小时，然后倒在冰水(400mL)上。用CH2Cl2萃取含水层。用饱和NaHCO3洗涤有机相，干燥并在减压下浓缩，得到1.7g粗制产物。经快速层析(CH2Cl2/EtOAc：1/0→68/32)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基)-丙酸乙酯(0.46g，65％)。(g)3-(顺式-4-氨基-环戊-2-烯基)-2-巯基甲基-丙酸
将2-乙酰基硫基甲基-3-(顺式-4-叔-丁氧基羰基氨基-环戊-2-烯基)-丙酸乙酯(86mg，0.23mmol)的浓HCl(5mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到标题化合物的非对映异构体的混合物，为盐酸盐(65mg)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.35-1.47(m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，1.74-1.92(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，2.67-2.92(m，10H)，4.34-4.43(m，2H)，5.79-5.85(br s，2H)，6.12(d，1H)，6.18(d，1H)。
实施例262-巯基甲基-3-哌嗪-1-基-丙酸(a)4-(2-乙氧基羰基-烯丙基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
向2-溴代甲基-丙烯酸乙酯(1.93g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(1.86g，10mmol)，然后滴加入乙基-二异丙基-胺(1.71mL，10mmol)。在室温下搅拌16小时后，在减压下除去溶剂并加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)。搅拌2分钟后，使其分层，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到粗品4-(2-乙氧基羰基-烯丙基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(2.456g，82％)。(b)4-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
在氩气氛下，向粗制的4-(2-乙氧基羰基-烯丙基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(2.45g，8.2mmol)中加入硫羟乙酸(7.5mL)。将该混合物冷却至0℃，滴加入三乙胺(1.14ml，8.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌2天并加入硫羟乙酸(2.5mL)。继续搅拌1天，然后小心加入碳酸氢钠饱和水溶液直至反应物为中性并将该混合物用二氯甲烷萃取三次。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤合并的有机层两次并用盐水洗涤一次。经硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂并将残余物经柱层析(硅胶，1.7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到4-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(0.29g，9.4％)。(c)2-巯基甲基-3-哌嗪-1-基-丙酸
在氩气氛下，向4-(3-乙酰基硫基-2-乙氧基羰基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(0.095g，0.25mmol)中加入饱和盐酸溶液(3mL，37％)并将该混合物在氩气氛下加热至回流2.5小时。将该溶液在减压下浓缩，得到标题化合物为二盐酸盐(0.071g，定量)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ3.86-3.49(m，10H)，3.36-3.28(m，1H)，3.01-2.88(m，2H)。MS 205(M+H)。
实施例273-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸(a)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-丙二酸二乙酯
在氩气氛、0℃下，用10分钟向搅拌的碘化铜(5.71g，30mmol)的乙醚(120mL)悬浮液中加入溴化乙基镁(3M乙醚溶液，20mL，20mmol)。搅拌5分钟后，将该混合物冷却至-78℃并用0.5小时滴加入2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(5.47g，15.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液。在此期间加入四氢呋喃(40mL)。将该混合物在-40℃下搅拌2.5小时。然后剧烈搅拌下加入氯化铵(5％)的氨水(5％)中的溶液，允许接触空气并将该混合物温热至室温。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。用氨水(5％)和盐水连续洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并将残余物从二异丙醚和四氢呋喃(5∶1，v/v)混合物中重结晶，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-丙二酸二乙酯(3.23g，55％)。(b)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-丙二酸一乙基酯
将2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-丙二酸二乙酯(3.23g，8.19mmol)溶于二氯甲烷(12mL)和乙醇(24mL，99.5％)的混合物中。在0℃下，用0.5小时向该溶液中滴加入氢氧化钾(0.528g，87％，8.20mmol)的乙醇(16mL，99.5％)中的溶液。连续搅拌16小时，同时将该混合物温热至室温。在减压下浓缩至5-10mL后，加入水(50mL)并将得到的乳状液搅拌0.5小时，然后过滤。将滤液用乙酸乙酯和乙醚的混合物(2∶1，v/v)洗涤两次。经加入柠檬酸水溶液(10％)酸化含水层至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-丙二酸一乙基酯(2.47g，82％)。(c)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基-吡啶-3-基)-丙基]-丙烯酸乙酯
在0℃下，向2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-丙二酸一乙基酯(2.45g，6.69mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液中加入甲醛水溶液(0.49ml，37％)和二乙胺(0.62mL，6.4mmol)。将该混合物剧烈搅拌16小时后，加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)。在室温下再搅拌2分钟后，使其分层并将含水层用乙酸乙酯萃取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥后在减压下除去溶剂，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基-吡啶-3-基)-丙基]-丙烯酸乙酯(1.21g，54％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯
在氩气氛下，将2-[1-(6-叔-丁氧基羰基-吡啶-3-基)-丙基]-丙烯酸乙酯(1.20g，3.59mmol)溶于硫羟乙酸(4mL)中并加入三乙胺(0.56mL，4.0mmol)。将该混合物加热至60℃。22小时后加入硫羟乙酸(2mL)。另外14小时后，将该混合物冷却至室温并缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液以便得到中性溶液。将其用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩后，将残余物经柱层析(硅胶，1.7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯(1.22g，83％)。
经手性层析，用Chiralpak AD柱(250*4.6mm)作为固定相，用含有二乙胺(0.05％)的己烷(异构体的混合物)/乙醇的混合物(85∶15)作为流动相，流速为1mL/秒，样品浓度为5mg/mL，以制备规模分离非对映异构体的混合物。
通过手性HPLC(在相同的柱上，用己烷∶乙醇混合物(85∶15)作为洗脱液)分析测定对映体过量。2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/A保留时间10.72分，ee＝99％2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/B保留时间14.41分，ee＝98％2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/C保留时间23.01分，ee＝98％2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/D保留时间29.83分，ee＝97％(e)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸
在氩气氛下，将盐酸溶液(38％，4mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯(0.041g，0.1mmol)中并将该混合物加热至回流4小时。在减压下浓缩并干燥(45℃，0.3毫巴)，得到标题化合物为盐酸盐(0.027mg，97％)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/A
用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/A中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.79(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.05(d，1H)，2.81(m，2H)，2.51(m，2H)，1.66(m，2H)，0.72(t，3H)。MS+241(M+H)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/B
用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/B中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.85(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.01(d，1H)，2.98-2.64(m，4H)，1.89(m，1H)，1.60(m，1H)，0.74(t，3H)。MS+241(M+H)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/C
用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/C中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.85(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.01(d，1H)，2.98-2.64(m，4H)，1.89(m，1H)，1.60(m，1H)，0.74(t，3H)。MS+241(M+H)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/D
用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/D中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.79(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.05(d，1H)，2.81(m，2H)，2.51(m，2H)，1.66(m，2H)，0.72(t，3H)。MS+241(M+H)。
实施例283-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-4-甲基-戊酸(a)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙二酸二乙酯
在氩气氛、-15℃下，用15分钟向搅拌着的氰化铜(3.58g，40mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入异丙基溴化镁(40mL，2M，80mmol)的四氢呋喃溶液。再搅拌15分钟后，用15分钟滴加入2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(3.78g，10.4mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。搅拌16小时后，将该混合物温热到室温。然后剧烈搅拌着加入氯化铵(5％)的氨水(5％)溶液，使接触空气。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。用氨水溶液(5％)和盐水连续洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并将残余物经柱层析(硅胶，1.7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到粗品2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙二酸二乙酯(2.85g，25％)。(b)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙二酸一乙基酯
在0℃下，用40分钟向2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙二酸二乙酯(1.569g，3.84mmol)的二氯甲烷(6mL)和乙醇(12mL，95％)的混合物中的溶液中滴加入氢氧化钾(0.272g，85％，4.2mmol)的乙醇(6mL，95％)溶液。再搅拌1小时后，将该混合物温热至室温并继续搅拌18小时。然后加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，搅拌3分钟后使其分层。将该有机物用水萃取一次并用乙醚洗涤合并的含水层一次。然后加入柠檬酸(10％)水溶液将pH调节至4，用乙酸乙酯将该溶液萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到粗品2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙二酸一乙基酯(0.94g，64％)。(c)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙烯酸乙酯
在0℃下，向2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙二酸一乙基酯(0.94g，2.47mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入甲醛水溶液(0.18mL，37％)和二乙胺(0.23mL，2.32mmol)。将该混合物剧烈搅拌16小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。在室温下再搅拌2分钟后，使其分层并用乙酸乙酯萃取含水层两遍。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层。经硫酸钠干燥后在减压下除去溶剂，将残余物经柱层析(硅胶，1.7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙烯酸乙酯(0.24g，28％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
在氩气氛下，将2-[1-(6-叔-丁氧基羰基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙基]-丙烯酸乙酯(0.431g，1.24mmol)溶于硫羟乙酸(4mL)中并加入三乙胺(0.21mL，1.5mmol)。将该混合物加热至60℃。24小时后加入硫羟乙酸(2mL)。再过20小时后，将该混合物冷却至室温并缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液以便得到中性溶液。用乙酸乙酯将其萃取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。在减压下浓缩后，将残余物经柱层析(硅胶，1.7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(0.284g，54％)，为非对映异构体的混合物(6∶1)。(e)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-4-甲基-戊酸
在氩气氛下，将乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(0.085g，0.20mmol)溶于饱和盐酸溶液(5mL，37％)中并在氩气氛下加热至回流5.5小时。在减压下浓缩并在45℃/0.3毫巴下干燥，得到标题化合物为盐酸盐(0.058g，99％)，为非对映异构体的混合物(6∶1)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.81(m，1H)，7.62(m，1H)，6.98(m，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.93-2.40(m，3H)，2.23-1.93(m，1H)，0.93-0.74(m，6H)。MS 255(M+H)。
实施例293-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-3-苯基-丙酸(a)2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯
在0℃、氩气氛下，向剧烈搅拌的氰化铜(I)(1.71g，19.06mmol)的干燥THF(18mL)悬浮液中加入苯基溴化镁(12.7mL，3M于乙醚中，38.11mmol)。将该混合物温热至室温，得到深棕色溶液。150分钟后，在0℃下加入2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(1.74g，4.76mmol)的干燥THF(19mL)溶液。将该混合物搅拌3天，然后加入氯化铵水溶液。将含水层分离并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。在真空中除去溶剂得到残余物，将其悬浮在己烷中。过滤晶体，得到2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯(1.85g，88％)。(b)2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸一乙基酯
在0℃下，向KOH(0.266g，4.11mmol)的乙醇(14mL)溶液中加入2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯(1.82g，4.11mmol)的乙醇(12mL)和二氯甲烷(13mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下再加入KOH(80mg，溶于3mL乙醇中)。将该反应混合物再搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩并将乙酸乙酯和0.5M HCl加入到残余物中。用盐水洗涤有机层并干燥。过滤并在真空中蒸发后，将残余物悬浮在己烷中。过滤晶体，得到2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸一乙基酯(1.7g，98％)。(c)2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(0.52mL，5.04mmol)加入到2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸一乙基酯(1.7g，4.1mmol)和37％甲醛水溶液(0.42mL，5.6mmol)的二氯甲烷(6.5mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层并干燥。过滤并在真空中蒸发后，经快速层析(CH2Cl2)纯化粗品，得到2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙烯酸乙酯(0.36g，23％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将三乙胺(0.105g，1.04mmol)加入到2-[(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙烯酸乙酯(0.36g，0.94mmol)的硫代乙酸(4mL)溶液中。将该混合物在45℃下加热24小时。加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相并干燥。过滤并在真空中蒸发后，将粗制产物经快速层析(甲苯/乙酸乙酯，1∶0→5∶1)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯(0.314g，73％)。(e)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-3-苯基-丙酸
将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯(58mg，0.125mmol)溶于浓HCl(3.0mL)中。将该溶液在氩气氛下加热至回流130分钟。在减压下浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐(41mg，100％)。1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.03-7.83(m，2H)，7.5-7.3(m，5H)，7.05-6.95(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)，3.6-3.45(m，1H)，2.84-2.58(m，2H)。MS(+)289(M+1)。
实施例303-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-4-苯基-丁酸(a)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙二酸二乙酯
在0℃、氩气氛下，向剧烈搅拌的氰化铜(I)(0.66g，7.32mmol)的干燥THF(5mL)悬浮液中加入苄基溴化镁溶液(5mL 2.93M于乙醚中，14.64mmol)。将该混合物温热至室温，得到深棕色溶液。60分钟后，在0℃下加入2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(0.67g，1.83mmol)的干燥THF(4mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入氯化铵水溶液。将含水层分离并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。在真空中除去溶剂得到残余物，将其经快速层析(CH2Cl2/乙酸乙酯，1∶0→100∶15)纯化，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙二酸二乙酯(0.44g，53％)。(b)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙二酸一乙基酯
在0℃下，将KOH(0.067g，1.03mmol)的乙醇(3mL)溶液加入到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙二酸二乙酯(0.44g，0.96mmol)的乙醇(3mL)和二氯甲烷(2mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌48小时。将该混合物在减压下浓缩并将乙酸乙酯和0.5M HCl加入到残余物中。用盐水洗涤有机层并干燥。过滤并在真空中蒸发，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙二酸一乙基酯(O.37，90％)。(c)2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙烯酸乙酯
在0℃下，将二乙胺(O.27mL，2.59mmol)加入到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙二酸一乙基酯(0.37g，0.86mmol)和37％甲醛水溶液(0.22mL，2.9mmol)的二氯甲烷(3.5mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。再加入甲醛(0.24mL)和二乙胺(0.24mL)。在室温下继续搅拌18小时并加入乙酸乙酯和水。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并在减压下浓缩，得到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙烯酸乙酯(0.34g，99％)。(d)2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯
在0℃、氩气氛下，将三乙胺(0.096g，0.95mmol)加入到2-[1-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-丙烯酸乙酯(0.34g，0.86mmol)的硫代乙酸(3.5mL)溶液中。将该混合物在45℃下加热24小时。加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相并干燥。过滤并在真空中蒸发后，将粗制产物经快速层析(CH2Cl2/乙酸乙酯，1∶0→100∶5)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(0.264g，65％)。(e)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-4-苯基-丁酸
将2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(0.14g，0.3mmol)溶于浓HCl(5.0mL)中。将该溶液在氩气氛下加热至回流4.5小时。在减压下浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐(100mg，98％)。1H MR(500MHz，D2O)：δ7.90-7.83(m，1H)，7.43(d，1H)，7.34-7.18(m，3H)，7.17-7.06(m，2H)，7.01-6.9(m，1H)，3.4-2.5(m，6H)。MS(+)303(M+1)。实施例312-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-5-苯基-戊酸(a)(E，Z)-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}甲基)-5-苯基-2-戊烯酸乙酯
在0℃、氩气氛下，向NaH(310mg，7.12mmol，55％于矿物油中)的THF(25mL)悬浮液中加入3-{6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(2.55g，5.95mmol)的THF(25mL)溶液。1小时后，滴加入3-苯基丙醛(1.59g，11.9mmol)。将该反应物在室温下搅拌17小时，然后用NH4Cl(50mL，饱和水溶液)猝灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。柱层析(CH2Cl2/EtOAc，20∶1→10∶1)，得到(E，Z)-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}甲基)-5-苯基-2-戊烯酸乙酯(2.49g，100％)。(b)3-(乙酰基硫基)-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}甲基)-5-苯基戊酸乙酯
在40℃下，将三乙胺(1.22mL，0.617mmol)加入到(E，Z)-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}甲基)-5-苯基-2-戊烯酸乙酯(400mg，0.597mmol)的硫代乙酸(10mL)溶液中。搅拌90小时后，将该混合物在减压下浓缩。柱层析(CH2Cl2/EtOAc 20∶1→10∶1)，然后(甲苯/EtOAc，10∶1)并然后(庚烷/EtOAc 2∶1)，得到3-(乙酰基硫基)-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}甲基)-5-苯基戊酸乙酯(126mg，27％)，为非对映异构体的混合物1∶1。(c)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-5-苯基-戊酸
在氩气氛下，将3-(乙酰基硫基)-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}甲基)-5-苯基戊酸乙酯(9mg，18.5μmol)溶于浓HCl(1mL)中。将该溶液加热至回流4.5小时。在减压下浓缩，得到标题化合物为盐酸盐(6.4mg，98％)，为非对映异构体的混合物1∶1。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.78-2.20(m，2H)，2.70-3.04(m，6H)，6.88，6.92(2d，1H)，7.22-7.39(m，5H)，7.52，7.54(2d，1H)，7.69，7.75(2d，1H)。MS(+)317(M+1)。
实施例323-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-乙氧基羰基-丙基二硫基]-2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯(a)3-[3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-乙氧基羰基-丙基二硫基]-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯
将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯(150mg，0.392mmol)溶于用NH3(g)饱和的乙醇溶液(15mL)中。搅拌160分钟后，将该混合物在减压下浓缩。将残余物溶于EtOH(10mL)中，此后加入I2的EtOH溶液(0.5M，0.784mL)。将该反应物在室温下搅拌30分钟，然后用CH2Cl2稀释，用饱和Na2S2O5水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-[3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-乙氧基羰基-丙基二硫基]-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯(130mg，98％)。(b)3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-乙氧基羰基-丙基二硫基]-2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯
在0℃下，将用HCl(g)饱和的乙酸乙酯(15mL)加入到3-[3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-乙氧基羰基-丙基二硫基]-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙酸乙酯(130mg，0.191mmol)的乙酸乙酯(7mL)溶液中。使该反应物达到室温并搅拌19小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶于水中，加入饱和Na2CO3水溶液并用CH2Cl2萃取含水相。干燥有机层并在减压下浓缩，得到标题化合物(90mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(t，3H)，1.20(t，3H)，2.68-2.86(m，6H)，2.90-3.01(m，4H)，4.07-4.14(m，4H)，6.45(d，2H)，7.28(m，2H)，7.87(s，2H)。MS(+)479(M+1)。
实施例333-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-己酸(a)N-(5-丁酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
在氩气氛下，将N-(5-溴代吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(3.582g，13.9mmol)的乙醚(36mL)溶液冷却至-78℃并用20分钟滴加入正-丁基锂(1.6M，19mL，30.4mmol)。加料完成后5分钟，将该混合物温热至0℃。在少于5分钟内加入N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(3.65g，27.8mmol)并连续搅拌45分钟。用2N盐酸将该澄清溶液酸化至pH2。剧烈搅拌15分钟后，将该混合物用碳酸氢钠中和并使其分层。用乙醚萃取含水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并在减压下浓缩。将得到的油状物在油泵真空下干燥以除去过量的试剂。快速层析(二氯甲烷/甲醇60∶1)后，得到粗品N-(5-丁酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(2.47g，71％)，为浅橙色油状物，其没有进一步纯化。(b)N-[5-(1-羟基-丁基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
向N-(5-丁酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(2.47g，9.95mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(185mg，5.0mmol)。在室温下搅拌40分钟后，将该混合物用1N盐酸酸化至pH2并搅拌10分钟。用碳酸氢钠中和后，将该混合物用二氯甲烷萃取三次。用碳酸氢钠溶液将合并的有机萃取液洗涤二次并用盐水洗涤一次。干燥并在减压下浓缩后，将残余物经快速层析(二氯甲烷/甲醇30∶1)纯化，得到N-[5-(1-羟基-丁基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1.025g，41％)。(c)2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸一乙基酯
向N-[5-(1-羟基-丁基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1.025g，4.09mmol)的三氯甲烷(12mL)溶液中加入亚硫酰氯(6mL)并将该混合物加热至55℃1小时。然后将该溶液在减压下浓缩，留下粗品N-[5-(1-氯代-丁基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺盐酸盐，为无色固体。
向丙二酸二乙酯(1.31g，8.2mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中的分散体，350mg，8.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌15分钟。冷却至0℃后，加入中间体N-[5-(1-氯代-丁基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺盐酸盐的二甲基甲酰胺溶液(5mL)。搅拌1小时后在减压下浓缩溶剂并加入乙酸乙酯(25mL)，随后加入氯化铵溶液(半饱和)以中和该溶液。使其分层，用乙酸乙酯萃取含水层并用水和盐水洗涤合并的有机层三次，干燥。在减压下浓缩后，用二氯甲烷/甲醇混合物(30∶1)作为溶剂，将残余物经硅胶过滤。
在0℃下，将所述粗品2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷(2.5mL)和乙醇(5mL)的混合物中并加入氢氧化钾(87％，111mg，5.4mmol)的乙醇(4mL)溶液。将该混合物缓慢温热至室温并继续搅拌24小时。然后加入二氯甲烷(20mL)、水(20mL)和盐水(3mL)。将该混合物剧烈搅拌2分钟。然后使其分层，用二氯甲烷洗涤含水层。用柠檬酸将合并的含水层酸化(pH5)并用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。在减压下浓缩，得到粗品2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸一乙基酯(258mg，41％)。(d)2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙烯酸乙酯
在0℃下，用5分钟向2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸一乙基酯(712mg，1.95mmol)的THF(6.5mL)溶液中加入甲醛溶液(37％水溶液，0.3mL)。继续搅拌10分钟，然后用10分钟滴加入哌啶(0.26mL，2.63mmol)。将该混合物温热过夜至室温。14小时后，将混合物在减压下浓缩至其1/3容积，然后加入乙醚和水(各15mL)。剧烈搅拌2分钟后，使其分层，用乙醚萃取含水层并用水、4％柠檬酸、水和盐水洗涤合并的有机层。干燥并在减压下浓缩，得到2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙烯酸乙酯(550mg，85％)，为无色固体。(e)2-乙酰基硫基甲基-3-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-己酸乙酯
在氩气氛下，将2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙烯酸乙酯(550mg，1.65mmol)溶于硫羟乙酸(4mL)中并滴加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)。在50℃下搅拌16小时后，加入硫羟乙酸(2mL)并继续搅拌14小时。将该溶液冷却至室温并经加入碳酸氢钠溶液将其中和。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的萃取液。干燥并在减压下浓缩后，将残余物经快速层析(二氯甲烷/甲醇，60∶1)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-己酸乙酯(619mg，92％)，为粘性油状物。(f)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-己酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-己酸乙酯(40.4mg，99μmol)溶于盐酸水溶液(37％，4.2mL)中并在回流下加热2小时。在减压下(0.3托，40℃)浓缩，得到标题化合物为盐酸盐(28mg，97％)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.86(d，1H)，7.65(d，1H)，7.02(t，1H)，2.98-2.42(m，4H)，1.85-1.54(m，2H)，1.19-1.00(m，2H)，0.87-0.77(m，3H)。MS(+)255(M+1)。
实施例343-(2-氨基-噻唑-5-基)-2-巯基甲基-丙酸(a)2-(2-氨基-噻唑-5-基亚甲基)-丙二酸二乙酯
向2-氨基-噻唑-5-甲醛(47％，6g，23mmol)的CH2Cl2(30mL)和DMF(30mL)溶液中加入4A分子筛、丙二酸二乙酯(3.5mL，23mmol)、哌啶(1.1mL，11.5mmol)和乙酸(0.7mL，11.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌96小时。然后加入EtOAc并将反应混合物通过硅藻土过滤以除去形成的沉淀物。将EtOAc(500mL)加入到滤液中并用NaHCO3和盐水洗涤有机相。干燥有机相并浓缩，得到4.9g粗制产物。将石油醚加入到粗制产物的乙醇溶液中，随后过滤得到2-(2-氨基-噻唑-5-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(1.13g，18％)。(b)2-(2-氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃下，将NaCNBH3(1.88g，29.9mmol)加入到搅拌着的2-(2-氨基-噻唑-5-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(1.13g，4.2mmol)的乙醇溶液中。将少量溴甲酚绿加入到该溶液中以监测溶液的pH值。滴加入浓HCl直至该溶液转变为黄色。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入水并用CH2Cl2萃取产物。干燥合并的有机相并浓缩，得到2-(2-氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯(1g，87.8％)。(c)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯
在0℃下，将BOC2O(0.6g，27.5mmol)加入到三乙胺(0.4mL，30.1mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.34g，27.8mmol)和2-(2-氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯(0.75g，27.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下再加入BOC2O(0.15g，0.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入CH2Cl2并用0.3M KHSO4和盐水萃取有机相。干燥有机相并浓缩得到0.78g粗制产物。NMR指示剩余大约40％的2-(2-氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯。在0℃下，将BOC2O(0.6g，27.5mmol)加入到粗制产物(0.78g)、三乙胺(0.4mL，30.1mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.34g，27.8mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并重复所述处理过程。将粗制产物(1g)经快速层析(庚烷/EtOAc，1∶1)和HPLC纯化，得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯(184mg，17.9％)。(d)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸一乙基酯
将2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯(158mg，0.43mmol)溶于乙醇(1mL)和THF(0.5mL)中并在0℃下，加入KOH(24mg，0.43mmol)的乙醇(0.14mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌96小时，然后倒在冰水上。用乙醚萃取含水相，经加入0.5M HCl使其酸化至pH3并用乙醚萃取。干燥合并的有机相并浓缩，得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸一乙基酯(97mg，66.4％)。(e)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，向2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙二酸一乙基酯(94mg，0.27mmol)、36％甲醛水溶液(36μl，1.2mmol)、CH2Cl2(0.2mL)和水(0.2mL)的混合物中加入二乙胺(30μl，0.40mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒在冰水上并用CH2Cl2萃取。用5％NaHCO3洗涤合并的有机相，干燥并浓缩，得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙烯酸乙酯(69mg，80.9％)。(f)2-乙酰基硫基甲基-3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基)-丙酸乙酯
在0℃下，将三乙胺(32μl，0.23mmol)加入到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基甲基)-丙烯酸乙酯(67mg，0.21mmol)的硫代乙酸(0.4mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌48小时，然后倒在冰水上。用CH2Cl2萃取含水层。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机相，干燥并浓缩得到190mg粗制产物。将该粗制产物经快速层析(庚烷/EtOAc：1∶0→68∶32)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基)-丙酸乙酯(43mg，51.6％)。(g)3-(2-氨基-噻唑-5-基)-2-巯基甲基-丙酸
在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-噻唑-5-基)-丙酸乙酯(43mg，0.11mmol)的浓HCl(1.5mL)溶液回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到30mg粗制产物。将该粗制产物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(8mg，21％)，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)：δ2.75-3.1(m，5H)，7.0(br s，1H)。MS(+)219(M+1)。缩写
Ac＝    乙酸根aq＝      含水的AIBN＝    α，α’-偶氮异丁腈Bn＝      苄基Bu＝      丁基Bz＝      苯甲酰基DCC＝     二环己基碳二亚胺DIAD＝    偶氮羧酸二异丙酯DIPEA＝   二异丙基乙胺DMAP＝    N，N-二甲基氨基吡啶DME＝     1，2-二甲氧基乙烷DMF＝     二甲基甲酰胺DMSO＝    二甲基亚砜EDC＝     1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺ee＝      对映体过量Et＝      乙基EtOAc＝   乙酸乙酯EtOH＝    乙醇h＝       小时HOAc＝    乙酸HOBt＝    1-羟基苯并三唑HPLC＝    高效液相色谱法KHMDS＝   双(三甲基甲硅烷基)氨化钾LDA＝     二异丙基氨化锂MCPBA＝   3-氯代过苯甲酸Me＝      甲基MeOH＝    甲醇min＝     分钟PMB＝     4-甲氧基苄基Ph＝     苯基Pr＝     丙基PyBOP＝  六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻TEA＝    三乙胺TFA＝    三氟乙酸THF＝    四氢呋喃Tos＝    甲苯-4-磺酰基。

Claims (17)

1.一种通式I的化合物
Figure A0080948200021
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基；
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基，R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P＝O(OR5)2、B(OR5)2、P＝OR5(OR5)或四唑或任何羧酸电子等排物，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6CO或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基；R2代表H、酰基、酰基氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素、羟基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2Z独立代表H或C1-C6烷基。
4.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；
含有至少一个氮原子的杂环基；R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2，Z独立代表H或C1-C6烷基。
5.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表环戊基、哌啶基、嘧啶基、吡啶基或噻唑基，R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH，R5代表H，X代表CHZ，Y代表CHZ，Z独立代表H或C1-C6烷基。
6.一种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中R1、R3、R4和Y如在权利要求1中所定义和X是C(Z)2和R2是H，该方法包括以下步骤：使通式VI的化合物
Figure A0080948200051
其中R1、R3和Y如在权利要求1中所定义，X是C(Z)2，与式IX化合物
               R5-SH    (IX)其中R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，单独或在合适的碱如NaOMe、NaH或三乙胺存在下或者在自由基引发剂如AIBN存在下，在标准条件下反应。
7.一种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如在权利要求1中所定义，Y是CH2和X是O、S、C(Z)2或N(Z)，该方法包括以下步骤：使通式XIV的化合物
Figure A0080948200052
其中R1、R2和R3如在权利要求1中所定义，X是O、S、C(Z)2或N(Z)，与通式IX的化合物
               R5-SH    (IX)其中R5是合适的保护基团如Ac或Bz，在合适的试剂如PPh3/DIAD存在下，在标准条件下反应。
8.一种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和Y如在权利要求1中所定义，和X是NR6CO或NR6SO2，该方法包括以下步骤：使通式XV的化合物其中R2、R3、R6和Y如在权利要求1中所定义和R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，与通式XVI的化合物
               R1-X         (XVI)其中R1如权利要求1中所定义和X是COOH或SO2Cl，在合适的偶合剂如PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP或吡啶存在下，在标准条件下反应。
9.一种药用制剂，它含有作为活性组分的权利要求1-5中任一项的化合物结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
10.权利要求1-5中任一项的化合物在治疗中的用途。
11.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于抑制羧肽酶U的药物中的用途。
12.一种用于治疗或预防与抑制羧肽酶U有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物包括人类有效量的如权利要求1-5中任一项所定义的化合物。
13.一种用于治疗或预防与抑制羧肽酶U有关的疾病的药用制剂，该制剂包含如权利要求1-5中任一项所定义的化合物结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
14.一种药用制剂，该制剂包含：(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，和(ii)一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂，以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
15.一种包括如下部分的试剂盒：(i)一种药用制剂，该制剂包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和(ii)一种药用制剂，该制剂包含一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂，以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；所述化合物(i)和药物(ii)各以适合连同另一成分一起给予的形式提供。
16.一种治疗患有或易感其中需要或要求抑制羧肽酶U和不同的抗血栓形成机制的疾病的病人的方法，该方法包括给予该病人治疗有效总量的：(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；并结合(ii)一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂，以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
17.一种治疗患有或易感其中需要或要求抑制羧肽酶U和不同的抗血栓形成机制的疾病的病人的方法，该方法包括给予该病人如权利要求14中所定义的制剂。
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